CN111727042A - 微管蛋白抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了化合物、药物组合物和各种疾病如癌症的治疗方法。在一个方面，该方法包括治疗脑癌或扩散到脑的转移癌。
Description
交叉引用
本申请要求2017年12月6日提交的第62/595,530号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
在医药领域中需要用小分子，尤其是用于治疗脑癌的化合物有效治疗癌症。另外，需要能够穿过血脑屏障的化合物。
发明内容
本文描述了用于治疗增生性疾病如癌症的化合物和方法。在一些实施方案中，所述癌症是脑癌。在一些实施方案中，所述癌症是转移癌。
本文描述了式(VIIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
E为-C(＝O)NR84-或-NR84C(＝O)-；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；且
q8为1-5。
在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，L84为键。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，L84为-CR86R87，其中：R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，E为-C(＝O)NR84-。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，E为-NR84C(＝O)-。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8为C3-C9杂芳基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8为芳基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8为稠合双环。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8在环中包含至少一个氮原子。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8在环中包含至少两个氮原子。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8选自吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘌呤基、吲嗪基、异喹啉基、喹唑啉基和蝶啶基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环D8选自：
其中：每个R88独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；且n8为0-2。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为杂芳基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为芳基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为6元杂芳基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为吡啶基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为5元杂芳基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为异噁唑基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，环B8为吡唑基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R81独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R81独立地为氟代。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，n8为1。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R82独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R82为氢。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，m8为1。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R83独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R83为氢。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，R84为氢或C1-C6烷基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，R84为氢。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R85独立地为氢、卤素、氨基、-NH2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，每个R85独立地为氢、-NH2、-OH或Me。在式(VIIIa)化合物的一些实施方案中，q8为1或2。
本文描述了式(VIIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
E为-C(＝O)NR84-或-NR84C(＝O)-；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基，条件是D8或B8中的至少一个为杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；且
q8为1-5；
条件是当D8为杂芳基且L84为键时，B8为杂芳基或C2-C8杂环基；或者
当D8为苯基，n为1，R81为苯基环邻位上的氟，且L84为键时，B8为C2-C8杂环基。
在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，L84为键。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，L84为-CR86R87，其中：R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，B8为单环杂芳基或单环杂环基环。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为杂芳基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为6元杂芳基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为吡啶基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为包含选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、酰基、C1-C6烷氧基和芳基的至少一个取代基的5元杂环。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为5元杂芳基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为异噁唑基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环B8为吡唑基。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，B8为包含至少一个氮原子的杂二环。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，B8为包含至少两个氮原子的杂二环。在式(VIIIb)化合物的一些实施方案中，环D8选自：
本文描述了式(VIIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
L84为键或-CR83R83-；
E为-NR84C(＝O)-；
环B8选自：
(a)包含至少一个氮原子的双环；
(b)包含至少一个氮原子的5元环；
(c)环烷基；
(d)单环杂芳基或单环C2-C8杂环基环，其中至少一个R85选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、C1-C6 N-酰基氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C2-C8杂环烷基和芳基；以及
(e)单环芳基、单环杂芳基或单环杂环基环，条件是L84不是键；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者两个R83取代基一起形成环；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；且
q8为1-5。
在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，L84为键。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，L84为-CR86R87，其中：R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，B8为单环杂芳基或单环杂环基环。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为杂芳基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为6元杂芳基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为吡啶基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为包含选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、酰基、C1-C6烷氧基和芳基的至少一个取代基的5元杂环。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为5元杂芳基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为异噁唑基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环B8为吡唑基。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，B8为包含至少一个氮原子的杂二环。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，B8为包含至少两个氮原子的杂二环。在式(VIIIc)化合物的一些实施方案中，环D8选自：
本文描述了式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L43为-C(R43)2C(R43)2C(R43)2-；
L44为键或-CR46R47-；
环B4为杂芳基或C2-C8杂环烷基；
每个R41独立地为卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R42独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R43独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R44为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R45独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R45取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n4为1-5；
m4为1-4；且
q4为1-5。
在式(V)化合物的一些实施方案中，L44为键。在式(V)化合物的一些实施方案中，L44为-CR46R47-，其中：R46和R47独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为6元杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡啶基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为5元杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡咯基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为C7-C9杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为稠合双环。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R41独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R41独立地为氟代。在式(V)化合物的一些实施方案中，n4为1。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R42独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R42为氢。在式(V)化合物的一些实施方案中，m4为1。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R43独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R43为氢。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R43为卤素。在式(V)化合物的一些实施方案中，R44为氢或C1-C6烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R44为氢。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R45独立地为氢、卤素、-OH、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，每个R45为氢、-OH或Me。在式(V)化合物的一些实施方案中，q4为1。
本文描述了药物组合物，其包含式(V)化合物、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
本文描述了治疗有需要的受试者的增生性疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用式(V)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或向该受试者施用包含式(V)、式(VIII)、式(VIIIa)、式(VIIIb)或式(VIIIc)的组合物。在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是癌症。在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是中枢神经系统的癌症。在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是脑癌。在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是原发性脑癌。在本文所述方法的一些实施方案中，所述原发性脑癌是神经胶质瘤。在本文所述方法的一些实施方案中，所述神经胶质瘤是星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤。在本文所述方法的一些实施方案中，所述原发性脑癌是脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤或松果体瘤。在本文所述方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是转移癌。在本文所述方法的一些实施方案中，所述转移癌起源于原发性肺癌。在本文所述方法的一些实施方案中，所述转移癌起源于原发性乳腺癌。
在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括手术或放射疗法。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均为了此处所述的具体目的通过引用并入本文。
具体实施方式
如在本文中和在所附权利要求书中所用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，而提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当本文针对物理性质如分子量或化学性质如化学式使用范围时，旨在包括本文中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”是指所提及的数字或数值范围为在实验可变性范围内(或者在统计实验误差范围内)的近似值，因此在一些情况下，该数字或数值范围将在所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语，如“包括”或“具有”或“含有”)并非旨在排除，在其他某些实施方案中，例如，本文描述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“肼基”是指＝N-NH2基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1至13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2至5碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1,1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与该分子的其余部分连接。除非在说明书中另有明确规定，否则烷基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“烷氧基”是指式-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2至4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有明确规定，否则烯基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至6个碳原子。在其他实施方案中，炔基包含2至4个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有明确规定，否则炔基任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与该分子的其余部分连接并通过单键与该基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1至8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1至2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5至8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2至5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有明确规定，否则亚烷基链任选地被一个或多个下列取代基取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“碳环基”或“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。碳环基是饱和的(即仅包含单一C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“碳环基烷基”是指式-Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。该亚烷基链和碳环基基团如上文所定义的任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被一个或多个如上定义的氟代基团取代的如上定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环基”或“杂环烷基”是指稳定的3至18元非芳族环基团，其包含2至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基基团是单环、双环、三环或四环的环系，其任选地包括稠环或桥环体系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“N-杂环基”或“N-连接的杂环基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的氮原子。N-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的N-杂环基基团的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环基”或“C-连接的杂环基”是指含有至少一个杂原子的如上定义的杂环基基团，并且其中该杂环基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂环基基团中的碳原子。C-杂环基基团如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。这样的C-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个为未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基基团，并且其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的氮原子。N-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中该杂芳基基团与该分子的其余部分的连接点是通过该杂芳基基团中的碳原子。C-杂芳基基团如上文针对杂芳基基团所述任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，因此产生了对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意在涉及本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提供的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文所示的结构旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记化合物。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。
使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。还包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。另外，治疗性益处也可以如下实现：一种或多种与该潜在病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在患者中观察到起色，虽然该患者仍受该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，将所述组合物施用于处于发生特定疾病的风险中的患者，或报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即便尚未作出该疾病的诊断。
“前药”意在表示在一些实施方案中在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药当施用于受试者时一般是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.79,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。
术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
化合物
在一些实施方案中，本文提供了化合物和包含所述化合物的药物组合物。
本文提供的一些实施方案描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A为芳基、部分不饱和的环烷基或杂环烷基、杂芳基、C2-C10杂环烷基或C3-C8环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
每个R1独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R2独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R3独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa，同一碳上的两个R3一起形成氧代、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、-NRaC(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R4为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R5独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-S(＝O)2Rd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n为1-4；
m为1-4；
p为1-4；且
q为1-5。
本文提供的一些实施方案描述了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A为杂芳基、C2-C8杂环烷基或C3-C8环烷基；
环B为芳基或杂芳基；
每个R1独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R2独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R3独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R4为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R5独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n为1-4；
m为1-4；
p为1-4；且
q为1-5。
在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为6元杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吡啶基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为嘧啶基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吡嗪基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为5元杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为四唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为噻唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为呋喃基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为噻吩基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为噁唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为噁二唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为噻二唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吡唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为咪唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为三唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为三唑基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为C2-C8杂环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吡咯烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为哌啶基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为哌嗪基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吡喃基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A1为四氢呋喃基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为吗啉基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为氮杂环丁基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为C3-C8环烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为环丙基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为环丁基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为环己基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环A为环戊基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为苯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为萘基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为稠合杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为6元杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为吡啶基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为嘧啶基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为吡嗪基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为5元杂芳基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为噻吩基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为呋喃基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为吡咯基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为噻唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为噁唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为异噁唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为咪唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为吡唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为噻二唑基。在式(I)化合物的一些实施方案中，环B为噁二唑基。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为氟代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为3。在式(I)化合物的一些实施方案中，n为4。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R2独立地为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R2独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R2独立地为C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R2为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，m为1。在式(I)化合物的一些实施方案中，m为2。在式(I)化合物的一些实施方案中，m为3。在式(I)化合物的一些实施方案中，m为4。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R3为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(I)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(I)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(I)化合物的一些实施方案中，p为4。
在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为氢或C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，R4为氢。
在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为卤素。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为–OH。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6卤代烷基。在式(I)化合物的一些实施方案中，每个R5为Me。
在式(I)化合物的一些实施方案中，q为1。在式(I)化合物的一些实施方案中，q为2。在式(I)化合物的一些实施方案中，q为3。在式(I)化合物的一些实施方案中，q为4。在式(I)化合物的一些实施方案中，q为5。
本文提供的一些实施方案描述了具有式(Ia)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A为杂芳基、C2-C8杂环烷基或C3-C8环烷基；
E为-C(＝O)NR4-或-NR4C(＝O)-；
L3为键或–CR6R7-；
环B为芳基或杂芳基；
每个R1独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R2独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R3独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R4为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R5独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R6和R7独立地为氢、一起形成氧代、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n为1-4；
m为1-4；
p为1-4；且
q为1-5。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，E为-NR4C(＝O)-。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，E为-C(＝O)NR4-。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，L3为键。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，L3为–CR6R7-。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为6元杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为吡啶基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为嘧啶基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为吡嗪基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为5元杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为四唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为噻唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为呋喃基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为噻吩基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为噁唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为噁二唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为噻二唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为吡唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为咪唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为三唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为三唑基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为C2-C8杂环烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为吡咯烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为哌啶基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为哌嗪基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为吡喃基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为四氢呋喃基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为吗啉基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为氮杂环丁基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为C3-C8环烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为环丙基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为环丁基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为环己基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环A为环戊基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为苯基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为萘基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为稠合杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为6元杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为吡啶基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为嘧啶基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为吡嗪基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为5元杂芳基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为噻吩基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为呋喃基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为吡咯基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为噻唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为噁唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为异噁唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为咪唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为吡唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为噻二唑基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，环B为噁二唑基。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为氢。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为C1-C6卤代烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R1独立地为氟代。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n为1。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n为3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n为4。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R2独立地为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R2独立地为C1-C6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R2独立地为C1-C6卤代烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R2为氢。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，m为1。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，m为2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，m为3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，m为4。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R3独立地为C1-C6卤代烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R3为氢。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，p为1。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，p为2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，p为3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，p为4。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为氢或C1-C6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，R4为氢。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为氢。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为卤素。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为–OH。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R5独立地为C1-C6卤代烷基。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，每个R5为Me。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，q为1。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，q为2。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，q为3。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，q为4。在式(Ia)化合物的一些实施方案中，q为5。
本文提供的一些实施方案描述了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L1为–CR16R17-且L2为键，或者
L1为键且L2为–CR18R19-；
条件是L1和L2不在同一个碳上；
环A1为芳基、杂芳基、C2-C8杂环烷基或C3-C8环烷基；
环B1为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R12独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R13独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R14为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R15独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R16和R17独立地为氢、一起形成氧代、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n1为1-4；
m1为1-4；
p1为1-4；且
q1为1-5。
本文提供的一些实施方案描述了具有式(II)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L1为–CR16R17-且L2为键，或者
L1为键且L2为–CR18R19-；
条件是L1和L2不在同一个碳上；
环A1为芳基、杂芳基、C2-C8杂环烷基或C3-C8环烷基；
环B1为芳基或杂芳基；
每个R11独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R12独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R13独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R14为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R15独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R16和R17独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R18和R19独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n1为1-4；
m1为1-4；
p1为1-4；且
q1为1-5。
在式(II)化合物的一些实施方案中，L1为键且L2为键。在式(II)化合物的一些实施方案中，L1或L2之一不是键。
在式(II)化合物的一些实施方案中，L1为键且L2为–CR18R19-。在式(II)化合物的一些实施方案中，R18和R19为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，L1为–CR16R17-且L2为键。在式(II)化合物的一些实施方案中，R16和R17为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为杂芳基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为6元杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为嘧啶基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为吡嗪基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为吡啶基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为5元杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为噻吩基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为呋喃基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为吡咯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为噻唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为噁唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为异噁唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为咪唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为吡唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为噻二唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B为噁二唑基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为C2-C8杂环烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为吡咯烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为哌啶基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为哌嗪基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为吡喃基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为四氢呋喃基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为吗啉基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为C3-C8环烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为环丙基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为环丁基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为环戊基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环A1为环己基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为苯基。在一些实施方案中，B1为联苯基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为稠合双环杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为6元杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为嘧啶基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为吡嗪基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为吡啶基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为5元杂芳基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为噻吩基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为呋喃基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为吡咯基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为噻唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为噁唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为异噁唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为咪唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为噻二唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为噁二唑基。在式(II)化合物的一些实施方案中，环B1为吡唑基。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R11独立地为C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R11为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，n1为1。在式(II)化合物的一些实施方案中，n1为2。在式(II)化合物的一些实施方案中，n1为3。在式(II)化合物的一些实施方案中，n1为4。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R12独立地为C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R12为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，m1为1。在式(II)化合物的一些实施方案中，m1为2。在式(II)化合物的一些实施方案中，m1为3。在式(II)化合物的一些实施方案中，m1为4。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R13独立地为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R13独立地为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R13独立地为C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R13为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，p1为1。在式(II)化合物的一些实施方案中，p1为2。在式(II)化合物的一些实施方案中，p1为3。在式(II)化合物的一些实施方案中，p1为4。
在式(II)化合物的一些实施方案中，R14为氢或C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R14为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，R14为氢。
在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R15独立地为氢。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R15独立地为卤素。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R15独立地为-OH。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R15独立地为C1-C6烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R15独立地为C1-C6卤代烷基。在式(II)化合物的一些实施方案中，每个R15为Me。
在式(II)化合物的一些实施方案中，q1为1。在式(II)化合物的一些实施方案中，q1为2。在式(II)化合物的一些实施方案中，q1为3。在式(II)化合物的一些实施方案中，q1为4。在式(II)化合物的一些实施方案中，q1为5。
本文描述了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体:
其中：
环A2为杂芳基；
环B2为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R21独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R22独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R23独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R25独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n2为1-4；
m2为1-4；
p2为1-4；且
q2为1-5。
本文描述了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环A2为杂芳基；
环B2为芳基或杂芳基；
每个R21独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R22独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R23独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R25独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n2为1-4；
m2为1-4；
p2为1-4；且
q2为1-5。
在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为6元杂芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为嘧啶基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为吡嗪基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为吡啶基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为5元杂芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为噻吩基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为呋喃基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为吡咯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为噻唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为噁唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为异噁唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为咪唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为吡唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为噻二唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环A2为噁二唑基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为苯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为联苯基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为杂芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为6元杂芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为嘧啶基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为吡嗪基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为吡啶基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为5元杂芳基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为噻吩基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为呋喃基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为吡咯基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为噻唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为噁唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为异噁唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为咪唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为噻二唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为噁二唑基。在式(III)化合物的一些实施方案中，环B2为吡唑基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R21独立地为C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R21为氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，n2为1。在式(III)化合物的一些实施方案中，n2为2。在式(III)化合物的一些实施方案中，n2为3。在式(III)化合物的一些实施方案中，n2为4。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R22独立地为卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R22独立地为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R22独立地为C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R22为氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，m2为1。在式(III)化合物的一些实施方案中，m2为2。在式(III)化合物的一些实施方案中，m2为3。在式(III)化合物的一些实施方案中，m2为4。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R23独立地为卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R23独立地为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R23独立地为C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R23为氢。
在式(III)化合物的一些实施方案中，p2为1。在式(III)化合物的一些实施方案中，p2为2。在式(III)化合物的一些实施方案中，p2为3。在式(III)化合物的一些实施方案中，p2为4。
在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R25独立地为氢。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R25独立地为卤素。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R25独立地为–OH。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R25独立地为C1-C6烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R25独立地为C1-C6卤代烷基。在式(III)化合物的一些实施方案中，每个R25独立地为甲基。
在式(III)化合物的一些实施方案中，q2为1。在式(III)化合物的一些实施方案中，q2为2。在式(III)化合物的一些实施方案中，q2为3。在式(III)化合物的一些实施方案中，q2为4。在式(III)化合物的一些实施方案中，q2为5。
本文描述了式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
环B3为C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；
每个R31独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R32独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R34为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R35独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R36和R37独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n3为1-4；
m3为1-4；且
q3为1-5。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为芳基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为苯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为萘基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为杂芳基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为6元杂芳基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为嘧啶基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为吡嗪基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为吡啶基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为5元杂芳基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为噻吩基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为呋喃基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为吡咯基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为噻唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为噁唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为异噁唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为咪唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为噻二唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为噁二唑基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，环B3为吡唑基。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R31独立地为卤素。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R31独立地为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R31独立地为C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R31为氢。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，n3为1。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n3为2。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n3为3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，n3为4。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R32独立地为卤素。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R32独立地为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R32独立地为C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R32为氢。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，m3为1。在式(IV)化合物的一些实施方案中，m3为2。在式(IV)化合物的一些实施方案中，m3为3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，m3为4。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R34为氢或C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R34为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R34为氢。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R35独立地为氢。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R35独立地为卤素。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R35独立地为–OH。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R35独立地为C1-C6烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R35独立地为C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，每个R35为Me。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，q3为1。在式(IV)化合物的一些实施方案中，q3为2。在式(IV)化合物的一些实施方案中，q3为3。在式(IV)化合物的一些实施方案中，q3为4。在式(IV)化合物的一些实施方案中，q3为5。
在式(IV)化合物的一些实施方案中，R36和R37独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。在式(IV)化合物的一些实施方案中，R36和R37为氢。
本文描述了式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L43为–C(R43)2C(R43)2C(R43)2-；
L44为键或–CR46R47-；
环B4为杂芳基或C2-C8杂环烷基；
每个R41独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R42独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R43独立地为氢、卤素、同一碳上的两个R43一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R44为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R45独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R45取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n4为1-5；
m4为1-4；且
q4为1-5。
本文描述了式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L43为–C(R43)2C(R43)2C(R43)2-；
L44为键或–CR46R47-；
环B4为杂芳基或C2-C8杂环烷基；
每个R41独立地为卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R42独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R43独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R44为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R45独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R45取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n4为1-5；
m4为1-4；且
q4为1-5。
在式(V)化合物的一些实施方案中，L44为键。在式(V)化合物的一些实施方案中，L44为–CR46R47-。在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为氢。在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为卤素。在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为氟代。在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；在式(V)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为杂环烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为C2-C8杂环烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡咯烷基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为哌啶基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为哌嗪基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡喃基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为四氢呋喃基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吗啉基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为杂芳基。
在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为6元杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为嘧啶基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡嗪基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡啶基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为5元杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为噻吩基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为呋喃基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡咯基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为噻唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为噁唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为异噁唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为咪唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吡唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为噻二唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为噁二唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为C7-C9杂芳基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吲哚基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为吲唑基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为苯并呋喃基。在式(V)化合物的一些实施方案中，环B4为稠合双环。
在式(V)化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(Va)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L43为–C(R43)2C(R43)2C(R43)2-；
环B4为在环中包含至少两个氮原子的稠合双环杂芳基，或包含至少一个非芳族环的稠合杂芳基；
每个R41独立地为卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R42独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R43独立地为氢、卤素、同一碳上的两个R43一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R44为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R45独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R45取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n4为1-5；
m4为1-4；且
q4为1-5。
在式(V)化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(Va)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L43为–C(R43)2C(R43)2C(R43)2-；
环B4为在环中包含至少两个氮原子的稠合双环杂芳基，或包含至少一个非芳族环的稠合杂芳基；
每个R41独立地为卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R42独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R43独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R44为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R45独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R45取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n4为1-5；
m4为1-4；且
q4为1-5。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R41独立地为卤素。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R41独立地为氟代。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R41独立地为C1-C6烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R41独立地为C1-C6卤代烷基。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，n4为1。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，n4为2。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，n4为3。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，n4为4。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，n4为5。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R42独立地为卤素。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R42独立地为C1-C6烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R42独立地为C1-C6卤代烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R42为氢。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，m4为1。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，m4为2。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，m4为3。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，m4为4。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R43独立地为卤素。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R43独立地为C1-C6烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R43独立地为C1-C6卤代烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R43为氢。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，R44为氢或C1-C6烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，R44为C1-C6烷基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，R44为氢。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，R44为甲基。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，q4为1。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，q4为2。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，q4为3。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，q4为4。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，q4为5。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为在环中包含至少两个氮原子的稠合双环杂芳基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为噌啉基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为喹唑啉基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为喹喔啉基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为吲唑基。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为苯并咪唑基。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4选自：
其中：
每个R48独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为任选地被至少一个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为任选地被至少一个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为任选地被至少一个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为任选地被至少一个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为任选地被至少一个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为任选地被至少一个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，环B4为各自任选地被一个或多个R45取代的
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R45独立地为氢。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R45独立地为-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，R45独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R45独立地为C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，同一碳上的两个R45一起形成氧代。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，R45为氢或C1-C5烷基。
在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地为氢。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地为卤素。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地一起形成氧代。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地为-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地为-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。在式(V)或式(Va)化合物的一些实施方案中，每个R48独立地为C1-C6杂环基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
本文描述了式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L53为–C(R53)2C(R53)2C(R53)2-；
L55为O；
环B5为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R51独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、-(C1-C6烷基)-NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R52独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R53独立地为氢、卤素、同一碳上的两个R53一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R54为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R55独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n5为1-5；
m5为1-4；
q5为1-5。
本文描述了式(VI)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L53为–C(R53)2C(R53)2C(R53)2-；
L55为O；
环B5为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R51独立地为卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R52独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R53独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R54为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R55独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n5为1-5；
m5为1-4；且
q5为1-5。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为芳基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为苯基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为萘基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为杂环烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为C2-C8杂环烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吡咯烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为哌啶基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为哌嗪基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吡喃基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为四氢呋喃基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吗啉基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为6元杂芳基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为嘧啶基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吡嗪基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吡啶基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为5元杂芳基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为噻吩基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为呋喃基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吡咯基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为噻唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为噁唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为异噁唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为咪唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为噻二唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为噁二唑基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，环B5为吡唑基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R51独立地为卤素、在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R51独立地为C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R51独立地为C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R51独立地为氟代。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，n5为1。在式(VI)化合物的一些实施方案中，n5为2。在式(VI)化合物的一些实施方案中，n5为3。在式(VI)化合物的一些实施方案中，n5为4。在式(VI)化合物的一些实施方案中，n5为5。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R52独立地为卤素。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R52独立地为C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R52独立地为C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R52为氢。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，m5为1。在式(VI)化合物的一些实施方案中，m5为2。在式(VI)化合物的一些实施方案中，m5为3。在式(VI)化合物的一些实施方案中，m5为4。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R53独立地为卤素。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R53独立地为C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R53独立地为C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R53为氢。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，R54为氢或C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R54为C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，R54为氢。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R55独立地为氢。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R55独立地为卤素。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R55独立地为–OH。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R55独立地为C1-C6烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R55独立地为C1-C6卤代烷基。在式(VI)化合物的一些实施方案中，每个R55独立地为甲基。
在式(VI)化合物的一些实施方案中，q5为1。在式(VI)化合物的一些实施方案中，q5为2。在式(VI)化合物的一些实施方案中，q5为3。在式(VI)化合物的一些实施方案中，q5为4。在式(VI)化合物的一些实施方案中，q5为5。
本文描述了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L63为–C(R63)2C(R63)2-；
L66为O、NR66、S、SO或SO2；
环B6为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R61独立地为氢、氟代、氯代、溴代、碘代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、-N＝CRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R62独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R63独立地为氢、卤素、两个R63一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R64和R66独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R65独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n6为1-5；
m6为1-4；且
q6为1-5。
本文描述了式(VII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L63为–C(R63)2C(R63)2-；
L66为O、NR66、S、SO或SO2；
环B6为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R61独立地为氟代、溴代、碘代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R62独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R63独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R64和R66独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R65独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n6为1-5；
m6为1-4；且
q6为1-5。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，L66为O、NR66或S。在式(VII)化合物的一些实施方案中，L66为O或NR66。在式(VII)化合物的一些实施方案中，L66为O。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(VIIa)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L63为–C(R63)2C(R63)2-；
L67为NR66、S、SO或SO2；
环B6为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R61独立地为氟代、溴代、碘代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、-N＝CRaRb、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R62独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R63独立地为氢、卤素、两个R63一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R64和R66独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R65独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n6为1-4；
m6为1-4；且
q6为1-5。
在式(VII)化合物的一些实施方案中，所述化合物具有式(VIIa)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L63为–C(R53)2C(R53)2-；
L67为NR66、S、SO或SO2；
环B6为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R61独立地为氟代、溴代、碘代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R62独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R63独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C2-C8杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R64和R66独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R65独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或–NH2中的一个、两个或三个所取代；
n6为1-4；
m6为1-4；且
q6为1-5。
在式(VIIa)化合物的一些实施方案中，L67为NR66或S。在式(VIIa)化合物的一些实施方案中，L66为NR66。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为芳基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为苯基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为萘基(napthyl)。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为杂环烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为C2-C8杂环烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吡咯烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为哌啶基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为哌嗪基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吡喃基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为四氢呋喃基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吗啉基。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为杂芳基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为6元杂芳基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为嘧啶基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吡嗪基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吡啶基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为5元杂芳基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为噻吩基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为呋喃基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吡咯基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为噻唑基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为噁唑基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为异噁唑基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为咪唑基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为噻二唑基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为噁二唑基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，环B6为吡唑基。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R61独立地为卤素。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R61独立地为C1-C6烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R61独立地为C1-C6卤代烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R61独立地为氟代。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，n6为1。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，n6为2。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，n6为3。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，n6为4。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R62独立地为氢。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R62独立地为卤素。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R62独立地为C1-C6烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R62独立地为C1-C6卤代烷基。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，m6为1。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，m6为2。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，m6为3。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，m6为4。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R63独立地为卤素。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R63独立地为C1-C6烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R63独立地为C1-C6卤代烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R63为氢。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，R64为氢或C1-C6烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，R64为C1-C6烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，R64为氢。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R65独立地为氢。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R65独立地为卤素。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R65独立地为–OH。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R65独立地为C1-C6烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R65独立地为氢或C1-C6卤代烷基。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，每个R65独立地为甲基。
在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，q6为1。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，q6为2。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，q6为3。在式(VII)或式(VIIa)化合物的一些实施方案中，q6为4。
本文描述了式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体:
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-、-C(R83)2C(R83)2-、-OC(R83)2C(R83)-或-SC(R83)2C(R83)-；
E为-C(＝O)NR84--、-NR84C(＝O)-、-S(＝O)2NR84-、-NR84S(＝O)2-、-NR84C(＝O)O-、-OC(＝O)NR84-、-NR84C(＝O)NR84-、噁二唑、噻二唑或磺酰胺；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为芳基、杂芳基、C2-C8杂环基或C3-C8环烷基；
其中D8为C-连接的或N-连接的；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；
q8为1-5。
本文描述了式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体:
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-、-C(R83)2C(R83)2-、-OC(R83)2C(R83)-或-SC(R83)2C(R83)-；
E为-C(＝O)NR84-、-NR84C(＝O)-、-S(＝O)2NR84-、-NR84S(＝O)2-、-NR84C(＝O)O-、-OC(＝O)NR84-、-NR84C(＝O)NR84-、噁二唑、噻二唑或磺酰胺；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为杂芳基、C2-C8杂环基或环烷基；
其中D8为C-连接的或N-连接的；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、同一碳上的两个R83一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R83取代基一起形成C3-C8环烷基；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；
q8为1-5。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L83为键。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L83为–CR83R83-。在式(V)化合物的一些实施方案中，L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-。在式(V)化合物的一些实施方案中，L83为-OC(R83)2C(R83)-。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L83为-SC(R83)2C(R83)-，R83独立地为氢。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R83独立地为卤素。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R83独立地为氟代。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R83独立地为芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R83独立地为杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R83独立地为-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R83独立地为C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L83为键。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L83为–CR83R83-。在式(V)化合物的一些实施方案中，L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，D8为芳基且B8为杂环基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，D8为芳基且B8为杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，D8为杂芳基且B8为杂环基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，D8为杂芳基且B8为芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，D8为芳基且B8为芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，D8为杂芳基且B8为杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R81为卤素。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，E为-C(＝O)NR84-。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，E为-NR84C(＝O)-。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R84为氢或C1-C6烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L84为键。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L84为-CR86R87-。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87为氢或C1-C6烷基。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L84为键。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，L84为–CR86R87-。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87独立地为氢。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87独立地为卤素。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87独立地为氟代。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87独立地为芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87独立地为杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R86和R87独立地为-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；在式(VIII)化合物的一些实施方案中，R46和R47独立地为C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为杂环烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为C2-C8杂环烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吡咯烷基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为哌啶基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为哌嗪基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吡喃基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为四氢呋喃基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吗啉基。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为苯基。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为杂芳基。
在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为6元杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为嘧啶基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吡嗪基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吡啶基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为5元杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为噻吩基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为呋喃基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吡咯基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为噻唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为噁唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为异噁唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为咪唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吡唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为噻二唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为噁二唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为C7-C9杂芳基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吲哚基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为吲唑基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为苯并呋喃基。在式(VIII)化合物的一些实施方案中，环D8和B8独立地为稠合双环。
本文描述了式(VIII)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
E为-C(＝O)NR84-或-NR84C(＝O)-；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；
q8为1-5。
本文描述了式(VIIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
E为-C(＝O)NR84-或-NR84C(＝O)-；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基，条件是D8或B8中的至少一个为杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；
q8为1-5；并且
条件是当D8为杂芳基且L84为键时，B8为杂芳基或C2-C8杂环基；或者
当D8为苯基时，n为1，R81为苯基环邻位上的氟，且L84为键时，B8为C2-C8杂环基。
本文描述了式(VIIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
L84为键或-CR83R83-；
E为-NR84C(＝O)-；
环B8选自：
包含至少一个氮原子的双环；
包含至少一个氮原子的5元环；
环烷基；
单环杂芳基或单环C2-C8杂环基环，其中至少一个R85选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、C1-C6 N-酰基氨基、酰基、C1-C6烷氧基和芳基；以及
单环芳基、单环杂芳基或单环杂环基环，条件是L84不是键；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者两个R83取代基一起形成环；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；且
q8为1-5。
本文描述了式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L93为-C(R93)2C(R93)2C(R93)2-、-C(R93)2C(R93)2-、-OC(R93)2C(R93)-或-SC(R93)2C(R93)-；
E为-C(＝O)NR94-、-NR94C(＝O)-、-S(＝O)2NR94-、-NR94S(＝O)2-、-NR94C(＝O)O-、-OC(＝O)NR94-、-NR94C(＝O)NR94-、噁二唑、噻二唑或磺酰胺；
L94为键或–CR96R97-；
环D9和B9独立地为杂芳基、C2-C8杂环基或环烷基；
每个R91独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R92独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R93独立地为氢、卤素、同一碳上的两个R83一起形成氧代、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C10杂环烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R93取代基一起形成C3-C8环烷基环；
R94为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R95独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R95取代基一起形成氧代；
R96和R97独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n9为1-5；
m9为1-4；且
q9为1-5。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，L93为-C(R93)2C(R93)2C(R93)2-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，L93为-C(R93)2C(R93)2-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，L93为-OC(R93)2C(R93)-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，L93为-SC(R93)2C(R93)-。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-C(＝O)NR94-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-NR94C(＝O)-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-S(＝O)2NR94-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-NR94S(＝O)2-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-NR94C(＝O)O-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-OC(＝O)NR94-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为-NR94C(＝O)NR94-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为噁二唑。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为噻二唑。在式(IX)化合物的一些实施方案中，E为磺酰胺。
在式(IX)化合物的一些实施方案中，L94为–CR96R97-。在式(IX)化合物的一些实施方案中，L94为键。
在一些实施方案中，本文公开的化合物在表1中提供。
表1
化合物的制备
在本文所述的化学反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购获得的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购获得的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、KeyOrganics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge ChemicalCo.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(NewBrunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详述了在本文所述化合物的制备中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate OrganicChemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"IndustrialOrganic Chemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann'sEncyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"JohnWiley&Sons,73卷。
或者，特定的和类似的反应物通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品和反应索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(联系美国化学学会，Washington,D.C以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购获得的化学品任选地由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
如实施例部分所述，使用有机合成领域中的常用方法来制备本文所述的化合物。备选合成方法也用来生成本文所述的化合物。
治疗方法
在某些实施方案中，本文所述的化合物用来治疗和/或预防疾病或病况。在一些情况下，本文所述的化合物是p38α(p38促分裂原活化蛋白激酶)抑制剂，并被不同地用来治疗与p38α相关的疾病或病况。在一些实施方案中，本文提供的化合物是MK2途径抑制剂。在一些情况下，本文所述的化合物是微管蛋白聚合的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过与有丝分裂纺锤体中的蛋白质微管蛋白结合而抑制细胞有丝分裂，并防止聚合或解聚成微管。在一些实施方案中，通过本文所述的化合物治疗或预防的疾病或病况包括增生性疾病。在一些实施方案中，增生性疾病是癌症。在一些实施方案中，各种器官或组织如心脏、肝、脑、血液、皮肤的癌症或其他类型的癌症可以通过本文所述的化合物治疗或预防。在一些实施方案中，癌症包括脑癌、皮肤癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌或胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症是肿瘤。在一些实施方案中，该癌症是转移癌。
在一些实施方案中，癌症包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌、肾上腺皮质癌、产生ACTH的肿瘤、膀胱癌、脑癌、尤因肉瘤、包括口腔癌和喉癌在内的头颈癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、维尔姆斯瘤、包括肾细胞癌在内的肾癌、肝癌、卡波西肉瘤、包括骨瘤和肉瘤如纤维肉瘤和骨肉瘤在内的骨癌、包括小细胞和非小细胞肺癌在内的肺癌、间皮瘤、恶性腹膜积液、恶性胸腔积液、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤、人类皮肤角质形成细胞的肿瘤进展、鳞状细胞癌、基底细胞癌和血管外皮细胞瘤)、胃肠癌(包括食管癌、胃癌、结直肠癌、与结直肠肿瘤相关的息肉、胰腺癌和胆囊癌)、女性生殖道癌(包括子宫癌、子宫内膜癌、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌和卵泡实体瘤、阴道癌、外阴癌和宫颈癌)、乳腺癌(小细胞和导管癌)、男性生殖系统癌症(阴茎癌、睾丸癌)和视网膜母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症扩散到身体的其他区域以形成继发性肿瘤。在一些实施方案中，继发性肿瘤包括脑肿瘤或中枢神经系统的其他肿瘤。
在一些实施方案中，癌症，包括不同结果的癌症，在一些实施方案中用本文所述的化合物治疗或预防。在一些实施方案中，癌症是恶性癌症。在一些实施方案中，癌症是良性的。在一些实施方案中，本文所述的化合物用来治疗转移癌。在一些实施方案中，该癌症是起源于特定组织的原发性癌症。在一些实施方案中，该癌症从原发部位扩散到不同位置如不同器官或组织的继发部位。在一些实施方案中，本文所述的化合物促进先前治疗或诊断的肿瘤的缓解。在一些实施方案中，该原发性癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，该原发性癌症是肺癌。在一些实施方案中，该原发性癌症是乳腺癌，并且该(继发性)转移癌是脑癌。在一些实施方案中，该原发性癌症是肺癌，并且该(继发性)转移癌是脑癌。
在本发明的各个方面，本文所述的化合物通常与其他癌症疗法如额外的化学疗法(包括免疫刺激药)、手术、放射治疗或本领域中用于治疗或预防癌症的其他治疗联合使用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与治疗原发性癌症的疗法联合用于治疗继发性转移癌。
在一些实施方案中，本文所述的化合物用来治疗或预防脑癌，如中央脉络丛癌、脉络丛乳头瘤、脉络丛肿瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、室管膜肿瘤、髓母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、三侧性视网膜母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、大脑神经胶质瘤病、胶质肉瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、神经母细胞瘤、松果体母细胞瘤、多形性间变性神经母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、神经细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、神经细胞瘤、血管外皮细胞瘤、少突星形细胞瘤、松果体细胞瘤、小儿室管膜瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、视神经鞘脑膜瘤、蝶骨翼脑膜瘤、室管膜下瘤、少突神经胶质瘤或弥漫型内因性桥脑神经胶质瘤。在一些实施方案中，该脑癌是转移性的(或继发性的)。在一些实施方案中，该癌症是原发性脑癌。在一些实施方案中，该脑癌起源于原发性乳腺癌。在一些实施方案中，该脑癌起源于原发性肺癌。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者或患者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，所述药物组合物以用于口服给药的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在某些实施方案中，本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的未反应的中间体或合成副产物。
合适的口服剂型包括，例如，片剂、丸剂、囊剂，或硬或软明胶、甲基纤维素或在消化道中易于溶解的另一合适材料的胶囊。在一些实施方案中，使用合适的无毒性固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。(参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。
在一些实施方案中，将本文提供的药物组合物配制用于以片剂、胶囊、粉末或液体形式口服给药。在一些实施方案中，片剂包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体，如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。在一些实施方案中，任选地包含生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇。在一些实施方案中，胶囊包含固体载体如明胶。
在另一个实施方案中，所述药物组合物以用于肠胃外给药的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。当药物组合物被配制用于静脉内、皮肤或皮下注射时，活性成分为肠胃外可接受的水溶液的形式，其为无热原的并具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员使用例如等渗媒介物，如氯化钠注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液，能够很好地制备合适的溶液。在一些实施方案中，包含防腐剂、稳定剂、缓冲液、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在又一个实施方案中，所述药物组合物以用于局部给药的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
给药方法和治疗方案
包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者的状况，即疾病阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果)或减轻症状严重程度的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中将会受益于任一种所公开的化合物的给药的疾病或病况的药物中使用。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种本文所述化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性处理。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已患有该疾病或病况的患者。对于这种用途有效的量取决于疾病或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态、体重和对药物的反应以及主治医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围确定临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状态、体重等。当在患者中使用时，对于这种用途有效的量将取决于疾病、病症或状况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状态和对药物的反应以及主治医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过所治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
根据待治疗的病症、疾病或病况以及受试者的状况，本文提供的化合物或药物组合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)给药途径来施用，并且可以以单独或一起与适用于本文别处所述的每种给药途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和媒介物配制成合适的剂量单位。
阐述以下实施例是为了向本领域技术人员更清楚地说明本文所公开的实例的原理和实践，而不应解释为限制任何请求保护的实例的范围。除非另有说明，否则所有份数和百分比均以重量计。
实施例
实施例1：N-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丁酰胺(化合物1)的制备：
步骤1.1-1与AlCl3和琥珀酸酐在无水1,2-二氯乙烷中反应，形成1-2。
步骤2.通过在甲苯中在回流下加热溶液，在HCl水溶液的存在下用Zn-汞齐还原1-2，得到酸1-3。
步骤3.在二氯甲烷溶剂中，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和三乙胺的存在下，1-3与胺1-4偶合，得到化合物1。
实施例2：4-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-N-(6-羟基吡啶-3-基)丁酰胺(化合物8)的制备：
在二氯甲烷溶剂中，在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和三乙胺的存在下，化合物1-3与胺2-1偶合，得到化合物8。
实施例3：细胞毒性试验
将U87MG细胞以7x103个细胞/孔的密度接种，并使之生长过夜。然后用来自表1的化合物处理细胞，或以50uM的起始浓度，使用9点半对数稀释，将CMPD-1(4-(2'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-N-(4-羟基苯基)丁酰胺作为阳性对照)添加至细胞，并孵育72小时，之后进行活力测定。由使用来自
的CellTiter
Aqueous MTS试剂所测量的细胞活力计算IC50值，结果显示在表2中。当重复测试化合物时，IC50值代表多次实验的平均值。
表2.本文所述化合物的示例性IC50毒性活性
A为<500nM；B为500nM至1μM；C为1.001μM至5μM；D为>5μM；ND为未测定。
实施例4.微管蛋白聚合试验
使用普通制造商关于抑制剂筛选的方案(Cytoskeleton,Inc.BK011P)，在微管蛋白聚合抑制试验中测试本文所述的化合物。使用DMSO作为阴性对照，并测试长春碱作为阳性对照。所有化合物均在3μM的浓度下测试，并且在37C下孵育60分钟。结果被计算为孵育60min后的抑制百分比(与DMSO对照相比)，其结果显示在表3中。
表3.本文所述化合物的示例性微管蛋白聚合活性
A为<20％；B为20-40％，C为41-60％，D为61-80％，F为81-100％。
Claims (144)
1.式(VIIIa)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
E为-C(＝O)NR84-或-NR84C(＝O)-；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；
q8为1-5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L84为键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L84为-CR86R87，其中：
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
E为-C(＝O)NR84-。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
E为-NR84C(＝O)-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8为C3-C9杂芳基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8为C3-C9稠合双环。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8在环中包含至少一个氮原子。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8在环中包含至少两个氮原子。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8选自吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘌呤基、吲嗪基、异喹啉基、喹唑啉基和蝶啶基。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8选自：
其中：
每个R88独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；且
n8为0-2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为杂芳基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为6元杂芳基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡啶基。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为5元杂芳基。
17.根据权利要求1-12或16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。
18.根据权利要求1-12或16或17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为异噁唑基。
19.根据权利要求1-12或16或17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡唑基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R81独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R81独立地为氟代。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
n8为1。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R82独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
24.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R82为氢。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
m8为1。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R83独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R83为氢。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R84为氢或C1-C6烷基。
29.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R84为氢。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为氢、卤素、氨基、-NH2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为氢、-NH2、-OH或Me。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
q8为1或2。
33.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
34.式(VIIIb)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
E为-C(＝O)NR84-或-NR84C(＝O)-；
L84为键或-CR86R87-；
环D8和B8独立地为芳基、杂芳基或C2-C8杂环基，条件是D8或B8中的至少一个为杂芳基或C2-C8杂环基；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；且
q8为1-5；
条件是当D8为杂芳基且L84为键时，B8为杂芳基或C2-C8杂环基；或者
当D8为苯基，n为1，R81为苯基环邻位上的氟，且L84为键时，B8为C2-C8杂环基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中L84为键。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中L84为-CR86R87，其中：
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
E为-C(＝O)NR84-。
38.根据权利要求34-36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
E为-NR84C(＝O)-。
39.根据权利要求34-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8为C3-C9杂芳基。
40.根据权利要求34-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8为芳基。
41.根据权利要求34-40中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8为稠合双环。
42.根据权利要求34-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8在环中包含至少一个氮原子。
43.根据权利要求34-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8在环中包含至少两个氮原子。
44.根据权利要求34-42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8选自吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、嘌呤基、吲嗪基、异喹啉基、喹唑啉基和蝶啶基。
45.根据权利要求34-42或44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8选自：
其中：
每个R88独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；且
n8为0-2。
46.根据权利要求34-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为杂芳基。
47.根据权利要求34-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为芳基。
48.根据权利要求34-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为6元杂芳基。
49.根据权利要求34-46或48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
50.根据权利要求34-46或49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡啶基。
51.根据权利要求34-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为5元杂芳基。
52.根据权利要求34-46或51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。
53.根据权利要求34-46或51或52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为异噁唑基。
54.根据权利要求34-46或51或52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡唑基。
55.根据权利要求34-54中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R81独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
56.根据权利要求34-55中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R81独立地为氟代。
57.根据权利要求34-56中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
n8为1。
58.根据权利要求34-57中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R82独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
59.根据权利要求34-58中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R82为氢。
60.根据权利要求34-59中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
m8为1。
61.根据权利要求34-60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R83独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
62.根据权利要求34-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R83为氢。
63.根据权利要求34-62中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R84为氢或C1-C6烷基。
64.根据权利要求34-63中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R84为氢。
65.根据权利要求34-64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为氢、卤素、氨基、-NH2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
66.根据权利要求34-65中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为氢、-NH2、-OH或Me。
67.根据权利要求34-66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
q8为1或2。
68.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
69.式(VIIIc)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L83为-C(R83)2C(R83)2C(R83)2-；
L84为键或-CR83R83-；
E为-NR84C(＝O)-；
环B8选自：
(a)包含至少一个氮原子的双环；
(b)包含至少一个氮原子的5元环；
(c)环烷基；
(d)单环杂芳基或单环C2-C8杂环基环，其中至少一个R85选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、C1-C6N-酰基氨基、酰基、C1-C6烷氧基、C2-C8杂环烷基和芳基；以及
(e)单环芳基、单环杂芳基或单环杂环基环，条件是L84不是键；
每个R81独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素或-ORa中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；每个R82独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R83独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R84为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者两个R83取代基一起形成环；
每个R85独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R85取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n8为1-5；
m8为1-4；且
q8为1-5。
70.根据权利要求69所述的化合物，其中L84为键。
71.根据权利要求69所述的化合物，其中L84为-CR86R87，其中：
R86和R87独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
B8为单环杂芳基或单环杂环基环。
73.根据权利要求69-72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为杂芳基。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为6元杂芳基。
75.根据权利要求69-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
76.根据权利要求69-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡啶基。
77.根据权利要求69-73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为包含选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、氨基、羟基、酰基、C1-C6烷氧基和芳基的至少一个取代基的5元杂环。
78.根据权利要求69-77中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为5元杂芳基。
79.根据权利要求69-73或78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。
80.根据权利要求69-73或78或79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为异噁唑基。
81.根据权利要求69-73或78或79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B8为吡唑基。
82.根据权利要求69-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
B8为包含至少一个氮原子的杂二环。
83.根据权利要求69-71或82中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
B8为包含至少两个氮原子的杂二环。
84.根据权利要求69-71或82中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环D8选自：
其中：
每个R88独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；且
q8为0-2。
85.根据权利要求69-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
B8为苯基且L84不是键。
86.根据权利要求69-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
B8为环烷基。
87.根据权利要求69-71或86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
B8为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
88.根据权利要求69-87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R81独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
89.根据权利要求69-88中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
n8为1。
90.根据权利要求69-89中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R82独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
91.根据权利要求69-90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R82为氢。
92.根据权利要求69-91中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
m8为1。
93.根据权利要求69-92中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R83独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
94.根据权利要求69-93中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R83为氢。
95.根据权利要求69-94中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R84为氢或C1-C6烷基。
96.根据权利要求69-95中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R84为氢。
97.根据权利要求69-96中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为氢、卤素、氨基、羟基、酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或C1-C6卤代烷基。
98.根据权利要求69-97中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为卤素、-NH2、羟基、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
99.根据权利要求69-98中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R85独立地为氢、-NH2、-OH、CF3、OMe或Me。
100.根据权利要求69-99中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
q8为1或2。
101.根据权利要求69所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
102.式(V)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L43为-C(R43)2C(R43)2C(R43)2-；
L44为键或-CR46R47-；
环B4为杂芳基或C2-C8杂环烷基；
每个R41独立地为卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R42独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R43独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、(-NRaC(＝O)NRcRd)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
R44为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
每个R45独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、(-S(＝O)2Rd)、-NO2、-NRcRd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；
或者同一碳上的两个R45取代基一起形成氧代；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
每个Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个所取代；
n4为1-5；
m4为1-4；且
q4为1-5。
103.根据权利要求102所述的化合物，其中L44为键。
104.根据权利要求102所述的化合物，其中L44为-CR46R47，其中：
R46和R47独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个所取代。
105.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为杂芳基。
106.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为6元杂芳基。
107.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
108.根据权利要求102-107中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为吡啶基。
109.根据权利要求102-104中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为5元杂芳基。
110.根据权利要求102-104或109中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或噁二唑基。
111.根据权利要求102-104或109或110中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为吡咯基。
112.根据权利要求102-105中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为C7-C9杂芳基。
113.根据权利要求102-105或112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基。
114.根据权利要求102-104或112中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
环B4为稠合双环。
115.根据权利要求102-114中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R41独立地为卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
116.根据权利要求102-115中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R41独立地为氟代。
117.根据权利要求102-116中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
n4为1。
118.根据权利要求102-117中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R42独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
119.根据权利要求102-118中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R42为氢。
120.根据权利要求102-119中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
m4为1。
121.根据权利要求102-120中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R43独立地为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
122.根据权利要求102-121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R43为氢。
123.根据权利要求102-121中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R43为卤素。
124.根据权利要求102-123中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R44为氢或C1-C6烷基。
125.根据权利要求102-124中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
R44为氢。
126.根据权利要求102-125中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R45独立地为氢、卤素、-OH、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
127.根据权利要求102-126中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
每个R45为氢、-OH或Me。
128.根据权利要求102-127中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中：
q4为1。
129.根据权利要求102所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中所述化合物选自：
130.一种化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
131.一种化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其选自：
132.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-131中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，和药学上可接受的赋形剂。
133.一种治疗有需要的受试者中的增生性疾病或病症的方法，该方法包括向该受试者施用根据权利要求1-131中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，或向该受试者施用根据权利要求132所述的组合物。
134.根据权利要求133所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症。
135.根据权利要求133所述的方法，其中所述疾病或病症是中枢神经系统的癌症。
136.根据权利要求135所述的方法，其中所述疾病或病症是脑癌。
137.根据权利要求133-136中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是原发性脑癌。
138.根据权利要求137所述的方法，其中所述原发性脑癌是神经胶质瘤。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述神经胶质瘤是星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或室管膜瘤。
140.根据权利要求138所述的方法，其中所述原发性脑癌是脑膜瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤、生殖细胞瘤或松果体瘤。
141.根据权利要求133-136中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是转移癌。
142.根据权利要求141所述的方法，其中所述转移癌起源于原发性肺癌。
143.根据权利要求141所述的方法，其中所述转移癌起源于原发性乳腺癌。
144.根据权利要求133-143中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括手术或放射疗法。
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