CN108024970B - 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物 - Google Patents

用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN108024970B
CN108024970B CN201680045348.XA CN201680045348A CN108024970B CN 108024970 B CN108024970 B CN 108024970B CN 201680045348 A CN201680045348 A CN 201680045348A CN 108024970 B CN108024970 B CN 108024970B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
alkyl
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680045348.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN108024970A (zh
Inventor
苏姗塔·萨玛吉代尔
拉姆鲁·波杜涂拉
凯坦·潘迪特
须伯汗杜·慕克吉
拉杰夫·高斯瓦米
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oregini Oncology Co.,Ltd.
Original Assignee
Aurigene Discovery Technologies Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aurigene Discovery Technologies Ltd filed Critical Aurigene Discovery Technologies Ltd
Priority to CN202111184551.4A priority Critical patent/CN113773257A/zh
Publication of CN108024970A publication Critical patent/CN108024970A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108024970B publication Critical patent/CN108024970B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明提供了经过取代的式(I)杂环衍生物，这些衍生物具有治疗功效，尤其是可用作选择性转录CDK抑制剂，包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13和CDK18抑制剂，此处尤以转录CDK7抑制剂为代表。这些化合物可用于治疗和预防哺乳动物罹患的与选择性转录CDK有关的疾病和/或病症。本发明还说明了如何制备包含至少一种经过取代的式(I)杂环衍生物或其可药用盐或立体异构体的化合物和药物制剂。

Description

用作CDK抑制剂的经过取代的杂环衍生物
本申请要求2015年6月4日提交的印度临时专利申请第2803/CHE/2015号和2015年11月18日提交的印度临时专利申请第6214/CHE/2015号的权益，其说明通过整体引用并入本文。
发明领域
本发明涉及抑制选择性转录周期蛋白依赖性激酶(CDK)活性的化合物，所述的CDK包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13及CDK18，其中尤以转录周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)为代表。本发明还提供了包含本发明化合物的可药用组合物和使用所述组合物治疗与选择性转录CDK有关的疾病或病症的方法。
发明背景
生物学中一个最重要、最基本的过程是由细胞周期介导的细胞分裂。此过程可确保在受控状态下产生具有特定生物功能的后代细胞。这是一个受到高度调控的现象，它会响应来自细胞内部和外部的一组复杂的细胞信号。促进和抑制肿瘤的基因产物的复杂网络是该细胞信号过程的关键组成部分。肿瘤促进成分的过度表达或随后的肿瘤抑制产物的损失将导致失控的细胞增殖和肿瘤生成(Pardee，《科学》(Science)246：603-608，1989)。
激酶是执行细胞分裂和增殖调控等基本细胞功能的重要细胞酶，并且在很多以细胞增殖和分化失控为特征的疾病状态中似乎起决定性作用。这些疾病状态涵盖了各种细胞类型和疾病，如癌症、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄及其他增殖病症(Kris MG等，《美国医学会杂志》(JAMA)290(16)：2149-58，2003)。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)是相对较小的蛋白质，分子量在34到40千道尔顿之间，它基本只包含激酶结构域。CDK捆绑着称为周期蛋白的调节蛋白。在没有周期蛋白的情况下，CDK几乎没有激酶活性；只有周期蛋白-CDK复合物才是有活性的激酶。CDK对其底物的丝氨酸/苏氨酸残基进行磷酸化，因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶类(D.O.Morgan，《细胞分裂》(Cell Division)2：27，2007)。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖中发挥关键的调节作用。目前有20种已知的哺乳动物CDK。尽管CDK7-13和CDK18与转录有关，只有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6表现出与细胞周期的明显关联。作为哺乳动物CDK中的独特CDK，CDK7增强了激酶活性，可调控细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并且被认为起到CDKl/2活化激酶(CAK)的作用，对于完全催化的CDK活性和细胞周期进展，需要CDK7对CDKl/2中的保守残基进行磷酸化(Desai等，《分子细胞生物学》(Mol.Cell Biol.)15，345-350，1995)。
与周期蛋白H和MAT1组成复合物的CDK7在T环活化过程中对细胞周期CDK进行磷酸化，以促进其活性(Fisher等，《细胞》(Cell)78(4)：713-24，1994年8月26日)。因此，有学者指出，抑制CDK7将提供一种有效的抑制细胞周期进展的方式；小鼠基因剔除研究提供了有说服力的证据，证明至少大部分细胞类型在细胞周期中没有对于CDK2、CDK4和CDK6的绝对需求(Malumbres等，《自然-细胞生物学》(Nature Cell Biology)11，1275-1276，2009)，同时不同的肿瘤似乎需要某些CDK，但并不依赖其他细胞间期CDK(CDK2、CDK4、CDK6)，在此情况下抑制CDK7显得尤为重要。近期的遗传学和生物化学研究确认了CDK7对于细胞周期进展的重要性(Larochelle等，《分子细胞》(Mol.Cell)25(6)：839-50，2007年3月23日；Ganuza等，《欧洲分子生物学学会杂志》(EMBO J.)31(11)：2498-510，2012年5月30日)。
周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)可活化细胞周期CDK，它是人通用转录因子II(TFIIH)的成员。CDK7在转录过程中也发挥了作用，并且对于DNA修复可能也起到一定作用。三聚CAK复合物CDK7/周期蛋白H/MAT1也是TFIIH(通用转录/DNA修复因子IIH)的成分(D.O.Morgan，《细胞与发育生物学年评》13,261-91，1997)。作为TFIIH亚基，CDK7对RNA聚合酶II(简称RNAP II或Pol II)最大亚基末端的羧基端结构域(CTD)进行磷酸化。哺乳动物RNA聚合酶II的CTD由52个七肽重复区组成，它们的共有序列为1YSPTSPS7，经证明，位置2和5的Ser残基的磷酸化状态对RNAP II的活化具有重要作用，这表明它可能在CTD的功能中起到决定性作用。CDK7主要在转录起始区包含的启动子上对RNAP II的Ser-5(PS5)进行磷酸化(Gomes等，《基因与发育》(Genes Dev.)20(5)：601-12，2006年3月1日)；相比之下，CDK9则对CTD七肽重复序列的Ser-2和Ser-5进行磷酸化(Pinhero等，《欧洲生物化学杂志》(Eur.J.Biochem.)271，第1004–1014页，2004)。
据报告，除了CDK7之外，其他CDK也可以对RNAP II CTD进行磷酸化和调控。其他CDK包括构成正性转录延伸因子(P-TEFb)的活性形式的CDK9/周期蛋白T1或T2(Peterlin和Price，《分子细胞》(Mol.Cell)23(3)：297-305，2006年8月4日)以及作为RNAP II CTD激酶的最新成员的CDK12/周期蛋白K和CDK13/周期蛋白K(Bartkowiak等，《基因与发育》(GenesDev.)24(20)：2303-16，2010年10月15日；Blazek等，《基因与发育》25(20)：2158-72，2011年10月15日)。
经证明，RNAP II CTD磷酸化的中断首先会影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗凋亡的BCL-2家族蛋白质(Konig等，《血液》(Blood)1，4307-4312，1997；《非选择性的转录周期蛋白依赖性激酶抑制剂夫拉平度通过转录抑制和MCL-1表达抑制诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡》，Gojo等，《临床癌症研究》(Clin.Cancer Res)8，3527-3538，2002)。
这表明CDK7酶复合物在细胞中涉及多种功能：细胞周期控制、转录调控及DNA修复。一种激酶竟能涉及如此繁多的细胞过程，其中某些细胞过程甚至是互相排斥的，这是一个出人意料的发现。令人困惑的是，尽管业界多次尝试找到由细胞周期决定的CDK7激酶活性变化，但仍未取得成功。这有些让人意外，因为其底物CDC2的活性和磷酸化状态在细胞周期内会有波动。实际上，已经证明CDK7的活性对于CDC2/周期蛋白A和CDC2/周期蛋白B复合物的活化及细胞分裂是必需的(S.Larochelle等，《基因与发育》(Genes Dev)12，370-81，1998)。以CTD激酶为对象的非选择性泛CDK抑制剂夫拉平度确实表现出了对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效，但是受限于较差的毒性谱(Lin等，《临床肿瘤学杂志》(J.Clin.Oncol.)27，6012-6018，2009；Christian等，《临床淋巴瘤骨髓瘤杂志》(Clin.Lymphoma Myeloma)第9卷第3补编，S179-S185，2009)。
体外研究揭示了底物对于不同CDK7复合物的偏好度，这表明CDK7可能形成具有不同的底物特异性和可能不同的体外功能的不同复合物(P.Frit等，《生物化学家》(Biochimie)81，27-38，(1999)；P.Schutz等，《细胞》(Cell)102，599-607，2000)。
鉴于转录CDK在细胞周期调节过程中起到的作用，需要使用新的化合物来治疗与选择性转录CDK有关的疾病和/或病症，所述的CDK包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13及CDK18，其中尤以CDK7为代表。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防或改善该等疾病和/或病症的化合物。
发明概述
本文介绍了能够阻止和/或抑制周期蛋白依赖性激酶7信号通路的经过取代的杂环衍生物及其药物组合物。
在本发明的一个方面，本发明包含式(I)的化合物：
Figure BDA0001566585580000041
或其可药用盐或立体异构体；
其中，
环A是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
环B是芳基、环烷基、杂环基或不存在；
R1是氢或烷基；
R2是氢、烷基或环烷基；
R3是氢、烷基或杂芳基；
或者，R2连同R1或R3以及它们所连接的环原子组成一个5-7元环；
R4在每次出现时是卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基或卤烷基；
R5是
Figure BDA0001566585580000051
Figure BDA0001566585580000052
其中R5'是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基或–(CH2)1-3–NRaRb，R5"是H或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；或者，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的环，此环含有0-2个独立选自N、O或S的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、烷基、酰基、羟基、氰基、氰烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-COOH或–COO-烷基；
R6在每次出现时是卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基或卤烷基；
L1是*–CRcRd-C(O)–、*–NReC(O)–或不存在，其中*是与环A的连接点；
Rc和Rd各自独立为氢、烷基或卤烷基；或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子组成一个环烷基环；
Re是氢或烷基；
L2是–C(O)NH–、–C(O)O-或不存在；
m是0、1或2；
p是0或1；以及
q是0到3。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其可药用盐以及至少一种可药用赋形剂(如可药用载体或稀释剂)的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物的制备。
在本发明的另一方面，本文介绍了能够抑制CDK7并用于治疗用途的经过取代的式(I)杂环衍生物。
发明详述
除非另外定义，本文使用的所有科技术语具有与本文主题所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。除非有相反规定，本说明和所附权利要求中使用的下列术语具有所示含义，以便理解本发明。
除非另外定义，否则本文使用的术语“烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指饱和脂肪族烃链，包括C1-C10直链或C3-C10支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或新戊基等。
本文使用的术语“卤素”或“卤族元素”在单独使用或与其他术语组合使用时是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语“卤烷基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷基，其中烷基如上文所定义。本文使用的术语“卤素”可与意指F、Cl、Br或I的术语“卤族元素”互换。“卤烷基”的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等。
本文使用的术语“氢氧基”或“羟基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指–OH。
本文使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-或–O-烷基基团，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以被一个或多个合适基团取代，也可以不被取代。
本文使用的术语“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基-，其中烷基和烷氧基如上文所定义。烷氧基烷基的代表性实例包括但不限于甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
本文使用的术语“氰基”是指–CN；术语“氰烷基”是指以-CN取代的烷基，其中烷基如上文所定义。
本文使用的术语“氨基”是指–NH2；
本文使用的术语“硝基”是指–NO2；
本文使用的术语“酰基”是指–C(O)-烷基基团，其中烷基如上文所定义。酰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、丙酰基和丙烯酰基。烷氧基可以被一个或多个合适基团取代，也可以不被取代。
本文使用的术语“环烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指C3-C10饱和烃环。环烷基可以是一般包含3至7个碳环原子的单环。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基也可以是多环或包含超过一个环。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环环烷基等。
本文使用的术语“芳基”是任选取代的单环、双环或多环芳香族烃环体系，包含大约6到14个碳原子。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。芳基可以被一个或多个合适基团取代，也可以不被取代。
术语“杂环烷基”是指非芳香族的饱和或部分饱和的单环或多环体系，由3到15个成员组成，这些成员具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基团，其余环原子独立选自碳、氧、氮和硫。单环杂环烷基一般包含4至7个环原子。“杂环烷基”的实例包括但不限于吖啶基、氧杂环丁烷基、咪唑啶基、吡咯烷基、
Figure BDA0001566585580000071
唑啶基、四氢噻唑基、吡唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌唳基、四氢糠基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、氮杂环庚烷基以及它们的N-氧化物。杂环烷基取代基可以通过碳原子或杂原子附着。杂环烷基可以通过一个或多个上述基团被一个或多个合适基团任选取代。
本文使用的术语“杂芳基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指完全不饱和的环体系，总共包含5到14个环原子。其中，至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子/基团独立选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环或多环体系。“杂芳基”的实例包括但不限于吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等。
本文使用的术语“杂环基”在单独使用或与其他术语组合使用时包括如上文所定义的“杂环烷基”和“杂芳基”。
本文使用的术语“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
以上定义中使用的术语“任选取代”或“取代”或“被合适基团任选取代”是指将给定结构中的一个或多个氢基置换为指定取代基，取代基包括但不限于：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤烷基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基和杂芳基。应该知道的是，取代基可以进一步被取代。
本文使用的术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。
本文使用的术语“包含”或“含有”一般用作涵盖的意思，即允许存在一个或多个特征或成分。
除非另外说明，本文使用的术语“或”是指“和/或”。
本文使用的术语“包括”及其他类似形式不是限制性的。
本文使用的术语“组合物”意在包括含有规定量的规定成分的产品以及因规定量的规定成分的组合而直接或间接产生的任何产物。“可药用”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容且对其受体无害。
本文使用的术语“治疗”(包括动词、动名词和名词形式)是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
本文使用的术语“预防”(包括动词、动名词和名词形式)是指预防疾病和/或其伴随症状的出现或防止对象罹患疾病的方法。在本文中，“预防”(包括动词、动名词和名词形式)的含义还包括延缓疾病和/或其伴随症状的出现及降低对象罹患疾病的风险。
本文使用的术语“治疗有效量”是指施用的化合物剂量，该剂量足以防止正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状进一步恶化或可以将这些症状减轻到一定程度。
“可药用”是指可用于制备药物组合物，该药物组合物一般是安全无毒的，在生物学上及其他方面均无不良作用，其包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的药物组合物。
术语“立体异构体”是指式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，在此它们是手性的或含有一个或多个双键。如果式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)和(IG)化合物是手性的，它们可以以外消旋形式或光学活性形式存在。应该知道的是，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及d-异构体、l-异构体和它们的混合物。化合物的各种立体异构体可以由包含手性中心的市售原料合成制备，也可以通过制备对映异构体产物的混合物然后进行分离来制备，例如转化为非对映异构体的混合物然后进行分离或重结晶、使用色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体或者采用本领域已知的任何其他合适的方法。特定立体化学的原料化合物可以在市面上购得，也可以通过本领域已知的技术制备和分解。此外，本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、异侧(E)和同侧(Z)异构体以及它们合适的混合物。
本发明提供了可用于抑制CDK7的经过取代的式(I)杂环衍生物。
本发明进一步提供了包含上述经过取代的式(I)杂环化合物及其衍生物(这些化合物和衍生物用作治疗剂)的药物组合物。
在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，
Figure BDA0001566585580000091
或其可药用盐或立体异构体；
其中，
环A是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
环B是芳基、环烷基、杂环基或不存在；
R1是氢或烷基；
R2是氢、烷基或环烷基；
R3是氢、烷基或杂芳基；
或者，R2连同R1或R3以及它们所连接的环原子组成一个5-7元环；
R4在每次出现时是卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基或卤烷基；
R5是
Figure BDA0001566585580000101
Figure BDA0001566585580000102
其中R5'是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基或–(CH2)1-3–NRaRb，R5"是H或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢、烷基、烷氧基或烷氧基烷基；或者，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的环，此环含有0-2个独立选自N、O或S的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、烷基、酰基、羟基、氰基、氰烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-COOH或–COO-烷基；
R6在每次出现时是卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、氰基或卤烷基；
L1是*–CRcRd-C(O)–、*–NReC(O)–或不存在，其中*是与环A的连接点；
Rc和Rd各自独立为氢、烷基或卤烷基；或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子组成一个环烷基环；
Re是氢或烷基；
L2是–C(O)NH–、–C(O)O-或不存在；
m是0、1或2；
p是0或1；以及
q是0到3。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物，
Figure BDA0001566585580000111
或其可药用盐或立体异构体；其中，
环A是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
环B是芳基、环烷基、杂环基或不存在；
R1是氢或烷基；
R2是氢、烷基或环烷基；
R3是氢、烷基或杂芳基；
或者，R2连同R1或R3以及它们所连接的环原子组成一个5-7元环；
R4在每次出现时是卤素、烷基、羟基或烷氧基；
R5是
Figure BDA0001566585580000112
Figure BDA0001566585580000113
其中R5'是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基或–(CH2)1-3–NRaRb，R5"是H或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢或烷基；或者，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的环，此环含有0-2个独立选自N、O或S的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、烷基、羟基、卤烷基或烷氧基；
L1是*–CRcRd-C(O)–、*–NReC(O)–或不存在，其中*是与环A的连接点；
Rc和Rd各自独立为氢、烷基或卤烷基；或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子组成一个环烷基环；
Re是氢或烷基；
L2是–C(O)NH–、–C(O)O-或不存在；
m是0、1或2；以及
p是0或1。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式(IA)化合物或其可药用盐或立体异构体；其中，
环A是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
环B是芳基、环烷基、杂环基或不存在；
R1是氢或烷基；
R2是氢、烷基或环烷基；
R3是氢、烷基或杂芳基；
或者，R2连同R1或R3以及它们所连接的环原子组成一个5-7元环；
R4在每次出现时是卤素、烷基、羟基或烷氧基；
R5是-(NH)p-S(O)2-CH＝CH2、–NH–CH2-CH＝CH-C(O)-NRaRb、
Figure BDA0001566585580000121
其中R5'是氢、卤素、烷基、烷氧基烷基或–CH2-NRaRb，R5"是H或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢或烷基；或者，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的环，此环含有0-2个独立选自N、O或S的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、烷基、羟基、卤烷基或烷氧基；
L1是*–CRcRd-C(O)–、*–NReC(O)–或不存在，其中*是与环A的连接点；
Rc和Rd各自独立为氢、烷基或卤烷基；或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子组成一个环烷基环；
Re是氢或烷基；
L2是–C(O)NH–、–C(O)O-或不存在；
m是0、1或2；以及
p是0或1。
在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了式(IB)化合物，
Figure BDA0001566585580000131
或其可药用盐或立体异构体；
其中，环B、L1、L2、R2、R3、R4、R5、R6、m和q与式(I)化合物中的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，本发明提供了式(IC)化合物，
Figure BDA0001566585580000132
或其可药用盐或立体异构体；
其中，环A、环B、L1、R2、R3、R4、R5、R6、m和q与式(I)化合物中的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，本发明提供了式(ID)化合物，
Figure BDA0001566585580000141
或其可药用盐或立体异构体；
其中，环B、L1、R2、R3、R4、R5、R6、m和q与式(I)化合物中的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，本发明提供了式(IE)化合物，
Figure BDA0001566585580000142
或其可药用盐或立体异构体；
其中，L1是*–CRcRd-C(O)–或*–NReC(O)–，其中*是与苯基的连接点；R3、R4、R5和m与式(I)化合物中的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，本发明提供了式(IF)化合物，
Figure BDA0001566585580000143
或其可药用盐或立体异构体；
其中，L1是*–CRcRd-C(O)–或*–NReC(O)–，其中*是与苯基的连接点；R3、R4、R5和m与式(I)化合物中的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，本发明提供了式(IG)化合物，
Figure BDA0001566585580000151
或其可药用盐或立体异构体；
其中，环A、L1、R2、R3、R4、R5和m与式(I)化合物中的定义相同。
下列实施方案仅用于解释本发明，而不是将权利要求限制于所列举的具体实施方案。
根据一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中环A是芳基，所述的芳基最好是苯基。
根据另一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中环B是芳基，所述的芳基最好是苯基。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中环B是杂环基，所述的杂环基最好是哌啶基、吡啶基、哌嗪基、吡唑基、吗啉基、吲哚啉基或吡咯烷基。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中环B不存在。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中环B和L2不存在，因此R5直接连接到环A。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中L1是*–CRcRd-C(O)–，其中*是与环A的连接点。
根据前述实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中Rc和Rd各自独立为氢或烷基，其中所述的烷基是甲基、乙基或异丙基。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中L2是*–C(O)NH–、*–C(O)O–或不存在，其中*是与环B的连接点。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中当L1存在时，L2不存在。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中R2是烷基或环烷基，所述的烷基最好是乙基，所述的环烷基最好是环丙基、环丁基或环戊基。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中R3是氢或烷基，其中所述的烷基是甲基。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中R4是卤素，所述的卤素最好是氟。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中m是0或1。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中R5是
Figure BDA0001566585580000161
其中R5'是氢或–CH2-NRaRb。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中当R5连接到环B的杂原子时R5是
Figure BDA0001566585580000162
R5'是氢或–CH2-NRaRb。
根据前述的两个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中所述的Ra和Rb各自独立为氢或烷基，所述的烷基最好是甲基。
根据前述实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中所述的Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的环，此环含有0-2个独立选自N、O或S的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、羟基、卤烷基或烷氧基。
根据又一个实施方案，本发明特别提供了式(I)化合物，其中n是1或2。
在式(I)的某些实施方案中，环A是芳基或杂芳基；在另一个实施方案中，所述的芳基是苯基。
在式(I)的某些实施方案中，环A的L1和L2被间位取代。
在式(I)的某些实施方案中，环B是单环或双环的环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。
在式(I)的某些实施方案中，环B是杂环基；在另一个实施方案中，所述的杂环基是哌啶基、吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑基、吗啉基、吲哚啉基或吡咯烷基。
在式(I)的某些实施方案中，环B不存在。
在式(I)的某些实施方案中，环B和L2不存在，因此R5直接连接到环A。
在式(I)的某些实施方案中，R2是环烷基；在另一个实施方案中，所述的环烷基是环丙基、环丁基或环戊基。
在式(I)的某些实施方案中，R2和R1连同它们所连接的原子组成一个5或6元环。
在式(I)的某些实施方案中，R2和R3连同它们所连接的原子组成一个5或6元环。
在式(I)的某些实施方案中，R2和R3连同它们所连接的原子组成一个6元芳香环。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000171
Figure BDA0001566585580000172
其中R5'和R5"如式(I)所定义。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000181
Figure BDA0001566585580000182
其中R5'和R5"如式(I)所定义。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000183
其中R5'和R5"如式(I)所定义。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000184
其中R5'是氢、卤素、烷基、烷氧基或烷氧基烷基，R5"是H或烷基。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000185
其中R5'是–CH2–NRaRb，R5"是H或烷基，Ra和Rb各自独立为氢、烷基、烷氧基或烷氧基烷基。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000186
其中R5'是–CH2–NRaRb，R5"是H或烷基，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的4-7元杂环基环，此环含有0-2个独立选自N、O或S的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、烷基、酰基、羟基、氰基、氰烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-COOH或–COO-烷基。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000187
其中p、Ra和Rb如式(I)所定义。
在式(I)的某些实施方案中，R5是
Figure BDA0001566585580000191
Figure BDA0001566585580000192
Figure BDA0001566585580000201
其中
Figure BDA0001566585580000202
是连接点。
在式(I)的某些实施方案中，R5'是–(CH2)1-3–NRaRb，其中Ra和Rb如式(I)所定义。
在式(I)的某些实施方案中，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的杂环，该杂环含有0-2个选自O、S或N的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个卤素、烷基、酰基、羟基、氰基、氰烷基、卤烷基、烷氧基、烷氧基烷基、-COOH或–COO-烷基。
在式(I)的某些实施方案中，L1是*–CRcRd-C(O)–，其中*是与环A的连接点，Rc和Rd如权利要求1所定义。
在式(I)的某些实施方案中，L2是–C(O)NH–或–C(O)O–。
在式(I)的某些实施方案中，L2是*–C(O)NH–或*–C(O)O–，其中*是与环B的连接点。
在式(I)的某些实施方案中，当L1是–CRcRd-C(O)–或–NReC(O)–时，L2不存在。
在某些实施方案中，本发明提供了一种选自下组的化合物：
Figure BDA0001566585580000211
Figure BDA0001566585580000221
Figure BDA0001566585580000231
Figure BDA0001566585580000241
Figure BDA0001566585580000251
Figure BDA0001566585580000261
Figure BDA0001566585580000271
Figure BDA0001566585580000281
或其可药用盐或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了一种选自下组的化合物：
Figure BDA0001566585580000282
Figure BDA0001566585580000291
Figure BDA0001566585580000301
Figure BDA0001566585580000311
Figure BDA0001566585580000321
或其可药用盐或立体异构体。
在某些实施方案中，已知当R1是氢时，本发明的化合物作为以下两种互变异构体的混合物会快速在溶液中达到平衡：
Figure BDA0001566585580000322
因此，在本发明中，尽管式(I)化合物只标示出一种互变异构体，它也属于本发明的范围，除非另外特别说明。
在某些实施方案中，本发明提供了包含本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或立体异构体以及至少一种可药用赋形剂(如可药用载体或稀释剂)的药物组合物。该药物组合物最好包含至少一种本文所述的化合物且含量达到治疗有效量。本发明中描述的化合物可伴有可药用赋形剂(如载体或稀释剂)，或者被载体所稀释或包含在载体内，载体可以是胶囊、香袋、纸或其他容器的形式。
在又一个实施方案中，本发明的化合物是激酶抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK抑制剂(例如，抑制CDK的效果比抑制非CDK激酶的效果更好)。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK7抑制剂(例如，抑制CDK7的效果比抑制非CDK7激酶的效果更好)。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症的药物组合物。
在另一个实施方案中，对于患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症的对象，本发明提供了用于治疗这种疾病和/或病症的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种在对象中抑制选择性转录CDK的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种在对象中治疗选择性转录CDK介导的疾病和/或病症的方法，包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，对于患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病或症状的对象，本发明提供了包含用于治疗这种疾病或症状的式(I)化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，对于患有与转录CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的异常活性有关的疾病和/或病症的对象，本发明提供了包含用于治疗这种疾病和/或病症的式(I)化合物的药物组合物。
在另一个实施方案中，对于患有与转录CDK7的异常活性有关的疾病和/或病症的对象，本发明提供了包含用于治疗这种疾病和/或病症的式(I)化合物的药物组合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种在对象中治疗选择性转录CDK(CDK9、CDK12、CDK13或CDK18)介导的病症和/或疾病或症状的方法，包括施用治疗有效量的本发明化合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种在对象中治疗转录CDK7介导的病症和/或疾病或症状的方法，包括施用治疗有效量的本发明化合物。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种抑制选择性转录CDK的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了一种在有需要的对象中专门抑制转录CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18(其中尤以CDK7为代表)的方法，具体方式是向对象施用本文所述的一种或多种化合物，给药量应足以导致受体/激酶抑制。
在另一方面，本发明涉及抑制生物样本或对象中的激酶活性的方法。在某些实施方案中，激酶是选择性的转录CDK。在另一个实施方案中，选择性的转录CDK是CDK9、CDK12、CDK13或CDK18。在又一个实施方案中，选择性的转录CDK具体来说是CDK7。
在某些实施方案中，抑制激酶活性是不可逆的。在其他实施方案中，抑制激酶活性是可逆的。
在某些实施方案中，本发明提供了用作选择性转录CDK的共价抑制剂的式(I)化合物。在又一个实施方案中，本发明提供了用作转录CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的共价抑制剂的式(I)化合物。在又一个实施方案中，本发明提供了用作转录CDK7的共价抑制剂的式(I)化合物。
本发明的化合物一般以药物组合物的形式给药。该组合物可以使用药学领域众所周知的程序制备，且包含本发明的至少一种化合物。本发明的药物组合物包含本文所述的一种或多种化合物以及一种或多种可药用赋形剂。通常，可药用赋形剂经过监管部门批准，或一般被认为对于人类或动物的药用是安全的。可药用赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、稠化剂、溶剂等。
该药物组合物可以通过口服、肠胃外投药或吸入的方式给药。肠胃外投药的实例包括注射、经皮、经粘膜、经鼻和经肺给药。
合适载体的实例包括但不限于水、盐水、酒精、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、多糖、硬脂酸镁、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、脂肪酸酯及聚氧乙烯。
该药物组合物也可以包含一种或多种可药用的助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、增香剂、着色剂或前述之任意组合。
该药物组合物可以是常规形式，如片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射液或局部用产品。此外，本发明的药物组合物还可以进行配制，以提供所需的释放特性。
无论是纯品形式还是适当的药物组合物形式，本发明的化合物可以通过任何常规的药物组合物给药途径进行给药。给药途径可以是任何向适当或所需的作用位点有效传送本发明的活性化合物的途径。适当的给药途径包括但不限于口、鼻、面颊、皮肤、皮内、经皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉、尿道、肌肉或身体局部。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软明胶或硬明胶)、糖衣丸(包含粉末或丸状的活性成分)、锭剂和糖锭。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂和无菌注射液，如悬浮液或溶液。
这些化合物的局部剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、粉剂、溶液、眼睛或耳朵滴剂、浸渍敷料剂，也可以包含适当的常规添加剂，如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂。
本发明的药物组合物可以通过文献中已知的常规技术制备。
用于治疗本文所述疾病或病症的化合物的合适剂量可以由相关领域的技术人员决定。治疗剂量一般通过对于人体的剂量范围研究确定，该研究以从动物研究中得出的初步证据为基础。治疗剂量必须足以产生预期的疗效，而不会造成有害的副作用。给药方式、剂型和合适的药物赋形剂也可以由本领域的技术人员进行妥善的使用和调整。所有变更和修改都在本发明的范围之内进行筹划。
在一个实施方案中，本发明公开的化合物为给药而配制。
本发明的另一个实施方案说明了如何将本发明公开的化合物用于治疗和预防与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症；具体来说，选择性转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
本发明的另一个实施方案说明了如何将该化合物或其可药用盐用于治疗和/或预防其症状可通过抑制选择性转录CDK得到治疗、改善、减轻和/或预防的疾病；具体来说，选择性转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
根据又一个实施方案，选择性转录CDK介导的病症和/或疾病或症状是增殖性的疾病、病症或症状。
在又一个实施方案中，选择性转录CDK介导的疾病和/或病症包括但不限于癌症、炎性病症、自身炎性病症及传染病。
在其他实施方案中，使用式(I)化合物治疗或预防的增殖性疾病一般与CDK的异常活性有关，尤其是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的异常活性。CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的异常活性可能是它们的增强和/或不适当(反常)的活性。在某些实施方案中，CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18未过度表达，其活性是增强和/或不适当的。在其他某些实施方案中，CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18得到过度表达，其活性是增强和/或不适当的。式(I)化合物及其可药用盐/立体异构体和组合物可以抑制CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的活性，并且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
根据又一个实施方案，本发明的化合物预计可用于治疗增殖性疾病，如病毒病、真菌病、神经性/神经变性病症、自身免疫病、炎症、关节炎、抗增殖性疾病(如视网膜病变)、神经元疾病、脱发症及心血管病。
根据又一个实施方案，本发明的化合物用于治疗各种癌症，包括但不限于：癌，包括乳癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴球白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤、骨髓瘤、被套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、着色性干皮病、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤。
根据又一个实施方案，对象是包括人类在内的哺乳动物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用作药物的化合物或其可药用盐或立体异构体。
根据又一个实施方案，本发明提供了用于制造药物的化合物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用于治疗癌症的化合物或其可药用盐或立体异构体。
根据又一个实施方案，本发明提供了用于制造药物的化合物，该药物用来治疗与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症。
在又一个实施方案中，本发明提供了用于制造癌症治疗药物的化合物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用作药物的化合物，该药物用来治疗患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症的对象。
根据又一个实施方案，本发明包括向有需要的对象施用治疗有效量的本发明化合物，以及一种或多种独立选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和镇痛剂的额外化疗剂。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者(尤其是人)施用安全、有效剂量的式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的化合物被指明用于上述疾病的治疗性和/或预防性治疗。当然，对于上述的治疗用途，给药剂量因所用的化合物、给药方式、所需的治疗和所示的病症或疾病而异。
本发明的化合物既可以用作单药，也可以用作药物组合物，在药物组合物中，本发明的化合物与各种药理上可接受的材料进行了混合。
根据一个实施方案，本发明的化合物还可以在一个或多个组成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括经同位素标记的本发明变体，这些变体除以下事实外与本文所述的化合物相同：该化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于其在自然界中的一般原子质量或质量数的原子置换。所述的任何特定原子或元素的所有同位素都包含在本发明的化合物及其用途的范围之内。可纳入到本发明化合物中的典型同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。经同位素标记的本发明化合物一般可如下制备：按照与以下方案和/或实施例中的说明相似的程序，使用经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂。
下列缩略语分别指以下定义：LDA(二异丙基氨基锂)；K2CO3(碳酸钾)；KOAc(乙酸钾)；EtOH(乙醇)；NH3溶液(氨溶液)；Prep TLC(制备薄层色谱法)；rt(保留时间)；RT(室温)；DMF(二甲基甲醯胺)；h(小时)；NaOH(氢氧化钠)；HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐)；LC-MS(液相色谱法-质谱联用)；HCl(盐酸)；THF(四氢呋喃)；DCM(二氯甲烷)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱法)；DIPEA(二异丙基乙胺)；Na2SO4(硫酸钠)；ACN/CH3CN(乙腈)；PdCl2(dppf)-DCM([1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)；Bpin2(双联频哪醇硼酸酯)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；HPLC(高压液相色谱法)；NaHCO3(碳酸氢钠)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；TEA(三乙胺)；Cs2CO3(碳酸铯)；MHz(兆赫)；s(单峰)；m(多重峰)；以及d(双峰)。
一般制备方式：
以下的一般原则适用于本文所述的所有实验步骤。除非另外说明，否则实验在氮气正压下进行，所述的温度是外部温度(如油浴温度)。供应商提供的试剂和溶剂在不作任何进一步干燥或提纯的情况下按原样使用。本文所述的试剂在溶液中的摩尔浓度为近似值，因为它未经过预先的标准滴定证实。所有反应均使用磁性搅拌棒搅拌。反应混合物通过丙酮/干冰或湿冰/盐冷却至负温。硫酸镁和硫酸钠用作反应结束之后的溶剂干燥剂，并且可以互换使用。减压或真空去除溶剂指在旋转蒸发器中蒸馏溶剂。
本发明的化合物可以通过化学合成过程制备，其实施例如下所示。应该知道的是，合成过程的步骤顺序可能有所差异，试剂、溶剂和反应条件可以被具体提到的试剂、溶剂和反应条件所取代，易变部分可以根据需要受到保护和取消保护。
制备本发明化合物的具体过程详述于实验部分。
本发明应通过某些实施例进行解释，这些实施例不应被视为对于本发明范围的限定。
实验
除非另有规定，否则后处理包括在有机相和水相之间分配反应混合物、分层、在无水硫酸钠上干燥有机层以及过滤和蒸发溶剂。除非另外说明，否则纯化处理包括通过硅胶色谱技术进行提纯，一般使用具有适当极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。
本发明的化合物使用本领域技术人员公认的通用方法进行分析，除非另外说明。本说明通过某些优选实施方案对本发明进行了描述，本领域的技术人员可通过本说明了解其他实施方案。本发明通过以下实施例进行了进一步的定义，这些实施例详述了对于本发明化合物的解析过程。
对于本领域的技术人员而言，显然可以在不偏离本发明范围的情况下对材料和方法作出多项修改。某些中间体在没有更多表征数据的情况下根据TLC结果用于下一步骤，除非另有规定。
中间体的合成
方案1：
合成2-(3-溴苯基)丙酸
Figure BDA0001566585580000391
在-78℃的温度下，向2M LDA溶液(22mL，41.8mmol)添加2-(3-溴苯基)乙酸(3g，13.95mmol)的THF(15mL)溶液，持续10分钟。将反应物料在相同的温度下搅拌1小时，然后滴加碘甲烷(6.3g，44.6mmol)，持续10分钟。将反应物料在室温下搅拌过夜。使用2N HCl淬灭反应物料，并进行减压浓缩，去除过量的THF。用乙醚稀释残留物，再用2N HCl洗涤两次，然后用10％的NaOH溶液萃取乙醚层。用6N HCl酸化合并的NaOH层，再将化合物萃取到乙醚中。先后用水和浓盐水洗涤乙醚层，并进行干燥和减压浓缩，得到粗品化合物(2.5g，78％)。LCMS：m/z＝229.1(M+H)+。
方案2：
合成5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0001566585580000392
向3-环丙基-3-氧代丙腈(1g，9.17mmol)的乙醇(15mL)溶液添加甲肼(1mL)。加热产生的反应物料，回流12小时。加冰水淬灭反应物料，再用乙酸乙酯萃取。用浓盐水洗涤有机层，然后在无水硫酸钠上干燥并进行减压浓缩，得到目标化合物(1.1g，97％)。LCMS：m/z＝138(M+H)+。
方案3：
合成(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺
Figure BDA0001566585580000401
步骤i：将(E)-4-溴丁-2-烯酸(4.5g，27.7mmol)置于具有催化量的DMF的DCM(30mL)中，再添加乙二酰氯(5mL)。将反应物料在室温下搅拌1.5小时，并对溶剂进行真空蒸发。将残留物在DCM中溶解，然后在0℃的温度下添加到5-溴吡啶-2-胺(3.0g，17.34mmol)的乙腈(50mL)和DIPEA(11.0mL，69.36mmol)预冷却混合溶液中。将产生的反应混合物搅拌2小时，加水并用DCM萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，然后在无水Na2SO4上干燥，并进行过滤和真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM系统洗脱)对粗品进行提纯，得到(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1.25g，40％)。LCMS：m/z＝320.9(M+H)+。
步骤ii：在室温下，向经过搅拌的(E)-4-溴-N-(5-溴吡啶-2-基)丁-2-烯酰胺(1.0g，3.13mmol)的乙腈(20mL)溶液添加碳酸钾(1.0g，7.83mmol)和吗啉(0.39g，4.7mmol)。将反应混合物加热到60℃，持续约2小时，然后对反应混合物进行真空浓缩。通过中性氧化铝柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM系统)对粗品进行提纯，得到目标化合物(0.8g，60％)。LCMS：m/z＝326.1(M+H)+。
方案4：
合成4-丙烯酰胺基苯甲酸
Figure BDA0001566585580000411
将4-氨基苯酸(1.40g，10mmol)的DMF(10mL)和吡啶(0.5ml)混合溶液冷却到0℃。向该溶液中添加丙烯酰氯(0.94g，10mmol)，将产生的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物倒入200ml的水中，过滤得到的白色固体，用水和乙醚洗涤并干燥，得到目标化合物(1.8g)，然后在不进行提纯的情况下将该化合物用于下一步骤。LCMS：m/z＝192.1(M+H)+。
方案5：
合成N-(5-溴吡啶-2-基)丙烯酰胺
Figure BDA0001566585580000412
在0℃的温度下，向5-溴吡啶-2-胺(0.5g，2.92mmol)的ACN(20mL)溶液添加水(2mL)、DIPEA(0.75g，5.84mmol)和丙烯酰氯(0.26g，2.92mmol)。在30分钟后，加冰水淬灭反应混合物，再用EtOAc稀释。分离水层，用EtOAc(2x25mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用10％-30％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品残留物进行提纯，得到目标化合物(0.3g，48％)。LCMS：m/z＝227.8(M+H)+。
方案6：
合成1-(5-溴吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0001566585580000421
在0℃的温度下，向5-溴吲哚啉(0.5g，2.51mmol)的DCM(5mL)溶液添加TEA(0.63mL，5.02mmol)和丙烯酰氯(0.23g，2.51mmol)。在30分钟后，加冰水淬灭反应混合物，再用EtOAc稀释。分离水层，用EtOAc(2x25mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用10％-30％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品残留物进行提纯，得到目标化合物(0.4g，63％)。LCMS：m/z＝227.8(M+H)+。
方案7：
合成N-((5-溴吡啶-2-基)甲基)丙烯酰胺
Figure BDA0001566585580000422
在0℃的温度下，向(5-溴吡啶-2-基)甲胺(0.5g，2.7mmol)的ACN(20mL)溶液添加水(2mL)、DIPEA(0.94mL，5.4mmol)和丙烯酰氯(0.24g，2.7mmol)。在30分钟后，加冰水淬灭反应混合物，再用EtOAc稀释。分离水层，用EtOAc(2x25mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用0-5％的MeOH-DCM系统洗脱)对粗品残留物进行提纯，得到目标化合物(0.3g，46％)。LCMS：m/z＝240.9(M+H)+。
实施例
一般合成方案
方案8：
Figure BDA0001566585580000431
其中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、L1和m如式(I)所定义。
本发明的某些化合物一般可以使用方案8所述的过程合成。市售或合成的中间体b在伴有适当的试剂和溶剂(DCM，催化DMF，乙二酰氯，室温，1.5小时)的情况下转化为相应的酸性氯化物，该氯化物在伴有适当的试剂和溶剂(吡啶，0℃-室温，12小时；或DCM，TEA，0℃-室温，12小时)的情况下与中间体a发生反应，得到中间体c。在伴有适当的催化剂(如Pd(dppf)Cl2.DCM或PdCl2(PPh3)2)、适当的碱(如碳酸钾或碳酸铯)及适当的溶剂(如1,4-二氧六环和/或水)的情况下，使用中间体d(硼酸或硼酸酯)在Suzuki耦合条件下处理中间体c，得到中间体e。中间体e在室温下与中间体f的相应酸性氯化物反应1小时，然后在伴有DIPEA和适当的溶剂(如ACN)的情况下与2M N,N-二甲胺的THF溶液发生反应，得到目标产物。
以下实施例说明了本发明化合物的制备过程，本发明通过以下实施例得到了进一步的例证，但并不受其限定。
实施例1：合成(E)-N-(3'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物1)
Figure BDA0001566585580000441
步骤i：合成3-(2-(3-溴苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃的温度下，将2-(3-溴苯基)丙酸(1g，4.36mmol)置于具有催化量的DMF的DCM中，然后添加乙二酰氯(1.1g，8.7mmol)。将反应物料在室温下搅拌1.5小时。对反应物料进行减压浓缩。在DCM中再次溶解残留物，并在0℃的温度下将其添加到经过冷却的3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.876g，3.93mmol)(按照参考文献《四面体通讯》(2005)第46卷第6期第933–935页的说明进行合成)的吡啶(20mL)溶液中。将产生的反应物料在室温下搅拌12小时。对反应物料进行减压浓缩，在DCM中溶解残留物，并用饱和NaHCO3溶液和浓盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层并进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品进行提纯，得到目标化合物(0.5g，26.45％)。LCMS：m/z＝336.1(M-Boc+3)。
步骤ii：合成2-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺
向经过脱气的3-(2-(3-溴苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.15mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(0.378g，1.72mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)混合溶液中添加Cs2CO3(1.12g，3.44mmol)。将反应物料搅拌10分钟，再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.046g，0.057mmol)。在110℃的温度下，将反应物料在密封管中加热12小时。将反应物料冷却至室温，再用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层，并进行减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.2g，50％)。LCMS：m/z＝347.2(M+H)+。
步骤iii：合成(E)-N-(3'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.14g，0.86mmol)置于具有催化量的DMF的DCM(5mL)中，然后添加乙二酰氯(0.121g，0.95mmol)。将反应物料搅拌1.5小时，对反应物料进行减压蒸发，得到残留物。在DCM(2mL)中再次溶解反应物料，并在0℃的温度下将其添加到2-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺(0.15g，0.43mmol)的乙腈(10mL)和DIPEA(0.4mL，2.16mmol)混合溶液中。将产生的反应混合物在0℃的温度下搅拌10分钟，在反应结束后添加N,N-二甲胺的THF溶液(2M，1mL，2.16mmol)，并在室温下搅拌12小时。加饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，再用DCM稀释。用DCM(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，并进行过滤和减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM溶液洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.015g，7.57％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.0(s，1H)，10.28(d,2H),7.77(d,2H),7.62(t,3H),7.49(s,1H),7.30-7.39(m,2H),6.74-6.81(m,1H),6.41(d,1H),6.13(s,1H),3.89(dd,1H),3.56-3.58(m,2H),2.70(s,6H),1.77-1.84(m,1H),1.41(d,2H),1.25-1.28(m,1H),0.87(d,2H),0.60(d,2H)；LCMS:m/z＝458.3(M+H)+；HPLC:98.15％,rt:6.54分钟。
使用手性制备型HPLC色谱柱分离外消旋形式的(E)-N-(3'-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(0.1g，化合物1)(方法：色谱柱：Lux 5μCellulose-4(10.0x250mm)，洗脱：等度洗脱流动相(95:5)，A＝ACN，B＝0.1％的DEA-EtOH溶液)，得到纯净的异构体1(0.04g)和异构体2(0.04g)。
异构体1(化合物2)：1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.0(brs,1H),10.42(s,1H),10.17(s,1H),7.75(d,2H),7.58-7.64(m,3H),7.48(d,1H),7.36(t,1H),7.30(d,1H),6.72-6.76(m,1H),6.28(d,1H),6.12(s,1H),3.87-3.89(m,1H),3.05(d,2H),2.17(s,6H),1.80(brs,1H),1.40(d,3H),0.87(dd,2H),0.60(d,2H).LCMS:m/z＝458.35(M+H)+；HPLC:97.98％,rt:6.06分钟；手性HPLC：97.67％，保留时间：6.88分钟。
异构体2(化合物3)：1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.0(brs,1H),10.42(s,1H),10.17(s,1H),7.75(d,2H),7.58-7.64(m,3H),7.48(d,1H),7.36(t,1H),7.30(d,1H),6.72-6.76(m,1H),6.28(d,1H),6.12(s,1H),3.87-3.89(m,1H),3.05(d,2H),2.17(s,6H),1.80(brs,1H),1.40(d,3H),0.87(dd,2H),0.60(d,2H).LCMS:m/z＝458.35(M+H)+；HPLC:96.64％,rt:6.05分钟；手性HPLC：98.74％，保留时间：10.16分钟。
下面的表1中所列的化合物是按照与实施例1相似的规程通过适当地更改反应物、试剂量、保护与脱保护方法、溶剂和反应条件制备的。这些化合物的表征数据也列于表1中。
表1：
Figure BDA0001566585580000461
Figure BDA0001566585580000471
Figure BDA0001566585580000481
一般合成方案
方案9：
Figure BDA0001566585580000491
其中，环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、L1和m如式(I)所定义。
本发明的某些化合物一般可以使用该方案所述的过程合成。市售或合成的中间体b在伴有适当的试剂和溶剂(DCM，催化DMF，乙二酰氯，室温，～1.5小时)的情况下转化为相应的酸性氯化物，该氯化物在伴有适当的试剂和溶剂(吡啶，0℃-室温，12小时；或DCM，TEA，0℃-室温，12小时)的情况下与中间体a发生反应，得到中间体c。在适当的试剂和反应条件(1,4-二氧六环，乙酸钾，Pd(dppf)Cl2.DCM或PdCl2(PPh3)2，12小时，100℃)下，使用中间体g(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环))处理中间体c，得到中间体h。在伴有适当的催化剂(如Pd(dppf)Cl2.DCM或PdCl2(PPh3)2)、适当的碱(如碳酸钾或碳酸铯)及适当的溶剂(如1,4-二氧六环和/或水)的情况下，使用中间体i在Suzuki耦合条件下处理中间体h，得到目标产物。
实施例2：合成(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺(化合物10)
Figure BDA0001566585580000501
步骤i：合成5-环丙基-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向经过脱气的3-(2-(3-溴苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(5.0g，11.52mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(3.5g，13.8mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中添加乙酸钾(3.3g，34.5mmol)。将反应物料在室温下搅拌10分钟并脱气，再添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.046g，0.057mmol)。在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热12小时，然后冷却反应物料并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用20％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品物料进行提纯，得到目标化合物(4.0g，60％)。LCMS：m/z＝482.2(M+H)+。
步骤ii：合成(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺
向经过脱气的5-环丙基-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.04mmol)和(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺(0.27g，0.83mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)混合溶液中添加Cs2CO3(0.84g，2.6mmol)。将反应物料搅拌10分钟并脱气，然后添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.06g，0.07mmol)，在100℃的温度下将反应物料在密封管中加热12小时。冷却反应物料，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM溶液洗脱)对粗品物料进行提纯，再使用制备型HPLC(方法：色谱柱：Gemini NX C18(21.2mmx150mm，5μm)，流动相：0.01％的NH4OH水溶液，乙腈:甲醇(1:1))进一步提纯，得到目标化合物(0.2g，40％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.02(s,1H),10.76(s,1H),10.41(s,1H),8.61(s,1H),8.26(d,1H),8.05(d,1H),7.69(s,1H),7.55(d,1H),7.42-7.34(m,2H),6.82-6.75(m,1H),6.47(d,1H),6.12(s,1H),3.91-3.86(m,1H),3.60-3.58(m,4H),3.13(d,2H),2.37(s,4H),1.83-1.76(m,1H),1.41(d,3H),0.87-0.85(d,2H),0.60-0.59(m,2H)；LCMS:m/z＝501.10(M+H)+；HPLC:97.63％,rt:4.27分钟。
使用手性制备型HPLC色谱柱分离外消旋形式的(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺(方法：色谱柱：手性Pak IA(20mmx250mm，5μm)，洗脱：等度洗脱流动相(50:50)，A＝ACN，B＝MeOH，流速：20mL/min)，得到纯净的异构体1和异构体2。
异构体1(化合物11)：1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.02(s,1H),10.77(s,1H),10.43(s,1H),8.62-8.61(m,1H),8.27(d,1H),8.06(d,1H),7.69(s,1H),7.56(d,1H),7.43-7.34(m,2H),6.82-6.75(m,1H),6.47(d,1H),6.11(s,1H),3.86(m,1H),3.60-3.58(m,4H),3.12(d,2H),2.38(s,4H),1.83-1.76(m,1H),1.41(d,3H),0.89-0.84(m,2H),0.62-0.58(m,2H)；LCMS:m/z＝501.3(M+H)+；HPLC:99.26％,rt:3.45分钟；手性HPLC：97.58％，保留时间：7.54分钟。
异构体2(化合物2)：1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.02(s,1H),10.75(s,1H),10.41(s,1H),8.61-8.60(m,1H),8.27-8.20(m,1H),8.05(d,1H),7.68(s,1H),7.55(d,1H),7.42-7.33(m,2H),6.81-6.74(m,1H),6.47(d,1H),6.10(s,1H),3.89-3.87(m,1H),3.59-3.57(m,4H),3.10(d,2H),2.31(s,4H),1.81-1.77(m,1H),1.40(d,3H),0.87-0.85(m,2H),0.61-0.57(m,2H)；LCMS:m/z＝501.2(M+H)+；HPLC:99.04％,rt:3.44分钟；手性HPLC：95.42％，保留时间：9.07分钟。
下面的表2中所列的化合物是按照与实施例2相似的规程通过适当地更改反应物、试剂量、保护与脱保护方法、溶剂和反应条件制备的。这些化合物的表征数据也列于表2中。
表2：
Figure BDA0001566585580000521
Figure BDA0001566585580000531
Figure BDA0001566585580000541
Figure BDA0001566585580000551
Figure BDA0001566585580000561
Figure BDA0001566585580000571
Figure BDA0001566585580000581
Figure BDA0001566585580000591
Figure BDA0001566585580000601
Figure BDA0001566585580000611
Figure BDA0001566585580000621
Figure BDA0001566585580000631
Figure BDA0001566585580000641
Figure BDA0001566585580000651
Figure BDA0001566585580000661
Figure BDA0001566585580000671
Figure BDA0001566585580000681
Figure BDA0001566585580000691
Figure BDA0001566585580000701
Figure BDA0001566585580000711
Figure BDA0001566585580000721
Figure BDA0001566585580000731
Figure BDA0001566585580000741
Figure BDA0001566585580000751
Figure BDA0001566585580000761
Figure BDA0001566585580000771
Figure BDA0001566585580000781
Figure BDA0001566585580000791
Figure BDA0001566585580000801
Figure BDA0001566585580000811
Figure BDA0001566585580000821
实施例3：合成4-丙烯酰胺基-N-(3-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)-苯甲酰胺(化合物83)
Figure BDA0001566585580000831
步骤i：合成5-乙基-3-((3-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向经过脱气的3-氨基-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(通过与中间体1-A相似的方式合成)(0.5g，2.36mmol)和1-溴-3-硝基苯(0.571g，2.84mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中添加Cs2CO3(1.91g，5.92mmol)，将反应物料在室温下搅拌10分钟，再脱气10分钟，然后添加Xantphos(0.136g，0.236mmol)和Pd2(dba)3(0.108g，0.118mmol)。在110℃的温度下，将反应物料在密封管中加热4小时。冷却反应物料，并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，再次使用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品化合物进行提纯，得到目标化合物(0.2g，35％)。LCMS：m/z＝333.10(M+H)+。
步骤ii：合成3-((3-氨基苯基)氨基)-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将5-乙基-3-((3-硝基苯基)氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.60mmol)置于乙醇中，添加10％的Pd/C(0.05g)溶液，然后在室温和氢压(40psi)下将反应物料在帕尔振荡器中搅拌4小时。通过寅式盐床过滤反应混合物，用乙醇洗涤，并对滤出液进行真空浓缩，得到目标化合物(0.13g，49％)。LCMS：m/z＝302.8(M+H)+。
步骤iii：合成3-((3-(4-丙烯酰胺基苯甲酰胺基)苯基)氨基)-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向4-丙烯酰胺基苯甲酸(中间体11，0.098g，0.52mmol)的DMF(4mL)溶液依次添加HATU(0.245g，0.64mmol)、DIPEA(0.2mL，1.05mmol)和3-((3-氨基苯基)氨基)-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.430mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。(0.13g，90％)。LCMS：m/z＝476.2(M+H)+。
步骤iv：合成4-丙烯酰胺基-N-(3-((5-乙基-1H-吡唑-3-基)氨基)苯基)苯甲酰胺在0℃的温度下，向3-((3-(4-丙烯酰胺基苯甲酰胺基)苯基)氨基)-5-乙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.33mmol)的DCM(3mL)溶液添加TFA(1mL)。将反应物料在室温下搅拌2小时。对反应物料进行真空浓缩，得到粗品化合物。通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM系统洗脱)对粗品化合物进行提纯，再使用制备型HPLC(方法：色谱柱：X-BRIDGE PREP C185μm OBD(19mmx150mm)，流动相：0.01％的NH4OH:乙腈溶液)进一步提纯，得到目标化合物(0.030g，25％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.5(s,1H),10.38(s,1H),9.93(s,3H),8.23(s,1H),7.91(d,1H),7.76(d,1H),7.64(s,1H),7.05-6.98(m,3H),6.46-6.40(m,1H),6.29-6.24(d,1H),5.78(d,1H),5.62(s,1H),2.52-2.50(m,2H),1.16-1.12(t,3H)；LCMS:m/z＝376.10(M+H)+；HPLC:92.00％,rt:3.28分钟。
实施例4：合成(E)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(化合物84)
Figure BDA0001566585580000851
步骤i：合成4-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向经过脱气的3-(2-(3-溴苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.03mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.42g，1.37mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)混合溶液中添加K2CO3(0.45g，3.26mmol)。将反应物料搅拌10分钟，再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.044g，0.05mmol)。在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热5小时。将反应物料冷却至室温，再用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后通过CombiFlash硅胶柱色谱法(使用70％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品化合物进行提纯，得到目标化合物(0.3g，66％)。LCMS：m/z＝437.2(M+H)+。
步骤ii：合成N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙酰胺在0℃的温度下，将TFA(1mL)在氩气环境中缓慢添加到经过搅拌的4-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.1g，0.22mmol)的干DCM(10mL)溶液中。使产生的反应混合物回暖至室温并搅拌1小时。在反应结束后，减压去除过量的溶剂，达到干燥状态，得到目标化合物(0.13g目标化合物作为TFA盐)。LCMS：m/z＝337.1(M+H)+。
步骤iii：合成(E)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙酰胺
在0℃的温度下，向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.063g，0.37mmol)的DMF(5mL)溶液依次添加HATU(0.21g，0.55mmol)、DIPEA(0.14mL，1.11mmol)和N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(0.17g，0.37mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并进行过滤和减压浓缩，然后在制备型HPLC条件(色谱柱：X-bridge Prep C18 5u OBD(19*150mm)，流动相：氨水)下进一步提纯，得到目标化合物(0.02g，12％)作为游离碱。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.02(s，1H)，10.38(s，1H)，7.44(s，1H)，7.24-7.27(m，3H)，6.59-6.66(m，2H)，6.13(s，2H)，4.15-4.25(m，2H)，3.81-3.83(d，2H)，3.73-3.74(m，2H)，3.4(s，1H)，3.03(s，2H)，2.14(s，6H)，1.79-1.82(m，1H)，1.36(d，3H)，0.87(d，2H)，0.6(d，2H)。LCMS：m/z＝448.2(M+H)+；HPLC：98.28％，保留时间：5.92分钟。
实施例5：合成(E)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)苯基)丙酰胺(化合物85)
Figure BDA0001566585580000861
步骤i：合成4-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向经过脱气的4-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.12g，0.28mmol)的甲醇(10mL)溶液添加10％的Pd/C溶液。在45psi的压力下，在帕尔振荡器中对反应混合物进行氢化，持续40分钟。通过寅式盐床过滤反应物料，并用甲醇洗涤寅式盐床。对滤出液进行减压浓缩，得到目标化合物(0.11g，87％)。LCMS：m/z＝439.1(M+H)+。
步骤ii：合成N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(哌啶-4-基)苯基)-丙酰胺
在0℃的温度下，将TFA(1mL)在氩气环境中缓慢添加到经过搅拌的4-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.25mmol)的干DCM(5mL)溶液中。使产生的反应混合物回暖至室温并搅拌1小时。在反应结束后，减压去除过量的溶剂，达到干燥状态，得到目标化合物(0.12g目标化合物作为TFA盐)。LCMS：m/z＝339.25(M+H)+。
步骤iii：合成(E)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)苯基)丙酰胺
在0℃的温度下，向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.063g，0.37mmol)的DMF(5mL)溶液依次添加HATU(0.21g，0.55mmol)、DIPEA(0.14g，1.11mmol)和N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(哌啶-4-基)苯基)丙酰胺(0.17g，0.37mmol)。将反应物料在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并进行过滤和减压浓缩，然后使用制备型HPLC(X bridge C18(21.2*150mm)，氢氧化铵/水-乙腈)进行提纯，得到目标化合物(0.021g，9.3％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.98(s,1H),10.33(s,1H),7.13-7.21(m,3H),7.05(d,1H),6.51-6.62(m,2H),6.09(s,1H),4.53(d,1H),4.11(d,1H),3.75(d,1H),3.09(t,1H),2.98(d,2H),2.63-2.75(m,2H),2.11(s,6H),1.75-1.77(m,3H),1.44-1.47(m,2H),1.30(d,3H),0.84(d,2H),0.57(d,2H)；LCMS:m/z＝450.0(M+H)+；HPLC:98.00％,rt:6.44分钟。
实施例6：合成N-(3'-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺(化合物86)
Figure BDA0001566585580000881
步骤i：合成3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃的温度下，向经过搅拌的5-甲基-1H-吡唑-3-胺(2g，20.6mmol)的THF(50mL)溶液添加60％的NaH(0.5g，20.6mmol)溶液，持续10分钟，然后添加二碳酸二叔丁酯(4.5mL，20.6mmol)。将反应物料在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水稀释反应物料。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后通过CombiFlash(使用30％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(1.8g，80％)。LCMS：m/z＝198.0(M+H)+。
步骤ii：合成3-(2-(3-溴苯基)乙酰胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃的温度下，向2-(3-溴苯基)乙酸(0.5g，2.32mmol)的DCM(20mL)溶液依次添加EDCI(0.88g，0.465mmol)、DIPEA(1.12mL，6.97mmol)和3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.4g，2.09mmol)。将反应物料在室温下搅拌12小时。加冰水淬灭反应混合物，再用DCM稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并进行过滤和减压浓缩，然后通过CombiFlash(使用20％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)进行提纯，得到目标化合物(0.3g，60％)。LCMS：m/z＝395.9(M+H)+。
步骤iii：合成N-(3'-(2-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺
向经过脱气的3-(2-(3-溴苯基)乙酰胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.5mmol)和N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺(0.166g，0.6mmol)的DMF(2.5mL)和水(0.5mL)混合溶液中添加K2CO3(0.12g，0.81mmol)。将反应物料搅拌10分钟，再次脱气10分钟，然后添加双(三苯基磷)二氯化钯(II)(0.017g，0.025mmol)。在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热5小时。冷却反应物料，并用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后使用制备型HPLC(条件：Kinetex Evo，A：0.1％的蚁酸水溶液，B：乙腈-甲醇)进行提纯，得到目标化合物(0.018g，20％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.78(s,1H),10.14(s,1H),10.04(s,1H),7.811(d,2H),7.789(t,3H),7.55(d,1H),7.438(t,1H),7.33(d,1H),6.53-6.47(m,1H),6.34(d,1H),6.29(s,1H),5.80(d,1H),3.71(s,2H),2.22(s,3H)；LCMS:m/z＝361.1(M+H)+；HPLC:96.04％,rt:3.39分钟。
下面的表1中所列的化合物是按照与实施例1相似的规程通过适当地更改反应物、试剂量、保护与脱保护方法、溶剂和反应条件制备的。这些化合物的表征数据也列于表3中。
表3：
Figure BDA0001566585580000901
实施例7：合成(E)-N-(3-((1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)-丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺(化合物89)
Figure BDA0001566585580000911
步骤i：合成3-溴-1H-吲唑
在环境温度下，向吲唑(1.5g，12.7mmol)在2M NaOH溶液(23mL)中的悬浮液滴加溴(1.5g，9.4mmol)的2M NaOH溶液(10mL)。将反应物料在室温下搅拌3小时，并先后添加硫酸氢钠(0.05g)和2N HCl。滤出沉淀的固体，用水洗涤并抽吸风干，然后在旋转蒸发器中减压蒸发，得到目标化合物(2g，80％)。LCMS：m/z＝197.1(M+H)+。
步骤ii：合成3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将3,4-二氢-2H-吡喃(0.42g，5mmol)添加到具有催化量PTSA(0.05g)的3-溴-1H-吲唑(0.5g，2.5mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中。搅拌并加热产生的反应物料，回流5小时。使用氨水中和反应物料，再用乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用5％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)进行提纯，得到目标化合物(0.4g，51％)。LCMS：m/z＝283(M+3)。
步骤iii：合成N1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯-1,3-二胺
在室温下，将苯-1,3-二胺(0.02g，0.21mmol)和3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.05g，0.17mmol)置于密封管内的甲苯(15mL)中，然后通入氩气，持续5-10分钟。添加叔丁醇钠(0.032g，0.34mmol)和BINAP(0.01g，0.017mmol)，向产生的反应混合物中通入氩气，持续5分钟，再添加Pd2(dba)3(0.003g，0.003mmol)。在密封反应瓶之前，再通入15分钟的氩气。在110℃的温度下，将反应混合物加热8小时。在TLC反应结束后，通过寅式盐过滤反应物料并蒸发滤出液，然后通过CombiFlash(使用0-40％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对残留物进行提纯，得到所需的化合物(0.025g，56％)。LCMS：m/z＝309.2(M+H)+。
步骤iv：合成4-氨基-N-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)苯甲酰胺
在0℃的温度下，向4-氨基苯酸(0.052g，0.78mmol)的DMF(10mL)溶液依次添加HATU(0.15g，0.41mmol)、DIPEA(0.12mL，0.96mmol)和N1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯-1,3-二胺(0.1g，0.32mmol)。将反应物料在室温下搅拌12小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并进行过滤和减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用40％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)进行提纯，得到目标化合物(0.07g，50％)。LCMS：m/z＝428.2(M+H)+。
步骤v：合成(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-N-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)苯甲酰胺
将(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.32g，1.99mmol)置于具有催化量的DMF的DCM(5mL)中，然后添加乙二酰氯(0.27g，2.17mmol)。将反应物料搅拌2小时并进行减压浓缩，得到残留物。在DCM(2mL)中再次溶解残留物，并在-5℃的温度下将其添加到4-氨基-N-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(0.42g，0.99mmol)的乙腈(10mL)和DIPEA(0.7mL，3.96mmol)混合溶液中。将产生的反应混合物在-5℃的温度下搅拌10分钟，在反应结束后，添加N,N-二甲胺的THF溶液(2M，1.5mL，2.97mmol)并在室温下搅拌12小时。加饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，再用DCM稀释。用DCM(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，并进行过滤和减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM溶液洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.12g，20％)。LCMS：m/z＝539.3(M+H)+。
步骤vi：合成(E)-N-(3-((1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯甲酰胺
在室温下，将盐酸甲醇溶液(0.3mL)添加到(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)-N-(3-((1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(0.12g，0.20mmol)的DCM(4mL)溶液中并搅拌2小时，然后对反应物料进行减压浓缩。在DCM中溶解残留物，并使用NaHCO3溶液进行碱化。用浓盐水洗涤分离的有机相，在Na2SO4上干燥并进行过滤和减压浓缩，然后使用制备型TLC(用10％的甲醇-DCM系统洗脱)进行提纯，再用乙醚研碎产生的化合物，得到目标化合物(0.012g，16％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.98(s,1H),10.34(s,1H),10.04(s,1H),8.86(s,1H),8.11(s,1H),7.97(t,3H),7.78(d,2H),7.47(d,1H),7.32-7.38(m,2H),7.19(t,1H),7.11(d,1H),7.02(t,1H),6.76-6.80(m,1H),6.30-6.34(m,1H),3.12-3.14(m,2H),2.08(s,6H)；LCMS:m/z＝455.3(M+H)+；HPLC:95.93％,rt:6.14分钟。
实施例8：合成N-(3'-(1-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺(化合物90)
Figure BDA0001566585580000931
步骤i：合成1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺
在0℃的温度下，向经过搅拌的3-氨基吲唑(2.5g，18.6mmol)的DMF溶液分批添加NaH(0.89g，22.3mmol)，将反应物料搅拌15分钟，然后添加SEM氯化物。将反应物料在环境温度下搅拌2小时，加乙酸乙酯和冰水淬灭。分离乙酸乙酯层，先后用水和浓盐水洗涤，进行干燥和减压浓缩，然后通过CombiFlash对粗品进行提纯，得到所需的目标化合物(2.5g，50％)。LCMS：m/z＝264.1(M+H)+。
步骤ii：合成2-(3-溴苯基)-N-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙酰胺
在0℃的温度下，向2-(3-溴苯基)丙酸(1.2g，5.2mmol)的DCM(15mL)溶液滴加乙二酰氯(1.1mL，13.1mmol)，再滴加一滴DMF。将反应物料搅拌1小时并进行减压浓缩。在DCM(5mL)中再次溶解产生的粗品残留物，并在0℃的温度下将其添加到经过搅拌的1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-胺(1.38g，5.2mmol)的吡啶(15mL)和DCM(15mL)混合溶液中。将产生的反应物料在环境温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯和水稀释反应物料。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后通过CombiFlash(使用30％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(1.3g，54％)。LCMS：m/z＝474.4(M+H)+。
步骤iii：合成2-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-3-基)丙酰胺
向经过脱气的2-(3-溴苯基)-N-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙酰胺(1.3g，2.7mmol)和N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙烯酰胺(0.92g，4.1mmol)的1,4-二氧六环(15mL)和水(4mL)混合溶液中添加Cs2CO3(2.72g，8.3mmol)。将反应物料搅拌10分钟，再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf)2.DCM(0.11g，0.13mmol)。在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热12小时。冷却反应物料，并用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用40％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品化合物进行提纯，得到目标化合物(1g，78％)。LCMS：m/z＝487.4(M+H)+。
步骤iv：合成N-(3'-(1-氧代-1-((1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺
在0℃的温度下，向2-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙酰胺(0.4g，0.8mmol)的DCM(8mL)溶液添加TEA(0.34mL，2.4mmol)。将反应物料搅拌5分钟，再添加丙烯酰氯(0.088g，0.9mmol)的DCM(1mL)溶液。将产生的反应物料在0℃的温度下搅拌20分钟，然后加冰水和DCM淬灭。先后用水和浓盐水洗涤分离的有机层，并进行干燥和减压浓缩，得到目标化合物(0.4g，粗品)。LCMS：m/z＝541.2(M+H)+。
步骤v：合成N-(3'-(1-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺
在0℃的温度下，将TFA(5mL)在氩气环境中缓慢添加到经过搅拌的N-(3'-(1-氧代-1-((1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烯酰胺(0.4g，0.7mmol)的干DCM(5mL)溶液中。使产生的反应混合物回暖至室温，搅拌12小时。在反应结束后，减压去除过量的溶剂。将产生的残留物与NH3水溶液(10mL)搅拌1小时。过滤分离的固体，用乙醚和己烷洗涤，然后在制备型HPLC条件(色谱柱：ZorbaxC18(21.2*150mm)，流动相：乙腈-水)下进一步提纯，得到目标化合物(0.04g，13％)作为游离碱。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.65(s，1H)，10.53(s，1H)，10.26(s，1H)，7.78(d，2H)，7.73(s，1H)，7.65(t，3H)，7.54(d，1H)，7.39-7.45(m，3H)，7.29(t，1H)，7.0(t，1H)，6.42-6.49(m，1H)，6.26(dd，1H)，5.77(dd，1H)，4.03(dd，1H)，1.50(d，3H)。LCMS：m/z＝411.1(M+H)+；HPLC：98.43％，保留时间：3.95分钟。
实施例9：合成(E)-N-(3'-(1-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物91)
Figure BDA0001566585580000961
步骤i：合成(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3'-(1-氧代-1-((1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)-甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丁-2-烯酰胺
在0℃的温度下，向(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.35g，2.1mmol)的DCM(8mL)溶液滴加乙二酰氯(0.27mL，2.3mmol)，再滴加一滴DMF，将反应物料搅拌1.5小时并进行减压浓缩。在DCM(2mL)中再次溶解产生的粗品残留物，并在0℃的温度下将其添加到经过搅拌的2-(4'-氨基-[1,1'-联苯基]-3-基)-N-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)丙酰胺(0.51g，1mmol)的DIPEA(0.94mL，5.3mmol)和乙腈(10mL)混合溶液中，持续20分钟，然后在相同的温度下添加2M N,N-二甲胺的THF溶液(1.3mL)。将产生的反应物料在环境温度下搅拌12小时。用DCM和水稀释反应物料。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行减压浓缩，然后通过CombiFlash(使用8％的甲醇-氯仿系统洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.3g，48％)。LCMS：m/z＝598.1(M+H)+。
步骤ii：合成(E)-N-(3'-(1-((1H-吲唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
在0℃的温度下，将TFA(5mL)在氩气环境中缓慢添加到经过搅拌的(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3'-(1-氧代-1-((1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)氨基)丙-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)丁-2-烯酰胺(0.3g，0.5mmol)的干DCM(5mL)溶液中。使产生的反应混合物回暖至室温，搅拌12小时。在反应结束后，减压去除过量的溶剂。在制备型HPLC条件(色谱柱：Xbridge C18(19*150mm)，流动相：醋酸铵-乙腈-水)下对粗品进行提纯，得到用作游离碱的目标化合物(0.01g，4.2％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.64(s,1H),10.52(s,1H),10.17(s,1H),7.75(t,3H),7.62-7.67(m,4H),7.53(d,1H),7.39-7.45(m,3H),7.30(t,1H),6.71-6.76(m,1H),6.28(d,1H),4.03(d,1H),3.06(d,2H),2.18(s,6H),1.51(d,3H).LCMS:m/z＝468.1(M+H)+；HPLC:90.40％,rt:6.25分钟。
实施例10：合成(E)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物92)
Figure BDA0001566585580000971
步骤i：合成2-(3-(6-氨基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺
向经过脱气的5-环丙基-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.11mmol)和6-氯吡嗪-2-胺(0.32g，2.49mmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(10mL)混合溶液中添加Cs2CO3(2.5g，7.69mmol)。将反应物料搅拌10分钟，再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.17g，0.218mmol)。在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热12小时。将反应物料冷却至室温，再用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层，并进行减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(1g，50％)。LCMS：m/z＝349.2(M+H)+。
步骤ii：合成(E)-N-(6-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡嗪-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
将(E)-4-溴丁-2-烯酸(中间体1d，0.227g，1.31mmol)置于具有催化量的DMF的DCM(5mL)中，再添加乙二酰氯(0.121g，0.95mmol)。将反应物料搅拌1.5小时并进行减压浓缩，得到残留物。在DCM(2mL)中再次溶解反应物料，并在0℃的温度下将其添加到2-(3-(6-氨基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺(0.30g，0.86mmol)的乙腈(5mL)和DIPEA(0.37mL，2.16mmol)混合溶液中。将产生的反应混合物在0℃的温度下搅拌10分钟，在反应结束后，添加吡咯烷(0.086g，1.2mmol)溶液并在室温下搅拌12小时。加饱和NaHCO3溶液淬灭反应混合物，再用DCM稀释。用DCM(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥并进行过滤和减压浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM系统洗脱)对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.01g，10％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.10(s,1H),11.25(s,1H),10.49(s,1H),9.93(s,1H),9.39(s,1H),8.95(m,1H),8.09(s,1H),7.97-7.95(d,1H),7.53-7.47(m,1H),6.91-6.84(m,1H),6.71-6.67(d,1H),6.11(s,1H),4.09-4.06(m,2H),3.94-3.93(m,1H),3.61-3.55(m,2H),2.79-2.77(m,2H),2.08-1.88(m,2H),1.82-1.77(m,3H),1.44-1.43(m,3H),0.88-0.85(m,2H),0.64-0.62(m,2H),LCMS:m/z＝485.2(M+H)+,HPLC:95.04％,rt:7.07分钟。
实施例11：合成(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺(化合物93)
Figure BDA0001566585580000991
步骤i：合成(S)-3-(2-(3-溴苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃的温度下，将(S)-2-(3-溴苯基)丙酸(0.08g，0.34mmol)(按照参考文献WO2014/201073A1的说明进行合成)置于具有催化量的DMF的DCM(2mL)中，然后添加乙二酰氯(0.42g，0.34mmol)，将反应物料在室温下搅拌1.5小时。对反应物料进行真空浓缩，将残留物在干DCM(2mL)中溶解，并在0℃的温度下将其添加到经过冷却的3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.078g，0.34mmol)的DCM(2mL)和TEA(0.086g，0.1mL)混合溶液中。将产生的反应物料在室温下搅拌1小时，在1小时后，用DCM稀释反应混合物，再用饱和NaHCO3溶液和浓盐水溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层并进行真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)进行提纯，得到目标化合物(0.1g，53％)。LCMS：m/z＝436.1(M+H)+。
步骤ii：合成(S)-5-环丙基-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向经过脱气的(S)-3-(2-(3-溴苯基)丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.23mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(0.087g，0.34mmol)的1,4-二氧六环(5mL)溶液添加乙酸钾(0.045g，0.46mmol)。将反应物料在室温下搅拌10分钟并脱气，再添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.010g，0.011mmol)。在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热12小时，然后冷却反应物料并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x5mL)分离和萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用20％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)对粗品进行提纯，得到目标化合物(0.065g，58％)。LCMS：m/z＝482.2(M+H)+。
步骤iii：合成(S,E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺
向经过脱气的(S)-5-环丙基-3-(2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.065g，0.13mmol)和(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺(0.044g，0.13mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.1mL)混合溶液中添加Cs2CO3(0.084g，0.26mmol)。将反应物料搅拌10分钟并脱气，然后添加PdCl2(dppf).DCM复合物(0.005g，0.007mmol)，在100℃的温度下，将反应物料在密封管中加热12小时。冷却反应物料，并用水和乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x5mL)分离和萃取水层。在无水硫酸钠上干燥合并的有机层，并进行真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(使用10％的甲醇-DCM系统洗脱)对粗品进行提纯，再使用制备型HPLC(色谱柱：GEMINI NX C18(21.2mm*150mm)，A：0.01％的氨水，B：ACN/MeOH)进一步提纯，得到目标化合物(0.006g，8％)。1HNMR(CD3OD-d6,400MHz):δ8.57-8.56(d,1H),8.26-8.24(d,1H),8.04-8.02(m,1H),7.65(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.00-6.93(m,1H),6.43-6.39(d,1H),6.13(s,1H),3.89-3.88(m,1H),3.73-3.70(m,4H),3.23-3.21(m,2H),2.51-2.48(m,4H),1.86-1.81(m,1H),1.54-1.39(d,3H),0.94-0.92(m,2H),0.68-0.62(m,2H)；LCMS:m/z＝501.1(M+H)+；HPLC:96.27％,rt:5.88分钟，手性HPLC：90.84％，保留时间：8.87分钟。
实施例12：合成(E)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(3-(6-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺基)吡啶-3-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物94)
Figure BDA0001566585580001011
步骤i：合成3-(1-(3-溴苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃的温度下，向1-(3-溴苯基)环丙烷-1-甲酸(0.4g，1.66mmol)(按照参考文献EP1206446B1和WO2005/19161A1的说明进行合成)的DMF(5mL)溶液依次添加HATU(0.94g，2.49mmol)、DIPEA(0.86mL，4.98mmol)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.37g，1.66mmol)。将反应物料在室温下搅拌15小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，然后使用100-200目的硅胶柱对粗品残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.4g，54％)。LCMS：m/z＝448.0(M+H)+。
步骤ii：合成5-环丙基-3-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向经过脱气的3-(1-(3-溴苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.45mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(0.25g，0.54mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液添加KOAc(0.13g，1.35mmol)。将反应物料搅拌10分钟，用氩气再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.036g，0.045mmol)。在110℃的温度下，将反应物料在密封管中加热15小时。将反应物料冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)进行提纯，得到目标化合物(0.2g，粗品)。LCMS：m/z＝494.2(M+H)+。
步骤iii：合成(E)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-1-(3-(6-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺基)吡啶-3-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺
向经过脱气的5-环丙基-3-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.4mmol)和(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(0.1g，0.33mmol)(通过与中间体3-B相似的方式合成)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中添加Cs2CO3(0.26g，0.81mmol)。将反应物料搅拌10分钟，用氩气再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.033g，0.04mmol)。在110℃的温度下，将反应物料在密封管中加热15小时。将反应物料冷却至室温，再用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用0-5％的MeOH-DCM系统洗脱)进行提纯，再使用制备型HPLC(方法：A：0.005％的TFA水溶液，B：ACN-MeOH，色谱柱：Kinetex 5μ(150mmX19.0mm))进一步提纯，得到目标化合物(0.02g，10％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.01(s，1H)，10.90(s,1H),10.85(brs,1H),8.69-8.68(d,1H),8.28-8.26(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.75(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.50-7.42(m,2H),6.88-6.81(m,1H),6.49-6.45(m,1H),6.05(s,1H),3.21-3.18(m,2H),2.55-2.45(m,4H),1.82-1.70(m,1H),1.70-1.68(m,4H),1.45-1.42(m,2H),1.16-1.12(m,2H),0.89-0.84(m,2H),0.62-0.58(m,2H)；LCMS:m/z＝497.3(M+H)+；HPLC:93.65％,rt:4.52分钟。
实施例13：合成(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物95)
Figure BDA0001566585580001031
步骤i：合成3-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃的温度下，向2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸(0.4g，1.66mmol)(按照参考文献US2008/194600A1的说明进行合成)的DMF(5mL)溶液依次添加HATU(0.94g，2.49mmol)、DIPEA(0.86mL，4.98mmol)和3-氨基-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.37g，1.66mmol)。将反应物料在室温下搅拌15小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，随后使用100-200目的硅胶柱对粗品残留物进行层析提纯，得到预期的化合物(0.15g，20％)。LCMS：m/z＝450.0(M+H)+。
步骤ii：合成5-环丙基-3-(2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向经过脱气的3-(2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酰胺基)-5-环丙基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.45mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(0.1g，0.4mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液添加KOAc(0.1g，1.0mmol)。将反应物料搅拌10分钟，用氩气再次脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf).DCM(0.027g，0.033mmol)。在110℃的温度下，将反应物料在密封管中加热15小时。冷却反应物料，并用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用15％的乙酸乙酯-己烷系统洗脱)进行提纯，得到目标化合物(0.15g，92％)。LCMS：m/z＝496.3(M+H)+。
步骤iii：合成(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺
向经过脱气的5-环丙基-3-(2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丙酰胺基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.14g，0.28mmol)和(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰胺(0.09g，0.28mmol)的1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中添加Cs2CO3(0.17g，0.56mmol)。将反应物料搅拌10分钟，用氩气再次脱气10分钟，添加PdCl2(dppf).DCM(0.023g，0.028mmol)，然后在110℃的温度下将反应物料在密封管中加热15小时。将反应物料冷却至室温，再用水和乙酸乙酯稀释。在无水硫酸钠上干燥分离的有机层并进行真空浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(使用0-5％的MeOH-DCM系统洗脱)对残留物进行提纯，再使用制备型HPLC(方法：A：0.005％的TFA水溶液，B：ACN-MeOH，色谱柱：Kinetex 5μ(150mmX19.0mm))进一步提纯，得到目标化合物(0.004g，2.85％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.05(s,1H),9.89(brs,1H),9.49(s,1H),8.68-8.67(m,1H),8.28-8.26(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.65(s,1H),7.659-7.57(m,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34-7.32(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.12(s,1H),3.07-3.05(m,2H),2.5(s,4H),2.00-1.80(m,5H),1.60(s,6H),0.90-0.87(m,2H),0.64-0.60(m,2H)；LCMS:m/z＝499.3(M+H)+；HPLC:95.03％,rt:6.16分钟。
虽然本发明已通过上述的某些实施例得到说明，但不应理解为本发明受其限制，而应理解为本发明涵盖了上文公开的一般领域。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改并制定各种实施方案。例如，下面的表4中所列的化合物可按照与上述方案/实施例相似的规程制备，其制备规程只进行了本领域普通技术人员所了解的适当修改，这些化合物也包含在本发明的范围之内：
表4：
Figure BDA0001566585580001051
Figure BDA0001566585580001061
Figure BDA0001566585580001071
Figure BDA0001566585580001081
Figure BDA0001566585580001091
对于CDK7的生物化学检测：
通过使用从美国英杰公司(Invitrogen)获得的5nM CDK7/CycH/MNAT1，TR-FRET检测对化合物抑制CDK7激酶活性的能力进行了测试。首先，在室温下将测试化合物与激酶预温育60分钟。在温育之后，添加底物混合物[100nM的超轻MBP(美国Perkin Elmer公司)和1mM ATP(Sigma公司)]。在60分钟的激酶反应之后，通过添加40mM EDTA终止上述反应。然后添加有Eu标志的1nM抗磷脂MBP抗体[美国Perkin Elmer公司]并搅拌均匀，此时测定的荧光发射波长为615nm和665nm[激发波长为340nm]。此次检测的最终DMSO浓度是1％。对于IC50测定，通过对测试化合物的10mM DMSO原液进行1/3连续稀释达到适当浓度。所有荧光测量都是通过Victor 3多标记计数器[美国Perkin Elmer公司]进行的。IC50的测定方法是使用GraphPad Prism软件V5版将剂量响应数据用S形曲线拟合方程进行拟合。为了识别对CDK7具有不可逆抑制作用的化合物，我们通过以下方法对时间依赖性抑制进行了研究：以三个时间点(20、60和180分钟)为基准将化合物与酶预温育，然后进行上述检测。
以下化合物已通过上述检测程序进行检测。它们在10μM浓度时的抑制率和IC50值如下面的表5所示，其中“+++”指IC50值小于0.025μM，“++”指IC50值介于0.025μM与0.1μM之间，“+”指IC50值大于0.1μM。
表5：抑制率和IC50值
Figure BDA0001566585580001111
Figure BDA0001566585580001121

Claims (37)

1.式(IB)化合物：
Figure FDA0003011180350000011
或其可药用盐或立体异构体，
其中
环B是(C6-C14)芳基、5-14元杂芳基、或3-15元杂环烷基；
R2是氢、(C1-C10)烷基或(C3-C10)环烷基；
R3是氢或(C1-C10)烷基；
或者，R2连同R3以及它们所连接的环原子一起形成稠合苯环；
R4在每次出现时是卤素、(C1-C10)烷基或卤代(C1-C10)烷基；
R5是
Figure FDA0003011180350000012
其中R5'是氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或–(CH2)-NRaRb；R5"是H或(C1-C10)烷基；
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基；或者，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的3-15元杂环，所述杂环含有0-2个独立地选自N、O或S的额外杂原子；其中任选的取代基是一个或多个卤素、(C1-C6)烷基、羟基、氰基、氰基(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、-COOH或–COO-(C1-C6)烷基；
R6在每次出现时是卤素、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基或卤代(C1-C10)烷基；
L1是*–CRcRd-C(O)–或不存在；其中*是与苯环的连接点；
Rc和Rd独立地是氢或(C1-C10)烷基；或者，Rc和Rd连同它们所连接的碳原子一起形成一个(C3-C10)环烷基环；
L2是–C(O)NH–或不存在；
m是0,1或2；
p是1；并且
q是0至3。
2.权利要求1的化合物，包含式(ID)化合物：
Figure FDA0003011180350000021
或其可药用盐或立体异构体。
3.权利要求1的化合物，包含式(IE)化合物：
Figure FDA0003011180350000022
或其可药用盐或立体异构体；
其中，L1是*–CRcRd-C(O)–；其中*是与苯环的连接点。
4.权利要求1的化合物，包含式(IF)化合物：
Figure FDA0003011180350000031
或其可药用盐或立体异构体；
其中，
R3是氢；
R5是
Figure FDA0003011180350000032
其中R5'是氢、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基或–(CH2)1-3–NRaRb；R5"是H或(C1-C10)烷基；
L1是*–CRcRd-C(O)–，其中*是与苯环的连接点；并且
m是0。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环B是单环或双环的(C6-C14)芳基或5-14元杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是(C3-C10)环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是
Figure FDA0003011180350000033
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5'是–(CH2)1-3–NRaRb并且其中Ra和Rb各自独立地为氢或(C1-C10)烷基；或者，Ra和Rb连同它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-6元杂环，所述杂环含有0-2个独立地选自N或O的额外杂原子；其中任选的取代基独立地是一个或多个卤素、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成一个任选取代的杂环，该杂环含有0-2个选自O、S或N的额外杂原子。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是*–CRcRd-C(O)–；其中*是与苯环的连接点。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中L2不存在。
12.一种选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA0003011180350000041
Figure FDA0003011180350000051
Figure FDA0003011180350000061
Figure FDA0003011180350000071
Figure FDA0003011180350000081
Figure FDA0003011180350000091
Figure FDA0003011180350000101
Figure FDA0003011180350000111
或其可药用盐或立体异构体。
13.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000112
或其可药用盐或立体异构体。
14.下式化合物的非对映异构体:
Figure FDA0003011180350000113
或其可药用盐。
15.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000121
或其可药用盐或立体异构体。
16.下式化合物的对映异构体:
Figure FDA0003011180350000122
或其可药用盐。
17.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000123
或其可药用盐或立体异构体。
18.(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺的对映异构体或其可药用盐。
19.(E)-N-(5-(3-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-吗啉丁-2-烯酰胺的对映异构体。
20.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000131
或其可药用盐或立体异构体。
21.下式化合物的对映异构体:
Figure FDA0003011180350000132
或其可药用盐。
22.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000133
或其可药用盐或立体异构体。
23.下式化合物的对映异构体:
Figure FDA0003011180350000134
或其可药用盐。
24.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000141
或其可药用盐或立体异构体。
25.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000142
或其可药用盐或立体异构体。
26.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000143
或其可药用盐或立体异构体。
27.下式化合物:
Figure FDA0003011180350000144
或其可药用盐或立体异构体。
28.一种药物组合物，包含根据权利要求1至27中的任何一项所述的化合物或其可药用盐或立体异构体，以及至少一种可药用赋形剂。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其用于治疗患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症的对象，其中所述与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病和/或病症选自由以下组成的组：癌症、炎性病症、自身炎性病症及传染病。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其用于治疗患有与转录CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的异常活性有关的疾病和/或病症的对象。
31.根据权利要求29所述的药物组合物，其用于治疗患有与转录CDK7的异常活性有关的疾病和/或病症的对象。
32.根据权利要求1至27中的任何一项所述的化合物用于制造治疗癌症的药物的用途。
33.根据权利要求1至27中的任何一项所述的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于在对象中治疗选择性转录CDK介导的疾病和/或病症，其中所述选择性转录CDK介导的疾病和/或病症选自由以下组成的组：癌症、炎性病症、自身炎性病症及传染病。
34.权利要求33的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：癌，其选自乳癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌；淋巴谱系的造血肿瘤，其选自白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴球白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤、骨髓瘤、被套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，其选自急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间叶来源的肿瘤，其选自纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，所述其他肿瘤选自精原细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、着色性干皮病、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤。
35.权利要求34的用途，其中所述肺癌选自小细胞肺癌和非小细胞肺癌。
36.权利要求34的用途，其中所述皮肤癌是鳞状细胞癌。
37.根据权利要求33所述的用途，其中选择性转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18。
CN201680045348.XA 2015-06-04 2016-06-03 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物 Active CN108024970B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111184551.4A CN113773257A (zh) 2015-06-04 2016-06-03 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2803/CHE/2015 2015-06-04
IN2803CH2015 2015-06-04
IN6214CH2015 2015-11-18
IN6214/CHE/2015 2015-11-18
PCT/IB2016/053267 WO2016193939A1 (en) 2015-06-04 2016-06-03 Substituted heterocyclyl derivatives as cdk inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111184551.4A Division CN113773257A (zh) 2015-06-04 2016-06-03 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108024970A CN108024970A (zh) 2018-05-11
CN108024970B true CN108024970B (zh) 2021-10-01

Family

ID=57440798

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111184551.4A Pending CN113773257A (zh) 2015-06-04 2016-06-03 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物
CN201680045348.XA Active CN108024970B (zh) 2015-06-04 2016-06-03 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111184551.4A Pending CN113773257A (zh) 2015-06-04 2016-06-03 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (3) US10689347B2 (zh)
EP (2) EP4342540A3 (zh)
JP (3) JP6750806B2 (zh)
KR (1) KR20180041112A (zh)
CN (2) CN113773257A (zh)
AU (3) AU2016272908B2 (zh)
CA (1) CA2987552A1 (zh)
CU (1) CU24496B1 (zh)
DK (1) DK3302448T3 (zh)
EA (1) EA037236B1 (zh)
FI (1) FI3302448T3 (zh)
HK (1) HK1255239A1 (zh)
HR (1) HRP20240101T1 (zh)
IL (2) IL255960B (zh)
LT (1) LT3302448T (zh)
MX (2) MX2017015521A (zh)
MY (1) MY190459A (zh)
PH (1) PH12017502179A1 (zh)
SI (1) SI3302448T1 (zh)
WO (1) WO2016193939A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113773257A (zh) * 2015-06-04 2021-12-10 奥瑞基尼探索技术有限公司 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3268000B1 (en) * 2015-03-09 2021-08-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as cdk inhibitors
GB201617548D0 (en) 2016-10-17 2016-11-30 Linnane Pharma Ab Novel biological factor
TWI703149B (zh) 2017-11-16 2020-09-01 美商美國禮來大藥廠 用於抑制cdk7之化合物
CN111727042A (zh) 2017-12-06 2020-09-29 仁新医药私人有限公司 微管蛋白抑制剂
WO2019148244A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 The University Of Sydney Anti-cancer compounds
EP3782986A4 (en) 2018-03-29 2021-11-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited HETEROCYCLIC COMPOUND
EP3774768A4 (en) * 2018-04-04 2022-01-05 Aurigene Discovery Technologies Limited SUBSTITUTED PYRAZOLE DERIVATIVES AS SELECTIVE CDK12 / 13 INHIBITORS
US11447493B2 (en) 2018-05-02 2022-09-20 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN110590747B (zh) * 2018-06-12 2022-03-22 隆泰申医药科技(南京)有限公司 一种化合物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2020005807A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
MX2020014245A (es) 2018-06-29 2021-05-12 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.
KR102130253B1 (ko) 2018-09-17 2020-07-03 영진약품 주식회사 신규한 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염
CA3135563A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl-amine derivatives as selective cdk12/13 inhibitors
CN110845474B (zh) * 2019-11-07 2021-01-12 四川大学 一种靶向i型prmt的化合物及其制备方法和应用
KR20210116325A (ko) * 2020-03-13 2021-09-27 영진약품 주식회사 티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2021182914A1 (ko) * 2020-03-13 2021-09-16 영진약품 주식회사 신규한 cdk7 억제 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염
TWI783480B (zh) 2020-05-27 2022-11-11 美商美國禮來大藥廠 用於抑制cdk7之化合物
IL303738A (en) 2020-12-18 2023-08-01 Aurigene Oncology Ltd Co-crystal of a CDK inhibitor
JP2024515760A (ja) * 2021-04-27 2024-04-10 オーリジーン オンコロジー リミテッド Ｃｄｋ阻害剤を調製するためのプロセス
KR20240022609A (ko) * 2021-06-16 2024-02-20 블루프린트 메디신즈 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 치환된 피리미딜-피라졸
AU2022301047A1 (en) 2021-06-28 2024-01-04 Blueprint Medicines Corporation Cdk2 inhibitors
WO2023107861A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Exelixis, Inc. Aminopyrazole derivatives as cdk7 inhibitors for use in treating in cancer
WO2023224961A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Exelixis, Inc. Cancer therapy using a combination of a cdk7 inhibitor with an oral serd
CN115093397B (zh) * 2022-06-07 2023-09-05 自贡市第三人民医院 一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用
WO2024066984A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 楚浦创制（武汉）医药科技有限公司 三并环类衍生物、药物组合物以及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013074986A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57169465A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Showa Denko Kk Pyrazole derivative, its preparation and herbicide
EP1159264A2 (en) 1999-02-11 2001-12-05 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
CN1373662A (zh) 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
ATE480539T1 (de) * 2000-08-10 2010-09-15 Pfizer Italia Srl Bizyklische pyrazole wirksam als kinase inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US6455559B1 (en) 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
AU2002215053A1 (en) 2000-11-27 2002-06-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido- pyrazole derivatives and their use as antitumor agents
DE10148618B4 (de) * 2001-09-25 2007-05-03 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
EP1836188A1 (en) * 2004-12-30 2007-09-26 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US8110573B2 (en) * 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
AU2006207322A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors and further antitumor agents
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
GT200600457A (es) 2005-10-13 2007-04-27 Aventis Pharma Inc Sal de fosfato dihidrogeno como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
WO2010002472A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Ambit Biosciences Corporation Jak kinase modulating compounds and methods of use thereof
ATE544063T1 (de) 2008-07-17 2012-02-15 Koninkl Philips Electronics Nv Nanoporenvorrichtung und verfahren zur nukleinsäureanalyse
EP2367824B1 (en) 2008-12-23 2016-03-23 AbbVie Inc. Anti-viral derivatives of pyrimidine
FR2943058B1 (fr) 2009-03-11 2011-06-03 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2241619A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Development of fluorescently P-loop labeled kinases for screening of inhibitors
EP2909194A1 (en) * 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3008052A1 (en) 2013-06-13 2016-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic factor viia inhibitors
RU2016111675A (ru) 2013-08-30 2017-10-04 Эмбит Байосайенсиз Корпорейшн Соединения биарилацетамида и способы их применения
RS59140B1 (sr) 2013-10-21 2019-09-30 Merck Patent Gmbh Heteroarilna jedinjenja kao inhibitori btk i njihova upotreba
EP3805218A1 (en) 2014-04-05 2021-04-14 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
FR3025075A1 (fr) * 2014-08-28 2016-03-04 Oreal Nouveau dispositif de soin et/ou maquillage comprenant une composition d’architecture gel/gel
WO2016105528A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
KR20180041112A (ko) * 2015-06-04 2018-04-23 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Cdk 억제제로서의 치환된 헤테로사이클릴 유도체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013074986A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113773257A (zh) * 2015-06-04 2021-12-10 奥瑞基尼探索技术有限公司 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
IL255960A (en) 2018-01-31
JP2018516917A (ja) 2018-06-28
EA201890001A1 (ru) 2018-04-30
EP3302448A4 (en) 2018-11-14
CN108024970A (zh) 2018-05-11
HRP20240101T1 (hr) 2024-03-29
CN113773257A (zh) 2021-12-10
HK1255239A1 (zh) 2019-08-09
EA037236B1 (ru) 2021-02-25
EP3302448B1 (en) 2023-10-25
CU24496B1 (es) 2021-01-12
IL255960B (en) 2021-10-31
US20200262793A1 (en) 2020-08-20
EP4342540A3 (en) 2024-05-29
JP6750806B2 (ja) 2020-09-02
US20220098156A1 (en) 2022-03-31
MX2020010484A (es) 2020-10-22
US11174232B2 (en) 2021-11-16
AU2016272908A1 (en) 2018-01-25
US10689347B2 (en) 2020-06-23
US20230250062A9 (en) 2023-08-10
EP4342540A2 (en) 2024-03-27
IL286428A (en) 2021-10-31
AU2021212016B2 (en) 2023-03-09
WO2016193939A1 (en) 2016-12-08
CU20170154A7 (es) 2018-07-05
JP2020196726A (ja) 2020-12-10
FI3302448T3 (fi) 2024-01-24
PH12017502179A1 (en) 2018-05-28
MX2017015521A (es) 2018-11-09
AU2021212016A1 (en) 2021-08-26
KR20180041112A (ko) 2018-04-23
AU2016272908B2 (en) 2021-05-06
LT3302448T (lt) 2024-02-12
JP7033764B2 (ja) 2022-03-11
MY190459A (en) 2022-04-21
CA2987552A1 (en) 2016-12-08
AU2023203524A1 (en) 2023-06-29
EP3302448A1 (en) 2018-04-11
JP7482918B2 (ja) 2024-05-14
JP2022078121A (ja) 2022-05-24
US20180155293A1 (en) 2018-06-07
US20180362471A9 (en) 2018-12-20
SI3302448T1 (sl) 2024-03-29
DK3302448T3 (da) 2024-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108024970B (zh) 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物
CN107530329B (zh) 用作CDK抑制剂的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
JP7208142B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
JP6708661B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物
KR101985050B1 (ko) 피라진카르복사미드 화합물
JP2018083832A (ja) 核内輸送調節因子およびその使用
KR20160115933A (ko) Irak4 억제제로서의 인다졸 화합물
CN113316576A (zh) 用于治疗癌症的作为HPK1抑制剂的2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-酮衍生物
WO2023143482A1 (zh) 2-氨基嘧啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
TW202023548A (zh) 新穎噻唑衍生物以及其藥用可接受鹽類
BR122023020299A2 (pt) Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processo para preparação de um composto

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1255239

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Karnataka

Patentee after: Oregini Oncology Co.,Ltd.

Address before: Karnataka

Patentee before: AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder