JP4553899B2 - カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
R1は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、1個から6個のハロ、C3〜6シクロアルキル、−SR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2CH(Ra)(Rb)、−OR5、−N(R5)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択された1つまたは2つの置換基により場合によっては置換されており;
R2は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、1個から6個のハロ、C3〜6シクロアルキル、−SR5、−SOR5、−SO2R5、−SO2CH(Ra)(Rb)、−OR5、−N(R5)2、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルにより場合によっては置換されており、前記アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択された1つまたは2つの置換基により場合によっては置換されており;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になってC3〜8シクロアルキル環またはヘテロシクリル環を形成でき、前記環系は、C1〜6アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基により場合によっては置換されており;
R3は、水素、C1〜6アルキルまたはC2〜6アルケニルであり、前記アルキル基およびアルケニル基は、C3〜6シクロアルキルまたは1個から6個のハロにより場合によっては置換されており;
R4は、水素または1個から6個のハロにより置換されているC1〜6アルキルであり;
Dは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−SR5、−OR5、N(R5)2、−SO2R5および−SO2Raからなる群から独立して選択される1つから5つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており;
Eは、アリールまたはヘテロアリールであり、単環式または二環式であってよい前記アリール基またはヘテロアリール基は、C1〜6アルキル、ハロアルキル、ハロ、ケト、アルコキシ、−SR5、−OR5、N(R5)2、−SO2R5および−SO2Raからなる群から独立して選択される1つから5つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており;
各Gは、独立してC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、C3〜8シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−、NR5、S(O)mまたはカルボニルであり、前記基は、C1〜6アルキル、ハロ、ケト、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、−OR5、−NHS(O)2R5、−SOmR5、−SOmN(Ra)(Rb)、−C(Ra)(Rb)OH、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つから5つの置換基により炭素またはヘテロ原子のいずれかの上で場合によっては置換されており;R5は、水素、C1〜6アルキル、アリール、アリール(C1〜4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜4)アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル(C1〜4)アルキルまたはヘテロシクリル(C1〜4)アルキルであり、前記基は、ハロ、アルコキシ、シアノ、−NRa、−SRaまたは−SOmR5からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によっては置換されることができ;
Raは、水素であり、またはハロおよび−OR5からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によっては置換されているC1〜6アルキルであり;
Rbは、水素であり、またはハロおよび−OR5からなる群から独立して選択される1つ、2つ、または3つの置換基により場合によっては置換されているC1〜6アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合しているかまたはそれらの間にある窒素原子と一緒になってC3〜8ヘテロシクリル環を形成でき、このC3〜8シクロアルキル環は、C1〜6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびケトからなる群から独立して選択される1つまたは2つの置換基により場合によっては置換されており;
mは、ゼロから2の整数であり;
nは、1から3の整数である。]
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−{4’−[1−(カルボキシ)シクロプロピル]ビフェニル−4−イル}−エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−{4’−[1−(カルボキシ)シクロプロピル]ビフェニル−4−イル}−エチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
1−[2−[4−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル]−4−チアゾリル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−メチルブチル]アミノ]−2,2−ジフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]メチル]−シクロブタンカルボン酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−α,α−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−プロパン酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−α−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−α,α−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル)−4−イル]−シクロプロパン酢酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(1S)−1−カルボキシエチル]ビフェニル−4−イル}−エチル)−L−ロイシンアミド;
および製薬的に許容できるそれらの塩類、エステル類、立体異性体またはN−オキシド誘導体が挙げられる。
本発明の化合物は、カテプシン類の阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性疾患または病態の治療または予防のために有用である。具体的には、本発明の化合物は、カテプシンKの阻害剤であり、したがって、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンK依存性疾患または病態の治療または予防するために有用である。
の化合物が挙げられる。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、およびキラル面(E.L.ElielおよびS.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、ニューヨーク所在、1994年、1119〜1190頁に記載されているように)を有することができ、ラセメート、ラセミ混合物として、および本発明に含まれる光学異性体など、全ての可能性のある異性体およびそれらの混合物を有する、個々のジアステレオマーとして生じ、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示された化合物は、互変異性体として存在でき、両互変異性体は、たとえただ1つの互変異性構造が示されていても本発明の範囲により包含されるように意図されている。例えば、下記の化合物Aに対するいずれの請求も、互変異性構造B、およびその逆もまた同様、ならびにそれらの混合物を含むことが理解される。
AcOH =酢酸
BF3 =三フッ化ホウ素
Boc =t−ブチルオキシカルボニル
Boc2O =ジ−t−ブチルジカーボネート
BuLi =ブチルリチウム
CCl4 =四塩化炭素
CH2Cl2 =メチレンクロリド
CH3CN =アセトニトリル
CHCl3 =クロロホルム
Cs2CO3 =炭酸セシウム
CuI =ヨウ化銅
DAST =三フッ化ジエチルアミノサルファー
DIPEA =ジイソプロピルエチルアミン
DMA =N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP =4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF =N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
DPPA =ジフェニルホスホリルアジド
EDCI =塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Et2O =ジエチルエーテル
Et3N =トリエチルアミン
EtOAc =酢酸エチル
EtOH =エタノール
HATU =o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’、N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc =酢酸
K2CO3 =炭酸カリウム
KHMDS =カリウムヘキサメチルジシラザン
KOBut =カリウムt−ブトキシド
LDA =リチウムジイソプロピルアミド
LiOH =水酸化リチウム
mCPBA =メタクロロ過安息香酸
MeOH =メタノール
MeSO3H =メタンスルホン酸
MgSO4 =硫酸マグネシウム
Ms =メタンスルホニル=メシル
MsCl =塩化メタンスルホニル
NaBH4 =水素化ホウ素ナトリウム
NaH =水素化ナトリウム
NaI =ヨウ化ナトリウム
NaCNBH3 =水素化シアノホウ素ナトリウム
Na2CO3 =炭酸ナトリウム
NaHCO3 =炭酸水素ナトリウム
NaOH =水酸化ナトリウム
Na2SO4 =硫酸ナトリウム
NBS =N−ブロモスクシンイミド
NH3 =アンモニア
NH4Cl =塩化アンモニウム
Pd/C =パラジウム炭素
PdCl2 =塩化パラジウム(0)
PdCl2(dppf) =[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 =トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG =保護基
PPh3 =トリフェニルホスフィン
(PhO)3PMeI =ヨウ化メチルトリフェノキシホスホニウム
PPTS =ピリジニウムp−トルエンスルホネート
iPr2Nli =リチウムジイソプロピルアミド
PyBOP =ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート
rt =室温
sat.aq. =飽和水
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TiCl4 =四塩化チタン
tlc =薄層クロマトグラフィ
TMSCl =クロロトリメチルシラン
Me =メチル
Et =エチル
n−Pr =第一級プロピル
i−Pr =イソプロピル
n−Bu =第一級ブチル
i−Bu =イソブチル
s−Bu =第二級ブチル
t−Bu =第三級ブチル
本発明の化合物は、下記に示されるスキーム1に従って調製できる。すなわち、α−アミノエステルを、ハロアルキルケトンに加えて、TiCl4、MgSO4またはトリフルオロ酢酸イソプロピルなどの脱水剤の存在下、イミンに脱水できるアミナールを形成できる。水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によるイミンの還元により、アミンを得る。エステル加水分解および適切に置換されたアミノアセトニトリルとのアミド形成により、現行発明の化合物を得る。D系上の置換基がハロゲンである場合、適切なボロン酸とのパラジウム触媒Suzukiカップリングにより、さらなる現行発明の化合物を得る。本反応におけるボロン酸部分は、ボロンピナコレート種または適切なアリールスタナンにより置換できるであろう。ボロン酸カルボン酸基は、アルキルエステルとして場合によっては保護でき、次いで加水分解すると現行発明の化合物を得ることができる。
L−ロイシノール(6.0g)のジクロロメタン(100mL)室温溶液に、トリエチルアミン(11mL)、DMAP(0.1g)および塩化t−ブチルジメチルシリル(8.5g)を加えた。この混合物を、室温で2時間撹拌してから水を加えた。有機層を分離し、さらに水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると標題化合物が得られ、残渣を次の反応にそのまま用いた。
1H NMR(CD3COCD3)δ3.48(m,2H)、3.32(m,1H)、2.76(m,1H)、1.78(m,1H)、1.22〜1.02(m,2H)、0.88(m,15H)、0.06(s,6H)。
ステップ2:(2S)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチル−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン
1H NMR(CD3COCD3)δ7.88(m,1H)、3.76〜3.45(m,3H)、1.60〜1.25(m,3H)、0.88(m,15H)、0.06(s,3H)、0.04(s,3H)。
n−BuLi(ヘキサン中2.5M、42mL)を、1,4−ジブロモベンゼン(25.8g)の−70℃THF(400mL)溶液に加え、混合物を25分間撹拌した。次に(2S)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチル−N−[(1E)−2,2,2−トリフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(31g)のTHF(30mL)溶液を、滴下により加え、この混合物を1.5時間撹拌した。次いでこれを、激しく撹拌しながら、酢酸エチル(500mL)、水(2L)、氷(300g)および塩化アンモニウム(100g)の混合物に徐々に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣が得られ、そのまま用いた。上記の残渣をTHF(250mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。フッ化t−ブチルアンモニウムの1M THF溶液(110mL)を滴下により加え、この混合物を4時間反応させた。これを、激しく撹拌しながら、酢酸エチル(300mL)、水(2L)および塩化アンモニウム(100g)に注いだ。有機層を分離し、さらに木層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣が得られ、これを、溶出液として酢酸エチルとヘキサン類の勾配(1:5から1:4)を用いるSiO2により精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.6(2H,d)、7.45(2H,d)、4.55(1H,m)、3.65〜3.7(1H,m)、3.5〜3.55(1H,m)、3.25〜3.35(1H,m)、2.6〜2.7(1H,m)、2.25〜2.35(1H,m)、1.65〜1.75(1H,m)、1.3〜1.4(1H,m)、1.2〜1.3(1H,m)、0.75〜0.9(6H,dd)。
ステップ3の臭化物(27.7g)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(15.7g)、2M Na2CO3(100mL)およびn−プロパノール(500mL)から作製された懸濁液に窒素流を15分間通した。次にPd(OAc)2とPPh3の1:3混合物(3.5g)を加え、反応液を70℃に加温し、窒素下8時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(2L)と氷(500g)に注いだ。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、0.5N NaOH(2×200mL)、NH4Cl水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、酢酸エチルとヘキサン類の勾配(1:4から1:3)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、再度アセトンとトルエン(1:10)とのクロマトグラフィで精製した。残渣を熱ヘキサン類(200mL)に溶解し、撹拌下、0℃に冷却した。得られた固体をろ過し、乾燥して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.7(2H,d)、7.65(2H,d)、7.6(2H,d)、7.35(2H,d)、4.5〜4.6(1H,m)、3.7(1H(OH),m)、3.5〜3.6(1H,m)、3.3〜3.4(1H,m)、2.7(1H,m)、2.5(3H,s)、2.3〜2.4(1H(NH),m)、1.65〜1.75(1H,m)、1.2〜1.4(3H,m)、0.8〜0.9(6H,dd)。
ステップ4のスルフィド(19g)の0℃トルエン(400mL)溶液に、Na2WO4・2H2O(0.16g)およびBu4NHSO4(0.81g)を加えた。次に30%過酸化水素(12.2mL)を徐々に加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。混合物を、氷、希釈チオ硫酸ナトリウム水および酢酸エチルの混合物に徐々に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、溶出液として酢酸エチルとヘキサン類(1:1)を用いるSiO2により精製して生成物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.05(2H,d)、8.0(2H,d)、7.85(2H,d)、7.7(2H,d)、4.6〜4.7(1H,m)、3.75(1H,m)、3.6(1H,m)、3.35〜3.45(1H,m)、3.2(3H,s)、2.7〜2.8(1H,m)、2.35〜2.45(1H,m)、1.7〜1.8(1H,m)、1.2〜1.5(2H,m)、0.8〜0.95(6H,dd)。
H5IO6/CrO3(529mLのCH3CN中0.44M;下記の注を参照)の懸濁液を0℃に冷却し、ステップ5のアルコール(20g)のCH3CN(230mL)溶液を滴下により加えた。混合物を0〜5℃で3.5時間撹拌した。これを、激しく撹拌しながらpH4のNa2HPO4(1.5L)に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(3×250mL)で抽出した。エーテル抽出液を合わせて、水とブライン(1:1)で、また希釈NaHSO3水とブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固して残渣を得、これを次の精製のために2つのバッチに分けた。
注:酸化剤(H5IO6/CrO3)は、Tetrahedron Letters 39(1998)5323〜5326頁に記載されたとおりであるが、HPLCグレードのCH3CN(0.5%水を含有する)を用いて調製し、水を加えなかった。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.05(2H,d)、7.95(2H,d)、7.8(2H,d)、7.65(2H,d)、4.45〜4.55(1H,m)、3.55〜3.6(1H,m)、3.2(3H,s)、2.8〜3.0(広幅 m,NH/OH)1.95〜2.05(1H,m)、1.55〜1.6(2H,m)、0.9〜1.0(6H,m)。
ステップ7の酸(9g)のDMF(200mL)溶液に、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(11.6g)、塩酸アミノアセトニトリル(3.94g)を加え、この混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(9.9mL)を滴下により加え、混合物を室温に温めて16時間撹拌した。これを、氷と飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:1)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製した。次いで標題化合物を、ジエチルエーテル中16時間撹拌し、ろ過し、乾燥した(mp 140.5℃)。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.0(2H,d)、7.95(2H,d)、7.8(2H,d)、7.65(2H,d)、4.35〜4.45(1H,m)、4.1〜4.2(2H,m)、3.45〜3.55(1H,m)、3.15(3H,s)、2.65〜2.7(1H,m)、1.85〜1.95(1H,m)、1.4〜1.6(2H,m)、0.85〜0.95(6H,m)。
N−(t−ブトキシカルボニル)−L−アスパラギン酸4−ベンジルエステル(30g)を、ジメトキシエタン(90mL)に溶解し、この溶液を−5℃に冷却した。−10℃より低く温度を維持するような方法で、N−メチルモルホリン(10.32mL)を加え、次いでクロロギ酸イソブチル(12.7mL)を加えた。混合物を0.5時間撹拌した。固体を素早くろ過し、ジメトキシエタン(90mL)で洗浄した。−50℃に冷却されたろ液に、−30℃と−15℃との間に温度を維持するような方法で、水素化ホウ素ナトリウム(4.4g)を水溶液として注意深く加えた。全ての水素化物を加えたら、−15℃より低く温度を維持するような方法で、水(500mL)を加えた。この懸濁液をろ過し、固体を水(400mL)で洗浄し、乾燥してベンジル(3S)−3−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4−ヒドロキシブタノエートを得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.3〜7.45(5H,m)、5.85〜5.95(1H,NH)、5.15(2H,s)、3.95〜4.1(2H,m)、3.5〜3.7(2H,m)、2.55〜2.75(2H,m)、1.4(9H,s)。
ジクロロメタン(925mL)に溶解されたステップ1のアルコール(95.7g)に、ピリジン(625mL)を加え、混合物を0〜5℃に冷却した。無水p−トルエンスルホン酸無水物(105.7g)を加え、混合物を室温に温めて1時間撹拌した。次にこれを、90℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン(1000mL)で希釈し、1N HCl(3×600mL)で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、1:1比率の酢酸エチルとヘキサン類に次いで酢酸エチルを用いるSiO2クロマトグラフィにより精製してベンジル[(4S)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−4−イル]アセテートを得た。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.8(1H,NH)、7.3〜7.45(5H,m)、5.05〜5.15(2H,m)、4.4〜4.5(1H,m)、4.1〜4.2(1H,m)、4.0〜4.05(1H,m)、3.6〜3.8(2H,m)。
臭化メチルマグネシウム(227mLのジエチルエーテル中3M溶液)を、−20℃でトルエン(340mL)およびTHF(340mL)の混液に加えた。次に、−10℃より低く温度を維持しながらステップ2のエステル(40g)を温THF溶液(170mL)として、滴下により加え、混合物を2時間熟成させた。次いでこの混合物を、水(1000mL)と酢酸(200mL)の混液に徐々に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水層を分離し、有機層を水(2×200mL)で抽出した。生成物を、ジクロロメタンおよび連続抽出器を用いて水層を合わせてから抽出した。ジクロロメタン抽出液を、ヘプタンの補助により蒸発乾固した。残渣を、エタノールおよびジクロロメタン(1:30)を用いてSiO2クロマトグラフィにより精製して(4S)−4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ6.1〜6.4(1H,NH)、4.45〜4.55(1H,m)、4.1〜4.2(1H,m)、3.95〜4.05(1H,m)、3.7(1H,s)、1.65〜1.85(2H,m)、1.25(6H,m)。
ステップ3のアルコール(47.8g)をジクロロメタン(100mL)溶液として、三フッ化(ジエチルアミノ)サルファー(48.5g)の−70℃ジクロロメタン(500mL)溶液に加えた。この混合物を室温に温めて1時間撹拌した。これを、次に飽和NaHCO3水(800mL)の0℃混合物に注意して加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3水で洗浄した。さらに水層を、ジクロロメタン(100mL)で抽出し、ジクロロメタン層を合わせて、乾燥し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:5)に次いで酢酸エチルを用いるSiO2クロマトグラフィにより精製して(4S)−4−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。
1H NMR(CD3SOCD3)δ7.6(1H,NH)、4.4〜4.5(1H,m)、3.95〜4.05(1H,m)、3.9〜3.95(1H,m)、1.8〜1.95(2H,m)、1.25〜1.4(6H,2s)。
90%エチルアルコール水(216mL)に溶解されたステップ4のフルオロ誘導体(21.0g)に、水酸化カリウム(21.9g)を加えた。この混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却した。次に混合物を濃縮し、トルエン(3×300mL)と共に共蒸発させた。残渣をジクロロメタン(500mL)に溶解し、0.5時間撹拌した。この懸濁液をセライトを通してろ過し、セライトをジクロロメタン(3×100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮乾固して(2S)−2−アミノ−4−フルオロ−4−メチルペンタン−1−オールを得た。
1H NMR(CD3OD)δ3.4〜3.5(1H,m)、3.2〜3.3(1H,m)、3.0〜3.1(1H,m)、1.5〜1.7(2H,m)、1.35(3H,s)、1.3(3H,s)。
ステップ5のアミノアルコール(21.0g)を、ジクロロメタン(300mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.051g)および塩化t−ブチルジメチルシリル(21g)に次いでトリエチルアミン(25mL)を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、0℃の飽和塩化アンモニウム水に徐々に注ぎ、ジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して(2S)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロ−4−メチルペンタン−2−アミンを得た。
1H NMR(CD3OD)δ3.6〜3.65(1H,m)、3.4〜3.5(1H,m)、3.1〜3.2(1H,m)、1.6〜1.8(2H,m)、1.35〜1.45(6H,m)、0.93(9H,s)、0.1(6H,s)。
ベンゼン(126mL)に溶解されたステップ6のアミン(31.5g)に、トリフルオロアセトアルデヒドメチルヘミアセタール(21.6mL)を加えた。水を採取するためにディーンスタークトラップを用いて、この溶液を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。残渣を、ヘキサン類中4%酢酸エチルを用いてSiO2により精製して(2S)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−フルオロ−4−メチル−ペンタン−2−アミンを得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.9〜7.95(1H,m)、3.75〜3.85(1H,m)、3.7〜3.75(1H,m)、3.53〜3.6(1H,m)、1.9〜2.0(2H,m)、1.3〜1.4(6H,m)、0.9(9H,s)、0.1(3H,s)、0.05(3H,s)。
1,4−ジブロモベンゼン(0.26g)の−75℃THF(4mL)溶液に、n−BuLi(0.42mLの2.5Mヘキサン類溶液)を加え、混合物を20分間熟成させた。THF(2mL)中のステップ7のイミン(0.329g)を加え、混合物を2時間熟成させた。次に、この混合物を、水(50mL)、NH4Cl(1g)および破砕氷の混合物に加えた。これを、酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、酢酸エチル層を合わせて乾燥し、蒸発乾固した。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.65(2H,m)、7.5(2H,m)、4.5〜4.6(1H,m)、3.8(1H,m)、3.6(1H,m)、3.3〜3.4(1H,m)、2.85〜2.0(1H,m)、2.55(1H,m)、1.7〜1.9(2H,s)、1.3〜1.4(6H,m)。
H5IO6/CrO3(66mLのCH3CN中0.44M;注)の懸濁液を0℃に冷却し、ステップ8のアルコール(1.55g)のCH3CN(5mL)溶液を滴下により加えた。混合物を0〜5℃で3.5時間撹拌した。これを、激しく撹拌しながらpH4のNa2HPO4(200mL)に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。エーテル抽出液を合わせて、水とブライン(1:1)で、次いで希釈NaHSO3水とブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固してN−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−4−フルオロ−L−ロイシンを得、これを次のステップにそのまま用いた。
注:酸化剤(H5IO6/CrO3)は、Tetrahedron Letters 39(1998)5323〜5326頁に記載されたとおりであるが、HPLCグレードのCH3CN(0.5%水を含有する)を用いて調製し;水を加えなかった。
ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL)を、ステップ9の酸(1.5g)、塩酸1−アミノ−1−シクロプロパンカルボニトリル(1.18g)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(1.94g)およびジメチルホルムアミド(5mL)の0℃懸濁液に加え、混合物を室温で48時間反応させた。次にこれを、氷と希釈塩化アンモニウム水に注いだ。混合物を、酢酸エチルとエーテル(1:1)で抽出し、有機層を合わせて、pH3の希釈Na2HPO4とブラインとで洗浄した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:2)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製して、N2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミドを、次のステップに十分な純度状態で得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H,NH)、7.6(2H,m)、7.45(2H,m)、4.35〜4.45(1H,m)、3.45〜3.55(1H,m)、1.9〜2.1(2H,m)、1.75〜1.85(1H,NH)、1.35〜1.55(8H,m)、1.1〜1.15(1H,m)、0.95〜1.05(1H,m)。
ステップ10の臭化物(0.338g)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(0.252g)、2M Na2CO3(0.8mL)およびDMF(4mL)から作製された懸濁液に窒素流を15分間通した。次にPdCl2,dppf(0.1g)を加え、反応液を85℃に加温し、窒素下5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10mL)で希釈し、水(50mL)と氷に注いだ。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:2)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルチオ)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドを得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H,NH)、7.1〜7.2(4H,m)、7.5〜7.55(2H,m)、7.35〜7.4(2H,m)、4.3〜4.4(1H,m)、3.45〜3.55(1H,m)、2.75〜2.8(1H,NH)、2.5(3H,s)、1.9〜2.05(2H,m)、1.3〜1.5(8H,m)、1.0〜1.1(1H,m)、0.85〜0.95(1H,m)。
ステップ11のスルフィド(0.265g)の0℃トルエン(5mL)およびジクロロメタン(5mL)溶液に、Na2WO4・2H2O(0.002g)および7−Bu4NHSO4(0.01g)を加えた。次に30%過酸化水素(0.137mL)を徐々に加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を、氷、希釈チオ硫酸ナトリウム水および酢酸エチルの混合物に徐々に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、これを、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類およびジクロロメタン(1:1:0.1)を用いるSiO2により精製した。残渣をジエチルエーテル中、粉砕してN1(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4’−(メチルスルホニル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]エチル}−L−ロイシンアミドを得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.2(1H,NH)、8.05〜8.1(2H,m)、7.95〜8.0(2H,m)、7.8(2H,m)、7.65(2H,m)、4.35〜4.45(1H,m)、3.5〜3.6(1H,m)、3.2(3H,s)、2.8〜2.9(1H,NH)、1.9〜2.1(2H,m)、1.3〜1.5(8H,m)、1.05〜1.15(1H,m)、0.9〜1.0(1H,m)。
22mLの水酸化ナトリウム(水中50%W/W)中、4−ブロモフェニルアセトニトリル(18.0g)の室温溶液に、1−ブロモ−2−クロロエタン(12.0mL)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(627mg)を加えた。混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(300mL)を加えた。エーテル層を、水(100mL)、塩酸(100mL、水中10% HCl)およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジエチルエーテルおよびヘキサン類を用いて粉砕により精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.60(2H,d)、7.35(2H,d)、1.74〜1.80(2H,m)、1.52〜1.57(2H,m)。
ステップ1の1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(13g)の室温エチルアルコール(110mL)溶液に、56mLの水酸化ナトリウム(水中25%NaOHw/w)溶液を加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、氷と塩酸(1N)に注ぎ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.50(2H,d)、7.35(2H,d)、1.53〜1.60(2H,m)、1.18〜1.22(2H,m)。
実施例2、ステップ10のN2−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)−2,2,2−トリフルオロエチル]−N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−L−ロイシンアミド(2.0g)、ビス(ピナコレート)ジボロン(1.24g)および酢酸カリウム(1.53g)のDMF(40mL)懸濁液に窒素流を15分間通した。次に、触媒[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(181mg)を加え、窒素下、混合物を65℃に一晩加温した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルとヘキサン類(1:1、100mL)で希釈し、水(50mL)および氷(50g)に注いだ。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチルとヘキサン類(1:1、3×50mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:3から1:2)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H,bs)、7.78(2H,d)、7.50(2H,d)、4.31〜4.40(1H,m)、3.47〜3.54(1H,m)、2.72〜2.80(2H,m)、1.32〜1.48(9H,m)、1.05〜1.11(1H,m)、0.87〜0.95(1H,m)。
ステップ3のボロネート(150mg)、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸(65mg)および2M Na2CO3(400μL)のDMF(4mL)溶液に窒素流を15分間通し、[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(12mg)を加えた。この混合物を窒素下、80℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷(10g)と1.0N塩酸(15mL)に注ぎ、ジエチルエーテル中50%酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸(1:1:1%)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いてスイッシュすることにより標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.16(1H,bs)、7.69(2H,d)、7.61(2H,d)、7.53(2H,d)、7.48(2H,d)、4.33〜4.38(1H,m)、3.50〜3.55(1H,m)、1.92〜2.05(2H,m)、1.57〜1.61(2H,m)、1.40〜1.50(6H,m)、1.38〜1.48(2H,m)、1.20〜1.27(2H,m)、1.02〜1.09(1H,m)、0.87〜0.95(1H,m);
MS(+APCI):532.4(M+1)+。
ベンゼン中、(2S)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチルペンタン−2−アミン(実施例4、ステップ1、8.5g、36.8mmol)およびジフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール(5.0g、39.7mmol)の混合物を、ディーンスタークトラップを付けて一晩還流した。溶媒を減圧留去した。残渣を、ショートシリカカラムを通し、ヘキサン類:酢酸エチル(10:1)で溶出して、標題化合物を淡黄色油として得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.72(m,1H)、6.12(dt,1H)、3.70(dd,1H)、3.54(dd,1H)、3.36(m,1H)、1.48(m,2H)、1.32(m,1H)、0.95〜0.78(m,15H)、0.06(s,3H)、0.02(s,3H)。
n−BuLi(ヘキサン類中2.5M、1.43mL)を、1,4−ジブロモベンゼン(884mg)の−70℃THF(8.5mL)溶液に加え、混合物を15分間撹拌した。次に(2S)−1−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチル−N−[(1E)−2,2−ジフルオロエチリデン]ペンタン−2−アミン(1.0g)のTHF(8.5mL)溶液を、滴下により加え、混合物を1.5時間撹拌した。次いでこれを、激しく撹拌しながら塩化アンモニウムの氷冷飽和溶液に徐々に注いだ。3部分の酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、これを溶出液としてヘキサン類と酢酸エチルの勾配(90:10から75:25)を用いるSiO2により精製して標題化合物を得た。上記の化合物(200mg)を、CH3CN(4mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。HF−ピリジン(40μM)を滴下により加え、混合物を16時間反応させた。これを、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルを加えて激しく振った。有機層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を得、これを溶出液としてヘキサン類と酢酸エチル(80:20から60:40)の勾配を用いるSiO2により精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.6(2H,d)、7.45(2H,d)、6.0(1H,dt)、4.25(1H,m)、3.65(1H,t)、3.5〜3.55(1H,m)、3.3〜3.35(1H,m)、2.55〜2.65(1H,m)、2.15〜2.25(1H,m)、1.6〜1.7(1H,m)、1.3〜1.4(1H,m)、1.2〜1.3(1H,m)、0.9(3H,d)、0.8(3H,d)。
H5IO6/CrO3(5.5mLのCH3CN中0.40M;下記の注を参照)の懸濁液を0℃に冷却し、ステップ2のアルコール(250mg)のCH3CN(3.7mL)溶液を滴下により加えた。混合物を0〜5℃で3.5時間撹拌した。この時間後、2.0mLの該酸化剤を加えた。1.5時間後、これを、激しく撹拌しながらNa2HPO4緩衝液(10mL中0.4g)に注ぎ、混合物をジエチルエーテル(3×20mL)で抽出した。エーテル抽出液を合わせて、水とブライン(1:1)で、また希釈NaHSO3水とブラインで洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発乾固して残渣を得、これを次のステップにさらに精製することなく用いた。
注:酸化剤(H5IO6/CrO3)は、Tetrahedron Letters 39(1998)5323〜5326頁に記載されたとおりであるが、HPLCグレードのCH3CN(0.5%水を含有する)を用いて調製し、水を加えなかった。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.55(2H,d)、7.4(2H,d)、6.05(1H,dt)、3.95〜4.05(1H,m)、3.45(1H,t)、2.7〜3.0(広幅 m,NH/OH)、1.85〜1.95(1H,m)、1.5(2H,t)、0.95(3H,d)、0.9(3H,d)。
ステップ3の酸(258mg)のDMF(2mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(337mg)、塩酸1−アミノシクロプロパンカルボニトリル(175mg)を加えた。撹拌1分後、ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL)を滴下により加え、混合物を16時間撹拌した。これを、飽和重炭酸ナトリウム水に注ぎ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ヘキサン類と酢酸エチル(80:20から50:50)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製した。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.05(1H,m)、7.55(2H,d)、7.4(2H,d)、6.05(1H,dt)、3.95〜4.05(1H,m)、3.25〜3.3(1H,m)、2.4〜2.45(1H,m)、1.8〜1.9(1H,m)、1.4〜1.55(2H,m)、0.95〜1.1(2H,m)、0.95(6H,t)。
ステップ4の臭化アリール(5.23g)およびビス(ピナコレート)ジボロン(3.8g)のDMF(60mL)溶液に、酢酸カリウム(3.7g)およびPdCl2dppf(309mg)を加えた。窒素流を懸濁液に1分間通した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。これを室温に冷却し、分液ロートに移した。飽和NaHCO3溶液(約120mL)とEtOAc(100mL)を加えた。有機層を分離し、さらに水層を2部分の酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物を、シリカゲル(80:20から50:50ヘキサン/EtOAc)により精製し、所望のボロネートを得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(bs,NH)、7.72(2H,d)、7.40(2H,d)、6.02(1H,dt)、3.95(1H,m)、3.25(1H,q)、2.38(1H,m)、1.72(1H,m)、1.27〜1.50(16H,m)、0.85〜1.05(8H,m)。
マイクロ波用の封管可能なチューブ中、ステップ5のアリールボロネート(220mg)、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸(実施例3、ステップ2、70mg)、2M Na2CO3(0.65mL)DMF(4.5mL)およびPdCl2dppf(11mg)から作製された懸濁液に窒素流を1分間通した。次にこの混合物を、500秒間(固定保持時間:OFF)のマイクロ波(SmithCreator)中、120℃で(高吸収レベル)加熱した。これを室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム液に注いだ。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により残った残渣を、ヘキサン類と酢酸エチル(90:10から30:70ヘキサン/EtOAc)の勾配を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製した。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.13(bs,NH)、7.70(2H,d)、7.62(2H,d)、7.51(4H,m)、6.09(1H,td)、4.00(1H,m)、3.33(1H,m)、1.88(1H,m)、1.60(2H,m)、1.45〜1.55(2H,m)、1.38(2H,m)、1.26(2H,m)、1.00(2H,m)、0.94(6H,m)。
1H NMR(500MHz,アセトン d6):δ8.2(s,1H)、7.7(d,2H)、7.62(d,2H)、7.55(d,2H)、7.5(d,2H)、6.25〜6.0(m,1H)、4.1〜4.02(m,1H)、3.5〜3.42(m,1H)、2.05〜1.94(m,2H)、1.62〜1.56(m,2H)、1.5〜1.34(m,8H)、1.28〜1.2(m,2H)、1.05〜0.92(m,2H)
ESI(M+1):514
アセトニトリル(56mL)中、エチル(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)アセテート(10g、53.7mmol)およびCuBr2(14.4g、64mmol)の0℃混合物に、亜硝酸イソアミル(10.8mL、80mmol)を徐々に加えた。混合物を室温に温めて一晩撹拌してから、濃縮し、1:2の酢酸エチル:ヘキサン類で懸濁し、ろ過した。SiO2クロマトグラフィ(5%酢酸エチル/ヘキサン類)による精製によって標題化合物を得た。
エチル(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)アセテート(1.0g、4mmol)のDMF(20mL)溶液に、60%NaH分散物(176mg、4.4mmol)に次いでジブロモエタン(0.38mL、4.4mmol)を加えた。混合物を50℃で3時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。さらに当量の各NaHとジブロモエタンを加え、混合物を55℃で2時間撹拌して冷却した。反応混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。SiO2クロマトグラフィ(5%酢酸エチル/ヘキサン類)による精製によって標題化合物を得た。
エチル1−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−イル)シクロプロパンカルボキシレート(166mg、1.2mmol)およびN1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド(実施例3、ステップ3、250mg、0.5mmol)のDMF(5mL)溶液および2M Na2CO3(0.63mL)を、窒素流により10分間脱気してから、PdCl2dppf(41mg、0.05mmol)を加え、混合物を80℃で8時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。SiO2クロマトグラフィ(30%酢酸エチル/ヘキサン類)による精製によって標題化合物を得た。
エチル1−[2−[4−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル]−4−チアゾリル]−シクロプロパンカルボキシレート(100mg、0.18mmol)の1:1MeOH/THF(2.5mL)溶液に、1M LiOH(1.2mL)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を10%酢酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。SiO2クロマトグラフィ(40%酢酸エチル/ヘキサン類+1%酢酸)による精製によって標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,アセトン d6):δ8.17(s,1H)、7.98(m,2H)、7.80(s,1H)、7.585(d,2H)、4.4(br s,1H)、3.53(m,1H)、2.0(m,2H)、1.7(m,2H)、1.6(m,2H)、1.4(m,8H)、1.1(m,1H)、0.95(m,1H)
MS(+ESI):538.9[M+1]+
LiHMDS(THF中1M、50mL、50mmol)の−78℃溶液に、メチルシクロブタンカルボキシレート(6.7g、52mmol)のTHF(200mL)溶液を加える。30分後、臭化3−ブロモベンジル(13.1g、52mmol)のTHF(100mL)溶液を加え、この混合物を室温に温める。該混合物をエーテルと1M HClとの間に分配し、NaHCO3水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。SiO2クロマトグラフィ(10%酢酸エチル/ヘキサン類)による精製によって標題化合物を得た。
ステップ1の臭化物を用いて、標題化合物を、実施例4、ステップ6に記載されたとおり調製した。
ステップ2のメチルエステルを、実施例6、ステップ4に記載されたとおり加水分解して標題化合物を得た。
1H NMR(500MHz,アセトン d6):δ8.17(s,1H)、7.65(m,2H)、7.52(m,4H)、7.38(m,1H)、7.27(m,1H)、6.09(dt,1H)、4.0(m,1H)、3.33(m,1H)、3.25(s,2H)、2.43(m,2H)、2.15(m,2H)、1.9(m,3H)、1.5(m,2H)、1.3(m,2H)、1.4(m,8H)、1.0(m,2H)、0.9(m,6H)
イソ酪酸エチル(2.32g)のTHF(10mL)溶液を、THF(60mL)中の−78℃LiHMDS(20mLの1M THF溶液)に加えた。混合物を60分間反応させ、臭化4−ブロモベンジル(6.25g)をTHF(10mL)溶液として加えた。この混合物を−78℃で1時間反応させてから0℃で2時間反応させた。混合物を氷と1N HCl(100mL)に注いだ。混合物をろ過した。酢酸エチル層を分離し、さらに水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル(50mL)に懸濁させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をエタノール(70mL)に溶解し、2M LiOH(15mL)を加えた。反応混合物を70℃で2時間加熱してから、室温に冷却した。1N NaOH(20mL)を加え、混合物をi−PrOAc(2×25mL)で洗浄した。水層を氷で冷却し、1N HClで酸性にし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去により残った残渣を、ヘキサン類中で粉砕して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ10.65〜10.75(1H,COOH)、7.35〜7.45(2H,d)、7.1〜7.2(2H,d)、3.85(2H,s)、1.15〜1.2(6H,s)。
実施例3、ステップ3のボロネート(249mg)、3−(4−ブロモフェニル)−2,2−ジメチルプロパン酸(153mg)および2M Na2CO3(800μL)のDMF(4mL)溶液に、窒素流を15分間通した。次に、触媒[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(50mg)を加え、この混合物を窒素下、80℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷(10g)、水(20mL)、希釈塩酸(5mL)および酢酸エチル(10mL)に注いだ。次いでこれを、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸(1:2:0.01)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.2(1H,bs)、7.7(2H,d)、7.5〜7(4H,m)、7.55〜7.6(2H,d)、7.35(2H,d)、4.35〜4.45(1H,m)、3.5〜3.6(1H,m)、2.95(2H,bs)、2.75〜2.85(1H,m)、1.9〜2.1(2H,m)、1.4〜1.5(6H,m)、1.3〜1.4(1H,m)、1.2(6H,s)、0.9〜1.15(2H,m)。
MS(+APCI):548.2(M+1)+
MSデータ:
18.4mLの水酸化ナトリウム(水中50%w/w)溶液中、3−ブロモフェニルアセトニトリル(15.0g)の室温溶液に、1−ブロモ−2−クロロエタン(9.5mL)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(522mg)を加えた。この混合物を60℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(300mL)を加え、分配した。エーテル層を、水(100mL)、10%HCl水(100mL)およびブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジエチルエーテルとヘキサン類を用いるスイッシュにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.56(1H,s)、7.53(1H,d)、7.36〜7.43(2H,m)、1.79〜1.83(2H,m)、1.58〜1.64(2H,m)。
ステップ1の1−(3−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(12g)の室温エチルアルコール(100mL)溶液に、50mLの水酸化ナトリウム溶液(水中25%NaOHw/w)を加えた。この混合物を100℃で一晩加熱した。これを室温に冷却し、氷と1N HClに注ぎ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ10.80(1H,bs)、7.60(1H,s)、7.43(1H,d)、7.41(1H,d)、7.29(1H,t)、1.58〜1.61(2H,m)、1.23〜1.28(2H,m)。
実施例3、ステップ3のボロネート(150mg)、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボン酸(65mg)および2M Na2CO3(400μL)のDMF(4mL)溶液に、窒素流を15分間通し、次いで[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(12mg)を加えた。この混合物を窒素下、80℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷(10g)と1.0N HCl(15mL)に注ぎ、ジエチルエーテル中50%酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸(1:3:1%から1:2:1%)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ10.70(1H,bs)、8.17(1H,bs)、7.70〜7.77(3H,m)、7.53〜7.62(3H,m)、7.41〜7.47(2H,m)、4.37〜4.43(1H,m)、3.52〜3.59(1H,m)、1.95〜2.05(2H,m)、1.59〜1.65(2H,m)、1.40〜1.50(6H,m)、1.35〜1.40(2H,m)、1.28〜1.33(2H,m)、1.07〜1.11(1H,m)、0.93〜0.99(1H,m)。
MS(+APCI):532.4(M+1)+。
塩化アセチル(10mL)を、−78℃でメタノール(100mL)に加え30分間撹拌し、次いで4−ブロモフェニル酢酸を添加した。次にこの混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。溶媒の留去により残った残渣を、ジエチルエーテルに溶解した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.52(2H,d)、7.29(2H,d)、3.68(2H,s)、3.50(3H,s)。
ジイソプロピルアミン(3.9mL)の0℃THF(100mL)溶液に、ブチルリチウム(11.1mL)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。これを−78℃に冷却し、ステップ1のエステル(5.8g)のTHF(50mL)溶液を徐々に加えた。この混合物を、−78℃で30分間撹拌した。次いでヨードメタン(6.3mL)のTHF(50mL)溶液を滴下により加え、混合物を−78℃で30分間撹拌してから、徐々に室温に温めて1時間撹拌した。反応混合物を氷(50g)と飽和塩化アンモニウム水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、溶出液としてヘキサン類中の酢酸エチル(20分間2%から15%)を用いるSiO2クロマトグラフィ(Combiflash)により精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.55(2H,d)、7.30(2H,d)、3.81(1H,q)、3.64(3H,s)、1.45(3H,d)。
ステップ2のメチル2−(4−ブロモフェニル)プロパノエート(2.0g)の0℃THF(24mL)溶液に、16.5mLの水酸化リチウム(1.0N)溶液を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を氷と1N HClに注ぎ、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.52(2H,d)、7.35(2H,d)、3.80(1H,q)、1.45(3H,d)。
実施例3、ステップ3のボロネート(137mg)、ステップ3の2−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(62mg)および2M Na2CO3(350μL)のDMF(4mL)溶液に、窒素流を15分間通し、次いで[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(11mg)を加えた。この混合物を窒素下、80℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷(10g)と1.0N塩酸(15mL)に注ぎ、ジエチルエーテル中50%酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸(1:3:1%から1:1:1%)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ10.80(1H,bs)、8.16(1H,bs)、7.70(2H,d)、7.68(2H,d)、7.58(2H,d)、7.48(2H,d)、4.36〜4.45(1H,m)、3.85(1H,q)、3.50〜3.60(1H,m)、1.93〜2.05(2H,m)、1.52(3H,d)、1.42〜1.50(6H,m)、1.32〜1.42(2H,m)、1.06〜1.11(1H,m)、0.89〜0.97(1H,m)。
MS(−ESI):518.4(M−1)+。
ジイソプロピルアミン(1.52mL)の0℃THF(50mL)溶液に、ブチルリチウム(4.3mL)を徐々に加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。これを−78℃に冷却し、実施例11、ステップ2のメチル2−(4−ブロモフェニル)プロパノエート(2.4g)のTHF(25mL)溶液を徐々に加えた。この混合物を、−78℃で30分間撹拌した。次いでヨードメタン(2.5mL)のTHF(25mL)溶液を滴下により加え、混合物を−78℃で30分間撹拌してから、徐々に室温に温めて1時間撹拌した。1H NMRは、50%変換を示した。反応混合物を0℃に冷却し、20mLのカリウムt−ブトキシド(THF中1.0M)を滴下により加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に温めて1時間撹拌した。反応混合物を氷(50g)と飽和塩化アンモニウム水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣が得られ、これをTHF(30mL)とメチルアルコール(15mL)で希釈した。溶液を0℃に冷却し、20mLの水酸化リチウム(1.0N)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を氷と1N HClに注ぎ、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、ジエチルエーテルとヘキサン類を用いるスイッシュにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)10.85(1H,bs)、7.53(2H,d)、7.48(2H,d)、1.50(6H,s)。
実施例3、ステップ3のボロネート(160mg)、ステップ1の2−(4−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン酸(77mg)および2M Na2CO3(400μL)のDMF(4mL)溶液に、窒素流を15分間通し、次いで[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(13mg)を加えた。この混合物を窒素下、80℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷(10g)と1.0N HCl(15mL)に注ぎ、ジエチルエーテル中50%酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸(1:3:1%から1:1:1%)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテルを用いるスイッシュにより標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)10.80(1H,bs)、8.17(1H,bs)、7.73(2H,d)、7.69(2H,d)、7.57(2H,d)、7.55(2H,d)、4.36〜4.43(1H,m)、3.54〜3.60(1H,m)、1.93〜2.05(2H,m)、1.63(6H,s)、1.42〜1.50(6H,m)、1.30〜1.40(2H,m)、1.06〜1.11(1H,m)、0.90〜0.97(1H,m);ロイシンNHなし。
MS(+APCI):534.2(M+1)+。
1−(4−ブロモフェニル)−シクロプロパンカルボン酸(1.2g)の−10℃1,2−ジメトキシエタン(25mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL)とクロロギ酸イソブチル(0.778mL)とを連続的して加えた。0.5時間後、混合物をろ過し、ろ液を−30℃に冷却した。水(5mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.185g)を加え、この混合物を1時間反応させた。次にこれを室温に温め、水(100mL)と10%NaHCO3(20mL)に注いだ。これを酢酸エチル(2×30mL)で抽出し、層を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン類中で粉砕して、次のステップに使用するのに十分な純度の残渣を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.45(2H,d)、7.35(2H,d)、4.7〜4.8(1H,OH)、3.65(2H,bs)、0.75〜0.95(4H,m)。
1−(4−ブロモフェニル)−シクロプロパンメタノール(0.225g)の−78℃ジクロロメタン(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.163mL)に次いで塩化メタンスルホニル(0.085mL)を加えた。この混合物を−78℃で1時間、0℃で1時間反応させた。これを、氷と1N HCl(20mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせて、NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣をDMF(4mL)に溶解し、シアン化ナトリウム(0.147g)を加えた。混合物を、70℃で2時間加熱してから、室温に冷却した。これを水に注ぎ、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:5)で溶出するシリカゲルのショートベッドを通して標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.5〜7.55(2H,d)、7.35〜7.4(2H,d)、2.85(2H,s)、0.95〜1.05(4H,m)。
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボニトリル(0.59g)の水(0.5mL)とKOH(0.566g)とを含有するエタノール(4mL)溶液を、110℃で16時間加熱した。エタノールの大部分を減圧留去し、残渣に水(50mL)を加えた。混合物をpH4〜5の酸性にしてから、酢酸エチルで2回抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をそのまま、次のステップに用いた。
1H NMR(CD3COCD3)δ7.4(2H,d)、7.25〜7.3(2H,d)、2.6(2H,s)、0.85〜0.95(4H,m)。
実施例3、ステップ3のボロネート(0.249g)、[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]酢酸(0.153g)および2M Na2CO3(800μL)のDMF(4mL)溶液に、窒素流を15分間通した。次いで触媒[1,1’−ビス(トリフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(50mg)を加え、この混合物を窒素下、80℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、氷(10g)、水(20mL)、希塩酸(5mL)および酢酸エチル(10mL)に注いだ。次にこれを、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の留去により残った残渣を、溶出液として酢酸エチル、ヘキサン類および酢酸(2:3:0.01)を用いるSiO2クロマトグラフィにより精製し、次いでジエチルエーテル中粉砕することにより標題化合物を得た。
1H NMR(CD3COCD3)δ8.15(1H,NH)、7.65(2H,d)、7.6(2H,d)、7.5(2H,d)、7.4(2H,d)、4.3〜4.4(1H,m)、3.5(1H,m)、3.8〜3.9(1H,NH)、2.55(2H,s)、1.35〜1.5(6H,m)、0.8〜1.35(8H,m)。
MS(+ESI):546.0(M+1)+
MS(+APCI):514.2(M+1)+。
MS(+APCI):500.2(M+1)+。
1H NMR(CD3COCD3)δ10.5〜11(1H,COOH)、8.2(1H,bs)、7.7〜7.75(2H,d)、7.65〜7.0(2H,d)、7.55〜7.6(2H,d)、7.4〜7.45(2H,d)、4.35〜4.45(1H,m)、3.7〜3.75(2H,s)、3.5〜3.6(1H,m)、1.9〜2.05(2H,m)、1.4〜1.55(6H,m)、1.3〜1.4(2H,m)、1.05〜1.1(1H,m)、0.85〜1.0(1H,m)。
MS(+APCI):506.2(M+1)+
4−ブロモフェニル酢酸(60g)、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(60.5mL)およびヨードメタン(18mL)のTHF(900mL)溶液に、−20℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF(586mL)を30分かけて滴下により加えた。反応混合物を、−20℃で2時間撹拌し、2時間かけて室温に温め、最後に室温で2時間撹拌した。一定分量のNMRは、50%変換を示した。これを−20℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M THF(140mL)を加えた。この混合物を、2時間かけて室温に温め、室温で一晩熟成させた。一定分量のNMRは、75%変換を示した。反応混合物を、氷と6N HCl(190mL)に注ぎ、分配し、エーテル(2×400mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)し、減圧濃縮して標題化合物を得た。NMRは、約20%の4−ブロモフェニル酢酸を示した。これはそのままステップ2に用いた。
1H NMR(標題化合物)(CD3COCD3)δ7.52(2H,d)、7.32(2H,d)、3.79(1H,q)、1.46(3H,d)。
出発物質のピークは記載していない。
ステップ1の2−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(60.8g)のトルエン(925mL)溶液に21℃で、塩化オキサリル(28mL)に次いでN,N−ジメチルホルムアミド(530μL)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。これを5℃に冷却し、N,N−ジメチルエチルアミン(86mL)を、20分かけて滴下により加えた。添加時の温度は15℃まで上昇し、バッチを室温で2時間熟成させた。これを−78℃に冷却し、(S)−(−)−乳酸エチル(37mL)のトルエン(400mL)溶液を滴下により加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌してから、0℃まで温めて一晩撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌しながら氷と水(700mL)に注いだ。次にこれを分配し、トルエン(700mL)で抽出した。有機層を合わせて10%HCl(700mL)、(1:1)水/ブライン(700mL)、50%Na2CO3溶液(700mL)および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:99から10:90)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(標題化合物)(CD3COCD3)δ7.54(2H,d)、7.34(2H,d)、5.04(1H,q)、4.12〜4.0(2H,m)、3.90〜3.86(1H,m)、1.48(3H,d)、1.41(3H,d)、1.16(3H,t)。
ステップ2の(1S)−2−エトキシ−1−メチル−2−オキソエチル(2S)−2−(4−ブロモフェニル)プロパノエート(43.8g)のMeOH(440mL)溶液に、0℃で30%過酸化水素(37mL)を滴下し、次に内温を5℃以下に保ちながら、4N水酸化リチウム(37mL)を徐々に添加した。この反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を、氷と6N HCl(40mL)に注ぎ、pHを約1に調製した。亜硫酸ナトリウム水(2M、170mL)を、激しく撹拌して内温を20℃以下に保ちながら滴下により加えた。6N HClを加えてpHを約4に調製した。トルエン(2×600mL)で抽出した。有機層を合わせて水洗(3×700mL)し、乾燥(MgSO4)して減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン類を用いるスイッシュにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(標題化合物)(CD3COCD3)δ10.81(1H,s)、7.53(2H,d)、7.33(2H,d)、3.79(1H,q)、1.46(3H,d)。
ステップ3の(2S)−2−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(20g)の2−プロパノール(350mL)と水(18mL)溶液に、21℃で(R)−(+)−アルファ−メチルベンジルアミン(11.23mL)の14mL 2−プロパノール溶液を一度に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、77℃に加熱してから沈殿全てを溶解させた。混合物を室温にゆっくりと冷却し、一晩放置して塩を沈殿させた。これをろ過し、2−プロパノール(2×35mL)で洗浄し、真空して標題化合物を得た。母液を、170mLの溶媒に濃縮し、77℃に加熱して全ての沈殿を溶解した。この混合物をゆっくりと室温に冷却し、一晩放置してこの塩を沈殿させた。これをろ過し、2−プロパノール(2×30mL)で洗浄し、真空下で乾燥してさらに標題化合物を得た。
1H NMR(標題化合物)(CD3SOCD3)δ6.65〜6.60(5H,m)、6.59(2H,d)、6.48(2H,d)、3.60(1H,q)、2.76(1H,q)、0.80(3H,d)、0.61(3H,d)。
0℃の水(1L)中、ステップ4の(1R)−1−フェニルエタナミニウム(2S)−2−(4−ブロモフェニル)プロパノエート(11g)の懸濁液に、内温を5℃以下に保ちながら、水酸化ナトリウム(1N、47mL)を滴下により加えた。水層を、酢酸イソプロピル(2×900mL)で洗浄した。水層を、再度0℃に冷却し、IN HCl(約52mL)で処理してpHを4に調整した。これを酢酸イソプロピル(2×900mL)で抽出して、有機層を、水(2×900mL)とブライン(1L)で洗浄した。これを乾燥し(MgSO4)し、減圧濃縮して標題化合物を得た。
1H NMR(標題化合物)(CD3COCD3)δ10.84(1H,bs)、7.53(2H,d)、7.33(2H,d)、3.79(1H,q)、1.46(3H,d)。
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−{(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボロラン−2−イル)フェニル]エチル}−L−ロイシンアミド(400mg)およびステップ5の(2S)−2−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(180mg)のDMF(8mL)溶液に、2M炭酸ナトリウム(2.8mL)を加えた。この混合物を、10分間窒素により泡立たせ、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(33mg)を加えた。この混合物を10分間窒素により再度泡立たせた。反応混合物を、80℃で2.5時間撹拌し、0℃に冷却し、1N HCl(4ml)を添加してpHを4に調整した。これを、EtOAc(1×80mL)で抽出した。有機層を、水(2×80mL)に次いで飽和NaCl液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルとヘキサン類(1:3(500mL)、次いで酢酸エチル中1%エタノール)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製して標題化合物を得た。
1H NMR(標題化合物)(CD3COCD3)δ10.75(1H,bs)8.17(s,1H)、7.72(2H,d)、7.69(2H,d)、7.57(2H,d)、7.48(2H,d)、4.40〜4.37(1H,m)、3.85(1H,q)、3.54(1H,m)、2.00〜1.90(2H,m)、1.52〜1.34(10H,m)、1.21〜1.18(1H,m)、1.08〜1.06(1H,m)、0.99〜0.9(1H,m)
旋光度=+72.5(C=1、MeOH)
本発明の具体的な実施形態として、100mgのN1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−{4’−[1−(カルボキシ)シクロプロピル]ビフェニル−4−イル}−エチル)−L−ロイシンアミドを、十分に微粉砕の乳糖により製剤化して、サイズ0の硬質カプセルに充填するために全量580〜590mgを用意する。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで各希釈液から2μLのDMSOを、アッセイ緩衝液中、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)および25μLのヒトカテプシンK(0.4nM)に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で5〜10秒間混合し、室温で15分間温置した。25μLのアッセイ緩衝液中、Z−Leu−Arg−AMC(8μM)を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基(AMC)の加水分解に次いで、10分間分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで各希釈液から2μLのDMSOを、アッセイ緩衝液中、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)および25μLのヒトカテプシンL(0.5nM)に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で5〜10秒間混合し、室温で15分間温置した。25μLのアッセイ緩衝液中、Z−Leu−Arg−AMC(8μM)を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基(AMC)の加水分解に次いで、10分間分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで各希釈液から2μLのDMSOを、アッセイ緩衝液中、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)および25μLのヒトカテプシンB(4.0nM)に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で5〜10秒間混合し、室温で15分間温置した。25μLのアッセイ緩衝液中、Z−Leu−Arg−AMC(8μM)を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基(AMC)の加水分解に次いで、10分間分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
試験化合物の500μMから0.0085μMまでの連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次いで各希釈液から2μLのDMSOを、アッセイ緩衝液中、50μLのアッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;DTT、2.5mMおよび10%DMSO)および25μLのヒトカテプシンS(20nM)に加えた。このアッセイ溶液を、シェーカープレート上で5〜10秒間混合し、室温で15分間温置した。25μLのアッセイ緩衝液中、Z−Leu−Arg−AMC(8μM)を該アッセイ溶液に加えた。クマリン遊離基(AMC)の加水分解に次いで、10分間分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を行った。阻害パーセントは、実験値を用量応答曲線に関する標準数理モデルにあてはめることにより算出した。
Claims (1)
- 1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−{4’−[1−(カルボキシ)シクロプロピル]ビフェニル−4−イル}−エチル}−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−{(1S)−2,2−ジフルオロ−1−{4’−[1−(カルボキシ)シクロプロピル]ビフェニル−4−イル}−エチル}−4−フルオロ−L−ロイシンアミド;
1−[2−[4−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]フェニル]−4−チアゾリル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−メチルブチル]アミノ]−2,2−ジフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]メチル]−シクロブタンカルボン酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−α,α−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−プロパン酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−3−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−α−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−α,α−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル)−4−イル]−シクロプロパン酢酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
1−[4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]ブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル][1,1’−ビフェニル]−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸;
4’−[(1S)−1−[[(1S)−1−[[(1−シアノシクロプロピル)アミノ]カルボニル]−3−フルオロ−3−メチルブチル]アミノ]−2,2,2−トリフルオロエチル]−[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−4−フルオロ−N2−((1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−{4’−[(1S)−1−カルボキシエチル]ビフェニル−4−イル}−エチル)−L−ロイシンアミド;
または製薬的に許容できるその塩もしくは立体異性体。
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