TWI519530B - 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 - Google Patents

羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 Download PDF

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Description

羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶(CALPAIN)抑制劑之用途
本發明係關於新穎羰醯胺化合物，及其關於藥劑製造之用途。該羰醯胺化合物為鈣蛋白酶(鈣依賴性半胱胺酸蛋白酶)之抑制劑。本發明因此亦關於利用此等羰醯胺化合物以治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症。
鈣蛋白酶(calpain)為來自半胱胺酸蛋白酶組群之胞內蛋白分解酵素，且已在許多細胞中發現。此酵素鈣蛋白酶係因高鈣濃度而被活化，其中係在藉由鈣離子之μ-莫耳濃度所活化之鈣蛋白酶I或μ-鈣蛋白酶，與藉由鈣離子之m-莫耳濃度所活化之鈣蛋白酶II或m-鈣蛋白酶之間作區別。目前，亦假設有其他鈣蛋白酶同功酶(M.E. Saez等人；現代藥物發現2006,11(19/20),第917-923頁；K. Suzuki等人,Biol. Chem. Hoppe-Seyler,1995,376(9),第523-9頁)。
鈣蛋白酶係在各種生理過程中扮演一項重要角色。此等過程包括不同調節蛋白質之分裂，該蛋白質譬如蛋白質激酶C，細胞骨骼蛋白質，譬如MAP 2與譜質(spectrin)，及肌肉蛋白質，在風濕性關節炎上之蛋白質降解，在血小板活化作用中之蛋白質，神經肽新陳代謝作用，於有絲分裂中之蛋白質，及其他列示於：M.J.Barrett等人,Life Sci. 1991,48,第1659-69頁；K. Wang等人,Trends in Pharmacol. Sci. 1994,15,第412-419頁中者。
高鈣蛋白酶含量已在各種病理生理學過程中被度量，例如：心臟(例如心肌梗塞)、腎臟、肺臟、肝臟或中樞神經系統(例如中風)之絕血，發炎、肌肉營養障礙、眼睛之白內障、糖尿病、HIV病症、對中樞神經系統之傷害(例如腦部創傷)，阿耳滋海默氏、亨丁頓氏、巴金生氏病，多發性硬化等(參閱上文K.K. Wang)，及傳染性疾病，譬如瘧疾(IM Medana等人,Neuropath and Appl. Neurobiol. 2007,33,第179-192頁)。假定在此等疾病與一般或持久性地經提高之胞內鈣含量之間有連接。這會造成依賴鈣之過程變成過度活化，且不再接受正常生理控制。鈣蛋白酶之相應活動過度亦可觸發病理生理學過程。
因此，假設鈣蛋白酶之抑制劑可用於治療此等疾病之用途。此假設係藉由多種研究確認。因此，Seung-Chyul Hong等人，中風1994,25(3),第663-669頁，與R. T. Bartus等人,Neurological Res. 1995,17,第249-258頁，已証實鈣蛋白酶抑制劑在急性神經變性損害或絕血(譬如在腦中風之後發生)上具有神經保護作用。K. E. Saatman等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1996,93,第3428-3433頁係描述在實驗腦部創傷之後，鈣蛋白酶抑制劑亦會改善由記憶性能不足與運動神經損害之恢復。C. L. Edelstein等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1995,92,第7662-6頁已發現鈣蛋白酶抑制劑具有對於受到缺氧傷害之腎臟之保護作用。Yoshida,Ken Ischi等人,Jap. Circ. J. 1995,59(1),第40-48頁指出鈣蛋白酶抑制劑在因絕血或再灌注所產生之心臟傷害之後具有有利作用。鈣蛋白酶抑制劑BDA-410會在瘧疾發病原理之老鼠模式中延遲瘧疾感染之進展，如由X. Li等人,Mol. Biochem. Parasitol. 2007,155(1),第26-32頁所示。
較為最近之研究已在鈣蛋白制菌素轉基因動物中証實鈣蛋白酶之天然抑制劑之表現係顯著地減弱經活化鈣蛋白酶之病理生理學作用，在實驗絲球體性腎炎中，由J. Peltier等人,J. Am. Soc. Nephrol. 2006,17,第3415-3423頁所示，在血管收縮素II所引致之高血壓中之心血管改造上，在緩慢通道先天性肌無力徵候簇中之經減弱胞突接合傳遞上，由J. S. Groshong等人,J. Clin. Invest. 2007,117(10),第2903-2912頁所示，在經由粒線體途徑之激發毒性DNA斷裂中，由J. Takano等人,J. Biol. Chem. 2005,280(16),第16175-16184頁所示，及在營養不良肌肉中壞死過程上，由M. J. Spencer等人,Hum. Mol. Gen.,2002,11(21),第2645-2655頁所示。
於近年來已証實涉及阿耳滋海默氏病發展之許多重要蛋白質之功能與新陳代謝作用兩者係藉由鈣蛋白酶調制。各種外部影響，例如刺激毒素、氧化性壓力或者澱粉狀蛋白質之作用，會導致鈣蛋白酶在神經細胞中之活動過度，造成CNS-專一激酶cdk5之調節功能障礙，及接著為所謂τ蛋白質之過高磷醯化作用，作為階式反應。雖然τ蛋白質之實際工作係包括使微管安定化，且因此是細胞骨架，但經磷醯基化之τ不再能夠實現此功能；細胞骨架會陷縮，物質之軸索輸送係受到傷害，且因此最後為神經細胞退化(G. Patrick等人,Nature 1999,402,第615-622頁；E. A. Monaco等人；Curr. Alzheimer Res. 2004,1(1),第33-38頁)。經磷醯基化τ之蓄積另外會導致所謂神經原纖維纏結(NFT)之形成，其伴隨著習知澱粉狀蛋白斑，係代表阿耳滋海默氏病之病理學正字標記。在τ蛋白質上之類似變化，通常稱為牛膽酸病之重要特徵，亦在其他(神經)變性病症中發現，例如在中風之後、腦部之發炎、巴金生氏徵候簇，在正常壓力水腦與Creutzfeldt-Jakob疾病中。
鈣蛋白酶在神經變性過程中之牽連已在轉基因老鼠中藉助於鈣蛋白制菌素而被証實，其係為鈣蛋白酶之一種特定且天然之抑制劑(Higuchi等人；J. Biol. Chem. 2005,280(15),第15229-15237頁)。能夠藉助於鈣蛋白酶抑制劑以顯著地降低急性自身免疫腦脊髓炎在多發性硬化之老鼠模式中之臨床跡象(F. Mokhtarian等人；J. Neuroimmunology 2006,第180卷，第135-146頁)。已進一步証實鈣蛋白酶抑制劑於一方面係阻斷神經元之Ab-所引致之退化(Park等人；J. Neurosci. 2005,25,第5365-5375頁)，且另外降低β-澱粉狀蛋白先質蛋白質(βAPP)之釋出(J. Higaki等人,Neuron,1995,14,第651-659頁)。伴隨著此背景，具有足夠CNS有效性之鈣蛋白酶抑制劑係代表一種關於治療一般性神經變性病症且特別是亦治療阿耳滋海默氏病之新治療要素。
間白血球活素-1α之釋出係同樣地藉由鈣蛋白酶抑制劑抑制(N. Watanabe等人,Cytokine 1994,6(6),第597-601頁)。已另外發現鈣蛋白酶抑制劑對於腫瘤細胞顯示細胞毒性作用(E. Shiba等人,Int. Ass. Breast Cancer Res.第20次會議,Sendai Jp,1994,25.-28. Sept.,Int. J. Oncol. S(補充),1994,381)。
鈣蛋白酶在HIV病症中之牽連僅於最近被証實。因此，已証實HIV-所引致之神經毒性係藉由鈣蛋白酶所媒介(O'Donnell等人；J. Neurosci. 2006,26(3),第981-990頁)。在HIV病毒複製上之鈣蛋白酶牽連亦已被証實(Teranishi等人；Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003,303(3),第940-946頁)。
最近研究顯示鈣蛋白酶係在所謂感受傷害(疼痛知覺)上扮演一項角色。鈣蛋白酶抑制劑係在疼痛之各種臨床前有關聯模式中顯示顯著地有利作用，例如於大白鼠中，在以熱方式所引致之痛覺過敏(Kunz等人；Pain 2004,110,第409-418頁)中，在紅豆杉醇所引致之神經病(Wang等人；Brain 2004,127,第671-679頁)中，及在急性與慢性炎性過程(Cuzzocrea等人；美國病理學期刊2000,157(6),第2065-2079頁)中。
鈣蛋白酶在腎臟疾病，譬如慢性腎臟疾病，例如糖尿病患者之腎病之發展上之牽連，亦已於最近被証實。因此，已由Y. Shi等人在動物模式中証實天然鈣蛋白酶抑制劑鈣蛋白制菌素係在腎絕血再灌注期間向下調節(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000,279,第509-517頁)。再者，A. Dnyanmote等人，毒物學與應用藥理學2006,215,第146-157頁已証實鈣蛋白酶經由鈣蛋白制菌素之過度表現之抑制，會降低在急性腎衰竭模式中DCVC-所引致腎損傷之進展。此外，Peltier等人已証實鈣蛋白酶活化作用與分泌會促進實驗絲球體性腎炎中之腎小球損傷(J. Am. Soc. Nephrol. 2006,17,第3415-3423頁)。亦已証實鈣蛋白酶抑制劑係降低因腎絕血-再灌注所造成之腎機能障礙與損傷，且因此可用於增強腎臟抵抗與主動脈血管手術或腎移植有關聯腎損傷之耐受性(P. Chatterjee等人,Biochem. Pharmacol. 2005,7,第1121-1131頁)。
鈣蛋白酶抑制劑之其他可能應用係詳述於：M.E. Saez等人；現代藥物發現2006,11(19/20),第917-923頁；N. O. Carragher,Curr. Pharm. Design 2006,12,第615-638頁；K. K. Wang等人；未來藥物1998,23(7),第741-749頁；及Trends in Pharmacol. Sci. 1994,15,第412-419頁中。
關於迄今所述之鈣蛋白酶抑制劑，係在不可逆與可逆抑制劑及肽與非肽抑制劑之間作一般區別。
不可逆抑制劑係通常為烷基化物質。其具有之缺點為其係首先未具選擇性地反應，及/或在身體中為不安定。因此，相應之抑制劑經常顯示不想要之副作用，譬如毒性，且其應用係因此顯著地受到限制。不可逆抑制劑包括例如環氧化物，譬如E64、α-鹵基酮類及二硫化物類。
極大數目之已知可逆鈣蛋白酶抑制劑為肽醛類，其係特別衍生自二-或三肽類，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。亦描述於結構上衍生自醛類，尤其是其相應之縮醛類與半縮醛類(例如羥基四氫呋喃類、羥基唑啉啶類、羥基嗎福啉類等)以及亞胺類或腙類之衍生物與前體藥物。但是，在生理學條件下，肽醛類及相關化合物，由於其反應性，故通常具有之缺點為其係經常不安定，係快速地經生物代謝，且係傾向於非專一反應，其可同樣地造成毒性作用(J. A. Fehrentz與B. Castro,Synthesis 1983,第676-78頁)。
於近年來，在胺部份基團中具有β-酮基功能且會抑制鈣蛋白酶之許多非肽羰醯胺已被描述。因此，WO-98/16512係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物，其胺基係以4-六氫吡啶羧酸化合物醯胺酸化。WO-99/17775係描述類似化合物，其係以喹啉羧酸醯胺酸化。WO-98/25883、WO-98/25899及WO-99/54294係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物，其胺基係以經取代之苯甲酸醯胺酸化。WO-99/61423係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物，其胺基係以帶有四氫喹啉/異喹啉與2,3-二氫吲哚/異吲哚殘基之芳族羧酸醯胺酸化。其中芳族羧酸殘基帶有視情況經由連結基連接之雜環烷基或(雜)芳基之類似化合物，係被描述於WO-99/54320、WO-99/54310、WO-99/54304及WO-99/54305中。同樣地，WO 08/080969係描述3-胺基-2-酮基羧酸衍生物之菸鹼醯胺，其在吡啶環之位置2上係經由氮原子被連結至經取代之吡唑。WO-99/54293係描述4-胺基-3-酮基羧酸衍生物之苯甲醯胺。WO-03/080182係描述前文所提及之醯胺類關於治療肺部疾病之用途。其中所提及之非肽鈣蛋白酶抑制劑亦具有多項缺點，特別是關於相關半胱胺酸蛋白酶譬如各種組織蛋白酶之低或不存在選擇性，同樣地可能導致不想要之副作用。
本發明係因此以提供以下化合物之目的為基礎，該化合物係特別是選擇性地抑制鈣蛋白酶，即使在低血清濃度下亦然。該化合物係特別地意欲顯示關於抑制鈣蛋白酶之高選擇性，意即完全不或僅在顯著較高濃度下才會抑制其他半胱胺酸蛋白酶，例如組織蛋白酶。再者，該化合物應具有足夠細胞溶質安定性，特別是在人類細胞中，譬如人類肝細胞，及因此是經改良之藥物動力學。
此項目的及其他目的係藉由下文所述之通式I羰醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽達成：
其中R1　為氫、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中所提及之最後3個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a，C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後兩個基團之環烷基部份基團中之CH2基團可被O、NH或S置換，或兩個相鄰C原子可形成雙鍵，其中環烷基部份基團可進一步具有1,2,3或4個基團R1b，芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、雜芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C2-C6-烯基，其中在所提及最後6個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c；其中R1a　係互相獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、C3-C7-環烷基氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-鹵烷硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4及NRa6Ra7，R1b　係互相獨立地選自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、鹵素，苯基，其視情況具有1,2或3個取代基R1d，或C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基，其中在所提及最後3個取代基中之烷基部份基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a，COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4及NRb6Rb7，此外，兩個R1b基團可一起形成C1-C4-伸烷基，或經結合至環烷基之相鄰C原子之2個R1b基團亦可和彼等所結合之碳原子一起形成苯環，R1c　係互相獨立地選自OH、SH、鹵素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中在所提及最後4個取代基中之烷基部份基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a，C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基氧基，其中所提及最後三個基團之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個R1b基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2-基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及之最後三個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團R1d，COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4，-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q=2,3,4,5或6；其中Ra1、Rb1及Rc1係互相獨立為H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基R1a，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d，Ra2、Rb2及Rc2係互相獨立為H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基R1a，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d，且Ra3、Rb3及Rc3係互相獨立為H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基R1a，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d，或兩個基團Ra2與Ra3，或Rb2與Rb3，或Rc2與Rc3，和N原子一起形成3至7-員視情況經取代之氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N、S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，Ra4、Rb4及Rc4係互相獨立為C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基R1a，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d，且Ra5、Rb5及Rc5互相獨立地具有關於Ra1、Rb1及Rc1所提及意義之一；Ra6、Rb6及Rc6係互相獨立為H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基R1a，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、雜芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(雜芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(雜芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(雜芳基-C1-C4-烷基)，其中在所提及最後18個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d，且Ra7、Rb7及Rc7係互相獨立為H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基R1a，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基R1d，或兩個基團Ra6與Ra7，或Rb6與Rb7，或Rc6與Rc7，和N原子一起形成3至7-員視情況經取代之氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N及S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，或經結合至相鄰C原子之兩個基團R1b或R1c和彼等所結合之C原子一起形成4-,5-,6-或7-員視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環，其具有1,2或3個來自O、N及S組群之不同或相同雜原子作為環員；R1d　係選自鹵素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-鹵烷硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基及SO2-C1-C6-烷基；R2　為C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後兩個基團之環烷基部份基團中之CH2基團可被O、NH或S置換，或兩個相鄰C原子可形成雙鍵，其中環烷基部份基團可另外具有1,2,3或4個R2a基團；芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、雜芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C2-C6-烯基，其中在所提及最後8個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同R2b基團；其中R2a　具有關於R1b所指示意義之一，且R2b　具有關於R1c所指示意義之一；R3a與R3b係互相獨立為羥基或C1-C4-烷氧基，或和彼等所結合之碳原子一起為C=O；或R3a與R3b一起形成部份基團S-Alk-S、O-Alk-S或O-Alk-O，其中Alk為線性C2-C5-烷二基，其可為未經取代或被1,2,3或4個選自C1-C4-烷基或鹵素之基團取代；X　為氫，或式C(=O)-O-Rx1、C(=O)-NRx2Rx3、C(=O)-N(Rx4)-(C1-C6-伸烷基)-NRx2Rx3或C(=O)-N(Rx4)NRx2Rx3之基團，其中Rx1　為氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後6個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa，或芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd，Rx2　為H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基，其中在所提及最後10個基團中之烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa，芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基、O-CH2-雜芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(雜芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(雜芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(雜芳基-C1-C4-烷基)，其中在所提及最後19個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd，Rx3　為H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後6個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa，芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd，或兩個基團Rx2與Rx3和N原子一起形成3-至7-員氮雜環，其可視情況具有1,2或3個來自O、N、S組群之其他不同或相同雜原子作為環員，且其可具有1,2或3個取代基Rxb，及Rx4　為H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，其中在所提及最後9個基團中之烷基、烯基、烷氧基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa，芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基、芳基-C1-C4-烷基、雜芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-雜芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(雜芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-雜芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(雜芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-雜芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(雜芳基-C1-C4-烷基)，其中在所提及最後18個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd，且其中Rxa具有關於R1a所指示意義之一，Rxb具有關於R1b所指示意義之一，及Rxd具有關於R1d所指示意義之一；Y1,Y2,Y3或Y4為CRy，或變數Y1,Y2,Y3或Y4之一或兩個為氮原子，而其餘變數Y1,Y2,Y3或Y4為CRy；Ry　係互相獨立地選自氫、OH、SH、鹵素、NO2、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rya，C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基-O，其中在所提及最後三個基團中之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個Ryb基團，且其中在環烷基部份基團中之1或2個CH2-基團可被O、NH或S置換，芳基、雜芳基、O-芳基、CH2-芳基、O-CH2-芳基，其中所提及之最後4個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Ryd，COORy1、CONRy2Ry3、SO2NRy2Ry3、-NH-SO2-Ry4，NH-CO-Ry5、SO2-Ry4，-(CH2)p-NRy6Ry7，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2)q-NRy6Ry7，其中q=2,3,4,5或6；或經結合至相鄰C原子之兩個Ry基團和彼等所結合之C原子一起形成4-,5-,6-或7-員視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環，其具有1,2或3個來自O、N、S組群之不同或相同雜原子作為環員，其中Rya具有關於R1a所指示意義之一，Ryb具有關於R1b所指示意義之一，Ryd具有關於R1d所指示意義之一，Ry1具有關於Rc1所指示意義之一，Ry2具有關於Rc2所指示意義之一，Ry3具有關於Rc3所指示意義之一，Ry4具有關於Rc4所指示意義之一，Ry5具有關於Rc5所指示意義之一，Ry6具有關於Rc6所指示意義之一，及Ry7具有關於Rc7所指示意義之一；W　為式W1或W2基團：
其中*　係意謂對6-員芳族環之鏈結，且#係意謂對R2之鏈結，m　為0或1，Q　為O、S或NRww，Rw　係選自OH、SH、鹵素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷硫基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rwa，C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基氧基，其中所提及最後三個基團之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個基團Rwb，芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基，其中所提及之最後四個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Rwd，COORw1、CONRw2Rw3、SO2NRw2Rw3、NRw2-SO2-Rw4，NRw2-CO-Rw5、SO2-Rw4，-(CH2)p-NRw6Rw7，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2)q-NRw6Rw7，其中q=2,3,4,5或6；或經結合至相鄰C原子之兩個Rw基團和彼等所結合之C原子一起形成4-,5-,6-或7-員視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環，其具有1,2或3個來自O、N、S組群之不同或相同雜原子作為環員，其中Rwa具有關於R1a所指示意義之一，Rwb具有關於R1b所指示意義之一，Rwd　具有關於R1d所指示意義之一，Rw1　具有關於Rc1所指示意義之一，Rw2　具有關於Rc2所指示意義之一，Rw3　具有關於Rc3所指示意義之一，Rw4　具有關於Rc4所指示意義之一，Rw5　具有關於Rc5所指示意義之一，Rw6　具有關於Rc6所指示意義之一，Rw7　具有關於Rc7所指示意義之一，Rww　係選自H、OH、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及之最後4個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rwa，C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-環烷基氧基，其中所提及最後三個基團之環烷基部份基團可具有1,2,3或4個基團Rwb，芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基，其中所提及之最後四個基團係在芳基部份基團中為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團Rwd，COORw1、CONRw2Rw3、SO2NRw2Rw3、NRw2-SO2-Rw4，NRw2-CO-Rw5、SO2-Rw4，-(CH2)p-NRw6Rw7，其中p=0,1,2,3,4,5或6，及O-(CH2)q-NRw6Rw7，其中q=2,3,4,5或6；或W　與R2一起形成式W3基團：
其中*　係意謂對6-員芳族環之鏈結，Q　具有關於式W1中之Q所指示意義之一，k　為0,1或2，且Rw*　具有關於Rw所指示意義之一。
因此，本發明係關於通式I羰醯胺化合物，其互變異構物，及羰醯胺化合物I之藥學上適當鹽。
本發明之式I羰醯胺化合物、其鹽及其互變異構物係有效地抑制鈣蛋白酶，即使在低濃度下亦然。其另外特徵為關於抑制鈣蛋白酶之高選擇性，與其他半胱胺酸蛋白酶比較，譬如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L及組織蛋白酶S。
本發明之式I羰醯胺化合物、其鹽及其互變異構物係因此特別適合在生物尤其是人類生物中治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害及症狀。
本發明因此亦關於利用式I羰醯胺化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽，以製造藥劑，特別是適合治療與高鈣蛋白酶活性有關聯病症或症狀之藥劑。
本發明進一步關於藥劑，特別是適合治療與高鈣蛋白酶活性有關聯病症或症狀之藥劑。此藥劑包含至少一種如本文中所述之式I羰醯胺化合物、互變異構物或化合物I之藥學上適當鹽。
本發明進一步關於一種治療及/或預防治療需要治療之哺乳動物之方法，此方法包括投予有效量之至少一種如本文中所述之式I化合物，其互變異構物或其藥學上適當鹽，以治療與高鈣蛋白酶活性有關聯或在任何請求項中所提出之疾病/病症、症狀或損害。
發明詳述
式I羰醯胺化合物可呈β-酮基化合物形式，意即在式I化合物中之基團R3a與R3b和彼等所結合之碳原子一起形成羰基，如圖式A中左邊之化學式所示。本發明化合物亦可呈水合物形式，意即基團R3a與R3b係各為OH，如圖式A中右邊之化學式所示。在圖式A中之R1,R2,W,X及Y具有前文所提及之意義。
圖式A：
於水存在下，尤其是在生理學條件下，通常β-酮基形式與水合物形式兩者均存在於混合物中。
在只有β-酮基形式被顯示於下列化學式與說明文中之情況下，其係意欲亦包括其與β-酮基形式之水合物及混合物，除非另有指明。水合物與β-酮基形式係同樣地適合作為鈣蛋白酶抑制劑。
當R3a與R3b和彼等所結合之碳原子一起形成羰基時，本發明之式I羰醯胺化合物亦能夠形成互變異構物。此等互變異構物係同樣地適合作為鈣蛋白酶抑制劑。所提及互變異構物之特定實例為式I-T化合物：
在式I-T中之R1,R2,W,X及Y具有前文所提及之意義。
本發明之式I羰醯胺化合物亦可與烷醇類形成半縮醛、半縮酮、縮醛或縮酮。此等化合物係同樣地適合作為鈣蛋白酶抑制劑，因其係為化合物I之前體藥物，其中CR3aR3b為羰基(意即C=O)或C(OH)2。因此，其中一或兩個基團R3a與R3b為衍生自烷醇(且尤其是C1-C4-烷氧基)之基團之化合物，亦可根據本發明使用。
於本文中使用之前體藥物一詞，係指會在代謝條件下轉變成式I化合物之化合物。除了前文所提及之半縮醛、半縮酮、縮醛及縮酮以外，化合物I之前體藥物包括式I化合物，其中R3a與R3b一起形成基團O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S，其中Alk為線性C2-C5-烷二基，其可為未經取代或被1,2,3或4個選自C1-C4-烷基或鹵素之基團取代，關於此種基團之實例包括O(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等。化合物I之其他前體藥物包括式I化合物，其中R3a與R3b和碳原子一起形成基團C=NR3，其中R3係選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C3-C6-環烷基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基、C2-C6-烯氧基、C3-C6-環烷基氧基、C3-C6-環烷基-C1-C4-烷氧基。在代謝條件下，前文所提及之前體藥物係被轉變成式I之相應β-酮基化合物(CR3aR3b為C=O)或成為其水合物(CR3aR3b為C(OH)2)。
同樣地可使用式I羰醯胺化合物、其互變異構物或其前體藥物之藥學上適當鹽，尤其是具有生理學上容許之有機或無機酸類之酸加成鹽。適當生理學上容許之有機與無機酸類之實例為鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸，具有1至12個碳原子之有機磺酸類，例如C1-C4-烷基磺酸類，譬如甲烷磺酸，環脂族磺酸類，譬如S-(+)-10-樟腦磺酸，及芳族磺酸類，譬如苯磺酸與甲苯磺酸，二-與三羧酸類，及具有2至10個碳原子之羥基羧酸，譬如草酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、黏酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸及己二酸，以及順式-與反式-桂皮酸、呋喃-2-羧酸及苯甲酸。其他適當酸類係描述於Fortschritte der Arzneimittelforschung,第10卷，第224頁及其後文,Birkhuser Verlag,Basel與Stuttgart,1966中。式I化合物之生理學上容許鹽可呈單-、二-、三-或四鹽形式，意謂其每分子式I可包含1,2,3或4個前文所提及之酸分子。酸分子可以其酸性形式或以陰離子存在。
本發明化合物可呈非對映異構物之混合物，或其中富含兩種非對映異構物之一之非對映異構物之混合物，或基本上非對映異構上純化合物(非對映異構物過量de>90%)之形式。此化合物較佳係呈基本上非對映異構上純化合物(非對映異構物過量de>90%)形式。本發明之化合物I可進一步呈對掌異構物之混合物(例如為外消旋物)，其中富含兩種對掌異構物之一之對掌異構物之混合物，或基本上呈對掌異構上純化合物(對掌異構物過量ee>90%)之形式。但是，本發明化合物關於帶有基團R1之碳原子之立體化學，係經常有消旋作用之傾向，以致混合物係經常關於此碳原子而獲得，或關於此C原子顯示均勻立體化學之化合物係在生理學條件下形成混合物。但是，關於對掌異構物與非對映異構物之其他立體中心及與其有關聯之存在處，較佳係採用對掌異構上純或非對映異構上純之化合物。
在本說明文之內文中，除非另有述及，否則"烷基"、"烷氧基"、"烷硫基"、"鹵烷基"、"鹵烷氧基"、"鹵烷硫基"、"烯基"、"炔基"、"伸烷基"術語及自其衍生之基團係總是個別包括未分枝與分枝狀兩者之"烷基"、"烷氧基"、"烷硫基"、"鹵烷基"、"鹵烷氧基"、"鹵烷硫基"、"烯基"、"炔基"及"伸烷基"。
字首Cn-Cm-表示碳在烴單位中之個別數目。除非另有指明，否則經鹵化之取代基較佳係具有一至五個相同或不同鹵原子，尤其是氟原子或氯原子。C0-伸烷基或(CH2)0或類似表示式，在本說明文之內文中，除非另有指明，否則係指單鍵。
"鹵素"一詞於各情況中係指氟、溴、氯或碘，特別是氟、氯或溴。
其他意義之實例為：烷基及例如在烷氧基、烷硫基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或烷氧烷基中之烷基部份基團：飽和、直鏈或分枝狀烴基團，具有一或多個C原子，例如1至4個，1至6個，或1至10個碳原子，例如C1-C6-烷基，譬如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。於本發明之一項具體實施例中，烷基表示小烷基，譬如C1-C4-烷基。於本發明之另一項具體實施例中，烷基表示較大烷基，譬如C5-C10-烷基。
鹵烷基：如上文所提及通常具有1至6個或1至4個C原子之烷基，其氫原子係部份或完全被鹵原子置換，譬如氟、氯、溴及/或碘，例如氯基甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟基甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯基氟基甲基、二氯氟基甲基、氯二氟基甲基、2-氟基乙基、2-氯乙基、2-溴基乙基、2-碘基乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯基-2-氟基乙基、2-氯基-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟基乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟基丙基、3-氟基丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯基丙基、3-氯基丙基、2,3-二氯丙基、2-溴基丙基、3-溴基丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟基丙基、七氟丙基、1-(氟基甲基)-2-氟基乙基、1-(氯基甲基)-2-氯乙基、1-(溴基甲基)-2-溴基乙基、4-氟基丁基、4-氯基丁基、4-溴基丁基及九氟丁基。
環烷基及例如在環烷氧基或環烷基-C1-C6-烷基中之環烷基部份基團：單環狀飽和烴基團，具有三個或更多個C原子，例如3至7個碳環成員，例如3、4、5、6或7個碳環成員，譬如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
烯基及例如在芳基-(C2-C6)-烯基中之烯基部份基團：單不飽和直鏈或分枝狀烴基團，具有兩個或多個C原子，例如2至4個，2至6個，或2至10個碳原子，及一個雙鍵在任何位置上，例如C2-C6-烯基，譬如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：直鏈或分枝狀烴基團，具有兩個或多個C原子，例如2至4個，2至6個，或2至10個碳原子，及在任何位置上但非相鄰之一或兩個參鍵，例如C2-C6-炔基，譬如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
烷氧基或例如在烷氧烷基中之烷氧基部份基團：如上文所定義具有較佳為1至6個或1至4個C原子之烷基，其係經由O原子連結：例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
鹵烷氧基：如前文所述之烷氧基，其中此等基團之氫原子係部份或完全被鹵原子置換，意即例如C1-C6-鹵烷氧基，譬如氯基甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯基氟基甲氧基、二氯氟基甲氧基、氯二氟基甲氧基、2-氟基乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴基乙氧基、2-碘基乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯基-2-氟基乙氧基、2-氯基-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟基乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟基丙氧基、3-氟基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯基丙氧基、3-氯基丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴基丙氧基、3-溴基丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟基丙氧基、七氟基丙氧基、1-(氟基甲基)-2-氟基乙氧基、1-(氯基甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴基甲基)-2-溴基乙氧基、4-氟基丁氧基、4-氯基丁氧基、4-溴基丁氧基、九氟丁氧基、5-氟基-1-戊氧基、5-氯基-1-戊氧基、5-溴基-1-戊氧基、5-碘基-1-戊氧基、5,5,5-三氯-1-戊氧基、十一氟基戊氧基、6-氟基-1-己氧基、6-氯基-1-己氧基、6-溴基-1-己氧基、6-碘基-1-己氧基、6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟基己氧基，明確言之，為氯基甲氧基、氟基甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟基乙氧基、2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷氧烷基：通常具有1至4個C原子之烷基，其中一個氫原子係被通常具有1至6個或1至4個C原子之烷氧基置換。其實例為CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正-丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正-丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正-丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正-丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基-乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正-丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正-丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正-丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正-丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正-丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正-丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正-丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正-丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基-乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正-丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正-丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷硫基：如上文定義較佳具有1至6個或1至4個C原子之烷基，其係經由S原子連結，例如甲硫基、乙硫基、正-丙硫基等。
鹵烷硫基：如上文定義較佳具有1至6個或1至4個C原子之鹵烷基，其係經由S原子連結，例如氟基甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、2-氟基乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、五氟乙基硫基、2-氟基丙基硫基、3-氟基丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基及七氟丙基硫基。
芳基：單-、雙或三環狀芳族烴基，譬如苯基或萘基，尤其是苯基。
雜環基：其可為飽和或部份不飽和，且其通常具有3,4,5,6,7或8個環原子之雜環基，其中通常1,2,3或4個，特別是1,2或3個環原子為除了碳原子以外之雜原子，譬如N、S或O，作為環員。
飽和雜環之實例係特別是：雜環烷基：意即飽和雜環基，其通常具有3,4,5,6或7個環原子，其中通常1,2或3個環原子為除了碳原子以外之雜原子，譬如N、S或O，作為環員。其包括例如：C-結合之3-4-員飽和環，譬如2-環氧乙烷基、2-環氧丙烷基、3-環氧丙烷基、2-氮丙啶基、3-硫乙烷基、1-一氮四圜基、2-一氮四圜基。
C-結合之5-員飽和環，譬如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫吡咯-2-基、四氫吡咯-3-基、四氫吡唑-3-基、四氫吡唑-4-基、四氫異唑-3-基、四氫異唑-4-基、四氫異唑-5-基、1,2-氧硫伍圜-3-基、1,2-氧硫伍圜-4-基、1,2-氧硫伍圜-5-基、四氫異噻唑-3-基、四氫異噻唑-4-基、四氫異噻唑-5-基、1,2-二硫伍圜-3-基、1,2-二硫伍圜-4-基、四氫咪唑-2-基、四氫咪唑-4-基、四氫唑-2-基、四氫唑-4-基、四氫唑-5-基、四氫噻唑-2-基、四氫噻唑-4-基、四氫噻唑-5-基、1,3-二氧伍圜-2-基、1,3-二氧伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-2-基、1,3-氧硫伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-5-基、1,3-二硫伍圜-2-基、1,3-二硫伍圜-4-基、1,3,2-二氧硫伍圜-4-基。
C-結合之6-員飽和環，譬如：四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基、四氫硫代哌喃-2-基、四氫硫代哌喃-3-基、四氫硫代哌喃-4-基、1,3-二氧陸圜-2-基、1,3-二氧陸圜-4-基、1,3-二氧陸圜-5-基、1,4-二氧陸圜-2-基、1,3-二硫陸圜-2-基、1,3-二硫陸圜-4-基、1,3-二硫陸圜-5-基、1,4-二硫陸圜-2-基、1,3-氧硫陸圜-2-基、1,3-氧硫陸圜-4-基、1,3-氧硫陸圜-5-基、1,3-氧硫陸圜-6-基、1,4-氧硫陸圜-2-基、1,4-氧硫陸圜-3-基、1,2-二硫陸圜-3-基、1,2-二硫陸圜-4-基、六氫嘧啶-2-基、六氫嘧啶-4-基、六氫嘧啶-5-基、六氫吡-2-基、六氫嗒-3-基、六氫嗒-4-基、四氫-1,3--2-基、四氫-1,3--4-基、四氫-1,3--5-基、四氫-1,3--6-基、四氫-1,3-噻-2-基、四氫-1,3-噻-4-基、四氫-1,3-噻-5-基、四氫-1,3-噻-6-基、四氫-1,4-噻-2-基、四氫-1,4-噻-3-基、四氫-1,4--2-基、四氫-1,4--3-基、四氫-1,2--3-基、四氫-1,2--4-基、四氫-1,2--5-基、四氫-1,2--6-基。
N-結合之5-員飽和環，譬如：四氫吡咯-1-基、四氫吡唑-1-基、四氫異唑-2-基、四氫異噻唑-2-基、四氫咪唑-1-基、四氫唑-3-基、四氫噻唑-3-基。
N-結合之6-員飽和環，譬如：六氫吡啶-1-基、六氫嘧啶-1-基、六氫吡-1-基、六氫-嗒-1-基、四氫-1,3--3-基、四氫-1,3-噻-3-基、四氫-1,4-噻-4-基、四氫-1,4--4-基、四氫-1,2--2-基。
不飽和雜環族基團，其通常具有4,5,6或7個環原子，其中通常1,2或3個環原子為除了碳原子以外之雜原子，譬如N、S或O，作為環員。其包括例如：C-結合之5-員部份不飽和環，譬如：2,3-二氫呋喃-2-基、2,3-二氫呋喃-3-基、2,5-二氫呋喃-2-基、2,5-二氫呋喃-3-基、4,5-二氫呋喃-2-基、4,5-二氫呋喃-3-基、2,3-二氫噻吩-2-基、2,3-二氫噻吩-3-基、2,5-二氫噻吩-2-基、2,5-二氫噻吩-3-基、4,5-二氫噻吩-2-基、4,5-二氫噻吩-3-基、2,3-二氫-1H-吡咯-2-基、2,3-二氫-1H-吡咯-3-基、2,5-二氫-1H-吡咯-2-基、2,5-二氫-1H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡咯-2-基、4,5-二氫-1H-吡咯-3-基、3,4-二氫-2H-吡咯-2-基、3,4-二氫-2H-吡咯-3-基、3,4-二氫-5H-吡咯-2-基、3,4-二氫-5H-吡咯-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-3-基、4,5-二氫-1H-吡唑-4-基、4,5-二氫-1H-吡唑-5-基、2,5-二氫-1H-吡唑-3-基、2,5-二氫-1H-吡唑-4-基、2,5-二氫-1H-吡唑-5-基、4,5-二氫異唑-3-基、4,5-二氫異唑-4-基、4,5-二氫異唑-5-基、2,5-二氫異唑-3-基、2,5-二氫異唑-4-基、2,5-二氫異唑-5-基、2,3-二氫異唑-3-基、2,3-二氫異唑-4-基、2,3-二氫異唑-5-基、4,5-二氫異噻唑-3-基、4,5-二氫異噻唑-4-基、4,5-二氫異噻唑-5-基、2,5-二氫異噻唑-3-基、2,5-二氫異噻唑-4-基、2,5-二氫異噻唑-5-基、2,3-二氫異噻唑-3-基、2,3-二氫異噻唑-4-基、2,3-二氫異噻唑-5-基、4,5-二氫-1H-咪唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,5-二氫-1H-咪唑-2-基、2,5-二氫-1H-咪唑-4-基、2,5-二氫-1H-咪唑-5-基、2,3-二氫-1H-咪唑-2-基、2,3-二氫-1H-咪唑-4-基、4,5-二氫唑-2-基、4,5-二氫唑-4-基、4,5-二氫唑-5-基、2,5-二氫唑-2-基、2,5-二氫唑-4-基、2,5-二氫唑-5-基、2,3-二氫唑-2-基、2,3-二氫唑-4-基、2,3-二氫唑-5-基、4,5-二氫噻唑-2-基、4,5-二氫噻唑-4-基、4,5-二氫噻唑-5-基、2,5-二氫噻唑-2-基、2,5-二氫噻唑-4-基、2,5-二氫噻唑-5-基、2,3-二氫噻唑-2-基、2,3-二氫噻唑-4-基、2,3-二氫噻唑-5-基、1,3-二氧伍圜烯-2-基、1,3-二氧伍圜烯-4-基、1,3-二硫伍圜-2-基、1,3-雙硫醇,二硫伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-2-基、1,3-氧硫伍圜-4-基、1,3-氧硫伍圜-5-基。
C-結合之6-員部份不飽和環，譬如：2H-3,4-二氫哌喃-6-基、2H-3,4-二氫哌喃-5-基、2H-3,4-二氫哌喃-4-基、2H-3,4-二氫哌喃-3-基、2H-3,4-二氫哌喃-2-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-6-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-5-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-4-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-3-基、2H-3,4-二氫硫代哌喃-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡啶-5-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基、1,2,3,4-四-氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-2-基、2H-5,6-二氫哌喃-3-基、2H-5,6-二氫哌喃-4-基、2H-5,6-二氫哌喃-5-基、2H-5,6-二氫哌喃-6-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-2-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-3-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-4-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-5-基、2H-5,6-二氫硫代哌喃-6-基、1,2,5,6-四氫吡啶-2-基、1,2,5,6-四氫吡啶-3-基、1,2,5,6-四氫吡啶-4-基、1,2,5,6-四氫吡啶-5-基、1,2,5,6-四-氫吡啶-6-基、2,3,4,5-四氫吡啶-2-基、2,3,4,5-四氫吡啶-3-基、2,3,4,5-四氫吡啶-4-基、2,3,4,5-四氫吡啶-5-基、2,3,4,5-四氫吡啶-6-基、4H-哌喃-2-基、4H-哌喃-3-基、4H-哌喃-4-基、4H-硫代哌喃-2-基、4H-硫代哌喃-3-基、4H-硫代哌喃-4-基、1,4-二氫吡啶-2-基、1,4-二氫吡啶-3-基、1,4-二氫吡啶-4-基、2H-哌喃-2-基、2H-哌喃-3-基、2H-哌喃-4-基、2H-哌喃-5-基、2H-哌喃-6-基、2H-硫代哌喃-2-基、2H-硫代哌喃-3-基、2H-硫代哌喃-4-基、2H-硫代哌喃-5-基、2H-硫代哌喃-6-基、1,2-二氫吡啶-2-基、1,2-二氫吡啶-3-基、1,2-二氫吡啶-4-基、1,2-二氫吡啶-5-基、1,2-二氫吡啶-6-基、3,4-二氫吡啶-2-基、3,4-二氫吡啶-3-基、3,4-二氫吡啶-4-基、3,4-二氫吡啶-5-基、3,4-二氫吡啶-6-基、2,5-二氫吡啶-2-基2,5-二氫吡啶-3-基、2,5-二氫吡啶-4-基、2,5-二氫吡啶-5-基、2,5-二氫吡啶-6-基、2,3-二氫吡啶-2-基、2,3-二氫吡啶-3-基、2,3-二氫吡啶-4-基、2,3-二氫吡啶-5-基、2,3-二氫吡啶-6-基、2H-5,6-二氫-1,2--3-基、2H-5,6-二氫-1,2--4-基、2H-5,6-二氫-1,2--5-基、2H-5,6-二氫-1,2--6-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-3-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-4-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-5-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-6-基、4H-5,6-二氫-1,2--3-基、4H-5,6-二氫-1,2--4-基、4H-5,6-二氫-1,2--5-基、4H-5,6-二氫-1,2--6-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-3-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-4-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-5-基、4H-5,6-二氫-1,2-噻-6-基、2H-3,6-二氫-1,2--3-基、2H-3,6-二氫-1,2--4-基、2H-3,6-二氫-1,2--5-基、2H-3,6-二氫-1,2--6-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-3-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-4-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-5-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-6-基、2H-3,4-二氫-1,2--3-基、2H-3,4-二氫-1,2--4-基、2H-3,4-二氫-1,2--5-基、2H-3,4-二氫-1,2--6-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-3-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-4-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-5-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-6-基、2,3,4,5-四氫嗒-3-基、2,3,4,5-四氫嗒-4-基、2,3,4,5-四氫嗒-5-基、2,3,4,5-四氫嗒-6-基、3,4,5,6-四氫嗒-3-基、3,4,5,6-四氫嗒-4-基、1,2,5,6-四氫嗒-3-基、1,2,5,6-四氫嗒-4-基、1,2,5,6-四氫嗒-5-基、1,2,5,6-四氫嗒-6-基、1,2,3,6-四氫嗒-3-基、1,2,3,6-四氫嗒-4-基、4H-5,6-二氫-1,3- -2-基、4H-5,6-二氫-1,3--4-基、4H-5,6-二氫-1,3--5-基、4H-5,6-二氫-1,3--6-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-2-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-4-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-5-基、4H-5,6-二氫-1,3-噻-6-基、3,4,5-6-四氫嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氫吡-2-基、1,2,3,4-四氫吡-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-2-基、1,2,3,4-四-氫嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-6-基、2,3-二氫-1,4-噻-2-基、2,3-二氫-1,4-噻-3-基、2,3-二氫-1,4-噻-5-基、2,3-二氫-1,4-噻-6-基、2H-1,3--2-基、2H-1,3--4-基、2H-1,3--5-基、2H-1,3--6-基、2H-1,3-噻-2-基、2H-1,3-噻-4-基、2H-1,3-噻-5-基2H-1,3-噻-6-基、4H-1,3--2-基、4H-1,3--4-基、4H-1,3--5-基、4H-1,3--6-基、4H-1,3-噻-2-基、4H-1,3-噻-4-基4H-1,3-噻-5-基、4H-1,3-噻-6-基、6H-1,3--2-基、6H-1,3--4-基、6H-1,3--5-基、6H-1,3--6-基、6H-1,3-噻-2-基、6H-1,3--4-基、6H-1,3--5-基、6H-1,3-噻-6-基、2H-1,4--2-基、2H-1,4--3-基、2H-1,4--5-基、2H-1,4--6-基、2H-1,4-噻-2-基、2H-1,4-噻-3-基、2H-1,4-噻-5-基、2H-1,4-噻-6-基、4H-1,4--2-基、4H-1,4--3-基、4H-1,4-噻-2-基、4H-1,4-噻-3-基、1,4-二氫嗒-3-基、1,4-二氫嗒-4-基、1,4-二氫嗒-5-基、1,4-二氫嗒-6-基、1,4-二氫吡-2-基、1,2-二氫吡-2-基、1,2-二氫吡-3-基、1,2-二氫吡-5-基、1,2-二氫吡-6-基、1,4-二氫嘧啶-2-基、1,4-二氫嘧啶-4-基、1,4-二氫嘧啶-5-基、1,4-二氫嘧啶-6-基、3,4-二氫嘧啶-2-基、3,4-二氫嘧啶-4-基、3,4-二氫嘧啶-5-基或3,4-二氫嘧啶-6-基。
N-結合之5-員部份不飽和環，譬如：2,3-二氫-1H-吡咯-1-基、2,5-二氫-1H-吡咯-1-基、4,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫-1H-吡唑-1-基、2,3-二氫-1H-吡唑-1-基、2,5-二氫異唑-2-基、2,3-二氫異唑-2-基、2,5-二氫異噻唑-2-基、2,3-二氫異唑-2-基、4,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,5-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫-1H-咪唑-1-基、2,3-二氫唑-3-基、2,3-二氫噻唑-3-基。
N-結合之6-員部份不飽和環，譬如：1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,5,6-四氫吡啶-1-基、1,4-二氫吡啶-1-基、1,2-二氫吡啶-1-基、2H-5,6-二氫-1,2--2-基、2H-5,6-二氫-1,2-噻-2-基、2H-3,6-二氫-1,2--2-基、2H-3,6-二氫-1,2-噻-2-基、2H-3,4-二氫-1,2--2-基、2H-3,4-二氫-1,2-噻-2-基、2,3,4,5-四氫嗒-2-基、1,2,5,6-四氫嗒-1-基、1,2,5,6-四氫嗒-2-基、1,2,3,6-四氫嗒-1-基、3,4,5,6-四氫嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氫嘧啶-3-基、2,3-二氫-1,4-噻-4-基、2H-1,2--2-基、2H-1,2-噻-2-基、4H-1,4--4-基、4H-1,4-噻-4-基、1,4-二氫嗒-1-基、1,4-二氫吡-1-基、1,2-二氫吡-1-基、1,4-二氫嘧啶-1-基或3,4-二氫嘧啶-3-基。
雜芳基：5-或6-員芳族雜環狀基團，其通常具有1,2,3或4個氮原子，或選自氧與硫之雜原子，且若適當，則除了碳原子作為環員以外，1,2或3個氮原子作為環員，例如：C-結合之5-員雜芳族基團,具有1,2,3或4個氮原子或選自氧與硫之雜原子，且若適當，則具有1,2或3個氮原子作為環員，譬如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-二唑-4-基、1,2,3-二唑-5-基、1,2,4-二唑-3-基、1,2,4,-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C-結合之6-員雜芳族基團，具有1,2,3或4個氮原子作為環員，譬如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嗒-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡-2-基、1,3,5-三-2-基、1,2,4-三-3-基、1,2,4-三-5-基、1,2,4-三-6-基、1,2,4,5-四-3-基。
N-結合之5-員雜芳族基團，具有1,2,3或4個氮原子作為環員，譬如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
雜環基亦包括雙環狀雜環，其具有前文所提及5-或6-員雜環狀環之一，及另一個稠合至其上之飽和、不飽和或芳族碳環，例如苯、環己烷、環己烯或環己二烯環，或另一個稠合至其上之5-或6-員雜環，其中後者可同樣為飽和、不飽和或芳族。其包括例如喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲基、異吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基及苯并咪唑基。包含經稠合苯環之5-至6-員雜芳族化合物之實例，包括二氫吲哚基、二氫吲基、二氫異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、烯基及基。
芳烷基：如上文定義之芳基，其係經由伸烷基連結，特別是經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基，例如苄基、1-苯基乙基及2-苯基乙基。
芳烯基：如上文定義之芳基，其係經由伸烯基連結，特別是經由1,1-乙烯基、1,2-乙烯基或1,3-丙烯基，例如2-苯基乙烯-1-基與1-苯基乙烯-1-基。
環烷氧基：如上文定義之環烷基，其係經由氧原子連結，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
環烷基烷基：如上文定義之環烷基，其係經由伸烷基連結，特別是經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基，例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。
雜環基烷基與雜芳基烷基：如上文定義之雜環基或雜芳基，其係經由伸烷基連結，特別是經由亞甲基、1,1-伸乙基或1,2-伸乙基。
"視情況經取代"措辭，就本發明而論，係意謂個別部份基團係經取代，或具有1,2或3個，特別是1個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-環烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基及NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。
關於其作為鈣蛋白酶抑制劑之用途，變數R1,R2,W及X較佳係具有下述意義，在獨自及與彼此合併之兩種考慮下，其中此等係表示式I化合物之特殊具體實施例：R1　C1-C10-烷基，較佳為C3-C10-烷基，其可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a，特別是未經取代之C1-C10-烷基，尤其是未經取代之C3-C10-烷基，C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基，尤其是C3-C7-環烷基甲基、1-(C3-C7-環烷基)乙基或2-(C3-C7-環烷基)乙基，其中環烷基部份基團可具有1,2,3或4個基團R1b，極特別是環己基甲基，苯基-C1-C4-烷基與雜芳基-C1-C4-烷基，特別是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、雜芳基甲基、1-雜芳基乙基、2-雜芳基乙基，譬如噻吩基甲基、吡啶基甲基，其中在所提及最後基團中之苯基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c。
其中較佳為通式I化合物，其中R1為C3-C10-烷基，其係為未經取代或可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a，特別是C3-C10-烷基，而最佳為C3-C8-烷基。
同樣地，其中較佳為通式I化合物，其中R1為苯基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後2個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c。在雜芳基-C1-C4-烷基中，雜芳基部份基團較佳為吡啶基或噻吩基。
在特別較佳具體實施例中，R1為苯基-C1-C4-烷基，而最佳為苄基，其中在苯基-C1-C4-烷基或苄基中之苯環係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c。
關於此點，R1a、R1b及R1c，在存在之情況下，係具有前文所提及之意義。特定言之：R1a　為C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基；R1b　為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基；且R1c　為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、OH、SH、CN、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-環烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基，O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基，-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p=0,1,2,3,4,5或6，特別是0，及-O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q=2,3,4,5或6，特別是2，其中Rc6,Rc7係互相獨立為氫或C1-C6-烷基，或和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。R1c係特別是鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基，尤其是C1-C2-氟烷基，譬如CF3、CHF2、CH2F，特別是CF3、C1-C4-烷氧基或C1C4-鹵烷氧基，尤其是C1-C2-氟基烷氧基，譬如O-CF3、O-CHF2或O-CH2F，特別是O-CF3。
R2　係特別是：芳基或雜芳基，其中在所提及最後2個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R2b，芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基或雜芳基C1-C4-烷基，其中在所提及最後3個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R2b。
其中較佳者為通式I化合物，其中R2係選自芳基與雜芳基，特別是選自苯基、萘基、噻吩基及吡啶基，而最佳係選自苯基與萘基，其中芳基與雜芳基(或苯基、萘基、噻吩基及吡啶基)可為未經取代，或帶有1,2,3或4個，特別是1或2個相同或不同基團R2b。
關於此點，R2b，在存在之情況下，係具有前文所提及之意義。特定言之：R2b　為鹵素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-環烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基，-(CH2)p-NRc6Rc7，其中p=0,1,2,3,4,5或6，特別是0，及-O-(CH2)q-NRc6Rc7，其中q=2,3,4,5或6，特別是2，其中Rc6,Rc7係互相獨立為氫或C1-C6-烷基，或和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。
R3a,R3b　特別是OH，或基團CR3aR3b為羰基，其中後者為最佳。
W　式W1或W2基團，其中m為0或1，特別是0，或基團W-R2為式W3基團，其中k為0或1，特別是0。
其中m或k為1或2，Rw與Rw*較佳係選自鹵素、C1-C6-烷基、被1,2或3個取代基Rwa取代之C1-C6-烷基，或OH、SH、CN、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-鹵烷基，尤其是C1-C2-氟烷基，譬如CF3、CHF2、CH2F，特別是CF3、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基，尤其是C1-C2-氟基烷氧基，譬如O-CF3、O-CHF2或O-CH2F，特別是O-CF3、C1-C6-烷硫基、C3-C7-環烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-雜芳基、NH-CO-雜芳基，其中在所提及最後11個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。Rw與Rw*係特別是選自OH、F、Cl、CN、CF3，C1-C6-烷基，其係為未經取代或可具有1,2或3個取代基Rwa，C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基及C3-C7-環烷基。
關於此點，Rwa具有前文所提及之意義，且係特別是C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。Rw與Rw*特佳係選自F、Cl、CN、CF3、CH3、C2H5及OCH3。
式I化合物，其在本發明通式I化合物中係特佳為以下者，其中W為基團W1或W2，其中於各情況中，Q係選自S、O及NH，特別是選自S與O，且其中特佳為以下者，其中m為0或1，且特別是0。特佳者為式I化合物，其中W為W1或W2，且Q為S。
式I化合物，其在本發明通式I化合物中係特佳為以下者，其中W-R2為基團W3，其中Q係選自S、O及NH，特別是選自S與O，且其中特佳為以下者，其中m為0或1，且特別是0。特佳者為式I化合物，其中W-R2為基團W3，其中Q為S。
X　為基團C(=O)-NRx2Rx3，其中Rx2與Rx3具有前文所提及意義之一。其中較佳之化合物為以下者，其中：Rx2　為H、OH、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基RXd。特定言之，Rx2為氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1或2個取代基Rxa，C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基。Rx2極特佳為氫。
Rx3　為H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基或C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa。特定言之，Rx3為氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1或2個取代基Rxa。Rx3極特佳為氫。
式I化合物，其同樣較佳為以下者，其中基團NRx2Rx3為下列化學式之氮雜環：
其中Rx5為氫，或具有關於Rxb所指示之意義。特定言之，Rx5為C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後2個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd，或COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-雜芳基、SO2NH-雜芳基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或可具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。特定言之，Rx5係為氫或C1-C4-烷基。在本發明之一項特佳具體實施例中，X為C(O)-NH2。
在本發明之另一項特佳具體實施例中，X為C(O)-NHRx2a，其中Rx2a具有上文關於Rx2所予意義之一，惟氫除外。在此特定具體實施例中，Rx2a較佳係選自OH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、O-C1-C6-烷基，其中在所提及最後7個基團中之烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxa，芳基、O-芳基、O-CH2-芳基、雜芳基、O-CH2-雜芳基、芳基-C1-C4-烷基及雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後7個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd。Rx2a尤其是選自C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C2-C6-烯基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-甲基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基及O-C1-C6-烷基。
於本發明之另一項具體實施例中，X為氫。
於本發明之另一項具體實施例中，X為C(O)ORx1，其中Rx1具有前文所提及之意義。特定言之，Rx1為C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷基，其具有1,2或3個取代基Rxa，或C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-雜環烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-C4-烷基或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後4個基團中之芳基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基Rxd。
關於此點，Rxa具有前文所提及之意義，且特別是C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。關於此點，Rxd具有前文所提及之意義，且較佳為F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷硫基、CO-C1-C4-烷基、CO-O-C1-C4-烷基、NH-C1-C4-烷基、NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
Y1,Y2,Y3或Y4為CRy，或變數Y1至Y4之一或兩個為氮原子，而其餘變數Y1,Y2,Y3或Y4為CRy，其中基團Ry可為相同或不同，各具有前文所提及意義之一。
在本發明之一項較佳具體實施例中，Y4為N。
在本發明之一項特佳具體實施例中，Y4為N，且Y1、Y2及Y3為CRy。因此，在此項具體實施例中，包含變數Y1至Y4之式I二價6-員雜芳族基團為吡啶二基。
在本發明之另一項特別較佳具體實施例中，Y4與Y1為N，且Y2與Y3為CRy。因此，在此項具體實施例中，包含變數Y1至Y4之式I二價6-員雜芳族基團為吡二基。
在本發明之另一項特別較佳具體實施例中，Y4與Y2為N，且Y1與Y3為CRy。因此，在此項具體實施例中，包含變數Y1至Y4之式I二價6-員雜芳族基團為嘧啶二基。
於本發明之又再另一項特別較佳具體實施例中，Y1,Y2,Y3及Y4為CRy。因此，在此項具體實施例中，包含變數Y1至Y4之式I二價6-員芳族基團為苄二基。
包含變數Y1至Y4之式I6-員(雜)芳族基團較佳係具有0,1或2個不為氫之相同或不同取代基Ry，而更佳為0或1個不為氫之取代基Ry。特佳者為其中所有取代基Ry為氫之式I化合物。
在取代基Ry存在之情況下，其係不為氫，其較佳係選自OH、F、Cl、NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、C1-C6-烷胺基、C1-C6-二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONRy2Ry3、SO2NRy2Ry3、NH-SO2-Ry4、-(CH2)p-NRy6Ry7、NH-CO-Ry5，其中p為0,1,2,3,4或5，且其中Ry2,Ry3,Ry4,Ry5,Ry6,Ry7具有前文所提及之意義，較佳為下文被指為較佳之意義，且特別是H與C1-C6-烷基，苯基、苄基及O-苄基，其中在所提及最後3個基團中之苯環可具有1,2或3個取代基，選自鹵素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-鹵烷硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基及SO2-C1-C6-烷基。
特定言之，並非氫之Ry係為OH、F、Cl、NH2、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基、C1-C6-烷胺基、C1-C6-二烷胺基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、嗎福啉基、咪唑基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、CONH-C1-C6-烷基、SO2N(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、(CH2)p-N(C1-C6-烷基)2，其中p為2,3或4。
並非氫之Ry係特佳為F、Cl、CN、CF3、CHF2、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F或C1-C3-烷基。
更佳者為式1化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
亦更佳者為式I化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
在其他情況下，基團Rx4,Rya,Rwa,Ryb，Rwb,Ryd,Rwd,Ra1,Rb1,Rc1,Ry1,Rw1,Ra2,Rb2,Rc2,Ry2,Rw2,Ra3,Rb3,Rc3,Ry3,Rw3,Ra4,Rb4,Rc4,Ry4,Rw4,Ra5,Rb5,Rc5,Ry5,Rw5,Ra6,Rb6,Rc6,Ry6,Rw6,Ra7,Rb7,Rc7,Ry7,Rw7及Rww，除非另有指出，否則係互相獨立較佳地具有下述意義之一：
Rx4：氫或C1-C6-烷基。
Rya,Rwa互相獨立為：C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。
Ryb,Rwb互相獨立為：鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。
Ryd,Rwd互相獨立為：F、Cl、OH、COOH、C(O)NH2、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-鹵烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-鹵烷硫基、CO-C1-C4-烷基、CO-O-C1-C4-烷基、NH-C1-C4-烷基、NH-C(O)C1-C4-烷基或SO2-C1-C4-烷基。
Ra1,Nb1,Rc1,Ry1,Rw1互相獨立為：氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。
Ra2,Rb2,Rc2,Ry2,Rw2互相獨立為：氫、C1-C6-烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。
Ra3,Rb3,Rc3,Ry3,Rw3互相獨立為：氫或C1-C6-烷基，或Ra2與Ra3(且同樣地Rb2與Rb3，Rc2與Rc3，Ry2與Ry3，及Rw2與Rw3)和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基。
Ra4,Rb4,Rc4,Ry4,Rw4互相獨立為：氫、C1-C6-烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。
Ra5,Rb5,Rc5,Ry5,Rw5互相獨立為：氫、C1-C6-烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。
Ra6,Rb6,Rc6,Ry6,Rw6互相獨立為：氫、C1-C6-烷基、苯基、苄基、雜芳基及雜芳基甲基，其中在所提及最後4個基團中之苯基與雜芳基係為未經取代，或具有1,2或3個取代基，其係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基及C1-C4-鹵烷氧基。
Ra7,Rb7,Rc7,Ry7,Rw7互相獨立為：氫或C1-C6-烷基或Ra6與Ra7(且同樣地Rb6與Rb7，Rc6與Rc7，Ry6與Ry7，及Rw6與Rw7)和彼等所結合之氮原子一起為嗎福啉、六氫吡啶、四氫吡咯、一氮四圜或六氫吡殘基，其中所提及之最後5個基團係為未經取代，或可帶有1,2,3或4個基團，選自C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基，Rww：氫或C1-C4-烷基。
在本發明式I羰醯胺化合物中較佳者為相應於通式I-A之化合物，
其中m,X,Q,Y1,Y2,Y3,Y4,R1,R2,R3a,R3b及Rw具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義。在式I-A中，m較佳為0或1，且特別是0。變數Q較佳為硫原子、氧原子或NH-部份基團。較佳情況是，變數Y4為氮原子，而其餘變數Y1、Y2及Y3係各為CH-部份基團，或變數Y1與Y4或Y2與Y4係各為氮原子，而其餘變數Y2與Y3或Y1與Y3係各為CH-部份基團，或所有變數Y1,Y2,Y3及Y4係各為CH-部份基團。亦較佳者為I-A之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I羰醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-B之化合物，
其中m,X,Q,Y1,Y2,Y3,Y4,R1,R2,R3a,R3b及Rw具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義。在式I-B中，m較佳為0或1，且特別是0。變數Q較佳為硫原子、氧原子或NH-部份基團。較佳情況是，變數Y4為氮原子，而其餘變數Y1、Y2及Y3係各為CH-部份基團，或變數Y1與Y4或Y2與Y4係各為氮原子，而其餘變數Y2與Y3或Y1與Y3係各為CH-部份基團，或所有變數Y1,Y2,Y3及Y4係各為CH-部份基團。亦較佳者為I-B之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I羰醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-C之化合物，
其中m,X,Q,Y1,Y2,Y3,Y4,R1,R3a,R3b及Rw具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳之意義。在式I-C中，m較佳為0或1，且特別是0。變數Q較佳為硫原子、氧原子或NH-部份基團。較佳情況是，變數Y4為氮原子，而其餘變數Y1、Y2及Y3係各為CH-部份基團，或變數Y1與Y4或Y2與Y4係各為氮原子，而其餘變數Y2與Y3或Y1與Y3係各為CH-部份基團，或所有變數Y1,Y2,Y3及Y4係各為CH-部份基團。亦較佳者為I-C之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I羰醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-a之化合物，
其中X,W,R1,R2,R3a,R3b具有前文所提及之意義。Ryy具有關於不為氫之Ry所指示意義之一，特別是被指為較佳之意義。變數n較佳為0或1，且特別是0。W較佳係選自W1或W2，其中於各情況中，Q較佳係選自S、O及NH，或W與R2一起形成基團W3，其中Q較佳係選自S、O及NH。亦較佳者為I-a之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I羰醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-b之化合物，
其中X,W,R1,R2,R3a,R3b具有前文所提及之意義。Ryy具有關於不為氫之Ry所指示意義之一，特別是被指為較佳之意義。變數n較佳為0或1，且特別是0。W較佳係選自W1或W2，其中於各情況中，Q較佳係選自S、O及NH，或W與R2一起形成基團W3，其中Q較佳係選自S、O及NH。亦較佳者為I-b之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I羰醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-c之化合物，
其中X,W,R1,R2,R3a,R3b具有前文所提及之意義。Ryy具有關於不為氫之Ry所指示意義之一，特別是被指為較佳之意義。變數n較佳為0或1，且特別是0。W較佳係選自W1或W2，其中於各情況中，Q較佳係選自S、O及NH，或W與R2一起形成基團W3，其中Q較佳係選自S、O及NH。亦較佳者為I-c之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
在本發明式I羰醯胺化合物中亦較佳者為相應於通式I-d之化合物，
其中X,W,R1,R2,R3a,R3b具有前文所提及之意義。Ryy具有關於不為氫之Ry所指示意義之一，特別是被指為較佳之意義。變數n較佳為0或1，且特別是0。W較佳係選自W1或W2，其中於各情況中，Q較佳係選自S、O及NH，或W與R2一起形成基團W3，其中Q較佳係選自S、O及NH。亦較佳者為I-d之互變異構物，其藥學上適當鹽及其互變異構物。
特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，X為CONH2，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W1，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W為W2，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
同樣地，特佳者為式I-a與I-b化合物，其中：W-R2為W3，其中Q為O、S或NH，特別是O或S，R1為C3-C8-烷基，X為CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
在本發明式I-A羰醯胺化合物中依次較佳者為相應於通式I-A.a、I-A.b、I-A.c或I-A.d之化合物
其中n,Ryy,m,RW,Q,X,R1,R2,R3a及R3b具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳者。
特佳者為式I-A.a與I-A.b化合物，其中：m為0；R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
特佳者為式I-A.a與I-A.b化合物，其中：m為0；R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
式I-A.a與I-A.b化合物之較佳實例係包括N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(萘-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)菸鹼醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯羰醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)菸鹼醯胺，N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)菸鹼醯胺，及N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基唑-2-基)菸鹼醯胺，及其藥學上適當鹽、其前體藥物、其水合物及其互變異構物。
在本發明式I-B羰醯胺化合物中依次較佳者為相應於通式I-B.a、I-B.b、I-B.c或I-B.d之化合物
其中n,Ryy,m,RW,Q,X,R1,R2,R3a及R3b具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳者。
特佳者為式I-B.a與I-B.b化合物，其中：m為0；R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
特佳者為式I-B.a與I-B.b化合物，其中：m為0；R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
式I-B.a與I-B.b化合物之較佳實例包括N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯羰醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺，N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺，及N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼醯胺，及藥學上適當鹽、其前體藥物、其水合物及其互變異構物。
在本發明式I-C羰醯胺化合物中依次較佳者為相應於通式I-C.a、I-C.b、I-C.c或I-C.d之化合物
其中n,Ryy,m,RW,Q,X,R1,R3a及R3b具有前文所提及之意義，特別是被指為較佳者。
特佳者為式I-C.a與I-C.b化合物，其中：m為0；R1為苯基-C1-C4-烷基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同基團R1c，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
特佳者為式I-C.a與I-C.b化合物，其中：m為0；R1為C3-C8-烷基，R2為苯基或為萘基，其中苯基與萘基可為未經取代或被1或2個相同或不同基團R2b取代，X為CONH2或CONHRx2a，其中Rx2a係如上文定義，且R3a與R3b係各為OH，或基團CR3aR3b為羰基。
式I-C.a化合物之較佳實例係包括：N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺；N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺；及N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并[d]唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，及其藥學上適當鹽、其前體藥物、其水合物及其互變異構物。
通式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其係顯示在下表1至160中，且其中CR3aR3b為羰基官能基或C(OH)2基團，及其互變異構物、前體藥物及藥學上可接受之鹽，係本身表示本發明之較佳具體實施例。關於下表A中所顯示R1與R2之意義，以及關於下表B中所顯示R1與W3(以W-R2表示)之意義，係表示本發明之具體實施例，其係同樣較佳為互相獨立，且尤其是合併。
在後續表1至80中，變數W1a、W1b、W2a及W2b具有下述意義：
其中*與#具有前文所提及之意義。
表1
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表2
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表3
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表4
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表5
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表6
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表7
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表8
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表9
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表10
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表11
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表12
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表13
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表14
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表15
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表16
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表17
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表18
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表19
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表20
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表21
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表22
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表23
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表24
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表25
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表26
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表27
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表28
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表29
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表30
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表31
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ry)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表32
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表33
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表34
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表35
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表36
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表37
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ry)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表38
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表39
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表40
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表41
式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表42
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表43
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表44
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表45
式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表46式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表47式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表48式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表49式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表50式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表51式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表52式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表53式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表54式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表55式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表56式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表57式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表58式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表59式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表60式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表61式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表62式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表63式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表64式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表65式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表66式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表67式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表68式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表69式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表70式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表71式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表72式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表73式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表74式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表75式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表76式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表77式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表78式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表79式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表80式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表81式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表82式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表83式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表84式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表85式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表86式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表87式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表88式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表89式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表90式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表91式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表92式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表93式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表94式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表95式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表96式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表97式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ry)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表98式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表99式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表100式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表101式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表102式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表103式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表104式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表105式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表106式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表107式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表108式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表109式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表110式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表111式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表112式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表113式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表114式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表115式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表116式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表117式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表118式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表119式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表120式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表121式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行(此處與下文-c-C3H5為環丙基)。
表122式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表123式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表124式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表125式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表126式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表127式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表128式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表129式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表130式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W1a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表131式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表132式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表133式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表134式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表135式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表136式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表137式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ry)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表138式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表139式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表140式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表141式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表142式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表143式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表144式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表145式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表146式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表147式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表148式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表149式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表150式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W2a，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表151式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表152式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表153式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表154式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表155式I-a、1-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表156式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表157式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，W為W1b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表158式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表159式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
表160式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，W為W2b，且關於化合物之R1與R2之組合在各情況中係相應於表A之一行。
關於後續表161至200，在式I-a、I-b、I-c及I-d中之基團W-R2表示基團W3，根據前述定義。
表161式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表162式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表163式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表164式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表165式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表166式I-a、I-b、1-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表167式1-a、1-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表168式1-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表169式1-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表170式1-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表171式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表172式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表173式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表174式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表175式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為胺甲醯基，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表176式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表177式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表178式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表179式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表180式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHCH3，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表181式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表182式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表183式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表184式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表185式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表186式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表187式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表188式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表189式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表190式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NHOCH3，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表191式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表192式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表193式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表194式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表195式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C=O，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表196式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，n=0，意即(Ryy)n係不存在，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表197式I-a、I-b、I-c及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-F，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表198式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-Cl，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表199式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CN，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
表200式I-a、I-b及I-d化合物，其中基團C(R3aR3b)為C(OH)2，X為-C(O)NH-c-C3H5，(Ryy)n為5-CH3，且關於化合物之R1與W3之組合在各情況中係相應於表B之一行。
本發明通式I化合物及用以製備彼等之所需要起始物質可類似有機化學之已知方法製成，如係描述於有機化學之標準著作中者，例如Houben-Weyl,"Methoden der Organischen Chemie",Thieme-Verlag Stuttgart；Jerry March"高等有機化學"，第5版，Wiley ＆ Sons及其中所引述之文獻；及R. Larock,"綜合有機轉變"，第2版,Weinheim 1999及其中所引述之文獻。本發明通式I化合物係有利地藉由下文及/或實驗段落中所述之方法製成。
於下文中，變數R1,R2,W及X係顯示前文所提及之意義，且變數Y表示雙基：
其中n,Ry,Y1,Y2,Y3及Y4均如本文定義，且其中*係指示對W之連接點，而#係指示對羰基之連接點。
作為關於製備通式I化合物之中間物使用之式Y之C-二取代雜芳基殘基，其合成可如雜環化學之標準著作中所述達成，例如J. Joule等人"雜環化學",Blackwell；與T. Eicher,S. Hauptmann"雜環化學",Wiley-VCH,第1版。
式I化合物可類似WO 99/54305與WO 2008/080969中所述之圖式與方法製成。
圖式1：
如圖式1中所示，在第一個步驟i)中，羧酸II係經由與胺基醇III反應而被轉化成其相應之羥基醯胺IV。關於此點，一般係使用習用肽偶合方法，如係描述於例如R. C. Larock,綜合有機轉變,VCH出版社,1989,第972-976頁中，或在Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie,第4版,E5,第V章中。可有利地首先使羧酸II活化。對此項目的而言，例如，係使羧酸II，與碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)，於羥基苯并三唑(HOBt)、硝基酚、五氟基酚、2,4,5-三氯酚或N-羥基琥珀醯亞胺存在下反應，以獲得經活化之酯IIa。可進一步有利地於鹼例如三級胺存在下製備經活化之酯IIa。經活化之酯IIa係接著與式III胺基醇或其氫鹵化物鹽反應，而得羥基醯胺IV。反應通常係在無水惰性溶劑中進行，該溶劑譬如氯化烴類，例如二氯甲烷或二氯乙烷，醚類，例如四氫呋喃或1,4-二氧陸圜，或羰醯胺類，例如N,N-二甲基羰醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基四氫吡咯酮。步驟i)係通常在-20℃至+25℃範圍之溫度下進行。
接著，在第二個步驟ii)中，係使羥基醯胺化合物IV氧化成羰醯胺化合物I。各種習用氧化反應係適用於此(參閱R. C. Larock,綜合有機轉變,VCH出版社,1989,第604頁及其後文)，例如Swern氧化作用及Swern類似氧化作用(T.T. Tidwell,Synthesis 1990,第857-870頁)或Pfitzner-Moffatt氧化作用。適當氧化劑為二甲亞碸(DMSO)且併用二環己基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺，二甲亞碸且併用吡啶-SO3複合物，或二甲亞碸且併用氯化草醯、次氯酸鈉/TEMPO(S. L. Harbenson等人,J. Med：Chem. 1994,37,2918-2929)，及高價碘試劑，例如2-碘氧基苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem. 1995,60,7272)，Dess-Martin試劑(J. Org. Chem. 1983,48,4155)或聚合體所承載之IBX(H.S Jang,Tetrahedron Lett. 2007,48,3731-3734)。依所使用之氧化劑而定，羥基醯胺化合物IV之氧化作用係在-50至+25℃之溫度下進行。
式IV化合物，其中X為-C(O)N(Rx4)-(C1-C6-伸烷基)-NRx2Rx3或為-C(O)N(Rx4)NRx2Rx3，其中Rx2,Rx3及Rx4具有前文所提及之意義，可另外經由使式III化合物，其中X為COOH，與式NH(Rx4)NRx2Rx3之肼化合物或式NH(Rx4)-(C1-C6-伸烷基)-NRx2Rx3之二胺類反應而製成。反應可接著類似圖式1中之步驟i)進行。
胺基醇類III可經由購買獲得，或可藉由文獻中所揭示之方法(關於胺基羥基羧酸衍生物，係參閱例如S. L. Harbenson等人,J. Med. Chem. 1994,37,2918-2929，或J. P. Burkhardt等人,Tetrahedron Lett. 1988,29,3433-3436)，或藉由WO 2008/08969中所述之方法與程序而製成。
羧酸II可經由使羧酸酯V，以酸或鹼，於一般習用條件下水解而製成。水解作用較佳係以鹼，譬如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在含水媒質中或在水與有機溶劑之混合物中，該有機溶劑例如醇類，譬如甲醇或乙醇，醚類，譬如四氫呋喃或二氧陸圜，在室溫或高溫譬如25-100℃下進行。
圖式2：
在式II與V中，R2，W及Y具有前文所提及之意義。在式V中，R'為烷基，較佳為C1-C6-烷基。
一般而言，式V羧酸酯可使用SuZuki或Stille反應，採用如圖式3中所描繪之適當起始物質而製成。
圖式3：
在圖式3中，LG表示基團，例如鹵素或三氟甲烷磺酸鹽，已知其可在金屬催化之反應例如Suzuki或Stille中置換。變數V表示關於此等反應所需要之互補基團，例如在Suzuki偶合之情況中，二羥基硼烷或二羥基硼烷酯，或關於Stille反應，為有機錫烷基化合物。
適當苯基或雜芳基二羥基硼烷與二羥基硼烷酯類之Suzuki偶合係個別經描述，例如1)關於噻唑類，在T. Bach等人,Synlett 2002,12,2089-2091；Tetrahedron Lett. 2000,41,11,1707-1710；WO 2003/2977與WO 2005/19161中；2)關於咪唑類，在US 2003/220372與WO 2003/93252中；3)關於唑類，在H. Araki等人,Synlett 2006,4,555-558；E. Flegau等人,Organic Letters 2006,8,12,2495-2498中。適當錫烷基有機物與經鹵化之苯基-或雜芳基殘基之Stille偶合可如以下所述應用，1)關於噻唑類，在M. Wentland等人,J. Med. Chem. 1993,36,11,1580-1596；J. Haemmerle等人,Synlett 2007,19,2975-2978中，與2)關於唑類，在Kelly等人,Tetrahedron Lett. 1995,36,30,5319-5322中。
或者，通式V化合物可藉由自適當先質開始，直接將雜芳基殘基W組合在一起而製成，如下文所概述。
在其中W表示基團W1或W2，且Q=S，或其中W-R2表示基團W3，且Q=S之情況中，式VII或IX適當起始物質可以購得，或藉由已述及之方法製備。關於合成經取代噻唑類之一般概論可參閱例如G. Vernin,在："雜環族化合物化學" 1979,34,165-335；Houben-Weyl,"Methoden der Organischen Chemie",第E8卷,Hetarenes III部份2,Thieme-Verlag Stuttgart中；或J. V. Metzger,在："綜合雜環化學" A. R. Katritzky,C. W. Rees編著,Pergamon出版社,New York,1984,第6卷，第235-332頁中。
式V化合物，其中W為W1、W2，或其中W與R2一起為W3，其中Q於各情況中為S，係特別有利地藉由最初由Hantzsch(A. Hantzsch,J. H. Weber,Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1887,20,3118)所揭示之方法製成，其中α-鹵基或α-羥基酮類係與硫醯胺類反應，而得其相應之噻唑類V，根據實驗段落中所述之反應條件。
在其中W表示基團W1、W2或與R2一起為基團W3之情況中，其中Q於各情況中為NH，適當起始物質可以購得或藉由如已述及之方法製備。關於合成經取代咪唑之一般概論可參閱Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie",第E8卷，Hetarenes III部份3,Thieme-Verlag,Stuttgart；及M. R. Grimmett,雜環化學上之進展1970,12,103-83。
式II經苯基-或雜芳基取代之咪唑化合物，其中Q=NH，係特別有利地藉由WO 2005/002503與CA2027347A1中所揭示之方法製成，其係描繪於圖式4中，其中Y以苯基表示，以下述作為實例：3-亞胺基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮係藉由以α-鹵基酮之烷基化作用，而被轉化成2-取代之3-亞胺基-2-(2-酮基-2-乙基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮，其係在鹼性處理時重排成其相應之4-取代之2-(-1H-咪唑-2-基)苯甲酸。
圖式4：
在W表示基團W1、W2或與R2一起為基團W3之情況中，其中Q於各情況中為O，適當起始物質可以購得或藉由如已述及之方法製備。關於合成經取代唑之一般概論可參閱Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie",第E8卷,HetarenesIII部份1,Thieme-Verlag,Stuttgart；或D. C. Palmer編著，"唑：雜環族化合物化學"，部份A,第60卷,Wiley,New York,2003。
根據本發明之一方面，經連結至帶有化合物I之基團R1之碳原子之氫原子係被氘原子置換，如下文式I-D中所示。在式I-D中之R1,R2,R3a,R3b,Y1,Y2,Y3,Y4,W及X具有前文所提及之意義。
式I-D化合物可類似由F. Maltais等人,J. Med. Chem. 2009,52(24),7993-8001(DOI 10.1021/jm901023f)所述之方法製成。在該位置上之氘化作用之程度通常係超過80%，較佳係超過90%，且特別是超過95%。經氘化之式I-D化合物經常顯示顯著較高安定性以抵抗外消旋化作用，勝過其式I相對物，可能是由於動力學同位素效應所致(參閱F. Maltais等人,J. Med. Chem. 2009,52(24),7993-8001)。
反應混合物係以習用方法處理，例如藉由與水混合，分離液相，及在適當情況下，使粗產物藉層析純化。中間物與最後產物在一些情況中會造成形成無色或淡褐色黏稠油類，其係不含揮發性物質，或在減壓及適當高溫下純化。若中間物與最後產物係以固體獲得，則純化亦可藉再結晶作用或煮解進行。
若個別化合物I未可藉由上述途徑獲得，則其可藉由其他化合物I之衍化作用製成。
本發明化合物，關於鈣蛋白酶之抑制，係顯示極端低Ki值，且因此允許鈣蛋白酶(尤其是鈣蛋白酶I)在低血清含量下之有效抑制。本發明化合物關於鈣蛋白酶於活體外之抑制，通常係顯示Ki值<500 nM，特別是<100 nM，且尤其是<40 nM。本發明化合物係因此特別適合用於治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症。
此外，本發明化合物為選擇性鈣蛋白酶抑制劑，意即其他半胱胺酸蛋白酶之抑制，譬如組織蛋白酶B、組織蛋白酶K、組織蛋白酶L或組織蛋白酶S，僅在顯著地高於抑制鈣蛋白酶所必須濃度之濃度下發生。因此，本發明化合物應顯示比先前技藝化合物顯著較少之副作用，該先前技藝化合物關於鈣蛋白酶之抑制係為比較上未具選擇性，而抑制其他半胱胺酸蛋白酶亦同樣。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶B之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶B之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為≧10，特別是≧30。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶K之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶K之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為≧10，特別是≧30。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶L之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶L之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為≧30，特別是≧50。
根據本發明較佳之化合物係因此關於組織蛋白酶S之抑制具有選擇性，以關於抑制組織蛋白酶S之Ki對關於抑制鈣蛋白酶之Ki之比例之形式表示為≧50，特別是≧100。
此外，本發明化合物係在人類細胞之細胞溶質中顯現經改良安定性之特徵，此係顯著地有助於其良好整體代謝安定性。細胞溶質安定性可例如藉由將本發明化合物之溶液與來自特定物種(例如大白鼠、狗、猴子或人類)之肝臟細胞溶質一起培養而度量，且在此等條件下測定化合物之半生期。可自較大半生期推斷化合物之代謝安定性係經改良。於人類肝臟細胞溶質存在下之安定性係特別令人感興趣，因其使得能夠預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。具有經加強細胞溶質安定性之化合物因此可能於經降低之速率下，在肝臟中被降解。在肝臟中之較緩慢代謝降解依次可導致化合物在身體中之較高及/或較久持續濃度(有效含量)，以致本發明化合物之排除半生期係被增加。經增加及/或較久持續有效含量可導致化合物在治療或預防各種鈣蛋白酶依賴性疾病上之更良好功效。經改良之代謝安定性可在口服投藥後另外導致經增加之生物利用率，因為化合物在腸中被吸收之後，係於肝臟中接受較低代謝降解(稱為第一關卡效應)。經增加之口服生物利用率，由於化合物之濃度(有效含量)係被增加，故可導致化合物在口服投藥後之更良好功效。
因此，由於本發明化合物之經改良細胞溶質安定性，故其仍然保持在細胞溶質中，歷經長時期，意即具有經降低之細胞溶質清除率，因此應顯示經提高之人類藥物動力學。
根據本發明較佳之化合物係因此在人類肝臟細胞溶質中具有細胞溶質清除率為≦30微升/分鐘/毫克，特別是≦15微升/分鐘/毫克。
根據本發明化合物之經改良細胞溶質安定性可能主要是由於其對醛-酮基還原酶(AKR)之經降低感受性所致，該還原酶係媒介具有羰基之化合物在人類與猴子之肝臟細胞溶質中之代謝降解。因此，式I酮醯胺之AKR-催化還原作用應比起較不安定之酮醯胺較為不顯著。因此，母體化合物(意即式I酮醯胺)之濃度對新陳代謝產物(意即自酮醯胺產生之羥基醯胺)之濃度之比例，係為關於本發明化合物安定性之一項度量。
根據本發明較佳之化合物，因此在人類肝細胞中培養4小時之後，係具有羥基醯胺新陳代謝產物對其相應之式I母體化合物之濃度比為≦5，特別是≦2，且尤其是≦0.5。
由於其對鈣蛋白酶之抑制作用，及其經由與其他半胱胺酸蛋白酶比較對於鈣蛋白酶之選擇性，故本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽係特別適合治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害或症狀，其係被描述於例如本文開頭所引述之先前技藝中。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害或症狀係特別是神經變性病症，尤其是由於慢性腦部供應不足、絕血(中風)或創傷(譬如腦部創傷)所發生之神經變性病症，及神經變性病症阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化及亨丁頓氏病，亦為多發性硬化，及對與其有關聯之神經系統之傷害，尤其是對視神經(視神經炎)與控制眼睛移動之神經之傷害。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在人類中治療神經變性病症，尤其是前述神經變性病症，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療此等病症。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害或症狀亦包括癲癇。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在人類中治療癲癇，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療癲癇。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症或症狀、損害或症狀亦包括疼痛與痛苦症狀。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在哺乳動物中，尤其是在人類中治療疼痛與痛苦症狀，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療疼痛與痛苦症狀。
與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害或症狀亦包括在心臟絕血之後對心臟之傷害、在腎絕血之後對腎臟之傷害、骨骼肌傷害、肌肉營養障礙、經過平滑肌細胞之增生所發生之傷害、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、斑點變性、眼睛之白內障或於血管造形術之後血管之再狹窄。因此，本發明之較佳具體實施例係關於在哺乳動物中，尤其是在人類中治療與以下有關聯之疾病或症狀，在心臟絕血之後對心臟之傷害、在腎絕血之後對腎臟之傷害、骨骼肌傷害、肌肉營養障礙、經過平滑肌細胞之增生所發生之傷害、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、斑點變性、眼睛之白內障或於血管造形術之後血管之再狹窄，及關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療此等病症。
已進一步浮現的是，鈣蛋白酶之抑制係對於腫瘤細胞帶來細胞毒性作用。因此，本發明化合物係適用於腫瘤及其轉移之化學療法。本發明之較佳具體實施例因此係關於本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽在治療腫瘤與轉移上之用途，及關於其製造供治療腫瘤與轉移之藥劑之用途。
已進一步發現與HIV病症(尤其是神經傷害(HIV-所引致之神經毒性))有關聯之不同損害係藉由鈣蛋白酶所媒介，因此鈣蛋白酶之抑制係允許此種損害被治療或減輕。因此，本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽係適用於治療HIV病患。本發明之較佳具體實施例因此係關於利用本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽，以治療受HIV感染之病患，尤其是治療因HIV-所引致之神經毒性所造成之損害，及關於其製造供治療HIV病患之藥劑之用途。
已進一步發現間白血球活素-I、TNF或β-澱粉狀蛋白肽(Aβ或Aβ-肽)之釋出可藉由鈣蛋白酶抑制劑降低或完全抑制。因此，與高間白血球活素-I、TNF或Aβ含量有關聯之損害或病症可利用本發明式I化合物、其互變異構物及其藥學上適當鹽治療。本發明之較佳具體實施例因此係關於利用本發明式I化合物、其互變異構物、其前體藥物及其藥學上可接受之鹽，以治療與高間白血球活素-I、TNF或Aβ含量有關聯之損害或病症，譬如風濕病、風濕性關節炎，及關於其製造供治療此種損害或病症之藥劑之用途。
通式(I)化合物之特徵亦特別是良好代謝安定性。化合物之代謝安定性可例如藉由將此化合物之溶液與來自特定物種(例如大白鼠、狗或人類)之肝臟微粒體一起培養而度量，且在此等條件下測定化合物之半生期(RS Obach,Curr Opin Drug Discov Devel. 2001,4,36-44)。可自較大半生期推斷化合物之代謝安定性係經改良。於人類肝臟微粒體存在下之安定性係特別令人感興趣，因其使得能夠預測化合物在人類肝臟中之代謝降解。具有經增加代謝安定性之化合物亦因此可能較緩慢地在肝臟中被降解(於肝臟微粒體試驗中度量)。在肝臟中之較緩慢代謝降解可導致化合物在身體中之較高及/或較久持續濃度(有效含量)，以致本發明化合物之排除半生期係被增加。經增加及/或較久持續有效之含量可導致化合物在治療或預防各種鈣蛋白酶依賴性疾病上之更良好功效。經改良之代謝安定性可在口服投藥後另外導致經增加之生物利用率，因為化合物在腸中被吸收之後，係於肝臟中接受較低代謝降解(稱為第一關卡效應)。經增加之口服生物利用率可由於化合物之濃度(有效含量)係被增加，而導致化合物在口服投藥後之更良好功效。
在允許用於治療之預後陳述之病患或有關聯動物模式中，與揭示於先前技藝中之式I羰醯胺化合物比較，本發明式I化合物之進一步特徵為顯示經改良之藥理學活性。
本發明亦關於醫藥組合物(意即藥劑)，其包含至少一種本發明之式I化合物或其互變異構物或藥學上適當鹽，及在適當情況下包含一或多種適當賦形劑/藥物載劑。
此等藥物載劑/賦形劑係根據醫藥形式與所要之投藥模式作選擇。
本發明通式I化合物、其互變異構物及此等化合物之藥學上適當鹽，可用以製造醫藥組合物，供口腔、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥，並以與習用醫藥載劑混合之單位劑型投予動物或人類，以預防或治療上述損害或疾病。
適當單位劑型包括供口服投藥之形式，譬如供口服攝取之片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒及溶液或懸浮液，供舌下、面頰、氣管內或鼻內投藥之形式，氣溶膠、植入物，皮下、肌內或靜脈內投藥之形式，及直腸投藥之形式。
本發明化合物可以供局部投藥之乳膏、軟膏或洗劑使用。
為達成所要之預防或治療作用，活性基本成份之劑量可在每公斤體重與每天0.01與50毫克之間改變。
各單位劑量可包含0.05至5000毫克，較佳為1至1000毫克之活性成份，且併用醫藥載劑。此單位劑量可一天投予1至5次，以致係投予0.5至25000毫克之日服劑量，較佳為1至5000毫克。
若固體組合物係以片劑形式製備，則將主要成份與醫藥載劑混合，譬如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、二氧化矽或其類似物。
片劑可以蔗糖、纖維素衍生物或另一種適當物質塗覆，或以其他方式處理，以顯示經延長或延遲之活性，及連續地釋出預定量之活性基本成份。
呈明膠膠囊形式之製劑係藉由將活性成份與增量劑混合，並將所形成之混合物裝在軟或硬明膠膠囊中而獲得。
呈糖漿或酏劑形式，或關於呈液滴形式投藥之製劑，可包含活性成份，伴隨著增甜劑，其較佳係不含熱量，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，矯味劑及適當著色劑。
水可分散性粉末或顆粒可包含活性成份，與分散劑、潤濕劑或懸浮劑，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮，及增甜劑或味覺改質劑混合。
直腸投藥係利用栓劑達成，該栓劑係使用會在直腸溫度下熔解之黏合劑製成，例如可可豆脂或聚乙二醇。非經腸投藥係利用含水懸浮液、等滲鹽溶液或無菌且可注射溶液達成，其包含藥理學上適當分散劑及/或潤濕劑，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基本成份亦可被調配成微膠囊或微脂粒/中心體，若適當則使用一或多種載劑或添加劑。
除了通式I化合物、其互變異構物或其藥學上適當鹽以外，本發明之組合物可包含其他活性基本成份，其可有利於治療上文所示之損害或病症。
因此，本發明進一步關於醫藥組合物，其中多種活性基本成份係一起存在，其中至少一種係為本發明之化合物。
本發明化合物亦包括以下化合物，其中一或多個原子已被其安定、非放射性同位素取代，例如氫原子被氘取代。
安定同位素(例如氘、13C、15N、18O)為非放射性同位素，其係比個別原子之通常富含同位素含有一個額外中子。經氘化之化合物已被使用於醫藥研究中，以研究化合物之活體內代謝命運，其方式是評估未經氘化母體化合物之作用機制與代謝途徑(Blake等人J. Pharm. Sci. 64,3,367-391(1975))。此種代謝研究在安全、有效治療藥物之設計上係為重要，因為經投予病患之活體內活性化合物或因為產生自母體化合物之新陳代謝產物係証實為毒性或致癌性(Foster等人，藥物研究上之進展第14卷，第2-36頁，大學出版社,London,1985；Kato等人,J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人,Can. J. Physiol. Pharmacol.,77,79-88(1999)。
重原子之併入，特別是以氘取代氫，可導致同位素效應，其可改變藥物之藥物動力學。若標識物係被放置在分子之代謝上惰性位置處，則此效應通常為不顯著。
藥物之安定同位素標識可改變其物理-化學性質，譬如pKa與脂質溶解度。此等改變可影響藥物在不同階層下，沿著其經過身體通路之命運。吸收、分佈、新陳代謝作用或排泄可被改變。吸收與分佈係為主要依分子大小與物質之親脂性而定之過程。若同位素取代會影響涉及配位體-受體交互作用之區域，則此等作用與改變可影響藥物分子之藥效回應。
若對氘原子之化學鍵斷裂為在此過程中之限速步驟，則藥物代謝作用可導致大同位素效應。雖然安定同位素標識分子之一些物理性質係不同於未經標識者，但化學與生物學性質係為相同，具有一個重要例外：由於重同位素之經增加質量，故涉及重同位素與另一個原子之任何鍵結係比輕同位素與該原子間之相同鍵結為較強。在其中此鍵結之斷裂為限速步驟之任何反應中，此反應對於具有重同位素之分子將進行得較緩慢，此係由於"動力學同位素效應"所致。一種涉及使C--D鍵結斷裂之反應可比涉及使C--H鍵結斷裂之類似反應較緩慢，至高達700百分比。若C--D鍵結並未涉及導致新陳代謝產物之任何步驟，則可能不會有任何作用以改變藥物之行為。若氘係被放置在涉及藥物新陳代謝作用之位置上，則同位素效應只有在C--D鍵結之斷裂為限速步驟時才被發現。有証據指出無論何時發生脂族C--H鍵結之分裂，通常藉由氧化作用，其係被混合功能氧化酶所催化，氫被氘之置換將導致可觀察到之同位素效應。亦重要的是明瞭氘在新陳代謝作用位置上之併入會減緩其達到以下所述點之速率，於該點中經由在並未被氘取代之碳原子上之攻擊所產生之另一種新陳代謝產物，係變成主要途徑，一種稱為"代謝轉換"之過程。
氘示蹤劑，譬如氘標識之藥物與劑量，在一些情況中重複地為數千毫克經氘化之水，亦被使用於所有年齡之健康人類中，包括新生兒與懷孕婦女，而無經報告之意外事件(例如Pons G與Rey E,Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等人,Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P,Control. Clin. Trials 1984 5(4補充)：573；Rodewald L E等人,J. Pediatr. 1989 114：885；Butte N F等人,Br. J. Nutr. 1991 65：3；MacLennan A H等人,Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139：948)。因此，得以顯見的是，例如在本發明化合物之新陳代謝作用期間所釋出之任何氘，係未呈現健康危險。
氫在哺乳動物中之重量百分比(大約9%)及氘之天然豐度(大約0.015%)係表示70公斤人類通常含有接近一克氘。再者，已達成常態氫被氘之置換，至高達約15%，且在哺乳動物中，包括齧齒動物與狗，被保持數天至數週之期間，具有最少所發現之不利作用(Czajka D M與Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84：770；Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84：736；Czakja D M等人,Am. J. Physiol. 1961 201：357)。較高氘濃度，通常超過20%，可在動物中為有毒的。但是，已發現在人類流體中高達15%-23%氫被氘之急性置換不會造成毒性(Blagojevic N等人在"關於中子捕獲療法之計量測定法與治療計劃"中,Zamenhof R,Solares G及Harling O編著1994.高等醫學出版,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab. 23：251(1997))。
增加存在於化合物中之氘之量高於其天然豐度，係被稱為富含或氘-富含。富含量之實例包括從約0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,16,21,25,29,33,37,42,46,50,54,58,63,67,71,75,79,84,88,92,96至約100莫耳%。
存在於特定有機化合物上之氫具有關於與氘交換之不同能力。某些氫原子可容易地在生理學條件下交換，而若被氘原子置換，則預期其將容易地在投予病患後與質子交換。某些氫原子可藉由氘酸(譬如D2SO4/D2O)之作用，與氘原子交換。或者，氘原子可在本發明化合物之合成期間被併入各種組合中。某些氫原子並非可容易地與氘原子交換。但是，在其餘位置上之氘原子可利用氘化起始物質或中間物，在本發明化合物之建構期間被併入。
氘化及氘富含之本發明化合物可利用文獻中所述之已知方法製成。此種方法可利用相應之氘化及視情況選用之含其他同位素之試劑及/或中間物進行，以合成本文所記述之化合物，或訴諸於此項技藝中已知之標準合成擬案，以引進同位素原子至化學結構。有關聯之程序與中間物係揭示於例如Lizondo,J等人,Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人,J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人,Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公報WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美國專利案號7538189；7534814；7531685；7528131；7521421；7514068；7511013；及美國專利申請案公報案號20090137457；20090131485；20090131363；20090118238；20090111840；20090105338；20090105307；20090105147；20090093422；20090088416；20090082471中，此等方法均據此併入供參考。
下述實例係說明本發明，而非限制之。依反應與處理之管理而定，通式I化合物係造成羰基形式及其相應水合物之混合物。轉化成純羰基化合物通常係藉由將該物質以HCl於惰性溶劑中處理而進行。
製備實例 實例1： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺 1.1 2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸
將呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(2.0克，13.41毫莫耳)與苯-1,2-二胺(1.45克，13.41毫莫耳)在20毫升N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中之混合物加熱至100℃，歷經3小時。使反應混合物蒸發至乾涸，使所獲得之殘留物溶於15毫升二氯甲烷中，並在5℃下攪拌30分鐘。以抽氣過濾，及乾燥，獲得1.0克紅色固體，將其進一步使用，無需另外純化。
ESI-MS[M+H]+=240.1。
1.2 (4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼醯胺
於5℃下，將0.2克N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1.04克1-羥基苯并三唑水合物及150微升三乙胺(Et3N)連續添加至2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼酸(0.2克0.836毫莫耳)與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(170毫克，0.875毫莫耳)在40毫升二氯甲烷中之溶液內，並將混合物於5℃下攪拌約5分鐘。藉由添加50微升Et3N調整pH值為8-9，將混合物於5℃下攪拌1小時，接著在室溫下過夜。關於處理，使反應混合物蒸發至乾涸，以50毫升水處理，以抽氣濾出沉澱物，以水洗滌三次，且在50℃下乾燥過夜。使粗產物自10毫升2-丙醇藉由結晶而純化，產生50毫克標題化合物，為白色非晶質固體。
ESI-MS[M+H]+=416.2。
1.3 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺
將160毫克EDC與36微升2,2-二氯醋酸添加至2毫升無水二甲亞碸(DMSO)中之42毫克N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)菸鹼醯胺(0.096毫莫耳)內，並將反應混合物在室溫下攪拌25分鐘。關於處理，將反應混合物與40毫升NaCl溶液及飽和NaHcO3(1:1)混合10分鐘。以抽氣濾出所形成之固體，以水洗滌，及乾燥。獲得24毫克標題化合物，為淡灰色非晶質固體。
ESI-MS[M+H]+=414.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm 13.0(s寬廣,1H),9.55(m,1H),8.78(m,2H),8.02(s,1H),7.81(m,1H),7.6-7.5(m,3H),7.3-6.90(m,6H),5.51(m,1H),3.21(m,被水部份重疊),3.06(m,1H)。
實例2： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺 2.1 7-亞胺基-6-(2-酮基-2-苯基乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
於7-亞胺基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(147毫克，1毫莫耳)與2-溴基苯乙酮(219毫克，1.1毫莫耳)在3毫升丙酮中之懸浮液內，添加K2CO3(276毫克，2.0毫莫耳)與KI(100毫克，0.60毫莫耳)，並將混合物攪拌過夜。在過濾後，使母液蒸發至乾涸，將所獲得之殘留物以30毫升甲基-第三-丁基醚處理，過濾，及乾燥，獲得140毫克標題化合物，為非晶質固體。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm 9.96(s,1H),9.02(dd,1H),8.34(dd,1H),8.1(m,2H),7.81(dd,1H),7.74(m,1H),7.61(m,2H),5.35(s,2H)。
2.2 2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)菸鹼酸
於7-亞胺基-6-(2-酮基-2-苯基乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(825毫克，3.11毫莫耳)在1N NaOH(6.22毫升)中之懸浮液內，添加40毫升水，並將反應混合物加熱至回流，歷經1.5小時。於冷卻至室溫後，將混合物以100毫升水稀釋，且藉由添加2N HCl調整pH至2-3。濾出所形成之沉澱物，並乾燥，獲得414毫克標題化合物，為固體；ESI-MS[M+H+]：266.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm 14.01(s寬廣),8.81(dd,1H),8.48(dd,1H),7.94(s,1H),7.85(m,1H),7.83(m,1H),7.59(dd,1H),7.46(m,2H),7.32(m,1H)。
2.3 N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)菸鹼醯胺
以類似實例1.2之方式，2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)菸鹼酸(200毫克，0.754毫莫耳)與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(161毫克，0.829毫莫耳)之偶合，獲得142毫克粗產物，使其在矽膠上藉層析純化(溶離劑：CH2Cl2+0-20%甲醇)。在合併之產物溶離份蒸發後，將殘留油以水處理，濾出所形成之沉澱物，並乾燥，獲得55毫克標題化合物。
ESI-MS[M+H]+：442.2。
2.4 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)菸鹼醯胺
於N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)菸鹼醯胺(60毫克，0.136毫莫耳)在2毫升DMSO與10毫升二氯甲烷之混合物中之溶液內，添加IBX-聚苯乙烯(371毫克，0.408毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。濾出聚合體，以二氯甲烷洗滌，將合併之有機層以水洗滌，脫水乾燥，及蒸發至乾涸。將殘留油狀殘留物以水處理，獲得黃色固體，將其濾出，並再一次乾燥。於所獲得之固體在20毫升醋酸乙酯(EtOAc)中之溶液內，添加兩滴在二氧陸圜中之4N HCl，且濾出所形成之沉澱物。粗產物自15毫升醋酸乙酯之再結晶作用，產生31毫克標題化合物，為固體。
ESI-MS[M+H2O+H]+：458.2。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm 9.55(m,1H),8.86(m,1H),8.04(m,2H),7.85(m,2H),7.74(m,1H),7.46(m,2H),7.38(m,1H),7.25-7.11(m,6H),5.50(m,1H),3.7與2.90(各dd,1H)。
實例3： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺 3.1 N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺
於5℃下，將0.58克1-羥基苯并三唑水合物、0.75毫升二異丙基乙基胺(DIPEA)及0.82克EDC連續添加至2-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸(1.0克，3.90毫莫耳)在1.5毫升DMF與20毫升THF之混合物中之溶液內，並於5℃下攪拌1小時。添加3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(0.8克，3.9毫莫耳)，並將反應混合物於5℃下攪拌1小時，接著在室溫下過夜。關於處理，於冷卻下添加水，以抽氣濾出所形成之沉澱物，且乾燥，獲得1.33克標題化合物。
ESI-MS[M+H]+=433.3。
3.1 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺
於N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺(0.5克，1.16毫莫耳)在1.5毫升DMSO與15毫升二氯甲烷中之溶液內，添加3.04克N-環己基碳化二亞胺-N'-甲基聚苯乙烯(1.9毫莫耳/克；5.78毫莫耳)與0.24毫升二氯醋酸(0.38克，2.89毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。關於處理，濾出聚合體，以二氯甲烷洗滌，且使合併之有機層蒸發至乾涸。以正-己烷/醋酸乙酯之混合物處理，過濾，及乾燥，獲得260毫克標題化合物，為白色非晶質固體：ESI-MS[M+H+]=431.04。
1H-NMR(400 MHz DMSO)δppm：9.06(d,1H),8.74(d,1H),8.12(d,1H),8.05(s,1H),7.81(d,2H),7.68(d,1H),7.60(dd,1H),7.48(m,2H),7.26(d,2H),7.07-7.18(m,3H),5.53-5.59(m,1H),3.20(dd,1H),2.94(dd,1H)。
實例4： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺 4.1 2-胺甲基硫代醯基菸鹼酸乙酯
將Et3N(10毫升)添加至2-氰基菸鹼酸乙酯(1.9克，10.78毫莫耳)在20毫升吡啶中之溶液內。使硫化氫於5℃下通過反應混合物，歷經20分鐘，然後，將混合物在室溫下攪拌1小時。關於處理，將溶液以氮滌氣30分鐘，蒸發至乾涸，並使殘留固體溶於200毫升二氯甲烷中。將有機層以水與鹽水連續洗滌，脫水乾燥，蒸發，及以醋酸乙酯處理，獲得2.15克紅色油，使其反應無需進一步純化。
ESI-MS[M+H]+：211.1。
4.2 2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼酸乙酯
於2-胺甲基硫代醯基菸鹼酸乙酯(1.9克，9.04毫莫耳)在20毫升DMF中之懸浮液內，添加溴化4-氟基苯甲醯甲烷(2.0克，9.22毫莫耳)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌2小時。於抽氣下過濾混合物，使母液蒸發至乾涸，且使殘留油於矽膠上藉層析純化(溶離劑：CH2Cl2+ 0-5%甲醇)，獲得434毫克標題化合物，為非晶質固體。
ESI-MS[M+H]+：329.1。
4.3 2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼酸
將3毫升2N NaOH溶液添加至2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼酸乙酯(430毫克，1.31毫莫耳)在25毫升甲醇中之溶液內，然後於60℃下攪拌2小時。接著，使反應混合物蒸發至乾涸，與水混合，並藉由添加2N HCl中和。以抽氣過濾，及使所形成之沉澱物乾燥，會造成356毫克酸，為黃色非晶質固體。
ESI-MS[M+H]+：301.05。
4.4 N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼醯胺
以如關於實例1.2所述之類似方式，2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼酸(356毫克，1,185毫莫耳)與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(280毫克，1.442毫莫耳)之偶合，獲得530毫克標題化合物，為白色非晶質固體。
ESI-MS[M+H]+：477.2。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm 8.69(m,1H),8.22(m,2H),8.01(m,2H),7.71(m,1H),7.55(m,1H),7.26-7.10(m,9H),5.75(m,1H),4.47(m,1H),3.82(m,1H),2.80(m,2H)。
4.5 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼醯胺
以類似實例1.3之方式,使N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)菸鹼醯胺(310毫克，0.651毫莫耳)氧化。於處理後，使所獲得之粗產物自2-丙醇結晶，以抽氣濾出所形成之沉澱物，並乾燥，獲得205毫克標題化合物，為白色固體；ESI-MS[M+H+]：475.15。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm8.96(m,1H),8.69(m,1H),8.22(s,1H),8.10(s,1H),7.89(m,3H),7.58(m,2H),7.23-7.10(m,7H),5.70(m,1H),3.12與2.68(各dd,1H)。
實例5： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺 5.1 2-(2-溴基乙醯基)-3-(甲氧羰基)溴化吡錠
於2-乙醯基菸鹼酸甲酯(750毫克，4.19毫莫耳)-根據H. Nagano等人；Heterocycles 1987,26,1263-1270製成-在2毫升於醋酸中之33% HBr之溶液內，添加過溴化溴化吡錠(1.4克，4.38毫莫耳)在5毫升醋酸中之懸浮液，並在室溫下攪拌5小時。於抽氣下濾出所形成之沉澱物，以正-戊烷洗滌，且乾燥，獲得1.17克標題化合物。
5.2 2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼酸甲酯
於2-(2-溴基乙醯基)-3-(甲氧羰基)溴化吡錠(1.17克，3.45毫莫耳)在10毫升DMF中之溶液內，添加4-氟基苯并硫醯胺(0.7克，4.51毫莫耳)，並於室溫下攪拌過夜。關於處理，使反應混合物蒸發至乾涸，且使所獲得之粗製油於矽膠上藉層析純化(溶離劑：CH2CL2+ 0.2%甲醇)，獲得865毫克噻唑，為黃色油。
00I0MS[M+H]+：315.05。
5.3 2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼酸
將5.5毫升2N NaOH溶液添加至2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼酸甲酯(850毫克，2.7毫莫耳)在30毫升甲醇中之溶液內，然後於50℃下攪拌4小時。使反應混合物蒸發至乾涸，與水混合，並藉由添加2N HCl中和。以抽氣過濾，及使所形成之沉澱物乾燥，會造成690毫克酸，為非晶質固體。
ESI-MS[M+H]+：301.0。
5.4 N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼醯胺
以如關於實例1.2所述之類似方式，2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼酸(350毫克，1.165毫莫耳)與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(270毫克，1.39毫莫耳)之偶合，獲得520毫克標題化合物，為白色非晶質固體；ESI-MS[M+H+]：477.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm8.68(m,1H),8.28(d,1H),7.96(m,3H),7.70(m,1H),7.44(m,1H),7.30-7.20(m,9H),5.76(d,1H),4.37(m,1H),3.83(m,1H),2.82與2.67(各m,1H)。
5.5 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼醯胺
以類似實例1.3之方式，使N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)菸鹼醯胺(350毫克，0.734毫莫耳)氧化。於處理後，使所獲得之粗產物結晶自2-丙醇，以抽氣濾出所形成之沉澱物，並乾燥，獲得208毫克標題化合物，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：475.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.86(m,1H),8.68(m,1H),8.11(s,2H),7.87(m,3H),7.60(m,1H),7.47(m,1H),7.29(m,2H),7.15(m,5H),5.55(m,1H),3.10與2.81(各dd,1H)。
若未另外指明，則下列實例之化合物係以類似實例5製備之方式製成：
實例6： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶-3-羰醯胺
ESI-MS[M+H]+：525.0。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.82(m,1H),8.71(m,1H),8.19(s,1H),8.01(m,2H),7.81(m,2H),7.68(m,2H),7.49(m,1H),7.1-7.0(m,5H),5.41(m,1H),3.1與2.68(各dd,1H)。
實例7： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-羰醯胺
ESI-MS[M+H]+：457.2。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.86(m,1H),8.69(m,1H),8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.83(m,3H),7.62(m,1H),7.44(m,4H),7.15(m,5H),5.56(m,1H),3.12與2.75(各dd,1H)。
實例8： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺
ESI-MS[M+H]+：491.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.82(d,1H),8.70(m,1H),8.30(s,1H),8.12(,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.63(m,2H),7.48(m,2H),7.38(m,1H),7.0(m,5H),5.52(m,1H),3.08與2.69(各dd,1H)。
實例9： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺
ESI-MS[M+H]+：507.2。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.92(m,1H),8.71(m,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),8.08(m,2H),7.98(m,3H),7.83(s,1H),7.63(m,3H),7.49(m,1H),7.12(m,2H),7.05(m,3H),5.61(m,1H),3.11與2.76(各dd,1H)。
實例10： N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺
ESI-MS[M+H]+：423.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.69(m,1H),8.65(d,1H),8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.93(m,2H),7.28(m,2H),7.55(m,4H),5.18(m,1H),1.68(m,1H),1.43(m,1H),1.13(m,4H),0.68(m,3H)。
實例11： N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯胺 11.1 N-(1-胺基-2-羥基-1-酮基庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲醯胺
以如關於實例1.2所述之類似方式，2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲酸(200毫克，0.711毫莫耳)與氯化1-胺基-2-羥基-1-酮基庚-3-銨(145毫克，0.737毫莫耳)之偶合，獲得264毫克標題化合物，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：424.15。
11.2 N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯胺
以類似實例1.3方式，使N-(1-胺基-2-羥基-1-酮基庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯甲醯胺(120毫克，0.283毫莫耳)氧化。粗產物在2-丙醇中之再結晶作用，獲得50毫克標題化合物。
ESI-MS[M+H]+：422.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.66(d,1H),7.98(m,3H),7.89(d,1H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.55-7.41(m,7H),5.06(m,1H),1.69與1.45(各m,1H),1.18(m,4H),0.75(m,3H)。
實例12： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯胺
以類似實例10製備之方式製成，獲得60毫克標題化合物，為白色固體。
ESI-MS[M+H]+：456.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.90(d,1H),8.09(s,1H),7.92(m,3H),7.84(s,1H),7.45-7.23(m,13H),5.45(m,1H),3.20與2.78(各dd,1H)。
實例13 N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺 13.1 2-羥基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)菸醯胺基)丁酸乙酯
於5℃下，將N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(700毫克，3.65毫莫耳)、1-羥基苯并三唑水合物(550毫克，3.59毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)(1.2毫升，6.87毫莫耳)連續添加至(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼酸(820毫克，2,90毫莫耳)與氯化4-乙氧基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-銨(800毫克，3.08毫莫耳)在二氯甲烷(70毫升)中之溶液內，並將混合物於5℃下攪拌約5分鐘。藉由添加0.6毫升DIPEA調整pH值為8，將混合物於5℃下攪拌1小時，接著在室溫下過夜。然後，使混合物在減壓下濃縮，倒入200毫升水中，以抽氣濾出所形成之沉澱物，並在真空中乾燥，獲得1.33克標題產物，為白色非晶質固體。
1H-NMR(400 MHz DMSO)δ[ppm]：8.68(m,1H),8.23(m,1H),7.96(m,2H),7.86(s,1H),7.65(dd,1H),7.40(m,3H),7.17(m,5H),5.45(d,1H),4.42(m,1H),3.99(m,3H),2.82與2.66(各m,1H),1.12(m,3H)。
13.2 2-羥基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)菸醯胺基)丁酸
在10℃下，於2-羥基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)菸醯胺基)丁酸乙酯(1.31克，2.69毫莫耳)在THF(40毫升)中之溶液內，添加水(10毫升)中之LiOH(0.14克，5.85毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌1小時，接著於60℃下2小時。然後，使混合物在減壓下濃縮，添加水與3毫升2n HCl，倒入300毫升二氯甲烷與5%丙酮之混合物中。使有機層脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得1.19克標題酸；ESI-MS[M+H]+=460.1。
13.3 N-(4-(環丙胺基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺
在5℃下，於2-羥基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)菸醯胺基)丁酸(230毫克，0.501毫莫耳)與環丙基胺(40微升，0.570毫莫耳)在二氯甲烷(30毫升)中之溶液內，添加六氟磷酸2-(1H-7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU)(230毫克，0.605毫莫耳)與DIPEA(100微升，0,605毫莫耳)。將混合物於5℃下攪拌1小時，接著在室溫下5小時。使混合物在減壓下濃縮，添加40毫升水，以抽氣濾出所形成之沉澱物，以水洗滌，並在真空中乾燥，獲得227毫克白色非晶質固體；ESI-MS[M+H]+=499.2。
13.4 N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺
將EDC(700毫克，3.65毫莫耳)與2,2-二氯醋酸(120微升，1.46毫莫耳)添加至N-(4-(環丙胺基)-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺(217毫克，0,435毫莫耳)在二甲亞碸(DMSO)(4毫升)中之溶液內，並將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。關於處理，將反應混合物與80毫升飽和NaHCO3-溶液混合10分鐘。以抽氣濾出所形成之固體，以水洗滌，及在真空中乾燥，獲得193毫克標題產物，為白色非晶質固體；ESI-MS[M+H]+=497.1。
1H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：8.84(d,1H),8.72(m,2H),8.11(s,1H),7.84(m,2H),7.60(m,1H),7.45(m,4H),7.21(m,5H),5.58(m,1H),3.09(m,1H),2.70(m,2H),0.67(m,2H),0.57(m,2H)。
實例14： N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺 14.1 N-(3-羥基-4-(甲氧基胺基)-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺
於5℃下，將DIPEA(200微升，0.567毫莫耳)添加至2-羥基-4-苯基-3-(2-(2-苯基噻唑-4-基)菸醯胺基)丁酸(250毫克，0,544毫莫耳)與O-甲基羥胺鹽酸鹽(90毫克，1.078毫莫耳)在二氯甲烷(50毫升)中之懸浮液內。約5分鐘後，添加六氟磷酸2-(1H-7-氮苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(HATU)(665毫克，1.748毫莫耳)，經由添加另外之DIPEA調整pH至8，然後，將混合物於5℃下攪拌1小時，接著在室溫下過夜。然後添加二氯甲烷(50毫升)，以10毫升水與鹽水洗滌2x，脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得430毫克粗產物，使其在矽膠上藉層析純化(二氯甲烷+11-12%甲醇)。濃縮合併之溶離份，及乾燥，獲得224毫克白色非晶質固體；ESI-MS[M+H]+：489.1。
14.2 N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺
於二氯甲烷(5毫升)中之聚合體所承載之IBX(Novabiochem，1.1毫莫耳/克；400毫克，0.440毫莫耳)內，添加10毫升二氯甲烷中之N-(3-羥基-4-(甲氧基胺基)-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺(140毫克，0.287毫莫耳)，並使混合物在室溫下振盪2天。每隔1天，再一次添加IBX兩次(200毫克，0.220毫莫耳)。於另外4天後，將混合物過濾，及在減壓下濃縮成135毫克粗產物，使其在矽膠上藉層析純化。使合併之溶離份濃縮，將其餘部份以水處理，以抽氣濾出，並乾燥成84毫克所要之產物；ESI-MS[M+H]+：489.1
1H-NMR(400 MHz DMSO),δ[ppm]：12.01(s寬廣,1H),8.89(s寬廣,1H),8.68(d,1H),8.02(s,1H),7.84(m,2H),7.61(m,1H),7.45(m,4H),7.21(m,5H),5.48(m,1H),3.77(s,3H),3.16與2.66(各m,1H)。
實例15： N-(4-胺基-1-(4-氟苯基)-3,4-二酮基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺
標題化合物係以類似實例5製備之方式製成，產生146毫克標題化合物，為白色固體；ESI-MS[M+H+]：475.05。
1H-NMR(500 MHz DMSO)δppm：8.80(d,1H),8.70(m,1H),8.13(s,1H),8.03(m,1H),7.82(m,2H),7.65(m,1H),7.47(m,5H),7.15(m,2H),6.88(m,2H),5.47(m,1H),3.1與2.68(各m,1H)。
實例16： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼醯胺 16.1 2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼酸乙酯
經由施加微波輻射至混合物中，將2-氯基菸鹼酸乙酯(100毫克，0.539毫莫耳)、2-(三丁基錫烷基)苯并[d]唑(314毫克，0.539毫莫耳)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]-二氯鈀(II)(39.4毫克，0.054毫莫耳)在DMF(2毫升)中之混合物加熱至110℃，歷經1小時。在相同規模下重複反應，且將經如此獲得之反應混合物合併。添加過量水與EtOAc。分離有機層，並將水層以EtOAc萃取。以水洗滌合併之有機層，且以MgSO4脫水乾燥。藉急驟式管柱層析純化(EtOAc/DCM，梯度液：1-10% DCM)，提供標題化合物(290毫克，90%)；ESI-MS[M+H+]=269.1。
16.2 2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼酸
將NaOH(1.65毫升，2M，在水中)添加至2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼酸乙酯(290毫克，0.973毫莫耳)在EtOH中之溶液內。在室溫下攪拌3小時後，於真空中移除溶劑。使殘留物溶於水(4毫升)中，並添加稀HCl(1.8毫升，2M，在水中)，造成pH 2-3之混合物。以二氯甲烷萃取混合物。將合併之有機層以飽和NaCl水溶液洗滌，且以MgSO4脫水乾燥。移除溶劑，提供標題化合物(190毫克，81%)；ESI-MS[M+H+]=241.1。
16.3 N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼醯胺
2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼酸(190毫克，0.791毫莫耳)與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(169毫克，0.780毫莫耳)之偶合係藉由類似關於實例1.2所述之方法，使用DIPEA代替三乙胺而進行。反應產生279毫克標題化合物；ESI-MS[M+H+]=417.1。
16.4 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼醯胺
藉由類似實例1.3，使N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(苯并[d]唑-2-基)菸鹼醯胺(60毫克，0.144毫莫耳)氧化。使粗產物藉急驟式管柱層析純化(二氯甲烷/MeOH，梯度液1-9% MeOH)，提供8.5毫克標題化合物；ESI-MS[M+H+]=415.1。
1H-NMR(500 MHz DMSO)：δppm：9.19(d,1H),8.85(d,1H),8.09(s,1H),7.84-7.71(m,5H),7.51-7.44(m,2H),7-29-7.17(m,5H),5.48-5.46(m,1H),3.22-3.18(m,1H),2.96-2.88(m,1H)。
實例17： N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼醯胺 17.1　三氟甲烷磺酸2-苯基唑-4-基酯
三氟甲烷磺酸2-苯基唑-4-基酯係如由N. F. Langille,L. A. Dakin,J. S. Panek,Organic Letters 2002, 4,15,2485所述製成。
17.2 2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)唑
2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)唑係根據由H. Araki,T. Katoh,M. Inoue,Synlett 2006, 4,555發表之程序，製自三氟甲烷磺酸2-苯基唑-4-基酯。
17.3 2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼酸乙酯
將[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)亞咪唑-2-基](3-氯基吡啶基)二氯化鈀(II)(22毫克，0.032毫莫耳)添加至2-氯基菸鹼酸乙酯(120毫克，0.647毫莫耳)與2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼伍圜-2-基)唑(220毫克，0.811毫莫耳)在二氧陸圜(5毫升)中之混合物內。於添加K2CO3(402毫克，2.910毫莫耳)後，將反應混合物在65℃下加熱4小時，接著使其冷卻至室溫。添加水，並以EtOAc萃取混合物。將合併之有機層以水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4)。經如此獲得之粗產物藉急驟式管柱層析之純化(二氯甲烷/EtOAc，梯度液5-10% EtOAc)，提供標題化合物(80毫克，42%)；ESI-MS[M+H+]=295.1。
17.4 2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼酸
將NaOH水溶液(0.27毫升，2M，在水中，0.54毫莫耳)添加至2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼酸乙酯(80毫克，0.27毫莫耳)在EtOH(2.7毫升)中之溶液內。於室溫下攪拌過夜後，在真空中移除溶劑，使殘留物溶於水中，並添加HCl(2M，在水中)，直到獲得pH~1為止。於真空中移除溶劑，且使用所獲得之粗產物，無需進一步純化；ESI-MS[M+H+]=267.1。
17.5 N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼醯胺
2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼酸(120毫克，60%純，0.270毫莫耳)與3-胺基-2-羥基-4-苯基丁醯胺(58毫克，0.297毫莫耳)之偶合係藉由類似實例1.2之方法，使用DIPEA代替NEt3而進行，獲得87毫克標題化合物；ESI-MS[M+H+]=443.2。
17.6 N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼醯胺
藉由類似實例1.3之方法，使N-(4-胺基-3-羥基-4-酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼醯胺(80毫克，0.181毫莫耳)氧化；ESI-MS[M+H+]=441.1。
1H-NMR(400 MHz DMSO)δppm：8.98(d,1H),8.69(dd,1H),8.40(s,1H),8.07(s,1H),7.92-7.90(m,2H),7.84(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.55(m,3H),7.47-7.46(m,1H),7.28-7.13(m,5H),5.53-5.50(m,1H),3.18(dd,1H),2.81(dd,1H)。
抑制鈣蛋白酶與組織蛋白酶之生物學研究
採用下列溶液與緩衝劑：
-　HBS(對於40毫升)：800微升1M HEPES；2.16毫升100 mM KCl；4.8毫升1M NaCl；3.59毫升5%葡萄糖；60微升1M MgSO4；400微升100 mM丙酮酸Na,28.19毫升水；pH 7.2-7.5。
-　溶胞緩衝劑(對於20毫升)：400微升1M Tris pH 8.2；2.74毫升1M NaCl；520微升0.5M EDTA；2毫升10% triton X-100；0.8毫升(=1:25)CompletePlus(1個片劑/2毫升H2O)；200微升100 mM Pefabloc；13.34毫升水,pH 8.2。
-　TBST(10x)(對於1升)：100 mM Tris(12.1克)；1.5M NaCl(87克)；1% Tween 20(10克)，調整至pH 8。
I　於活體外之酵素抑制：
測試關於其相應酵素活性之阻抑係利用動力學螢光檢測(激發390毫微米，發射460毫微米)進行。
表觀Ki值係藉由Cheng-Prussoff關係，計算自實驗上所測得之IC50值，假設可逆競爭性酵素抑制。在上文所示之檢測條件下所使用受質之Km值為：90 μM(Z-Phe-Arg-AMC，組織蛋白酶B)、10 μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC，組織蛋白酶K)、2 μM(Z-Phe-Arg-AMC，組織蛋白酶L)及30 μM(Z-Val-Val-Arg-AMC，組織蛋白酶S)。
所顯示之Ki值為以2至4個獨立劑量-作用圖為基礎所計算之抑制常數之平均。
使用下列檢測：
1.　鈣蛋白酶I：20 nM鈣蛋白酶-I-經單離自人類紅血球(Calbiochem #208713)，100 μM Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem #I-1355)作為受質，在具有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2、0.10% CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT之緩衝劑中，於pH 7.3及室溫下。
2.　組織蛋白酶B：0.25 nM組織蛋白酶B-經單離自人類肝臟(Calbiochem #219362)，100 μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作為受質，50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸，pH 6.0，室溫。
3.　組織蛋白酶K：3 nM組織蛋白酶K-經活化自得自E. coli之重組人類前組織蛋白酶K(Calbiochem #342001)，10 μM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142)作為受質，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸中，pH 6.0，室溫。
4.　組織蛋白酶L：1 nM組織蛋白酶L-經單離自人類肝臟(Calbiochem #219402)，2 μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160)作為受質，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸中，pH 6.0，室溫。
5.　組織蛋白酶S：得自E. coli之0.5 nM重組人類組織蛋白酶S(Calbiochem #219343)，20 μM Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem#I-1540)作為受質，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱胺酸中，pH 6.0，室溫。
活體外測定之結果係顯示於表1中。下列縮寫係被使用於表1中：在"鈣蛋白酶活性"欄中，+++表示鈣蛋白酶Ki(Ki(鈣蛋白酶))為≦40 nM，且++係意謂：40 nM<Ki(鈣蛋白酶)≦100 nM，及+係意謂100 nM<Ki(鈣蛋白酶)≦300 nM。
"Sel. cat. B"欄係表示Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，++係意謂Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)比例為≧30，而+係意謂10≦Ki(組織蛋白酶B)/Ki(鈣蛋白酶)<30。
"Sel. cat. K"欄係表示Ki(組織蛋白酶K)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，++係意謂Ki(組織蛋白酶K)/Ki(鈣蛋白酶)比例為≧30，而+係意謂10≦Ki(組織蛋白酶K)/Ki(鈣蛋白酶)<30。
"Sel. cat. L"欄係表示Ki(組織蛋白酶L)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，++係意謂Ki(組織蛋白酶L)/Ki(鈣蛋白酶)比例為≧50，而+係意謂30≦Ki(組織蛋白酶L)/Ki(鈣蛋白酶)<50。
"Sel. cat. S"欄係表示Ki(組織蛋白酶S)/Ki(鈣蛋白酶)比例。關於此點，++係意謂Ki(組織蛋白酶S)/Ki(鈣蛋白酶)比例為≧100，而+係意謂50≦Ki(組織蛋白酶S)/Ki(鈣蛋白酶)<100。
II　測定細胞鈣蛋白酶抑制之譜質(spectrin)蛻變-4檢測：
檢測設計與程序係如由Chatterjee；BMC 1998,6,第509-522頁所揭示；EC50值係計算自譜質之百分比降解，作為劑量之函數。
細胞培養條件：蛻變-4細胞係於37℃，5% CO2下被保持在具有10% FCS與50微克/毫升健大黴素(gentamicin)之RPMI 1640+GlutamaxTMI培養基(Gibco)中，並分開1:15，一週兩次。
蛻變-4細胞之製備：將細胞洗滌，計數，及以2 x 107個細胞/毫升之濃度溶於HBS緩衝劑中。
抑制劑物質之稀釋：使所有抑制劑以10-2M之濃度溶於DMSO中。然後，將儲備溶液在DMSO(=6.67 x 10-4M)中稀釋1:15。接著，將經稀釋1:15之儲備溶液在DMSO中，於兩步驟(=1.67 x 10-4M與4.17 x 10-5M)中稀釋1:4。然後，此三種溶液係進一步在HBS緩衝劑中稀釋1:50，而得具有濃度為1.33 x 10-5M、3.36 x 10-6M及8.34 x 10-7M之溶液。
待測混合物：關於各混合物，係將106個細胞(參閱上文)引進1.5毫升Eppendorf管中。於此等之中，係在各情況中添加150微升經稀釋物質(最後濃度10-5 M；2.5 x 10-6M及6.25 x 10-7M)，並充分混合。負對照組與正對照組係作為對照組使用。於此情況中，首先僅將150微升HBS緩衝劑以吸量管吸取至細胞上。將所有混合物在37℃，5% CO2下，於培養器中培養10分鐘。然後，除了負對照組之外，於各情況中係添加CaCl2(最後濃度5 mM)與離子黴素(最後濃度5 μM)，充分混合，及在37℃，5% CO2下，於培養器中培養30分鐘。接著，在700克下離心5分鐘。拋棄上層清液，並使顆粒溶於20微升溶胞緩衝劑中。隨後將混合物放置在冰上，歷經30-60分鐘，然後，在15000克下離心15分鐘。移除上層清液，並置於新Eppendorf管中。蛋白質測定係接著於其上進行，例如使用MicroBCA檢測(Pierce)。
SDS-PAGE電泳：將得自各混合物之10微克總蛋白質置於新Eppendorf管中，且在以相同體積，以吸量管吸取2x Tris-甘胺酸SDS試樣緩衝劑(Invitrogen)與1/10體積之1M DTT之後，充分混合，並於95℃下加熱15分鐘。使溶液短暫地離心，並裝填至6% SDS凝膠(Invitrogen)上。凝膠係在100V下，以1x Tris-甘胺酸laemmli緩衝劑(Biomol)操作，直到標記物之下方譜帶已達到凝膠之底部為止。
Western氏沾吸：將凝膠自裝置移除，並沾吸至硝基纖維素上，於1x Tris-甘胺酸轉移緩衝劑(Invitrogen)+20%甲醇中，使用1.5 A/平方公分，在FastBlot室(Biometra)中，歷經30分鐘。移除硝基纖維素濾器，在TBST緩衝劑中短暫地洗滌，並在RT(室溫)下，於TBST/5%奶粉中阻斷1小時。然後，將經阻斷之硝基纖維素與抗-譜質Ab(Chemicon)(1:10000在TBST/5%奶粉中)，在室溫下一起培養3小時，或於4℃下過夜。將硝基纖維素在TBST緩衝劑中洗滌3x。接著，將其與抗-老鼠IgG(POD)抗體(Sigma)(1:10000在TBST/5%奶粉中)，在室溫下一起培養1小時。
然後，將硝基纖維素在TBST緩衝劑中洗滌5x。於下一個步驟中，將West Pico化學發光受質(Pierce)之5毫升經製成溶液放置在濾器上，並培養5分鐘。接著，自溶液取出硝基纖維素，溫和地輕拍乾燥，並插入發展折疊器薄膜(Tropix)中。數值影像分析系統(VersaDoc,Biorad)係用以記錄與定量ECL(QuantityOne)，且譜質之百分比降解係計算自該數據。Graph-pad prism係用以將作為劑量函數之百分比能譜降級吻合至S形劑量-作用圖(頂部固定在100%下，而底部在0%下)，並計算EC 50%。
III　關於測定式I化合物之細胞溶質清除率之檢測：
為達比較之目的，將以人類肝臟細胞溶質所度量之數據與以獮猴屬猴子肝臟細胞溶質所獲得者對照。
將0.5 μM欲被測試之化合物，與1毫克/毫升人類肝臟細胞溶質，以及猴子肝臟細胞溶質，在37℃下，於0.5 M磷酸鹽緩衝劑中，在pH 7.5下一起培養，同時振盪(商業來源：雌性獮猴屬肝臟細胞溶質得自Tebu bio，人類肝臟細胞溶質得自BDgentest)。
於各情況中，在0、5、10及15分鐘之後，採用65微升之液份，並轉移至井板之井中，將其立即充填130微升乙醇，以終止反應。將試樣保持冷凍，直到在LC/MS/MS系統(應用生物系統(Applied Biosystems) SCIEX 4000)上分析為止。
示值讀數參數係為母體化合物之損失，其中半生期週期(T1/2)係自其計算而得。以此等數據為基礎，參數細胞溶質清除率(cytCL)、標度清除率(CLs)及預測清除率(CLp)係使用下列方程式計算：
1) cytCL=(ln 2/T1/2)x[細胞溶質性蛋白質]x 1000
2) CLs=cytCL x[細胞溶質產率]/1,000,000 x 60
3) CLp=(CLs+肝血漿流量)/肝血漿流量/CLs
為評估所測試化合物之安定性，清除率範圍係根據下列綱要，被調整至不同物種之肝血漿流量：安定=從0至約1/3肝血漿流量；中等安定=從約1/3至約2/3肝血漿流量；不安定=超過2/3肝血漿流量。
以此調整為基礎，指定下列評定字詞以評估所測試化合物之細胞溶質安定性。以此方式對本發明化合物所獲得之cytCL數據係被描述於下表中。

Claims (32)

  1. 一種式I羰醯胺化合物， 其中R1 為C1-C10-烷基，其可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基R1a；芳基、芳基-C1-C6-烷基、或雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後3個基團中之芳基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同的基團R1c；其中R1a 係互相獨立地選自C1-C6-烷氧基及C1-C6-鹵烷氧基，R1c 係互相獨立地選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵烷氧基；R2 為芳基，其中芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同的R2b基團；其中R2b 具有關於R1c所指示意義之一；R3a與R3b和彼等所結合之碳原子一起為C=O；或X 為式C(=O)-NRx2Rx3之基團，其中Rx2 為H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、具有1,2或3個取代基Rxa之C1-C6-烷基、C3-C7-環烷基或O-C1-C6-烷基，Rx3 為H，且 其中Rxa具有關於R1a所指示意義之一；Y1、Y2及Y3為CRy，且Y4為N或CRy；Ry 係互相獨立地選自氫、F、Cl、CN、CF3、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F或C1-C3-烷基；W 為式W1或W2基團： 其中* 係意謂對6-員芳族環之鏈結，而#係意謂對R2之鏈結，m 為0或1，Q 為O或S，Rw 係選自OH、F、Cl、CN、CF3、未經取代或可帶有1,2，或3個取代基Rwa之C1-C6-烷基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷氧基及C3-C7-環烷基，其中Rwa 具有關於R1a所指示意義之一，或W 與R2一起形成式W3基團： 其中* 係意謂對6-員芳族環之鏈結，Q 為O、S或NRww，其中Rww係選自H及C1-C6-烷基，其中所提及最後一個基團可被部份或完全鹵化，及/或具有1,2或3個取代基Rwa，k 為0、1或2，且Rw* 具有關於Rw所指示意義之一，Rwa 具有關於R1a所指示意義之一，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之羰醯胺化合物，其中m為0。
  3. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其中在式I中之X為C(=O)-NRx2Rx3基團，其中Rx2 為H或C1-C6-烷基，且Rx3 為H。
  4. 如請求項3之羰醯胺化合物，其中X為C(O)-NH2。
  5. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其中R1係選自：C3-C10-烷基，苯基-C1-C4-烷基與雜芳基-C1-C4-烷基，其中在所提及最後2個基團中之苯基與雜芳基可為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同的基團R1c。
  6. 如請求項1之羰醯胺化合物，其中R2為苯基，其係為未經取代，或帶有1,2,3或4個相同或不同的基團R2b。
  7. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其中Y4為N。
  8. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其中Y1、Y2、Y3及Y4為CRY，其中RY可為相同或不同，且係如請求項1中所定義。
  9. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其係相應於式I-A， 其中m、X、Q、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3a、R3b及Rw具有如請求項1所提及之意義，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其係相應於式I-B， 其中m、X、Q、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3a、R3b及Rw具有如請求項1所提及之意義，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其係相應於式I-C， 其中m、X、Q、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R3a、R3b及Rw具有如請求項1所提及之意義，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之羰醯胺化合物，其係相應於式I-a， 其中X、W、R1、R2、R3a及R3b具有如請求項1所提及之意義，且其中n為0、1或2，及Ryy具有關於不為氫之Ry所指示意義之一，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1之羰醯胺化合物，其係相應於式I-b， 其中X、W、R1、R2、R3a及R3b具有如請求項1所提及之意義，且其中n為0、1或2，及Ryy具有關於不為氫之Ry所指示意義之一，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項12或13之羰醯胺化合物，其中W為基團W1。
  15. 如請求項12或13之羰醯胺化合物，其中W為基團W2。
  16. 如請求項12或13之羰醯胺化合物，其中W-R2為基團W3。
  17. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其中Q為S。
  18. 如請求項11之羰醯胺化合物，其中Q為S、O或NH。
  19. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其在帶有基團R1之碳原子上具有S組態。
  20. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，其係選自下列組成之組群N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[4-(萘-2-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)菸鹼醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)苯羰醯胺， N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基-1,3-噻唑-2-基)菸鹼醯胺，N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)菸鹼醯胺，及N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(4-苯基唑-2-基)菸鹼醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺，N-(1-胺基-1,2-二酮基庚-3-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)苯羰醯胺，N-(4-(環丙胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺， N-(4-(甲氧基胺基)-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)菸鹼醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基唑-4-基)菸鹼醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(1,3-苯并[d]唑-2-基)吡啶-3-羰醯胺，及或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  21. 如請求項1之羰醯胺化合物，其為N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-4-基}吡啶-3-羰醯胺，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之羰醯胺化合物，其為N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)吡啶-3-羰醯胺，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項1之羰醯胺化合物，其為N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項1之羰醯胺化合物，其為N-(4-胺基-3,4-二酮基-1-苯基丁-2-基)-2-[2-(萘-2-基)-1,3-噻唑-4-基]吡啶-3-羰醯胺，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，或其互變異構物或其藥 學上可接受之鹽，其係作為藥劑使用。
  26. 一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至24中任一項之羰醯胺化合物、其互變異構物或藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療與高鈣蛋白酶活性有關聯之病症、損害或症狀。
  28. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療病症、損害或症狀，其係選自涉及絕血或創傷之神經變性病症或損害、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏病、多發性硬化及對神經系統之共同傷害、癲癇、疼痛，選自瘧疾之傳染性疾病、緩慢通道先天性肌無力徵候簇、經由粒線體途徑之激發毒性DNA斷裂、在心臟絕血後對心臟之傷害、骨骼肌傷害、肌肉營養不良、在營養不良肌肉中之壞死過程、由於平滑肌細胞之增生所造成之傷害、冠狀血管痙攣、大腦血管痙攣、黃斑變性(macular degeneration)、眼睛之白內障、在血管造形術後之血管再狹窄，與經提高之間白血球活素-I、選自風濕病或風濕性關節炎之TNF或Aβ含量有關聯之病症或損害。
  29. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療病症、損害或症狀，其係選自在腎絕血之後對腎臟之傷害，及選自絲球體性腎炎或糖尿病患者之腎病之腎臟疾病。
  30. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽，其係用於腫瘤及其轉移之化學療法。
  31. 如請求項1或2之羰醯胺化合物，或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療HIV病患。
  32. 一種如請求項1至24中任一項之羰醯化合物或其互變異構物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療如請求項27至31中任一項所提出之病症、症狀或損害。
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