KR20120102132A - 카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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카탸 얀토스
헬무트 마크
아힘 묄러
빌프리트 호른베르거
기젤라 박피쉬
옌빈 라오
마르욜레인 네이선
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아보트 러보러터리즈
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Abstract

본 발명은 신규한 카복스아미드 화합물 및 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 상기 카복스아미드 화합물은 칼페인(칼슘-의존성 시스테인 프로테아제)의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애를 치료하기 위한 상기 카복스아미드 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 카복스아미드 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 수화물 및 약제학적으로 적합한 염이다.
화학식 I
Figure pct00085

위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 특허청구범위 및 명세서에 언급된 의미를 갖는다.
이러한 화합물 중에서, R1이 임의로 치환된 페닐-C1-C2-알킬 또는 het아릴-C1-C2-알킬이고, R2가 임의로 치환된 아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐 또는 het아릴-C1-C4-알킬이고, R3이 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C2-C4-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬 또는 페닐-C1-C3-알킬이고, R4 및 R5가 서로 독립적으로 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시이고, m 및 n이 서로 독립적으로 0 또는 1인 것이 바람직하다.

Description

카복스아미드 화합물 및 칼페인 억제제로서의 이의 용도{CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS CALPAIN INHIBITORS}
본 발명은 신규한 카복스아미드 화합물 및 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다. 카복스아미드 화합물은 칼페인(칼슘-의존성 시스테인 프로테아제)의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애를 치료하기 위한 카복스아미드 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼페인은 시스테인 프로테아제 그룹으로부터의 세포내 단백질분해 효소이며, 다수의 세포에서 발견된다. 효소 칼페인은 상승된 칼슘 농도에 의해 활성화되는데, 칼슘 이온 μ-몰 농도에 의해 활성화되는 칼페인 I 또는 μ-칼페인과 칼슘 이온 m-몰 농도에 의해 활성화되는 칼페인 II 또는 m-칼페인이 구별된다. 현재, 추가의 칼페인 동종효소가 또한 주장되고 있다[참조: M.E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), pp.523-9].
칼페인은 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 당해 과정은 상이한 조절 단백질, 예를 들면, 단백질 키나제 C, 세포골격 단백질, 예를 들면, MAP2 및 스펙트린, 및 근육 단백질의 개열, 류머티스성 관절염에서의 단백질 분해, 혈소판의 활성화에서의 단백질, 신경펩타이드 대사, 유사분열에서의 단백질 및 문헌[참조: M.J.Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, pp.1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419]에 열거된 것들을 포함한다.
상승된 칼페인 수준은 다양한 병태생리학적 과정에서, 예를 들면, 심장의 허혈(예: 심근경색증), 신장의 허혈, 폐의 허혈, 간의 허혈 또는 중추신경계의 허혈(예: 뇌졸중), 염증, 근이영양증, 눈의 백내장, 당뇨병, HIV 장애, 중추 신경계에 대한 손상(예: 뇌 외상), 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병, 다발경화증 등[참조: 위의 문헌 K.K. Wang] 및 감염성 질환, 예를 들면, 말라리아(참조; IM Medana et al., Neuropath and Appl. Neurobiol. 2007, 33, pp.179-192]에서 측정되어 왔다. 이들 질환과 일반적으로 또는 지속적으로 상승된 세포내 칼슘 수준 사이에는 연관성이 있다고 추정된다. 이것은 칼슘-의존성 과정이 과활성화되어 더 이상 정상적인 생리학적 조절을 못하게 한다. 칼페인의 상응하는 과활성화는 또한 병태생리학적 과정을 촉발시킬 수 있다.
이러한 이유로, 칼페인의 억제제가 이들 질환을 치료하는 데 사용될 수 있을 것이라고 가정되었다. 이러한 전제는 다양한 연구에 의해 확인되었다. 따라서, 문헌[참조: Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), pp. 663-669, and R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258]에서는 칼페인 억제제가 대뇌 뇌졸중 후에 발생하는 것과 같은 급성 신경퇴행성 손상 또는 허혈에서 신경보호 효과를 갖는 것을 입증하였다. 문헌[참조: K. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433]에는 실험적 뇌 외상 후, 칼페인 억제제가 또한 기억 성능 결함 및 신경운동 손상으로부터의 회복을 개선시킨다고 기재되어 있다. 문헌[참조: C. L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, pp. 7662-6]에는 칼페인 억제제가 저산소증-손상된 신장에 대해 보호 효과를 갖는다고 밝혀져 있다. 문헌[참조: Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), pp. 40-48]에는 칼페인 억제제가 허혈 또는 재관류에 의해 생성된 심장 손상 후에 유리한 효과를 갖는다고 지적되어 있다. 문헌[참조; X. Li et al., Mol. Biochem. Parasitol. 2007, 155 (1), pp 26-32]에 나타낸 바와 같이, 칼페인 억제제 BDA-410은 말라리아 병인의 마우스 모델에서 말라리아 감염의 진행을 지연시켰다.
보다 최근의 연구에서는 칼파스타틴 형질전환 동물에서, 칼페인의 천연 억제제의 발현이 문헌[참조; J. Peltier et al., J A, Soc Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423]에 나타나 있는 실험적 사구체신염에서, 안지오텐신 II-유도된 고혈압에서의 심혈관 리모델링에서, 문헌[참조; Groshong JS et al., J Clin Invest. 2007, 117 (10), pp 2903-2912]에 나타나 있는 슬로우-채널(slow-channel) 선천성 근무력 증후군에서의 손상된 시냅스 전달에서, 문헌[참조; J Takano et al., J Biol Chem. 2005, 280 (16) pp. 16175-16184]에 나타나 있는 미토콘드리아 경로를 통한 흥분독성 DNA 분절화에서 및 문헌[참조; M J Spencer et al., Hum Mol Gen, 2002, 11(21), pp 2645-2655]에 나타나 있는 이영양성 근육에서의 괴사 과정에서 활성화된 칼페인의 병태생리학적 효과를 상당히 상쇄시키는 것으로 나타났다.
최근, 알츠하이머병의 발병에 관련된 다수의 중요한 단백질의 기능과 대사 둘 다가 칼페인에 의해 조절되는 것으로 나타났다. 다양한 외부 영향, 예를 들면, 흥분독소(excitotoxin), 산화 스트레스 또는 그 밖의 아밀로이드 단백질의 작용이 신경 세포에서의 칼페인의 과활성화를 유도하여, 연속단계로서, CNS-특이 키나제 cdk5의 조절장애 및 후속적으로 이른바 tau 단백질의 과인산화를 초래한다. tau 단백질의 실제 임무는 미세관 및 이에 따라 세포골격의 안정화로 이루어지는 반면, 인산화 tau는 더 이상 이러한 기능을 충족시킬 수 없는데; 세포골격은 붕괴하고, 물질의 축삭 운송은 손상되어, 결국에는 신경 세포가 퇴화된다[참조: G. Patrick et al., Nature 1999, 402, pp. 615-622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pp. 33-38]. 인산화 tau의 축적은 추가로 이른바 신경원섬유(neurofibrillary tangle)(NFT)의 형성을 유도하고, 이는 익히 공지된 아밀로이드 플라크와 함께, 알츠하이머병의 병리학적 특색을 나타낸다. 일반적으로 타우병증(tauopathy)의 중요한 특성으로 언급되는, tau 단백질의 유사한 변화가 또한 기타 (신경)퇴행성 장애, 예를 들면, 뇌졸중 이후, 뇌의 염증, 파킨슨병, 정상압 뇌수종 및 크로이펠트-야콥병에서 관찰된다.
칼페인의 특이적인 천연 억제제인 칼파스타틴의 도움으로 형질전환 마우스에서 신경퇴행성 과정에서의 칼페인의 관련성이 입증되었다[참조: Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), pp. 15229-15237]. 칼페인 억제제의 도움으로 다발성 경화증의 마우스 모델에서 급성 자가면역 뇌척수염의 임상 징후를 현저히 감소시키는 것이 가능하였다[참조: F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146]. 칼페인 억제제가 한편으로는 Aβ-유도된 신경 퇴행을 차단하고[참조: Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, pp. 5365-5375], 또한 β-아밀로이드 전구체(β APP)의 방출을 감소시킨다[참조: J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, pp. 651-659]는 것이 추가로 나타났다. 이러한 배경하에, 충분한 CNS 이용가능성을 갖는 칼페인 억제제는 일반적으로 신경퇴행성 장애 및 특히 또한 알츠하이머병의 치료를 위한 신규한 치료학적 원리를 나타낸다.
인터루킨-1α의 방출이 마찬가지로 칼페인 억제제에 의해 억제된다[참조: N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), pp. 597-601]. 칼페인 억제제가 종양 세포에 대해 세포독성 효과를 나타낸다는 것이 추가로 밝혀졌다[참조: E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994, 381].
HIV 장애에 있어서의 칼페인의 관련성은 단지 최근에 나타났다. 따라서, HIV-유도된 신경독성이 칼페인에 의해 매개되는 것으로 입증되었다[참조: O'Donnell et al.; J. Neurosci. 2006, 26 (3), pp. 981-990]. HIV 바이러스의 복제에 있어서의 칼페인 관련성이 또한 나타났다[참조: Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303(3), pp. 940-946].
최근의 연구로, 칼페인이 이른바 침해수용(nociception), 통증의 인지에서 역할을 한다는 것이 나타났다. 칼페인 억제제는 통증의 다양한 임상전 관련 모델에서, 예를 들면, 래트의 열 유도된 통각과민에서[참조: Kunz et al.; Pain 2004, 110, pp.409-418], 탁솔-유도된 신경병증에서[참조: Wang et al.; Brain 2004, 127, pp.671-679] 및 급성 및 만성 염증 과정에서[참조: Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathololgy 2000, 157 (6), pp. 2065-2079] 명백하게 유리한 효과를 나타내었다.
신장 질환, 예를 들면, 만성 신장 질환, 예를 들면, 당뇨병성 신증의 발병에 있어서의 칼페인의 관련성이 또한 최근에 밝혀졌다. 따라서, 천연 칼페인 억제제인 칼파스타틴이 신장 허혈 재관류 동안 하향조절된다는 것이 동물 모델에서 와이. 스 등(Y. Shi et al.)에 의해 입증되었다[참조: Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp. 509-517]. 또한, 문헌[참조: A. Dnyanmote et al., Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, pp.146-157]에서는 칼파스타틴의 과발현을 통한 칼페인의 억제가 급성 신부전의 모델에서 DCVC-유도된 신장 손상의 진행을 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 펠티어 등(Peltier et al.)은 칼페인 활성화 및 분비가 실험적 사구체신염에서 사구체 손상을 촉진시킨다는 것을 입증하였다[참조: J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423]. 또한, 칼페인 억제제가 신장 기능부전 및 신장 허혈-재관류에 의해 야기되는 손상을 감소시키고, 이에 따라, 대동맥혈관 수술 또는 신장 이식과 관련된 신장 손상에 대한 신장의 내성을 증진시키는데 유용할 수 있는 것으로 나타났다[참조: P. Chatterjee et al., Biochem. Pharmacol. 2005, 7, pp. 1121-1131].
칼페인은 또한 기생충 활성에 필수적인 중심 매개체로서 확인되었다. 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium falciparum) 및 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii)와 같은 기생충은 세포내 기생충공포(parasitophorous vacuole) 및/또는 숙주 혈장 막으로부터의 탈출을 촉진시키기 위해 숙주 세포 칼페인을 이용한다. 저삼투압적으로 용해되고 재밀봉된 적혈구에서의 칼페인-1의 억제는 플라스모듐 팔시파럼 기생충의 탈출을 방지하며, 이것은 정제된 칼페인-1을 가함으로써 회복되었다. 유사하게, 포유류 섬유아세포로부터의 톡소플라즈마 곤디의 효율적인 탈출은 칼페인 활성의 작은 간섭 RNA-매개된 억제 또는 유전자 결실에 의해 차단되었으며, 유전자 상보성(genetic complementation)에 의해 회복될 수 있다[참조: D. Greenbaum et al., Science 324, 794 (2009)]. 숙주 세포로부터 탈출하지 못한 기생충은 증식할 수 없기 때문에, 항-기생충 요법을 위한 전략이 제안되었다. 칼페인의 약리학적 억제는 항-말라리아 활성을 발휘하고, 이에 따라, 말라리아 또는 톡소플라즈마증과 같은 감염에 저항하여 야기되는 질환과 같은 항-기생충 전략을 위한 새로운 전략을 제시하는 것으로 나타났다[참조: Li et al., Mol Biochem Parasitol. 2007; 155(1): 26-32; Jung et al. Archives of Pharmacal Research (2009), 32(6), 899-906 , Chandramohanadas et al. Science (2009), 324, 794].
칼페인 억제제의 추가의 가능한 용도는 문헌[참조: M.Pietsch et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 270-293; M.E.　Saez et al.; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; N. O. Carragher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, pp. 615-638; K. K. Wang et al.; Drugs of the Future 1998, 23 (7), pp. 741-749; and Trends in Pharmacol.Sci. 1994, 15, pp. 412-419]에 상세하게 기재되어 있다.
지금까지 기술된 칼페인 억제제로 비가역적인 억제제와 가역적 억제제, 및 펩타이드와 비-펩타이드 억제제 사이에 일반적인 차이가 존재한다.
비가역적 억제제는 통상적으로 알킬화 물질이다. 이는 우선 비선택적으로 반응하고/하거나 체내에서 불안정하다는 단점이 있다. 따라서, 상응하는 억제제는 독성과 같은 원치않는 부작용을 종종 나타내며, 따라서 이의 적용은 현저히 제한된다. 비가역적 억제제는, 예를 들면, E64, α-할로 케톤 및 디설파이드와 같은 에폭사이드를 포함한다.
다수의 공지된 가역적 칼페인 억제제는 특히 디펩타이드 또는 트리펩타이드, 예를 들면, Z-Val-Phe-H(MDL 28170)로부터 유도된 펩타이드 알데히드이다. 구조적으로 알데히드로부터 유도된 유도체 및 프로드럭, 특히 상응하는 아세탈 및 헤미아세탈(예: 하이드록시테트라하이드로-푸란, 하이드록시옥사졸리딘, 하이드록시모르폴린 등) 뿐만 아니라 이민 또는 하이드라존이 또한 기재되어 있다. 그러나, 생리학적 조건하에서, 펩타이드 알데히드 및 관련 화합물은 통상적으로, 이의 반응성으로 인해, 종종 불안정하다는 단점이 있고, 신속하게 대사되며, 또한 독성 효과를 초래할 수 있는 불특정 반응을 하는 경향이 있다[참조: J. A. Fehrentz and B.Castro, Synthesis 1983, pp. 676-78].
최근, 아민 잔기에 β-켑토 관능기를 가지고 칼페인을 억제하는 다수의 비-펩타이드 카복스아미드가 기재된 바 있다. 따라서, 국제 공개공보 제WO 98/16512호에는 아미노 그룹이 4-피페리딘카복실산 화합물로 아미드화된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 99/17775호에는 퀴놀린카복실산으로 아미드화된 유사한 화합물이 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 98/25883호, 국제 공개공보 제WO 98/25899호 및 국제 공개공보 제WO 99/54294호에는 아미노 그룹이 치환된 벤조산으로 아미드화된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 99/61423호에는 아미노 그룹이 테트라하이드로퀴놀린/이소퀴놀린 및 2,3-디하이드로인돌/이소인돌 잔기를 갖는 방향족 카복실산으로 아미드화된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. 방향족 카복실산 잔기가 링커를 통하여 임의로 연결된 헤테로사이클로알킬 라디칼 또는 (헤테로)아릴 라디칼을 갖는 유사한 화합물이 국제 공개공보 제WO 99/54320호, 제WO 99/54310호, 제WO 99/54304호 및 제WO 99/54305호에 기재되어 있다. 마찬가지로 국제 공개공보 제WO　08/080969호에는 피리딘 환의 2위치에서 질소원자를 통해 치환된 피라졸에 연결된 3-아미노-2-옥소 카복실산 유도체의 니코틴아미드가 기재되어 있다. 국제 공개공보 제WO 03/080182호에는 폐 질환을 치료하기 위한 상기한 아미드의 용도가 기재되어 있다. 여기에 언급된 비-펩타이드 칼페인 억제제는 또한 다수의 단점, 특히 관련 시스테인 프로테아제, 예를 들면, 각종 카텝신에 대한 낮은 선택성 또는 선택성 부재의 단점이 있는데, 이것도 마찬가지로 불필요한 부작용을 유도할 수 있다.
국제 공개공보 제WO　07/016589호 및 제WO　08/106130호에는 3-위치에 N-아실화 2-피롤리딘카복실아미도 그룹을 갖는 2-옥소 카복실산 유도체가 기재되어 있다. C형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 이의 용도가 또한 기재되어 있다.
아민 성분에 α-케토아미드 잔기를 포함하는 카복스아미드, 특히 국제 공개공보 제WO 08/080969호에 기재된 것이 매우 효과적이고 선택적인 칼페인 억제제인 것으로 입증되었다. 그러나, 본 발명의 발명자에 의해 밝혀진 바와 같이, 몇몇 경우에, 이들은 즉 사람에서 제한된 사이토졸 안정성을 가지며, 가능하게는 사이토졸로부터의 조기 청소율을 야기할 수 있다. 그 결과, 이러한 화합물의 약동학이 불충분할 수 있다.
α-케토아미드 잔기를 갖는 상기 카복스아미드 화합물의 사이토졸성 분해는 α-위치에서의 카보닐 관능기의 대사적 환원에 의해 주로 야기되는 것으로 여겨진다. 카보닐 환원은 알데히드, 케톤 또는 퀴논 잔기를 알콜로 전환시켜 2기 접합(Phase II conjugation)에 의한 제거 또는 직접 분비를 촉진시킴으로써 카보닐-함유 약물의 1기 대사에서 중요한 단계이다[참조: M.J.C. Rosemond and J.S. Walsh: "Human carbonyl reduction pathways and a strategy for their study in vitro", Drug Metabolism Reviews, 2004, 36, 335-361]. 사람 카보닐-환원 활성은 보편적이며, 간, 폐, 뇌, 심장, 신장 및 혈액을 포함한 다수의 조직에서 발견된다. 문헌[참조: F. Hoffmann and E. Maser: "Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily", Drug Metabolism Reviews 2007, 39, 87-144]에 기재된 바와 같이, 중쇄(medium-chain; MDR) 및 단쇄(short-chain; SDR) 데하이드로게나제/리덕타제, 알도-케토 리덕타제(AKR) 및 퀴논 리덕타제(QR)를 포함한 다중 사람 카보닐-환원 효소가 확인되었으며, 이들의 대부분은 간 마이크로솜 및 미토콘드리아에 존재하는 일부 SDR 계열을 제외하고는 간 사이토졸에 존재한다.
따라서, 본 발명은 높은 친화도와 선택도로 칼페인을 억제하는 화합물을 제공하는 목적을 기반으로 한다. 화합물은 또한 간세포와 같은 사람 세포에서 증진된 사이토졸 안정성을 나타내고, 그 결과 개선된 약물동력학을 나타내도록 의도된다.
당해 목적 및 추가의 목적은 아래에 기재한 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 약제학적으로 적합한 염, 프로드럭, 수화물 및 호변이성체에 의해 달성된다:
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R1은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐(여기서, 상기 3개의 라디칼은 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬(여기서, 상기 2개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기에서 CH2 그룹은 O, NH 또는 S로 대체될 수 있거나, 두 개의 인접한 C 원자들은 이중결합을 형성할 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 R1b를 추가로 가질 수 있다), 아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐, het아릴-C1-C4-알킬 또는 het아릴-C2-C6-알케닐(여기서, 상기 6개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1c를 가질 수 있다)이고; 여기서,
R1a는 OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C7-사이클로알킬옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 및 NRa6Ra7로부터 서로 독립적으로 선택되고,
R1b는 OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, 할로겐, 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는 페닐,
C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오(여기서, 상기 3개의 치환체에서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다),
COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 및 NRb6Rb7로부터
서로 독립적으로 선택되고,
또한, 두 개의 R1b 라디칼은 함께 C1-C4-알킬렌 그룹을 형성할 수 있거나, 사이클로알킬의 인접한 C 원자들에 결합된 2개의 R1b 라디칼은, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 벤젠 환을 형성할 수도 있고,
R1c는 OH, SH, 할로겐, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오(여기서, 언급된 마지막 4개의 치환체에서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시(여기서, 상기 3개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 R1b 라디칼을 가질 수 있다), 아릴, het아릴, O-아릴, O-CH2-아릴(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼은 아릴 잔기에서 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 R1d 라디칼을 가질 수 있다), COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4 , NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p　=　0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 및 O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q　=　2, 3, 4, 5 또는 6이다)로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서,
Ra1, Rb1 및 Rc1은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
Ra2, Rb2 및 Rc2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
Ra3, Rb3 및 Rc3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이거나,
두 개의 라디칼 Ra2와 Ra3 또는 Rb2와 Rb3 또는 Rc2와 Rc3은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N, S의 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 3원 내지 7원의 임의로 치환된 질소 헤테로사이클을 형성하고,
Ra4, Rb4 및 Rc4는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
Ra5, Rb5 및 Rc5는 서로 독립적으로 Ra1, Rb1 및 Rc1에 대해 언급한 의미들 중의 하나를 가지고;
Ra6, Rb6 및 Rc6은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, 아릴, het아릴, O-아릴, OCH2-아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴-C1-C4-알킬, CO-아릴, CO-het아릴, CO-(아릴-C1-C4-알킬), CO-(het아릴-C1-C4-알킬), CO-O-아릴, CO-O-het아릴, CO-O-(아릴-C1-C4-알킬), CO-O-(het아릴-C1-C4-알킬), SO2-아릴, SO2-het아릴, SO2-(아릴-C1-C4-알킬) 또는 SO2-(het아릴-C1-C4-알킬)(여기서, 언급된 마지막 18개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
Ra7, Rb7 및 Rc7은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이거나,
두 개의 라디칼 Ra6과 Ra7 또는 Rb6과 Rb7 또는 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 3원 내지 7원의 임의로 치환된 질소 헤테로사이클을 형성하거나,
인접한 C 원자들에 결합된 두 개의 라디칼 R1b 또는 두 개의 라디칼 R1c는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7원의 임의로 치환된 카보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R1d는 할로겐, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, NH-C1-C6-알킬, NHCHO, NH-C(O)C1-C6-알킬 및 SO2-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R2는 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬(여기서, 상기 2개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기에서 CH2 그룹은 O, NH 또는 S로 대체될 수 있거나, 두 개의 인접한 C 원자들은 이중결합을 형성할 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 잔기는 추가로 1, 2, 3 또는 4개의 R2b 라디칼을 가질 수 있다); 아릴, O-아릴, O-CH2-아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐, het아릴-C1-C4-알킬 또는 het아릴-C2-C6-알케닐(여기서, 상기 8개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있다)이고; 여기서,
R2b는 R1b에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고,
R2c는 R1c에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고;
R3은 C1-C4-할로알킬 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬-C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬(여기서, 언급된 마지막 7개의 라디칼에서 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rxa를 갖는다), 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 상기 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rxd를 갖는다)이고,
여기서, Rxa는 R1a에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고, Rxd는 R1d에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고;
R4 및 R5는 할로겐, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C1-C2-알킬티오, CH2NRR'(여기서, R 및 R'는 수소 및 C1-C4-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된다)로부터 서로 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물, 화학식 I의 카복스아미드 화합물의 약제학적으로 적합한 염, 화학식 I의 프로드럭 및 화학식 I의 프로드럭, 호변이성체 또는 수화물의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 호변이성체는 저농도에서도 칼페인을 효과적으로 억제한다. 이들은 추가로 카텝신 B, 카텝신 K, 카텝신 L 및 카텝신 S와 같은 기타 시스테인 프로테아제와 비교하여 칼페인의 억제에 대해 높은 선택도 및 사이토졸 분해에 대한 개선된 안정성으로 구별된다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 호변이성체는 생물, 특히 사람에서, 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 및 상태를 치료하는데 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한 약제, 특히 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물 및 이의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약제, 특히 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 적합한 약제에 관한 것이다. 당해 약제는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 화학식 I의 화합물의 호변이성체, 수화물 또는 프로드럭, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 적합한 염 또는 화학식 I의 화합물의 호변이성체, 수화물 또는 프로드럭을 포함한다.
본 발명은 또한
1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 입체이성체 (2R)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 뿐만 아니라 이러한 입체이성체들의 혼합물들,
1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 입체이성체 (2R)-1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S)-1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 뿐만 아니라 이러한 입체이성체들의 혼합물들,
1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 입체이성체 (2R)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 뿐만 아니라 이러한 입체이성체들의 혼합물들,
1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 입체이성체 (2R)-1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S)-1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 뿐만 아니라 이러한 입체이성체들의 혼합물들,
1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 입체이성체 (2R)-1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S)-1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드 뿐만 아니라 이러한 입체이성체들의 혼합물들, 및 이의 호변이성체들, 이의 수화물들, 이의 프로드럭들 및 이의 약제학적으로 적합한 염들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카복스아미드 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물과 같은 이러한 카복스아미드 화합물, 이의 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 및 이의 호변이성체는 저농도에서도 칼페인을 효과적으로 억제한다. 이들은 추가로 카텝신 B, 카텝신 K, 카텝신 L 및 카텝신 S와 같은 기타 시스테인 프로테아제와 비교하여 칼페인의 억제에 대해 높은 선택도 및 사이토졸 분해에 대한 개선된 안정성으로 구별된다. 따라서, 카복스아미드 화합물은 생물, 특히 사람에서, 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 및 상태를 치료하는데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같이 약제, 특히 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 적합한 약제를 제조하기 위한, 이러한 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물 및 이의 약제학적으로 적합한 염에 관한 것이다. 호변이성체, 수화물, 약제학적으로 적합한 염 또는 프로드럭에 대해서는 화학식 I의 화합물을 기준으로 한다.
화학식 I의 카복스아미드 화합물은 화학식 I로 나타내어지는 바와 같이 α-케토아미드의 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, 이들은 수화물의 형태로 존재할 수도 있으며, 즉, 아래 화학식 I-H로 나타내어지는 바와 같이, 아민 성분의 아미드 잔기를 기준으로 하여 α-위치의 케토 그룹이 2개의 동일탄소상(geminal) 하이드록시 그룹으로 전환된다. 화학식 I-H에서 R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I-H
Figure pct00002
물의 부재하에, 특히 생리학적 조건하에, 통상적으로 α-케토아미드 형태와 수화물 형태가 혼합물로 존재한다.
α-케토아미드 형태만이 다음 화학식 및 설명에 나타나는 경우, 이는 달리 지시되지 않는 한, 수화물 및 α-케토아미드 형태와의 혼합물도 포함하는 것으로 의도된다. 수화물 및 α-케토아미드 형태는 칼페인 억제제로서 동등하게 적합하다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물은 또한 칼페인 억제제로서 동등하게 적합한 호변이성체를 형성할 수 있다. 언급되는 호변이성체의 특정 예는 화학식 I-T의 화합물이다:
화학식 I-T
Figure pct00003
위의 화학식 I-T에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 상기한 의미를 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물은 또한 알칸올과 헤미아세탈, 헤미케탈, 아세탈 또는 케탈을 형성할 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 프로드럭이기 때문에 칼페인 억제제로서 동등하게 적합하다. 따라서, 화학식 I-H에 나타낸 동일탄소상 하이드록시 그룹 중의 하나 또는 둘 다가 알칸올, 특히 C1-C6-알콕시로부터 유도된 라디칼인 화합물이 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
본원 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 프로드럭은 대사적 조건하에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 나타낸다. 상기한 헤미아세탈, 헤미케탈, 아세탈 및 케탈과는 달리, 화학식 I의 화합물의 프로드럭은 아미드 잔기에 대해 α-위치의 케토 그룹의 산소원자가 그룹 O-Alk-O, S-Alk-O 또는 S-Alk-S(여기서, Alk는 선형 C2-C5-알칸디일이고, 이는 치환되지 않거나, C1-C4-알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼로 치환될 수 있으며, 이러한 그룹의 예는 O(CH2)2O, O(CH2)5O, O(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O, S(CH2)4O 등을 포함한다)로 대체된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 추가의 프로드럭은 아미드 잔기에 대해 α-위치의 케토 그룹이 그룹 C=NR6(여기서, R6은 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시, C3-C6-사이클로알킬옥시, C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬옥시로부터 선택된다)으로 대체된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 대사적 조건하에서, 상기한 프로드럭은 상응하는 화학식 I의 α-케토아미드 화합물로 또는 상응하는 화학식 I-H의 수화물로 전환된다. 따라서, 상기한 프로드럭 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물 또는 이의 프로드럭의 약제학적으로 적합한 염, 특히 생리학적으로 허용되는 유기 또는 무기산과의 산 부가염을 사용하는 것이 동등하게 가능하다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기산 및 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 탄소수 1 내지 12의 유기 설폰산, 예를 들면, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 지환족 설폰산, 예를 들면, S-(+)-10-캄포설폰산, 및 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 디- 및 트리카복실산 및 탄소수 2 내지 10의 하이드록시 카복실산, 예를 들면, 옥살산, 말론산, 말레산, 푸마르산, 무크산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산 및 아디프산 뿐만 아니라 시스- 및 트랜스-신남산, 푸란-2-카복실산 및 벤조산이다. 추가의 적합한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung, Volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 분자당 상기한 산 분자 1, 2, 3 또는 4개를 포함할 수 있음을 의미하는, 일염, 이염, 삼염 또는 사염의 형태일 수 있다. 산 분자는 이의 산 형태로 또는 음이온으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 부분입체이성체의 혼합물, 2개의 부분입체이성체 중의 하나가 풍부한 부분입체이성체의 혼합물 또는 본질적으로 부분입체이성체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체적 과량 de > 90%)의 형태일 수 있다. 당해 화합물은 바람직하게는 본질적으로 부분입체이성체적으로 순수한 화합물(부분입체이성체적 과량 de > 90%)의 형태이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 추가로 에난티오머(예를 들면, 라세미체)의 혼합물, 2개의 거울상 이성체 중의 하나가 풍부한 에난티오머의 혼합물 또는 본질적으로 에난티오머적으로 순수한 화합물(거울상 이성체적 과량 ee > 90%)의 형태일 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 R1 라디칼을 갖는 탄소원자의 입체화학과 관련하여 종종 라세미화되는 경향이 있어서, 혼합물은 당해 탄소원자와 관련하여 종종 수득되거나, C 원자와 관련하여 균일한 입체화학을 나타내는 화합물이 생리학적 조건하에 혼합물을 형성하게 된다. 그러나, 에난티오머 및 부분입체이성체의 다른 입체중심 및 이와 관련된 발생과 관련하여, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성체적으로 순수한 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본원 설명과 관련하여, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬", "알콕시", "알킬티오", "할로알킬", "할로알콕시", "할로알킬티오", "알케닐", "알키닐", "알킬렌" 및 이로부터 유도된 라디칼은 언제나 분지되지 않거나 분지된 "알킬", "알콕시", "알킬티오", "할로알킬", "할로알콕시", "할로알킬티오", "알케닐", "알키닐" 및 "알킬렌"을 각각 포함한다.
접두어 Cn-Cm-은 탄화수소 단위의 각각의 탄소수를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 할로겐화 치환체는 바람직하게는 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 불소 원자 또는 염소 원자를 갖는다. 설명과 관련하여 C0-알킬렌 또는 (CH2)0 또는 유사한 표현은, 달리 지시되지 않는 한, 단일 결합을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 각각의 경우, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
기타의 의미의 예는 다음과 같다:
알킬, 및 예를 들면, 알콕시, 알킬티오, 아릴알킬, het아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 알콕시알킬의 알킬 잔기: 하나 이상의 C 원자를 갖는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 4, 1 내지 6 또는 1 내지 10의 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C1-C6-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필. 본 발명의 하나의 양태에서, 알킬은 단쇄 알킬 그룹, 예를 들면, C1-C4-알킬을 나타낸다. 본 발명의 또다른 양태에서, 알킬은 보다 장쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, C5-C10-알킬을 나타낸다.
할로알킬: 수소 원자가 부분적으로 또는 전부 할로겐 원자, 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드로 대체된, 위에서 언급한 바와 같은 통상적으로 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 알킬 라디칼, 예를 들면, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 및 노나플루오로부틸.
사이클로알킬, 및 예를 들면, 사이클로알콕시 또는 사이클로알킬-C1-C6-알킬의 사이클로알킬 잔기: 탄소수 3 이상의, 예를 들면, 탄소수 3, 4, 5, 6 또는 7의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 그룹, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실.
알케닐, 및 예를 들면, 아릴-(C2-C6)-알케닐의 알케닐 잔기: 탄소수가 2 이상, 예를 들면, 2 내지 4, 2 내지 6 또는 2 내지 10이고 어느 위치에라도 한 개의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 단일불포화 탄화수소 라디칼, 예를 들면, C2-C6-알케닐, 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐.
알키닐: 탄소수가 2 이상, 예를 들면, 2 내지 4, 2 내지 6 또는 2 내지 10이고 비인접 위치를 제외하고 어느 위치에라도 1개 또는 2개의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹, 예를 들면, C2-C6-알키닐, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐.
알콕시 또는 예를 들면, 알콕시알킬의 알콕시 잔기: O 원자를 통해 연결된, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 위에서 정의한 바와 같은 알킬: 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 또는 1-에틸-2-메틸프로폭시.
할로알콕시: 이들 그룹의 수소원자가 부분적으로 또는 전부 할로겐 원자로 대체된, 상기한 바와 같은 알콕시, 즉 예를 들면, C1-C6-할로알콕시, 예를 들면, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-요오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모-프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에톡시, 1-(클로로메틸)-2-클로로에톡시, 1-(브로모메틸)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 노나플루오로부톡시, 5-플루오로-1-펜톡시, 5-클로로-1-펜톡시, 5-브로모-1-펜톡시, 5-요오도-1-펜톡시, 5,5,5-트리클로로-1-펜톡시, 운데카플루오로펜톡시, 6-플루오로-1-헥속시, 6-클로로-1-헥속시, 6-브로모-1-헥속시, 6-요오도-1-헥속시, 6,6,6-트리클로로-1-헥속시 또는 도데카플루오로헥속시, 구체적으로는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로-메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시.
알콕시알킬: 하나의 수소원자가 통상 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 알콕시 라디칼로 대체된, 통상 탄소수 1 내지 4의 알킬 라디칼. 이의 예는 CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-프로폭시메틸, CH2-OCH(CH3)2, n-부톡시메틸, (1-메틸프로폭시)메틸, (2-메틸프로폭시)메틸, CH2-OC(CH3)3, 2-(메톡시)에틸, 2-(에톡시)에틸, 2-(n-프로폭시)에틸, 2-(1-메틸에톡시)에틸, 2-(n-부톡시)에틸, 2-(1-메틸프로폭시)에틸, 2-(2-메틸프로폭시)에틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)에틸, 2-(메톡시)프로필, 2-(에톡시)프로필, 2-(n-프로폭시)프로필, 2-(1-메틸에톡시)프로필, 2-(n-부톡시)프로필, 2-(1-메틸프로폭시)프로필, 2-(2-메틸프로폭시)-프로필, 2-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 3-(메톡시)프로필, 3-(에톡시)프로필, 3-(n-프로폭시)프로필, 3-(1-메틸에톡시)프로필, 3-(n-부톡시)프로필, 3-(1-메틸-프로폭시)프로필, 3-(2-메틸프로폭시)프로필, 3-(1,1-디메틸에톡시)프로필, 2-(메톡시)-부틸, 2-(에톡시)부틸, 2-(n-프로폭시)부틸, 2-(1-메틸에톡시)부틸, 2-(n-부톡시)부틸, 2-(1-메틸프로폭시)부틸, 2-(2-메틸프로폭시)부틸, 2-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 3-(메톡시)부틸, 3-(에톡시)부틸, 3-(n-프로폭시)부틸, 3-(1-메틸에톡시)부틸, 3-(n-부톡시)부틸, 3-(1-메틸프로폭시)부틸, 3-(2-메틸프로폭시)부틸, 3-(1,1-디메틸에톡시)부틸, 4-(메톡시)부틸, 4-(에톡시)부틸, 4-(n-프로폭시)부틸, 4-(1-메틸에톡시)부틸, 4-(n-부톡시)부틸, 4-(1-메틸프로폭시)부틸, 4-(2-메틸프로폭시)부틸, 4-(1,1-디메틸에톡시)부틸 등이다.
알킬티오: S 원자를 통해 연결된, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 위에서 정의한 바와 같은 알킬, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 등.
할로알킬티오: S 원자를 통해 연결된, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 1 내지 4의 위에서 정의한 바와 같은 할로알킬, 예를 들면, 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오, 펜타플루오로에틸티오, 2-플루오로프로필티오, 3-플루오로프로필티오, 2,2-디플루오로프로필티오, 2,3-디플루오로프로필티오 및 헵타플루오로프로필티오.
아릴: 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐.
헤테로사이클릴: 통상적으로 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 환 원자를 가지고, 환 구성원으로서 탄소원자 이외에, 통상적으로 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 환 원자가 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자인, 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 헤테로사이클릭 라디칼.
포화 헤테로사이클의 예는 특히 다음과 같다:
헤테로사이클로알킬: 즉, 통상적으로 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 가지고 환 구성원으로서 탄소원자 이외에 통상적으로 1, 2 또는 3개의 환 원자가 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자인, 포화 헤테로사이클릭 라디칼. 이는 예를 들면, 다음을 포함한다:
C-결합된 3원 내지 4원 포화 환, 예를 들면, 2-옥시라닐, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-아지리디닐, 3-티에타닐, 1-아제티디닐, 2-아제티디닐;
C-결합된 5원 포화 환, 예를 들면, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 테트라하이드로피롤-2-일, 테트라하이드로피롤-3-일, 테트라하이드로피라졸-3일, 테트라하이드로피라졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-3-일, 테트라하이드로이속사졸-4-일, 테트라하이드로이속사졸-5-일, 1,2-옥사티올란-3-일, 1,2-옥사티올란-4-일, 1,2-옥사티올란-5-일, 테트라하이드로이소티아졸-3-일, 테트라하이드로이소티아졸-4-일, 테트라하이드로이소티아졸-5-일, 1,2-디티올란-3-일, 1,2-디티올란-4-일, 테트라하이드로이미다졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-2-일, 테트라하이드로옥사졸-4-일, 테트라하이드로옥사졸-5-일, 테트라하이드로티아졸-2-일, 테트라하이드로티아졸-4-일, 테트라하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 1,3-옥사티올란-2-일, 1,3-옥사티올란-4-일, 1,3-옥사티올란-5-일, 1,3-디티올란-2-일, 1,3-디티올란-4-일, 1,3,2-디옥사티올란-4-일;
C-결합된 6원 포화 환, 예를 들면, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 1,4-디옥산-2-일, 1,3-디티안-2-일, 1,3-디티안-4-일, 1,3-디티안-5-일, 1,4-디티안-2-일, 1,3-옥사티안-2-일, 1,3-옥사티안-4-일, 1,3-옥사티안-5-일, 1,3-옥사티안-6-일, 1,4-옥사티안-2-일, 1,4-옥사티안-3-일, 1,2-디티안-3-일, 1,2-디티안-4-일, 헥사하이드로피리미딘-2-일, 헥사하이드로피리미딘-4-일, 헥사하이드로피리미딘-5-일, 헥사하이드로피라진-2-일, 헥사하이드로피리다진-3-일, 헥사하이드로피리다진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-6-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-5-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-6-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-2-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-2-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-5-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-6-일;
N-결합된 5원 포화 환, 예를 들면, 테트라하이드로피롤-1-일, 테트라하이드로피라졸-1-일, 테트라하이드로이속사졸-2-일, 테트라하이드로이소티아졸-2-일, 테트라하이드로이미다졸-1-일, 테트라하이드로옥사졸-3-일, 테트라하이드로티아졸-3-일;
N-결합된 6원 포화 환, 예를 들면, 피페리딘-1-일, 헥사하이드로피리미딘-1-일, 헥사하이드로피라진-1-일, 헥사하이드로-피리다진-1-일, 테트라하이드로-1,3-옥사진-3-일, 테트라하이드로-1,3-티아진-3-일, 테트라하이드로-1,4-티아진-4-일, 테트라하이드로-1,4-옥사진-4-일, 테트라하이드로-1,2-옥사진-2-일.
통상적으로 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 가지고 환 구성원으로서의 탄소원자 이외에, 통상적으로 1, 2 또는 3개의 환 원자는 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자인, 불포화 헤테로사이클릭 라디칼. 이는 예를 들면, 다음을 포함한다:
C-결합된 5원 부분 불포화 환, 예를 들면, 2,3-디하이드로푸란-2-일, 2,3-디하이드로푸란-3-일, 2,5-디하이드로푸란-2-일, 2,5-디하이드로-푸란-3-일, 4,5-디하이드로푸란-2-일, 4,5-디하이드로푸란-3-일, 2,3-디하이드로티엔-2-일, 2,3-디하이드로티엔-3-일, 2,5-디하이드로티엔-2-일, 2,5-디하이드로티엔-3-일, 4,5-디하이드로-티엔-2-일, 4,5-디하이드로티엔-3-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,3-디하이드로-1H-피롤-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-2-일, 4,5-디하이드로-1H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-2H-피롤-3-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-2-일, 3,4-디하이드로-5H-피롤-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-5-일, 4,5-디하이드로이속사졸-3-일, 4,5-디하이드로이속사졸-4-일, 4,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,5-디하이드로이속사졸-3-일, 2,5-디하이드로이속사졸-4-일, 2,5-디하이드로이속사졸-5-일, 2,3-디하이드로이속사졸-3-일, 2,3-디하이드로이속사졸-4-일, 2,3-디하이드로이속사졸-5-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 4,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-5-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-3-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-4-일, 2,3-디하이드로이소티아졸-5-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-5-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일, 4,5-디하이드로옥사졸-2-일, 4,5-디하이드로옥사졸-4일, 4,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,5-디하이드로옥사졸-2-일, 2,5-디하이드로옥사졸-4-일, 2,5-디하이드로옥사졸-5-일, 2,3-디하이드로옥사졸-2-일, 2,3-디하이드로옥사졸-4-일, 2,3-디하이드로옥사졸-5-일, 4,5-디하이드로티아졸-2-일, 4,5-디하이드로티아졸-4-일, 4,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,5-디하이드로티아졸-2-일, 2,5-디하이드로티아졸-4-일, 2,5-디하이드로티아졸-5-일, 2,3-디하이드로티아졸-2-일, 2,3-디하이드로티아졸-4-일, 2,3-디하이드로티아졸-5-일, 1,3-디옥솔-2-일, 1,3-디옥솔-4-일, 1,3-디티올-2-일, 1,3-디티올-4-일, 1,3-옥사티올-2-일, 1,3-옥사티올-4-일, 1,3-옥사티올-5-일;
C-결합된 6원 부분 불포화 환, 예를 들면, 2H-3,4-디하이드로피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로피란-2-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-6-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-5-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-4-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-3-일, 2H-3,4-디하이드로티오피란-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,3,4테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로피란-6-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-2-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-3-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-4-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-5-일, 2H-5,6-디하이드로티오피란-6-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로-피리딘-6-일, 4H-피란-2-일, 4H-피란-3-일, 4H-피란-4-일, 4H-티오피란-2-일, 4H-티오피란-3-일, 4H-티오피란-4-일, 1,4-디하이드로피리딘-2-일, 1,4-디하이드로피리딘-3-일, 1,4-디하이드로피리딘-4-일, 2H-피란-2-일, 2H-피란-3-일, 2H-피란-4일, 2H-피란-5-일, 2H-피란-6-일, 2H-티오피란-2-일, 2H-티오피란-3-일, 2H-티오피란-4-일, 2H-티오피란-5-일, 2H-티오피란-6-일, 1,2-디하이드로피리딘-2-일, 1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1,2-디하이드로피리딘-4-일, 1,2-디하이드로피리딘-5-일, 1,2-디하이드로피리딘-6-일, 3,4-디하이드로피리딘-2-일, 3,4-디하이드로피리딘-3-일, 3,4-디하이드로피리딘-4-일, 3,4-디하이드로피리딘-5-일, 3,4-디하이드로피리딘-6-일, 2,5-디하이드로피리딘-2-일, 2,5-디하이드로피리딘-3-일, 2,5-디하이드로피리딘-4-일, 2,5-디하이드로피리딘-5-일, 2,5-디하이드로피리딘-6-일, 2,3-디하이드로피리딘-2-일, 2,3-디하이드로피리딘-3-일, 2,3-디하이드로피리딘-4-일, 2,3-디하이드로피리딘-5-일, 2,3-디하이드로피리딘-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-6-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-3-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-4-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-5-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-6-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-3-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-4-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-5-일, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로-피리다진-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-5-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-6-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-4-일, 4H-5,6디하이드로-1,3-옥사진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-옥사진-6-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-2-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-4-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-5-일, 4H-5,6-디하이드로-1,3-티아진-6-일, 3,4,5-6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-4-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-5-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-6-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-4-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-5-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-6-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-2-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-6-일, 2H-1,3-옥사진-2-일, 2H-1,3-옥사진-4-일, 2H-1,3-옥사진-5-일, 2H-1,3-옥사진-6-일, 2H-1,3-티아진-2-일, 2H-1,3-티아진-4-일, 2H-1,3-티아진-5-일, 2H-1,3-티아진-6-일, 4H-1,3-옥사진-2-일, 4H-1,3-옥사진-4-일, 4H-1,3-옥사진-5-일, 4H-1,3-옥사진-6-일, 4H-1,3-티아진2-일, 4H-1,3-티아진-4-일, 4H-1,3-티아진-5-일, 4H-1,3-티아진-6-일, 6H-1,3-옥사진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-옥사진-6-일, 6H-1,3-티아진-2-일, 6H-1,3-옥사진-4-일, 6H-1,3-옥사진-5-일, 6H-1,3-티아진-6-일, 2H-1,4-옥사진-2-일, 2H-1,4-옥사진-3-일, 2H-1,4-옥사진-5-일, 2H-1,4-옥사진-6-일, 2H-1,4-티아진-2-일, 2H-1,4-티아진-3-일, 2H-1,4-티아진-5-일, 2H-1,4-티아진-6-일, 4H-1,4-옥사진-2-일, 4H-1,4-옥사진-3-일, 4H-1,4-티아진-2-일, 4H-1,4-티아진-3-일, 1,4-디하이드로피리다진-3-일, 1,4-디하이드로-피리다진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-5-일, 1,4-디하이드로피리다진-6-일, 1,4-디하이드로-피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-2-일, 1,2-디하이드로피라진-3-일, 1,2-디하이드로피라진-5-일, 1,2-디하이드로피라진-6-일, 1,4-디하이드로피리미딘-2-일, 1,4-디하이드로피리미딘-4-일, 1,4-디하이드로피리미딘-5-일, 1,4-디하이드로피리미딘-6-일, 3,4-디하이드로피리미딘-2-일, 3,4-디하이드로피리미딘-4-일, 3,4-디하이드로피리미딘-5-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-6-일;
N-결합된 5원 부분 불포화 환, 예를 들면, 2,3-디하이드로-1H-피롤-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-피라졸-1-일, 2,5-디하이드로이속사졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 2,5-디하이드로이소티아졸-2-일, 2,3-디하이드로이속사졸-2-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일, 2,3-디하이드로옥사졸-3-일, 2,3-디하이드로티아졸-3-일;
N-결합된 6원 부분 불포화 환, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1,2-디하이드로피리딘-1-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-5,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,6-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-옥사진-2-일, 2H-3,4-디하이드로-1,2-티아진-2-일, 2,3,4,5-테트라하이드로-피리다진-2-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리다진-2-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리다진-1-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-3-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피라진-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미딘-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-3-일, 2,3-디하이드로-1,4-티아진-4-일, 2H-1,2-옥사진-2-일, 2H-1,2-티아진-2-일, 4H-1,4-옥사진-4-일, 4H-1,4-티아진-4-일, 1,4-디하이드로피리다진-1-일, 1,4-디하이드로피라진-1-일, 1,2-디하이드로피라진-1-일, 1,4-디하이드로피리미딘-1-일 또는 3,4-디하이드로피리미딘-3-일.
het아릴: 통상적으로 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 및, 필요한 경우, 환 구성원으로서의 탄소원자 이외에 환 구성원으로서의 1, 2 또는 3개의 질소원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들면, 이는 다음을 포함한다: 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자, 또는 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 가지고, 필요한 경우, 환 구성원으로서 1, 2 또는 3개의 질소원자를 갖는 C-결합된 5원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,3,4-티아디아졸릴-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-5-일;
환 구성원으로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 갖는 C-결합된 6원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,4,5-테트라진-3-일;
환 구성원으로서 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 갖는 N-결합된 5원 헤테로방향족 라디칼, 예를 들면, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일.
헤테로사이클릴은 또한 상기한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환 중의 하나 및 이에 융합된 추가의 포화, 불포화 또는 방향족 카보사이클을 갖는 바이사이클릭 헤테로사이클, 예를 들면, 벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥센 또는 사이클로헥사디엔 환, 또는 이에 융합된 추가의 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 후자는 또한 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다)을 포함한다. 이러한 바이사이클릭 헤테로사이클은, 예를 들면, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조[b]티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴을 포함한다. 융합된 벤젠 환을 포함하는 5원 내지 6원 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 디하이드로인돌릴, 디하이드로인돌리지닐, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 크로메닐 및 크로마닐을 포함한다.
아릴알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 연결된 위에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들면, 벤질, 1-페닐-에틸 및 2-페닐에틸(=펜에틸).
아릴알케닐: 알케닐렌 그룹, 특히 1,1-에테닐, 1,2-에테닐 또는 1,3-프로페닐 그룹을 통해 연결된, 위에서 정의한 바와 같은 아릴 라디칼, 예를 들면, 2-페닐에텐-1-일 및 1-페닐에텐-1-일.
사이클로알콕시: 산소원자를 통해 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시.
사이클로알킬알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 연결된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸.
헤테로사이클릴알킬 및 het아릴알킬: 알킬렌 그룹, 특히 메틸렌, 1,1-에틸렌 또는 1,2-에틸렌 그룹을 통해 연결된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 het아릴 라디칼.
표현 "임의로 치환된"은 본 발명의 문맥에서 각각의 잔기가 치환되거나 1, 2 또는 3개, 특히 1개의 치환체를 가짐을 의미하며, 이의 치환체는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-het아릴, SO2NH-het아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-het아릴 및 NH-CO-het아릴로부터 선택된다(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼의 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다).
칼페인 억제제로서의 이의 용도와 관련하여, 변수 R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 바람직하게는 다음의 의미를 가지며, 여기서, 이들은 그 자체로 고려되거나 적어도 하나의 다른 것 또는 전부와 조합하여, 화학식 I의 화합물의 특정한 배열을 나타낸다:
R1은 C1-C10-알킬, 바람직하게는 C3-C8-알킬(여기서, 이들은 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다), 특히 치환되지 않은 C1-C10-알킬, 구체적으로는 치환되지 않은 C3-C8-알킬,
C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 구체적으로는 C3-C7-사이클로알킬메틸, 1-(C3-C7-사이클로알킬)에틸 또는 2-(C3-C7-사이클로알킬)에틸(여기서, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 R1b를 가질 수 있다), 매우 구체적으로는 사이클로헥실메틸,
페닐-C1-C4-알킬 또는 het아릴-C1-C4-알킬, 특히 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, het아릴메틸, 1-het아릴에틸, 2-het아릴에틸, 예를 들면, 티에닐메틸, 피리디닐메틸(여기서, 언급된 마지막 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1c를 가질 수 있다)이다.
보다 바람직하게는 R1은 페닐-C1-C2-알킬 또는 het아릴-C1-C2-알킬이고, 여기서, 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1c를 가질 수 있고, 여기서, R1c는 특히 할로겐, 구체적으로는 불소 및 염소, C1-C2-알킬 및 C1-C4-알콕시로부터 선택된다. 특히, R1은 벤질이고, 여기서, 벤질의 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1c를 가질 수 있고, 여기서, R1c는 특히 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
이와 관련하여, R1a, R1b 및 R1c는, 존재하는 경우, 상기한 의미를 갖는다. 특히:
R1a은 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고;
R1b는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이고;
R1c는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, SH, CN, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬,
O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-het아릴, SO2NH-het아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-het아릴, NH-CO-het아릴(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다),
-(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p　=　0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 0이다) 및
-O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q　=　2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 2이고, Rc6, Rc7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기이고, 여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다)이다.
R1c는 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, CF3, CHF2, CH2F, O-CHF2, O-CH2F OCF3 및 -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p　=　0, 1 또는 2이고, Rc6은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc7은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 두 개의 라디칼 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 질소 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 질소 헤테로사이클은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다)로부터 선택된다.
R1c는 특히 할로겐, C1-C4-알킬, CF3, CHF2, CH2F, C1-C4-알콕시, O-CF3, O-CHF2 또는 O-CH2F이다.
R2는 C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 구체적으로는 C3-C7-사이클로알킬메틸, 1-(C3-C7-사이클로알킬)에틸 또는 2-(C3-C7-사이클로알킬)에틸(여기서, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 R2b를 가질 수 있다),
아릴 또는 het아릴(여기서, 언급된 마지막 2개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R2c를 가질 수 있다),
아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R2c를 가질 수 있다)이다.
보다 바람직하게는 R2는 아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐 또는 het아릴-C1-C4-알킬, 특히 아릴 또는 het아릴, 구체적으로는 페닐, 티에닐 또는 피리딜이고, 여기서, 아릴 및 het아릴(또는 페닐, 티에닐 및 피리딜)은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R2c를 가질 수 있다.
특히, R2는 치환되지 않거나, 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 라디칼 R2c를 가질 수 있는 페닐이고,
여기서, R2c가 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, CF3, OCF3 및 -(CH2)p-NRc6Rc7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 바람직하며, 여기서, p　=　0, 1 또는 2이고, Rc6은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc7은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 두 개의 라디칼 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 질소 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 질소 헤테로사이클은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다.
보다 바람직하게는 R2는 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 -(CH2)p-NRc6Rc7로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼을 가질 수 있는 페닐이고, 여기서, p　=　0, 1 또는 2이고, Rc6은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc7는 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 두 개의 라디칼 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 질소 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 질소 헤테로사이클은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다.
특정 양태에서, R2는 치환되지 않거나, 불소, 염소, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1개의 라디칼을 가질 수 있는 페닐이다.
이와 관련하여, R2b 및 R2c는, 존재하는 경우, 상기한 의미를 갖는다. 특히:
R2b는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-het아릴, SO2NH-het아릴, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-het아릴, NH-CO-het아릴 또는 NRb6Rb7이고, 여기서, Rb6, Rb7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기이고, 여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있고;
R2c는 할로겐, C1-C4-알킬, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C3-C7-사이클로알킬, COO-C1-C6-알킬, CONH2, CONH-C1-C6-알킬, SO2NH-C1-C6-알킬, CON-(C1-C6-알킬)2, SO2N-(C1-C6-알킬)2, NH-SO2-C1-C6-알킬, NH-CO-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬,
O-페닐, O-CH2-페닐, CONH-페닐, SO2NH-페닐, CONH-het아릴, SO2NH-het아릴, SO2-페닐, NH-SO2-페닐, NH-CO-페닐, NH-SO2-het아릴, NH-CO-het아릴(여기서, 언급된 마지막 11개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가질 수 있다),
-(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p　=　0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 0이다) 및
-O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q　=　2, 3, 4, 5 또는 6, 특히 2이다)이고, 여기서,
Rc6, Rc7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기이고, 여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있고,
R2c는 특히 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, CF3, OCF3 및 -(CH2)p-NRc6Rc7로부터 선택되며, 여기서, p　=　0, 1 또는 2이고, Rc6은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc7은 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 두 개의 라디칼 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 질소 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 질소 헤테로사이클은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 가지고;
R3은 특히 C1-C6-알킬, C1-C3-할로알킬, C3-C5-알케닐, C3-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬-C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬(여기서, 언급된 마지막 6개의 라디칼에서 알킬, 알케닐, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rxa를 갖는다),
아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 및 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rxd를 가지고, 여기서, Rxa 및 Rxd는 상기한 의미를 가지며, 특히, Rxa는 CN, C1-C2-알콕시 또는 C1-C2-할로알콕시이고; Rxd는 CN, NO2, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R3은 특히 C1-C4-알킬, C1-C3-할로알킬, C3-C5-알케닐, C3-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬-C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는 R3은 C1-C3-알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, C1-C3-할로알킬, C2-C4-알케닐, 구체적으로는 프로프-2-엔-1-일(=알릴), 부트-2-에닐 또는 부트-3-에닐, C3-C6-사이클로알킬, 구체적으로는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, 구체적으로는 사이클로프로필메틸, C3-C6-헤테로사이클로알킬-C1-C2-알킬, 구체적으로는 2-(4-모르폴리닐)에틸 또는 페닐-C1-C3-알킬, 구체적으로는 벤질 또는 2-페닐-에틸이다.
R4 및 R5는 서로 독립적으로 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시이다.
보다 바람직하게는 R4 및 R5는 서로 독립적으로 불소, 염소, 메틸, 에틸 또는 메톡시이고, 구체적으로는 불소, 염소 또는 메틸이다.
m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 구체적으로는 0이다.
그렇지 않으면, 라디칼 R1d, Ra1, Rb1, Rc1, Ra2, Rb2, Rc2, Ra3, Rb3, Rc3, Ra4, Rb4, Rc4, Ra5, Rb5, Rc5, Ra6, Rb6, Rc6, Ra7, Rb7, Rc7, R 및 R'는, 달리 지시하지 않는 한, 서로 독립적으로 바람직하게는 다음의 의미들 중의 하나를 갖는다:
R1d: 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시.
Ra1, Rb1, Rc1은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 페닐, 벤질, het아릴 및 het아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra2, Rb2, Rc2는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, het아릴 및 het아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra3, Rb3, Rc3은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나,
Ra2는 Ra3과 함께(및 마찬가지로 Rb2는 Rb3과 함께 및 Rc2는 Rc3과 함께) 이들이 결합된 질소원자와 함께, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기이고, 여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다.
Ra4, Rb4, Rc4는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, het아릴 및 het아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra5, Rb5, Rc5는 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, het아릴 및 het아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra6, Rb6, Rc6은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, 페닐, 벤질, het아릴 및 het아릴메틸(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 및 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는다).
Ra7, Rb7, Rc7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬이거나,
Ra6은 Ra7과 함께(및 마찬가지로 Rb6은 Rb7과 함께 및 Rc6은 Rc7과 함께) 이들이 결합된 질소원자와 함께, 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 피페라진 잔기이고, 여기서, 언급된 마지막 5개의 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-할로알콕시로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼을 가질 수 있다.
R 및 R'는 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면 화학식 I의 화합물은 라디칼 R1을 갖는 탄소원자에서 주로 S-배위이고, 특히 바람직한 양태에 따르면 화학식 I의 화합물은 상기 위치에서 완전히 S-배위된다.
본 발명의 하나의 국면에 따르면, 화학식 I의 화합물의 라디칼 R1을 갖는 탄소원자에 연결된 수소원자는, 아래 화학식 I-D에 나타낸 바와 같이, 중수소 원자로 대체된다. 화학식 I-H에서 R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I-D
Figure pct00004
상기 위치에서의 중수소화도는 통상적으로 80%를 초과, 바람직하게는 90%를 초과, 특히 95%를 초과한다. 화학식 I-D의 중수소화된 부분입체이성체는, 아마도 동력학적 동위원소 효과[참조: F. Maltais et al. J. Med. Chem, DOI 10.1021/jm901023f]로 인해, 종종 화학식 I의 카운터파트(counterpart)보다 라세미화에 대해 현저하게 높은 안정성을 나타낸다. 따라서, 해당 탄소원자에 중수소를 도입함으로써, 본 발명의 상기한 바람직한 양태에 따르는 화학식 I의 화합물의 라디칼 R1을 갖는 탄소원자에서 S-배위를 안정화시키는 것이 일반적으로 가능하다.
아래 표 1 내지 35에 나타내어져 있는 화학식 I 및 I-H의 화합물 및 이들의 호변이성체, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 본 발명의 바람직한 양태를 나타낸다. 아래 표 A에 나타낸 R2, R3, m 및 R5는 서로 독립적으로 및 특히 조합하여 바람직한 본 발명의 양태를 나타낸다.
화학식 I
Figure pct00005
화학식 I-H
Figure pct00006
표 1
R1이 벤질이고, n = 0이고, 즉 (R4)n이 부재하고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 2
R1이 3-플루오로-벤질이고, n = 0이고, 즉 (R4)n이 부재하고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 3
R1이 4-플루오로-벤질이고, n = 0이고, 즉 (R4)n이 부재하고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 4
R1이 3-클로로-벤질이고, n = 0이고, 즉 (R4)n이 부재하고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 5
R1이 4-클로로-벤질이고, n = 0이고, 즉 (R4)n이 부재하고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 6
R1이 4-메톡시-벤질이고, n = 0이고, 즉 (R4)n이 부재하고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 7
R1이 벤질이고, (R4)n이 4-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 8
R1이 3-플루오로-벤질이고, (R4)n이 4-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 9
R1이 4-플루오로-벤질이고, (R4)n이 4-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 10
R1이 3-클로로-벤질이고, (R4)n이 4-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 11
R1이 4-클로로-벤질이고, (R4)n이 4-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 12
R1이 4-메톡시-벤질이고, (R4)n이 4-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 13
R1이 벤질이고, (R4)n이 5-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 14
R1이 3-플루오로-벤질이고, (R4)n이 5-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 15
R1이 4-플루오로-벤질이고, (R4)n이 5-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 16
R1이 3-클로로-벤질이고, (R4)n이 5-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 17
R1이 4-클로로-벤질이고, (R4)n이 5-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 18
R1이 4-메톡시-벤질이고, (R4)n이 5-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 19
R1이 벤질이고, (R4)n이 6-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 20
R1이 3-플루오로-벤질이고, (R4)n이 6-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 21
R1이 4-플루오로-벤질이고, (R4)n이 6-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 22
R1이 3-클로로-벤질이고, (R4)n이 6-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 23
R1이 4-클로로-벤질이고, (R4)n이 6-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 24
R1이 4-메톡시-벤질이고, (R4)n이 6-F이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 25
R1이 벤질이고, (R4)n이 4-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 26
R1이 3-플루오로-벤질이고, (R4)n이 4-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 27
R1이 4-플루오로-벤질이고, (R4)n이 4-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 28
R1이 3-클로로-벤질이고, (R4)n이 4-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 29
R1이 4-클로로-벤질이고, (R4)n이 4-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 30
R1이 4-메톡시-벤질이고, (R4)n이 4-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 31
R1이 벤질이고, (R4)n이 5-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 32
R1이 3-플루오로-벤질이고, (R4)n이 5-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 33
R1이 4-플루오로-벤질이고, (R4)n이 5-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 34
R1이 3-클로로-벤질이고, (R4)n이 5-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 35
R1이 4-클로로-벤질이고, (R4)n이 5-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 36
R1이 4-메톡시-벤질이고, (R4)n이 5-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 37
R1이 벤질이고, (R4)n이 6-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 38
R1이 3-플루오로-벤질이고, (R4)n이 6-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 39
R1이 4-플루오로-벤질이고, (R4)n이 6-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 40
R1이 3-클로로-벤질이고, (R4)n이 6-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 41
R1이 4-클로로-벤질이고, (R4)n이 6-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
표 42
R1이 4-메톡시-벤질이고, (R4)n이 6-Cl이고, 화합물에 대한 R2, R3, m 및 R5의 조합이 각각의 경우 표 A의 하나의 라인에 상응하는 화학식 I 및 I-H의 화합물.
[표 A]
Figure pct00007
Figure pct00008
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Figure pct00073
Figure pct00074

본 발명은 특히,
2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드,
(2R)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드,
(2S)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드,
N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
(2R)-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
(2S)-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
(2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
(2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
(2R)-2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
(2S)-2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
(2R)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
(2S)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
(2R)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
(2S)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
(2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
(2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2R)-N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
(2S)-N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체들, 이의 수화물들, 이의 프로드럭들 및 이의 약제학적으로 적합한 염들에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 제조에 사용되는 출발 물질은 유기 화학의 표준 작업[참조: Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5th edition, Wiley & Sons and the literature cited therein, and R.　Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2nd edition, Weinheim, 1999 및 여기에 인용된 문헌]에 기재된 바와 같은 공지된 유기 화학 공정과 유사하게 제조할 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 카복스아미드 화합물은 하기한 방법 및/또는 실험 부분의 방법으로 유리하게 제조한다.
화학식 I의 화합물은 국제 공개공보 제WO 99/54305호, 6-10면 및 제WO　2008/080969호, 65-70면에 기재된 반응식 및 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물에 대한 중요한 접근이 반응식 1에 도시되어 있다.
반응식 1
Figure pct00075
위의 반응식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 상기한 의미를 나타내고,
변수 PG는 카복실산 그룹을 차단하는데 적합한 것으로 당해 기술분야에 공지된 임의의 보호 그룹일 수 있고, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 특히 메틸 및 에틸로부터 선택되는 보호 그룹이다.
제1 단계 i)에서, 카복실산(II)을 아미노 하이드록시 에스테르(III)와 반응시켜 상응하는 하이드록시 아미도 에스테르(IV)로 전환시킨다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조; R. C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, pages 972-976, 또는 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4th edition, E5, Chap.　V]에 기재된 바와 같이, 통상의 펩타이드 커플링 방법이 통상적으로 사용된다. 먼저 카복실산(II)을 활성화시키는 것이 유리할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 예를 들면, 카복실산(II)을 바람직하게는 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 니트로페놀, 펜타플루오로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀 또는 N-하이드록시석신이미드의 존재하에서 커플링제, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), CDI(카보닐디이미다졸), 카보닐디피라졸, DCI(디이소프로필카보디이미드) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)와 반응시켜 활성화된 에스테르(IIa)를 수득한다. 추가로 염기, 예를 들면, 3급 아민의 존재하에서 활성화된 에스테르(IIa)를 제조하는 것이 유리할 수 있다. 단계 I을 위해 추가의 적합한 커플링제는 아래 단계 iii)에 언급된 것들, 예를 들면, 벤조트리아졸 유도체, 피리디노트리아졸 유도체 및 포스포늄 활성화제이다. 그후, 활성화된 에스테르(IIa)를 화학식 III의 아미노 하이드록시 에스테르 또는 이의 하이드로할라이드 염과 반응시켜 하이드록시 아미드 에스테르(IV)를 수득한다. 반응은 통상적으로 염소화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 카복스아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 무수 불활성 용매 속에서 일어난다. 단계 i)은 통상적으로 -20℃ 내지 +25℃ 범위의 온도에서 수행한다.
후속적인 단계 ii)에서, 보호 그룹 PG를 통상의 방법을 사용하여 제거한다. PG가 알킬 그룹인 경우, 반응은 바람직하게는 화학식 IV의 화합물을 수성 매질, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF)/물 혼합물 중의 수산화리튬 속에서 염기로 처리하여 수행한다. 생성되는 카복실산을 단계 i)에 대해 상기한 바와 유사한 커플링 방법을 사용하여 다음 단계 iii)에서 하이드록실-아민(V)과 커플링시켜 하이드록시 디아미드(VI)를 수득한다. 적합한 커플링 시약(활성화제)은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며, 예를 들면, 카보디이미드, 예를 들면, DCC, EDC, CDI(카보닐디이미다졸), 카보닐디피라졸 및 DCI(디이소프로필카보디이미드), 벤조트리아졸 유도체, 예를 들면, 1-하이드록시벤조트리아졸, HBTU((O-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 HCTU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로-1H-벤조트리아졸륨 테트라플루오로보레이트), 피리디노트리아졸 유도체, 예를 들면, HATU(2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 및 포스포늄 활성화제, 예를 들면, BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), Py-BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리딘포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 Py-BrOP(브로모-트리피롤리딘-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)로부터 선택된다. 일반적으로, 활성화제는 과량으로 사용된다. 벤조트리아졸 및 포스포늄 커플링 시약은 일반적으로 염기성 매질 속에서, 예를 들면, 화합물(V)와는 상이한 아민, 바람직하게는 비친핵성 아민, 예를 들면, 3급 지방족 아민, 특히 디이소프로필-에틸아민, 및 지환족 아민의 존재하에서 사용된다. 반응 조건은 통상적으로 단계 i)에 대해 위에 제공된 것과 상응한다.
후속적인 단계 iv)에서, 하이드록시 디아미드 화합물(VI)을 본 발명의 카복스아미드 화합물(I)로 산화시킨다. 이를 위해서는 각종 통상의 산화 반응[참조: R. C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 604 et seq.], 예를 들면, 스원(swern) 산화 및 스원 유사 산화[참조: T.T. Tidwell, Synthesis 1990, pp.　857-870] 또는 피츠너-모팻(Pfitzner-Moffatt) 산화가 적합하다. 적합한 산화제는 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드와 조합된 디메틸 설폭사이드(DMSO), 피리딘-SO3 복합물과 조합된 디메틸 설폭사이드 또는 옥살릴 클로라이드와 조합된 디메틸 설폭사이드, 차아염소산나트륨/TEMPO[참조: S. L.　Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929] 또는 다가 요오드 화합물(페리오디난), 예를 들면, 2-요오독시벤조산(IBX)[참조: J. Org. Chem. 1995, 60, 7272] 또는 데스-마틴 페리오디난[참조: J. Org. Chem. 1983, 48, 4155]이다. 사용되는 산화제에 따라, 하이드록시 디아미드 화합물(VI)의 산화는 -50 내지 +35℃의 온도에서 일어난다.
하이드록실아민(V) 및 아미노 하이드록시 에스테르(III)는 시판되거나, 확립된 공정에 따라 제조할 수 있다.
중수소와 라디칼 R1을 둘 다 갖는 탄소원자에서 S-배위를 갖는 화학식 I의 화합물의 중수소화 유도체 I-D는 상응하는 중수소화 중간체(III')로부터 출발하여 반응식 1에 도시된 공정을 통해 접근 가능하다. 화합물(III')는 아래에 도시된 바와 같이, 문헌[참조: F. Maltais et al., J. Med. Chem. 2009, 52 (24), 7993-8001 (DOI 10.1021/jm901023f)]에 기재된 9-단계 공정의 명백한 변형에 의해 합성할 수 있다. 이러한 공정은 알킨올(VII)로부터 출발하며, 데옥시콜산으로의 아미드화를 통해 중간에 수득된 라세미 혼합물의 키랄성 분해를 포함한다.
Figure pct00076
카복실산(II)은 카복실산 에스테르(VIII)를 일반적으로 통상의 조건하에서 산 또는 염기로 가수분해시켜 제조할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 수성 매질, 예를 들면, 물과 유기 용매, 예를 들면, 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과의 혼합물 속에서, 실온 또는 승온, 예를 들면, 25 내지 100℃에서, 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 수행한다.
Figure pct00077
화학식 II 및 VIII에서, R2, R4, R5, m 및 n은 상기한 의미를 갖는다. 화학식 VIII에서, R7은 알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬이다.
화학식 VIII의 카복실산 에스테르는, 반응식 3에 도시된 바와 같이, 유리하게는 화학식 IX의 카복실산 에스테르를 화학식 X의 피라졸 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00078
반응식 3에서, LG는 친핵적으로 대체 가능한 이탈 그룹이다. 친핵적으로 대체 가능한 이탈 그룹의 적합한 예는 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬, 또는 토실레이트이다. R7은 알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬이다. R2, R4, R5, m 및 n은 상기한 의미를 갖는다.
반응식 3에 도시된 바와 같이, 에스테르(IX)를 적합한 화학식 X의 피라졸 화합물과 반응시킨다. 반응은 통상적으로 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 승온에서 통상의 조건하에서 수행한다. 경우에 따라, 촉매적 활성량의 전이금속, 특히 주기율표의 10족 또는 11족 금속의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리할 수 있다.
반응은 바람직하게는 승온에서 희석제 없이 또는 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 카복스아미드, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 o-, m- 또는 p-크실렌 속에서 수행한다. 반응은 무기 또는 유기 염기 및 크라운 에테르의 존재하에 일어난다. 적합한 무기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 아미드, 예를 들면, 나트륨 아미드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트, 예를 들면, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 또는 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨이다. 적합한 유기 염기는 3급 아민, 예를 들면, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민이다. 적합한 크라운 에테르는 18-크라운-6이다. Cu(I) 염, 예를 들면, CuI, CuCN, Cu2O를, 필요한 경우, 촉매로서 가한다(예를 들면, US 제4,826,835호 및 국제 공개공보 제WO 88/00468호 참조).
피라졸 화합물(X)은 구입할 수 있거나, 구입처로부터 입수할 수 있는 전구체로부터 아래에 간략하게 요약되어 있는 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 X의 피라졸을 제조하기 위한 일반적인 방법이, 예를 들면, 문헌[참조: R.　Fusco in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings", Wiley, R. H., editor; Wiley: New York, 1967; Vol.　22, pages 1-174; 또는 J.　Elguero, in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"; Potts, K. T., Ed.; Pergamon: Oxford 1984; Vol.　5, pages 291-298]에 기재되어 있다. 가장 일반적으로 사용되는 방법 중의 하나는 1,3-디카보닐 화합물 또는 상응하게 반응성인 유사체와 하이드라진 또는 치환된 하이드라진 유도체와의 고리화축합(cyclocondensation)이다.
3-아릴- 또는 3-het아릴-치환된 피라졸(X)은 1-아릴- 또는 1-het아릴-3-디메틸아미노-2-프로펜 화합물을, 예를 들면, 문헌[참조: M.A.　Halcrow et al.; J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1997, pages 4025-4035]에 기재된 공정과 유사하게 하이드라진과 반응시킴으로써 특히 유리하게 제조된다. 출발 물질로서 필요한 1-아릴- 또는 1-het아릴-3-디메틸아미노-2-프로펜은 유사한 방향족 아세틸 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(또는 유사하게는 상응하는 디에틸 아세탈을 사용함)을 축합시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 반응은 통상적으로 희석제 없이 또는 불활성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 속에서, 승온에서 수행한다. 마이크로파에 의해 반응에 필요한 활성화 에너지를 반응 혼합물에 도입하고, 문헌[참조: A.K.　Pleier, Synthesis 2001, 1, 55-62]에 기재된 바와 같이 승압에서 반응을 수행하는 것이 특히 유리하다.
화학식 X의 치환된 피라졸을 제조하기 위한 추가의 일반적인 가능성은, 예를 들면, 문헌[참조: N.　Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), 1547-1552; C.　Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, 3243-3253]에 기재된 바와 같은 적합한 피라졸보론산 또는 피라졸보론산 에스테르의 스즈키 커플링이다. 적합한 대안은 또한, 예를 들면, 문헌[참조: J.　Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, 563-566]에 기재된 바와 같은 적합한 주석 오가닐에 의한 할로겐화 피라졸 유도체의 스틸 커플링이다.
반응 혼합물은 통상의 방식으로, 예를 들면, 물과 혼합하고, 상을 분리하고, 필요에 따라, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제함으로써 후처리한다. 중간체 및 최종 생성물은 몇몇 경우에 무색 또는 담갈색의 점성 오일 형태로 수득되며, 이로부터 휘발물을 제거하거나 감압하에 적당히 승온에서 정제한다. 중간체 및 최종 생성물이 고체로서 수득되는 경우, 정제는 또한 재결정화 또는 소화에 의해 수행할 수도 있다.
개별적인 화학식 I의 화합물을 상기한 경로에 의해 수득할 수 없는 경우, 이는 다른 화학식 I의 화합물의 유도체화에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 칼페인 억제와 관련하여 매우 낮은 Ki 값을 나타내고, 따라서 낮은 혈청 수준에서 칼페인, 특히 칼페인 I의 효율적인 억제를 가능하게 한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 시험관내 칼페인의 억제와 관련하여 < 1200nM, 바람직하게는 < 600nM, 특히 < 300nM, 구체적으로는 ≤200nM의 Ki 값을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애의 치료에 특히 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 선택적인 칼페인 억제제이며, 즉 기타 시스테인 프로테아제, 예를 들면, 카텝신 B, 카텝신 K, 카텝신 L 또는 카텝신 S의 억제가 칼페인의 억제에 필요한 농도보다 명백히 높은 농도에서만 발생한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 칼페인의 억제와 관련하여 상대적으로 비선택적이고 또한 기타 시스테인 프로테아제를 억제하는 선행 기술분야의 화합물보다 명백히 적은 부작용을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따라 바람직한 화합물은 카텝신 B의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 B의 억제에 관한 선택도가 ≥2, 특히 ≥4, 구체적으로는 ≥10이다.
따라서, 본 발명에 따라 바람직한 화합물은 카텝신 K의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 K의 억제에 관한 선택도가≥2, 특히 ≥4, 구체적으로는 ≥10이다.
따라서, 본 발명에 따라 바람직한 화합물은 카텝신 L의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 L의 억제에 관한 선택도가 ≥5, 특히 ≥10, 구체적으로는 ≥50이다.
따라서, 본 발명에 따라 바람직한 화합물은 카텝신 S의 억제에 대한 Ki 대 칼페인의 억제에 대한 Ki의 비 형태로 나타내는, 카텝신 S의 억제에 관한 선택도가 ≥5, 특히 ≥10, 구체적으로는 ≥50이다.
또한, 본 발명의 화합물은 사람 세포의 사이토졸에서 개선된 안정성을 특징으로 하며, 이것은 이들의 우수한 전반적인 대사 안정성에 현저하게 기인한다. 사이토졸 안정성은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을 특정 종(예를 들면, 래트, 개, 원숭이 또는 사람)으로부터의 간 사이토졸과 함께 배양하고, 화합물의 반감기를 이러한 조건하에서 측정함으로써 측정할 수 있다. 보다 큰 반감기로부터 화합물의 대사 안정성이 개선된다고 결론지을 수 있다. 사람 간 사이토졸의 존재하에서의 안정성은 사람 간에서의 화합물의 대사적 분해를 예측할 수 있게 하기 때문에 특히 중요하다. 따라서, 증진된 사이토졸 안정성을 갖는 화합물은 간에서 감소된 속도로 분해될 가능성이 있다. 간에서의 보다 느린 대사적 분해는 결과적으로 체내에서 화합물의 보다 높고/높거나 보다 오래-지속되는 농도(유효 수준)를 초래하여, 본 발명의 화합물의 제거 반감기(elimination half-life)를 증가시킨다. 증가되고/되거나 보다 오래-지속되는 유효 수준은 각종 칼페인-의존성 질환의 치료 또는 예방에 있어서 화합물의 보다 양호한 효능을 야기할 수 있다. 개선된 대사 안정성은 또한 경구 투여후 증가된 생체이용률을 야기할 수 있는데, 그 이유는 화합물이, 장에서 흡수된 후, 간에서 대사적으로 덜 분해되기 때문이다(초회 통과 효과(first pass effect)라고 함). 증가된 경구 생체이용률은, 화합물의 농도(유효 수준)가 증가하기 때문에, 경구 투여후 화합물의 보다 양호한 효능을 야기할 수 있다.
따라서, 증가된 사이토졸 안정성으로 인해, 본 발명의 화합물은 연장된 기간 동안 사이토졸에 남아있게 되며, 즉, 감소된 사이토졸 청소율(cytosolic clearance)을 가지며, 이에 따라, 증진된 사람 약동학을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 사람 간 사이토졸에서 ≤30㎕/min/mg, 특히 ≤15㎕/min/mg, 구체적으로는 ≤5㎕/min/mg의 사이토졸 청소율을 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물의 개선된 사이토졸 안정성은 아마도 주로 사람 및 원숭이의 간 사이토졸에서 카보닐 그룹을 갖는 화합물의 대사적 분해를 매개하는 알도-케토 리덕타제(AKR)에 대한 감소된 감수성으로 인한 것이다. 따라서, 화학식 I의 케토아미드의 AKR-촉매된 환원은 덜 안정한 케토아미드에서보다도 덜 나타나야 한다. 따라서, 대사산물, 즉 케토아미드로부터 야기된 하이드록시아미드의 농도에 대한 모 화합물, 즉 화학식 I의 케토아미드의 농도의 비가, 본 발명의 화합물의 안정성에 대한 척도이다.
따라서, 본 발명에 따르는 바람직한 화합물은, 사람 간 세포에서 4시간 동안 배양한 후, 이들의 상응하는 모 화학식 I의 화합물에 대한 하이드록시아미드 대사산물의 농도가 ≤2, 특히 ≤1, 구체적으로는 ≤0.1이다.
칼페인에 대한 억제 효과 및 기타 시스테인 프로테아제와 비교한 칼페인에 대한 이의 선택도 및 이들의 사이토졸 안정성 때문에, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 본원 초반에 인용된 선행 기술에 기재되어 있는 바와 같이 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태의 치료에 특히 적합하다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애는 특히 신경퇴행성 장애, 특히 만성 뇌 공급 결핍, 허혈(뇌졸중) 또는 뇌 외상과 같은 외상의 결과로 발생하는 신경퇴행성 장애, 및 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 및 헌팅톤병, 또한 다발성 경화증 및 이와 관련된 신경계, 특히 시신경(시신경염) 및 눈의 운동을 조절하는 신경에 대한 손상이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 신경퇴행성 장애, 특히 상기한 사람에서의 신경퇴행성 장애의 치료, 및 이러한 장애의 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 이의 약제학적으로 적합한 염의 용도에 관한 것이다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애는 또한 간질을 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 사람에서의 간질의 치료, 및 간질 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태는 또한 통증 및 통증 상태를 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 포유동물, 특히 사람에서의 통증 및 통증 상태의 치료, 및 통증 및 통증 상태 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
상승된 칼페인 활성과 관련된 장애 또는 상태는 또한 심허혈 이후의 심장 손상, 신장 허혈 후의 신장 손상, 골격근 손상, 근이영양증, 평활근 세포의 증식을 통하여 발생하는 손상, 관상동맥 연축, 뇌 연축, 황반 변성, 눈의 백내장 또는 혈관성형술 이후의 혈관의 재협착증을 포함한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 포유동물, 특히 사람에서의 심허혈 이후의 심장 손상, 신장 허혈 후의 신장 손상, 골격근 손상, 근이영양증, 평활근 세포의 증식을 통하여 발생하는 손상, 관상동맥 연축, 뇌 연축, 황반 변성, 눈의 백내장 또는 혈관성형술 이후의 혈관의 재협착증과 관련된 질환 또는 상태의 치료, 및 이러한 장애 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
칼페인의 억제가 종양 세포에 대한 세포독성 효과를 유발한다는 사실이 추가로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 종양 및 이의 전이에 대한 화학요법에 적합하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 종양 및 전이의 치료법에서의 본 발명의 화합물의 용도, 및 종양 및 전이의 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
HIV 장애, 특히 신경 손상(HIV-유도된 신경독성)과 관련된 각종 손상이 칼페인에 의해 매개되며, 이에 따라, 칼페인의 억제가 이러한 손상을 치료하거나 경감시킬 수 있다는 것이 추가로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 환자의 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 HIV-감염 환자의 치료, 특히 HIV-유도된 신경독성에 의해 유발된 손상의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 HIV 환자의 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
인터루킨-I, TNF 또는 베타-아밀로이드 펩타이드(Aβ 또는 Aβ-펩타이드)의 방출이 칼페인 억제제에 의해 환원되거나 완전히 억제될 수 있다는 것이 추가로 밝혀졌다. 따라서, 상승된 인터루킨-I, TNF 또는 Aβ 수준과 관련된 손상 또는 장애는 본 발명의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체 및 이의 약제학적으로 적합한 염을 사용하여 치료할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 상승된 인터루킨-I, TNF 또는 Aβ 수준과 관련된 손상 또는 장애, 예를 들면, 류머티즘, 류머티스성 관절염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 용도, 및 이러한 손상 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
칼페인의 억제가 말라리아 또는 톡소플라즈마증과 같은 원생동물 감염(protozoan infection)(원생동물 감염(protist infection))의 치료에 적합한 것이 추가로 밝혀졌다[참조: Li et al., Mol Biochem Parasitol. 2007; 155(1): 26-32; Jung et al. Archives of Pharmacal Research (2009), 32(6), 899-906]. 따라서, 본 발명의 화합물은 말라리아 또는 톡소플라즈마증과 같은 원생동물 감염을 치료하는데 특히 적합하고, 이러한 손상 또는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
개선된 사이토졸 안정성 이외에, 본 발명의 화합물은 또한 간 마이크로솜에서의 분해에 대한 양호한 안정성에 의해 구별된다. 화합물의 마이크로솜 안정성은, 예를 들면, 당해 화합물의 용액을 특정 종(예를 들면, 래트, 개 또는 사람)으로부터의 간 마이크로솜과 함께 배양하고, 이러한 조건하에서 화합물의 반감기를 측정함으로써 측정할 수 있다[참조: RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44]. 이들의 양호한 마이크로솜 안정성은 본 발명의 화합물의 개선된 전반적인 대사 안정성에 기여한다.
본 발명의 화합물은 예후 진술에서 치료에 사용하도록 하는 환자 또는 관련 동물 모델에서, 선행 기술에 기재된 카복스아미드 화합물과 비교하여, 개선된 약리학적 활성을 나타내는 것으로 추가로 구별된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명의 화합물과, 필요한 경우, 하나 이상의 적합한 약제 담체를 포함하는 약제학적 조성물(즉, 약제)에 관한 것이다.
약제 담체는 약제학적 형태 및 목적하는 투여 방식에 따라 선택된다.
본 발명의 화합물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여용 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있고, 상기한 손상 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 통상의 약제학적 담체와 혼합하여 단위 용량 형태로 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다.
적합한 단위 용량 형태는 경구 투여용 형태, 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 복용을 위한 용제 또는 현탁제, 설하, 구강, 기관내 또는 비내 투여용 형태, 에어로졸, 이식물, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태 및 직장 투여용 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 국소 투여용 크림, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
목적하는 예방 또는 치료 효과를 달성하기 위하여, 활성 염기성 성분의 용량은 체중 1kg당 1일 0.01 내지 50㎎으로 변할 수 있다.
각각의 단위 용량은 약제학적 담체와 배합한 활성 성분을 0.05 내지 5000㎎, 바람직하게는 1 내지 1000㎎ 포함할 수 있다. 이러한 단위 용량은 1일 1회 내지 5회 투여될 수 있어서, 0.5 내지 25,000㎎, 바람직하게는 1 내지 5000㎎의 1일 용량이 투여된다.
고체 조성물이 정제의 형태로 제조되는 경우, 주 성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 이산화규소 등과 같은 약제학적 담체와 혼합한다.
정제는 수크로스, 셀룰로스 유도체 또는 또다른 적합한 물질로 피복하거나 연장되거나 지연된 활성을 나타내기 위하여 및 소정량의 활성 염기성 성분을 지속적으로 방출하기 위하여 달리 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 형태의 제제는 활성 성분을 증량제와 혼합하고, 수득한 혼합물을 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 넣어서 수득한다.
시럽제 또는 엘릭서제 형태의, 또는 점적제 형태로 투여하기 위한 제제는 활성 성분을 바람직하게는 무칼로리인 감미제, 방부제로서의 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 향료 및 적합한 착색제와 함께 포함할 수 있다.
수-분산성 산제 또는 과립제는 활성 성분을 분산제, 습윤제 또는 현탁제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 및 감미료 또는 맛 개선제와 혼합하여 포함할 수 있다.
직장 투여는 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들면, 코코아버터 또는 폴리에틸렌 글리콜로 제조한 좌제를 사용하여 달성된다. 비경구 투여는 수성 현탁제, 등장성 염 용액 또는 약리학적으로 적합한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 멸균 및 주사용제를 사용하여 수행한다.
활성 염기성 성분은 또한, 적합한 경우, 하나 이상의 담체 또는 첨가제를 포함한 마이크로캡슐 또는 리포솜/센트로솜으로서 제형화시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 이의 수화물 또는 이의 약제학적으로 적합한 염 이외에, 본 발명의 조성물은 상기에 나타낸 손상 또는 질환의 치료에 유리할 수 있는 추가의 활성 염기성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 다수의 활성 염기성 성분이 함께 존재하는(여기서, 이의 적어도 하나는 본 발명의 화합물이다) 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 예시한다. 반응 및 후처리의 관리에 따라, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물과 상응하는 화학식 I-H의 수화물과의 혼합물로서 존재한다. 순수한 카보닐 화합물로의 전환은 일반적으로 불활성 용매 속에서 물질을 HCl로 처리하여 수행한다.
제조 실시예
사용되는 중간체는 시판중이거나, 국제 공개공보 제WO 2008/080969호에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 1:
2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드
1.1 에틸 3-(2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)(4.47g, 23.3mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt)(3.57g, 23.3mmol) 및 트리에틸아민(Et3N)(4.5ml, 32.3mmol)을 5℃에서 디클로로메탄(300ml) 중의 2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴산(6.0g, 21.8mmol) 및 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드(6,60g, 25,4mmol)의 용액에 연속해서 가하고, 혼합물을 5℃에서 약 5분 동안 교반하였다. Et3N 6ml를 가하여 pH를 10으로 조절하고, 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 1000ml에 붓고, 형성된 침전물을 흡인여과하고, 진공에서 건조시켜 7.8g을 수득하고, 이를 메틸-3급-부틸에테르 100ml로 처리하여 목적하는 생성물 7.39g을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 489.2
1.2 3-(2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
테트라하이드로푸란(THF)(500ml) 중의 에틸 3-(2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트(4500mg, 9.21mmol)의 현탁액에 물(100ml) 중의 수산화리튬(LiOH)(441mg, 18.42mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후(tlc: CH2Cl2 + 10%(v/v) 메탄올), 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(300ml)을 가한 후 2n HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 백색 무정형 고체 4.13g을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.78 (광역, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.18 (m, 6H), 7.0 (m, 1H), 5.26 (광역, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.82 및 2.67 (각각 m, 1H).
1.3 2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
N,N-디이소프로필에틸아민(2ml, 11.56mmol)을 교반하면서 5℃에서 디클로로메탄(60ml) 중의 3-(2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산(700mg, 1.520mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.577ml, 7.60mmol)의 현탁액에 가하였다. 약 5분 후, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)(665mg, 1.748mmol)를 가하고, 추가의 디이소프로필에틸아민의 첨가를 통해 pH 값을 10으로 조절한 다음 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 100ml를 가하고, 형성된 침전물을 흡인여과하고, 건조시켰다. 수득된 조 생성물을 메틸-3급-부틸에테르 20ml로 처리하고, 여과하고, 건조시켜 백색 무정형 고체 318mg을 수득하였다. 모액을 디클로로메탄으로 추출하고 증발시켜 황색 고체 384mg을 수득하였다. 분획 둘 다를 합하고, 펜탄/디클로로메탄 1:1 6ml로 처리하여 목적하는 생성물 126mg을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 490.2
1.4 2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드
5℃에서 피리딘(350㎕, 4.3mmol) 및 데스-마틴 페리오디난의 용액(디클로로메탄 중의 0.3m) 5ml를 DMF(3ml) 및 디클로로메탄(50ml) 중의 2-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드(400mg, 0.17mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 또다른 30분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 용액 NaHCO3 50ml를 가하고, 유기 층을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 423mg을 수득하고, 이를 n-펜탄/CH2Cl2(1:1 (v/v)) 6ml로 처리하여 백색 무정형 고체 123mg을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 488.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.11 (광역, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.16 (m, (H), 7.01 (d, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.11 및 2.81 (각각 dd, 1H).
실시예 2:
N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
2.1 에틸 2-하이드록시-4-페닐-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-부타노에이트
반응은 2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴산 및 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드로부터 출발하여 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 471.2
2.2 2-하이드록시-4-페닐-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)부탄산
에틸 2-하이드록시-4-페닐-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-부타노에이트를 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 443.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8.54 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 6.99 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 2.80 및 2.67 (각각 m, 1H).
2.3 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 2-하이드록시-4-페닐-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)부탄산을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 472.2
2.4 N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
20℃에서 DMSO(25ml) 중의 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드(2000mg, 4.24mmol)의 용액에 2-요오독시벤조산(IBX)(3959mg, 6.36mmol)을 가하였다. 더 많은 IBX(400mg, 0.643mmol)를 2시간 간격 동안 2회 가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 또다른 500mg의 IBX를 가하고, 계속 교반하였다. 반응이 완료된 후(tlc: CH2Cl2 + 5%(v/v) 메탄올) NaHCO3의 포화 용액 100ml를 적가한 다음 물 200ml 및 디클로로메탄 200ml를 가하고, 침전물을 흡인여과하였다. 디클로로메탄 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 무정형 고체 1.9g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 1.1g을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 470.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.08 (광역, 1H), 8.96 (광역, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.16 (m, 6H), 6.99 (d, 1H), 5.47 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.09 및 2.80 (각각 dd, 1H).
실시예 3:
2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
3.1 에틸 2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코티네이트
DMF(35ml) 중의 플루오로-3-페닐-1H-피라졸(문헌[참조: T. Hanamoto et al.; Tetrahedron 2007, 63 (23), 5062-5070]에 따라 제조함)(0.95g , 5.86mmol) 및 에틸 2-클로로-니코티네이트(2.3g, 12.39mmol)의 용액에 K2CO3(2.2g, 15.92mmol), 18-크라운-6(0.15g, 0.568mmol) 및 KI(0.10g, 0.602mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 135℃로 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(210ml)에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일 3.0g을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2 + 0-4%(v/v) 메탄올)를 통해 추가로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시킨 후, 표제 화합물 1.49g을 오일로서 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 312.1
3.2 2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴산
메탄올(40ml) 중의 에틸 2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코티네이트(1.49g, 4.79mmol)에 2m NaOH-수용액(17mmol) 8.5ml를 10℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 65℃에서 3시간 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 용해시키고, 2n HCl을 사용하여 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 백색 무정형 고체 1.23g을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 284.1
3.3 에틸 3-(2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시킴으로써 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 489.2
3.4 3-(2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-(2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트를 반응 단계 1.2과 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 461.2
3.5 2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
반응은 3-(2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 490.2
3.6 2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드를 반응 단계 2.4와 유사하게 산성화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 488.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 8.77 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.08 (m, 5H), 5.60 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.30 (물에 의해 수퍼임포즈됨(superimposed)), 2.69 (m, 1H).
실시예 4:
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
4.1 에틸 2-하이드록시-3-(2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-4-페닐부타노에이트
반응은 2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시킴으로써 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 485.3
4.2 3-(2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 2-하이드록시-3-(2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-4-페닐부타노에이트를 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 457.2
4.3 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 3-(2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 486.2
4.4 N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드
중합체-지지된 IBX(Novabiochem, 1.1mmol/g; 300mg, 0.330mmol)에 디클로로메탄(5ml)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 방치하였다. 이어서, 디클로로메탄 10ml 중의 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드(77mg, 0.159mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 1일간 진탕시켰다. 추가 분획의 중합체-지지된 IBX를 2일 및 3일 후에 가하였다(120mg, 0.132mmol 및 100mg, 0,110mmol). 4일 후, 혼합물을 여과 제거하고, 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2 + 2-4%(v/v) 메탄올)를 통해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시킨 후, 무정형 고체 45mg을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+: 484.2
실시예 5:
N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-(4-플루오로페닐)-부탄산은 단계 1.1 및 1.2와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
5.1 N-(1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-(4-플루오로페닐)-부탄산을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 490.1
5.2 N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
N-(1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드를 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 488.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.14 (광역, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 5.44 (m, 1H), 3.69 (s 광역, 3H), 3.12 및 2.76 (각각 m, 1H).
실시예 6:
N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-(3-플루오로페닐)-부탄산은 단계 1.1 및 1.2와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
6.1 N-(1-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-(3-플루오로페닐)-부탄산을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 490.2
6.2 N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
N-(1-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 488.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 9.08 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.94 (m, 4H), 5.52 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.13 및 2.81 (각각 m, 1H).
실시예 7:
N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
7.1 N-(4-(에톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 2-하이드록시-4-페닐-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)부탄산을 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 486.2
7.2 N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
N-(4-(에톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 484.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.82 (광역, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.17 (m, 5H), 6.94 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.12 및 2.84 (각각 m, 1H), 1.16 (m, 3H).
실시예 8:
N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
8.1 N-(4-(알릴옥시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 2-하이드록시-4-페닐-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)부탄산을 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 498.2
8.2 N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
N-(4-(알릴옥시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 496.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.1 (광역, 1H), 9.01 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.466 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.01 (m, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.36 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.35 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.78 (m, 1H).
실시예 9:
N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)-부탄산은 단계 1.1 및 1.2와 유사한 공정을 사용하여 제조하였다.
9.1 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-(4-메톡시페닐)-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
반응은 2-하이드록시-4-(4-메톡시페닐)-3-(2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)부탄산을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 502.2
9.2 N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-(4-메톡시페닐)-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 500.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.17 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.74 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.13 및 2.67 (각각 m, 1H).
실시예 10:
2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
10.1 4-클로로-3-페닐-1H-피라졸
디클로로에탄(60ml) 중의 3-페닐-1H-피라졸(3g, 20.81mmol)의 용액에 N-클로로-석신이미드(2.92g, 21.85mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 0-30%(v/v))를 통해 정제하였다. 합한 분획을 농축시켜 담황색 무정형 고체 3.54g을 수득하였다; ESI-MS [M+H]+: 179.0
10.2 에틸 2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코티네이트
반응은 4-클로로-3-페닐-1H-피라졸과 에틸 2-클로로-니코티네이트를 반응시켜 반응 단계 3.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 328.1
10.3 2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴산
에틸 2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코티네이트는 반응 단계 3.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 300.2
10.4 에틸 3-(2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시켜 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 505.15
10.5 3-(2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-(2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트는 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 477.1
10.6 2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
반응은 3-(2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산과 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+: 506.2
10.7 2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시켰다. ESI-MS [M+H]+: 504.15
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.05 (s 광역, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.55 /m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.17 (m, 6H), 5.48 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.13 및 2.78 (각각 m, 1H).
실시예 11:
N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
11.1 N-(3-하이드록시-4-(이소프로폭시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 500.2
11.2 N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 498.2
실시예 12:
N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
12.1 N-(3-하이드록시-4-옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 500.2
12.2 N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 498.2
1H-NMR (400 MHz DMSO), δ [ppm] (형태이성질체, 주요/소량): 12.05/11.25 (s 광역, 1H), 9.05/8.95 (광역, 1H), 8.55 (m, 2H), 7.97-7.70 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 4H), 7.19 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 5.51/5.65 (광역, 1H), 3.77/4.06 (광역, 2H), 3.14 및 2.84 (각각 광역, 2H), 1.70-1.57 (m, 3H), 0.92 (m, 4H).
실시예 13:
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
13.1 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-(4-모르폴리노페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 557.2
13.2 N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 555.2
1H-NMR (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 12.12 (s 광역, 1H), 8.98 (광역, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H)7.70 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.19 (m, 5H), 6.93 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 3.78 (m, 4H), 3.63 (s 광역, 3H), 3.17 (m, 5H), 2.83 (m, 1H).
실시예 14:
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
14.1 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 571.2
14.2 N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 569.2
1H-NMR (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 12.10 (광역, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.72 (m, 3h), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.69 (s 광역, 3H), 3.59-3.44 (물에 의해 수퍼임포즈됨), 3.13 및 2.82 (각각 dd, 1H), 2.37 (m, 4H).
실시예 15:
2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드
15.1 2-(3-(4-((디에틸아미노)메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 557.2
15.2 2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 555.2
1H-NMR (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 8.97 (d, 1h), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.48 (물에 의해 수퍼임포즈됨, 4H), 3.11 및 2.82 (각각 dd, 1h), 2.49 (m, 4H).
실시예 16:
N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
16.1 N-(4-(3급-부톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 514.2
16.2 N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 512.2
1H-NMR (400 MHz DMSO), (형태이성질체, 주요/소량) δ [ppm]: 11.4/10.95 (s 광역, 1H), 9.00/8.90 (m, 1H), 8.55-8.48 (m, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.46 (m, 1h), 7.35 (m, 3H), 7.18 8m, 5H), 6.99 (m, 1H), 5.71/5.44 (m, 1h), 3.13 및 2.81 (각각 m, 1h), 1.18/1.33 (s, 9H).
실시예 17:
N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
17.1 N-(4-(사이클로펜틸옥시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 526.2
17.2 N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 524.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.8 s 광역, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.73 (3H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.17 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.12 및 2.81 (각각 m, 1H), 1.74-1.50 (m, 8H).
실시예 18:
N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
18.1 N-(4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 504.2
18.2 N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 502.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.8 (광역, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 5.43 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.09 및 2.79 (각각 m, 1H), 1.20 (m, 3H).
실시예 19:
N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
19.1 N-(4-(에톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 504.2
19.2 N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 502.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.90 (광역, 1H9, 9.00 (광역, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.16 (m, 5H), 5.49 (m, 1h), 3.92 (m 광역, 2H), 3.12 및 2.79 (각각 dd, 1H), 1.19 (m, 3H).
실시예 20:
N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
20.1 N-(4-(사이클로부톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 512.2
20.2 N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 502.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.94 (s 광역, 1H), 8.95 (광역, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.15 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.10 및 2.82 (각각 m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.50 및 0.50 (각각 m, 1H).
실시예 21:
N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
21.1 N-(3-하이드록시-4-(네오펜틸옥시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 528.2
21.2 N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 526.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.03 (광역, 1H), 8.94 (광역, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.17 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 3.48 (광역, 2H), 3.08 및 2.81 (각각 dd, 1H), 0.90 (s, 9H).
실시예 22:
N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
22.1 N-(3-하이드록시-4-(2-모르폴리노에톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 571.2
22.2 N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 569.2
실시예 23:
N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
23.1 N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 512.2
23.2 N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 510.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.97 (광역, 1H), 8.93 (광역, 1H9, 8.55 8d, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.75-7.50 (m, 3H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.18 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 5.49 (m, 1H), 3.61 (광역, 2H), 3.10 및 2.82 (각각 dd, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.51 및 0.24 (각각 m, 2H).
실시예 24:
N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
24.1 N-(4-(에톡시아미노)-3-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 514.2
24.2 N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 514.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 11.94 (광역, 1H), 8.89 (광역, 1H), 8.55 (d, 1H9, 8.47 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.43 (m, 1H9, 3.84 (광역, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.03 및 2.74 (각각 m, 1H), 1.16 (m, 3H).
실시예 25:
2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드
25.1 2-(3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 490.2
25.2 2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 488.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.08 (광역, 1H), 9.00 (광역, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.52 (m, 1h), 7.49 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 5.49 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.11 및 2.79 (각각 dd, 1H).
실시예 26:
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
26.1 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 538.2
26.2 N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 540.2
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]:12.01 (광역, 1H), 8.97 (광역, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (m, 5H), 5.39 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.10 및 2.76 (각각 dd, 1H).
실시예 27:
N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
27.1 N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 473.2.
27.2 N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 471.1
1H-NMR (400 MHz DMSO) δ [ppm]: 12.11 (광역, 1H), 8.99 (광역, 1H), 8.58 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.50, (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 5.48 (m, 1H), 3.64 (광역, 3H), 3.10 및 2.76 (각각 dd, 1H).
실시예 28(비교):
N-(3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드
표제 화합물은 국제 공개공보 제WO　08/080969호의 실시예 38의 화합물과 동일하며, 이에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 29
(2R)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
하기 실시예에서 사용되는 빌딩 블럭 (R)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산은 시판중이다.
29.1 에틸 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 (R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복실산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시켜 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 425.2.
29.2 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트는 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+ = 397.2.
29.3 (2R)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
반응은 HATU(1.2당량)를 커플링 시약으로서 사용하고 DIPEA(6.8당량)를 염기로서 사용하여 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 440.2
29.4 (2R)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
IBX(2-요오독시벤조산(432mg, 0,694mmol)을 DMSO(2ml) 중의 (2R)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드(218mg, 0,496mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 더 많은 IBX(123mg, 0,198mmol)를 가하고, 밤새 계속 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 재용해시키고, 디에틸에테르를 가하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 3방울의 수성 HCl(디옥산 중의 4M)로 처리하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물(8,2mg, 0,015mmol, 3,02% 수율)을 수득하였다. ESI-MS [M+H]+ = 438.2
실시예 30
(2R)-1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
하기 실시예에서 사용되는 빌딩 블럭 (R)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산은 시판중이다.
30.1 에틸 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 (R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복실산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시켜 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 425.2.
30.2 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트는 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+ = 397.2.
30.3 (2R)-1-벤질-N-(3-하이드록시-4-(이소프로폭시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
반응은 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-이소프로필하이드록실아민과 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행할 수 있다.
30.4 (2R)-1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
(2R)-1-벤질-N-(3-하이드록시-4-(이소프로폭시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시킬 수 있다.
실시예 31
(2R)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
빌딩 블럭 (R)-1-벤질-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산은 시판중이다.
31.1 에틸 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 (R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복실산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시켜 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 425.2.
31.2 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트는 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+ = 397.2.
31.3 (2R)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
반응은 3-((R)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-(사이클로프로필메틸)하이드록실아민과 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행할 수 있다.
31.4 (2R)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
(2R)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시킬 수 있다.
실시예 32
(2R)-1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
빌딩 블럭 (R)-1-(2-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산은 문헌[참조: S. Marchalin et al., Synthetic Communications 28(19), 3619 (1998)]에 공개된 과정과 유사하게 제조하였다.
32.1 에틸 3-((R)-1-(2-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 (R)-1-(2-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시켜 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 443.2.
32.2 3-((R)-1-(2-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-((R)-1-(2-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트는 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+ = 415.2.
32.3 (2R)-1-(2-플루오로벤질)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
반응은 3-((R)-1-(2-플루오로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-메틸하이드록실아민과 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행할 수 있다.
32.4 (2R)-1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
(2R)-1-(2-플루오로벤질)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시킬 수 있다.
실시예 33
(2R)-1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
빌딩 블럭 (R)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산은 문헌[참조: S. Marchalin et al., Synthetic Communications 28(19), 3619 (1998)]에 공재된 과정과 유사하게 제조하였다.
33.1 에틸 3-((R)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트
반응은 (R)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복실산과 4-에톡시-3-하이드록시-4-옥소-1-페닐부탄-2-아미늄 클로라이드를 반응시켜 반응 단계 1.1과 유사하게 수행하였다. ESI-MS [M+H]+ = 459.2.
33.2 3-((R)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산
에틸 3-((R)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부타노에이트는 반응 단계 1.2와 유사하게 비누화시켰다. ESI-MS [M+H]+ = 431.1.
33.3 (2R)-1-(2-클로로벤질)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
반응은 3-((R)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미도)-2-하이드록시-4-페닐부탄산을 O-메틸하이드록실아민과 반응시켜 반응 단계 1.3과 유사하게 수행할 수 있다.
33.4 (2R)-1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드
(2R)-1-(2-클로로벤질)-N-(3-하이드록시-4-(메톡시아미노)-4-옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드는 반응 단계 2.4와 유사하게 산화시킬 수 있다.
실시예 34
N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
34.1: N-(3-하이드록시-4-옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H]+ = 525.2.
34.2 N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
ESI-MS [M+H+]: 523.15
1H-NMR (400 MHz DMSO), δ [ppm]: 12.76 (광역, 1H), 9.12 (광역, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.15 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 5.51 (m, 1H), 3.16 및 2.88 (각각 dd, 1H).
칼페인 및 카텝신 억제의 생물학적 연구
I 시험관내 효소 억제:
운동 형광 검정(여기 390㎚, 방출 460㎚)에 의해 상응하는 효소 활성의 봉쇄에 대한 시험을 수행하였다.
가역적인 경쟁적 효소 억제를 가정한 쳉-프루소프(Cheng-Prussof) 관계식에 의해 실험적으로 측정된 IC50 값으로부터 겉보기 Ki 값을 계산하였다. 위에서 나타낸 검정 조건하에 사용된 기질의 Km 값은 다음과 같았다: 90μM(ZPhe-Arg-AMC, 카텝신 B), 10μM(Z-Gly-Pro-Arg-AMC, 카텝신 K), 2μM(Z-Phe-Arg-AMC, 카텝신 L) 및 30μM(ZVal-Val-Arg-AMC, 카텝신 S).
나타낸 Ki 값은 2 내지 4개의 비의존적 용량-효과 플롯을 기초로 하여 계산한 억제 상수의 평균이다.
다음 검정을 사용하였다:
1. 칼페인 I:
20nM 칼페인-I - 사람 적혈구로부터 분리함(Calbiochem #208713), pH 7.3 및 실온에서 62mM 이미다졸, 0.3mM CaCl2, 0.10% CHAPS, 0.05% BSA, 1mM DTT를 포함한 완충액 중의 기질로서의 100μM Suc-Leu-Tyr-AMC(Bachem #I-1355).
2. 카텝신 B:
0.25nM 카텝신 B - 사람 간으로부터 분리함(Calbiochem #219362), 기질로서100μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160), 50mM MES, 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인, pH 6.0, 실온.
3. 카텝신 K:
3nM 카텝신 K - 이. 콜라이(E. coli)로부터의 재조합 사람 프로카텝신 K로부터 활성화됨(Calbiochem #342001), 50mM MES, 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인 중의 기질로서 10μM Z-Gly-Pro-Arg-AMC(Biomol #P-142), pH 6.0, 실온.
4. 카텝신 L:
1nM 카텝신 L - 사람 간으로부터 분리함(Calbiochem #219402), 50mM MES, 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인 중의 기질로서 2μM Z-Phe-Arg-AMC(Bachem #I-1160), pH 6.0, 실온.
5. 카텝신 S:
0.5nM 이. 콜라이로부터의 재조합 사람 카텝신 S(Calbiochem #219343), 50mM MES, 2mM EDTA, 0.05% Brij 35, 2.5mM L-시스테인 중의 기질로서 20μM Z-Val-Val-Arg-AMC(Bachem #I-1540), pH 6.0, 실온.
시험관내 측정의 결과가 표 1에 나타나 있다. 다음 약어가 표 1에 사용된다:
"칼페인 활성" 컬럼에서, +++는 칼페인 Ki(Ki(칼페인))가 < 200nM임을 나타내고, ++는 200nM ≤ Ki(칼페인) ≤ 300nM임을 의미하고, +는 300nM ≤ Ki(칼페인) ≤ 600nM임을 의미하고, o는 600nM < Ki(칼페인) ≤ 800nM을 의미한다.
"Sel. cat. B" 컬럼은 Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, +++는 Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) 비가 > 10임을 의미하고, ++는 4 < Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) ≤ 10을 의미하고, +는 2 ≤ Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) ≤ 4를 의미하고, o는 Ki(카텝신 B)/Ki(칼페인) < 2임을 의미한다.
"Sel. cat. K" 컬럼은 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, +++는 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) 비가 > 10임을 의미하고, ++는 4 < Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) ≤ 10을 의미하고, +는 2 ≤ Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) ≤ 4를 의미하고, o는 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) < 2임을 의미한다.
"Sel. cat. L" 컬럼은 Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, +++는 Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) 비가 > 50임을 의미하고, ++는 10 < Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) ≤ 50을 의미하고, +는 5 ≤ Ki(카텝신 L)/Ki(칼페인) ≤ 10를 의미하고, o는 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) < 5임을 의미한다.
"Sel. cat. S" 컬럼은 Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) 비를 나타낸다. 이와 관련하여, +++는 Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) 비가 > 50임을 의미하고, ++는 10 < Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) ≤ 50을 의미하고, +는 5 ≤ Ki(카텝신 S)/Ki(칼페인) ≤ 10를 의미하고, o는 Ki(카텝신 K)/Ki(칼페인) < 5임을 의미한다.
[표 1]
Figure pct00079
Figure pct00080

II 세포 칼페인 억제를 측정하는 스펙트린 몰트(molt)-4 검정:
다음 용액 및 완충액을 사용하였다:
- HBS(40㎖에 대해): 800㎕ 1M HEPES; 2.16㎖ 100mM KCl; 4.8㎖ 1M NaCl; 3.59㎖ 5% 글루코스; 60㎕ 1M MgSO4; 400㎕ 100mM Na 피루베이트, 28.19㎖ 물; pH 7.2-7.5.
- 용해 완충액(20㎖에 대해): 400㎕ 1M 트리스 pH 8.2; 2.74㎖ 1M NaCl; 520㎕ 0.5M EDTA; 2㎖ 10% 트리톤 X100; 0.8㎖(= 1:25) 컴플릿플러스(CompletePlus)(1정제/2㎖ H2O); 200㎕ 100mM 페파블록(Pefabloc); 13.34㎖ 물, pH 8.2.
- TBST(10x)(1ℓ에 대해): 100mM 트리스(12.1g); 1.5M NaCl(87g); 1% 트윈(Tween) 20(10g), pH 8로 조절됨.
검정 계획 및 과정은 문헌[참조: Chatterjee; BMC 1998, 6, pp. 509-522]에 기재되어 있고; EC50 값은 용량의 함수로서 스펙트린의 감소율(%)로부터 계산한다.
세포 배양 조건: 몰트-4 세포를 10% FCS 및 50㎍/㎖ 겐타미신을 포함한 RPMI 1640 + GlutamaxTM I 배지(Gibco)에서 37℃, 5% CO2에서 유지시키고, 주 2회 1:15로 분할한다.
몰트-4 세포의 제조: 세포를 세척하고, 계수하고, HBS 완충액 중의 2×107 세포/㎖의 농도로 수행한다.
억제제 물질의 희석: 모든 억제제를 DMSO에 10-2M의 농도로 용해시킨다. 이어서, 스톡 용액을 DMSO에 1:15로 희석한다(= 6.67×10-4M). 그 후, 1:15로 희석된 스톡 용액을 DMSO에 1:4로 2단계로 희석한다(= 1.67×10-4M 및 4.17×10-5M). 그 후, 이들 세 용액을 HBS 완충액에서 추가로 1:50으로 희석하여 농도가 1.33×10-5M, 3.36×10-6M 및 8.34×10-7M인 용액을 수득한다.
시험 혼합물: 각각의 혼합물에 대해, 세포 106개(상기 참조)를 1.5㎖ 에펜도프 관(Eppendorf tube)으로 도입한다. 여기에 각각의 경우 희석된 물질 150㎕를 가하고(최종 농도 10-5M; 2.5×10-6M 및 6.25×10-7M), 완전히 혼합한다. 음성 대조군 및 양성 대조군을 대조군으로서 사용한다. 이 경우, 초기에는 HBS 완충액 150㎕만을 세포로 피펫팅한다. 모든 혼합물을 배양기 속에서 37℃, 5% CO2에서 10분 동안 배양한다. 그 후, 음성 대조군을 제외하고, 각각의 경우 CaCl2(최종 농도 5mM) 및 이오노마이신(최종 농도 5μM)을 가하고, 완전히 혼합하고, 배양기 속에서 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 배양한다. 이어서, 700g에서 5분 동안 원심분리한다. 상청액을 폐기하고, 펠릿을 용해 완충액 20㎕에 용해시킨다. 혼합물을 후속적으로 30-60분 동안 얼음에 둔 다음, 15000g에서 15분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 제거하고, 새로운 에펜도프 관에 넣는다. 이어서, 예를 들면, MicroBCA 검정법(Pierce)으로, 그 위에서 단백질 측정을 수행한다.
SDS-PAGE 전기영동: 각각의 혼합물로부터의 전체 단백질 10㎍을 새로운 에펜도프 관에 넣고, 동일한 용적의 2×트리스-글리신 SDS 샘플 완충액(Invitrogen) 및 1/10 용적의 1M DTT로 피펫팅한 후, 완전히 혼합하고, 95℃에서 15분 동안 가열한다. 용액을 잠시 원심분리하고, 6% SDS 겔(Invitrogen)에 부하한다. 겔을 마커의 하부 밴드가 겔의 기저에 이를 때까지 100V에서 1×트리스-글리신 라엠리(laemmli) 완충액(Biomol)으로 작동시킨다.
웨스턴 블로팅(Western blotting): 장치로부터 겔을 제거하고, 패스트블롯 챔버(FastBlot chamber)(Biometra)에서 1×트리스-글리신 전이 완충액(Invitrogen) + 20% 메탄올 중의 니트로셀룰로스로 1.5A/㎠로 30분 동안 블로팅한다. 니트로셀룰로스 필터를 제거하고, TBST 완충액에서 잠시 세척하고, TBST/5% 밀크 파우더 속에서 RT(실온)에서 1시간 동안 차단시킨다. 이어서, 차단된 니트로셀룰로스를 항-스펙트린 Ab(Chemicon)(TBST/5% 밀크 파우더 중의 1:10000)와 RT에서 3시간 동안, 또는 4℃에서 밤새 배양한다. 니트로셀룰로스를 TBST 완충액 중에서 3회 세척한다. 이어서, 이를 항-마우스 IgG(POD) 항체(Sigma)(TBST/5% 밀크 파우더 중의 1:10000)와 실온에서 1시간 동안 배양한다.
이어서, 니트로셀룰로스를 TBST 완충액에서 5회 세척한다. 후속 단계에서, 수퍼시그널® 웨스트 피코(SuperSignal® West Pico) 화학발광 기질(Pierce)의 제조 용액 5㎖를 필터 위에 놓고, 5분 동안 배양한다. 이어서, 니트로셀룰로스를 용액에서 꺼내고, 부드럽게 두드려 건조시키고, 현상 폴더 필름(Tropix)에 삽입한다. 디지털 이미지 분석 시스템(VersaDoc, Biorad)을 사용하여 ECL(QuantityOne)을 기록하고 정량화하고, 스펙트린의 분해율(%)을 데이터로부터 계산한다. 그래프-패드 프리즘을 사용하여 용량의 함수로서의 스펙트럼 분해율(%)을 s자형 용량-효과 플롯(100%로 고정된 상부 및 0%의 하부)에 맞추고, EC 50%를 계산한다.
III 화학식 I의 화합물의 사이토졸 청소율에 대한 검정:
비교 목적으로, 사람 간 사이토졸에서 측정한 데이타를 사이노몰구스(cynomolgus) 원숭이 간 사이토졸에서 입수한 데이타와 대조하였다.
시험하고자 하는 화합물 0.5μM을 진탕시키면서 1mg/ml의 사람 간 사이토졸 및 원숭이 간 사이토졸과 함께 37℃에서 0.5M의 포스페이트 완충액(pH 7.5) 속에서 배양하였다(시판 공급원: 암컷 사이노몰구스 간 사이토졸은 Tebu bio로부터, 사람 간 사이토졸은 BDgentest로부터).
각각의 경우 0분, 5분, 10분 및 15분 후에 65㎕의 분취량을 채취하고, 웰플레이트의 웰로 옮겨, 즉시 에탄올 130㎕로 충전하여 반응을 중단시켰다. 샘플을 LC/MS/MS 시스템(Applied Biosystems SCIEX 4000)에서 분석할 때까지 동결된 채로 두었다.
판독 파라미터는 모 화합물의 손실이며, 이로부터 반감기 기간(T1 /2)을 계산하였다. 이러한 데이타를 기초로 하여, 파라미터인 사이토졸 청소율(cytosolic clearance; cytCL), 스케일된 청소율(scaled clearance; CLs) 및 예측 청소율(predicted clearance; CLp)을 다음의 식을 사용하여 계산하였다:
1) cytCL = (ln 2/T1 /2) x [사이토졸 단백질] x 1000
2) CLs = cytCL x [사이토졸 수율] / 1,000,000 x 60
3) CLp = (CLs + 간 혈장 흐름) / 간 혈장 흐름 / CLs
시험된 화합물의 안정성을 평가하기 위해, 청소율 범위를 다음의 도표에 따라 상이한 종의 간 혈장 흐름으로 조절하였다:
안정함 = 0 내지 약 1/3의 간 혈장 흐름;
적당히 안정함 = 약 1/3 내지 약 2/3의 간 혈장 흐름;
불안정함 = 2/3 이상의 간 혈장 흐름.
이러한 조절을 기초로 하여, 다음의 한정자(qualifier)를 부여하여 시험된 화합물의 사이토졸 안정성을 평가하였다:
Figure pct00081

실시예 1 내지 18의 화합물에 대해 이러한 방식으로 수득된 cytCL 데이타가 위의 표 1에 나타내어져 있다. 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 치환되지 않은 카복스아미드 잔기를 갖는 제WO　08/080969호의 관련 화합물(비교 실시예 18)을 능가하는 개선된 안정성을 특징으로 한다.
IV 간세포에서 상응하는 하이드록시아미드 대사산물로의 화학식 I의 화합물의 분해를 측정하기 위한 시험관내 검정:
시험하고자 하는 각각의 화합물(10㎕)을 원숭이 및 또한 사람 간세포에서 배양하여 모 화합물로서의 화학식 I의 화합물에 대한 하이드록시아미드 대사산물의 농도 비를 측정하였다. 배양은 24-웰 플레이트 속에서 37℃에서 0시간 및 4시간 동안 수행하였으며, 각각의 웰은 약 500,000개 세포/ml를 갖는 간세포 배지 0.5ml를 보유한다. 각 시점의 말기에, 아세토니트릴/에탄올(1/1, v/v) 1ml를 각각의 웰에 가하여 반응을 켄칭시켰다. 용액을 와동시키고, 완전히 혼합하였다. 분취량을 254nm의 UV 파장에서 LC-UV-MS/MS 분석에 적용하였다. 시험된 화학식 I의 화합물 및 이들의 상응하는 하이드록시아미드 대사산물의 정체를 MS/MS 분석에 의해 그리고 합성 표준과의 비교에 의해 확인하였다. 각 시험 화합물 및 이의 하이드록실아미드 대사산물에 대한 UV 면적을 적분하였다. 모 화합물에 대한 하이드록시아미드 대사산물의 농도 비(M/P 비)는, 흡광 계수 εP 및 εM이 대략적으로 동일하다고 가정하여, 화학식 I의 화합물에 대한 대사산물의 UV 면적의 비로서 측정하였다. 4시간 후 종료되는 배양에 대해 이러한 방식으로 수득된 M/P 비가 표 2에 나타나 있다.
[표 2]
Figure pct00082

표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 실시예 2의 화합물의 환원적 분해는, 국제 공개공보 제WO　08/080969호의 관련 화합물(비교 실시예 11)과 비교하여, 사람 및 cyno 간세포 둘 다에서 훨씬 더 느리다
V 사이노몰구스 원숭이의 혈장에서의 화학식 I의 모 화합물에 대한 하이드록시아미드 대사산물의 비의 시험관내 측정
시험 화합물은 암컷 사이노몰구스 원숭이 그룹의 정맥내 또는 경구 투여용 용액으로서 제조하였다. 정맥내 투약을 위해, 화합물을 10% DMSO/PEG-400 비히클 속에서 2mg/ml의 농도로 제조하였다. 경구 투약을 위해, 화합물을 지질계 비히클 속에서 3mg/ml의 농도로 제조하였다. 3마리 원숭이의 그룹에게 1mg/kg(0.5ml/kg) 정맥내 용량 또는 3mg/kg(1ml/kg) 경구 용량을 제공하였다. 정맥내 용량은 복재 정맥에서 서방형 볼루스(slow bolus)로서 투여하고; 경구 용량은 위 삽관법(gastric intubation)으로 투여한 다음 물 약 5ml를 제공하였다. 약물을 투여한지 24시간까지 선택된 시점에서 각 동물로부터 일련의 혈액 샘플을 수득하였다. 혈장을 원심분리에 의해 혈액으로부터 분리하고, 분석시까지 동결된채로(<-15℃) 저장하였다. 화학식 I의 모 화합물 및 선택된 대사산물을 메탄올, 아세토니트릴 및 물의 혼합물로의 단백질 침전을 사용하여 혈장으로부터 분리하였다. 상청액을 무수 질소 스트림으로 건조될 때까지 증발시켰다. 샘플을 이동상의 분취량으로 재구성한 다음 HPLC-MS/MS로 정량화하였다. 모 화합물 및 선택된 대사산물 둘 다에 대한 표준 곡선은 블랭크 원숭이 혈장에서 인증된 표준으로부터 작성하였으며; 표준은 샘플과 동시에 분석하였다. 각 샘플의 혈장 농도는 스파이크된 혈장 표준(spiked plasma standard)의 피크 면저 비(모 화합물 또는 대사산물/내부 표준) 대 농도의 최소 제곱 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
피크 혈장 농도(Cmax) 및 피크 혈장 농도까지의 시간(Tmax)은 각 원숭이에 대한 혈장 농도 데이타로부터 직접 판독하였다. 모 화합물과 대사산물 둘 다에 대한 혈장 농도 데이타를 WinNonlin을 사용하여 다중-지수 곡선에 피팅시켰다. 투약한지 0 내지 t 시간(마지막 측정 가능한 혈장 농도의 시간)으로부터의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC0 -t)을 혈장 농도-시간 프로파일에 대한 직선 사다리꼴 법칙(linear trapezoidal rule)을 사용하여 계산하였다. 최종 측정된 혈장 농도(Ct)를 종점 청소율 상수(terminal elimination rate constant; β)로 나누어 구한, 무한대로 외삽된 잔여 면적을 AUC0 -t에 더하여 곡선 아래의 전체 면적(AUC0 - inf)을 산출하였다. 겉보기 총 혈장 청소율(CLp)은 투여된 용량을 AUC0 - inf로 나누어 계산하였다. 분포의 초기 용적(Vc)은 용량을 시간 = 0에서의 외삽된 농도(C0)로 나누어 계산하였다. 정상 상태에서의 분포의 용적(Vss)은 혈장 청소율(CLp)과 평균 체류 시간(MRT)의 곱으로서 추정하였고; 분포의 종점-상 용적(Vβ)은 혈장 청소율 값(CLp)을 혈장 제거 속도 상수(β)로 나눈 것으로부터 유도하였다. 생체이용률은 경구 용량으로부터의 용량-표쥰화 AUC0 - inf를 정맥내 용량으로부터 유도된 상응하는 값으로 나누어 계산하였다. 모 화합물에 대한 대사산물의 비는 피크 농도 및 곡선 아래 면적에 대해 각각 Cmax(대사산물)/Cmax(모 화합물) 또는 AUC(대사산물)/AUC(모 화합물)로서 계산하였다. 이러한 방식으로 수득된 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00083
1) 용량 및 사용된 비히클에 따라 좌우됨
표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 국제 공개공보 제WO　08/080969호(실시예 11)에 기재된 비교 화합물과 비교하여, 실시예 2로부터의 본 발명의 화합물은 AKR-매개된 환원에 대해 훨씬 더 높은 안정성을 나타내고, 또한 거의 300배 더 높은 경구 생체이용률을 나타낸다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체들, 이의 수화물들, 이의 프로드럭들 및 이의 약제학적으로 적합한 염들.
    화학식 I
    Figure pct00084

    위의 화학식 I에서,
    R1은 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐(여기서, 상기 3개의 라디칼은 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬(여기서, 상기 2개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기에서 CH2 그룹은 O, NH 또는 S로 대체될 수 있거나, 두 개의 인접한 C 원자들은 이중결합을 형성할 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 R1b를 추가로 가질 수 있다), 아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐, het아릴-C1-C4-알킬 또는 het아릴-C2-C6-알케닐(여기서, 상기 6개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1c를 가질 수 있다)이고; 여기서,
    R1a는 OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C7-사이클로알킬옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 및 NRa6Ra7로부터 서로 독립적으로 선택되고,
    R1b는 OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, 할로겐, 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는 페닐,
    C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오(여기서, 상기 3개의 치환체에서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다),
    COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 및 NRb6Rb7로부터
    서로 독립적으로 선택되고,
    또한, 두 개의 R1b 라디칼은 함께 C1-C4-알킬렌 그룹을 형성할 수 있거나, 사이클로알킬의 인접한 C 원자들에 결합된 2개의 R1b 라디칼은, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 벤젠 환을 형성할 수도 있고,
    R1c는 OH, SH, 할로겐, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬티오(여기서, 언급된 마지막 4개의 치환체에서 알킬 잔기는 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있다), C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-사이클로알킬옥시(여기서, 상기 3개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 R1b 라디칼을 가질 수 있다), 아릴, het아릴, O-아릴, O-CH2-아릴(여기서, 언급된 마지막 3개의 라디칼은 아릴 잔기에서 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 R1d 라디칼을 가질 수 있다), COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4 , NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7(여기서, p　=　0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 및 O-(CH2)q-NRc6Rc7(여기서, q　=　2, 3, 4, 5 또는 6이다)로부터 서로 독립적으로 선택되고; 여기서,
    Ra1, Rb1 및 Rc1은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
    Ra2, Rb2 및 Rc2는 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
    Ra3, Rb3 및 Rc3은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이거나,
    두 개의 라디칼 Ra2와 Ra3 또는 Rb2와 Rb3 또는 Rc2와 Rc3은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N, S의 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 3원 내지 7원의 임의로 치환된 질소 헤테로사이클을 형성하고,
    Ra4, Rb4 및 Rc4는 서로 독립적으로 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
    Ra5, Rb5 및 Rc5는 서로 독립적으로 Ra1, Rb1 및 Rc1에 대해 언급한 의미들 중의 하나를 가지고;
    Ra6, Rb6 및 Rc6은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, SO2-C1-C6-알킬, 아릴, het아릴, O-아릴, OCH2-아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴-C1-C4-알킬, CO-아릴, CO-het아릴, CO-(아릴-C1-C4-알킬), CO-(het아릴-C1-C4-알킬), CO-O-아릴, CO-O-het아릴, CO-O-(아릴-C1-C4-알킬), CO-O-(het아릴-C1-C4-알킬), SO2-아릴, SO2-het아릴, SO2-(아릴-C1-C4-알킬) 또는 SO2-(het아릴-C1-C4-알킬)(여기서, 언급된 마지막 18개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이고,
    Ra7, Rb7 및 Rc7은 서로 독립적으로 H, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 갖는 C1-C6-알킬, 또는 C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C7-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C4-알킬, 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 언급된 마지막 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 R1d를 갖는다)이거나,
    두 개의 라디칼 Ra6과 Ra7 또는 Rb6과 Rb7 또는 Rc6과 Rc7은, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 3원 내지 7원의 임의로 치환된 질소 헤테로사이클을 형성하거나,
    인접한 C 원자들에 결합된 두 개의 라디칼 R1b 또는 두 개의 라디칼 R1c는, 이들이 결합된 C 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 1, 2 또는 3개의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6 또는 7원의 임의로 치환된 카보사이클 또는 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R1d는 할로겐, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, CO-C1-C6-알킬, CO-O-C1-C6-알킬, NH-C1-C6-알킬, NHCHO, NH-C(O)C1-C6-알킬 및 SO2-C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R2는 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬(여기서, 상기 2개의 라디칼의 사이클로알킬 잔기에서 CH2 그룹은 O, NH 또는 S로 대체될 수 있거나, 두 개의 인접한 C 원자들은 이중결합을 형성할 수 있고, 여기서, 사이클로알킬 잔기는 추가로 1, 2, 3 또는 4개의 R2b 라디칼을 가질 수 있다); 아릴, O-아릴, O-CH2-아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐, het아릴-C1-C4-알킬 또는 het아릴-C2-C6-알케닐(여기서, 상기 8개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 R2c 라디칼을 가질 수 있다)이고; 여기서,
    R2b는 R1b에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고,
    R2c는 R1c에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고;
    R3은 C1-C4-할로알킬 또는 C1-C6-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬-C1-C2-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C2-알킬(여기서, 언급된 마지막 7개의 라디칼에서 알킬, 알케닐, 알콕시, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rxa를 갖는다), 아릴, 아릴-C1-C4-알킬, het아릴 또는 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 상기 4개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2 또는 3개의 치환체 Rxd를 갖는다)이고,
    여기서, Rxa는 R1a에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고, Rxd는 R1d에 대해 나타낸 의미들 중의 하나를 가지고;
    R4 및 R5는 할로겐, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, COOH, OCH2COOH, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, C1-C2-알킬티오, CH2NRR'(여기서, R 및 R'는 수소 및 C1-C4-알킬로부터 서로 독립적으로 선택된다)로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, m이 0 또는 1이고, m　=　1인 경우, R5가 F, Cl, CN, CF3, C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 1이고, n　=　1인 경우, R4가 F, Cl, CN, CF3, C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6-알킬, C1-C3-할로알킬, C3-C5-알케닐, C3-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-사이클로알킬-C1-C2-알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬-C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, 아릴 및 아릴-C1-C3-알킬로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 프로페닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필-메틸 및 2-(모르폴린-4-일)에틸로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R3이 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C3-C5-알케닐, C3-C5-알키닐, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시-C1-C2-알킬, 아릴 및 아릴-C1-C3-알킬로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로페닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 프로피닐, 사이클로프로파닐, 사이클로프로파닐-메틸, 페닐 및 벤질로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 부분적으로 또는 전부 할로겐화되고/되거나 1, 2 또는 3개의 치환체 R1a를 가질 수 있는 C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬-메틸(여기서, 사이클로알킬 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 라디칼 R1b를 가질 수 있다), 벤질 및 het아릴-메틸(여기서, 상기 2개의 라디칼에서 페닐 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R1c를 가질 수 있다)로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼을 가질 수 있는 벤질인, 카복스아미드 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 아릴, het아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 아릴-C2-C6-알케닐 및 het아릴-C1-C4-알킬(여기서, 상기 5개의 라디칼에서 아릴 및 het아릴은 치환되지 않거나, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 라디칼 R2c를 가질 수 있다)로부터 선택되는, 카복스아미드 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R2가 치환되지 않거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼 R2c를 가질 수 있는 페닐인, 카복스아미드 화합물.
  12. 제10항에 있어서, R2가 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시 및 -(CH2)p-NRc6Rc7로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 라디칼을 가질 수 있는 페닐이고, 여기서, p　=　0, 1 또는 2이고, Rc6이 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Rc7이 H 및 C1-C4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 두 개의 라디칼 Rc6과 Rc7이, N 원자와 함께, 환 구성원으로서 O, N 및 S의 그룹으로부터의 추가의 상이하거나 동일한 헤테로원자를 임의로 가질 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화 질소 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 질소 헤테로사이클이 치환되지 않거나, C1-C4-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖는, 카복스아미드 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 R1을 갖는 탄소원자에서 S 배위를 갖는, 카복스아미드 화합물.
  14. 2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드,
    (2R)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드,
    (2S)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]피리딘-3-카복스아미드,
    N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
    (2R)-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
    (2S)-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
    N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    (2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    (2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일]-2-(4-메틸-3-페닐-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카복스아미드,
    N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(1-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(1-(3-플루오로페닐)-4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(4-(알릴옥시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(4-(메톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
    (2R)-2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
    (2S)-2-(4-클로로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)니코틴아미드,
    N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-[3,4-디옥소-1-페닐-4-(프로폭시아미노)-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[4-(4-모르폴리닐메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
    (2R)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
    (2S)-2-(3-{4-[(디에틸아미노)메틸]페닐}-1H-피라졸-1-일)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
    N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(4-{[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-{4-[(사이클로펜틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-(4-플루오로-3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-{4-[(사이클로부틸옥시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-{4-[(2,2-디메틸프로폭시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-(4-{[2-(4-모르폴리닐)에톡시]아미노}-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2S)-N-{4-[(사이클로프로필메톡시)아미노]-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐}-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
    (2R)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
    (2S)-N-[4-(에톡시아미노)-1-(4-메톡시페닐)-3,4-디옥소-2-부타닐]-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드
    2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
    (2R)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
    (2S)-2-[3-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]니코틴아미드,
    N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-1-일}니코틴아미드,
    N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    (2R)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    (2S)-N-[4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐-2-부타닐]-2-[3-(2-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]니코틴아미드,
    1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2R)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2S)-1-벤질-N-(4-(에톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2R)-1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2S)-1-벤질-N-(4-(이소프로폭시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2R)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2S)-1-벤질-N-(4-(사이클로프로필메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2R)-1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2-S)-1-(2-플루오로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2R)-1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    (2S)-1-(2-클로로벤질)-N-(4-(메톡시아미노)-3,4-디옥소-1-페닐부탄-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-카복스아미드,
    N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드,
    (2R)-N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드 및
    (2S)-N-(3,4-디옥소-1-페닐-4-(티아졸-2-일아미노)부탄-2-일)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)니코틴아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 카복스아미드 화합물, 이의 호변이성체들, 이의 수화물들, 이의 프로드럭들 및 이의 약제학적으로 적합한 염들.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료법에서 사용하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상승된 칼페인 활성과 관련된 장애, 손상 또는 상태를 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 장애 또는 손상을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 만성 뇌 공급 결핍, 허혈 또는 외상의 결과로 발생하는 신경퇴행성 장애가 관여되는, 카복스아미드 화합물.
  20. 제18항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 다발성 경화증 및 신경계에 수반되는 손상을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 간질을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  23. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 통증을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 심허혈 이후의 심장 손상, 골격근 손상, 근이영양증, 평활근 세포의 증식으로부터 발생하는 손상, 관상동맥 연축, 뇌 연축, 황반 변성, 눈의 백내장 또는 혈관성형술 이후의 혈관의 재협착증을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  25. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 신장 손상 또는 만성 신장 질환을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  26. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양 및 이의 전이에 대한 화학요법을 위한, 카복스아미드 화합물.
  27. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, HIV 환자를 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  28. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상승된 인터루킨-I, TNF 또는 Aβ 수준과 관련된 장애 또는 손상을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  29. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 말라리아 또는 톡소플라즈마증(toxoplasmosis)과 같은 원생동물 감염과 관련된 장애 또는 손상을 치료하기 위한, 카복스아미드 화합물.
  30. 제17항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 기재된 질환, 상태 또는 손상을 치료하기 위해 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 치료를 필요로 하는 포유동물을 치료학적 및/또는 예방적으로 치료하는 방법.
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