JP4782924B2 - 新規の置換アミド、それらの製造および使用 - Google Patents
新規の置換アミド、それらの製造および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4782924B2 JP4782924B2 JP2000544649A JP2000544649A JP4782924B2 JP 4782924 B2 JP4782924 B2 JP 4782924B2 JP 2000544649 A JP2000544649 A JP 2000544649A JP 2000544649 A JP2000544649 A JP 2000544649A JP 4782924 B2 JP4782924 B2 JP 4782924B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- hydrogen
- substituted
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、酵素、殊にはシステイン−プロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシウム依存性システインプロテアーゼ）およびその同位酵素およびカテプシン、例えばＢおよびＬに対する阻害剤である新規のアミンに関する。
【０００２】
カルパインは、いわゆるシステイン−プロテアーゼの群からの細胞内タンパク分解酵素であり、また多数の細胞内で発見されている。カルパインは、高いカルシウム濃度により活性化され、その際、カルシウムイオンのμモル程度の濃度により活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパインと、カルシウムイオンのｍモル程度の濃度により活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインとが区別される〔Ｐ．ジョンソン(P.Johnson,Int.J.Biochem.1990,22(8)、811-22)〕。今日では、さらに異なるカルパイン同位酵素が要請されている〔Ｋ．スズキら(K.Suzukietal.,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1995,376(9),523-9)〕。
【０００３】
カルパインは、種々の生理学的プロセス内で重要な役割を果たしていると推定されている。これには、調節タンパク質、例えばプロテイン−キナーゼＣの分割、細胞骨格タンパク質、例えばＭＡＰ２およびスペクトリン、筋タンパク質、リウマチ様関節炎の際のタンパク質分解、血小板の活性化の際のタンパク質、神経ペプチド−代謝、有糸分裂におけるタンパク質およびＭ．Ｊ．バレットら(M.J.Barrettetal.,LifeSci.1991,48,1659-69)およびＫ．Ｋ．ワンら(K.K.Wangetal.,TrendsinPharmacolSci.,1994,15,412-9)に記載されているその他のものが属している。
【０００４】
種々の病態生理学的プロセス、例えば、心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓または中枢神経系の虚血（例えば「脳卒中」）、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、中枢神経系の損傷（例えば外傷）、アルツハイマー病などにおいて、高いカルパインレベルが測定された（上記のＫ．Ｋ．ワン参照）。これらの疾患と高められかつ継続する細胞内カルシウムレベルとの関連が推測される。これにより、カルシウム依存性プロセスが異常活性化し、病態生理学的調節が作用しなくなる。それに応じて、カルパインの過剰活性化も病態生理学的プロセスを誘発することができる。
【０００５】
従って、カルパイン酵素の阻害剤がこれらの疾患の治療のために必要となり得ることが要請された。各種の研究がこれを確認している。すなわちソン−チュル・ホンら(Seung-ChyulHongetal.,Stroke1994,25(3)、663-9)およびＲ．Ｔ．バルトスら(R.T.Bartusetal.,NeurologicalRes.1995,17,249-58)は、急性神経変性障害または、例えば脳卒中の後に発生する虚血におけるカルパイン阻害剤の神経保護作用を実証している。同様に、試験的な脳外傷の後に、カルパイン阻害剤が、発生した記憶障害および運動神経障害の回復を改善した〔Ｋ．Ｅ．ザートマンら(K.E.Saatmanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,3428-3433)〕。Ｃ．Ｌ．エデルシュタインら(C.L.Edelsteinetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,7662-6)は、低酸素症により障害を受けた腎臓に対するカルパイン阻害剤の保護作用を発見した。ヨシダ、ケンイシら〔Yoshida,KenIschietal.,Jap.Circ.J.1995,59(1),40-8〕は、虚血または再灌流により発生した心臓障害の後のカルパイン阻害剤の有利な効果を証明できた。カルパイン阻害剤は、β−ＡＰ４−タンパク質の遊離を抑制するので、アルツハイマー病の治療薬としての使用可能性が提案されている〔Ｊ．ヒガキら(J.Higaki etal.,Neuron,1995,14,651-59)〕。インターロイキン−１αの遊離は、同様にカルパイン阻害剤により抑制される〔Ｎ．ワタナベら(N.Watanabeetal.,Cytokine1994,6(6),597-601)〕。さらに、カルパイン阻害剤が、腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことが発見された〔Ｅ．シバら(E.Shibaetal.,20thMeetingInt.Ass.BreastCanserRes.,SendaiJp.,1994,25-28,Sept.,Int.J.Oncol.5(Suppl.),1994,381)〕。
【０００６】
さらに、カルパイン阻害剤の可能な使用は、Ｋ．Ｋ．ワン(K.K.Wang,TrendsinPharmacol.Sci.,1994,15,412-8)に記載されている。
【０００７】
カルパイン阻害剤は、文献中にすでに記載されている。しかし、主としてこれらは、不可逆性またはペプチド阻害剤である。不可逆性阻害剤は、通常アルキル化物質であり、これらは生体内で非選択的に反応するか不安定であるという欠点を有する。すなわち、これらの阻害剤は、しばしば望ましくない副作用、例えば有毒性を示し、かつこのために使用が制限されるかまたは使用できない。不可逆性阻害剤には、例えばエポキシドＥ６４〔Ｅ．Ｂ．マクゴワンら(E.B.McGowanetal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1989,158,432-5)〕、α−ハロゲンケトン〔Ｈ．アングリカーら(H.Anglikeretal,J.Med.Chem.1992,35-216-20〕またはジスルフィド〔Ｒ．マツエダら(R.Matsuedaetal.,Chem.Lett.1990,191-194)〕を挙げることができる。
【０００８】
システイン−プロテアーゼの多数の公知の可逆性阻害剤、例えばカルパインは、ペプチドアルデヒドであり、殊にはジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ ２８１７０）〔Ｓ．メーディ(S.Mehdi,TrendsinBiol.Sci.1991,16,150-3)〕である。生理学的条件下で、ペプチドアルデヒドは、高い反応性のためにしばしば不安定であり、迅速に代謝されることがあり、また毒性作用の原因となる可能性がある非特異的な反応を起こしやすいとい欠点がある〔Ｊ．Ａ．フェーレンツおよびＢ．カストロ(J.A.FehrentzundB.Castro,Synthesis1983,676-78)〕。
【０００９】
特開平８−１８３７７１号公報（ＣＡ１９９６、６０５３０７）および欧州特許（ＥＰ）第５２０３３６号明細書中には、４−ピペリジノイルアミドおよび１−カルボニル−ピペリジノ−４−イル−アミドから誘導されるアルデヒドがカルパイン阻害剤として記載されている。しかし、一般構造Ｉの複素芳香族置換アミドから誘導される本特許請求のアルデヒドは、これまで記載されていない。
【００１０】
ペプチドケトン−誘導体は、同様にシステイン−プロテアーゼ、殊にはカルパインの阻害剤である。すなわち、例えばセリン−プロテアーゼの場合に、ケトン誘導体は阻害剤として公知であり、その際、ケト基が電子誘引性基、例えばＣＦ3により活性化される。システイン−プロテアーゼの場合に、ＣＦ3または類似の基により活性化されるケトンを有する誘導体は、ほとんどまたは全く有効ではない〔Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら(M.R.Angelastroetal.,J.Med.Chem.1990,33,11-13)〕。意外にも、カルパインの場合に、これまで、一方ではα−位の脱離基が不可逆抑制を誘発し、他方ではカルボン酸誘導体がケト基を活性化するケトン誘導体のみが有効な阻害剤として発見できていた〔Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら、上記参照；ＷＯ９２／１１８５０；ＷＯ９２／１２１４０；ＷＯ９４／０００９５およびＷＯ９５／００５３５の各明細書〕。しかし、これらのケトアミドおよびケトエステルから、これまでペプチド誘導体のみが有効と記載されていた〔ツァォツァォ・リら(ZhaozhaoLietal.,J.Med.Chem.1993,36,3472-80)、Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら(S.L.Harbensonetal,J.Med.Chem.1994,37,2918-29)および上記のＭ．Ｒ．アンジェラストロら参照〕。
【００１１】
ケトベンズアミドは、すでに文献から公知である。すなわち、ケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3は、ＷＯ９１／０９８０１、ＷＯ９４／０００９５およびＷＯ９２／１１８５０の各明細書中に記載されている。しかし類似のフェニル−誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ3は、Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら(M.R.Angelastroetal.,J.Med.Chem.1990,33,11-13)中にすでに弱いカルパイン阻害剤として発見されている。この誘導体は、Ｊ．Ｐ．ブルクハルト(J.P.Burkhardt,TetrahedronLett.,1988,3433-36)中にも記載されている。しかし、置換ベンズアミドの意義は、これまで研究されていない。
【００１２】
例えば発作時の一連の治療の際、有効物質は静脈内に例えば輸液として適用される。このためには、輸液が製造できるほど十分な水溶性を有する必須物質、この場合にはカルパイン阻害剤を提供しなければならない。しかし、これまで記載されているカルパイン阻害剤の多くは、ほとんどまたは全く水溶性を示さず、またこのために静脈内適用には考慮されないという欠点を有していた。このような有効物質は、水溶性を付与する助剤と一緒としてのみ適用できる〔Ｒ．Ｔ．バートスら(R.T.Bartusetal.,J.Cereb.BloodFlowMetab.1994,14,537-544)参照〕。しかし、これらの助剤、例えばポリエチレングリコールは、しばしば副作用を有するかまたは不適合でさえある。助剤を用いなくても水溶性である非ペプチド性カルパイン阻害剤は、そのために大きい長所を有する。このような阻害剤は、これまで記載がなく、従って新規であろう。
【００１３】
本発明には、非ペプチド性アルデヒド、ケトカルボン酸エステルおよびケトアミド−誘導体を記載した。これらの化合物は新規であり、意外にも、剛性の構造部分の組み込みにより、有力なシステイン−プロテアーゼ、例えばカルパインの非ペプチド性の阻害剤が得られる可能性を示す。さらに、本発明において、すべて少なくとも１種の脂肪族アミン基を有する一般式Ｉの化合物は、酸と塩結合することができる。これは、改善された水溶性に導き、これによりこれらの化合物は、静脈内投与、例えば発作時の治療に必要とされるものに望ましい特性を示す。
【００１４】
本発明の対象は、
一般式Ｉ
【００１５】
【化６】
【００１６】
〔式中、可変記号は、以下のものを表す：
Ａは、−（ＣＨ2）pＲ1（式中、Ｒ1はピロリジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペリジン、−ＮＲ5Ｒ6および
【００１７】
【化７】
【００１８】
であることができ、その際、環式アミンは、さらに１個または２個の基Ｒ15で置換されていることができ、かつＲ15は水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびフェニルを表し、かつＲ5、Ｒ6およびＲ7は互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ＣＨ2Ｐｈ、Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであることができ、その際フェニル環はさらにＲ6で置換されており、かつｐは１および２であることができ、かつ
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジルおよびピリダジルを表すことができ、その際、環はさらに２個以下の基Ｒ8で置換されていることができ、かつ
ＡおよびＢは一緒になってまた
【００１９】
【化８】
【００２０】
であることができ、またＲ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルおよび（ＣＨ2）1-4−フェニルを表し、その際フェニル環はさらに最大で２個の基Ｒ6で置換されていることができ、かつ
Ｄは、単結合、−（ＣＨ2）0-2−Ｏ−（ＣＨ2）0-2、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であることができ、かつ
Ｒ2は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＮＨ2を表し、かつ
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、分枝状または非分枝、かつこれはさらにＳＣＨ3基、フェニル環、イミダゾリル環、インドリル環およびシクロペンチル環、シクロヘプチル環、シクロヘキシル環を有することができ、これ自体は最大で２個の基Ｒ8（式中、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分枝状または非分枝、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す）で置換されており；かつ
Ｙは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンを表し、かつ
Ｒ4は、水素、ＣＯＯＲ9およびＣＯ−Ｚ（式中、ＺはＮＲ10Ｒ11および
【００２１】
【化９】
【００２２】
を表す）を表し、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
【００２３】
【化１０】
【００２４】
であり、かつ
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつ自体がさらに１個の基Ｒ9で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、、線状または分枝状、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルを表すことができ、
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体はさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
ｎは、数０、１または２を表し、かつ
ｍ、ｑは、互いに独立して数０、１、２、３または４を表す〕の複素環式置換アミドおよびこれらの互変異性体およびその異性体の形、可能な鏡像異性体およびジアステレオマーの形、ならびに可能な生理学的に認容性の塩である。
【００２５】
有利には、一般式Ｉ
【００２６】
【化１１】
【００２７】
〔Ａ −ＣＨ2−Ｒ1〔式中、Ｒ1はピロリジン、ピペリジン、−ＮＲ5Ｒ6および
【００２８】
【化１２】
【００２９】
であることができ、かつＲ5、Ｒ6およびＲ7は互いに独立して水素および1〜Ｃ4−アルキルであることができる、および
Ｂ フェニル
Ｄ −ＣＨ＝ＣＨ−
Ｒ2 水素
Ｒ3 ベンジル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および
Ｙ フェニルおよびピリジンおよび
Ｒ4 水素およびＣＯ−ＮＨ2および
すべての残りの可変記号は、請求項１に記載のものを表す〕
の化合物である。
【００３０】
式Ｉの化合物は、ラセミ化合物としてでも、鏡像異性純化合物としてでもまたはジアステレオマーとしてでも使用できる。鏡像異性純化合物を望む場合には、これを例えば、適合する光学活性塩基または酸を用い式Ｉの化合物またはその中間生成物と一緒にして、古典的なラセミ分割を行って得られる。あるいは、鏡像異性化合物を同様に市場で入手できる化合物、例えば光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを用いて製造できる。
【００３１】
また本発明の対象は、式Ｉの化合物に対するメソマー(mesomar)または互変異性化合物、例えば式Ｉのアルデヒド基またはケト基がエノール−互変異性体として存在するものでもある。
【００３２】
本発明の別の対象は、化合物Ｉと、適合する酸または塩基との反応により得ることができる化合物Ｉの生理学的に認容できる塩である。適合する酸および塩基は、例えば「薬剤研究の進歩」(FortschrittederArzneimittelforschung,1966,BirkhaeuserVerlag,10巻,224-285ページ)に表示されている。これには、例えば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸など、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリス(Tris)が挙げられる。
【００３３】
アルデヒド基を有する本発明によるアミドＩの製造は、種々の方法で行うことができ、これを合成経路１に図示する。
【００３４】
【化１３】
【００３５】
複素環式カルボン酸ＩＩは、適合するアミノアルコールＩＩＩを用いて相応するアミドＩＶにカプリングさせる。その際、通常のペプチドカプリング法を用い、これはＣ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,972ページ以降)またはホウベン−ヴァイル「有機化学の方法」(MethodenderorganischenChemie,第４版,E5,V章)中に説明されている。有利には、ＩＩの「活性化」酸誘導体を用いて操作し、これにより、酸基ＣＯＯＨを基ＣＯＬに変換する。Ｌは、脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。この活性化酸を引き続いてアミンと反応させてアミドＩＶとする。反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中、温度−２０〜＋２５℃で行われる。
【００３６】
このアルコール誘導体ＩＶは、本発明によるアルデヒド誘導体Ｉに酸化できる。このために、種々の慣用の酸化反応（Ｃ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(VCHPublisher,1989)６０４ページ以降参照）、例えばスワーン(Swern)酸化およびスワーン類似酸化〔Ｔ．Ｔ．ティドウエル(T.T.Tidwell,Synthesis,1990,857-70)〕、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら、上記参照）またはデス−マーチン(Dess-Martin,J.Org.Chem.,1983,48,4155)を用いることができる。有利には、この場合に不活性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中、酸化剤、例えばＤＭＳＯ／ｐｙ ｘ ＳＯ3またはＤＭＳＯ／オギザリルクロリドを用い、温度−５０〜＋２５℃において、それぞれの方法（上記文献参照）により操作する。あるいは、カルボン酸ＩＩをアミノヒドロキサム酸誘導体ＶＩと反応させてベンズアミドＶＩＩとすることができる。その際、ＩＶの製造の場合と同様の反応操作を用いる。ヒドロキサム誘導体ＶＩは、保護したアミノ酸Ｖからヒドロキシルアミンとの反応により得られる。その際、この場合にもすでに記載したアミド製造法を利用する。保護基Ｘ、例えばＢｏｃの脱離は、通常のように例えばトリフルオロ酢酸を用いて行う。このようにして得られたアミド−ヒドロキサム酸ＶＩＩは、還元により本発明によるアルデヒドＩに変換できる。このようにして得られたアミド−ヒドロキサム酸ＶＩＩとの反応は、本発明によるアルデヒドＩに変換できる。その際、例えば水素化リチウムアルデヒドを還元剤として、−６０〜０℃の温度において、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で使用する。
【００３７】
後者の方法と同様にして、カルボン酸または酸誘導体、例えばエステルＩＸ（Ｐ＝ＣＯＯＲ’、ＣＯＳＲ’）も製造でき、これは、同様に還元により本発明によるアルデヒドＩに転換できる。これらの方法は、Ｒ．Ｃ．ラロック「総合有機変換」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,619-26ページ)に表示されている。
【００３８】
本発明によるケトアミド基またはケトエステル基を有する複素環式置換アミドＩの製造は、種々の方法で行うことができ、これを合成経路２および３に図示する。
【００３９】
場合によりカルボン酸エステルＩＩａを酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、水性媒体中または水と有機溶剤、例えばアルコールまたはテトラヒドロフランとの混合物中、室温またはより高い温度、例えば２５〜１００℃において、酸ＩＩに転換する。
【００４０】
これらの酸ＩＩを、α−アミノ酸−誘導体とカプリングさせ、その際、慣用の条件を使用し、これは例えばホウベン−ヴァイル「有機化学の方法」(MethodenderorganischenChemie,4版,E5,V章)およびＣ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,第９章)中に表示されている。
【００４１】
例えば、カルボン酸ＩＩは、「活性化」酸誘導体ＩＩｂ（ＣＯＯＨ→ＣＯＬ）に転換され、その際Ｌは脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、かつ引き続いてアミノ酸誘導体Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＯＯＲの添加により誘導体ＸＩに変換する。この反応は、無水で不活性の溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中、温度−２０〜＋２５℃で行われる。
【００４２】
【化１４】
【００４３】
通常はエステルを表す誘導体ＸＩは、上記の加水分解と同様にしてケトカルボン酸ＸＩＩへ転換される。デーキン−ウエスト類似反応において、ケトエステルＩ’が製造され、その際，ツァォツァォ・リら(ZhaozhaoLietal.,J.Med.Chem.1993,36,3472-80)の方法により操作する。その際、カルボン酸、例えばＸＩＩは、高い温度（５０〜１００℃）において、溶剤、例えばテトラヒドロフラン中、ギ酸モノエステルクロリドと反応させ、引き続いてこのようにして得られた生成物を塩基、例えばナトリウムメタノラートとエタノール中、温度２５〜８０℃において反応させ本発明によるコエステルＩ’とする。コエステルＩ’は、上記のように、例えば本発明によるケトカルボン酸に加水分解できる。
【００４４】
ケトベンズアミドＩ’への転換は、同様にツァォツァォ・リらの方法（上記参照）と類似して行われる。Ｉ’中のケト基は、１，２−エタンジチオールを加え、ルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテラートを用い、不活性溶剤、例えば塩化メチレン中、室温で保護し、これにより、ジチアンが生成する。これらの誘導体は、アミンＲ3−Ｈと、極性溶剤、例えばアルコール中、温度０〜８０℃において反応させると、これによりケトアミドＩ（Ｒ4＝ＺまたはＮＲ10Ｒ11）が生成する。
【００４５】
【化１５】
【００４６】
別の方法を経路３に図示する。ケトカルボン酸ＩＩは、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＸＩＩＩ〔ＸＩＩＩの製造は、Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら(S.L.Harbensonetal,J.Med.Chem.1994,37,2918-29)またはＪ．Ｐ．ブルクハルトら(J.P.Burkhardtetal.,TetrahedronLett.,1988,29,3433-36)参照〕を用い、慣用のペプチド−カプリング法（上記のホウベン−ヴァイル参照）により反応させ、これによりアミドＸＩＶが生成する。これらのアルコール誘導体ＸＩＶは、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化できる。このためには、種々の慣用の酸化反応〔Ｃ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,604ページ以降）参照〕、例えばスワーン酸化およびスワーン類似酸化、有利にはジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄−錯体を溶剤、例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、場合によりジメチルスルホキシドを加え、室温または温度−５０〜２５℃において〔Ｔ．Ｔ．ティドウエル(T.T.Tidwell,Synthesis,1990,857-70)〕、または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．ハルベンソン、上記参照）を用いることができる。
【００４７】
ＸＩＶがα−ヒドロキシエステルを表す場合には（Ｘ＝Ｏ−アルキル）、これはカルボン酸ＸＶに加水分解でき、その際、上記の方法と同様に操作するが、しかし有利には水酸化リチウムを用い、水／テトラヒドロフラン混合物中、室温で操作する。他のエステルまたはアミドＸＶＩの製造は、アルコールまたはアミンとすでに記載したカプリング条件下で反応させて行う。アルコール誘導体ＸＶＩは、あらためて本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化できる。
【００４８】
カルボン酸エステルＩＩの製造は、一部はすでに記載しており、または相応する慣用の化学的方法により行う。
【００４９】
Ｃが単結合を表す化合物は、慣用の芳香族カプリング、例えばスズキ(Suzuki)−カプリングにより、ホウ酸誘導体およびハロゲン化物とのパラジウム触媒を用いるカプリングか、または芳香族ハロゲン化物の銅触媒カプリングにより製造される。アルキル架橋基〔Ｃ＝（ＣＨ2）m−〕は、類似するケトンの還元により、または有機リチウム、例えばオルト−フェニルオキサゾリジン、または他の有機金属化合物のアルキル化により製造できる〔Ｉ．Ｍ．ドーダーら(I.M.Dordoretal.,J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,1984,1247-52)参照〕。
【００５０】
エーテル架橋誘導体は、ハロゲン化物を用いる相応するアルコールまたはフェノールのアルキル化により製造される。アルケン架橋およびアルキン架橋化合物は、例えば芳香族ハロゲン化物および相応するアルケンおよびアルキンからのヘック(Heck)反応により製造される〔Ｉ．サカモトら(I.Sakamotoetal.,Chem.Pharm.Bull.1986,34,2754-59)参照〕。
【００５１】
本発明に含まれる複素環式置換アミドＩは、システイン−プロテアーゼ、殊にはカルパインＩおよびＩＩおよびカテプシンＢならびにＬのようなシステイン−プロテアーゼの阻害剤である。
【００５２】
複素環式置換アミドＩの阻害作用は、文献中に慣用の酵素試験で測定し、その際、作用の基準として、酵素活性の５０％が阻害される阻害剤の濃度を決定した（＝ＩＣ50）。アミドＩは、この方法により、カルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢの阻害作用について測定した。
【００５３】
カテプシンＢ試験
カテプシンＢ阻害は、Ｓ．ハスナインら(S.Hasnainetal.,J.Biol.Chem.1993,268,235-40)の方法と同様にして測定した。
【００５４】
カテプシンＢ〔ヒト肝臓からのカテプシンＢ（カルビオケム(Calbiochem)、緩衝液５００μＭ中５単位に希釈〕８８μｌに、阻害剤およびＤＭＳＯから製造した阻害剤溶液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）２μｌを加える。この内容物を６０分間、室温（２５℃）において予備インキュベーションし、引き続いて反応を１０ｍＭ Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯの緩衝液中）１０μｌの添加により開始させる。反応は、３０分間、４０５ｎＭにおいてマイクロタイタープレートリーダー(Microtiterplattenreader)中で追跡する。最高勾配から、引き続いてＩＣ50を決定する。
【００５５】
カルパインＩおよびＩＩ試験
カルパイン阻害剤の阻害性の試験は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５；０．１ＭＮａＣｌ；１ｍＭジチオトレイトール；０．１１ｍＭＣａＣｌ2を含む緩衝液中で行い、その際、蛍光発生原のカルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（２５ｍＭ、ＤＭＳＯ中に溶解、バヘム／スイス(Bachem/Schweiz)）を用いる。ヒトμ−カルパインを赤血球から単離し、複数のクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥ−セファロース、フェニル−セファロース、スーパーデックス(Superdex)２００およびブルー−セファロース）の後に、純度９５％を越える酵素が得られ、これはＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスタンブロット分析およびＮ−末端配列決定から判定する。分解生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光は、スペックス・フルオロログ・フルオリメーター(Spex-FluorologFluorometer)により、λex＝３８０ｎｍおよびλem＝４６０ｎｍにおいて追跡する。６０分間内の測定範囲で、試験を温度１２℃で行った場合に、基質の分解は線状であり、カルパインの自己触媒活性は低い。阻害剤およびカルパイン基質は、試験内容物中にＤＭＳＯ溶液として加え、その際、ＤＭＳＯは最終濃度２％を越えてはならない。
【００５６】
試験物中に基質１０μｌ（最終２５０μＭ）および引き続きμ−カルパイン１０μｌ（最終２μｇ．ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）を、緩衝液が入っている１ｍｌビン内に加える。カルパインを介する基質の分解は、１５〜２０分間測定する。引き続いて、阻害剤（ＤＭＳＯ中５０〜１００μＭ溶液）１０μｌの添加および分解の阻害測定をさらに４０分間行う。
【００５７】
Ｋi−値は、可逆的阻害に対する古典的式により決定した。
【００５８】
Ｋi＝Ｉ／（ｖ０／ｖｉ）−１；
ここで、Ｉ＝阻害剤濃度、ｖ０＝阻害剤添加前の初期速度；ｖｉ＝平衡時の反応速度。
【００５９】
速度は、ｖ＝遊離ＡＭＣ／時間、すなわち高さ／時間から算出する。
【００６０】
カルパインは、細胞内システインプロテアーゼである。カルパイン阻害剤は、カルパインによる細胞内タンパク質分解を阻害するために、細胞膜を通過しなければならない。数種の公知のカルパイン阻害剤、例えばＥ６４およびロイペプチンは、良いカルパイン阻害剤ではあるけれども、細胞膜の通過は困難であり、そのために細胞に対する作用は良くない。目標は、良好な膜通過性を有する化合物の発見である。カルパイン阻害剤の膜通過性の証明として、我々はヒト血小板を利用した。
【００６１】
血小板中のチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパイン媒介分解
血小板の活性化の後、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃはカルパインにより分解される。これは、オダら(Odaetal.,J.Biol.Chem.1993,268,12603-12608)により詳細に研究されている。これにより、カルパインの阻害剤であるカルペプチン(Calpeptin)によるｐｐ６０ｓｒｃの分解を阻害できることが分かった。この出版物を参考にして、我々の物質の細胞有効性を試験した。クエン酸と混合した新しいヒトの血液を１５分間、２００ｇで遠心分離した。血小板に富む血清をプールし、血小板緩衝液を用いて１：１に希釈した（血小板緩衝液：６８ｍＭＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．５ｍＭＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、０．２４ｍＭＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ、１２ｍＭＮａＨＣＯ3、５．６ｍＭグルコース、１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）。遠心分離工程および血小板緩衝液を用いる洗浄工程の後、血小板を１０7細胞／ｍｌに調整した。ヒト血小板の単離は室温で行った。
【００６２】
試験液内に、阻害剤の種々の濃度（ＤＭＳＯ中に溶解）の単離した血小板（２ｘ１０6）を５分間、３７℃で予備インキュベーションした。引き続いて、血小板の活性化を１μＭイオノホアＡ２３１８７および１ｍＭＣａＣｌ2を用いて行った。５分間インキュベーションした後、血小板を短時間１３０００ｒｐｍで遠心分離し、ペレットをＳＤＳ−試料緩衝液中に取り込んだ（ＳＤＳ−試料緩衝液：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ、ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン５μｇ／ｍｌ、ペプスタチン１０μｇ／ｍｌ、グリセリン１０％およびＳＤＳ １％）。タンパク質を１２％ゲル中にで分離し、ｐｐ６０ｓｒｃおよびその５２−ｋＤａおよび４７−ｋＤａ分解生成物をウエスタンブロット法により同定した。使用したポリクロナール・ラビット抗体 抗−Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０c-rc）は、ビオモル・ファインケミカリエン社(FirmaBiomolFeinchemikalien,Hamburg)から入手した。これらの第一抗体は、ヤギからのＨＲＰ−カプリングした第二抗体〔ベーリンガー・マンハイム(BoeringerMannheim,FRG)を用いて証明した。ウエスタンブロット法の実行は、公知の方法により行った。
【００６３】
ｐｐ６０ｓｒｃの分解の定量は、密度測定法により行い、その際、対照として非活性化（対照１：分解なし）およびイオノホア処理およびカルシウム処理血小板（対照２：１００％分解に相当）を用いた。ＥＤ50値は、色反応強度を５０％低下させる阻害剤の濃度に相当する。
【００６４】
皮質神経細胞におけるグルタマート誘発細胞死
本試験は、チョイ Ｄ．Ｗ．ら(Choi,D.W.,Maulucci-GeddeM.A.andKriegsteinA.R.,"Glutamateneurotoxicityincorticalcellculture".J.Neurosci.1989,7,357-68)に従って行った。15日経過したマウス胎児から、皮質半片(Cortexhaelfte)を試料調製し、単細胞を酵素（トリプシン）により得る。これらの細胞（グリアおよび皮質神経細胞）をウエル２４個のプレート上に接種する。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日後（オルニチン被覆プレート）に、ＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を用いて分裂処理を行う。細胞試料調製の１５日後に、グルタマートの添加（１５分間）により細胞死を誘発する。グルタマートを除去した後、カルパイン阻害剤を加える。２４時間後に、細胞培地上清中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により細胞の損傷を決定する。
【００６５】
カルパインもアポトーシス細胞死に役割を果たすと要請する〔Ｍ．Ｋ．Ｔ．スクアイアーら(M.K.T.Squieretal.J.Cell.Physiol.1994,159,229-237);Ｔ．パテルら(T.Pateletal.FasabJournal1996,590,587-597)〕。従って、ヒトの細胞株中の別のモデルでは、細胞死はカルシウムを用いてカルシウムイオノホアの存在下で誘発される。カルパイン阻害剤は、細胞内に到達し、そこで誘発される細胞死を妨げるためにカルパインを阻害しなければならない。
【００６６】
ＮＴ２細胞中のカルシウム媒介細胞死
ヒト細胞株ＮＴ２内で、カルシウムによりイオノホアＡ２３１８７の存在下で細胞死が誘発できる。１０5細胞／ウエルをマイクロタイタープレート内に試験前２０時間に接種した。この期間の後に、細胞を種々の濃度の阻害剤を用い、２．５μＭイオノホアおよび５ｍＭカルシウムの存在下でインキュベーションした。反応物に５時間後に０．０５ｍＭ ＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ、ベーリンガー・マンハイム）を加えた。光学密度は、約１７時間後に、製造者の指定に従い、ＳＬＴ社のイージーリーダー(EasyReader)ＥＡＲ４００中で測定する。細胞の半数が死んだ際の光学密度は、イオノホアの存在下および非存在においてインキュベーションした阻害剤を含まないで細胞を用いる両方の対照試料から算出する。
【００６７】
一連の神経学的疾患または精神的な障害の際に、高いグルタマート活性が発生し、これは中枢神経系（ＺＮＳ）の過剰興奮(Uebererregung)または毒性作用となる。グルタマートは、その作用を種々の受容体を介して媒介する。これらの受容体の２種は、特異性アゴニストのＮＭＤＡ−受容体およびＡＭＰＡ−受容体に従って分類される。従って、これらのグルタマートへの媒介作用に対する拮抗体は、これらの疾患の治療、殊には神経変性疾患、例えばハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、低酸素症、無酸素症、虚血および損傷、例えば脳卒中および外傷の後に発生するものの後の神経毒性障害の治療適用のため、または抗テンカン薬として使用できる〔Arzneim.Forschung1990,40,511-514;TIPS,1990,11334-338;DrugsoftheFuture1989,14,1059-1071参照〕。
【００６８】
興奮性アミノ酸による大脳過剰興奮に対する保護（マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗作用およびＡＭＰＡ拮抗作用）
興奮性アミノ酸ＥＡＡ(ExcitatoryAminoAcids)の脳内投与により、大きい過剰興奮が誘発され、これは短時間に動物（マウス）の痙攣および死亡となる。中枢作用性有効物質（ＥＡＡ−拮抗体）の全身的、例えば腹腔内投与により、これらの症状が抑制できる。種々の神経疾患の病原に対して中枢神経系のＥＡＡ受容体の過大な活性化は重要な役割を果たすので、生体内で実証されたＥＡＡ拮抗体から、このような中枢神経系疾患に対する薬物の可能な治療的使用を推論できる。薬物の有効性の基準として、測定物質の事前の腹腔内への投与によりＮＭＤＡまたはＡＭＰＡのいずれかの一定量の投与によっても、動物の５０％に症状が出ないＥＤ50値を測定した。
【００６９】
複素環式置換アミドＩは、システイン誘導体、例えばカルパインＩならびにＩＩおよびカテプシンＢならびにＬの阻害剤であり、このためにカルパイン酵素またはカテプシン酵素の高い酵素活性と関係している疾患の治療のために役立つことができる。本アミドＩは、これにより虚血、血管梗塞、外傷、クモ膜下出血および発脳卒中後の再灌流による障害の後に現れる神経変性疾患、および神経変性疾患、例えば多発性梗塞−痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン病およびテンカンの治療、およびさらに心臓虚血の後の心臓障害、腎臓虚血の後の腎臓障害、骨格筋障害、筋ジストロフィー、平滑筋の増殖により起きる障害、冠動脈痙攣、脳動脈痙攣、眼の白内障、血管形成術後の血管の再狭窄の治療に使用できる。さらに、アミドＩは、腫瘍およびその転移の化学治療の際に有用であり、また高いインターロイキン濃度が現れる疾患、例えば炎症およびリウマチ性疾患の治療に使用できる。
【００７０】
本発明による医薬製剤は、慣用の薬剤助剤の他に治療に有効な量の化合物Ｉを含む。
【００７１】
局所外用、例えば散剤、軟膏剤または噴霧剤では、有効物質を慣用の濃度で含むことができる。通常、有効物質は、０．００１〜１質量％、有利には０．００１〜０．１質量％の量で含む。
【００７２】
内用の場合には、単回投与の製剤で適用する。単回投与中には、体重ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを投与する。製剤は、毎日一回または複数回の投与を疾患の種類および重症度に応じて適用できる。
【００７３】
希望する適用の種類に応じて、本発明による医薬製剤は、有効物質の他に慣用の担体および増量剤を含む。局所外用に対しては、薬剤技術的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化水素化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよび羊毛脂が使用できる。内用に対しては、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが好適である。
【００７４】
さらに抗酸化剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエン、調味改善添加剤、安定剤、乳化剤および滑剤を含むことができる。
【００７５】
有効物質の他に製剤中に含まれる物質ならびに医薬製剤の製造の際に使用する物質は、毒物学的に問題がなく、またそれぞれの有効物質と認容性である。医薬製剤の製造は、慣用のように、例えば有効物質と他の慣用の担体および増量剤との混合により行う。
【００７６】
医薬製剤は、種々の適用方法、例えば経口、非経口、例えば輸液による静脈内、皮下、腹腔内および外用で投与できる。すなわち、剤形、例えば錠剤、乳剤、輸液および注射液、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤および噴霧剤が可能である。
【００７７】
実施例
実施例１
（Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）ベンズアミド
【００７８】
【化１６】
【００７９】
ａ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−安息香酸エチルエステル
２−ブロモ安息香酸エチルエステル１８．８ｇ（８２ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）スチレン１７．２ｇ（１０７ミリモル）、トリエチルアミン２０．７ｇ（２０５ミリモル）、酢酸白金（ＩＩ）０．３６ｇおよびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン０．９６ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に加え、水１ｍｌと混合させ、３時間、１４０℃で攪拌した。引き続いて反応混合物を減圧して濃縮し、生成した残留物を酢酸エステルと水との間に分配した。有機相を分離し、水を用いて洗浄、乾燥および減圧して濃縮した。残留物をさらに石油エーテルから再結晶した。生成物１６．１ｇ（６３％）が得られた。
【００８０】
ｂ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−安息香酸
中間生成物１ａ１５．５ｇ（５０ミリモル）をエタノール１５０ｍｌ中に溶かし、２Ｍカセイソーダ５０ｍｌと混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応溶液を２Ｍ塩酸を用いて中和し、エタノールを減圧して除去した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥した。生成物１３．６ｇ（９７％）が得られた。
【００８１】
ｃ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド
中間生成物１ｂ１．９７ｇ（７ミリモル）および（Ｓ）−フェニルアラニノール１．０６ｇ（７ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌ中に加え、トリエチルアミン１．７７ｇ（１７．５ミリモル）、および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．９５ｇ（７ミリモル）と混合させた。引き続いて０℃において１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド１．３４ｇ（７ミリモル）を加え、全体を１時間、０℃、次いで１６時間室温で攪拌した。反応物を順次５％クエン酸１００ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥した後、減圧して濃縮した。生成物２．６３ｇ（８８％）が得られた。
【００８２】
ｄ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
中間生成物１ｃ２．４０ｇ（５．６ミリモル）およびトリエチルアミン２．２７ｇ（２２．４ミリモル）を乾燥したジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かし、ピリジン−三酸化硫黄−錯体３．５７ｇ（２２．４ミリモル）と混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、沈殿を吸引濾過した。水相をさらに酢酸エステルを用いて抽出し、これを引き続いて乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を最初の沈殿と一緒にした。生成物１．５７ｇ（６８％）が得られた。
【００８３】
【外１】
【００８４】
実施例２
（Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ニコチン酸アミド
【００８５】
【化１７】
【００８６】
ａ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル
２−クロロニコチン酸エチルエステル６．７ｇ（３９ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）スチレン８．２ｇ（５１ミリモル）、トリエチルアミン９．９ｇ（９８ミリモル）、酢酸白金（ＩＩ）０．３６ｇおよびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン０．９６ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に加え、水１ｍｌと混合させ、１３時間、１４０℃で攪拌した。引き続いて反応混合物を減圧して濃縮し、生成した残留物を酢酸エステルと水との間に分配した。有機相を分離し、水を用いて洗浄、乾燥および減圧して濃縮した。残留物をさらにイソプロパノールから、ギ酸塩としてギ酸の当量を加えた後、結晶化した。モノギ酸塩としての生成物４．１ｇ（２７％）が得られた。
【００８７】
ｂ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸
中間生成物２ａ３．９ｇ（１０ミリモル）をエタノール／テトラヒドロフラン（１／１）１００ｍｌ中に加え、２Ｍカセイソーダ２５ｍｌと混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応溶液を２Ｍ塩酸を用いて中和し、エタノールを減圧して除去した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥した。生成物２．４６ｇ（８７％）が得られた。
【００８８】
ｃ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ニコチン酸アミド
中間生成物２ｂ２．０３ｇ（７．２ミリモル）および（Ｓ）−フェニルアラニノール１．０９ｇ（７．２ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌ中に加え、トリエチルアミン１．８２ｇ（１８ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９７ｇ（７．２ミリモル）と混合させた。引き続いて０℃において１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド１．３８ｇ（７．２ミリモル）を加え、全体を１時間、０℃、次いで１６時間室温で攪拌した。反応物を順次５％クエン酸１００ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥した後、減圧して濃縮した。生成物２．４５ｇ（８２％）が得られた。
【００８９】
ｄ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ニコチン酸アミド
中間生成物２ｃ２．２７ｇ（５．５ミリモル）およびトリエチルアミン２．２１ｇ（２１．８５ミリモル）を乾燥したジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かし、ピリジン−三酸化硫黄−錯体３．４８ｇ（２１．８５ミリモル）と混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、沈殿を吸引濾過した。水相をさらに酢酸エステルを用いて抽出し、これを引き続いて乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を最初の沈殿と一緒にした。生成物１．４ｇ（６１％）が得られた。
【００９０】
【外２】
【００９１】
実施例３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【００９２】
【化１８】
【００９３】
ａ） Ｎ（４−ビニルフェニル）メチルモルホリン
４−ビニルベンジルクロリド２０ｍｌ（０．１４モル）およびモルホリン２５ｍｌ（０．２８モル）とを３時間メタノール１５０ｍｌ中で還流しながら煮沸した。引き続いて全体を減圧下で濃縮し、得られた残留物を１Ｍ塩酸と水との間に分配した。塩酸相をさらにエーテルを用いて洗浄し、その後２Ｍカセイソーダを用いてアルカリ性化した。この水相をエーテルを用いて抽出した。この有機相を乾燥および減圧して濃縮すると、生成物２４．６ｇが得られた。
【００９４】
ｂ） Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル−安息香酸エチルエステル
中間生成物３ａ１４ｇ（６８．９ミリモル）、２−ブロモ安息香酸−エチルエステル１６．６ｇ（７２．３ミリモル）、トリエチルアミン２４ｍｌ（１７２ミリモル）、酢酸白金（ＩＩ）０．３６ｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン０．９６ｇおよび水１ｍｌをジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中、２時間、１００℃で加熱した。引き続いて全体を水中に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相をさらに乾燥し、その後減圧して濃縮すると、生成物２８ｇが生成した。
【００９５】
ｃ） Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル−安息香酸・ヒドロクロリド
中間生成物３ｂ２８ｇ（８０ミリモル）をエタノール２５０ｍｌ中に溶かし、水１５０ｍｌ中に溶かした水酸化カリウム９ｇ（１５９ミリモル）と混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて内容物を塩酸を用いて中和し、酢酸エステルを用いて抽出した。有機相を乾燥し、減圧して濃縮した。残留物をエタノール中に溶かし、エタノール性塩化水素溶液を加えて塩酸塩として析出させ、これを引き続いて吸引濾過した。生成物２４．３ｇが得られた。
【００９６】
ｄ） Ｎ（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
中間生成物３ｃ１ｇ（２．８ミリモル）を方法２ｃと同様にして３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸アミド〔Ｊ．Ｐ．ブルクハルトら(J.P.Burkhardtetal,TetrahedronLett.1988,3433-3436)〕と反応させると、生成物０．９７ｇが得られた。
【００９７】
ｅ）Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
中間生成物３ｄ０．９ｇ（１．８ミリモル）およびトリエチルアミン１μｌ（７．２ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かした。室温で引き続いて無水ジメチルスルホキシド１２ｍｌ中に溶かしたピリジン−三酸化硫黄−錯体０．５７ｇ（３．６ミリモル）中に滴下した。全体を３０分間攪拌した。その後、内容物を水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。水相を酢酸エステルを用いて抽出した。その後有機相を乾燥し、減圧して濃縮した。残留物をアセトン／エーテルから析出させ、これにより生成物０．５１ｇが析出した。
【００９８】
【外３】
【００９９】
上記の実施例および処方と同様にして、さらに以下の実施例で製造した。
【０１００】
実施例４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（１−ピロリジニルメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０１】
【外４】
【０１０２】
実施例５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０３】
【外５】
【０１０４】
実施例６
２（２Ｅ−（４（Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【０１０５】
【外６】
【０１０６】
実施例７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０７】
【外７】
【０１０８】
実施例８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０９】
【外８】
【０１１０】
実施例９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１１１】
【外９】
【０１１２】
実施例１０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【０１１３】
【外１０】
【０１１４】
実施例１１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１１５】
【外１１】
【０１１６】
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
実施例１２
【０１１７】
【外１２】
【０１１８】
【外１３】
【０１１９】
【外１４】
【０１２０】
【外１５】
【０１２１】
【外１６】
【０１２２】
【外１７】
【０１２３】
【外１８】
【０１２４】
【０１２５】
【外２０】
【０１２６】
【０１２７】
【０１２８】
実施例４４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ+＋１）
実施例６０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ+）
実施例６６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１２９】
【外２３】
【０１３０】
実施例７１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３１】
【外２４】
【０１３２】
実施例７５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３３】
【外２５】
【０１３４】
実施例７７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１３５】
【外２６】
【０１３６】
実施例７９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３７】
【外２７】
【０１３８】
実施例８１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３９】
【外２８】
【０１４０】
実施例８３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１４１】
【外２９】
【０１４２】
実施例８５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１４３】
【外３０】
【０１４４】
実施例１２４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０１４５】
【外３１】
【０１４６】
実施例１２５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０１４７】
【外３２】
【０１４８】
実施例１２６
Ｎ（ブタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−５−メトキシベンズアミド
【０１４９】
【外３３】
【０１５０】
実施例１２７
２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−５−メトキシ−Ｎ（ペンタン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
実施例１２８
Ｎ（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５１】
【外３４】
【０１５２】
実施例１２９
Ｎ（４−メチルペンタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５３】
【外３５】
【０１５４】
実施例１３０
Ｎ（ペンタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５５】
【外３６】
【０１５６】
実施例１３１
２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−５−メトキシ−ベンズアミド
【０１５７】
【外３７】
【０１５８】
実施例１３２
Ｎ（３−（３−インドリル）−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５９】
【外３８】
【０１６０】
実施例１３３
Ｎ（３−（４−イミダゾリル）−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１６１】
【外３９】
【０１６２】
実施例１３４
Ｎ（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１６３】
【外４０】
【０１６４】
実施例１３５
Ｎ（４−メチル−ペンタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１６５】
【外４１】
【０１６６】
実施例１３６
２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（ペンタン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
【０１６７】
【外４２】
【０１６８】
実施例１３７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピロリドン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０１６９】
【外４３】
【０１７０】
実施例１３８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０１７１】
【外４４】
【０１７２】
実施例１３９
Ｎ（３−イミダゾリル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１７３】
【外４５】
【０１７４】
実施例１４０
Ｎ（３−インドリル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１７５】
【外４６】
【０１７６】
実施例１４１
２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−インドリル−プロパン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
【０１７７】
【外４７】
【０１７８】
実施例１４２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１７９】
【外４８】
【０１８０】
実施例１４３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０１８１】
【外４９】
【０１８２】
実施例１４４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１８３】
【外５０】
【０１８４】
実施例１４５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【０１８５】
【外５１】
【０１８６】
実施例１４６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１４７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１４８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ（２−メチル−プロパン−１−イル）アミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１８７】
【外５２】
【０１８８】
実施例１４９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ（ｎ−プロピル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１８９】
【外５３】
【０１９０】
実施例１５０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ（２−メチルプロパン−１−イル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１９１】
【外５４】
【０１９２】
実施例１５１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ（ｎ−プロピル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１９３】
【外５５】
【０１９４】
実施例１５２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（（３，５−ジメチルモルホリン−１−イル）メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１９５】
【外５６】
【０１９６】
実施例１５３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−（ジメトキシエト−１−イル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１９７】
【外５７】
【０１９８】
実施例１５４
２（Ｅ−２（４−（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【０１９９】
【外５８】
【０２００】
実施例１５５
２（Ｅ−２（４−（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）エテン−１−イル）ベンズアミド
【０２０１】
【外５９】
【０２０２】
実施例１５６
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−ベンズアミド
【０２０３】
【外６０】
【０２０４】
実施例１５７
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
実施例１５８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−（Ｅ−２（４−（Ｎ，Ｎ−ｎ−プロピル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１５９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４−（Ｎ，Ｎ−（２−メチルブト−２−イル）−メチルアミノメチル−フェニル）エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−（２−メチルブト−２−イル）−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ｎ−プロピル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２０５】
【外６１】
【０２０６】
実施例１６２
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−エチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
実施例１６３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−メチル−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０２０７】
【外６２】
【０２０８】
実施例１６６
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−エチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−ベンズアミド
【０２０９】
【外６３】
【０２１０】
実施例１６７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−４−メチル−ベンズアミド・ヒドロクロリド
実施例１６８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１１】
【外６４】
【０２１２】
実施例１６９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１３】
【外６５】
【０２１４】
実施例１７０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１５】
【外６６】
【０２１６】
実施例１７１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０２１７】
【外６７】
【０２１８】
実施例１７２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ+）
実施例１７３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１９】
【外６８】
【０２２０】
実施例１７４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０２２１】
【外６９】
【０２２４】
実施例１７６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ+）
実施例１７７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−３−クロロ−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１７８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・二メタンスルホン酸
【０２２５】
【外７１】
【０２２６】
実施例１７９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０２２７】
【外７２】
【０２２８】
実施例１８０
Ｎ（１−カルバモイル−３−メチル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル−ベンズアミド・二メタンスルホン酸
【０２２９】
【外７３】
【０２３０】
実施例１８１
Ｎ（１−カルバモイル−３−メチル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０２３１】
【外７４】
【０２３２】
実施例１８２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【０２３３】
【外７５】
【０２３４】
実施例１８３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
実施例１８４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（４−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル−ベンズアミド
実施例１８５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ−ニコチン酸アミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ+）
実施例１８６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ+）
実施例１８７
Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−ベンジルオキシ）−ニコチン酸アミド
実施例１８８
２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンジルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ニコチン酸アミド
実施例１８９
Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（４（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−ベンジルオキシ）−ニコチン酸アミド
実施例１９０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（４（２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エト−１−イル））−フェニルオキシ−ニコチン酸アミド・ヒドロクロリド
本発明は、酵素、殊にはシステイン−プロテアーゼ、例えばカルパイン（＝カルシウム依存性システインプロテアーゼ）およびその同位酵素およびカテプシン、例えばＢおよびＬに対する阻害剤である新規のアミンに関する。
【０００２】
カルパインは、いわゆるシステイン−プロテアーゼの群からの細胞内タンパク分解酵素であり、また多数の細胞内で発見されている。カルパインは、高いカルシウム濃度により活性化され、その際、カルシウムイオンのμモル程度の濃度により活性化されるカルパインＩまたはμ−カルパインと、カルシウムイオンのｍモル程度の濃度により活性化されるカルパインＩＩまたはｍ−カルパインとが区別される〔Ｐ．ジョンソン(P.Johnson,Int.J.Biochem.1990,22(8)、811-22)〕。今日では、さらに異なるカルパイン同位酵素が要請されている〔Ｋ．スズキら(K.Suzukietal.,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1995,376(9),523-9)〕。
【０００３】
カルパインは、種々の生理学的プロセス内で重要な役割を果たしていると推定されている。これには、調節タンパク質、例えばプロテイン−キナーゼＣの分割、細胞骨格タンパク質、例えばＭＡＰ２およびスペクトリン、筋タンパク質、リウマチ様関節炎の際のタンパク質分解、血小板の活性化の際のタンパク質、神経ペプチド−代謝、有糸分裂におけるタンパク質およびＭ．Ｊ．バレットら(M.J.Barrettetal.,LifeSci.1991,48,1659-69)およびＫ．Ｋ．ワンら(K.K.Wangetal.,TrendsinPharmacolSci.,1994,15,412-9)に記載されているその他のものが属している。
【０００４】
種々の病態生理学的プロセス、例えば、心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓または中枢神経系の虚血（例えば「脳卒中」）、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、中枢神経系の損傷（例えば外傷）、アルツハイマー病などにおいて、高いカルパインレベルが測定された（上記のＫ．Ｋ．ワン参照）。これらの疾患と高められかつ継続する細胞内カルシウムレベルとの関連が推測される。これにより、カルシウム依存性プロセスが異常活性化し、病態生理学的調節が作用しなくなる。それに応じて、カルパインの過剰活性化も病態生理学的プロセスを誘発することができる。
【０００５】
従って、カルパイン酵素の阻害剤がこれらの疾患の治療のために必要となり得ることが要請された。各種の研究がこれを確認している。すなわちソン−チュル・ホンら(Seung-ChyulHongetal.,Stroke1994,25(3)、663-9)およびＲ．Ｔ．バルトスら(R.T.Bartusetal.,NeurologicalRes.1995,17,249-58)は、急性神経変性障害または、例えば脳卒中の後に発生する虚血におけるカルパイン阻害剤の神経保護作用を実証している。同様に、試験的な脳外傷の後に、カルパイン阻害剤が、発生した記憶障害および運動神経障害の回復を改善した〔Ｋ．Ｅ．ザートマンら(K.E.Saatmanetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1996,93,3428-3433)〕。Ｃ．Ｌ．エデルシュタインら(C.L.Edelsteinetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1995,92,7662-6)は、低酸素症により障害を受けた腎臓に対するカルパイン阻害剤の保護作用を発見した。ヨシダ、ケンイシら〔Yoshida,KenIschietal.,Jap.Circ.J.1995,59(1),40-8〕は、虚血または再灌流により発生した心臓障害の後のカルパイン阻害剤の有利な効果を証明できた。カルパイン阻害剤は、β−ＡＰ４−タンパク質の遊離を抑制するので、アルツハイマー病の治療薬としての使用可能性が提案されている〔Ｊ．ヒガキら(J.Higaki etal.,Neuron,1995,14,651-59)〕。インターロイキン−１αの遊離は、同様にカルパイン阻害剤により抑制される〔Ｎ．ワタナベら(N.Watanabeetal.,Cytokine1994,6(6),597-601)〕。さらに、カルパイン阻害剤が、腫瘍細胞に対する細胞毒性作用を示すことが発見された〔Ｅ．シバら(E.Shibaetal.,20thMeetingInt.Ass.BreastCanserRes.,SendaiJp.,1994,25-28,Sept.,Int.J.Oncol.5(Suppl.),1994,381)〕。
【０００６】
さらに、カルパイン阻害剤の可能な使用は、Ｋ．Ｋ．ワン(K.K.Wang,TrendsinPharmacol.Sci.,1994,15,412-8)に記載されている。
【０００７】
カルパイン阻害剤は、文献中にすでに記載されている。しかし、主としてこれらは、不可逆性またはペプチド阻害剤である。不可逆性阻害剤は、通常アルキル化物質であり、これらは生体内で非選択的に反応するか不安定であるという欠点を有する。すなわち、これらの阻害剤は、しばしば望ましくない副作用、例えば有毒性を示し、かつこのために使用が制限されるかまたは使用できない。不可逆性阻害剤には、例えばエポキシドＥ６４〔Ｅ．Ｂ．マクゴワンら(E.B.McGowanetal.,Biochem.Biophys.Res.Commun.1989,158,432-5)〕、α−ハロゲンケトン〔Ｈ．アングリカーら(H.Anglikeretal,J.Med.Chem.1992,35-216-20〕またはジスルフィド〔Ｒ．マツエダら(R.Matsuedaetal.,Chem.Lett.1990,191-194)〕を挙げることができる。
【０００８】
システイン−プロテアーゼの多数の公知の可逆性阻害剤、例えばカルパインは、ペプチドアルデヒドであり、殊にはジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ ２８１７０）〔Ｓ．メーディ(S.Mehdi,TrendsinBiol.Sci.1991,16,150-3)〕である。生理学的条件下で、ペプチドアルデヒドは、高い反応性のためにしばしば不安定であり、迅速に代謝されることがあり、また毒性作用の原因となる可能性がある非特異的な反応を起こしやすいとい欠点がある〔Ｊ．Ａ．フェーレンツおよびＢ．カストロ(J.A.FehrentzundB.Castro,Synthesis1983,676-78)〕。
【０００９】
特開平８−１８３７７１号公報（ＣＡ１９９６、６０５３０７）および欧州特許（ＥＰ）第５２０３３６号明細書中には、４−ピペリジノイルアミドおよび１−カルボニル−ピペリジノ−４−イル−アミドから誘導されるアルデヒドがカルパイン阻害剤として記載されている。しかし、一般構造Ｉの複素芳香族置換アミドから誘導される本特許請求のアルデヒドは、これまで記載されていない。
【００１０】
ペプチドケトン−誘導体は、同様にシステイン−プロテアーゼ、殊にはカルパインの阻害剤である。すなわち、例えばセリン−プロテアーゼの場合に、ケトン誘導体は阻害剤として公知であり、その際、ケト基が電子誘引性基、例えばＣＦ3により活性化される。システイン−プロテアーゼの場合に、ＣＦ3または類似の基により活性化されるケトンを有する誘導体は、ほとんどまたは全く有効ではない〔Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら(M.R.Angelastroetal.,J.Med.Chem.1990,33,11-13)〕。意外にも、カルパインの場合に、これまで、一方ではα−位の脱離基が不可逆抑制を誘発し、他方ではカルボン酸誘導体がケト基を活性化するケトン誘導体のみが有効な阻害剤として発見できていた〔Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら、上記参照；ＷＯ９２／１１８５０；ＷＯ９２／１２１４０；ＷＯ９４／０００９５およびＷＯ９５／００５３５の各明細書〕。しかし、これらのケトアミドおよびケトエステルから、これまでペプチド誘導体のみが有効と記載されていた〔ツァォツァォ・リら(ZhaozhaoLietal.,J.Med.Chem.1993,36,3472-80)、Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら(S.L.Harbensonetal,J.Med.Chem.1994,37,2918-29)および上記のＭ．Ｒ．アンジェラストロら参照〕。
【００１１】
ケトベンズアミドは、すでに文献から公知である。すなわち、ケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3は、ＷＯ９１／０９８０１、ＷＯ９４／０００９５およびＷＯ９２／１１８５０の各明細書中に記載されている。しかし類似のフェニル−誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＣＯＯＣＨ3は、Ｍ．Ｒ．アンジェラストロら(M.R.Angelastroetal.,J.Med.Chem.1990,33,11-13)中にすでに弱いカルパイン阻害剤として発見されている。この誘導体は、Ｊ．Ｐ．ブルクハルト(J.P.Burkhardt,TetrahedronLett.,1988,3433-36)中にも記載されている。しかし、置換ベンズアミドの意義は、これまで研究されていない。
【００１２】
例えば発作時の一連の治療の際、有効物質は静脈内に例えば輸液として適用される。このためには、輸液が製造できるほど十分な水溶性を有する必須物質、この場合にはカルパイン阻害剤を提供しなければならない。しかし、これまで記載されているカルパイン阻害剤の多くは、ほとんどまたは全く水溶性を示さず、またこのために静脈内適用には考慮されないという欠点を有していた。このような有効物質は、水溶性を付与する助剤と一緒としてのみ適用できる〔Ｒ．Ｔ．バートスら(R.T.Bartusetal.,J.Cereb.BloodFlowMetab.1994,14,537-544)参照〕。しかし、これらの助剤、例えばポリエチレングリコールは、しばしば副作用を有するかまたは不適合でさえある。助剤を用いなくても水溶性である非ペプチド性カルパイン阻害剤は、そのために大きい長所を有する。このような阻害剤は、これまで記載がなく、従って新規であろう。
【００１３】
本発明には、非ペプチド性アルデヒド、ケトカルボン酸エステルおよびケトアミド−誘導体を記載した。これらの化合物は新規であり、意外にも、剛性の構造部分の組み込みにより、有力なシステイン−プロテアーゼ、例えばカルパインの非ペプチド性の阻害剤が得られる可能性を示す。さらに、本発明において、すべて少なくとも１種の脂肪族アミン基を有する一般式Ｉの化合物は、酸と塩結合することができる。これは、改善された水溶性に導き、これによりこれらの化合物は、静脈内投与、例えば発作時の治療に必要とされるものに望ましい特性を示す。
【００１４】
本発明の対象は、
一般式Ｉ
【００１５】
【化６】
〔式中、可変記号は、以下のものを表す：
Ａは、−（ＣＨ2）pＲ1（式中、Ｒ1はピロリジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペリジン、−ＮＲ5Ｒ6および
【００１７】
【化７】
であることができ、その際、環式アミンは、さらに１個または２個の基Ｒ15で置換されていることができ、かつＲ15は水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびフェニルを表し、かつＲ5、Ｒ6およびＲ7は互いに独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ＣＨ2Ｐｈ、Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2Ｐｈであることができ、その際フェニル環はさらにＲ6で置換されており、かつｐは１および２であることができ、かつ
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジルおよびピリダジルを表すことができ、その際、環はさらに２個以下の基Ｒ8で置換されていることができ、かつ
ＡおよびＢは一緒になってまた
【００１９】
【化８】
であることができ、またＲ16は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルおよび（ＣＨ2）1-4−フェニルを表し、その際フェニル環はさらに最大で２個の基Ｒ6で置換されていることができ、かつ
Ｄは、単結合、−（ＣＨ2）0-2−Ｏ−（ＣＨ2）0-2、−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−であることができ、かつ
Ｒ2は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＯ2、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびＮＨ2を表し、かつ
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、分枝状または非分枝、かつこれはさらにＳＣＨ3基、フェニル環、イミダゾリル環、インドリル環およびシクロペンチル環、シクロヘプチル環、シクロヘキシル環を有することができ、これ自体は最大で２個の基Ｒ8（式中、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、分枝状または非分枝、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルを表す）で置換されており；かつ
Ｙは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンを表し、かつ
Ｒ4は、水素、ＣＯＯＲ9およびＣＯ−Ｚ（式中、ＺはＮＲ10Ｒ11および
【００２１】
【化９】
を表す）を表し、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ10は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
【００２３】
【化１０】
であり、かつ
Ｒ11は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつ自体がさらに１個の基Ｒ9で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、、線状または分枝状、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよび−ＳＯ2−フェニルを表すことができ、
Ｒ13は、水素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、線状または分枝状、を表し、かつこれは自体はさらに１個または２個の基Ｒ12で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
ｎは、数０、１または２を表し、かつ
ｍ、ｑは、互いに独立して数０、１、２、３または４を表す〕の複素環式置換アミドおよびこれらの互変異性体およびその異性体の形、可能な鏡像異性体およびジアステレオマーの形、ならびに可能な生理学的に認容性の塩である。
【００２５】
有利には、一般式Ｉ
【００２６】
【化１１】
〔Ａ −ＣＨ2−Ｒ1〔式中、Ｒ1はピロリジン、ピペリジン、−ＮＲ5Ｒ6および
【００２８】
【化１２】
であることができ、かつＲ5、Ｒ6およびＲ7は互いに独立して水素および1〜Ｃ4−アルキルであることができる、および
Ｂ フェニル
Ｄ −ＣＨ＝ＣＨ−
Ｒ2 水素
Ｒ3 ベンジル、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3および
Ｙ フェニルおよびピリジンおよび
Ｒ4 水素およびＣＯ−ＮＨ2および
すべての残りの可変記号は、請求項１に記載のものを表す〕
の化合物である。
【００３０】
式Ｉの化合物は、ラセミ化合物としてでも、鏡像異性純化合物としてでもまたはジアステレオマーとしてでも使用できる。鏡像異性純化合物を望む場合には、これを例えば、適合する光学活性塩基または酸を用い式Ｉの化合物またはその中間生成物と一緒にして、古典的なラセミ分割を行って得られる。あるいは、鏡像異性化合物を同様に市場で入手できる化合物、例えば光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを用いて製造できる。
【００３１】
また本発明の対象は、式Ｉの化合物に対するメソマー(mesomar)または互変異性化合物、例えば式Ｉのアルデヒド基またはケト基がエノール−互変異性体として存在するものでもある。
【００３２】
本発明の別の対象は、化合物Ｉと、適合する酸または塩基との反応により得ることができる化合物Ｉの生理学的に認容できる塩である。適合する酸および塩基は、例えば「薬剤研究の進歩」(FortschrittederArzneimittelforschung,1966,BirkhaeuserVerlag,10巻,224-285ページ)に表示されている。これには、例えば塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸など、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムおよびトリス(Tris)が挙げられる。
【００３３】
アルデヒド基を有する本発明によるアミドＩの製造は、種々の方法で行うことができ、これを合成経路１に図示する。
【００３４】
【化１３】
複素環式カルボン酸ＩＩは、適合するアミノアルコールＩＩＩを用いて相応するアミドＩＶにカプリングさせる。その際、通常のペプチドカプリング法を用い、これはＣ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,972ページ以降)またはホウベン−ヴァイル「有機化学の方法」(MethodenderorganischenChemie,第４版,E5,V章)中に説明されている。有利には、ＩＩの「活性化」酸誘導体を用いて操作し、これにより、酸基ＣＯＯＨを基ＣＯＬに変換する。Ｌは、脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。この活性化酸を引き続いてアミンと反応させてアミドＩＶとする。反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中、温度−２０〜＋２５℃で行われる。
【００３６】
このアルコール誘導体ＩＶは、本発明によるアルデヒド誘導体Ｉに酸化できる。このために、種々の慣用の酸化反応（Ｃ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(VCHPublisher,1989)６０４ページ以降参照）、例えばスワーン(Swern)酸化およびスワーン類似酸化〔Ｔ．Ｔ．ティドウエル(T.T.Tidwell,Synthesis,1990,857-70)〕、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら、上記参照）またはデス−マーチン(Dess-Martin,J.Org.Chem.,1983,48,4155)を用いることができる。有利には、この場合に不活性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中、酸化剤、例えばＤＭＳＯ／ｐｙ ｘ ＳＯ3またはＤＭＳＯ／オギザリルクロリドを用い、温度−５０〜＋２５℃において、それぞれの方法（上記文献参照）により操作する。あるいは、カルボン酸ＩＩをアミノヒドロキサム酸誘導体ＶＩと反応させてベンズアミドＶＩＩとすることができる。その際、ＩＶの製造の場合と同様の反応操作を用いる。ヒドロキサム誘導体ＶＩは、保護したアミノ酸Ｖからヒドロキシルアミンとの反応により得られる。その際、この場合にもすでに記載したアミド製造法を利用する。保護基Ｘ、例えばＢｏｃの脱離は、通常のように例えばトリフルオロ酢酸を用いて行う。このようにして得られたアミド−ヒドロキサム酸ＶＩＩは、還元により本発明によるアルデヒドＩに変換できる。このようにして得られたアミド−ヒドロキサム酸ＶＩＩとの反応は、本発明によるアルデヒドＩに変換できる。その際、例えば水素化リチウムアルデヒドを還元剤として、−６０〜０℃の温度において、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で使用する。
【００３７】
後者の方法と同様にして、カルボン酸または酸誘導体、例えばエステルＩＸ（Ｐ＝ＣＯＯＲ’、ＣＯＳＲ’）も製造でき、これは、同様に還元により本発明によるアルデヒドＩに転換できる。これらの方法は、Ｒ．Ｃ．ラロック「総合有機変換」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,619-26ページ)に表示されている。
【００３８】
本発明によるケトアミド基またはケトエステル基を有する複素環式置換アミドＩの製造は、種々の方法で行うことができ、これを合成経路２および３に図示する。
【００３９】
場合によりカルボン酸エステルＩＩａを酸または塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムと、水性媒体中または水と有機溶剤、例えばアルコールまたはテトラヒドロフランとの混合物中、室温またはより高い温度、例えば２５〜１００℃において、酸ＩＩに転換する。
【００４０】
これらの酸ＩＩを、α−アミノ酸−誘導体とカプリングさせ、その際、慣用の条件を使用し、これは例えばホウベン−ヴァイル「有機化学の方法」(MethodenderorganischenChemie,4版,E5,V章)およびＣ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,第９章)中に表示されている。
【００４１】
例えば、カルボン酸ＩＩは、「活性化」酸誘導体ＩＩｂ（ＣＯＯＨ→ＣＯＬ）に転換され、その際Ｌは脱離基、例えばＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表し、かつ引き続いてアミノ酸誘導体Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ3）−ＣＯＯＲの添加により誘導体ＸＩに変換する。この反応は、無水で不活性の溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中、温度−２０〜＋２５℃で行われる。
【００４２】
【化１４】
通常はエステルを表す誘導体ＸＩは、上記の加水分解と同様にしてケトカルボン酸ＸＩＩへ転換される。デーキン−ウエスト類似反応において、ケトエステルＩ’が製造され、その際，ツァォツァォ・リら(ZhaozhaoLietal.,J.Med.Chem.1993,36,3472-80)の方法により操作する。その際、カルボン酸、例えばＸＩＩは、高い温度（５０〜１００℃）において、溶剤、例えばテトラヒドロフラン中、ギ酸モノエステルクロリドと反応させ、引き続いてこのようにして得られた生成物を塩基、例えばナトリウムメタノラートとエタノール中、温度２５〜８０℃において反応させ本発明によるコエステルＩ’とする。コエステルＩ’は、上記のように、例えば本発明によるケトカルボン酸に加水分解できる。
【００４４】
ケトベンズアミドＩ’への転換は、同様にツァォツァォ・リらの方法（上記参照）と類似して行われる。Ｉ’中のケト基は、１，２−エタンジチオールを加え、ルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテラートを用い、不活性溶剤、例えば塩化メチレン中、室温で保護し、これにより、ジチアンが生成する。これらの誘導体は、アミンＲ3−Ｈと、極性溶剤、例えばアルコール中、温度０〜８０℃において反応させると、これによりケトアミドＩ（Ｒ4＝ＺまたはＮＲ10Ｒ11）が生成する。
【００４５】
【化１５】
別の方法を経路３に図示する。ケトカルボン酸ＩＩは、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＸＩＩＩ〔ＸＩＩＩの製造は、Ｓ．Ｌ．ハルベンソンら(S.L.Harbensonetal,J.Med.Chem.1994,37,2918-29)またはＪ．Ｐ．ブルクハルトら(J.P.Burkhardtetal.,TetrahedronLett.,1988,29,3433-36)参照〕を用い、慣用のペプチド−カプリング法（上記のホウベン−ヴァイル参照）により反応させ、これによりアミドＸＩＶが生成する。これらのアルコール誘導体ＸＩＶは、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化できる。このためには、種々の慣用の酸化反応〔Ｃ．Ｒ．ラロック「総合有機変換法」(C.R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublisher,1989,604ページ以降）参照〕、例えばスワーン酸化およびスワーン類似酸化、有利にはジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄−錯体を溶剤、例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、場合によりジメチルスルホキシドを加え、室温または温度−５０〜２５℃において〔Ｔ．Ｔ．ティドウエル(T.T.Tidwell,Synthesis,1990,857-70)〕、または次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯ（Ｓ．Ｌ．ハルベンソン、上記参照）を用いることができる。
【００４７】
ＸＩＶがα−ヒドロキシエステルを表す場合には（Ｘ＝Ｏ−アルキル）、これはカルボン酸ＸＶに加水分解でき、その際、上記の方法と同様に操作するが、しかし有利には水酸化リチウムを用い、水／テトラヒドロフラン混合物中、室温で操作する。他のエステルまたはアミドＸＶＩの製造は、アルコールまたはアミンとすでに記載したカプリング条件下で反応させて行う。アルコール誘導体ＸＶＩは、あらためて本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉに酸化できる。
【００４８】
カルボン酸エステルＩＩの製造は、一部はすでに記載しており、または相応する慣用の化学的方法により行う。
【００４９】
Ｃが単結合を表す化合物は、慣用の芳香族カプリング、例えばスズキ(Suzuki)−カプリングにより、ホウ酸誘導体およびハロゲン化物とのパラジウム触媒を用いるカプリングか、または芳香族ハロゲン化物の銅触媒カプリングにより製造される。アルキル架橋基〔Ｃ＝（ＣＨ2）m−〕は、類似するケトンの還元により、または有機リチウム、例えばオルト−フェニルオキサゾリジン、または他の有機金属化合物のアルキル化により製造できる〔Ｉ．Ｍ．ドーダーら(I.M.Dordoretal.,J.Chem.Soc.PerkinTrans.I,1984,1247-52)参照〕。
【００５０】
エーテル架橋誘導体は、ハロゲン化物を用いる相応するアルコールまたはフェノールのアルキル化により製造される。アルケン架橋およびアルキン架橋化合物は、例えば芳香族ハロゲン化物および相応するアルケンおよびアルキンからのヘック(Heck)反応により製造される〔Ｉ．サカモトら(I.Sakamotoetal.,Chem.Pharm.Bull.1986,34,2754-59)参照〕。
【００５１】
本発明に含まれる複素環式置換アミドＩは、システイン−プロテアーゼ、殊にはカルパインＩおよびＩＩおよびカテプシンＢならびにＬのようなシステイン−プロテアーゼの阻害剤である。
【００５２】
複素環式置換アミドＩの阻害作用は、文献中に慣用の酵素試験で測定し、その際、作用の基準として、酵素活性の５０％が阻害される阻害剤の濃度を決定した（＝ＩＣ50）。アミドＩは、この方法により、カルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢの阻害作用について測定した。
【００５３】
カテプシンＢ試験
カテプシンＢ阻害は、Ｓ．ハスナインら(S.Hasnainetal.,J.Biol.Chem.1993,268,235-40)の方法と同様にして測定した。
【００５４】
カテプシンＢ〔ヒト肝臓からのカテプシンＢ（カルビオケム(Calbiochem)、緩衝液５００μＭ中５単位に希釈〕８８μｌに、阻害剤およびＤＭＳＯから製造した阻害剤溶液（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）２μｌを加える。この内容物を６０分間、室温（２５℃）において予備インキュベーションし、引き続いて反応を１０ｍＭ Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％ＤＭＳＯの緩衝液中）１０μｌの添加により開始させる。反応は、３０分間、４０５ｎＭにおいてマイクロタイタープレートリーダー(Microtiterplattenreader)中で追跡する。最高勾配から、引き続いてＩＣ50を決定する。
【００５５】
カルパインＩおよびＩＩ試験
カルパイン阻害剤の阻害性の試験は、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５；０．１ＭＮａＣｌ；１ｍＭジチオトレイトール；０．１１ｍＭＣａＣｌ2を含む緩衝液中で行い、その際、蛍光発生原のカルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（２５ｍＭ、ＤＭＳＯ中に溶解、バヘム／スイス(Bachem/Schweiz)）を用いる。ヒトμ−カルパインを赤血球から単離し、複数のクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥ−セファロース、フェニル−セファロース、スーパーデックス(Superdex)２００およびブルー−セファロース）の後に、純度９５％を越える酵素が得られ、これはＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスタンブロット分析およびＮ−末端配列決定から判定する。分解生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光は、スペックス・フルオロログ・フルオリメーター(Spex-FluorologFluorometer)により、λex＝３８０ｎｍおよびλem＝４６０ｎｍにおいて追跡する。６０分間内の測定範囲で、試験を温度１２℃で行った場合に、基質の分解は線状であり、カルパインの自己触媒活性は低い。阻害剤およびカルパイン基質は、試験内容物中にＤＭＳＯ溶液として加え、その際、ＤＭＳＯは最終濃度２％を越えてはならない。
【００５６】
試験物中に基質１０μｌ（最終２５０μＭ）および引き続きμ−カルパイン１０μｌ（最終２μｇ．ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）を、緩衝液が入っている１ｍｌビン内に加える。カルパインを介する基質の分解は、１５〜２０分間測定する。引き続いて、阻害剤（ＤＭＳＯ中５０〜１００μＭ溶液）１０μｌの添加および分解の阻害測定をさらに４０分間行う。
【００５７】
Ｋi−値は、可逆的阻害に対する古典的式により決定した。
【００５８】
Ｋi＝Ｉ／（ｖ０／ｖｉ）−１；
ここで、Ｉ＝阻害剤濃度、ｖ０＝阻害剤添加前の初期速度；ｖｉ＝平衡時の反応速度。
【００５９】
速度は、ｖ＝遊離ＡＭＣ／時間、すなわち高さ／時間から算出する。
【００６０】
カルパインは、細胞内システインプロテアーゼである。カルパイン阻害剤は、カルパインによる細胞内タンパク質分解を阻害するために、細胞膜を通過しなければならない。数種の公知のカルパイン阻害剤、例えばＥ６４およびロイペプチンは、良いカルパイン阻害剤ではあるけれども、細胞膜の通過は困難であり、そのために細胞に対する作用は良くない。目標は、良好な膜通過性を有する化合物の発見である。カルパイン阻害剤の膜通過性の証明として、我々はヒト血小板を利用した。
【００６１】
血小板中のチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃのカルパイン媒介分解
血小板の活性化の後、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃはカルパインにより分解される。これは、オダら(Odaetal.,J.Biol.Chem.1993,268,12603-12608)により詳細に研究されている。これにより、カルパインの阻害剤であるカルペプチン(Calpeptin)によるｐｐ６０ｓｒｃの分解を阻害できることが分かった。この出版物を参考にして、我々の物質の細胞有効性を試験した。クエン酸と混合した新しいヒトの血液を１５分間、２００ｇで遠心分離した。血小板に富む血清をプールし、血小板緩衝液を用いて１：１に希釈した（血小板緩衝液：６８ｍＭＮａＣｌ、２．７ｍＭＫＣｌ、０．５ｍＭＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ、０．２４ｍＭＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ、１２ｍＭＮａＨＣＯ3、５．６ｍＭグルコース、１ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）。遠心分離工程および血小板緩衝液を用いる洗浄工程の後、血小板を１０7細胞／ｍｌに調整した。ヒト血小板の単離は室温で行った。
【００６２】
試験液内に、阻害剤の種々の濃度（ＤＭＳＯ中に溶解）の単離した血小板（２ｘ１０6）を５分間、３７℃で予備インキュベーションした。引き続いて、血小板の活性化を１μＭイオノホアＡ２３１８７および１ｍＭＣａＣｌ2を用いて行った。５分間インキュベーションした後、血小板を短時間１３０００ｒｐｍで遠心分離し、ペレットをＳＤＳ−試料緩衝液中に取り込んだ（ＳＤＳ−試料緩衝液：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ、ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ、ロイペプチン５μｇ／ｍｌ、ペプスタチン１０μｇ／ｍｌ、グリセリン１０％およびＳＤＳ １％）。タンパク質を１２％ゲル中にで分離し、ｐｐ６０ｓｒｃおよびその５２−ｋＤａおよび４７−ｋＤａ分解生成物をウエスタンブロット法により同定した。使用したポリクロナール・ラビット抗体 抗−Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０c-rc）は、ビオモル・ファインケミカリエン社(FirmaBiomolFeinchemikalien,Hamburg)から入手した。これらの第一抗体は、ヤギからのＨＲＰ−カプリングした第二抗体〔ベーリンガー・マンハイム(BoeringerMannheim,FRG)を用いて証明した。ウエスタンブロット法の実行は、公知の方法により行った。
【００６３】
ｐｐ６０ｓｒｃの分解の定量は、密度測定法により行い、その際、対照として非活性化（対照１：分解なし）およびイオノホア処理およびカルシウム処理血小板（対照２：１００％分解に相当）を用いた。ＥＤ50値は、色反応強度を５０％低下させる阻害剤の濃度に相当する。
【００６４】
皮質神経細胞におけるグルタマート誘発細胞死
本試験は、チョイ Ｄ．Ｗ．ら(Choi,D.W.,Maulucci-GeddeM.A.andKriegsteinA.R.,"Glutamateneurotoxicityincorticalcellculture".J.Neurosci.1989,7,357-68)に従って行った。15日経過したマウス胎児から、皮質半片(Cortexhaelfte)を試料調製し、単細胞を酵素（トリプシン）により得る。これらの細胞（グリアおよび皮質神経細胞）をウエル２４個のプレート上に接種する。３日後（ラミニン被覆プレート）または７日後（オルニチン被覆プレート）に、ＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を用いて分裂処理を行う。細胞試料調製の１５日後に、グルタマートの添加（１５分間）により細胞死を誘発する。グルタマートを除去した後、カルパイン阻害剤を加える。２４時間後に、細胞培地上清中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の測定により細胞の損傷を決定する。
【００６５】
カルパインもアポトーシス細胞死に役割を果たすと要請する〔Ｍ．Ｋ．Ｔ．スクアイアーら(M.K.T.Squieretal.J.Cell.Physiol.1994,159,229-237);Ｔ．パテルら(T.Pateletal.FasabJournal1996,590,587-597)〕。従って、ヒトの細胞株中の別のモデルでは、細胞死はカルシウムを用いてカルシウムイオノホアの存在下で誘発される。カルパイン阻害剤は、細胞内に到達し、そこで誘発される細胞死を妨げるためにカルパインを阻害しなければならない。
【００６６】
ＮＴ２細胞中のカルシウム媒介細胞死
ヒト細胞株ＮＴ２内で、カルシウムによりイオノホアＡ２３１８７の存在下で細胞死が誘発できる。１０5細胞／ウエルをマイクロタイタープレート内に試験前２０時間に接種した。この期間の後に、細胞を種々の濃度の阻害剤を用い、２．５μＭイオノホアおよび５ｍＭカルシウムの存在下でインキュベーションした。反応物に５時間後に０．０５ｍＭ ＸＴＴ（細胞増殖キットＩＩ、ベーリンガー・マンハイム）を加えた。光学密度は、約１７時間後に、製造者の指定に従い、ＳＬＴ社のイージーリーダー(EasyReader)ＥＡＲ４００中で測定する。細胞の半数が死んだ際の光学密度は、イオノホアの存在下および非存在においてインキュベーションした阻害剤を含まないで細胞を用いる両方の対照試料から算出する。
【００６７】
一連の神経学的疾患または精神的な障害の際に、高いグルタマート活性が発生し、これは中枢神経系（ＺＮＳ）の過剰興奮(Uebererregung)または毒性作用となる。グルタマートは、その作用を種々の受容体を介して媒介する。これらの受容体の２種は、特異性アゴニストのＮＭＤＡ−受容体およびＡＭＰＡ−受容体に従って分類される。従って、これらのグルタマートへの媒介作用に対する拮抗体は、これらの疾患の治療、殊には神経変性疾患、例えばハンティングトン舞踏病、パーキンソン病、低酸素症、無酸素症、虚血および損傷、例えば脳卒中および外傷の後に発生するものの後の神経毒性障害の治療適用のため、または抗テンカン薬として使用できる〔Arzneim.Forschung1990,40,511-514;TIPS,1990,11334-338;DrugsoftheFuture1989,14,1059-1071参照〕。
【００６８】
興奮性アミノ酸による大脳過剰興奮に対する保護（マウスにおけるＮＭＤＡ拮抗作用およびＡＭＰＡ拮抗作用）
興奮性アミノ酸ＥＡＡ(ExcitatoryAminoAcids)の脳内投与により、大きい過剰興奮が誘発され、これは短時間に動物（マウス）の痙攣および死亡となる。中枢作用性有効物質（ＥＡＡ−拮抗体）の全身的、例えば腹腔内投与により、これらの症状が抑制できる。種々の神経疾患の病原に対して中枢神経系のＥＡＡ受容体の過大な活性化は重要な役割を果たすので、生体内で実証されたＥＡＡ拮抗体から、このような中枢神経系疾患に対する薬物の可能な治療的使用を推論できる。薬物の有効性の基準として、測定物質の事前の腹腔内への投与によりＮＭＤＡまたはＡＭＰＡのいずれかの一定量の投与によっても、動物の５０％に症状が出ないＥＤ50値を測定した。
【００６９】
複素環式置換アミドＩは、システイン誘導体、例えばカルパインＩならびにＩＩおよびカテプシンＢならびにＬの阻害剤であり、このためにカルパイン酵素またはカテプシン酵素の高い酵素活性と関係している疾患の治療のために役立つことができる。本アミドＩは、これにより虚血、血管梗塞、外傷、クモ膜下出血および発脳卒中後の再灌流による障害の後に現れる神経変性疾患、および神経変性疾患、例えば多発性梗塞−痴呆、アルツハイマー病、ハンチングトン病およびテンカンの治療、およびさらに心臓虚血の後の心臓障害、腎臓虚血の後の腎臓障害、骨格筋障害、筋ジストロフィー、平滑筋の増殖により起きる障害、冠動脈痙攣、脳動脈痙攣、眼の白内障、血管形成術後の血管の再狭窄の治療に使用できる。さらに、アミドＩは、腫瘍およびその転移の化学治療の際に有用であり、また高いインターロイキン濃度が現れる疾患、例えば炎症およびリウマチ性疾患の治療に使用できる。
【００７０】
本発明による医薬製剤は、慣用の薬剤助剤の他に治療に有効な量の化合物Ｉを含む。
【００７１】
局所外用、例えば散剤、軟膏剤または噴霧剤では、有効物質を慣用の濃度で含むことができる。通常、有効物質は、０．００１〜１質量％、有利には０．００１〜０．１質量％の量で含む。
【００７２】
内用の場合には、単回投与の製剤で適用する。単回投与中には、体重ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを投与する。製剤は、毎日一回または複数回の投与を疾患の種類および重症度に応じて適用できる。
【００７３】
希望する適用の種類に応じて、本発明による医薬製剤は、有効物質の他に慣用の担体および増量剤を含む。局所外用に対しては、薬剤技術的助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、オキシエチル化ヒマシ油、オキシエチル化水素化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリエチレングリコール、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリンおよび羊毛脂が使用できる。内用に対しては、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンが好適である。
【００７４】
さらに抗酸化剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエン、調味改善添加剤、安定剤、乳化剤および滑剤を含むことができる。
【００７５】
有効物質の他に製剤中に含まれる物質ならびに医薬製剤の製造の際に使用する物質は、毒物学的に問題がなく、またそれぞれの有効物質と認容性である。医薬製剤の製造は、慣用のように、例えば有効物質と他の慣用の担体および増量剤との混合により行う。
【００７６】
医薬製剤は、種々の適用方法、例えば経口、非経口、例えば輸液による静脈内、皮下、腹腔内および外用で投与できる。すなわち、剤形、例えば錠剤、乳剤、輸液および注射液、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤および噴霧剤が可能である。
【００７７】
実施例
実施例１
（Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）ベンズアミド
【００７８】
【化１６】
ａ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−安息香酸エチルエステル
２−ブロモ安息香酸エチルエステル１８．８ｇ（８２ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）スチレン１７．２ｇ（１０７ミリモル）、トリエチルアミン２０．７ｇ（２０５ミリモル）、酢酸白金（ＩＩ）０．３６ｇおよびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン０．９６ｇをジメチルホルムアミド２００ｍｌ中に加え、水１ｍｌと混合させ、３時間、１４０℃で攪拌した。引き続いて反応混合物を減圧して濃縮し、生成した残留物を酢酸エステルと水との間に分配した。有機相を分離し、水を用いて洗浄、乾燥および減圧して濃縮した。残留物をさらに石油エーテルから再結晶した。生成物１６．１ｇ（６３％）が得られた。
【００８０】
ｂ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−安息香酸
中間生成物１ａ１５．５ｇ（５０ミリモル）をエタノール１５０ｍｌ中に溶かし、２Ｍカセイソーダ５０ｍｌと混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応溶液を２Ｍ塩酸を用いて中和し、エタノールを減圧して除去した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥した。生成物１３．６ｇ（９７％）が得られた。
【００８１】
ｃ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ベンズアミド
中間生成物１ｂ１．９７ｇ（７ミリモル）および（Ｓ）−フェニルアラニノール１．０６ｇ（７ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌ中に加え、トリエチルアミン１．７７ｇ（１７．５ミリモル）、および１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール０．９５ｇ（７ミリモル）と混合させた。引き続いて０℃において１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド１．３４ｇ（７ミリモル）を加え、全体を１時間、０℃、次いで１６時間室温で攪拌した。反応物を順次５％クエン酸１００ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥した後、減圧して濃縮した。生成物２．６３ｇ（８８％）が得られた。
【００８２】
ｄ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
中間生成物１ｃ２．４０ｇ（５．６ミリモル）およびトリエチルアミン２．２７ｇ（２２．４ミリモル）を乾燥したジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かし、ピリジン−三酸化硫黄−錯体３．５７ｇ（２２．４ミリモル）と混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、沈殿を吸引濾過した。水相をさらに酢酸エステルを用いて抽出し、これを引き続いて乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を最初の沈殿と一緒にした。生成物１．５７ｇ（６８％）が得られた。
【００８３】
【外１】
実施例２
（Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ニコチン酸アミド
【００８５】
【化１７】
ａ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル
２−クロロニコチン酸エチルエステル６．７ｇ（３９ミリモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）スチレン８．２ｇ（５１ミリモル）、トリエチルアミン９．９ｇ（９８ミリモル）、酢酸白金（ＩＩ）０．３６ｇおよびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン０．９６ｇをジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中に加え、水１ｍｌと混合させ、１３時間、１４０℃で攪拌した。引き続いて反応混合物を減圧して濃縮し、生成した残留物を酢酸エステルと水との間に分配した。有機相を分離し、水を用いて洗浄、乾燥および減圧して濃縮した。残留物をさらにイソプロパノールから、ギ酸塩としてギ酸の当量を加えた後、結晶化した。モノギ酸塩としての生成物４．１ｇ（２７％）が得られた。
【００８７】
ｂ） ２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸
中間生成物２ａ３．９ｇ（１０ミリモル）をエタノール／テトラヒドロフラン（１／１）１００ｍｌ中に加え、２Ｍカセイソーダ２５ｍｌと混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応溶液を２Ｍ塩酸を用いて中和し、エタノールを減圧して除去した。生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥した。生成物２．４６ｇ（８７％）が得られた。
【００８８】
ｃ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−オール−２−イル）−ニコチン酸アミド
中間生成物２ｂ２．０３ｇ（７．２ミリモル）および（Ｓ）−フェニルアラニノール１．０９ｇ（７．２ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌ中に加え、トリエチルアミン１．８２ｇ（１８ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．９７ｇ（７．２ミリモル）と混合させた。引き続いて０℃において１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド１．３８ｇ（７．２ミリモル）を加え、全体を１時間、０℃、次いで１６時間室温で攪拌した。反応物を順次５％クエン酸１００ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌを用いて洗浄し、乾燥した後、減圧して濃縮した。生成物２．４５ｇ（８２％）が得られた。
【００８９】
ｄ） （Ｓ）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ニコチン酸アミド
中間生成物２ｃ２．２７ｇ（５．５ミリモル）およびトリエチルアミン２．２１ｇ（２１．８５ミリモル）を乾燥したジメチルスルホキシド２５ｍｌ中に溶かし、ピリジン−三酸化硫黄−錯体３．４８ｇ（２１．８５ミリモル）と混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、沈殿を吸引濾過した。水相をさらに酢酸エステルを用いて抽出し、これを引き続いて乾燥し、減圧して濃縮した。この残留物を最初の沈殿と一緒にした。生成物１．４ｇ（６１％）が得られた。
【００９０】
【外２】
実施例３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【００９２】
【化１８】
ａ） Ｎ（４−ビニルフェニル）メチルモルホリン
４−ビニルベンジルクロリド２０ｍｌ（０．１４モル）およびモルホリン２５ｍｌ（０．２８モル）とを３時間メタノール１５０ｍｌ中で還流しながら煮沸した。引き続いて全体を減圧下で濃縮し、得られた残留物を１Ｍ塩酸と水との間に分配した。塩酸相をさらにエーテルを用いて洗浄し、その後２Ｍカセイソーダを用いてアルカリ性化した。この水相をエーテルを用いて抽出した。この有機相を乾燥および減圧して濃縮すると、生成物２４．６ｇが得られた。
【００９４】
ｂ） Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル−安息香酸エチルエステル
中間生成物３ａ１４ｇ（６８．９ミリモル）、２−ブロモ安息香酸−エチルエステル１６．６ｇ（７２．３ミリモル）、トリエチルアミン２４ｍｌ（１７２ミリモル）、酢酸白金（ＩＩ）０．３６ｇ、トリ−ｏ−トリルホスフィン０．９６ｇおよび水１ｍｌをジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中、２時間、１００℃で加熱した。引き続いて全体を水中に注ぎ、得られた溶液をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相をさらに乾燥し、その後減圧して濃縮すると、生成物２８ｇが生成した。
【００９５】
ｃ） Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル−安息香酸・ヒドロクロリド
中間生成物３ｂ２８ｇ（８０ミリモル）をエタノール２５０ｍｌ中に溶かし、水１５０ｍｌ中に溶かした水酸化カリウム９ｇ（１５９ミリモル）と混合させた。全体を１６時間室温で攪拌した。引き続いて内容物を塩酸を用いて中和し、酢酸エステルを用いて抽出した。有機相を乾燥し、減圧して濃縮した。残留物をエタノール中に溶かし、エタノール性塩化水素溶液を加えて塩酸塩として析出させ、これを引き続いて吸引濾過した。生成物２４．３ｇが得られた。
【００９６】
ｄ） Ｎ（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
中間生成物３ｃ１ｇ（２．８ミリモル）を方法２ｃと同様にして３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸アミド〔Ｊ．Ｐ．ブルクハルトら(J.P.Burkhardtetal,TetrahedronLett.1988,3433-3436)〕と反応させると、生成物０．９７ｇが得られた。
【００９７】
ｅ）Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イルメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
中間生成物３ｄ０．９ｇ（１．８ミリモル）およびトリエチルアミン１μｌ（７．２ミリモル）を無水ジメチルスルホキシド２０ｍｌ中に溶かした。室温で引き続いて無水ジメチルスルホキシド１２ｍｌ中に溶かしたピリジン−三酸化硫黄−錯体０．５７ｇ（３．６ミリモル）中に滴下した。全体を３０分間攪拌した。その後、内容物を水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和した。水相を酢酸エステルを用いて抽出した。その後有機相を乾燥し、減圧して濃縮した。残留物をアセトン／エーテルから析出させ、これにより生成物０．５１ｇが析出した。
【００９８】
【外３】
上記の実施例および処方と同様にして、さらに以下の実施例で製造した。
【０１００】
実施例４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（１−ピロリジニルメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０１】
【外４】
実施例５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０３】
【外５】
実施例６
２（２Ｅ−（４（Ｎ，Ｎ−ベンジルメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【０１０５】
【外６】
実施例７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０７】
【外７】
実施例８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピル−アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１０９】
【外８】
実施例９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１１１】
【外９】
実施例１０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【０１１３】
【外１０】
実施例１１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１１５】
【外１１】
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
実施例１２
【０１１７】
【外１２】
【外１３】
【外１４】
【外１５】
【外１６】
【外１７】
【外１８】
【外２０】
実施例４４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４６２（Ｍ+＋１）
実施例６０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝５２４（Ｍ+）
実施例６６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１２９】
【外２３】
実施例７１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３１】
【外２４】
実施例７５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３３】
【外２５】
実施例７７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１３５】
【外２６】
実施例７９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３７】
【外２７】
実施例８１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１３９】
【外２８】
実施例８３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１４１】
【外２９】
実施例８５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド
【０１４３】
【外３０】
実施例１２４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０１４５】
【外３１】
実施例１２５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０１４７】
【外３２】
実施例１２６
Ｎ（ブタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−５−メトキシベンズアミド
【０１４９】
【外３３】
実施例１２７
２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）−エテン−１−イル）−５−メトキシ−Ｎ（ペンタン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
実施例１２８
Ｎ（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５１】
【外３４】
実施例１２９
Ｎ（４−メチルペンタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５３】
【外３５】
実施例１３０
Ｎ（ペンタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５５】
【外３６】
実施例１３１
２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−５−メトキシ−ベンズアミド
【０１５７】
【外３７】
実施例１３２
Ｎ（３−（３−インドリル）−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１５９】
【外３８】
実施例１３３
Ｎ（３−（４−イミダゾリル）−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１６１】
【外３９】
実施例１３４
Ｎ（３−シクロヘキシル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１６３】
【外４０】
実施例１３５
Ｎ（４−メチル−ペンタン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１６５】
【外４１】
実施例１３６
２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（ペンタン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
【０１６７】
【外４２】
実施例１３７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ピロリドン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０１６９】
【外４３】
実施例１３８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０１７１】
【外４４】
実施例１３９
Ｎ（３−イミダゾリル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１７３】
【外４５】
実施例１４０
Ｎ（３−インドリル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１７５】
【外４６】
実施例１４１
２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（３−インドリル−プロパン−１−アル−２−イル）−ベンズアミド
【０１７７】
【外４７】
実施例１４２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１７９】
【外４８】
実施例１４３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０１８１】
【外４９】
実施例１４４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１８３】
【外５０】
実施例１４５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【０１８５】
【外５１】
実施例１４６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１４７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１４８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ（２−メチル−プロパン−１−イル）アミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１８７】
【外５２】
実施例１４９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ（ｎ−プロピル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１８９】
【外５３】
実施例１５０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（ｎ−プロピル）−Ｎ（２−メチルプロパン−１−イル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１９１】
【外５４】
実施例１５１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−（イソプロピル）−Ｎ（ｎ−プロピル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１９３】
【外５５】
実施例１５２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（（３，５−ジメチルモルホリン−１−イル）メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０１９５】
【外５６】
実施例１５３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−（ジメトキシエト−１−イル）アミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０１９７】
【外５７】
実施例１５４
２（Ｅ−２（４−（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
【０１９９】
【外５８】
実施例１５５
２（Ｅ−２（４−（４−ｔ−ブチル−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）エテン−１−イル）ベンズアミド
【０２０１】
【外５９】
実施例１５６
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−ベンズアミド
【０２０３】
【外６０】
実施例１５７
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
実施例１５８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−（Ｅ−２（４−（Ｎ，Ｎ−ｎ−プロピル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１５９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４−（Ｎ，Ｎ−（２−メチルブト−２−イル）−メチルアミノメチル−フェニル）エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−（２−メチルブト−２−イル）−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ｎ−プロピル−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２０５】
【外６１】
実施例１６２
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−エチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−ベンズアミド
実施例１６３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル−メチル−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１６５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０２０７】
【外６２】
実施例１６６
２（Ｅ−２（４−Ｎ，Ｎ−ｎ−ブチル−エチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−ベンズアミド
【０２０９】
【外６３】
実施例１６７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−４−メチル−ベンズアミド・ヒドロクロリド
実施例１６８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１１】
【外６４】
実施例１６９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１３】
【外６５】
実施例１７０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１５】
【外６６】
実施例１７１
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０２１７】
【外６７】
実施例１７２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝５１１（Ｍ+）
実施例１７３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
【０２１９】
【外６８】
実施例１７４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ニコチン酸アミド・ジヒドロクロリド
【０２２１】
【外６９】
実施例１７６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４９３（Ｍ+）
実施例１７７
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−３−クロロ−２（Ｅ−２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド
実施例１７８
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・二メタンスルホン酸
【０２２５】
【外７１】
実施例１７９
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル−ベンズアミド・ヒドロクロリド
【０２２７】
【外７２】
実施例１８０
Ｎ（１−カルバモイル−３−メチル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル−ベンズアミド・二メタンスルホン酸
【０２２９】
【外７３】
実施例１８１
Ｎ（１−カルバモイル−３−メチル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（モルホリン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル）−ベンズアミド・メタンスルホン酸
【０２３１】
【外７４】
実施例１８２
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ブタン−２−イル）−２（Ｅ−２（４（４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル）−フェニル）−エテン−１−イル−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
【０２３３】
【外７５】
実施例１８３
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−ｎ−ヘキサン−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル−ベンズアミド・ジヒドロクロリド
実施例１８４
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（４−ピペリジン−１−イル−メチル）−フェニル−ベンズアミド
実施例１８５
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ−ニコチン酸アミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ+）
実施例１８６
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（Ｎ−メチル−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）オキシ−ベンズアミド
Ｍｓ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ+）
実施例１８７
Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（４（ピペリジン−１−イル−メチル）−ベンジルオキシ）−ニコチン酸アミド
実施例１８８
２（４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−ベンジルオキシ）−Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−ニコチン酸アミド
実施例１８９
Ｎ（３−フェニル−プロパン−１−アル−２−イル）−２（４（４−メチルピペラジン−１−イル−メチル）−ベンジルオキシ）−ニコチン酸アミド
実施例１９０
Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパン−２−イル）−２（４（２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エト−１−イル））−フェニルオキシ−ニコチン酸アミド・ヒドロクロリド
Claims (5)
- 一般式Ｉ
Ａは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１（式中、Ｒ１はピロリジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペリジン、−ＮＲ５Ｒ６または
Ｂは、フェニル、ピリジル、ピラジル、ピリミジルまたはピリダジルを表すことができ、その際、環はさらに２個以下の基Ｒ８で置換されていることができ、または
ＡおよびＢは一緒になってまた
Ｄは、単結合、−（ＣＨ２）０-２−Ｏ−（ＣＨ２）０-２、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−であることができ、かつ
Ｒ２は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＮＨ２を表し、かつ
Ｒ３は、分枝状または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキル、かつこれはさらにＳＣＨ３基、フェニル環、イミダゾリル環、インドリル環またはシクロペンチル環、シクロヘプチル環、シクロヘキシル環を有することができ、その際ＳＣＨ３基、フェニル環、イミダゾリル環、インドリル環またはシクロペンチル環、シクロヘプチル環、シクロヘキシル環は最大で２個の基Ｒ８（式中、Ｒ８は水素、分枝状または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表す）で置換されていることができ；かつ
Ｙは、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンを表し、かつ
Ｒ４は、水素、ＣＯＯＲ９またはＣＯ−Ｚ（式中、ＺはＮＲ１０Ｒ１１または
Ｒ９は、水素、分枝状または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ１２で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ１０は、水素、分枝状または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ１２で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、または
Ｒ１１は、水素、分枝状または非分枝のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、かつ自体がさらに１個の基Ｒ９を有することができるフェニル環で置換されていることができる、かつ
Ｒ１２は、水素、分枝状または非分枝のＣ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたは−ＳＯ２−フェニルを表すことができ、
Ｒ１３は、水素、線状または分枝状のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ１２で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
Ｒ１４は、水素、線状または分枝状のＣ１〜Ｃ６−アルキルを表し、かつこれは自体がさらに１個または２個の基Ｒ１２で置換されていることができるフェニル環で置換されていることができ、かつ
ｎは、数０、１または２を表し、かつ
ｍ、ｑは、互いに独立して数０、１、２、３または４を表す〕のアミド、このアミドは互変異性体の形、可能な鏡像異性体の形およびジアステレオマーの形、Ｅ形およびＺ形を包含する、またはその可能な生理学的に認容性の塩。 - Ａが−ＣＨ２−Ｒ１ であり、
Ｂがフェニルであり、
Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ２ が水素であり、
Ｒ３ がベンジル、ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ であり、かつ
Ｙがフェニルであり、かつ
Ｒ４ がＣＯ−ＮＨ２ であり、かつ
すべての残りの可変記号は請求項１と同様の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉのアミド。 - Ａが−ＣＨ２−Ｒ１ であり、
Ｂがフェニルであり、
Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ２ が水素であり、
Ｒ３ がベンジル、ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ であり、かつ
Ｙがフェニルであり、かつ
Ｒ４ が水素であり、かつ
すべての残りの可変記号は請求項１と同様の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉのアミド。 - Ａが−ＣＨ２−Ｒ１ であり、
Ｂがフェニルであり、
Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ２ が水素であり、
Ｒ３ がベンジル、ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ であり、かつ
Ｙがピリジンであり、かつ
Ｒ４ が水素であり、かつ
すべての残りの可変記号は請求項１と同様の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉのアミド。 - Ａが−ＣＨ２−Ｒ１ であり、
Ｂがフェニルであり、
Ｄが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ２ が水素であり、
Ｒ３ がベンジル、ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ であり、かつ
Ｙがピリジンであり、かつ
Ｒ４ がＣＯ−ＮＨ２ であり、かつ
すべての残りの可変記号は請求項１と同様の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉのアミド。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19818615 | 1998-04-20 | ||
| DE19818615.0 | 1998-04-20 | ||
| PCT/EP1999/002633 WO1999054310A2 (de) | 1998-04-20 | 1999-04-20 | Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002512231A JP2002512231A (ja) | 2002-04-23 |
| JP4782924B2 true JP4782924B2 (ja) | 2011-09-28 |
Family
ID=7865831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000544649A Expired - Fee Related JP4782924B2 (ja) | 1998-04-20 | 1999-04-20 | 新規の置換アミド、それらの製造および使用 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6753327B1 (ja) |
| EP (1) | EP1073641B1 (ja) |
| JP (1) | JP4782924B2 (ja) |
| KR (1) | KR20010042840A (ja) |
| CN (1) | CN1306505A (ja) |
| AT (1) | ATE264310T1 (ja) |
| AU (1) | AU3927699A (ja) |
| BG (1) | BG104873A (ja) |
| BR (1) | BR9909774A (ja) |
| CA (1) | CA2328396C (ja) |
| DE (1) | DE59909183D1 (ja) |
| ES (1) | ES2220061T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20000787A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0102732A3 (ja) |
| ID (1) | ID26403A (ja) |
| IL (1) | IL138703A0 (ja) |
| NO (1) | NO20005263L (ja) |
| PL (1) | PL343896A1 (ja) |
| SK (1) | SK14512000A3 (ja) |
| TR (1) | TR200003068T2 (ja) |
| WO (1) | WO1999054310A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA200006719B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011063604A (ja) * | 1998-05-25 | 2011-03-31 | Abbott Gmbh & Co Kg | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4782924B2 (ja) | 1998-04-20 | 2011-09-28 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規の置換アミド、それらの製造および使用 |
| DE19817459A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
| DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
| SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
| CA2505098A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | Merck & Co., Inc. | Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
| BR0317483A (pt) | 2002-12-20 | 2005-11-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzodiazepina para o tratamento de desordens neurológicas |
| US20040204422A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
| JP5295976B2 (ja) | 2006-12-29 | 2013-09-18 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | カルボキサミド化合物およびカルパイン阻害剤としてのこれらの使用 |
| TWI453019B (zh) | 2007-12-28 | 2014-09-21 | Abbvie Deutschland | 甲醯胺化合物 |
| US20100192866A1 (en) * | 2009-02-03 | 2010-08-05 | Mcmullen Joseph E | Disposable hummingbird feeder |
| TWI519530B (zh) | 2009-02-20 | 2016-02-01 | 艾伯維德國有限及兩合公司 | 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 |
| US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| US8598211B2 (en) * | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV |
| US9051304B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| CN102939126B (zh) | 2010-04-30 | 2015-09-16 | 雅培心脏血管系统股份有限公司 | 呈现迅速膨胀和收缩的改进型球囊导管 |
| WO2012076639A1 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v |
| RU2014144285A (ru) | 2012-04-03 | 2016-05-27 | Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг | Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина v |
| US9013997B2 (en) | 2012-06-01 | 2015-04-21 | Broadcom Corporation | System for performing distributed data cut-through |
| EP3426674A4 (en) | 2016-03-09 | 2019-08-14 | Blade Therapeutics, Inc. | CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| AU2017292646A1 (en) | 2016-07-05 | 2019-02-07 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| CA3038331A1 (en) | 2016-09-28 | 2018-04-05 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| WO2024018245A1 (en) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of calpain inhibitors for the treatment of the diabetic kidney disease |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002512228A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換アミド、その製造および使用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992011850A2 (en) | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration |
| WO1992012140A1 (en) | 1990-12-28 | 1992-07-23 | Georgia Tech Research Corporation | Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters |
| JP3280969B2 (ja) | 1991-04-10 | 2002-05-13 | メイヨ ファンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | 可視光および紫外光の共焦点結像装置 |
| CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| JPH09500087A (ja) | 1992-06-24 | 1997-01-07 | コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法 |
| US5541290A (en) | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
| JP3216458B2 (ja) | 1994-12-28 | 2001-10-09 | 富士レビオ株式会社 | アミド誘導体 |
| DE19642591A1 (de) * | 1996-10-15 | 1998-04-16 | Basf Ag | Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| JP4782924B2 (ja) | 1998-04-20 | 2011-09-28 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 新規の置換アミド、それらの製造および使用 |
| AU4500399A (en) * | 1998-05-25 | 1999-12-13 | Basf Aktiengesellschaft | New heterocyclically substituted amides, their production and their use |
-
1999
- 1999-04-20 JP JP2000544649A patent/JP4782924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-20 IL IL13870399A patent/IL138703A0/xx unknown
- 1999-04-20 HU HU0102732A patent/HUP0102732A3/hu unknown
- 1999-04-20 WO PCT/EP1999/002633 patent/WO1999054310A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-04-20 BR BR9909774-5A patent/BR9909774A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 SK SK1451-2000A patent/SK14512000A3/sk unknown
- 1999-04-20 TR TR2000/03068T patent/TR200003068T2/xx unknown
- 1999-04-20 AU AU39276/99A patent/AU3927699A/en not_active Abandoned
- 1999-04-20 CN CN99807639A patent/CN1306505A/zh active Pending
- 1999-04-20 EP EP99922108A patent/EP1073641B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 PL PL99343896A patent/PL343896A1/xx unknown
- 1999-04-20 KR KR1020007011607A patent/KR20010042840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-20 CA CA002328396A patent/CA2328396C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-20 US US09/673,089 patent/US6753327B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-20 ID IDW20002132A patent/ID26403A/id unknown
- 1999-04-20 DE DE59909183T patent/DE59909183D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-20 AT AT99922108T patent/ATE264310T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 ES ES99922108T patent/ES2220061T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-17 BG BG104873A patent/BG104873A/xx unknown
- 2000-10-19 NO NO20005263A patent/NO20005263L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-17 ZA ZA200006719A patent/ZA200006719B/xx unknown
- 2000-11-17 HR HR20000787A patent/HRP20000787A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-20 US US10/690,400 patent/US7276500B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-29 US US11/897,057 patent/US7956093B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-10-29 US US12/915,680 patent/US20110275615A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002512228A (ja) * | 1998-04-20 | 2002-04-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 複素環置換アミド、その製造および使用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011063604A (ja) * | 1998-05-25 | 2011-03-31 | Abbott Gmbh & Co Kg | 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7956093B2 (en) | 2011-06-07 |
| KR20010042840A (ko) | 2001-05-25 |
| ES2220061T3 (es) | 2004-12-01 |
| SK14512000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| ZA200006719B (en) | 2002-08-15 |
| WO1999054310A3 (de) | 2000-02-17 |
| NO20005263D0 (no) | 2000-10-19 |
| US20040082569A1 (en) | 2004-04-29 |
| EP1073641A2 (de) | 2001-02-07 |
| CA2328396A1 (en) | 1999-10-28 |
| US20080113989A1 (en) | 2008-05-15 |
| ID26403A (id) | 2000-12-21 |
| NO20005263L (no) | 2000-10-19 |
| AU3927699A (en) | 1999-11-08 |
| ATE264310T1 (de) | 2004-04-15 |
| CA2328396C (en) | 2009-02-10 |
| US20110275615A1 (en) | 2011-11-10 |
| HUP0102732A3 (en) | 2002-12-28 |
| EP1073641B1 (de) | 2004-04-14 |
| CN1306505A (zh) | 2001-08-01 |
| BR9909774A (pt) | 2000-12-19 |
| BG104873A (en) | 2001-07-31 |
| PL343896A1 (en) | 2001-09-10 |
| TR200003068T2 (tr) | 2001-03-21 |
| HRP20000787A2 (en) | 2001-08-31 |
| HUP0102732A2 (hu) | 2001-12-28 |
| US6753327B1 (en) | 2004-06-22 |
| JP2002512231A (ja) | 2002-04-23 |
| IL138703A0 (en) | 2001-10-31 |
| US7276500B2 (en) | 2007-10-02 |
| WO1999054310A2 (de) | 1999-10-28 |
| DE59909183D1 (de) | 2004-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4782924B2 (ja) | 新規の置換アミド、それらの製造および使用 | |
| US6630493B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their preparation and use | |
| US6448254B1 (en) | Substituted amides, their production and their use | |
| US6436925B1 (en) | Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors | |
| US6562827B1 (en) | Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors | |
| US6380220B1 (en) | Derivatives from piperidine-keto acid, their preparation and use | |
| US6482832B1 (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| SK15062000A3 (sk) | Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie | |
| CZ20003844A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| MXPA00009755A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| MXPA00009969A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| CZ20003867A3 (cs) | Amidy a jejich použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060206 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090402 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090626 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090703 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091001 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091113 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100315 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100405 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100924 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101221 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20101227 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20101228 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110104 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110323 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110609 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110708 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140715 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |