CZ20003844A3

CZ20003844A3 - Amidy a jejich použití

Info

Publication number: CZ20003844A3
Application number: CZ20003844A
Authority: CZ
Inventors: Wilfried Lubisch; Achim Möller; Hans-Jörg Treiber; Monika Knopp
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 1999-04-20
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Řešení se týká heterocyklicky substituovaných amidů obecného vzorce I ajejich tautomerní a izomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy a rovněž možné fyziologicky snesitelné soli, v nichž mají proměnné podle vynálezu stanovený význam. Amidy vzorce I se používají k léčení nemocí, jako inhibitorů cysteinových proteas, k výrobě léčiv k léčení nemocí, u nichž nastává zvýšená aktivita calpainu a k výrobě léčiv k léčení neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození.

Description

Amidy a jejich použit í

Oblast tec hni k y

Vynález se týká amidů nového typu, které představují inhibitory enzymů, zejména cysteinových proteas, jako ca Ipai n ( - calcium dependant cysteine proteases) a je jich izoenzymů a cathepsinů, například B a L. použití.

Vynález se rovněž týká jejich

Dosavadní.........stav.......techniky

Calpainy představují intraceiuiární, proteoiytické enzymy ze skupiny tak zvaných cysteinových proteas a nacházejí se v mnoha buňkách. Calpainy se aktivují zvýšenou koncentrací vápníku, přičemž se rozlišuje mezi calpainem I nebo μ-calpainem, který se aktivuje μ-molárními koncentracemi iontů vápníku, a calpainem II nebo m-calpainem, který se aktivuje m-molárními koncentracemi iontů vápníku (P.Johnson, I nt.J.Biochem. 1990, 22(8), 811 až 22). Dnes existují ještě další calpainové isoenzymy (K. Suzuki a kolektiv, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).

Předpokládá se, že calpainy hrají důležitou roli v různých fyziologických procesech. K tomu patří štěpení regulačních proteinů jako proteinu kinase C, cytoskeIetove proteiny jako MAP 2 a spektrin, svalové proteiny, proteinové destrukce v revmatické arthritis, proteiny při aktivaci destiček, neuropeptidický metabolismus, proteiny v mi toso a další, které jsou uvedeny v materiálu M.J.Barretta a kolektivu, Life Sci. 1991, 48, 1659 až 69 a K.K.Wang a kolektiv, Trends in Pharmaco

Sc i

1994, 15, 412 až 9.

U různých patofyzi o 1ogických procesů byla změřena z vys e na hladina ca 1 pa i nu, například při i schemi i srdce (například srdeční infarkt), ledvin nebo centrální ho nervového systému (například mozková mrtvice), zánětech, svalových dystrophi ich, očních katarech. poškozeních centrálního nervového systému (například trauma), Alzheimerové nemoci a tak dále (viz K.K. Wang, a kolektiv, Trends in Pharmacol. Sci., 412 až 9). Předpokládá se souvislost těchto zvýšenými a trvalými hladinami intrace1u1árniho se přeaktivují procesy závislé na vápníku a nepodléhají fysiologické regulaci. Tím se mohou přeaktivací calpainů uvolnit také patofysi o 1ogické procesy.

1994, 15, onemocnění se vápníku. Tím

Proto byl učiněn závěr, že pro léčení těchto nemocí mohou být výzkumy calpainu nastává kolektiv, kolektiv, potřebné to potvrdily v akutních mozkové

Stroke 1994, 25

Neurog i ca 1 Res.

po inhibitory calpainových enzymů. Různé Tak neuroprotektivní účinek inhibitorů neurodegenerativnich poškozeních, jaký mrtvici, ukázali (3), 663

1995, 17, podle experimentálních mozkových traumat, přinesly zotavení deficitu paměti a neuromotorických poškození (K.E. Saatman a kolektiv, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428 až 3433). C.L. Edelstein a kolektiv, Proč.

Natl.A-cad. Sci. USA, 1995, 92, účinek inhibitorů calpainu na

Seung-Chyul Hong a až 9 a R.. T. Bartus a 249 až 58

Rovněž inhibitory calpainu, zlepšené

Yoshida, Ken Ischi až 8 vyká z a 1 i

7662 až 6 nalezl protektivní ledviny poškozené hypoxii. a kolektiv, Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40 příznivé účinky inhibitorů calpainu po kardiálních poškozeních, která vznikla ischemií nebo reperfusí

Poněvadž inhibitory calpainu bylo navrženo potenciální Alzheimerovy nemoci (J 651 až 59). Uvolnění inhibitory calpainu (N 6(6), 597 až 601) cytotoxické účinky na 20th Meeting Int.

25. až 28. září, I brzdí uvolňování B-AP4-protei nu, použití jako terapeutikum Higaki a kolektiv, Neuron, 1995, 14, inter1euki nu-ία se rovněž inhibuje Watanabe a kolektiv, Cytokine 1994,

Dále	byl o	zjištěno
na	buňkách	tumoru
As s .	Breast	Cancer
. J.	Onco1 .	5 (Supp1

(E. Shiba a kolektiv, Res., Sendai Jp., 1994,

Další možná použití inhibitorů calpainu jsou uvedena v K.K.Wangovi, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412 až 8.

• · · · ·· ·· > * · 4 > · * «

Inhibitory calpainu byly již v literatuře popsány. Převážně jsou tyto ihibitory buď ireverz ibi 1 ní nebo peptidické. Ireverzi bi I ní inhibitory jsou zpravidla alkylované substance a mají nevýhodu, že v organismu reagují neselektivně nebo jsou nestabilní. Tyto inhibitory často vykazují neočekávané vedlejší účinky, jako toxicitu a j3ou potom omezeny ve svém použití nebo jsou nepoužitelné.

i r e ve z i b i I n í m inhibitorům mohou být počítány například epoxidy E 64 (E.B. Mc Gowan a kolektiv, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432 až 5), α-haIogenketony (H. Angliker a kolektiv, J. Med. Chem 1992, 35, 216 až 20) nebo disulfidy (R. Matsueda a kolektiv, Chem. Lett. 1990, 191 až 194),

Mnoho známých reversibi 1ních inhibitorů proteasy cysteinu jako calpainu představují peptidické aldehydy, zejména dipeptidické a Z-Val-Phe~H (MDL 16, 150 až 3) a napři klad 3c i . 1991,

Za fysiologických tripeptidické aldehydy, jako 28170) (3. Mehdi, Tends in Biol. sloučeniny z EP 520336.

podmínek mají peptidické aldehydy nevýhodu, že jsou na základě velké reaktivity často nestabilní, rychle se mohou metabo1 isovat a mají sklony k nespecifickým reakcím, které mohou být příčinou toxických účinků (J.A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676 až 78).

V JP 08183-771 (CA 1996, 605307) a v EP 520336 byly jako inhibitory calpainu popsány aldehydy, které jsou odvozeny od 4-pi per idinoy1amidů a 1-ka r bo ny 1-p i pe r i d i no-4-y I-ami dů . Jsou zde však také nárokovány aldehydy, které jsou odvozeny od heteroaromaticky substituovaných amidů obecného vzorce I, a nebyly dosud popsány.

Peptidické deriváty ketonu jsou rovněž inhibitory cysteinových proteas, zejména calpainů. Jak jsou například známé jako inhibitory u derivátů serinových proteas a ketonu, skupiny se aktivují jako skupiny U cysteinových proteas jsou ketonů aktivovaných CFs nebo přičemž karbonylové přitahující elektrony jako C F 3 více nebo méně účinné deriváty podobnými skupinami (M.R,. Angel astro a 1990, 33, 11-13). Překvapivě jako účinné inhibitory iiž jednak a-3tabilní zbytkové inhibici a jednak derivát skupiny (viz 1990, 33, 11-1 karbony!ové

J.Med.Chem,

94/00095 a WO 95/00535). Avšak kolektiv. J.Med.Chem, mohly být u calpainu nalezeny pouze deriváty ketonu, u nichž skupiny způsobují ireversibi Iní kyseliny karboxylové aktivuje M.R.. Anqelastro a kolektiv, WO 92/11850, WO 92/12140, WO z těchto ketoamidů a ketoesterů byly dosud jako účinné popsány pouze peptidické deriváty (Zhaozhao L, i a kolektiv, J. Med. Chem. 1993, 36, 3472 až 80,

S.L. Harbenson a kolektiv, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918 až 29 a viz shora M. R.. Angelastro a kolektiv).

Ketobenzamidy jsou z literatury již známé. Ve WO 91/09801, WO 94/00095 a WO 92/11850 byl popsán ketoester P hCO-Abu-COOCH2 C Hz . Analogický fenylový derivát Ph-CONH.....

CH( CH₂ Ph) -CO-COCOOCHz byl a kolektiv. J. Med. Chem. 1990, 33, materiálu M.R.Angelastro 11 až 13 nalezen jako však jen úzký calpainový inhibitor. Tento derivát je popsán také v materiálu J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Význam substituovaných benzamidů však dosud nebyl zkoumán.

V řadě therapií, jako mrtvice, se účinné látky aplikují intravenozně například jako infuzní roztok. K tomu je potřebné použít substance, zde inhibitory calpainu, které mají dostatečnou rozpustnost ve vodě. Mnoho z popsaných inhibitorů calpainu však má nevýhodu, že vykazují jen malou nebo žádnou rozpustnost ve vodě a tím nepřichází do úvahy pro intravenózní účinné látky se mohou aplikovat jen s které mají zprostředkovat rozpustnost ve kolektiv, J. Cereb, Bloow Flow Metab.

Tyto pomocné látky, například ale často doprovodné účinky nebo jsou dokonce nesnášenlivé. Nepeptidický inhibitor calpainu, který je rozpustný ve vodě bez pomocných látek, by tím měl velkou výhodu. Takovéto inhibitory dosud nebyly popsány a jsou tím nové.

Takovéto látkami, vodě (viz R.. T. Bartus a 1994, 14, 537-544).

polyethylenglykol, mají a p1 i kac i . pomocnými

Pods ta ta.......v y n ález u

V předloženém vynálezu jsou popsány nepeptidické aldehydy, estery kyseliny oxokarboxy1 ové a deriváty ketoamidů. Tyto sloučeniny jsou nové a vykazují překvapivě možnost obdržet zabudováním rigidních strukturních fragmentů nepeptidické inhibitory cysts i nových proteas, jako například calpainu. Dále je u předložených sloučenin obecného vzorce I, které všechny nesou alespoň jeden alifatický aminový radikál, možné využít soli kyselin. To vede ke zlepšené rozpustnosti ve vodě a proto sloučeniny vykazují prof i 1 požadovaný pro intravenózní aplikaci, jaký je potřebný například při lečení mrtvice.

Předmětem předloženého vynálezu jsou heterocyk1 icky substituované amidy obecného vzorce I

R⁴ a jejich tautomerní a izomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy a rovněž možné fyziologicky snesitelné soli, v nichž mají proměnné následující význam:

A -(CH₂ ) e -R¹ , přičemž R¹ může být pyrrolidin, morfolin, hexahydroazepin, piperidin, -NR⁵ R⁶ a

R’ přičemž cyklické aminy mohou být substituovány ještě jedním nebo dvěma radikály R^{1 5} ze skupiny vodík, Ci-Ce-alkyl, O-Ci -C4-a 1 ky 1 a fenyl a R⁵ , R⁶ a R⁷ mohou značit nezávisle na sobě vodík, Ci-C4-a 1 ky 1 , cyklohexyl, cyklopentyl, CbkPh, Ph, CffeChfePh, přičemž fenylové kruhy ještě mohou být substituovány R⁶ a p může být 1 a 2 a ··♦· ·· ·· ·· » · · · · · • · · · · ·

B může značit fenyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl a pyridazyl, přičemž kruhy mohou být substituovány ještě až 2 radikály R® , a

A a B mohou také společně být

M—Rl^ó (CH₂) !,₂ a R^{1 6} značí vodík, Ci-Cg-alkyl a ( CH2 ) i -₄-f eny 1 , přičemž fenylový kruh může být substituován ještě maximálně dvěma radikály R⁶ a může být -( CH2 )o-2-O-( CH2 )o-2 , -(CH2)r

-CH=CH-Csc- a

R.² značí chlor, brom, fluor, Ci-Cg -alkyl, NHCO-Ci -C4 -a 1 k y 1 , NHSO2 -Ci -C₄ -a 1 kyl , NO2 , -O-Ci-C₄-a 1 ky 1 a NH2 a

R³ značí rozvětvený nebo nerozvětvený -Ci-Cg-a 1 ky 1 , který ještě může nést radikál SCH3 , fenylový kruh, imidaz o 1y1 ový kruh, indolylový kruh a cykiopenty1ový, c yk 1 o he pt y 1 o vý a cyk1ohexylový kruh, který je substituován maximálně dvěma radikály R®, přičemž R® značí vodík, přímý nebo rozvětvený Ci-C₄-alkyl, -O-Ci-C₄-a 1 ky 1 , OH, Cl, F, Br , J, CF3 , NO2 , NH2 , CN, COOH, COO-Ci ~C₄ -a I kyi , NHCO-Ci ~C₄ -a 1 ky 1 , -NHSO2 ~ -Ci —C₄ -alkyl a -SO2-Ci-C₄-a 1 ky 1 a

Y fenyl, pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazín a

R.⁴ značí vodík, C00R.⁹ a CO-Z, kde Z značí NR¹⁰ R^{1 1} a /—\ •N N-R10 \_/

O

R'°

R⁹ značí vodík, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Cg-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který ještě může být substituován jedním nebo dvěma radikály R^{1 2} a

44 4 • 4

4 · ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

444 44 44

Rl Ο značí vodík, nebo přímý může být substituován substituován jedním nebo nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který fenylovým kruhem, který může být dvěma radikály R^{l 2} , a

Ri¹ může značit Ci ~Ce -alkyl, kruhem, který vodík, nebo rozvětvený nebo nerozvětvený který může být ještě substituován fenylovým ještě může nést radikál R⁹ , a

Rl² může značit vodík, nebo rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C4 -alkyl, -O-Ci-C4-a 1ky1, OH, Cl, F, Br , J, CF3 , NO2 , NH2 , CN, COOH, COO-Ci-C₄-a 1 ky 1 , -MHCO-Ci -C4-a 1 ky 1 , -NHCO-fenyi, -NHSO2-C1- -C4-alkyl, -NHSO2 -f eny 1 , -SO2-Ci-C₄-a 1 ky 1 a

-SO2 -fenyl ,

Rl ³ značí vodík, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Ce -alkyl, který může být ještě substituován fenylovým kruhem, který ještě může být substituován jedním nebo dvěma radikály Rl ² , a

Ri⁴ značí vodík, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Cs-alkyl, který

	můž e	být	ještě	subst í	í tuován	fenyl0 vým	kruhem,	který ještě
	můž e	být	substi tuován	jedni m	nebo dvěma	radikály	Ri ² , a
n	značí	č í 3	1 0 0 ,	1 nebo	2 a

m, q značí nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.

Přednostní jsou sloučeniny obecného vzorce I (R₂)n \

Y

A-B-CT^

R3

R⁴ * · φ · · · · · ·· · · « · · · · · · 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 999 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 99 «· u nichž

A -CH2-R¹ a

přičemž R¹ může být pyrrolidin, piperidin ~NR ⁵ R⁶

-N N-R7 vy a R.⁵ , R.⁶ a R? může značit nezávisle na sobě vodík,

Ci -C4 -alkyl, a

B fenyl,

D -CH=CHR² vodík,

R3 benzyl, CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ , CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ a

Y fenyl a pyridin a

R⁴ vodík a C0-NH₂ a všechny zbývající proměnné mají stejný význam jako v nároku 1.

Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako racemáty, jako čistě enantiomerní sloučeniny nebo jako di astereomery. Jestliže se požadují čistě enantiomerní sloučeniny, mohou se například obdržet tím, že se provádí se sloučeninami vzorce I nebo jejich meziprodukty vhodnými opticky aktivními zásadami nebo kyselinami klasické racemátové štěpení. Jinak se mohou enantiomerní sloučeniny vyrobit rovněž použitím komerčních sloučenin, například opticky aktivních aminokyselin jako fenylalanin, tryptofan a t.vrosin.

Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny mesomerní a tautomerni ke sloučeninám vzorce I, například takové u nichž je jako tautomer aldehydová nebo karbonylová skupina vzorce I.

• ·· · • ·· 44 ··

4 4 4 · 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44

Dalším předmětem vynálezu jsou fyziologicky snesitelné oučenin vzorce I, které lze získat reakcí sloučenin soli

vzorce	I s vhodnou kysel	i n o u nebo	zásadou.	Vhodné	k y s e 1	i n .y
a zásady	jsou například uvedeny v materiálu	Fortschr	i 11 e	der
Arzneimittelforschung, 1966	, Birkháuser Verlag,	svazek	10, str.
2 2 4 až	285. Mezi ně	se napři	klad počítají	kysel	i n a
chlorovodíková, kyselina c	i t r o n o v á ,	kysel i na	vinná,	k y s e 1	i n a
mléčná,	kyselina fosforečná	, kysel i na	me t ha ns u 1	fonová,	kysel	i na
octová,	kysel i na mr a ve nč	i , k y s e 1 i	na ma1e i	nová,	kysel	i n a
f umar ová	a podobně, případně hydroxid	3 o d n ý,	hydroxi d	1 i t hn ý,

hydroxid draselný a tris.

Výroba amidů vzorce I podle vynálezu, které nesou aldehydové skupiny, může nastat různými cestami, které jsou naznačeny v následujícím schématu 1 syntézy.

Schéma syntézy 1

A³

aJ

(R²)n

IV

A-B-C

Vlil

IX • 9 9 ·

He t. e r oc yk 1 i c ké kyseliny karboxyl o vé vzorce II se váží vhodnými aminoa1 koho 1y vzorce III na příslušné amidy vzorce IV. Přitom se používají obvyklé metody peptidické vazby, které jsou například uvedeny v C.R. Larock. Comprehensi ve Organic Tranaformations, VCH Publisher, 1989, str. 972 a následující, nebo v Houben-Weylovi, Methoden der organíschen Chemie, 4. vydání, E5, kapitola V. Přednostně se pracuje s aktivovanými deriváty kyselin vzorce II, přičemž skupiny kyseliny COOH se převádí na skupiny COL. L představuje skupiny jako například Cl, imidazol a N-hydrox.ybenzotr i azo 1 . Tyto aktivované kyseliny následně reagují s aminy na amidy vzorce IV. Reakce probíhá v bezvodých, inertních rozpouštědlech jako methy1ench1 orid, tetrahydrofuran a dimethylformamid při teplotách -20 až +25 °C.

Tyto alkoholové deriváty vzorce IV se mohou oxidovat na aldehydové deriváty vzorce I. K tomu se mohou používat různé obvyklé oxidační reakce (viz. C.R.Larock, Comprehensi ve Organic Transformations, VCH Publischer, 1989, strana 604 a následující), jako Swernovým oxidacím

Swernovy oxidace, nebo oxidace analogické (T.T.Tidwel 1 , Synthesis 1990, 857-70) chlornan sodný/TEMPO (S.L.Harbenson a kolektiv, viz shora) nebo

De s s-Ma r t i no va Přednostně se rozpouštěde1 ech methylenchlorid reagence (J. Org. zde pracuje

48, 4155).

aprot i ckých

Chem. 1983, v inertních jako dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo s oxidačními prostředky jako DMSO/pyridin x SO3 nebo DMSO/oxa1y1ch1 orid při teplotách -50 až +25 °C podle stanoveného postupu, viz 3hora uvedená literatura. Alternativně může reagovat kyselina karboxylová vzorce II s deriváty vzorce VI kyseliny aminohydroxamové na benzamidy vzorce VII. Přitom se použije stejné vedení reakce deriváty vzorce VI lze obdržet s hydroxy1 ami nem. Přitom se způsoby výroby amidu. Štěpení ochranné

Bo c , nastává tr i f1uoroctovou VII se mohou jako u vzorce IV. Hydroxamové z aminokyselin vzorce V reakcí také zde používají již popsané skupiny X, například například kysel inou o b vyklou cestou.

Takto získané kyseliny amid-hydroxamové vzorce přivést reakcí na aldehydy vzorce I podle vynálezu. Přitom se používá například hydrid hl ini to —1 ithný

4444

44 «4 4

4 4 4

4 4 4 jako redukční činidlo při teplotách -60 až 0 °C v inertních rozpouštědlech jako tetrahydrofuran nebo ether. Analogicky k posledně uvedenému způsobu se mohou vyrobit také karboxylové kyseliny nebo deriváty kyselin vzorce, jako ester IX (P = COOR. COSR'), které se také mohou redukcí převést na aldehydy vzorce I podle vynálezu. Tyto způsoby jsou uvedeny v materiálu R.C. Larock, Comprehensi ve Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, str. 619 až 26.

Výroba heterocyk1 ických substituovaných amidů vzorce I podle vynálezu, které nesou karbony1esterovou skupinu, se může které j3ou uvedeny ve schématech 2 a 3 karbonylamidovou nebo provést různými cestami, synt héz.

Esthery vzorce Ila kyseliny karboxylové se mohou převést na kyseliny vzorce II kyselinami nebo zásadami, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodnatém médiu nebo ve směsi z vody a organických rozpouštědel jako alkohol nebo tetrahydrofuran při teplotě okolí nebo při zvýšených teplotách, jako 25 až 100 °C.

Tyto kyše 1 i ny α-aminokyse1 iny, přičemž jsou například uvedeny vzorce II se váží derivátem se používají obvyklé podmínky, které v Houben-Wey1 ov i, Methoden der organischen Chemie, 4. vydání, E5, kapitola V v materiálu

C.R. Larock, Comprehensi ve Organic Transformations,

VCH

Publisher, 1989, kapitola 9. Například se karboxylové kyseliny vzorce II převedou na aktivované deriváty lib kyseliny (COOH-->COL), přičemž L představuje skupiny jako například Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazo1 a následně se přídavkem derivátu aminokyseliny H2 N-CH( R³ )-COOR. na derivát vzorce XI. Tato reakce probíhá v bezvodých, inertních rozpouštědlech jako methylenchlorid, tetrahydrofuran a dimethy1formamid při teplotách -20 až +25 °C.

φφφφ φφ φφ

Φ φφφ > φ φ 1 » φ φ » Φ Φ 1 φφ φφ

- 12 Schéma 2

A-B-C (*²)„

OR'

A-B-C^ ί*²>_η ^γΟΗ

Ha

R3

A-B-C γ--CONh< COOR

A-B-C (R’)„

-CONH·

COOH

XI

XII

A-B-C_ (ΗΊ„· •Y

R3 •CONH

COOR

A-B-C lR^J)n

R3

Y — CONH

A<

r

XI , shora které zpravidla představují ester, se popsanou hydrolýzou převedou na vzorce XII. V reakci analogické se vyrobí karbonylester vzorce I', od Zhaozhao Li a kolektiv, J.

80. Přitom se karboxylové kyselina vzorce XII, zreagují

Deriváty analogicky se oxokarboxylové kyseliny s Dakin-Westovou reakcí přičemž se pracuje podle postupu Med. Chem. 1993, 36, 3472 až kyseliny, jako je oxokarboxy1 ová při zvýšené teplotě (50 až 100 °C) v rozpouštědlech, jako například tetrahydrofuran, monoesterchloridem kyseliny oxalové a takto získaný produkt se zreaguje zásadou jako ethanolát sodný v ethanolu při teplotách od 25 do 80 °C na karbonylester vzorce I'. Karbonylestery vzorce I' se mohou, jak je popsáno shora, hydrolyzovat například na oxokarboxy1 ové kyseliny podle vynálezu.

Reakce na karbony 1benzamidy vzorce I' nastává rovněž analogicky s postupem od ZhaoZhao Li a kolektivu (viz nahoře). Karbonylová skupina ve vzorci I' se podpoří přídavkem 1,2-e t ha nd i t. h i o 1 u za katalýzy Lewisovou kyselinou, jako je například bortrifluoridetherát, v inertních rozpouštědlech, jako methylenchlorid, při pokojové teplotě, přičemž se vysráží dithian. Tyto deriváty se zreagují aminy R³-H v polárních rozpouštědlech, jako alkoholy, při teplotách 0 až 80 °C, • 444

999 přičemž se vysráží karbonylamidy vzorce I ( R⁴NRiORU).

Schéma 3

OH ^Y ““

A-B-C

COX

A-B-C

A-B-C y —CONH

H.N

XIV

XIV <^RÍ>„

R3 • CON

OH °xídače <^RÍ>„

R«

A-B-C

XVI

Alternat i vní způsob

99

9 9 4 • 4 4 <

• 4 4 4

4 · 1

99

Z nebo

R3

Y —CON

COX

OH (X-R'1

R3 •CONH

R« je zobrazen ve

Oxokarboxy1ové kyseliny vzorce II se zreagují deriváty kyseliny aminohydroxykarboxyIové vzorce XIII (výroba derivátů vzorce XI.II viz S.L.. Harbenson a kolektiv, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918 až 29 nebo J.P. Burkhardt a kolektiv, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-3436) způsoby obvyklými pro peptidickou vazbu (viz shora Houben-Weyl), přičemž se vysráží amidy vzorce XIV. Tyto schématu 3.

mohou oxidovat vynálezu (viz C.

na deriváty K tomu se

R. Larock,

VCH Publisher, 1989, deriváty alkoholu vzorce XIV se vzorce I oxokarboxy1 ové kyseliny podle mohou použít obvyklé oxidační reakce Comprehensi ve Organic Transformati ons, strany 604 a následující), jako například Swernovy oxidace, nebo oxidace analogické Swernovým oxidacím, přednostně dimethy1su1foxidu s komplexem piridinu a oxidu siřičitého v rozpouštědlech jako methy1ench1 orid nebo případně za přídavku dimethy1su1foxidu, při tetrahydrofuran, pokojové teplotě, ·*··

- 14 nebo při teplotách -50° až 25° (T.T.Tidwe11 , Synthesis 1990, 857-70 ), nebo chlornanu sodného s TEMPEM (S . L. Harbenson a kolektiv, viz shora).

Když vzorce XIV představují α-hydroxyestery (X = O-alkyl), mohou se hydrolyzovat na karboxylové kyseliny vzorce XV, přičemž se postupuje analogicky se shora uvedenými postupy, přednostně se ale používá hydroxid lithný ve směsi vody a tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Výroba jiných esterů nebo amidů vzorce XVI se provádí reakcí s alkoholy nebo aminy za jíž popsaných podmínek. Derivát alkoholu vzorce XVI se může znovu oxidovat na deriváty kyseliny oxokarboxylové vzorce I.

Výroba esteru kyseliny karboxylové vzorce II již byla částečně popsána nebo se příslušně provádí obvyklými chemickými postupy.

Sloučeniny, u nichž C představuje vazbu, se vyrobí pomocí obvyklé aromatické vazby, například Suzukiho vazbou s deriváty kyseliny borité a halogenidy za katalýzy palladiem nebo vazbou aromatických halogenidů za katalýzy mědí. Radikály přemostěné alkylem (C = -(CH2)·-) se mohou vyrobit redukcí analogických ketomů nebo alkylací organického lithia, například ortho-fenyloxazolidinů, nebo jiných organických kovových sloučenin (viz I.M. Dordor a kolektiv, Trans. I, 1984, 1247 až 52). Deriváty

J. Chem. Soc. Perkin přemostěné etherem se vyrobí alkylací příslušných alkoholů nebo fenolů s halogenidy. Sloučeniny přemostěné alkenem a alkinem se vyrobí například Heckovou reakcí z aromatických halogenidů a příslušných alkenů a alkinů (viz I. Sakamoto a kolektiv, Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754 až 59).

V předloženém vynálezu používané heterocyklicky substituované amidy vzorce I představují inhibitory cysteinových proteas, zejména cysteinových proteas jako calpainy vzorce I a II a cathepsiny B, případně L.

»«·· • · ·· • ♦ · *· * · · · · · • · · · · · · • · · · · ·· ·

9 9 9 9 9 9

9·9 99 99 99

- 15 [nhibiční účinek heterocyklicky substituovaných amidů vzorce I byl zjištěn v literatuře obvyklým enzymatickým testem, přičemž jako míra účinnosti byla zjišťována koncentrace inhibitoru, při níž se inhibovalo 50 % aktivity enzymu (=IC5o). Amidy vzorce I byly takto měřeny z hlediska svého inhibičního účinku u calpainu I, calpainu II a catepsinu B.

Test cathepsinem B

Inhibice cathepsinu B byla stanovena analogicky podle metody S. Hasnaina a kolektiv, J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40. K 88 μί cathepsinu B (cathepsin B z lidských jater (calbiochem) , zředěný na 5 units v 500 μΜ pufru) byly přidány 2μ1 roztoku inhibitoru, vyrobeného z inhibitoru a DMSO (konečná koncentrace: 100 μΜ až 0,01 μΜ). Tato vsázka byla inkubována 60 min při teplotě místnosti (25 °C) a následně byla přídavkem 10 μί 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v pufru s 10 X DMSO) nastartována reakce. Reakce probíhá 30 minut při 405 nm v mikrotitračním snímači. Z maximálních nárůstů se následně stanoví hodnoty IC5 o .

Test calpainem I a II

Testování inhibičních vlastností inhibitorů calpainu se provádí v pufru s 50 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0, 1 M NaCl, lmM dithiotreitholu a 0,11 raM CaCl2, přičemž se používá fluorogenní substrát calpainu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM rozpuštěno v DMSO, Bachem/Švýcarsko) . Humánní μ-calpain se izoluje z erythrozytenu a po více chromatografických krocích se obdrží enzym s čistotou méně než 95 X, zjištěnou podle SDS-PAGE, Western Blot Analyse a N-terminálním sekvencováním. Fluorescence štěpného produktu

7-amino-4-methylkumarinu (AMC) se sleduje ve fluorimetru Spex-Fluorolog při lambdaex = 380 nm a lambda·» = 460 nm. Když se provádí pokusy při teplotách 12 °C, je v rozmezí měření po dobu 60 minut štěpení substrátu lineární a autokatalycká Inhibitory a substrát calpainu se aktivita obdrží v calpainu malá . pokusné vsázce jako DMSO roztoky, přičemž DMSO nesmí

4* ····

4 4 4

4 4 I

4 4 4 v konečné koncentraci překročit 2 t. V pokusné vsázce se do 1 rn 1 kyvety, která obsahuje pufr, vloží 10 μ 1 substrátu (nakonec 250 pm) a následně 10 μΐ μ-calpainu (nakonec 2 pg/ml, to znamená 18 nM). Calpainem zprostředkované štěpení substrátu se měří 15 až 20 min. Následně se přidá 10 μΐ inhibitoru (50 nebo

100 μΜ roztoku DMSO) a Štěpení.

po dalších 40 min se měří inhibice

Hodnota Ki inhibici.

se stanoví podle klasické rovnice pro reversní inhibici, to znamená podle rovnice K= I ( vo / ví ) -1 , přičemž I značí koncentraci inhibitoru, vo značí počáteční rychlost před přídavkem inhibitoru v rovnováze.

ví značí reakční rychlost

Rychlost značí uvolnění AMC v čase.

Ca 1 pa in je i n t r a c e 1 u 1 á r n í cysteinová proteasa. Inhibitory calpainu musí projít, aby zabránily odbourání intrace1u1árních proteinů calpainem, membránou buňky.

Některé známé inhibitory calpainu, jako například E 64 a leupeptin, překonávají buněčné membrány jen těžko a vykazují proto, ačkoliv představují dobré inhibitory calpainu, jen špatný účinek na buňkách. Cílem proto je nalézt sloučeniny s lepší průchodností membránou. Jako průkaz průchodnosti inhibitorů calpainu membránou se používají humánní destičky.

Odbourání tyrosinkinasy pp60src v destičkách, zprostředkované calpainem

Po aktivaci destiček se štěpí calpainem. Toto bylo podrobně prověřeno Biolog. Chem., 1993, svazek 268, tyrosinkinasa pp60src Ódou a kolektivem v J.

Přitom bylo ukázáno, že i nhi b i torem štěpení ca 1 pa i nu pp60src se Efektivita

12603 až 12608. může zabránit calpeptinem, substancí byla testována na základě této publikace. Čisté plasma bylo zředěno v poměru 1:1 pufrem (pufr: 68 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl₂x6H2O, 0,24 mM NaH₂P04xH₂0, 12 mM NaHCOz , 5,6 mM glukosy, 1 mM EDTA, pH ···«

ΒΒ ΒΒ • Β Β ♦

Β Β · «

Β Β Β · ·

Β « Β Β

ΒΒ Β ·

- 17 7,4). Po odstředění a praní pufrem se nastaví koncentrace destiček na 10⁷ buněk/ml. Izolace humánních destiček nastala při RT.

inkubovány v DMSO) 5 destiček :

isolované destičky {2x10® ) inhibitorů (rozpuštěných

Následně nastala aktivace mM CaCl2. Po 5 minutách testovací vsázce byly s různou koncentrací min při teplotě 37 °C.

μΜ ionoforu A23187 a 5 inkubace byly destičky krátce při 13000 rpm odstředěny a pelety vloženy do SDS zkušebního pufru (SDS zkušební pufr: 20 mM mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 ug/ml 10 μηι pepstatinu, 10 X glycerinu a 1 X SDS).

tris-HCl, 5 leupeptinu,

Proteiny byly odděleny ve 12 Xním gelu a idetifikovány pp60src

47-kDa. Použitá polyklonální (pp60^c_rc) pocházela od firmy Toto primární antitělísko se a jeho štěpné produkty 52-kDa a králičí antitělíska Anti-Cys-src Biomol Feinchemi kal ien, Hamburg, prokazovalo HRP vázaným druhým antitěliskem z kozy (Boehringer Mannheim, SRN). Toto se provedlo známými metodami.

Kvantifikace štěpení pp60src se provedla densitometricky, přičemž jako kontroly se použily neaktivované destičky (kontrola 1: žádné štěpení) a destičky ošetřené ionoforem a vápníkem (kontrola 2: odpovídá 100 X štěpení). Hodnota EDso odpovídá koncentraci inhibitoru, při které se intenzita barevné reakce redukuje o 50 X.

Smrt buněk na corticalním neuronu indukovaná glutamatem

Test byl proveden jako u Choie D. W., Maulucci-Geddeho M.A. a Kriegsteina A. R. ( 1987 ) Glutamate neurotoxici ty in cortical cell culture“, J. Neurosci. 7, 357-368. Z 15 dní starého myšího embrya byly preparovány poloviny cortexu a enzymaticky (trypsin) získány jednotlivé buňky. Tyto buňky (glia a cortikalní neurony) byly odsáty na 24 desek. Po třech dnech (desky převrstvené lamininem) nebo sedmi dnech (desky převrstvené ornithinera) bylo pomocí FDU (5-fluor-2-desoxyuridin) provedeno ošetření mitosou. 15 dní po preparaci

4444

4« «* »•4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

444 44 4 * 4 4 4 4 4 »4< 44 «4 <4 buněk byla přídavkem glutamatu (15 min) vyvolána smrt buněk. Po odděleni glutamatu se přidaly calpainové inhibitory. 24 hodin později bylo zjištěno stanovením laktátové dehydrogenace (LDH) v přebytku buněčné kultury poškození buněk.

Zjistilo se. že calpain hraje roli také v apoptotické smrti buněk (Μ.K.T. S q u i e r 159, 229-237, T. Patel a

Proto byla

587-597). vápní kem vyvo1 a né a kolektiv, J. Cell. Physiol. 1994, kolektiv, F a s e b Journal 1996, 590, dalším modelu vyvolána smrt. buněk za přítomnosti vápníkové ionofory. Aby se zabránilo smrti buněk, musí inhibitory calpainu pokračovat do buněk a zde inhibovat calpain.

Vápníkem zprostředkovaná smrt buňky v buňkách NT2

V humánních buňkách NT2 se vápníkem za přítomnosti ionoforu A23187 vyvolá smrt buněk. 10⁵ buněk bylo umístěno 20 hodin před pokusem na mi krotitrační desky. Po této časové prodlevě i nkubovány K reakční různými 2,5 5 h byly buňky s za přítomnosti vsázce bylo po

Proliferation Kit II, Boehringer stanovila přibližně 17 h později Reader EAR 400 firmy SLT. Optická polovina buněk, se vypočítá z inhibitorů, které byly inkubovány za přítomnosti ionoforu.

koncentracemi μΜ ionoforu a 5 přidáno 0,05 ml inhibitorů mM vá pn í k u. XTT (Cell

Mannheim). Optická hustota se podle údajů výrobce v Easy hustota, při které odumřela obou kontrol .s buňkami bez pří tomnost i bez

U řady neurologických nemocí nebo psychických poškození vzniká zvýšená aktivita glutamatu, která vede ke stavu buzení nebo toxickým efektům v centrálním nervovém systému (ZNS). Glutamat zprostředkovává svoje účinky prostřednictvím různých receptorů. Dva z těchto receptorů se klasifikují podle specifických antagonistů NMDA-receptoru a AMPA-receptoru. Efekty zprostředkované antagonisty proti glutamatu se mohou použít k léčení těchto nemocí, zejména k terapeutickému použití jako prostředky proti • 4 ·· • · «

4 4

4 <

» 4 4 «

4· 44 neurodeqenerati vn ím Parkinsonova nemoc, anoxii nebo a traumatu, nemocem, jako

Hunt i qtonova neurotoxickým poškozením po ischemii, proti stavům jaké nastávají po nebo také jako a n t. i e p i 1 e p t i ka (viz nemoc hypo x i i , mrtvici

Ar z ne i m.

Forschung 1990, 40, 511 až 514, TIPS, 1990, II, a Drugs of the Future 1989, 14, 1059 až 1071).

334 až 338

Ochrana cerebrálnímu prerequlováni excitován ým i aminokyselinami (NMDA-, respektive AMPA-antaqonismus na myši)

Intracerebrální aplikací excitatory amino acids) se excitovaných aminokyselin indukuje tak značné buzení.

(EAA že v krátkém čase vede ke křečím a ke smrti zvířete. Systémovými, například i n t r a pe r i t o ná 1 n í m i , dávkami centrálně působících látek (EAA antagonistů) lze tyto symptomy inhibovat. Poněvadž excesivní aktivace EAA receptorů centrálního nervového systému hraje v patogenezi různých neurologických onemocnění významnou roli, může se z prokázaného EAA antagonismu usuzovat na možnou therapeutickou použitelnost substancí proti takovýmto ZNS onemocněním. Jako míra pro účinnost substancí byla stanovena hodnota EDso, při níž je 50 % zvířat při stanovené dávce buď NMDA nebo AMPA v předchozí dávce měřící substance bez symptomu.

HeterocykI icky substituované amidy I představují inhibitory derivátů cysteinu, jako calpain I, případně II, a cathepsin B, případně L a mohou sloužit k léčení nemocí, které jsou spojeny se zvýšenou enzymatickou aktivitou calpainu nebo cathepsinu. Předložené amidy vzorce I se tak mohou použít k léčení neurodegenerativních nemocí, které vznikají po ischemii, poškozeních reperfusí po zúžení cév, traumatu, subarachnoidalních krváceních a mrtvici, a neurodegenerativních nemocí jako infarkt-dementi a, A 1 zeheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc a epilepsie a dále k léčení poškození srdce po kardiálních ischemiích, poškození ledvin po renalních ischemiích, poškození kosterních svalů, distrofií svalů, poškození, která vznikají proliferací buněk hladkých svalů, • · · ·

- 20 koronárního vasospasmenu, cerebrálního vaaospasmenu, kataraktu očí, po angi opI asti i . Vedle toho mohou být amidy vzorce I potřebné při chemotherapii tumorů a jejich mezastáz a slouží k léčení nemocí, u nichž vzniká zvýšená hladina inter1euki nu-I , jako zánětů a revmatických onemocnění.

Léčebné přípravky podle vynálezu obsahují vedle obvyklých pomocných prostředků therapeuticky účinné množství sloučenin vzorce I.

Pro lokální vnější použití, například v pudru, masti nebo spreji, mohou být účinné látky obsaženy v obvyklých koncentracích. Zpravidla jsou účinné látky obsaženy v množství 0,001 až 1 hmotn. %, přednostně 0,001 až 0,1 hmotn. %.

Při vnitřní jednotlivých dávkách, tělesné hmotnosti 0,1 denně podle druhu a dávkách.

m použití Jednotí i vá až 100 mg.

závažnost i se preparáty podávají v dávka obsahuje na kilogram Přípravky mohou být podávány onemocnění v jedné nebo více

Podle požadovaného typu aplikace obsahují léčebné přípravky podle vynálezu vedle účinné látky obvyklé nosné látky a rozpouštědla. Pro lokální vnější použití se mohou použít pomocné látky jako ethanol, isopropanol, ricinový olej, oxethy1 i zovaný hydrogeni z ovaný kyselina po 1yakry1 ová , po 1 yethy1eng1yko1 , farmaceutické oxethyl i zovaný ricinový olej.

po 1yethy1eng1ykostearat, ethoxy1 izované mastné alkoholy, parafinový olej, vaseiina a vlnový tuk. Pro vnitřní použití jsou vhodné například mléčný cukr, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a po 1yv iny1pyrro 1 i don.

Rovněž se mohou tokoferol a butylizovaný hydroxyto1uen, přísady používat antioxidační činidla jako hydroxyaniso1 a rovněž butylizovaný zlepšující chuť, prostředky, polknutí.

emulgační prostředky a prostředky stabi 1izační pro ulehčení * * · · ·

Látky obsažené v přípravku vedle účinné látky a rovněž látky používané při výrobě farmaceutických prostředků musí být toxikologicky nezávadné a musí být snesitelné Výroba léčebných přípravků se provádí například smícháním účinné látky látkami a rozpouštědly.

s ucinnou obvyklou látkou.

cestou, ostatními obvyklými nosnými

I., éčebné prostředky aplikačními postupy intrave nosně infusí Přípravek tak může a injekčních roztoků a sprejů.

se mohou podávat různými například peroralně, parenteralně jako subkutanně, intraperitonea1 ně a topicky. být v podobě tablet, emulsí, infusních past, mastí, gelů, krémů, lotionů, pudrů

P Γ Λ K .1V.......provedení.........vynálezu

Příklad........1.

(S)-2(E~2(4(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-ethen-l-yl)-N(3-fenyl-propan-1-al-2-yl)benzamid

a) Ethylester kyseliny 2(E-2(4(N,N-dimethy1aminomethy1)feny1) -ethen-1-yl)-benzoové

18,8 g (82 mmol) ethylesteru kyseliny 2-brombenzoové, 17,2 g (107 mmol) 4-(N,N-di methylaminomethyl )styrenu, 20,7 g (205 mmol) triethylaminu, 0,36 g octanu palladnatého a 0,96 g tri-(o-to 1y1)fosfinu bylo dáno smícháno s 1 ml vody a 3 hodiny

Následně byla reakční směs koncentrována ve vakuu a vysrážený zbytek byl rozdělen mezi octan ethylu a vodu. Organické fáze byly odděleny, prány vodou, sušeny a koncentrovány ve vakuu. Zbytek byl ještě překrysta1ozován z petrolejového etheru.

do 200 ml dimethylformamidu, mícháno při teplotě 140 °C.

»4 44 44 · 9 · ·

4 » · * • 4 4 · · * • 4 4 4 4

4 4 4 4 4

- 22 Obdrželo se 16,1 g (63 %) produktu.

b) Kysel i na 2(E-2(4(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-ethen-l-yl)benzoová

15,5 g

150 ml ethanolu bylo mícháno 16 následně neutrál oddělen ethanol Obdrželo se 13,6 (50 mmol) meziproduktu la bylo rozpuštěno ve a smícháno s 50 ml 2M hydroxydu sodného. Vše hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl izován 2M kyselinou chlorovodíkovou a ve vakuu . Vysrážená usazenina byla odsáta a vysušena.

g (97 %) produktu.

c) ( S ) -2 ( E-2 ( 4 ( N, N-d i me t hy 1 ami nome t. hy 1 ) f eny 1 ) -e t hen-1 -y 1 ) -N( 3 -feny1-propan-l -o 1-2-y1)-benzami d

1,97 g (7 mmol) meziproduktu 1b a 1,06 g (7 mmol) (S)-feny1 a 1ani no 1u bylo dáno do 25 ml methy1ench1 oridu a smícháno s 1,77 g (.17,5 mmol) tri ethylaminu a 0,95 g (7 mmol)

1-hydroxybenzotriazo1u. Následně bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,34 g (7 mmol) 1-ethy1-3-(dimethy1ami nopropy1)karbodi imidhydrochloridu a vše bylo mícháno 1 hodinu při teplotě 0 °C a potom 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční vsázka byla následně prána 100 ml 5 ^ní kyseliny citrónové a 100 ml roztoku hydrouh1 ičitanu sodného a po sušení byla ve vakuu koncentrována. Obdrželo se 2,63 g (88 produktu.

d) (S)-(E-2(4(N,N-dímethylaminomethyl)fenyl)-ethen-1-yl )-N(3 fenyl-propan-l-a 1-2-y1)-benzami d

2,40 g (5,6 mmol) meziproduktu 1c a 2,27 g (22,4 mmol) triethylaminu bylo sulfoxidu a smícháno rozpuštěno ve 25 ml s 3,57 g (22,4 mmo1) sušeného dimethylkomplexu pyridinu a oxidu sírového. Vše bylo mícháno 16 hodin při pokojové teplotě.

Následně byla hydrouhl i č i tanu byla ještě extrahována koncentrovalo ve vakuu.

reakční vsázka dána sodného a odsála se octanem Zůstatek se do vodnatého roztoku usazenina. Vodnatá fáze ethylu, po sušení se spojil s usazeninou.

• 4 · ·

- 23 Obdrželo se 1,57 g (68 %) produktu.

¹ H-NMR (De-DMSO): δ = 2,4 (6H), 2,8-3,1 (2H), 3,8 (1H), 7,0-7,7 (14H), 7,8 (1H), 8,8 (1H) a 9,75 (1H) ppm.

Příklad 2

Amid kyseliny (S)-2(E-2(4(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-ethen· -1-yl)-N(3-fenyl-propan-1-al-2-yl)-nikotinové

a) Ethylester kyseliny 2(E-2(4(N,N-dimethy1aminomethy1)feny1)-ethen-1-yl)~nikotinové

6,7 g (39 mmol) ethylesteru kyseliny 2-chlornikotinové, 8,2 g (51 mmol) 4-(N,N-di methyl aminomethy1)styrenu,

9,9 g (98 mmol) triethy1ami nu, 0,36 a 0,96 g tri-(o-to1y1)fosfi nu bylo g octanu palladnatého dáno do 150 ml dimethylformamidu, smícháno s 1 ml vody a 13 hodiny mícháno při teplotě 140 °C. Následně byla reakční směs koncentrována ve vakuu a vysrážený zbytek byl rozdělen mezi octan ethylu a vodu.

Organické fáze a koncentrovány ve z izopropanolu po byly odděleny, prány vodou, sušeny vakuu. Zbytek byl ještě krystalizován přídavku ekvivalentního množství kyseliny šťavelové jako šťavelan. Obdrželo se 4,1 g (27 %} produktu jako monoštave1an.

b) Kysel ina 2(E-2(4(N,N-dimethylaminomethyl)fenyl)-ethen-1-yl) nikotinová

3,9 g (10 mmol) meziproduktu 2a bylo dáno do 100 ml ethanolu s tetrahydrofuranem (1:1) a smícháno s 25 ml 2M hydroxydu sodného. Vše bylo mícháno 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční roztok byl následně neutralizován 2M kyselinou chlorovodíkovou a ve vakuu oddělen ethanol. Vysrážena usazenina byla odsáta a vysušena. Obdrželo se 2,46 g (87 %) produktu.

·· ·· ·· • · * 4 · • · 4 · ♦

4 4 · * ·

4 4 4 4 «4 44

- 24 c) Amid kyseliny (S)-2(E-2(4{N,N-dimethy1 a minomethy1)feny1)e t hen -1-y1)-N(3-fenyl-propan-1-ol-2-yl)-nikotinové

2,03 g (7,2 mmol) meziproduktu 2b a 1,09 g (7,2 mmol) (S)-feny1 a 1 ani no 1u bylo dáno do 25 ml methylenchloridu a smícháno s 1,82 g (18 mmol) triethylaminu a 0,97 g (7,2 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. Následně bylo při teplotě 0 °C přidáno 1,38 g (7,2 mmol) 1-ethy1-3-(dimethy1aminopropy1)kar bod i i mid~ hydrochloridu a vše bylo mícháno 1 hodinu při teplotě 0 °C a potom 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční vsázka byla následně prána 100 ml 5 %ní kyseliny citrónové a 100 ml roztoku hydrouhl iči tanu sodného a po sušení byla ve vakuu koncentrována. Obdrželo se 2,45 g (82 %} produktu.

d) Amid kyseliny ( S)-( E-2 ( 4 ( N, N-d i me t hy 1 ami nome t hy 1 ) f eny 1 ) -ethen-1-yl)-N(3-fenyl-propan-1-al-2-yl)-nikotinové

2,27 g (5,5 mMo1) meziproduktu 2c a 2,21 g (21,85 mmol) triethylaminu bylo rozpuštěno ve 25 ml sušeného dimethylsulfoxidu a smícháno s 3,48 g (21,85 mmol) <3 oxidu sírového. Vše bylo mícháno 16 komplexu pyridinu hodin při pokojové teplotě. Následně byla reakční vsázka dána do vodnatého roztoku hydrouhl iči tanu sodného a byla ještě extrahována koncentrovalo ve vakuu. Obdrželo se 1,4 g odsála se usazenina. Vodnatá fáze susem se usazeni nou.

octanem ethylu a po Zůstatek se spojil s (61 %>) produktu.

¹H-NMR (De-DMSO): δ = 2,15 (6H), 2,8 (1H), 3,3 (1H), 4,7 (1H),

6,9-7,8 (13H), 8,6 (1H), 9,0 (1H) a 9,7 (1H) ppm.

Příklad 3

N (1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(morfolin-l-yl-methyl )f e n y 1 )-ethen-1-yl)-benzamid

a) N( 4-v iny1 feny1 )methyImorfo 1 i η ml (0,14 mol) 4-vinylbenzylchloridu a 25 ml (0,28 mol) morfol i nu se vařilo 3 reflux. Následně bylo vše se rozdělil me z i 1M zbytek hodiny ve 150 ml methanolu pod koncentrováno ve vakuu a získaný kyselinu chlorovodíkovou a vodu.

Fáze s kyselinou chlorovodíkovou se ještě prala etherem a potom se alkalizovala 2 M hydroxidem sodným. Tato vodnatá fáze se extrahovala etherem.

Tato organické fáze se 3ušila koncentrovala ve vakuu, přičemž se vysráželo 24,6 g produktu.

b) Ethylester kyseliny E-2(4(morfo 1 in-1-ylmethy1)feny1)-ethen1—y1-benzoové g (68,9 mmol) meziproduktu 3a, 16,6 g (72,3 mmol)

ethylesteru kyše	1 i ny	2-	brombenzoové, 24 ml (172	mmo 1 )
triethylaminu, 0	, 36	g	chloridu	pal 1adnatého,	0	, 96	g
tri-o-tolylfosf inu	a 1	ml	vody se 2	hodiny ohř íva1y	ve	150	m 1
dimethylformamidu	na teplotu 100 °C.	Následně se vše	na	lilo	na
vodu a získaný roztok	s e	extrahoval	d i ethyl etherem.	Organická
fáze se ještě suš i	1 a a	potom se koncentrovala ve vakuu		č í mž	se

vysráželo 28 g produktu.

c) Kyselina E-2(4(morfo 1 in-1-y1methy1)feny1)-ethen-1-y1

-benzoová x hydrochlorid (80 mmol) meziproduktu 3b bylo rozpuštěno ve 250 smícháno s 9 g (159 mmol) kydroxidu draselného, ve 150 ml vody. Vše bylo mícháno 16 hodin při Následně byla vsázka neutralizována kyselinou a extrahována octanem ethylu. Organická fáze vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v g

ml ethanolu a rozpuštěného pokojové teplotě c h1 o ro vod í ko vo u byla sušena a koncentrována ve ethanolu vys razen přídavkem etha no 1 ického roztoku chlorovodíku jako hydrochlorid. Obdrželo se 24,3 g produktu.

který se následně odsál.

d) N(1-carbamo.yl-1-hydroxy-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4-(morfo • · » ·

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99999 99 99

- 26 1 in-1-ylmethyl )f e n v I)-ethen~1~yl)-be n z a m id

I g (2,8 mmol) meziproduktu 3c byl zreagován analogicky s předpisem 2c) s amidem kyseliny 3-amino-2-hydroxy-4-fenyI-máseI né (J.P. Burkhardt a kolektiv, Tetrahedon Lett. 1988, 3433-3436), přičemž se obdrželo 0,97 g produktu.

e) N( 1-carbamoyl-1-oxo-3~fenyl-propan-2-yl )-2(E-2(4-(morfoli n-

- 1 -y 1 me t h y 1 ) f e n y 1 )	~e t he η -1-y1)-be nz am i	d
0,9 g (1,8	mmol) meziproduktu	3d	a 1 μ 1	(7,2 mmo1)
trietha 1aminu bylo	rozpuštěno ve	20	m 1	bezvodého
dimethylsulfoxidu. Při	pokojové teplotě bylo	následně	př i kapáno
0,57 g (3,6 mmo1)	komplexu piridinu	3	o x i d e m	síro vým.

rozpuštěným ve 12 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Vše bylo ještě 30 minut mícháno. Potom se vsázka nalila na vodu a neutralizovala se vodnatým roztokem hydrouhl iči tanu sodného. Vodnatá fáze se extrahovala octanem ethylu . Organická fáze byla potom sušena a koncentrována ve vakuu. Zbytek se srážel na acetonu s etherem, přičemž se vysráželo 0,51 g produktu.

¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 2,3 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H),

3,6 (2H), 5,3 (1H), 7,0-7,6 (13H), 7,8 (2H), 8,1 ( 1H) a 8,9 ( 1H) ppm.

Analogicky se shora uvedenými příklady a předpisy byly ještě vyrobeny následující příklady:

P..Ť..í....k..l..a,.d.......4

N(1~carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(1-pyrrolidinyl methyl)fenyl-ethen-1-yt)-benzamid ¹ H-NMR (CFsCOOH): δ = 2,15 (6H), 2,8 (1H), 3,3 ( 1 Η) , 4,7 (1H),

6,9-7,8 (13H), 8,6 ( 1 Η), 9,0 ( 1H) a 9,7 (1H) ppm.

Př.í.k.1 a d.......5

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4-(N,N-diethylaminomethyl)-fenyl-ethen-1-yl)-benzamid • 4 · · • 4 4 • 4

4 4 4 4

- 27 ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 1,0 (6H), 2,5 (4H), 2,9

3,5 (2H), 5,4 (1H). 7,1-7,6 (13H), 7,8-7,9 (2H) ( 1 H) ppm.

Přiklad 6 » · * *«

4 4 4 1

4 4 4 « · 4 · · «

4 4 4 4 » 4 4 4 4 (1H). 3,25 (1H), , 8,1 (1H) a 8,9 ( 2 E -( 4 ( N , N-be n z y 1 me t hy I am i nome t hy 1 ) f e ny l ) -e t he η -1 --y I ) -N( 1-car bamoy1 -1-oxo-3-f eny1-propan-2 ~y1)-benzami d ¹ H-NMR. (Ds-DMSO): δ = 2,1 (3H), 2,9 (IH), 3,1-3,6 (5H), 5,3 (IH), 7,0-8,0 (16H), 8,1 ( 1 H) a 8,9 (IH) ppm.

Př í klad......7

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-f eny1-propan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-dimethyl-aminomethyl)~fenyl)-et hen-1-y1)-benzamid ¹ H-NMR. (Dř-DMSO): δ - 2,5 (6H), 2,9 (1H), 3,3 (1H), 3,9 (2H),

5,4 (1H), 7,2-7,6 (15H), 8,9 (1H) a 8,9 (1H) ppm.

Příklad 8

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-di-n-propyl-aminomethyl)~fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR (Ds-DMSO): δ = 0,8 (6H), 1,5 (4H), 2,3 (2H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,5 (2H), 5,3 (1H), 7,1-7,5 (13H), 7,8 (2H), 8,1 ( 1H) a 8,9 ( 1H) ppm.

Př.í klad.......9

N(1-carbamoyl-1-oxo-3-hexan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-dimethylamino~ methy1)-feny1)-ethen-1-yl)-benzamid x hydrochlorid i H-NMR (De-DMSO): δ = 0,8 (3H), 1,2-1,9 (6H), 2,7 (6H), 4,2 (2H), 5,1 (1H), 7,1-8,0 (11H), 8,05 (1H) a 8,8 (1H) ppm.

PŤ..Í. R....1. ad........1θ.

N(1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(4-methy1p i pera z in-1-y1-methy1)feny1)-ethen-1-y1)-benzamid x dihydrochlorid φφφφ φφ ·· φφ • Φ φ φφφφ φφφφ φ φ φφφφφφφ φ φ φ φφφφφφφφ φφ φφφ φφφφ φφφ φ φφφ φφ φ· ··

- 28 ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 2,8-2,9 (3Η), 3,1-3,8 (9Η), 4,2 (2Η), 5,3 (1Η), 7,1-7,9 ( 17Η), 8,1 (1Η) a 8,9 (1Η) ppm.

Příklad 11

Ν( 1 -c a r bamoy I - 1 -o xo -3 - f e n y 1-propan-2-yl)-2 ( E-2 ( 2 ( N, N-d i methyl aminomethyl)-f e n y1 )-e t he n- 1 ™y 1 )-benzamid ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 2,1 (6H), 2,9 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (1H),

5.3 (1H), 7,0-8,0 (16H), 8,1 (1H) a 8,9 (1H) ppm.

P ří k1 a d.........12

Amid kyseliny N( 1-c a r ba mo y 1 - 1-o xo-3-f e ny 1-pr o pa n-2-y 1 )-2 ( E-2 ( 4 ( N,N-d i methylami no methyl)-f enyl)-e then-1-yl)-n i kot i nové ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 2,3 (6H), 2,85 (1H), 3,2 ( 1 Η) , 3,7 (1H),

5.4 (1H), 7,2-7,6 (13H), 7,8 (1H), 8,6 (1H) a 9,15 (1H) ppm.

Př .	R'	R''	R '
13	conh₂	CH₂Ph	^^CH3 —\ ^N CH₂CH₂CH₃
14	conh₂	CH₂Ph	ch₂ch₃
15	conh₂	CH₂Ph	^CH3 ch₂ch₂ch₃

φφ φφ • φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφφ

př .	R'	R' '	R'''
16	conh₂	(CH₂)3-CH3	N CH₂CH₃
17	Η	CH₂Ph	^CH₃ ch₃
18	conh₂	CH₂Ph	/^CH3 ch₃
19	conh₂	CH₂Ph	^ch₃ CH₂CH₃
20	conh₂	CH₂Ph	^{N NCH}3
21	conh₂	(CH₂)3CH3	^{N NCH3}
22	H	CH₂Ph	r-y CH₂CH₃ -C=c-ý ^— ch₂ch₃
23	conh₂	CH₂Ph	/Γ-Λ ch₂ch₃ —c = c—ý ^N ' ^/ ch₂ch₃
24	H	CH₂Ph	/7-Λ CH₂CH₃ -0-ý N ch₂ch₃
25	conh₂	(CH₂)₃CH₃	-0-N NCH₃
26	H	CH₂Ph	/“Λ ^CH3 -0-^N ch₃

·»»♦

ΒΒΒ

Β Β

ΒΒ

ΒΒ ΒΒ

Β Β Β Β

Β Β · Β Β

Β Β Β Β

ΒΒ ΒΒ

- 3 0 -

Př ·	R'	R''	R' ' ’
27	Η	CH₂Ph	-0—N NCH₃
28	conh₂	CH₂Ph	ΖΓλ ^ch2CH₃ -0-ú ^N CH₂CH₃
29	conh₂	CH₂Ph	,-\ z ^CH3 '-' ch₃
30	conh₂	(CH₂)₃CH₃	_₀_£y^r^CK2CHl '—^/ ch₂ch₃
31	Η	CH₂Ph	/ CH₂CH₃ ch₂ch₃
32	conh₂	CH₂Ph	CH₂-N NCH₃
33	conh₂	CH₂Ph	_JT\^ '^CH2CH3 ch₂—C ch₂ch₃
34	Η	CH₂Ph	^ch₃ ý — ch₃
35	conh₂	CH₂Ph	^^CH3 ch₃
36	Η	CH₂Ph	ch₂ch₃ ^ch₂ch₃
37	conh₂	CH₂Ph	ch₂ch₃ ch₂ch₃

• 4

44 • 4 4

4 4 • 4 4

4 4

4 4 4

Př .	R’	R' '	R'' '
38	H	CH₂Ph	O³
39'	conh₂	CH₂Ph	N⁷ 'nCH₃ V) \—/
40	H	CH₂Ph
41	conh₂	CH₂Ph
42	H	CH₂Ph
43	conh₂	CH₂Ph
44	conh₂	(CH₂)₃CH₃
45	H	(CH₂)₃CH₃
46	conh₂	(ch₂)₃ch₃
47	H	<ch₂)₃ch₃
48	H	CH₂Ph	n^\ch₃
49	H	CH₂Ph	ch₂ch₃ —\ ^N ch₂ch₃
50	H	CH₂Ph

φφφ

φφ φφ • · φ φ φ φ φ φ φφφ · φ φ φ φ φφ φφ

př ·	R'	R''	R' ' '
51	Η	(CH₂)3CH3
52	conh₂	(CH₂)₃CH₃
53	Η	CH₂Ph	CH₂CH₃
54	Η	(CH₂)3CH3	ch₃
55	conh₂	(CH₂)3CH3	'— ch₃
56	CONHCH₂CH₃	CH₂Ph	N NCH₃
57	CONHCH₂CH₃	CH₂Ph	r-y CH₂CH₃ -\ ^N ch₂ch₃
58	CONHCH2CH3	CH₂Ph	\<í^—\ ^{N 0}
59	CONHCH2CH3	CH₂Ph
60	conh₂	CH₂Ph	\cH₂CH₃
61	Η	CH₂Ph	^N\_, ^NCH2^CH3
62	Η	(CH₂)3CH3	'^y. / NCH₂CH₃

př .	R'	R''	R '
63	conh₂	(CH₂)₃ch₃	\ _/NCH₂CH₃
64	conh₂	CH₂Ph	~^iy-O-=ť^CH3 '-^/ ^CH₃
65	H	CH₂Ph	/ CH₃ N N-CH ^x<=l/ '^~^y'
66	H	CH₂Ph
67	CONH₂	CH₂Ph
68	H	(CH₂)₃CH₃	—O^^N3^N—CZy*
69	conh₂	(CH₂)₃CH₃	—\/^~^^N\ /^N—

R''

R'

př .	R'	R' '	R'' '
70	H	CH₂Ph	/T7\ ch₂ch₃ \ / ^N ch₂ch₃
71	conh₂	CH₂Ph	r-Λ CH₂CH₃ —\ / ^N CH₂CH₃

φ φ φφ φφ φ * φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ

př .	R'	R' '	R' ' ’
72	Η	CH₂Ph		O		nch₃
73	conh₂	CH₂Ph		o	N	nch₃
74	Η	(CH₂)₃CH₃			CH₂CH₃ N
					CH₂CH₃
75	ΟΟΝΉ₂	(CH₂)₃CH₃			CH₂CH₃ N
					CH₂CH₃
76	Η	(CH₂)₃CH₃		o-	N NCH₃ \_/
77	conh₂	(CH₂)₃CH₃		/A	_ /—λ _/NCH₃
78	Η	CH₂Ph		o-
79	conh₂	CH₂Ph		o-	N
80	Η	(CH₂)₃CH₃		o-
81	conh₂	(CH₂)₃CH₃		0		>
82	Η	CH₂Ph		o-
83	conh₂	CH₂Ph		o-
84	Η	CH₂Ph		o-		0

·

44

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 44

Př -	R'	R''	R' ' '
85	CONH₂	CH₂Ph
86	H	(CH₂) 3CJ3	-\ 'ý ^{N 0}
87	CONH₂	(CH₂)₃CJ₃
88	H	CH₂Ph	r—\ CH2CH3 '^<2—\ ^N ch₂ch₃
89	CONH₂	CH2Ph	r—x CH₂CH₃ ^N CH2CH3
90	H	CH2Ph	O
91	CONH₂	CH2Ph	NCH3
92	H	CH₂Ph	/-Ά CH3 -0-^N ch₃
93	CONH₂	CH₂Ph	-0-^N ch₃
94	H	CH₂Ph	/7-A ^CH2^CH3 — 0—/ ^N ch₂ch₃
95	CONH₂	CH₂Ph	/FÁ ^CH2CH3 — 0—Á ^N ch₂ch₃
96	H	CH₂Ph	—vJ/ ^N\/^NCH3

tt ♦

Ml «<·«· ·

fclř *· • « · * · • · Q < * • * » · « ·

9 9 9 9

99

př .	R'	R''	R' ' '
97	conh₂	CH₂Ph	ⁿCZ ^{nch 3}
98	H	(CH₂)3CH3	^N\_/ ^nch3
99	conh₂	(CH₂)3CH₃	ⁿ2Z ^nch3

R''

R'' '

př .	R'	R	R' ''
100	H	CH₂Ph	^^CH3 —\ / ^N ch₃
101	CONH₂	CH₂Ph	FV\ ^^CH3—\ / ch₃
102	H	(CH₂)₃CH₃	-^^CH3 —\ / ^N ch₃
103	conh₂	(ch₂)₃ch₃	_fV\ ^^CH3—\ / ^N ch₃
104	H	CH₂Ph	^ch₂ch₃ CH2CH3
105	CONH₂	CH₂Ph	CH2CH3 —\ ^N ^— CH₂CH₃

• · · · ··· · · ·· · • « · · · · · • · · · · ·· · • · · · · · · ··· · · · · ··

př .	R'	R' '	R' ' '
106	H				ch₂ch₃ N
					ch₂ch₃
107	conh₂	(ch₂)₃ch₃		a-	ch₂ch₃ N ch₂ch₃
108	H	CH₂Ph		o-		nch₃
109	conh₂	CH₂Ph		o-		nch₃
110	H	(ch₂)₃ch₃		o-	N	nch₃
111	conh₂	(CH₂)₃CH₃			. /—λ 'N NCH₃ \_/
112	H	CH₂Ph		o		0
113	conh₂	CH₂Ph		o-		0
114	H	(CH₂)₃CJ₃		#a	- r~\ '^'N 0 \_/
115	conh₂	(ch₂)₃cj₃		o-	- Γ~λ _ 0
116	H	CH₂Ph		o-
117	conh₂	CH₂Ph		/A
118	H	(CH₂)₃CJ₃		#A

·· ·· » · · <

» · · <

př. ·	R'	R''	R'
119	conh₂	(CH₂)₃CJ₃
120	H	(CH₂)₃CJ₃
121	conh₂	(CH₂)₃CJ₃
122	H	CH₂Ph
123	conh₂	CH₂Ph	O

.P.ř..í...k..!...ad........4 4

N(1-karbamoyl-1-oxo-hexen-2-y1)-2(E-2(4(pi per i di n-1-y1-methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Ms : m/e - 462 ( M⁺+1 ) .

Příklad.......60

N(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(4-ethy 1 pi ρθΓ a z i n -1 -y 1 me t hy 1 )-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid Ms : m/e = 524 ( M⁺ ) .

Příklad........66

N( 1-karbamoy1 -1-oxo-3-feny1-propan-2~y1)-2 ( E-2 ( 4 ( 4-f eny1pi ρθγ a z i n -1 -y 1 me t hy 1 ) ~f e n y 1 ) -e t he η -1 -y 1 ) -be nz a m i d

H-NMR (De-DMSO): δ = 2,4 (1H), 2,5 (4H), 2,9 (1H), 3,1 (4H),

3.3 (1H), 3,6 (2H), 5,4 ( 1H), 6,8 ( 1H) , 6,9 ( 2H) a 7,1-8,0 ( 18 H) ppm.

Pří klad........7 1

Amid kyseliny N(1-karbamoyl-l-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4~ (N,N-d i ethy1ami nomethyI)-f eny1)-ethen-1-y 1 )-n i kot i nové i H-NMR (Ds-DMSO): δ = 1,0 (6H), 2,85 (1H), 3,3 (1H), 3,6 (4H),

5.4 (1H), 7,2-8,0 ( 11H) , 8,6 (1H) a 9,2 (1H) ppm.

Příklad........75

Amid kyseliny N( 1-karbamoy1 -1-oxo-3-hexan-2-y1)-2(E-2(4(N, N-d i ethylaminomethyl))-fenyl)-ethen-l-yl)-nikotinové

4· 44 •4 · 4 4 ·· · • « 4 4 · 4 · 4 · • 4 *> ·4444·4· ·· 4· · · · · · • 44 4 44··· 4 4 44

- 39 ¹ H-NMR. ( De-DMSO) : δ - 1,0 (9Η), 2,5 (4Η). 3,5 (2Η), 5,2 (IH),

7,3-8,2 (12Η), 8,7 (IH) a 9,0 (IH) ppm.

Příklad.......77

N( 1-karbamoyl-1-oxo-hexan-2-yl )-2(E-2(4(4-me thylpi perazi η — 1 — y1 -me thyl )-f e ny1)-e t he n-1-y 1 )-be nz am i d lH-NMR (De-DMSO): δ - 0,9-1,9 (9H), 2,8 (4H), 5,2 (1H), 7,3-8,0 (12H), 8,1 (1H) a 8,8 (1H) ppm.

Příklad........79

Amid kyseliny N( 1-karbamoy1 -1-oxo-3-feny1-pro pan-2-y1)-2(E-2(4 (pyr rol idin-1-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-nikotinové i H-NMR. (CF3 COOD) : δ = 2,1-2,4 ( 2H) , 3,1-3,4 (3H), 3,6-3,9 (3H)

4,4 (2H), 5,2 (IH), 7,0-8,0 (16H) a 8,8 (1H) ppm.

Pří klad.......8...1.

Amid kyseliny N(1-karbamoyl-1-oxo-3-hexan-2-yl)-2(E-2(4(piperidin-1~ylmethyl)-fenyl)“ethen“1~yl)-nikotinové ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 0,9-1,9 (15H), 2,9 (2H), 3,2 (2H), 4,3 (2H), 5,2 (2H), 7,5-8,1 (1IH), 8,8 (1H) a 9,0 (1H) ppm.

Př í k 1 ad.......8.3

Amid kyseliny N(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(piperidin-1-ylmethyl)~fenyl)-ethen-1-yl)-nikotinove ¹ H-NMR (CFz COOD): δ = 1,6-2,2 (6H), 3,0-3,2 (3H), 3,6-3,8 (2H)

4,3 (2H), 6,1 (1H), 7,0-8,0 (14H) a 8,8 (1H) ppm.

Příklad.......8.5.

Amid kyseliny N(1-karbamoyl-1~oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(morfol i η-1-y1 methyl)-f eny1)-e t hen-1-yI)-ni kot i nové t H-NMR. (D&-DMSO): δ = 2,35 (2H), 2,8 (1H), 3,3 (IH), 3,5 (2H),

3,6 (2H), 5,4 (1H), 7,0-8,0 (14H), 8,1 (1H), 8,6 (1H) a 9,2 (1H) ppm.

Př (..klad........1.2.4.

Amid kyseliny N(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-diethy1aminomethy1)-feny1)-ethen-1-y1)-nikoti nové x di-

	- 40 -	• 4 4 4 4 • · 4 • 4 • 4 • 4 • 4 4 4	4 44 44 44 444 4 4 «4 4 4 4 4 4 4 4 4 « 44 444 44 · 4 4 4 4 4 4 4 444 44 44 44
hydrochlorid
i H-NMR ( Dg -DMSO) : δ	= 1,1 (6 H), 2,9	( 1H) , 3,1	( 4 H) , 3,3 ( 1 H) ,
4,3 (2 H) , 5.5 ( 1H) ,	7,2-8,0 (13H) a	8,7 (2 H),	9,3 (1H) a 10,8

(široce) ppm.

Přiklad......125

Amid kyseliny N(l-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4~ ( N , N-d i e t hy 1 am i n o me t hy 1 ) -f e n y 1 ) -e t he n --1 -y 1 ) -n i k o t i no ve x d i hyd r o c h1 o r i d ¹ H-NMR (Dg-DMSO): δ = 2,7 (6H), 2,9 (1H), 3,2 (1H), 4,3 (2H),

5,5 (1H), 7,2-8,0 (16H), 8,1 (1H), 8,6 (1H) ppm.

Příklad........1 ..2..6

N(butan-1-al-2-yl)-2(E-2(4(N,N-dimethylaminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-5-methoxybenzami d ¹ H-NMR. ( CDCL3 ) : δ = 1,0 (3H), 1,8 (1H), 2,1 (1H), 3,0 (6H),

3,8 (3H), 4,6 (2H), 4,8 (1H), 6,4 (1H), 6,8-7,2 (3H), 7,3-7,8 (6H) a 9,7 (1H) ppm.

Pří k.l ad........1.2.7.

2(E-2(4(N,N-d i methy1ami nomethy1)-f eny1)-ethen-1-y1)-5-methoxy-N(pentan-1-a 1-2-y1)-benzamid

Příklad........1.2.8.

N(3-cyk1ohexy1-propa n-1-a 1-2-y1)-2(E-2(4 ( p i per i d i n-1-y1me t hy1)-fenyl)-ethen-1-yl)™benzamid ¹ H-NMR. ( CDCLj ) : δ = 1,0 <2H) , 1,2 (3H), 1,5 (4H), 1,7 (8H),

1,8 (2H), 2,5 (3H), 3,6 (2H), 4, (1H), 6,2 (1H), 7,1 (1H), 7,3 (1H), Ί,Α (2H), 7,5 (5H), 7,7 (1H) a 9,6 (1H) ppm.

P.ř...L.k.!,a d........1...2..9.

N(4-methylpentan-1-al-2-yl)-2(E-2(4(piperidin-1-ylmethyl)-fenyI)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR (CDCL3) : δ = 0,9 (3H), 1,0 (3H), 1,4 (3H), 1,6 (6H), 1,8 (2H), 2,4 (2H), 3,5 (2H), 4,8 (1H), 6,2 ( 1 Η), 7,0 ( 1 Η), 7,2-7,6 (8H), 7,7 (1H), 8,6 ( 1H) a 9,7 ( 1H) ppm.

• 44 · ·· ·· ··

4 <4*4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44

-41Příklad 130

N(pentan-1-al-2-yl)-2(E-2(4(piperidin-1-ytmethyl)-fenyt)-ethen-1~ y1)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCL3): δ = 0.9 (3H), 1,4-1,6 (10H), 2,4 (4H), 3,4 (2H), 4,8 (1H), 6,3 (1H), 7,0 (1H), 7,2-7,6 (7H), 7,7 (IH) a

9,7 (1H) ppm.

Příklad.........1 3 1

2(E-2(4(N,N-dimethylamino -me t hy 1 ) -f eny 1 )-ethen-l-yl ) -N( 3 - f eny 1 propan-1-a 1-2-y1)-5-me t hoxy~benzami d ¹ H-NMR. (CDCL3): δ = 2,3 (6H), 3,3 (2H), 3,6 (2H), 3,8 (3H), 4,9 (1H), 6,5 (1H), 7,0-7,4 (13H), 8,5 (1H) a 9,7 ( 1H) ppm.

Pří klad........132.

N( 3-(3-indolyl )-propan-1-al-2-.yl )-2(E-2(4-piperidin-l-yl methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCL.3) 3,5 (2H), 5,1 δ = 1,4 (1H), 6,4 (2H), 1,6 (4H), 2,4 (4H), 3,4 (2H), ( 1H), 6,9 (2H) , 7,1-7,5 ( 1 1H) , 7,6 (2H), 8,1 (1H) a 9,8 (1H) ppm.

Příklad........1 33

N(3-(4-imidazolyl-propan-1-al-2-yl)-2(E-2(4-piperidin-1-ylmethyl) -f eny 1)-ethen-l-yl)-benzamid ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 1,4 (2H), 1,6 (4H), 2,4 (4H), 3,4 (2H), 4,1 (2H), 4,6 (1H), 7,1 (1H), 7,2-7,7 (11H), 7,8 (1H), 8,9 (1H) a 9,7 (1H) ppm.

Př í k 1 ad........1.34

N(3-cyklohexal-propan-1-al~2-yl)-2(E-2(4(morfolin-1-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCLc): δ = 0,8-1,7 (11H), 1,8 (2H), 2,8 (4H), 3,8 (6H), 4,9 (1H), 6,4 (1H), 7,0 (1H), 7,2-7,6 (8H), 7,7 (1H) a

9,6 (1H) ppm.

Příklad........135.

N(4-methyl-pentan-1-a 1-2-y1)-2(E-2(4 (morfo1 i n-1-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid

- 42 • ·· ·

2,1 ( 1 H ) , 2,8 (4 H) , , 7,2-7,8 (9H) a 9,7 ¹ H-NMR (CDCLs): δ = 1,0 (6H), 1,5 (2H),

3,7-3,9 (6H), 4,8 (1H), 6,3 ( 1 Η), 7,0 (1H) (1H) ppm.

Příklad 136

2(E~2(4(morfolin-l-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)N(pentan-1-al-2-y1)-benzamid i H-NMR (CDCLz ) : δ = 1,0 (3H), 1,5 (2H), 1,7 (2H) , 2,4 (4H), 3,4 (2H), 3,7 (4H), 4,9 (1H), 6,3 (1H), 7,0 ( 1 Η) , 7,2-7,6 (8H), 7,7 (1H) a 9,7 (1H) ppm.

Při k.l ad.........1.3.7,

N( 1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2 (E —2(4(pyrro1 i don-1ylmethyl)~fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x kyselina me t ha ns u 1 f o nová i H-NMR (De-DMSO): δ = 1,8-2,1 (2H), 2,3 (3H), 2,6-2,9 (2H),

3,81-3,3 (2H), 4,25 (2H), 4,8 ( 1 Η), 7,0-8,0 (17H) a 9,8 ( 1H>

ppm.

Příklad........1 38

N(1-karbamoyl-l-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(morfolin-1-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x kyselina methansulfono vá ¹ H-NMR. ( De-DMSO) : δ = 2,3 (3H), 2,8 (1H), 3,2 ( 1 Η) , 3,7 (2H),

3,9 (2H), 4,2 (1H), 5,3 (1H), 7,0-7,7 (14H), 7,9 (2H), 8,1 (1H), 9,0 (1H) a 9,8 (široce) ppm.

Příklad........1.3.9.

N(3-imídazolyl-propan-1-al-2-yl)-2(E-2(4(morf o 1 in-1-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1~yl)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCLz): δ = 2,4-2,8 (6H), 3,5 (2H), 3,7 (4H), 4,8 (1H), 6,6-7,6 (13H), 7,9 ( 1H) a 9,6 ( 1H) ppm.

Příklad......1.4..0.

N(3-idolyl-propan-l-al-2-yl)~2(E-2(4(morfolin-1-ylmethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR (De-DMSO): δ = 2,4 (6H), 3,4 (4H), 3,6 (4H), 4,7 (1H),

444 4 • 44 44 44

444 4 · 44 ·

4 · 4 · 4 ·

444 44 4

4 4 4 4 4 4

444 44 44 44

- 43 6,9-7,9 ( 16 Η), 8,1 ( 1 Η) a 9,7 (1Η) ppm.

Ρ ř t k 1 a d.......14.1

2(E-2(4(N,N-d i me t hylam i no-me t hy1)-f e ny 1 )-e t he η-1-y1)-N(3- i ndo1y1propan-1-a 1-2-y1)-benzami d ¹ H-NMR (CDCLz): δ = 2,3 (6H), 3,4 (4H), 5,1 ( 1H) , 6,4 (1H),

6,9 (1H), 7,0-7,5 (13H), 7,6 (2H) a 9,6 (1H) ppm.

Příklad 142

N( 1-karbamoyl-1-oxo-propan-2-yl)-2(E —2 ( 4 ( N,N-d i methylami nome t hy 1 )-f e n y 1 )-e t he n - 1-y 1 )-be nz ami d x hydrochlorid ¹ H-NMR. ( De-DMSO) : δ = 1,3 (3H), 2,7

7,3-8,0 (11H), 8,1 (1H), 9,0 (1H) a (6H), 4,3 (2H) , 5,1 (1H),

11,2 (široce) ppm.

Příklad........1 4 3

Amid kyseliny N( 1-karbamoy1 -1-oxo-pro pan-2-y1)-2(E-2(4(morίο1 i n-1-y 1-methyl )-f eny 1 )-ethen-1-yl )-n i kot i no vé x dihydrochlorid 1 H-NMR (De-DMSO): δ = 1,4 (3H), 3,1 (2H), 3,2 (2H), 3,8-4,0 (4H), 4,4 (2H), 5,2 (1H), 7,5-8,2 (10H), 8,7 (1H), 9,2 (1H) a

11,6 (široce) ppm.

Př.í .klad........1 4 4

N(1-karbamoyl-1-oxo-propan-2-yl)-2(E-2(4(morfolin-1-yl-methyl)-feny1)-ethen-1-yl)-benzamid x hydrochlorid ¹ H-NMR. (Ds-DMSO): δ = 1,3 (3H), 3,1 (2H), 3,2 (2H), 3,8 (2H),

3,9 (2H), 4,3 (2H), 5,1 (1H), 7,3-8,0 (11H), 8,1 (1H), 8,9 (1H) a 11,4 (široce) ppm.

Při klad........145

N( 1-karbamoyl-l-oxo-propan-2-yl)-2(E-2(4(4-me thyl-piperazin-1-y1-methyI)-feny1)-ethen-1-y1)-benzamid x dihydrochlorid ¹ H-NMR (Ds-DMSO): δ = 1,35 (3H), 3,0-3,3 (4H), 3,8-4,0 (4H),

4,3 (2H), 5,1 (1H), 7,3-8,0 (12H), 8,9 (1H), a 11,5 (široce) ppm.

.P..ř...í...k.!...a d........1 4 6

N(1-karbamoyl-1-oxo-hexan-2-yl)-2(E-2(4(4-methyl-piperidin-1-yl- 44 ·· ·· ·· • · · ··#· ·♦·· • · ·♦····· * * 6 ♦♦······ • · ··· ···· ··· · ··· ·· ·· ·· methyl )-fenyl )-ethen-l-y1 )-benzami d

Příklad......1.4 7

N ( 1 -karbamoyl - I -oxo-3-fenyl -propan-2-yl ) -2 ( E - 2 ( 4( 4 -me t. hy 1 -pi peridin-1-yl -methyl)-fenyl)-e t hen-1-y1)-benzamid

P Γ í K I a d.......1.4 ,8,

N(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(M-(n-propyl)-N(2methyl-propan-1~y1)ami no-methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benz.....

amid

1H-NMR ( CDCL/s ) : δ = 0,9 (9H), 1,4 (2H), 1,8 (1H), 2,2 (2H),

2.3 (2H), 3,2-3,6 (4H), 5,6 (1H), 5,9 (1H), 6,4 (1H) a 6,8-7,8 ( 1 6 H) ppm.

Příklad........1.4.9.

N( 1-karbamoyl-1-oxo-hexan-2-y 1)-2(E-2(4 ( N-( isopropyl )-N(n-propyl )aminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)~benzamid ¹ H-NMR. ( CDCLz ) : δ = 0,8 (6H), 1,0 (6H), 1,2-1,4 (4H), 1,7 ( 1 H)

2,0 (1H), 2,4 (3H), 3,0 (1H), 3,0-3,2 (1H), 3,6 (2H), 5,4 (1H), 5,8 (1H), 6,4 (1H), 6,8 (1H), 7,0 (1H), 7,2-7,4 (7H),

7,6 (1H) a 7,7 (1H) ppm.

Příklad........1.5.0.

N(1-karbamoyl-1-oxo-hexan-2-yl)-2(E-2(4(N-(n-propyl)-N(2-met hy1 propan-1-yl)aminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹H-NMR (CDCLa): δ = 0,9 (12H), 1,2-1,5 (5H), 1,7 (2H), 2,1 (2H)

2.4 (4H), 3,5 (2H), 5,4 (1H), 5,8 (1H), 6,4 (1H), 6,8 (1H), 7,0 (1H) a 7,2-7,6 (9H) ppm.

Příklad........1...5..1.

N(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl~propan-2-yl)-2(E-2(4(N-(isopropyl)-N( n-propyl)aminomethyl)-fenyl)-ethen-1~yl)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCL₃): δ = 0,8 (3H), 1,2 (6H), 1,5 (2H), 2,4 (2H),

2,9-3,4 (3H), 3,6 (2H), 4,6 (1H), 5,8 (1H), 6,4 (1H) a 6,8-7,8 ( 16 H) ppm.

Příklad.......1 52

- 45 • ΦΦ φ φφ .· φ • φ φ φ φ φ φφ

Ν ( I- k a r b a mo y 1-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl )-2(Ε-2(4((3,5d i methyl mor fo I i η- 1-y1)me t hy1 )-f e ny1)-e t he n-1-y1)-benzami d ¹H-NMR (De-DMSO): δ 1,0 (6H), 1,7 (2H), 2,8-3.7 (8H), 5.5 (1H), 7,1-7,8 (15H), 8.1 ( 1 Η) , 9,0 ( 1H) ppm.

Přiklad .153

N( 1-karbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2 ( E-2 (4(N,N-(di methoxyeth-1-yl)aminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x hydrochlorid ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 3,3-3,8 (10H), 4,5 (2H), 5,5 (1H),

7,0-8,0 ( 17H) a 9,0 ( 1H) ppm.

P.ř..t..k.l.ad........1.5.4.

2(E-2-(4-(4-tert-butyl-piperidin-1-yl-methyl)-fenyl)-ethen-1yl)-N( 1-carbamoyl-1~oxo~3~f enyl-propan-2-yl)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCL.3): δ = 0,9 (9H), 1,1 (1H), 1,6 (4H), 2,2 (2H), 3,2 (4H), 3,8 (2H), 5,6 (1H), 5,8 ( 1 Η), 5,9 (1H), 6,4 (1H), 6,9-7,6 ( 14H) a 7,7 ( 1H) ppm.

P ř íklad.....1 5 5 ( E-2-(4-(4-tert-butyl-piperidin-1-yl-met hy 1 )-fenyl)-N( 1-c ar bamoy I -1-oxo-hexan-2-yl)ethen-1-yl)benzami d

1 H-NMR.	( CDCLs )	: δ	= 0,9 (9H), 1,2-2,0 (9H), 2,5 (2H), 2,8
(2H), 3,	2 (2H),	3,3	(1H), 3,5 (2H), 4,1 (2H), 5,4 (1H), 5,9
(1H), 6,	4 ( 1H) ,	7,0	(1H), 7,2 (2H), 7,4-7,6 (7H) a 7,7 (1H)

ppm.

PříLl ad.........1.5.6.

2(E-2-(4-N,N-n-butyl-me thylaminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-N( 1carbamoyl-1-o xo-he xa n-2-y 1)-benzami d ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 0,7 (6H), 1,2 (6H), 1,4 (2H), 2,3 (6H),

2,5 (3H), 2,7 (4H), 4,0 (2H), 4,9 (1H), 5,8 (1H), 6,9-7,4 (8H),

7,7 (2H), 7,9 (2H) a 8,7 (1H) ppm.

Příklad 157 (E —2 —(4-N,N-n-butyl-me thylaminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-N( 1• *· « ·« ·· ♦ · • » · · · * · . · » • · · · · · · * · · · » ·*·* ··« · ··· ·· ·♦ ·♦

- 46 carbamo.yl-1-oxo-3-fertyl-propan~2-yl ) -benzami d

Příklad 1,5 8

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl )-(E —2(4 - (Ν,N-n-propylme t hy1am inome t hy1)-f enyI)-et hen -1-yI)-be nzami d

Příklad 1,5 9

N( 1-carbamoyl-1-o xo-3-fenyl-propan-2~yl)-2 (E -2 ( 4-( N,N-( 2 met hy1bu t-2-y1)-me t hy1am i nomet hyl) -f e ny 1)-et hen-1~y1)-be nz am i d

P ř í k.l.a d.........1..6..0.

N(1-carbamoyl-1-oxo-hexan~2-yl)-2(E~2(4-(N,N~(2-methyl-but~2-y1)-me thylami no methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzami d

Příklad........1..6..1..

N( 1-carbamoyl-1-oxo-hexan-2-yl)-2(E-2(4-(N,N-n-propyl-me thylaminomethyl)-fenyl)~ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR. (Ds-DMSO): δ = 0,8 (6H), 1,3 (4H), 1,7 (2H), 2,4-2,6 (5H), 2,8 (2H), 4,0-4,2 (2H), 5,1 (1H), 7,1-7,6 (9H), 7,8 (2H),

8,1 (1H) a 8,8 (1H) ppm.

Příklad........1.6.2

2(E-2-(4-(N,N-n-butyl-ethylaminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-N(1-carbamoyl~1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-benzamid

Příklad........1.6.3.

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(hexahydroazep i n~1-y1-methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid

Příklad........1.6.4.

N( 1-carbamoyl-1-oxo-n-hexan-2-yl)-2(E-2(4(hexahydroazepi n-1-yl-methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid

P ř í k.l a d........1.6.5

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-dieth.ylami methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x kyselina methansulfonová i H-NMR (De-DMSO) : δ = 1,2 (6H), 2,3 (3H), 2,9 (1H), 3,1 (4H), • ΦΦΦ φφ φφ ·· • φ · · φ φ • φ φ φ · * • φφφ φ φ φ β φ φφφφ φ ·Φ φφ φφ

3,2 (1Η), 4.3 (2Η), 5,4 (1Η), 7,2-8,0 (15Η), 8,2 (1Η), 8,9 ( 1 Η) a 9,4 ( 1 Η) ppm.

Příklad 166 ( Ε —2 —(4 ~(Ν,N-n-butyl-ethylami nomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl )-N( 1 -carbamoyl-1-oxo-n-hexan-2-yI )-benzami d ¹ H-NMR (De-DMSO): δ = 0,8 (6H), 1,2-1,5 (7H), 1,5-1,8 (4H), 2,6 (2H), 2,9 (2H), 3,0 (2H), 4,3 (2H), 5,2 (1H), 7,2-7,7 (9H), 7,8 (2H), 8,1 (1H) a 8,9 (1H) ppm.

Pří klad........167

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3~fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-diethyiaminomethy1)-feny1)-ethen-1-y1)-4-methy1-benzamid x hydrochlorid Ms : m/e = 469 ( M⁺ +1 ) .

Příklad.........1.68

N(1-carbamoyl-1-oxo-n-hexan-2-yl)~2(E-2(4(N-ethyl-N-isopropylami nomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)~benzamid ¹H-NMR (CDCLzj): δ = 0,5 (9H), 1,0 (3H), 1,3 (3H), 1,8 (2H), 2,1 (2H), 2,4 (2H), 3,5 (2H), 5,4 (1H), 5,7 ( 1H) , 6,4 (1H), 6,8 (1H), 7,1 (1H), 7,2-7,6 (8H) a 7,7 (1H) ppm.

Př í klad.........1...6.9

N( 1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2~yl)-2(E-2 ( 4 ( N-e t hy 1 -N-iaopropylaminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yi)-benzamid l H-NMR (CDCL3): δ = 0,9 (6H), 1,0 (3H), 1,8 (1H), 2,2 (2H), 2,4 (2H), 3,1 (2H), 3,6 (2H), 5,7 (1H), 6,4 (1H), 6,9-7,5 (16H) a 7,7 (1H) ppm.

Příklad........1...7..0.

N( 1-carbamoyl-1-oxo-n-hexan-2-yl)-2 (E-2(4( N-cyklohexyl-N-methylami nomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR. ( CDCL.3 ) : δ = 0,8 (3H), 1,1-1,5 (9H), 1,6-2,1 (6H), 2,2 (3H), 2,5 (2H), 3,6 (2H), 5,4 (1H), 5,8 (1H), 6,4 (1H), 6,8 (1H), 7,0 (1H), 7,2-7,6 (8H) a 7,8 (1H) ppm.

Příklad........1...7...1..

4···

- 48 4· 44 44

4 4 4 4 ·

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

4444

Amid kyseliny N()-carbamoyl-l-oxo-n-hexan-2-yl)-2(E-2(4(Nme t hy1-p i pe r a z i η - I-yl-me t hyI)-fenyl)-ethen-1-yl )-ni kot i no ve x d i hyd rochlor i d ¹H-NMR (Dfi-DMSO): δ = 0.9-1,9 (10H), 2,8 (2H), 4,4 (2H), 5,2 (IH), 7,4-8,2 ( 13H), 8,7 (1H) a 9,1 ( 1 H) ppm.

Příklad.......1 7.2

Amid kyseliny N( I-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2( E2 ( 4(N-me thyl-p i per a z i η -1-y1-me thyl) -f eny 1)-ethen-1-y1)-n i kot i nové x dihydrochlorid

Ms : m/e - 5 11 ( M-ι-)

Příklad........1.7.3.

N(1-carbamoyl-1-oxo-3~fenyl-propan-2-yl)-2(E~2(4(N-cyklohexylN~me thylaminomethyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid ¹ H-NMR. (CDCL3): δ = 0,9 (2H), 1,1-1,4 (7H), 1,6 (1H), 1,8 (2H),

2.1 (2H), 2,4 (3H), 3,9 (2H), 5,5 (1H), 5,9 (1H), 6,4 (1H) a

6,8-7,8 (16H) ppm.

Příklad........1.7.4.

Amid kyseliny N(1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(E-2(4(morfo 1 in-1~y1-methy1)-feny1)-ethen-1-y1)-nikoti nové x di hydrochlor i d ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 2,8 (1H), 3,0-3,4 (5H), 3,8-4,0 (4H), 4,4 (2H), 5,5 (1H), 7,2-8,0 (13H), 8,2 (1H), 8,7 (1H), 8,7 (1H),

9.2 (1H) a 11,8 (široce) ppm.

Př í.R.l ad........1.7.5.

Amid kyseliny N(1-carbamoyl-1-oxo-3-feny1-propan-2-yl)-2(E-2(4(N,N-dimethylami no-methyl)-fenyl)-ethen-l-yl)-nikotinové x d i hydrochlor i d ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 1,3 (6H), 2,9 ( 1 H) , 3,0-3,2 (4H), 3,3 (1H), 4,3 (2H), 5,4 (1H), 7,2-8,0 (13H), 8,2 (1H), 8,7 (1H),

9,2 (1H), 10,6 (široce) ppm.

Příklad.......176

N(1-carbamoy1-1-oxo-3~f eny1-propan-2-y1)-2(E-2(4(1,2,5,6-tetra- 49 φφφφ • Φ φφ φφ φ · φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ • φ φ φ φ φ • Φ φφ φφ hydropyr i d i η-1-yl-methyl )-fenyl )-ethen-I-yl )-benzamid Ms: m/e = 493 (M+)

Přiklad.......1.7.7

N(1-car bamoy1-1-o xo-3-f e ny1-propan-2-yl )-3~chlo r-2(E-2(4 (N,N-d i me thyl ami no -me t. hy 1 ) -f e ny 1 ) ~e t hen -1 ~.y l ) -benzami d

Příklad.........1.7.8

N( 1-carbamoy1-1-oxo-3-fenyI-propan~2-yl)-2(E-2(4(4-methyl-pi perazin-1-yl-methyl)-fenyl)-ethen-1-yl )-benzamid x 2 kyselina methansuIfo no vá ¹ H-NMR. ( De-DMSO) : δ = 2,4 (12H), 2,8-3,7 (11H), 4,5 (2H), 5,4 (1H), 7,2-8,0 (18H), 8,2 (1H) a 9,0 (1H) ppm.

Pří k l ad........1.7.9.

N( 1-carbamoyl-1-oxo-n-butan~2-yl)-2(E-2(4(morfol in-1-yl-me thyl) feny 1 )-ethen-1-yl)-benzamid x hydrochlorid ¹ H-NMR. ( De-DMSO) : δ = 1,0 (3H), 1,6 (1H), 1,9 (1H), 3,0-3,4 (4H), 3,7-4,0 (4H), 4,3 (2H), 5,2 (1H), 7,2-8,2 (12H), 8,9 (1H) a 11,8 (široce) ppm.

Příklad........1.8.0

N( 1-carbamoyl-3-me thyl-1-oxo-n-butan-2-yl)-2 (E-2(4(4-me thyl-pipera z in-1-y1-methy1)~feny1)-ethen-1-y1)-benzamid x 2 kyselina me t ha ns u1f o no vá ¹ H-NMR. (De-DMSO): δ = 0,9-1,1 (6H), 2,3 (3H), 2,8 (3H), 3,0-3,8 (8H), 3,9 (2H), 5,1 (1H), 7,0-8,2 (12H), 8,8 (1H) ppm.

P.ř í k 1 a d.........1..8...1..

N( l-carbamoyl-3-methyt-1-oxo-n-butan-2-yl)-2(E-2(4(morf o 1 in — 1 — -yl-methyl)-fenyl)-ethen-1-yl)-benzamid x kyselina methansulf onová ¹ H-NMR (De-DMSO): δ = 0,9-1,1 (6H), 2,3 (4H), 3,0-3,5 (4H),

3,6-4,0 (4H), 5,2 (1H), 7,2-8,1 (12H), 8,8 (1H) 9,8 (široce) ppm.

Příklad.. 1.8.2

- 50 • · » ·

» ·· ·· ·· ·« * · · · « * • · * · · · « • · · · · · · · » · » · · · · ··· ·· ·· ··

N( 1-carbamoyl-1-oxo-n-butan-2-yl )-2 (E-2(4 (4-methyt-pi pe r a z i n-l -y l-me t h.y 1 )-f e n.y 1 )-e t he η-I-y 1 )-benzami d x dihydrochlorid ¹ H-NMR. (Ds-DMSO): δ = 1,0 (3H), 1,6 ( 1 H) , 1,9 (1H), 2,8 (3H)

3,3-3,8 (10H), 5,1 (1H), 7,3-8,1 (12H) a 8,8 ( 1H) ppm.

Přík1 ad......183

N( 1 -carbamoyl -1 -oxo-n-hexan) -2 ( 4 ( pi per i d i n-1 -yl -me thyl ) - f e ny 1 ) -benzami d

Příklad.........184

N( 1-carbamoyl~1~oxo~3-fenyl~propan-2-yl)-2(4(piperidin-1-yl-me thyl)-f eny1)-benzamid

Příklad........1.8 5.

Amid kyseliny N(1-carbamoyl-1-oxo-3-feny1-propan-2-y1)-2(N~methyl-tetrahydroisochinolin~7~yl)-oxy-nikotinové Ms: m/e - 4 5 8 (M⁺)

Př.í...k.l..ad........1.8.6

N(1-carbamoyl-1-oxo-3-fenyl-propan-2-yl)-2(N-me thyl-tetrahydro isochinol in-7~yl)-oxy-benzamid Ms : m/e = 458 ( M⁺ )

Příklad........1...8..7

Amid kyseliny N( 3-fenyl-propan-1-a 1-2-y1)-2(4(pi per idin-1-y1 -methyl)benzyloxy)~nikotinové

Příklad.........1.8.8

Amid kyseliny 2(4(N,N-dimethy1aminomethyl)-benzyI oxy)-N(3 -fenyl-propan-1-a 1-2-yl)-n i kot i nové

Příklad........1...8..9.

Amid kyseliny N(3-feny1-pro pan-1-a 1-2-y1)-2(4(4-methy1pi peraz i n-1-yl-methyl)-benzyloxy)-nikoti nové

Příklad.........1.9.0.

Amid kyseliny N( 1-carbamoy1 -1-oxo-3-feny1-pro pan-2-y1)-2(4(2

- 51 4 4*4

44 44 • · »444 • 444 4444 • 4 «4444444 • 444 4444

44444 4444 (N,N-dimethylamino)-eth-1-yl)-fenyloxy-nikotinové r i d x hydrochlo-

Claims

Amidy obecného vzorce [

A-B

R⁴ a jejich tautomerní a izomerní formy, enantiomerní a diastereomerní formy, E- a Z-formy a rovněž fyziologicky snesitelné soli, v nichž mají proměnné následující význam:

A -(CH2)p-R.¹, přičemž R¹ může být pyrrolidin, morfolin, hexahydroazepin, piperidin, -NR⁵ R.⁶ a / \ -N N\_/

-R’ substituovány ještě ze skupiny vodík, a radikály R.⁵ , R.⁶ a přičemž cyklické aminy mohou být jedním nebo dvěma radikály R.^{1 5}Ci-Ce-alkyl, O-Ci-C4-a l ky 1 a fenyl

R.⁷ mohou značit nezávisle na sobě vodík, Ci-C4~alkyl, cyklohexyl, cyklopentyl, CH2Ph, Ph, CHbCfoPh, přičemž fenylové kruhy ještě mohou být substituovány radikálem R⁶ a p může být 1 a 2 a může značit fenyl, pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl a pyr i dazyl, přičemž kruhy mohou být substituovány ještě až 2 radikály R⁸ , a

A a B mohou také společně být

N(CHzh-í a radikál R¹⁶ značí vodík, Ci-Ce -alkyl a (CH2)i-4-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován ještě maximálně dvěma radikály R.⁶ a může být -( CH2 )o-2-O-( CH2 )o-2 , -(Cffejm-, -CH=CH-, -C=Ca
2. Amidy vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že značí A -CH2-R¹, B fenyl, D ~CH=CH~, R² vodík, R³ benzyl, CH2-CH3, CH2-CH2-CH3, CH2 CH2 CH2 CH3 , CH2CH2CH2CH2 CH3 , Y fenyl a R⁴ CO-NH2 a všechny zbývající proměnné mají stejný význam jako v nároku 1.
3. Amidy vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že značí A -CH2-R¹, B fenyl, D -CH«CH~, R² vodík, R³ benzyl, CH2-CH3, CH2-CH2-CH3, CH2CH2CH2CH3 , CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 , Y fenyl a R⁴ vodík a všechny zbývající proměnné mají stejný význam jako v nároku 1.

Amidy vzorce I podle A -CH2-R¹, B fenyl CH2-CH3, CH2-CH2-CH3 pyridin a R⁴ vodík a význam jako v nároku nároku 1, vyznačující se tím, že značí , D -CH=CH-, R² vodík, R³ benzyl, , CH2CH2CH2CH3 , CH2 CH2 ch₂ CH2 CH3 , Y všechny zbývající proměnné mají 3tejný 1 .

5. Amidy vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že značí A -CH2-R¹, B fenyl, D -CH-CH-, R² vodík, R³ benzyl, CH2-CH3, CH2-CH2-CH3, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH2CH2CH2CH3 , Y pyridin a R⁴ CONH2 a všechny zbývající proměnné mají stejný význam jako v nároku 1.

• · · · · · ·· · · · · ·· · · · · · ···· • · ······· • · · ········ ·· · · · ···· ··· ' · ··· ·· ·· ··

- 55 6 . Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k léčení nemocí. 7 . Použití amidů cysteinových vzorce proteas. I podle nároku 1 až 5 jako inhibitorů 8 . Použití podle nároku 6 jako inhibitorů cysteinových proteas

jako calpainů a cathepsinů, zejména calpainů I a II a catepsinůBaL.

9. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k léčení nemocí, u nichž nastává zvýšená aktivita calpainu.

10. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k léčení neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození.

11. Použití podle nároku 9 k léčení neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození, které jsou vyvolány ischemii, traumatem nebo rozsáhlým krvácením.

12. Použití podle nároku 10 k léčení mozkové mrtvice a mozkového tramatu po zlomenině lebky.

13. Použití podle nároku 10 k léčení Alzheimerovy nemoci a Huntigtonovy nemoci.

14. Použití podle nároku 10 k léčení epilepsie.

15. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě i léčiv a léčení poškození srdce po kardiálních ischemiích, poškození reperfuzí po zúžení cév, poškození ledvin po renalních ischemiích, poškození kosterních svalů, distrofií svalů, poškození, která vznikají proliferací buněk hladkých svalů, koronárního vasospasmu, cerebrálního vasospasmu, kataraktu očí, po angioplastii.

16. Použití amidů vzorce I podle nároku 1 až 5 k výrobě léčiv k ····

- 56 léčení tumorů jejich metastáz í

Použití amidů vzorce léčení nemocí, u interleukinu-1.

podle nároku 1 až nichž vznikají

4*4 »♦ 4« 99

R² značí chlor, brom, fluor, Cx-Ce-alkyl, NHCO-Ci -C4 -alkyl, NHSO2 -Ci -C4 -a 1 ky i , NO? , -O-Ci -C4-alkyí a NH? a

R³ značí rozvětvený nebo nerozvět vený -Cx -Ce -a 1 k y 1 , který ještě může nést radikál SCH3, fenylový kruh, imidazolylový kruh, indolylový kruh a cyk1opentyl ový, cykloheptylový a cyk1 ohexy1 ový kruh, který je substituován maximálně dvěma radikály R.⁸ , přičemž R⁸ značí vodík, přímý nebo rozvětvený Cx-C4~a1ky1 , -O-Cx-C4-a 1ky1, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N0₂ , NH? , CN, COOH, COO-Cx -C4 ~a l ky I ,

NHCO-Ci-C4-a 1 kyl , -NHSO? -Cx -C4 -a 1 ky 1 a -SO? -Cx -C4 -a 1 ky 1 a

Y fenyl, pyridin, pyridazin, pyrimidin a pyrazin a

R.⁴ značí vodík, C00R⁹ a CO-Z, kde Z značí NR^rxi _<3 — N N —flio “O'·

R.⁹ značí vodík, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který ještě může být substituován jedním nebo dvěma radikály

R12 _a

R¹⁰ značí vodík, nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl, který může být substituován fenylovým kruhem, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály R.¹² , a

R¹¹ značí vodík, nebo rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Ce -alkyl, který může být ještě substituován fenylovým kruhem, který ještě může nést radikál R⁹ , a

R¹² může značit vodík, nebo rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C₄-alkyl, -O-Ci ~C₄-a 1 ky 1 , OH Cl, F, Br , J, CFs , NOz , NH2 , CN, COOH, COO-Ci-C₄-a 1 ky 1 , -MHCO-Ci-C₄-a 1 ky 1 , ·· • · « · • ·

-NHCO- fenyl, -NHSO2 -Ci -Co -a 1 ky 1 , -NHSO2- fenyl, -SO? -Ci -C<i -a 1 ky 1 a -SO2- fenyl , R^{1 3} značí vodí k , nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Ce-alkyl který může být substituován fenyl0 vým kruhem, 'k t e r ještě může být substituován jedním nebo dvěma radikál R^{1 2} , a R¹⁴ znač í vodí k , nebo přímý nebo rozvětvený Ci-Ca-alkyl který můž e být substi t uován f e ny10 vým kruhem, k t e r ještě můž e být substituován jedním nebo dvěma radikál R^{:l 2} , a n značí číslo 0, 1 nebo 2 a m, q značí nezávisle na sobě číslo 0, 1, 2, : 3 nebo 4.

4 4 4 » 4 4 4

9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

4 4 4 4 · · 4 4

4 *· ·* *4

4 4

999 • ·* >

5 k výrobě z výš e né léčiv k hladiny

Použití amidů podle nároku 1 až 5 k léčení nemocí jako záněty a reumatická onemocnění.

imunologických

Léčebné přípravky k perorálnímu, ritonálnímu použití, obsahující u léčiv obvyklých pomocných látek I podle nároku 1 až 5.

parenterálnímu a intrapev jednotlivé dávce vedle alespoň jeden amid vzorce