SK15062000A3 - Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie - Google Patents

Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK15062000A3
SK15062000A3 SK1506-2000A SK15062000A SK15062000A3 SK 15062000 A3 SK15062000 A3 SK 15062000A3 SK 15062000 A SK15062000 A SK 15062000A SK 15062000 A3 SK15062000 A3 SK 15062000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
branched
unbranched
Prior art date
Application number
SK1506-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Mller
Hans-J�Rg Treiber
Monika Knopp
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK15062000A3 publication Critical patent/SK15062000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových amidov, ktoré sú inhibítormi enzýmov, najmä cysteín proteáz ako kalpaín (= na vápniku závislé cysteín proteázy) a jeho izoenzýmy a katepsíny, napríklad B a L.
Doterajší stav techniky
Kalpaíny sú vnútrobunkové proteolytické enzýmy zo skupiny cysteín proteáz a nachádzajú sa v mnohých bunkách. Kalpaíny sa aktivujú zvýšením koncentrácie vápnika, pričom sa rozlišuje kalpaín I alebo μ-kalpaín, ktorý sa aktivuje mikromolárnymi koncentráciami iónov vápnika, a kalpaín II alebo m-kalpaín, ktorý sa aktivuje milimolárnymi koncentráciami iónov vápnika (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Teraz boli postulované aj ďalšie kalpaínové izoenzýmy (K. Suzuki a kol., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Predpokladá sa, že kalpaíny hrajú dôležitú úlohu v rôznych fyziologických procesoch. Medzi ne patria štiepenia regulačných proteínov ako protein kináza C, cytoskeletálnych proteínov ako MAP 2 a spektrín, svalových proteínov, degradácia proteínov pri reumatoidnej artritíde, proteínov v aktivácii krvných doštičiek, neuropeptidový metabolizmus, proteíny v mitóze a ďalšie, ktoré sú uvedené v práci M. J. Barrett a kol., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 a K. K. Wang a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
Zvýšené hladiny kalpaínu boli namerané pri rôznych patofyziologických procesoch, napríklad: ischémia srdca (napr. infarkt myokardu), obličiek alebo centrálnej nervovej sústavy (napr. mŕtvica), zápaly, svalové dystrofie, katarakty očí, poranenia centrálnej nervovej sústavy (napr. trauma), Alzheimerova choroba atď. (pozrite vyššie uvedený odkaz na K. K. Wang). Existuje podozrenie, že je spojenie medzi týmito poruchami a zvýšenými a pretrvávajúcimi hladinami vnútrobunkového vápnika. To má za následok nadmernú aktiváciu procesov závislých od vápnika, ktoré už potom nepodliehajú fyziologickej kontrole. Podľa toho môže nadmerná aktivácia kalpaínov tiež indukovať patofyziologické procesy.
• ···· ·· · ···· ·· • · · · · 9 9
9 9 9 9 9 9 ··· · ·· ··· ··
Preto sa postulovalo, že inhibitory kalpaínových enzýmov môžu byť užitočné na liečbu týchto porúch. Toto potvrdili rôzne výskumy. Napríklad Seung-Chyul Hong a kol., Stroke 1994, 25(3), 663-9 a R. T. Bartus a kol., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 ukázali neuroprotekčný účinok kalpaínových inhibítorov pri akútnych neurodegeneratívnych poruchách alebo ischémiách, ktoré sa objavujú napríklad po mozgovej mŕtvici. Podobne kalpaínové inhibitory zlepšili zotavovanie sa po poruchách výkonu pamäti a neuromotorických poruchách, ktoré sa objavili po experimentálnych mozgových traumách (K. E. Saatman a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93-3433). C. L. Edelstein a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6 zistili ochranný účinok kalpaínových inhibítorov na obličky poškodené hypoxiou. Yoshida, Ken Ischi a kol., Jap. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8, dokázali, že kalpaínové inhibitory vykazujú priaznivé účinky po poškodení srdca spôsobenom ischémiou alebo reperfúziou. Keďže kalpaínové inhibitory inhibujú uvoľňovanie βAP4 proteínu, navrhlo sa pre ne potenciálne použitie ako terapeutických prostriedkov pri Alzheimerovej chorobe (J. Higaki a kol., Neurón, 1995, 14, 651-59). Kalpaínové inhibitory podobne inhibujú aj uvoľňovanie interleukínu-1a (N. Watanabe a kol., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Okrem toho sa zistilo, že kalpaínové inhibitory majú cytotoxické účinky na nádorové bunky (E. Shiba a kol. 20. stretnutie Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25. - 28. sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Ďalšie možné spôsoby využitia kalpaínových inhibítorov sú uvedené v práci K.
K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994,15, 412-8.
Kalpaínové inhibitory už boli opísané v literatúre. Ide však o prevažne ireverzibilné alebo peptidové inhibitory. Ireverzibilné inhibitory sú spravidla alkylačné látky a majú nevýhodu, že pôsobia v tele neselektívne alebo sú v tele nestabilné. Tieto inhibitory majú teda často nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad toxicitu, a majú preto len obmedzené použitie, alebo sú nepoužiteľné. Medzi ireverzibilné inhibitory možno zahrnúť napríklad epoxidy E 64 (E. B. McGowan a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), a-halogénketóny (H. Angliker a kol., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) alebo disulfidy (R. Matsueda a kol., Chem. Lett. 1990, 191-194).
• ···· ·· ·· · · · · • · · · ··· · ·· ··· ··
Mnohé známe reverzibilné inhibítory cysteín proteáz, ako je napríklad kalpaín, sú peptidové aldehydy, najmä dipeptidové alebo tripeptidové aldehydy, napríklad ZVal-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3). Za fyziologických podmienok majú peptidové aldehydy nevýhodu vzhľadom na svoju veľkú reaktivitu, že sú často nestabilné, môžu sa rýchlo metabolizovať a sú náchylné na nešpecifické reakcie, ktoré môžu spôsobiť toxické účinky (J. A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
V JP 08183771 (CA 1996, 605307) a v EP 520336 sú opísané aldehydy, ktoré sú odvodené od 4-piperidínkarboxamidov a 1-karbonyl-4-piperidínkarboxamidov, ako kalpaínové inhibítory. Aldehydy, ktoré sú opísané v predloženom vynáleze a ktoré sú odvodené od amidov všeobecnej štruktúry I s heteroaromatickými substituentmi, ešte doposiaľ neboli opísané.
Peptidové ketónové deriváty sú tiež inhibítormi cysteín proteáz, konkrétne kalpaínov. Tak je napríklad známe, že ketónové deriváty, kde je ketónová skupina aktivovaná elektrónakceptornou skupinou ako CF3, sú inhibítormi serín proteáz. V prípade cysteín proteáz majú deriváty s ketónmi aktivovanými CF3 alebo podobnými skupinami len malú alebo žiadnu aktivitu (M. R. Angelastro a kol., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Doposiaľ sa zisťovalo, že iba ketónové deriváty, v ktorých na jednej strane odchádzajúce skupiny v a polohe spôsobujú ireverzibilnú inhibíciu a na druhej strane ketónová skupina je aktivovaná derivátom karboxylovej kyseliny, sú efektívnymi inhibítormi kalpaínu (pozrite M. R. Angelastro a kol., pozrite vyššie; WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 a WO 95/00535). Avšak iba peptidové deriváty týchto ketoamidov a ketoesterov boli udávané ako účinné (Zhaozhao Li a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37,2918-29 a pozrite vyššie M. R. Angelastro a kol.).
Ketobenzamidy už boli v literatúre opísané. Ketoester PhCO-AbuCOOCH2CH3 bol napríklad opísaný vo WO 91/09801, WO 94/00095 a WO 92/11850. Analogický fenylderivát Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3 je podľa M. R. Angelastro a kol., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 len slabým kalpaínovým inhibítorom. Tento derivát je opísaný aj v J. P. Burkhardt, Tetrahedron Letí, 1988, 3433-36. Význam substituovaných benzamidov však doposiaľ nikdy nebol skúmaný.
····· ·· · ·· ·· e · · ·· e · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
V niekoľkých terapiách, napríklad terapii mŕtvice, sa účinné zložky podávajú intravenózne, napríklad ako infúzny roztok. Aby to bolo možné, je potrebné mať k dispozícii substituenty, v tomto prípade kalpaínové inhibítory, ktoré majú adekvátnu rozpustnosť vo vode, aby bolo možné pripraviť infúzny roztok. Mnohé z opísaných kalpaínových inhibítorov však majú nevýhodu, že majú len nízku alebo žiadnu rozpustnosť vo vode a sú preto nevhodné na intravenózne podanie. Účinné zložky tohto typu možno podávať len s pomocnými látkami zabezpečujúcimi rozpustnosť vo vode (R. T. Bartus a kol. J. Cereb. Blood FlowMetab. 1994, 14, 537544). Tieto pomocné látky, napríklad polyetylénglykol, majú však často vedľajšie účinky, alebo sú dokonca nekompatibilné. Nepeptidový kalpaínový inhibítor, ktorý je rozpustný vo vode bez pomocných látok, by bol teda veľkou výhodou. Taký inhibítor doposiaľ nebol opísaný a bol by preto nový.
V predloženom vynáleze sú opísané substituované nepeptidové aldehydy, ketokarboxylové estery a ketoamidové deriváty. Tieto zlúčeniny sú nové a prekvapujúco ukazujú možnosť získať potentné nepeptidové inhibítory cysteínových proteáz, napríklad kalpaínu, zabudovaním rigidných štruktúrnych fragmentov. Okrem toho všetky tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jeden alifatický amínový radikál a sú teda schopné tvoriť soli s kyselinami. Veľký počet týchto látok je rozpustných vo vode v 0,5 % roztoku pri pH 0,4 - 5 a teda vykazuje požadovaný profil na intravenózne podanie, ktoré je potrebné napríklad pri terapii mŕtvice. Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka amidov všeobecného vzorca I
a ich tautomérnych a izomérnych foriem, možných enantiomérnych a diastereomérnych foriem, ako aj možných fyziologicky tolerovaných solí, kde premenné majú nasledujúci význam:
• ···· ·· • · · · · · · g ····· ··· ··
R1 môže byť vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený a nerozvetvený, fenyl, naftyl, chinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, chinazolyl, chinoxalyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, pričom tieto kruhy môžu tiež byť substituované až troma radikálmi R6, a
R2 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, O-Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, C^Ce-alkylfenyl, C2-C6-alkenylfenyl, C2-C6-alkinylfenyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-CrC.-alkyl, NHCO-fenyl, CONHR9, NHSO2Ci-C4-alkyl, NHSO2-fenyl, SO2-Ci-C4-alkyl a S02-fenyl a
R3 môže byť NR7R8 alebo kruh ako
-θ-R. ; ;
ΊΜ (R®)n
(R6)n —N
(R6)n
N (R6)n
R4 je -Ci-Ce-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže tiež niesť fenyl, pyridyl alebo naftyl, ktorý je zase substituovaný maximálne dvoma radikálmi R6, a
R5 je vodík, COOR11 a CO-Z, kde Z je NR12R13 a /^\ —N N—R7
W
—N
R7
R6 je vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02i NH2i CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-CrC4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SO2-CrC4-alkyl a -SO2fenyl a
R7 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť sám substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R10, a ···· ·· · ·· • · · ·· · · · • · · · · é
R8 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť sám substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R10, a
R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže tiež niesť substituent R16, alebo fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, naftyl, chinolyl, imidazolyl, ktorý tiež môže niesť jeden alebo dva substituenty R14, a
R10 môže byť vodík, CrC^-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C,-C4-alkyl, -NHCO-C^C^alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SO2-Ci-C4-alkyl a -SO2-fenyl
R11 je vodík, CrCe-alkyl, lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť sám substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R10, a
R12 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený a nerozvetvený, a
R13 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže byť okrem toho substituovaný fenylovým kruhom, ktorý môže okrem toho niesť radikál R10 a
R14 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, alebo dva radikály R14 môžu predstavovať mostík OC(R15)2O, a
R15 je vodík, CrC6-alkyl, rozvetvený a nerozvetvený, a • · ··
R16 môže byť fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, pyrolyl, naftyl, chinolyl, imidazolyl, ktorý môže tiež niesť jeden alebo dva substituenty R6, a
A je -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, -(CH2)0SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C§C-, -CO-CH=CH-I-(CH2)o-CO-(CH2)rn-, -(CH2)mNHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NH-COCH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH- a
R1-A sú spolu tiež a
B je fenyl, pyridín, pyrimidín, pyrazín, imidazol a tiazol a x je 1, 2 alebo 3 a n je číslo 0,1 alebo 2 a m, o sú navzájom nezávisle čísla 0,1, 2, 3 alebo 4.
Zlúčeniny vzorca I možno použiť ako racemáty, ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoméry. Ak sú potrebné enantiomérne čisté zlúčeniny, možno ich získať napríklad vykonaním konvenčného delenia racemátov so zlúčeninami vzorca I alebo ich intermediátmi pomocou vhodnej opticky aktívnej bázy alebo kyseliny. Na druhej strane možno enantiomérne zlúčeniny pripraviť aj využitím komerčne dostupných zlúčenín, napríklad opticky aktívnych aminokyselín, napríklad fenylalanínu, tryptofánu a tyrozínu.
• · · · · ·· ·
9
··
9
999 9
9 9 9 9
999 99 ·
Vynález sa týka aj zlúčenín, ktoré sú mezomérmi alebo tautomérmi zlúčenín vzorca I, napríklad zlúčenín, kde aldehydová alebo ketoskupina vo vzorci I je vo forme enolového tautoméru.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovaných solí zlúčenín I, ktoré možno získať reakciou zlúčenín I s vhodnou kyselinou alebo bázou. Vhodné kyseliny a bázy sú uvedené napríklad vo Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, zv. 10, s. 224-285. Medzi tieto patrí napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleinová, kyselina fumarová atď. a hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný a tris.
Amidy I podľa vynálezu možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ktoré sú načrtnuté v schéme syntézy.
Schéma syntézy
Heterocyklické karboxylové kyseliny II sa spoja s vhodnými aminoalkoholmi III, čím sa získajú príslušné amidy IV. Na to sa používajú konvenčné metódy spájania peptidov, ktoré sú podrobne opísané buď v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 972 a nasledujúce, alebo v HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydanie, E5, kapitola V. Uprednostňuje sa použitie „aktivovaných“ derivátov kyselín II, kde je kyselinová skupina COOH konvertovaná na skupinu COL. L predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol. Táto aktivovaná kyselina sa potom nechá zreagovať samínmi, čím sa získajú amidy IV. Reakcia prebieha vbezvodých inertných rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne a dimetylformamide pri teplotách od -20 do +25 °C.
Tieto alkoholové deriváty IV možno oxidovať na deriváty aldehydu i podľa vynálezu. Na to je možné použiť rôzne konvenčné oxidačné reakcie (pozrite R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 604 a nasl.), napríklad Swernovu oxidáciu a oxidácie analogické Swernovej oxidácii (T. T. Tidwelt, Synthesis, 1990, 857-70), chlórnan sodný/TEMPO (S. L. Harbenson a kol., pozrite vyššie) alebo Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Reakcia sa • ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· tu s výhodou uskutočňuje v inertných aprotických rozpúšťadlách ako dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán s oxidačnými činidlami ako DMSO/pyridín x SO3 alebo DMSO/oxalylchlorid pri teplotách od -50 do +25 °C v závislosti od metódy (pozrite odkazy uvedené vyššie).
Alternatívne možno karboxylovú kyselinu II nechať zreagovať s derivátmi kyseliny aminohydroxámovej VI za vzniku benzamidov VII. Reakcia sa v tomto prípade uskutočňuje rovnako ako pri príprave IV. Hydroxámové deriváty VI možno získať z chránených aminokyselín V reakciou s hydroxylaminom. Aj v tomto prípade sa používa už opísaný postup prípravy amidov. Odstránenie chrániacej skupiny X, napríklad Boe, sa uskutočňuje zvyčajným spôsobom, napríklad pomocou kyseliny trifluóroctovej. Amid-hydroxámové kyseliny VII, ktoré sa získavajú týmto spôsobom, možno konvertovať redukciou na aldehydy I podl’a vynálezu. Na toto sa používa napríklad lítiumalumíniumhydrid ako redukovadlo pri -60 až 0 °C v inertných rozpúšťadlách, napríklad v tetrahydrofuráne alebo v éteri.
Analogicky ako v poslednom procese možno pripraviť aj karboxylové kyseliny alebo deriváty kyselín, napríklad estery IX (P = COOR', COSR’), ktoré možno tiež konvertovať na aldehydy I podľa vynálezu redukciou. Tieto postupy sú opísané v R.
C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strany 619-26.
Amidy I podľa vynálezu, ktoré majú heterocyklické substituenty a ktoré majú ketoamidovú alebo ketoesterovú skupinu, možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ktoré sú načrtnuté v schémach syntéz 2 a 3.
Estery karboxylových kyselín lia sa v prípade potreby konvertujú na kyseliny II pomocou kyselín alebo báz, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vodnom prostredí alebo v zmesiach pozostávajúcich z vody a organických rozpúšťadiel, ako sú napríklad alkoholy alebo tetrahydrofurán, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, napríklad 25-100 °C.
Tieto kyseliny II sa pripoja na derivát α-amínokyseliny využitím zvyčajných podmienok, ktoré sú uvedené napríklad v Houben-Weyl, Methoden der organischen • ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · · ·
Chemie, 4. vyd., E5, kapitola V a R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, kap. 9.
Napríklad karboxylové kyseliny II sa konvertujú na „aktivované“ deriváty kyselín Ilb = Y-COL, kde L je odchádzajúca skupina, napríklad Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol, a potom sa konvertujú na derivát XI reakciou s aminokyselinovým derivátom H2N-CH(R3)-COOR. Táto reakcia prebieha v bezvodých inertných rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne a dimetylformamide pri teplotách od -20 do +25 °C.
Schéma 1
R1—A OR’ (R2)n—B—Z
Í O
R1—A OH (R2)n--B—Z
Ó o (Ha)
R1—A
R4 (R2)n—B-CONH-^-COOR C (XI)
R4 (R2)n—B—CONH^^' ď)
R1—A (H)
COOR
R1—A
R4 (R2)n—B-CONH-^COOH C
C = R3-(CH2)XDeriváty XI, ktoré sú zvyčajne estermi, možno konvertovať na ketokarboxylové kyseliny XII analogicky ako pri vyššie opísanej hydrolýze. Ketoestery ľ sa pripravujú reakciou analogickou s Dakin-Westovou reakciou podľa metódy ZhaoZhao Li a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. V tomto postupe karboxylové kyseliny ako XII reagujú s chloridom monoesteru kyseliny šťaveľovej za zvýšenej teploty (50 100 °C) v rozpúšťadlách, napríklad v tetrahydrofuráne, a takto získané produkty sa potom nechajú reagovať s bázami, napríklad s etoxidom sodným v etanole pri teplotách 25 - 80 °C, čím sa získajú ketoestery ľ podľa vynálezu. Ketoestery ľ
• ···· • · • · ·· · ·· • · • ·
• · • · • · •
• · • · • • ·
• · · ·· ··· ··
možno hydrolyzovať podľa vyššie uvedeného opisu, napríklad na ketokarboxylové kyseliny podľa vynálezu.
Reakcia za vzniku ketobenzamidov ľ sa uskutočňuje analogicky ako metóda ZhaoZhao Li a kol. (pozrite vyššie). Ketoskupina v ľ sa chráni pridaním 1,2etánditiolu, pričom sa použije katalýza Lewisovou kyselinou, napríklad pomocou bórtrifluorid éterátu, v interných rozpúšťadlách, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote miestnosti, čím sa získa ditián. Tieto deriváty reagujú s amínmi R3-H v polárnych rozpúšťadlách, ako sú napríklad alkoholy, pri teplotách 0 až 80 °C, čím sa získajú ketoamidy I (R4 = NR7R8).
Schéma 2
C = R3-(CH2)xAlternatívna metóda je uvedená v schéme 2. Ketokarboxylové kyseliny II sa nechajú reagovať s derivátmi aminohydroxykarboxylových kyselín XIII (prípravu XIII pozrite v S. L. Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 alebo J. P. Burkhardt a kol. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) pomocou zvyčajných spôsobov syntézy peptidov (pozrite vyššie, Houben-Weyl), pričom sa získajú amidy
• ·· • ···· • • ·· • · • · • ·· • ·· • · • · • ·· •
• · • é • • · •
·· · • ·· ··· ·· ···
XIV. Tieto alkoholové deriváty XIV možno oxidovať na deriváty ketokarboxylovej kyseliny I podľa vynálezu. Tu možno využiť rôzne zvyčajné oxidačné reakcie (pozrite R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 604 a nasľ), napríklad Swernovu oxidáciu a analogické oxidácie, s výhodou dimetylsulfoxid/komplex pyridínu s oxidom sírovým v rozpúšťadlách ako dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, v prípade potreby s prídavkom dimetylsulfoxidu, pri teplote miestnosti alebo pri teplotách -50 až 25 °C (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) alebo chlórnan sodný/TEMPO (S. L. Harbenson a kol., pozrite vyššie).
V prípade α-hydroxyesterov XIV (X = O-alkyl) tieto možno hydrolyzovať na karboxylové kyseliny XV pomocou podobných metód, avšak s výhodou pomocou hydroxidu lítneho v zmesiach vody a tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti. Ďalšie estery alebo amidy XVI sa pripravujú reakciou s alkoholmi alebo amínmi za vyššie uvedených podmienok syntézy. Alkoholový derivát XVI možno oxidovať na deriváty ketokarboxylovej kyseliny I podľa vynálezu.
Príprava karboxylových esterov II už bola pre niektoré prípady opísaná, inak ju možno uskutočniť zvyčajnými chemickými metódami.
Zlúčeniny, v ktorých X je väzba, sa pripravujú konvenčným aromatickým spájaním, napríklad Suzukiho syntézou s derivátmi kyseliny boritej a halogenidmi s katalýzou paládiom, alebo meďou katalyzovanou syntézou aromatických halogenidov. Alkylom premostené radikály (X = -(CH2)m-) možno pripraviť redukovaním analogických ketónov alebo alkyláciou organolítia, napr. orfo-fenyloxazolidínov alebo iných organokovových zlúčenín (I. M. Dordor a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984,1247-52).
Éterom premostené deriváty sa pripravujú alkyláciou príslušných alkoholov alebo fenolov halogenidmi.
Sulfoxidy a sulfóny možno získať oxidáciou príslušných tioéterov.
Alkénom a alkínom premostené zlúčeniny sa pripravujú napríklad Hečkovou reakciou z aromatických halogenidov a príslušných alkénov a alkínov (I. Sakamoto a kol., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59).
• ···· ·· · ·· ·
·· • • • • • • · • · • · ·· • • • · • · • · ·· • •
·· · • ·· ··· ·· ···
Chalkóny sa pripravujú kondenzáciou acetofenónov s aldehydmi a možno ich podlá potreby skonvertovať na analogické alkylderiváty hydrogenáciou.
Amidy a sulfónamidy sa pripravujú z derivátov amínov a kyselín analogicky ako vo vyššie opísaných metódach.
Dialkylaminoalkyl substituenty sa získajú redukčnou amináciou aldehydových derivátov s vhodnými amínmi za prítomnosti bórhydridov, napríklad komplexu BHs/pyridín alebo NaBH3CN (A. F. Abdel-Magid, C. A. Maryanoff, K. G. Carson, Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595; A. E. Moormann, Synth. Commun. 1993, 23, 789).
Amidy I s heterocyklickými substituentmi podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi cysteínových proteáz, najmä cysteín proteáz, napríklad kalpaínov I a II a katepsínov B a L.
Inhibičný účinok amidov I s heterocyklickými substituentmi bol určený pomocou enzýmových skúšok známych z literatúry, ktoré určujú ako kritérium účinku koncentráciu inhibítora, pri ktorej sa inhibuje 50 % aktivity enzýmu (= ICso)· Amidy I boli merané takýmto spôsobom na inhibičný účinok na kalpaín I, kalpaín II a katepsín B.
Skúška katepsínu B
Inhibícia katepsínu B bola určená metódou analogickou s S. Hasnain a kol., J. Biol. Chem., 1993, 268, 235-40.
μΙ roztoku inhibítora pripraveného z inhibítora a DMSO (konečné koncentrácie: 100 μΜ až 0,01 μΜ) sa pridajú do 88 μΙ katepsínu B (katepsín B z ľudskej pečene (Calbiochem) zriedený na 5 jednotiek v 500 μΜ tlmivom roztoku). Táto zmes sa predinkubuje pri teplote miestnosti (25 °C) 60 minút a potom sa naštartuje reakcia pridaním 10 μΙ 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v tlmivom roztoku obsahujúcom 10 % DMSO). Reakcia sa sleduje na čítačke mikrotitračných platničiek pri 405 nm počas 30 minút. Z maximálnych gradientov sa potom určia hodnoty IC5oSkúška kalpaínu I a II
Inhibičné vlastnosti kalpaínových inhibítorov sa testujú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM ditiotreitolu;
• ···· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · ·· • · · · · ··· • · · · · ···· · ·· e · · e · e ··· · ·· ··· ·· ···
0,11 mM CaCI2, pomocou fluorogénneho kalpaínového substrátu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM rozpustené v DMSO, Bachem, Švajčiarsko). Ľudský μ-kalpaín sa izoluje z erytrocytov a enzým s čistotou > 95 %, vyhodnotené pomocou SDS-PAGE, Western blot analýzou a N-koncovým sekvencovaním, sa získa po niekoľkých chromatografických krokoch (DEAE-Sepharose, fenyl-Sepharose, Superdex 200 a modrá Sepharose). Fluorescencia produktu štiepenia - 7-amino-4-metylkumarínu (AMC) sa sleduje fluorimetrom Spex-Fluorolog pri λβΧ = 380 nm a = 460 nm. Štiepenie substrátu je lineárne v intervale merania 60 minút a autokatalytická aktivita kalpaínu je nízka, ak sa testy uskutočňujú pri teplote 12 °C. Inhibítory a kalpaínový substrát sa pridajú do skúšobnej zmesi ako roztoky v DMSO, pričom konečná koncentrácia DMSO by nemala prekročiť 2 %.
Do skúšobnej zmesi sa do 1 ml kyvety, ktorá obsahuje tlmivý roztok, pridá 10 μΙ substrátu (celkovo 250 μΜ) a potom 10 μΙ μ-kalpaínu (celkovo 2 ng/ml, t.j.
nM). Kalpaínom sprostredkované štiepenie substrátu sa meria 15 až 20 min.
Potom sa pridá 10 μΙ inhibítora (50 -100 μΜ roztok v DMSO) a inhibícia štiepenia sa meria ďalších 40 min.
Hodnoty Kj sa určia pomocou klasickej rovnice pre reverzibilnú inhibíciu:
K = l(vo/Vj) - 1; kde I = koncentrácia inhibítora, v0 = počiatočná rýchlosť pred pridaním inhibítora; Vj = reakčná rýchlosť pri rovnováhe.
Rýchlosť sa vypočíta z v = uvoľňovanie AMC/čas, t.j. výška/čas.
Kalpaín je intracelulárna cysteín proteáza. Kalpaínové inhibítory musia prejsť cez bunkovú stenu, aby zabránili degradácii intracelulárnych proteínov kalpaínom. Niektoré známe kalpaínové inhibítory, ako napríklad E 64 a leupeptín, prechádzajú bunkovými stenami len slabo a v súlade s tým vykazujú len slabý účinok na bunky, hoci sú dobrými inhibítormi kalpaínu. Cieľom je nájsť zlúčeniny, ktoré majú lepšiu schopnosť prechádzať cez membrány. Na preukázanie schopnosti kalpaínových inhibítorov prechádzať membránami sa používajú ľudské krvné doštičky.
Kalpaínom sprostredkovaná degradácia tyrozín kinázy pp60src v trombocytoch
Po aktivovaní trombocytov sa štiepi tyrozín kináza pp60src kalpaínom. Toto podrobne skúmal Oda a kol. v J. Biol. Chem., 1993, zv. 268, 12603-12608. Táto • ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · · · ·· ··· ··· ··· · ·· ··· ·· ··· štúdia ukázala, že štiepeniu pp60src možno zabrániť kalpeptínom, ktorý je inhibítorom kalpaínu. Bunková účinnosť nových látok sa testovala podľa tejto publikácie. Čerstvá ľudská krv s prídavkom citrátu sa centrifugovala pri 200 g počas 15 min. Na krvné doštičky bohatá plazma sa zhromaždila a zriedila 1:1 trombocytovým tlmivým roztokom (trombocytový tlmivý roztok: 68 mM NaCl, 2,7 mM KCI, 0,5 mM MgCI2x6H2O, 0,24 mM NaH2PO4xH2O, 12 mM NaHCO3, 5,6 mM glukózy, 1 mM EDTA, pH 7,4). Po centrifugovaní a premytí trombocytovým tlmivým roztokom sa krvné doštičky upravili na koncentráciu 107 buniek/ml. Ľudské krvné doštičky sa izolovali pri teplote miestnosti.
V skúšobnej zmesi sa izolované krvné doštičky (2x106) predinkubovali pri 37 °C počas 5 min s rôznymi koncentráciami inhibítorov (rozpustených v DMSO). Trombocyty sa potom aktivovali 1 μΜ ionoforu A23187 a 5 mM CaCI2. Po 5 minútach inkubácie sa trombocyty centrifugovali krátko pri 13 000 ot./min. a rozmiešali sa vo vzorkovom tlmivom roztoku SDS (vzorkový tlmivý roztok SDS: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml leupeptínu, 10 μίτι pepstatínu, 10% glycerolu a 1% SDS). Proteíny sa frakcionovali v 12% géle a pp60src a jeho 52 kDa a 47 kDa produkty štiepenia sa identifikovali pomocou Western Blotting. Použitá polyklonálna králičia protilátka anti-Cys-src (pp60c'src) sa získala od Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Táto primárna protilátka sa zisťovala s druhou kozou protilátkou spárovanou s HRP (Boehringer Mannheim, FRG). Western blotting sa vykonal podľa známych metód.
Štiepenie pp60src sa kvantifikovalo pomocou denzitometrie s použitím kontrol neaktivovaných (kontrola 1: žiadne štiepenie) a ionoforom a vápnikom spracovaných trombocytov (kontrola 2: zodpovedá 100 % štiepeniu). ED» zodpovedá koncentrácii inhibítora, pri ktorej sa intenzita farebnej reakcie zníži o 50 %.
Glutamátom indukované umieranie buniek v kortikálnych neurónoch
Test sa uskutočnil podľa popisu v Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. a Kriegstein A. R., „Glutamate neurotoxicity in cortical celí culture“. J. Neurosci.
1989, 7, 357-368.
• ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · · · • · · · · 9 · • · · · · · « ··· · ·· 999 99 9
Z 15 dní starých myšacích embryí sa vypitvali polovice kortexu a jednotlivé bunky sa získali enzymaticky (trypsín). Tieto bunky (glia a kortikálne neuróny) sa naočkovali do 24-jamkových platničiek. Po troch dňoch (laminínom obalené trombocyty) alebo siedmich dňoch (ornitínom obalené trombocyty) sa uskutoční mitózové pôsobenie pomocou FDU (5-fluór-2-deoxyuridín). 15 dní po príprave buniek sa indukuje umieranie buniek pridaním glutamátu (15 min). Po odstránení glutamátu sa pridajú kalpaínové inhibítory. Po 24 hodinách sa vyhodnotí poškodenie buniek určením laktát dehydrogenázy (LDH) v supernatante bunkovej kultúry.
Postulovalo sa, že kalpaín je zapojený aj do apoptoického umierania buniek (M. K. T. Squier a koľ, J. Celí. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel a kol. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Z tohto dôvodu bolo umieranie buniek indukované v inom modeli, v línii ľudských buniek, pomocou kalcia v prítomnosti kalciového ionoforu. Kalpaínové inhibítory sa musia dostať dovnútra bunky a tam inhibovať kalpaín, aby zabránili indukovanému umieraniu buniek.
Vápnikom sprostredkované umieranie buniek u buniek NT2
U ľudských buniek línie NT2 možno spustiť umieranie buniek vápnikom v prítomnosti ionoforu A 23187. 20 hodín pred experimentom sa umiestnilo 105 buniek na jednu jamku do mikrotitračných platničiek. Po uplynutí tohto času sa bunky inkubovali s rôznymi koncentráciami inhibítorov za prítomnosti 2,5 μΜ ionoforu a 5 mM vápnika. Po 5 hodinách sa do reakčnej zmesi pridalo 0,05 ml XTT (Celí Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota sa určila približne o 17 hodín neskôr podľa pokynov výrobcu v prístroji SLT Easy Reader EAR 400. Optická hustota, pri ktorej odumrie polovica buniek, sa vypočíta z dvoch kontrol s bunkami bez inhibítorov po inkubácii za neprítomnosti a za prítomnosti ionoforu.
Zvýšená aktivita glutamátu, ktorá vedie k stavom nadmerného vzrušenia alebo toxickým účinkom v centrálnej nervovej sústave (CNS), sa objavuje pri niekoľkých neurologických chorobách alebo psychických poruchách. Účinky glutamátu sú sprostredkované rôznymi receptormi. Dva z týchto receptorov sú klasifikované podľa špecifických agonistov ako NMDA receptor a AMPA receptor. Agonistov týchto glutamátom sprostredkovaných efektov možno teda použiť na liečbu týchto porúch, najmä na terapeutické použitie na neurodegeneratívne poruchy ···· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · ·· • · · · · ··· • · · · · ···· · • · ··· ···
..............
ako Huntingtonova chorea a Parkinsonova choroba, neurotoxické postihnutia po hypoxii, anoxii, ischémii a po léziách, ako sú lezie po mŕtvici a úrazoch, alebo ako antiepileptiká (Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338;
Drugs of the Future 1989,14,1059-1071).
Ochrana pred nadmernou cerebrálnou excitáciou excitačnými aminokyselinami (NMDA a AMPA antagonizmus u myší)
Intracerebrálne podanie excitačných aminokyselín (EAA) indukuje takú drastickú nadmernú excitáciu, že vedie ku kŕčom a smrti zvierat (myší) v priebehu krátkeho času. Tieto symptómy možno inhibovať systémovým, napr. intraperitoneálnym podaním centrálne pôsobiacich iátok (EAA antagonistov). Kedže nadmerná aktivácia EAA receptorov v centrálnej nervovej sústave hrá významnú úlohu v patogenéze rôznych neurologických porúch, je možné usúdiť na základe zisteného EAA antagonizmu in vivo, že tieto látky môžu mať terapeutické využitie pri takých poruchách CNS. Ako miera účinnosti týchto látok sa určila ED50, pri ktorej 50 % zvierat nemá príznaky po predchádzajúcom i. p. podaní meranej látky s pevnou dávkou NMDA alebo AMPA.
Amidy I s heterocyklickými substituentmi sú inhibítormi cysteín proteáz ako kalpaín I a II a katepsín B a L a možno ich teda použiť na kontrolu chorôb spojených so zvýšenou aktivitou kalpaínových enzýmov alebo katepsínových enzýmov. Predložené amidy I možno teda použiť na liečbu neurodegeneratívnych chorôb vyskytujúcich sa po ischémii, úraze, subarachnoidálnej hemorágii a mŕtvici a neurodegeneratívnych porúch ako viacinfarktová demencia, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a epilepsie a navyše liečiť poškodenia srdca po srdcovej ischémii, poškodenie obličiek po renálnej ischémii, poškodenia kostrových svalov, svalové dystrofie, poškodenie v dôsledku proliferácie buniek hladkej svaloviny, koronárnych vazospazmov, cerebrálnych vazospazmov, kataraktov očí a restenózy ciev po angioplastike. Okrem toho môžu byť amidy I užitočné pri chemoterapii nádorov a ich metastáz a na liečbu porúch, pri ktorých sa vyskytuje zvýšená hladina interleukínu-1, ako sú napríklad zápaly a reumatické poruchy.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu pozostávajú z terapeuticky účinného množstva zlúčenín I a konvenčných farmaceutických pomocných látok.
• Β··Β
Na lokálne vonkajšie použitie, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, môžu byť účinné zlúčeniny prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Účinné zložky sú spravidla prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotn., s výhodou od 0,001 do 0,1 % hmotn..
V prípade vnútorného použitia sa prípravky podávajú v jednotlivých dávkach. V jednotlivej dávke sa podáva od 0,1 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti. Prípravky možno podávať denne v jednej alebo viacerých dávkach v závislosti od povahy a závažnosti chorôb.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahujú popri účinnej zložke aj zvyčajné vehikulá a riedidlá vhodné na požadovaný režim podávania. Na lokálne externé použitie možno využiť farmaceutické pomocné látky, ako je napríklad etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykostearát, etoxylované mastné alkoholy, kvapalný parafín, vazelína a lanolín. Vhodnými príkladmi na vnútorné použitie sú laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.
Môžu byť prítomné aj antioxidanty, napríklad tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a tiež butylovaný hydroxytoluén, chuťové prísady, stabilizátory, emulgátory a mazadlá.
Látky, ktoré sú obsiahnuté v prípravku popri aktívnej zlúčenine, a tiež látky, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, sú toxikologický neškodné a kompatibilné s príslušnou účinnou zložkou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú zvyčajným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej zložky s inými zvyčajnými nosičmi a riedidlami.
Farmaceutické prípravky možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad perorálne, parenterálne, napríklad intravenózne infúziou, subkutánne, intraperitoneálne a lokálne. Medzi možné liekové formy teda patria tablety, emulzie, infúzne roztoky, injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, roztoky, prášky a spreje.
• ···· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · ·· • · i · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · · 9 9 9
999 9 99 999 99 999
Príklady uskutočnenia wnálezu
Príklad 1
N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-fenylpiperazin-1 -yl)metyl)benzoovej
a) Metyl 2-(4-fenyl-1-piperazinylmetyl)benzoát
10,0 g metyl 2-chlórmetylbenzoátu, 15 g uhličitanu draselného, 8,8 g Nfenylpiperazínu a na špičku špachtle 18-crown-6 v 200 ml DMF sa 5 hodín zahrievalo na 100°C a potom sa 60 hodín miešalo pri teplote miestnosti. Nadbytok uhličitanu draselného sa odfiltroval, filtrát sa nakoncentroval a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Vysušením organickej fázy nad síranom horečnatým a odstránením rozpúšťadla sa získalo 16,8 g (100 %) produktu.
b) Kyselina 2-(4-fenyl-1-piperazinylmetyl)benzoová
16,8 g intermediátu 1a sa pridalo do 150 ml THF a pri teplote miestnosti sa pridalo 1,7 g LiOH v 150 ml vody. Kalný roztok sa vyčíril pridaním 10 ml MeOH. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 12 hodín a hydrolyzovala sa ekvimolárnym množstvom 1 M HCI. Reakčná zmes sa odparila dosucha a zvyšok sa rozpustil v zmesi metanolu a toluénu. Odstránením rozpúšťadla sa získalo 15,2 g (86 %) produktu, ktorý ešte stále obsahoval soľ.
c) N-(3-Fenylpropan-1-ol-2-yl)amid kyseliny 2-((4-fenylpiperazin-1-yl)metyl)benzoovej
3,0 g intermediátu 1b a 3 ml trietylamínu sa pridalo do 50 ml DMF. Pridalo sa 5 g síranu sodného a zmes sa miešala 30 minút. Pri 0 °C sa postupne pridalo 1,5 g fenylalaninolu, 1,4 g HOBT a 2,1 g EDC a zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa vyliala do destilovanej vody, alkalizovala sa pomocou NaHCO3, nasýtila sa NaCl a extrahovala trikrát 100 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa dvakrát premyli vodou a vysušili sa nad síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla sa získalo 2,5 g (59 %) produktu.
d) N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-fenylpiperazin-1-yl)metyl)benzoovej ···· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · ·· • · · · · · · · • · · · ···· · ·· ··· ··· ··· · ·· ··· ·· ···
2,3 g intermediátu 1c sa pridalo do 50 ml DMSO za prítomnosti 2,4 g trietylamínu a pridalo sa 2,5 g komplexu SOs/pyridín. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa vyliala do 250 ml destilovanej vody, alkalizovala sa pomocou NaHCO3, nasýtila sa NaCl, extrahovala trikrát 100 ml dichlórmetánu a organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil v THF a hydrochlorid sa vyzrážal pomocou HCI v dioxáne. Zrazenina sa odsala a niekoľkokrát premyla éterom, čím sa získalo 1,9 g (71 %) produktu.
1H-NMR (d6-DMS0): δ = 2,9 (2H), 3,0-3,3 (8H), 4,1-4,5 (2H), 4,7 (1H), 6,8-7,7 (14H),
9,3 (1H), 9,8(1 H) ppm.
Príklad 2
N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl)benzoovej
a) Metyl 2-(4-benzyl-1-piperazinylmetyl)benzoát
10,0 g metyl 2-chlórbenzoátu a 9,6 g N-benzylpiperazínu sa nechalo reagovať v 200 ml DMF za prítomnosti 15 g uhličitanu draselného pri 100°C analogicky ako v príklade 1a, čím sa získalo 17,6 g (100 %) produktu.
b) Kyselina 2-((4-benzyl-1-piperazinyl)metyl)benzoová
17.5 g intermediátu 2a v 150 ml THF sa hydrolyzovalo pomocou 1,6 g LiOH v 150 ml vody analogicky ako v príklade 1b, čím sa získalo 9,1 g (54 %) produktu.
c) N-(3-Fenylpropan-1-ol-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-1-yl)metyl)benzoovej
3,0 g intermediátu 2b sa nechalo reagovať v 60 ml DMF s 3 ml trietylamínu,
1,5 g fenylalaninolu, 1,3 g HOBT a 2,0 g EDC analogicky ako v príklade 1c, čím sa získalo 2,0 g (46 %) produktu.
d) N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-1-yl)metyl)benzoovej
1.5 g intermediátu 2c sa oxidovalo v 40 ml DMSO s 1,9 g komplexu SOs/pyridín v 20 ml DMSO za prítomnosti 2,3 ml trietylamínu analogicky ako v príklade 1 d, čím sa získalo 0,4 g (21 %) produktu vo forme fumarátu.
···· 1H-NMR (d6-DMSO): d = 2,1-2,3 (8H), 2,9-3,0 (1H), 3,3-3,6 (6H), 4,5 (1H), 6,6 (2H), 7,1-7,7 (14H), 9,7 (1H), 10,3 (1H) ppm.
Príklad 3
N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin-1 -yl)metyl)benzoovej
a) N-(1-Karbamoyl-1-ol-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazin1 -yl)metyl)benzoovej
1,5 g intermediátu 2b sa nechalo reagovať v 40 ml DMF s 0,7 ml trietylamínu, 1,0 g 3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyramid hydrochloridu, 0,6 g HOBT a 0,9 g EDC analogicky ako v príklade 1c, čím sa získalo 0,8 g (38 %) produktu.
b) N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-((4-benzylpiperazín-1 -yl)metyl)benzoovej
0,7 g intermediátu 3a sa oxidovalo v 20 ml DMSO s 0,7 g komplexu SO^pyridín v 20 ml DMSO za prítomnosti 0,8 g trietylamínu analogicky ako v príklade 1 d, čím sa získalo 0,1 g (18 %) produktu vo forme voľnej bázy.
1H-NMR (de-DMSO): d = 2,3 (4H), 2,8-3,5 (8H), 5,3 (1H), 6,7-7,5 (16H), 7,8 (1H), 8,1 (1H), 10,3 (1H) ppm.
Príklad 4
N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-(4-((3-metylfenyl)piperazin-1 -yl)metyl)benzoovej
a) Metyl 2-(4-((3-metylfenyl)-1-piperazinyl)metyl)benzoát
4,0 g metyl 2-chlórmetylbenzoátu a 4,4 g 3-metyifenylpiperazínu sa zahrievalo v 200 ml DMF za prítomnosti 4,5 g uhličitanu draselného pri 140°C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyli trikrát nasýteným roztokom soli, vysušili sa nad síranom horečnatým a nakoncentrovali, čím sa získalo 6,5 g (92 %) produktu.
b) Kyselina 2-(4-((3-metylfenyl)-1-piperazinyl)metyl)benzoová ···· ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · t · • · · · · ···· • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
5,9 g intermediátu 4a sa rozpustilo v 75 ml THF a hydrolyzovalo sa pomocou 0,9 g LiOH v 75 ml vody analogicky ako v príklade 1b, čím sa získalo 2,9 g (51 %) produktu.
c) N-(1-Karbamoyl-1-ol-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-(4-((3-metylfenyl)piperazin-1 -yl)metyl)benzoovej
1,8 g intermediátu 4b sa pridalo do 50 ml DMF za prítomnosti 2,7 ml trietylamínu a 0,8 g HOBT, postupne sa pridalo 1,3 g 3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyramid hydrochloridu a 1,2 g EDC analogicky ako v príklade 1c, čím sa získalo 1,4 g (50 %) produktu.
d) N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)amid kyseliny 2-(4-((3-metylfenyl)piperazin-1 -yl)metyl)benzoovej
1,2 g intermediátu 4c sa rozpustilo v 30 ml DMSO a oxidovalo sa pomocou
1,6 g komplexu SOs/pyridín za prítomnosti 1,5 ml trietylamínu analogicky ako v príklade 1 d, čím sa získalo 1,0 g (83 %) produktu.
MS: m/e = 484 (M*)
Syntézy v príkladoch 5 a 6 boli uskutočnené analogicky ako v príklade 1.
Príklad 5
Fumarát N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amidu kyseliny 3-((4-fenylpiperazin-1-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (d6-DMSO): d = 2,5 (4H), 2,9 (1H), 3,2 (4H), 3,3 (1H), 3,7 (2H), 4,5 (1H), 6,6 (2H), 6,75 (1H), 6,9 (2H), 7,2 (2H), 7,2-7,3 (5H), 7,45 (1H), 7,55 (1H), 7,75 (1H), 7,8 (2H), 8,9 (1H), 9,7 (1H) ppm.
Príklad 6
N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 3-((4-(2-ŕerc-butyl-4-trifluórmetylpyrimidin6-yl)homopiperazin-1-yl)metyl)benzoovej
MS: m/e = 568 (M++1)
Príklad 7 ·· • ···· ·· ·· · · · • fl · · • · · · · • · · · ··· · ·· ··· ·· ·
N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxometylén)benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej
a) Kyselina 4-(N-(3,4-dioxometylén)benzyl-N-metylaminometyl)benzoová
11,5 g N-(3,4-dioxometylén)benzyl-N-metylamínu a 15,5 g trietylamínu sa pridali do [lacuna] a pridalo sa 15,0 g kyseliny 4-brómmetylbenzoovej v 100 ml THF. Reakčná zmes sa krátko zahriala na reflux a potom sa miešala pri teplote miestnosti 15 hodín. Po odfiltrovaní solí sa matičný roztok nakoncentroval, zvyšok sa rozpustil v etylacetáte a premyl vodou. Vodná fáza sa alkalizovala a extrahovala niekoľkokrát etylacetátom, čím sa získalo 6,6 g (32 %) produktu vo forme bielej tuhej látky.
b) N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxometylén)benzyl-Nmetylaminometyl)benzoovej
4,4 g intermediátu 5a sa pridalo do 50 ml DMF za prítomnosti 2,9 g trietylamínu a postupne sa pridalo 1,8 g HOBT, 2,0 g fenylalaninolu a 2,8 g EDC analogicky ako v príklade 1c, čím sa získalo 2,3 g (40 %) produktu.
c) N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxometylén)benzyl-Nmetylaminometyl)benzoovej
2,0 g intermediátu 5b sa rozpustilo v 60 ml DMSO a oxidovalo sa pomocou 2,1 g komplexu SOs/pyridín za prítomnosti 1,8 ml trietylamínu analogicky ako v príklade 1 d, čím sa získalo 1,3 g (68 %) produktu.
1H-NMR (CFaCOOD): d =2,9 (3H), 3,2 (2H), 4,3-4,9 (5H), 6,1 (2H), 6,6 (1H), 6,9 (3H), 7,2-7,4 (5H), 7,8 (2H), 8,25 (2H) ppm.
MS: m/e = 430 (M*)
Syntézy v príkladoch 8 až 28 boli uskutočnené analogicky ako v príklade 7.
Príklad 8
N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (CF3COOD): d =2,9 (3H), 3,2 (2H), 4,3-5,0 (5H), 6,7 (1H), 7,25-7,5 (8H), 7,55 (2H), 7,8 (2H), 8,2 (2H) ppm.
MS: m/e = 386 (M+) ···· ·· · ·· • · ee · · · ο · · · · • · a a e e a · · · · aa aee ·· ·
Príklad 9
N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(4-metoxy)benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (CF3COOD): d = 2,9 (3H), 3,3 (2H), 4,0 (3H), 4,3-4,9 (5H), 6,7 (1H), 7,1-7,4 (7H), 7,5 (2H), 7,8 (2H), 8,2 (2H) ppm.
MS: m/e = 416 (M+)
Príklad 10
N-(3-butan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (CF3COOD): d =1,1 (3H), 1,6 (2H), 2,0 (2H), 2,9 (3H), 4,3-4,5 (3H), 4,7 (1 H), 4,8 (1H), 6,6 (1H), 7,3-7,6 (5H), 7,8 (2H), 8,3 (2H) ppm.
MS: m/e = 338 (M*)
Príklad 11
N-(3-butan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxometylén)benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (CF3COOD): d = 1,1 (3H), 1,6 (2H), 1,9 (2H), 2,9 (3H), 4,25-4,6 (4H), 4,75 (1H), 6,1 (2H), 6,6 (1H), 6,9 (3H), 7,8 (2H), 8,3 (2H) ppm.
MS: m/e = 382 (M+)
Príklad 12
N-(3-butan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(4-metoxy)benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej
MS: m/e = 368 (M+)
Príklad 13
N-(3-cyklohexylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(3,4-dioxometylén)benzyl-Nmetylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (CF3COOD): d = 1,0-2,0 (13H), 2,9 (3H), 4,3-4,9 (4H), 6,1 (2H), 6,6 (1H),
6,9 (3H), 7,8 (2H), 8,3 (2H) ppm.
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · • ···· ·· ·· · · · • · · · • · · · · • · · · ··· · ··
MS: m/e = 436 (M+) Príklad 14
N-(3-cyklohexylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(4-benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d = 1,0-1,8 (13H), 2,1 (3H), 3,4 (2H), 3,5 (2H), 4,3 (1 H), 7,1-7,4 (5H), 7,5 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1 H), 9,5 (1 H) ppm.
Príklad 15
N-(3-cyklohexylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-(N-(4-metoxy)benzyl-N-metylaminometyl)benzoovej 1H-NMR (CDCb): d = 1,0-1,8 (13H), 2,1 (3H), 3,4 (2H), 3,5 (2H), 3,7 (3H), 4,3 (1H), 6,8 (2H), 7,25 (2H), 7,5 (2H), 7,9 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
Príklad 16
N-(3-cyklohexylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-((2-fenylpyrolid-1 -yl)metyl)-benzoovej MS: m/e = 420 (M*)
Príklad 17
N-(3-butan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-((2-fenylpyrolid-1 -yl)metyl)benzoovej MS: m/e = 364 (M*)
Príklad 18
N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-((2-fenyIpyrolid-1 -yl)metyl)benzoovej MS: m/e = 412 (M+)
Príklad 19
N-(3-cyklohexylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydrochinolin-1 -yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (CDCb): d = 1,0-1,9 (13H), 2,0 (2H), 2,8 (2H), 3,3 (2H), 4,5 (2H), 4,8 (1H),
6,4 (1H), 6,5 (2H), 7,0 (2H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 9,7 (1H) ppm.
• ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
MS: m/e = 404 (M+)
Príklad 20
N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydrochinolin-l -yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d = 1,9 (2H), 2,75 (2H), 2,9 (1H), 3,3 (1H), 3,4 (2H), 4,4 (1H),
4,5 (2H), 6,3 (2H), 6,8 (2H), 7,1-7,25 (5H), 7,3 (2H), 7,7 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) PPm.
MS: m/e = 398 (M+)
Príklad 21
N-(3-butan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydrochinolin-1-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d = 0,9 (3H), 1,2-2,0 (6H), 2,7 (2H), 3,3 (2H), 4,2 (1H), 4,5 (2H),
6,4 (2H), 6,8 (2H), 7,3 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 350 (M+)
Príklad 22
N-(3-cyklohexylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydroizochinolin-2-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d =0,9-1,8 (13H), 2,7-2,9 (4H), 3,6 (2H), 3,75 (2H), 4,4 (1H), 6,9-7,1 (4H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 404 (M*)
Príklad 23
N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydroizochinolin-2-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d = 2,7 (2H), 2,8 (2H), 2,9 (1H), 3,2 (1H), 3,5 (2H), 3,7 (2H), 4,5 (1H), 6,9-7,1 (4H), 7,2-7,3 (5H), 7,5 (2H), 7,75 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 398 (M+)
Príklad 24 • ···· ·· · ·· · · · · ·· · · · • « · · · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
Hydrochlorid N-(3-butan-1-al-2-yl)amidu kyseliny 4-((1,2,3,4-dihydroizochinolin-2-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d = 0,9 (3H), 1,2-2,0 (4H), 3,0 (1H), 3,3 (2H), 3,6 (1H), 4,1-4,6 (5H), 7,2 (4H), 7,8 (2H), 8,0 (2H), 9,0 (1H), 9,5 (1H), 11,75 (1H) ppm.
Príklad 25
N-(3-Cyklohexylpropan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-((6,7-dimetoxy-1,2,3,4-dihydroizochinolin-2-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d =0,9-1,9 (13H), 2,7 (4H), 3,4 (2H), 3,6 (3H), 3,65 (2H), 3,7 (3H), 4,3 (1H), 6,5 (1H), 6,6 (1H), 7,5 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 464 (M+)
Príklad 26
N-(3-Fenylpropan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 4-((6,7-dimetoxy-1,2,3,4-dihydroizochinolin-2-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (de-DMSO): d = 2,7 (4H), 2,9 (1H), 3,25 (1H), 3,6 (6H), 3,7 (2H), 4,5 (1H),
6,6 (1H), 6,7 (1H), 7,2-7,3 (5H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 8,9 (1H), 9,6 (1H) ppm.
MS: m/e = 458 (M+)
Príklad 27
N-(3-Butan-1-al-2-yl)amid kyseliny 4-((6,7-dimetoxy-1,2,3,4-dihydroizochinolin-2-yl)metyl)benzoovej 1H-NMR (d6-DMSO): d = 0,9 (3H), 1,4 (2H), 1,5-1,8 (2H), 2,7 (4H), 3,4 (2H), 3,7 (3H), 3,75 (3H), 3,8 (2H), 4,3 (1H), 6,6 (1H), 6,7 (1H), 7,4 (2H), 7,8 (2H), 8,8 (1H), 9,5 (1H) ppm.
MS: m/e = 410 (M+)
Príklad 28
N-(3-butan-1 -al-2-yl)amid kyseliny 2-((1,2,3,4-dihydrochinolin-1 -yl)metyl)benzoovej MS: m/e = 441 (M+)
Λ a: X x X • ·· • · • • · • · ··· · x »· ·· · • · · ·· • · · ·· ··· x ·· · • · · · • · · ·· ··
X P > -C Q. {
1 x <M X o fi x \ z ô r z Z \ r z / \ } o r 0
á < I x O* o y) < Ť o 'ň o** o y) < θ'* o ň O** o /
oí x X x X x
< x z CM o w x z CM o w x z CM O w I z CM o w o CM X o
r“ X 3 m > CL CM \3 ď H x: o.
>Ó CM CO n- in
Λ Qí X X x • · • · • • • ··· CN X z o o »·· ·· · • · · ·· • · · « • · · R • ·· ·< X
/ £ £ -C
) Q. / Q. / Q. / Q. /
k \ \ \ \ \
1 r v
««s CM x o a: Q 1 ŕ /z\ ŕ z / \ Zz\ P 0
vw|mw 1
o H O o o o
°X á K o )=\ o o
< 1 P Q Q y) y)
S < < <
CN OĹ x x x x x
x x x x
q z z z
I d o o o
< o V) ω CZ3 w
> Q. 3 Í i £
DĹ CM m z Z Q.
•Ó CO oo 05 O
Λ OĹ CM X z o o CM I z o o X • ··« • · • · • · ··· · CM X z o o • ·· · • · · ·· • · · ·· ··· CM I z o o ·· · • · ·· • · · ·· ··
η CĹ P P P
1 CN X o & p z LU P z / \ r 0 r <ΖΊ r z Z \
< | &. cT o 'ň o o O* n < O** P < cT o Pi
qí X x x x I
< x z CM O CO x z CM O ω ó 1 co 1 x z CM O ω
r* OĹ 3 m s z £ Q. £ O- > Ο- ι CN
•ó CN CO N- m T“
Λ £ Ζ ζ ζ • ···· ·· · • · ··· · CM Ζ ζ ο ο ·· · • · ·· • · · ·· ··· CM Ζ ζ ο ο ·· · • ·· • · ·· ··
* £ Ρ Ρ Ρ -C ο. (
1 Ζ Ο £ r ζ / \ Ρ ζ ο ρ τ ί Ρ ζ / \
Ο=^~ 3 < I & Ο~ ο yy < ο ο yy < cľ ο < yy Ť ο < yy ο~ ο (_) < X
Ν £ ζ ζ ζ ζ ζ
< ζ ζ Ν ο W ζ ζ CM ο ω ό 1 ώ ζ ζ <Μ ο ω
£ > ο. c\l *8 C 0. -C 0. 3 C0
•ό C0 1^ οο σ> ο (Μ
ίΟ OĹ X x CM x z o o • ·· • • ·· · x ···· ·· • · · · • · · • ·· · CM X z o u
x: Q. / p ( p p
v OĹ \ \ \ \
1 x X-*S p p /
CM X z^ 1 z í (
R3—(C 0 z 4? UJ Q z o z o
4- 4. 4- mJmw
O O O O t
o=p 75 -r o )=\ o )=\ o )=\ o p\ K
<c 1 w P Q Q P
tí z> z> /> <
x x x x x
x x x x
z CM z CM z CM CM
< O ω O ω O w O ω ó
S x: 3 >. Q. £
CC z Q_ m CM Q.
•ó T“ CM CM CM co CM ’M- CM un CM
CO
CO
Μ·
CO
Λ Qí N X z o o X CM X z o o • ···· ·· · • · ··· · ·· · ·· · • · ·· · · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ··
□í P P P
1 CM X O <1 x T 0 z UJ <J
$ < | £ o o y) < O* o < {j o o .P ť o y) <
CM X x x x x
< x z CM O ω 1 o 1 x z N 8 x z CM O ω
r- OĹ > Q. CM £ CL “K) O
•ó cô CM CO CO CO M- CO
m co
í) OĹ CM X z o u 0 x z o o 0 x z o o • ···· ·· · • · ··· · x ·· e ·· · • · ·· · · ·· • · · · · · ·· ··· ·· ··
OĹ i P F p
1 (M X o & Ί Z HĎ1 LU \ z hS· LU á < z CM Φ S
o=3\ á i 1 & ť' < < o o y) < S s t/
Oí x x x O Φ s
< ó ó x z CM O ω x z o o
x x: o. x: Q. vJ .c Q.
•d U) CO (0 CO N- CO OO CO
Λ X x X X • ··· ·· ·· · · · · • · · · ··· · ·· · x B ·· · B · · ·· • · · · ·· ·· ··
α: P P .c Q. P
1 ΟΙ X ο X z LU ( z Ol Φ S P 0 z UJ
$ < I & 8 & t/ U o o y) < u
OĹ O v S UJ x 4-1 UJ
< x z O o x z o o x z 01 O w x z o u
r* X £ z £ Q. 3 DQ £ z
»ó m co O N 5 CN N-
1^ ο
Λ χ x CM X z o o x • ···· ·· »· · · • · · · • · · ··· · ·· CM X z o u • ·· · • ·· · · ·· • · · · · · • · · · · ··· ·· ··
Μ· X P P P x: Q. {
1 χ z—S. CM X ο X < z CM Φ S z £· UJ ( z CM Φ S P 0
°7~ $ < | & u cT O o a y) s < μ|ααμ* o o p.
QÉ m x o Φ s x
< V x z CM O w b x z CM O V)
χ £ 0. V/ x: Q. □ DQ
'L· C. CO Tj- ^· IO Ό- CO •V
θ' x x x • ···· ·· · ··· · CM X z o o ·· · • · ·· 4 ·· ··· CM X z o o ·· · • · · ·· ··
v OĹ P P P P P
1 CM X O X—z x P z / \ P^ /z\ \ d ( z CM (1) S > o
3 < | QĹ cT o O** o < yy o P < o p < S S y) Λ \
N QĹ x x x x o (D S
< x z CM O w o II o II E ó 1 1 o 1 X Z O o
r~ o£ i x JC Q. C Q. ť (0 z
•ó 1^- CO cn *r O LO LO
Ο)
CO
IA CĹ P X z o o CM X z o o x • · ·· ··· CM X z o o B·· ·· fl • · · ·· B ·· ·« X ·· B • · ·· • ·· ·
Ty* ΊΖ Q. { x: 0. { P P
1 CM X O & P z / \ p 0 > o d P z UJ
$ < 1 QĹ cT o θ’* o y) < O~ o p 8 s y) Λ· < θ~ o y) <
OÉ x x x o φ S x
< x z CM o w x z CM O V) x z Cl o w x z o o I z CM O co
k 3 m x: Q. > Q. CM x: Q. 3 m
>ó CM m CO m M lO U) m CO in
• ··· « ·· · · • · ·· · • ·· · · ··
η OĹ CM X z o o X x • · · • · · · 4 CM X z o o • ··· ·· · ·
Οί P P
1 x CM X o x z CM Q) s á z LU r ô
y < | S: o* o y) < o o cT o y) </ o o < yy
oí x x x LU
< x z CM 8 x z CM 8 x z CM O w X Z o o
Oí K_/ O ^8 C Q.
»Q h- m 00 m m in O CO
η 04 X x CM X z o o • ···· • · · • · · • · ··· · CM X z o u ·· · ·· · • · ·· · · ·· ·· ··· ·· ··
η 04 P P
1 χ Τμ X Ο CO 04 d d < z (M Q) S < M Φ S
$ < | & o O {_} < o y < cT o < (y Ť o < (y
Qí x x x x
< / o \ / o \ / o \ / o \
k £ Q. £ Q. x: Q. £ Q.
•Ó ’r· CO CM CD CO CO M- CD
Λ CĹ CM X z o o P x z o o CM x z o o • · ·· • • ··· x 1·· ·· • · · · ·· · CM X z o o ·· · • · ·· • ·· ··
CĹ x: Q. P P
1 x ·* CM X o tž z o č 0 P z LLI P z UJ P 0
$ C | & o ΰ y) Λ \ cT o K o o ft Í~ o y^ ť o y) <
DÍ o 0) S x x x x
< X z o o x z CM O w x z CM O V) x z CM o w I z CM O w
r* Oí x: CL JZ Q. .c Q. J= Q. 3 CO
•ó m (0 (0 (0 I'- <0 CO <0 Oi (0
η OĹ X CM X z o o x QP X z o o >· ·· · • · · ·· ·· ··· CM X z o o ·· a • · ·· ·· ··
k P í x: CL .c Q. {
1 x x— (M X o X r ó r LU ) o P ô P z LU
3 < 1 OĹ wmJnw o o y) < o* o < o* o < (y O** o ft o~ o y) <
X x x ♦rf LU x x
< x z CM O ω x z CM o w x Z o o x z CM o w x z CM o ω
X CM O z CM O £ Q. 3 m £ □_
•Ó o 1^ CM 1^ co 1^ •v h-
OĹ X x CM X z o o • · • · • • ·· · CM X z o u 1·· ·· · • · · ·· • · · ·· ·· CM X z o o 99 e • · ·· • · · 99 99
OĹ .c CL .c CL (
1 x z**s M X o 'M* 1 s 1* 0 r ó r ô Ί Z in > o
< 1 OĹ cT o P o o y) < ť o P o* o y) < 4«, o y) <
CM OĹ x x x x x
< x z CM o ω x z CM O ω x z CM O ω x z CM O w x CM O ω
OĹ i z CM O y CM O y N O H CM O
•Ó m (0 1^» oo 1^ σ> t*-
Οί x CM X z o o x • ·· • · ··· · CM X z o o ·· ·· · • · · · · ·· ··· CM X z o o • · • · ·· ·· ··
v OĹ P p x: Q. P
L CM X o qĺ á 0 P z / \ > o < z (M <D
< 1 S: S a (_) Λ < o o P o P o* o P 4«, o y) <
DČ o a> s X x x x
< x z o o x z CM O co x z CM O CO x z CM O CO x z CM O CO
OĹ z 1š z S z z CM O z CM O
»d o CO oô CM CO CO CO M- OO
Λ X CM X z o ϋ X X • a a a a • · · • · • e · • · ·· a a Ol X z o o aa a • · a · a • é · · a aa aaa CM X z o o
or P í P .c Q.
1 x x CM X o x > o < ô < z CM Φ s d P /z\
< 1 & cT < O* í? < cľ o < VY o o < VY θ~ o y) < pp
oc x x x x x
< / o \ / ω \ / o \ / o \ x z CM O w
CĹ .c Q. Q. JE CL .c Q. -C Q.
»ó m oo CD OO 1^ 00 OO OO cn 00
Λ X x x CM X z o o CONH2 • · • ···· ·· • · · · • · 1 • · · · * ·· · x 1 ·· · • · · ·· • · • · · · · · ·· ··
v x -C x { -C x < P
1 ^x X O x P z / \ } o P z o < z CM Φ 5 z LU
< I X cT o P o o y) < o y) < ť o P θ' o y) <
NCĹ x x x x x
< x z CM O w x z Ol o V) x z CM O w x z CM O V) x z CM O w
x š z > x 1 CN >» x CN CM O H z CM O
’Ó o m Φ CN σ> CO 0> N-
Λ CĹ CM X z o u X P x z o o • ···· ·< ·· · · : i ·: ··· · ·« M X z o o • · • • ·· • · · • · • ·· ·
v OĹ x: Q. < x: Q. P
1 x CM X o tr p z o > o P z k Φ 0 k
°^\ $ < I X. O~ o yHť o” o p 0==^* ο=^“
oc x x X x
< x z CM o ω x z CM o w o II o II E o II o II E
x z CM O z CM O x x
»ó m a> CD σ> 1^ 0> CO O)
LO QĹ Ol x z o o X CN X z o o • ···· •J .· • · • · ·· · · x
v OĹ P P
1 x x— CM X q x P z LU P 0 r z / \ o ft 0 k
°=t” f i 1 S: cT o y) < 'A O* o ft ť o y) < 0=^
QĽ X x x x
< x Ol O w I z CN O ω x z CN O w o II o II E
’oĺ 3 CQ x: Q. > Ο- ι CM X
>Ó 05 05 O O τ- Ο τ- CM O
··
Λ X Ol I z o o Ol X z o o • • x » ···· · • · · · B · · ·· X • ·· · : : : ·: 1«· ·· ··
*τ x x: Q. < P P P
1 X ««K CM X O cn Qí x /zx k P k \Z^ 0 k p k^ k
°=P I < 1 x o=<z^ *o* o P o o P
x x x x x
< o II o II E o II o II E o II o II E o II o II E
x x x x x
•d o oo o v ω o T“ O T·
Λ OĹ Q o o CM X z o o X • • · • ·· · CM x z o o i··· ·· • · · · • · · • ·· · x ·· · • · ·· •: i : • ·· ··
’C OĹ £ Q. { .c Q. { P
1 x CM X o & z / \ 0 P z / \ ( ô Z £* LU
o=^\~ I < 1 S: O* o ft cT o y) < O* o Ä Ο~ o y) < ť' o y) <
o: x x X x x
< x z CM O ω x z Ol o V) x z CM O ω x z CM O w x z CM O ω
OĹ -C Q. JC, Q. > Q. CM CM O w CM O
d (M CO v T“ m
CO
ΙΌ
ιο DĹ X X X • ···· ·· · • · ··· · οι I ζ ο ο ·· · • · ·· ·· ·· X • ·· > · ·· ·
η OĹ Ρ Ρ £ α. Ρ ρ
1 X ο 0Ĺ φ 2 Ο Ρ 0 k Ρ 0 k Ρ ζ / \ Ρ ζ £· m Ρ c k ν ζ Si
°=ζ~ 1 < 1 & ť ο Ρ ο* ο Ρ θ* ο 4i ť ο (/ < φ* ο 0
0É X X X X X
< ο II ο II Ε ο II ο II Ε X ζ ΟΙ Ο <Ζ) X ζ <Μ ο W X ζ <Μ ο ω
QĹ X X -C 0. s ζ
•ό (0 7— τ— 1^ V“ 00 0) ο CM
η QĹ x x X • ···< ·· « ··· · M X z o u ·· · • · ·· ·· ··· x ·· · • · ·· ·· ··
V QĹ P P £ Q. k P
1 x z—s CM X o X-Z S: < z CM V S < z CM <U S P ó P 0 < CM <&> S
°=t~ I < 1 QĹ 4* o < yy 4* o < (_/ o* o ft ο~ o y) < 4« o y) <
QĹ x x x x x
< / o \ / o \ x z CM o ω x z CM O V) I z CM O w
QĹ x: Q. x: Q. x: Q. 1s z z CM O
>d CM T“ CM CM CO CM M- CM T“ lo CM
Λ CĹ CM X z o o CM X z o o CM X z o o • ··· ·· ··· · x • ·· · • · · ·· ·· ··· CM I z o o ·· · • · ·· ·· ··
Μ1 DĹ P P P í P
1 x z<—s CN X o >>«ľ* 1 OĹ < z CM Φ Z á d P z 4>* UJ P 0
á < I 3ĺ ť' o y) < o y < o p < cT O ft o o y) <
oc x x x x x
< x z (M o w / ω \ / w \ x z CM O ω x z CM O ω
x p z CM O £ Q. -C Q. 3 m x: 0.
»ó (0 cs 1^ CS OO CS σ> cs o CO
Λ X CM X z o o CM X z o o CM x Z O ϋ • ···· · ·· · · ··· · · CM X z o o • ·· · • ·· · · ·· ··· ·· ··
x P P P
1 x (M I o x d <P yy k j z UJ r z o
°=C 1 < | x o o y) < o=d cľ < O** k <
x x x x I
< x z CM S o II o II E o CM X o o CM X o
r“ x ~o x: X > Q. CSI
>ó T“ CO (M CO CO CO T“ CO
CĽ CM X z o o X X • · · · · ·· · ··· · x ·· · • · ·· · ·· «· 1 CM X o o • · • ·· • ··
v £ x: Q. { x: Q. < P P
1 x x—s CM X o £ ( z CM V S ( Z. o < z CM Φ S \ z LU < z CM Q> 2
á < I £ o*** y < O** y < cľ y < cľ y < cľ y <
OĽ x x x x x
< o CM X o o CM X o o CM x u o CM X o o CM I o
£ >» 0. 1 CO Q. 1 N· i? CN ô h; CO MeO—-
'Ó m CO CO CO h- CO oo CO o co
η X x CM X Z o o CM X z o u • · • · ·· · CM X z o o ··· ·· · • · · ·· • ·· ··· CM X z o o ·· · • · · ·· ··
M* X -C X ( p P
1 CN X υ X r ô < z CN V 2 ( z CN Φ 2 z in Φ 2 O P 0 k
°^\ á < | £ O** y < cT O í) < cT O ,/dy h Py
Oí x x x X x
< o Ol X o CM X z o o CM X z o u CM X z o o o II o II E
x d °v° .c X £ z £ z x
•ó o M CM V CO M M-
Ο) m
CĹ X CM X z o o x x • ··· ·· ··· · B ·· • · ·· • ·· · • ·· · · ·· ··· ·· ··
x: Q. / < £ Q. / JC Q_ /
0Ĺ \ \ \ \
) Λ
1 X \ ΡΖΊ
CM X ο S: < z N <D S z £* III / o k
ο ==( ^Χ \ S:/“\o i 1 & O** o < yj* cT o < yy O** o < (/ o- v )
oc x x x I
< o CM x υ o CM x o o CM X υ o II o II E
h
Qí >» Q. 1 CM > Q. 1 CO M %° X
»Ó m CO oo
T“
LA QĹ X X X • · • · • • ··· CM X z o o »·· ·· · • · · ·· • ·· ··· x ·· · • · ·· ·· ··
v OĹ P P s
1 x CM X o Z QĹ r z o r z o r z o 6 r z o
y á c | S o o cT o yy < cT o .P o* o < yy O~ o < yy
Oí x x x x x
< x z o o x z o u r o CM X o o Ol X o
QĹ JZ Q. z £ Q. 0. 1 -sr i? CM
•Ó 05 M o m r“ IO CM LO CO U5
ΙΟ CĹ CM x Z o o X CM X z o o • ···· · • · · · ··· · · CM x z o o • ·· · • ·· · · ·· ··· ·· ··
Μ* BĹ r > JC Q. < P
1 x z—s CM X o OĹ d \ z UJ } o P 0 k
$ Sz>M < I £ o o < yy cľ* o < yj> Ο~ o < yy 0=^“
Oí x x x x
< o CM X o o CM X o o CM X o o II o II E
r· OĹ ·? €0 MeO—- .c Q. x
•ó t}- m io m (0 m ľ- m
η x x CM X z o u X • ···· • · · • · • · · · x ·· · • · ·· · ·· ··· x >· t • · · >· ··
v x p P
1 x s CM X o X z CM Φ S z <U S P 0 k z LLI o
Q—-Γ x \ J * l & θ o y) < θ* o Ο=^ o p; < o y <
x x x x x x
< x z o o x z o o O II o II E o CM X o o CM I o
x £ z Q. x £ Q. >» Q. CM
•ó oo lO 0) in o ω δ CM to
Λ OĹ CM X z o o X CM X z o u • ···· • · · ··· · x • e · < • · · · · ·· ··· 4 X • · • · · • ··
* OĹ JC Q. { P £ Q. x: Q. {
1 x CM X u OĹ ( z CM Φ 2 d j z MĎ* UJ < z CM Φ S } Q
\ n C | & cT v < o < V < ť' J < *Ο* v <
DÍ x x x x x
< o CM X o o CM X υ o CM X o o CM X o o CM X o
OĹ •t c\i > Q. 1 CO ·? CO Φ o ω S 0^0
»d co CO M· CD in CD CD CD r- CD
Λ X CM X z o o x X • ···· • · · • · · · CM X z o o ·· · • · ·· · ·· ··· x 1 · · • · · >· ··
EĹ £ x < x: X -C x { p
1 x CN X o T Λ OĹ Ί Z LU } o ( z CM d) S ( z CM d) S d
Ο=Ά á i 1 X o P < 8 a y) Λ < o S y) < o o < yy o o y) <
CÉ x o φ s o d> s x x
< o CM X o x z CM O ω x z CM O ω o CM X o x z o o
X >» X 4 JC x £ z ·? CO z x
>ó 00 CO σ> co o CN h.
ΙΛ
CO
α: x CM X z o o x • ···· ·· · · ··· · CM x z o o »· · ·· · • ·· · · ·· 1· ··· ·· ··
v CĹ p P P P
1 x x—. CM x u S: d z mS* UJ z UJ z UJ
á < 1 X o o β cľ β < 4* β <
Oí x UJ x x
< x z o u x z CM o ω o CM I o o CM I o
P“ OĹ £ z 3 m š CO *7 CO
d CO r- 4· 1^ in h- co N.
<0 (Ο
X X X σι X ζ ο ο • ···· ·· · • · · · σι X ζ ο u ·· · ·· · • · ·· · · ·· ·· ··· ·· ··
Οί Ρ £ CL
1 χ <Μ X ο χ > ο ά } ο > ο
°=C I < 1 & ť Ρ < ο Ρ < Ο* Ρ < cT Ρ <
0Ĺ X X X X
< ο Ν X ο ο σι X ο ο σι X Ο ο σι X Ο
Γ X 0. 1 Dl V £ CL £ 0.
1 C. Ν CO £ ω r- ο οο
Λ a: CM X z o o CM I z o u x • ···· B ·· · · BBB B · CM X z o ω • ·· · • ·· B B BB BBB ·· ··
OĹ ΧΞ Q. < x: Q. x: Q. <
1 x χ— N X o s ft c k ( z CM d) S } o z LU
y $ < 1 & o=^“ cľ o < (y o* o < (_/ o* o < yy
k x x x x
< o II o II E o CM X o o CM X o o CM X o
k x .c a. > Ο- ι CM MeO—-
Č. oo V CM co CO OO M OO
oo (O
Λ X CM X z o o x x • · • · • • ··· x ··· ·· · • · · ·· • ·· ··· x ·· · • · ·· ·· ··
Qí P P P P £ x {
1 x CM X o o £ < z CM Φ S < z CM Φ S ( z CM Φ S z UJ < z CM Φ S
J x < | X cT o .P O~ o p t* o y) < O* o < vy cT o < VY
oé x x x x x
< x z o o x z o o v o CM X o o CM X o
x .c 0. £ z £ Q. > x 1 CO ô H m
»ó m oo CO oo h- 00 oo oo O) 00
Λ X CM X z o o CM X z o o X • ···· · ·· · · ··· · · x • ·· · • ·· · · ·· ··· ·· ··
x J= x P £ x P
1 ^č\i X O x ~) o r z o < z N Φ S Φ s o P 0 k
°=C á < | & o* o < VY o” o < VY o* o < VY 0=^
Nx x x x x
< o (M x o o (M X o o N X o o II o II E
x > x 1 v ŕ CM d °^° x
č. o O) OT CM σ> CO σ> T“
ο OĹ CM X z o o CM X z o o CM X z o o • ···· ·· · ··· · x ·· · • · · · · ·· ·· CM X z o o 1· · • ·· >· ··
OĹ p P 5
1 x (M X o 'au' X > o o f P 0 k < z CM (D S d
á i 1 & cT o y) < cT o y) < 0=^ Í* P < V <
k x x x x x
< x z o o x z o o o II o II E o CM X o o CM X o
OĹ £ Q. s z x >a Q. CN >» Q. 1 CO
•ó σ> U) a> T“ CO 0) is. O) 00 cn
oc CM X z o ω X CM X z o u • ···· ·· · • · · · x ·· · • · ·· · ·· ··· CM X z o o '· · • · '· ··
v x P P P -C x x: X <
1 X XS CM X o cn OĹ < CM Q) 2 \ z XI < z CM Q) S CM (U s o
< | ä o** y < < O* < Ť p < o** <
o: x x x x x
< o CM X o o CM X u o CM X o o CM X o o CM X o
x CO -C X MeO—- > x 1 M- °^°
>ó o> O) T“ O o CM o CM CM O CM CO o CM
η x Ol x z o o X CM X z o o • ···· ·· · ··· · x ·· · • · ·· · ·· ··· x »· · • ·· 1· ··
’χ .C x £ x P
1 x .—x (M X o K_Z n X < z N Φ S ) o < z CM Φ S \ z «a* UJ < z CM Φ S
°=c á < 1 x O** P < cT o < yy θ* o < yy cT o < y_/ cľ o (y <
Nx x x x x x
< o CM X o o CM X o o CM x o o CM X o x z o o
r· x > x 1 CN x: x > x CN *7 CN x: X
c. N O CN m o CN 8 CN K O CN oo o CN
oc CM X z o o X X • ···· • · · • · · CM X z o o ·· · • · ·· ·· ··· CM X z o o ·· · » · ·· ·· ··
ac P £ Q. < P
1 ^x x o s_z CĽ < z N (U s ( z CM Φ S } o \ z MĎ* LU < z CM Φ S
y í S:z/“\o < | S: ť O yy < O* o < yy cT o < yy o* o < yy o* o yy <
OC x x x x x
< x z o o o CM X o o CM X o o CM X o v
OC 1 > a. 1 CO >» Q. 1 V MeO—- J= a.
>d 0) o CM O CM x— N CM T“ CM co CM
Λ X CM X z o o CM X z o o x • · · · · • · · • · ·· · · CM X z o o ·· · 9 · 99 99 999 X • · · • · · · • · · ·
x: P í P
1 (M X O x < z CM Φ S ô d P z k P k
< 1 & t o ,/d< o o < o o < *o* o d o o
Nx x x x x x
< x z o o o CM X o o CM X o o II o II E o II o II E
r“ X .c Q. b °x/° *7 CO x x
>ó V cm m cm (0 T“ M 1^ cm oo CM
• · · n
Q£
M1
X (M
X o
m f'-
CM
X
Z o
o
Q.
CM
Φ
S
CM
X z
o o
Q.
{
CM
X z
o o
Q.
{
°=c <
QĹ
o
CM
X o
o
CM
X o
o
CM
X o
O
CM
X o
o
CM
X o
QĹ >.
o.
CN >
Q.
C9 í
CN
O hN- >»
Q.
I
Ν’
O
CN
CM
CN
CN
CM
CO
CN rxi
O)
CM
CN
CM
CĽ X X CM X z o o • ···· ·· · • · • · ··· · x ·· · « • · ·· · ·· ··· « x • · • ·· • ··
CĽ P x: Q. < P P P
1 CM X o ·> & < z CM V Σ \ z UJ d < z CM Φ 2 d
y £ i 1 £ Ť y < y < o y < cľ y < o y <
CĽ x x x x x
< o CM X o o CM X o o CM X υ o CM X o o CM X o
£ Φ o Q) 5 >M Q. 1 •N1 Q. ·? C9 d %°
•Ó Ν' CN (N in CN CN CO CN CN CN CM oo CN CM
1/) x Cl x z o o n x z o o CM X z o o • ··· • • • · H • · · e • · · ·· ·· ··· CM I z o o • · · • · ·· ·· ··
v x P P í P
1 ^_x CN X O n X q 0 k d d z LU z LU
°^d á i 1 & Ť o P o o pi o o y) < Ť y < *O* y <
Nx x x x x x
< o II o II E x z o o x z o o o CM X υ o CM X o
x x £ x £ z >7 CM *7 CM
>ó 0) CM CM o CO CM CO CM CM CO CM CO CO CM
ο; x CM X z o o x • ···· ·· · ··· · x ·· · • · ·· · ·· ··· « x • · • ·· • ··
x p £ x < £ x P .n X
1 7m X O s-x to X < z CM (U s > o r z o Ί Z MĎ< UJ < z CM Φ S
°=d~ 3 < | & o** β < 4* β < o* β < 4* β < y <
N X x x x x x
< o CM X o o CM X o o CM X u o CM x o o CM X o
x >» Ο- ι co £ x MeO—- MeO—- d °x/°
•ó M CO CM U) co CM CO co CM K co CM 00 CO CM
σ>
l·-
OĹ M I z o u 0 x z o o X • ···· ·· · • · · · CM X z o u ·· · ·· · • · ·· · · ·· ·· ··· ·· ··
V OĹ ΧΞ Q. < P £ Q. < JC. 0. {
1 x ”73 X O o X ( z N Q) S P 0 k ( z N Φ S ( z CM Φ S
á < 1 X o* v < cT o o* o < yy 4* o < yy
X x x x x
< o CM X ω o II o II E o CM X o o CM X o
X h °x/° x x: Q. Q. CO
•ó Φ CO CM o M- CM r- •M· CM CM M CM
n0Ĺ x X CM X z o o • ···· ·· · ··· · x ·· · ·· · • ·· · · ·· ·· ··· ·· ··
k £ x { x: X < x < £ X
1 x CM I o x } o Ί Z -a· UJ o ( z CM Φ S
y í < 1 & ť' o < YJ cT O < yy cT o < yy O~ o < yy
CĽ x x x x
< o CM X o o CM x o o CM x o o CM x o
x >. x 1 v •t CN *7 CC °v°
»ó CC N ŕ\l ’t N- CM in n· CN CO N CN
OĹ x CM X z o o X • ··· • · ··· · CM I z o o • ·· · • · · ·· ·· ··· x ·· · • · ·· ·· ··
•ϊ OĹ £ Q. { j= Q. { X= Q. < .c Q. <
1 CM I o £ z MĎ1 UJ > o r z o r ô } C)
á < 1 & θ* o < yy cT o < (y o o J o o yy < Ο~ o yy <
X x x x x x
< o CM X o o CM X o x z o o x z o o x z o o
r“ OĹ Φ u S >» Ο- ι CN £ 0. £ Q. x: Q.
•ó N- N CN OO N CN O) N- CN O m CN T“ cn CN
Λ OĹ x X X • ···· ·· · · ·· · · CM X z o o • · ·· · • ·· · · ·· • ··· ·· ··
Qí P P P
1 ^_x CM X o T & } o ( z CM Q) S Ί Z JJ* LU
y I < 1 S: o o y) < U O* y < o y <
a: x IU x x
< x z o o x z CM o w o CM X o o CM X o
OĹ g z £ Q. JZ Q. >» Q. 1 CM
»ó CM LO CM CO m CM M- m CM m m CM
co
CO
Λ X x CM X z o o CM X z o o • ···· • · · ·· · · CM X z o o ·· · • · ·· · ·· ··· 4 X • · • ·· • ··
x P x: X { P
1 CM I o x < z CM Φ S d r 0 1 d ( •Z.
x f < 1 X cT y < o y < θ y < o y < O** y <
x: x x x x x
< o CM X o o CM X o o CM X o o CM I o 0 CM X u
MeO—- > x 1 CO ŕ CM ô Ιγ CO d °v°
1« (0 m f\l N m CM CO m CM 0) m CM 0 (0 CM
ΜCO
Λ OĹ Ol x z o o X X • ···· ·· ·· · · ··· · ·· x • ·· · ·· · · ·· ··· ·· ··
OĹ .c Q. < x: Q. { x: Q. < Ľ Q. <
1 CM X o S: r ó ( z CM Φ S } o \ z UJ
°y á < | OĹ *O* P < o P < o £ y) T*1· < P-
oĺ x x o φ s UJ
< o CM X u o CM X o x z CM O CO x z CM o CO
r“ OĹ > Q. 1 M- x: 0- 3 CQ s z
’Ó Τ- Ο CM CM (O CM CO CO CM M- CO CM
Λ X Gl X z o o x CM X z o o • ··· ·· • · • · ··· · CM X z o o » ·· · • · ·· • · · ·· ··· CM X z o o ·· · 1 · ·· » · · ·· ··
v x p x: x { x: x x: X {
1 x CN X o a: z LU > o Ί Z MĎ« LU Ί Z mS· LU r ô
< I X ť' o / (y cT o < yy cT o P o* o P o* o < yy
Nx x x x x x
< o CM X o o CM X o x z o u b o CM x o
r- X > x 1 N *7 co ΧΞ x £ x >» x 1 CN
»ó w CO N CO CO CN co CN oo CO CN ω CO CN
η DĹ CM X z o o X CM X z o o • ···· ·· · ··· · CM X z o ω ·· · ·· · • ·· · · ·· ·· ··· ·· ··
k £ Q. ( x: Q. { j= Q.
1 x CM X o s—/ x z MĎ* LU < z CM 0) S } o r ô
O=á( < 1 £ o* O < yy o O < yy O~ o < yy o** o < (/
k x x x x
< o CM X o o CM X u o CM X o o CM X o
k š CN £ Q. > Q. cô MeO—-
•ó O 1^ CN T- l·- CN CN CN co 1^ CN
ΓΟΟ
• ···· ·· · • · ··· · ·· • · ·· • ·· · ·· · · ·· ··· ·· ··
CM X CM X
z z
Λ o o
OĹ x o o x
.c p p £
Q. / 0. /
V CĹ \ \ \ \
1 X / /
CM X \ \ ( (
o | I \ \
1 z 1 z z (M z CM
<*) «a< MĎ1 (U V
CĽ UJ UJ Σ S
4. zw|anv>
o O o vJ O x
x o < o <
< I x 'P -P y_ )
1 S: % <
o
k UJ x UJ (U S
x x X
z q z z
o x d d
< w u ω ω
b
k -C Q. O Naft .c Q.
M IO co r-
fó CM CM CM CM
OÍ x X CM X z o o • ···· • · a • · ··· · x ·· · ·♦ · > · ·· · · ·· ·· ··· ·· ··
M· x £ x < £ X < .c x ( .c X (
1 x X O & > o < z CM Φ Σ r 0 z UJ
°^ŕ” < 1 £ o S y) Λ \ 8 s y) Λ1 \ o* o < (y t o < (/
x o φ s o φ S x x
< x z CM O ω x z CM O ω o CM X o o CM x o
x š z 3 m x: x °^°
>ó ¢0 1^ CM o CM o CO CM oo CM
σ>
oo
OĹ CM X z o o X x • ···· ·· · • · · ··· · CM X z o ϋ ·· · ·· · » · ·· · · ·· 1 · · · · · · ·· ··· ·· ··
θ' P P
1 ^x CM X O 1 CĹ < z CM Φ S á r z o z £< UJ
á < 1 & o o < (/ o o < VY Ť o < VY Ο~ o < VY
Nx x x x x
< o CM X o o CM X o o CM X o o CM X o
x x: x MeO—- > x CM > x 1 CM
•ó CM OO CM co 00 CM M- OO CM m oo CM
£ X CM X z o o X • ···· ·· · ··· · CM X z o o ·· · • · ·· ·· ··· CM I z o o ·· · • · ·· ·· ··
£ £ Q. < £ Q. < P P P
1 x CM X O £ ~) o r ó d z UJ z MĎ* UJ
£^“^9 í 1 & *o* o < yy o* o < yy o o < yy cľ O ň *m|nwz o o y) <
N£ x x x X x
< o CM X o o CM X o o CM X o d x z o o
£ > Q. 1 n d °^° i? CN 0. .c Q.
>Ó CO CO CN 1^ CO CN 00 00 CN 05 OO CN O O) CN
wx x CM X z o o CM X z o o • ···· ·· · • · • · ··· · CM X z o o ·· • · ·· · • · · · ·· ··· x B· · • · · • · • · · ·
α: P x: X x x P P
1 x x—x CM X O x é } o r 0 z MĎ1 UJ p k
Y á C | & Ý* p < O** p < o* P < O* P < <λλ|λλλλ o o d
Nx x x x x x
< o CM X o o CM X o o CM X o o CM X o o II o II E
x >» X V >» x 4 |2 CO ž CM x
•ó T- 0) (M CM <Jt CM CO O) CM 0> CM m o> CM
CM σ>
• ·· • · • e ·· • · · · ·· · • · ··
a: x X X ·· · · CM X z o u ·· · x • ·· ··
< p p $ <
v x \ \ \
Q
1 x CN X o x > 0 k ) o ( z CN Φ 2 < z CN Φ 2 r z o
< 1 ä Ť o cľ y < cT y < i* y < O y <
x x x x x x
< o II o II E o CM X o o CM X u o CM x o o CM X o
Φ
x x ô co >» x 1 CM o <1) Z ŕ 1 CM
o CO Φ Λ.Ι b- ΟΪ CM OO σ> CM 0) 0) CM o o CO
71/ ISDG-tcoO

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amid vzorca I ···· · · ·· ·· · · · ·· · · · • · ··· ···· · • · · · · ··· ··· · ·· ··· ·· ··· a jeho tautomérne a izomérne formy, možné enantiomérne a diastereomérne formy a možné fyziologicky tolerované soli, kde premenné majú nasledujúci význam:
    R1 môže byť vodík, CrCe-alkyl, rozvetvený a nerozvetvený, fenyl, naftyl, chinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, chinazolyl, chinoxalyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, pričom tieto kruhy môžu tiež byť substituované až troma radikálmi R6, a
    R2 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, O-Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, Ci-C6alkylfenyl, C2-C6-alkenylfenyl, C2-C6-alkinylfenyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-C^C.-alkyl, NHCO-fenyl, CONHR9, NHSO2-Ci-C4-alkyl, NHSO2-fenyl, SO2-Ci-C4-alkyl a S02-fenyl a
    R3 môže byť NR7R8 alebo kruh ako
    R4 je -CrCe-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže tiež niesť fenyl, pyridyl, tienyl, cyklohexyl, indolyl alebo naftyl, ktorý je zase substituovaný maximálne dvoma radikálmi R6, a
    R5 je vodík, COOR11 a CO-Z, kde Z je NR12R13 a • · • · · • · · ·· ··· • · ·· ·
    R6 je vodík, CrC4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2i NH2i CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SOz-CrC.-alkyl a -SO2fenyl a
    R7 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť sám substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R10, a
    R8 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť sám substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R10, a
    R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže tiež niesť substituent R16, alebo fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, naftyl, chinolyl, imidazolyl, ktorý tiež môže niesť jeden alebo dva substituenty R14, a
    R10 môže byť vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-C1-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-CrC,alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-aikyl, -NHSO2-fenyl, -SO^Ci-C^alkyl a SO2-fenyl
    R11 je vodík, Ci-C6-alkyl, lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť sám substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R10, a
    R12 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený a nerozvetvený, a
    R7 /=>N
    R7 /~\ —N O \_y
    N-R7 ;
    R7 —(CH2)o-n'
    R8 • ·
    R13 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže byť okrem toho substituovaný fenylovým kruhom, ktorý môže okrem toho niesť radikál R10 a
    R14 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, alebo dva radikály R14 môžu predstavovať mostík OC(R15)2O, a
    R15 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený a nerozvetvený, a
    R16 môže byť fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, pyrazyl, pyrolyl, naftyl, chinolyl, imidazolyl, ktorý môže tiež niesť jeden alebo dva substituenty R6, a
    A je -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)„-S-(CH2)m-, -(CH2)„-SO-(CH2)m-, (CH2)o-SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CH=CH-,-(CH2)o-CO-(CH2)r„-, (CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, NH-CO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH- a
    B je fenyl, pyridín, pyrimidín, pyrazín, imidazol a tiazol a x je 1, 2 alebo 3 a n je číslo 0,1 alebo 2 a m, o sú navzájom nezávisle čísla 0, 1, 2, 3 alebo 4.
    • ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · · ·
  2. 2. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde :
    B je pyridín alebo fenyl a
    R5 je vodík a
    R9 je vodík, Ci-C6-aikyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl, ktorý tiež môže niesť jeden alebo dva substituenty R14, a n je 0 a 1 a x je 1.
  3. 3. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde :
    B je pyridín alebo fenyl a
    R5 je CONR12R13 a
    R9 je vodík, CrCe-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl, ktorý tiež môže niesť jeden alebo dva substituenty R14, a n je 0 a 1 a x je 1.
  4. 4. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde :
    B je pyridín alebo fenyl a
    R2 je vodík R5 je vodík a
    R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl, ktorý tiež môže niesť jeden alebo dva substituenty R14, a n je 0 a 1 a x je 1.
    • ··· ·· · ·· ·· · · · ·· · · · • · · · · · · ··· · ·· ··· ·· ·
  5. 5. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde :
    B je pyridín alebo fenyl a
    R2 je vodík R5 je CONR12R13 a
    R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl, ktorý tiež môže niesť jeden alebo dva substituenty R14, a n je 0 a 1 a x je 1.
  6. 6. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde:
    A je -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, CH=CH-, -C=C-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o- a
    B je pyridín alebo fenyl a R2 je vodík a R5 je vodík a
    R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl a m, n, o je 0 a 1 a x je 1.
  7. 7. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde:
    A je -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)„-S-(CH2)m-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, CH=CH-, -C=C-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o- a
    B je pyridín alebo fenyl a R2 je vodík R5 je CONR12R13 a • ···· ·· · ·· ·· · · · ·· · e · • · ··· ···· · • · · · · ··· ··· · ·· ··· ·· ···
    R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl a m, n, o je 0 a 1 a x je 1.
  8. 8. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde:
    B je pyridín alebo fenyl a
    R1, R2 sú vodíky a R5 je vodík a
    R9 je vodík, Ci-Cg-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl a m, n, o je 0 a x je 1.
  9. 9. Amid s heterocyklickými substituentmi vzorca I podľa nároku 1, kde:
    B je pyridín alebo fenyl a
    R1, R2 sú vodíky R5 je CONR12R13 a
    R9 je vodík, Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý tiež môže niesť substituent R16,
    R16 je fenyl a m, n, o je 0 x je 1.
  10. 10. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na liečenie chorôb.
  11. 11. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 ako inhibítorov cysteín proteáz.
    ···· ·· · ·· · ·· · · · ·· · · ·· • · ··· · · · • · ··· · · · · · • · · · · ··· ··· · ·· ··· ·· ··· 99
  12. 12. Použitie podľa nároku 6 vo funkcii inhibítorov cysteín proteáz ako kalpaínov a katepsínov, najmä kalpaínov I a II a katepsínov B a L.
  13. 13. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečenie chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené aktivity kalpaínu.
  14. 14. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečenie neurodegeneratívnych porúch a neurónového poškodenia.
  15. 15. Použitie podľa nároku 9 na liečbu neurodegeneratívnych porúch a neurónového poškodenia indukovaného ischémiou, traumou alebo masívnym krvácaním.
  16. 16. Použitie podľa nároku 10 na liečbu mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
  17. 17. Použitie podľa nároku 10 na liečbu Alzheimerovej choroby a Huntingtonovej choroby.
  18. 18. Použitie podľa nároku 10 na liečbu epilepsií.
  19. 19. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečbu poškodenia srdca po srdcových ischémiách, poškodenia obličiek po renálnych ischémiách, poškodenia kostrového svalstva, svalových dystrofií, poškodenia v dôsledku proliferácie buniek hladkej svaloviny, koronárneho vazospazmu, kataraktov očí a restenózy ciev po angioplastike.
  20. 20. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečenie nádorov a ich metastáz.
  21. 21. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečenie porúch, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny interleukínu-1.
  22. 22. Použitie amidov podľa nárokov 1 až 5 na liečbu imunologických porúch, ako sú zápaly a reumatické poruchy.
  23. 23. Liekový prípravok na orálne, parenterálne alebo intraperitoneálne použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden benzamid I podľa nárokov 1 až 5 v jednej dávke popri konvenčných farmaceutických pomocných látkach.
SK1506-2000A 1998-04-20 1999-04-19 Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie SK15062000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817460 1998-04-20
PCT/EP1999/002620 WO1999054320A1 (de) 1998-04-20 1999-04-19 Neue heterocyclisch substituierte amide mit cystein-protease hemmender wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15062000A3 true SK15062000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=7865112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1506-2000A SK15062000A3 (sk) 1998-04-20 1999-04-19 Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1080083A1 (sk)
JP (1) JP2002512240A (sk)
KR (1) KR20010042839A (sk)
CN (1) CN1306526A (sk)
AU (1) AU3818799A (sk)
BG (1) BG104885A (sk)
BR (1) BR9909819A (sk)
CA (1) CA2328720A1 (sk)
HR (1) HRP20000788A2 (sk)
HU (1) HUP0101839A3 (sk)
ID (1) ID26728A (sk)
IL (1) IL138999A0 (sk)
NO (1) NO20005261D0 (sk)
PL (1) PL343551A1 (sk)
SK (1) SK15062000A3 (sk)
TR (1) TR200003071T2 (sk)
WO (1) WO1999054320A1 (sk)
ZA (1) ZA200006714B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
WO2002094799A2 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
JP4654035B2 (ja) 2002-11-05 2011-03-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
US7084154B2 (en) 2003-02-11 2006-08-01 Pharmacopeia Drug Disclovery, Inc. 2-(aminomethyl) arylamide analgesics
BRPI0721298A2 (pt) 2006-12-29 2014-03-25 Abbott Gmbh & Co Kg Composto de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína
AU2008212788A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US8598211B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CN103501784A (zh) 2010-12-09 2014-01-08 Abbvie德国有限责任两合公司 甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途
US9150545B2 (en) 2012-04-03 2015-10-06 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US10071584B2 (en) 2012-07-09 2018-09-11 Apple Inc. Process for creating sub-surface marking on plastic parts
EP3426674A4 (en) 2016-03-09 2019-08-14 Blade Therapeutics, Inc. CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
MX2019003425A (es) 2016-09-28 2019-08-16 Blade Therapeutics Inc Moduladores de calpainas y usos terapeuticos de los mismos.
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2023165334A1 (zh) * 2022-03-01 2023-09-07 成都威斯克生物医药有限公司 酮酰胺类衍生物及其制药用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992012140A1 (en) * 1990-12-28 1992-07-23 Georgia Tech Research Corporation Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP2848232B2 (ja) * 1993-02-19 1999-01-20 武田薬品工業株式会社 アルデヒド誘導体
EP0831920A4 (en) * 1995-06-06 2003-03-19 Athena Neurosciences Inc NOVEL CATHEPSIN AND METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING CATHEPSIN
DE19642591A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
DE19648793A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
NZ335981A (en) * 1996-12-11 2000-04-28 Basf Ag Ketobenzamides as calpain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BG104885A (en) 2001-05-31
PL343551A1 (en) 2001-08-27
CA2328720A1 (en) 1999-10-28
CN1306526A (zh) 2001-08-01
ZA200006714B (en) 2001-11-19
BR9909819A (pt) 2000-12-19
AU3818799A (en) 1999-11-08
HRP20000788A2 (en) 2001-06-30
JP2002512240A (ja) 2002-04-23
TR200003071T2 (tr) 2001-04-20
IL138999A0 (en) 2001-11-25
HUP0101839A3 (en) 2002-01-28
ID26728A (id) 2001-02-01
EP1080083A1 (de) 2001-03-07
HUP0101839A2 (hu) 2001-11-28
NO20005261L (no) 2000-10-19
KR20010042839A (ko) 2001-05-25
WO1999054320A1 (de) 1999-10-28
NO20005261D0 (no) 2000-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU721620B2 (en) Novel ketobenzamides and their use
US6562827B1 (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
US6172072B1 (en) Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases
US7956093B2 (en) Substituted amides, their preparation and use
US6630493B1 (en) Heterocyclically substituted amides, their preparation and use
AU753402B2 (en) New substituted amides, their production and their use
US6482832B1 (en) Heterocyclically substituted amides, their production and their use
SK14122000A3 (sk) Substituované benzamidy, ich príprava a použitie
SK56599A3 (en) Benzamidoaldehydes and their use
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use
MXPA00010274A (en) Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect