BRPI0721298A2 - Composto de carboxamida e seus usos como inibidores de calpaína - Google Patents

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Wilfried Hornberger
Helmut Mack
Achim Moeller
Volker Nimmrich
Dietmar Seemann
Wilfried Lubisch
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Description

“COMPOSTOS DE CARBOXAMIDA E SEUS USOS COMO INIBIDORES DE CALPAÍNA”
Descrição
A presente invenção diz respeito a novos compostos de carboxamida e seus usos para a fabricação de um medicamento. Os compostos de carboxamida são inibi- dores de calpaína (cisteína proteases dependentes de cálcio). A invenção, portanto, também diz respeito ao uso destes compostos de carboxamida para tratar um distúrbio associado com uma atividade elevada de calpaína.
Calpaínas são enzimas proteolíticas, intracelulares do grupo cisteína protease e são encontradas em muitas células. A enzima calpaína é ativada por concentração elevada de cálcio, com uma distinção sendo feita entre calpaína I ou μ-calpaína, que é ativada por concentrações μ-molares de íons cálcio. Atualmente, isoenzimas de calpa- ína adicionais também são postuladas (Μ. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 2006,
11 (19/22), pp. 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), pp. 523-9).
As calpaínas desempenham um importante papel em vários processos fisioló- gicos. Estes processos incluem a clivagem de diferentes proteínas reguladoras, tais como, proteína quinase C, proteínas citoesqueletais, tais como, MAP 2 e espectrina, e proteínas musculares, degradação de proteína na artrite reumatóide, proteínas na ati- 20 vação de plaquetas, metabolismo de neuropeptídeos, proteínas em mitose, e outras que estão listadas em: M. J. Barrett et al., Life Sei. 1991, 48, pp. 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol Sei. 1994, 15, pp. 412-419.
Níveis elevados de calpaína têm sido medidos em vários processos patofisio- lógicos, por exemplo, em isquemias do coração, (por exemplo infarto do miocárdio), do 25 rim ou do sistema nervoso central (por exemplo, derrame), inflamações, distrofias mus- culares, cataratas dos olhos, diabetes, distúrbios de HIV, danos do sistema nervoso central (por exemplo traumatismo craniano), doenças de Alzheimer, Huntington, Par- kinson, esclerose múltipla etc.(vide Κ. K. Wang acima). É admitido que existe uma re- lação entre estas doenças e níveis de cálcio intracelular elevados de modo geral ou 30 persistente. Isto resulta em processos cálcio-dependentes que se tornam hiperativados e não mais estando sujeitos ao controle fisiológico normal. Uma hiperativação corres- pondente de calpaínas também pode provocar processos patofisiológicos.
Por esta razão, foi postulado que inibidores de calpaína podem ser usados pa- ra tratar estas doenças. Este postulado foi confirmado por uma variedade de pesqui- sas. Desse modo, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), pp. 663-669, e R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258, demonstraram que inibidores de calpaína possuem um efeito neuroprotetivo em isquemias ou danos neurodegenerati- vos agudos tais como os que ocorrem com o derrame cerebral. Κ. E. Saatman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433 descrevem que, após traumatis- mos cranianos experimentais, inibidores de calpaína também melhoraram a recupera- ção de déficits de desempenho de memória e danos neuromotores. C. L. Edelstein et 5 al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1995, 92, pp. 7662-6, verificaram que inibidores de cal- paína possuem um efeito protetor em rins comprometidos por hipóxia. Yoshida, Ken Isch et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), pp. 40-48, apontaram que inibidores de calpaína tiveram efeitos favoráveis após comprometimento cardíaco que foi produzido por is- quemia ou reperfusão.
Foi monstrado nos últimos anos que tanto a função quanto o metabolismo de
um número de proteínas importantes envolvidas no desenvolvimento da doença de Al- zheimer são modulados por calpaína. Várias influências externas tais como, por exem- plo, excitotoxinas, estresse oxidativo ou então a ação de proteína amilóide levam a hiperativação de calpaína na célula nervosa causando, em cascata, uma desregulação 15 da quinase cdk5 específica para SNC e, subsequentemente, uma hiperfosforilação da chamada proteína tau. Considerando que a tarefa real de proteína tau consiste de es- tabilizar os microtúbulos e, desse modo, o citoesqueleto, a tau fosforilada não é mais capaz de completar essa função; o citoesqueleto se colapsa, o transporte axonal de matéria é prejudicado e, desse modo, eventualmente a célula nervosa se degenera (G. 20 Patrick et al., Nature 1999, 402, pp. 615-622; E. A. Monaco et al., Curr. Alzheimer Res. 2004, 1 (1), pp. 33-38). O acumulo de tau fosforilada adicionalmente leva a formação dos chamados emaranhados neurofibrilares (NFTs) que, junto com placas amilóides bem conhecidas, representam uma característica importante da doença de Alzheimer. Mudanças similares na proteína tau, geralmente referidas às tauopatias também são 25 observadas em outros distúrbios (neuro)degenerativos tais como, por exemplo, após derrame, inflamações do cérebro, Parkinsonismo, em hidrocefalia de pressão normal e doença de Creutzfeldt-Jakob.
Foi possível demonstrar o envolvimento de calpaína em processos neurodege- nerativos em camundongos transgênicos com o auxílio de inibidores apropriados (Hi- 30 guchi et al.; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), PP. 15229-15237). Isso foi possível com o auxílio de um inibidor de calpaína para reduzir, notadamente, os sinais clínicos de en- cefalomielite autoimune aguda em um modelo de camundongo com esclerose múltipla (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, PP. 135-146). Foi adicio- nalmente mostrado que inibidores de calpaína por um lado bloqueiam a degeneração 35 de neurônios induzida por Αβ (Park et al.; J. Neurosci. 2005, 25, PP. 5365-5375) e, além disso, reduzem a liberação de proteína precursora de β-amilóide (β APP) (J. Hi- gaki et al.; Neuron, 1995, 14, PP. 651-659). Com estes fundamentos, os inibidores de calpaína, possuindo suficiente viabilidade no SNC1 representam um novo princípio te- rapêutico para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos em geral e, em particu- lar, também para doença de Alzheimer.
A liberação de interleucina-1a é, do mesmo modo, inibida por inibidores de 5 calpaína (N. Watanabe et al.; Cytokine 1994, 6(6), pp. 597-601). Foi adicionalmente verificado que inibidores de calpaína mostram efeitos citotóxicos em células de tumor (E. Shiba et al.; 20th Meeting Int. Ass.Brest Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25-28. Sept., Int. J. Oncol. S(Suppl.), 1994,381).
O envolvimento de calpaína em distúrbios de HIV foi apenas recentemente mostrado. Desse modo, foi demonstrado que a neurotoxicidade induzida por HIV é me- diada por calpaína (0’Donnel et al.; J. Neurosci. 2006, 26(3), PP. 981-990). O envolvi- mento de calpaína na replicação de vírus HIV também foi mostrado (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), pp. 940-946).
Pesquisas recentes indicam que a calpaína participa em parte da chamada no- 15 cicepção, a percepção da dor. Os inibidores de calpaína mostraram um efeito benéfico de forma distinta em vários modelos pré-clinicamente relevantes de dor, por exemplo, em hiperalgesia induzida termicamente em ratos (kunz et al.; Pain 2004, 110, pp. 409- 418), na neuropatia induzida portaxol (wang et al.; Brain 2004, 127, pp. 671-679) e em processos inflamatórios crônicos (Cuzzocrea et al.; American Journal of Pathology 20 2000, 157 (6), pp. 2065-2079).
Aplicações possíveis adicionais de inibidores de calpaína são detalhadas em: Μ. E. Saez et al.; Drug DiscoveryToday 2006, 11 (19/20), pp. 917-923; N. O. Carra- gher, Curr. Pharm. Design 2006, 12, pp. 615-638; Κ. K. Wang et al.; Drugs of the Fu- ture 1998, 23 (7), pp. 741-749; e Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, pp. 412-419.
Com os inibidores de calpaína descritos até hoje, uma distinção geral é feita
entre inibidores reversíveis e irreversíveis, e inibidores peptídicos e não peptídicos.
Inibidores irreversíveis são, geralmente, substâncias alquiladas. Eles têm a desvantagem de que eles primeiramente reagem de forma não seletiva e/ou são instá- veis no corpo. Desse modo, inibidores correspondentes frequentemente mostram efei- 30 tos colaterais indesejáveis, tais como, toxicidade, e a aplicação dos mesmos é, portan- to, notadamente restrita. Os inibidores irreversíveis incluem, por exemplo, epóxidos tais como, E64, α-halo cetonas e dissulfetos.
Um grande número de inibidores de calpaína reversíveis conhecidos são alde- ídos peptídicos que são derivados, em particular, a partir de di- ou tripeptídeos tais como, por exemplo, Z-Val-Phe-H (MDL 28170). Derivativos e pró-drogas derivadas es- truturalmente de aldeídos também são descritos, especialmente hemiacetáis e acetáis correspondentes (por exemplo, hidroxitetrahidrofuranos, hidroxioxazolidinonas, hidro- ximorfolinos e semelhantes), mas também iminas ou hidrazonas. Entretanto, sob con- dições fisiológicas, aldeídos peptídicos e compostos relacionados, geralmente, possu- em a desvantagem de que, devido às suas reatividades, eles são frequentemente ins- táveis, são rapidamente metabolizados e estão propensos a reações inespecíficas que 5 podem, do mesmo modo, causar efeitos tóxicos (J. A. Fehrentz e B. Castro, Synthesis 1983, pp. 676-78).
Nos últimos anos, foram descritas numerosas carboxamidas não peptídicas possuindo uma função β-ceto no grupamento amina e que inibem a calpáina. Desse modo, o WO-98/16512 descreve derivativos de ácido 3-amino-2-oxo carboxílico cujo 10 grupo amino é aminado com composto de ácido 4-piperidinocarboxílico. O WO- 99/17775 descreve compostos similares que são aminados com ácido quinolinocarbo- xílico. Os WO-98/25883, WO-98/25899 e WO-99/54294 descrevem derivativos de ácido
3-amino-2-oxo carboxílico cujo grupo amino é aminado com um ácido benzóico substi- tuído. O WO-99/61423 descreve derivativos de 3-amino-2-oxo carboxílico cujo grupo amino é aminado com um ácido carboxílico aromático carregando um resíduo de tetra- hidroquinolino/isoquinolino e 2,3-dihidroindol/isoindol. Compostos similares, nos quais
o resíduo de ácido carboxílico aromático carrega um radical de heterocicloalquila ou (hetero)arila que é opcionalmente conectado por meio de um ligante, são descritos no WO-99/54320, WO-99/54310, W0-9954304 e WO-99/54305. O WO-99/54293 descreve 20 benzamidas de derivativos de ácido 4-amino-3-oxo carboxílico. O W0-03/080182 des- creve o uso de amidas mencionadas anteriormente para o tratamento de doenças pul- monares. Os inibidores de calpaína mencionados aqui também possuem numerosas desvantagens, em particular, uma seletividade baixa ou ausente com respeito às ciste- ína proteases relacionadas tais como, diversas catepsinas, do mesmo modo, possivel- 25 mente levando a efeitos colaterais indesejáveis.
A presente invenção é, desse modo, baseada no objetivo de prover compostos que inibem, em particular seletivamente, a calpaína mesmo em baixas concentrações de soro. Os compostos foram intencionados, em particular, para exibir uma seletivida- de elevada em relação à inibição de calpaína, isto é, de forma alguma inibem outras 30 cisteína proteases, por exemplo a catepsina, ou apenas inibem em concentrações mais elevadas.
Este objetivo e outros objetivos adicionais são atingidos pelos compostos de carboxamida de fórmula geral I descritos abaixo, pelos sais farmaceuticamente ade- quados, pelas pró-drogas e tautômeros dos mesmos:
O R1 na qual
R1é hidrogênio, alquila-CrC10, alquenila-C2-C10, alquinila-C2-C10, onde os últi- mos 3 radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a,
cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, onde um grupo CH2 no gru-
pamento cicloalquila dos dois últimos radicais mencionados pode ser substituído por O, NH ou S, ou dois átomos de carbono adjacentes podem formar uma ligação dupla, on- de o grupamento cicloalquila pode adicionalmente possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais Rb1,
arila, hetarila, arila-CrCe-alquila, arila-C2-C6-alquenila, hetarila-CrC^alquila ou hetarila-C2-C6-alquenila, onde a arila e a hetarila nos últimos 6 radicais menciona- dos podem ser não substituídas ou carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais R1c diferentes ou idên- ticos; onde
R1aé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH1 COOH, CN, OCH2COOH, Blcoxila-C1-C6, Iialoalcoxila-C1-C6, Cicloalquiloxila-C3-C7, alquiltio-C^ C6, Iialoalquiltio-C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CORa5, SO2-Ra4, NRa6Ra7,
R1bé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halogênio, fenila que opcionalmente possui 1, 2 ou 3 substituintes R1d, ou Blquila-C1-C6, Blcoxila-C1-C6, Blquiltio-C1-C6, onde os grupamentos de alquila nos últimos 3 substituintes mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a,
COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, -NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CORb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7,
além disso, dois radicais R1b podem formar juntos um grupo Blquileno-C1-C4, ou 2 radicais R1b ligados a átomos de C de cicloalquila adjacentes também podem for- mar, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, um anel benzênico.
R1cé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH, halo- gênio, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, COOH, OCH2COOH1 alquila- C1-C6, alcoxila-CrC6, BlquiIa-C1-CiTaIcoxiIa-C1-C6, alquiltio-CrCe, onde os grupamen- 30 tos alquila nas 4 últimos substituintes mencionados podem ser parcialmente ou com- pletamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a, COORb1, cicloalquila- C3-C7, cicloalquila-C3-C7-alquila-Ci-C4, cicloalcoxila-C3-C7, onde o grupamento cicloal- quila dos três últimos radicais mencionados podem ter 1, 2, 3 ou 4 radicais R1b,
arila, hetarila, arila-O, arila- O-CH2, onde os últimos três radicais mencionados são não substituídos no grupamento arila ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, -NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 com p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e O-(CH2)q-NRc6Rc7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6 onde,
Ra1, Rb1 e Rc1 são, independentemente um do outro, H1 Blquila-C1-C6, haloal- quila-CT-Ce, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6) cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- 5 heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, arila-CrC^alquila, hetarila, ou Fietanla-C1-C4^lquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d,
Ra2, Rb2 e Rc2 são, independentemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, haloal- quila-CrCe, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, 10 alquinila-C2-C6, CiCloaIquiIa-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, arila-C^C^alquila, hetarila, ou hetarila-C^C^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, e
Ra3 pb3 e pc3 sgQj jncjependentemente um do outro, H1 alquila-C^Ce, haloal- 15 quila-CrCe, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocieloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6l arila, arila-CrC^alquila, hetarila, ou Iietarila-C1-C4-Blquilal onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1dl ou 20 os dois radicais Ra2 e Ra3, ou Rb2 e Rb3 ou Rc2 e Rc3 formam junto com o átomo
de N um heterociclo de nitrogênio opcionalmente substituído, com 3 a 7 membros, que pode opcionalmente possuir 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais idênticos ou diferentes a partir do grupo de O1 N1 S como membros do anel,
Ra41 Rb4 e Rc4 são, independentemente um do outro, Blquila-C1-C6, haloalquila- 25 C1-C61 alquila-CrC6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquini- Ia-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, alquila-Ci-C^alcoxila-C^Ce, arila, Brila-C1-C4-Blquilal hetarila, ou Iietarila-C1-C4-Blquilal onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, e 30 Ra51 Rb5 e Rc5 são, independentemente um do outro, um dos significados men-
cionados para Ra1, Rb1 e Ro1;
Ra61 Rb6 e Rc6 são, independentemente um do outro, H1 Blquila-C1-C6l alcoxila- C1-C61 Iialoalquila-C1-C6l alquila-CrC6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1al ou alque- nila-C2-C6l alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C71 alquila- C1-C4-Iieterocicloalquila-C3-C7, alquila-C^C^alcoxila-C^Ce, alquila-CO-C^Cg, alquila- CO-O-C1-C61 alquila-S02-CrC6, arila, hetarila,
arila-O, arila-OCH2, arila-C^C^alquila, Iietarila-C1-C4-Blquilal arila-CO, hetari- la-CO, CO-íarila-Ci-C^alquila), C0-( hetarila-C^C^alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-Oíarila-CrC^alquila), CO-O-íhetarila-C^C^alquila), arila-S02, hetarila-S02, SO2- (arila-CrC^alquila) ou SO^hetarila-CrC^alquila), onde a arila e a hetarila nos 18 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes R1d, e
Ra71 Rb7 e Rc7 são, independentemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, haloal- quila-CrCe, alquila-Ci-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, alquila-Ci-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, arila-CrC^alquila, hetarila, 10 ou IietariIa-C1-CiTaIquiIa, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, ou
os dois radicais Ra6 e Ra7, ou Rb6 e Rb7 ou Rc6 e Rc7 formam junto com o átomo de N um heterociclo de nitrogênio opcionalmente substituído, com 3 a 7 membros, que pode opcionalmente possuir 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais idênticos ou diferentes a partir do grupo de O, N e S como membros do anel,
ou dois radicais R1b e R1c ligados aos átomos de C adjacentes formam junto com os átomos de C aos quais eles estão ligados um carbociclo opcionalmente substi- tuído com 4, 5, 6 ou 7 membros ou um heterociclo opcionalmente substituído que pos- sui 1, 2 ou 3 heteroátomos diferentes ou idênticos a partir do grupo de O, N e S como membros do anel;
R1dé selecionado a partir de halogênio, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, Blquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C6, Blcoxila-C1-C6, haloalcoxila-Cr C6, alquiltio-C^Ce, haloalquiltio-Ci-C6, SlquiIa-CO-C1-C6, alquila-CO-O-C^Ce, alquila- NH-C1-C6, NHCOH, BlquiIa-NH-C(O)C1-C6, e BlquiIa-SO2-C1-C6;
R2é hidrogênio, alquila-CrC10, alcoxila-C^C^, alquenila-C2-C10, alquinila-C2-
C10, onde os 4 últimos radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamen- te halogenados e/ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes R2a,
cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, onde um grupo CH2 no gru- pamento cicloalquila dos dois últimos radicais mencionados podem ser substituídos por O, NH ou S, ou dois átomos de carbono adjacentes podem formar uma ligação dupla, onde o grupamento cicloalquila pode adicionalmente possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais R2b;
arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, arila-CrCe-alquila, arila-C2-C6-alquenila, hetarila-CrC^alquila ou hetarila-C2-C6-alquenila, onde a arila ou a hetarila nos 8 últi- mos radicais mencionados podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4 radi- cais R2c idênticos ou diferentes; onde
R2apossui um dos significados indicados para R1a,
R2bpossui um dos significados indicados para R1b, e R2cPossui um dos significados indicados para R1c;
R3a e R3b são, independentemente um do outro, hidroxila ou Slcoxila-C1-C4, ou juntos com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados são C=O;
Xé hidrogênio ou um radical de fórmula C(=0)-0Rx1, C(=O)-NRx2Rx3, C(=0)- N(Rx4HaIquiIeno-C1-C6)-NRx2Rx3 ou C(=0)-N(Rx4)NRx2Rx3, no qual
Rx1é Blquila-C1-C6, Fialoalquila-C1-C6, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substi- tuintes Rxa1 ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-heterocicloalquila-C3-C7, alquila-CT-C^alcoxila-C^Ce, 10 onde alquila, alquenila, alcoxila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 6 últi- mos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa, ou a arila, arila-CrC^alquila, hetarila, ou hetarila-CrC^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxd,
Rx2é H, OH, CN1 alquila-CrC6, Iialoalquila-C1-C6, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2
ou 3 substituintes Rxa, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1- C4-cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-heterocÍcloalquila-C3-C7, alquila-CT-C^alcoxila-Cr C6, BlquiIa-CO-C1-C6, alquila-C0-0-CrC6, alquila-S02-CrC6, Blquila-O-C1-C6l onde alquila, alcoxila, alquenila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 10 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa1
arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, hetarila-0-CH2, arila-C^C^alquila, hetarila- C1-C^alquila, arila-CO, hetarila-CO, CO-(BriIa-C1-C4-BlquiIa), CO^hetariIa-C1-C4- alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-O-(SriIa-C1-C4-BlquiIa), CO-O-íhetarila-C^C^ alquila), arila-S02l hetarila-S02, S02-(arila-C1-C4-alquila) ou SO^ihetariIa-C1-C4- 25 alquila), onde a arila e a hetarila nos 19 últimos radicais mencionados são não substitu- ídas ou carregam 1, 2, ou 3 substituintes Rxd, e
Rx3é H, é alquila-Ci-Ce, Maloalquila-C1-C6l Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa1 ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Iieterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, 30 onde alquila, alquenila, alcoxila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 6 últi- mos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa,
arila, Brila-C1-C4-Blquilal hetarila, ou Iietarila-C1-C4-Blquila, onde a arila e a he- tarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxd1 ou
os dois radicais Rx2 e Rx3 formam junto com o átomo de N um heterociclo de ni- trogênio opcionalmente substituído, com 3 a 7 membros, que pode opcionalmente pos- suir 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais idênticos ou diferentes a partir do grupo de O1 N e S como membros do anel, e que podem ter 1, 2 ou 3 substituintes Rxb1
Rx4é H1 OH1 CN, alquila-Ci-C6, Iialoalquila-C1-C6l alquila-CrC6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa1 ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, alquila-C^ 5 C4-CiCloaIquiIa-C3-C7, alquila-Ci-C4-heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Slcoxila-C1- C6, BlquiIa-CO-C1-C6, BlquiIa-CO-O-C1-C6l BlquiIa-SO2-C1-C6, onde alquila, alquenila, alcoxila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 9 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa, arila, arila-O, arila-O- CH2, hetarila, arila-CrC^alquila, Iietarila-C1-C4-Blquilal arila-CO, hetarila-CO, CO- 10 (arila-C^C^alquila), CO-íhetarila-CrC^alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-O- (arila-C^C^alquila), C0-0-(hetarila-CrC4-alquila), arila-S02, hetarila-S02, S02-(arila- C1-C4-Blquila) ou SO2-(IietariIa-C1-C4-BlquiIa)l onde a arila e a hetarila nos 18 últimos radicais mencionados são não substituídas ou carregam 1, 2, ou 3 radicais Rxd, e
onde Rxa possui um dos significados indicados para R1a, Rxb possui um dos significados indicados para R1b, e Rxd possui um dos significados indicados para R1d.
Yé um radical heteroaromático com 6 membros ou aromático, divalente, que possui 1 ou 2 átomos de nitrogênio como membros do anel e que, opcionalmente, pos- sui 1 ou 2 substituintes Ry idênticos ou diferentes:
Ryé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH1 halogê- nio, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, OCH2F, COOH, OCH2COOH, Blquila-C1-C6, Blcoxila-C1-C6, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, Blquiltio-C1-C6, onde os 4 últimos radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes Rya,
cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-CicIoaIquiIa-C3-C7, eieloalcoxila-C3-C7-0, onde o grupamento cicloalquila dos três últimos radicais mencionados podem ter 1, 2, 3 ou 4 radicais Ryb1
arila, arila-O, arila-CH2, arila-0-CH2, onde os últimos 4 radicais mencionados são não substituídos no grupamento arila ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais Ryd1 COORy1l CONRy2Ry31 SO2NRy2Ry31 -NH-SO2-Ry41 NH-CO-Ry51 SO2-Ry41 -(CH2)p-NRy6Ry7 com p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e
O-(CH2)q-NRy6Ry7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6;
ou dois radicais Ry ligados aos átomos de C adjacentes formam junto com os átomos de C aos quais eles estão ligados um carbociclo opcionalmente substituído com 4, 5, 6 ou 7 membros ou um heterociclo opcionalmente substituído que possui 1, 2 ou 3 heteroátomos diferentes ou idênticos a partir do grupo de O1 N e S como membros do anel; onde
Ryapossui um dos significados indicados para R1al Rybpossui um dos significados indicados para R1b,
Rydpossui um dos significados indicados para R1d,
Ry1 possui um dos significados indicados para Rc1,
Ry2possui um dos significados indicados para Rc21 Ry3possui um dos significados indicados para Rc31
Ry4possui um dos significados indicados para Rc41 Ry5possui um dos significados indicados para Rc51 Ry6possui um dos significados indicados para Rc61 e Ry7possui um dos significados indicados para Rc7;
Wé um radical de fórmulas W1 ou W2 que é ligado por meio de nitrogênio:
* *
I I
Níf^(R")rn ifatx
# (W1) # (W2)
nas quais:
‘significa a ligação a Y1 e # significa a ligação a R21 mé 0, 1 ou 2, e
Rwé selecionado a partir de OH, SH, halogênio, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, OCH2F, COOH, OCH2COOH, Blquila-C1-C6, alcoxila-C^Ce, al- quila-C^C^alcoxila-C^Ce, alquiltio-CrC6, onde os 4 últimos radicais mencionados po- dem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituin- tes Rwa,
cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, cieloalcoxila-C3-C7-0, onde o grupamento cicloalquila dos três últimos radicais mencionados podem ter 1, 2, 3 ou 4 radicais Rwb,
arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, onde os últimos 4 radicais mencionados são não substituídos no grupamento arila ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais Rwd1 COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw3, -NRw2-SO2-Rw4, NRw2-CO-Rw5, SO2-Rw4,
-(CH2)p-NRw6Rw7 com p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e
O-(CH2)q-NRw6Rw7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6;
ou dois radicais Rw ligados aos átomos de C adjacentes formam junto com os átomos de C aos quais eles estão ligados um carbociclo opcionalmente substituído com 4, 5, 6 ou 7 membros ou um heterociclo opcionalmente substituído que possui 1, 2 ou 3 heteroátomos diferentes ou idênticos a partir do grupo de O, N e S como membros do anel; onde
Rwapossui um dos significados indicados para R1a,
Rwbpossui um dos significados indicados para R1b, Rwdpossui um dos significados indicados para R
10
1d
c1
R possui um dos significados indicados para R'
Rw2possui um dos significados indicados para Rc21 Rw3possui um dos significados indicados para R031 Rw4possui um dos significados indicados para Rc41 Rw5possui um dos significados indicados para Rc5,
Rw6Possui um dos significados indicados para Rc6, e Rw7possui um dos significados indicados para Rc7; ou
W forma junto com R2 um radical bi- ou tricíclico de fórmulas W3, W4, W5, W6, W7 ou W8 que é ligado por meio de nitrogênio:
(R )n
U
(Rw5*),
(W3)
(W4)
(W5)
15
20
,w6*
(W6)
nas quais:
‘significa a ligação a Y1 mé 0, 1 ou 2, e
(Rwr),
(W7)
(W8)
pw3*j^w4*, pw5*
Rw6*, Rw' e Rwb' possuem, independentemente um do outro, um
jw7*
jw8*
dos significados indicados para Rw1
Epossui um dos seguintes significados: -CRe2Re3-, -CHRe2-CHRe3, CH2-CH2- CH2-, -CO-, -CO-NRe1-, -NRe1-CO-, -O-, -CH2-O, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -S0-, - CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRe1-, -NRe1-CH2-, CH2-NRe1-, - SO2-NRe1, -NRe1-SO2-, -C0-0-, -0-C0-, -C(=CRe2Re3)-, -CRe2=CRe3-,
RE1é H, Blquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C6, SlquilS-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes RE1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Slquila-C1-C4- cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Ineterocicloalquila-C3-C7, SlquilS-C1-C4-SlcoxiIa-C1-C6, SlquilS-CO-C1-C6, BlquiIa-CO-O-C1-C6, SlquiIa-SO2-C1-C6, arila, hetarila, Srila-C1-C4- alquila, hetarila-CrC^alquila, arila-CO, hetarila-CO, CO-(arila-Ci-C4-alquila), CO- (MetariIa-C1-C4-BlquiIa), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-O-íarila-C^C^alquila), -CO-O- (hetarila-Ci-C4-alquila), arila-S02, hetarila-S02) S02-(arila-Ci-C4-alquila) ou SO2- (hetarila-Ci-C4-alquila), onde a arila e a hetarila nos 16 últimos radicais mencionados são não substituídas ou carregam 1, 2, ou 3 radicais RE1d, e
Re2iRe3 são, independentemente um do outro, selecionados de hidrogênio, al- quila-C^Ce, Blcoxila-C1-C6, Blquenila-C1-C6, Blquinila-C1-C6, onde os 4 últimos radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes RE1a,
Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-CicIoaIquiIa-C3-C7, -C3-C7-cicloalquila-0, onde
o grupo CH2 no grupamento cicloalquila dos últimos três radicais mencionados podem ser substituídos por O, NH, ou S1 ou dois átomos de C adjacente podem formar uma ligação dupla, onde 0 grupamento cicloalquila pode possuir adicionalmente 1, 2, 3 ou 4 radicais RE1b,
arila, hetarila, arila-CrCe-alquila, ou hetarila-C^C^alquila, onde a arila e a he-
tarila nos últimos 4 radicais mencionados podem ser não substituídos ou podem carre- gar 1, 2, 3 ou 4 radicais RE1d idênticos ou diferentes, e onde
RE1a possui um dos significados para R1a, RE1b possui um dos significados para R1bl e RE1d possui um dos significados para R1d.
A presente invenção, portanto, diz respeito a compostos de carboxamida de
fórmula geral I, seus tautômeros, aos sais farmaceuticamente adequados de compos- tos I de carboxamida, às pró-drogas de I e aos sais farmaceuticamente adequados das pró-drogas ou tautômeros de I.
Os compostos de carboxamida de fórmula I da invenção, seus sais, suas pró- drogas e seus tautômeros inibem eficazmente a calpaína mesmo em concentrações baixas. Eles são adicionalmente diferenciados por uma seletividade elevada em rela- ção à inibição de calpaína comparado com outras cisteína proteases tais como, catep- sina B, catepsina K, catepsina L e catepsina S.
Os compostos de carboxamida de fórmula I da invenção, seus sais, suas pró- drogas e seus tautômeros são, portanto, particularmente adequados para o tratamento de distúrbios e condições em criaturas, especialmente criaturas humanas, que estão associadas com a atividade elevada de calpaína.
A invenção, portanto, também diz respeito ao uso de compostos de carboxa- mida de fórmula I, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados, para a fabricação de um medicamento, em particular, de um medicamento que seja adequado para o tratamento de um distúrbio ou uma condição que esteja associada com uma atividade elevada de calpaína. A invenção, adicionalmente, diz respeito a um medicamento, em particular, um medicamento que é adequado para o tratamento de um distúrbio ou uma condição que está associada a uma atividade elevada de calpaína. O medicamento compreende pelo menos um composto de carboxamida de fórmula I, como descrito aqui, um tautômero 5 ou sal farmaceuticamente adequado do composto I ou de tautômero ou uma pró-droga de I, ou um sal ou tautômero da dita pró-droga.
Os compostos de formula I podem estar na forma de compostos β-ceto, isto é, os radicais R3a e R3b nos compostos de fórmula I formam junto com o átomo de carbo- no ao qual eles estão ligados um grupo carbonila como mostrado na fórmula da es- 10 querda no Esquema A. Os compostos da invenção também podem estar na forma de um hidrato, isto é, os radicais R3a e R3b são, cada um, OH como mostrado na fórmula da direita no Esquema A. R1, R2, W, X e Y no Esquema A possuem os significados mencionados anteriormente.
Esquema A
I (R3aZR3ti = O) ' *R3a R3b ~ OH)
Na presença de água, especialmente sob condições fisiológicas, geralmente
tanto a forma β-ceto quanto a forma de hidrato estão presentes na mistura.
Onde apenas a forma β-ceto está indicada nas fórmulas e descrições seguin- tes, pretende-se incluir também o hidreto e misturas do mesmo com a forma β-ceto a menos que indicado de outro modo. As formas de hidrato e β-ceto são igualmente ade- quadas como inibidores de calpaína.
Os compostos de carboxamida de fórmula I da invenção também são capazes de formar tautômeros quando R3a e R3b formam um grupo carbonila junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados. Os tautômeros são igualmente adequados na qualidade de inibidores de calpaína. Exemplos particulares de tautômeros a serem mencionados são os compostos de fórmula geral l-T:
O R1
R1, R2, W, X e Y na fórmula I-T possuem significados mencionados anterior- mente. Os compostos de carboxamida de fórmula I da presente invenção também po- dem formar hemiacetáis, hemicetais, acetáis ou cetais com alcanóis. Estes compostos são igualmente adequados na qualidade de inibidores de calpaína visto que eles são pró-drogas dos compostos I, onde CR3aR3b é um grupo carbonila (i.e. C=O) ou C(OH)2- 5 Consequentemente, compostos onde um ou ambos os radicais R3a e R3b são radicais derivados a partir de um alcanol, e especialmente alcoxila-CrCe, podem ser usados de acordo com a invenção.
O termo pró-droga como usado aqui e nas reivindicações se refere a um com- posto que é transformado sob condições metabólicas em um composto de fórmula I. 10 Além dos hemiacetáis, hemicetáis, acetáis e cetáis mencionados anteriormente, as pró- drogas dos compostos I incluem os compostos de fórmula I, onde R3a e R3b juntos for- mam um grupo O-Alk-O, S-Alk-O ou S-Alk-S, onde Alk é alcanodiila-C2-C5 linear, que pode ser não substituída ou substituída com 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de Blquila-C1-C4 ou halogênio, exemplos para tais grupos incluem O(CH2)2O, 15 O(CH2)5O, O(CH2)4O, S(CH2)2O, S(CH2)5O1 S(CH2)4O, etc. Pró-drogas adicionais ou os compostos I incluem os compostos de fórmula I, em que R3a e R3b junto com o átomo de carbono formam um grupo C=NR3, onde R3 é selecionado a partir de H, alquila-C^ C6, alcoxila-C^Ce, alquenila-C2-C6, cicloalquila-C3-C6, alquila-CrC^cicloalquila-Cs-Ce, alqueniloxila-C3-C6, cicloalcoxila-C3-C6, Blquiloxila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C6. Sob condi- 20 ções metabólicas, as pró-drogas mencionadas anteriormente são transformadas nos compostos β-ceto correspondentes de fórmula I (CR3aR3b é C=O) ou nos hidratos dos mesmos (CR3aR3b é C(OH)2). Portanto, as pró-drogas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são também parte da invenção.
É igualmente possível usar sais farmaceuticamente adequados de compostos de carboxamida de fórmula I, de seus tautômeros ou de suas pró-drogas, especialmen- te sais com adição de ácido com ácidos inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente tole- rados. Exemplos de ácidos inorgânicos e orgânicos fisiologicamente tolerados são áci- do clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfônicos orgânicos possuindo 1 a 12 átomos de carbono, por exemplo, ácidos alquils- SuIfonicoS-C1-C4 tais como, ácido metanossulfônico, ácidos sulfônicos cicloalifáticos, tais como, ácidos canforssulfônicos -S-(+)-10, e ácidos sulfônicos aromáticos tais co- mo, ácido benzenossulfônico e ácido toluenossulfônico, ácidos di- e tricarboxílicos e ácidos hidróxi carboxílicos possuindo 2 a 10 átomos de carbono, tais como, ácido oxá- lico, ácido malônico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido lático, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico e ácido adípico, bem como ácido cis- e trans- cinâmico, ácido furan-2-carboxílico e ácido benzóico. Ácidos adequados adicionais são descritos em Fortschritteder Arzneimittelforschung, Volume 10, páginas 224 em diante, Birkhãuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Os sais fisiologicamente tolerados dos compostos de fórmula I podem estar na forma de mono-, di-, tri- ou tetra sais, signifi- cando que eles podem compreender 1, 2, 3 ou 4 moléculas de ácidos mencionados anteriormente por molécula de fórmula I. As moléculas de ácido podem estar presentes em sua forma acídica ou como ânion.
Os compostos da invenção podem estar na forma de uma mistura de diastere- oisômeros, ou de uma mistura de diastereoisômeros na qual um ou dois diastereoisô- meros é enriquecido, ou de compostos puros ou essencialmente na forma diastereoi- somérica (excesso diastereoisomérico de > 90%) Os compostos estão preferencial- 10 mente na forma de compostos puros essencialmente na forma diastereoisomérica (ex- cesso diastereoisomérico de > 90%). Os compostos I da invenção podem, além disso, estar na forma de uma mistura de enantiômeros (por exemplo, como racemato), de uma mistura de enantiômeros na qual um ou dois enantiômeros é enriquecido, ou são compostos puros essencialmente na forma enantiomérica (excesso enantiomérico ee > 15 90%). Entretanto, os compostos da invenção estão frequentemente propensos a race- mização em relação à estereoquímica do átomo de carbono que carrega o radical R1, de modo que as misturas são frequentemente obtidas em relação a este átomo de car- bono, ou compostos que apresentam uma estereoquímica uniforme em relação a este átomo de C formam misturas sob condições fisiológicas. Entretanto, em relação a ou- 20 tros estereocentros e a ocorrência, associada com isso, de enantiômeros e diastereoi- sômeros, é preferível empregar os compostos puros de forma enantiomérica ou puros de forma diastereoisomérica.
No contexto da presente descrição, a menos que determinado de outro modo, os termos “alquila”, “alcoxila”, “alquiltio”, “haloalquila”, “haloalcoxila”, “haloalquiltio”, “alquenila”, “alquinila”, “alquileno” e radicais derivados dos mesmos sempre incluem “alquila”, “alcoxila”, “alquiltio”, “haloalquila”, “haloalcoxila”, “haloalquiltio”, “alquenila”, “alquinila”, “alquileno” tanto ramificados quanto não ramificados, respectivamente.
O prefixo Cn-Cm indica o número respectivo de carbonos na unidade de hidro- carboneto. A menos que determinado de outro modo, substituintes halogenados prefe- 30 rencialmente possuem de um a cinco átomos de halogênio diferentes ou idênticos, es- pecialmente átomos de flúor, ou átomos de cloro. O alquileno-C0 ou (CH2)o ou expres- sões similares no contexto da descrição designam, a menos que indicado de outro mo- do, uma ligação simples.
O termo “halogênio” designa, em cada caso, flúor, bromo, cloro ou iodo, espe- cificamente flúor cloro ou bromo.
Exemplos de outros significados são:
Alquila e grupamento alquila, por exemplo, em alcoxila, alquiltio, arilalquila, he- tarilalquila, cicloalquilalquila ou alcoxialquila: radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeia norma, saturados possuindo um ou mais átomos de carbono, por exemplo, 1 a 4, 1 a 6 ou 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, Blquila-C1-C6, tal como, metil, etil, propil, 1 -metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1 -dimetiletil, pentil, 1- metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1-dimetilpropil,
1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2- metilpentil, 3- metilpentil, 4- metilpentil, 1,1- dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3- dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1 -etil-1 - metilpropil, 1 -etil-2-metilpropil. Em uma modalidade da invenção, a alquila encontra-se 10 em pequenos grupos de alquila tal como, Blquila-C1-C4. Em outra modalidade da inven- ção a alquila encontra-se em grandes grupos de alquila tal como, alquila-C5-C10.
Haloalquila: um radical alquila possuindo, comumente, de 1 a 6 ou 1 a 4 áto- mos de C como mencionado acima, cujos átomos de hidrogênio são parcialmente ou completamente substituídos por átomos de halogênio, tais como, flúor, cloro, bromo 15 e/ou iodo, por exemplo, clorometil, diclorometil, triclorometil, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, clorofluorometil, diclorofluorometil, clorodifluorometil, 2-fluoroetil, 2- cloroetil, 2-bromoetil, 2-iodoetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 2-cloro-2-fluoroetil, 2- cloro-2,2-difluoroetil, 2,2-dicloro-2-fluoroetil, 2,2,2-tricloroetil, pentafluoroetil, 2- fluoropropil, 3-fluoropropil, 2,2-difluoropropil, 2,3-difluoropropil, 2-cloropropil, 3- 20 cloropropil, 2,3-dicloropropil, 2-bromopropil, 3-bromopropil, 3,3,3-trifluoropropil, 3,3,3- tricloropropil, 2,2,3,3,3-pentafluoropropil, heptafluoropropil, 1-(fluorometil)-2-fluoroetil,
1-(clorometil)-2-cloroetil, 1-(bromometil)-2-bromoetil, 4-fluorobutil, 4-clorobutil, 4- bromobutil e nonafluorobutil.
Cicloalquila e grupamentos de cicloalquila, por exemplo, em cicloalcoxila, ou cicloalcoxila-C^Ce-alquila: grupos de hidrocarbonetos saturados, monocíclicos possu- indo três ou mais átomos de C, por exemplo, de 3 a 7 carbonos membros de anel, tais como, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil.
Alquenila, e grupamentos alquenila, por exemplo, em arila-(C2-C6)-alquenila: radicais de hidrocarbonetos ramificados ou de cadeia normal, monoinsaturados possu- 30 indo dois ou mais átomos de C, por exemplo, de 2 a 4, 2 a 6 ou 2 a 10 átomos de car- bono e uma ligação dupla em qualquer posição, por exemplo, alquenila-C2-C6, tais co- mo, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metiletenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1- propenil, 2-metil-1-propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil, 1-pentenil, 2- pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1 -metil-1 -butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1- 35 metil-2-butenil, 2-metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3- metil-3-butenil, 1,1 -dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1- etil-1 -propenil, 1 -etil-2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1- metil-1 -pentenil, 2-metil-1-pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2- pentenil, 2-metil-2-pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, l-metil-3-pentenil, 2- metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4- pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1 -dimetil-2-butenil, 1,1 -dimetil-3- 5 butenil, 1,2-dimetil-1-butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil , 1,3-dimetil-1- butenil, 1,3-dimetil-2-butenil , 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1- butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1-butenil, 3,3-dimetil-2- butenil, 1 -etil-1 -butenil, 1 -etil-2-butenil, 1 -etil-3-butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil-1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1- 10 propenil, 1-etil-2-metil-2-propenil.
Alquinila: grupos de hidrocarbonetos ramificados ou de cadeia normal possu- indo dois ou mais átomos de C, por exemplo, de 2 a 4, 2 a 6 ou 2 a 10 átomos de car- bono e uma ou duas ligações triplas em qualquer posição, mas não adjacentes, por exemplo, alquinila- C2-C6 tais como, etinil, 1 -propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3- 15 butinil, 1 -metil-2-propinil, 1-pentinil, 2-pentinil, 3-pentinil, 4-pentinil, 1 -metil-2-butinil, 1- metil-3-butinil, 2-metil-3-butinil, 3-metil-1 -butinil, 1,1 -dimetil-2-propinil, 1 -etil-2-propinil,
1 -hexinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 4-hexinil, 5-hexinil, 1-metil-2-pentinil, 1-metil-3-pentinil, 1- metil-4-pentinil, 2-metil-3-pentinil, 2-metil-4-pentinil, 3-metil-1 -pentinil, 3-metil-4-pentinil, 4-metil-1-pentinil, 4-metil-2-pentinil, 1,1 -dimetil-2-butinil, 1,1 -dimetil-3-butinil, 1,2- dimetil-3-butinil, 2,2-dimetil-3-butinil, 3,3-dimetil-1-butinil, 1 -etil-2-butinil, 1 -etil-3-butinil, 2-etil-3-butinil, 1 -etil-1 -metil-2-propinil.
Alcoxila ou grupamentos de alcoxila, por exemplo, em alcoxialquila:
Alquila como definida acima possuindo, preferencialmente, de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de C, o qual é ligado por meio de um átomo de O, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, 1-metiletóxi, butóxi, 1-metilpropóxi, 2-metilpropóxi, ou 1,1 -dimetiletóxi, pen- tóxi, 1-metilbutóxi, 2-metilbutóxi, 3-metilbutóxi, 1,1-dimetilpropóxi, 1,2-dimetilpropóxi ,
2.2-dimetilpropóxi, 1-etilpropóxi, hexóxi, 1-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 4-metilpentóxi, 1,1 -dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 2,3-dimetilbutóxi,
3.3-dimetilbutóxi, 1-etilbutóxi, 2-etilbutóxi, 1,1,2-trimetilpropóxi, 1,2,2-trimetilpropóxi, 1- etil-1-metilpropóxi ou 1-etil-2-metilpropóxi.
Haloalcoxila: alcoxila como descrita acima, na qual os átomos de hidrogênio destes grupos estão parcialmente ou completamente substituídos por átomos de halo- gênio, por exemplo, haloalcoxila-Ci-C6, tais como, clorometóxi, diclorometóxi, tricloro- metóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorofluorometóxi, diclorofluorome- 35 tóxi, clorodifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2-bromoetóxi, 2-iodoetóxi, 2,2- difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloro-2-fluoroetóxi, 2-cloro-2,2-difluoroetóxi, 2,2- dicloro-2-fluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, pentafluoroetóxi, 2-fluoropropóxi, 2- fluoropropóxi, 2,2-difluoropropóxi, 2,3-difluoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-cloropropóxi,
2,3-dicloropropóxi, 2-bromopropóxi, 3-bromopropóxi , 3,3,3-tricloropropóxi, 2,2,3,3,3- pentafluoropropóxi, heptafluoropropóxi, 1-(fluorometil)-2-fluoroetóxi, 1-(clorometil)-2- cloroetóxi, 1-(bromometil)-2-bromoetóxi, 4-fluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxi, 5 nonafluorobutóxi, 5-fluoro-1-pentóxi, 5-cloro-1-pentóxi, 5-bromo-1-pentóxi, 5-iodo-1- pentóxi, 5,5,5-tricloro-1-pentóxi, undecafluoropentóxi, 6-fluoro-1-hexóxi, 6-cloro-1- hexóxi, 6-bromo-1-hexóxi, 6-iodo-1-hexóxi, 6,6,6-tricloro-l-hexóxi ou dodecafluorohe- xóxi, especificamente, clorometóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2- fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, ou 2,2,2-trifluoroetóxi.
Alcoxialquila: um radical alquila comumente possuindo de 1 a 4 átomos de C,
no qual um átomo de hidrogênio é substituído por um radical alcoxila comumente pos- suindo de 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de C. Exemplos dos mesmos são CH2-OCH3, CH2- OC2H5, n-propoximetil, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetil, (l-metilpropóxi)metil, (2- metilpropóxi)metil, CH2-OC(CH3)3, 2-(metóxi)etil, 2-(etóxi)etil, 2-(n-propóxi)etil, 2-(1- metóxietil)etil, 2-(n-butóxi)etil, 2-(1-metilpropóxi)etil, 2-(2-metilpropóxi)etil, 2-( 1,1- dimetiletóxi)etil, 2-(metóxi)propil, 2-(etóxi)propil, 2-(n-propóxi)propil, 2-(1- metiletóxi)propil, 2-(n-butóxi)propil, 2-(1-metilpropóxi)propil, 2-(2-metilpropóxi)propil, 2- (1,1 -dimetiletóxi)propil, 3-(metóxi)propil, 3-(etóxi)propil, 3-(n-propóxi)propil, 3-(1- metiletóxi)propil, 3-(n-butóxi)propil, 3-(1-metilpropóxi)propil, 3-(1,1-dimetiletóxi)propil, 2-(metóxi)butil, 2-(etóxi)butil, 2-(n-propóxi)butil, 2-(1-metiletóxi)butil, 2-(n-butóxi)butil, 2- (l-metilpropóxi)butil, 2-(2-metilpropóxi)butil, 2-(1,1-dimetiletóxi)butil, 3-(metóxi)butil, 3- (etóxi)butil, 3-(n-propóxi)butil, 3-(1-metiletóxi)butil, 3-(n-butóxi)butil, 3-(1- metilpropóxi)butil, 3-(2-metilpropóxi)butil, 3-(1,1-dimetiletóxi)butil, 4-(metóxi)butil, 4- (etóxi)butil, 4-(n-propóxi)butil, 4-(1-metiletóxi)butil, 4-(n-butóxi)butil, 4-(1- metilpropóxi)butil, 4-(2-metilpropóxi)butil, 4-(1,1 -dimetiletóxi)butil, etc.
Alquiltio: alquila como definida acima preferencialmente possuindo de 1 a 6 ou
1 a 4 átomos de C, o qual é ligado por meio de um átomo de S, por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio e semelhantes.
Haloalquiltio:aloalquila como definido acima, preferencialmente possuindo de 1 a 6 ou de 1 a 4 átomos de carbono, que é ligado por meio de um átomo de S, Poe e- xemplo, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio,
2,2,2-trifluoroetiltio, pentafluoroetiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 2,2- difluoropropiltio, 2,3-difluoropropiltio, e heptafluoropropiltio.
Arila: um radical de hidrocarboneto aromático bi- ou tricíclico tal como, fenila ou naftila, especialmente fenila.
Heterociclila: um radical heterocíclico que pode de saturado, parcialmente in- saturado ou aromático e que comumente possui 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel, onde comumente 1, 2, 3 ou 4, em particular, 1, 2 ou 3 de átomos de anel são heteroátomos tais como, N, S ou O, além de átomos de carbono como membros do anel.
Exemplos de heterociclilas saturadas são em particular:
Heterocicloalquila: um radical heterocíclico saturado o qual comumente possui 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de anel, onde comumente 1, 2 ou 3 dos átomos do anel são he- teroátomos tais como, N, S ou O, além de átomos de carbono como membros do anel. Estes incluem, por exemplo, anéis saturados com 3 a 4 membros, ligados a C, tais co- mo, 2-oxiranil, 2-oxetanil, 3-oxetanil, 2-aziridinil, 3-tietanil, 1-azetidinil, 2-azetidinil.
Anéis saturados com 5 membros, ligados a C, tais como, tetrahidrofuran-2-il, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, tetrahidropirrol-2-il, tetrahidro- pirrol-3-il, tetrahidropirazol-3-il, tetrahidropirazol-4-il, tetrahidroisoxazol-3-il, tetrahidroi- soxazol-4-il, tetrahidroisoxazol-5-il, 1,2-oxatiolan-3-il, 1,2-oxatiolan-4-il, 1,2-oxatiolan-5- il, tetrahidroisotiazol-3-il, tetrahidroisotiazol-4-il, tetrahidroisotiazol-5-il, 1,2-ditilan-3-il,
1.2-ditilan-4-il, tetrahidroimidazol-2-il, , tetrahidroimidazol-4-il, tetrahidrooxazol-2-il, te- trahidrooxazol-4-il, tetrahidrooxazol-5-il, tetrahidrotiazol-2-il, tetrahidrotiazol-4-il, tetra-
hidrotiazol-5-il, 1,3-dioxolan-2-il, 1,3-dioxolan-4-il, 1,3-oxatiolan-2-il, 1,3-oxatiolan-4-il,
1.3-oxatiolan-5-il, 1,3-ditiolan-2-il, 1,3-ditiolan-4-il, 1,3,2-dioxatiolan-4-il.
Anéis saturados com 6 membros, ligados a C, tais como, tetrahidropiran-2-il, tetrahidropiran-3-il, , tetrahidropiran-4-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, tetra- hidrotiopiran-2-il, tetrahidrotiopiran-3-il, tetrahidrotiopiran-4-il, 1,3-dioxan-2-il, 1,3- dioxan-4-il, 1,3-dioxan-5-il, 1,4-dioxan-2-il, 1,3-ditian-2-il, 1,3-ditian-4-il, 1,3-ditian-5-il,
1.4-ditian-2-il, 1,3-oxatian-2-il, 1,3-oxatian-4-il, 1,3-oxatian-5-il, 1,3-oxatian-6-il, 1,4- oxatian-2-il, 1,4-oxatian-3-il, 1,2-ditian-3-il, 1,2-ditian-4-il, hexahidropirimidin-2-il, hexa- hidropirimidin-4-il, hexahidropirimidin-5-il, hexahidropirazin-2-il, hexahidropiridazin-3-il,
hexahidropiridazin-4-il, tetrahidro-1,3-oxazin-2-il, tetrahidro-1,3-oxazin-4-il, tetrahidro-
1,3-oxazin-5-il, tetrahidro-1,3-oxazin-6-il, tetrahidro-1,3-tiazin-2-il, tetrahidro-1,3-tiazin- 4-il, tetrahidro-1,3-tiazin-5-il, tetrahidro-1,3-tiazin-6-il, tetrahidro-1,4-tiazin-2-il, tetrahi- dro-1,4-tiazin-3-il, tetrahidro-1,4-oxazin-2-il, tetrahidro-1,4-oxazin-3-il, tetrahidro-1,2- oxazin-3-il, tetrahidro-1,2-oxazin-4-il, tetrahidro-1,2-oxazin-5-il, tetrahidro-1,2-oxazin-6- il.
Anéis saturados com 5 membros, ligados a N, tais como: tetrahidropirrol-1-il, tetrahidropirazol-1-il, tetrahidroisoxazol-2-il, tetrahidroisotiazol-2-il, tetrahidroimidazol-
1-il, tetrahidrooxazol-3-il, tetrahidrotiazol-3-il.
Anéis saturados com 6 membros, ligados a N, tais como: piperidin-1 -il, hexahi- dropirimidin-1-il, hexahidropirazin-1-il, hexahidropiridazin-1-il, tetrahidro-1,3-oxazin-3-il, tetrahidro-1,3-tiazin-3-il, tetrahidro-1,4-tiazin-4-il, tetrahidro-1,4-oxazin-4-il, tetrahidro-
1,2-oxazin-2-il. Radicais heterocíclicos insaturados que comumente possuem 4, 5, 6 ou 7 áto- mos de anel, onde comumente 1, 2 ou 3 dos átomos de anel são heteroátomos tais como, N, S ou O, além de átomos de carbono como membros do anel. Estes incluem por exemplo:
Anéis insaturados parcialmente, com 5 membros, ligados a C, tais como: 2,3-
dihidrofuran-2-il, 2,3-dihidrofuran-3-il, 2,5-dihidrofuran-2-il, 2,5-dihidrofuran-3-il, 4,5- dihidrofuran-2-il, 4,5-dihidrofuran-3-il, 2,3-dihidrotien-2-il, 2,3-dihidrotien-3-il, 2,5- dihidrotien-2-il, 2,5-dihidrotien-3-il, 4,5-dihidrotien-2-il, 4,5-dihidrotien-3-il, 2,3-dihidro-
1 H-pirrol-2-il, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-3-il, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3- il, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-il, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-il, 3,4- dihidro-2H-pirrol-3-il, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-il, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-il, 4,5-dihidro-1 H- pirazol-3-il, 4,5-dihidro-1H-pirazol-4-il, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-il, 2,5-dihidro-1H- pirazol-3-il, 2,5-dihidro-1H-pirazol-4-il, 2,5-dihidro-1H-pirazol-5-il, 4,5-dihidroisoxazol-3- il, 4,5-dihidroisoxazol-4-il, 4,5-dihidroisoxazol-5-il, 2,5-dihidroisoxazol-3-il, 2,5- dihidroisoxazol-4-il, 2,5-dihidroisoxazol-5-il, 2,3-dihidroisoxazol-3-il, 2,3-dihidroisoxazol- 4-il, 2,3-dihidroisoxazol-5-il, 4,5-dihidroisotiazol-3-il, 4,5-dihidroisotiazol-4-il, 4,5- dihidroisotiazol-5-il, 2,5-dihidroisotiazol-3-il, 2,5-dihidroisotiazol-4-il, 2,5- dihidroisotiazol-5-il, 2,3-dihidroisotiazol-3-il, 2,3-dihidroisotiazol-4-il, 2,3- dihidroisotiazol-5-il, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 4,5-dihidro-1H-imidazol-4-il, 4,5- dihidro-1H-imidazol-5-il, 2,5-dihidro-1H-imidazol-2-il, 2,5-dihidro-1 H-imidazol-4-il, 2,5- dihidro-1H-imidazol-5-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-2-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il, 4,5- dihidrooxazol-2-il, 4,5-dihidrooxazol-4-il, 4,5-dihidrooxazol-5-il, 2,5-dihidrooxazol-2-il,
2.5-dihidrooxazol-4-il, 2,5-dihidrooxazol-5-il, 2,3-dihidrooxazol-2-il, 2,3-dihidrooxazol-4- il, 2,3-dihidrooxazol-5-il, 4,5-dihidrotiazol-2-il, 4,5-dihidrotiazol-4-il, 4,5-dihidrotiazol-5-il,
2,5-dihidrotiazol-2-il, 2,5-dihidrotiazol-4-il, 2,5-dihidrotiazol-5-il, 2,3-dihidrotiazol-2-il,
2.3-dihidrotiazol-4-il, 2,3-dihidrotiazol-5-il, 1,3-dioxol-2-il, 1,3-dioxol-4-il, 1,3-diotil-2-il,
1.3-diotil-4-il, 1,3-oxatil-2-il, 1,3-oxatil-4-il, 1,3-oxatil-5-il.
Anéis insaturados parcialmente, com 6 membros, ligados a C, tais como: 2H-3,4-dihidropiran-6-il, 2H-3,4-dihidropiran-5-il, 2H-3,4-dihidropiran-4-il, 2H- 3,4-dihidropiran-3-il, 2H-3,4-dihidropiran-2-il, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-il, 2H-3.4- dihidrotiopiran-5-il, 2H-3,4-dihidrotiopiran-4-il, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-il, 2H-3,4- dihidrotiopiran-2-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-il, 1,2,3,4- tetrahidropiridin-4-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-3-il, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-2-il, 2H-5.6- dihidropiran-2-il, 2H-5,6-dihidropiran-3-il, 2H-5,6-dihidropiran-4-il, 2H-5,6-dihidropiran- 5-il, 2H-5,6-dihidropiran-6-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-3-il, 2H-
5.6-dihidrotiopiran-4-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-5-il, 2H-5,6-dihidrotiopiran-6-il, 1,2,5,6- tetrahidropiridin-2-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-il, 1,2,5,6- tetrahidropiridin-5-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-6-il, 2,3,4I5-tetrahidropiridin-2-il, 2,3,4,5- tetrahidropiridin-3-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-4-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-il, 2,3,4,5- tetrahidropiridin-6-il, 4H-piran-2-il, 4H-piran-3-il, 4H-piran-4-il, 4H-tiopiran-2-il, 4H- tiopiran-3-il, 4H-tiopiran-4-il, 1,4-dihidropiridin-2-il, 1,4-dihidropiridin-3-il, 1,4- 5 dihidropiridin-4-il, 2H-piran-2-il, 2H-piran-3-il, 2H-piran-4-il, 2H-piran-5-il, 2H-piran-6-il, 2H-tiopiran-2-il, 2H-tiopiran-3-il, 2H-tiopiran-4-il, 2H-tiopiran-5-il, 2H-tiopiran-6-il, 1,2- dihidropiridin-2-il, 1,2-dihidropiridin-3-il, 1,2-dihidropiridin-4-il, 1,2-dihidropiridin-5-il, 1,2- dihidropiridin-6-il, 3,4-dihidropiridin-3-il, 3,4-dihidropiridin-4-il, 3,4-dihidropiridin-5-il, 3,4- dihidropiridin-6-il, 2,5-dihidropiridin-2-il, 2,5-dihidropiridin-3-il, 2,5-dihidropiridin-4-il, 2,5- 10 dihidropiridin-5-il, 2,5-dihidropiridin-6-il, 2,3-dihidropiridin-2-il, 2,3-dihidropiridin-3-il, 2,3- dihidropiridin-4-il, 2,3-dihidropiridin-5-il, 2,3-dihidropiridin-6-il, 2H-5,6-dihidro-1,2- oxazin-4-il, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-il, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-il, 2H-5.6- dihidro-1,2-tiazin-3-il, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-4-il, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-il, 2H-
5.6-dihidro-1,2-tiazin-6-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-3-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-
4-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-il, 2H-3,6-dihidro-1,2- oxazin-3-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-5-il, 2H-3,6- dihidro-1,2-oxazin-6-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-3-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-4-il, 2H-
3.6-dihidro-1,2-tiazin-5-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-il, 2H-2,4-dihidro-1,2-oxazin-3-il, 2H-2,4-dihidro-1,2-oxazin-4-il, 2H-2,4-dihidro-1,2-oxazin-5-il, 2H-2,4-dihidro-1,2-oxazin-
6-il, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-3-il, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-4-il, 2H-3,4-dihidro-1,2- tiazin-5-il, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-6-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-il, 2,3,4,5- tetrahidropiridazin-4-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-il,
3.4.5.6-tetrahidropiridazin-3-il, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-il, 1,2,5,6- tetrahidropiridazin-3-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-4-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-il,
1.2.5.6-tetrahidropiridazin-6-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-il, 1,2,3,6- tetrahidropiridazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-2-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin- 2-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-4-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-5-il, 4H-5,6-dihidro-1,3-
tiazin-6-il, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-il, 3,4,5,6- tetrahidropirimidin-5-il, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-il, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-il,
1,2,3,4-tetrahidropirazin-5-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-
4-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-il, 2,3-dihidro-1,4-tiazin- 2-il, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-3-il, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-5-il, 2,3-dihidro-1,4-tiazin-6-il, 2H- 1,3-oxazin-2-il, 2H-1,3-oxazin-4-il, 2H-1,3-oxazin-5-il, 2H-1,3-oxazin-6-il, 2H-1,3-tiazin- 2-il, 2H-1,3-tiazin-4-il, 2H-1,3-tiazin-5-il, 2H-1,3-tiazin-6-il, 4H-1,3-oxazin-2-il, 4H-1,3- oxazin-4-il, 4H-1,3-oxazin-5-il, 4H-1,3-oxazin-6-il, 4H-1,3-tiazin-2-il, 4H-1,3-tiazin-4-il, 4H-1,3-tiazin-5-il, 4H-1,3-tiazin-6-il, 6H-1,3-oxazin-2-il, 6H-1,3-oxazin-4-il, 6H-1.3- oxazin-5-il, 6H-1,3-oxazin-6-il, 6H-1,3-tiazin-2-il, 6H-1,3-oxazin-2-il, 6H-1,3-oxazin-4-il, 6H-1,3-oxazin-5-il, 6H-1,3-tiazin-6-il, 2H-1,4-oxazin-2-il, 2H-1,4-oxazin-3-il, 2H-1.4- oxazin-5-il, 2H-1,4-oxazin-6-il, 2H-1,4-tiazin-2-il, 2H-1,4-tiazin-3-il, 2H-1,4-tiazin-5-il, 5 2H-1,4-tiazin-6-il, 4H-1,4-oxazin-2-il, 4H-1,4-oxazin-3-il, 4H-1,4-tiazin-2-il, 4H-1.4- tiazin-3-il, 1,4-dihidropiridazin-3-il, 1,4-dihidropiridazin-4-il, 1,4-dihidropiridazin-5-il, 1,4- dihidropiridazin-6-il, 1,2-dihidropirazin-2-il, 1,2-dihidropirazin-3-il, 1,2-dihidropirazin-5-il,
1.2-dihidropirazin-6-il, 1,4-dihidropirimidin-2-il, 1,4-dihidropirimidin-4-il, 1,4- dihidropirimidin-5-il, 1,4-dihidropirimidin-6-il, 3,4-dihidropirimidin-2-il, 3,4-
dihidropirimidin-4-il, 3,4-dihidropirimidin-5-il, 3,4-dihidropirimidin-6-il.
Anéis insaturados parcialmente com 5 membros, ligados a N1 tais como:
2,3-dihidro-1 H-pirrol-1-il, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-il, 4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il,
2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1-il, 2,5-dihidroisoxazol-2-il, 2,3- dihidroisoxazol-2-il, 2,5-dihidroisotiazol-2-il, 2,3-dihidroisoxazol-2-il, 4,5-dihidro-1H- imidazol-1-il, 2,5-dihidro-1H-imidazol-1-il, 2,3-dihidro-1H-imidazol-1-il, 2,3- dihidrooxazol-3-il, 2,3-dihidrotiazol-3-il.
Anéis insaturados parcialmente com 6 membros, ligados a N, tais como: 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-il, 1,4-dihidropiridin-1-il,
1.2-dihidropiridin-1-il, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-il, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-2-il, 2H- 5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-il, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-2-il,
2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-2-il, 2H-3,4-dihidro-1,2-tiazin-2-il, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin- 2-il, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-il, 3,4,5,6- tetrahidropirimidin-3-il, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-1-il, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-il,
1,2,3,4-tetrahidropirimidin-3-il, 2,3-dihidro-1,4tiazin-4-il, 2H-1,2-oxazin-2-il, 2H-1,2- tiazin-2-il, 4H-1,4-oxazin-4-il, 4H-1,4-tiazin-4-il, 1,4-dihidropiridazin-1-il, 1,4- dihidropirimidin-1-il ou 3,4-dihidropirimidin-3-il.
Hetarila: um radical heterocíclico aromático com 5- ou 6- membros que comu- mente possui 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio como membros de anel além de átomos de carbono como membros do anel, por exemplo:
Radicais heteroaromáticos com 5 membros, ligados a C, possuindo 1, 2, 3 ou 4
átomos de nitrogênio ou um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio e enxofre e, se apropriado, possuindo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio como membros do anel, tais como:
2-furil, 3-furil, 2-tienil, 3-tienil, pirrol-2-il, pirrol-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, iso- xazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, imidazol-
2-il, imidazol-4-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il,
1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il, 1,3,4- oxadiazol-2-il, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-
5-il, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,4-triazol-3-ÍI, tetrazol-5-il.
Radicais heteroaromáticos com 6 membros, ligados a C, possuindo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio como membros do anel, tais como:
piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, piridazin-3-il, piridazin-4-il, pirimidin-2-il, piri-
midin-4-il, pirimidin-5-il, pirazin-2-il, 1,3,5-triazin-2-il, 1,2,4-triazin-3-il, 1,2,4-triazin-5-il,
1,2,4-triazin-6-il, 1,2,4,5-tetrazin-3-il.
Radicais heteroaromáticos com 5 membros, ligados a N, possuindo 1, 2, 3 ou 4 átomos de nitrogênio como membros do anel, tais como:
pirrol-1-il, pirazol-1 -il, imidazol-1 -il, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, tetrazol-
1 -il.
As heterociclilas também incluem heterociclos bicíclicos que possuem um dos anéis heterocíclicos com 5 ou 6 membros mencionados anteriormente e um carbociclo aromático, insaturado ou saturado adicional unido ao mesmo, por exemplo, um benze- 15 no, ciclohexano, anel de ciclohexadieno ou ciclohexeno, ou um anel heterocíclico adi- cional com 5 ou 6 membros unidos no local, onde o último pode, do mesmo modo, ser saturado, insaturado ou aromático. Estes incluem, por exemplo, quinolinil, isoquinilinil, indolil, indolizinil, isoindolil, indazolil, benzofuril, benzotienil, benzo[b]tiazolil, benzoxa- zolil, benzotiazolil e benzimidazolil.
Exemplos de compostos heteroaromáticos com 5 a 6 membros compreenden-
do um anel de benzeno unido incluem dihidroindolil, dihidroindolizinil, dihidroisoindolil, dihidroquinolinil, dihidroisoquinolinil, cromenil, cromanil.
Arilalquila: um radical arila como definido acima que está ligado por meio de um grupo alquileno, em particular, por meio de um grupo metileno, 1,1-etileno ou 1,2- etileno, por exemplo, benzil, 1-fenil-etil e 2-fenil-etil.
Arilalquenila: um radical arila como definido acima, que está ligado por meio de um grupo alquenileno, em particular, por meio de um grupo 1,1 -etenil, 1,2-etenil ou 1,3- propenil, por exemplo, 2-fenileten-1-il e 1 -fenileten-1 -il.
Cicloalcoxila: um radical cicloalquila como definido acima, que está ligado por meio de um átomo de oxigênio, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi ou cicloetilóxi.
Cicloalquilalquila: um radical cicloalquila como definido acima, que está ligado por meio de um grupo alquileno, em particular, por meio de um grupo metileno, 1,1- etileno ou 1,2-etileno, por exemplo, ciclopropilmetil, ciclobutilmetil, ciclopentilmetil, ou ciclohexilmetil.
Heterociclilalquila e hetarilalquila: um radical heterociclila ou hetarila como de- finido acima, que está ligado por meio de um grupo alquileno, em particular, por meio de um grupo metileno, 1,1-etileno ou 1,2-etileno.
A expressão “opcionalmente substituído” significa, no contexto da presente in- venção, que o grupamento respectivo está substituído ou possui 1, 2 ou 3, em particu- lar 1, substituintes que são selecionados a partir de,halogênio, alquila-Ci-C4, OH, SH, 5 CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, Blcoxila-C1-C6, Blquiltio-C1-C6, cicloalquila-C3- C7, alquila-COO-CrCe, CONH2, BlquiIa-CONH-C1-C6, BlquiIa-SO2-NH-C1-C6, CON- (BlquiIa-C1-C6)2, SO2N-(BlquiIa-C1-C6)2, BlquiIa-NH-SO2-C1-C6, BlquiIa-NH-CO-C1-C6l BlquiIa-SO2-C1-C6, fenila-O, fenila-0-CH2, fenila-CONH, fenila-S02NH, hetarila-CONH, hetarila-S02-NH, fenila- SO2, fenila-NH-S02, fenila-NH-CO, hetarila-NH-S02 e hetarila- 10 NH-CO, onde a fenila e a hetarila nos 11 últimos radicais mencionados são não substi- tuídos ou podem possuir 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halo- gênio, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4.
Em relação aos seus usos como inibidores de calpaína, as variáveis R1, R21 W, XeY, preferencialmente possuem os significados a seguir, onde estas variáveis repre- sentam configurações especiais dos compostos de fórmula I1 tanto consideradas indivi- dualmente quanto em combinação uma com a outra:
R1BlquiIa-C1-C10, preferencialmente alquila-C3-C8, que pode ser parcialmente ou completamente halogenada e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a, em particular, Blquila-C1-C10 não substituída, especificamente, alquila-C3-C8 não substituída,
Blquila-C1-C4-CicIoaIquiIa-C3-C7, especificamente cicloalquilmetila- C3-C7, 1-(
cicloalquila-C3-C7)etil ou 2-( cicloalquila-C3-C7)etila, onde o grupamento cicloalquila pode possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais Rb1, muito especificamente ciclohexilmetila,
fenila-C1-C4-alquila e hetarila-Cí-C^alquila, em particular, benzila, 1-feniletila,
2-feniletila, hetarilmetila, 1-hetarilmetila, 2-hetarilmetila, tais como, tienilmetila, piridi- nilmetila, onde a fenila e a hetarila nos últimos radicais mencionados podem ser não substituídas ou carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais R1c idênticos ou diferentes.
Com relação a isso, R1a, R1b e R1c onde presentes possuem os significados mencionados anteriormente. Em particular:
R1aé alcoxila-CrCou Iialoalcoxila-C1-C4;
R1bhalogênio, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, alcoxila-CrC4 ou haloalcoxila-
C1-C4;
R1cé halogênio, alquila-C-i-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, alcoxila-CrCe, Blquiltio-C1-C6l cicloalquila-C3-C7) alquila-COO-CrCe, CONH2, alquila- CONH-C1-C6, alquila-S02NH-C-i-C6, CON-íalquila-C^Ce^, SO2N-(BlquiIa-C1-C6)2, alqui- 35 Ia-NH-SO2-C1-C6, alquila-NH-CO-C^Ce, BlquiIa-SO2-C1-C6, fenila-O, fenila-0-CH2, feni- la-CONH, fenila-S02NH, hetarila-CONH, hetarila-S02-NH, fenila- SO2, fenila-NH-S02, fenila-NH-CO, IietariIa-NH-SO2 e hetarila-NH-CO, onde a fenila e a hetarila nos 11 úl- timos radicais mencionados são não substituídos ou podem possuir 1, 2 ou 3 substitu- intes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4l alco- Xila-C1-C4 e Fialoalcoxila-C1-C41
-(CH2)p-NRc6Rc7 com p = O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em particular O1 e O-(CH2)q-NRc6Rc7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6; em particular 2, onde
Rc61 Rc7 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou Blquila-C1-C6, ou juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, são um resíduo de morfo- Iino1 piperidino, pirrolidino, azetidino ou piperazino, onde os 5 últimos radicais mencio- nados são não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a 10 partir de Blquila-C1-C4l Iialoalquila-C1-C4i Blcoxila-C1-C4 ou Fialoalcoxila-C1-C4. R1c é, em particular, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 ou Maloalcoxila-C1-C4.
R2é um dos radicais mencionados anteriormente diferentes de hidrogênio, em particular: Blquila-C1-C10 que pode ser parcialmente ou completamente halogenada e/ou carregar 1, 2 ou 3 substituintes R2a,
arila ou hetarila, onde a arila e a hetarila nos 2 últimos radicais mencionados
podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4 radicais R2c idênticos ou diferen- tes;
Brila-C1-C6-Blquila, arila-C2-C6-alquenila ou hetarila-CrC^alquila.onde a arila e a hetarila nos últimos 3 radicais mencionados podem ser não substituídas ou carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais R2c diferentes ou idênticos;
Os preferidos dentre estes são aqueles compostos de fórmula geral I nos quais R2 é selecionado a partir de arila e hetarila, especificamente a partir de fenila, tienila e piridila, onde a arila e a hetarila (ou fenila, tienila e piridila) podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4, em particular 1 ou 2, radicais R2c diferentes ou idênticos.
Com relação a isso, R2a, R2b e R2c onde presentes possuem os significados
mencionados anteriormente. Em particular:
R2aé OH1 CN1 CF3, O-CF3, COOH1 O-CH2-COOH1 alcoxila-CrCe, Blquiltio-C1- C6, BlquiIa-COO-C1-C6l CONH2l BlquiIa-CONH-C1-C6, alquila-S02NH-C1-C6, fenila- CONH1 fenila-S02NH, hetarila-CONH, FietariIa-SO2-NH, CON-(alquila-CrC6)2, SO2N- 30 (BlquiIa-C1-C6)2, BlquiIa-NH-SO2-C1-C6, alquila-NH-CO-C^Ce, fenila- SO2l fenila-NH- SO2, fenila-NH-CO, hetarila-NH-S02l hetarila-NH-CO, NRa6Ra7, onde Ra6Ra7 são, inde- pendentemente um do outro, hidrogênio ou Blquila-C1-C6, ou juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são um resíduo de morfolino, piperidino, pirrolidi- no, azetidino ou piperazino, onde os 5 últimos radicais mencionados são não substituí- 35 dos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de Blquila-C1-C4, ha- Ioalquila-C1-C4, alcoxila-CrC4 ou Fialoalcoxila-C1-C4.;
R2bé halogênio, Blquila-C1-C4, OH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, al- CoxiIa-Ci-C6lSlquiItio-C1-C6, BlquiIa-COO-C1-C6l CONH2l alquila-CONH-CrC6, alquila- SO2NH-C1-C61 fenila-CONH, fenila-S02NH, hetarila-CONH, hetarila-S02-NH, CON- (BlquiIa-C1-C6)2, S02N-(alquila-CrC6)2, BlquiIa-NH-SO2-C1-C6l BlquiIa-NH-CO-C1-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6, fenila- SO2, fenila-NH-S02, fenila-NH-CO, hetarila-NH-S02 e hetari- 5 Ia-NH-CO ou NRb6Rb7, onde Rb6, Rb7 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou Slquila-C1-C6, ou juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são um resíduo de morfolino, piperidino, pirrolidino, szetidino ou piperazino, onde os 5 últi- mos radicais mencionados são não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radi- cais selecionados a partir de Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, alcoxila-Ci-C4 ou haloal- 10 Coxila-C1-C4; e
R2cé halogênio, Blquila-C1-C4, OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, Blcoxila-C1-C6l Blquiltio-C1-C6, cicloalquila-C3-C7, BlquiIa-COO-C1-C6, CONH2, alquila- CONH-C1-C6, BlquiIa-SO2NH-C1-C6, CON-(BlquiIa-C1-C6)2, SO2N-(BlquiIa-C1-C6)2, alqui- Ia-NH-SO2-C1-C6l BlquiIa-NH-CO-C1-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6l fenila-O, fenila-0-CH2l feni- 15 la-CONH, fenila-S02NH, hetarila-CONH, hetarila-S02-NH, fenila- SO2, fenila-NH-S02, fenila-NH-CO, hetarila-NH-S02 e hetarila-NH-CO, onde a fenila e a hetarila nos 11 úl- timos radicais mencionados são não substituídas ou podem possuir 1, 2 ou 3 substitu- intes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, alco- Xila-C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4,
-(CH2)p-NR06Rc7 com p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em particular 0, e
O-(CH2)q-NR06R07 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6; em particular 2, onde R06, Rc7 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila-C^Ce, ou juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, são um resíduo de morfo- lino, piperidino, pirrolidino, ou azetidino ou piperazino, onde os 5 últimos radicais men- cionados são não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais selecionados a partir de Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, alcoxila-C1-C4 ou Fialoalcoxila-C1-C4.
R3a1 R3b é em particular OH ou o grupo CR3aR3b é um grupo carbonila.
Wum radicsl de fórmulss W1 ou W2 ou o grupo W-R2 é um rsdicsl de fórmuls
W6.
Nss fórmulss W1 e W2, R2 está preferencislmente Iigsdo so csrbono da posi-
ção 3 ou 4, como mostrado nas seguintes fórmulas Wla1 W1b e W2a:
* * *
# # #
W1a
W1b
W2a Nas fórmulas W1a, W1b e W2a, os significados de *, #, m e Rw são aqueles mencionados acima. Em particular, m é 0 ou 1 e especificamente 0. Onde m é 1, Rw é preferencialmente selecionado do grupo a partir de Blquila-C1-C6, em que a alquila-C^ C6 é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes Rwa ou OH, SH, CN, CF3, O-CF3, COOH, 5 O-CH2-COOH, Blcoxila-C1-C6, Blquiltio-C1-C6, cicloalquila-C3-C7, BlquiIa-COO-C1-C6, CONH2, alquila-CONH-CrCe, BlquiIa-SO2NH-C1-C6, CON-(BlquiIa-C1-C6)2, SO2N- (BlquiIa-C1-C6)2, alquila-NH-S02-CrC6, BlquiIa-NH-CO-C1-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6, fenila- O, fenila-0-CH2, fenila-CONH, fenila-S02NH, hetarila-CONH, hetarila-S02-NH, fenila- SO2, fenila-NH-S02, fenila-NH-CO, hetarila-NH-S02 e hetarila-NH-CO, onde a fenila e a 10 hetarila nos 11 últimos radicais mencionados são não substituídas ou podem possuir 1,
2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, haloal- quila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4. Rw é em particular selecionado a partir de OH, F1 Cl, CN, CF3 Blquila-C1-C6 que é não substituída ou pode possuir 1, 2 ou 3 substituintes Rwa, ou Iialoalquila-C1-C6, Blcoxila-C1-C6, Fialoalcoxila-C1-C6 e cicloalquila- 15 C3-C7. Com relação a isto, Rwa possui os significados mencionados anteriormente e é, em particular, alcoxila- C1-C4, ou Maloalcoxila-C1-C4. Rw é particularmente preferenci- almente selecionado a partir de F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5 e OCH3.
Onde o grupo W-R2 é um radical de fórmula W6, m é preferencialmente O ou 1 e especificamente 0. Onde m é 1, Rw6* é preferencialmente selecionado a partir de ha- logênio, Blquila-C1-C6, em que a Blquila-C1-C6 é substituída com 1, 2 ou 3 substituintes Rwa ou OH1 SH1 CN, CF3, O-CF3, COOH, O-CH2-COOH, Blcoxila-C1-C6, Blquiltio-C1-C6l cicloalquila-C3-C7l BlquiIa-COO-C1-C6l CONH2, BlquiIa-CONH-C1-C6, BlquiIa-SO2NH-C1- C6, CON-(BlquiIa-C1-C6)2l SO2N-(BlquiIa-C1-C6)2, BlquiIa-NH-SO2-C1-C6, alquila-NH-CO- C1-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6, fenila-O, fenila-0-CH2l fenila-CONH, fenila-S02NH, hetarila- CONH, hetarila-S02-NH, fenila- SO2, fenila-NH-S02, fenila-NH-CO, hetarila-NH-S02, hetarila-NH-CO, onde a fenila e a hetarila nos 11 últimos radicais mencionados são não substituídas ou podem possuir 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, Fialoalquila-C1-C4, alcoxila-C1-C4 e Fialoalcoxila-C1-C4. Rw6* é, em particular, selecionado a partir de OH, F, Cl, CN, CF3 Blquila-C1-C6 que é não substituída ou pode possuir 1, 2 ou 3 substituintes Rwa, ou Fialoalquila-C1-C6, alcoxila- C1-C6, Fialoalcoxila-C1-C6 e .cicloalquila-C3-C7. Com relação a isto, Rwa possui os signi- ficados mencionados anteriormente e é, em particular, alcoxila- C1-C4l ou haloalcoxila- C1-C4. O E em W6 possui, preferencialmente, um dos seguintes significados: CH2, CH2CH2, CO, CO-NH, O, CH=CH, CH2O, OCH2, SO2, SO2NRe1 ou NRe1SO2, e é, em particular, CH2, CH2CH2, O, CH=CH1 CH2O1 OCH2, SO2, SO2NRe1 ou NRe1SO2. Com relação a isto, Re1 possui um dos significados mencionados anteriormente e é, em par- ticular, hidrogênio ou alquila- C1-C4. Os compostos de fórmula I que são particularmente preferidos dentre os com- postos da invenção de fórmula geral I são aqueles nos quais W é um radical W1a, e particularmente preferidos dentre estes estão aqueles em que m é 0 ou 1 e especifica- mente 0.
Os compostos de fórmula I que são particularmente preferidos dentre os com-
postos da invenção de fórmula geral I são aqueles nos quais W-R2 é um radical W6, e particularmente preferidos dentre estes estão aqueles em que m é 0 ou 1 e especifica- mente 0.
Xé um radical C(=0)-NRx2Rx3, no qual Rx2 e Rx3 possuem um dos significados mencionados anteriormente. Os compostos preferidos dentre estes são aqueles nos quais:
Rx2é H1 OH, CN, alquila-Ci-C6, haloalquila-Ci-C6, alquila-CrCe que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa1 ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, alquila-Ci- C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Iieterocicloalquila-C3-C7, alquila-CrC^alcoxila-C!- 15 C6, arila, hetarila, arila-CT-C^alquila ou hetarila-C^C^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídos ou possuem 1, 2 ou 3 substi- tuintes Rxd. Em particular, Rx2 é hidrogênio, Blquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C6, Blquila-C1- C6 que possui 1 ou 2 substituintes Rxa, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, arila, hetarila, arila-C^C^alquila ou Iietarila-C1-C4-Blquila. Rx2 20 é muito particularmente, preferencialmente, hidrogênio.
Rx3é H, Blquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C61 ou Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa. Em particular, Rx3 é hidrogênio, Blquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C6, ou Blquila-C1-C6 que possui 1 ou 2 substituintes tipo Rxa. Rx3 é muito particularmente, pre- ferencialmente, hidrogênio.
Os compostos de fórmula I que são, do mesmo modo, preferidos são aqueles
nos quais o grupo NRx2Rx3 é um heterociclo de nitrogênio das seguintes fórmulas:
/ \
-N O —N N-Rx5 —N —N —N
Rx5
nas quais:
Rx5é hidrogênio ou possui um significado indicado para Rxb. Em particular Rx5 é Blquila-C1-C6, haloalquila-C^Ce, ou Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa1 30 ou Blquila-C1-C4-CicIoaIquiIa-C3-C7, alquila-C^C^heterocicloalquila-Cs-C/, alquila-C!- C4-Blcoxila-C1-C6, arila-CrC^alquila ou hetarila-C^C^alquila, onde a arila e a hetarila nos 2 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2 ou 3 substi- tuintes Rxd, ou BlquiIa-COO-C1-C6, CONH2, BlquiIa-CONH-C1-C6, alquila-S02NH-C1-C6, CON-(BlquiIa-C1-C6)2, SO2N-(BlquiIa-C1-C6)2, BlquiIa-NH-SO2-C1-C6, fenila-CONH, feni- Ia-SO2NH, hetarila-CONH, hetarila-S02-NH, onde a fenila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou podem possuir 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, alcoxila- C1-C4 e haloalcoxila-C1-C4. Em particular, Rx5 é hidrogênio ou Blquila-C1-C4.
Em uma modalidade particularmente preferida da invenção, X é C(O)-NH2
Em outra modalidade da invenção, X é hidrogênio.
Em outra modalidade da invenção, X é C(O)ORx1 no qual Rx1 possui os signifi- cados mencionados anteriormente. Em particular, R1 é Blquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C6, 10 Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa1 ou cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, hetarila, arila-C1-C4-alquila ou Iietarila-C1-C4-Blquila estão situados, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2 ou
3 substituintes Rxd. Com relação a isto Rxa possui os significados mencionados anteri- 15 ormente e é, em particular, Blcoxila-C1-C4, ou Maloalcoxila-C1-C4. Com relação a isto, Rxd possui os significados mencionados anteriormente e é, preferencialmente, F,CI, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4i alcoxila- C1-C4, Fialoalcoxila-C1-C4, Blquiltio-C1-C4, Fialoalquiltio-C1-C4i BlquiIa-CO-C1-C4, alquila- CO-O-C1-C4, BlquiIa-NH-C1-C4, alquila-NH-C(O) -C1-C4 ou BlquiIa-SO2-C1-C4.
Yum radical divalente, heteroaromático com 6 membros que possui 1 ou 2 á-
tomos de nitrogênio como membros de anel e que é, preferencialmente, selecionado a partir de piridinedila e pirimidinedila e que, opcionalmente, possui 1 ou 2 substituintes Ry idênticos ou diferentes. Y é, em particular, piridinedila que é não substituída ou pos- sui 1 ou 2 substituintes Ry idênticos ou diferentes. Y é, em particular, não substituído ou possui um substituinte Ry.
O W está preferencialmente ligado a um átomo de C de Y que está localizado na posição orto relativa ao átomo de C de Y que está conectado ao grupo carbonila. Consequentemente, Y é preferencialmente selecionado a partir de piridino-2,3-diil, piri- dino-3,4-diil e piridino-5,6-diil. Um átomo de nitrogênio está preferencialmente presente na outra posição orto relativa ao átomo de C de Y ao qual W está ligado.
Onde Ry está presente, Ry é preferencialmente selecionado a partir de OH, F,CI, COOH, NH2, CN, CF3, CHF2lCH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, alquila-C^Ce, ciclo- alquila-C3-C7, alquilamino-CrC6, dialquilamino-C^Ce, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, imidazolil, Blcoxila-C1-C4, alquila-C1-C4-alcoxila-C1-C4, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, NH- 35 SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry71 NH-CO-Ry5, no qual p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e no qual Ry2, Ry3, Ry41 Ry51 Ry61 Ry7 possuem os significados mencionados anteriormente, preferencial- mente os significados mencionados como preferidos abaixo e são, em particular, H e Blquila-C1-C6, fenila, benzila e benzila-O, onde o anel de fenila nos últimos 3 grupos mencionados podem possuir 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquila-C.-Ce, haloalqui- Ia-C1-C6, Blcoxila-C1-C6, Iialoalcoxila-C1-C6, alquiltio-C^Ce, Iialoalquiltio-C1-C6, alquila- 5 CO-C1-C6, BlquiIa-CO-O-C1-C6, BlquiIa-NH-C1-C6, NHCHO, alquila-NH-C(O) -C1-C6 e BlquiIa-SO2-C1-C6
Em particular, Ry é OH, F,CI, NH2, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, alquila-Cr C6, cicloalquila-C3-C7, Blquilamino-C1-C6, dialquilamino-CrCe, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, imidazolil, Blcoxila-C1-C4, alquila-C^C^alcoxila-C^C,», alquila-CONH -C1-C6, SO2N(BlquiIa-C1-C6)2, BlquiIa-NH-SO2-C1-C6, BlquiIa-NH-CO-C1-C6, -(CH2)P-N(alquila- C1-C6J2, no qual p é 2, 3 ou 4.
Ry é, em particular, preferencialmente F,CI, CN, CF3, CHF2, O-CF3, O-CHF2, O- CH2F ou alquila-CrC3.
De outro modo, os radicais Rx4, Rya, Rwa, RE1a, Ryb, Rwb, RE1b, Ryd, Rwd, RE1d, Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1, Ra21 Rb2, Rc2, Ry2, Rw2, Ra3, Rb3, Rc3, Ry3, Rw3, Ra4, Rb4, Rc4, Ry4,
rw4, Ra5j Rb5 Rc5 Ry5_ Rw5 Ra6j Rb6> rc6| Ry6 rw6 Ra7 Rb7j ρο7_ Ry7 Q Rw7 possuem pre_
ferencialmente, a menos que indicado de outro modo e independentemente um do ou- tro, um dos seguintes significados:
Rx4: hidrogênio ou Blquila-C1-C6.
Rya, Rwa1 RE1a independentemente um do outro: Blcoxila-C1-C4 ou haloalcoxila-
C1-C4.
Ryb, Rwb, RE1b independentemente um do outro: halogênio, alquila-C1-C4, halo- Blquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 ou Iialoalcoxila-C1-C4.
Ryd, Rwd, RE1d independentemente um do outro: F1 Cl, OH, COOH, C(O)NH2, CN, NH2, OCH2COOH, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4, haloalcoxila-Cr C4, Blquiltio-C1-C4, haloalquiltio-CrC4, BlquiIa-CO-C1-C4, BlquiIa-CO-O-C1-C4, alquila- NH-C1-C4, alquila-NH-C(O) -C1-C4 ou BlquiIa-SO2-C1-C4
Ra1, Rb1, Rc1, Ry1, Rw1 independentemente um do outro: Blquila-C1-C6, haloal- quila-CrCe, fenila, benzila, hetarila e hetarilmetila, onde a fenila e a hetarila nos 4 últi- mos radicais mencionados são não substituídos ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, alcoxila- C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4.
Ra2, Rb2, Rc2, Ry2, Rw2 independentemente um do outro: hidrogênio, alquila-Cr C6, fenila, hetarila e hetarilmetila, onde a fenila e a hetarila nos 4 últimos radicais men- cionados são não substituídos ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes que são seleciona- dos a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, haloalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 e haloalcoxi- Ib-Ci-C4. Ra3, Rb3, Rc3, Ry31 Rw3 independentemente um do outro: hidrogênio ou alquila-
C1-C6,
ou Ra2 com Ra3 (e do mesmo modo, Rb2 com Rb3, Rc2 com Rc3, Ry2 com Ry3 e Rw2 com Rw3) juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são um resí- 5 duo de morfolino, piperidino, pirrolidino, azetidino ou piperazino, onde os 5 últimos ra- dicais mencionados são não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais sele- cionados a partir de alquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 ou Iialoalcoxila-C1- C4.
Ra4, Rb4, Rc4, Ry4, Rw4 independentemente um do outro: hidrogênio, Blquila-C1- C6, fenila, benzila, hetarila e hetarilmetila, onde a fenila e a hetarila nos 4 últimos radi- cais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4.
Ra5, Rb5, Rc5, Ry5, Rw5 Rw4 independentemente um do outro: hidrogênio, alquila- C1-C6, fenila, benzila, hetarila e hetarilmetila, onde a fenila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, alquila-C1-C4, Inaloalquila-C1-C4, alcoxila-C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4.
Ra6, Rb6, Rc6, Ry6, Rw6 independentemente um do outro: hidrogênio, alquila-C^ C6, fenila, benzila, hetarila e hetarilmetila, onde a fenila e a hetarila nos 4 últimos radi- cais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados a partir de halogênio, Blquila-C1-C4, Iialoalquila-C1-C4i Blcoxila-C1-C4 e Iialoalcoxila-C1-C4.
Ra7, Rb7, Rc7, Ry7 e Rw7 independentemente um do outro: hidrogênio ou alquila-
C1-C6,
ou Ra6 com Ra7 (e, do mesmo modo, Rb6 com Rb7, Rc6 com Rc7, Ry6 com Ry7 e Rw6 com Rw7) juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados são um resí- duo de morfolino, piperidino, pirrolidino, azetidino ou piperazino, onde os 5 últimos ra- dicais mencionados são não substituídos ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais sele- 30 cionados a partir de alquila-CrC4, Iialoalquila-C1-C4, Blcoxila-C1-C4 ou Iialoalcoxila-C1- C4.
Os compostos preferidos dentre os compostos de carboxamida de fórmula I da invenção são aqueles que correspondem a fórmula geral l-A, na qual X, W1 R11 R21 R3a1 R3b, Ry possuem os significados mencionados ante- riormente, em particular, os significados mencionados como preferidos, n sendo 0, 1 ou 2, em particular, 0 ou 1, uma das variáveis Y1, Y2, Y3 e Y4 sendo um átomo de nitrogê- nio e as variáveis restantes Y1, Y2, Y3 ou Y4 são CH (ou C-Ry se n é diferente de 0). Os 5 tautômeros de l-A, os sais adequados farmaceuticamente dos mesmos e os tautômeros dos mesmos também são preferidos.
Os compostos, por sua vez, preferidos dentre os compostos de carboxamida de fórmula I-A da invenção são aqueles que correspondem as fórmulas gerais l-A’ ou I-
mencionados anteriormente, em particular, os significados mencionados como preferi- dos, n sendo 0, 1 ou 2, em particular, 0 ou 1, uma das variáveis Y1, Y21 Y3 e Y4 sendo um átomo de nitrogênio e as variáveis restantes Y1, Y2, Y3 ou Y4 são CH (ou C-Ry se n é diferente de 0). Os tautômeros de l-A’ e l-A”, os sais adequados farmaceuticamente dos mesmos e os tautômeros dos mesmos também são preferidos.
Os compostos preferidos, por sua vez, dentre os compostos de carboxamida de fórmula I-A da invenção são aqueles que correspondem a fórmula geral l-A.a,
l-A"
10
nas quais, m, X, E1 R1, R2, R3a, R3b, Ry, Rw e Rw6 possuem os significados
(l-A.a)
na qual X, W, R1, R2, R3a, R3b e Ry possuem os significados mencionados ante- riormente, em particular, os significados mencionados como preferidos, n sendo 0, 1 ou 2, em particular, 0 ou 1. Os tautômeros de l-A’ e l-A”, os sais adequados farmaceuti- camente dos mesmos e os tautômeros dos mesmos também são preferidos.
Os compostos, por sua vez, preferidos dentre os compostos de carboxamida de fórmula l-A.a da invenção são aqueles que correspondem as fórmulas gerais l-A.a’
nas quais m, E, R1, R3a, R3b, R2, Ry Rw e Rw6 possuem os significados mencio- nados anteriormente, especificamente, aqueles mencionados como preferidos, e n sendo 0, 1 ou 2, em particular, 0 ou 1. Os tautômeros de l-A.a’ e l-A.a”, os sais ade- quados farmaceuticamente dos mesmos e os tautômeros dos mesmos também são preferidos.
Os compostos de fórmula geral l-A.a, que são indicados nas Tabelas de 1 a 20 abaixo e nas quais CR3aR3b é uma função carbonila ou um grupo C(OH)2, e seus tau- tômeros, pró-drogas e sais farmaceuticamente aceitáveis, representam por si as moda- 15 Iidades preferidas da presente invenção. Os significados para R1, R2 e W indicados na Tabela A abaixo representam modalidades da invenção que são, do mesmo modo, pre- feridas independentemente uma da outra e, especialmente, em combinação.
ou l-A.a”,
(l-A.a·)
l-A.a'
R'
,2
R'
,2
CR3aR3b = C=O (| A g) CR3aR3b = C(OH)2 Tabela 1
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O1 X é carbamoi- Ia1 n = 0, isto é, (Ry)n está ausente, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 2
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O1 X é carbamoi- la, (Ry)n é 5-F, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corres- ponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 3
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é carbamoi-
la, (Ry)n é 5-CI, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso cor- responde a uma linha da Tabela A.
Tabela 4
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é carbamoi- Ia, (Ry)n é 5-CN, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso cor- responde a uma linha da Tabela A.
Tabela 5
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é carbamoi- la, (Ry)n é 5-CH3, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso cor- responde a uma linha da Tabela A.
Tabela 6
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é - C(O)NHCH3, n = 0, isto é, (Ry)n está ausente, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 7
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é - C(O)NHCH3, (Ry)n é 5-F, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 8
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é -
C(O)NHCH3, (Ry)n é 5-CI, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 9
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O, X é - C(O)NHCH3, (Ry)n é 5-CN, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 10 Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C=O1 X é - C(O)NHCH3, (Ry)n é 5-CH3, e a combinação de R11 R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 11
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é carba-
moila, n = 0, isto é, (Ry)n está ausente, e a combinação de R11 R2 e W para um compos- to em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 12
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é carba- moila, (Ry)n = 5-F, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso cor- responde a uma linha da Tabela A.
Tabela 13
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é carba- moila, (Ry)n = 5-CI, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 14
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é carba- moila, (Ry)n = 5-CN, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 15
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é carba- moila, (Ry)n = 5-CH3, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 16
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é -
C(O)NHCH3, n = 0, isto é, (Ry)n está ausente, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 17
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é - C(O)NHCH3, (Ry)n = 5-F, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 18
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é - C(O)NHCH3, (Ry)n = 5-CI, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 19
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é - C(O)NHCH3, (Ry)n = 5-CN, e a combinação de R1, R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela 20
Compostos de fórmula l-A.a nos quais o grupo C(R3aR3b) é C(OH)2, X é - C(O)NHCH3, (Ry)n = 5-CH3, e a combinação de R11 R2 e W para um composto em cada caso corresponde a uma linha da Tabela A.
Tabela A
N0 R1 R* W A-1 n-Butil Fenil W1a (m = 0) A-2 n-Butil 2-Metilfenil W1a (m = 0) A-3 n-Butil 2-Metoxifenil W1a (m = 0) A-4 n-Butil 2-Clorofenil W1a (m = 0) A-5 n-Butil 2-Fluorofenil W1a (m = 0) A-6 n-Butil 2-Trifluorometilfenil W1a (m = 0) A-7 n-Butil 3-Metilfenil W1a (m = 0) A-8 n-Butil 3-Metoxifenil W1a (m = 0) A-9 n-Butil 3-Clorofenil W1a (m = 0) A-10 n-Butil 3-Fluorofenil W1a (m = 0) A-11 n-Butil 3-Trifluorometil W1a (m = 0) A-12 n-Butil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1a (m = 0) A-13 n-Butil 3-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-14 n-Butil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) A-15 n-Butil 3-Pirrolidin-1 -ilfenil W1a (m = 0) A-16 n-Butil 4-Metilfenil W1a (m = 0) A-17 n-Butil 4(-1-Metiletil)fenil W1a (m = 0) A-18 n-Butil 4-Metoxifenil W1a (m = 0) A-19 n-Butil 4-Clorofenil W1a (m = 0) A-20 n-Butil 4-Fluorofenil W1a (m = 0) A-21 n-Butil 4-T rifluorometilfenil W1a (m = 0) A-22 n-Butil 4-Dietilaminofenil W1a (m = 0) A-2 3 n-Butil 4-[(Dietilaminofenil) metiljfenil W1a (m = 0) A-24 n-Butil 4-Cianofenil W1a (m = 0) A-2 5 n-Butil 4-(Piperidin-1-il)fenil W1a (m = 0) A-26 n-Butil 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil W1a (m = 0) A-2 7 n-Butil 4-Pirrolidin-1-ilfenil W1a (m = 0) A-28 n-Butil 4-(1 H-lmidazol-1 -il)fenil W1a (m = 0) A-2 9 n-Butil 4-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-30 n-Butil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) A-31 n-Butil 2,4-Difluorofenil W1a (m = 0) A-32 n-Butil 2,6-Difluorofenil W1a (m = 0) A-33 n-Butil 3,5-Difluorofenil W1a (m = 0) N0 R1 R2 W A-34 n-Butil 2,4-Diclorofenil W1a (m = 0) A-35 n-Butil 2,6-Diclorofenil W1a (m = 0) A-36 n-Butil 3,5-Diclorofenil W1a (m = 0) A-37 n-Butil 2-Cloro-4-fluorofenil W1a (m = 0) A-38 n-Butil 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-39 n-Butil 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-40 n-Butil Piridin-2-il W1a (m = 0) A-41 n-Butil Piridin-4-il W1a (m = 0) A-42 n-Butil Tien-2- il W1a (m = 0) A-43 n-Butil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W1a (m = 0) A-44 Isobutil Fenil W1a (m = 0) A-45 Isobutil 2-Metilfenil W1a (m = 0) A-46 Isobutil 2-Metoxifenil W1a (m = 0) A-47 Isobutil 2-Clorofenil W1a (m =0) A-48 Isobutil 2-Fluorofenil W1a (m = 0) A-49 Isobutil 2-T rifluorometilfenil W1a (m = 0) A-50 Isobutil 3-Metilfenil W1a (m = 0) A-51 Isobutil 3-Metoxifenil W1a (m = 0) A-52 Isobutil 3-Clorofenil W1a (m = 0) A-53 Isobutil 3-Fluorofenil W1a (m = 0) A-54 Isobutil 3-Trifluorometil W1a (m = 0) A-55 Isobutil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1a (m = 0) A-56 Isobutil 3-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-57 Isobutil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) A-58 Isobutil 3-Pirrolidin-1 -ilfenil W1a (m = 0) A-59 Isobutil 4-Metilfenil W1a (m = 0) A-60 Isobutil 4(-1-Metiletil)fenil W1a (m = 0) A-61 Isobutil 4-Metoxifenil W1a (m = 0) A-62 Isobutil 4-Clorofenil W1a (m = 0) A-63 Isobutil 4-Fluorofenil W1a (m = 0) Α-64 Isobutil 4-Τ rifluorometilfenil W1a (m = 0) Α-65 Isobutil 4-Dietilaminofenil W1a (m = 0) Α-66 Isobutil 4-[(Dietilaminofenil) metiljfenil W1a(m = 0) Α-67 Isobutil 4-Cianofenil W1a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-68 Isobutil 4-(Piperidin-1-il)fenil W1a (m = 0) Α-69 Isobutil 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil W1a (m = 0) Α-70 Isobutil 4-Pirrolidin-1 -ilfenil W1a (m = 0) Α-71 Isobutil 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil W1a(m = 0) Α-72 Isobutil 4-Morfolin-4-ilfenil W1a(m = 0) Α-73 Isobutil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) Α-74 Isobutil 2,4-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-75 Isobutil 2,6-Difluorofenil W1a (tn = 0) Α-76 Isobutil 3,5-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-77 Isobutil 2,4-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-78 Isobutil 2,6-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-79 Isobutif 3,5-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-80 Isobutil 2-Cloro-4-fluorofenil W1a (m = 0) Α-81 Isobutil 2-Cloro-4-morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) Α-82 Isobutil 2-Fluoro-4-morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) Α-83 Isobutil Piridin-2-il W1a (m = 0) Α-84 Isobutil Piridin-4-il W1a (m = 0) Α-85 Isobutil Tien-2- il W1a (m = 0) Α-86 Isobutil 2,3- Dihidrobenzo[ bjfuran- 5-il W1a (m = 0) Α-87 Benzil Fenil W1a (m = 0) Α-88 Benzil 2-Metilfenil W1a (m = 0) Α-89 Benzil 2-Metoxifenil W1a (m = 0) Α-90 Benzil 2-Clorofenil W1a (m = 0) Α-91 Benzil 2-Fluorofenil W1a (m = 0) Α-92 Benzil 2-Trifluorometilfenil W1a (m = 0) Α-93 Benzil 3-Metilfenil W1a (m = 0) Α-94 Benzil 3-Metoxifenil W1a (m = 0) Α-95 Benzil 3-Clorofenil W1a (m = 0) Α-96 Benzil 3-Fluorofenil W1a (m = 0) Α-97 Benzil 3-Trifluorometil W1a (m = 0) Α-98 Benzil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1a (m = 0) Α-99 Benzil 3-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-100 Benzil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) Α-101 Benzil 3-Pirrolidin-1-ilfenil W1a (m = 0) N0 R1 Rii W A-102 Benzil 4-Metilfenil W1a (m = 0) A-103 Benzil 4(-1-Metiletil)fenil W1a (m = 0) A-104 Benzil 4-Metoxifeni I W1a (m = 0) Α-105 Benzil 4-Clorofenil W1a (m = 0) A-106 Benzil 4-Fluorofenil W1a (m = 0) A-107 Benzil 4-Trifluorometilfenil W1a (m = 0) A-108 Benzil 4-Dietilaminofenil W1a (m = 0) A-109 Benzil 4-[(Dietilaminofenil) metiljfenil W1a (m = 0) Α-110 Benzil 4-Cianofenil W1a (m = 0) Α-111 Benzil 4-(Piperidin-1-il)fenil W1a (m = 0) Α-112 Benzil 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil W1a (m = 0) Α-113 Benzil 4-Pirrolidin-1-ilfenil W1a (m = 0) Α-114 Benzil 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil W1a (m = 0) Α-115 Benzil 4-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) Α-116 Benzil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) Α-117 Benzil 2,4-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-118 Benzil 2,6-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-119 Benzil 3,5-Difluorofenil W1a (m = 0) A-120 Benzil 2,4-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-121 Benzil 2,6-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-122 Benzil 3,5-Diclorofenil W1a (m = 0) A-123 Benzil 2-Cloro-4-fluorofenil W1a (m = 0) Α-124 Benzil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W1a (m = 0) Α-125 Benzil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W1a (m = 0) Α-126 Benzil Piridin-2-il W1a (m = 0) A-127 Benzil Piridin-4-il W1a (m = 0) Α-128 Benzil Tien-2- il W1a (m = 0) A-129 Benzil 2,3- Dihidrobenzo[ bjfuran- 5-il W1a (m = 0) Α-130 4-Clorobenzil Fenil W1a (m = 0) Α-131 4-Clorobenzil 2-Metilfenil W1a (m = 0) A-132 4-Clorobenzil 2-Metoxifenil W1a (m = 0) A-133 4-Clorobenzil 2-Clorofenil W1a (m = 0) A-134 4-Clorobenzil 2-Fluorofenil W1a (m = 0) A-135 4-Clorobenzil 2-Trifluorometilfenil W1a (m = 0) N0 R1 R2 W A-136 4-Clorobenzil 3-Metilfenil W1a (m = 0) A-137 4-Clorobenzil 3-Metoxifenil W1a (m = 0) A-138 4-Clorobenzil 3-Clorofenil W1a (m = 0) A-139 4-Clorobenzil 3-Fluorofenil W1a (m = 0) A-140 4-Clorobenzil 3-Trifluorometil W1a (m = 0) Α-141 4-Clorobenzil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1a (m = 0) A-142 4-Clorobenzil 3-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-143 4-Clorobenzil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) A-144 4-Clorobenzil 3-Pirrolidin-1-ilfenil W1a (m = 0) A-145 4-Clorobenzil 4-Metilfenil W1a (m = 0) A-146 4-Clorobenzil 4(-1-Metiletil)fenil W1a (m = 0) A-147 4-Clorobenzil 4-Metoxifenil W1a (m = 0) A-148 4-Clorobenzil 4-Clorofenil W1a (m = 0) A-149 4-Clorobenzil 4-Fluorofenil W1a (m = 0) A-150 4-Clorobenzil 4-Trifluorometilfenil W1a (m = 0) Α-151 4-Clorobenzil 4-Dietilaminofenil W1a (m = 0) A-152 4-Clorobenzil 4-[(Dietilaminofenil) metil]fenil W1a (m = 0) A-153 4-Clorobenzil 4-Cianofenil W1a (m = 0) A-154 4-Clorobenzil 4-(Piperidin-1-il)fenil W1a (m = 0) A-155 4-Clorobenzil 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil W1a (m = 0) A-156 4-Clorobenzil 4-Pirrolidin-1 -ilfenil W1a (m = 0) Α-157 4-Clorobenzil 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil W1a (m = 0) Α-158 4-Clorobenzil 4-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-159 4-Clorobenzil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) A-160 4-Clorobenzil 2,4-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-161 4-Clorobenzil 2,6-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-162 4-Clorobenzil 3,5-Difluorofenil W1a (m = 0) Α-163 4-Clorobenzil 2,4-Diclorofenil W1a (m = 0) A-164 4-Clorobenzil 2,6-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-165 4-Clorobenzil 3,5-Diclorofenil W1a (m = 0) Α-166 4-Clorobenzil 2-Cloro-4-fluorofenil W1a (m = 0) A-167 4-Clorobenzil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W1a (m = 0) Α-168 4-Clorobenzil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W1a (m = 0) Α-169 4-Clorobenzil Piridin-2-il W1a (m = 0) N0 R1 Rz W A-170 4-Clorobenzil Piridin-4-il W1a (m = 0) Α-171 4-Clorobenzil Tien-2- il W1a (m = 0) A-172 4-Clorobenzil 2,3- Dihidrobenzo[ bjfuran- 5-il W1a (m = 0) A-173 4-Metoxibenzil Fenil W1a (m = 0) A-174 4-Metoxibenzil 2-Metilfenil W1a (m = 0) Α-175 4-Metoxibenzil 2-Metoxifenil W1a (m = 0) Α-176 4-Metoxibenzil 2-Clorofenil W1a (m = 0) A-177 4-Metoxibenzil 2-Fluorofenil W1a (m = 0) A-178 4-Metoxibenzil 2-T rifluorometilfenil W1a (m = 0) A-179 4-Metoxibenzil 3-Metilfenil W1a (m = 0) Α-180 4-Metoxibenzil 3-Metoxifenil W1a (m = 0) Α-181 4-Metoxibenzil 3-Clorofenil W1a (m = 0) A-182 4-Metoxibenzil 3-Fluorofenil W1a (m = 0) A-183 4-Metoxibenzil 3-Trifluorometil W1a (m = 0) A-184 4-Metoxibenzil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1a (m = 0) A-185 4-Metoxibenzil 3-Morfolin-4-ilfenil W1a (m = 0) A-186 4-Metoxibenzil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1a (m = 0) Α-187 4-Metoxibenzil 3-Pirrolidin-1 -ilfenil W1a (m = 0) Α-188 4-Metoxibenzil 4-Metilfenil W1a (m = 0) A-189 4-Metoxibenzil 4(-1-Metiletil)fenil W1a (m = 0) A-190 4-Metoxibenzil 4-Metoxifenil W1a (m = 0) Α-191 4-Metoxibenzil 4-Clorofenil W1a (m = 0) A-192 4-Metoxibenzil 4-Fluorofenil 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-ilfenil W1b (m = 0) Α-384 n-Butil Piridin-2-il W1b (m = 0) Α-385 n-Butil Piridin-4-il W1b (m = 0) Α-386 n-Butil Tien-2- il W1b(m = 0) Α-387 n-Butil 2,3- Dihidrobenzof bjfuran- 5-il W1b (m = 0) Α-388 Isobutil Fenil W1b (m = 0) Α-389 Isobutil 2-Metilfenil W1b (m = 0) Α-390 Isobutil 2-Metoxifenil W1b (m = 0) Α-391 Isobutil 2-Clorofenil W1b (m = 0) Α-392 Isobutil 2-Fluorofenil W1b(m = 0) Α-393 Isobutil 2-T rifluorometilfenil W1b (m = 0) Α-394 Isobutil 3-Metilfenil W1b (m = 0) Α-395 Isobutil 3-Metoxifenil W1b (m = 0) Α-396 Isobutil 3-Clorofenil W1b (m = 0) Α-397 Isobutil 3-Fluorofenil W1b (m = 0) Α-398 Isobutil 3-Trifluorometil W1b (m = 0) Α-399 Isobutil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1b (m = 0) Α-400 Isobutil 3-Morfolin-4-ilfenil W1b (m = 0) Α-401 Isobutil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1b (m = 0) Α-402 Isobutil 3-Pirrolidin-1-ilfenil W1b (m = 0) Α-403 Isobutil 4-Metilfenil W1b (m = 0) Α-404 Isobutil 4(-1-Metiletil)fenil W1b (m = 0) Α-405 Isobutil 4-Metoxifenil W1b (m = 0) Α-406 Isobutil 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Benzil Piridin-4-il W1b (m = 0) Α-472 Benzil Tien-2- il W1b(m = 0) Α-473 Benzil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W1b (m = 0) Α-474 4-Clorobenzil Fenil W1b (m = 0) Α-475 4-Clorobenzil 2-Metilfenil W1b (m = 0) N0 R1 R2 W Α-476 4-Clorobenzil 2-Metoxífenil W1b (m = 0) Α-477 4-Clorobenzil 2-Clorofenil W1b (m = 0) Α-478 4-Clorobenzil 2-Fluorofenil W1b (m = 0) Α-479 4-Clorobenzil 2-Trifluorometilfenil W1b (m = 0) Α-480 4-Clorobenzil 3-Metilfenil W1b(m = 0) Α-481 4-Clorobenzil 3-Metoxifeni I W1b (m = 0) Α-482 4-Clorobenzil 3-Clorofenil W1b (m = 0) Α-483 4-Clorobenzil 3-Fluorofenil W1b (m = 0) Α-484 4-Clorobenzil 3-Trifluorometil W1b (m = 0) Α-485 4-Clorobenzil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W1b (m = 0) Α-486 4-Clorobenzil 3-Morfolin-4-ilfenil W1b (m = 0) Α-487 4-Clorobenzil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1b (m = 0) Α-488 4-Clorobenzil 3-Pirrolidin-1-ilfenil W1b (m = 0) Α-489 4-Clorobenzil 4-Metilfenil W1b (m = 0) Α-490 4-Clorobenzil 4(-1-Metiletil)fenil W1b (m = 0) Α-491 4-Clorobenzil 4-Metoxifenil 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Ciclohexilmetil 4-Pirrolidin-1 -ilfenil W1b(m = 0) Α-587 Ciclohexilmetil 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil W1b (m = 0) Α-588 Ciclohexilmetil 4-Morfolin-4-ilfenil W1b (m = 0) Α-589 Ciclohexilmetil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W1b (m = 0) Α-590 Ciclohexilmetil 2,4-Difluorofenil W1b (m = 0) Α-591 Ciclohexilmetil 2,6-Difluorofenil W1b (m = 0) Α-592 Ciclohexilmetil 3,5-Difluorofenil W1b (m = 0) Α-593 Ciclohexilmetil 2,4-Dielorofenil W1b (m = 0) Α-594 Ciclohexilmetil 2,6-Dielorofenil W1b (m = 0) Α-595 Ciclohexilmetil 3,5-Diclorofenil W1b (m = 0) Α-596 Ciclohexilmetil 2-Cloro-4-fluorofenil W1b (m = 0) Α-597 Ciclohexilmetil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W1b (m = 0) Α-598 Ciclohexilmetil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W1b (m = 0) Α-599 Ciclohexilmetil Piridin-2-il W1b (m = 0) Α-600 Ciclohexilmetil Piridin-4-il W1b (m = 0) Α-601 Ciclohexilmetil Tien-2- il W1b (m = 0) Α-602 Ciclohexilmetil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W1b (m = 0) Α-603 2-Tienilmetil Fenil W1b (m = 0) Α-604 2-Tienilmetil 2-Metilfenil 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Piridin-3-ilmetil 2,4-Diclorofenil W1b (m = 0) N0 R1 R2 W Α-680 Piridin-3-ilmetil 2,6-Diclorofenil W1b (m = 0) Α-681 Piridin-3-ilmetil 3,5-Diclorofenil W1b (m = 0) Α-682 Piridin-3-ilmetil 2-Cloro-4-fluorofenil W1b (m = 0) Α-683 Piridin-3-ilmetil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W1b (m = 0) Α-684 Piridin-3-ilmetil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W1b (m = 0) Α-685 Piridin-3-ilmetil Piridin-2-il W1b (m = 0) Α-686 Piridin-3-ilmetil Piridin-4-il W1b (m = 0) Α-687 Piridin-3-ilmetil Tien-2- il W1b (m = 0) Α-688 Piridin-3-ilmetil 2,3- Dihidrobenzo[ bjfuran- 5-il W1b (m = 0) Α-689 n-Butil Fenil W2a (m = 0) Α-690 n-Butil 2-Metilfenil W2a (m = 0) Α-691 n-Butil 2-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-692 n-Butil 2-Clorofenil W2a (m = 0) Α-693 n-Butil 2-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-694 n-Butil 2-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-695 n-Butil 3-Metilfenil W2a (m = 0) Α-696 n-Butil 3-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-697 n-Butil 3-Clorofenil W2a (m = 0) Α-698 n-Butil 3-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-699 n-Butil 3-Trifluorometil W2a 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3,5-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-808 Benzil 2,4-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-809 Benzil 2,6-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-810 Benzil 3,5-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-811 Benzil 2-Cloro-4-fluorofenil W2a (m = 0) Α-812 Benzil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-813 Benzil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-814 Benzil Piridin-2-il W2a (m = 0) Α-815 Benzil Piridin-4-il W2a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-816 Benzil Tien-2- il W2a (m = 0) Α-817 Benzil 2,3- Dihidrobenzof bjfuran- 5-il W2a (m = 0) Α-818 4-Clorobenzil Fenil W2a (m = 0) Α-819 4-Clorobenzil 2-Metilfenil W2a (m = 0) Α-820 4-Clorobenzil 2-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-821 4-Clorobenzil 2-Clorofenil W2a (m = 0) Α-822 4-Clorobenzil 2-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-823 4-Clorobenzil 2-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-824 4-Clorobenzil 3-Metilfenil W2a (m = 0) Α-825 4-Clorobenzil 3-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-826 4-Clorobenzil 3-Clorofenil W2a (m = 0) Α-827 4-Clorobenzil 3-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-828 4-Clorobenzil 3-Trifluorometil W2a (m = 0) Α-829 4-Clorobenzil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W2a (m = 0) Α-830 4-Clorobenzil 3-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-831 4-Clorobenzil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-832 4-Clorobenzil 3-Pirrolidin-1-ilfenil W2a (m = 0) Α-833 4-Clorobenzil 4-Metilfenil W2a (m = 0) Α-834 4-Clorobenzil 4(-1-Metiletil)fenil W2a (m = 0) Α-835 4-Clorobenzil 4-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-836 4-Clorobenzil 4-Clorofenil W2a (m = 0) Α-837 4-Clorobenzil 4-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-838 4-Clorobenzil 4-T rifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-839 4-Clorobenzil 4-Dietilaminofenil W2a (m = 0) Α-840 4-Clorobenzil 4-[(Dietilaminofenil) metil]fenil W2a (m = 0) Α-841 4-Clorobenzil 4-Cianofenil W2a (m = 0) Α-842 4-Clorobenzil 4-(Piperidin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-843 4-Clorobenzil 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-844 4-Clorobenzil 4-Pirrolidin-1 -ilfenil W2a (m = 0) Α-845 4-Clorobenzil 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-846 4-Clorobenzil 4-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-847 4-Clorobenzil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-848 4-Clorobenzil 2,4-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-849 4-Clorobenzil 2,6-Difluorofenil W2a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-850 4-Clorobenzil 3,5-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-851 4-Clorobenzil 2,4-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-852 4-Clorobenzil 2,6-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-853 4-Clorobenzil 3,5-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-854 4-Clorobenzil 2-Cloro-4-fluorofenil W2a (m = 0) Α-855 4-Clorobenzil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-856 4-Clorobenzil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-857 4-Clorobenzil Piridin-2-il W2a (m = 0) Α-858 4-Clorobenzil Piridin-4-il W2a (m = 0) Α-859 4-Clorobenzil Tien-2- il W2a (m = 0) Α-860 4-Clorobenzil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W2a (m = 0) Α-861 4-Metoxibenzil Fenil W2a (m = 0) Α-862 4-Metoxibenzil 2-Metilfenil W2a (m = 0) Α-863 4-Metoxibenzil 2-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-864 4-Metoxibenzil 2-Clorofenil W2a (m = 0) Α-865 4-Metoxibenzil 2-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-866 4-Metoxibenzil 2-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-867 4-Metoxibenzil 3-Metilfenil W2a (m = 0) Α-868 4-Metoxibenzil 3-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-869 4-Metoxibenzil 3-Clorofenil W2a (m = 0) Α-870 4-Metoxibenzil 3-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-871 4-Metoxibenzil 3-Trifluorometil W2a (m = 0) Α-872 4-Metoxibenzil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W2a (m = 0) Α-873 4-Metoxibenzil 3-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-874 4-Metoxibenzil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-875 4-Metoxibenzil 3-Pirrolidin-1 -ilfenil W2a (m = 0) Α-876 4-Metoxibenzil 4-Metilfenil W2a (m = 0) Α-877 4-Metoxibenzil 4(-1-Metiletil)fenil W2a (m = 0) Α-878 4-Metoxibenzil 4-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-879 4-Metoxibenzil 4-Clorofenil W2a (m = 0) Α-880 4-Metoxibenzil 4-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-881 4-Metoxibenzil 4-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-882 4-Metoxibenzil 4-Dietilaminofenil W2a (m = 0) Α-883 4-Metoxibenzil 4-[(Dietilaminofenil) metil]fenil W2a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-884 4-Metoxibenzil 4-Cianofenil W2a (m = 0) Α-885 4-Metoxibenzil 4-(Piperidin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-886 4-Metoxibenzil 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil W2a (m = 0) Α-887 4-Metoxibenzil 4-Pirrolidin-1-ilfenil W2a (m = 0) Α-888 4-Metoxibenzil 4-(1H-lmidazol-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-889 4-Metoxibenzil 4-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-890 4-Metoxibenzil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-891 4-Metoxibenzil 2,4-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-892 4-Metoxibenzil 2,6-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-893 4-Metoxibenzil 3,5-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-894 4-Metoxibenzil 2,4-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-895 4-Metoxibenzil 2,6-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-896 4-Metoxibenzil 3,5-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-897 4-Metoxibenzil 2-Cloro-4-fluorofenil W2a (m = 0) Α-898 4-Metoxibenzil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-899 4-Metoxibenzil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-900 4-Metoxibenzil Piridin-2-il W2a (m = 0) Α-901 4-Metoxibenzil Piridin-4-il W2a (m = 0) Α-902 4-Metoxibenzil Tien-2- il W2a (m = 0) Α-903 4-Metoxibenzil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W2a (m = 0) Α-904 Ciclohexilmetil Fenil W2a (m = 0) Α-905 Ciclohexilmetil 2-Metilfenil W2a (m = 0) Α-906 Ciclohexilmetil 2-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-907 Ciclohexilmetil 2-Clorofenil W2a (m = 0) Α-908 Ciclohexilmetil 2-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-909 Ciclohexilmetil 2-T rifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-910 Ciclohexilmetil 3-Metilfenil W2a (m = 0) Α-911 Ciclohexilmetil 3-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-912 Ciclohexilmetil 3-Clorofenil W2a (m = 0) Α-913 Ciclohexilmetil 3-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-914 Ciclohexilmetil 3-Trifluorometil W2a (m = 0) Α-915 Ciclohexilmetil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W2a (m = 0) Α-916 Ciclohexilmetil 3-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-917 Ciclohexilmetil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-918 Ciclohexilmetil 3-Pirrolidin-1-ilfenil W2a (m = 0) Α-919 Ciclohexilmetil 4-Metilfenil W2a (m = 0) Α-920 Ciclohexilmetil 4(-1-Metiletil)fenil W2a (m = 0) Α-921 Ciclohexilmetil 4-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-922 Ciclohexilmetil 4-Clorofenil W2a (m = 0) Α-923 Ciclohexilmetil 4-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-924 Ciclohexilmetil 4-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-925 Ciclohexilmetil 4-Dietilaminofenil W2a (m = 0) Α-926 Ciclohexilmetil 4-[(Dietilaminofenil) metil]fenil W2a (m = 0) Α-927 Ciclohexilmetil 4-Cianofenil W2a (m = 0) Α-928 Ciclohexilmetil 4-(Piperidin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-929 Ciclohexilmetil 4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-930 Ciclohexilmetil 4-Pirrolidin-1-ilfenil W2a (m = 0) Α-931 Ciclohexilmetil 4-(1H-lmidazol-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-932 Ciclohexilmetil 4-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-933 Ciclohexilmetil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-934 Ciclohexilmetil 2,4-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-935 Ciclohexilmetil 2,6-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-936 Ciclohexilmetil 3,5-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-937 Ciclohexilmetil 2,4-Dielorofenil W2a (m = 0) Α-938 Ciclohexilmetil 2,6-Dielorofenil W2a (m = 0) Α-939 Ciclohexilmetil 3,5-Dielorofenil W2a (m = 0) Α-940 Ciclohexilmetil 2-Cloro-4-fluorofenil W2a (m = 0) Α-941 Ciclohexilmetil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-942 Ciclohexilmetil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-943 Ciclohexilmetil Piridin-2-il W2a (m = 0) Α-944 Ciclohexilmetil Piridin-4-il W2a (m = 0) Α-945 Ciclohexilmetil Tien-2- il W2a (m = 0) Α-946 Ciclohexilmetil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W2a (m = 0) Α-947 2-Tienilmetil Fenil W2a (m = 0) Α-948 2-Tienilmetil 2-Metilfenil W2a (m = 0) Α-949 2-Tienilmetil 2-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-950 2-Tienilmetil 2-Clorofenil W2a (m = 0) Α-951 2-Tienilmetil 2-Fluorofenil W2a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-952 2-Tienilmetil 2-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-953 2-Tienilmetil 3-Metilfenil W2a (m = 0) Α-954 2-Tienilmetil 3-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-955 2-Tienilmetil 3-Clorofenil W2a (m = 0) Α-956 2-Tienilmetil 3-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-957 2-Tienilmetil 3-Trifluorometil W2a (m = 0) Α-958 2-Tienilmetil 3-[(Fenilmetil)oxi]fenil W2a (m = 0) Α-959 2-Tienilmetil 3-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-960 2-Tienilmetil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-961 2-Tienilmetil 3-Pirrolidin-1 -ilfenil W2a (m = 0) Α-962 2-Tienilmetil 4-Metilfenil W2a (m = 0) Α-963 2-Tienilmetil 4(-1-Metiletil)fenil W2a (m = 0) Α-964 2-Tienilmetil 4-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-965 2-Tienilmetil 4-Clorofenil W2a (m = 0) Α-966 2-Tienilmetil 4-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-967 2-Tienilmetil 4-T rifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-968 2-Tienilmetil 4-Dietilaminofenil W2a (m = 0) Α-969 2-Tienilmetil 4-[(Dietilaminofenil) metil]fenil W2a (m = 0) Α-970 2-Tienilmetil 4-Cianofenil W2a (m = 0) Α-971 2-Tienilmetil 4-(Piperidin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-972 2-Tienilmetil 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil W2a (m = 0) Α-973 2-Tienilmetil 4-Pirrolidin-1 -ilfenil W2a (m = 0) Α-974 2-Tienilmetil 4-(1 H-lmidazol-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-975 2-Tienilmetil 4-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-976 2-Tienilmetil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-977 2-Tienilmetil 2,4-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-978 2-Tienilmetil 2,6-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-979 2-Tienilmetil 3,5-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-980 2-Tienilmetil 2,4-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-981 2-Tienilmetil 2,6-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-982 2-Tienilmetil 3,5-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-983 2-Tienilmetil 2-Cloro-4-fluorofenil W2a (m = 0) Α-984 2-Tienilmetil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-985 2-Tienilmetil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) N0 R1 R2 W Α-986 2-Tienilmetil Piridin-2-il W2a (m = 0) Α-987 2-Tienilmetil Piridin-4-il W2a (m = 0) Α-988 2-Tienilmetil Tien-2- il W2a (m = 0) Α-989 2-Tienilmetil 2,3- Dihidrobenzo[ bjfuran- 5-il W2a (m = 0) Α-990 Piridin-3-ilmetil Fenil W2a (m = 0) Α-991 Piridin-3-ilmetil 2-Metilfenil W2a (m = 0) Α-992 Piridin-3-ilmetil 2-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-993 Piridin-3-ilmetil 2-Clorofenil W2a (m = 0) Α-994 Piridin-3-ilmetil 2-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-995 Piridin-3-ilmetil 2-T rifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-996 Piridin-3-ilmetil 3-Metilfenil W2a (m = 0) Α-997 Piridin-3-ilmetil 3-Metoxifenil W2a (m = 0) Α-998 Piridin-3-ilmetil 3-Clorofenil W2a (m = 0) Α-999 Piridin-3-ilmetil 3-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-1000 Piridin-3-ilmetil 3-Trifluorometil W2a (m = 0) Α-1001 Piridin-3-ilmetil 3-[(Fenilmetil)oxiJfenil W2a (m = 0) Α-1002 Piridin-3-ilmetil 3-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-1003 Piridin-3-ilmetil 3-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) Α-1004 Piridin-3-ilmetil 3-Pirrolidin-1 -ilfenil W2a (m = 0) Α-1005 Piridin-3-ilmetil 4-Metilfenil W2a (m = 0) Α-1006 Piridin-3-ilmetil 4(-1-Metiletil)fenil W2a (m = 0) Α-1007 Piridin-3-ilmetíl 4-Metoxifenil W2a (m = 0) A-1008 Piridin-3-ilmetil 4-Clorofenil W2a (m = 0) Α-1009 Piridin-3-ilmetil 4-Fluorofenil W2a (m = 0) Α-1010 Piridin-3-ilmetil 4-Trifluorometilfenil W2a (m = 0) Α-1011 Piridin-3-ilmetil 4-Dietilaminofenil W2a (m = 0) Α-1012 Piridin-3-ilmetil 4-[(Dietilaminofenil) metil]fenil W2a (m = 0) Α-1013 Piridin-3-ilmetil 4-Cianofenil W2a (m = 0) Α-1014 Piridin-3-ilmetil 4-(Piperidin-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-1015 Piridin-3-ilmetil 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)fenil W2a (m = 0) Α-1016 Piridin-3-ilmetil 4-Pirrolidin-1-ilfenil W2a (m = 0) Α-1017 Piridin-3-ilmetil 4-(1H-lmidazol-1-il)fenil W2a (m = 0) Α-1018 Piridin-3-ilmetil 4-Morfolin-4-ilfenil W2a (m = 0) Α-1019 Piridin-3-ilmetil 4-(Morfolin-4-ilmetil)fenil W2a (m = 0) N0 R1 Rli W Α-1020 Piridin-3-ilmetil 2,4-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-1021 Piridin-3-ilmetil 2,6-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-1022 Piridin-3-ilmetil 3,5-Difluorofenil W2a (m = 0) Α-1023 Piridin-3-ilmetil 2,4-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-1024 Piridin-3-iimetii 2,6-Diclorofenii W2a (m = 0) Α-1025 Piridin-3-ilmetil 3,5-Diclorofenil W2a (m = 0) Α-1026 Piridin-3-ilmetil 2-Cloro-4-fluorofenil W2a (m = 0) Α-1027 Piridin-3-ilmetil 2-Cloro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-1028 Piridin-3-ilmetil 2-Fluoro-4-morfolin-4 -ilfenil W2a (m = 0) Α-1029 Piridin-3-ilmetil Piridin-2-il W2a (m = 0) Α-1030 Piridin-3-ilmetil Piridin-4-il W2a (m = 0) Α-1031 Piridin-3-ilmetil Tien-2- il W2a (m = 0) Α-1032 Piridin-3-ilmetil 2,3- Dihidrobenzo[ b]furan- 5-il W2a (m = 0) Α-1033 n-Butil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il Α-1034 n-Butil 1 H-lndazol-1-il Α-1035 n-Butil 2H-lndazol-2-il Α-1036 n-Butil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il Α-1037 Isobutil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il Α-1038 Isobutil 1 H-lndazol-1 -il Α-1039 Isobutil 2H-lndazol-2-il Α-1040 Isobutil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il Α-1041 Benzil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il A-1042 Benzil 1 H-lndazol-1 -il A-1043 Benzil 2H-lndazol-2-il A-1044 Benzil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il A-1045 4-Clorobenzil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il A-1046 4-Clorobenzil 1 H-lndazol-1-il A-1047 4-Clorobenzil 2H-lndazol-2-il A-1048 4-Clorobenzil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il A-1049 4-Metoxibenzil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il A-1050 4-Metoxibenzil 1 H-lndazol-1 -il A-1051 4-Metoxibenzil 2H-lndazol-2-il A-1052 4-Metoxibenzil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il A-1053 Ciclohexilmetil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il N0 R1 R2 W A-1054 Ciclohexilmetil 1 H-lndazol-1 -il A-1055 Ciclohexilmetil 2H-lndazol-2-il A-1056 Ciclohexilmetil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il A-1057 2-Tienilmetil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il A-1058 2-Tienilmetil 1 H-lndazol-1 -il A-1059 2-Tienilmetil 2H-lnaazoi-2-il A-1060 2-Tienilmetil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il A-1061 Piridin-3-ilmetil 4,5- Dihidro- 2H-benzo[g]indazol-2-il A-1062 Piridin-3-ilmetil 1 H-lndazol-1 -il A-1063 Piridin-3-ilmetil 2H-lndazol-2-il A-1064 Piridin-3-ilmetil Cromeno[4,3 -c]pirazol-2(4H)-il Os compostos de fórmula geral I da invenção e os materiais de partida usados para prepará-los podem ser preparados em analogia aos processos conhecidos de química orgânica como são definidos em trabalhos padrões de química orgânica, por exemplo, Houben-Weyl1 “Methoden der Organischen Chemie”, Thieme-Verlac, Stutt- 5 gart, Jerry March “Advanced Organic Chemistry”, 5o edição, Wiley & Sons e a literatura citada no mesmo, R. Larock, “Comprehensive Organic Transformations” 2° edição, we- inheim, 1999 e a literatura citada no mesmo. Os compostos de carboxamida de fórmula geral I da invenção são vantajosamente preparados pelos métodos descritos abaixo e/ou na seção experimental.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados em analogia aos esquemas
e métodos descritos no WO 99/54305, pp. 6 a 10. Uma obtenção importante dos com- postos de fórmula I é representada no Esquema 1.
Esquema 1: ° Π I
JL- VaN-lYx
W OH VV H 0
Ip I2
R2 R
(M) (NI) (IV) (I)
No Esquema 1, R11 R21 W1YeX apresentam os significados mencionados an- teriormente.
Em uma primeira etapa i), um ácido carboxílico Il é convertido pela reação com um amino álcool Ill em um hidróxi amino IV correspondente. Com relação a isto, méto- dos convencionais de acoplamento de peptídeos são comumente usados, como descri- tos, por exemplo,em R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Editora VCH, 1989, páginas 972-976, ou em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemi- e, 4o edição, E5, Capítulo V. Pode ser vantajoso primeiramente ativar o ácido carboxíli- co II. Para este propósito, por exemplo, o ácido carboxílico Il é reagido com uma car- bodiimida, tal como, diclohexilcarbodiimida (DDC) ou 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) na presença de hidroxibenzotriazol (HOBt), ni- trofenol, pentafluorofenol, 2,4,5-triclorofenol ou N-hidroxisuccinimida, para obter um éster ativado lia. Pode ser adicionalmente vantajoso preparar o éster ativado Ila na presença de uma base, por exemplo, um amina terciária. O éster ativado Ila é subse- quentemente reagido com o amino álcool de fórmula Ill ou seu sal de hidrohaleto para gerar a hidróxi amida IV. A reação geralmente ocorre em solventes anidros inertes, tais como, hidrocarbonetos clorados, por exemplo, diclorometano ou dicloroetano, éteres, por exemplo, tetrahidrofurano ou 1,4-dioxano ou carboxamidas, por exemplo, N1N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou Ν,Ν-metilpirrolidona. A etapa i) é geralmen- te realizada em temperaturas na faixa de -20°C a +25°C.
Subsequentemente, em uma segunda etapa ii), o composto de hidróxi amida IV é oxidado ao composto de carboxamida I da invenção. Várias reações de oxidação convencionais são adequadas para isto (vide R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, Editora VCH, 1989, página 604 em diante) tais como, oxidação de 25 Swern e oxidações análogas a de Swern (T.T. Tidwell, Synthesis 1990, pp. 857-870) ou oxidação de Pfitzner-Moffatt. Agentes oxidantes adequados são dimetil sulfóxido (DMSO) em combinação com diclorohexilcarbodiimida ou 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, dimetil sulfóxido em combinação com cloreto de oxali- la, hipocloreto de sódio/TEMPO (S. L. Harbenson et al., J. MED: Chem. 1994, 37, 30 2918-2929) ou reagente de Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) Dependendo do agente oxidante usado, a oxidação do composto de hidróxi amida IV ocorre em temperaturas de -50°C a +25°C. Os compostos de fórmula I nos quais X é -C(O)N(Rx4HaIquiIeno-C1-C6)- NRx2Rx3 ou é -C(O)N(Rx4)-NRx2Rx3 no qual Rx2, Rx3 e Rx4 possuem os significados men- cionados anteriormente podem adicionalmente ser preparados pela reação de compos- tos de fórmula I, na qual X é COOH, com compostos de hidrazina de fórmula 5 NH(Rx4)NRx2Rx3 ou diaminas de fórmula NH(Rx4)-(alquileno-Ci-C6)-NRx2Rx3. A reação pode ser realizada em analogia a etapa i) do Esquema 1. Os amino alcoóis Ill podem ser obtidos mediante compra ou podem ser preparados por processos revelados na literatura (por derivados de ácido hidróxi carboxílicos, vide, por exemplo, S. L. Harben- son et ai., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-2929 ou J. P. Burkhardt et al., Tetrahedron 10 Lett. 1988, 29, 3433-3436) ou em analogia a processos descritos nos exemplos de preparação.
O ácido carboxílico Il pode ser preparado por hidrólise do éster carboxílico V com ácidos ou bases, geralmente, sob condições habituais. A hidrólise ocorre, prefe- rencialmente, com bases tais como, hidróxidos de metais alcalinos terrosos ou de álca- 15 lis, por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em meio aquoso ou em uma mistura de água e solventes orgânicos, por exemplo; alcoóis, tais como, metanol ou etanol; éteres, tais como, tetrahidrofurano ou dioxano, em tempera- tura ambiente ou temperatura elevada, tal como, 25-100°C.
O O
2 Μ ο Il
R—W-Y-C-OR' -- R—W-Y-C—OH
(V) (II)
Nas fórmulas Il e V, R2, W e Y possuem os significados mencionados anteri- ormente. Na fórmula V, R’ é alquila, preferencialmente alquila-CrCe-
O éster carboxílico de fórmula V pode ser, vantajosamente, obtido pela reação de éster carboxílico de fórmula geral Vl com um composto de pirazol ou imidazol VII, vide o Esquema 2.
Esquema 2:
O
u Λ
___ + R2-W-H -- Y <
Y OR'
I
LG
R-W-H -► Y OR'
W
I2
R
(VI) (VII) (V)
No Esquema 2, LG representa um grupo de saída nucleofilicamente deslocá-
vel. Exemplos de grupos de saída nucleofilicamente deslocáveis são halogênios, por exemplo, cloro, bromo ou tosilato. R’ é alquila, preferencialmente, alquila-Ci-Ce- R2, Y e W possuem os significados mencionados anteriormente.
Como mostrado no Esquema 2, um éster Vl é reagido com um composto de pi- razol ou imidazol apropriado de fórmula VII. A reação é, comumente, realizada, sob condições convencionais na presença de uma base em um solvente inerte em elevada 5 temperatura. Pode ser vantajoso, onde apropriado, realizar a reação na presença de quantidades cataliticamente ativas de um metal de transição, em particular de um me- tal do grupo 10 ou 11 na tabela periódica.
No caso onde Y é um radical heteroaromático divalente, em particular, um ra- dical heteroaromático divalente contendo nitrogênio, a reação é preferencialmente rea- Iizada em temperatura elevada sem diluente ou em um solvente inerte tal como, um éter, por exemplo, tetrahidrofurano ou dioxano, carboxamidas, tais como, N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona, ou um hidrocarboneto aromático, tal como, benzeno, tolueno ou o-, m- ou p- xileno. A reação ocorre em pre- sença de bases inorgânicas ou orgânicas e de um éter coroa. As bases inorgânicas adequadas são as amidas de metais alcalinos terrosos ou metais de álcalis, tais como, amida sódica, carbonatos de metais alcalinos terrosos ou metais de álcalis, tais como, carbonato de potássio ou carbonato de césio ou hidretos de metais álcalis tal como, hidreto de sódio. As bases orgânicas adequadas são as aminas terciárias, tais como, por exemplo, trimetilamina ou trietilamina. Um éter coroa adequado é o 18-coroa-6. Um sal de Cu (I) tal como, por exemplo, Cul, CuCN, Cu2O é adicionado, onde apropriado, como catalisador (vide, por exemplo, US 4.826.835 e WO 88/00468).
No caso onde Y é um radical aromático divalente, a reação de éster carboxílico Vl com o composto de pirazol ou imidazol Vll preferencialmente ocorre pela N-arilação catalisada por metal de transição como descrito, por exemplo, por H. J. Cristeau et al., 25 Eur. J. Org. Chem. 2004, pp. 695-709, e S. L. Buchwald et al., J. Org. Chem. 2004, 69, páginas 5578-5587. A reação geralmente ocorre na presença de quantidades ativas cataliticamente de um metal do grupo 10 na tabela periódica, especialmente, na pre- sença de um composto de níquel (II), composto de Ni (0), composto de Pd (II) ou com- posto de Pd (0). Um exemplo de um método adequado é o acoplamento cruzado de 30 Buchwald.
O acoplamento cruzado de Buchwald.normalmente ocorre na presença de um Iigante contendo fósforo, especialmente de um Iigante de fosfina monodentada ou bi- dentada.Os Iigantes preferidos para paládio são as fosfina monodentadas ou bidenta- das, volumosas, tais como, trifenilfosfina, tri(o-toluil)fosfina, tri(ciclohexil)fosfina, 35 BINAP(2,2’-bis-(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftil) ou as fosfinas de Buchwald. Os Iigantes po- dem estar presentes em compostos de paládio ou ser adicionados separadamente. Compostos de paládio adequados incluem tris(dibenzilideneaeetona)dipaládio(0), clore- to de paládio(ll)bis(o-toluil)fosfina e acetato de paládio (II). O acoplamento cruzado de Buchwald normalmente ocorre em um solvente orgânico. Solventes orgânicos adequa- dos são os hidrocarbonetos aromáticos, tais como, benzeno ou tolueno; hidrocarbone- tos aromáticos halogenados, tais como, clorobenzeno; hidrocarbonetos halogenados, 5 tais como, diclorometano, triclorometano, dicloroetano; éteres, tais como, tetrahidrofu- rano, dioxano, dimetil éter de etileno glicol, metil terc-butil éter ou amidas, tais como, dimetilformamida ou N-metilpirrolidona e misturas das mesmas. A reação de acopla- mento de Buchwald pode ser realizada sob condições normais ou com o uso de micro- ondas.
Os compostos de pirazol ou imidazol Vll podem ser comprados ou podem ser
preparados por métodos convencionais, que são brevemente resumidos abaixo, a partir de precursores que podem ser obtidos por compra.
Uma visão geral da preparação de imidazóis pode ser encontrada em W. M. Menge, Pharmacochemistry Library 1998, 30, páginas 145-158. Os compostos de imi- 15 dazol Vll usados são particularmente vantajosamente preparados pelo método descrito por Bredereck et al. (Chem. Ber. 1953, 86, páginas 88-96) no qual as alfa-halo ou alfa- hidróxi cetonas são reagidas com formamida - comumente com aquecimento - para gerar os imidazóis VII.
Métodos gerais para preparação de pirazóis de fórmula geral Vll são descritos, 20 por exemplo, em R. Fusco em “The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Pyrazoles, Piralines, Pyrazolidinas, Indazoles e Condensed Rings”, Wiley, R. H., editor; Wiley: New York, 1967; Vol. 22, páginas 1-174; ou J. Elguero, em “Comprehensive Heterocy- clic Chemistry”; Potts, K. T., Pergamon: Oxford 1984; Vol. 5, páginas 291-298. Um dos métodos mais usados frequentemente é a ciclocondensação de compostos de 1,3- 25 dicarbonil ou análogos reativos correspondentemente com hidrazina ou derivados de hidrazina substituídos.
Pirazóis Vl substituídos por 3-hetarila ou 3-arila são particularmente vantajo- samente preparados pela reação de compostos de 1-arila ou 1-hetarila-3-dimetilamino-
2-propeno com hidrazina em analogia aos processos descritos, por exemplo, em Μ. A. 30 Halcrow et al.; J. Chem. Soe. Dalton Trans. 1997, páginas 4025-4035. As 1-arilas ou os 1-hetarila-3-dimetilamino-2-propenos requeridos como material de partida podem facil- mente ser preparados pela condensação de compostos de acetila aromáticos análogos com Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal (ou analogamente usando o correspondente dietil acetal). A reação é normalmente realizada sem diluente ou em um solvente iner- 35 te, tal como, por exemplo, dimetilformamida ou tolueno, em temperaturas elevadas. É particularmente vantajoso introduzir a energia de ativação necessária para a reação na mistura reacional também por meio de microondas e realizar a reação sob pressão ele- vada como descrito em A. K. Pleier, Synthesis 2001, 1, páginas 55-62.
Pirazóis análogos substituídos 4 vezes de fórmula geral Vll são preparados, por exemplo, partindo de ácidos hetarilacéticos ou aril- que são convertidos por meio de reagente de Vilsmeier nas correspondentes gama-dimetilamino-2-propenal, com subsequente ciclização com hidrazina, vide, por exemplo, US 4.888.352.
Uma possibilidade geral adicional para a preparação de pirazóis substituídos de fórmula Vll é o acoplamento de Suzuki de ésteres pirazoleborônicos ou ácidos pira- zoleborônico apropriados como descrito, por exemplo, em N. Zhe et al.; J. Med. Chem. 2005, 48 (5), páginas 1569-1609; Young et al.; J. Med. Chem. 2004, 47 (6), pp. 1547- 10 1552; C. Slee et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 9, páginas 3243-3253. Uma alter- nativa apropriada também é o acoplamento de Stille de derivados de pirazóis haloge- nados com organilas de estanho como descrito, por exemplo, por J. Eluguero et al.; Synthesis 1997, 5, pp. 563-566.
A preparação de 1,4-dihidrobenzopiranopirazóis pode ser efetuada de acordo com métodos descritos por Chandrasekhar, S.et al.; Tetrahedron Letters 2001, 42(37), 6599-6601.
As misturas reacionais são elaboradas de um modo convencional, por exem- plo, pela mistura com água, separando as fases e, onde apropriado, purificando os produtos brutos por cromatografia. Os intermediários e produtos finais, em alguns ca- 20 sos, resultam na forma de óleos viscosos, castanhos claros ou incolores que estão li- vres de voláteis ou são purificados sob pressão reduzida e em temperatura moderada- mente elevada. Se os intermediários e produtos finais são obtidos como sólidos, a puri- ficação pode também ocorrer por recristalização ou digestão.
Se os compostos I não são alcançáveis pela rota descrita acima, eles podem ser preparados por derivatização de outros compostos I.
Os compostos da invenção apresentam valores de Ki extremamente baixos em relação a inibição de calpaína e, desse modo, permitem inibição de calpaína, especi- almente calpaína I, em níveis baixos de calpaína. Os compostos da invenção apresen- tam geralmente valores de Ki < 500 nM, em particular < 100 nM e especificamente s 40 30 nM em relação à inibição de calpaína in vitro. Os compostos da invenção são, portanto, particularmente adequados para o tratamento de distúrbios associados com uma ativi- dade elevada de calpaína.
Além disso, os compostos da invenção são inibidores seletivos de calpaína, is- to é, a inibição de outras cisteína proteases, tais como, catepsina B, catepsina K, ca- tepsina L ou catepsina S ocorrem apenas em concentrações que são distintamente mais elevadas que as concentrações necessárias para inibição de calpaína. Conse- quentemente, os compostos da invenção devem apresentar menos efeitos colaterais que os compostos do estado da técnica que são comparativamente não seletivos em relação a inibição de calpaína e, do mesmo modo, inibem outras cisteína proteases.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção, consequentemente, pos- suem uma seletividade em relação a inibição de catepsina B, expressa na forma da razão de Ki para inibição de catepsina B por Ki para inibição de calpaína de à 10, em particular £ 30.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção, consequentemente, pos- suem uma seletividade em relação a inibição de catepsina K, expressa na forma da razão de Ki para inibição de catepsina K por Ki para inibição de calpaína de £ 10, em particular s 30.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção, consequentemente, pos- suem uma seletividade em relação a inibição de catepsina L, expressa na forma da razão de Ki para inibição de catepsina L por Ki para inibição de calpaína de s 30, em particular £ 50.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção, consequentemente, pos- suem uma seletividade em relação a inibição de catepsina S, expressa na forma da razão de Ki para inibição de catepsina S por Ki para inibição de calpaína de £ 50, em particular > 100.
Devido a seu efeito inibitório à calpaína e a sua seletividade pela calpaína em comparação com outras cisteína proteases, os compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados são particularmente ade- quados para o tratamento de um distúrbio ou de uma condição que esteja associada a uma atividade elevada de calpaína como são descritos, por exemplo, na técnica anteri- or citada no início.
Distúrbios associados com uma atividade elevada de calpaína são, em particu- lar, distúrbios neurodegenerativos, especialmente aqueles distúrbios neurodegenerati- vos que ocorrem como um resultado de um déficit de suprimento cerebral crônico, de uma isquemia (derrame) ou de um traumatismo, tal como, traumatismo cerebral, e dis- túrbios degenerativos da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica e doença de Huntington, além de esclerose múltipla e injúrias do sistema nervoso central associado com isso, especialmente injúria do nervo ótico (neurite ótica) e nervos que controlam os movimentos dos olhos. Consequentemente, as modalidades preferidas da invenção dizem respeito ao tratamento de distúrbios neurodegenerativos, especialmente, os distúrbios neurodegenerativos em humanos mencionados anterior- mente, e ao uso dos compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados para a fabricação de um medicamento para o tratamen- to destes distúrbios. Os distúrbios associados com uma atividade elevada de calpaína também in- cluem epilepsia. Consequentemente, as modalidades preferidas da invenção dizem respeito ao tratamento de epilepsia em humanos e ao uso dos compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.
Os distúrbios ou condições associadas com uma atividade elevada de calpaína também incluem condições de dor e sofrimento . Consequentemente, as modalidades preferidas da invenção dizem respeito ao tratamento de condições de dor e sofrimento em mamíferos, especialmente em humanos, e ao uso dos compostos de fórmula I da 10 invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento de condições de dor e sofrimento.
Os distúrbios ou condições associadas com uma atividade elevada de calpaína também incluem injúrias do coração após isquemias cardíacas, injúrias dos rins após isquemias renais, injúrias músculo esqueléticas, distrofias musculares, injúrias que surgem devido a proliferação de células de músculo liso, espasmos vasculares coroná- rios, espasmos vasculares cerebrais, degeneração macular, catarata dos olhos, ou re- estenose de vasos sanguíneos após angioplastia. Consequentemente, as modalidades preferidas da invenção dizem respeito ao tratamento de condições associadas as injú- rias do coração após isquemias cardíacas, injúrias dos rins após isquemias renais, in- júrias músculo esqueléticas, distrofias musculares, injúrias que surgem devido a proli- feração de células de músculo liso, espasmos vasculares coronários, espasmos vascu- lares cerebrais, degeneração macular, catarata dos olhos, ou reestenose de vasos sanguíneos após angioplastia.em mamíferos, especialmente em humanos, e ao uso dos compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros, pró-drogas e seus sais far- maceuticamente adequados para a fabricação de um medicamento para o tratamento destes distúrbios.
Foi adicionalmente observado que a inibição de calpaína apresenta efeitos ci- totóxicos em células de tumor. Consequentemente, os compostos da invenção são a- dequados para a quimioterapia de tumores e metástase dos mesmos. As modalidades 30 preferidas da invenção, portanto, dizem respeito ao uso de compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados na terapia de tumores e metástases, e seu uso para a fabricação de um medicamento para a terapia de tumores e metástases.
Foi adicionalmente verificado que vários danos associados com um distúrbio de HIV, especialmente danos de nervo (neurotoxicidade induzida por HIV), são media- dos por calpaína e, portanto, a inibição de calpaína permite que tais danos sejam tra- tados ou aliviados. Consequentemente, os compostos da invenção, seus tautômeros, suas pró-drogas e seus sais farmaceuticamente adequados são adequados para o tra- tamento de paciente com HIV. As modalidades preferidas da invenção, portanto, dizem respeito ao uso de compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados para o tratamento de pacientes infectados com HIV, 5 especialmente o tratamento daqueles danos causados por neurotoxicidade induzida por HIV e a seu uso para a fabricação de um medicamento para o tratamento de paci- entes com HIV.
Foi adicionalmente verificado que a liberação de interleucina-l, TNF ou peptí- deos beta-amilóides (peptídeos-Αβ ou Αβ) pode ser reduzida ou completamente inibida 10 por inibidores de calpaína. Conseqüente danos ou distúrbios associados com um nível elevado de interleucina-l, TNF ou Αβ podem ser tratados pelo uso de compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e seus sais farmaceuticamente adequados. As modalidades preferidas da invenção, portanto, dizem respeito ao uso de compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros, suas pró-drogas e seus sais farmaceuticamen- 15 te aceitáveis para o tratamento de danos ou distúrbios associados com um nível eleva- do de interleucina-l, TNF ou Αβ, tais como, reumatismo, artrite reumatóide, e seu uso para a fabricação de um medicamento para o tratamento de tais danos ou distúrbios.
Os compostos de fórmula geral (!) são diferenciados, em particular, também por uma boa estabilidade metabólica. A estabilidade metabólica de um composto pode ser medida, por exemplo, pela incubação de uma solução destes compostos com mi- crossomos de fígado de espécies particulares (por exemplo, rato, cachorro ou homem) e determinando a meia vida do composto sob estas condições (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devei. 2001, 4, 36-44). É possível concluir a partir de meias vidas grandes que a estabilidade metabólica dos compostos é melhorada. A estabilidade na presença de microssomos de fígado de homem é de interesse particular porque com a mesma é possível prever a degradação metabólica do composto no fígado humano. Os compos- tos com estabilidade metabólica aumentada são, portanto, provavelmente também de- gradados mais lentamente no fígado (medido no teste de microssomo de fígado). A degradação metabólica mais lenta no fígado pode levar a concentrações mais elevadas e/ou de longa duração (níveis eficazes) do composto no corpo, de modo que a meia vida de eliminação dos compostos da invenção é aumentada. Níveis eficazes aumen- tados e/ou de longa duração podem levar a uma melhor eficácia do composto no tra- tamento ou profilaxia de várias doenças dependentes de calpaína. Uma estabilidade metabólica melhorada pode, adicionalmente, levar a uma biodisponibilidade aumentada após administração oral, devido ao composto ser submetido, após ser absorvido no intestino, a uma degradação metabólica menor no fígado (denominado primeiro efeito de passo). Uma biodisponibilidade oral aumentada pode, devido a concentração (nível eficaz) de o composto ser aumentada, levar a uma melhor eficácia do composto após administração oral.
Os compostos de fórmula I da invenção são adicionalmente diferenciados por apresentarem uma atividade farmacológica melhorada, comparada com os compostos de carboxamida de fórmula I revelados na técnica anterior, em pacientes ou modelos relevantes de animais permitindo a indicação prognostica para uso no tratamento.
A presente invenção também diz respeito a composições farmacêuticas (isto é, medicamentos) que compreendem a pelo menos um composto de fórmula I da inven- ção ou a um tautômero ou a um sal farmaceuticamente adequado do mesmo e, onde apropriado, a um ou mais carreadores de fármacos adequados.
Os carreadores de fármacos são escolhidos de acordo com a forma farmacêu- tica e modo de administração desejado.
Os compostos de fórmula I da invenção, seus tautômeros e sais farmaceutica- mente adequados destes compostos podem ser usados para a fabricação de uma 15 composição farmacêutica para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscu- lar, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou retal, e ser adminis- trados em animais ou humanos em formas de dose unitária, misturadas com carreado- res farmaceuticamente convencionais, para a profilaxia ou tratamento das doenças e danos acima.
Formas de doses unitárias adequadas incluem as formas para administração
oral, tais como comprimidos, cápsulas gelatinosas, grânulos e soluções ou suspensões para ingestão oral, formas para administração sublingual, bucal, intratraqueal ou intra- nasal, aerossóis, formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e formas de administração retal.
Os compostos da invenção podem ser usados em cremes, unguentos ou lo-
ções para administração tópica.
Para alcançar o efeito profilático ou terapêutico desejado, a dose do ingredien- te básico ativo pode variar entre 0,01 e 50 mg por kg de peso corporal e por dia.
Cada dose unitária pode compreender de 0,05 a 5.000 mg, preferencialmente, de 1 a 1.000 mg, de ingrediente ativo em combinação com um carreador farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada de 1 a 5 vezes por dia, de modo que uma dose diária de 0,5 a 25.000 mg, preferencialmente de 1 a 5.000 mg, é administrada.
Se uma composição sólida é preparada na forma de comprimido, o ingrediente principal é misturado com um carreador farmacêutico, tal como, gelatina, amido, Iacto- se, estereato de magnésio, talco, dióxido de silício ou semelhantes.
Os comprimidos podem ser revestidos com sacarose, um derivado de celulose ou com outra substância adequada, ou ser tratados de outro modo para exibir uma ati- vidade prolongada ou retardada e para liberar uma quantidade predeterminada de um ingrediente básico ativo continuamente.
Uma preparação na forma de cápsulas gelatinosas é obtida pela mistura de um ingrediente ativo com um extensor e recolhendo a mistura resultante em cápsulas gela- tinosas macias ou duras.
Uma preparação na forma de xarope ou elixir ou para administração na forma de gotas compreende ingredientes ativos junto com um adoçante, que é preferencial- mente livre de caloria, metilparabeno ou propilparabeno como antisépticos, um flavori- zante e um corante adequados.
Grânulos ou pós dispersíveis em água podem compreender os ingredientes a- tivos misturados com dispersantes, agentes umidificantes ou agentes de suspensão, tais como, polivinilpirrolidonas, e adoçantes ou melhoradores de sabor.
A administração retal é alcançada pelo uso de supositórios que são prepara- dos com Iigantes que se dissolvem na temperatura retal, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno glicóis. A administração parenteral é efetuada pelo uso de suspen- sões aquosas, soluções de sais isotõnicas ou soluções injetáveis e estéreis que com- preendem dispersantes farmacologicamente adequados e/ou agentes umidificantes, por exemplo, propileno glicol ou polietileno glicol.
Ingredientes básicos ativos também podem ser formulados como microcápsu- Ias ou lipossomos/centrossomos, se adequados, com um ou mais carreadores ou aditi- vos.
Além dos compostos de fórmula geral I, seus tautômeros ou seus sais farma- ceuticamente adequados, as composições da invenção podem compreender adicio- nalmente ingredientes básicos ativos que podem ser benéficos para o tratamento de danos ou doenças indicadas acima.
A presente invenção, desse modo, adicionalmente diz respeito a composições farmacêuticas nas quais uma pluralidade de ingredientes básicos ativos estão presen- tes juntos, onde pelo menos um dos mesmos é um composto da invenção.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção sem restringi-la. Dependendo do direcionamento da reação e do tratamento final (“working up”), os compostos de fórmu- la geral I resultam como misturas na forma de carbonila e hidretos correspondentes. A conversão em compostos de carbonila puros geralmente ocorre pelo tratamento das substâncias com HCI em solvente inerte.
Exemplos de preparações
Exemplo 1:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamida
1.1 -EtiI 2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridino-3-carboxilato Uma mistura de 5,0 g de etil 2-cloronicotinato (26,94 mmol), 3,4 g de 4- fenilimidazol (23,58 mmol), 7,6 g de K2CO3 e 80 mg de 18-coroa-6 em 18 mL de N-N- dimetil-formamida foi aquecida em um microondas a 160°C por cerca de 1 hora. Isto foi seguido pela concentração, recolhendo o resíduo em diclorometano, seguido de Iava- 5 gem com água e solução saturada de NaCI, secagem com MgSO4, filtração e evapora- ção. A cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2CI2/metanol 2%-5%) resultou em 2 g de um óleo escuro, que foi imediatamente reagido a seguir; ESI-MS [M+H]+ = 294,15.
1.2-Ácido 2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridin-3-carboxílico
15 mL de solução de NaOH 2N foram adicionados a uma solução de 2,0 g de 10 etil 2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridino-3-carboxilato (6,82 mmol) em 30 mL de metanol, e a mistura foi então agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi subsequentemente evaporada até secura, misturada com 10 mL de H2O e neutrali- zada pela adição de HCI 2N. A filtração por sucção e secagem do precipitado formado resultou em 1,3 g de ácido como um sólido amorfo marrom.
ESI-MS [M+H]+ = 266,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 13,99-13,45 (parte larga s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 1H).
1.3-N-(3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 - il)piridino-3-carboxamida
0,75 g de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), 0,51 g de hidróxi- benzotriazol (HOBt) e 0,55 mL de trietilamina (Et3N) foram sucessivamente adicionados à uma solução de 1,0 g de ácido 2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridin-3-carboxílico (3,77 mmol) em 50 mL de diclorometano a 0-4°C, e a mistura foi agitada por 1 hora. 0.9 g de 25 hidrocloreto de 3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanamida (3,9 mmol) e 0.55 mL de Et3N fo- ram, então, adicionados e, após 5 minutos, um pH de 8-9 foi ajustado pela adição de 0.5 mL de Et3N. A mistura foi agitada a 0-4°C por 1 hora e, a seguir, a temperatura ambiente durante a noite. 50 mL de solução saturada de NaHCO3 foram então adicio- nados à mistura, e a fase orgânica foi separada. A secagem e a evaporação do solven- 30 te resultou em 620 mg de um óleo avermelhado, que foi reagido imediatamente a se- guir sem purificação adicional.
ESI-MS [M+H]+= 442,15
1.4-N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 - il)nicotinamida
2,7 g de EDC e 0,5 mL ácido dicloroacético foram adicionados a 620 mg de N-
(3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridino-3- carboxamida (1,45 mmol) em 15 mL de dimetil sulfóxido seco, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Para o tratamento final da mistura reacional a mes- ma foi misturada com 40 mL de solução de NaCI e solução saturada de NaHCO3 (1:1), e o sólido resultante foi filtrado por sucção seco e agitado com metil terc-butil éter. O resíduo obtido desse modo foi, a seguir, purificado pela agitação com HCI 2N e, em 5 seguida, com 10 mL de acetonitrila/água 1:1. O resíduo restante foi filtrado por sucção e seco. Desse modo, 50 mg de composto alvo foi obtido como um sólido amorfo pálido.
ESI-MS [M+H20+H]+ = 458,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,51 (d, 1H), 8,72 (dd, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
Exemplo 2:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)nicotinamida
2.1 -N-[1 -(2-amino-1 -hidróxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)piridino- 3-carboxamida
A preparação ocorreu em analogia a 1.3 usando 0,23 g de hidrocloreto de 3-
amino-2-hidroxiheptanamida (1,17 mmol). Durante o tratamento final usual, o produto alvo precipitou como um sólido branco da fase aquosa. O sólido foi filtrado por sucção e seco a 40°C em um forno de secagem a vácuo. Foram obtidos 219 mg de composto do título.
ESI-MS [M+H]+= 408,15.
2.2-N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)nicotinamida
200 mg de N-[1-(2-amino-1-hidróxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 - il)piridino-3-carboxamida (0,49 mmol) foram oxidados de maneira análoga ao exemplo 1.4. O produto bruto obtido após 0 tratamento final foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2CI2/metanol 0%-7%). A evaporação do solvente resultou 37 mg do composto do título.
ESI-MS [M+H]+= 406,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 1,77 e 1,50 (cada m, H), 1,26 (m, 4H), 0,77 (m, 3H).
Exemplo 3:
N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
3.1-Etil 2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxilato
Uma mistura de 3,6 g de etil 2-cloronicotinato (19,4 mmol), 1,3 g de 4- fenilpirazol (8,12 mmol), 4,4 de K2CO3 e 40 mg de 18-coroa-6 e 30 mg de Kl em 30 mL de N-N-dimetil-formamida foi agitada a 130°c por 6 horas. Para o tratamento final, H2O foi adicionada e, após a extração com acetato de etila, a fase orgânica foi lavada com H2O e solução saturada de NaCI. O produto bruto obtido após secagem e concentração da solução foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2CI2/metanol
1 %-10%). No total, 1,9 g de um óleo foram obtidos, que cristalizaram completamente ao repousarem em um refrigerador.
ESI-MS [M+H]+= 294,15.
3.2-Ácido 2-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxílico
A hidrólise de 1,0 g de etil 2-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxilato (6,48 mmol) ocorreu em analogia a 1.2. Foi obtido 0,8 g de ácido carboxílico como um sólido amorfo branco.
ESI-MS [M+H]+= 266,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,64 (s, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H).
3.3-N-[1-(2-amino-1-hidróxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida
A preparação foi realizada em analogia a 1.3 usando 0,19 g de hidrocloreto de
3-amino-2-hidroxiheptanamida (1,0 mmol). A completação da reação foi seguida pela concentração, adição de H2O e filtração por sucção do precipitado resultante e seca- gem. A cristalização do produto bruto com etanol forneceu 290 mg de composto do título como um sólido brando amorfo.
ESI-MS [M+H]+= 408,3
3.4-N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida
0,47 g de EDC e 0,08 mL ácido dicloroacético foram adicionados a 100 mg de N-[1-(2-amino-1-hidróxi-2-oxoetil)pentil]-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridino-3- carboxamida (0,25 mmol) em 4 mL de dimetil sulfóxido, e a mistura foi agitada a tem- 25 peratura ambiente durante a noite. Para o tratamento final, a mistura reacional foi ver- tida em H2O, e o precipitado resultante foi filtrado por sucção e seco a vácuo, secagem em forno a 40°C. Foram obtidos 77 mg do composto do título como um sólido branco amorfo.
ESI-MS [M+H20+H]+= 406,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H),
8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 4H), 0,85-0,82 (m, 3H).
Exemplo 4:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida 4.1 -N-[3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -
il)piridino-3-carboxamida
0,23 g de hidrocloreto de 3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanamida (1,0 mmol) foi reagido com ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-1il)piridino-3-carboxílico em analogia ao E- xemplo 3.3, resultando em 280 mg de composto do título como um sólido branco amor- fo.
ESI-MS [M+H]+= 442,4.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,51 (d, 1H), 8,72 (dd, 2H), 8,16 (s, 1H),
8,12 (s, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,19 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,24 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H).
4.2-N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
250 mg de N-[3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-fenil-1H-pirazol- 1-il)piridino-3-carboxamida (0,57 mg) foram oxidados em analogia ao Exemplo 3.4, re- sultando em 228 mg de composto do título como um sólido branco.
ESI-MS [M+H]+= 440,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,58 (dd, 1H),
8,05 (s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H).
Exemplo 5:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
5.1-EtiI 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxilato
Reação de 4,3 g de 3-fenil-1H-pirazol (29,82 mmol) de uma maneira análoga ao Exemplo 3.1 e cromatografia do produto bruto resultante em cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2CI2) forneceu 9,7 g de composto do título como um óleo pálido.
ESI-MS [M+H]+= 294,0.
5.2-Ácido 2-(3-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxílico
A hidrólise ocorreu em analogia ao Exemplo 1.2. Depois que a reação foi com- pleta, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e a fase aquosa foi acidifi- cada com HCI 2N e extraída com diclorometano. A lavagem com H2O e solução satu- rada de NaCI, secagem e evaporação forneceu 5,1 g de ácido como um sólido pálido.
ESI-MS [M+H]+= 266,0.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 13,2 (parte larga s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,52-7,39 (m, 2H), 7,08 (m, 1H).
5.3-N-[1-(2-amino-1-hidróxi-2-oxoetil)pentil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridino-3- carboxamida
O acoplamento e o tratamento final foram feitos de uma maneira análoga ao Exemplo 3.3 e forneceu 5,1 g de composto do título como um sólido branco.
ESI-MS [M+H]+= 442,1.
5.4N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida
A oxidação de 5,1 g de N-[1-(2-amino-1-hidróxi-2-oxoetil)pentil]-2-(3-fenil-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida (11,55 mL) foi feita de uma maneira análoga ao E- xemplo 3.4, e a purificação do produto bruto por recristalização com acetato de etila forneceu 3,5 g de composto do título como um sólido com um ponto de fusão de 190°C.
ESI-MS [M+H]+= 440,0.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,19 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H).
Exemplo 6:
N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamide Preparação foi feita em analogia ao Exemplo 5 mediante o acoplamento de á- cido 2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxílico e hidrocloreto de 3-amino-2- hidroxiheptamida e subsequente oxidação, e forneceu 40 mg de composto do título como um sólido branco.
ESI-MS [M+H]+= 406,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,73 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,15 (m, 4H), 0,70 (m, 3H).
Exemplo 7:
N-{1-[amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)nicotinamide
7.1 -N-[1 -(2-amino-1 -hidróxi-2-oxoetil)-3-metilbutil]-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 - il)piridino-3-carboxamida
O acoplamento de 0,39 g de hidrocloreto de 3-amino-2-hidróxi-5- metilheptanamida (1,0 mmol) com ácido 2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)piridino-3- carboxílico de uma maneira análoga ao Exemplo 3.3 forneceu 280 mg composto do título como um sólido branco amorfo.
ESI-MS [M+H]+= 442,4.
7.2-N-{1-[amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)nicotinamide A oxidação de N-[3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil)-2-(4-fenil-1 H-
pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida (0,49 mmol) forneceu 102 mg de composto do título como um sólido pálido.
ESI-MS [M+H]+= 406,24.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,18 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,13 (m, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 1H),
7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (dd, 1H), 1,44 (dd, 1H). Os compostos dos Exemplos 8 ao 13 podem ser preparados de uma maneira análoga aos exemplos acima.
Exemplo 8:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 - il]nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 458,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,34 (m, 1H), 8,63 (m, 1H), 8,16 (s, 1H),
8,03 (s, 1H), 7,91-7,75 (m, 5H), 7,56 (m, 1H), 7,31-7,20 (m, 7H), 5,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,25 (m so- breposto por H2O), 2,83 (dd, 1H).
Exemplo 9:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 474,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,38 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,16 (s, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,83-7,81 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 5H), 5,45 (m, 1H), 3,23 (m sobreposto por H2O), 2,82 (dd, 1H).
Exemplo 10:
N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-iljnicotinamida ESI-MS [M+H]+ = 440,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,20 (m, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H),
8,14 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 7,89 (m, 3H), 7,61 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,46 (m, 1H),
5,18 (m, 1H), 1,78 e 1,52 (cada um dd, 1H), 1,26 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Exemplo 11:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -il]nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 424,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,17 (m, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91-7,86 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 3H),
5,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Exemplo 12:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-1 -il]nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 436,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,19 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,11 (m, 2H),
8,01 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,29 (m, 4H), 0,80 (m, 3H).
Exemplo 13:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,45 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H),
8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,30-
7,24 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,26 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
Exemplo 14:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-imidazol-1 - iljnicotinamida
14.1 -4-[4-( 1 H-imidazol-4-il)fenilJmorfolino
30 g de 2-bromo-2-(4-morfolin-4-ilfenil)etanona e 8 mL de formamida foram
aquecidos em um microondas a 180°C por cerca de 30 minutos. A mistura foi, em se- guida, vertida em 150 mL de H2O1 o pH foi ajustado para 10-12 pela adição de solução de NaOH 2N, e o sólido resultante foi filtrado por sucção e seco, resultando em 2,2 g de composto do título.
ESI-MS [M+H]+= 230,1.
14.2-Etil 2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-imidazol-1 -ilJpiridino-3-carboxilato
Partindo de 0,9 g de 4-[4-(1H-imidazol-4-il)fenil]morfolino (3,93 mmol) e reação em analogia ao Exemplo 3.2 resultou em 0,6 g de composto do título como um óleo escuro.
ESI-MS [M+H]+= 379,15.
Reações adicionais ocorreram de uma maneira análoga aos exemplos acima,
resultando em 78 mg de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-
1 H-imidazol-1-ilJnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 543,2.
Exemplo 15:
Hidrocloreto de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-
imidazol-1 -iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+ = 491,29.
Exemplo 16:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)fenilJ-
1 H-imidazol-1-il]nicotinamida
16.1 -N,N-dietil-4-( 1 H-imidazol-4-il)anilina
A preparação ocorreu de uma maneira análoga ao Exemplo 14.1. A cromato- grafia em gel de sílica (eluente: CH2CI2/metanol 2-7%) resultou em 1,1 g de composto
do título como um sólido escuro.
ESI-MS [M+H]+= 216,15.
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima, resultando em 32 mg de hidrocloreto N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4- [4-(dietilamino)fenil]-1 H-imidazol-1-iljnicotinamida.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,43 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,68-7,52 (m, 5H), 7,35-7,17 (m, 7H), 6,72 (parte ampla de s, 2H), 5,47 (m, 1H), 3,38 e 3,28 (sobreposto por H2O), 2,86 (dd, 1H), 1,14 (m, 6H).
Exemplo 17:
Hidrocloreto de N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[4-(trifluorometil)pentil]-1 H- imidazol-1-iljnicotinamida O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima. ESI-MS [M+H]+= 474,21.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,24 (m, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 6,13 (parte ampla de s), 5,17 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,77 (m, 3H).
Exemplo 18:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-
(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+= 508,26.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,46 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,20 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 5,47 (m, 1H), 5,27 (parte ampla de s), 3,26 e 2,86 (cada dd, 1H).
Exemplo 19:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(clorofenil)-1H- imidazol-1-il]nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H20+HJ+= 492,17.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,46 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,14 (s, 2H),
8,04 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,24 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 3,23 e 2,84 (cada dd, 1H).
Exemplo 20:
Hidrocloreto de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[2-(clorofenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: CH2CI2/metanol 1-10%) e Iiofilizado após adição de 1 equivalente de HCI para fornecer 50 mg de composto do título como um sólido branco. ESI-MS [Μ+Η]+= 440,21.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,17 (d, 1 Η), 8,72 (m, 1 Η), 8,49 (s, 1 Η), 8,21 (s, 1 Η), 8,15 (m, 1Η), 8,08 (m, 1Η), 8,06 (m, 1 Η), 7,85 (s, 1Η), 7,67 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,09 (parte ampla de s), 1,75 e 1,49 (ca- da m, 1H), 1,21 (m, 4H), 0,74 (m, 3H).
Exemplo 21:
Hidrocloreto de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[3-(clorofenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica ESI-MS [M+H]+ = 440,21.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,16 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,14-8,03 (m, 4H), 7,91-7,82 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,25 (m, 4H), 0,79 (m, 3H).
Exemplo 22:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(3-clorofenil)-1 H-imidazol-1 - iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H30]+ = 492,14.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,40 (dd, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,16 (s, 1H),
8,04 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,33-
7,25 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,26 (cada dd, sobreposto por H2O), 2,84 (dd, 1H).
Exemplo 23:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(4-fenil-1 H-
imidazol-1-iljnicotinamida
5,4 g metil 2,5-dicloronicotinato (26,2 mmol) e 2,8 g de 4-fenilimidazol foram reagidos de uma maneira análoga ao Exemplo 3.1. A purificação por cromatografia re- sultou em 1,7 g de metil 5-cloro-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridino-3-carboxilato como um óleo escuro.
ESI-MS [M+H]+= 314,05.
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos que partiram de 5-cloro-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)piridino-3-carboxilato. Foram obtidos110 mg de composto do título como um sólido pálido.
ESI-MS [M+H20+H]+= 492,11.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,54 (dd, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,59 (s, 1H),
8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 4Η), 7,21 (m, 1 Η), 5,45 (m, 1 Η), 4,97 (parte ampla de s), 3,26 e 2,89 (cada dd, 1H).
Exemplo 24
Hidrocloreto de N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 - iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica. ESI-MS [M+H]+ = 440,19.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,26 (m, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,16 (m, 1H),
8,13 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 1,79 e 1,54 (cada m, 1H), 1,28 (m, 4H), 0,80 (m, 3H).
Exemplo 25
Hidrocloreto de N-{1-[amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(4-fenil-1 H- imidazol-1 -il]nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica. ESI-MS [M+H]+ = 440,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,26 (m, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,13 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 5,26 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 0,87 (m, 6H).
Exemplo 26:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-morfolin-4- ilmetil)fenil]-1 H-imidazol-1-iljnicotinamida
26.1 1 -[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etanona
4,7 g de 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridinocarboxilato e 1,3 g de triflato de es- 25 cândio foram adicionados a 2,75 g de 4-acetilbenzaldeído (18,56 mL), 1,7 mL de morfo- Iino e 3 g de peneiras moleculares de 4Â em 100 mL tetrahidrofurano sob argônio, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi mistu- rado com acetato de etila e lavado com solução saturada de NaHCO3 e solução saturada de NaCI. A secagem e a evaporação da mistura resultou em um produto bruto que foi purificado 30 por cromatografia em gel de sílica (eluente: ciclohexano/acetato de etila 40-80%). 1,85 g de um óleo amarelado foram obtidos.
ESI-MS [M+H]+= 220,1.
26.2-4-{[4-(1H-imidazol-4-il)fenil]metil}morfolino
0,55 g de bromo (dissolvido em 5 mL de HBr a 47%) foi adicionado gota a gota a 1,76 g de 1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etanona (8,03 mmol) em 15 mL de HBr a 47% a 5°C, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Água foi, a seguir ,adicionada a mistura reacional, e a mesma foi neutralizada pela adição de NaHCO3 e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCI, secas e evaporadas. O óleo amarelado resultante (2,7 g) foi misturado com 8 mL de formamida e aquecido em um microondas a 185°C por 30 minutos. A mistura reacional foi extraída pela diluição com H2O, ajustando o pH para 11-12 pela adição de Na- 5 OH 2N, extraindo com diclorometano e lavando as fases orgânicas combinadas, mais um vez, com solução saturada de NaCI. A secagem da fase orgânica e evaporação dos solven- tes pelo tratamento final do resíduo restante com metil terc-butil éter, resultou em 1,3 g de composto do título como um óleo marrom.
ESI-MS [M+H]+= 244,15.
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima.
115 mg de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-morfolin-4-ilmetil)fenil]-
1 H-imidazol-1-iljnicotinamida foi obtido como hidrocloreto.
ESI-MS [M+H]+= 541,1.
15
Exemplo 27:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-
il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima.
ESI-MS [M+H]+= 474,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,02 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,21 (m, 6H), 5,59 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H).
Exemplo 28:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+= 440,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,84 (dd, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H),
8,05 (s, 1 h), 7,94 (s, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,19 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,17 (m, 4H), 0,71 (m, 3H).
Exemplo 29:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)l-
1 H-pirazol-1-il)nicotinamida
29.1 -4-[4-( 1 H-pirazol-3-il)fenil]morfolino
Uma mistura de 2,05 g de 4-morfolinoacetofenona (10 mmol) e N,N-dimetil- formamida diemtil acetal foram aquecidos sob refluxo por 7 horas. A mistura foi, a se- guir, misturada com 30 mL de metanol e, após a adição de 0,57 mL de hidreto de hi- drazina, foi novamente aquecida sob refluxo por 6 horas. O sólido formado com o res- friamento da mistura foi filtrado por sucção e completamente lavado com metanol, re- sultando em 3,8 g de composto do título.
ESI-MS [M+H]+ = 230,1.
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. 82 mg de Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-morfolin-4- ilfenil)l-1H-pirazol-1-il)nicotinamida foram obtidos.
ESI-MS [M+H]+= 525,3.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,08
(s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,30 (m, 8H), 6,94 (d, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,86 (parte ampla de s), 3,87 (m, 4H), 3,29 (m, 4H), 3,16 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H).
Exemplo 30:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]-3-metilbutill}-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima. ESI-MS [M+H]+= 406,02.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,73 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H),
8,01 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,78 (parte ampla de s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,79 e 0,76 (cada d, 3H).
Exemplo 31:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)l-1H-
pirazol-1-il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+ = 559,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,96 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,18 (m, 5H), ,89 (m, 3H), 5,57 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,14 (m, 5H), 2,81 (dd, 1H).
Exemplo 32:
N-{1-[amino(oxo)acetil]-3-metilbutill}-5-cloro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -
il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+= 440,04.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,34 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,40-7,37 (3H), 7,07 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 0,80 (m, 6H).
Exemplo 33: N-{1 -[amino(oxo)acetil]-3-metilbutill}-5-cloro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 ~ il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+= 491,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,70 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,03
(s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,85 (parte ampla de s, sobreposto por H2O), 3,19 (m, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 4H), 0,82 (m, 3H).
Exemplo 34:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]-3-metilbutill}-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1 -
iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+= 491,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 3,78 (parte ampla de m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,63 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,81 (m, 6H).
Exemplo 35:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,97 (d, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,49 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,69 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 5H),
7,04 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,79 (m, 1H).
Exemplo 36:
N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-2-il-1 H-pirazol-1 -il]nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+= 407,2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,73 (d, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,11 (m, 4H), 0,67 (m, 3H).
Exemplo 37:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+ = 440,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,52 (parte ampla de s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98-7,88 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 5,17 (m, 1 Η), 1,70 (m, 1 Η), 1,44 (m, 1 Η), 1,12 (m, 4Η), 0,69 (m, 3Η).
Exemplo 38:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima. ESI-MS [M+H]+= 458,1.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H),
8.09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,20-7,16 (m, 7H),
7.0 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,79 (m, 1H).
Exemplo 39:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+ = 474,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H),
8.10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,15 e 2,78 (cada dd, 1H).
Exemplo 40:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida
40.1 -Fenilmetil[2-hidróxi-1 -(2-tienilmetil)etil]carbamato
24,8 g de 3-(2-tienil)alanina (144,8 mmol) foram adicionados em porções a
11.0 g de LiAIH4 em 550 mL de tetrahidrofurano, aquecidos sob refluxo. A mistura foi então aquecida sob refluxo por 8 horas e, subsequentemente, agitada a temperatura
ambiente durante a noite. 17,6 mL de solução de NaOH a 10% foram adicionados e, a seguir, 22 mL de H2O foram adicionados lentamente gota a gota, e a mistura foi agita- da por 5 minutos. A seguir, primeiro 391 mL de solução de NaOH a 10% e, subsequen- temente, a -5°C, 22,2 g de benzil cloroformato (130,32 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas. Para o tratamento final, a mis- 30 tura foi extraída com diclorometano, a fase orgânica foi seca, o solvente foi evaporado e o resíduo restante foi filtrado com gel de sílica (eluente: CH2CI2/metanol 2,5%). Fo- ram obtidos 36,8 g do composto do título como um óleo amarelado. ESI-MS [M+H]+ = 292.
40.2-Fenilmetil [3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1-(2-tienilmetil)propil]carbamato 40,2 g de complexo de S03-piridino foram adicionados em porções a uma mis-
tura de 36,8 g de fenilmetil[2-hidróxi-1-(2-tienilmetil)etil]carbamato (126,3 mmol) e 51,2 g de trietilamina em 220 mL de dimetil sulfóxido a cerca de 16°C, e a mistura foi agita- da a temperatura ambiente por 3 horas. A mesma foi, em seguida, vertida em banho de gelo-água (1,5 L) e extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com HCI 1N e solução saturada de NaCI, seca e evaporada. O óleo resultante (38 g) foi dissol- vido em 150 mL de tetrahidrofurano, e uma solução de 44,4 g de NaCN em 225 mL de 5 solução saturada de NaHCO3 foi adicionada gota a gota. Após 2 horas, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas com- binadas foram lavadas com H2O e solução saturada de NaCI e, a seguir, secas e con- centradas. O resíduo obtido desse modo foi novamente dissolvido em 400 mL de tetra- hidrofurano e, no curso de 30 minutos, 65 mL de HCI concentrado e 150 mL de H2SO4 10 concentrado foram adicionados gota a gota em paralelo enquanto resfriando em gelo e, a seguir, a mistura foi agitada a temperatura ambiente. Depois que a reação foi com- pleta, a mistura reacional foi vertida em gelo-água e extraída com acetato de etila e, a seguir, a fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCI e NaOH 1N, seca e concentrada. O resíduo oleoso restante foi agitado com éter dietílico, e o sólido resul- 15 tante foi filtrado por sucção e seco, resultando em 16,3 g de composto do título como um sólido amorfo cinza esbranquiçado.
ESI-MS [M+H]+= 335.
40.3-3-amino-2-hidróxi-4-(2-tienil)butanamida
70 mL de HBr a 30% em ácido acético glacial foram adicionados a 11 g de fe- nilmetil [3-amino-2-hidróxi-3-oxo-1-(2-tienilmetil)propil]carbamato (29,66 mmol) em 30 mL de ácido acético glacial. Após cerca de 2 horas, a mistura foi concentrada e o resí- duo resultante foi agitado primeiramente com ciclohexano e, a seguir, com diclorome- tano. Foram obtidos 7,8 g de composto do título como hidrobrometo.
ESI-MS [M+H]+= 201.
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima, resultando em 25 mg de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2- (3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida como um sólido branco.
ESI-MS [M+H]+ = 446,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,01 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 4H), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 5,52 (m, 1H), 3,38 e 3,12 (cada dd, 1H).
Exemplo 41:
N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a- cima. ESI-MS [M+H]+ = 424,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,17 (m, 1 Η), 1,70 (m, 1 Η), 1,44 (m, 1Η), 1,13 (m, 4Η), 0,70 (m, 3Η).
Exemplo 42:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(dietilamino)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}nicotinamida
O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exemplos a-
cima. ESI-MS [M+H]+= 511,3.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,82 (d, 1H), 6,66 e 6,63 (cada s, 1H), 5,57 (m, 1H), 3,39 (m, 4H), 3,17 e 2,84 (cada dd, 1H), 1,15 (m,6H).
Exemplo 43:
Hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-{4-
[(dietilamino)metil]fenil}-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida
43.1 -1 -{4-[(dietilamino)metil]fenil}etanona 5,3 g de dietilamina foram adicionados a 10 g de 4-[clorometil]benzonitrila
(65,96 mmol), 18,24 g de K2CO3 e 1,1 g de Kl em 150 mL de Ν,Ν-diemtilformamida a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente até a reação se completar. A mistura foi, em seguida, vertida em gelo-água e extraída com éter dietíli- co, e, a seguir, a fase orgânica foi lavada com solução de NaCI saturada, seca e eva- porada, resultando em 12,1 g de 4-[dietilaminometil]benzonitrila como um óleo.
ESI-MS [M+H]+= 189,05.
Uma solução de 12,1 g de 4-[dietilaminometil]benzonitrila em 40 mL de tolueno foi adicionada a uma solução de brometo de metil magnésio (43 mL de uma solução de éter dietílico 3M) em 40 mL de tolueno, e a mistura foi aquecida sob refluxo. A comple- 25 tação da reação foi seguida vertendo-a em gelo-água, seguido de extração com metil terc-butil éter, ajuste da fase aquosa para pH 11-12 pela adição de NaOH, e extração renovada com metil terc-butil éter. A fase orgânica foi seca e o solvente foi evaporado. Foram obtidos 12,1 g de composto do título.
ESI-MS [M+H]+= 206,15.
Foi possível preparar hidrocloreto de N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-
{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida de uma maneira análoga aos exemplos acima.
ESI-MS [M+H]+= 525,35.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 10,02 (parte ampla de s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,19-7,12 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,10 (m, 5H), 2,80 (dd, 1H), 1,29 (m, 6H). Foi possível preparar os compostos dos Exemplos 44 a 105 de uma maneira análoga aos exemplos acima.
Exemplo 44:
N-{1-[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida. ESI-MS [M+H]+ = 491,35.
Exemplo 45:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida.
ESI-MS [M+H]+= 505,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,72 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,02
(s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,38-7,36 (m, 2H), 7,02 (m, 1H),
5,16 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,71 e 1,43 (cada m, 1H), 1,26-
1,11 (m, 4H), 0,69 (m, 1H).
Exemplo 46:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(morfolin-4-il-metil)fenil]-1 H-
pirazol-1-il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 539,35.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,17
(m, 5H), 6,98 (d, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,39 (m, 4H).
Exemplo 47:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-(dietilamino)fenil]-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida.
ESI-MS [M+H]+= 477,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,71 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,69 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 1,74 e 1,50 (cada m, 1H), 1,30-1,12 (m, 10H), 0,75 (m, 3H).
Exemplo 48:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-metoxilfenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 470,45.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72-7,68 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,96 (s, 1H),
6,93 (m, 2H), 5,59 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,16 e 2,81 (cada dd, 1H).
Exemplo 49: N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida.
ESI-MS [M+H]+= 436,45.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,72 (d, 1H), 8,546 (d, 1H), 8,47 (d, 1H),
8,03 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H) 7,79-7,70 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,73 e 1,47 (cada m, 1H), 1,17 (m, 4H), 0,72 (m, 3H).
Exemplo 50:
N-[3-amino-1 -(4-clorobenzil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida ESI-MS [M+H]+= 474,13.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,57 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,18 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,12 e 2,77 (cada m, 1H).
O 3-amino-4-(4-clorofenil)-2-hidroxibutanamida foi preparado de uma maneira análoga as preparações de 3-amino-2-hidróxi-4-(2-tienil)butanamida do Exemplo 40.
Exemplo 51:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-5-fluoro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1- il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 458,6.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,01 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,08
(s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,23-
7,17 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,58 (m, 1H)., 3,17 e 2,83 (cada dd, 1H).
Exemplo 52:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1H-pirazol- 1-iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 539,35.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 10,89(s, parte ampla, 1H), 8,96 (d, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,08 (s, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,15 (5H), 7,03 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,38 (parte ampla de s, 2H), 3,95 e 3,77 (cada m, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,80 (dd, 1H).
Exemplo 53:
Hidrocloreto de N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[3-(morfolin-4-il)fenil]-1 H- pirazol-1 -iljnicotinamida.
ESI-MS [M+H]+= 505,35.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 11,03 (parte ampla de s, 1H), 8,72 (d, 1H),
8,60 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,96 e 3,81 (cada m, 2Η), 3,3 (m, sobreposto por H2O), 3,15 (m, 2H), 1,67 e 1,43 (cada m, 1H), 1,14 (m, 4H), 0,68 (m, 3H).
Exemplo 54:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 474,06.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (dd, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,13 (s, 5H),
7.02 (s, 1H), 5,48-5,53 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H).
Exemplo 55:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-tienil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida ESI-MS [M+H]+= 446,0.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,94(d, 0,5H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H),
8,04 (s, 0,5H), 7,75-7,86 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,22-7,264 (m, 5H), 7,12 (s, 1H), 6,89 (s, 0,5H), 6,70 (s, 0,5H), 6,39 (s, 0,5H), 6,11 (s, 0,5H), 5,50-5,56 (m, 0,5H), 4,46- 4,52 (m, 0,5H), 3,18 (dd, 0,5H), 3,06 (dd, 0,5H), 2,85-2,92 (m, 0,5H), 2,71-2,77 (m, 0,5H).
O composto está na forma de uma mistura de formas de hidretos e carbonilas. Exemplo 56:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida.
ESI-MS [M+H]+ = 407,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,65-8,58 (m, 3H), 8,03 (s, 1H),
7,93 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,71 e1,43 (cada m, 1H), 1,12 (m, 4H), 0,69 (m, 3H).
Exemplo 57:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(2-tienilmetil)propil]-2-[3-(4-fiuorofenil)l-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 446,45
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,75 (d, 1H), 8,65-8,58 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 1,71 e 1,43 (cada m, 1H), 1,12 (m, 4H), 0,69 (m, 3H).
Exemplo 58:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida ESI-MS [M+H]+= 525,25
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H),
8.02 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 7,03 (d, 1 Η), 6,99 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,13 e 2,80 (cada dd, 1H)..
Exemplo 59:
N-{1 -[amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(3-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida.
ESI-MS [M+H]+ = 491,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,68 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,14 (m, 1H), 3,81 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,14 (m, 4H), 0,67 (m, 3H).
Exemplo 60:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(trifluorametil)fenil]-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 508,0.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,95 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,10
(s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,14-7,16 (m, 4H), 7,11-7,13 (m, 2H), 5,51-5,56 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
Exemplo 61:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 454,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,83 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,10-7,17 (m, 3H),
7,06 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,26-5,31 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H). Exemplo 62:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-cianofenil)-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 465,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,96 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,82-7,92 (m, 5H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,17 (s, 5H), 7,14 (s, 1H), 5,51- 5,56 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H).
Exemplo 63:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2- iljnicotinamida ESI-MS [M+H]+= 466,09
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,13-7,24 (m, 7Η), 5,50-5,55 (m, 1Η), 3,16 (dd, 1Η), 2,90 (t, 2Η), 2,80 (dd, 1Η), 2,73-2,79 (m, 2Η)..
Exemplo 64:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-piperidin-1-il)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 523,18
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,91 (m, 3H), 5,58 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 3,15 (m sobreposto, 1H), 1,66-1,60 (m, 6H).
Exemplo 65:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 441,16
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,98 (m, 1H), 6,62-8,53 (m, 4H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,18 (m, 6H), 5,56 (m, 1H),
3,15 e 2,78 (cada m, 1H).
Exemplo 66:
N-[3-amino-1-(ciclohexilmetil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida ESI-MS [M+H]+= 446,15
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,77 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,54-1,24 (m, 7H), 1,01 (m, 2H), 0,89-0,68 (m, 3H).
Exemplo 67:
N-[3-amino-1 -(4-clorobenzil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -
iljnicotinamida
ESI-MS [M+HJ+= 492,09.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 7,19 (m, 6H), 6,98 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,75 (m, 1H).
Exemplo 68:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H- pirazol-1-iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 538,24.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,42 (m, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,92 (m, 3H), 5,58 (m, 1H), 3,20 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,49 (m sobreposto por DMSO), 2,26 (s, 3Η).
Exemplo 69:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida ESI-MS [M+H]+= 509,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (8s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (m, 5H), 6,83 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 5,59 (m, 1H), 3,29 (m sobreposto por H2O), 3,10 e 2,83 (cada dd, 1H), 2,01 (m, 4H).
Exemplo 70:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 474,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,15 e 2,80 (cada dd, 1H).
Exemplo 71:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-1- iljnicotinamida ESI-MS [M+H]+ = 492,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 5,51 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,78 (cada dd, 1H).
Exemplo 72:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -
iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 508,06.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 3H), 7,46-7,74 (m, 4H), 7,09 (s, 5H), 6,67 (s, 1H), 5,40-5,45 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,74-2,80 (dd, 1H).
Exemplo 73:
N-[1-benzil-3-(etilamino)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 468,10.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,13-7,21 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 5,56-5,61 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 3H), 2,76-2,81 (dd, 1H), 1,05 (t, 3H).
Exemplo 74: N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 509,15.
Exemplo 75:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)-1 H-
pirazol-1 -il]nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 482,1.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,15-7,21 (m, 6H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,56-5,62 (m, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,11-3,20 (m, 3H), 2,81 (dd, 1H).
Exemplo 76:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 458,07.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,04
(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,15 (s, 5H), 6,85 (dd, 1H), 5,50-5,56 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H).
Exemplo 77:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida 77.1 -EtiI 2-(1H-indazol-1-il)piridino-3-carboxilato e etil 2-(2H-indazol-2-
il)piridino-3-carboxilato
A reação de 4,7 g de etil 2-cloronicotinato (25,39 mmol) com 2,5 g de indazol (21,16 mmol) forneceu uma mistura de isômeros que foram separados por cromatogra- fia em gel de sílica (eluente: ciclohexano/acetato de etila 5-40%).
Fração 1: cerca de 80% de etil 2-(1 H-indazol-1-il)piridino-3-carboxilato, conta-
minado com a fração 2.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,74 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
Fração 2: etil 2-(2H-indazol-2-il)piridino-3-carboxilato 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,11 (s, 1H), 8,75 (d, 1h), 8,24 (d, 1H), 7,83
(d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,36 (m, 1 h), 7,15 (m, 1H), 4,26 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 414,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 5H), 5,36 (m, 1H), 3,15 e 2,19 (cada dd, 1H).
Exemplo 78: N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(2H-indazol-2-il)nicotinamida
ESI-MS [M+H]+ = 414,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,07 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,86-7,79 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 7,12 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,18 e 2,92 (cada dd, 1H).
Exemplo 79:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 508,03.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,93 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,06
(s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (s, 5H), 7,03 (s, 1H), 5,46-5,51 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
Exemplo 80:
N-[3-amino-1-(4-metoxibenzil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 470,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,89 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 8,49 (s, 1H),
8,04 (s, 1H), 7,80-7,58 (m, 4H), 7,49 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,06 e 2,76 (cada dd, 1H).
Exemplo 81:
N-[3-amino-1-(4-metoxibenzil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+ = 488,25.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,89 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,51 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,07 e 2,73 (cada dd, 1H).
Exemplo 82:
N-(3-amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-5-ciano-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida ESI-MS [M+H]+ = 465,3.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,03 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,18 (m, 5H), 6,91 (m, 1H), 5,67 (m, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H).
Exemplo 83:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -
iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+= 508,05. 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1Η), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,09 (s, 5H), .5,42-5,47 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H).
Exemplo 84:
N-(3-amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida
ESI-MS [M+H]+ = 454,08.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,33-7,43 (m, 4H), 7,15 (s, 5H), 5,50- 5,55 (m, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 85:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-difluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 476,01.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,81 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,11 (s, 5H), 6,77 (s, 1H), 5,36-5,41 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H).
Exemplo 86:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -
il)piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]*= 454,07.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 5,39-5,44 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,23 (s, 3H).
Exemplo 87:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1-metiletil)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]* = 482,09.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,46 (m, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,18 (m, 5H), 6,95 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,26 (d, 6H).
Exemplo 88:
Hidrocloreto de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(piridin-3-ilmetil)propil]-2-(3-fenil-1 H-
pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+ = 441,15. 1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,16 (d, 1 Η), 8,69 (s, 1 Η), 8,58 (m, 2Η), 8,46 (d, 1 Η), 8,31 (d, 1 Η), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,36 e 3,03 (cada dd, 1H).
Exemplo 89:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 -
il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 581,09.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,51 (m, 1H),
7,94 (s, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,17-7,05 (m, 6H), 7,49 (m, 1H), 3,15 e 2,79 (cada dd, 1H).
Exemplo 90:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 470,13.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02
(s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,15 (m, 5H), 7,10 (d, 1H),
6,96 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 5,52-5,57 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
Exemplo 91:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-difluorofenil)-1 H-pirazol-1- il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 476,16.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,14 (m, 7H), 5,47 (m, 1H), 3,14 e 2,77 (cada dd, 1H).
Exemplo 92:
N-[3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-
pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 488,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 3,86 (d, 1H), 3,58 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,71 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04 e 2,72 (cada dd, 1H).
Exemplo 93:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-metilfenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 454,10.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,97 (s, 1 Η), 7,77 (m, 2Η), 7,54 (d, 1Η), 7,47 (t, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,11 (m, 5H), 6,81 (m, 1H), 5,48-5,42 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H).
Exemplo 94:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4-difluoro)-1H-pirazol-1- il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+ = 476,05.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,89 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,15 (s, 5H), 7,06 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H) 5,48-5,53 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H).
Exemplo 95:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-diclorofenil)-1H-pirazol-1-
il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 508,05.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,40 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,08 (s, 5H), 6,60 (s, 1H) 5,22-5,27 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H).
Exemplo 96:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil)-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 546,17.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,54-8,56 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,45-7-50 (m, 4H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,10-7,20 (m, 6H), 6,97-7,01 (d, 1H), 5,49-5,54 (m, 1H), 5,15 (s, 2H) 3,12 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H).
Exemplo 97:
N-(3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-
1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 506,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,85 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,51 (m, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,72 (s, 1H) 6,70 (s, 1H), 5,46 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,04 e 2,70 (cada dd, 1H).
Exemplo 98:
N-(3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 538,05.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1 Η), 7,04 (m, 3Η), 7,69 (s, 1 Η), 6,67 (s, 1 Η), 5,44 (m, 1 Η), 3,68 (s, 1 Η), 3,03 e 2,70 (cada dd, 1Η).
Exemplo 99:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenMmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-4-morfoli-4-ilfenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 559,15.
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,48 (m, 1H),
8,05 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,17 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,56 (m, 1H), 3,77 (m, 4H) 3,20 (m, 4H), 3,15 e 2,81 (cada dd, 1H).
Exemplo 100:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-
ilpiridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 468,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,97 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05
(s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,24 (s, 5H), 7,18 (dd, 1H), 6,97 (dd, 2H), 5,54 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,17 (dd, 1H) 2,82 (dd, 1H).
Exemplo 101:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 506,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,94 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,71 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,03-7,19 (m, 6H), 7,06 (d, 1H), 5,56-5,60 (dd, 1H), 2,77 (dd, 1H).
Exemplo 102:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)- 1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 543,2
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,99 (d, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,20 (m, 5H), 6,84-6,75 (m, 3H), 5,59 (m, 1H), 3,77 (m, 4H), 3,22-3,15 (m, 5H), 2,78 (dd,1H).
Exemplo 103:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 480,5
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,34 (m, 5H), 7,21 (d, 1 Η), 6,91 (d, 1 Η), 5,51 (m, 1 Η), 3,17 e 2,86 (cada dd,1H).
Exemplo 104:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida 4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol
Foram lentamente adicionados, gota a gota, 11,08 mL de N1N- dimetilformamida a 11,03 mL de POCI3 ,a 0-5°C ,mediante agitação e, após cerca de 5 minutos, uma solução de ácido 2-fluorofenilacético (6 g, 38,9 mmol) foi adicionada gota a gota em 20 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi, a seguir, aquecida a 70 0C 10 por cerca de 17 horas. A mistura foi, subsequentemente, resfriada em gelo-água e a mistura foi alcalinizada pela adição de NaOH. O sólido resultante foi filtrado, a solução foi extraída com diclorometano e a fase orgânica foi seca e concentrada. O óleo obtido desse modo foi diretamente dissolvido em 50 mL de etanol. Foram adicionados 7,3 mL de hidreto de hidrazina, e a mistura reacional foi aquecida a 55°C por 3 horas. Depois 15 que a reação foi completa, o solvente foi evaporado e o sólido restante foi agitado com água e, a seguir, foi seco. Foram obtidos 2,65 g de 4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol.
ESI-MS [M+H]+ = 163,1
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 13,07 (s, 1H), 8,10 (parte ampla de s, 2H), 7,73 (m 1H), 7,24 (m, 3H).
O 4-(2-fluorofenil)-1H-pirazol obtido desse modo foi, a seguir, reagido de uma
maneira análoga aos exemplos acima para gerar N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)- propil]-2-[4-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 458,2
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,79 (parte ampla de s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,88 (m 1H), 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35- 7,20 (m, 7H), 7,18 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 3,18 e 2,90 (cada dd, 1H).
Exemplo 105:
N-[(1S)-1-formil-2-feniletil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)]piridino-3-carboxamida
N-[(1S)-2-hidróxi-1-(fenilmetil)etil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida
O acoplamento de 1,0 g de ácido 2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)]piridino-3- carboxílico (3,77 mmol) com 0,63 g de L-fenilalaninol forneceu 1,14 g de N-[(1S)-2- hidróxi-1 -(fenilmetil)etil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida como um sóli- do branco.
ESI-MS [M+H]+= 399,2
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 8,54 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 3Η), 7,01 (1 Η), 4,70 (t, 1 Η), 4,09 (m, 1 Η), 3,49 (m, 1 Η), 3,35 (m, sobreposto por H2O), 2,91 e 2,71 (cada dd, 1H).
A oxidação de N-[(1S)-2-hidróxi-1-(fenilmetil)etil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida feita de uma maneira análoga aos exemplos acima e com subsequente tratamento do produto bruto resultante com HCI em dioxano e mediante agitação do resíduo resultante com éter forneceu 71 mg de composto do título como um sólido branco.
ESI-MS [M+H]+
1H-RMN (500 MHz DMSO) δ ppm: 9,58 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,27-7,19 (m, 5H), 7,05 (d,1H), 4,48 (m, 1H), 3,13 e 2,87 (cada dd,1H).
Exemplo 106:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)benzamida ESI-MS [M+H]+ = 439
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 9,01 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,82
(d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,34 (dd, 2H), 7,23- 7,28 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 5,35-5,41 (m, 1H), 3,18 (dd,1H), 2,78 (dd, 1H).
Os compostos dos exemplos 107 e 108 podem ser preparados de uma maneira análoga ao Exemplo 5 usando (3S)-amino-2-(R/S)-hidróxi-4-fenil-butiramida (por e- xemplo, preparada de acordo com WO 98/29401 ou DE 19642591):
Exemplo 107:
N-[(1 S)-3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino- 3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 440,1;
[ci]d20°: + 71° (c: 1% em DMF; solução recém preparada)
Exemplo 108:
N-[(1S)-3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)l-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 458,2;
[ci]d20°: + 62,5° (c: 1% em dimetilformamida (DMF); solução recém preparada)
Os exemplos seguintes foram preparados de uma maneira análoga aos exem- plos acima.
Exemplo 109:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(3-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 480,2 Exemplo 110: N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-naftalen-1 -il-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 490,0
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,90 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,75 (dd, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48-7,63 (m, 4H), 6,91- 6,96 (m, 2H), 6,82-6,88 (m, 4H), 5,47-5,53 (m, 1H), 3,02 (dd,1H), 2,70 (dd, 1H).
Exemplo 111:
N-(3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4- fluorofenil)-1 H-pirazol-1 il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 522,1
Exemplo 112:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,5-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 508,1.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,94
(s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,02- 7,10 (m, 6H), 5,35-5,41 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,77 (dd,1H).
Exemplo 113:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(2,4- diclorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 615,2.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,87 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H),
8.04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30- 7,43 (m, 6H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,75 (d,2H), 5,39-5,45 (m, 1H), 4,97 (s, 2H),
3,01 (dd, 1H), 2,68 (dd, 1H).
Exemplo 114:
N-{3-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 526,1
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,91 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H),
8.05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,13 (dd, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (dd,2H), 5,38-5,44 (m, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H).
Exemplo 115:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 -
il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+ = 508,1. 1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,92 (d, 1 Η), 8,58 (dd, 1 Η), 8,53 (d, 1 Η), 8,01 (s, 1 Η), 7,79 (s. 1 Η), 7,76 (dd, 1Η), 7,64 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,12 (s, 5H), 7,02 (d, 1H), 5,44-5,50 (m, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,76 (dd, 1H).
Exemplo 116:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4,6-trifluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 494,04.
Exemplo 117:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,4-bis(metilóxi)fenil]-1H-pirazol-
1 -il}piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 500,2.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,88 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H),
8,04 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,17 (s, 5H), 6,88 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 5,54-5,59 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
Exemplo 118:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 520,1.
Exemplo 119:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 520,1.
Exemplo 120:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dicloro-6-fluorofenil)-1H-
pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 526,1.
1H-RMN (400 MHz DMSO) δ ppm: 8,96 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,03-7,13 (m, 5H), 6,64 (d, 1H), 5,21-5,27 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H).
Exemplo 121:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[3,5-dimetil-2-(metilóxi)fenil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 498,02.
Exemplo 122:
N-{3-amino-1 -[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 518,1 Exemplo 123:
N-{3-amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 458,1.
Exemplo 124:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]feníl}-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 524,2.
Exemplo 125:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1 H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 488,1.
Exemplo 126:
N-(3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3- (trifluorometil)feníl]-1 H-pirazol-1 -íl}piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 537,5.
Exemplo 127:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 546,3.
Exemplo 128:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-fenil-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 516,25.
Exemplo 129:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,3-benzoxazol-5-il)-1H-pirazol- 1 -il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H20+H]+ = 499,1.
Exemplo 130:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 488,1.
Exemplo 131:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-cloro-2-(metilóxi)fenil]-1H-
pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [Μ+ΗΓ= 504,1. Exemplo 132:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 542,1.
Exemplo 133:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 524,1.
Exemplo 134:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-{3-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]*= 592,1.
Exemplo 135:
N-[3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-(3-naftalen-1-il-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 520,2.
Exemplo 136:
N-[3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-fluoro-2- (metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 518,2.
Exemplo 137:
N-(3-amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,2-difluoro-1,3- benzodixol-5-il)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 550,1.
Exemplo 138:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-naftalen-1- il-1 H-pirazol-1 -ilJpiridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 573,5 Exemplo 139:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-cloro-2-(metilóxi)fenil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 504,1.
Exemplo 140:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-clorocromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+Hf= 502,2. Exemplo 141:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4,5-dihidro-2H[1]benzoxepino[5,4- c]pirazol-2-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 482,1.
Exemplo 142:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(femlmetil)propil]-2-[7-(metilóxi)cromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 498,1.
Exemplo 143:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-cloro-9-metilcromeno[4,3-
c]pirazol-2(4H)-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 516,2.
Exemplo 144:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(1-metiletil)cromeno[4,3- c]pirazol-2(4H)-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 510,2.
Exemplo 145:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H-pirazol-
1-il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 492,1
Exemplo 146:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(feniImetil)propil]-2-[3-(4-fluoronaftaleno-1-il)-1H- pirazol-1 -il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 508,1 Exemplo 147:
N-{3-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]- 1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 526,2 Exemplo 148:
Metanosulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-
[(dietilamino)metil]-3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [Μ+ΗΓ= 543,20 (base livre)
Exemplo 149:
Metanosulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(4- fluorofenil)-4-morfolin-4-ilmetíl)-1 H-pirazol-1 -il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 557,2 (base livre)
Exemplo 150: Metanosulfonato de N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2- (morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 557,2 (base livre)
Exemplo 151:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,5-bis(metilóxi)fenil]-1H-pirazol- 1 -il} piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 500,1 Exemplo 152:
N-{3-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2- [(trifluorometil)oxi]fenil}-1 H-pirazol-1-il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 542,1 Exemplo 153:
N-(3-amino-1-{[(4-metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H- pirazol-1 -il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 538,2 Exemplo 154:
N-(3-amino-1-[(4-fluorofenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)- 1 H-pirazol-1 -il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 511,1 Exemplo 155:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]- 1 H-pirazol-1-il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 542,2 Exemplo 156:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-isoquinolin-5-il-1 H-pirazol-1 -il) piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 491,1 Exemplo 157:
N-(3-amino-1-{[4- metiloxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-3-
fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 522,2 Exemplo 158:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-[(metilsulfonil)amino]-2-(3-fenil-1H- pirazol-1 -il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 533,2 Exemplo 159:
N-{3-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H- pirazol-1-il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [Μ+ΗΓ= 526,2 Exemplo 160:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-quinolin-8-il-1 H-pirazol-1 -il) piri- dino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]* = 491,1 Exemplo 161:
N-{3-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H- pirazol-1 -il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]*= 607,2
Exemplo 162:
N-{3-amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2- [(trifluorometil)oxi]fenil}-1 H-pirazol-1 -il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 542,2 Exemplo 163:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(morfolin-4-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 607,25 Exemplo 164:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dihidro-1-benzofuran-7il)
1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 482,1 Exemplo 165:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(2-morfolin-4- iletil)-1 H-pirazol-1-il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 571,2 Exemplo 166:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(difluorometil)oxi]fenil}-1H- pirazol-1 -il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]*= 506,1
Exemplo 167:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-4- fluorofenil}-1 H-pirazol-1-il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]* = 543,5 Exemplo 168:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H- pirazol-1-il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [Μ+ΗΓ= 524,15 Exemplo 169:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-1- ilmetil)-1 H-pirazol-1-il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 541,25 Exemplo 170:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(metilóxi)metil]- 1 H-pirazol-1 -il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 502,2 Exemplo 171:
N-{3-amino-1-[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(4-fluorofenil) -1H- pirazol-1-il] piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 536,1 Exemplo 172:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-5-(dietilamino)-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il] piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 483,25 Exemplo 173:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propilj-2-tricromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)- ilpiridino -3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 484,2 Exemplo 174:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(5,5-dioxidotiocromeno[4,3- c]pirazol-2(4H)-il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 516,2 Exemplo 175:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(6-clorocromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 502,3.
Exemplo 176:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dimetilamino)metil]-3-[3- (trifluorometil)pentil]-1 H-pirazol-1-il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 565,2.
Exemplo 177:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(morfolin-4-ilmetil)-3-[3- (trifluorometil)pentil]-1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 607,25. Exemplo 178:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(pirrolidin-1-ilmetil)-3-[3- (trifluorometil)pentil]-1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 591,25.
Exemplo 179:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(fenilóxi)metil]- 1 H-pirazol-1 -il} piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 564,15.
Exemplo 180:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-3-
(trifluorometil)fenil}-1 H-pirazol-1 -il) piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 593,15.
Exemplo 181:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-fluorocromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 486,2.
Exemplo 182:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[6-(etilóxi)cromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 512,3.
Exemplo 183:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(metilóxi)cromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 498,2.
Exemplo 184:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol- 1 -il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+ = 492,1.
Exemplo 185:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[4-(dimetilamino)-3-(4-fluorofenil)-
1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 483,55.
Exemplo 186:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-metilcromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 482,1.
Exemplo 187: N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4- {[(metilssulfonil)amino]metil}-1 H-pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 565,15.
Exemplo 188:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-5-ciano-2-[3-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-
1 -il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 483,15.
Exemplo 189:
Etil-3-[({2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-oxo-4-
fenilbutanoato
O Etil-3-amino-2-hidróxi-4-fenilbutanoato foi preparado de acordo com o WO 2005/124673. O composto do título foi preparado de uma maneira análoga aos exem- plos acima.
ESI-MS [M+H]+= 487,14.
Exemplo 190:
2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il]-N-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1- (fenilmetil)propil]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 472,15.
Exemplo 191:
2-[3-(5-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-N-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1 -
(fenilmetil)propil]piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+= 459,1.
O 3-alquil e o 3-cicloalquil-1 H-pirazol usados nos exemplos seguintes foram preparados de uma maneira análoga ao método descrito acima para 3-isopropil-1H-
pirazol (Trofimenko etal.; InorganicChemistry 1989, 28(6), 1091-1101).
Exemplo 192:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-ciclohexil-1 H-pirazol-1-il)piridino- 3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 446,2.
Exemplo 193:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-triciclo[3,3,1,13,7]dec-1-il-1 H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida ESI-MS [M+H]+ = 434,2.
Exemplo 194:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol-1 -
il)piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 434,2. Exemplo 195:
N-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,1 -dimetiletil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida
ESI-MS [M+H]+= 420,2.
Pesquisa biológica de inibição de calpaína e catepsinas
As seguintes soluções e tampões foram empregados:
- HBS (para 40 mL): 800 μί de HEPES 1M; 2,16 mL de KCI 100 mM;4,8 mL de NaCI 1M; 3,59 mL de glicose a 5%; 60 pL de MgSO4 1M; 400 pL de piruvato de Na 100 mM, 28,19 mL de água; pH 7,2-7,5.
- Tampão de Iise (para 20 mL): 400 pL de Tris 1M pH 8,2; 2,74 mL de NaCI
1M; 520 pL de EDTA 0,5M; 2 mL de Triton X-100 a 10%; 0,8 mL (= 1:25) de Complete- Plus (1tablete/2 mL H2O); 200 pL de Pefabloc 100 mM; 13,34 mL de água, pH 8,2.
- TBST (10x) (para 1L): Tris 100 mM (12,1 g); NaCI 1,5M (87 g); Tween 20 a 1% (10 g), ajustado para pH 8.
15
Inibição de enzima in vitro:
O teste para bloqueio de atividades enzimáticas correspondentes foi realizado por meio de ensaios de cinética de fluorescência (excitação 390nm, emissão 460 nm).
Valores de Ki aparente foram calculados a partir dos valores de IC50 determi- 20 nados experimentalmente mediante a relação de Cheng-Prusoff assumindo uma inibi- ção enzimática competitiva reversível. Os valores de Km dos substratos usados sob as condições do ensaio indicado acima foram: 90 pM (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina B), 10 μΜ (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, catepsina K), 2 μΜ (Z-Phe-Arg-AMC, catepsina L), e 30 μΜ (Z-val-Val-Arg-AMC, catepsina S).
Os valores de Ki indicados são médias das constantes de inibição calculadas
com base em 2 a 4 curvas de efeito de dose independente.
Os ensaios seguintes foram usados:
1-Calpaína I:
Calpaína I 20 nM - isolada de eritrócitos de humanos (Calbiochem # 208713), Suc-Leu-Tyr-AMC 100 μΜ (Bachem # 1-1355) como substrato em tampão com imidazol 62 mM, CaCI2 0,3 mM, CHAPS a 0,10%, BSA a 0,05%, DTT 1 mM em pH 7,3 e tempe- ratura ambiente.
2-Catepsina B:
Catepsina B 0,25 nM: isolada de fígado humano (Calbiochem # 219362), Z- Phe-Arg-AMC 100 μΜ (Bachem # 1-1160) como substrato MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 a 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
3-Catepsina K: Ctepsina K 3 nM - ativada de pró-catepsina K de humano recombinante de E. coli (Calbiochem # 342001), Z-GIy-Pro-Arg-AMC 10 μΜ (Biomol # P-142) como substra- to em MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 a 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, tempera- tura ambiente.
4-Catepsina L:
Catepsina L 1 nM - isolada de fígado humano (Calbiochem # 219402), Z-Phe- Arg-AMC 2 μΜ (Bachem # 1-1160), como substrato MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 a
0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
5-Catepsina S:
Catepsina S humana recombinante 0,5 nM de E. coli (Calbiochem # 219343),
Z-VaI-VaI-Arg-AMC 20 μΜ (Bachem # 1-1540), como substrato MES 50 mM, EDTA 2 mM, Brij 35 a 0,05%, L-cisteína 2,5 mM, pH 6,0, temperatura ambiente.
Os resultados da determinação in vitro estão indicados na Tabela 1. As seguin- tes abreviações são usadas na Tabela 1:
Na coluna de “atividade de calpaína”, encontra-se ++ para um Ki de calpaína
(Ki(calpaína) de á 40 e + significa: 40 nM < Ki(calpaína) á 100 nM.
A coluna de “Sei. cat. B” indica a razão de Ki(catepsina B)/Ki(calpaína). Com isso, ++ significa uma razão de Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) de £ 30 e + significa 10 á Ki(catepsina B)/Ki(calpaína) < 30.
A coluna de “Sei. cat. K” indica a razão de Ki(catepsina K)/Ki(calpaína). Com
isso, ++ significa uma razão de Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) de £ 30 e + significa 10 ^ Ki(catepsina K)/Ki(calpaína) < 30.
A coluna de “Sei. cat. L” indica a razão de Ki(catepsina L)/Ki(calpaína). Com isso, ++ significa uma razão de Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) de à 50 e + significa 30 £
Ki(catepsina L)/Ki(calpaína) < 50.
A coluna de “Sei. cat. S” indica a razão de Ki(catepsina S)/Ki(calpaína). Com isso, ++ significa uma razão de Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) de ã 100 e + significa 50 £ Ki(catepsina S)/Ki(calpaína) < 100.
Tabela 1:
Exemplo Atividade de Sei. cat. B Sei. cat. K Sei. cat. L Sei. cat. S Calpaína 2 ++ ++ 4 ++ ++ + + ++ ++ 6 ++ + 9 ++ + ++ ++ 12 ++ 13 + ++ + 14 + ++ ++ ++ + 16 + + + 17 ++ ++ + 18 ++ + ++ 19 ++ ++ 21 ++ 22 ++ + ++ 23 ++ + 24 ++ + ++ 26 ++ ++ 27 ++ ++ + + 28 ++ + 29 ++ + ++ ++ 31 ++ ++ + + 32 ++ + 33 ++ + + + + + ++ ++ 38 + + + ++ ++ 39 + ++ ++ 40 ++ + ++ ++ 42 ++ ++ 43 + ++ 44 ++ + 45 ++ + Exemplo Atividade de Sei. cat. B Sei. cat. K Sei. cat. L Sei. cat. S Calpaína 46 + ++ 47 ++ ++ 48 + + + ++ ++ 49 + + ++ 50 + + + + + 52 + ++ 54 + ++ ++ ++ ++ 55 ++ + + ++ ++ 57 + ++ ++ 58 ++ + + ++ ++ 59 ++ ++ + 60 + + + ++ + 61 + ++ 62 + ++ ++ 63 ++ + + ++ ++ 64 ++ + ++ 65 ++ 66 ++ + + ++ 67 + + + ++ ++ 68 + + ++ 69 + + + ++ ++ 70 ++ + + ++ ++ 71 + ++ ++ ++ ++ 72 + + + + ++ 74 ++ ++ ++ 75 + ++ ++ ++ 76 ++ ++ + ++ ++ 77 ++ 78 + ++ + 79 + ++ ++ ++ ++ 80 + ++ + ++ ++ 81 ++ + + ++ ++ 82 + ++ ++ ++ Exemplo Atividade de Sei. cat. B Sei. cat. K Sei. cat. L Sei. cat. S Calpaína 83 ++ + ++ ++ ++ 84 ++ + ++ ++ 85 ++ + ++ ++ ++ 86 ++ ++ 87 ++ ++ ++ ++ ++ 88 + + ++ ++ ++ 89 + + + ++ ++ 90 ++ ++ + ++ ++ 91 ++ ++ + ++ ++ 92 + ++ + ++ ++ 93 ++ ++ + ++ ++ 94 + ++ + ++ ++ 95 ++ ++ ++ ++ ++ 96 ++ ++ ++ ++ ++ 97 ++ ++ + ++ ++ 98 ++ ++ ++ ++ ++ 99 ++ ++ ++ ++ ++ 100 ++ + ++ ++ ++ 101 ++ ++ 102 ++ + ++ ++ ++ 103 ++ + + ++ ++ 104 ++ ++ 105 ++ ++ ++ ++ 106 ++ + ++ 107 ++ + + ++ ++ 109 ++ ++ ++ ++ ++ 110 ++ ++ ++ ++ ++ 111 ++ ++ ++ ++ ++ 112 ++ ++ ++ ++ ++ 114 + ++ ++ ++ ++ 115 ++ ++ ++ ++ ++ 116 ++ ++ + ++ ++ 117 ++ ++ ++ ++ ++ Exemplo Atividade de Sei. cat. B Sei. cat. K Sei. cat. L Sei. cat. S Calpaína 118 ++ ++ + ++ ++ 119 ++ ++ ++ ++ ++ 120 ++ ++ ++ + ++ 121 ++ ++ ++ ++ ++ 122 ++ ++ ++ ++ 123 ++ ++ ++ ++ ++ 124 ++ ++ ++ ++ ++ 125 ++ ++ ++ ++ ++ 126 ++ ++ ++ ++ ++ 127 ++ ++ ++ ++ ++ 129 + 130 ++ ++ ++ ++ ++ 131 ++ ++ ++ ++ ++ 132 + + ++ ++ ++ 133 + ++ ++ ++ ++ 134 ++ ++ + + 135 ++ ++ ++ ++ ++ 136 ++ ++ ++ ++ ++ 137 + + + ++ ++ 138 ++ ++ ++ ++ 139 + + ++ ++ ++ 140 ++ + ++ ++ ++ 141 + ++ ++ 142 ++ + + ++ ++ 143 + ++ ++ ++ ++ 144 ++ + ++ ++ 151 + ++ ++ ++ 152 ++ ++ ++ ++ ++ 153 ++ ++ ++ ++ ++ 154 ++ ++ ++ ++ 155 + ++ ++ ++ ++ 156 + + ++ 157 ++ ++ ++ ++ ++ Exemplo Atividade de Sei. cat. B Sei. cat. K Sei. cat. L Sei. cat. S Calpaína 158 + ++ ++ ++ ++ 160 + ++ ++ ++ ++ 161 + + ++ 1ββ ++ ++ ++ ++ ++ HS ++ + + ++ ++ m ++ + ++ ++ ++ 139 ++ + + ++ ++ 174 ++ + + ++ ++ 175 ++ ++ ++ ++ ++ 176 ++ 177 + ++ 178 + ++ 179 + ++ 183 ++ + + ++ ++ 184 + + + ++ ++ 187 + + ++ 188 + ++ ++ 192 + + ++ ++ 193 ++ ++ ++ ++ ++ Ensaio de molt-4 / espectrina para determinar a inibição celular de calpaína:
O procedimento e o projeto de ensaio foram descritos por Chatterjee; BMC 1998, 6, pp.509-522; os valores de EC50 foram calculados a partir da porcentagem de degradação de espectrina como uma função da dose.
Condições de cultura celular: as células de molt-4 são mantidas em RPMI 1640
+ meio de Glutamax™ I (Gibco) com FCS a 10% e gentamicina 50 pg/mL a 37°C, CO2 a 5% e proporção 1:15 duas vezes por semana.
Preparação de células molt-4: as células foram lavadas, contadas e levadas a uma concentração de 2 x 107 células/mL em tampão de HBS.
Diluição de substâncias inibidoras: todos os inibidores são dissolvidos em uma
concentração de 10'2 em DMSO. A solução estoque é, em seguida, diluída a 1:15 em DMSO (= 6,67 x 10'4 M). Após isso, a solução estoque diluída a 1:15 é diluída para 1:4 em DMSO em duas etapas (= 1,67 x 10'4 M e 4,17 x 10'5 M). Após isso, essas três so- luções são adicionalmente diluídas a 1:50 em tampão de HBS para gerar soluções que possuem concentrações de 1,33 x10'5 M, 3,36 x 10'6 M e 8,34 x 10'7 M.
Mistura de teste: para cada mistura, 106 células (vide acima) foram introduzi- das em 1,5 mL de tubo Eppendorf. A estes são adicionados, em cada caso, 150 pL de substâncias diluídas (concentração final 10"5 M; 2,5 x10'6M e 6,25 x 10'7 M) e comple- tamente misturadas. Um controle negativo e um controle positivo são usados como 20 controles. Nesse caso, inicialmente apenas 150 pL de tampão de HBS são pipetados nas células. Todas as misturas são incubadas a 37°C, CO2 a 5%, em uma incubadora por 10 minutos. Após isso, exceto para o controle negativo, em cada caso são adicio- nados CaCI2 (conc. final 5 mM) e ionomicina (conc. final 5 pL), completamente mistu- rados e incubados a 37°C, CO2 a 5%, em uma incubadora por 30 minutos. A seguir, centrifuga-se a 700 g por 5 minutos. Os sobrenadantes são descartados e os péletes são recolhidos em 20 μΙ_ de tampão de lise. As misturas são, subsequentemente, colo- cadas em gelo por 30-60 minutos e, a seguir, são centrifugadas a 15000 g por 15 minu- tos. Os sobrenadantes são removidos e colocados em novos tubos Eppendorf. A de- 5 terminação de proteína é, então, realizada no mesmo, por exemplo, com ensaio de Mi- cro BCA (Pierce).
Eletroforese SDS-PAGE: 10 pg de proteína total de cada mistura foram colo- cados em um novo tubo Eppendorf e, após pipetagem no mesmo volume de amostra de tampão de Tris-Glicina SDS 2x (Invitrogen) e volume de 1/10 de DTT 1M, foram 10 completamente misturados e aquecidos a 95°C por 15 minutos. As soluções foram bre- vemente centrifugadas e carregadas em um gel de SDS a 6% (Invitrogen). O gel é cor- rido a 100 V com tampão de Tris-glicina (IaemmIi) 1x (BiomoI) até que a banda inferior do marcador alcançou a base do gel.
Western blotting: o gel é removido do equipamento e borrado sobre nitrocelu- Iose em tampão de transferência de Tris-glicina 1x (Invitrogen) e metanol a 20% com
1,5 A/cm2 em uma câmara Fast Blot (Biometra) por 30 minutos. O filtro de nitrocelulose é removido, brevemente lavado em tampão de TBST e é bloqueado em TBST/5% de leite em pó por 1 hora a TA (temperatura ambiente). A nitrocelulose bloqueada é, en- tão, incubada com uma antiespctrina Ab (Chemicon) (1:10000 em TBST/5% de leite em 20 pó) a temperatura ambiente por 3 horas ou a 4°C durante a noite. A nitrocelulose é la- vada 3x com tampão de TBST. A mesma é, a seguir, incubada com anticorpo anti-lgG de camundongo (POD) (Sigma) (1:10000 em TBST/5% de leite em pó) a temperatura ambiente por 1 hora.
A nitrocelulose é, então, lavada 5x com tampão de TBST. Na próxima etapa, 5 25 mL de solução preparada de substrato quimioluminescente em SuperSignal® West Pi- co (Pierce) são colocados no filtro e incubados por 5 minutos. A nitrocelulose é, então, retirada da solução, suavemente esfregada, seca e inserida em um filme de folder de desenvolvimento (Tropix). O sistema de análise de imagens digitais (VersaDoc, Biorad) é usado para registrar e quantificar o ECL (QuantityOne), e a porcentagem de degra- 30 dação de espectrina é calculada a partir dos dados. O Graph-pad prisma é usado para ajustar a porcentagem de degradação de espectrina como uma função da dose para uma curva de efeito de dose sigmoidal (mais alto fixado em 100% e mais baixo 0%), e a porcentagem de EC50 é calculada.

Claims (20)

1. Composto de carboxamida, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula geral I <formula>formula see original document page 127</formula> na qual: R1é hidrogênio, alquila-CrC10, alquenila-C2-Ci0, alquinila-C2-Ci0, onde os últi- mos 3 radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, onde um grupo CH2 no gru- pamento cicloalquila dos dois últimos radicais mencionados pode ser substituído por O, NH ou S, ou dois átomos de carbono adjacentes podem formar uma ligação dupla, on- de o grupamento cicloalquila pode adicionalmente possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais Rb1, arila, hetarila, arila-CrCe-alquila, arila-C2-C6-alquenila, Iietanla-C1-C4-Blquila ou hetarila-C2-C6-alquenila, onde a arila e a hetarila nos 6 últimos radicais menciona- dos podem ser não substituídas ou carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais R1c diferentes ou idên- ticos; onde R1aé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxila-Ci-C6, Iialoalcoxila-C1-C6, cicloalquiloxila-C3-C7, alquiltio-C^ C6, Iialoalquiltio-C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CORa5, SO2-Ra4, NRa6Ra7, R1bé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halogênio, fenila que opcionalmente possui 1, 2 ou 3 substituintes R1d, ou alquila-CrCe, Blcoxila-C1-C6, alquiltio-CrCg, onde os grupamentos de alquila nos últimos 3 substituintes mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, -NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CORb5, SO2-Rb41 NRb6Rb7, além disso, dois radicais R1b podem formar juntos um grupo Blquileno-C1-C4, ou 2 radicais R1b ligados a átomos de C de cicloalquila adjacentes também podem for- mar, junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, um anel benzênico. R1cé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH, halo- gênio, NO2, NH2l CN1 CF3l CHF2l CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F. COOH1 OCH2COOH1 alquila-C^Ce, alcoxila-Ci-Ce, alquila-CT-C^alcoxila-CrCei, alquiltio-C^Ce, onde os gru- pamentos de alquila nos 4 últimos substituintes mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1al cicloalquila- C3-C7, alquila-CrC4-cicloalquila-C3-C7, cicloalcoxila-C3-C7, onde o grupamento cicloal- quila dos três últimos radicais mencionados podem possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais R1b, arila, hetarila, arila-O, arila- O-CH2, onde os últimos três radicais mencionados são não substituídos no grupamento arila ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais R1d, COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, -NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 com p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e O-(CH2)q-NRc6Rc7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6 onde, Ra1, Rb1 e Rc1 são, independentemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, haloal- quila-CT-Ce, alquila-Ci-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Slcoxila-C1-C6, arila, arila-C^C^alquila, hetarila, ou hetarila-CrC^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, Ra2, Rb2 e Rc2 são, independentemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, haloal- quila-C^Ce, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-BlcoxiIa-CrC6, arila, arila-CrC^alquila, hetarila, ou hetarila-CrC^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, e Ra3 pb3 e rc3 sgQj jnciepencientemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, haloal- quila-CrCe, Slquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, arila-CrC^alquila, hetarila, ou hetarila-CrC^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, ou os dois radicais Ra2 e Ra3, ou Rb2 e Rb3 ou Rc2 e Rc3 formam junto com o átomo de N um heterociclo de nitrogênio opcionalmente substituído, com 3 a 7 membros, que pode opcionalmente possuir 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais idênticos ou diferentes a partir do grupo de O, N, S como membros do anel, Ra4, Rb4 e Rc4 são, independentemente um do outro, Blquila-C1-C6, haloalquila- C1-C6, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquíni- Ia-C2-C6, cicloalquila-C3-C7l Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, arila-CrC^alquila, hetarila ou hetarila-C1-C4-alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, e Ra51 Rb5 e Rc5 são, independentemente um do outro, um dos significados men- cionados para Ra1, Rb1 e Rc1; Ra6, Rb6 e Rc6 são, independentemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, alcoxila- C1-C6, Kialoalquila-C1-C6, alquila-CrCe que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alque- nila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, alquila- C1-C4-Iieterocicloalquila-C3-C7, SlquiIa-C1-CiTaIcoxiIa-C1-C6, BlquiIa-CO-C1-C6, alquila- CO-O-C1-C6, alquila-S02-CrC6, arila, hetarila,arila-O, arila-OCH2, arila-CrC^-alquila, hetarila-CrC^alquila, arila-CO, hetarila-CO, CO-íarila-CrC^alquila), C0-( Iietarila-C1- C4-alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-Oíarila-CrC^alquila), CO-O-íhetarila-CrC^ alquila), arila-S02, hetarila-S02, S02-(arila-C1-C4-alquila) ou SO2-ChetariIa-C1-C4- alquila), onde a arila e a hetarila nos 18 últimos radicais mencionados são não substitu- ídas ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes R1d, e Ra7, Rb7 e Rc7 são, independentemente um do outro, H, Blquila-C1-C6, haloal- quila-CrCe, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes R1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, arila, arila-CrCt-alquila, hetarila, ou hetarila-CrC^alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes R1d, ou os dois radicais Ra6 e Ra7, ou Rb6 e Rb7 ou Rc6 e Rc7 formam junto com o átomo de N um heterociclo de nitrogênio opcionalmente substituído, com 3 a 7 membros, que pode opcionalmente possuir 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais idênticos ou diferentes a partir do grupo de O, N e S como membros do anel, ou dois radicais R1b e R1c ligados aos átomos de C adjacentes formam junto com os átomos de C aos quais eles estão ligados um carbociclo opcionalmente substi- tuído com 4, 5, 6 ou 7 membros ou um heterociclo opcionalmente substituído que pos- sui 1, 2 ou 3 heteroátomos diferentes ou idênticos a partir do grupo de O, N e S como membros do anel; R1dé selecionado a partir de halogênio, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquila-CrCe, Iialoalquila-C1-C6, Blcoxila-C1-C6, Iialoalcoxila-C1- C6, alquiltio-CrCe, Kialoalquiltio-C1-C6, alquila-CO-CrCe, BlquiIa-CO-O-C1-C6, alquila- NH-C1-C6, NHCOH, BlquiIa-NH-C(O)C1-C6, e alquila-S02-CrC6; R2é hidrogênio, Blquila-C1-C10, alcoxila-CrC^, alquenila-C2-C10, alquinila-C2- C10, onde os 4 últimos radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamen- te halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R2a, cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-cicloalquila-C3-C7, onde um grupo CH2 no gru- pamento cicloalquila dos dois últimos radicais mencionados podem ser substituídos por 0, NH ou S1 ou dois átomos de C adjacentes podem formar uma ligação dupla, onde o grupamento cicloalquila pode adicionalmente possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais R2b; arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, arila-Ci-C6-alquila, arila-C2-C6-alquenila, hetarila-CrC^alquila ou hetarila-C2-C6-alquenila, onde a arila ou a hetarila nos 8 últi- mos radicais mencionados podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4 radi- cais R2c idênticos ou diferentes; onde R2apossui um dos significados indicados para R1a, R2bpossui um dos significados indicados para R1b, e R2cpossui um dos significados indicados para R1c; R3a e R3b são, independentemente um do outro, hidroxila ou Blcoxila-C1-C4, ou juntos com o átomo de carbono com o qual eles estão ligados são C=O; Xé hidrogênio ou um radical de fórmulas C(=0)-0Rx1, C(=0)-NRx2Rx3, C(=0)- N(Rx4HaIquiIeno-C1-C6)-NRx2Rx3 ou C(=0)-N(Rx4)NRx2Rx3, no qual Rx1é hidrogênio, alquila-CrCe, Iialoalquila-C1-C6, Blquila-C1-C6 que possui1, 2 ou 3 substituintes Rxa, ou alquenila-C2-C6, Blquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1- C4-Cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-heterocicloalquila-C3-C7, alquila-CrC^alcoxila-C!- C6, onde alquila, alquenila, alcoxila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 6 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa, ou a arila, ari\a-C^-C4-a\qw\a, hetarila ou hetarila-C1-C4-alquila, onde a arila e a hetarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxd, Rx2é H, OH, CN, alquila-CrC6l Iialoalquila-C1-C6l Blquila-C1-C6 que possui 1, ou 3 substituintes Rxa, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1- C4-cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-heterocicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1- C6, BlquiIa-CO-C1-C6, BlquiIa-CO-O-C1-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6, Blquila-O-C1-C6, onde alquila, alcoxila, alquenila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 10 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa, arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, hetarila-0-CH2, arila-CrC^alquila, hetarila- C1-C4-Blquila, arila-CO, hetarila-CO, CO-íarila-CrC^alquila), CO-ChetariIa-C1-C4- alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-O-(BriIa-C1-C4-BlquiIa), CO-O-íhetarila-CrC^ alquila), arila-S02, hetarila-S02l SO2-(BriIa-C1-C4-BlquiIa) ou SO2^hetariIa-C1-C4- alquila), onde a arila e a hetarila nos 19 últimos radicais mencionados são não substitu- ídas ou carregam 1, 2, ou 3 substituintes Rxd, e Rx3é H, é alquila-CrCe, Iialoalquila-C1-C6, alquila-C^Ce que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- cicloalquila-C3-C7, alquila-CrC^heterocicloalquila-Cs-C/, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, onde alquila, alquenila, alcoxila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 6 últi- mos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa, arila, arila-CrC^alquila, hetarila, ou hetarila-CVC^alquila, onde a arila e a he- tarila nos 4 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxd1 ou os dois radicais Rx2 e Rx3 formam junto com o átomo de N um heterociclo de ni- trogênio opcionalmente substituído, com 3 a 7 membros, que pode opcionalmente pos- suir 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais idênticos ou diferentes a partir do grupo de O, N e S como membros do anel, e que podem possuir 1, 2 ou 3 substituintes Rxb, Rx4é H, OH, CN1 Blquila-C1-C6, haloalquila-Ci-C6, alquila-Ci-Ce que possui 1, 2 ou 3 substituintes Rxa, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1- C4-CiCloaIquiIa-C3-C7, alquila-Ci-C4-heterocicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-alcoxila-Ci- C6, alquila-CO-CrCe, alquila-C0-0-Ci-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6, onde alquila, alquenila, alcoxila, alquinila, cicloalcoxila, heterocicloalcoxila nos 9 últimos radicais mencionados são não substituídas ou possuem 1, 2, ou 3 substituintes Rxa, arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, arila-CrC^alquila, hetarila-CrC^alquila, arila-CO, hetarila-CO, CO-íarila-CrC^alquila), CO-Chetarila-CrC^alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, CO-O-íarila-CrC^alquila), CO-O-íhetarila-CrC^alquila), arila-S02, he- tarila-S02, SO^arila-CrC^alquila) ou S02-(hetarila-C1-C4-alquila), onde a arila e a hetarila nos 18 últimos radicais mencionados são não substituídas ou carregam 1, 2, ou 3 radicais Rxd, e onde Rxa possui um dos significados indicados para R1a, Rxb possui um dos significados indicados para R1b, e Rxd possui um dos significados indicados para R1d. Yé um radical heteroaromático com 6 membros ou aromático, divalente, que possui 1 ou 2 átomos de nitrogênio como membros do anel e que, opcionalmente, pos- sui 1 ou 2 substituintes Ry idênticos ou diferentes. Ryé selecionado, independentemente um do outro, a partir de OH, SH, halogê- nio, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, OCH2F, COOH, OCH2COOH, alquila-CrCe, Blcoxila-C1-C6, Blquila-C1-C4-Blcoxila-C1-C6, Blquiltio-C1-C6, onde os 4 últimos radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes Rya1 cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-CicIoaIquiIa-C3-C7, cieloalcoxila-C3-C7-0, onde o grupamento cicloalquila dos três últimos radicais mencionados podem possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais Ryb, arila, arila-O, arila-CH2l arila-0-CH2, onde os últimos 4 radicais mencionados são não substituídos no grupamento arila ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais Ryd, COORy1, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry51 SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7 com p = 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e O-(CH2)q-NRy6Ry7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6; ou dois radicais Ry ligados aos átomos de C adjacentes formam junto com os átomos de C aos quais eles estão ligados um carbociclo opcionalmente substituído com 4, 5, 6 ou 7 membros ou um heterociclo opcionalmente substituído que possui 1, 2 ou 3 heteroátomos diferentes ou idênticos a partir do grupo de O, N e S como membros do anel; onde Ryapossui um dos significados indicados para R1a, Rybpossui um dos significados indicados para R1b, Rydpossui um dos significados indicados para R1d, Ry1possui um dos significados indicados para Rc1, Ry2possui um dos significados indicados para Rc21 Ry3possui um dos significados indicados para Rc3, Ry4possui um dos significados indicados para Rc41 Ry5possui um dos significados indicados para Rc5, Ry6possui um dos significados indicados para Rc6, e Ry7possui um dos significados indicados para Rc7; Wé um radical de fórmulas W1 ou W2 que é ligado por meio de nitrogênio: <formula>formula see original document page 132</formula> nas quais: ‘significa a ligação a Y, e # significa a ligação a R21 mé 0, 1 ou 2, e Rwé selecionado a partir de OH1 SH1 halogênio, NO2, NH2, CN1 CF3, CHF2, CH2F1 O-CF3i O-CHF2, OCH2F1 COOH1 OCH2COOH1 alquila-CrCe, alcoxila-CrC6, al- quila-CrC^alcoxila-Ci-Ce, Blquiltio-C1-C6l onde os 4 últimos radicais mencionados po- dem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituin- tes Rwa1 cicloalquila-C3-C7l Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C71 cieloalcoxila-C3-C7-0, onde o grupamento cicloalquila dos três últimos radicais mencionados podem ter 1, 2, 3 ou 4 radicais Rwb1 arila, arila-O, arila-0-CH2, hetarila, onde os últimos 4 radicais mencionados são não substituídos no grupamento arila ou podem carregar 1, 2, 3 ou 4 radicais Rwd, COORw1, CONRw2Rw3, SO2NRw2Rw31 -NRw2-SO2-Rw41 NRw2-CO-Rw51 SO2-Rw41 -(CH2)p-NRw6Rw7 com p = O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e O-(CH2)q-NRw6Rw7 com q = 2, 3, 4, 5 ou 6; ou dois radicais Rw ligados aos átomos de C adjacentes formam junto com os átomos de C aos quais eles estão ligados um carbociclo opcionalmente substituído com 4, 5, 6 ou 7 membros ou um heterociclo opcionalmente substituído que possui 1, 2 ou 3 heteroátomos diferentes ou idênticos a partir do grupo de O, N e S como membros do anel; onde Rwapossui um dos significados indicados para R1a, Rwbpossui um dos significados indicados para R Rwdpossui um dos significados indicados para R Rw1possui um dos significados indicados para R1 Rw2possui um dos significados indicados para R' R possui um dos significados indicados para Rl R possui um dos significados indicados para R1 Rw5possui um dos significados indicados para Rc5, Rw6possui um dos significados indicados para Rc6, e Rw7possui um dos significados indicados para Rc7; ou W forma junto com R2 um radical bi- ou tricíclico de fórmulas W3, W4, W5, W6, W7 ou W8 que é ligado por meio de nitrogênio: <formula>formula see original document page 133</formula> nas quais: ‘significa a ligação a Y, mé 0, 1 ou 2, e Rw3*Rw4*,Rw6* Rw7* e Rw8* p0SSUemj independentemente um do outro, um dos significados indicados para Rw1 E possui um dos seguintes significados: -CRe2Re3-, -CHRe2-CHRe3, CH2-CH2- CH2-, -CO-, -CO-NRe1-, -NRe1-CO-, -O-, -CH2-O, -O-CH2-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, - CH2-SO-, -SO-CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -NRe1-, -NRe1-CH2-, CH2-NRe1-, - SO2-NRe1, -NRe1-SO2-, -C0-0-, -O-CO-, -C(=CRe2Re3)-, -CRe2=CRe3-, RE1é H, Slquila-C1-C6, Iialoalquila-C1-C6, Blquila-C1-C6 que possui 1, 2 ou 3 substituintes RE1a, ou alquenila-C2-C6, alquinila-C2-C6, cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4- cicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-heterocicloalquila-C3-C7, alquila-C1-C4-alcoxila-C1-C6> alquila-CO-CrC6, BlquiIa-CO-O-C1-C6, BlquiIa-SO2-C1-C6, arila, hetarila, Brila-C1-C4- alquila, hetarila-C1-C4-alquila, arila-CO, hetarila-CO, CO-(BnIa-C1-C4-BlquiIa), CO- (hetarila-CrC^alquila), arila-CO-O, hetarila-CO-O, C0-0-(arila-Ci-C4-alquila), -CO-O- (IietariIa-C1-C4-BlquiIa), arila-S02, hetarila-S02, SO^arila-CrC^alquila) ou SO2- (IietariIa-C1-C4-BlquiIa), onde a arila e a hetarila nos 16 últimos radicais mencionados são não substituídas ou carregam 1, 2, ou 3 substituintes RE1d, e Re2iRe3 são, independentemente um do outro, selecionados de hidrogênio, al- quila-CrCe, Slcoxila-C1-C6, Slquenila-C1-C6, Blquinila-C1-C6, onde os 4 últimos radicais mencionados podem ser parcialmente ou completamente halogenados e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes RE1a, Cicloalquila-C3-C7, Blquila-C1-C4-Cicloalquila-C3-C7, -C3-C7-cieloalquila-0, onde o grupo CH2 no grupamento cicloalquila dos últimos três radicais mencionados podem ser substituídos por O, NH, ou S, ou dois átomos de C adjacentes podem formar uma ligação dupla, onde o grupamento cicloalquila pode possuir adicionalmente 1, 2, 3 ou 4 radicais RE1b, arila, hetarila, arila-CrCe-alquila, ou hetarila-CrC^alquila, onde a arila e a he- tarila nos últimos 4 radicais mencionados podem ser não substituídas ou podem carre- gar 1, 2, 3 ou 4 radicais RE1d idênticos ou diferentes, e onde Re13 possui um dos significados indicados para R1a, RE1b possui um dos signifi- cados indicados para R1b, e RE1d possui um dos significados indicados para R1d; em que W está ligado a um átomo de C de Y que está localizado na posição orto com relação ao átomo de C de Y o qual está conectado ao grupo carbonila; e tautômeros dos mesmos, pró-drogas dos mesmos e sais farmaceuticamente adequados dos mesmos.
2. Composto de carboxamida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que, W é um radical de fórmulas W1 ou W2, ou o gru- po W-R2 é W6.
3. Composto de carboxamida, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, m é 0 ou 1 e, quando m = 1, Rw é selecionado a partir de OH, F, Cl, CN, CF3 Blquila-C1-C6 que é não substituída ou pode possuir 1, 2 ou 3 substituintes Rwa, ou haloalquila-CrCe, Blcoxila-C1-C6, haloalcoxila-Ci-C6 e ciclo- alquila-C3-C7.
4. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que X na fórmula I é um radical C(=0)- NRx2Rx3, no qual Rx2 e Rx3 possuem um dos significados mencionados anteriormente.
5. Composto de carboxamida, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que X é C(O)-NH2.
6. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir de alquila-CrCio, que pode ser parcialmente ou completamente halogenada e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R1a, alquila-Ci-C4-cicloalquila-C3-C7, onde o grupamento cicloalquila pode possuir 1, 2, 3 ou 4 radicais Rb1, fenila-Ci-C4-alquila e hetarila-CrC^alquila, onde a fenila e a hetarila nos últi- mos 2 radicais mencionados podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4 radi- cais R1c idênticos ou diferentes.
7. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de: de alquila- C1-Cio, que pode ser parcialmente ou completamente halogenada e/ou possuir 1, 2 ou 3 substituintes R2a, arila, hetarila, arila-CrCe-alquila, arila-C2-C6-alquenila e hetarila-CrC^alquila, onde a arila ou hetarila nos 5 últimos radicais mencionados podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4 radicais R2c idênticos ou diferentes.
8. Composto de carboxamida, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir de arila e hetarila, onde a arila e a hetarila podem ser não substituídas ou carregam 1, 2, 3 ou 4 radicais R2c idên- ticos ou diferentes.
9. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que Ry é selecionado a partir de OH, F, Cl, NH2, CN, CF3, -CHF2, O-CF3, O-CHF2, OCH2F, alquila-Ci-C6, cicloalquila-C3-C7, alqui- Iamino-C1-C6, dialquilamino-CrCe, pirrolidinil, piperidinil, morfolinil, imidazolil, alcoxila- C1-C4, alquila-C1-C4-alcoxila-C1-C4, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, NH-SO2-Ry4, -(CH2)p- NRy6Ry7, NH-CO-Ry5, no qual p é 1, 2, 3, 4 ou 5, e Ry2, Ry3, Ry4, Ry5, Ry6, Ry7 são H ou alquila-CrCe, fenila, benzila e benzila-O, onde o anel de fenila nos últimos 3 grupos mencionados podem possuir 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, Slquila-C1-C6, haloalqui- Ia-C1-C6, alcoxila-CrCe, haloalcoxila-CrC6, Blquiltio-C1-C6, Iialoalquiltio-C1-C6, alquila- CO-C1-C6, alquila-CO-O-CrCe, SlquiIa-NH-C1-C6, NHCHO, alquila-NH-C(O) -C1-C6 e alquila-S02-Ci-C6.
10. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que corresponde as fórmulas l-A’ ou Ι- Α”, <formula>formula see original document page 136</formula> nas quais m, E, X, R1, R2, R3a, R3b, Ry, Rw e Rw6 possuem os significados mencionados anteriormente, n é 0, 1 ou 2, uma das variáveis Y1, Y2, Y3 e Y4 é um áto- mo de nitrogênio, e as variáveis restantes Y1, Y2, Y3 ou Y4 são CH1 os tautômeros dos mesmos, as pró-drogas dos mesmos e os sais farmaceuticamente adequados dos mesmos.
11. Composto de carboxamida, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que corresponde as fórmulas l-A.a’ e l-A.a”, <formula>formula see original document page 136</formula> nas quais, m, E, R11 R3a, R3b1 R21 Ry, Rw e Rw6* possuem os significados men- cionados anteriormente, n é 0, 1 ou 2, os tautômeros dos mesmos, as pró-drogas dos mesmos e os sais farmaceuticamente adequados dos mesmos.
12. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula I e é se- lecionado a partir de: /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1-il)nicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)nicotinamida, Λ/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, A/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, /V-{1-[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)nicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 - il]nicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -il]nicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida, A/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-metoxifenil)-1 H-imidazol-1 - il]nicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida, hidrocloreto de A/-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-imidazol- 1-iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(dietilamino)fenil]-1 H-imidazol-1 - iljnicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol-1 - iljnicotinamida, N-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(trifluorometil)fenilJ-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida, N-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(2-clorofenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentilJ-2-[4-(2-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida, Λ/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[4-(3-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[4-(3-clorofenil)-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -il)nicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 -iljnicotinamida, yV-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{4-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-imidazol-1- iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-5-cloro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1-iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1 - il]nicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-5-cloro-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]-3-metilbutil}-5-cloro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, Λ/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentilJ-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-{1-[Amino(oxo)acetilJ-3-metilbutil}-2-[3-(4-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-2-il-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, A/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-2-il-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(2-tienilmetil)propil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida, A/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(4-fluorofenilJ-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, /*(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(dietilamino)fenilJ-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-{4-[(dietilamino)metil]fenil}-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, A/-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-{4-[(dietilaminoJmetil]fenil}-1H-pirazol-1- iljnicotinamida Λ/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-(morfolin-4-ilmetilJfenil]-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropilJ-2-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, A/-{1-[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[4-(dietilamino)fenilJ~1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, N-{1-[Amino(oxo)acetil]pentilJ-2-[3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-iljnicotinamida, A/-[3-Amino-1-(4-clorobenzil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-5-fluoro-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenilJ-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, /V-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-{3-[3-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, N-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-tienil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, N-{ 1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(2-tienilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, Λ/-{1 -[Amino(oxo)acetil]pentil}-2-[3-(3-morfolin-4-ilfenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(trifluorometil)fenilJ-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(5-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-cianofenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-2- il)nicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-piperidin-1-ilfenil)-1H-pirazol-1- iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(3-piridin-4-il-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, A/-[3-Amino-1 -(ciclohexilmetil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, A/-[3-Amino-1-(4-clorobenzil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirazol- 1-iljnicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(4-pirrolidin-1-ilfenil)-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-clorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, N-( 3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, A/-[1-Benzil-3-(etilamino)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida N-( 3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(3-pirrolidin-1 -ilfenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-il)1H-pirazol-1-iljnicotinamida, /V-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinamida, N/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(1H-indazol-1-il)nicotinamida, N/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-(2H-indazol-2-il)nicotinamida, N/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, N/-[3-Amino-1 -(4-metoxibenzil)-2,3-dioxopropil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)nicotinamida, N/-[3-Amino-1 -(4-metoxibenzil)-2,3-dioxopropil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - iljnicotinamida, N-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-5-ciano-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, A/-(3-Amino-1-benzil-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1- iljnicotinamida, N/-(3-Amino-1 -benzil-2,3-dioxopropil)-2-(4-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-difluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, /\/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(4-metil-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida, N/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1-metiletil)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}piridino-3-carboxamida, N/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(piridin-3-ilmetil)propil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol1 -il)piridino-3- carboxamida A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, N/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}piridino-3-carboxamida, N/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(3,5-difluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, N/-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, N/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-metilfenil)-1 H-pirazol -1-il]piridino-3- carboxamida, N/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1 H-pirazol -1 - il]piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,6-diclorofenil)-1 H-pirazol-1- il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1 H-pirazol-1 - il)piridin0'3-carb0xamida, A/-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-difluorofenil)-1H- pirazo)-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-4-morfolin-4-ilfenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, N-[3-Amino-2l3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilpiridino-3- carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-(1 H-imidazol-1-il)fenil]-1H-pirazol- 1 -il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-1H- pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[4-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -iljpiridino-3-carboxamida, A/-[(1S)-1-Formil-2-feniletil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)benzamida, A/-[(1S)-3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)pirídino-3- carboxamida, A/-[(1S)-3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1- il]piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(3-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-naftalen-1 -il-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida, /V-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-4-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,5-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, /\/-{-3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol- 1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,4,6-trifluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2I4-bis(metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1- il}piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dicloro-6-fluorofenil)-1H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[3,5-dimetil-2-(metilóxi)fenil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1 -[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1 -[(4-fluorofenil)rnetil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida, A/-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -({4-[(fenilmetil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-5-fenil-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,3-benzoxazol-5-il)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-fluoro-2-(metilóxi)fenil]-1H-pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-{3-[5-cloro-2-(metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}piridino-3-carboxamida, /\/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-fenil-1H-pirazol- . 1 -il)piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-{3-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida, A/-(3-Amino-1 -{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-(3-naftalen-1 -il-1 H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida, A/-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-{3-[4-fluoro-2- (metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida, /V-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-({4-[(trifluorometil)oxi]fenil}metil)propil]-2-(3-naftalen-1-il-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida, N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-cloro-2-(metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1- ilJpiridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-clorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)- il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(4,5-dihidro-2H-[1]benzoxepino[5,4- c]pirazol-2-il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[7-(metilóxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)- il]piridino-3-carboxamida A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-cloro-9-metilcromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(1-metMetil)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, /\/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluoronaftalen-1 -il)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dietilamino)metil]-3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida metanossulfonato, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida Metanossulfonato, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[4-fluoro-2-(morfolin-4-ilmetil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida metanossulfonato, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-{3-[2,5-bis(metilóxi)fenil]-1 H-pirazol-1 - il}piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}- 1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida, N-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1 H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-isoquinolin-5-il-1 H-pirazol-1 -il)piridino- 3-carboxamida, A/-(3-Amino-1-{[4-(metilóxi)fenil]metil}-2,3-dioxopropil)-2-[3-(2-cloro-3-fluorofenil)-1H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-5-[(metilssulfonil)amino]-2-(3-fenil-1H- pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1 -[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1 H-pirazol- 1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-quinolin-8-il-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida, A/-{3-Amino-1-[(4-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(2,3-diclorofenil)-1H-pirazol- 1-il]piridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1-[(3-fluorofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-(3-{2-[(trifluorometil)oxi]fenil}- 1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-[2-(morfolin-4-ilmetil)-5- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,3-dihidro-1 -benzofuran-7-il)-1 H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(2-morfolin-4-iletil)- 1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(difluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol- 1-il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-4-fluorofenil}- 1 H-pirazol-1 -il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1H-pirazol- 1 -il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4-(pirrolidin-1-ilmetil)- 1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(metilóxi)metil]-1H- pirazol-1-ilJpiridino-3-carboxamida, A/-{3-Amino-1 -[(4-bromofenil)metil]-2,3-dioxopropil}-2-[3-(4-fluorofenil)- H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-5-(dimetilamino)-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-tiocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-ilpiridino- 3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(5,5-dioxidotiocromeno[4,3-c]pirazol- 2(4H)-il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(6-clorocromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)- il)piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-[(dimetilamino)metil]-3-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{4-(morfolin-4-ilmetil)-3-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1 -il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilrnetil)propil]-2-{4-(pirrolidin-1-ilmetil)-3-[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-{3-(4-fluorofenil)-4-[(feniloxi)metil]-1H- pirazol-1-il}piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(3-{2-[(dietilamino)metil]-3- (trifluorometil)fenil}-1 H-pirazol-1-il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-fluorocromeno[4,3'C]pirazol-2(4H)- il)piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[6-(etiloxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)- il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Aamino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[8-(metilóxi)cromeno[4,3-c]pirazol-2(4H)-il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)1 H-pirazol-1 - ilJpiridino-3-carboxamida, /\/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-[4-(dimetilamino)-3-(4-fluorofenil) -1 H- pirazol-1-il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(8-metilcromeno[4,3-c]pirazol -2(4H)- il)piridino-3-carboxamida, N-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(4-fluorofenil)-4- {[(metilssulfonil)amino]metil}-1 H-pirazol-1 -il]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-5-ciano-2-[3-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 - il]piridino-3-carboxamida, Etil-3-[({2-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]piridin-3-il}carbonil)amino]-2-oxo-4- fenilbutanoato, 2-[3-(4-Fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -il]-/V-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1 - (fenilmetil)propil]piridino-3-carboxamida, 2-[3-(5-Fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-1 -il]-/V-[3-(metilamino)-2,3-dioxo-1 - (fenilmetil)propil]piridino-3-carboxamida, A/-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-ciclohexil-1 H-pirazol-1 -il)piridino-3- carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1 -(fenilmetil)propil]-2-(3-triciclo[3.3.1.13,7]dec-1 -il-1 H-pirazol-1 - il)piridino-3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol-1- il]piridino~3-carboxamida, /V-[3-Amino-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-[3-(1,1-dimetiletil)-1 H-pirazol-1- il]piridino-3-carboxamida, e os sais farmaceuticamente adequados dos mesmos.
13. Medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende pelo me- nos um composto de carboxamida conforme qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, um tautômero, uma pró-droga ou um sal farmaceuticamente adequado dos mes- mos.
14. Uso de compostos de carboxamida, conforme qualquer uma das reivindi- cações de 1 a 12, de tautômeros dos mesmos, de pró-drogas dos mesmos e de sais farmaceuticamente adequados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio, um dano ou uma condição que está associada com uma atividade elevada de calpaína.
15. Uso de compostos de carboxamida, conforme qualquer uma das reivindi- cações de 1 a 12, de tautômeros dos mesmos, de pró-drogas dos mesmos e de sais farmaceuticamente adequados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio, de um dano ou de uma condição que é selecionada a partir de distúrbios ou danos neurodegenerativos, epilepsia, dor, injúrias do coração após isquemias cardíacas, injúrias dos rins após isquemias renais, injúrias músculo esqueléticas, distrofias musculares, injúrias que resultam da proliferação de células de músculo liso, espasmos vasculares coronários, espasmos vasculares cerebrais, dege- neração macular, catarata dos olhos, ou reestenose de vasos sanguíneos após angio- plastia, e um distúrbio ou um dano associado com um nível elevado de interleucina-l, TNF ou Αβ.
16. Uso de compostos de carboxamida conforme qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 12, de tautômeros dos mesmos, de pró-drogas dos mesmos e de sais far- maceuticamente adequados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a quimioterapia de tumores e metástase dos mesmos.
17. Uso de compostos de carboxamida, conforme qualquer uma das reivindi- cações de 1 a 12, de tautômeros dos mesmos, de pró-drogas dos mesmos e de sais farmaceuticamente adequados dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de pacientes com HIV.
18. Método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de um mamífero que requer um tratamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é mediante a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, para o tratamento de uma doença, de uma condição ou de um dano conforme determinado em qualquer uma das reivindicações de 14 a 17.
19. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso na terapia de um dis- túrbio, de um dano ou de uma condição que está associada com uma atividade elevada de calpaína.
20. Composto de carboxamida, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso na terapia de um dis- túrbio, de um dano ou de uma condição conforme determinada em qualquer uma das reivindicações de 14 a 17.
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