WO2006080439A1 - 三環性化合物 - Google Patents
三環性化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006080439A1 WO2006080439A1 PCT/JP2006/301317 JP2006301317W WO2006080439A1 WO 2006080439 A1 WO2006080439 A1 WO 2006080439A1 JP 2006301317 W JP2006301317 W JP 2006301317W WO 2006080439 A1 WO2006080439 A1 WO 2006080439A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- atom
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 164
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 220
- -1 hydroxyimino Chemical group 0.000 claims description 134
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 46
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 16
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 8
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 abstract description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 abstract description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000008078 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Human genes 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 109
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 34
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 31
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 19
- RKKRFHATXGHKTE-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c]chromene Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CS2 RKKRFHATXGHKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- QQWRHWHSRGEJIE-UHFFFAOYSA-N 1-(8-fluoro-4h-thieno[3,2-c]chromen-2-yl)ethanone Chemical compound C1OC2=CC=C(F)C=C2C2=C1C=C(C(=O)C)S2 QQWRHWHSRGEJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 3
- FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyloxy)ethenoxy-trimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)OC=C(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C FCZGHPGTZRTDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POVOWZPCMFCVOR-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-1,4-dihydrochromeno[4,3-c]pyrazole Chemical compound Cc1ccc2OCc3cn[nH]c3-c2c1 POVOWZPCMFCVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010074438 Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010020396 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009822 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102100026841 Sterol regulatory element-binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical group C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamic acid Chemical group CN(C)C(O)=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N thiochrome Chemical compound CC1=NC=C2CN3C(C)=C(CCO)SC3=NC2=N1 GTQXMAIXVFLYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGSGLCPWTSQJIW-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropane-1,3-diol toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.OCC(C)(CO)C AGSGLCPWTSQJIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQAHQBLZPEVNY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1,4-dithiane Chemical compound CC1CSC(C)CS1 OGQAHQBLZPEVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LLVWVIIOKIWERJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-7-ol Chemical compound C1CCOC2=CC(O)=CC=C21 LLVWVIIOKIWERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 4H-chromene Chemical compound C1=CC=C2CC=COC2=C1 JCIDEANDDNSHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMEWPWRPNHFDRC-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 ZMEWPWRPNHFDRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWALNGRUQLXAJH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)P(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)P(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NWALNGRUQLXAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical group CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 101710091951 Glycerol-3-phosphate acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940085871 calcium carbonate 420 mg Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RJJIHFVEBLDZCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-fluoro-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=C(F)C=C2C2=C1C=C(C(=O)OCC)S2 RJJIHFVEBLDZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- ZWGTVKDEOPDFGW-UHFFFAOYSA-N hexadecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[NH3+] ZWGTVKDEOPDFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000003520 lipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- JWHOQZUREKYPBY-UHFFFAOYSA-N rubonic acid Natural products CC1(C)CCC2(CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CCC(=O)C(C)(C)C5CC(=O)C34C)C2C1)C(=O)O JWHOQZUREKYPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005758 transcription activity Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Definitions
- the present invention relates to a novel tricyclic compound. Specifically, it is a novel tricyclic compound that suppresses the expression of SREBP-lc. More specifically, by suppressing the expression of SREBP-lc, it has the effect of lowering triglycerides in the liver and lowering blood glucose levels, resulting in diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, glucose intolerance, diabetic complications (Eg, nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, and syndrome X
- SREBPs are transcription factors belonging to the basic helix loop helix icin zipper (bHLH-Zip) family.
- SRE sterol regulatory element
- SREBP-la There are three types of SREBP isoforms: SREBP-la, lc, and 2, and SREBP-1 and -2 show about 47% amino acid homology.
- SREBP-lc is a repo-enzyme gene group related to monthly fatty acid synthesis such as acety ⁇ CoA carboxylase fatty acid synthase ⁇ glycerol—3-phosphate acyltransferase
- SREBP-2 is cholesterol such as HMG—CoA reductase LDL recept or Metabolism-related genes and SREBP-la have been reported to be involved in both transcriptional controls (Non-patent Document 2).
- SREBP-la and -lc are controlled by different promoters existing in the same gene. Due to this alternative splicing, the first exon is expressed as a different isoform, and SREBP-la has a longer region rich in acidic amino acids, which are transcriptional active domains located in the N-terminal part than SREBP-lc. It has strong transcriptional activity and induces not only fatty acid synthesis system but also cholesterol synthesis system.
- SREBP-la is a highly expressed culture in lymphoid tissues such as spleen and thymus, and intestinal mucosal epithelium. The expression is elevated in highly proliferative cells such as cells, and is thought to supply the lipids necessary for division. In tissues such as the liver, SREBP-lc is expressed more frequently than SREBP-la, and it is known to play a role as a master regulator of a lipogenic enzyme responsible for fatty acid synthesis (Non-patent Document 3).
- Non-patent Document 4 Transgenic mice in which SREBP-lc is expressed specifically in adipose tissue are known to exhibit steatosis-type diabetes and cause hyperinsulinemia, insulin resistance, and fatty liver.
- Non-patent Document 4 SREBP-lc expression is increased during high sucrose loading, but it has been reported that the induction is lost in SREBP-1 knockout mice! /! (Non-Patent Document 3).
- Non-patent Document 5 the expression level of SREBP-lc increases in a glucose concentration-dependent manner when expression is evaluated in the mouse liver-derived cell line H2.35.
- Diseases such as hypertriglyceridemia, diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and fatty liver are complex syndromes defined as lifestyle-related diseases.
- SRE BP-lc is a transcription factor that comprehensively controls the repoenzyme system. By suppressing this action, it is possible to improve the overall increase in fatty acid synthesis ability.
- drugs that target the inhibition of single enzymes in complex lipid metabolism pathways more effective lowering of fatty acid synthesis can be expected, and there is less possibility of side effects such as accumulation of intermediate metabolites. Conceivable.
- Nicotinic acid preparations, fibrates and the like exist as compounds having a triglyceride lowering action.
- nicotinic acid preparations are known to rather deteriorate glucose tolerance, and for fibrate drugs, bezafibrate improves insulin resistance, resulting in hypoglycemic effects such as sulfonylurea drugs used in combination.
- hypoglycemic effects such as sulfonylurea drugs used in combination.
- a compound having a hypoglycemic action As a compound having a hypoglycemic action, a sulfo-lurea drug, a thiazolidine derivative, a biguanide, a darcosidase inhibitor, etc. exist.
- a compound other than a thiazolidine derivative has an action on lipids.
- Thiazolidine derivatives are known as compounds having a triglyceride lowering action and a blood glucose level lowering action, both of which are compounds of the present invention. Compound and chemical structure are different.
- Non-Patent Document 1 Brown, M.S., et al., Cell, 89, 331-40 (1997)
- Non-patent document 2 Horton, JD, et al., J. Clin. Invest., 101, 2331-9 (1998)
- Non-patent document 3 Shimano, H "et al, J. Biol. Chem., 274, 35832 -35839 (1999)
- Non-Patent Document 4 Shimomura, I., et al "Genes Dev., 12, 3182-94 (1998)
- Non-Patent Document 5 Hasty, A.H., et al "J. Biol. Chem., 275, 31069-31077 (2000) Disclosure of the Invention
- a ring is represented by the following formula (A-1)
- R 4 is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom.
- alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbole having 2 to 6 carbon atoms
- Y represents an oxygen atom, a thio atom or SO
- R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl group,
- R 2 and R 3 are substituted at 6-position, 7-position, 8-position or 9-position, and R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, or a carbon atom number of 1-6.
- a ring is represented by the following formula (A— 1)
- R 4 represents a 1-hydroxyethyl group
- Y represents an oxygen atom
- R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 2 and R 3 Is 6-position, 7-position, 8-position or 9-position
- R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carbon atom It represents an alkyl group, a cyanomethoxy group or a strong rubamoylmethoxy group of formula 1-6.
- ring A is represented by the following formula (A-1)
- R 4 represents a acetyl group
- Y represents an oxygen atom
- R 1 represents a hydrogen atom
- R 2 and R 3 are any of the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position.
- R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cyanomethoxy group, or a strong rumoylmethoxy group. Indicates a group. However, when R 2 is a hydrogen atom, R 3 is an 8-position fluorine atom. ⁇ The above-mentioned tricyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention is a SREBP-lc expression inhibitor comprising as an active ingredient a tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention also provides a triglyceride-lowering agent comprising as an active ingredient a tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention is a blood glucose level-lowering agent comprising as an active ingredient the tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the present invention also provides diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, glucose intolerance comprising the tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is a preventive or therapeutic agent for diabetes complications, metabolic syndrome, syndrome X.
- the tricyclic compound of the present invention that suppresses the expression of SREBP-lc is low in triglycerides in the liver. It has a hypoglycemic effect and a hypoglycemic effect, such as diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, impaired glucose tolerance, diabetic complications (eg nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, syndrome X Has prophylactic and Z or therapeutic effects.
- the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, t-butyl.
- An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an octyl group, t-butyl.
- the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a hydroxyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 10 carbon atoms substituted with a hydroxyl group.
- An example is a hexylmethyl group.
- the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, t- Examples thereof include a butoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cyclopentylmethyloxy group.
- the acyl group having 2 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic acyl group having 2 to 10 carbon atoms, and includes, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, and an isobutylyl group. Group, cyclopentyl carbo yl group or cyclohexyl carbo yl group.
- acyl group having 2 to 10 carbon atoms substituted with an alkylamino group having 1 to 6 atoms include, for example, 3- (jetylamino) propiol group, hydroxyacetyl group, (trifluoromethylcarbo) acetyl Group, phenylacetyl group, etoxalylacetyl group, acetoacetyl group or (3-hydroxyimino-3-trifluoromethyl) propiol group.
- the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a vinyl group, a allyl group, an isopropyl group. Or 2-isobutenyl group is mentioned.
- a C2-C6 alkyl group substituted with a C2-C6 acyl group is substituted with a linear or branched C2-C6 acyl group. Or a straight chain or branched chain C 2-6 alkyl group, such as a 2-acetyl vinyl group or a 2-acetyl iso-propyl group.
- the alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a carboxyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with a carboxyl group, and examples For example, a 2-carboxybutyl group or a 2-carboxyisopropyl group can be mentioned.
- the alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms refers to a straight-chain or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, a methoxycarbo yl group and an ethoxycarboro group. -L group, propoxycarbol group or t-butoxycarbol group.
- the methoxy group substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms refers to a linear or branched methoxy group substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, Examples thereof include a methoxycarbolmethoxy group, an ethoxycarboromethoxy group, a propoxycarboromethoxy group, and a t-butoxycarboromethoxy group.
- the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a carboxyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a carboxyl group. Examples include a methyl group, a carboxyethyl group, or a 2-carboxypropyl group.
- the C1-C6 alkyl group substituted by the C2-C6 alkoxycarbo group is a linear or branched C2-C6 alkoxycarbonyl group. so A substituted linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified, and examples thereof include a methoxycarboromethyl group, a 2-ethoxycarboruethyl group and a 2-ethoxycarboropropyl group.
- the C2-C6 alkenyl group substituted with a C2-C6 alkoxycarbonyl group is a linear or branched C2-C6 alkoxycarbonyl group Represents a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms substituted with, for example, a 2-methoxycarbyl group or a 2-ethoxycarbo isopropyl group. .
- the amide group having 1 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic amide group having 1 to 10 carbon atoms, such as a strong rubamoyl group, a methylamide group, a propylamide group.
- An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is a straight chain or straight chain branched chain having 1 to 6 carbon atoms.
- a chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified, and examples thereof include a methoxymethyl group, 1-methoxychetyl group, (methoxymethoxy) methyl group, and 1 (methoxymethoxy) ethyl group.
- the iminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms includes, for example, 1 iminoethyl group, 1 iminobu pill group, and 1-iminoisobutyl group.
- Examples of the (hydroxyimino) alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include 1 (hydroxyimino) ethyl group, 1 (hydroxyimino) propyl group, and 1 (hydroxyimino) isobutyl group.
- An unsubstituted or carboxyl group or an iminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms is, for example, 1- (methoxyimino) ethyl group, 1 (ethoxyimino) propyl group, 1- (carboxymethoxyimino) ethyl group or 1-((methoxycarbo) methoxymethoxy) ethyl group.
- Examples of the isoxazol group substituted with a romethyl group or an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms include, for example, 3- (5-ethoxycarbol) pyrazolyl group, 3- (2,5-dimethyl) pyrazolyl Group, 3- (1,5-dimethyl) pyrazolyl group, 3- (5-methyl) pyrazolyl group, 3- (2-methyl) pyrazolyl group or 5- (3-trifluoromethyl) isoxazol group It is done.
- An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an acyl group having 2 to 6 carbon atoms is a straight chain substituted with a straight chain or branched chain acyl group having 2 to 6 carbon atoms.
- a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified, and examples thereof include a 2-oxopropyl group and a 3-oxobutyl group.
- An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms refers to a straight chain substituted with a linear or branched acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms.
- a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified, and examples thereof include a acetoxymethyl group and a 1-acetoxetyl group.
- halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
- pharmaceutically acceptable salt in the present invention include an acid or alkali addition salt.
- Pharmaceutically acceptable salts include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid. And salts with metal ions such as sodium and potassium, or ammonium ions such as alkyl ammonium.
- the compound of the present invention may be a single compound, a mixture of stereoisomers, or a hydrate or solvate thereof.
- WSC'HCl is 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
- DCC is dicyclohexylcarbodiimide
- HOBt is 1-hydroxy.
- Cibenzotriazole mCPBA represents metabenzoic benzoic acid
- Bz represents a benzoyl group
- TMS represents a trimethylsilyl group.
- A represents a A- 1 or A- 2
- R 2 and R 3 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, 1 to carbon atoms 6 alkoxy groups, methoxy groups substituted with 2 to 6 carbon atoms alkoxycarbonyl groups, cyanomethoxy groups, carbamoylmethoxy groups, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, 2 to carbon atoms:
- the compound group in which R 4 represents an amide group having 1 to 10 carbon atoms is obtained by condensing a carboxylic acid compound (1) with an amine as shown in Reaction Scheme 1. 2) can be obtained as Here, as a condensation method, a method using a condensing agent such as
- R 1 and Y are as defined above, and R 5 and R 6 are substituted at either the 6-position, the 7-position, the 8-position or the 9-position, and the same or different, Atoms, halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, methoxy groups substituted with alkoxy carbo groups having 2 to 6 carbon atoms, cyanomethoxy groups, strong rubamoylmethoxy groups, 1 to 6 carbon atoms C2-C6 alkenyl group substituted with alkyl group, C2-C10 acyl group, hydroxyl group, benzoyloxy group, C2-C6 alkoxycarbonyl group, or C1-C10 R 7 represents an amide group having 1 to 10 carbon atoms, and W represents a io atom or an oxygen atom.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- a compound group which represents an alkyl group having 1 to 6 atoms and R 4 represents an acyl group having 2 to 10 carbon atoms is As shown in Reaction Scheme 2, the wine lebuamide compound (3) is alkylated to obtain the compound (4).
- the alkylating agent a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or an alkyl metal such as methyllithium can be used.
- R 1 Y and W are as defined above, R 8 and R 9 are substituted at the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position, An atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 1Q represents an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms.
- A represents A-1
- R 2 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a methoxy group substituted with an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms
- Shianometo alkoxy represents a group or force Luba moil methoxy group
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 4 represents a Ashiru group having 2 to 10 carbon atoms
- a group of compounds showing the Y is an oxygen atom or Iou atom
- a chromonone compound (5) substituted with a hydroxyl group at any of the 5-position, 6-position, 7-position, or 8-position is subjected to Benzoirui, and then subjected to the Vilsmeier reaction and converted to a black-form formyl form, It can be obtained as a compound (7) by reacting with thioglycolate ethyl to lead to a thiophene compound (6) and then reacting the hydroxyl group with a halogenated alkyl after debenzoylation.
- R 1 and R 1Q are as defined above, and R 11 is any one of the 6th, 7th, 8th and 9th positions.
- R 11 is any one of the 6th, 7th, 8th and 9th positions.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxy A methoxy group, a methoxy group substituted with an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cyanomethoxy group, a strong rubamoylmethoxy group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, a benzoyloxy group, or a carboxyl group.
- Hydrogen in compound (8) An alcoholic compound (9) can be obtained by carrying out a reduction reaction using a reducing agent such as sodium borohydride.
- R 1Q , Y and W are as defined above, and R 13 is substituted at any of the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position, and is the same or different and is a hydrogen atom, halogen atom or carbon atom number.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon
- a compound group in which an alkyl group having 1 to 6 atoms or a hydroxyl group, R 4 represents a hydroxymethyl group, and Y represents an oxygen atom or a thio atom is an ester compound (10) as shown in Reaction Scheme 5.
- R 14 and R 15 are substituted at any of the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position, and are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, or a carbon atom number of 1 -6 alkoxy group, a C1-C6 alkyl group, or a hydroxyl group is shown.
- A represents A-1 or A-2, and R 2 and R 3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or A group of compounds showing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and showing an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which R 4 is substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is shown in Reaction Scheme 6.
- the compound (13) can be obtained by reacting the alcohol compound (12) with a halogenated alkyl in the presence of a base.
- R 16 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 17 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom. An alkoxymethyl group having 1 to 6 children is shown.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 1 to A group of compounds having an alkyl group of 6 and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which R 4 is substituted with a acetoxy group is added to an alcoholic compound (12) as shown in Reaction Scheme 7. By reacting acetic acid, it can be obtained as compound (14).
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- a compound group which represents an alkyl group having 1 to 6 atoms, and R 4 represents a substituted iminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms can be obtained by combining hydroxyl group (4) with hydroxyl group as shown in Reaction Scheme 8. It can be obtained as compound (15) by reacting min or 0-substituted hydroxylamine.
- R 18 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms to be substituted is shown.
- A represents A-1 or A-2, and R 2 and R 3 are the same or Differently, it represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R 4 is substituted with an (ethoxycarbo) methoxyimino group.
- the group of compounds exhibiting ⁇ 6 alkyl groups is obtained by condensing the carboxymethoxyimine compound (16) obtained in the previous reaction with an alcohol (17).
- a condensation method a method using a condensing agent such as WSC′HC1, DCC, a method of reacting carboxylic acid as an acid chloride, or the like can be used.
- R 9 , R 1Q , Y and W are as defined above, and R 19 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 atoms
- R 4 represents a hydroxyacetyl group
- the carboxylic acid compound (18) can be converted into acid chloride and then reacted with tris (trimethylsilyloxy) ethylene to obtain compound (19).
- A represents A-1 or A-2, and R 2 and R 3 are the same or Differently, it represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 4 represents a 3- (alkylamino) propiol group, and Y represents an oxygen atom.
- a compound group showing an atom or a thio atom can be obtained as a compound (21) by conducting a Man-Mich reaction between an acetyl compound (20) and an alkylamine as shown in Reaction Scheme 11.
- R 9 , U and W are as defined above, and R 2 ° and R 21 are the same or different and each represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 atoms
- R 4 represents a pyrazolyl group substituted by an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms
- Y represents an oxygen atom or a thio atom.
- the acetylyl compound (20) was reacted with oxalate ester in the presence of a base to form a ketoester compound (22), and then reacted with hydrazine to give compound (23).
- R 22 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 23 is a carbon atom substituted with one of the nitrogen atoms of the pyrazolyl group.
- the alkyl group of number 1-6 is shown.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents a pyrazolyl group substituted with a trifluoromethyl group
- a compound group in which Y represents an oxygen atom or a thio atom is an acetylene group as shown in Reaction Scheme 13.
- the compound (20) can be used for synthesis as in Scheme 12 to obtain compound (25).
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, carbon
- An alkyl group having 1 to 6 atoms R 4 represents a pyrazolyl group substituted by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- Y compound group in which Y represents an oxygen atom or a thio atom is represented by a reaction scheme 14
- the compound (20) can be used as a compound (27) by synthesizing in the same manner as in Scheme 13 using the acetylyl compound (20).
- R 9 , 3 , U and W are as defined above, and R 24 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon atom
- R 4 represents an unsubstituted or unsubstituted pyrazolyl group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms on one of the nitrogen atoms
- Y represents an oxygen atom or a Y atom.
- the compound group can be obtained as compound (29) by converting acetylyl compound (20) to enamine compound (28) and then reacting with hydrazine as shown in Reaction Scheme 15. it can.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents an isoxazol group substituted with a trifluoromethyl group
- Y represents an oxygen atom or a thio atom
- the acetylyl compound (20) can be reacted with ketyl trifluoroacetate (30) in the presence of a base to form a ketoester compound (30), which is then converted into a hydroxy liminate, and then ring-closed with an acid for synthesis.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- Y represents oxygen.
- the compound group showing an atom or thio atom can be obtained as a compound (33) by carrying out a reduction reaction of the acyl compound (32) using a reducing agent such as trialkylsilane. Can do.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents a alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms
- a compound group in which Y represents an oxygen atom or a thio atom is shown in Reaction Scheme 18.
- the compound (34) can be obtained by subjecting the acyl compound (32) to a reaction using a carbon increasing reagent such as a Tetsube reagent or Wittig reagent or other carbon increasing reaction.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 4 is an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms substituted by an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 6 carbon atoms.
- Y represents an oxygen atom or a iow atom
- a carbon increasing reagent such as Horner-Emmons reagent or Wittig reagent is used for the acyl compound (32) as shown in Reaction Scheme 19.
- R 4 is A compound (37) showing a 3-oxybutyl group can be synthesized.
- R 9 , R 16 , U and W are as defined above, and R 25 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group
- Y represents an oxygen atom or a thio atom
- R 9 , R 16 , U and W are as defined above, and R 26 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or carbon
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 atoms
- R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 6 carbon atoms substituted with an acetoxy group.
- An alkyl group of 2 to 2 carbon atoms an L0 acyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amide group having 1 to 10 carbon atoms, a carboxyl group, or an alkoxycarbole having 2 to 6 carbon atoms
- the group of compounds in which Y represents SO is a sulfidic compound as shown in Reaction Scheme 21.
- Compound (40) can be obtained by subjecting compound (39) to an acid-oxidation reaction using an appropriate oxidizing agent such as mCPBA.
- R 9 and W are as defined above, and R 27 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms substituted with an acetoxy group.
- An alkyl group having 6 to 10 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amide group having 1 to 10 carbon atoms, a carboxyl group, or an alkoxycarbon having 2 to 6 carbon atoms. Indicates a group.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 represents an acyl group having 2 to 10 carbon atoms
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 4 represents a carbon atom.
- Reaction Scheme 22 After protecting the ketone of the compound (41) substituted with a bromine atom, after treatment with a lithium reagent, reaction with an alkyl carboxylate ester having 1 to 6 carbon atoms, followed by deprotection with an acid such as hydrochloric acid
- an acid such as hydrochloric acid
- R 1Q , U and W are as defined above, and R 28 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 represents an amide group having 1 to 10 carbon atoms
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 4 represents a carbon atom.
- a compound group represented by a number 2 to 10 acyl group, wherein Y represents an oxygen atom or a thio atom, is obtained by protecting a ketone of compound (41) as shown in Reaction Scheme 23, and then treating with a lithium reagent, followed by carbon atoms.
- the compound (43) can be obtained by reacting with an isocyanate of several 1 to 6 and then deprotecting with an acid such as hydrochloric acid.
- R 29 represents an alkyl group having 1 to 9 carbon atoms
- R 3Q is substituted at any of the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position.
- An amide group having 1 to 10 carbon atoms is shown.
- A represents A-1 or A-2
- R 2 represents a bur group substituted by an alkoxycarbo group having 2 to 6 carbon atoms
- R 3 represents a hydrogen atom
- R 4 represents an acyl group having 2 to 10 carbon atoms
- Y represents an oxygen atom or a thio atom.
- R 1Q , U and W are as defined above, and R 31 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- A represents A-3
- R 2 and R 3 are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon atom having 1 to 6 represents an alkyl group
- R 4 represents an acyl group having 2 to 10 carbon atoms
- Y compound group in which Y represents an oxygen atom or a thio atom is a compound (as shown in Reaction Scheme 25).
- the medicament of the present invention can be systemically or locally administered orally or parenterally such as rectal, subcutaneous, intramuscular, intravenous or transdermal.
- the medicament of the present invention can be produced by blending the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier. Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers or water-soluble or water-insoluble solvents are added, and conventional formulation techniques are used. , Tablets, pills, capsules, granules, powders, powders, solutions, emulsions, suspensions, injections, and the like.
- the dose of the compound of the present invention is about 0.01 to 3000 mg / person / pox for adults with different power depending on disease, symptoms, body weight, age, sex, route of administration and the like. Preferably, it is about 0.1 to 300 mg / person / day, more preferably about 1 to: LOO mg / person / day, which can be administered once or several times a day.
- Example 37 2 Acetyl-7 Propoxy-4H thieno [3,2-c] chromene synthesis 7 Hydroxychroman 1-one 1. Add 8 ml of benzoyl chloride under ice cooling to 8 ml of pyridine in 5 ml solution at room temperature Stir for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into ice water (100 ml) -concentrated hydrochloric acid (50 ml) and extracted with black mouth form. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give 3.lg of 4-oxo3,4-dihydro-2H-chromene-7-ylbenzoate pink powder.
- Example 40 60% oily sodium hydride (0.1 g) was washed with hexane, 5 ml of dimethylformamide was added, and 8 fluoro-2 hydroxymethyl 4H thieno [3,2-c] chromene obtained in Example 40 was cooled with ice. 50 g of dimethylformamide 3 ml solution was prepared. After stirring at room temperature for 15 minutes, methyl iodide was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. After the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate.
- the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (10% ethyl acetate-hexane) to give the title compound (0.34 g) as a brown oil.
- the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (10% ethyl acetate-hexane) to obtain the title compound (0.1 g) as a green oily substance.
- the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (15% ethyl acetate-hexane) to obtain 0.37 g of a yellow powder. This was recrystallized from ethanol to obtain the title compound (0.18 g) as a pale yellow powder.
- the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with black mouthform to obtain the title compound (2.8 g) as a brown powder.
- Example 70 8-Methyl-2— ((3 trifluoromethyl) isoxazole-5-yl) —4H Synthesis of thieno [3,2-c] chromene
- 6-Methinore 4 Chromanone 0.5 g was charged with 0.72 ml of dimethenolehonolemamide, 0.77 ml of pyrrolidine and 1.2 ml of dimethylformamide dimethylacetal and heated to reflux for 1.5 hours. After the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (20% ethyl acetate-hexane). (3Z) -6 Methyl 3 (pyrrolidine 1-ylmethylene)-2,3 -0.36 g of a brown oil of dihydro 4H chromene 4one was obtained.
- Test example "SREBP-lc mRNA expression suppression test"
- Chang Liver cells were cultured for 24 hours in the presence of 10% FBS in Dulbecco's modified Eagle medium in the presence of 5% carbon dioxide at 37 ° C in the presence of the specimen. After completion of the culture, RNA was collected from the cells using an RNeasy 96 kit (Qiagen), and the expression level of SREBP-lc mRNA was quantified from real-time RT-PCR.
- ABI PRISM7700 (Applied Biosystems) was used for the reaction. First, a reverse transcription reaction at 60 ° C for 30 minutes, an inactivation reaction at 95 ° C for 5 minutes, and then at 94 ° C for 20 minutes. Second, the reaction for 1 minute at 62 ° C was repeated 40 cycles. Usually, the fluorescent dye FAM modified at the 5 'end of the TaqMan probe is quenched by the fluorescent dye TAMRA, also modified at the 3' end, due to the exonuclease activity associated with the amplification reaction by the thermostable DNA polymerase. As a result, the fluorescent dye FAM is released. Since the amount depends on the amount of template mRNA, SREBP-lc expression can be quantified. Using the above method, the expression inhibitory action of the compounds of Examples 22 and 45 was evaluated.
- the tricyclic compound of the present invention suppresses the expression of SREBP-lc and thus has a triglyceride lowering action and a blood sugar level lowering action in the liver, diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity It is possible to provide drugs for preventing or treating glucose intolerance, diabetic complications (eg, nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, and syndrome X.
Abstract
SREBP-1cの発現を抑制することにより、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症(例えば腎症、神経障害、網膜症等)、メタボリックシンドローム、シンドロームXの予防・治療薬として有用な新規な化合物を提供することにある。
本発明は、下記式(I)で表されるSREBP-1cの発現抑制作用を有する新規三環性化合物又はその医薬上許容される塩である。
Description
明 細 書
三環性化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規三環性ィ匕合物に関する。詳しくは、 SREBP-lcの発現を抑制する新 規三環性ィ匕合物である。より詳しくは、 SREBP-lcの発現を抑制することにより、肝臓 中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪 肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等)、メタ ボリックシンドローム、シンドローム Xの予防 ·治療薬として有用な新規三環性ィ匕合物 に関する。
背景技術
[0002] SREBPsは塩基性へリックス ループ リックス イシンジッパー(bHLH- Zip)フ アミリーに属する転写因子である。最初、コレステロール代謝研究、特に LDL受容体 遺伝子の転写制御に関する研究力 発見され、転写制御を受ける遺伝子のプロモ 一ター上の SRE (sterol regulatory element)配列のような特定の配列に結合すること により、転写活性を促進させる作用があることが報告されている (非特許文献 1)。
[0003] SREBPのァイソフォームとして、 SREBP- la, lc, 2の 3種類が存在し、 SREBP- 1およ び -2は約 47%のアミノ酸相同性を示す。そして、 SREBP- lcは acety卜 CoA carboxylase fatty acid synthase ^ glycerol— 3— phosphate acyltransferaseなどの月 g肪酸合成に関 連するリポジエニック酵素遺伝子群、 SREBP— 2は HMG— CoA reductase LDL recept orなどのコレステロール代謝関連遺伝子群、そして SREBP-laはこれら両方の転写制 御に関与していることが報告されている (非特許文献 2)。
[0004] SREBP-laおよび -lcは同一の遺伝子に存在する力 異なるプロモーターにより発 現が制御されている。このオルタナティブスプライシングにより、第 1ェクソンが異なる ァイソフォームとして発現され、 SREBP-laの方が SREBP-lcよりも N末端側部分に存 在する転写活性ドメインである酸性アミノ酸に富む領域が長いことにより、強い転写活 性を有し、脂肪酸合成系だけでなくコレステロール合成系の発現も誘導する。
SREBP-laは脾臓、胸腺などのリンパ組織、腸管の粘膜上皮などに発現が多ぐ培養
細胞などの増殖性の高い細胞で発現が上昇しており、分裂時に必要な脂質を供給し ていると考えられる。肝臓などの組織では SREBP-lcが SREBP-laよりも多く発現して おり、脂肪酸合成を担うリポジエニック酵素のマスターレギュレーターとしての役割を 持つことが知られて 、る (非特許文献 3)。
[0005] SREBP-lcを脂肪組織特異的に発現させたトランスジエニックマウスでは、脂肪萎縮 型の糖尿病を呈し、高インスリン血症、インスリン抵抗性、脂肪肝を引き起こす事が知 られている。(非特許文献 4)また、高スクロース負荷時には SREBP-lcの発現が上昇 するが、 SREBP-1ノックアウトマウスではその誘導が欠失して!/、ることが報告されて!ヽ る (非特許文献 3)。
[0006] さらに、マウス肝由来の細胞株 H2.35で発現を評価した場合、グルコース濃度依存 的に SREBP-lcの発現レベルが上昇することが報告されている(非特許文献 5)。 高トリグリセリド血症、糖尿病、耐糖能異常、肥満、脂肪肝などの疾患は生活習慣病と 定義される複合的な症候群である。これら疾患の基盤として、内臓脂肪蓄積が存在し 、その原因として肝臓あるいは脂肪組織における脂肪酸代謝亢進が考えられる。 SRE BP-lcはリポジエニック酵素系を包括的に制御している転写因子であり、この作用を 抑制することにより、脂肪酸合成能の亢進を総括的に改善することが可能になる。複 雑な脂質代謝経路の単一酵素の阻害をターゲットとした薬剤よりも、より効率的な脂 肪酸合成低下作用が期待でき、また中間代謝物の蓄積といった副作用の懸念も少 ない可能性が考えられる。
[0007] トリグリセリド低下作用を持つ化合物にはニコチン酸製剤、フイブレート系薬剤等が 存在する。しかし、ニコチン酸製剤はむしろ耐糖能を悪化させることが知られており、 フイブレート系薬剤についてはベザフイブラートがインスリン抵抗性を改善することに より、併用されるスルホニルゥレア系薬剤などの血糖降下作用を強化することはある 力 それ自身が血糖降下作用を示すことはない。
[0008] 血糖降下作用を有する化合物としては、スルホ -ルゥレア系薬剤、チアゾリジン誘 導体、ビグアナイド、ひダルコシダーゼ阻害薬などが存在する力 チアゾリジン誘導 体以外は脂質への作用を有して!/、な 、。トリグリセリド低下作用および血糖値低下作 用を有する化合物としてチアゾリジン誘導体が知られているが、いずれも本発明の化
合物と化学構造が異なる。
[0009] 非特許文献 1: Brown, M.S., et al., Cell, 89, 331-40 (1997)
非特許文献 2 : Horton, J.D., et al., J. Clin. Invest., 101, 2331-9 (1998) 非特許文献 3 : Shimano, H" et al, J. Biol. Chem., 274, 35832-35839 (1999) 非特許文献 4 : Shimomura, I., et al" Genes Dev., 12, 3182-94 (1998)
非特許文献 5 : Hasty, A.H., et al" J. Biol. Chem., 275, 31069-31077 (2000) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 高トリグリセリド血症、糖尿病、耐糖能異常、肥満、脂肪肝などの疾患は生活習慣病 と定義される複合的な症候群である。これら疾患の基盤として、内臓脂肪蓄積が存在 し、その原因として肝臓あるいは脂肪組織における脂肪酸代謝亢進が考えられる。 S REBP-lcはリポジエニック酵素系を包括的に制御している転写因子であり、この作用 を抑制することにより、脂肪酸合成能の亢進を総括的に改善することが可能になると 考えられ、また、複雑な脂質代謝経路の単一酵素の阻害をターゲットとした薬剤より も、より効率的な脂肪酸合成低下作用が期待でき、また中間代謝物の蓄積といった 副作用の懸念も少ない可能性が考えられる。よって、 SREBP-lcの発現を抑制し、副 作用の懸念の少ない新規な化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは前記課題を達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種の三環性 化合物が SREBP-lcの発現を抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記式 (I)
[0013] {式中、 A環は、下記式 (A— 1)
[0015] 下記式 (A— 2)
[0016] [化 3]
[0019] (式中、 R4は水酸基で置換された炭素原子数 1〜10のアルキル基、炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜6の ァシル基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜6のァシロキ シ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、無置換もしくは水酸基、ァセチル 基、トリフルォロアセチル基、フエ-ル基、エトキサリル基又は炭素原子数 1〜6のァ ルキルアミノ基で置換された炭素原子数 2〜 10のァシル基、炭素原子数 1〜6のアル キル基、炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のァシル基で置換され た炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で 置換された炭素原子数 2〜6のアルケニル基、炭素原子数 1〜10のアミド基、炭素原 子数 1〜6のィミノアルキル基、炭素原子数 1〜6の(ヒドロキシィミノ)アルキル基、無 置換もしくはカルボキシル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換 された炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のイミノアルキ ル基、カルボキシル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基、無置換もしく は炭素原子数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基又は炭素原子数 2〜6のアル コキシカルボニル基で置換されたピラゾリル基又は無置換もしくは炭素原子数 1〜6
のアルキル基、トリフルォロメチル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル 基で置換されたイソォキサゾィル基を示す。)を示し、 Yは酸素原子、ィォゥ原子又は SOを示し、 R1は水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又はフエ二ル基を示し、
2
R2及び R3は 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2及び R3は、同一又は異 なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、カルボキシメト キシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換されたメトキシ基、シァノ メトキシ基、力ルバモイルメトキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2 〜 10のァシル基、水酸基、ベンゾィルォキシ基、カルボキシル基で置換された炭素 原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換され た炭素原子数 1〜6のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素原子数 2〜6の ァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換された炭素原子 数 2〜6のアルケニル基又は炭素原子数 1〜: L0のアミド基を示す。 }で表される三環 性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩である。
[0020] 本発明の他の態様は、下記式 (I)
[0022] {式中、 A環は、下記式 (A— 1)
[0024] (A— 1)
(式中、 R4は 1ーヒドロキシェチル基を示す。)を示し、 Yは酸素原子を示し、 R1は水素 原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R2及び R3は 6位、 7位、 8位又は 9 位のいずれか〖こ置換し、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子 、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、シァノメトキシ 基又は力ルバモイルメトキシ基を示す。 }である前記記載の三環性化合物又はその
医薬上許容される塩である。
[0025] 本発明の他の態様は、下記式 (I)
[0027] {式中、 A環は、下記式 (A— 1)
[0029] (A- 1)
(式中、 R4はァセチル基を示す。)を示し、 Yは酸素原子を示し、 R1は水素原子を示し 、 R2及び R3は 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、シァノメトキシ基又は力ルバモイルメトキシ基を示す。ただし、 R2 が水素原子であるとき R3が 8位フッ素原子である場合を除く。 }である前記記載の三 環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩である。
また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィヒ合物又はその医薬上許容される塩を 有効成分とする SREBP-lc発現抑制剤である。
また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィヒ合物又はその医薬上許容される塩を 有効成分とするトリグリセライド低下剤である。
また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィヒ合物又はその医薬上許容される塩を 有効成分とする血糖値低下剤である。
また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィヒ合物又はその医薬上許容される塩を 有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、 メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防又は治療剤である。
発明の効果
[0030] SREBP-lcの発現を抑制する本発明の三環性ィ匕合物は、肝臓中のトリグリセリド低
下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能 不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等)、メタボリックシンドローム、 シンドローム Xの予防及び Z又は治療効果を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0031] 本発明を詳細に説明するが例示されたものに特に限定されない。
本発明にお 、て使用される用語の定義及び例示は、本明細書及び請求の範囲を例 示するためであって、限定されずに提供される。
[0032] 炭素原子数 1〜6のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1 〜6のアルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 t—ブチル基、ィ ソペンチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基又はシクロペンチルメチル基が 挙げられる。 炭素原子数 1〜10のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の 炭素原子数 1〜10のアルキル基を示し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、 ォクチル基、 t ブチル基、イソへプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、 シクロペンチルメチル基又はシクロへキシルメチル基が挙げられる。
[0033] 水酸基で置換された炭素原子数 1〜10のアルキル基とは、水酸基で置換された直 鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1〜10のアルキル基を示し、例えば、ヒドロ キシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシオタ チル基、 1—ヒドロキシイソブチル基、 2 ヒドロキシシクロペンチル基、 4ーヒドロキシ シクロへキシル基、ヒドロキシーシクロペンチルメチル基又はヒドロキシーシクロへキシ ルメチル基が挙げられる。
[0034] 炭素原子数 1〜6のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1 〜6のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 t—ブトキ シ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基又はシクロペンチルメチルォ キシ基が挙げられる。
[0035] 炭素原子数 2〜10のァシル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 2〜 10のァシル基を示し、例えば、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ ル基、シクロペンチルカルボ-ル基又はシクロへキシルカルボ-ル基が挙げられる。
[0036] 水酸基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、フエ二ル基、エトキサリル基又は炭
素原子数 1〜6のアルキルアミノ基で置換された炭素原子数 2〜10のァシル基とは、 例えば、 3— (ジェチルァミノ)プロピオ-ル基、ヒドロキシァセチル基、(トリフルォロメ チルカルボ-ル)ァセチル基、フエ-ルァセチル基、エトキサリルァセチル基、ァセト ァセチル基又は(3—ヒドロキシィミノ— 3—トリフルォロメチル)プロピオ-ル基が挙げ られる。
[0037] 炭素原子数 2〜6のアルケニル基とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数 2〜6 のァルケ-ル基を示し、例えば、ビニル基、ァリル基、イソプロべ-ル基又は 2—イソ ブテニル基が挙げられる。
[0038] 炭素原子数 2〜6のァシル基で置換された炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基とは、 直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のァシル基で置換された直鎖状又は分岐 鎖状の炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基を示し、例えば、 2 ァセチルビニル基又は 2 ァセチルイソプロべ-ル基が挙げられる。
[0039] カルボキシル基で置換された炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基とは、カルボキシル 基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のアルケニル基を示し、例 えば、 2—カルボキシビュル基又は 2—カルボキシイソプロべ-ル基が挙げられる。
[0040] 炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原 子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基を示し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシ カルボ-ル基、プロポキシカルボ-ル基又は t ブトキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0041] 炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基で置換されたメトキシ基とは、直鎖状又 は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基で置換されたメトキシ基を 示し、例えば、メトキシカルボ-ルメトキシ基、エトキシカルボ-ルメトキシ基、プロポキ シカルボ-ルメトキシ基又は t ブトキシカルボ-ルメトキシ基が挙げられる。
[0042] カルボキシル基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基とは、カルボキシル基 で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、例えば 、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基又は 2—カルボキシプロピル基が挙げら れる。
[0043] 炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換された炭素原子数 1〜6のアル キル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基で
置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、例えば、 メトキシカルボ-ルメチル基、 2—エトキシカルボ-ルェチル基又は 2—エトキシカル ボ-ルプロピル基が挙げられる。
[0044] 炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換された炭素原子数 2〜6のアル ケニル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基 で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のアルケニル基を示し、例え ば、 2—メトキシカルボ-ルビ-ル基又は 2—エトキシカルボ-ルイソプロべ-ル基が 挙げられる。
[0045] 炭素原子数 1〜10のアミド基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1〜1 0のアミド基を示し、例えば、力ルバモイル基、メチルアミド基、プロピルアミド基、ジメ チルアミド基、ピぺリジン 1ーィルカルボ-ル基、モルホリン 4ーィルカルボ-ル 基、 N, O ジメチルヒドロキシカルボキサミド基又はェチル—(ェチルァミノカルボ- ル)アミド基が挙げられる。
[0046] 炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基とは 、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された直鎖状又は 分岐鎖状の炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、例えば、メトキシメチル基、 1ーメト キシェチル基、(メトキシメトキシ)メチル基又は 1 (メトキシメトキシ)ェチル基が挙げ られる。
[0047] 炭素原子数 1〜6のィミノアルキル基とは、例えば、 1 イミノエチル基、 1 イミノブ 口ピル基又は 1ーィミノイソブチル基が挙げられる。
炭素原子数 1〜6の(ヒドロキシィミノ)アルキル基とは、例えば、 1 (ヒドロキシィミノ) ェチル基、 1 (ヒドロキシィミノ)プロピル基又は 1 (ヒドロキシィミノ)イソブチル基が 挙げられる。
無置換もしくはカルボキシル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置 換された炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のイミノア ルキル基とは、例えば、 1—(メトキシィミノ)ェチル基、 1 (エトキシィミノ)プロピル基 、 1— (カルボキシメトキシィミノ)ェチル基又は 1— ( (メトキシカルボ-ル)メトキシィミノ )ェチル基が挙げられる。
[0048] 炭素原子数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基又は炭素原子数 2〜6のアル コキシカルボニル基で置換されたピラゾリル基又は炭素原子数 1〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換された イソォキサゾィル基とは、例えば、 3—(5—エトキシカルボ-ル)ピラゾリル基、 3—(2 , 5 -ジメチル)ピラゾリル基、 3— ( 1 , 5—ジメチル)ピラゾリル基、 3— ( 5—メチル)ピ ラゾリル基、 3— (2—メチル)ピラゾリル基又は 5— (3—トリフルォロメチル)イソォキサ ゾィル基が挙げられる。
[0049] 炭素原子数 2〜6のァシル基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基とは、直 鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のァシル基で置換された直鎖状又は分岐鎖 状の炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、例えば、 2—ォキソプロピル基又は 3— ォキソブチル基が挙げられる。
[0050] 炭素原子数 2〜6のァシロキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基とは 、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2〜6のァシロキシ基で置換された直鎖状又は 分岐鎖状の炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、例えば、ァセトキシメチル基又は 1ーァセトキシェチル基が挙げられる。
[0051] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる また、本発明において医薬上許容される塩としては、酸もしくはアルカリ付加塩を示 す。医薬上許容される塩としては、硫酸、塩酸もしくは燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、 シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸などの有機酸との塩、ナトリウム、カリウムなどの金属イオン又はアルキルアンモ -ゥムなどのアンモ-ゥムイオンとの塩を挙げることができる。
[0052] 本発明の化合物は単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であつ てもよく、又、これらの水和物もしくは溶媒和物であってもよい。
[0053] 本発明化合物である式 (I)で表される化合物の、種々の製造方法を以下に詳細に 説明するが、例示されたものに限定されない。
[0054] 以下、本明細書中では、 WSC 'HClは 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル )カルボジイミド塩酸塩、 DCCはジシクロへキシルカルボジイミド、 HOBtは 1ーヒドロキ
シベンゾトリアゾール、 mCPBAは過酸化メタクロ口安息香酸、 Bzはベンゾィル基及び TMSはトリメチルシリル基を表す。
[0055] 本発明化合物式 (I)にお 、て、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換されたメトキシ基、シァノメトキシ基、カルバモ ィルメトキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜: LOのァシル基、水 酸基、ベンゾィルォキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換され た炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素原子数 1〜: LOのアミド基を示し、 R4が 炭素原子数 1〜10のアミド基を示すィ匕合物群は、反応スキーム 1に示したようにカル ボン酸ィ匕合物 (1)とァミンとを縮合することにより、化合物 (2)として得ることができる。こ こで、縮合方法としては、 WSC 'HC1、 DCCなどの縮合剤を用いる方法、あるいはカル ボン酸を酸クロライドとして反応させる方法などを用いることができる。
[0056] 反応スキーム 1
[0057] [化 9]
[0058] (式中、 R1及び Yは前記と同意義であり、 R5及び R6は 6位、 7位、 8位又は 9位の ヽ ずれかに置換し、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6の アルコキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換されたメトキシ基、 シァノメトキシ基、力ルバモイルメトキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原 子数 2〜 10のァシル基、水酸基、ベンゾィルォキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキ シカルボニル基で置換された炭素原子数 2〜6のアルケニル基又は炭素原子数 1〜 10のアミド基を示し、 R7は炭素原子数 1〜10のアミド基を示し、 Wはィォゥ原子又は 酸素原子を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4が炭素原子数 2〜10のァシル基を示すィ匕合物群は
、反応スキーム 2に示したようにワインレブアミドィ匕合物 (3)をアルキルィ匕することにより 、化合物 (4)として得ることができる。ここで、アルキル化剤としてはメチルマグネシウム ブロマイドなどのグリニャール試薬やメチルリチウムなどのアルキル金属を用いること ができる。
[0059] 反応スキーム 2
[0060] [化 10]
(式中、 R1 Y及び Wは前記と同意義であり、 R8及び R9は 6位、 7位、 8位又は 9位の いずれかに置換し、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6 のアルコキシ基又は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R1Qは炭素原子数 1〜9 のアルキル基を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1を示し、 R2は炭素原子数 1〜6のアルコキ シ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換されたメトキシ基、シァノメト キシ基又は力ルバモイルメトキシ基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は炭素原子数 2 〜 10のァシル基を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応スキ ーム 3に示した方法で合成することができる。すなわち、 5位、 6位、 7位又は 8位のい ずれかに水酸基の置換したクロマノンィ匕合物 (5)をべンゾィルイ匕後、ビルスマイヤー反 応を行 、クロ口ホルミル体へ変換し、チォグリコール酸ェチルと反応させチォフェン化 合物 (6)へ導き、次いで脱べンゾィルイ匕後、その水酸基をハロゲンィ匕アルキルと反応 させることによりィ匕合物 (7)として得ることができる。
[0061] 反応スキーム 3
[0062] [化 11]
(式中、 R1及び R1Qは前記と同意義であり、 R11は 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれか
に置換する炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ -ル基で置換されたメトキシ基、シァノメトキシ基又は力ルバモイルメトキシ基を示し、 Uは酸素原子又はィォゥ原子を示し、 Xはハロゲン原子を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、カルボキシメ トキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基で置換されたメトキシ基、シァ ノメトキシ基、力ルバモイルメトキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、水酸基、ベン ゾィルォキシ基、カルボキシル基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、カル ボキシル基で置換された炭素原子数 2〜6のアルケニル基、炭素原子数 2〜6のアル コキシカルボニル基で置換された炭素原子数 2〜6のアルケニル基又は炭素原子数 1〜 10のアミド基を示し、 R4が水酸基で置換された炭素原子数 1〜 10のアルキル基 を示す化合物群は、反応スキーム 4に示したようにァシルイ匕合物 (8)に水素化ホウ素 ナトリウムなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより、アルコールィ匕合物 (9)とし て得ることができる。
[0063] 反応スキーム 4
[0064] [化 12]
[0065] (式中、
R1Q、 Y及び Wは前記と同意義であり、 及び R13は 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子 数 1〜6のアルコキシ基、カルボキシメトキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカル ボニル基で置換されたメトキシ基、シァノメトキシ基、力ルバモイルメトキシ基、炭素原 子数 1〜6のアルキル基、水酸基、ベンゾィルォキシ基、カルボキシル基で置換され た炭素原子数 1〜6のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素原子数 2〜6の ァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換された炭素原子 数 2〜6のァルケ-ル基又は炭素原子数 1〜10のアミド基を示す。)
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は水酸基を示し、 R4はヒドロキシメチル基を示し、 Yが酸素原子 又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応スキーム 5に示したようにエステルイ匕合物 (1 0)に水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化 合物 (11)として得ることができる。
[0066] 反応スキーム 5
[0067] [化 13]
[0068] (式中、
U及び Wは前記と同意義であり、 R14及び R15は 6位、 7位、 8位又は 9位 のいずれかに置換し、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1 〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は水酸基を示す。 ) 本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4が炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭 素原子数 1〜6のアルキル基を示す化合物群は、反応スキーム 6に示したようにアル コール化合物 (12)に、塩基存在下、ハロゲンィ匕アルキルを反応させることにより、化合 物 (13)として得ることができる。
[0069] 反応スキーム 6
[0070] [化 14]
(式中、
X、 Y及び Wは前記と同意義であり、 R16は水素原子又は炭素 原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R17は炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原
子数 1〜6のアルコキシメチル基を示す。)
本発明化合物で、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は異なって、 水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子数 1〜6の アルキル基を示し、 R4がァセトキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基を 示す化合物群は、反応スキーム 7に示したようにアルコールィ匕合物 (12)に、無水酢酸 を反応させることにより、化合物 (14)として得ることができる。
[0072] 反応スキーム 7
[0073] [化 15]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4が炭素原子数 1〜6の置換イミノアルキル基を示す 化合物群は、反応スキーム 8に示したようにァシルイ匕合物 (4)に、ヒドロキシルァミン又 は 0-置換ヒドロキシルァミンを反応させることにより、化合物 (15)として得ることができ る。
[0075] 反応スキーム 8
[0076] [化 16]
(式中、
R9、 R10, Y及び Wは前記と同意義であり、 R18は水素原子、炭素原 子数 1〜6のアルキル基、又はカルボキシル基あるいは炭素原子数 2〜6のアルコキ シカルボニル基で置換される炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は
異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4が(エトキシカルボ-ル)メトキシィミノ基で置換された 炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す化合物群は、反応スキーム 9に示したように前 反応で得られたカルボキシメトキシィミンィ匕合物 (16)とアルコールとを縮合することによ り化合物 (17)として得ることができる。ここで、縮合方法としては、 WSC 'HC1、 DCCなど の縮合剤を用いる方法、あるいはカルボン酸を酸クロライドとして反応させる方法など を用いることができる。
[0077] 反応スキーム 9
[0078] [化 17]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4がヒドロキシァセチル基を示すィ匕合物群は、反応ス キーム 10に示した A.Wissnerの方法(J.Org.Chem.,44,4621(1979))〖こより、カルボン 酸ィ匕合物 (18)を酸クロライドへ変換後、トリス(トリメチルシリルォキシ)エチレンと反応 させることにより、化合物 (19)として得ることができる。
[0080] 反応スキーム 10
[0081] [化 18]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は
異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は 3- (アルキルァミノ)プロピオ-ル基を示し、 Yが酸 素原子又はィォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 11に示したようにァセチル 化合物 (20)とアルキルァミンとのマン-ッヒ反応を行うことで、化合物 (21)として得ること ができる。
[0083] 反応スキーム 11
[0084] [化 19]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置 換したピラゾリル基を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応ス キーム 12に示したようにァセチルイ匕合物 (20)に、塩基存在下、シユウ酸エステルを反 応させケトエステルイ匕合物 (22)とした後、ヒドラジンと反応させることにより、化合物 (23) として得ることができる。
[0086] 反応スキーム 12
[0087] [化 20]
(式中、
R°、 R9、 U及び Wは前記と同意義であり、 R22は炭素原子数 1〜6のアル キル基であり、 R23はピラゾリル基のどちらか一方の窒素原子に置換した炭素原子数 1 〜6のアルキル基を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4はトリフルォロメチル基の置換したピラゾリル基を示し 、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応スキーム 13に示したように ァセチルイ匕合物 (20)を用い、スキーム 12と同様にして合成し、化合物 (25)として得る ことができる。
[0088] 反応スキーム 13
[0089] [化 21]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は炭素原子数 1〜6のアルキル基が置換したピラゾリル 基を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 14に示し たようにァセチルイ匕合物 (20)を用い、スキーム 13と同様にして合成し、化合物 (27)とし て得ることができる。
[0091] 反応スキーム 14
[0092] [化 22]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子
数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は無置換あるいはどちらか一方の窒素原子に炭素 原子数 1〜6のアルキル基の置換したピラゾリル基を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ 原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 15に示したようにァセチルイ匕合物 (20)をェナ ミンィ匕合物 (28)へ変換後、ヒドラジンと反応させることにより、化合物 (29)として得ること ができる。
[0094] 反応スキーム 15
[0095] [化 23]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4はトリフルォロメチル基の置換したイソキサゾィル基 を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 16に示した ように合成し、化合物 (31)として得ることができる。すなわち、ァセチルイ匕合物 (20)に、 塩基存在下、トリフルォロ酢酸ェチルを反応させケトエステルイ匕合物 (30)とした後、ヒ ドロキシルイミノ化し、次 、で酸で閉環し合成することができる。
[0096] 反応スキーム 16
[0097] [化 24]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 Yが酸素
原子又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応スキーム 17に示したようにァシルイ匕合 物 (32)をトリアルキルシランなどの還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化合物 ( 33)として得ることができる。
[0099] 反応スキーム 17
[0100] [化 25]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基を示し、 Yが酸 素原子又はィォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 18に示したようにァシルイ匕 合物 (32)にテツべ試薬あるいはウィティッヒ試薬などの増炭試薬を用いた反応又は他 の増炭反応を行うことにより、化合物 (34)として得ることができる。
[0102] 反応スキーム 18
[0103] [化 26]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基もしく は炭素原子数 2〜6のァシル基で置換された炭素原子数 2〜6のアルケニル基を示 し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 19に示したように ァシルイ匕合物 (32)にホーナーエモンズ試薬あるいはウィティッヒ試薬などの増炭試薬 を用いた反応又は他の増炭反応を行うことによりィ匕合物 (35)として得ることができる。
さら〖こ、ここで得られた R4が 3 ォキシ 1ーブテュル基を示すィ匕合物 (36)に接触還 元等の適当な還元剤を用 、て還元反応を行うことにより、 R4が 3—ォキシブチル基を 示すィ匕合物 (37)を合成することができる。
[0105] 反応スキーム 19
[0106] [化 27]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は水酸基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル 基を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応スキーム 20に示し たようにァシルイ匕合物 (32)を前出のアルキルィ匕試薬を用いた反応又は他の増炭反応 を行うことにより、化合物 (38)として得ることができる。
[0109] 反応スキーム 20
[0110] [化 29]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子 数 1〜6のアルキル基を示し、 R4は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭 素原子数 1〜6のアルキル基、ァセトキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキ ル基、炭素原子数 2〜: L0のァシル基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 1〜10のアミド基、カルボキシル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基 を示し、 Yが SOを示す化合物群は、反応スキーム 21に示したようにスルフイドィ匕合
2
物 (39)に mCPBAなどの適当な酸化剤を用 、て酸ィ匕反応を行うことにより、化合物 (40) として得ることができる。
[0111] 反応スキーム 21
[0112] [化 30]
[0113] (式中、
R9及び Wは前記と同意義であり、 R27は炭素原子数 1〜6のアルコ キシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、ァセトキシ基で置換された炭素 原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜 10のァシル基、炭素原子数 1〜6のアル キル基、炭素原子数 1〜10のアミド基、カルボキシル基又は炭素原子数 2〜6のアル コキシカルボ-ル基を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2は炭素原子数 2〜1 0のァシル基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は炭素原子数 2〜 10のァシル基を示 し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 22に示したように 5位、 6位、 7位又は 8位のいずれかに臭素原子の置換したィ匕合物 (41)のケトンを保護 した後、リチウム試薬で処理後、炭素原子数 1〜6のアルキルカルボン酸ェチルエス テルと反応させ、次いで塩酸などの酸で脱保護することにより、化合物 (42)として得る ことができる。
[0114] 反応スキーム 22
[0115] [化 31]
3) HC I
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2は炭素原子数 1〜1 0のアミド基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は炭素原子数 2〜 10のァシル基を示し 、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示す化合物群は、反応スキーム 23に示したように 化合物 (41)のケトンを保護した後、リチウム試薬で処理後、炭素原子数 1〜6のイソシ ァネートと反応させ、次いで塩酸などの酸で脱保護することにより、化合物 (43)として 得ることができる。
[0117] 反応スキーム 23
[0118] [化 32]
3) HCI
[0119] (式中、
R1Q、 U及び Wは前記と同意義であり、 R29は炭素原子数 1〜9のアルキ ル基を示し、 R3Qは 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換する炭素原子数 1〜10 のアミド基を示す。 )
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 1又は A— 2を示し、 R2は炭素原子数 2〜6 のアルコキシカルボ-ル基で置換されたビュル基を示し、 R3は水素原子を示し、 R4は 炭素原子数 2〜10のァシル基を示し、 Yが酸素原子又はィォゥ原子を示す化合物群 は、反応スキーム 24に示したように化合物 (41)のケトンを保護した後、ヘック反応を行
い、次いで塩酸などの酸で脱保護することにより、化合物 (44)として得ることができる。 さらに、ここで得られた化合物 (44)を接触還元等の適当な還元剤を用いて還元反応 を行うことにより、 R2が炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換されたェチ ル基を示すィ匕合物 (45)を合成することができる。エステル化合物 (44)又は (45)はカロ 水分解することにより、対応するカルボン酸を合成することができる。
[0120] 反応スキーム 24
[0121] [化 33]
本発明化合物式 (I)において、 Aは A— 3を示し、 R2及び R3は、同一又は異なって、 水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基又は炭素原子数 1〜6の アルキル基を示し、 R4は炭素原子数 2〜 10のァシル基を示し、 Yが酸素原子又はィ ォゥ原子を示すィ匕合物群は、反応スキーム 25に示したように化合物 (46)をェナミンに 変換後、ヒドラジンと反応させピラゾールを構築し、さらに酸無水物などを用いてァシ ルイ匕することにより、化合物 (47)として得ることができる。
[0122] 反応スキーム 25
[0123] [化 34]
本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内も しくは経皮等の非経口投与することができる。
[0125] 本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容できるキヤリヤーを配合して製 造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤 、糖衣剤、 pH調整剤、溶解剤又は水溶性もしくは非水溶性溶媒などを添加し、常用 の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、溶液剤、乳剤 、懸濁剤、注射剤などに調整することができる。
[0126] 本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異な る力 成人に対し、約 0. 01〜3000mg/人/曰であり。好ましくは約 0. l〜300mg/人 /日であり、より好ましくは約 1〜: LOOmg/人/日であり、これを一日一回又は数回に分 けて投与することができる。
[0127] 以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれ らの記載によって限定的に解釈されるものではない。また、各合成化合物の機器分 析データは実施例中に記載、表の下部に実施例番号と共に記載又は実施例下部に 示す表中に記載した。
実施例
[0128] 実施例 1 4H—チエノ [3, 2— c]クロメン一 2— N, O—ジメチルヒドロキシカルボキサ ミドの合成
4H—チエノ [3, 2— c]クロメン一 2—カルボン酸 1. Ogのジメチルホルムアミド 10ml 溶液に、塩酸メ卜キシメチノレアミン 0. 50g、卜リエチノレアミン 0. 78ml、 HOBt-H OO.
2
76g、 WSC-HC11. lgを順次加え、室温下 2時間攪拌した。反応後水を加え酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸ェチルーへキサン)で精製し淡黄色粉末 1 . lgを得た。これをエタノールより再結晶し、淡黄色粉末の表題ィ匕合物 (0. 54g)を 得た。
MS m/z: 298 (M+Na)+
JHNMR (200MHz,CDCl ) δ (ppm): 3.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.97 (dt
3
, J =1.8, 7.9Hz, 2H), 7.18 (dd, J =1.8, 7.9Hz, IH), 7.38 (dd, J =1.8, 7.9Hz, IH), 7.6 9 (s, IH)
(Ηΐ 's) ΟΖ"Ζ '(Ηΐ 'ZHS =f 'Ρ) L '(Ηΐ 'ΖΗΖ·8 'S =f 'ΡΡ) fVL '(Η ΐ 'ΖΗΖ·8=ί" 'Ρ)88·9 ΗΖ 's) 2"S '(HS £S'£ '(HS 's) 6S"S: ( d) g ( IDQD 'ZH兩 OS) 顺 HT ε圏第
(Ηΐ 's) ΐΖ"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ6" '8·ΐ= f 'ΡΡ) 80· ΗΖ 'ΖΗ6· '8·ΐ= f 'Ρ
Ρ) Ζ6'9 ΗΖ 's) Z' '(HS C8"S '(HS 's) : ( d) 9 ( Q 'ZH兩 OS) 顺 HT z m [οετο]
。 呦^ 8I〜Sfi ¾?第 · ^挲¾止 ^ 翁^、止 «
Ll£lO£/900ZdT/13d 93 6C17080/900Z OAV
(Ηΐ 's) ΖΖ'Ι '(Ηΐ 'ω) 80 -8 ·9 '{ΗΖ 'ω) ε6·9— 98·9 '(Ηΐ εθ·9- S8'S '{HZ <s) '{ΗΖ 'ΖΗΓ8= f ΖΥΖ '(Η Ζ 'ΖΗΓ8= f ^xss) 99·ΐ '(HS 'ΖΗΓ8= f Ζ6 : ( d) 9 (^QD 'ZH兩 OS) 顺 HT
+( ) m: z/ui sn
01圏第
(Ηΐ 's) ZVL '(Ηΐ 'ω) 60 -86· 9 HZ 'ω) 26"9-S8"9 '(Η2 ΖΖ' '(Η9 's) : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
+( ) 00ε: ζ/ω
6圏第
(Ηΐ 's)ZS"Z '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ=ί" 'P)T2"Z '(Ηΐ 'ZHS'Z '8·ΐ=ί" 'ΡΡ) '(Η ΐ 'zHS'Z=f 'P)S8"9 HZ 'S)IS'S '(HS 's)92"2: ( d) g (gp-osuip 'z 002) 醒 HT
892: ζ/ω SVi 8圏第
(Ηΐ '^ZVL '(Ηΐ 's)9S"Z '(Η ΐ 's) 8·9 HZ 's) z-q '(HS 's)SS '(HS 's)SS : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
(HI 's) ZUl '{HZ
's) LZ'L HZ 's) 0 'S '(HS 's) £S'£ '(HS 's) 0 ·ε: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
9圏第
(Ηΐ 's) fL'L '(Ηΐ 'ZHS =f 'V)6VL '(Ηΐ 'ΖΗ0·6 'S =f 'ΡΡ)82"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ0·6= f 'Ρ) 8·9 '(HS 's)92"S '(HS 's)98"S '(HS 's)6S"S: ( d) 9 ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT s圏第
(Ηΐ 's)U'Z '(Ηΐ 'ZHS =f 'V)SVL '(Ηΐ 'ΖΗ0·6 'S =f 'ΡΡ)82"Ζ '(Ηΐ 0'6= f 'Ρ) 8·9 HZ 's) z-q '(HS 's)SS '(HS 's)SS : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
+( ) LLZ: ζ/ω sn
薦第
Ll£lO£/900ZdT/13d LZ 6£t080/900Z OAV
+(^ +η) οεε: sn (HI 's)sz'z '(HI 'ω)εε· '(HI 'ω) ZZ~L '(HI 'ω
)I0'Z- S8'9 '{HZ 'S)WZ '(HS 's)28"S '(HS 's)6S'S: ( d) g ( 3Q3 'ZH兩 OS) 顺 HT
+( ) z££: ζ/ω sn
9ΐ圏第
(Ηΐ '
ZHS =f 'P)6S"Z '(Ηΐ 's) '(Ηΐ 'ZHS'8 '£'Ζ=ί 'ΡΡ)86·9 '(Ηΐ 'zHS"8=f 'Ρ) 6Γ9 '(Η ζ 'S) TS '(Ηε ' ΐ8·ε '(Ηε ' ζε·ε '(Ηε 's) οε : ( a) g (ειつ αつ 'ZH兩 οε) Η顺 HT
+(^ +η) 96Ζ: ζ/ω sn
si圏第
(Ηΐ 0S" -T2- '(Ηΐ 's) WL '{ΗΖ '^) 68 •9- S8'9 HZ 's) 9S"S '(HS ZS'£ '(HS 's) ST: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT ΐ圏第 (Ηΐ 'ω) ΐ9·8- ·8 '(Ηΐ 's) •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ ·8 'Ζ'Ζ= f 'ΡΡ) ZZ'L '(Ηΐ 'ZH9"S 'Ζ'Ζ= f 'ΡΡ) 80"Ζ '(Ηΐ ^HVS '9"S= f 'Ρ Ρ) S6"9 HZ 's) 92"S '(HS 'W = f 'Ρ) LL' : ( d) g ( OSWa 'ZH勵 0 顺 HT
982: ζ/ω SVi ει圏第
(Η ΐ 's) 9S"Z '(Ηΐ 'ZHS'6 'Ζ'Ζ= f 'ΡΡ) SS" '(Ηΐ 'ZH9"S '2"2= f 'ΡΡ) 60· '(Ηΐ 'ZHS'6 ' 9"S= f 'ΡΡ) 86·9 HZ 's) fZ' '(Η8 Ί 09"S: ( d) g ( OSWd 'ZH勵 0 顺 HT
(HI 's) ZO'L '(Ηΐ 'ω) Z0"Z-Z6"9 '(HZ S6'9- S8'9 '(HZ 's) 'S '(H 'ω) '(Η9 'ω) ΐ8·ΐ- SS'I : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
+( ) o : ζ/ω sn
Ll£l0£/900ZdT/13d 83 6£t080/900Z OAV
HNMR (200MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.67 (d, J=6.4Hz, 3H), 3.39(s, 3H), 3.83(s, 3H),
3
5.41(q, J=6.4Hz, 1H), 6.77— 6.98(m, 2H), 7.01— 7.15(m, 1H), 7.72 (s, 1H) 実施例 18
MS m/z: 382 (M+H)+
1HNMR (300MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.36 (s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.26(s, 1
3
H), 6.78 (dd, J=3.0, 8.9Hz, 1H), 6.91— 6.97(m, 2H), 7.32-7.43(m, 5H), 7.44(s, 1H) 実施例 19 2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
実施例 1で得られた 4H チエノ [3, 2 c]クロメン 2—N, O ジメチルヒドロキシ カルボキサミド 0. 52gのテトラヒドロフラン 10ml溶液に、氷冷下メチルマグネシウムブ ロマイドのエーテル溶液(3molZl) l. 62mlを加え、同温度下 3時間攪拌した。反応 後 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチルーへキサン)で精製し、黄色粉末の表題化合 物(0. 41g)を得た。
MS m/z: 253 (M+Na)+
JHNMR (200MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.56 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.92—7.05 (m, 2H), 7
3
.19-7.30 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.43 (s, 1H)
以下、同様の方法により下記表に示す実施例 20〜36の化合物を得た。
[表 2]
+0Λ+η) οιε : ζ/ω
薦第
(Ηΐ 's)zfL '(Ηΐ 'ZHS =f 'P)9S"Z '(Ηΐ 'ΖΗ0·6 'S =f 'ΡΡ) 8ΓΖ (Ηΐ 'ΖΗ0·6=1" 'Ρ)88·9 HZ 'S)8S'S '(HS 's)8S"2: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
LSZ: ζ/ω sn
.TClOC/900Zdf/X3d οε 6£t080/900Z OAV
(Ηΐ '^SVL '(HS '^OVL-eVL '(Ηΐ fVL-9 O'L HZ 'ω)86·9- 8·9 HZ 'S)WS '(HS ' 8ΐ· : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
(HI 's) wi '(HI 'ω)ει'ζ- εο'ζ '{ηζ '^) 96·9— ε8·9 '{ηζ 's)ss"s '(HI ΐ9·ε- ε ·ε ¾)so — 88·ΐ 'ω) 8·ΐ- 6s'i: ( a) g ποαο 'ΖΗ兩 os) Η顺 HT
(HI ^)9VL '(Ηΐ 'ω)0ΓΖ-90·Ζ '{HZ 'ω) 86·9- 88·9 '{HZ ' s) Z' '(Ηΐ '^)ΖΥ£-9Ζ '(Η9 » !" 'Ρ) ΐ: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
662: ζ/ω SVi 圏第
'WZ HZ 'ω)06·ΐ- '(HS 'zHS'Z=f ' ·ΐ: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
+0Λ+η) Liz: ζ/ω sn
(HI '^fVL '(Ηΐ 'ω)80"Ζ '(HS ¾)26"9 '(HS '^)f Z' HZ 'zHS'Z=f 'b)S6 '(HS 'zHS" =f 'ί) ΖΊ : ( d) g ( Q 'ZH兩 OS) 顺 HT 薦第
VL '(Ηΐ 'ΖΗ8·8 'VZ= f 'ΡΡ) S0"Z '(Ηΐ'ζΗ8·8= f 'Ρ) S8"9 '{HZ <s) '(HS ^HVL= f Z6'Z '(HS 's) ZZ'Z '(HS 'ZW = f I: ( d) 9 (^QD 'ZH兩 OS) 顺 HT
+0Λ+η) 6 Z: ζ/ω sn
(HI 's)ifi '(HI 'zHS"T=f 'Ρ)8ΓΖ '(Ηΐ 'ZHO'S 'S"T=f 'PP) WL '(HI 'ZHO'S =f 'P)S8"9 '(HS 'WS '(HS 's)SS '(HS 's)92"2: ( d) 9 ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
X ) L9Z: ζ/ω sn
Ll£lO£/900ZdT/13d 6£t080/900Z OAV
(Ηΐ ^)WL '(Ηΐ 'ω)θΐ·Ζ— WTZ '{ΗΖ 'ω) 96·9— 88·9 '(Ηΐ '^HS •Z=f 'b)8S'S '(Ηΐ 's)9S '(HS 'zHS" =f 'Ρ)89·ΐ: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT 圏第
(Ηΐ '^SVL '(Ηΐ 'ra)8S" -TS- '(Ηΐ 'ra)82" -T Z'L '(Ηΐ 'ω)66·9- 88·9 HZ 's)f6'£ '(HS 's)9S"2: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
+( ) LSZ: ζ/ω sn
(HI 'zH9"2=f 'P)6S"Z '(HS 'ω)80·Ζ—66·9 '(Ηΐ ^HVS =f 'Ρ)ΐ8·9 HZ 'S) TS '(HS 's)IS '(HS ' ΐε : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT εε圏第
(Ηΐ 'ΖΗ8·8 '8 = f 'ΡΡ) 9Z'L '(Ηΐ 's) Ζ0· Z HZ 'ω) Z6"9-28"9 HZ 'S) 9S"S '(HS 's) Z 'Z: ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
(HI ^)WL '(HI 's)9S"Z '(H ΐ 's) 8'9 '(HS 's) z'q '(HS 's)9S"2 '(HS 's)SS : ( d) g ( 3Q3 'ZH兩 OS) 顺 HT τοε: ζ/ω sn
(HI 's) ZVL '(Ηΐ 'ΖΗ8·ΐ= f 'P) 6Z'L '(H ΐ 'ζΗ8·ΐ= f 'Ρ) LZ'L HZ 's) 8S"S '(HS 's) S : ( d) g ( 3Q0 'ZH兩 OS) 顺 HT
+0Λ+ ) 662: ζ/ω
οε圏第
(Η Ζ 'ω) 92"8 - ZVS '(Η ΐ 'ω) CZ"Z-T9"Z '(Η Ζ 'ω) 8S"Z-8^"Z '(Η Ζ 'ω) ·Ζ— '( Η Ζ 'ω) ε6·9- S8'9 '(Η Ζ 's) OS'S '(Η £ 's) 9S : ( d) g ( Q 'ζ 00S) 顺 HT
+0Λ+ ) 1 2: z/ui sn
圏第
Ll£lO£/900ZdT/13d 6£t080/900Z OAV
実施例 36
MS m/z: 337 (M+H)+
1HNMR (200MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.48(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.24(s, 1H), 6.78—6.98
3
(m, 3H), 7.08(s, 1H), 7.38- 7.46(m, 5H)
実施例 37 2 ァセチルー 7 プロポキシ—4H チエノ [3, 2— c]クロメンの合成 7 ヒドロキシクロマン一 4—オン 1. 8gのピリジン 5ml溶液に氷冷下べンゾイルク口 ライド 1. 6mlを加え、室温下 2時間攪拌した。反応終了後、氷水(100ml)—濃塩酸( 50ml)にあけ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸 ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 4ーォキソ 3, 4 ジヒドロー 2H—クロメン —7—ィルベンゾエイトの桃色粉末 3. lgを得た。
氷冷下ジメチルホルムアミド 1. 7mlにォキシ塩化リン 1. 4mlを滴下後、室温に昇温 し 2時間攪拌した。そこに先に得られた 4—ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 2H クロメン一 7—ィルベンゾエイト 3. Ogのクロ口ホルム 30ml溶液を氷冷下加えー晚加熱還流した 。反応後水を加え 1時間攪拌した後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ 別後、減圧下溶媒留去し、 4 クロ口 3 ホルミル— 2H クロメン— 7—ィルベンゾ エイトの黄色固体 3. 6gを得た。
[0133] 次に 2, 5 ジヒドロキシ一 2, 5 ジメチルー 1, 4 ジチアン 1. Ogのエタノール 15 ml溶液にトリェチルァミン 1. 7mlを滴下後、室温下 30分間攪拌した。そこに先に得 られた 4—クロ口一 3 ホルミル - 2H-クロメン 7 ィルベンゾエイトのエタノール 1 Oml溶液を室温下加え、 3時間加熱還流した。反応後析出した結晶を濾取し、ェタノ ールで洗浄し 2 -ァセチル -4H-チエノ [3, 2— c]クロメン 7 ィルベンゾエイト の褐色粉末 2. 6gを得た。
[0134] ここで得られた 2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2 c]クロメンー7—ィルベンゾエイ ト 2. 3gのエタノール:テトラヒドロフラン(1: 1) 40ml溶液に水酸化カルシウム 720mg を加え、室温下 1時間攪拌した。反応後水を加え、 6N塩酸を加え反応液を酸性にし た。析出した結晶を濾取し、エタノールで再結晶し 2 ァセチルー 7 ヒドロキシ— 4 H チエノ [3, 2— c]クロメンの褐色粉末 1. lgを得た。
ここで得られた 2—ァセチル - 7-ヒドロキシ -4H-チエノ [ 3 , 2— c]クロメン 500mg のジメチルホルムアミド 5ml溶液に炭酸カルシウム 420mg、ヨウ化プロピル 0. 3mlを 加え室温下一晩攪拌した。反応後セライトろ過し酢酸ェチルを加え、有機層を水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した 。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一(5%酢酸ェチルーへキサン)で精製し、黄色粉末の表題化合物(560mg)を得た
[0135] [表 3]
[0136] 以下、同様の方法により下記表に示す実施例 38、 39の化合物を得た。
[0137] [表 4]
2—ァセチルー 8—フルオロー 4H—チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 78gのエタノール 1 Oml溶液に、窒素置換氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 0. 30gをカ卩え、室温下 2時間
攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、氷冷下飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一(20%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、黄色油状物質の表題化合物(0. 79g) を得た。
以下、同様の方法により下記表に示す実施例 41〜47の化合物を得た。
[表 5-1]
40 H 8— F Me MS m/z : 249 (M- H)—
'HNMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 1.61 (d, 7=6.4Hz, 3H), 5.01-5.16 (m, IH), 5.18(s, 2H), 6.7l(s, 1H), 6.75— 6.89 (m, 2H) , 6.91-6.99(ni, IH)
4 1 H 8 -Me Me MS m/z : 247 (M+H) +
'HNMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 1.61 (d, J=6.6Hz, 3H), 4.98-5.15 (m, IH), 5.17(s, 2H) , 6.70(s, 1H), 6.81(d, ^7. OHz, IH), 6, 94(dd, J=2.5, 7.0Hz), 7.06 (d, J=2.5Hz, IH)
4 2 H 8 -M e E t MS m/z : 261 (M+H)+
¾匿 R (200MHz, CDC13) 6 (ppm): 0.99 (t, J =7.5Hz, 3H), 1.78-1.98 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 4.73-4.87 (m, IH) , 5.18 (s, 2H) , 6.78 (s, IH) , 6.81 (d, J=7.8Hz, IH) , 6.93 (dd, J=2.1, 7.8Hz, IH) , 7.06 (d, J =2.1Hz, IH)
4 3 H 8 - P r O Me MS m/z : 273 (M- 0H) +
IH丽 R (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1, 03 (t, 7=7.4 Hz, 3 H), 1.61 (d, ^6,4 Hz, 3 H), 1.71-1.87 (m, 2 H), 1.95 (d, ゾ =4, 4 Hz, 1 H), 3.90 (t, ゾ =6.6 Hz, 2 H), 5,02—5.16 (m, 1 H) , 5.19 (s, 2 H), 6.44-6.53 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.10-7.20 (m, 1 H) 表 5- 2]
実施例 R12 R10 データ
44 H 7-H2NCOCH30 Me MS m/z : 328 (M+Na) +
1H匪 R (300 MHz, DMS0-D6) δ (ppm): 1.42 (d, /=6.4 Hz, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 4.83-5.01 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H) , 5.60 (d, J= .8 Hz, 1 H), 6.48-6.61 (m, 2 H), 6.75 (d, ^O.9 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8. Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H)
45 H 7-NCCH2O Me MS m/z : 270 (M- 0H) +
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.61 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 1.98 (d, J= .7 Hz, 1 H) , 4.75 (s, 2H), 4.98-5.19 (m, 1 H) , 5.23 is, 2 H) , 6.52-6.60 (m, 2 H) , 6.70 (s, 1 H), 7.21 (d, ゾ =9.3 Hz, 1 H)
46 Me 8-F Me MS m/z : 263 (M- H) -
'HNMR {200MHz, CDC13) δ (ppm): 1.62 (d, J=T. OHz, 6H), 5.11 (q, ^6.3Hz, 1H), 5.36 (q, 6.3Hz, 1H), 6.73{s, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.90- 7.05 (m, 1H)
47 P h 8 Me O Me MS m/z : 361 (M+Na) +
'HNMR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 1.57 (d, /=6.6Hz, 3H), 3.81(s, 3H) , 4.98— 5.10 (m, 1H), 6.22{s, 1H), 6.44 (d, ^5.7Hz, 1H) , 6.70 (dd, J=5.7, 6.2Hz, 1H), 6.85(s, 1H) , 6.88(d, j¾.2Hz, 1H), 7.27- 7.49 ( 5H) 実施例 48 8 フルオロー 2 ヒドロキシメチル一 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの合 成
ェチル 8 フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 2—カルボキシレート 5.0 gのテトラヒドロフラン 50ml溶液に、氷冷下水素化アルミニウムリチウム 0.68gをカロえ 、同温度下 1時間攪拌した。反応後飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、セライトろ 過し酢酸ェチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(50%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、黄色粉末の表題化合物(3. 9g)を得
[0142] [表 6]
[0143] 以下、同様の方法により下記表に示す実施例 49の化合物を得た。
実施例 49
[0144] [表 7]
[0145] 実施例 50 8 フルオロー 2—メトキシメチルー 4H—チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
60%油性水素化ナトリウム 0. 10gをへキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド 5ml を加え、氷冷下実施例 40で得られた 8 フルォロ 2 ヒドロキシメチル 4H チ エノ [3, 2— c]クロメン 0. 50gのジメチルホルムアミド 3ml溶液をカ卩えた。室温下 15 分攪拌後、氷冷下ヨウ化メチルを加え、同温度下 3時間攪拌した。反応後水を加え酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1 0%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、褐色油状物の表題化合物(0. 34g)を得た。
[0146] [表 8]
実施例 化 造式 データ
5 0 MS m/z : 250 (M+)
^MR (200MHz, CDC13) δ (ppm): 3. 42 (s, 3H), 4 f 丁 . 61 (s, 2H) , 5. 21 (s, 2H) , 6. 75 (s, 1H) , 6. 78
F -6. 89 (ra, 2H) , 6. 93 (dd, , J =2. 6, 9. 3Hz, 1H)
[0147] 以下、同様の方法により下記表に示す実施例 51〜53の化合物を得た。
[0148] [表 9]
[0149] 実施例 54 1— (8—フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 2—ィル)ェチルァ セテートの合成
実施例 40で得られた化合物 8 フルォロ 2 ヒドロキシメチル 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 30gのクロ口ホルム 5. Oml溶液に氷冷下無水酢酸 0. 13ml,ピリジ ン 0. 20mlを加え、室温に昇温し 5時間攪拌した。反応後水を加え、酢酸ヱチルで抽 出し、有機層を飽和塩ィ匕アンモニア水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチルーへキサン)で精製し、緑色油状 物質の表題化合物 (0. l lg)を得た。
[0150] [表 10]
[0151] 以下、同様の方法により下記表に示した実施例 55の化合物を得た。
[0152] [表 11]
[0153] 実施例 56 8—フルオロー 2— (1— (ヒドロキシィミノ)ェチル)—4H—チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
2—ァセチルー 8—フルオロー 4H—チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 50gのピリジン溶 液に塩酸ヒドロキシァミン 0. 17gを加え室温下 3日間攪拌した。反応後 5%塩酸を加 え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 10%酢酸ェチルーへキサン溶出部より、淡黄色粉末の表題化合物(0 . 13g)と 15%酢酸ェチル—へキサン溶出部より先に得られた表題ィ匕合物の幾何異 性体の黄色粉末 (0. 21g)を得た。
[0154] [表 12]
[0155] 以下、同様の方法により下記表に示した実施例 57, 58の化合物を得た。
[0157] 実施例 59 8 フルオロー 2— (1—(メトキシカルボ-ルメチルォキシィミノ)ェチル) —4H チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
実施例 58で得られた 8 フルォロ 2— (1— (カルボキシメチルォキシィミノ)ェチ ル)一 4H—チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 40gのジメチルホルムアミド 5ml溶液に t—ブ トキシカリウム 0. 23g、ヨウ化メチル 0. 13mlを順次カ卩え、室温下一晩攪拌した。反応 後水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(15%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、黄色粉末 0. 37gを得た。これを エタノールより再結晶し、淡黄色粉末の表題化合物 (0. 18g)を得た。
[0158] [表 14]
[0159] 実施例 60 8 フルオロー 2 ヒドロキシァセチル 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの 合成
8—フルオロー 4H—チエノ [3, 2— c]クロメンー2—力ルボン酸 3. 5gの塩化チォ- ル 10ml溶液に、ジメチルホルムアミド 1滴を加え 2時間加熱還流した。反応後減圧下 溶媒留去し、トリス(トリメチルシリルォキシ)エチレン 13. 5mlをカ卩え、 130°C油浴上 で 1時間加熱した。反応後水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を ろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をクロ口ホルムで洗浄し、褐色粉末の表題化合 物(2. 8g)を得た。
[0160] [表 15]
[0161] 実施例 61 8—フルオロー 2— (3—ジェチルァミノ一 1—ォキソプロピル)一 4H—チ エノ [3, 2— c]クロメンの合成
2—ァセチルー 8—フルオロー 4H—チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 50gの 1, 3—ジォ キソラン 2ml溶液に塩酸ジェチルァミン 0. 27g、濃塩酸 1滴を加え、 90°C油浴上 8時 間攪拌した。反応後水を加え酢酸ェチルで洗浄後、水層に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液をカ卩ぇ中和し、酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、無色油状物の表題化合 物(0. 32g)を得た。
[0162] [表 16]
[0163] 実施例 62 8—フルオロー 2— ( (5—エトキシカルボ-ル)ピラゾールー 3—ィル)—4
H チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
60%油性水素化ナトリウム 0. 52gをへキサンで洗浄後、エタノール 20mlを徐々に 加え、次いで 2 ァセチルー 8 フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 3. lg、シ ユウ酸 1. 8mlのエタノール 30ml溶液をカ卩え、 8時間加熱還流した。反応後溶媒を減 圧留去し水をカ卩え、析出物をろ過、酢酸ェチルで洗浄し 2—エトキサリルァセチルー 8 フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン Na塩の褐色粉末 3. lgを得た。
ここで得られた 2 エトキサリルァセチル 8 フルォロ 4H チエノ [3, 2— c]クロ メン Na塩 0. 5gのエタノール 10ml、水 lmlの混合溶液に、ヒドラジン 1水和物 0. 08 ml、酢酸 0. 09mlを加え室温下一晩攪拌した。反応後水を加え析出物をろ過し、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー(25%酢酸ェチルーへキサン)で精製し、褐色粉末 0 . 24gを得た。これをエタノールより再結晶し、褐色粉末の表題ィ匕合物(0. 18g)を得 た。
[0164] [表 17]
[0165] 以下、同様の方法により下記表に示した実施例 63〜67の化合物を得た。
[0166] [表 18]
実施例 68 8—メチル 2— (ピラゾールー 3—ィル) 4H チエノ [3, 2— c]クロメ ンの合成
実施例 22で得られた 2 ァセチル 8 メチル 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 1 . Ogをジメチルホルムアミド 1. Oml、ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール 1. 7m 1、ピロリジン 1. Omlに溶解し、 4時間加熱還流した。反応後減圧下溶媒留去し、反応 後水を加えクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、 8—フルォロ— 2— (3- (ピロリジ ン— 1—ィル)アタリロイル)— 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの黄色粉末 1. 6gを得た
ここで得られた 8 フルオロー 2—(3 (ピロリジン 1 ィル)アタリロイル) 4H— チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 36gのエタノール 10ml溶液に、ヒドラジン 1水和物 67mg 、酢酸 80mgを加え 7時間加熱還流した。室温に冷却し析出物をろ過、エタノールで 洗浄し、淡黄色粉末の表題化合物 (0. 14g)を得た。
[0168] [表 19]
[0169] 以下、同様の方法により下記表に示した実施例 69の化合物を得た。
[0170] [表 20]
[0171] 実施例 70 8—メチル—2— ( (3 トリフルォロメチル)イソォキサゾール—5—ィル) —4H チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
60%油性水素化ナトリウム 0. 36gをへキサンで洗浄後、ジメチルホルムアミド 10ml を加え、氷冷下実施例 22で得られた 2 ァセチル— 8—メチル—4H チエノ [3, 2 —c]クロメン 2. Ogのジメチルホルムアミド 6ml溶液を滴下し同温度下 10分間攪拌し た。同温度下トリフルォロ酢酸ェチル 2. Omlを加え、室温下 3日間攪拌した。反応後 5%塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去、残留物をエタノールで洗浄し、 8 フルオロー 2— (トリフルォロメチルカルボ-ル)ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c ]クロメンの黒色油状物 2. 7gを得た。
ここで得られた 8 -フルォロ 2 (トリフルォロメチルカルボ-ル)ァセチル 4H— チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 50gのエタノール 10ml溶液に、塩酸ヒドロキシルァミン 0 . 12g、酢酸ナトリウム 0. 15gを加え、 10時間加熱還流した。反応後析出物を酢酸ェ チルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別 後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチ ル—へキサン)で精製し、 8—フルォロ一 2— (3—ヒドロキイミノ一 3—トリフルォロメチ ル)プロピオ-ルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの橙色粉末 0. 43を得た。
ここで得られた 8 -フルォロ 2— (3 ヒドロキイミノ 3 トリフルォロメチル)プロピ ォ-ル—4H チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 33gのエタノール 10ml溶液に、濃硫酸 1 滴を加え 18時間加熱還流した。反応後水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留 去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチル—へキサン)で 精製し、黄色粉末の表題化合物 (40mg)を得た。
[0172] [表 21]
[0173] 実施例 71 2 ェチル 8 フルオロー 4H—チエノ [3, 2— c]クロメンの合成
2 ァセチルー 8 フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 50gのトリフルォロ 酢酸 5. Oml溶液にトリェチルシラン 0. 80mlをカ卩え、室温でー晚攪拌した。反応後 氷冷下水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ 別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェ チル—へキサン)で精製し、黄色油状物質の表題化合物 (0. 36g)を得た。
[0174] [表 22]
実施例 化学構造式 データ
7 1 MS m/z : 235 (M+H) +
^MR (200MHz, CDC13) 8{ppm): 1. 34 (t, J=8. 0Hz, 3H) , 2. 86 {q, J=8. 0Hz, 2H) , 5. 19 (s, 2H) , 6. 56 (s, 1H) , 6. 71-6. 94 (m, 3H)
F
[0175] 実施例 72 2—イソプロべ-ルー 8—メチル 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの合成 窒素置換下、実施例 22で得られた 2 ァセチル— 8—メチル—4H チエノ [3, 2 — c]クロメン 0. 50gのテトラヒドロフラン 10ml溶液に氷冷下テツべ試薬 4. 5mlをカロえ 、室温で一晩攪拌した。反応後酢酸ェチル、 0. 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 室温で 30分間攪拌した。有機層を単離し、水、飽和食塩水溶液で順次洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチルーへキサン)で精製後、エタノールで再結 晶し、黄色油状物質の表題ィ匕合物(50mg)を得た。
[0176] [表 23]
[0177] 以下、同様の方法により下記表に示した実施例 73の化合物を得た。
[0178] [表 24]
8 フルオロー 4H チエノ [3, 2 c]クロメン一 2—カルバルデヒド 1. Ogのテトラヒ
ドロフラン 100ml溶液に 1— (トリフエ-ルフォスフオラ-リデン) 2 プロパノン 6. 8g を加え、 4時間加熱還流した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ 別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸ェ チル—へキサン)で精製後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の表題ィ匕合物(0. 95 g)を得た。
[0180] [表 25]
[0183] 実施例 76 4— (8 フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 2—ィル)ブタン一 2 オンの合成
実施例 75で得られた (3E)— 4 (8 フルォロ 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 2 —ィル)ブタ一 3 ェン一 2—オン 0. 95gエタノール 50ml溶液に 10%パラジウム一 炭素を加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セライトろ過した後、減圧下 溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチルーへキサ ン)で精製し、黄色粉末の表題化合物 (0. 64g)を得た。
[0184] [表 27]
実施例 化 造式 データ
7 6 MS m/z : 299 (M+Na) +
1匪!? (200MHz, CDC13) δ (ppm): 2. 19 (s, 3H) , 2.
V o 83 (t, 7. OHz, 2H) , 3. 10 (t, J=7. OHz, 2 H) , 5.
F 17 (s, 2H) , 6. 55 (s, 1H), 6. 68-6. 96 (ra, 3H)
[0185] 実施例 77 2— (8—メチル 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 2—ィル)プロパン一 2 オールの合成
窒素置換下、実施例 22で得られた 2 ァセチル— 8—メチル—4H チエノ [3, 2 — c]クロメン 0. 50gのテトラヒドロフラン 10ml溶液に一 78°Cで 1. 1Mメチルリチウム/ ジェチルエーテル溶液 3. 9mlを滴下し、同温度下で 3時間、氷冷下 3時間、室温下 一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(10%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、茶褐色油状物質の表題化合物(0. 29 g)を得た。
[0186] [表 28]
[0187] 実施例 78 1— (8 フルオロー 5,5 ジォキシド一 4H チエノ [3, 2— c]チォクロメ ン一 2—ィル)エタノンの合成
実施例 33で得られた 8 フルオロー 4H チエノ [3, 2— c]チォクロメン 0. 50gのク ロロホルム 10ml溶液にメタ—クロ口過安息香酸 0. 33gカ卩え、室温下ー晚攪拌した。 反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(35%酢 酸ェチル—へキサン)で精製し、茶褐色粉末の表題化合物 (0. 21g)を得た。
[0188] [表 29]
[0189] 実施例 79 1— (2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8—ィル)プロパン
1 オンの合成
実施例 21で得られた 2 ァセチルー 8 ブロモー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 1 . Ogのトルエン 50ml溶液に 2, 2 ジメチルー 1, 3 プロパンジオール 1. 68g、 p— トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム塩 lOmgをカ卩え、ー晚加熱還流した。反応後水をカロ え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧 下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸ェチルーへキ サン)で精製し、 8 ブロモ—2— (2,5,5 トリメチル—1,3 ジォキサン— 2—ィル) — 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの茶褐色粉末 0. 92gを得た。
[0190] 窒素置換下、ここで得られた 8 ブロモ—2— (2,5,5 トリメチル—1,3 ジォキサ ン一 2—ィル) 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 47gのテトラヒドロフラン 5ml溶液に — 78°Cで 2. 5Mn—ブチルリチウム/へキサン溶液 0. 49mlを 15分間かけて滴下し た。次にプロピオン酸ェチル 0. 14mlを滴下した後、 78°Cで 30分間攪拌した。反 応終了後飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、室温に昇温し、酢酸ェチルを用いて 抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧 下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%酢酸ェチルーへキ サン)で精製し、 1— [2— (2,5,5 トリメチル 1,3 ジォキサン— 2—ィル)—4H チ エノ [3, 2— c]クロメンー8 ィル]プロパンー1 オンの無色油状物質 60mgを得た。
[0191] ここで得られた1 [2— (2,5,5—トリメチル1,3—ジォキサンー2—ィル)ー411ーチ エノ [3, 2— c]クロメン一 8—ィノレ]プロパン一 1—オン 60mgのテトラヒドロフラン 5ml 溶液に氷冷下 10%塩酸水溶液 3mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応後水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下 溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸ェチル キサ ン)で精製後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の表題ィ匕合物(lOmg)を得た。
[0192] [表 30]
[0193] 実施例 80 2 ァセチルー N ェチルー N [(ェチルァミノ)カルボ-ル ]—4H チ エノ [3, 2— c]クロメンー8 カルボキサミドの合成
実施例 21で得られた 2 ァセチルー 8 ブロモー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 1 . Ogのトルエン 50ml溶液に 2, 2 ジメチルー 1, 3 プロパンジオール 1. 68g p— トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム塩 lOmgをカ卩え、ー晚加熱還流した。反応後水をカロ え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧 下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸ェチル キ サン)で精製し、 8 ブロモ—2— (2,5,5 トリメチル—1,3 ジォキサン— 2—ィル) — 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの茶褐色粉末 0. 92gを得た。
[0194] 窒素置換下、ここで得られた 8 ブロモ—2— (2,5,5 トリメチル—1,3 ジォキサ ン一 2—ィル) 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 45gのテトラヒドロフラン 5ml溶液に — 78°Cで 2. 6Mn—ブチルリチウム/ キサン溶液 0. 47mlを 15分間かけて滴下し た。次にェチルイソシァネート 0. 09mlを滴下した後、 78°Cで 30分間攪拌した。反 応終了後飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、室温に昇温し、酢酸ェチルを用いて 抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧 下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸ェチル キ サン)で精製し、 N -ェチル N [(ェチルァミノ)カルボ-ル] 2— (2,5,5 トリメチ ルー 1,3 ジォキサン一 2—ィル) 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8—カルボキサ
ミドの黄色油状物質を得た。
[0195] ここで得られた N -ェチル N [(ェチルァミノ)カルボ-ル] 2— (2, 5 , 5 トリメチ ルー 1,3 ジォキサン一 2—ィル) 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8—カルボキサ ミドのテトラヒドロフラン 5ml溶液に氷冷下 10%塩酸 3mlをカ卩え、室温下一晩攪拌し た。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸ェチルーへキサン)で精製後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の表題化合物( 36mg)を得た。
[0196] [表 31]
[0197] 実施例 81 ェチル(2E)— 3— (2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメンー8— ィル)アタリレートの合成
実施例 21で得られた 2 ァセチルー 8 ブロモー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン 1 . Ogのトルエン 50ml溶液に 2, 2 ジメチルー 1, 3 プロパンジオール 1. 68g、 p— トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム塩 10mgをカ卩え、ー晚加熱還流した。反応後水をカロ え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧 下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸ェチルーへキ サン)で精製し、 8 ブロモ—2— (2,5,5 トリメチル—1,3 ジォキサン— 2—ィル) — 4H チエノ [3, 2— c]クロメンの茶褐色粉末 0. 92gを得た。
[0198] ここで得られた 8 ブロモー 2— (2,5, 5 トリメチノレ 1,3 ジォキサン 2 ィル) — 4H—チエノ [3, 2— c]クロメン 0. 50gのァセトニトリル 5ml溶液にアクリル酸ェチ
ル 0. 15ml,酢酸パラジウム 72mg、トリ一 o トリルホスフィン 0. 16g、トリェチルアミ ン 0. 50mlを加え、ー晚加熱還流した。反応終了後濾過し、ろ液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ シゥムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(5%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、ェチル(2E)— 3— [2— (2, 5,5 トリメチル 1,3 ジォキサン一 2—ィル) 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8 ィル]アタリレートの黄色油状物質 80mgを得た。
[0199] ここで得られたェチル(2E)— 3— [2— (2,5,5 トリメチルー1,3 ジォキサンー2— ィル) 4H -チエノ [3, 2-c]クロメン一 8 ィル]アタリレート 80mgのエタノール 50 ml溶液に濃塩酸数滴加え、室温で一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、黄 色粉末の表題化合物(55mg)を得た。
[0200] [表 32]
[0201] 実施例 82 (2E)— 3— (2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8—ィル)ァ クリル酸の合成
実施例 81で得られたェチル(2E)— 3— (2 ァセチル— 4H チエノ [3, 2— c]ク ロメン 8 ィル)アタリレート 0. 22gのエタノール 50ml、水 5mlの混合溶液に水酸化 ナトリウム 40mgを加え、一晩加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し、 1M塩酸を 加え析出した結晶をろ取し、茶色粉末の表題化合物(0. 20g)を得た。
[0202] [表 33]
実施例 化 造式 データ
8 2 MS m/ z : 299 (M-H) -
¾ NMR (200丽 z, DMS0-D6) 6 (ppm): 2. 5 l (s, 3H) o , 5. 37 (s, 2H), 6. 55 (d, J=15. 8Hz, 1H), 6. 84-7.
14 (m, 1H), 7. 58 (d, J=15. 8Hz, 1H), 7. 56- 7. 72 (m
C02H , 1H) , 7. 82 (s, 1H), 7. 83-7. 95 (m, 1H)
[0203] 実施例 83 ェチル 3— (2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8—ィル)プ 口ピオネートの合成
実施例 81で得られたェチル(2E)— 3— (2 ァセチル— 4H—チエノ [3, 2— c]ク ロメン一 8—ィル)アタリレート 0. 21gのエタノール 4ml、テトラヒドロフラン 2mlの混合 溶液に 10%パラジウム—炭素 20mgを加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反 応後セライトろ過した後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(10%酢酸ェチル—へキサン)で精製し、黄色粉末の表題化合物(0. 21g)を得 た。
[0204] [表 34]
[0205] 実施例 84 3— (2 ァセチルー 4H チエノ [3, 2— c]クロメン一 8—ィル)プロピオン 酸の合成
実施例 83で得られたェチル 3— (2 ァセチル -4H-チエノ [3, 2— c]クロメン 8 ィル)プロピオネート 0. 21gのエタノール 5ml、水 lmlの混合溶液に水酸化ナトリウ ム 38mgを加え、一晩加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し、 1M塩酸を加え析 出した結晶をろ取し、黄色粉末の表題化合物 (0. 14g)を得た。
[0206] [表 35]
実施例 化学構造式 データ
8 4 MS ra/ z : 301 (M - H)—
:H NMR (200 MHz, DMS0-D6) 5 (ppm): 2. 49 ( s, 3H) o , 5. 26 ( s, 2H) , 6. 90 (d, J=8. 4Hz , 1H) , 7. 16 (dd ,
J=l . 8, 8. 4Hz, 1H) , 7. 34 (d , J= l . 8Hz , 1H) , 7. 8
C02H l ( s, 1H)
[0207] 実施例 85 2 ァセチルー 8—メチルー 2,4 ジヒドロクロメノ [4, 3— c]ピラゾールの 合成
6—メチノレー 4 クロマノン 0. 5gにジメチノレホノレムアミド 0. 72ml、ピロリジン 0. 77 ml、ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 1. 2mlをカ卩え、 1. 5時間加熱還流した 。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で 順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸ェチルーへキサン)で精製し、 ( 3Z)— 6 メチル 3 (ピロリジン 1 ィルメチレン) - 2,3-ジヒドロ 4H クロメン 4 オンの褐色油状物質 0. 36gを得た。
[0208] ここで得られた (3Z) - 6 メチル 3 (ピロリジン 1—ィルメチレン) 2, 3 ジヒド 口一 4H クロメン一 4—オン 0. 36gのエタノール 10ml溶液にヒドラジン 1水和物 0. 08ml、酢酸 0. 09mlを加え、室温下一晩攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒留去し、 8—メチルー 1 ,4ージヒドロクロメノ [4, 3— c]ピラゾールの褐色油状物質を得た。
[0209] ここで得られた 8—メチルー 1,4ージヒドロクロメノ [4, 3— c]ピラゾールのテトラヒドロ フラン 5ml溶液に 60%油性水素化ナトリウム 55mg、無水酢酸 0. 1mlを加え、室温 下 4時間攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和塩ィ匕 ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減 圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸ェチルーへ キサン)で精製後、エタノールで再結晶し、黄色結晶の表題ィ匕合物 (0. 13g)を得た
[0210] [表 36]
実施例 化学構造式 データ
8 5 MS m/z : 251 (M+Na) +
^MR (200MHz, CDC13) δ (ppm) : 2. 35 (s, 3H) , 2. 7 5 {s, 3H) , 5. 23 (s, 2H) , 6. 90 (d, J=8. 4Hz, 1H) , Me 7. 12 (dd, J=2. 2, 8. 4Hz, 1H) , 7. 67 {d, J=2. 2Hz,
1H), 8. 03 (s, 1H)
[0211] 試験例「SREBP-lc mRNA発現抑制試験」
ヒト肝臓由来 Chang Liver(ATCC #CCL- 13)を使用した。 Chang Liver細胞を検体の 存在下で、 10%FBSを含むダルベッコ改変イーグル培地を用いて 37°C、 5%炭酸ガス存 在下で 24時間培養した。培養終了後、 RNeasy96キット(キアゲン社)を用いて細胞か ら RNAを回収し、リアルタイム RT-PCR〖こより SREBP-lc mRNAの発現量を定量した。
[0212] TaqMan EZ RT- PCRキット(アプライドバイォシステムズ社製)を使用し、逆転写反 応と SREBP-lcの特異的増幅反応をワンステップで行った。増幅するためのプライマ 一は SREBP- 1の配列(Genbank Accession#AH004383, U00968)を基に市販のソフト ウェア(Primer Express,アプライドバイオシステムズ社)を用いて設計し、フォワード 5, - ACGCCCCAAGGGCG - 3'、リノくース 5, - GAAGCATGTCTTCGAAAGTGCA- 3'、 TaqManプローブには 5,- CGCAGATCGCGGAGCCATGG -3,を使用した。
[0213] 反応は ABI PRISM7700 (アプライドバイオシステムズ社)を使用し、最初に 60°Cで 30 分の逆転写反応、 95°Cで 5分の不活化反応を行った後、 94°Cで 20秒、 62°Cで 1分間 の反応を 40サイクル繰り返した。通常、 TaqManプローブの 5'末端に修飾されている 蛍光色素 FAMは、同じく 3'末端に修飾される蛍光色素 TAMRAによって消光されて いる力 耐熱性 DNAポリメラーゼによる増幅反応に伴うェキソヌクレアーゼ活性によつ て、蛍光色素 FAMが遊離する。その量がテンプレートとなる mRNA量に依存すること から、 SREBP-lc発現を定量することができる。以上の手法を用いて、実施例 22及び 45の化合物の発現抑制作用を評価した。
[0214] その結果を表 37に示す。
[0215] [表 37]
実施例 2 2 4 5
IC50値 2 0 n M 7 9 n M
産業上の利用可能性
本発明の三環性ィ匕合物は、 SREBP-lcの発現を抑制することから肝臓中のトリグ リセリド低下作用および血糖値低下作用を有するため、糖尿病、高脂血症、脂肪 肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等)、 メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防'治療薬を提供することが可 能となる。
Claims
{式中、 A環は、下記式 (A— 1)
(A-1)
下記式 (A— 2)
(A-2)
又は下記式 (A— 3)
(A-3)
(式中、 R4は水酸基で置換された炭素原子数 1〜10のアルキル基、炭素原子数 1〜 6のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜6の ァシル基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜6のァシロキ シ基で置換された炭素原子数 1〜6のアルキル基、無置換もしくは水酸基、ァセチル 基、トリフルォロアセチル基、フエ-ル基、エトキサリル基又は炭素原子数 1〜6のァ ルキルアミノ基で置換された炭素原子数 2〜 10のァシル基、炭素原子数 1〜6のアル キル基、炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のァシル基で置換され た炭素原子数 2〜6のァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で 置換された炭素原子数 2〜6のアルケニル基、炭素原子数 1〜10のアミド基、炭素原
子数 1〜6のィミノアルキル基、炭素原子数 1〜6の(ヒドロキシィミノ)アルキル基、無 置換もしくはカルボキシル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換 された炭素原子数 1〜6のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6のイミノアルキ ル基、カルボキシル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボニル基、無置換もしく は炭素原子数 1〜6のアルキル基、トリフルォロメチル基又は炭素原子数 2〜6のアル コキシカルボニル基で置換されたピラゾリル基又は無置換もしくは炭素原子数 1〜6 のアルキル基、トリフルォロメチル基又は炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル 基で置換されたイソォキサゾィル基を示す。)を示し、 Yは酸素原子、ィォゥ原子又は SOを示し、 R1は水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又はフエ二ル基を示し、
2
R2及び R3は 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2及び R3は、同一又は異 なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、カルボキシメト キシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換されたメトキシ基、シァノ メトキシ基、力ルバモイルメトキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2 〜 10のァシル基、水酸基、ベンゾィルォキシ基、カルボキシル基で置換された炭素 原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換され た炭素原子数 1〜6のアルキル基、カルボキシル基で置換された炭素原子数 2〜6の ァルケ-ル基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル基で置換された炭素原子 数 2〜6のアルケニル基又は炭素原子数 1〜: L0のアミド基を示す。 }で表される三環 性化合物又はその医薬上許容される塩。
下記式 (I)
{式中、 A環は、下記式 (A— 1)
(式中、 R4は 1ーヒドロキシェチル基を示す。)を示し、 Yは酸素原子を示し、 R1は水素 原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R2及び R3は 6位、 7位、 8位又は 9 位のいずれか〖こ置換し、 R2及び R3は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子 、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、シァノメトキシ 基又は力ルバモイルメトキシ基を示す。 }である請求項 1記載の三環性化合物又はそ の医薬上許容される塩。
下記式 (I)
{式中、 A環は、下記式 (A— 1)
[化 8] か4
(A- 1)
(式中、 R4はァセチル基を示す。)を示し、 Yは酸素原子を示し、 R1は水素原子を示し 、 R2及び R3は 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2及び R3は、同一又は 異なって、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、シァノメトキシ基又は力ルバモイルメトキシ基を示す。ただし、 R2 が水素原子であるとき R3が 8位フッ素原子である場合を除く。 }である請求項 1記載の 三環性化合物又はその医薬上許容される塩。
[4] 請求項 1〜3のいずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分と
する SREBP-lc発現抑制剤。
[5] 請求項 1〜3のいずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分と
するトリグリセライド低下剤。
[6] 請求項 1〜3のいずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分と
する血糖値低下剤。
[7] 請求項 1〜3いずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有効 成分とす
る糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシ ンド
ローム、シンドローム Xの予防又は治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005021005 | 2005-01-28 | ||
JP2005-021005 | 2005-01-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2006080439A1 true WO2006080439A1 (ja) | 2006-08-03 |
Family
ID=36740463
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2006/301317 WO2006080439A1 (ja) | 2005-01-28 | 2006-01-27 | 三環性化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2006080439A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103635470A (zh) * | 2011-09-22 | 2014-03-12 | 株式会社德山 | 色烯化合物及固化性组合物 |
JP2014517848A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-07-24 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | NOTUMペクチンアセチルエステラーゼの4H−チエノ[3,2−c]クロメン系阻害剤及びその使用方法 |
US9139557B2 (en) | 2006-12-29 | 2015-09-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3624102A (en) * | 1969-05-21 | 1971-11-30 | Warner Lambert Co | Substituted benzopyranopyrazoles |
JPS61194081A (ja) * | 1985-02-23 | 1986-08-28 | ズイマ ソシエテ アノニム | 三環式化合物 |
JPS61233688A (ja) * | 1985-03-26 | 1986-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン縮合複素環化合物 |
WO1997019087A1 (en) * | 1995-11-17 | 1997-05-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Tricyclic herbicidal heterocycles |
JP2002238499A (ja) * | 2001-02-14 | 2002-08-27 | Asahi Denka Kogyo Kk | 高トリグリセリド血症治療剤 |
JP2003501359A (ja) * | 1999-06-01 | 2003-01-14 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 三環式ベンゾイルシクロヘキサンジオン誘導体 |
WO2003102019A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression |
JP2005013215A (ja) * | 2003-02-20 | 2005-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 転写制御シスエレメント及びそれに特異的に結合する転写調節因子並びにそれらの用途 |
-
2006
- 2006-01-27 WO PCT/JP2006/301317 patent/WO2006080439A1/ja not_active Application Discontinuation
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3624102A (en) * | 1969-05-21 | 1971-11-30 | Warner Lambert Co | Substituted benzopyranopyrazoles |
JPS61194081A (ja) * | 1985-02-23 | 1986-08-28 | ズイマ ソシエテ アノニム | 三環式化合物 |
JPS61233688A (ja) * | 1985-03-26 | 1986-10-17 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン縮合複素環化合物 |
WO1997019087A1 (en) * | 1995-11-17 | 1997-05-29 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Tricyclic herbicidal heterocycles |
JP2003501359A (ja) * | 1999-06-01 | 2003-01-14 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 三環式ベンゾイルシクロヘキサンジオン誘導体 |
JP2002238499A (ja) * | 2001-02-14 | 2002-08-27 | Asahi Denka Kogyo Kk | 高トリグリセリド血症治療剤 |
WO2003102019A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression |
JP2005013215A (ja) * | 2003-02-20 | 2005-01-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 転写制御シスエレメント及びそれに特異的に結合する転写調節因子並びにそれらの用途 |
Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
BOLLETTINO SCIENTIFICO DELLA FACOLTA DI CHIMICA INDUSTRIALE DI BOLOGNA, vol. 27, no. 4, 1969, pages 279 - 287 * |
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 112, no. 19, 7 May 1990, Columbus, Ohio, US; abstract no. 178729P, SEKHAR B.C. ET AL.: "A simple and convenient method for the synthesis of condensed thiophene derivatives starting from heterocyclic chloro aldehydes. Part II" XP002999602 * |
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 72, no. 21, 25 May 1970, Columbus, Ohio, US; abstract no. 111328U, RICCI A. ET AL.: "New heterocyclic systems. III. Heterocycles containing a fused thiophene ring" page 391; XP002999605 * |
GRAFFE B. ET AL.: "Reactivity of cyclic beta-enaminones. II. Direct cyclocondensation of amidines, hydrazines, and hydroxylamine with 3-(pyrrolidinomethylene)-4-chromanone", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 23, no. 6, 1986, pages 1753 - 1756, XP000612114 * |
PADWA A. ET AL.: "Intramolecular 1,3-bipolar cycloaddition reactions of alkenyl-substituted nitrile imines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 43, no. 9, 1978, pages 1664 - 1671, XP002999604 * |
POTTS K.T. ET AL.: "Carbon-carbon bond formation via intramolecular cycloadditions: use of the thiocarbonylylide dipole in anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 54, no. 5, 1989, pages 1077 - 1088, XP002999603 * |
SULFUR LETTERS, vol. 9, no. 6, 1989, pages 271 - 277 * |
WEBBER S.E. AND WIDDICOMBE J.G.: "Action of a novel drug (Zy 16039) on mucus secretion in the ferret isolated trachea in vitro", AGENTS AND ACTIONS, vol. 24, no. 1-2, 1988, pages 65 - 72, XP002999606 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9139557B2 (en) | 2006-12-29 | 2015-09-22 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
JP2014517848A (ja) * | 2011-05-27 | 2014-07-24 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | NOTUMペクチンアセチルエステラーゼの4H−チエノ[3,2−c]クロメン系阻害剤及びその使用方法 |
CN103635470A (zh) * | 2011-09-22 | 2014-03-12 | 株式会社德山 | 色烯化合物及固化性组合物 |
CN103635470B (zh) * | 2011-09-22 | 2016-12-21 | 株式会社德山 | 色烯化合物及固化性组合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ohashi et al. | Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo [3, 2-c] pyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: Modification of the core skeleton for improved solubility | |
AU2004275757B2 (en) | 1,1,1-trifluoro-4-phenyl-4-methyl-2-(1H-pyrrolo [2,3-C]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-ol Derivatives and related compounds as glucocorticoid ligands for the treatment of inflammatory diseases and diabetes. | |
TWI501960B (zh) | 新穎吡喃酮-吲哚衍生物及其製備方法 | |
EP3426244B1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
JP2002533346A (ja) | エポシロン誘導体およびそれらの抗腫瘍剤としての使用 | |
AU2006235593A1 (en) | Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents | |
JP2011503118A (ja) | ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害薬 | |
FR2974088A1 (fr) | Composes pyrazolo[3,4-b]pyridines tri- et tetracycliques comme agent anticancereux | |
EP2838883B1 (en) | New phenyl-tetrahydroisoquinoline derivatives | |
WO2014187343A1 (zh) | 苯并呋喃衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
EP3426243B1 (en) | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof | |
IL179257A (en) | Cyclopenta[b]benzofuran derivatives and the utilization thereof | |
JP6838052B2 (ja) | 三環式縮合ピリジン−2−オン誘導体及びそれらのbrd4阻害剤としての用途 | |
JP2009542683A (ja) | D−アミノ酸オキシダーゼの縮合ヘテロ環式阻害剤 | |
WO2017026516A1 (ja) | イソチアゾール誘導体 | |
WO2006129583A1 (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
JPH09512542A (ja) | D▲下4▼リセプタ拮抗剤としてのベンゾフラン誘導体 | |
WO2006080439A1 (ja) | 三環性化合物 | |
WO2006080406A1 (ja) | 三環性化合物 | |
WO2006129587A1 (ja) | ピラゾロン誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP2008297278A (ja) | Lpa受容体アゴニスト | |
Koza et al. | A novel class of compounds: synthesis of 5, 5′-carbonyl-bis (5, 6-dihydro-4H-furo-and thieno-[2, 3-c] pyrrol-4-ones) | |
WO1999061414A1 (fr) | Nouveaux derives de guanidine substitues et procede de production de ces derniers | |
MX2014007620A (es) | Derivado de paroxetina. | |
TW202304932A (zh) | Abhd6拮抗劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06712483 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Ref document number: 6712483 Country of ref document: EP |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
|
WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: JP |