JP2014517848A - NOTUMペクチンアセチルエステラーゼの4H−チエノ[3,2−c]クロメン系阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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- CYKFTFTXXPJWRG-UHFFFAOYSA-N CCc(c(C)ccc1)c1OCCCC(O)=O Chemical compound CCc(c(C)ccc1)c1OCCCC(O)=O CYKFTFTXXPJWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明はNotumペクチンアセチルエステラーゼの小分子阻害剤と、それを含む組成物と、その使用方法とに関する。
骨の健康は骨を形成する骨芽細胞と骨を吸収する破骨細胞との協調活性によって決まる。「骨代謝回転はこれらの細胞の同化機能と異化機能とのバランスを反映するものであり、損傷を受けた場合に成熟骨格が自己修復し、カルシウム及びリン等のミネラルの血液循環への放出によりその内分泌機能を維持することができるようにしている」(非特許文献1、4332頁)。多くの疾患状態によってこのバランスが変わり、その結果骨量の増減又は骨質の変化が起こる。骨ミネラル密度の漸減が骨減少症として知られており、重度の骨量の低下が骨粗鬆症として知られている(非特許文献1)。
本発明は、式:
4. 図面の簡単な説明
添付の図面を参照して本発明の或る特定の態様を理解することができる。
本発明は、NOTUMの阻害が皮質骨内の骨形成に影響を与えることができるという発見に一部基づいている。本発明の特定の態様は、機能的なNOTUM遺伝子を欠いたマウス(「ノックアウトマウス」)の研究に、NOTUMを阻害する化合物の発見に、並びにかかる化合物をマウス及びラットにおいて皮質の骨形成を刺激するのに使用することができるという発見に基づいている。
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖及び/又は環式のC2〜20(例えば、C2〜10、C2〜4)炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル及び3−デセニルが挙げられる。
本発明は、式:
本発明は、NOTUMに本発明の化合物(すなわち、本明細書中に開示する化合物)を接触させることを含む、NOTUMを阻害する方法を包含する。
本発明は、1つ又は複数の本発明の化合物と、任意で上記のような1つ又は複数の他の薬物とを含む医薬組成物を包含する。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル及び液体(例えば香り付きシロップ)等(ただし、これらに限定されない)の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法により調製することができる。一般には、Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990))を参照されたい。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内及び動脈内を含む様々な経路により患者に投与することができる。典型的にはそれらの投与は異物に対する患者の自然の防御を迂回するため、非経口剤形は特に無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌することができるものとする。非経口剤形の例としては、そのまま注射することができる溶液、注射のために薬学的に許容されるビヒクルにそのまま溶解又は懸濁することができる乾燥製品、そのまま注射することができる懸濁液、及びエマルションが挙げられる。
6.1. ノックアウトマウス
ヒトNOTUM遺伝子のマウスオーソログでの遺伝子操作した突然変異に関してホモ接合型のマウスを、突然変異マウス胚性幹(ES)細胞クローンのOMNIBANKコレクションを元に、対応する突然変異ES細胞クローンを用いて発生させた(概して米国特許第6,080,576号を参照されたい)。簡潔に述べると、マウスNOTUM遺伝子座に突然変異誘発性のウイルス挿入を含有するES細胞クローンを胚盤胞にマイクロインジェクトし、その胚盤胞を偽妊娠状態の雌性宿主に移植し、妊娠させた。続いて得られたキメラ子孫をC57 black 6雌性マウスと交配させ、子孫において、ノックアウトしたNOTUM対立遺伝子の生殖細胞系列伝達を確認した。続いて突然変異したNOTUM対立遺伝子に関してヘテロ接合型の動物同士を交配させ、突然変異したNOTUM対立遺伝子に関してホモ接合型の子孫と、突然変異したNOTUM対立遺伝子に関してヘテロ接合型の子孫と、野生型の子孫とをおよそ1:2:1の比で得た。
化合物のEC50値を、以下のように調製した馴化培地を利用したレポーターアッセイを用いて決定した。pcDNA3.1(+)ベクターにヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼを含有するプラスミドをHEK293細胞にトランスフェクトし、クローンを400ug/mLのG418の存在下で成長させることで選択した。馴化培地中に最大に発現したヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼを含有するクローンを後の全ての活性アッセイのために維持した。Wnt3aを過剰発現し、馴化培地に分泌するL細胞をATCCから購入した。
このモデルは概して以下のように行った。C57Bl/6−アルビノ/129SvEvマウスに、総体積0.1mL〜0.3mLのパイロジェンフリーPBS中、マウス体重1kg当たり10mg〜16mgで投与される、カナバリア・エンシホルミス(Canavalia ensiformis)に由来する単回致死未満量のコンカナバリンA(タチナタマメ、IV−Sタイプ、凍結乾燥粉末、無菌処理済;Sigma)を、外側尾静脈から静脈内(i/v)注射した。プレキシガラス製のマウス保定器に固定したマウスの尾静脈注射を、27ゲージ針付きの1mL容の注射器を用いて麻酔なしで行った。注射の6時間後及び24時間後に、血液サンプルを後眼窩採血により採取した。動物を屠殺し、血液サンプルに由来する血清をIL−12、TNF−α、MCP−1、IFN−γ、IL−10及びIL−6の存在について、マウス炎症サイトメトリービーズアレイ(CBA)キット(BD Biosciences(Mountain View,CA))を用い、メーカーの使用説明書に従って分析した。データをFACSCaliburフローサイトメータを用いて取得し、BD CBAソフトウェア(BD Biosciences)を用いて分析した。肝不全の生化学的マーカーを、標準的な臨床生化学分析装置を用いて血清中の肝臓損傷酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)及びアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)を測定することにより評価した。ConAを投与したマウスの肝臓を薄片にし、H&E染色して、T細胞媒介性免疫炎症の程度を評価した。
化合物のIC50値を、エステラーゼ及びリパーゼの蛍光分析アッセイの水溶性の酵素基質である8−オクタノイルオキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸三ナトリウム(OPTS)を利用した結合アッセイを用いて決定した。ヒトnotumペクチンアセチルトランスフェラーゼをpcDNA3.1(+)ベクターに含有するプラスミドをHEK293細胞にトランスフェクトし、クローンを400ug/mLのG418の存在下で成長させることで選択した。これらの細胞による条件培地をこのアッセイに使用した。
多くの化合物を作製し、本明細書に記載のアッセイの1つ又は複数においてそれらの活性を試験した。それらの化合物の一部を以下の表1に示し、「調製方法(Prep)」の列は指定の化合物を作製するのに用いられる一般的合成方法を示す(記号「†」は化合物を市販品として入手したことを示す)。「HPLC方法及び時間(分)」の列は以下のHPLC条件を表す:
A:Sunfire C18 5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3.5mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
B:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、5%→100% B、勾配時間=4分、流量=3mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=0.1%トリフルオロ酢酸を含む水、溶媒B=メタノール95%/0.1%トリフルオロ酢酸を含む水5%(v/v)。
C:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
D:X−Bridge RP18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3.5mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
E:X−Bridge RP18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3.5mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=社内で炭素濾過したnanopure水、溶媒B=メタノール95%/0.1%トリフルオロ酢酸を含む水5%(v/v)。
F:Sunfire C18 5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3.5mL/分、波長=254nm及び280nm、溶媒A=精製水、溶媒B=メタノール95%/0.1%トリフルオロ酢酸を含む水5%(v/v)。
G:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、5→100% B、勾配時間=4分、流量=3mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
H:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3ml/分、波長=220nm及び254nm。溶媒A=10mMギ酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
I:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=6分、流量=3ml/分、波長=220nm及び254nm。溶媒A=10mMギ酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
J:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=4分、流量=3ml/分、波長=220nm及び254nm。溶媒A=10mMギ酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
K:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=2分、流量=3.5ml/分、波長=220nm及び254nm。溶媒A=10mMギ酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
L:Sunfire C18 3.5μm 4.6×50mm、10%→90% B、勾配時間=4分、流量=3mL/分、波長=220nm及び254nm、溶媒A=10mM 酢酸アンモニウム水溶液、溶媒B=アセトニトリル。
「IC50」の列は本明細書に記載の結合アッセイを用いて測定される化合物のIC50を示し、****は0.05μM以下の値を意味し、***は0.1μM以下の値を意味し、**は1.0μM以下の値を意味し、*は2.0μM以下の値を意味し、--はIC50が未測定であったことを意味する。「EC50」の列は本明細書に記載のレポーターアッセイを用いて測定される化合物のEC50を示し、****は0.05μM以下の値を意味し、***は0.1μM以下の値を意味し、**は0.5μM以下の値を意味し、*は1.0μM以下の値を意味し、−−はEC50が未測定であったことを意味する。
Claims (27)
- 式:
XはC(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1はそれぞれ独立してR1A又は1つ若しくは複数のR1Aで必要に応じて置換されたアルキル若しくはヘテロアルキルであり、
R1Aはそれぞれ独立してアルコキシル、アミド、アミノ、カルバミド、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル又はチオであり、
nは0〜4であり、
R2は−C(O)R2A又は1つ若しくは複数のR2Bで必要に応じて置換された5員若しくは6員のシクロアルキル若しくは複素環であり、
R2Aは−OR2C、−N(R2C)2、−C(R2C)2NO2、−C(R2C)2OR2C、−C(R2C)2CN又は1つ若しくは複数のR2Bで必要に応じて置換されたアリール若しくは5員若しくは6員の複素環であり、
R2Bはそれぞれ独立してアルコキシル、アミド、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル又はチオであり、
R2Cはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は5員若しくは6員の複素環であり、
R3の1つはC1〜2アルキル又はシクロアルキルであり、その他のR3はH又はC1〜2アルキルであり、
mは0〜2であり、
R4はそれぞれ独立してH、フルオロ又はC1〜2アルキルであり、
ここで、XがC(R4)である場合、XとC4との間の結合は二重結合であるが、
ただし、
XがCH2である場合、nは0であり、mは0であり、R2は−C(O)R2Aであり、R2Aは−OR2C又は−N(R2C)2ではなく、
XがOである場合、nは0であり、mは0であり、R2は−C(O)R2Aであり、R2Aは−O−アルキルではなく、
XがOである場合、nは1であり、R1はフルオロであり、mは0であり、R2は−C(O)R2Aであり、R2Aは−O−アルキルではなく、
XがOである場合、nは0であり、R3はメチルではない)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - XがC(R4)2である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR4がHである、請求項2に記載の化合物。
- 前記XとC4との間の結合が単結合である、請求項1に記載の化合物。
- XがOである、請求項1に記載の化合物。
- XがS、S(O)、又はS(O)2である、請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1つのR1がR1Aである、請求項1に記載の化合物。
- R1Aがハロである、請求項1又は7に記載の化合物。
- R1Aがシアノである、請求項1又は7に記載の化合物。
- R1Aがニトロである、請求項1又は7に記載の化合物。
- R2がC(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- R2が必要に応じて置換された5員又は6員の複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R2Aが−OR2C、−N(R2C)2、−CH2NO2、−CH2OR2C又は−CH2CNである、請求項1に記載の化合物。
- R2Aが必要に応じて置換された5員又は6員の複素環である、請求項1に記載の化合物。
- nが2である、請求項1に記載の化合物。
- nが3である、請求項1に記載の化合物。
- mが0である、請求項1に記載の化合物。
- mが1であり、R3がメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む製剤。
- 患者における骨量の低下を特徴とする疾患又は障害の治療、管理又は予防のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の製剤の使用。
- 前記疾患又は前記障害が骨粗鬆症である、請求項20に記載の使用。
- 患者における骨治癒の加速又は促進のための請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物又は請求項19に記載の製剤の使用。
- NOTUMの阻害のための式:
Aはアリール又は5員若しくは6員の複素環であり、
XはC(R4)2、C(R4)、O、S、S(O)又はS(O)2であり、
R1はそれぞれ独立してR1A又は1つ若しくは複数のR1Aで必要に応じて置換されたアルキル若しくはヘテロアルキルであり、
R1Aはそれぞれ独立してアルコキシル、アミド、アミノ、カルバミド、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル又はチオであり、
nは0〜4であり、
R2は−C(O)R2A又は1つ若しくは複数のR2Bで必要に応じて置換された5員若しくは6員のシクロアルキル若しくは複素環であり、
R2Aは−OR2C、−N(R2C)2、−C(R2C)2NO2、−C(R2C)2OR2C、−C(R2C)2CN又は1つ若しくは複数のR2Bで必要に応じて置換されたアリール若しくは5員若しくは6員の複素環であり、
R2Bはそれぞれ独立してアルコキシル、アミド、アミノ、カルボキサミド、カルボキシル、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル又はチオであり、
R2Cはそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は5員若しくは6員の複素環であり、
R3の1つはC1〜2アルキル又はシクロアルキルであり、その他のR3はH又はC1〜2アルキルであり、
pは0〜1であり、
mは0〜2であり、
R4はそれぞれ独立してH、フルオロ又はC1〜2アルキルであり、
ここで、XがC(R4)である場合、XとC4との間の結合は二重結合である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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