JPS61194081A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、１，２−ジヒドロナフタレンおよびその１−
オキサ、１−チア、１−スルフィニルおよび１−スルホ
ニル誌導体を含む医薬製剤、これびその製法に関する。

これら化合物は価値ある治療特性を有する。

〔発明の構成および効果〕

本発明は、特に、次式Ｉ： （式中、 環Ａは非を換であるかまたは置換されておシ、Ｒ１およ
びＲ２は、互いに独立して、各々水素原子、低級アルキ
ル基、アリール基またはへテロアリール基を表わすか、
または Ｒ１およびＲ２が一緒になって、場合によう酸素原子、
硫黄原子もしくは場合により置換された窒素原子で中断
されてもよい低級アルキレン基を表わし、 Ｙはメチレン基、低級アルキレン基で一置換もしくは二
置換されたメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィ
ニル基またはスルホニル基を表わし、Ｘは二価基−８−
Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ））＝ＣＨ−であって該第の硫黄原子Ｓ
は二環式環系のα位またはβ位に直接結合している基を
表わし、 Ｂは直接結合、アルキレン基またはアルケニレン基を表
わし； ｎは１であるか、またはＢがアルキレン基またはアルケ
ニレン基である場合には２または３でもよく、 ２は遊離もしくは機能的に変性されたカルボキシ基、生
理的条件下で開裂されうる被＆カルボキシ基、遊離もし
くは機能的に変性されたホルミル基、アシル基、遊離も
しくは機能的に変性されたスルホ基、遊離、エーテル化
もしくはエステル化ヒドロキシ基、遊離、エーテル化も
しくは酸化エーテル化メルカプト基、非置換もしくは置
換アミノ基、アンモニオ基、ニトロ基またはハロゲン原
子を表わす。） で表わされる化合物、またはその互変異性体、立体異性
体もしくは光学異性体、またはこれら光学異性体の混合
物；またはその医薬として許容されうる塩に関する。

式Ｉで表わされる化合物における置換基の位置番号は、
ＩＵＰＡＣ命名規則にしたがって、次のようである： Ｙがスルフィニル基である場合には相当するスルホキシ
ド化合物がそのα形またはβ形で存在しホキシト型置換
基たとえば低級アルキルスルフィニル基についても言え
る。

１個級１という語は、このように定義された基がたとえ
ば炭素原子７個まで、好ましくは４個まで有することを
意味する。

置換された基は１個以上の同一または異なった置換基を
有していてよい；これらは適当な位置を置換してよい。

置換された基は一置換または二置換であるのが好ましく
、特に−置換であるのが好ましい。

環Ａは非置換であるか、または１，２．３もしくは４個
の置換基、好ましくは１もしくは２個の置換基、特に好
ましくは１個の置換基で置換される。置換基は、とシわ
け、場合により置換された炭化水素基たとえば相当する
脂肪族、脂県式族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基
、たとえば低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、瞬接する２つの位置で＆Ａに連結して５員
、６負または７員環を形成する低級アルキレン基、級ア
ルキル基である；このような炭化水素基の置換基、特に
低級アルキル基、シクロアルキル基および／またはフェ
ニル−低級アルキル基の置換基は、たとえば、場合によ
ジエーテル化またはエステル化されたヒドロキシ基たと
えばヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロー低級アルコキ
シ、低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低
級アルキレンジオキシもしくは低級アルカノイルオキシ
基、ハロゲン原子、および／または場合によ多機能的に
変性されたカルボキシ基たとえばカルボキシ基、エステ
ル化カルデキシ基たとえば低級アルコキシカルボニル基
、アミド化カルボキシ基たとえはカルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイルもしくはジ−低級アルキルカルバモ
イル基、またはシアノ基でよい。さらに、壌状置挨基特
にフェニル基は、置換基として、場合により上述のよう
な基で置換されてもよい低級アルキル基を含んでもよい
。別の置換基としては、たとえば場合によジエーテル化
もしくはエステル化したヒドロキシ基、たとえばヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ノーロー低級アルコキシ、低級
アルケニルオキシ、ハロー低級アルケニルオキシ、低級
アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシもしくは低
級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、場
合によりｔ換されたアミノ基たとえばアミノ、低級アル
キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキ
ル−Ｎ−７エールー低級アルキルアミノ、低級アルキレ
ンアミノ、オキサ−、チア−もしくはアゾー低級アルキ
レンアミノ基（このアザ−窒素原子は非置換であるかま
たは、好ましくは低級アルキル基により、ならびにフェ
ニル基もしくはフェニル−低級アルキル基であって置換
基自体が上述のような基で場合によ多置換されていても
よい基により、もしくはアシル基たとえば低級アルカノ
イルもしくはベンゾイル基によ多置換されてもよい）；
またはアシルアミノ基たとえば低級アルカノイルアミノ
基、ホルミル基、アシル基たとえば低級アルカノイル基
、または場合によ多機能的に変性されたカルボキシ基た
とえばカルボキシ基、エステル化カル？キシ基たとえば
低級アルコキシカル？ニル基もしくはアミド化カルデキ
シ基たとえばカルバモイル、低級アルキルカルバモイル
もしくはノー低級アルキルカルバモイル基、またはシア
ノ基、場合によ多機能的に変性されたスルホ基たとえば
スルホ、スルファモイル、低級アルキル−、ジ−低級ア
ルキルもしくはフェニルスルファモイル基、および／ま
たはエーテル化メルカプト基であって場合により酸化さ
れてもよい基たとえば低級アルキルチオ、低級アルキル
スルフィニルもしくは低級アルキルスルホニル基である
。

好ましい猿人の置換基としては、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基およびハロゲン原子である
。

低級アルキル基は、たとえば、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチルもしく
はｔｅｒｔ−ブチル、ならびにｎ−ペンチル、インペン
チル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルもし
くはｎ−ヘプチル基であり、エチル基が好ましく、特に
メチル基が最も好ましアリールまたはへテロアリール基
は、特に相当する単環式基が好ましいが二環式もしくは
多環式炭素環式基または芳香族性を有する複素環式基で
もよい。アリール基としてはフェニル基ならびにナフチ
ル基たとえば１−または２−す７チル基が好ましい。

ヘテロアリール基は単環式が好ましいが二環式または多
環式でもよい。後者の場合には幾つかの芳香族複素環犬
猿からなるか、または１個以上の縮合した芳香族炭素環
式環特に１個以上の縮合したベンゾ環を有する１個以上
の芳香族複素環式環からなる。通常存在し好ましくは５
個または６個のｍ！成員からなるヘテロアリール基は環
栴成員として４個までの同一または異なった異原子、好
ましくは窒素、酸素および／または硫黄原子を有してい
てよく、好ましくは１，２．３もしくは４個の窯素原子
、１個の＆素原子もしくは１個の硫黄原子、または１も
しくは２個の窒素原子と１個の酸素原子もしくは１個の
硫黄原子を有していて単環式の５員ヘテロアリール基と
しては、たとえば相当するモノアゾ−、ジアザ−、トリ
アデー、テトラアザ−、モノオキサ−、モノチア−、オ
キサアゾ−、オキサシアデー、チアアザ−またはチアジ
アザ−環式基、たとえばピリジル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チェニ
ル、イソオキサシリル、オキサシリル、オキサジアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアゾリルまだはチアジアゾリル
基であり、−万年環式の６負へテロアリール基としては
、たとえば、相当するモノアザ−、シアデーまたはトリ
アザ環式基たとえばピリジル、ピリメジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニルまたはトリアジニル基である。

二環式へテロアリール基は、特に、給金ベンゾ禦を有す
る単環式へテロアリール基である；ヘテロ環は５員また
は６負でよく、５員ヘテロアリール基は、たとえばモノ
アゾ−、シアデー、モノオキサ−、モノチア−、オキサ
アゾ−またはチアアザ−ｍ式基であり、６員ヘテロアリ
ール基は、たとえばモノアザ−もしくはシアデーへテロ
アリール基である。このような二環式基としては、たと
えば、インドリル、インインドリル、ペンゾイミダソリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチェニル、ベンゾオキサシ
リル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはインキノリ
ニル基である。

第一に、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラゾリル、
イミダゾリル、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジ
ニルまだはキノリル基である。

アリールおよびヘテロアリール基は非置換であるかまた
は置換されていてよく、環炭素原子だゆでなく環窒素原
子もまた置換されることができる。

環炭素原子の置換基としては、たとえばｆｉＡについて
上述したようなものである。主窒素原子の置換基として
は、たとえは遊離もしくは機能的に変性されたカルボキ
シ基たとえば低級アルコキシカル？ニル基、脂肪族炭化
水素基たとえば低級アルキル基、低級アルカノイル基も
しくはベンゾイル基、ならびにヒドロキシ基、低級アル
コキシ基または低級アルカノイルオキシ基である。

ヘテロアリール基は、置換基の性質にしたがって様々な
互変異性体形をとシうる。

基Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する、場合により酸素
、硫黄または窒素原子により中断されてもよい低級アル
キレン基としては、鎖の炭素原子が２〜６個、好ましく
は４″または５個の低級アルキレン基、または相当する
異原子の他に鎖の炭素原子３〜５個特に３または４個を
有するオキサ−、チア−もしくはアザー低級アルキレン
基でちるのが好ましい。

特に、Ｘ、Ｓ−−＜メチレン基である。アゾー低級アル
キレン基の中には、アザ−窒素原子がたとえば脂肪族炭
化水素基たとえば低級アルキル基により、またはアシル
基たとえば低級アルカノイルもしくはベンゾイル基によ
り置換されてもよい。

アルキレン基は、たとえば炭素原子数１〜１２のアルキ
レン基たとえばデシレン基であり、低級アルキレン基が
好ましい。低級アルキレン基は、たとえばプロピレン基
たとえば１，３−１１，２−もしくは１，１−プロピレ
ン基、ブチレン基、で８シ、炭素原子数１〜４のフルキ
レン基、特にエチレン基が好ましく、メチレン基が特に
好ましい。

アルケニレン基は、たとえば炭素原子数２〜１２のアル
ケニレン基たとえばデセニレン基であり、低級アルケニ
レン基が好ましい。低級アルケニレン基は、たとえば１
−もしくは２−プロペニレン基ｆｃト、ｔｉＪ’　１　
、３−ｆログ−１−エニレンもしくは１．２−ｆロブ−
１−エニレン、１−１２−もしくは３−ブテニレン、１
−１２−もしくは４−ペンテニレン、１−１２−５３−
もしくは５−ヘキセニレンまたは１−１２−１３−１４
−もしくは６−へブテニレン基であり、好ましくは炭素
原子数２〜４のアルケニレン基、特にエテニレン基たと
えば１，２−エテニレン基である。

遊離または機能的に変性されたカルボキシ基は、たとえ
ば、カルボキシ基、エステル化カルボキシ基、好ましく
はアルコキシ部分が炭素原子数１〜１６、好ましくは１
〜１０、特に好ましくは１〜８のフルコキシカルゴニル
某、たと支はオクトキシカルが二ＪＬＭ、％ＩＩＣ低Ｒ
アルコそシカルーニル基たとえばメトキシカルボニルも
しくはエトキシカルボニル基であるが、フェニルオキシ
カルがニル基またはへテロサイクリルオキシカルボニル
基ニアミド化カルボキシ基たとえばカルバモイル基また
は場合によυ次の基からなる群から選択される１または
２個の同一もしくは異なった基で置換されたカルバモイ
ル基；低級アルキル、フェニル−低級アルキル、（ハロ
、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ
）−７工ニルー低級アルキル、フェニル、ヘテロサイク
リル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ、フェニルアミノおよびジ−フェニルアミノ基；
好ましくはカルバモイル、低級アルキルカルバモイル（
−Ｃ０ＮＨ（低級アルキル）〕、〕フェニルー低級アル
キルカルバモイルハロ−フェニル−低級フルキルカルバ
モイル、ジ−低級アルキルカルバモイル（−ＣＯＮ　（
低級アルキル）２〕またはアミノカルバモイル（−〇〇
ＮＨＮＨ２）　＊　　ヒドロキシカルバモイル（−Ｃω
ＪＨＯＨ）；またはシアノ基である。

さらに、カルボキシ基の複素環式誘導体は、５−テトラ
ゾリル基、非置換もしくは低級アルキル置換４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリル基、場合により４位が遊離も
しくは機能的に変性されたカルボキシ基特にカルボキシ
基により置換された４、５−ジヒドロ−２−チアゾリル
基が好ましいが、非置換、低級アルキル−もしくはフェ
ニル置換５，６−シヒドロー４Ｈ−１，３−オキサノン
−２−イル基でもよい。

生理的条件下で開裂しうる被覆カルボキシ基は、生理的
条件下でカルボキシ基、特にその前駆薬エステル、また
はその前駆薬アミドへも転化しうるカルボキシ誘導体を
表わす。

前記前駆薬エステルは、アシルオキシメトキシカルがニ
ル基たとえば低級アルカノイルオキシ−メトキシカル？
ニル基たとえばピパロイルオキシ−メトキシカルボニル
もしくはアセトキシ−メトキシカル−ニル基；アミノー
低級アルカノイルオキシーメトキシカルデニル基、特に
α−アミノ−低級アルカノイルオキシ−メトキシカルブ
ニル基たとえばグリシル−１Ｌ−パリルーもしくはＬ−
ロイシルオキシ−メトキシカル−ニル基；低級アルカノ
イルアミノ−メトキシカル？ニル基；３−７タリジルオ
キシカルデニル基；１−低級アルコキシカルボニルオキ
シ−低級アルコキシカルブニル基７’ｃトエｉ！１−エ
トキシカル？ニルオキシーエトキシカルデニル基；１−
低Ｒアルコキシー低級アルコキシカルデニル基たとえば
メトキシ−メトキシカルがニルもしくは１−メトキシ−
エトキシカルボニル基；または場合によりジオキソレン
環の５位が低級アルキルもしくはフェニル基で置換され
てもよい２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
メトキシカルボニル基である。

前記前駆薬アミドは、たとえばアミノ酸またはその機能
的に変性された誘導体たとえばその低級アルキルエステ
ルたとえばグリシン、アラニン、フェニルアラニン等か
ら構成される一置換カルバモイル基たとえばカル？キシ
メチルーカルバモイル基である。

ホルミル基またはイミノ基（−ＣＨ＝ＮＨ）であって、
これらは遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキ
シ基たとえばヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシもしくはベンゾイルオキシ基により、低級
アルキル、フェニルもしくはアミノ基（アミノ基は場合
により置換基として１もしくは２個の低級アルキル基、
１もしくは２個のフェニル基または場合により低級アル
キル基で一置換もしくは二置換されたカルバモイル基を
含むことができる）により置換されてよい；またアセタ
ールたとえばジ−低級アルキルアセタールでもよい。さ
らにホルミル基の複素環式誘導体は、特に２−チアゾリ
ジニル基であり、これは場合により遊離または機能的に
変性されたカルボキシ基特にカルボキシ基により４位が
置換されてもよい。

アシル基はカル？ン酸の相当する残基、好ましくはベン
ゾイル基特に低級アルカノイル基またはハロー低級アル
カノイル基、ならびにフェニル−低級アルカノイル基、
ヘテロサイクリルカルデニ基である。

遊離もしくは機能的に変性されたスルホ基は、たとえば
スルホ基（−８ｏ、Ｈ）、エステル化スルホ基りとえば
低級アルコキシスルホニル基、フェニルオキシスルホニ
ル基またはへテロサイクリルオキシスルホニル基；アミ
ド化スルホ基たとえばスルファモイル基であって場合に
よりクロアルキル、フェニルおよびヘテロサイクリル基
からなる群から選択される１ｉたは２餉の同一もしくは
異なった基により置換されてもよい基、好ましくはスル
ファモイル基、低級アルキルスルファモイル基マたはジ
−低級アルキルスルファモイル基；またはスルホニルハ
ライドたとえば塩化スルホニルである。

エーテル化ヒドロキシ基は、たとえば炭化水素基によジ
エーテル化されたヒドロキシ基、特に低級アルコキシ基
、ならびに低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオ
キシ基、フェニルオキシ基、フェニル−低級アルコキシ
基、ヘテロサイクリルオキシ基またはヘテロサイクリル
−低級アルコキシ基である。

エステル化ヒドロキシ基は、たとえばカルがン酸によジ
エステル化されたヒドロキシ基たとえばアシルオキシ基
、好ましくは炭素原子数１〜２０さらに好ましくは炭素
原子数１〜１６のアルカノイルオキシ基特に低級アルカ
ノイルオキシ基またはベンゾイルオキシ基であるが、た
とえば低級アルコキシカルボニルオキシ基でモヨい。

エーテル化メルカプト基は、たとえは炭化水素基により
エーテル化されだメルカプト基、特に低級アルキルチオ
基であって好ましくは非置換であるかまたは遊離もしく
はエステル化カル？キシ基により置換される基、たとえ
ばカルボキシ−メチルチオもしくは低級アルコキシカル
ぎニル−メチルチオ基、ならびにフェニルチオもしくは
フェニル−低級アルキルチオ基、ヘテロサイクリルチオ
基またはヘテロサイクリル−低級アルキルチオ基である
。酸化エーテル化メルカプト基は、たとえば前記定義の
エーテル化メルカプト基のスルホキシドまたはスルホン
であり、好ましくはフェニル−スルフィニル、フェニル
−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルフィニ
ル、フェニルースルホニルマタはフェニル−低級アルキ
ルスルホニル基、および特に低級アルキルスルホニル基
である。

非置換または置換アミノ基は、第一、第二または第三ア
ミノ基である。最後に言及した２つのアミノ基において
、窒素原子は置換基としてたとえば非置換または置換さ
れた脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、芳香族、芳香脂
肪族、複累積式または複累龜式−脂肪族炭化水素基、ま
たはアシル基を有していてよい。２個の置換基は一緒に
なって二価脂肪族炭化水素基たとえば低級アルキレン基
であって鎖の炭素原子１個（または２個）が場合により
酸素原子、硫黄原子または場合により置換された窒素原
子からなる群から選択される異原子１または２個好まし
くは１個で置き換えられている基であってもよい。

第ニアミノ基は、特に低級アルキルアミノ基、ノ基、フ
ェニル−低級アルキルアミノ基、ヘテロサイクリルアミ
ノ基、ヘテロサイクリル−低級アルキルアミノ基、アシ
ルアミノ基、特に低級アルカノイルアミノ基もしくはハ
ロー低級アルカノイルアミノ基、たとえばトリフルオロ
アセチルアミノ基、ならびにたとえばベンゾイルアミノ
基もしくはフェニル−低級アルカノイルアミノ基、また
は場合により炭化水累基たとえばフェニルおよび／″！
たは低級アルキル基により一置換、二置換または三置換
されたヒドラジ７基である。

第三アミノ基は、特にジ−低級アルキルアミノ基、なら
びにＮ−シクロアルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ基た
とえばＮ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−
フェニル−Ｎ−低級アルキルアミノ基たとえばＮ−メチ
ル−Ｎ−フェニルアミノ基もしくはＮ−低級アルキル−
Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基たとえばＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オ
キサ−、チア−もしくはアザー低級アルキレンア９ノ其
（ｉｌ−夫のｊ怠ｒ私層イ了−一＠轡百工は用イレ水素
基たとえば低級アルキル、フェニルもしくはフェニル−
低級アルキル基により、またはアシル基たとえば低級ア
ルカノイル基にょジ置換されてもよい）、またはジ−ア
シルアミノ基たとえばジ−低級アルカノイルアミノ基ま
たはジ−ベンゾイルアミノ基である。

アンモニオ基はたとえは前述の相当する第三アミノ基か
ら誘導される第四アンモニウム塩からなり、これは第四
置換基として、たとえば場合にょジ置換された低級アル
キル基、好ましくは低級アルキル、ヒドロキシ−もしく
はハロー低級アルキル、フェニル−低級アルキル、フェ
ノキシ−低級アルキルまたはフェニルチオ−低級アルキ
ル基（各々の場合フェニル基部分は場合により低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基および／またはニトロ基で置換されてもよい）を
含む。特にアンモニオ基は、トリー低級アルキルアンモ
ニオ基たとえばトリメチルアンモニオ基であるが、なら
びにたとえばフェニル−低級アルキル−ジ−低級アルキ
ルアンモニオ基またはフェノキシ−低級アルキル−ジ−
低級アルキルアンモニオ基でもよい。これらは後述の塩
、特に医薬として許容されうる非毒性酸付加塩として言
及される塩に相当し、特にハロゲン化水素酸、硫酸また
はリン酸とともに形成される塩に相当する０ 基２において、アルキル基および低級アルキル基〔１個
以上のアルキルまたは低級アルキル部分を含むすべての
基、たとえばアルコキシカルビニル、アルカノイルオキ
シ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキル
アミノ、低級アルカノイル（オキシ）等を含む〕ならび
に特にフェニル基およびヘテロサイクリル基〔１個以上
のフェニルおよび／またはヘテロサイクリル部分を含む
すべての基、たとえばフェニルオキシ、ヘテロサイクリ
ルオキシ、フェニルアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、
ベンゾイル、ヘテロサイクリルカルビニル等〕は、互い
に独立して、場合にょジヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、メルカプト、
低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ−
低級アルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級ア
ルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ジ−低級アルカ
ノイルアミノ、ジ−ベンゾイルアミノ、低級アルキレン
アミノ、オキサ、チア−および／またはアゾー低級アル
キレンアミノ基によジ置換されてもよく、フェニル基な
らびにヘテロサイクリル基はさらに低級アルキル、ホル
ミル、スルホ、スルファモイル、低級アルキル−、ジ−
低級アルキル−および／またはフェニルスルファ七イル
基で置換されてもよい。

基２の範囲内で生じるアルキルおよび低級アルキル基の
好ましい置換基ならびに特にフェニルおよびヘテロサイ
クリル基の好ましい置換基は、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、低級ア
ルキルチオ、カル？キ・シ、低級アルコキシカルボニル
、カルバモイル。

アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノおよび／また
は低級アルキレンアミノ基であり、フェニル基およびヘ
テロサイクリル基についてはまた低級アルキル、ホルミ
ル、スルホおよび／またはスルファモイル基である。

２の意味としてのハロゲン原子は、臭素原子が好まし、
＜、塩素原子が特に好ましいが、ヨウ素原子または７．
素原子でもよい。

一般にハロゲン原子は臭素原子またはヨウ素原子であり
、好ましくはフッ素原子、特に好ましくは塩素原子であ
る。

低級アルケニル基は、たとえばアリルまたはメタリル基
であり、低級アルキニル基はたとえばプロノやルギル基
で６る。

シクロアルキル基は好ましくは３〜８個、特に好ましく
は５または６個の壌構成員を含み、たとえばシクロペン
チルまたはシクロヘキシル基、ならびにシクロプロピル
およびシクロヘプチル基である。

７−ニルーイ庄巴丁ルルル」ｔＬ＋　秀’Ｌ、　５　Ｉ
ｒＦΔ・ノーフル基または１−もしくは２−フェニルエ
チル基である。

低級アルコキシ基は好ましくはメトキシ基、ならびにエ
トキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、インブトキシまたはｔｅｒｔ　−ブトキシ基、なら
びにｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたはｎ
−へブチルオキシ基である。

ハロー低級アルコキシ基は１個以上のハロゲン原子好ま
しくはフッ素および／または塩素原子を含む。これはた
とえは１，１．２−トリフルオロ−２−クロロエトキシ
基または好ましくはジフルオロメトキシ基である。

フェニル−低級アルコキシ基はたとえばベンジルオキシ
基である。

低級アルケニルオキシ基は、たとえば、アリルオキシま
たはメタリルオキシ基およびノ１０−低級アルケニルオ
キシ基でｓｂ、これは１個以上の７１０ｒン原子好まし
くはフッ素原子および／または塩素原子であり、たとえ
ば１，２−ジクロロビニルオキシ基である。

低級アルキニルオキシ基は、たとえばグロパルギルオキ
シ基であり、一方低級アルキレンジオキシ基はたとえば
メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基である。

アルカノイルオキシ基は、たとえは炭素原子数１〜２０
のアルカノイルオキシ基たとえばパルミトイルオキシ基
または好ましくは低級アルカノイルオキシ基たとえばア
セトキシ、プロピオニルオキシまたはピパロイルオキシ
基、ならびにホルミルオキシ基である。

低級アルキルカルバモイル基は、たとえばメチルスルホ
ニルマタはエチルカルバモイル基であり、一方ジ−低級
アルキルカルバモイル基はたとえばジメチルカルバモイ
ル基またはジエチルカルバモイル基である。

低級アルキルアミノ基は、たとえばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノまたはイソプロピルアミ
ノ基である。

ジ−低級アルキルアミノ基は、たとえばジメチルアミノ
、エチルメチルアミノまたはジエチルアミノ基である。

シクロアルキルアミノ基はたとえばシクロヘキシル基で
あり、一方フェニルー低級アルキルアミノ基はたとえば
ベンジルアミノ基である。

低級アルキレンアミノ基は、たとえば環炭素原子２〜７
個、好ましくは４〜６個を含み、たとえはピロリジノ基
またはピペラジノ基であり、一方、オキサ−低級アルキ
レンアミノ基は、たとえば４−モルホリノ基であり、チ
アー低級アルキレンアミノ基はたとえば４−チアモルホ
リノ基であり、場合によジアザ−置換されたアゾー低級
アルキレンアミノ基は、たとえば１−ピペラジノ、４−
メチル−１−ピペラジノ、４−フェニル−１−ピペラジ
ノ、４−ベンジル−１−ピペラジノまたは４−（２−フ
ェニルエチル）−１−ピペラジノ基である。

低級アルカノイル基は、たとえばアセチル、プロピオニ
ルまたはピパロイル基である。ハロー低ましい。フェニ
ル−低級アルカノイル基はたとえばフェニルアセチル基
である。低級アルカノイルアミノ基はアセチルアミノま
たはプロピオニルアミノ基が好ましいが、ホルミルアミ
ノ基でもよい。

フェニル−低級アルカノイルアミノ基はたとえばフェニ
ルアセチルアミノ基である。

低級アルキルスルファモイル基はたとえばメチル−また
はエチルスルファモイル基であり、一方ジ−低級アルキ
ルスルファモイル基はたとえばジメチル−またはジエチ
ルスルファモイル基である。

低級アルキルチオ基は、たとえばエチルチオ、エチルチ
オ、Ｕ−プロピルチオまたはイソプロピルチオ基であり
、一方、低級アルキルスルフィニル基は、たとえはメチ
ルスルフィニル基であり、低級アルキルスルホニル基は
、たとえばメチルスルホニルまたはエチルスルホニル基
である。フェニル−低級アルキルチオ基は、たとえは４
ンジルチオまたは２−フェニルエチルチオ基であり、一
方、フェニル−低級アルキルスルフィニル基ハ、ルエチ
ルスルフィニル基であｐ、フェニル−低級アルキルスル
ホニル基は、りとエバベンジルスルホニルｔ７’ｃは２
−フェニルエチルスルホニル基である。

低級アルコキシカルボニルオキシ基は、たとえばメトキ
シカル？ニルオキシまたはエトキシカルボニルオキシ基
である。

ヘテロサイクリル部分を含む基、たとえばヘテロサイク
リルオキシカルボニル、ヘテロサイクリルカル？ニル、
ヘテロサイクリル−低級アルカノイル、ヘテロサイクリ
ルオキシスルホニル、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロ
サイクリル−低級アルコキシ、ヘテロサイクリルチオ、
ヘテロサイクリル−低級アルキルチオ、ヘテロサイクリ
ルアミノまたはヘテロサイクリル−低級アルキルアミノ
基におけるヘテロサイクリル基は好ましくは前述のへテ
ロアリール基を表わすが、しかし部分的または完全に飽
和したときは後者の場合炭素原子で結合することを条件
に前述のヘテロアリール基を表わす。

式！で表わされる化合物の塩は特に医薬として許容され
うる非毒性塩、たとえば式■で表わされる化合物と酸性
基たとえば遊離カル？キシまたはスルホ基との塩である
。このような塩は、特に金属またはアンモニウム塩たと
えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえば
ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム
塩、ならびにアンモニウム塩であり、これはアンモニア
または適当な有機アミノとともに形成される。塩形成に
ついて考慮に入れるものは、特に脂肪族、脂環式、脂環
式−脂肪族または芳香脂肪族の第一、第ニーまたは第三
モノ−、ジ−またはポリ−アミノ、ならびに複素環式塩
基たとえば低級アルキルアミノたとえばジ−もしくはト
リーエチルアミノヒドロキシ−低級アルキルアミノたと
えば２−ヒドロキシエチルアミノ、ビス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミノもしくはトリス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミノ、塩基性脂肪族エステルもしくはカ
ルボン酸、たとえば４−アミノ安息香酸２−ジエチルア
ミノエチルエステル、低級アルキレンアミノ木とえば】
−エチルピペリジン、シクロアルキルアミノたとえばジ
シクロヘキシルアミノ、ベンジルアミノたとえばＮ　、
　Ｎ’−ジペ／ジルエチレンジアミノ、またはピリジン
型塩基たとえばピリジン、コリジンもしくはキノリンで
ある。

塩基性基を有する式■で表わされる化合物は酸付加塩を
形成するが、これは、無機酸たとえば塩酸、硫酸または
リン酸とともに、適当な有機カルボン酸もしくはスルホ
ン酸たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、フマ
ル酸、酒石酸、メタンスルホン酸モｔ、、＜ハル−トル
エンスルホン酸トともに、またはアミノ酸たとえばアル
ギニンもしくはりシンとともに形成される。幾つかの酸
性または塩基性基の存在下に、七ノーまたはポリ塩が形
成されることもある。酸性基たとえば遊離カルボキシ基
および塩基性基たとえばアミノ基を有する式Ｉで表わさ
れる化合物は、また、分子内塩すなわち双性イオン形で
存在するかまたは分子の一部が分子内塩の形で存在し他
の部分が普通の塩の形で存在してもよい。

前述の医薬として許容されうる塩が好ましい。

単離または精製のために治療上許容されうる塩以外の他
の塩たとえばピクリン酸塩を使用することもできる。

式Ｉで表わされる化合物は価値ある薬理特性を有する。

たとえば、これらは気管支における粘液繊毛輸送を刺激
し、気管支および気管支脈で作られる粘液の分泌または
粘弾性を変える。これらの性質により、この化合物は、
ヒトを含む哺乳動物において、呼吸器系疾患の治療たと
えば優性気管支炎の治療に有効である。

粘液繊毛輸送の刺激は、カエル食道の薬理学的モデルで
示される。このシステムにおいて、カエル食道の繊毛上
皮による粒子の輸送速度は、プツシエルら（Ｐｕｃｈｅ
ｌｌｅ　ａｔ　ａｌ−）［ニブル、フィシオ。

パス、レスピ（Ｂｕｌｌ、　Ｐｈｙｓｉｏ、ｐａｔｈ、
　ｒａｓｐ、）１２．７７１〜７７９（１９７６）〕の
方法で測定される。

被験化合物の溶液をカエル食道に加えるととにより、輸
送スピードの増加がみられる。この効果は、式Ｉで表わ
される化合物の溶液を単に］　Ｏ”’−１０”Ｍ以下使
用するだけで現われる。

第１表：粘液繊毛輸送の刺激 （］　０−’Ｍ）林８ ８（ナトリウム塩）　　　　　　　　９０１１（１＃）
　　　　　　　１０４ １３（１＃）　　　　　　　　、６７ １４（ｒ　　　ｙ）　　　　　　　１６］１５（ＩＩ　
　　／Ｆ）　　　　　　　１４３１７（ｔｔ　　　＃）
　　　　　　　１２５２０（ナトリウム塩）８２ ２９／３０（］　Ｏ”’Ｍ）　　　　　　　　　　５３
３２（ナトリウム塩）６２ ＊＊＊）　　特に記載がない限り ＊＊＊＊　）　　活性率は、標準として使用されるピロ
カルピンのｔ４−セントとして表わされる。

気管支平滑筋におけるこれら化合物の緩和効果は、モル
モッ）　（Ｇｕｔ旧＋ａ　ｐｉｇｇ）においてヒスタミ
ンエーロゾルで起こされる気管支痙牽に対しこれら化合
物により示される保護により表わされる。

式■で表わされる化合物ｌｏｏ勢勺以下を腹腔内投与す
ることによりモルモットを予め処理すると、この動物は
ヒスタミンエーロゾルに対し５分以上の耐性を示す；対
照動物は１分３０秒を越える耐性を示さない。

式Ｉで表わされる化合物により起こされる粘液サンプル
の粘弾性の変化は、シイ、マリオ（ＣｏＭａｒｒｉｏｔ
ｔ）［７ドパンスインエクスヘリメンタルメデイスンア
ンドパイオロジイ（Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ　ｓｘｐｓｒ
ｉｍｅｎｔａｌ　Ｍ＠ｄｌａｉｎｓ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌ
ｏｇｙ）１４４．７５−８４（１９８］））によりミク
ロ流動計で測定される。

粘液を新しい豚の冑の切片から入手し、使用前に生化学
的方法により精製する。試験化合物を、特定の溶媒、蒸
留水、リン酸緩衝液、メタノール水性混液またはＤＭＳ
Ｏ（ジメチルスルホキシド）中に溶かす。試験溶液５−
】Ｏμｌとともに粘液のアリコート５０１１Ｉ９を加え
る。サンプルを混ぜ、遠心分離し、相互作用を行なうた
めに３０分間インキユヘートする。次いで、このサンプ
ルを振動している球状磁気ミクロ流動計のセルへ充てん
し、２０６μｍ鉄球をサンプルの中心に置く。このサン
プルは緩和を５分間生じさせたものである。流動性は、
周波数範囲０．１〜２０Ｈｚにかけて２５℃で評価され
る。粘液の弾性モジュールＧ′は、式Ｉで表わされる化
合物を使用することにより変化し、好ましくは減少する
が増大することもある。

式Ｉで表わされる化合物の粘液調整性は、レスピラト・
エングアイロン・エクササイズフィシオール０（Ｒｅｓ
ｐｉｒａｔ、　Ｅｎｖｉｒｏｎ、Ｅｘｅｒｃｉｅ＠Ｐｈ
ｙｓｉｏ１．）　　４９　、］　］０２７−］０３１　
　（］９８０）に記載されている“ユージングチャンバ
ーメソッド（Ｕｓｅｉｎｇ　Ｃｈａｍｂｅｒ　Ｍａｔｈ
’ｏｄ）”を用いて評価される。

この方法において、豚気管支の幾つかを生理食塩水中で
生存させておく。気管支の出口を光学顕微鏡で観察する
。電気的刺激またはインキュベーション媒体ヘピロカル
ピンを加えることにより粘液産生を触発する。粘液の丘
状物（ｈｉｌｌｏｃｋｓ）の数および表面をビデオテー
プレコーダーに記録スる。インキュベーション媒体に式
ｌで表わされる化合物を濃度１０”Ｍ以下で添加すると
、粘液分泌の変化に影響する丘状物の数および表面を変
化させる。

式■で表わされる化合物は、また、肝朦壊死の予防およ
び免疫調節特性をも有する。

これら物質の抗肝臓壊死性は、ラットにおけるがラクト
サミン肝炎試験およびマウスにおける四塩化炭素肝炎試
験により示される。ラットにおけるがラクトサミン肝炎
は、ヒトのウィルス性肝炎の形態学的または生化学的変
化を忠実に再現するための良く知られたモデルである〔
ケイ、デツカ−ら（Ｋ、Ｄｅｃｋａｒ　ａｔ　ａｌ、）
アドヴア、エンザイムレギ、　−／ｌ／　、　（Ａｄｖ
、　ｅｎｚｙｍ＠ｒｅｇｕｌ、）ｌ　ｌ　＋２０５（１
９７３））。

式■で表わされる化合物を１０〜ｚｏｏ手旬の間を変化
する式１の化合物の投与量で腹腔内または経口投与によ
り処理したラットは、がラクトサミンまたは四塩化炭素
で起こされる肝臓壊死から保護される。肝臓作用は血漿
トランスラミナーゼの投与量およびベンドパルビタール
による睡眠時間の測定により評価される。睡眠時間は肝
機能を反映している。

これら化合物の免疫調節性は、免疫学で古典的に用いら
れている一群の試験により示されうる：ａ）体液免疫試
験：マウスにおけるウシ血清に対する抗体の産生。式Ｉ
で表わされる化合物を、抗原（ウシ血清）投与後１５分
してから１０〜］００１ｎ９Ａｇの投与量で投与し、こ
の抗原に対する抗体産生を刺激し、１５−２８日後に受
動凝集法により測定する。

ｂ）細胞免疫試験：マウスにおいてヒツジ赤血球細胞に
対する過敏反応の延長。抗原と同じ時期に式Ｉで表わさ
れる化合物を皮下注射により１０〜１００　ｒｖＡｇの
投与量で投与し、抗原の皮下注射により２】口径に誘発
される延長した過敏反応を刺激する。

Ｃ）腫瘍細胞に対するマウスマクロファージの細胞毒試
験。

式Ｉで表わされる化合物】０〜１００１ｎ９ＡＩの投与
量で処理されたマウスから集めたマクロファージは腫瘍
標的細胞に対し刺激された細胞毒を有する。

これらの試験により、免疫学的防御機構に含まれる３つ
の主な方法（体液性免疫、細胞性免疫およびマクロファ
ージ）は、式Ｉで表わされる化合物の活性により変化す
ることが確立し、その免疫調節性が示された。

これらの様々な特性により、式Ｉで表わされる化合物が
、ウィルス、毒またはアルコールにより引き起こされる
急性および慢性疾患の治療に指命される。実際のところ
、これらの疾患の間に、肝機能の悪化が実質的に肝臓壊
死から起こる。この変化は新規物質により軽くすること
ができる。

これら物質により起こされる免疫学的防御の刺激は、急
性および慢性のウィルス性肝炎における治療に有効であ
り、また免疫学的防御反応の変化があるすべての場合た
とえば細菌もしくはウィルス感染を繰り返すようなもの
または悪性腫瘍疾患の治療に有効である。後者の場合に
は、物質の興味は特に腫瘍細胞に対するマクロファージ
の細胞毒作用を活性化することにより示される。

式Ｉで表わされる化合物はまた増加する微小血管透過性
を減少することができ、それゆえ哺乳動物において非常
に潜在的々抗浮腫剤である。したがって、これらはたと
えば静脈疾患の治療に用いることもできる。

全身的浮腫を伴なう増加した微小血管透過性は、ラット
においてガラクトサミンとデキストランの投与により引
き起こされる。

腸管外または経口により投与される１０〜５００竪勺の
投与量で、式■の化合物は、あらかじめ１１２５標識化
アルブミンの静脈内注射を受けた動物の足における工１
２５標識化アルブミンの蓄積を減少することによ抄測定
されるように、浮腫を減少することができることがわか
る。この測定は、オー、ビイ、グラナら（０，Ｐ、Ｇｕ
ｌａｔｉ　＠ｔ　ａｌ）が、アチーブスイ／ターナショ
ネイルデファルマコダイナミイエデセラピ−（Ａｒｃｈ
ｉｖｅｓ　Ｉｎｔ、　ｄａＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍ
ｉｇ　ａｔ　ｄｅ　Ｔｈ５ｒａｐｉｅ）２６３　＋２７
２−２８７（３９８３）に報告しているように微小血管
透過性を評価することである。

本発明は特に、式Ｉ中、環Ａは非置換であるかまたは低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキ
レンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子
、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級
アルカノイルアミノ、低級アルカノイル、カル？キシお
よび低級アルコキシカルボニル基からなる群から選択さ
れるしまたは２個の置換基で置換され、Ｒ１およびＢ２
は、互いに独立して、各々水素原子、低級アルキル基ま
たはフェニル基（場合により環Ａについて上記で示した
ようにして置換されてもよい）を表わすか、またはＲ４
およびＲ２は一緒になって低級アルキレン基を意味し、
Ｙはメチレン基、低級アルキル基で一置換されたメチレ
ン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスル
ホニル基を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ−［−Ｂ−（Ｚ
）ｎ〕＝ｃＨ−であって該第の硫黄原子Ｓが二環式環系
のα位またはβ位に直接結合している基を表わし、Ｂは
直接結合、低級アルキレン基または低級アルケニレン基
を表わし、ｎは】であるか、またはＢが低級アルキレン
基もしくは低級アルケニレン基である場合には２または
３でもよく、２はカルゲキシ基、アルコキシカル−ニル
基、場合により低級アルキル基、フェニル−低級アルキ
ル基（フェニル基は場合により環Ａについて上記で示し
たようにして置換されてもよい）、アミノ基、低級アル
キルアミ７基およびジ−低級アルキルアミノ基からなる
群から選択される１個または２個の等しいまたは異なっ
た基により置換されていてよいカルバモイル基；生理的
条件下で開裂されうるエステル化またはアミド化カル？
キシル基；シアノ基；ヒドロキシカルバモイル基、５−
テトラゾリル基、非置換もしくは低級アルキル置換４．
５−ジヒドロ−２−オキサシリル基：ホルミル基、場合
によりヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカ
ノイルオキシ基で置換されてもよいイミノ基、場合によ
り・・ロダン原子で置換されてもよい低級アルカノイル
基、ベンゾイル基またはフェニル−低級アルカノイル基
であってこれら２つの基は環Ａについて上記で示したよ
うにして置換されてもよく、スルホ基、低級アルコキシ
スルホニル基、スルファモイル基、低級アルキルスルフ
ァモイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、
アミノ基、低級。

アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級ア
ルキレンアミノ基、Ｎ−モルホリノ基、Ｎ−チオモルホ
リノ基、場合により４位にある窒素原子が低級アルキル
基で置換されてもよいＮ−ピイラノノ基、低級アルカノ
イルアミノ基、ハロー低級アルカノイルアミノ基、ニト
ロ基またはノ１０ｒン原子を表わす化合物、またはその
互変異性体、立体異性体もしくは光学異性体、またはこ
れら光学異性体の混合物；またはその医薬として許容さ
れうる塩を含む医薬製剤に関する。

本発明は特に１式Ｉ中、環Ａは非置換であるかまたは低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは・・
ロダン原子により一置換され、Ｒ１およびＲ２は、互い
に独立して、各々水素原子、低級アルキル基またはフェ
ニル基（非置換であるかまたは環ＡＫついて上記で示し
たようにして一置換されてもよい）を表わすか、または
Ｒ１とＲ２は一緒になって低級アルキレン基を表わし、
Ｙはメチレン基・低級アルキル基で一置換されたメチレ
ン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスル
ホニル基を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ［−Ｂ−（Ｚ）
ｎ〕＝ＣＨ−であって該第の硫黄原子Ｓが二環式環系の
α位またはβ位に直接結合する基を表わし、Ｂは直接結
合、炭素原子数１〜４のアルキレン基または炭素原子数
２〜４のアルケニレン基を表わし、ｎげ】であり、そし
て２はカルデキ・シ基、炭素原子数１〜ｌＯのアルコキ
シカルゲニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基、ジ−低級アルキルカルバモイル基、フェニル
−低級アルキルカルバモイル基（フェニル基は非置換で
あるかまたは環Ａについて上記で示したようにして一置
換されてもよい）、アミノ−カルバモイル基、シアン基
、５−テトラゾリル基、ホルミル基、場合によりヒドロ
キシもしくは低級アルカノイルオキシ基で置換されても
よいイミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、炭素
原子数１〜２０のアルカノイルオキシ基、アミノ基、低
級アルキルアミノ基、ノー低級アルキルアミノ基、低級
アルカノイルアミノ基、ハロー低級アルカノイルアミノ
基またはへロｒン原子を表わす化合物、またはその互変
異性体、立体異性体もしくは光学異性体、またはこれら
光学異性体の混合物；またはその医薬として許容されう
る塩を含む医薬製剤に関する。

本発明は特に、式Ｉ中、Ａは非置換であるかまたは低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは・−ロ
グン原子で一置換され、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立
して、各々水素原子、低級アルキル基、フェニル基また
はヒドロキシ−フェニル基を表わすか、またはＲ１およ
びＲ２は一緒になって低級アルキレン基を表わし、Ｙは
メチレン基、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは二
価基−８−Ｃ［−Ｂ−（Ｚ）ｎ〕＝ｃＨ−であって鉄基
の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位に直接結合している基
を表わし、Ｂは直接結合、炭素原子数１〜４のアルキレ
ン基または炭素原子数２〜４のアルケニレン基を表わし
、ｎは】であり、そして２はカルボキシ基、炭素原子数
１〜８のアルコキシカルブニル基、カルバモイル基、低
級アルキルカルバモイル基、フェニル−低級アルキルカ
ルバモイル基、ノーローフェニル−低級アルキルカルバ
モイル基、アミノ−カルバモイル基、シアン基、５−テ
トラゾリル基、ホルミル基、ヒドロキシまたは低級アル
カノイルオキシ基で置換されたイミノ基、ヒドロキシ基
、炭素原子数１〜１６のアルカノイルオキシ基、アミノ
基または・・ロー低級アルカノイルアミノ基を表わす化
合物；またはその互変異性体、立体異性体もしくは光学
異性体、またはこれら光学異性体の混合物；またはその
医薬として許容されうる塩を含む医薬製剤に関する。

本発明はさらに、式Ｉで表わされる化合物を医薬製剤の
製造に使用するかまたは薬理学的活性化合物として使用
することに関する。

本発明はまた、次式ｌ： 式中、環Ａは非置換であるかまたは置換されており、Ｒ
１およびＲ２は、互いに独立して、各々水素原子、低級
アルキル基、アリール基またはへテロアリール基を表わ
すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、場合によ
り酸素原子、硫黄原子もしくは場合により置換された窒
素原子で中断されてもよい低級アルキレン基を表わし、
Ｙはメチレン基、低級アルキル基で一置換もしくは二置
換されたメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニ
ル基またはスルホニル基を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ
〔−Ｂ−（Ｚ）ｎ〕＝ｃＨ−でｈって鉄基の硫黄原子Ｓ
は二環式環系のα位またはβ位に直接結合している基を
表わしＢは直接結合、アルキレン基またはアルケニレン
基を表わし：ｎは１であるか、またはＢがアルキレン基
またはアルケニレン基である場合には２または３でもよ
く、２は遊離もしくは機能的に変性されたカルボキシ基
、生理的条件下で開裂されうる被覆カルボキシ基、遊離
もしくは機能的に変性されたホルミル基、アシル基、遊
離もしくは機能的に変性されたスルホ基、遊離。

エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ基、遊離、エ
ーテル化もしくは酸化エーテル化メルカプト基、非置換
もしくは置換アミノ基、アンモニオ基、ニトロ基または
・・ロダン原子を表わし、ただしＲ２が水素原子であり
、Ｙがメチレン基であり、Ｘが（（り−８−Ｃ〔−Ｚ）
＝ＣＨ−（β）であり、２がカルメキシ基、機能的に変
性されたカルボキシ基または生理的条件下で開裂されう
る被覆カルボキシ基であり、環Ａが非置換であるかまた
はへログン原子および低級アルキル基から々る群から選
択される１もしくは２個の置換基によりもしくは２つの
隣接する位置で環Ａに結合する置換基−（ＣＨ２）３−
もしくは−（ＣＨ２）４−により置換されている場合に
はＲ１はアリールまたはへテロアリール基を表わし、Ｒ
１とＲ２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、Ｘが（α）−８−Ｃ〔−ＣＯＯ
Ｈ）＝　ＣＨ−（１次ある場合には環Ａは置換され、Ｒ
１とＲ２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（α）−８
−Ｃ〔−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、２がカルボキシ基
、エトキシカル−ニル基、シアノ基、ホルミル基、アセ
チル基、ニトロ基または臭素原子を表わし、環Ａが非置
換であるかまたはメトキシもしくはアセチル基により７
位が一置換される場合にはＹは酸素原子、硫黄原子・ス
ルフィニル基またはスルホニル基である）で表わされる
新規化合物またはその互変異性体、立体異性体もしくは
光学異性体またはこれら光学異性体の混合物およびその
塩に関する。

好ましくは、式！中の環Ａは非置換であるかまたは低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキレ
ンジオキシ、低級アルカノイルオキシ、・・ロク゛ン原
子、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低
級アルカノイルアミノ、低級アルカノイル、カルボキシ
および低級アルコキシカルボニル基から々る群から選択
される】または２個の置換基で置換され、Ｒ１およびＲ
２は、互いに独立して、各々水素原子、低級アルキル基
またはフェニル基（場合により環Ａについて上記で示し
たようにして置換されてもよい）を表わすか、またはＲ
１およびＲ２は一緒になって低級アルキレン基を意味し
、Ｙはメチレン基、低級アルキル基で一置換されたメチ
レン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはス
ルホニル基を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ
）ｎ〕＝ｃＨ−であつて鉄基の硫黄原子Ｓが二環式環系
のα位またはβ位に直接結合している基を表わし、Ｂは
直接結合、低級アルキレン基または低級アルケニレン基
を表わし、ｎは１であるか、またはＢが低級アルキレン
基もしくは低級アルケニレン基である場合には２または
３でもよく、２はカル？キシ基、アルコキシカルゲニル
基、場合により低級アルキル基、フェニル−低級アルキ
ル基（フェニル基は場合によ抄環Ａについて上記で示し
たようにして置換されてもよい）、アミノ基、低級アル
キルアミノ基およびジ−低級アルキルアミノ基からなる
群から選択される１個または２個の等しいまたは異なっ
た基により置換されていてよいカルバモイル基；生理的
条件下で開裂されうるエステル化またはアミド化カル？
キシル基；シアノ基：ヒドロキシカルバモイル基・Ｓ−
テトラゾリル基、非置換もしくは低級アルキル置換４．
５−ジヒドロ−２−オキサシリル基：ホルミル基、場合
によりヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルカ
ノイルオキシ基で置換されてもよいイミノ基、場合によ
り・−ログン原子で置換されてもよい低級アルカノイル
基、ベンゾイル基またはフェニル−低級アルカノイル基
であってこれら２つの基は環Ａについて上記で示したよ
うにして置換されてもよく、スルホ基、低級アルコキシ
スルホニル基、スルファモイル基。

低級アルキルスルファモイル基、ノー低級アルキルスル
ファモイル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アル
カノイルオキシ基、アミ７基、低級アルキルアミノ基、
ジ−低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、
Ｎ−モルホリノｌ　Ｎ−チオモルホリノ基、場合により
４位にある窒素原子が低級アルキル基で置換されてもよ
いＮ−ピ（ラソノ基、低級アルカノイルアミノ基、・・
ロー低級アルカノイルアミノ基、ニトロ基または・・ロ
グン原子を表わし、ただしＲ２が水素原子であり、Ｙが
メチレン基であり、Ｘが（α）−Ｓ−Ｃ〔−Ｚ）＝ＣＨ
−（β）であり、２がカル？キシ基、機能的に変性され
たカルゲキシ基または上記で定義したようなカル？キシ
基である場合にはＲ４は非置換フェニル基または上記定
義のように置換されたフェニル基であり、Ｒ１とＲ２が
両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸素原子または硫黄原
子を表わし、Ｘが（α）−８−Ｃ〔−ＣＯＯＨ）＝ＣＨ
−（β）である場合には環Ａは上記定義のように置換さ
れ、Ｒ１とＲ２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（α
）−Ｓ−Ｃ＜−Ｚ＞＝ＣＨ−（β）であり、２がカルゲ
キシ基、エトキシカルデニル基、シアノ基、ホルミル基
、アセチル基、ニトロ基または臭素原子を表わし、環Ａ
が非置換であるかまたはメトキシもしくはアセチル基に
より７位が一置換される場合にはＹは酸素原子、硫黄原
子、スルフィニル基またはスルホニル基である化合物、
その互変異性体、立体異性体もしくは光学異性体、また
はこれら光学異性体の混合物；およびその医薬として許
容されうる塩である。

一般的に好ましいのは、式Ｉ中の環Ａは非置換であるか
または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもし
くはへロｒン原子により一置換され、Ｒ１およびＲ２は
、互いに独立して、各々水素原子、低級アルキル基また
はフェニル基（非置換であるかまたは環Ａについて上記
で示したようにして一置換されてもよい）を表わすか、
またはＲ１とＲ２は一緒になって低級アルキレン基を表
わし、Ｙはメチレン基、低級アルキル基で一置換された
メチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基また
はスルホニル基を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ〔−Ｂ−
（Ｚ）ｎ〕＝ｃＨ−であッテ該第の硫黄原子Ｓが二環式
環系のα位またはβ位に直接結合する基を表わし、Ｂは
直接結合、炭素原子数】〜４のアルキレン基または炭素
原子数２〜４のアルケニレン基を表わし、ｎは１であり
、そして２はカルボキシ基、炭素原子数１〜１０のアル
コキシカルボニル基、カルバモイルｉ、ｉ級アルキルカ
ルバモイル基、ノー低級アルキルカルバモイル基。

フェニル−低級アルキルカルバモイル基（フェニル基は
非置換であるかまたは環Ａについて上記で示したように
して一置換されてもよい）、アミノ−カルバモイル基、
シアノ基、５−テトラゾリル基、ホルミル基、場合によ
りヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシ基で置換
されてもよいイミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、炭素原子数１〜２０のアルカノイルオキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミ７
基、低級アルカノイルアミノ基、・１０−低級アルカノ
イルアミノ基または１１ロｒン原子を表わし、ただしＲ
２が水素原子であり、Ｙがメチレフ基であり、Ｘが（＋
１）−８−Ｃ〔−Ｚ）＝Ｃ）Ｉ−（β）テアリ、２がカ
ルボキシ基または上記定義のように機能的に変性された
カルボキシ基である場合には、Ｒ７は非置換であるか上
記定義のように置換されたフェニル基であり、Ｒ１とＲ
２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸素原子または硫
黄原子を表わし。

Ｘ　２＞ｆ　（α）　−Ｓ　−Ｃ〔−ＣＯＯＨ）＝ＣＨ
−（β′ｆｃある場合には環Ａは上記定義のように置換
され、Ｒ４とＲ２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（
α）−Ｓ−Ｃ〔−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、２がカル
ボキシ基、エトキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル
基、または臭素原子を表わし、環Ａが非置換であるかま
たはメトキシ基により一置換されている場合にはＹは酸
素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基
である化合物、またはその互変異性体、立体異性体もし
くは光学異性体、またはこれら光学異性体の混合物；お
よびその医薬として許容されうる塩である。

第一に好ましくは、式！中のＡは非置換であるかまたは
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは・
・ロダン原子で一置換され、Ｒ１およびＲ２は、互いに
独立して、各々水素原子、低級アルキル基、フェニル基
またはヒドロキシ−フェニル基を表わすか、またはＲ１
およびＲ２は一緒になって低級アルキレン基を表わし、
Ｙはメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘ
は二価基−８−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）ｎ）−ＣＨ−であって
鉄基の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位に直接結合してい
る基を表わし、Ｂは直接結合、炭素原子数１〜４のアル
キレ／基または炭素原子数２〜４のアルケニレン基を表
わし、ｎは】であり、セして２はカルボキシ基、炭素原
子数１〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基
、低級アルキルカルバモイル基、フェニル−低級アルキ
ルカルバモイル基、７％ローフェニル−低級アルキルカ
ルバモイル基、アミノ−カルバモイル基、シアノ基、５
−テトラゾリル基、ホルミル基、ヒドロキシもしくは低
級アルカノイルオキシ基で置換されたイミノ基、ヒドロ
キシ基、炭素原子数１〜】６のアルカノイルオキシ基、
アミノ基またはハロー低級アルカノイルアミ７基を表わ
し；ただしＲ２が水素原子であり、Ｙがメチレフ基であ
り、Ｘが（α）−８−Ｃ〔−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり
、２がカルボキシ基、または上記定義のように機能的に
変性されたカルボキシ基である場合にはＲ１はフェニル
基またはヒドロキシ−フェニル基を表わし、Ｒ４と８２
が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸素原子または硫黄
原子を表わし、Ｘが（α）−８−Ｃ〔−ＣＯＯＨ）＝Ｃ
Ｈ−（β）である場合には環Ａは上記定義のように置換
され、Ｒ１とＲ２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（
ｄ）−８−Ｃ〔−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、２がカル
ボキシ基、エトキシカルボニル基、シアン基、またはホ
ルミル基であり、環Ａが非置換であるかまたは７位がメ
トキシ基により一置換されている化合物、またはその互
変異性体、立体異性体もしくは光学異性体、またはこれ
ら光学異性体の混合物；またはその医薬として許容され
うる塩である。

さらに好ましくは、式■中の環Ａは非置換であるかまた
は低級アルキル、低級アルコキシもしくは・・ロｒノ原
子で一置換され、Ｒ４はフェニル基を表わし、Ｒ２は水
素原子を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫黄
原子を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ［ニーＢ−（Ｚ）ｎ
〕＝ｃＨ−であって鉄基の硫黄原子Ｓが二環式環系のα
位またはβ位に直接結合する基を表わし、Ｂは直接結合
、炭素原子数１〜４のアルキレン基または炭素原子数２
〜４のアルケニレン基を表わし、ｎは］であり、２はカ
ルボキシ基、炭素原子数１〜８のアルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ア
ミノ−カルバモイル基、シアノ基、５−テトラゾリル基
、ホルミル基、ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオ
キシ基で置換されたイミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子
数１〜１６のアルカノイルオキシ基、またはアミノ基を
表わす化合物：またはその互変異性体、立体異性体もし
くは光学異性体、またはこれら光学異性体の混合物；お
よびその医薬として許容されうる塩である。上述の化合
物であってＹが低級アルキル基により一置換または二置
換好ましくは一置換されたメチレン基でありＲ４がフェ
ニル基または低級アルキル基である化合物は本発明の一
部を構成する。

同様に好ましいのは、式■中の環Ａは非置換であるかま
たは低級アルキル、低級アルコキシもしくは・・ロダン
原子により一置換され、Ｒ１はフェニル基を表わし、Ｒ
２は水素原子を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子また
は硫黄原子を表わし、Ｘは二価基−８−Ｃ〔−Ｚ）＝Ｃ
Ｈ−であって鉄基の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位に直
接結合する基を表わし、２はカル−キシ基、炭素原子数
１〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シ
アノ基、５−テトラゾリル基またはヒドロキシメチル基
を表わすか、またはさらに低級アルキルカルバモイル基
を表わす化合物；またはその互変異性体、立体異性体も
しくは光学異性体、またはこれら光学異性体の混合物；
およびその医薬として許容されうる塩である。

本発明の別の実施態様は、上記で示されたすべての副グ
ループを含む上述の式！で表わされる新規化合物に関し
、そこで示された条件に係わりなく、Ｒ１が水素原子で
ありＲ２が水素原子または低級アルキル基を表わす場合
にはＹは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはス
ルホニル基であり；さらに環Ａが非置換でありＸが（α
）　−Ｓ　−Ｃ〔−ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−（β）である場
合にはＹはスルフィニル基ま、たはスルホニル基だけを
表わす。

以下に示される選択が式Ｉで表わされる化合物を含む医
薬製剤ならびに式■で表わされる新規化合物に同様に有
効である。

好ましくは式■中のＲ１およびＲ２がメチル基２個、水
素原子１個とフェニル基１個を表わすか、または−緒に
々って】、５−ペンチレン基を表わすか；さらに水素原
子１個とヒドロキシ−フェニル基１個、彦らびに水素原
子２個を表わす：式Ｉで表わされるこれら化合物におい
て特に重要なものは式中のＲ１とＲ２が水素原子１個と
フェニル基１個を表わす化合物である。

好ましくは、式■中のＹが酸素原子、硫黄原子、スルフ
ィニル基またはスルホニル基さらにメチレン基を表わす
：好ましくは酸素原子または硫黄原子である。

また好ましくは、式Ｉ中のＸが二価基 −８−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）ｎ〕＝ｃＨ−であって鉄基の硫
黄原子Ｓが二環式環系のα位に直接結合する化合物であ
る。式■中Ｂが直接結合、メチレン基またはエテニレン
基たとえば１，２−エテニレン基を表わす化合物、特に
式中のＢが直接結合を表わす化合物が強調される。式■
中のＢがアルキレン基またはアルケニレン基である化合
物においてはｎが１であるものが特に重要である。

非常に重要々化合物は、式Ｉ中の基−Ｂ−（Ｚ）ｎがカ
ルボキシ基、炭素原子数１〜８のアルコキシカルブニル
基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、フ
ェニル−低級アルキルカルバモイル基、ハロ−フェニル
ー低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、５−テトラ
ゾリル基、ホルミル基、ハロー低級アルカノイルアミノ
基、ヒドロキシメチル基、炭素原子数１〜１６のアルカ
ノイルオキシメチル基、アミノメチル基、カルデキシメ
チル基または２−カル？キシエチニル基を表わす化合物
であり；最も興味のある化合物は、式中の−Ｂ−（Ｚ）
ｎがカルボキシ基またはカルバモイル基である化合物で
ある。

以下余白 とりわけ好ましくは、実施例で記載の式Ｉで表わされる
化合物およびその医薬として許容されうる塩である。

本発明はまた式Ｉで表わされる新規化合物または上述の
ようにその好ましい実施態様のいずれかを含む医薬製剤
に関する。

式Ｉで表わされる化合物は、それ自体公知の方法で製造
される。

すなわち、式■中のＢが直接結合であり、２が遊離もし
くは機能的に変性されたカルボキシ基、遊離もしくは機
能的に変性されたホルミル基、生理的条件下で開裂され
うる被覆カルボキシ基、アシル基、遊離もしくは機能的
に変性されたスルホ基、オキシド化エーテル化メルカプ
ト基またはニトロ基を表わす新規化合物は、たとえば（
＆）次式■： （式中、基Ｘ、およびＸ２のうち１つは脱離性基を表わ
し、他の１つは遊離または変性ホルミル基を表わす。）
で表わされる化合物を、次式■、Ｈ８−ＣＨ２＝Ｚ　　
　　　　　　　（ＩＩ）。

（式中、２は前記定義の意味を有する。）で表わされる
化合物またはそのアルカリ金属メルカプト基と反応させ
ることにより調製されうる。

式ｌ中のＢがアルキレン基またはアルケニレン基であり
、２が式■で定義したような意味を有する新規化合物、
または式Ｉ中のＢが直接結合であり２が遊離もしくは機
能的に変性されたカルボキシ基、遊離もしくは機能的に
変性されたホルミル基、生理的条件下で開裂されうる被
覆カルボキシ基、アシル基、遊離もしくは機能的に変性
されたスルホ基、酸化エーテル化メルカプト基またはニ
トロ基を表わす化合物を製造する場合には、たとえば（
、’）前記で定義した式■で表わされる化合物を、次式
■ａ： 以下余白 Ｈ８−ＣＭ　−Ｂ　−（Ｚ）ｎ　　　　　　　　（［１
ａ）（式中、２およびｎは式Ｉで定義した意味を有し、
Ｌは式■の遊離または変性されたホルミル基Ｘ１または
Ｘ２それぞれと反応するために隣接基ＣＨを活性化し、
さらに任意に１つ以上の連続反応工程後にこの反応の間
に離脱する基を表わす。）またはそのアルカリ金属メル
カグチド塩で表わされる化合物と反応させることにより
調製されうる。

式Ｉで表わされる新規化合物は、また、ｂ）次式■： （式中、Ｘ′は二価基−８−Ｃ［−Ｍ］＝ＣＨ−であっ
て鉄基の硫黄原子Ｓが二環式環系のα位またはβ位に直
接結合する基を表わし、Ｍは基ニーＢ−■）ｎへ転化し
うる基である。）で表わされる化合物において基Ｍを基
−Ｂ−■）ｎへ転化することによっても調製されうる。

さらに、得られた式ｌの化合物を異なった式Ｉで表わさ
れる化合物へ転化し、および／または得られた塩を遊離
化合物または異なった塩へ転化し、および／″ｉ！たは
塩形成性を有する得られた式Ｉで表わされる遊離化合物
を塩へ転化し、および／または得られた立体異性体また
は光学異性体の混合物たとえばノアステレオマ−混合物
を個々の立体異性体、光学異性体または光学的対掌体混
合物へそれぞれ分離し、および／または得られた光学的
対掌体混合物たとえばラセメートを光学的対掌体へ分離
することができる。

方法、）／、’）における式■の化合物において、脱離
性基Ｘ１　　またはＸ２はそれぞれ、特にハロゲン原子
たとえば塩素または臭素原子が好ましいが、ヒドロキシ
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、メ
ルカプト基、低級アルキルチオ基、非置換もしくは置換
アミノ基、アンモニオ基またはピリジニウム塩である〔
後者については、ジャーナルフユアプラクティシェヘミ
ー（Ｊ、　Ｐｒ　ａｋｔ。

Ｃｈｅｍ、）３４１．４９９（１９７２）参照〕。

方法ａ）／ａ’）にしたがって式■の化合物において遊
離もしくは変性ホルミル基Ｘ、ｔたはＸ２はそれぞれ特
にホルミル基であるが、場合によりたとえば低級アルキ
ル基またはフェニル基で置換されてもよいイミノ基、ま
たはイミニウム塩特にジ−低級アルキルイミニウム塩で
もよい。

式■で表わされる化合物においてＸｌが脱離性基であり
Ｘ２が遊離または変性ホルミル基である場合、方法＆）
／ａ’）は、式■中の二価基−８−Ｃ［−Ｂ−（２）ｎ
：１＝ｃＨ−の硫黄原子が二環式環系のα−位に直接結
合する化合物へ導びく。ＸｌおよびＸ２の意味が変わる
場合には、式！中の硫黄原子Ｓがβ−位に直接結合する
透化合物が得られる。

アルドール縮金型反応のために式■におけるＣＨ２基の
活性化は、ここで定義した基２により活性化され、一方
、式ｌｅａにおけるＣＨ基の活性は基りにより活性化さ
れる。基りは特に遊離または機能的に変性されたカルボ
キシ基であり、最初の場合、反応の間に除去される必要
からカルボキシ基である。

方法、）／、’）によるチオフェン環形成は酸または好
ましくは塩基の存在により触媒化されうる。適当な塩基
は、たとえばアルカリ金属ハロｒンカーデネート、たと
えばナトリウムハロｒンカー〆ネート、アルカリ金属ヒ
ドロキシド、たとえば水酸化カリウム、または有機塩基
たとえばトリー低級アルキルアミノたとえばトリエチル
アミノである。

また、方法、）／、’）に対し弐■またはＩ［Ｉｍの化
合物の前駆体を使用することもできる。この前駆体はそ
れ自体で所望の弐■または［［ａ化合物、たとえば二量
体メルカグトアセトアルデヒドすなわち２．５−ジとド
ロキシ−１，４−ジチアンを形成スル。

式■中のＸｌ（Ｘ２）が塩素原子でありＸ２（Ｘｌ）が
ホルミル基である出発物質は公知である〔たとえば、ボ
レッチノ（Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ）２７　、２７９（１
９６９）、インディアンジャーナルオブケミストリイ（
Ｉｎｄｉ　ａｎＪ、　Ｃｈｅｍ、　２０Ｂ、２４３（１
９８１）参照〕か、または新規ならば公知化合物と同様
にして、たとえば、次式ｖ′ｉたは■ａ： （Ｖ）（Ｖａ） で表わされる相当する二環式ケト化合物、たとえば１−
または２−テトラロンまたは３−もしくは４−（チオ）
クロマノン等をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムア
ミド〔ウィルスメイヤーーハック（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ
−Ｈａａｃｋ）］と反応させることにより調製される。

この反応は、単離することができそして方法＆）／、’
）による反応にも用いられる中間体イミニウム塩を通過
する〔ジャーナルフーアグラクティッシェヘミー（Ｊ、
　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、　３１８　。

７３１（１９７６）参照〕。ヨーロッ・！特許出願第１
３９．６１５号には、別の式■で表わされる出発物質な
らびにこの反応に関する詳細が記載されている。

ヨーロッ・母特許出願第１４０，８３０号には式■中の
Ｘｌ（Ｘ２）がハロゲン原子とは異なった脱離性基であ
り、および／またはＸ２（ｘ、）がホルミル基の代わシ
に変性されたホルミル基である式■で表わされる出発物
質の調製が記載されている。このような化合物は、上述
の式■で表わされる相当するハロホルミル化合物から出
発して調製されるのが好ましい。ハロゲン原子と異なっ
た脱離性基は、ハロゲン基の親核性置換反応により、た
とえば低級アルカノールもしくは低級アルキルメルカプ
タン特にそのアルカリ金属塩、アンモニアまたは第一、
第二もしくは第三アミノと反応させることにより、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、非置換もしくは置換ア
ミノまたはアンモニオ基が導入される。他方、変性され
たホルミル基は、良く知られた手段たとえばイミン調製
の手段を用いてホルミル基から出発して好ましくは得ら
れる。

式ＶまたはＶａの出発物質は公知であるかまたは公知化
合物と同様にして調製されうる。これら化合物の調製に
関する詳細は、たとえば次の文献に記載されている：デ
ケミストリイオプへテロサゴクリックコンパウンズ（Ｔ
ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、Ｖｏｌ　　３Ｌシイ　、
ビイ、エリス（Ｇ、Ｐ、Ｅ］１］ｓ）ｍ　−”クロメン
ズ、クロマノンズおよびクロモンス（Ｃｈｒｏｍｅｎｅ
ｓ　＋Ｃｈｒｏｍａｎｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｃｈｒｏｍｏ
ｎｅｓ）”、ニューヨークｔ１９７７　、　ｐｐ　２０
７−４２８およびｐｐ１９３−２０６゜たとえば、３−
フェニルチオ（オキシ）プロピオン酸、場合によりさら
に３位が一置換または二置換されたものを閉環すると式
■で表わされる４−（チオ）クロマノンが導びかれる〔
ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイアティ（Ｊ。

Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）７６　、５０６５（１
９５４）参照〕。エチニル−（２−ヒドロキシフェニル
）ケトン、場合によりエチニル基の２位が一置換または
二置換されたものを閉環すると、式Ｖで表わされる４−
クロマノンが得られる。２−低級アルコキシ−カルボニ
ルメチルフェニルオキシ（マタはチオ）−酢酸低級アル
キル、場合によりさらに酢酸基の２位が一置換または二
置換されたものをディークマン縮合すると、低級アルコ
キシカルブニル基により４位または２位がそれぞれ置換
された３−（チオ）クロマノンが得られる。後者は、最
初にたとえば塩基と加水分解し次いでたとえばキノリン
中の銅で脱カルゴキシル化することにより分割されうる
。同様にして、たとえば３−（２−低級アルコキシカル
？ニルメチルフェニル）フロピオン酸低級アルキルのデ
ィークマン縮合により最後は２−テトラロンが得られる
。１−テトラロンの合成は、たとえばジャーナルオプア
メリカンケミカルソサイアテ４　（Ｊ、Ａｍ５ｒ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、）８９．３８６（１９６７）に記載され
ている。さらに式■の化合物を調製する有効な方法を記
載している別の文献はたとえば次のようであるニシンセ
ンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９８０　、７２５　ニ
シンセンス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｇ）　　１９７８　、８
８６とアンｒヴアルトヘミ４−　（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅ
ｍ、）　９４　、２５４（１９８２）。

弐■およびｌｅａの化合物は公知であるか、または新規
であれば公知化合物と同様にして調製されうる。これら
の分子ヘメルカ７’）基を導入する好ましい方法は、相
当するハロ置換化合物をメルカプトを導入しうる試薬た
とえば硫化水素す）　ＩＪウムと反応させることである
。記載したハロ曾換化合物は、多くの場合、たとえば相
当する非置換化合物を直接ハロゲン化することにより得
られうる。

方法（ｂ）にしたがって式■で表わされる化合物中基−
Ｂ−（Ｚ）。へ転化しうる基Ｍは、好ましくは水素原子
、有機金属基または低級アルキル基であるが、低級アル
ケニル基でもよい。

式■中Ｍが水素原子である化合物が、通常の芳香族性求
電子置換反応たとえばハロゲン化特に臭素と酢酸を用い
た臭素化、ニトロ化、フリーデル−クラフッアシル化た
とえば塩化アセチルを用いたアセチル化、またはたとえ
ばオキシ塩化リンとジメチルホルムアミドを用いたホル
ミル化を受けると、弐■中の基−Ｂ−（Ｚ）ｎがそれぞ
れハロゲン原子、アシル基、ニトロ基またはホルミル基
に相当する式■の化合物が得られる〔ジャーナルオブケ
ミカルソサイアティノぐ一キンチル、　（Ｊ、Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒ、）　１　＋　１９７７　
＋　６３　〕。さらに、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）　１９８３　ｖ　７３にしたがって、式■中のＭが
水素原子である化合物をＮ、Ｎ−ジ−低級アルキル−メ
チレン−アンモニウムハライドと反応させることにより
ジ−低級アルキルアミノメチル基が導入される。

式■中のＭが低級アルキル基特にメチル基である化合物
を、たとえばハロゲン化剤たとえば塩素、臭素、Ｎ−ク
ロロ−１Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは金属フルオリ
ドたとえば三弗化または三弗化アンチモンと反応させる
と、式Ｉ中の−Ｂ−（Ｚ）ｎが相当するα−ハロ、α、
α−・ツノ・ローまたはα、α、α−トリハロー低級ア
ルキル基たとえばα−ブロモエチル、クロロメチル、・
ジクロロメチル、トリクロロ−またはトリフルオロメチ
ル基である成上の化合物が得られる。さらに、業界で公
知の方法により、式■中のＭが低級アルキル特にメチル
基である化合物を酸化すると式Ｉ中の基−Ｂ　−（Ｚ）
ｎがヒドロキシメチル基または特にホルミルもしくはカ
ル？キシ基である化合物が得られる。

有機金属基Ｍは好ましくはリチウム基またはノーロマグ
ネシウム基であるがたとえば鋼含有基でもよい。式■中
Ｍが有機金属基である化合物は、有機金属化合物が通常
関与する反応たとえばカルボニル基含有化合物まだはハ
ロゲン基含有化合物との反応を受けることができる。す
なわち、二酸化炭素との反応により式■中の−Ｂ−（Ｚ
）ｎがカル？キシ基である化合物が得られ、またホルミ
ルアルキル基含有化合物との反応により式■中のＢがア
ルケニレン基である化合物が得られる〔ジャーナルオブ
ヘテロサイクリックケミストリイ（Ｊ。

Ｈａｔ＠ｒｏｃｙｃ１．Ｃｈｅｍ、）１９　、８７１　
（１９８２）　）。

式■中Ｍが水素原子、低級アルキル基または低級アルケ
ニル基である化合物は、たとえば方法、＋）と同様にし
て、式■で表わされる化合物を、弐■ａ中りがたとえば
低級アルコキシカルブニル基であシ基〜Ｂ−（Ｚ指がそ
れぞれ水素原子、低級アルキル基または低級アルケニル
基である化合物と反応させることにより調製される。続
いて、最初にアルカリ金属ヒドロキシドまたはアルコキ
シドで加水分解し次いで高めた温度たとえば２１０℃に
てキノリン中の銅で脱カルボキシル化することにより、
基りを分割除去して、所望の式■で表わされる化合物を
得る。式■中のＭが有機金属基である化合物は、相当す
るＭが水素原子である式■の化合物を金属化剤たとえば
ハロすン化リチウム、マグネシウム、銅（Ｉ）および／
または特にな−ブチルリチウムと反応させることにより
得られる。

式■中のＭが低級アルケニル基、特にエチニル（ビニル
）基である化合物をたとえばオゾン分解すると、式ｌ中
の基−Ｂ−（２））ｎがホルミル基である化合物が得ら
れる。さらに、式■中のＭがたとえばエチニル基である
化合物を高圧下でニッケルカルゲニルおよび一酸化炭素
で処理すると、式ｌ中の−Ｂ−（Ｚ）ｎがたとえば２−
カルボキシエチニル基である化合物が得られる。

式Ｉで表わされる化合物は、それ自体公知の方法により
式■で表わされる異なった化合物へ転化されうる。

式ｌ中の２がヒドロキシ基を表わしＢが好ましくは直接
結合またはアルキレン基もしくはアルケニレン基でもよ
い式■で表わされる化合物は、式■中の２がホルミル基
またはアシル基である別の化合物から２段階合成により
得られうる。ベイヤー−グイリガー（Ｂａｙｅｒ−Ｖｉ
ｌ　１１ｇｏｒ）反応によジホルミル（またはアシル）
化合物を過酸で処理すると、式１中の２がホルミルオキ
シ（マたはアシルオキシ）基である相当する化合物が得
られる。

これはたとえば塩基性触媒たとえば水酸化す）　ＩＪウ
ムを用いて加水分解することにより遊離ヒドロキシ化合
物になる。

用いられろ過酸は、有機酸、たとえば過酢酸、トリフル
オロ過酢酸、過安息香酸、ｐ−二トロ過安息香酸もしく
はｍ−クロロ過安息香酸、または無機酸、たとえば過硫
酸、たとえばモノ過硫酸である。用いられる過酸はまた
、相当する酸を過酸化水素と反応させることによりその
場で形成される。

式Ｉ中の２がエーテル化ヒドロキシ基である化合物は、
式■中の２がヒドロキシ基である相当する化合物から出
発して通常のエーテル化法により得られうる。たとえば
、有利には塩基性剤たとえはアルカリ金属ヒドロキシド
、炭酸塩もしくはアルコラードたとえば水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム、炭酸カリウムもしくはナト
リウムメトキシド、または第三有機窒素塩基たとえばト
リー低級アルキルアミノたとえばトリエチルアミノまた
はビリノンの存在下に、低級アルカノールの反応性エス
テルたとえば低級アルキルハライド、ノー低級アルキル
スルフェートまたは低級アルキル−もしくは場合によυ
置換されたフェニルスルホン酸低級アルキルエステルと
反応させることにより低級アルコキシが得られる。

式Ｉ中の２がエーテル化ヒドロキシ基たとえば低級アル
コキシ基ならびにフェニルオキシ基またはヘテロサイク
リルオキシ基であｆｉＢがアルキレン基である式■の化
合物は、式ｌ中の２が低級アルカノールについて上述し
たヒドロキシ基の反応性エステルである化合物を、ヒド
ロキシ置換炭化水素たとえばそれぞれ低級アルカノール
、適当なフェノールまたはヒドロキシ−ヘテロサイクリ
ル化合物と反応させることにより得られうる。Ｂが直接
結合である場合には、式Ｉ中の２がフェニルオキシまた
はヘテロサイクリルオキシ基である化合物は、たとえば
、式Ｉ中の２がヒドロキシ基である相当する化合物好ま
しくはそのアルカリ金属塩を、たとえばそれぞれ適当な
ノ・口ｒノー、特にブロモ−置換ベンゼンまたは複素環
式化合物とともに、好ましくは銅触媒たとえば銅粉の存
在下に、ジャーナルオプケミカルソサイアティ（Ｊ、　
Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｅ、）１９６５　、４９５３にしたがって得られう
る。式■中の２がハロゲン原子である化合物とヒドロキ
シ−置換ベンゼンまたは複素環式化合物から出発する逆
反応もまた可能である。

式Ｉ中の２がヒドロキシ基である化合物を式Ｉ中の２が
アシルオキシ基である他の化合物ヘアシル化するには、
たとえば相当する酸無水物または塩化物、たとえば無水
酢酸、塩化ベンゾイルまたは塩化フェニルアセチルを用
いることにより行なう０ 式Ｉ中の２がメルカプト基であシＢが好ましくは直接結
合でありまたアルキレン基もしくはアルケニレン基でも
よい式Ｉの化合物は、式■中の２が塩化スルホニルを表
わす化合物をたとえば亜鉛末と塩酸または塩化スズ、ま
たは好ましくはアルミニウム水素化リチウムで還元する
ことにより調製されうる。

式Ｉ中２がエーテル化メルカプト基である化合物は、上
述の相当するエーテル化ヒドロキシ化合物と完全に同様
にして、ヒドロキシ基の代わシにメルカプト基を含む出
発物質を用いて得られうる。

−たとえば、式Ｉ中のＢが直接結合であり２が７エニル
チオ基またはヘテロサイクリルチオ基である式■の化合
物は、ｆＣとえば式Ｉ中の２がメルカプト基である相当
する化合物を、それぞれ適当なノ・ロダン置換ベンゼン
または複素環式化合物と反応させることにより調製され
る（ＧＢ−Ａ−１，４５９゜５７１参照）。

式Ｉ中の−ｇ−（Ｚ）ｎがメルカプト基である化合物は
、また、式Ｉ中の−Ｂ−■）ｎが低級アルキルチオ基で
ある他の化合物から通常の脱アルキル化法を用いて得る
こともできる（シンセシス１９８３　。

７５１参照）。

式■中の２がアミノ基を表わしＢが好ましくは直接結合
であるが、またアルキレン基もしくはアルケニレン基で
もよい式■で表わされる化合物は、たとえばホフマン反
応にしたがって式Ｉ中の２がカルバモイル基である相当
する化合物から、またはたとえばシュミット反応にした
がって式■中の２がカルゲキシ基である相当する化合物
から得ることができる。ホフマン分解において、カルバ
モイル化合物をたとえばアルカリ金属次亜ハロゲン化物
と反応させ相当するアミノ化合物を得る。アルカリ金属
次亜ハロゲン化物は、アルカリ金属水酸化物とハロゲン
元素たとえば臭素または塩素と反応させることにより調
製するのが好ましい。シュミット反応は、たとえばカル
？キシ化合物をヒドラゾ酸と反応させることにより相当
するアミノ化合物を得ることが特徴である。

さらに、式ｌ中の２がアミノ基であ！１ｌｌＢが好まし
くは直接結合であるがアルキレン基またはアルケニレン
基でもよい式Ｉで表わされる化合物は、２がニトロ基で
ある式■の相当する化合物を還元することによυ得られ
る。適当な還元法は、たとえばラニーニッケルを触媒と
して用い分子水素での接触還元、ヒドラジン、鉄および
塩酸、ジチオン酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウムまた
はアンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）等での還元である。

式Ｉ中の２がアミノ基である化合物は、２がアシルアミ
ノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノもしくは低
級アルキレンアミノ、アザ−、オキサ−またはチアー低
級アルキレンアミノ基を表わす他の化合物へ転化するこ
とができる。また、モノー低級アルキルアミノ基２は、
ジ−低級アルキルアミノ基へ転化することができる。ア
シル化は、たとえば、相当する酸無水物または塩化物た
とえば酢酸無水物または塩化フェニルアセチルを用いて
行なわれる。アルキル（アルキレン）ダンは、たとえば
、低級アルカノール、低級アルカンジオールまたはアゾ
−、オキサ−もしくはチアー低級アルカンジオール、た
とえば低級アルキル（アルケンジ）ノ・ライドたとえば
プロミドもしくはヨーシト、低級アルキル（アルキレン
ジ）−スルホネートたとえばメタンスルホネートもしく
はｐ−トルエンスルホネート、またはジ−低級フルキル
スルフェートたとえば硫酸ジメチルであり、好ましくは
塩基性条件下たとえばアルカリ金属水酸化物溶液および
有利には相転移触媒たとえばテトラブチルアンモニウム
プロミドもしくはベンジルトリメチルアンモニウムクロ
リドの存在下である。上述のアルキル化剤はまた第三ア
ミノ基２をアンモニオ基へ転化するのに有効である。全
く同じ方法で、カルバモイル基２をＮ−アシルカルバモ
イル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルカルバモイル
基、低級アルキレンカルバモイル基または（アザ−、オ
キサ−もしくはチア）−低級アルキレンカルバモイル基
へ転化することができ、モノー低級アルキルカルバモイ
ル基をジ−低級アルキルカルバモイル基へ転化すること
ができるが、強塩基縮合剤たとえばアルカリ金属アミド
またはアルコラードたとえばアミド化ナトリウムまたは
ナトリウムメトキシドが必要かもしれない。

式■中の２がたとえばフェニルアミノ基またはヘテロサ
イクリルアミノ基を含む第一、第二または第三アミノ基
であり、Ｂがアルキレン基である式Ｉの化合物は、式■
中の２が上述したヒドロキシ基の反応性エステルであｐ
Ｂがアルキレン基である化合物をアンモニア、第一、第
二または第三アミノたとえば適当なアニリンまたはアミ
ノ−へテロサイクリル化合物と反応させることにより得
られる。Ｂが直接結合の場合には、式中２がたとえばフ
ェニルアミノ基またはヘテロサイクリルアミノ基である
化合物は、たとえば２がノ・ロダン原子特に臭素もしく
はヨウ素原子または水素原子である式■の相当する化合
物を、適当なアミノ置換ベンゼンまたはヘテロサイクリ
ル化合物それぞれで、有利には触媒の存在下に反応させ
ることにより得られる。２がノ・ロダン原子の場合には
、たとえば銅触媒たとえば銅粉またはノ・ログン化鋼（
１）が有用テアル〔オーガニツクシンセシスコール（Ｄ
ｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１．　）Ｖｏｌ　Ｉ　、
　５４４　（１９４１））。

２がヒドロキシ基の場合には、好ましい触媒は塩化カル
シウム、スルファニル酸、ヨードまたハ塩化亜鉛である
。

式Ｉ中のＢが直接結合でありｚが２−フェニルヒドラジ
ノ基を表わす化合物は、たとえばチオウレア−８−ジオ
キシド（″ホルムアミノン硫酸”）で相当する２−７工
ニルアゾ化合物から還元することにより得られる。フェ
ニルアゾ化合物自体は、たとえば式Ｉ中のＢが直接結合
であり２がアミノ基である化合物を場合により置換され
たニトロンベンゼンと反応させることにより調製される
。

式Ｉ中の２が塩素原子または臭素原子であり、Ｂが好ま
しくは直接結合であるが場合によりアルキレン基または
アルケニレン基でもよい式Ｉで辰わされる化合物は、た
とえば、フンスジ−カー分解型反応により、式Ｉ中の２
がカル？キシ基である他の化合物から得られうる〔ケミ
カルレビー−（Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、）５６　、２１９
　（１９５６）　；オーガニックリアクションズ（Ｏｒ
ｇ、　Ｒｅａｃｔ、）　９　＋３３２（１９５７）］。

これらの場合、最初にカルボキシ化合物を塩好ましくは
重金属塩たとえば銀塩へ転化し、次いでノ・ログン元素
好ましくは臭素原子と反応させて所望のノ・ロダン化合
物とする。

式１中の２がカルボキシ基である化合物は、また、ヨウ
素と四酢酸鉛ならびに光線照射により式■中の２がヨウ
素である化合物へ転化される。

式ｉ中の２が弗素原子でありＢが直接結合である化合物
は、たとえば、式Ｉ中の２がアミノ基であ、９Ｂが直接
結合である他の化合物ｔ、・ら、最初にこのアミノ化合
物をジアゾ化して四弗化ホウ木酸ノアゾニウムとし、次
いでこの塩をたとえばピロリシスによりまたは少量の銅
粉の存在下に分解して相当する弗素化合物とすることに
より得られる〔パルツージ−マン反応〕。

式Ｉ中の２が塩素、臭素またはヨウ素原子でありＢが直
接結合である化合物は、サンドマイヤー反応により、式
■中の２がアミノ基でありＢが直接結合である他の化合
物から製造されうる。後者の化合物をジアゾ化し、場合
によυ触媒として銅粉または銅（１）塩の存在下に、塩
素、臭素またはヨウ素陰イオンと反応させると式Ｉ中の
２がそれぞれ塩素、臭素またはヨウ素でありＢが直接結
合である化合物が得られる。

式Ｉ中の２がｓｐ’炭素原子と結合する・・ロダン原子
であり、ｎが１であり、Ｂがアルキレン基またはアルケ
ニレン基である化合物は、たとえば、式Ｉ中の２がヒド
ロキシ基である相当する化合物を、良く知られているハ
ロゲン化法、たとえばノ・ログン化水素酸特に臭化水素
酸もしくはヨウ化水素酸、塩化もしくは臭素化チオニル
、三ノ・ログン化リンまたは五ハロゲン化リン等を用い
て転化することにより得られうる。式Ｉ中の２が弗素原
子である化合物は同様に、たとえば相当するヒドロキシ
化合物をたとえば塩化ｐ−）ルエンスルホニルで処理し
次いで弗化カリウムで処理することにより得られる。

式ｌ中の２がたとえばアリール−低級アルコキシ基たと
えばベンジルオキシ基または低級アルコキシ基である化
合物は、たとえば画業界で公知の方法により、それぞれ
水素添加分解または加水分解することにより、２がヒド
ロキシ基である化合物へ転化される。

式■中の２がヒドロキシカルバモイル基（ヒドロキサム
酸）である化合物は、式ｌ中の２がカルボキシ基または
その反応性機能誘導体基である化合物を、ヒドロキシル
アミノまたはその酸付加塩、有利にはヒドロキシルアミ
ノ塩酸塩を用いて、好ましくは塩基性剤たとえば水酸化
ナトリウムの存在下に縮合することにより、調製されう
る。この縮合は、たとえばパートンら（Ｂａｒｔｏｎ　
ｅｔ　ａｌ、）によりコンプリヘンシブオーガニックケ
ミストリ（（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ　３ｔｒｙ）＋Ｖｏ１２．ｐｐ１
０３７−１０３８（１９７９）に記載されているような
、それ自体公知の方法にしたがって行なわれる。

式Ｉ中の２が５−テトラゾリル基である化合物は、たと
えば式■中の２が好ましくはシアノ基である化合物を、
ヒドラゾ酸またはヒドラゾ酸発生源として働く化合物た
とえばヒドラゾ酸の金属塩もしくはアンモニウム塩、好
ましくはアゾ化ナトリウムのようなアジ化アルカリ金属
もしくはアジ化アンモニウムを用いて縮合することによ
り調製されうる。この縮合は、たとえばパートンらによ
りコンプリヘンシブオーがニックケミストリイ、Ｖｏｌ
、４．ｐｐ、４０７−’４０９（１９７９）に記載され
たようなそれ自体公知の方法により、好ましくは晴、た
とえば塩酸または塩化アンモニウムの存在下に行なわれ
る。

前記テトラゾールは、たとえば式Ｉ中の２がシアン基ま
たはカルバモイル基である化合物を最初にハローまたは
低級アルコキシイミノ基へ転化し、たとえばアルカリ金
属アジドまたはアンモニウムアジドで縮合することによ
っても調製されうる。

式ｌ中の２が低級アルキル基で置換された４、５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリル基または４，５−ジヒドロ−２
−オキサシリル基を表わす化合物は、式Ｉ中の２がカル
ボキシ基またはその反応性機能誘導体基である化合物を
、場合により低級アルキルでモノ−もしくはジ−（ビシ
ナルもしくはジェム）−〇−置換された２−ヒドロキシ
エチルアミノまたは場合により低級アルキル基でモノ−
もしくはジ−（ビシナルまたはジェム）−Ｃ−置換され
たアジリジン、たとえば２−アミノエタノール、２−メ
チル−２−アミノプロパツールまたは２，２−ジメチル
アジリジンと縮合させることＫよシ調製されうる。この
縮合は、ジャーナルオプオーガニックケミストリ４　（
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）３旦。

２７８７（１９７４）に記載されているようなそれ自体
公知の方法にしたがって行なわれる。この縮合は自然発
生するかまだは縮合剤たとえば二置換カルボジイミドた
とえばジシクロへキシルカルデジイミドの存在下に、た
とえば２がカルボキシ基の場合、生ずる。

式Ｉ中の２がハロゲン原子でｌ）Ｂがアルキレン基であ
る化合物を、たとえば常法によりシアン化金属たとえば
シアン化カリウムと反応させると式ｌ中の２がシアノ基
である化合物が得られる。

これらは次に、当業界で公知の方法により式■中の２が
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基またはカル
バモイル基である化合物へ転化される。

したがって、式■中の２がシアノ基である化合物を式Ｉ
中の２がカルボキシ基を表わす化合物へ転化するには、
たとえば無機酸たとえばハロゲン化水素酸または硫酸の
水溶液を用いた加水分解、またはアルカリ金属水酸化物
たとえば水酸化カリウムを用いた加水分解により行なう
。

前記ニトリルを式Ｉ中の２が低級アルコキシカル？ニル
基である化合物へ転化するには、最初に強酸たとえば塩
酸の存在下に低級アルカノールたとえば無水エタノール
で処理し続いて水で注意深く加水分解することにより行
なう。

さらに、前記ニトリルを式■中の２がカルバモイル基で
ある化合物へ転化するには、たとえばアルカリ金属水酸
化物たとえば希水酸化す）　ＩＪウムと過酸化木表で、
好ましくは室温にて処理することにより行々う。

さらに、式！中の２がハロゲン原子でありＢがアルキレ
ン基である化合物を式■中の２がカルボキシ基であシ前
記アルキレン鎖がメチレン基１個で延長される化合物へ
転化するには、最初に、ジ−低級アルキルマロネートた
とえばマロン酸ゾエチルを用いて、塩基たとえば炭酸カ
リウムまたはナトリウムエトキシドの存在下に処理する
ことにより行なう。得られた置換ジ−低級アルキルマロ
ネートを、有利には水性塩基たとえば希水酸化ナトリウ
ムで加水分解して相当するマロン酸を得、これを一般的
条件下、たとえばキシレン溶液中で加熱することにより
脱カル？キシル化すると、所望の式■で表わされる化合
物が得られる。ジ−低級アルキルマロネートを低級アル
キルシアノアセテートで置換すると式Ｉ中の２がシアノ
基である相当する化合物が得られる。

Ｂが末端に二重結合を有するアルケニレン基であシｚが
たとえば低級アルコキシカルボニル基である本発明化合
物は、また、式ｉ中のＢがアルキレン基であシｚがハロ
ゲン原子である化合物からも調製される。たとえば、前
記中間体を、最初にα−（アリール−またはアルキル）
チオ酢酸の低級アルキルエステルたとえばα−（フェニ
ルチオ−酢酸エチルを用い、強塩基たとえば水素化ナト
リウムの存在下に処理する。続いて、得られたα−アリ
ールチオまたはα−アルキルチオ置換エステルを過ヨウ
素酸ナトリウムで酸化してα−アリールスルフィニルｔ
たはα−アルキルスルフィニルエステルとし、次ぎにた
とえばキシレン中で還流する等の加熱排除を行なうと、
式Ｉ中のＢが末端二重結合を有するアルケニレン基を表
わし２がたとえば低級アルコキシカルぎニル基を表わし
、前記アルケニレン鎖が前のアルキレン鎖と比較して炭
素原子１個延長されている式Ｉで表わされる化合物が得
られる。同じ変換が、たとえばジャーナルオプアメリカ
ンケミカルソサイアティ（Ｊ。

Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、）　９５　、６１３７　（
１９７３）に記載されているようにα−（フェニルセレ
ノ）酢酸エチルを用いても行なわれる。同様に、式Ｉ中
の２がハロゲン原子であシＢがアルキレン基である化合
物を、最初に、トリエチルアミノと四弗化ホウ木酸釧の
存在下にジメチルスルホキシドを用いて、または三酸化
クロムと塩化メチレン中のぎりノンを用いて相当するカ
ルデキシアルデヒドヘ転化する。続いて、たとえばトリ
メチルホスホノアセテートまたは（トリフェニルホスホ
アニリデン）−酢酸エチルでウィッチヒ縮合しても前記
α、β−不飽和エステルを得る。

一般に、その変形を含むウィッチヒ反応は、式Ｉ中の２
がホルミル基捷たはアシル基である化合物をＢがアルケ
ニレン基である式Ｉの別の化合物へ転化するのに用いる
ことができる。ホルミルまたはアシル化合物は、たとえ
ばトリフェニルホスホアニリデン基またはジ−低級アル
キルホスホノ基を含む化合物と反応する。

Ｂが末端二重結合を有するアルケニレン基である式ｉで
表わされる化合物、たとえばα、β−不飽和エステルは
、まだ、たとえば、ジャーナルオブアメリカンケミカル
ソサイアティ９５　、６１３７（１９７３）に記載され
た方法にしたがって強塩基の存在下に塩化フェニルセレ
ニルで処理することにより、相当するα、β−飽和化合
物（Ｂが相当するアルキレン基である）から調製されう
る。

式Ｉ中の２がエステル化カルボキシ基特に低級アルコキ
シカルボニル基である化合物は、アンモニア、モノ−ま
たはノー低級アルキルアミノたとえばメチルアミノまた
はジメチルアミノでアミド化して、式！中の２が非置換
の七ノーまたはジ−低級アルキル−置換カルバモイル基
を表わす化合物を得ることもできる。

以下余白 式Ｉ中の２が機能的に変性されたカルボキシ基たとえば
アルコキシカル？ニル基；シアノ基；非置換、−置換ま
たはニー（低級アルキル）−置換力ルバモイル基または
場合により低級アルキル基で置換されてもよい４，５−
ジヒドロ−２−オキサグリル基である式Ｉで表わされる
化合物を、２がカルボキシ基である式Ｉの化合物へ転化
するには、無機酸たとえばハロゲン化水素岐もしくは硫
酸または水性アルカリ好ましくはアルカリ金属水酸化物
たとえば水酸化リチウムもしくはすｌ−ＩＪウムで加水
分解するのが有利である。

式■中の２がカルボキシ基またはアルコキシカルボニル
基である式Ｉの化合物を単独または複合軽金属水素化物
たとえば水素化アルミニウムリチウム、アランまたはヅ
デランで還元して式Ｉ中の２がヒドロキシ基であシ基Ｂ
がＣＨ２基１個で延長された化合物にしてもよい。前記
アルコールは、また、たとえば式Ｉ中の２がノ・ロダン
原子であシＢがアルキレン基である化合物を、たとえば
アルカリ金属水酸化物たとえば水酸化リチウムまたはナ
トリウムで処理することによっても得られうる。

前記アルコールは、次に、通常の酸化剤、有利には室温
にてジメチルホルムアミド中のジクロム酸ピリジンを用
いることにより、式Ｉ中の２がカルボキシ基であシ基Ｂ
がＣＨ２基１個短かくした式■で表わされる化合物へ転
換される。

カルボキシ基を、たとえば強酸たとえば硫酸の存在下ア
ルカノールたとえばエタノールを用いて、またはジアゾ
低級アルカンたとえばジアゾメタンを用いてエステル化
すると、相当するエステルたとえば式■中の２が（低級
）アルコキシカルボニル基である化合物を得ることがで
きる。

さらに、カルざキシ基は、その反応中間体たとえば酸ハ
ライドたとえば酸塩化物、または混合無水物、たとえば
低級アルキルハロ炭酸塩たとえばクロロギ酸エチルから
誘導されるものを、アンモニア、モノ−またはノー低級
アルキルアミノとともに、好ましくは塩基性触媒たとえ
ばピリジンの存在下に処理することを経て、式Ｉ中の２
が非置換、七ノーまたはノー低級アルキル−置換力ルバ
モイル基を表わす化合物へ転化されうる。

さらに、式Ｉ中のＢがアルケニレン基を表わす化合物を
、有利には穏やかな条件下でたとえば大気圧下に・母う
ノウム触媒を用いて接触水素添加することにより、式Ｉ
中のＢがアルキレン基を表わす化合物へ転化することが
できる。

カルボキシアルデヒド、すなわち式Ｉ中の２がホルミル
基を表わす化合物は、式ｌ中の２がヒドロギシ基または
ハロケ゛ン原子を表わし、Ｂが最終生成物と比較してメ
チレン基１個延長されている化合物を、たとえばジメチ
ルスルホキシドと触媒、たとえばトリエチルアミノと四
弗化ホウ酸銀の混合物、または二酸化クロムとピリジン
、または当業界で公知の酸化剤で酸化することにより調
製されうる。前記力ルデキシアルデヒドは、相当するア
セタール、すなわち、式ｌ中の２がノー低級アルコキシ
メチル基またはアルキレンジオキシメチル基たとえばジ
メチルアセタールを表わす化合物へ、アルコールたとえ
ばメタノールで酸−触媒化給付により転化される。

式Ｉ中の２がカルボキシ基を表わす化合物は、式Ｉ中の
２がカルボキシ基を表わし鎖が炭素赤子１個延長された
化合物へ、よく知られたアルントーアイシュテルト反応
により転化される。さらに好ましくは、出発カルボン酸
の反応性機能誘得体たとえば酸塩化物をたとえばジエチ
ルエーテル中のソアゾメタンで処理すると式Ｉ中の２が
ソアゾアセチル基を表わす化合物を得る。たとえば酸化
銀で再転移すると式中の鎖が炭素原子１個で延長された
前記カルボン酸が得られる。

さらに、式Ｉ中の２がアセチル基を表わす化合物を、た
とえば最初に次亜臭素酸ナトリウムで処理することによ
り式■中の２がトリハロアでチル基たとえばトリブロモ
アセチル基である化合物へ転化し続いて水性塩基たとえ
ば水酸化す）　リウムで開裂することにより、式ｌ中の
２がカルボキシ基を表わす相当する化合物へ酸化的開裂
されうる。

式Ｉ中の２がアセチル基を表わす式Ｉの化合物は、たと
えば式Ｉ中の２がシアノ基である化合物を有機金属メタ
ン誘導体たとえば臭素化メチルマグネシウムまたはメチ
ルリチウムと一般的条件下で縮合させることにより調製
される。

式Ｉの中の２がホルミル基、ジ−低級アルコキシメチル
基またはアルキレンジオキシメチル基（アセタールの形
で保護されたホルミル基）たとえばジメチルアセタール
を表わす化合物を、たとえば硝酸銀、ジクロム酸ピリジ
ンまたはオゾンで酸化すると、式Ｉ中の２がカルボキシ
基を表わす相当する化合物となる。

式Ｉ中の２がハロケ゛ン原子を表わす化合物は、当業界
で良く知られた条件下で、相当する有機金属中間体たと
えば銅、リチウムまたはマグネシウム誘導体へ転化され
うる。

得られるオルガノマグネシウム（グリニヤール）試薬と
二酸化炭素との縮合により式■中の２がカルボキシ基で
ある化合物が得られる。前記グリニヤール試薬とたとえ
ば低級アルキルハロアセテートたとえばブロモ酢酸エチ
ルとを縮合し続いて加水分解すると、式Ｉ中の２がカル
ボキシ基を表わしＢがＣＨ２基１個で延長された化合物
が得られる。

前記グリニヤール試薬をハロゲン化鋼たとえば塩化鋼の
存在下にα、β−不飽和酸たとえばアクリル酸と縮合さ
せると、式ｆ中の２がカルボキシ基を表わし基Ｂがたと
えば末端１，２−エチレン基で延長された式Ｉで表わさ
れる化合物が得られる。

式Ｉ中のＹがスルフィニル基である化合物は、それ自体
公知の方法によυ式■のＹが硫黄原子である相当する化
合物を酸化することにより製造される。スルフィニル基
への酸化は、無機過酸たとえば過ヨウ素酸または過硫酸
；有機過酸たとえば過炭ｆＲまたは過スルホン酸、たと
えば過ギ酸、過酢酸またはトリフルオロ過酢酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸またはｐｉミルエンスルホン酸；過酸化
水素と酸の混合物たとえば過酸化水素と酢酸の混合物に
より行なわれる。

酸化は、しばしば適当な触媒の存在下、たとえば場合に
より置換されてもよいカルｄ？ン酸たとえば酢酸もしく
はトリフルオロ酢酸、または遷移金属の酸化物たとえば
補助族■の元素たとえば酸化パナノウム、モリブデンま
たはタングステンの存在下に行なわれる。

式Ｉ中のＹがスルホニル基である化合物は、たとえば式
Ｉ中のＹが硫黄原子またはスルフィニル基である相当す
る化合物を、たとえば触媒として四酸化二窒素を用い、
酸素の存在下にて好ましくは低温で、スルフィニル基へ
の酸化について記載したばかりのものと同じ酸化手段で
ただし一般にはその過剰量を用いて、酸化することによ
り得られる。

これに対し、式■中のＹがスルフィニル基またはスルホ
ニル基である式Ｉの化合物を還元して式Ｉ甲のＹが硫黄
原子である相当する化合物とすることもできる。適当な
還元手段は、たとえば触媒として貴金属またはその酸化
物たとえばノやラジウム、プラチナもしくはロジウムま
たはそれぞれの酸化物であって場合により適当な担体た
とえば活性炭または硫酸バリウムに分散させているもの
を用いで、たとえば触媒で活性化された水素である。

さらに、たとえば還元性金属陽イオン、たとえばスズ（
■）、鉛（ｎ）、銅（Ｉ）、マンガン（Ｉｆ）、チタン
（Ｕ）、バナジ９ム（ｎ）、モリブデン（１）またはタ
ングステン（１）化合物；ハロゲン化水素たとえば塩化
、臭素化またはヨウ素化水素；水素化物たとえば複合金
属水素化物たとえば水素化アルミニウムリチウム、゛水
素化ホウ素ナトリウムまたは水素化スズトリブチル；リ
ン化合物たとえば／Ｓログン化リンたとえば三塩化リン
もしくは工具素化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リ
ン；ホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン；ま
たは五硫化リンーピリジン：または硫黄化合物たとえば
メルカプタン、チオ酸、チオリン酸またはジチオカルゲ
ン酸、ジチオナイトもしくは硫黄錯体たとえばヨウ素−
ピリジン−二酸化硫黄錯体が、還元剤として使用される
。

また、式ｌで表わされる化合物について上述したのとほ
とんど同じ方法で、中間体化合物たとえば式■および■
の化合物において硫黄基Ｓをスルフィニル基またはスル
ホニル基へ転化し、スルフィニル基Ｙをスルホニル基へ
、またはスルホニル基またはスルフィニル基Ｙを硫黄へ
転化することができるが、ただしこれに存在する官能基
は上記記載の酸化を受けやすくそして還元法は以下に記
載する通常の保護基により保護される。

式Ｉの化合物を、式Ｉについて定義したような基−Ｂ　
−（Ｚ）ｎおよびＹについて上述した式１丁表わされる
他の化合物へ転化するには、全分子における相当する置
換基の調製および変形へ移すこともできる。

記載した中間体が反応妨害基たとえばカルボキシ基、ヒ
ドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基を含む場合に
は、このような化合物を容易に除去されうる保護基でい
かなる段階でも一時的に保護するのが有利である。特定
の反応に対する保護基の選択は幾つかの要素により、こ
れはたとえば保護されるべき官能基の性質、その置換基
が官能基である分子の安定性、および反応条件である。

これらの条件に会う保護基およびその導入と除去は当業
界で公知であり、たとえばノエイ・エフ・ダブリュ・？
：ｆｆ−ミイ（Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ）、６グロテ
クテイブグルーグスインオーガニツクケミストリ４　（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　’　、プレナムプレス（
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）、ロンドン、ニューヨーク
１９７３に記載されている。すなわち、カルメキシ基は
たとえばエステル形たとえば非置換または置換低級アル
キルエステルたとえばメチルエステルまたはベンジルエ
ステル形で保護され、このようなエステル基は緩やかな
条件特にアルカリ性条件下で容易に除去されうる。緩や
かな条件下で除去されうるアミノ−およびヒドロキシ−
保護基は、たとえばアシル基、たとえば場合によりハロ
ケ゛ン原子で置換されてもよい低級アルカノイル基たと
えばホルミル基またはトリクロロアセチル基、または有
機シリル基たとえばトリー低級アルキルシリル基たとえ
ばトリメチルシリル基である。

反応条件に応じて、式Ｉで表わされる化合物は遊離形で
またはその塩の形で得られうる。得られる塩基は、好ま
しくは治療上有効な酸またはイオン交換剤を用いて相当
する酸付加塩へ転化するか。

または得られる塩は、たとえばより強い塩基たとえば金
属もしくはアンモニウム水酸化物または塩基性塩たとえ
ばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、まだは陽イオ
ン交換剤を用いて相当する遊離塩基へ転化されうる。他
方、酸性基たとえばカルビキシ基またはフェノール性ヒ
ドロキシ基を含む式■で表わされる化合物を塩へ転化す
るには、それ自体公知の方法で、たとえば塩基たとえば
アルカリ金属水酸化物もしくはアルコキシド、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属塩たとえば炭酸水素ナト
リウム、アンモニアまたは適当な有機アミノで処理する
ことにより行なわれる。遊離化合物は、このような塩を
酸で処理することにより得られうる。遊離化合物とその
塩の形の化合物との密接な関係の点から、化合物がこの
内容に関係する場合にはいつでも相当する塩も同様に含
まれ、このような化合物が状況下で可能であるかまたは
適当である。

基Ｒ４およびＲ２が異なった意味を有する場合には、式
Ｉで表わされる化合物は少なくとも１個の不整炭素原子
を含む。この場合これらはＲ−まだはＳ−鏡像体ならび
にこれらの鏡像体混合物たとえばラセメートとして見い
出される。本発明は、これらすべての型、またこれらの
別の異性体、および少なくとも２つの異性体の混合物た
とえばジアステレオマー混合物もしくは鏡像体混合物を
含むものであり、これは１個以上の別の不整中心が分子
内に存在する場合には可能になる。

得られたジアステレオマー混合物、ラセメートまたは幾
可異性体混合物は、公知方法で、たとえばクロマトグラ
フィおよび／または分別結晶法により構成成分の物理化
学的差異に基づいて、単一のジアステレオマー、ラセメ
ートまたは幾可異性体へ分割されうる。

得られた鏡像体混合物たとえばラセメートは、公知方法
により、光学異性体（対掌体）へ分割されうる。公知方
法としては、光学活性溶媒からの再結晶または微生物の
利用、またはたとえば酸性最終生成物を光学活性塩基と
反応させてラセミ酸を有する塩を形成し、このようにし
て得られた塩をたとえば分別結晶によりノアステレオマ
−塩へ分離してこれから光学活性カル？ン酸対掌体を酸
性化により遊離する方法である。塩基性ラセミ生成物は
、同様にして、たとえばそのノアステレオマ−塩を光学
活性酸で分離し、光学活性塩基化合物を一般的塩基で処
理して遊離することにより光学的対掌体へ分割されうる
。本発明のラセミ生成物は、しだがって、たとえばｄ−
もしくは１−（酒石酸塩、マンデル酸塩、樟脳スルホン
酸塩）またはｄ−もしくはｚ−（ｄ−メチルベンノルア
ミノ、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、
エフェドリン、デヒドロアビエチルアミノ、プルシンも
しくはストリキニーネ）塩を分別結晶する等によりこれ
らの光学対掌体へ分割することができる。２つの対常体
のうちより活性な方を単離するのが有利である。

上述の反応は、一般的方法にしたがって、希釈剤好まし
くは反応物に対し不活性でありその溶媒である希釈剤、
触媒、縮合剤または前記他の試剤それぞれの存在または
不存在下に、および／または不活性雰囲気下、低温、室
温もしくは高温たとえば一２００〜＋２００℃の温度範
囲、好ましくは使用される溶媒の沸点にて、そして大気
圧もしくは過大気圧にて行なわれる。好ましい溶媒、触
媒および反応条件は後述の実施例に記載されている。

これらの塩を含む化合物は、また、その水和物の形でも
得ることができ、またはそれらの結晶化に用いられる他
の溶媒を含むこともできる。

本発明は本発明方法のあらゆる変法をも含むものであり
、このうちには、そのいかなる段階でも得られうる中間
体生成物を出発物質として使用し残りの段階を実施した
り、または方法をいかなる段階でも停止したりすること
、または出発物質を反応条件下で形成すること、または
反応成分を塩の形もしくは光学的に純粋な対掌体の形で
使用することが含まれる。主にこれら出発物質は前記反
応で使用されるべきであり、これは、特に有用であると
して上述したこれら化合物の形成を導ひく。

本発明はまた新規出発物質およびその製法に関するもの
である。

本発明による医薬製剤は、有効成分として少なくとも１
つの式Ｉで表わされる化合物またはその医薬として許容
されうる塩を単独または通常のキャリヤーもしくは助剤
とともに含む。これらは、たとえば腸管投与たとえば経
口もしくは直腸、非腸管外投与たとえば皮下、筋肉内も
しくは静脈内投与または吸入法により投与される。体重
的７０ゆの哺乳動物に対する一日の投与量は、疾患の種
類、個体の状態、年齢および投与形態にもよるが、好ま
しくは１０１ｎ９〜１０ｙ、特に好ましくは５０ダ〜３
ｇである。

新規医薬製剤は、好ましくは有効成分的０．１〜９９％
、特に好ましくは約１０〜約９０％を含む。

本発明の医薬製剤は、たとえば単位投与形態がたとえば
錠剤、糖衣錠、カプセル剤もしくは坐剤またはエーロゾ
ルもしくはスプレーの形のもの、ならびにアンプルのも
のである。

本発明医薬製剤は、それ自体公知の方法により、たとえ
ば通常の混合、造粒、糖衣−形成、溶解または凍結乾燥
工程により製造される。すなわち、経口用の医薬製剤は
、有効成分を固形キャリヤー・と−緒にし、所望により
得られた混合物を造粒化し、混合物または粒剤を、所望
によりまたは必要に応じて適当な助剤を加えた後に処理
して、錠剤または糖衣錠コアとすることにより得られる
。

適当な担体は、特に充てん剤たとえば糖、たとえばラク
トース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビト
ール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム
たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシ
ウム、なラヒにバインダーたとえばトウモロコシ、コム
ギ、コメを用いたでん粉ペーストもしくはジャガイモデ
ングン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロースおよ
び／またはポリビニルピロリドン、および／または、所
望により崩壊剤たとえば前述のでん粉、ならびにカルボ
キシメチルでん粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、
アルギン酸もしくはその塩たとえばアルギン酸ナトリウ
ムである。助剤は、特に流れ調整剤および滑剤たとえば
シリカ、メルク、ステアリン酸もしくはその塩たとえば
ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および
／ｌたはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは
、胃液に耐性のあるような適当なコーティングを有して
いてもよく、これらは、とりわけ、アラビアゴム、メル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールお
よび／もしくは二酸化チタンを含んでもよい濃縮砂糖、
溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混液中のラッカ
ー溶液、または、胃液に耐性のコーティングを作るため
に、適当なセｋ　ｏ　−スＭ　剤ｆｃ　トエＩｄフタル
酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシｆロ
ピルメチルセルロースの溶液である。用途を同定するた
めまだは有効成分の異なった投与量を示唆するために、
錠剤または糖衣錠コーティングへ着色剤または顔料を加
えてもよい。

さらに、経口投与可能な医薬製剤は、ゼラチンからなる
乾燥光てんカプセル剤、ならびにゼラチン可塑剤たとえ
ばグリセリンまたはソルビトールからなる軟シールカプ
セル剤である。乾燥−充てんカプセル剤は、粒状の有効
成分をたとえば充てん剤たとえばラクトース、バインダ
ーたとえばでん粉、および／鷹たけ滑剤たとえばタルク
もしくはステアリン酸マグネシウム、および場合により
安定剤と混合して含んでもよい。軟カプセル剤において
、有効成分は適当な液体たとえば脂肪油、ノーラフイン
油または液状ポリエチレングリコールに溶解または懸濁
させてもよく、これへ安定剤を加えてもよい。

経腸投与可能な製剤として、たとえば有効成分と坐薬基
剤とからなる坐剤が考慮される。坐薬基剤としては、た
とえば天然もしくは合成トリグリセリド、パラフィン炭
化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノー
ルが適当である。有効成分と基剤材料とを組合わせて含
むゼラチン経腸カプセルを使用することもできる；基剤
材料としては、たとえば液状トリグリセリド、ポリエチ
レングリコールまたはパラフィン炭化水素である。

非経腸投与に適するものは、特に、水溶性形たとえば水
溶性塩の有効成分水溶液、ならびに和尚する油状注射懸
濁液のような有効成分の懸濁液であり、適当な親水性溶
媒または賦形剤たとえば脂肪油たとえばセサミ油、また
は合成脂肪酸エステルたとえばオレイン酸エチル、もし
くはトリグリセリド、または増粘性物質たとえばカル？
キシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび
／もしくはデキストランおよび場合により安定剤が使用
される。

吸入のために、有効成分は、揮発性賦形剤とともに、ク
リーム、ローション、ペーストもしくは軟膏またに微粉
砕乾朦粉末状で存在してもよいし、または鼻孔スプレー
、アトマイデー、吸入器による吸入のために溶液状で存
在してもよい。

鼻、頬または肺を通しての投与により呼吸器管の処置を
する吸入製剤は、たとえば薬理学的有効成分を粉末状ま
たは溶液もしくは懸濁液の滴状に分散させうるエーロゾ
ルまたはスプレーである。

粉末分散性を有する製剤は、一般に、有効成分とは別に
、室温以下の沸点を有する液状推進ガス、および所望に
より担体たとえば液状もしくは固形の、非−イオンもし
くは陰イオン表面活性剤および／または固形希釈剤を有
する。薬理学的有効成分が溶液中にある製剤は、さらに
適当な推進薬、ならびに必要ならば、別の溶媒および／
または安定剤を含む。推進ガスの代わりに、圧縮空気を
使用することもでき、これは必要によυ適当な圧縮およ
び放出装置を用いて作られうる。

次の例ａ）〜ｆ）により幾つかの代表的投与形態の製造
を示すが、いずれにしてもこれらの投与形態の実施態様
のみを示すものではない。

ａ）有効成分２５０ｇをラクトース５５０ｇとジャガイ
モでん粉２９２Ｉと混合し、この混合物をゼラチン８ｙ
のアルコール性溶液で湿めらせ、篩を通して造粒する。

乾燥後、メルク６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０
．９およびコロイド状シリカ２０＆を加え、混合物をプ
レスして、各々の重量１１９Ｍ９で有効成分２５ダを有
する錠剤１０．０００個を作る。これは、所望によυ、
投与量のより細かい調節のだめの分割ノ、テを有してい
てよい。

ｂ）有効成分１０Ｕ＃、ラクトース３７９Ｉおよびゼラ
チン６ｇのアルコール性溶液から粒状物を作り、乾燥後
、コロイド状シリカｌＯｙ、タルク４（１、ジャガイモ
でん粉６０ｇおよびステアリン酸マグネシウム５ｇとと
もに混合し、プレスして糖衣錠コア１０，０００個を作
る。次いで、結晶状シヨ糖５３３．５，９、シェラツク
２０ｇ、アラビアゴム７５ｇ、タルク２５０ｇ、コロイ
ド状シリカ２０ｇおよび着色剤１．５ｇからなる濃縮シ
ロップで被覆し、乾燥する。得られた糖衣錠は各々１５
０■の重量であり、各々有効成分１０■を有する・Ｃ）
蒸留水５００　（１４！に有効成分５．０ｇが溶解した
滅菌溶液をアングル５ｄへ入れると、このアンプルは溶
液５ｄ中に有効成分５１ｎ９を含む。

ｄ）有効成分２５ｇと微粉砕生薬基剤（たとえばココア
バター）１９７５．９を十分に混合し次いで溶融する。

攪拌して均一に保たれた溶融物から注型により２ｇの坐
剤１０００個が作られる。これは各々有効成分２５■を
有する。

ｅ）たとえば塩のような水溶性形の有効成分２０００■
を、２′Ｎ水酸化ナトリウム溶液等モル量を加えた新し
い蒸留水に溶かす。次いで、安定剤たとえばエチレンジ
アミノ四酢酸二ナトリウム塩１０■と保存剤たとえば塩
化ペンデルコニウム１（１’を加える。すべての成分を
完全に溶解した後、得られた溶液を１００ｍ１とし、Ｉ
Ｊｓさいビンに入れ、これらをガスが漏れないようにシ
ールする。

ｆ）有効成分２５．９と微粉砕ラクトース２５．９を均
一に混合する。次いで得られた粉末を篩別し、５０１！
９ずつゼラチンカプセル１，０００個に充てんする。

次の例により本発明を説明するが、本発明はこれらによ
り限定されるものではない。温度は摂氏度である。特に
記載がない限り、蒸発はすべて減圧下、好ましくは約０
．１〜１３０　ミＩＪパールの間で行なわれる。

〔実施例〕 例１： 乾燥どジノ７ｌ５０縮中に４−クロロ−３−ホルミル−
クラブ−３−エン４０．５７Ｆが隘解した攪拌溶液へ、
チオグリコール酸エテル２１．６ＩＩを加える。続いて
、反応温度を１０℃以下に保ちながらトリエチルアミノ
２１．２．９を滴加する。室温で２時間攪拌し、０〜５
℃まで冷却後、３５チ水酸化力リウム水溶液３Ｑｍを滴
加する。３０分後、水１，５１で希釈することによジエ
チルエステルが沈でんし、この懸濁液を３℃で９０分攪
拌する。

沈でん物を濾過し、水で洗い、ヘキサン中で結晶化する
。純粋な（４Ｈ−４−フェニル−チェノ［３，ｚ−ｃ）
（ｔ）ベンゾピラン）−２−カルボン酸エチルが黄色結
晶として得られる：ｍ、ｐ。

１０７−１０８℃。

例２： ４−クロロ−３−ホルミル−６−メチル−チオ７ラブー
３−エン１５．９、チオグリコール酸エチル７．３１Ｒ
１およびピリジン５５ｍ７を含む溶液を７℃で攪拌し、
１０．８ｄｉＪエチルアミノを一回加える。５０℃で２
時間攪拌後、溶液を３℃まで冷却し、５０％水散化カリ
ウム水溶液１１ｄを滴加する。１５分後に水５５０ｄを
一回加え、水浴中で２時間攪拌を続ける。沈でん物を塩
化メチレンに溶かし、この有機層を水でｐＨ７まで洗い
、乾燥し、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィにより、溶出液としてｎ−へキサンと塩
化メチレンの混液を用いて精製する。最も良いフラクシ
ョンをエタノールと水の混液から結晶化する。ｆｉ製（
４Ｈ−８−メチル−４−フェニル−チェノ［：３．２−
ｃ〕［：１）ベンゾチオピラン）−２−カルボン酸エチ
ルが得られる；ｍ、ｐ、１０８−１１０℃。

例３： 例１のようにして、ただし４−クロロ−６−フルオロ−
３−ホルミル−クロム−３−エン（ｍ−ｐ。

８６°）３１．９．９から出発すると、精製（４Ｈ−８
−フルオロチェノ−［３，２−ｅ）Ｉ：１）ベンゾピラ
ン）−２−カルメン酸エチルが得られる；ｍ、ｐ、　１
０８℃。出発物質は、相当する４−クロマノン（ｍ、ｐ
、　　１１４−１１６°）をクロロホルミル化し、次い
でこれをソヤックス（ＪＡＣ８）　７６　。

５０６５（１９５４）に記載された方法により合成する
ことにより調製される。

例４： 例１のようにして、ただし４−クロロ−２，２−＃メｆ
ルー６−フルオロー３−ホルミル−クロム−３−エン（
ｍ−ｐ−６６−６９’）４５．９ｇから出発すると、純
粋な（４Ｈ−４，４−ジメチル−８−フルオロ−チェノ
（：３．２−ｃ）（：１〕ベンゾピラン）−２−カルボ
ン酸エチルが得られる：ｍ、ｐ、１２１−１２２℃。出
発物質は、相当する４−クロマノン（ｍ、ｐ、３２−３
７°）をクロロホルミル化し、次いでシンセシス（５ｙ
ｎｔｈｅｓ　ｉｓ　）１９７８　ｒ８８６に記載の方法
にしたがって合成することにより調製される。

例５： 例１のようにして、ただし４−クロロ−３−ホルミル−
８−メトキシ−チオクロム−３−エン（ｍ−ｐ、　９９
．５−１００．５°）３６．１Ｊから出発すると、純粋
な（４Ｈ−６−メドキシーチエノー〔３゜２−ｃ〕（１
）ベンゾチオピラン）−２−カルボン酸エチルが得られ
る；ｍ、ｐ、６６℃。出発物質は、相当する４−チオク
ロマノン（ｍ、ｐ、　１０６−１０８℃）をクロロホル
ミル化し、次いでジャックスフ６゜５０６５（１９５４
）に記載の方法により合成される。

例６： 例１のように、ただし４−クロロ−６−フルオロ−３−
ホルミル−１，２−ジヒドロナフタレン（ｍ、ｐ、５３
−５４°）３１．６．９から出発すると、純粋な（４，
５−ジヒドロ−８−フルオロ−ナフト［１，２−ｂ］チ
オフェノン）−２−カルボン酸エチルが得られる；ｍ、
ｐ、７８−７９℃。出発物質は、相当する１−デトラツ
ク（ｍ、ｐ、６３．５−６５°）を、ジャックス８９，
３８６（１９６７）に記載のようにしてクロロホルミル
化することにより調製される。

例７： 例１のようにして、ただし３−クロロ−４−ホルミル−
１，２−ジヒドロナフタレン２８．Ｊｌから出発する。

水１．５１で希釈してもエチルエステルは沈でんせず、
ジエチルエーテルとの混液から抽出する。乾燥し溶媒蒸
発後に純粋な（４，５−ノヒドロナフト（２，１−ｂ）
チオフェン）−２−カルがン酸エチルが油状物として得
られる。

例８： （４Ｈ−４−フェニル−チェノＩ：３．２−ｃ：１〔１
〕ベンゾピラン）−２−カルゲン酸エチル３３．６１１
と水酸化カリウム２０１がエタノール１１に溶解した溶
液を１時間還流する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を
水６００ｄに溶かす。溶液を５チ塩酸水溶液２３５ゴで
酸性化する。発泡した沈でん物を濾過し、水で洗い、そ
して乾燥するこの固形物を９８チエタノールで結晶化す
ると純粋な４Ｈ−４−フェニル−チェノ−［３，２−ｃ
〕〔１〕ベンゾビラン−２−カルデン酸が得られる；ｍ
、ｐ、２５８−２６０℃。

カルがン酸のナトリウム塩を、熱水　（９０−１００℃
）中の酸の攪拌懸濁液を１当量水酸化ナトリウム水溶液
で処理することにより調製される。

クロロホルムで抽出後、透明な水溶液で減圧蒸発する。

残渣を減圧下に水酸化カリウムで乾燥する。

塩の水分含有量をジメチルスルホキシド中の’Ｈ−ＮＭ
Ｒ分光分析および微量分析により測定する；ｍ、ｐ、２
１５℃（分解） 微量分析： 実測値　Ｃ６３，５５Ｈ３，５９Ｓ　　９．５３　Ｎａ
　　６．７６計算値（Ｃ、ａ　Ｈ１３Ｎａ０４　Ｓ　・
Ｏ−５’Ｈ２０）Ｃ６３，７１Ｈ３，５６Ｓ　　９．４
４　Ｎａ　　６．７７例９： エタノール３８２ｄ中に（４Ｈ−８−メチル−４−フェ
ニル−チェノ［３，２−ｃ〕［：１〕ぺ／ジチオピラン
）−２−カルデン酸エテル１５１：水酸化すｌ−ＩＪウ
ム８，９ｙが溶解している液を１時間還流し、蒸発する
。残渣を水に溶かし、この水層な塩化メチレンで洗う。

３７％塩酸溶液で酸性化すると生成物が沈でんし、これ
は、ｎ−へキサンとトルエンの混液から結晶化する。純
粋な４Ｈ−８−メチル−４−フェニル−チェノ［３，２
−ｅ：ｌＣ１：ｌベンゾチオビラン−２−カルデン酸が
、黄色結晶物として得られる；ｍ、ｐ、２０５−２０９
００ナトリウム塩（例８に記載のように調製）：ｍ、ｐ
。

１９５°（分解） 微量分析： 実測値：　Ｃ５９，８２Ｈ４，０７Ｓ　Ｌ６．８１　Ｎ
ｍ　６．０３計算１直（Ｃ，、Ｈ１３ＮａＯ□Ｓ２・１
．１７Ｈ２ｔ））：Ｃ５９，７６Ｈ４，０９Ｓ　１６．
５８　Ｎａ　５．８８例１０： 例８のようにして、ただしく４Ｈ−８−フルオロ−チェ
ノ（３，２−ｃ〕（１１ベンゾビラン）−２−カルボン
酸エチル２７．８．９から出発すると、純粋な４Ｈ−８
−フルオロチェノ（３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾピラン−
２−カルヴン酸が得られる；ｍ、ｐ、　２６０°（分解
）。

ナトリウム塩微量分析： 実測値：　　Ｃ４６，７４Ｈ３，３４Ｓ　　１０．３７
　Ｆ　５．９５計算値（Ｃ，□Ｈ６０，５ＦＮａ’２Ｈ
２０）　：Ｃ４６，７６Ｈ３，２７８１０，４０Ｆ　　
６．１６例１１： 例８のようにして、ただしく４）（−４，４−ジメチル
−８−フルオロ−チェノ（３，２−ｃ〕〔１〕ペンソヒ
ラン）−２−カルボン酸エチル３０．６．９から出発す
ると、純粋な４Ｈ−４，４−ジメチル−８−フルオロ−
チェノ（３，２−ｃ）〔１〕ベンゾビラン−２−カル？
ン酸が得られる：ｍ、ｐ、２３４−２３８℃。

ナトリウム塩彼量分析二 実測値：　　Ｃ５３，８４Ｈ３，７４Ｓ　　Ｌｏ、３３
　Ｆ　６．０３計算値（Ｃ，４Ｈ１ｏ０３ＳＦＮ＆−０
，７３Ｈ２０）　：Ｃ５３，６５Ｈ３，６９Ｓ　　１０
．２３　　Ｆ　　６．０６例１２： 例８のようにして、ただしく４Ｈ−８−フルオロ−４−
スピロシクロへキシル−ｆ：ｒ−ｌＣ３，２−ｃ〕（１
１ベンゾピラ／）−２−カルデン酸エチル３４．６．９
から出発すると、純粋な４Ｈ−８−フルオロ−４−スピ
ロシクロヘキシル−チェノ（：３．２−ｃ）Ｉ：１’）
ぺ／ゾピランー２−カルざン酸が得られる；ｍ、ｐ、２
３４−２３８℃。

ナトリウム塩微量分析： 実測値：　　Ｃ５６，９５Ｈ４，５１Ｓ　　９．００　
　Ｆ　５．１４計算値（Ｃ１，Ｈ１４０，５ＦＮａ　Ｈ
Ｉ　Ｈ２Ｏ）　：Ｃ５６，９８Ｈ４，５０Ｓ　　８．９
５　Ｆ　　５．３０出発物質は、例１で記載した方法と
同様にして。

４−クロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−２−スピロ
シクロへキシル−クロム−３−エン（ｍ、ｐ。

７７−８０°）をチオグリコール酸エチルと反応させる
ことにより得られる。記載したクロロホルミル化合物は
、相当する４−クロマノンから調製され（’Ｈ−ＮＭＲ
：δ＝ｘ、ｔ−２，２（１０ａ、ｍ）；２．７５（２Ｈ
，ｓ）；６．９−７．７（３Ｈ，ｍ））、これは次いで
シンセシス１９７８．８８６に記載の方法にしたがって
合成される。

例１３： 例８のようにしてただしく　４Ｈ−６−メドキシーチエ
ノ［３，ｚ−ｃ〕（１〕ベンゾチオピラン）・−２−カ
ルボン酸エチル３０．６．９から出発すると、純粋な４
Ｈ−６−メドキシーチエノ［３，２−ｃ〕〔１〕ペンツ
チオビラン−２−カルボン酸が得られる；ｍ、ｐ−２６
０°。

ナトリウム塩微量分析： 実測値：　　Ｃ４７，１８Ｈ３，６３Ｓ　　１９．２５
す、下余白 計算値（ｃ　１ｓＨｑｏｓ　３２Ｎ１１　・１．７　Ｈ
２Ｏ）　’Ｃ４７，１８Ｈ３，７８Ｓ　　１９．３７例
１４： 例８のようにして、ただしく４，５−ジヒドロ−８−フ
ルオロ−ナフトし１．２−ｂ）チオフェン）−２−カル
ざン酸エチル２７．６　＃から出発スると、純粋な４，
５−ジヒドロ−８−フルオロ−ナフト［１，２−ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸が得られる：ｍ、ｐ、２４０
−２４２°。

ナトリウム塩微量分析： 実測値：　　Ｃ５４，３４Ｈ３，４６Ｎｍ　　８．１３
計算値（Ｃ１３Ｈ８０２ＳＦＮａ’　０．９Ｈ２０）　
：Ｃ５４，５０Ｈ３，４５Ｎａ　　８．０３例１５： 例８のようにして、ただしく４．５−ジヒドロ−ナフト
（２，ｔ−ｂ）チオフェン）−２−カルボン酸エチル２
５．８ｇから出発すると、純粋な４．５−ジヒドロ−ナ
フト（２，１−ｂ、ｌチオフェン）−２−カルボン酸が
得られる；　ｍ、ｐ、　２０５−２０８°。

ナトリウム塩微量分析 実測値　Ｃ５８，５０Ｈ４，０２Ｓ　　１２．０４計算
値（Ｃ，３Ｈ７０２ＳＮａ　−０，８Ｈ２０）　：Ｃ５
８，５５Ｈ４，０２Ｓ　　１２．０２１’ｌ、下余白 ｅグリ１６　： 窒素下に乾燥ジメチルスルホキシド８０ゴ中に４−クロ
ロ−３−ホルミル−チオクロム−３−二７２１ｇが溶解
している攪拌液へ、メルカプトコハク酸１５ｇを加える
。次いでトリエチルアミノ３６ｍを滴加し、続いて反応
混合物を３０分間９０−１００℃に保つ。次いで混合物
を水で希釈し、塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽
出する。次いで有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出
する。水層を酸性化後、生成物がタールとして沈でんし
た。これをクロロホルムに吸収する。溶媒蒸発後、残渣
をクロロホルムとシクロヘキサンの混液かも再結晶する
。純粋な（４Ｈ−チェノ（３，２−ｃ）Ｃ１：］ベンゾ
チオピラ／−２−イル）酢酸が得られる：ｍ、ｐ−１０
６−１１０℃。

ナトリウム塩微量分析（例８に記載されているように調
製） 実測値　　　　　Ｃ５４，２６Ｈ３，３５Ｓ　２２．２
９計算値（Ｃ３３Ｈ７０２Ｓ２Ｎａ・０．２Ｈ２０）：
Ｃ５４，２３Ｈ３，２９Ｓ　２２．２７輿ｊ１７　： 例１６のように、ただし４−クロロ−３−ホルミル−１
，２−ノヒドローナフタレン１９．３ｇから出発すると
、純粋な（４５−ジヒドロ−ナフトＣＩ　、２−ｂ、１
チオフェン−２−イル）酢酸が得られる；　ｍ、ｐ、　
１０３−１０５°。

ナｈ　ＩＪウム塩微量分析（ｆＦ−ＩＪ８に記載のよう
に調製）：実測値　　　　　Ｃ６２，７２Ｈ４，３０Ｓ
　１１．６０計算値（Ｃ１４Ｈ１１０２ＳＮａ・０．Ｉ
ｎ２Ｏ）：Ｃ６２，７２Ｈ４，２１Ｓ　　１１．９６伊
ｊ１８： 例１６のように、ただし４−クロロ−３−ホルミル−２
−フェニル−クロム−３−エン１７ｇから出発すると、
純粋な（４）１−４−フェニル−チェノ（３，２−Ｃ）
［１）ベンゾビラン−２−イル）酢酸が、メタノールと
水の混液中で再結晶の後に、得られる。

ナトリウム塩微量分析（例８に記載のように調製）：実
測値　　　　　Ｃ６２，６７Ｈ４，３５Ｓ　８．７０計
算値（Ｃ４，Ｈ１３ＳＯ３Ｎａ・Ｉｎ２Ｏ）：Ｃ６２，
９７Ｈ４，１７Ｓ　　８．８４囮］１９　ニ トリエチルアミノ９．８ｄｉ、ピリノン６０ゴ中に４−
クロロ−３−ホルミル−２−フェニル−クロム−３−エ
ン１３．５ｇと新しく蒸留したばかりのチオグリコール
酸２−エチルヘキシル１２．３ｐが溶解した冷却（１０
℃）攪拌溶液へ滴加する。

室温での攪拌を２時間続ける。続いて混合物を冷却（３
−５℃）し、５０チ水酸化カリウム水溶液１０．１ｍを
ゆっくり加える。３０分後、混合物を水８０９ｍＡ！で
希釈し、２０°で２時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル性抽出液を水、２Ｎ塩酸溶液、水で洗
い、次いで乾燥し蒸発する。残渣ヲクロロホルムを用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製する。

純粋な無色油状の（４Ｈ−４−フェニル−チェノ［３，
２−ｅ〕〔１〕ベンゾピラン）−２−カルデノ酸２−エ
チルヘキシルが得られる：　ＴＬＣ〔Ｓｉｎ２）　、　
ＣＨＣｔ〆ＣＣｌ４１　：　１　）　：　Ｒｆ＝０．６
３゜例２０： ４Ｈ−４−フェニル−チエノ〔３，２−Ｃ）〔１〕ベン
ゾピラン−２−カルボキシアルデヒド１７．６９、マロ
ン酸１２．５ｇおよびピリジン２４−の攪拌混液を軽く
加熱して透明溶液を得る。続いて、１ｗ１ｌ！ピペリノ
ンを加え、溶液をゆっくり還流加熱する。３時間還流後
、溶液を冷却し、水へ注入する。塩酸で散性化後、粗生
成物を戸去し、乾燥し、酢酸エチルから再結晶し、減圧
乾燥する。

純粋な３−（４Ｈ−４−フェニル−チェノ（３，２−ｅ
　）Ｃ１：）ベンゾビラン−２−イル）プロペン酸が得
られる：ｍ、ｐ、２３５０（分解）。

微量分析： 実測値　　　　　Ｃ７１，８８Ｈ４，２８０１４，４６
８９，５９ 計算値（Ｃ２ｏＨ１４Ｓ０３）： Ｃ７１，８４Ｈ４，２２０１４，３５ Ｓ９．１９ アセトン３００ｍ１にカルボン酸５ｇが溶解した液を１
当量のＩＮ水酸化ナトリウムで処理することによりナト
リウム塩を調製する。溶媒を蒸発し、残渣を水から再結
晶する。この塩はやや感光性である。

例２１　： ピリジン１０ａｔに４−、クロロ−３−ホルミル−フラ
ジ−３−エン４．２ｙが懸濁している液へ、ピリジンｌ
１ｍに２．５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン２．６
ｇとトリエチルアミノ２．２ｇが溶解している液を加え
る。−晩攪拌後、水１００１！Ｌｌをゆっくり加え、沈
でん物を集め、水洗し、乾燥し、無水エタノールで結晶
化する。純粋な４）１−４−フェニル−チェノ［：３．
２１］（１）ベンゾビラン−２−カルボキシアルデヒド
が得られる：ｍ、ｐ、　ｌ　１７−１１８℃。

例ｊ２２： ｐＪ２１のようにして、ただし４−クロロ−３−ホルミ
ル−６−ノナルーチオフラグ−３−エン４．７ｇから出
発すると、純粋な４Ｈ−８−メチル−４−７エニルーチ
エノ［３，２−ｅ　）（１）ベンゾチオビラン−２−カ
ルボキシアルデヒドが、ｎ−ヘキサンとアセトンの混液
中で再結晶後に黄色結晶として得られる：　ｍ、ｐ、　
ｌ　０６’。

以下金白 し１４２３： ビリノン２５　Ｏｄ中に４Ｈ−４−フェニル−チェノ［
３，２−ｃ）［１）ベンゾピラン−２−カルボキシアル
デヒド４３．８ｐが溶解している液全室温で攪拌する。

この溶液へ塩酸ヒドロキシルアミノ２０．８５９ｉ加え
る。８０℃で１時間攪拌し蒸発後、得られた固形物を塩
化メチレンに溶かし、２Ｎ塩酸溶液で洗い、次いで水洗
、乾燥および蒸発する。残渣をシリカゲルの高圧液体ク
ロマトグラフィによυ溶出液としてｎ−ヘキサンと塩化
メチレンの混液を用いて精製する。最も良いフラクショ
ンが純粋な４Ｈ−４−７エニルーチエノ［３，２−Ｃ）
（１）−ベンゾピラノ−２−カルボキシアルデヒド−（
Ｅ）−オキシムを提供する：ｍ、ｐ、１６４１６７℃。

例２４： 一ノ２３のようにして、ただし例２３に記載し次生成物
のほかにフラクションの第二部分を集める。

これは純粋な４Ｈ−４−フェニルチェノ（３，２−ｅ）
（１）ベンゾピラン−２−カルボキシアルデヒド−（Ｚ
’）−オキシムが黄色粉末として得られる：ｍ、ｐ−１
５３−１５６℃。

例２５： 無水メタノール３０１１Ｌｌ中に４Ｈ−４−フェニル−
チェノ［３，２−ｃ〕（１）ベンゾピラノ−２−カルボ
キシアルデヒド２．９９が懸濁していル液へ水素化ホウ
素ナトリウム０．７９ＩＩを加える。水１Ｏ１Ｌｌで加
水分解後、メタノールを蒸発し、生成物を塩化メチレン
で抽出する。残留固形物を酢酸エチルとりグロインの混
液で結晶化する。純粋なオフホワイトの４Ｈ−２−ヒド
ロキシメチル−４−７エニルチエノ［３，２−ｃ〕（１
）ベンゾピランが得られる：ｍ、ｐ、１００１０１°。

例２６： ビリジノ５０１１ｇ中に４Ｈ−２−ヒドロキシメチル−
４−フェニルチェノ（３，２−ｅ）（１］イベンゾラン
と塩化バルミトイル５，８Ｉが懸濁している液を室温で
４時間攪拌する。テ過後、このＦ液へ水４００ｉｕを加
える。表われた沈でん物を集める。

この物質を塩化メチレフに溶かし、この有機層を塩酸溶
液で洗い、次いで水洗、乾燥および蒸発する。残渣を、
溶出液としてｎ−ヘキサンと塩化メチレン混液を用いて
シリカデルカラムクロマトクラフィにより精製する。純
粋な４Ｈ−２−パルミトイルオキシメチル−４−フェニ
ルチェノＣ３，２−Ｃ）（１：］ベンゾピランが白色粉
末として得られる：ｍ、ｐ、６４−６５°。

例２７： 無水テトラヒドロフラン３０−に五塩化リン１２．５ｇ
が懸濁している液を室温で攪拌する。無水テトラヒドロ
フラノ１００１１Ｌｔに４Ｈ−４−フェニル−チェノ［
３，２−ｃ］（Ｉ　）ペンダピラ／−２−カルボキシア
ルデヒド−（Ｚ）−オキシム１５．４ｙが溶解している
液を滴加し、攪拌を１．５時間行なう。反応混合物を１
００ｇの砕氷へ注入し、飽和重炭酸ナトＩＩウム液２５
０１！Ｌ！！で中和する。テトラヒドロフランを蒸発し
、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を水で洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥する。固形残渣をエタノール中
で結晶化する。４Ｈ−２−シアノ−４−フェニルチェノ
−［３，２−ｃ：］　（１）ベンゾピランが橙色結晶と
して得られる：　ｍ、ｐ−１３８−１４０°。

例２８： 室温にてテトラヒドロフラン３０プに水素化アルミニウ
ムリチウム１．５７９が懸濁した攪拌液へ、テトラヒド
ロフラン５０ｍに４Ｈ−２−シアノ−４−フェニル−チ
ェノ（３，ｚ−ｃ〕（１）ベンゾピラン７．９６ｇが溶
解した液を滴加する。２時間攪拌後、反応混合物を０℃
まで冷却する。水６．６−と１５チ水酸化ナトＩＪウム
溶液１．６１で加水分解し、続いて濾過する。テ液を減
圧下に蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶かす。この溶液
をＩＮ塩酸溶液５Ｑ＋ａ／で酸性化する。沈でん物が生
成し、これを濾過し、塩化メチレンで洗い、乾燥し、そ
して水中で結晶化する。純粋な４Ｈ−２−アミノメチル
−４−フェニル−チェノ（３，２−ｃ）　（１）ベンゾ
ピラン塩酸塩が得られる：　ｍ、ｐ−２２４２２５°。

）２す２９　： （４Ｈ−４−フェニル−チェノ［３，２−、−］［１）
ベンゾピラン）−２−カルデン酸エチル１０９を無水メ
タノール５００−中にナトリウム０．１，９が溶解した
攪拌液へ加える。アンモニアのゆっくりした流れを、１
週間室温にて反応混液を通［７て吹き込む。メタノール
蒸発後、残渣を水に吸収し、濾過し、Ｐ）（７になるま
で水洗し、乾燥する。純粋＆４Ｈ−２−カルボキシアミ
ド−４−フェニル−チェノ［３，２−ｅＪＣ１）ベンゾ
ピランが淡黄色粉末として得られる：ｍ、ｐ、２２８−
２３００゜し１３３０： ２−メルカプトアセトアミド２０．３９ｆメタノール１
８０７ｄ中に水酸化ナトリウム９．８ｇが溶解し之塩基
性溶液へ溶かす。この溶液を、メタノール３５０ｄ中に
４−クロロ−３−ホルミル−２ラブ−３−二７５５ｇが
懸濁した液へゆっくり加える。室温で４時間攪拌後、反
応を３℃まで冷却し、沈でん物ｆ：濾過し、水洗し、粗
生成物をジオキサン中で再結晶する。純粋な４Ｈ−２−
カル？キシアミノー４−フェニルーチェノ［３，２−ｅ
Ｊ　［：１　］ベンゾピラフが淡黄色結晶として得られ
る；ｍ、ｐ−２２８−２３００゜ 例３１　： ４Ｈ−２−シアン−４−フェニル−チェノＣ３，２−ｅ
Ｊ　（１）ベンゾピラン８．６＋１、アゾ化ナトリウム
２．１５ｇ、塩化アンモニウム１．７７１１およびＮ　
、　Ｎ’−ジメチルホルムアミド９Ｑｄからなる混合物
を加熱し８０℃で窒素下に２０時間攪拌する。反応混合
物を沖過し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発する
。残渣をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１５０１ｄｔ（Ｃ
？＃Ｉかし、次いでこれを塩化メチレンで洗う。水層ｉ
１Ｎ塩酸溶液２００ｒＩＬｌで酸性化し、生成した沈で
ん物ｔ−濾過し、水洗し、乾燥する。純粋な４Ｈ−２−
（ＩＨ−テトラゾール−１，２，３，４−５−イル）−
４−フェニル−チェノ［３，２−１３Ｃ１）ベンゾピラ
ンが薄茶色の粉末として得られる。ＴＬＣ〔ＳｉＯ□、
塩化メチレ／／アセト７／ギ酸１８：１　：１）、単一
スポット、Ｒｆ　＝０．５１−　’Ｈ−ＮＭＲ（１００
ＲＩ！）ｔｚ　１　ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝
６．２（ＩＨ，ｓ）：６．８−７．６（９Ｈ，ｍ）ニア
、０４（ＩＨ，ａ）ニア、８−８．６（ＩＨ，ｓ、ＮＨ
）。

久下余白 微蓄分析 実測値　　　　　Ｃ６５，２６Ｈ３，８９Ｎ　Ｚ　６．
６４０　４．８８　Ｓ　９．３７ 計算値（Ｃ４８Ｈ１２Ｎ４０ｓ） Ｃ６５，０５Ｈ３，６４Ｎ　ｌ　６．８６０　４．８２
８９．６５ 例３２： 無水メタノール２０ｄ中に４Ｈ−２−（ＩＨ−テトラゾ
ール−１，２，３，４−５−イル）−４−フェニル−チ
ェノ（３，２−ｃ）（１：ｌベンゾピランを、窒素下に
室温にて攪拌する。無水メタノール２０ＴＩＬｌ中にナ
トリウム０．３２ｇが溶けている液を滴加する。物質が
完全に消えた後、溶媒を蒸発する。残留固形物を水中で
結晶化し、純粋な４Ｈ−２−（ナトリウム−ＩＨ−テト
ラゾレート−１゜２．３．４−５−イル）−４−フェニ
ル−チェノ（３，２−ｃ）　（１）ベンゾピランが得ら
れる’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ（ｐｐｍ）
＝６．５８（ＩＨ，ｓ）：６．８−７．６（９Ｈ，ｍ）
ニア、０６（ＩＨ，８）：Ｎ−Ｈ不存在 以下余白 例３３： 無水エタノール１００１ｄ中１ｔＣ〔４Ｈ−４−−ｙｚ
ニル−チェノ（３，２−Ｃ）［１）ベンゾピラン）−２
−カル？ン酸エチル１０ｐが懸濁している液を室温にて
窒素下に攪拌する。水素化ヒドラジン１０ｐを加える。

混合物を４時間還流後、溶液を冷却する。沈でん物を戸
遇しエタノールで洗い、乾燥する。純粋な４Ｈ−２−ヒ
ドラジノカルダニルー４−２エニルーチエノ［３，２−
ｅ）［：１）ベンゾピラノが得られる：ｍ、ｐ、２３８
−２３９°。

例３４： ピリジン５０―に４Ｈ−４−フェニル−チェノ［３，２
−ｅ）Ｃ１）ベンゾピラン−２−カルぎキシアルデヒド
−（［）−オキシム８．２９ｇを溶解した液を、０℃に
冷却する。この溶液へ、塩化アセチル４．４９を加え、
温度が２０°に上昇するまで攪拌金続ける。反応混合物
を減圧下に蒸発させる。

残渣を塩化メチレンに溶かし、１％塩酸水溶液で洗い、
次いで水洗してｐＨ７にし、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発する。得られた固形物を酢酸工チルで結晶化する
。純粋な４Ｈ−４−フェニル−チェノ［３，２−ｅ〕［
１］ぺ］／ゾピランー２−カがキシアルデヒド−（Ｅ）
−Ｎ−アセチルオキシムが黄色結晶物として得られる：
　ｍ、ｐ−１７０−１７１０゜例３５： メタノール４ＱｙｔｌにＮａＯＨ１，５ｐが溶解した液
に４−（Ｎ−メチルカルボキサミド−メチルチオ）−２
−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カル？キシ
アルデヒド１０．２ｇが懸濁した液を３０分間２０’で
攪拌し、次いで濾過し、水洗し１、乾燥する。純粋な粉
末状のＮ−メチル−４Ｈ−２−カルボキサミド−４−フ
ェニル−チェノ（：３　、２−Ｃ〕〔１〕ベンゾピラン
が得られる：　ｍ、ｐ−２４１−２４２°０ 出発物質は次のようにして調製される：メタノール８０
１Ｒ１にＮａＯＨ３，８９とＮ−メチルメルカプトアセ
トアミド８．５ばが溶解した液を、メタノール１２０ｄ
に４−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−３−カルゲキシアルデヒド２０ｇが溶解した冷却液へ
ゆっくり加える。

１５分間攪拌後、水１００１Ｒ１を加え、反応混合物を
蒸発する。塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗い、
乾燥し、蒸発すると、粗生成物が得られ、これを調製用
ＨＰＬＣ〔ＳＩＯ２；ＣＨ２Ｃｔ２／アセトン９：１）
で精製する。純粋な４−（Ｎ−メチルカルデキサミド−
メチルチオ）−２−フェニル−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−３−カルボキシアルデヒドが得られる：ｍ、ｐ、１３
２−１３４°。

汐ｊｉ３６： （４Ｈ−４−フェニル−チェノ（３，２−ｃ）（１：］
ベンゾピラン）−２−カル？ン酸ナトリウム０．６６ｇ
、塩化ベンシル０．３６ａｊおよびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ＩＩ７の混合物を７０°ｒ２０１９間攪拌
し、次いで濾過し蒸発する。残渣を酢酸エチルとメタノ
ールの混液中で結晶化すると純粋な（４Ｈ−４−フェニ
ル−チェノ（３，２−ｃ〕（１］ベンゾピラン）−２−
カルメツ酸ベンジルが淡黄色結晶として得られる：ｍ、
ｐ、１３８．５−１４０°。

例３７： 例３６のようにして、ただし塩化４−クロロペアジル０
．４８ｇを用いると、純粋な（４Ｈ−４−フェニル−チ
ェノ（３，２−ｅ）（１）ベンゾビラン）−２−カルデ
ノ酸４−クロロベンジルが得うれる；ｍ、ｐ、　１３７
．５−１３９°。

例３８： 塩化チオニル０．５１１／を、塩化メチレン２０１Ｌ／
に４Ｈ−４−フェニル−チェノ［：３．２−ｃ］（１〕
〕ベンゾピランー２−カルゴン酸１が懸濁している液へ
加える。２時間還流し蒸発後、粗酸塩化物を塩化メチレ
ン２０ｍに溶かす：この溶液を、アジ化ナトリウム０．
３ｐと塩化テトラブチルアンモニウム４■からなる水溶
液５−とともに、２０’で激しく攪拌する。７５分後、
有機層を水で洗い、乾燥し、１．５　ｍ　）リフルオロ
酢酸とともに１週間還流し、次いで中和し、水洗し、乾
燥して蒸発する。粗生成物をシリカダル上で濾過するこ
とにより精製すると、純粋な４Ｈ−４−フェニル−２−
トリフルオロアセチルアミノ−チェノ（３，２−Ｃ：１
〔ｌ〕ベンゾピランが得られる：ｍ、ｐ、１７４−．１
７６．５°。

例３９　： ４．５−ジヒドロ−ナフト（１，２−ｂ）チオフェン−
２−カルダン酸４５６■〔たとえば、ＤＥ−Ａ−１，９
５３，８０９１を塩化チオニル５Ｍで処理し、加熱し、
２時間攪拌する。過剰の塩化チオニルを蒸発し、粗生成
物を乾燥する。酸塩化物を塩化メチレン５−に溶かし、
０°まで冷却する。

この溶液へ濃アンモニア溶液５Ｉ＋７をゆっくり加える
。２時間攪拌し蒸発後、得られた固体を塩化メチレンに
溶かし、水で洗い、乾燥し、蒸発する。残留固形分をジ
イソプロビルエーテルテ洗浄し塩化メチレン中で再結晶
することにより精製する。純粋な４．５−ジヒドロ−２
−カルデキサミドーナフ）（１，２−ｂ’ｌチオフェン
が白色粉末として得られる：　ｒｎ、ｐ、　１１７°−
１１９°。

例４０： 例３９のようにして、ただし４Ｈ−４，４−ジメチル−
８−フルオロ−チェノ［３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾピラ
ン−２−カルダン酸４６５１ｎ９から出発すると、塩化
メチレンからの再結晶後Ｋ、純粋な４Ｈ−２−カルボキ
サミド−４，４−ジメチル−８−フルオロ−チェノ（３
，２−ｅ）〔１〕ベンゾビランが得られる：ｍ、ｐ、１
９９−２０００゜ 例４１： 例３９と同様にして、ただし４Ｈ−８−フルオロ−４−
スピロシクロヘキシル−チェノ［３，２−ｅ）（１）ベ
ンゾビラン−２−カルゲン酸４７０■から出発すると、
塩化メチレンからの再結晶後に、純粋な４Ｈ−２−カル
ボキサミド−８−フルオロ−４−スピロシクロヘキシル
−チェノ［３，２−ｅ］（１）ベンゾピラノが得られる
：　ｍ、ｐ。

２７６−２７８　　。

以下余白 例４２　： ２−メルカプトアセトアミド５１．４ｒＩ＃９を、メタ
ノール０．４５ｍに水酸化ナトリウム２４．６■が溶解
した塩基性溶液に溶かす。この溶液を、０．５　ｍ／メ
タノールに４−クロロ−３−ホルミル−クロム−３−エ
ンｌＱＱｍが懸濁した液へゆっくり加える。室温で１６
時間攪拌後、反応物を３°まで冷却し、次いで水４ｄを
加え、沈でん物を涙過し、水で洗い、粗生成物を１，２
−ジメトキシエタンとシクロヘキサンの混液中で再結晶
する。純粋な白色結晶状の４Ｈ−２−カルボキサミドー
チェノ（３，２−ｃ）［１］’ベンゾピランが得られる
：　ｍ　−ｐ　−１６６−１６８。

例４３： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−６−フルオロ
−３−ホルミル−１，２−ジヒドロ−ナフタレ７１００
〜から出発すると、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ□
；ｎ−ヘキサン／アセトン）による精製後に、純粋な４
．５−ジヒドロ−８−フルオロ−２−カルボキサミドー
ナフト［１，２−ｂ：］チオフェンが得られる：ｍ、Ｐ
−１５１−１５３°。

例４４： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−３−ホルミル
−チオクロム−３−二７１００１１１ｇカラ出発すると
、１，２−ジメトキシエタンとシクロヘキサン混液中で
再結晶後に、純粋な４Ｈ−２−カルボキサミド−チェノ
［３，２−ｅ］Ｃ１〕ベンゾチオピランが白色結晶とし
て得られる：　ｒｎ、ｐ−１６１−１６３°。

をンリ４５　： 例４２と同様にＩ−で、ただし４−クロロ−３−ホルミ
ル−６−メチルーチオフラｆ−３−エンＩＱＯ１ｎ９か
ら出発すると、１．２−ジメトキシエタンとシクロヘキ
サンの混液中で再結晶後に、純粋な４Ｈ−２−カルボキ
サミド−８−メチル−４−フェニル−チェノｌ：３．２
−ｃ）［１：Ｉベンゾチオピランが白色結晶として得ら
れる：　ｍ、ｐ、　２０８−２１０°。

９１Ｊ４６： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−３−ホルミル
−４′−ヒドロキシ−フラジ−３−エン１００１１に９
から出発すると、メタノールとアセトンの混液中で再結
晶後に、純粋な４Ｈ−２−カルボキサミド−４−（４−
ヒドロキシフェニル）チェノ（３，２−ｅ〕Ｃ１）ベン
ゾピランが薄桃白色結晶として得られる：ｍ、ｐ、２２
８２３０°。

例４７： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−３−ホルミル
−５−ヒドロキシーフラｆ−３−二７１００〜から出発
すると、メタノールとアセトンの混液中で再結晶後に、
純粋な４Ｈ−２−カルボキサミド−９−ヒドロキシ−４
−フェニル−チェノ（３，２−ｃ）（１］ベンゾビラン
が白色結晶として得られる；ｍ、ｐ、２５９−２６２°
。

例４８： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−３−ホルミル
−チオフラジ−３−二／ｌｏｏ＃から出発すると、アセ
トンと水の混液中で再結晶後に、純粋な４Ｈ−２−カル
ボキサミド−４−フェニル−チェノ（３，２−Ｃ〕（１
］ぺ／ジチオピランが白色結晶として得られる：ｍ、ｐ
、１９０−１９１°。

例４９： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−３−ホルミル
−８−メトキシ−チオクロム−３−エン１００ｒｎ９か
ら出発すると、１　、２−ジメトキシエタンとシクロヘ
キサンの混液中で再結晶後に、純粋な４Ｈ−２−カルボ
キサミド−６−メトキシ−チェノ［３，２−ｃ’）　Ｃ
１〕ベンゾチオピランが淡黄色結晶として得られる：ｍ
、ｐ、、２０５−２０９°。

例５０： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−６−フルオロ
−３−ホルミル−クロム−３−エン１００■から出発す
ると、１，２−ジメトキシエタン中で再結晶後に白色結
晶として純粋な４Ｈ−２−カルボキサミド−８−フルオ
ロ−チェノ［３、２−ｃ］〔１〕ベンゾビランが白色結
晶として得られる：ｍ、ｐ、１８０−１８２０゜ 例５１： 例４２と同様にして、ただし４−クロロ−３−ホルミル
−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン１１００
ｒｎ！から出発すると、カラムクロマトグラフィ（Ｓｉ
Ｏ□；ｎ−ヘキサン／アセトン）による精製後に、純粋
な４，５−ジヒドロ−５−メチル−２−カルボキサミド
−ナフト（１，２−ｂ〕　チオフェンが白色結晶として
得られる：　ｍ、ｐ、１６７−１６９°。

例５２ニ ジクロロメタン３ｆＩｌｔに（４Ｈ−８−メチル−４−
フェニル−チェノ［３，２−ｃ］［１］］ベンゾチオピ
ランー２−カル？ン酸エチル３００が溶解した液を００
にて３−クロロ−過安息香酸１７３■で処理する。５分
後、溶液を重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、チオ硫
酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄する。蒸発後、粗
生成物をカラムクロマトグラフィ［：　５ｔｏ２：　ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル２：１〕で精製すると、純粋な
（４Ｈ−８−メチル−４−フェニル−チェノ［３，２，
ｅ］（１）ベンゾチオピラン−５−オキシド）−２−カ
ルデン酸エチルが白色粉末として得られる：　ｍ　、　
ｐ　、　１５０．５−１５３ｏ。

例５３： 例５２と同様にして、ただし２０°にて３−クロロ−過
安息香酸３４６ダを用いると、純粋な（４Ｈ−８−メチ
ル−４−フェニル−チェノ（３，２−ｃ〕（１’）ベン
ゾチオピラン−５，５−ジオキシド〕−２−カルがン酸
エチルが、カラムクロマトグラフィを行なうことなく、
白色粉末として得られる：ｍ、ｐ、１８５−１８８°。

例５４： （＋）−ナトリウム４Ｈ−４−フェニル−チェノ〔３，
ｚ−ｅ〕ｃ１）ベンゾピラン−２−カルボキシレート、
〔α）　　　＝＋８９°（ｃ＝０．５、メタノ−ル）を
例１と８にしたがって同様な方法で相当するラセメート
として調製する。ただし、出発物質として純粋な鏡像体
４−クロロ−３−ホルミル−アラブー３−エンを用いる
。この化合物は、たとえばＥＰ−Ａ−１３９６１５の例
１に記載のようにして、（＋）−フラバノン（４３６ｎ
ｍで（＋）〕をクロロホルミル化することによυ得られ
る。

同様にして、（−）−ナトリウム４Ｈ−４−フェニル−
チェノ（３，２−ｃ）（１）ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート、〔α）　　＝−８９°（ｃ＝０．５．メタ
ノール）が純粋な鏡像体４−クロロ−３−ホルミル−７
ラブー３−エンから得られる。

フラペン化合物は（−）−７ラデノン［４３６ｎｍにお
いて（−）〕をクロロホルミル化することにより得られ
る。（＋）−および（−）−７うピランの調製は、たと
えばテトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈ＊ｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、）２６　、２３０５　（１９７０）および
アクタキミカアカデミアサイエンチオラムハンガリカ（
Ａｅｔａ　Ｃｈｉｍ、　Ａｃａｄ、　Ｓｅｔ、　Ｈｕｎ
ｇ、）五、１６１（１９７５）に記載されている。

例５５： （＋）−４Ｈ−２−カルボキサミド−４−フェニル−チ
ェノ（３，２−ｃ）　（１）ベンゾピラン、〔α）２５
＝＋１１０°（ｃ＝０．５、アセトン）が例３０にした
がって同様な方法で相当するラセメートとして調製され
る。ただし１．出発物質として純粋な鏡像体４−クロロ
−３−ホルエン−クラブ−３−二ンを用い、この化合物
はＥＰ−Ａ−１３９６１５にしたがって（＋）−７ラパ
ノン（４３６ｎｍで（＋）〕をクロロホルミル化するこ
とにより得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、環Ａは非置換であるかまたは置換されており、
   Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、各々水素原子
   、低級アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基
   を表わすか、または Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、場合により酸素原
   子、硫黄原子もしくは場合により置換された窒素原子で
   中断されてもよい低級アルキレン基を表わし、Ｙはメチ
   レン基、低級アルキル基で一置換もしくは二置換された
   メチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基また
   はスルホニル基を表わし、Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−
   （Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であって該基の硫黄原子Ｓは二環
   式環系のα位またはβ位に直接結合している基を表わし
   、 Ｂは直接結合、アルキレン基またはアルケニレン基を表
   わし； ｎは１であるか、またはＢがアルキレン基またはアルケ
   ニレン基である場合には２または３でもよく、 Ｚは遊離もしくは機能的に変性されたカルボキシ基、生
   理的条件下で開裂されうる被覆カルボキシ基、遊離もし
   くは機能的に変性されたホルミル基、アシル基、遊離も
   しくは機能的に変性されたスルホ基、遊離、エーテル化
   もしくはエステル化ヒドロキシ基、遊離、エーテル化も
   しくは酸化エーテル化メルカプト基、非置換もしくは置
   換アミノ基、アンモニオ基、ニトロ基またはハロゲン原
   子を表わす。） で表わされる化合物、またはその互変異性体、立体異性
   体もしくは光学異性体、またはこれら光学異性体の混合
   物；またはこれらの医薬として許容されうる塩を含む医
   薬製剤。 ２、式 I 中、環Ａは非置換であるかまたは低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキレンジオ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、低級ア
   ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
   イルアミノ、低級アルカノイル、カルボキシおよび低級
   アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１ま
   たは２個の置換基で置換され、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、各々水素原子
   、低級アルキル基またはフェニル基（場合により環Ａに
   ついて上記で示したようにして置換されてもよい）を表
   わすか、または Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって低級アルキレン基を
   意味し、 Ｙはメチレン基、低級アルキル基で一置換されたメチレ
   ン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスル
   ホニル基を表わし、 Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であ
   って該基の硫黄原子Ｓが二環式環系のα位またはβ位に
   直接結合している基を表わし、 Ｂは直接結合、低級アルキレン基または低級アルケニレ
   ン基を表わし、 ｎは１であるか、またはＢが低級アルキレン基もしくは
   低級アルケニレン基である場合には２または３でもよく
   、 Ｚはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、場合によ
   り低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基（フェニ
   ル基は場合により環Ａについて上記で示したようにして
   置換されてもよい）、アミノ基、低級アルキルアミノ基
   およびジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選択さ
   れる１個または２個の等しいまたは異なった基により置
   換されていてよいカルバモイル基；生理的条件下で開裂
   されうるエステル化またはアミド化カルボキシル基；シ
   アノ基；ヒドロキシカルバモイル基、５−テトラゾリル
   基、非置換もしくは低級アルキル置換４，５−ジヒドロ
   −２−オキサゾリル基；ホルミル基、場合によりヒドロ
   キシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ
   基で置換されてもよいイミノ基、場合によりハロゲン原
   子で置換されてもよい低級アルカノイル基、ベンゾイル
   基またはフェニル−低級アルカノイル基であってこれら
   ２つの基は環Ａについて上記で示したようにしてフェニ
   ル環が置換されてもよく、スルホ基、低級アルコキシス
   ルホニル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファ
   モイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、ヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、ア
   ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルキレンアミノ基、Ｎ−モルホリノ基、Ｎ
   −チオモルホリノ基、場合により４位にある窒素原子が
   低級アルキル基で置換されてもよいＮ−ピペラジノ基、
   低級アルカノイルアミノ基、ハロ−低級アルカノイルア
   ミノ基、ニトロ基またはハロゲン原子を表わす化合物、
   またはその互変異性体、立体異性体もしくは光学異性体
   、またはこれら光学異性体の混合物；またはその医薬と
   して許容されうる塩を含む特許請求の範囲第１項記載の
   医薬製剤。 ３、式 I 中、環Ａは非置換であるかまたは低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲン原子
   により一置換され、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立
   して、各々水素原子、低級アルキル基またはフェニル基
   （非置換であるかまたは環Ａについて上記で示したよう
   にして一置換されてもよい）を表わすか、またはＲ＿１
   とＲ＿２は−緒になって低級アルキレン基を表わし、Ｙ
   はメチレン基、低級アルキル基で一置換されたメチレン
   基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホ
   ニル基を表わし、Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿
   ｎ〕＝ＣＨ−であって該基の硫黄原子Ｓが二環式環系の
   α位またはβ位に直接結合する基を表わし、Ｂは直接結
   合、炭素原子数１〜４のアルキレン基または炭素原子数
   ２〜４のアルケニレン基を表わし、ｎは１であり、そし
   てＺはカルボキシ基、炭素原子数１〜１０のアルコキシ
   カルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモ
   イル基、ジ−低級アルキルカルバモイル基、フェニル−
   低級アルキルカルバモイル基（フェニル基は非置換であ
   るかまたは環Ａについて上記で示したようにして一置換
   されてもよい）、アミノ−カルバモイル基、シアノ基、
   ５−テトラゾリル基、ホルミル基、場合によりヒドロキ
   シもしくは低級アルカノイルオキシ基で置換されてもよ
   いイミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、炭素原
   子数１〜２０のアルカノイルオキシ基、アミノ基、低級
   アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級ア
   ルカノイルアミノ基、ハロ−低級アルカノイルアミノ基
   またはハロゲン原子を表わす化合物、またはその互変異
   性体、立体異性体もしくは光学異性体、またはこれら光
   学異性体の混合物；またはその医薬として許容されうる
   塩を含む特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ４、式 I 中、Ａは非置換であるかまたは低級アルキル
   、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲン原子で
   一置換され、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、
   各々水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはヒド
   ロキシ−フェニル基を表わすか、またはＲ＿１およびＲ
   ＿２は一緒になって低級アルキレン基を表わし、Ｙはメ
   チレン基、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは二価
   基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であって該基
   の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位に直接結合している基
   を表わし、Ｂは直接結合、炭素原子数１〜４のアルキレ
   ン基または炭素原子数２〜４のアルケニレン基を表わし
   、ｎは１であり、そしてＺはカルボキシ基、炭素原子数
   １〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低
   級アルキルカルバモイル基、フェニル−低級アルキルカ
   ルバモイル基、ハロ−フェニル−低級アルキルカルバモ
   イル基、アミノ−カルバモイル基、シアノ基、５−テト
   ラゾリル基、ホルミル基、ヒドロキシもしくは低級アル
   カノイルオキシ基で置換されたイミノ基、ヒドロキシ基
   、炭素原子数１〜１６のアルカノイルオキシ基、アミノ
   基またはハロ−低級アルカノイルアミノ基を表わす化合
   物；またはその互変異性体、立体異性体もしくは光学異
   性体、またはこれら光学異性体の混合物；またはその医
   薬として許容されうる塩を含む特許請求の範囲第１項記
   載の医薬製剤。 ５、特許請求の範囲第１項記載の式 I で表わされる化
   合物、またはその医薬として許容されうる塩の治療有効
   量を、これを必要とする哺乳動物へ投与することからな
   る哺乳動物における呼吸器系疾患の治療方法。 ６、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、環Ａは非置換であるかまたは置換されており、
   Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、各々水素原子
   、低級アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基
   を表わすか、または Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、場合により酸素原
   子、硫黄原子もしくは場合により置換された窒素原子で
   中断されてもよい低級アルキレン基を表わし、 Ｙはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基
   またはスルホニル基を表わし、 Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であ
   って該基の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位またはβ位に
   直接結合している基を表わし、 Ｂは直接結合、アルキレン基またはアルケニレン基を表
   わし； ｎは１であるか、またはＢがアルキレン基またはアルケ
   ニレン基である場合には２または３でもよく、 Ｚは遊離もしくは機能的に変性されたカルボキシ基、生
   理的条件下で開裂されうる被覆カルボキシ基、遊離もし
   くは機能的に変性されたホルミル基、アシル基、遊離も
   しくは機能的に変性されたスルホ基、遊離、エーテル化
   もしくはエステル化ヒドロキシ基、遊離、エーテル化も
   しくは酸化エーテル化メルカプト基、非置換もしくは置
   換アミノ基、アンモニオ基、ニトロ基、またはハロゲン
   原子を表わす、ただし −Ｒ＿２が水素原子であり、Ｙがメチレン基であり、Ｘ
   が（α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＧ−（β）であり、Ｚが
   カルボキシ基、機能的に変性されたカルボキシ基または
   生理的条件下で開裂されうる被覆カルボキシ基であり、
   環Ａが非置換であるかまたはハロゲン原子および低級ア
   ルキル基からなる群から選択される１もしくは２個の置
   換基によりもしくは２つの隣接する位置で環Ａに結合す
   る置換基−（ＣＨ＿２）＿３−もしくは−（ＣＨ＿２）
   ＿４−により置換されている場合にはＲ＿１はアリール
   またはヘテロアリール基を表わし、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸
   素原子または硫黄原子を表わし、Ｘが （α）−Ｓ−Ｃ（−ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−（β）である場
   合には環Ａは置換され、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（
   α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚがカル
   ボキシ基、エトキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル
   基、アセチル基、ニトロ基または臭素原子を表わし、環
   Ａが非置換であるかまたはメトキシもしくはアセチル基
   により７位が一置換される場合には、Ｙは酸素原子、硫
   黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基である）で
   表わされる化合物またはその互変異性体、立体異性体も
   しくは光学異性体またはこれら光学異性体の混合物およ
   びその塩。 ７、式 I 中、環Ａは非置換であるかまたは低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキレンジオ
   キシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン原子、低級ア
   ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
   イルアミノ、低級アルカノイル、カルボキシおよび低級
   アルコキシカルボニル基からなる群から選択される１ま
   たは２個の置換基で置換され、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、各々水素原子
   、低級アルキル基またはフェニル基（場合により環Ａに
   ついて上記で示したようにして置換されてもよい）を表
   わすか、または Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって低級アルキレン基を
   意味し、 Ｙはメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基
   またはスルホニル基を表わし、 Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ）＝ＣＨ−であ
   って該基の硫黄原子Ｓが二環式環系のα位またはβ位に
   直接結合している基を表わし、 Ｂは直接結合、低級アルキレン基または低級アルケニレ
   ン基を表わし、 ｎは１であるか、またはＢが低級アルキレン基もしくは
   低級アルケニレン基である場合には２または３でもよく
   、 Ｚはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、場合によ
   り低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基（フェニ
   ル基は場合により環Ａについて上記で示したようにして
   置換されてもよい）、アミノ基、低級アルキルアミノ基
   およびジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選択さ
   れる１個または２個の等しいまたは異なった基により置
   換されていてよいカルバモイル基；生理的条件下で開裂
   されうるエステル化またはアミド化カルボキシル基；シ
   アノ基；ヒドロキシカルバモイル基、５−テトラゾリル
   基、非置換もしくは低級アルキル置換４，５−ジヒドロ
   −２−オキサゾリル基；ホルミル基、場合によりヒドロ
   キシ、低級アルコキシもしくは低級アルカノイルオキシ
   基で置換されてもよいイミノ基、場合によりハロゲン原
   子で置換されてもよい低級アルカノイル基、ベンゾイル
   基またはフェニル−低級アルカノイル基であってこれら
   ２つの基は環Ａについて上記で示したようにしてフェニ
   ル環が置換されてもよく、スルホ基、低級アルコキシス
   ルホニル基、スルファモイル基、低級アルキルスルファ
   モイル基、ジ−低級アルキルスルファモイル基、ヒドロ
   キシ基、低級アルコキシ基、アルカノイルオキシ基、ア
   ミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミ
   ノ基、低級アルキレンアミノ基、Ｎ−モルホリノ基、Ｎ
   −チオモルホリノ基、場合により４位にある窒素原子が
   低級アルキル基で置換されてもよいＮ−ピペラジノ基、
   低級アルカノイルアミノ基、ハロ−低級アルカノイルア
   ミノ基、ニトロ基またはハロゲン原子を表わし、ただし −Ｒ＿２が水素原子であり、Ｙがメチレン基であり、Ｘ
   が（α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚが
   カルボキシ基、機能的に変性されたカルボキシ基または
   上記で定義したような被覆カルボキシ基である場合には
   Ｒ＿１は非置換フェニル基または上記定義のように置換
   されたフェニル基であり、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸
   素原子または硫黄原子を表わし、Ｘが （α）−Ｓ−Ｃ（−ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−（β）である場
   合には環Ａは上記定義のように置換され、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（
   α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚがカル
   ボキシ基、エトキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル
   基、アセチル基、ニトロ基または臭素原子を表わし、環
   Ａが非置換であるかまたはメトキシもしくはアセチル基
   により７位が一置換される場合には、Ｙは酸素原子、硫
   黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基である特許
   請求の範囲第６項記載の化合物、その互変異性体、立体
   異性体もしくは光学異性体、またはこれら光学異性体の
   混合物；およびその医薬として許容されうる塩。 ８、式 I 中、環Ａは非置換であるかまたは低級アルキ
   ル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲン原子
   により一置換され、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立
   して、各々水素原子、低級アルキル基またはフェニル基
   （非置換であるかまたは環Ａについて上記で示したよう
   にして一置換されてもよい）を表わすか、またはＲ＿１
   とＲ＿２は一緒になって低級アルキレン基を表わし、Ｙ
   はメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基ま
   たはスルホニル基を表わし、Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ
   −（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であって該基の硫黄原子Ｓが二
   環式環系のα位またはβ位に直接結合する基を表わし、
   Ｂは直接結合、炭素原子数１〜４のアルキレン基または
   炭素原子数２〜４のアルケニレン基を表わし、ｎは１で
   あり、そしてＺはカルボキシ基、炭素原子数１〜１０の
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキ
   ルカルバモイル基、ジ−低級アルキルカルバモイル基、
   フェニル−低級アルキルカルバモイル基（フェニル基は
   非置換である置換されてもよい）、アミノ−カルバモイ
   ル基、シアノ基、５−テトラゾリル基、ホルミル基、場
   合によりヒドロキシ基もしくは低級アルカノイルオキシ
   基で置換されてもよいイミノ基、ヒドロキシ基、低級ア
   ルコキシ基、炭素原子数１〜２０のアルカノイルオキシ
   基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキ
   ルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ハロ−低級ア
   ルカノイルアミノ基またはハロゲン原子を表わし、ただ
   し −Ｒ＿２が水素原子であり、Ｙがメチレン基であり、Ｘ
   が（α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚが
   カルボキシ基、または上記定義のように機能的に変性さ
   れたカルボキシ基である場合には、Ｒ＿１は非置換であ
   るか上記定義のように置換されたフェニル基であり、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸
   素原子または硫黄原子を表わし、Ｘが （α）−Ｓ−Ｃ（−ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−（β）である場
   合には環Ａは上記定義のように置換され、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｘがか
   または環Ａについて上記で示したようにして−（α）−
   Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚがカルボキシ
   基、エトキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル基、ま
   たは臭素原子を表わし、環Ａが非置換であるかまたはメ
   トキシ基により７位が一置換される場合にはＹは酸素原
   子、硫黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基であ
   る特許請求の範囲第６項記載の化合物、またはその互変
   異性体、立体異性体もしくは光学異性体、またはこれら
   光学異性体の混合物；およびその医薬として許容されう
   る塩。 ９、式 I 中、Ａは非置換であるかまたは低級アルキル
   、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲン原子で
   一置換され、Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、
   各々水素原子、低級アルキル基、フェニル基またはヒド
   ロキシ−フェニル基を表わすか、またはＲ＿１およびＲ
   ＿２は一緒になって低級アルキレン基を表わし、Ｙはメ
   チレン基、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘは二価
   基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であって該基
   の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位に直接結合している基
   を表わし、Ｂは直接結合、炭素原子数１〜４のアルキレ
   ン基または炭素原子数２〜４のアルケニレン基を表わし
   、ｎは１であり、そして Ｚはカルボキシ基、炭素原子数１〜８のアルコキシカル
   ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
   基、フェニル−低級アルキルカルバモイル基、ハロ−フ
   ェニル−低級アルキルカルバモイル基、アミノ−カルバ
   モイル基、シアノ基、５−テトラゾリル基、ホルミル基
   、ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシ基で置換
   されたイミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜１６の
   アルカノイルオキシ基、アミノ基またはハロ−低級アル
   カノイルアミノ基を表わし；ただし −Ｒ＿２が水素原子であり、Ｙがメチレン基であり、Ｘ
   が（α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚが
   カルボキシ基または上記定義のように、機能的に変性さ
   れたカルボキシ基である場合にはＲ＿１はフェニル基ま
   たはヒドロキシ−フェニル基を表わし、−Ｒ＿１とＲ＿
   ２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸素原子または硫
   黄原子を表わし、Ｘが（α）−Ｓ−Ｃ（−ＣＯＯＨ）＝
   ＣＨ−（β）である場合には環Ａは上記定義のように置
   換され、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（
   α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚがカル
   ボキシ基、エトキシカルボニル基、シアノ基、またはホ
   ルミル基を表わし、環Ａが非置換であるかまたはメトキ
   シ基により、７位が一置換される場合にはＹは酸素原子
   または硫黄原子である特許請求の範囲第６項記載の化合
   物、またはその互変異性体、立体異性体もしくは光学異
   性体、またはこれら光学異性体の混合物およびその医薬
   として許容されうる塩。 １０、式 I 中、環Ａは非置換であるかまたは低級アル
   キル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子で一置換さ
   れ、Ｒ＿１はフェニル基を表わし、Ｒ＿２は水素原子を
   表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫黄原子を表
   わし、Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ
   −であって該基の硫黄原子Ｓが二環式環系のα位または
   β位に直接結合する基を表わし、Ｂは直接結合、炭素原
   子数１〜４のアルキレン基または炭素原子数２〜４のア
   ルケニレン基を表わし、ｎは１であり、Ｚはカルボキシ
   基、炭素原子数１〜８のアルコキシカルボニル基、カル
   バモイル基、低級アルキルカルバモイル基、アミノ−カ
   ルバモイル基、シアノ基、５−テトラゾリル基、ホルミ
   ル基、ヒドロキシもしくは低級アルカノイルオキシ基で
   置換されたイミノ基、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜１
   ６のアルカノイルオキシ基、またはアミノ基を表わす特
   許請求の範囲第６項記載の化合物；またはその互変異性
   体、立体異性体もしくは光学異性体、またはこれら光学
   異性体の混合物；およびその医薬として許容されうる塩
   。 １１、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式 I 中、Ａは非置換であるかまたは低級アルキル、
   低級アルコキシもしくはハロゲン原子により一置換され
   、Ｒ＿１はフェニル基または低級アルキル基を表わし、
   Ｒ＿２は水素原子を表わし、Ｙは低級アルキル基で一置
   換または二置換されたメチレン基を表わし、Ｘは二価基
   −Ｓ−Ｃ〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であって該基の
   硫黄原子Ｓは二環式環系のα位またはβ位に直接結合す
   る基を表わし、Ｂは直接結合、炭素原子数１〜４のアル
   キレン基または炭素原子数２〜４のアルケニレン基を表
   わし、ｎは１であり、Ｚはカルボキシ基、炭素原子数１
   〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級
   アルキルカルバモイル基、アミノカルバモイル基、シア
   ノ基、５−テトラゾリル基、ホルミル基、ヒドロキシも
   しくは低級アルカノイルオキシ基で置換されたイミノ基
   、ヒドロキシ基、炭素原子数１〜１６のアルカノイルオ
   キシ基またはアミノ基を表わす） で表わされる化合物；またはその互変異性体、立体異性
   体もしくは光学異性体、またはこれら光学異性体の混合
   物；およびその医薬として許容されうる塩。 １２、式 I 中、環Ａは非置換であるかまたは低級アル
   キル、低級アルコキシもしくはハロゲン原子により一置
   換され、Ｒ＿１はフェニル基を表わし、Ｒ＿２は水素原
   子を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫黄原子
   を表わし、Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｚ〕＝ＣＨ−であっ
   て該基の硫黄原子Ｓは二環式環系のα位に直接結合する
   基を表わし、Ｚはカルボキシ基、炭素原子数１〜８のア
   ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル
   カルバモイル基、シアノ基、５−テトラゾリル基または
   ヒドロキシメチル基を表わす特許請求の範囲第６項記載
   の化合物；またはその互変異性体、立体異性体もしくは
   光学異性体、またはこれら光学異性体の混合物；および
   その医薬として許容されうる塩。 １３、（４Ｈ−４−フェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔
   １〕ベンゾピラン）−２−カルボン酸エチルである特許
   請求の範囲第６項記載の化合物。 １４、４Ｈ−４−フェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１
   〕ベンゾピラン−２−カルボン酸である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物およびその医薬として許容されうる
   塩。 １５、４Ｈ−２−カルボキサミド−４−フェニル−チエ
   ノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾピランである特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 １６、Ｎ−メチル−４Ｈ−２−カルボキサミド−４−フ
   ェニル−チエノ〔３，２−ｃ〕〔１〕ベンゾピランであ
   る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １７、４，５−ジヒドロ−５−メチル−２−カルボキサ
   ミド−ナフト〔１，２−ｂ〕チオフェンである化合物。 １８、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、環Ａは非置換であるかまたは置換されており、
   Ｒ＿１およびＲ＿２は、互いに独立して、各々水素原子
   、低級アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基
   を表わすか、または Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になって、場合により酸素原
   子、硫黄原子もしくは場合により置換された窒素原子で
   中断されてもよい低級アルキレン基を表わし、 Ｙはメチレン基、低級アルキル基で一置換もしくは二置
   換されたメチレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニ
   ル基またはスルホニル基を表わし、Ｘは二価基−Ｓ−Ｃ
   〔−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ〕＝ＣＨ−であって該基の硫黄原子
   Ｓは二環式環系のα位またはβ位に直接結合している基
   を表わし、 Ｂは直接結合、アルキレン基またはアルケニレン基を表
   わし； ｎは１であるか、またはＢがアルキレン基またはアルケ
   ニレン基である場合には２または３でもよく、 Ｚは遊離もしくは機能的に変性されたカルボキシ基、生
   理的条件下で開裂されうる被覆カルボキシ基、遊離もし
   くは機能的に変性されたホルミル基、アシル基、遊離も
   しくは機能的に変性されたスルホ基、遊離、エーテル化
   もしくはエステル化ヒドロキシ基、遊離、エーテル化も
   しくは酸化エーテル化メルカプト基、非置換もしくは置
   換アミノ基、アンモニオ基、ニトロ基またはハロゲン原
   子を表わし、ただし、 −Ｒ＿２が水素原子であり、Ｙがメチレン基であり、Ｘ
   が（α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚが
   カルボキシ基、機能的に変性されたカルボキシ基または
   生理的条件下で開裂されうる被覆カルボキシ基であり、
   環Ａが非置換であるかまたはハロゲン原子および低級ア
   ルキル基からなる群から選択される１もしくは２個の置
   換基によりもしくは２つの隣接する位置で環Ａに結合す
   る置換基 −（ＣＨ＿２）＿３−もしくは−（ＣＨ＿２）＿４−に
   より置換されている場合にはＲ＿１はアリールまたはヘ
   テロアリール基を表わし、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｙが酸
   素原子または硫黄原子を表わし、Ｘが（α）−Ｓ−Ｃ（
   −ＣＯＯＨ）＝ＣＨ−（β）である場合には環Ａは置換
   され、 −Ｒ＿１とＲ＿２が両方とも水素原子を表わし、Ｘが（
   α）−Ｓ−Ｃ（−Ｚ）＝ＣＨ−（β）であり、Ｚがカル
   ボキシ基、エトキシカルボニル基、シアノ基、ホルミル
   基、アセチル基、ニトロ基または臭素原子を表わし、環
   Ａが非置換であるかまたはメトキシもしくはアセチル基
   により７位が一置換される場合には、Ｙは酸素原子、硫
   黄原子、スルフィニル基またはスルホニル基である） で表わされる化合物またはその塩を製造する方法であっ
   て、該方法が ａ）式 I 中のＢが直接結合であり、Ｚが遊離もしくは
   機能的に変性されたカルボキシ基、遊離もしくは機能的
   に変性されたホルミル基、生理的条件下で開裂されうる
   被覆カルボキシ基、アシル基、遊離もしくは機能的に変
   性されたスルホ基、酸化エーテル化メルカプト基または
   ニトロ基である化合物を製造する場合には、次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、基Ｘ＿１およびＸ＿２のうち１つは脱離性基を
   表わし、他の１つは遊離または変性ホルミル基を表わす
   。）で表わされる化合物を、次式III：ＨＳ−ＣＨ＿２
   −Ｚ（III） （式中、Ｚは前記定義の意味を有する。）で表わされる
   化合物またはそのアルカリ金属メルカプチド塩と反応さ
   せるか、または ａ′）式 I 中のＢがアルキレン基またはアルケニレン
   基であり、Ｚが式 I で定義したような意味を有する化
   合物、または式 I 中のＢが直接結合でありＺが遊離も
   しくは機能的に変性されたカルボキシ基、遊離もしくは
   機能的に変性されたホルミル基、生理的条件下で開裂さ
   れうる被覆カルボキシ基、アシル基、遊離もしくは機能
   的に変性されたスルホ基、酸化エーテル化メルカプト基
   またはニトロ基を表わす化合物を製造する場合には、前
   記で定義した式IIで表わされる化合物を、次式IIIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｚおよびｎは式 I で定義した意味を有し、Ｌ
   は式IIの遊離または変性されたホルミル基Ｘ＿１または
   Ｘ＿２それぞれと反応するために隣接基ＣＨを活性化し
   、さらに任意に１つ以上の連続反応工程後にこの反応の
   間に離脱する基を表わす。） で表わされる化合物またはそのアルカリ金属メルカプチ
   ド塩と反応させるか、または ｂ）次式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｘ′は二価基−Ｓ−Ｃ〔−Ｍ〕＝ＣＨ−であっ
   て該基の硫黄原子Ｓが二環式環系のα位またはβ位に直
   接結合する基を表わし、Ｍは基：−Ｂ−（Ｚ）＿ｎへ転
   化しうる基である。） で表わされる化合物において基Ｍを基−Ｂ−（Ｚ）＿ｎ
   へ転化し、および／または、所望により、得られた式
   I の化合物を異なった式 I で表わされる化合物へ転化
   し、および／または得られた塩を遊離化合物または異な
   った塩へ転化し、および／または塩形成性を有する得ら
   れた式 I で表わされる遊離化合物を塩へ転化し、およ
   び／または得られた立体異性体または光学異性体の混合
   物たとえばジアステレオマ−混合物をそれぞれ個々の立
   体異性体、光学異性体または鏡像体混合物へ分離し、お
   よび／または得られた鏡像体混合物たとえばラセメート
   を光学異性体へ分解することからなる前記式 I で表わ
   される化合物、またはその塩の製造方法。