WO2005012284A1 - ４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体 - Google Patents

４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体 Download PDF

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Minoru Taguchi
Ryo Suzuki
Ayako Mikami
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Drugs having a triglyceride lowering action include nicotinic acid drugs, fibrate drugs and the like.
  • nicotinic acid drugs are known to worsen glucose tolerance, and as for fibrate drugs, bezafibrate improves insulin resistance, thereby reducing the hypoglycemic effect of the concomitant sulfonylprea drugs. It may enhance, but does not itself exhibit hypoglycemic effects.
  • Patent Document 1 discloses a 4,5-dihydronaphtho [1,2-b] thiophene derivative of a compound having a structure similar to the compound of the present invention, for treating respiratory diseases, immunomodulation, treating malignant diseases, It is described as being effective for anti-edema, venous disease treatment and the like.
  • the compound There is no description of the compound. Also, there is no description of the triglyceride lowering action and blood glucose lowering action in the liver.
  • Patent Document 1 JP-A-61-194081
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a liver triglyceride lowering action and a blood sugar level lowering action. More specifically, useful for the prevention and treatment of diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, hypertrophy, impaired glucose tolerance, diabetic complications (eg, nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, and syndrome X. Is to provide the right drug. Means for solving the problem
  • R 1 represents a 1-hydroxyalkyl group having 1-10 carbon atoms or an acyl group having 1-10 carbon atoms
  • R 2 and R 3 separately represent a 6-position, a 7-position, and an 8-position
  • R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1-10 carbon atoms, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1-10 carbon atoms
  • a pharmaceutical composition comprising a 4,5-dihydronaphtho [1,2-b] thiophene derivative represented by the above formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a blood sugar lowering agent comprising a 4,5-dihydronaphtho [1,2_b] thiophene derivative represented by the above formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the 1-hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic 1-hydroxyalkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • Examples include a xymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 1-hydroxypropyl group, a 1-hydroxybutyl group, a 1-hydroxyisobutyl group, a cyclopentyl-hydroxymethyl group, and a cyclohexyl-hydroxymethyl group.
  • the C1-C10 asinole group means a linear, branched or cyclic C1-C10 acyl group, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl.
  • C1-C10 alkyl group means a straight-chain, branched-chain or cyclic C1-C10 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, t-butyl, and the like. Examples include a cyclopentyl group, a cyclohexyl group and a cyclohexylmethyl group.
  • An alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a methoxy group, Examples include an ethoxy group, a propoxy group, a t-butoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cyclohexylmethyloxy group.
  • alkenyloxy group having 1 to 5 carbon atoms means a linear or branched alkenyloxy group having 1 to 5 carbon atoms, for example, a buloxy group, an aryloxy group, an isopropenyloxy group, a 2 _ Isobutyroxy group.
  • the alkynyloxy group having 115 carbon atoms refers to a linear or branched alkenyloxy group having 115 carbon atoms, and includes, for example, ethynyloxy group and 2_propynyloxy group.
  • the pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonate, And salts with organic acids such as benzenesulfonic acid.
  • WSC'HCl is 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) force rubodiimide hydrochloride
  • DCC is dicyclohexylcarbodiimide
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazolone. Represent.
  • the tetralone derivative (2a) undergoes a Vilsmeier reaction to be converted into a clomouth formyl compound, and then is reacted with ethyl thioglycolate to lead to a thiophene derivative (3a).
  • the ester is hydrolyzed and then converted to an amide to obtain a compound (4a).
  • a method for converting to amide a method using a condensing agent such as WSC'HC1, DCC, or a method via acid chloride can be used.
  • the compound obtained here is alkylated to obtain the compound (5a) of the present invention.
  • a Grignard reagent such as methylmagnesium bromide or an alkyl metal such as methyllithium can be used.
  • R 12 is a halogen atom, an alkyl group having 1-10 carbon atoms, an alkenyl group having 115 carbon atoms, an alkynyl group having 115 carbon atoms, and 1-10 carbon atoms.
  • R 13 is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 110 carbon atoms, an alkenyl group having 115 carbon atoms, or an alkynyl group having 115 carbon atoms.
  • R 1 represents an asinole group having 110 carbon atoms
  • R 2 and R 3 independently represent any one of the 6-, 7-, 8-, and 9-positions.
  • the compound (5d) in which R 2 is a methoxy group and R 3 is a hydrogen atom or a methoxy group can be obtained by demethylation.
  • examples of the method of demethylation include a method using trimethylsilane iodide, sodium thioethoxide, boron tribromide or the like.
  • R 1 represents an acyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are independently substituted at any of the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position
  • R 2 is Wherein R 3 is a hydrogen atom or a group represented by the formula: NR 23 R 24 (wherein, R 23 and R 24 independently represent an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a benzene group).
  • -Compound (5f) which is a group represented by NR 23 R 24 (wherein R 23 and R 24 independently represent an alkyl group or a benzyl group having 11 to 10 carbon atoms)
  • nitro compound (3b) As shown in 5-1. Where the nitro group
  • R 14 is as defined above, s represents a nitro group, b represents a hydrogen atom or a nitro group, R 27 represents an amino group, R 28 represents a hydrogen atom or an amino group R 29 represents a group represented by the formula _NR 23 R 24 (wherein R 23 and R 24 have the same meanings as described above), and R 3 ° represents a hydrogen atom or a formula -NR 23 R 24 (wherein, R 23 and R 24 are the same as defined above.) represents a group represented by, R 23, R 2 4 is independently an alkyl group having a carbon number of 1 one 10, or a benzyl group Shown.)
  • R 1 represents an acyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are independently substituted at any of the 6-position, 7-position, 8-position or 9-position
  • R 2 is Wherein R 3 is a group represented by the formula: NR 33 R 34 (wherein, R 33 represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms or a benzene group, and R 34 represents a hydrogen atom);
  • a compound (5h) which is an atom or a group represented by the formula: NR 33 R 34 (wherein, R 33 represents an alkyl group or benzyl group having 10 carbon atoms, and represents a hydrogen atom) It can be synthesized from compound (4b) as shown in Reaction Scheme 6-1. Here, it is also possible to obtain (4d) by a method of reduction after iminization.
  • R 14 , R 27 and R 28 have the same meanings as described above, and R 35 has the formula —NR 33 R 34 (wherein, R 33 and R 34 have the same meanings as described above.)
  • R 36 represents a hydrogen atom or a group represented by the formula —NR 33 R 34 (wherein, R 33 and R 34 are as defined above).
  • R 41 is an alkoxy group having 11 to 10 carbon atoms, an alkenyloxy group having 115 carbon atoms or a carbon atom
  • R 42 is a hydrogen atom, an alkoxy group having 1-10 carbon atoms, an alkenyloxy group having 115 carbon atoms or an alkynyloxy group having 115 carbon atoms.
  • R 1 represents an acyl group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are independently substituted at any of the 6-, 7-, 8- or 9-positions.
  • R 43 is an alkyl group having 1-10 carbon atoms
  • R 44 is a hydrogen atom or 1-10 carbon atoms. Represents an alkyl group of.
  • Bzl ⁇ represents a benzyloxy group
  • Bz ⁇ represents a benzoyloxy group
  • Example 2 To a solution of 0.50 g of the compound obtained in Example 1 in 10 ml of ethanol was added 0.18 g of sodium borohydride under nitrogen-substituted ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Washed with saturated brine.
  • the compound of the present invention significantly reduced liver triglyceride and further reduced serum glucose as compared with the control group. Therefore, the compounds of the present invention prevent and treat diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, glucose intolerance, diabetic complications (eg, nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, and syndrome X. Useful as a medicine.

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Abstract

式 （式中、Ｒ1は炭素原子数１～１０の１−ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数１～１０のアシル基を示し、Ｒ２及びＲ３は別々に６位、７位、８位又は９位のいずれかに置換し、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１～１０のアルキル基、水酸基、炭素原子数１～１０のアルコキシ基、炭素原子数１～５のアルケニルオキシ基、炭素原子数１～５のアルキニルオキシ基、ベンジルオキシ基等を示す。ただし、Ｒ1がアシル基であり、Ｒ２が水素原子であるときＲ３は水素原子又はアセチル基を除く。）で表される４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体又はその医薬上許容される塩であり、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有する新規な化合物である。

Description

明 細 書
4， 5—ジヒドロナフト [1， 2— b]チォフェン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規 4， 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導体に関する。更に詳 しくは肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂 血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜 症等）、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防'治療薬として有用な新規 4, 5 —ジヒドロナフト [1 , 2_b]チォフェン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 糖尿病はインスリン分泌不全およびインスリン作用不全による高血糖状態を呈する 慢性疾患である。糖尿病のうち 90%以上は生活習慣病に位置づけられる 2型糖尿病 であり、その多くは肥満や高脂血症といった脂質代謝異常を併発している。高インス リン血症のような糖尿病の病態は肝臓中のトリグリセリド合成や VLDLの放出を促進し 高脂血症を悪化させ、脂質代謝異常による遊離脂肪酸ゃトリグリセリドの上昇は、イン スリン作用をさらに悪化させるという悪循環を繰り返す。そのため、血糖降下薬と抗高 脂血症薬は併用されることが多い。
[0003] トリグリセリド低下作用を持つ薬剤にはニコチン酸薬剤、フイブレート系薬剤等が存 在する。しかし、ニコチン酸薬剤はむしろ耐糖能を悪化させることが知られており、フ イブレート系薬剤についてはベザフイブラートがインスリン抵抗性を改善することにより 、併用されるスルホニルゥレア系薬剤などの血糖降下作用を強化することはあるが、 それ自身が血糖降下作用を示すことはない。
[0004] 血糖降下作用を有する化合物としては、スルホニルゥレア系薬剤、チアゾリジン誘 導体、ビグアナイド、ひダルコシダーゼ阻害薬などが存在する力 チアゾリジン誘導 体以外は脂質への作用を有していない。
[0005] 本発明の化合物に類似する構造の化合物の 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チオフ ェン誘導体は、特許文献 1に呼吸器疾患治療、免疫調節、悪性腫瘍疾患治療、抗浮 腫、静脈疾患治療などに有効であることが記載されている。し力しながら、本発明の 化合物の記載はなぐまた、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用 についても記載がない。
[0006] 特許文献 1 :特開昭 61 - 194081号
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有する新規な 化合物を提供することを目的とする。更に詳しくは、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥 満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリック シンドローム、シンドローム Xの予防.治療薬として有用な薬物を提供することである。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは前記課題を達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種の 4， 5- ジヒドロナフト [1， 2— b]チォフェン誘導体が肝臓中のトリグリセリド産生を抑制し血糖 値を低下させることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
1.式
[0009] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0010] (式中、 R1は炭素原子数 1一 10の 1-ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数 1一 10の ァシル基を示し、 R2及び R3は別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R 2及び R3は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、水 酸基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基、 炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基又は式—NR4 R5 (式中、 R4及び R5は独立して、水素原子、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、炭 素原子数 1一 10のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又 は R2及び R3は共に結合してエチレンジォキシ基を示す。ただし、 R1がアシノレ基であり 、 R2が水素原子であるとき R3は水素原子又はァセチル基を除く。）で表される 4， 5- ジヒドロナフト [ 1 , 2— b]チォフェン誘導体又はその医薬上許容される塩である。
[0011] 2.上記式で表される 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導体又はその医薬 上許容される塩を含有する医薬組成物である。
[0012] 3.上記式で表される 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2_b]チォフェン誘導体又はその医薬 上許容される塩を有効成分とするトリグリセリド低下剤である。
[0013] 4.上記式で表される 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2_b]チォフェン誘導体又はその医薬 上許容される塩を有効成分とする血糖値低下剤である。
[0014] 5.上記式で表される 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2_b]チォフェン誘導体又はその医薬 上許容される塩を有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全
、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防又は治療剤である。 発明の効果
[0015] 本発明の化合物は肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有する ことにより、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例え ば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防'治 療薬として臨床上有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明において、炭素原子数 1一 10の 1ーヒドロキシアルキル基とは、直鎖状、分岐 鎖状又は環状の炭素原子数 1一 10の 1-ヒドロキシアルキル基を示し、例えば、ヒドロ キシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシプロピル基、 1ーヒドロキシブチル 基、 1ーヒドロキシイソブチル基、シクロペンチルーヒドロキシメチル基、シクロへキシル -ヒドロキシメチル基が挙げられる。炭素原子数 1一 10のアシノレ基とは、直鎖状、分岐 鎖状又は環状の炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、例えば、ホルミル基、ァセチ ル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、シクロペンチルカルボニル基、 シクロへキシルカルボニル基が挙げられる。炭素原子数 1一 10のアルキル基とは、直 鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1一 10のアルキル基を示し、例えば、メチル 基、ェチル基、プロピル基、 t一ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シク 口へキシルメチル基が挙げられる。炭素原子数 1一 10のアルコキシ基とは、直鎖状、 分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1一 10のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、 エトキシ基、プロポキシ基、 t一ブトキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォ キシ基、シクロへキシルメチルォキシ基が挙げられる。炭素原子数 1一 5のァルケ二 ルォキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基 を示し、例えば、ビュルォキシ基、ァリルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、 2_イソ ブテュルォキシ基が挙げられる。炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基とは、直鎖 状または分岐鎖状の炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基を示し、例えば、ェチニ ルォキシ基、 2_プロピニルォキシ基が挙げられる。
[0017] また、本発明において医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸など の鉱酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホ ン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。
[0018] 本発明の化合物は単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であつ てもよい。
[0019] 本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。
[0020] 以下、本明細書中では、 WSC 'HClは 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピル）力 ルボジイミド塩酸塩、 DCCはジシクロへキシルカルボジイミド、 HOBtは 1ーヒドロキシべ ンゾトリァゾーノレを表す。
[0021] 本発明の化合物で、上記式において、 R1が炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、 R2及び R3が別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2がハロゲン原子 、炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基、炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基、ベンジルォ キシ基、ニトロ基を示し、 R3が水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキ ル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基、 炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基を示すか、又 は R2及び R3は共に結合してエチレンジォキシ基を示す化合物（5a)は、反応スキーム 1一 4に示したようにテトラロン誘導体（2a)より A法もしくは B法によって合成することが できる。また、テトラロン誘導体（2a)は、カルボン酸誘導体（la， b)より合成することが できる。
[0022] すなわち、置換ベンゼンと無水コハク酸無水物をフリーデルクラフト反応させた後に ケトンを還元し、カルボン酸誘導体（la)を得る。ここで還元剤としてはトリェチルシラ ン、ヒドラジン、亜鉛アマルガムなどを用いることができる。また、置換ブロモベンゼン をトリブチルスズ化し、メチルー 4-ブロモクロトネートとスティルカップリングさせた後に エステルを加水分解、二重結合を水素添加し、カルボン酸誘導体（lb)を得る。また 、置換べンズアルデヒドをトリェチルホスホノアセテートとホーナーエモンズ反応させ た後に二重結合の水素添加、エステルの還元、次いで水酸基をメシル化、二トリルに 置換後、二トリルを加水分解し、カルボン酸誘導体（lb)を得る。ここでエステルの還 元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はジボ ランなどを用いることができる。その後カルボン酸誘導体（la， b)を酸クロライドに変 換し、分子内でフリーデルクラフト反応させ、テトラロン誘導体（2a)を得る。
[0023] A法ではテトラロン誘導体（2a)にビルスマイヤー反応を行いクロ口ホルミル体へ変 換後、チォグリコール酸ェチルと反応させチォフェン誘導体（3a)へ導く。次いでエス テルを加水分解後、アミドへ変換し化合物（4a)を得る。ここで、アミドへ変換する方法 としては WSC 'HC1、 DCCなどの縮合剤を用いる方法、あるいは酸クロライドを経由す る方法などを用いることができる。次に、ここで得られた化合物をアルキルィ匕し本発明 の化合物（5a)を得る。ここで、アルキル化剤としてはメチルマグネシウムブロマイドな どのグリニャール試薬やメチルリチウムなどのアルキル金属を用いることができる。
[0024] B法ではテトラロン誘導体（2a)にビルスマイヤー反応を行レ、クロ口ホルミル体へ変 換後、塩基存在下アルキル メルカプトメチル ケトンと反応させ、本発明の化合物（5 a)を得る。
反応スキーム 1一 1
[0025] [化 2]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R8はハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のァ ルケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基 又はべンジルォキシ基であり、 R9は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1一 10の アルキル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、 炭素原子数 1一 10のアルコキシ基又はベンジルォキシ基を示す力、又は R8及び R9 は共に結合してエチレンジォキシ基を示す。）
反応スキーム 1—2
[0027] [化 3]
1 ) nBuLi, nBu3SnCI
Figure imgf000007_0001
1 ) ホーナーエモンズ反応
Figure imgf000007_0002
6) 加水分解
[0028] (式中、 R はハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のァ ノレケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、 ペンジノレオキシ基又はニトロ基であり、 R11は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1 一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニ ル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、ベンジルォキシ基又はニトロ基を示す力 \ 又は R1Q及び R11は共に結合してエチレンジォキシ基を示す。）
反応スキーム 1一 3
[0029] [化 4]
Figure imgf000007_0003
[0030] (式中、 R12はハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のァ ルケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、 ペンジノレオキシ基又はニトロ基であり、 R13は水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1 一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニ ル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、ベンジルォキシ基又はニトロ基を示す力 \ 又は R12及び R13は共に結合してエチレンジォキシ基を示す。）
反応スキーム 1一 4
(A法
[0031] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0032] (B法:
[0033] [化 6]
Figure imgf000008_0002
[0034] (式中、 R12及び R13は前記と同意義であり、 R14は炭素原子数 1一 10のアルキル基を 示す。）
本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、 R2及び R3が別々 に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2が水酸基、 R3が水素原子又は水 酸基である化合物（5b)は反応スキーム 2に示すように、 R1が炭素原子数 1一 10のァ シノレ基を示し、 R2及び R3が別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2 がべンジルォキシ基であり、 R3が水素原子又はべンジルォキシ基である化合物（5c) の脱ベンジル化を行う事により得ることができる。ここで脱べンジル化の方法としては パラジウム一炭素による水素添加、エタンチオール、 3フッ化ホウ素又はヨウ化トリメチ ルシリルなどを用いる方法が挙げられる。
反応スキーム 2 [0035] [化 7]
ΛΛ
Figure imgf000009_0001
(5c) (5b)
[0036] (式中、 R14は前記と同意義であり、 R15はべンジルォキシ基であり、 R16は水素原子又 はべンジルォキシ基であり、 R17は水酸基であり、 R18は水素原子又は水酸基を示す。
)
また、化合物（5b)は反応スキーム 3に示すように、 R1が炭素原子数 1 10のアシノレ 基を示し、 R2及び R3が別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2がメト キシ基であり、 R3が水素原子又はメトキシ基である化合物（5d)を脱メチル化する事で 得ること力 Sできる。ここで脱メチルイ匕の方法としてはヨウ化トリメチルシラン、ナトリウム チォエトキシド又は 3臭化ホウ素等を用いる方法が挙げられる。
反応スキーム 3
[0037] [化 8]
Figure imgf000009_0002
[0038] (式中、 R14 R17及び R18は前記と同意義であり、 R19はメトキシ基であり、 R2Qは水素原 子又はメトキシ基を示す。）
また、化合物（5b)は反応スキーム 4に示すように、 R1が炭素原子数 1 10のアシノレ 基を示し、 R2及び R3が別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2がべ ンゾィルォキシ基であり、 R3が水素原子又はベンゾィルォキシ基である化合物（5e) を加水分解して脱べンゾィルイ匕する事で得ることができる。
反応スキーム 4
[0039] [化 9]
Figure imgf000009_0003
[0040] (式中、 R14 R17及び R18は前記と同意義であり、 R21はベンゾィルォキシ基であり、 R22 は水素原子又はベンゾィルォキシ基を示す。）
本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、 R2及び R3が別々 に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2が式- NR23R24 (式中、 R23及び R24 は独立して炭素原子数 1一 10のアルキル基又はべンジノレ基を示す。）で表される基 であり、 R3が水素原子又は- NR23R24 (式中、 R23及び R24は独立して炭素原子数 1一 1 0のアルキル基又はべンジノレ基を示す。）で表される基である化合物（5f)は反応スキ ーム 5—1に示すようにニトロ化合物（3b)より合成すること力できる。ここでニトロ基の
¾
還元方法としてはパラジウム-炭素による水素添加、鉄、亜鉛又はスズなどを用いる 方法が挙げられる。
反応スキーム 5—1
[0041] [化 10] ニトロ基還元 D 加水分解
2) ァ Sド、化
C-アルキル化
Figure imgf000010_0001
[0042] (式中， R14は前記と同意義であり、 sはニトロ基を示し、 bは水素原子又はニトロ基 を示し、 R27はアミノ基を示し、 R28は水素原子又はアミノ基を示し、 R29は式 _NR23R24 ( 式中、 R23及び R24は前記と同意義である。）で表される基を示し、 R3°は水素原子又は 式- NR23R24 (式中、 R23及び R24は前記と同意義である。）で表される基を示し、 R23、 R 24は独立して炭素原子数 1一 10のアルキル基、又はベンジル基を示す。 )
また、化合物（5f)は反応スキーム 5—2に示すように、 R1が炭素原子数 1一 10のァ シノレ基を示し、 R2及び R3が別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2 力 Sトリフルォロアセトアミド基であり、 R3が水素原子又はトリフルォロアセトアミド基であ る化合物（5g)を加水分解した後に N—アルキルィ匕を行う事により得ることができる c 反応スキーム 5— 2
[0043] [化 11]
Figure imgf000011_0001
30 31
[0044] (式中、 R14、 R29及び R3Uは前記と同意義であり、 はトリフルォロアセトアミド基であり
、 は水素原子又はトリフルォロアセトアミド基を示す。）
本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、 R2及び R3が別々 に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2が式- NR33R34 (式中、 R33は炭素 原子数 1一 10のアルキル基又はべンジノレ基を示し、 R34は水素原子を示す。）で表さ れる基であり、 R3が水素原子又は式- NR33R34 (式中、 R33は炭素原子数: 10のアル キル基又はべンジノレ基を示し、 は水素原子を示す。）で表される基である化合物（ 5h)は反応スキーム 6— 1に示すように化合物（4b)より合成すること力できる。ここで、 イミノ化後還元する方法によっても（4d)を得ること力 Sできる。
反応スキーム 6— 1
[0045] [化 12]
Figure imgf000011_0002
(4b) 3) 加水分解 (4d)
C-アルキル化
Figure imgf000011_0003
[0046] (式中、 R14、 R27及び R28は前記と同意義であり、 R35は式- NR33R34 (式中、 R33及び R34 は前記と同意義である。）で表される基であり、 R36は水素原子又は式- NR33R34 (式中 、 R33及び R34は前記と同意義である。）で表される基を示す。 )
また、本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のアシノレ基を示し、 R2及び R3が 別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し R2が式 _NR37R38 (式中、 R37は 炭素原子数 1一 10のアルキル基、ベンジル基、ァセチル基又はトリフルォロアセチル 基を示し、 R38は水素原子を示す。）で表される基であり、 R3が水素原子又は- NR37R 38基である化合物（5i)は反応スキーム 6— 2に示すように化合物（5g)を N—アルキル 化した後に加水分解する事により合成することができる。
反応スキーム 6—2
[0047] [化 13]
1 ) N-アルキル化 n 3
Figure imgf000012_0001
[0048] (式中、 R14、 1及び は前記と同意義であり、 は式- NR lT (式中、 R は 前記と同意義である。）で表される基であり、 R4°は水素原子又は式- NR37R38 (式中、 R37、 R38は前記と同意義である。）で表される基を示す。 )
本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、 R2及び R3が別々 に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2が炭素原子数 1一 10のアルコキ シ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基又は炭素原子数 1一 5のアルキニルォ キシ基を示し、 R3が水素原子、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5 のアルケニルォキシ基又は炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基である化合物（5j )は反応スキーム 7に示すように化合物（5b)より合成することができる。
反応スキーム 7
[0049] [化 14]
Figure imgf000012_0002
[0050] (式中、 R14、 R17及び R18は前記と同意義であり、 R41は炭素原子数 1一 10のアルコキ シ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基又は炭素原子数 1一 5のアルキニルォ キシ基であり、 R42は水素原子、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基又は炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基を示す。） 本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のァシル基を示し、 R2及び R3が別々 に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2が炭素原子数 1一 10のアルキル 基であり、 R3が水素原子又は炭素原子数 1一 10のアルキル基で示される化合物（5k )は反応スキーム 8に示すように化合物（5b)をトリフラート化した後に鈴木-宮浦カツ プリング反応を行う事により合成することができる。
反応スキーム 8
[0051] [化 15]
rrv 3 1) トリフラー卜化 rw 5
2) 鈴木-宮浦カップリング R44/ .ノ
(5b) (5k)
[0052] (式中、 R14、 R17及び R18は前記と同意義であり、 R43は炭素原子数 1一 10のアルキル 基であり、 R44は水素原子又は炭素原子数 1一 10のアルキル基を示す。 )
本発明の化合物で、 R1が炭素原子数 1一 10のヒドロキシルアルキル基を示し、 R2 及び R3が別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R2がハロゲン原子、 炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基、炭素原子数 1 一 5のアルキニル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、ベンジルォキシ基又は式-
NR45R46 (式中、 R45及び R46は独立して炭素原子数 1一 10のアルキル基、ベンジル基
、ァセチル基又はトリフルォロアセチル基示す。）で表される基を示し、 R3が水素原子
、ハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基
、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、ベンジルォ キシ基又は式 _NR45R46 (式中、 R45及び R46は独立して炭素原子数 1一 10のアルキル 基、ベンジル基、ァセチル基又はトリフルォロアセチル基を示す。）で表される基を示 すか、又は R2及び R3は共に結合してエチレンジォキシ基を示す化合物（6)は反応ス キーム 9に示すように化合物（51)のォキソ基を還元する事で得ることができる。ここで
、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いるこ とができる。
反応スキーム 9 [0053] [化 16]
Figure imgf000014_0001
[0054] (式中、 R14は前記と同意義であり、 R47はハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキ ル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、炭素原 子数 1一 10のアルコキシ基、ベンジルォキシ基又は式- NR45R46 (式中、 R45及び R46 は前記と同意義である。）で表される基を示し、 R48は水素原子、ハロゲン原子、炭素 原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のアルケニル基、炭素原子数 1一 5の アルキニル基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、ベンジルォキシ基又は式- NR45 R46 (式中、 R45及び R46は前記と同意義である。）で表される基を示す。 )
[0055] 本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与される。投与量は 1回につき 1一 lOOOmgであり、この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減するこ とができる。
[0056] 経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面 活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤等を混合して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠 剤等の製剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤、点眼剤等の 製剤として投与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。
[0057] 以下、参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。なお、 構造式中、 Bzl〇はベンジルォキシ基を示し、 Bz〇はベンゾィルォキシ基を示す。
[0058] 参考例 1
氷冷下、 m—キシレン 100mlとコハク酸無水物 3. Ogの混合物に塩化アルミニウム 1 2gをカ卩え、室温で一晩攪拌した。反応後氷冷下水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し 4 -（3, 4—ジメチルフエ二ル)— 4—ォキソブタノイツクアシッドの無色固体 4. 2gを得た。
[0059] ここで得られた化合物 4. 2gのトリフルォロ酢酸 50ml溶液にトリェチルシラン 6. 8m 1を加え室温で一晩攪拌した。反応後氷冷下水、酢酸ェチル、 10%水酸化ナトリウム 水溶液をカ卩ぇ 30分間攪拌した。その後水層へ 1M塩酸を加え、析出した結晶をろ取 し、 4_ (3, 4—ジメチルフエニル）ブタノイツクアシッド（ィ匕合物（1_1 )表 1_1 )の無色 結晶 3. 3gを得た。
[0060] 同様の方法により表 1一 1一表 1一 2に示す化合物（1一 4一 1一 1 1 )を得た。
[0061] 参考例 2
窒素置換下、 2_フルォロ _4ーメチノレーブロモベンゼン 5. Ogのテトラヒドロフラン 30 ml溶液に— 78°Cで n—ブチルリチウム 18. 5mlを 15分間かけて滴下した。次に塩化ト リブチルスズ 10. 6mlのテトラヒドロフラン 10ml溶液を 15分間かけて滴下した後、—7 8°Cで 2時間攪拌した。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温に昇 温し、酢酸ェチルを用いて抽出、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン)で精 製し、 2_フルォロ— 4_メチルフエニルトリブチルスズの無色油状物質 9. Ogを得た。
[0062] 窒素置換下、ビストリフエニルホスフィンパラジウムジクロライド 0. lgのテトラヒドロフ ラン 30ml溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム 0. 5mlを加え、室温で 5分間攪拌 した。そこに、ここで得られた化合物 9. Ogとブロモメチルクロトネート 2. 6mlのテトラヒ ドロフラン 10ml溶液を滴下した後に一晩加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒留 去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（25%酢酸ェチル -へキサン）で精製し、メ チル（2E) _4_ (2_フルォロ _4_メチルフエニル）_2—ブテノエートの無色油状物質 を得た。
[0063] ここで得られた化合物のテトラヒドロフラン 50ml、水 5mlの混合溶液に水酸化ナトリ ゥム 1. 8gを加え、 4時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し 1M塩酸を加え 析出した結晶をろ取し、（2E)— 4_ (2—フルオロー 4一メチルフエニル)一 2—ブテノイツク アシッドの無色固体 2. 8gを得た。
[0064] ここで得られたカルボン酸 2. 8gをエタノール 30ml溶液に 10%パラジウム—炭素を 加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セライトろ過した後、減圧下溶媒 留去し、 4- (2—フルォロ— 4_メチルフエニル）ブタノイツクアシッド（化合物（1—12)表 1—2)の無色固体 2. 7gを得た。
[0065] 同様の方法により表 1一 2 表 1一 3に示す化合物（1一 13、 1一 14)を得た。
[0066] 参考例 3 窒素置換下、水素化ナトリウム 6. 7gのテトラヒドロフラン 100ml溶液に氷冷下ジェ チルホスホノアセテート 20mlを加え、室温下 30分間攪拌した。そこに 2-メチルベン ズアルデヒド 10gのテトラヒドロフラン 10ml溶液を滴下し、 3時間加熱還流した。反応 終了後、氷冷下、水をカ卩ぇ酢酸ェチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、ェチル（2E)_3_ (3—メチルフヱニ ノレ）アタリレートの茶色油状物質 14. 9gを得た。
[0067] ここで得られた化合物 14. 9gのエタノール 30ml溶液に 10%パラジウム—炭素を加 え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セライトろ過した後、減圧下溶媒留 去し、ェチルー 3_ (3—メチルフエニル）プロピオネートの茶色油状物質 14. 0gを得た
[0068] ここで得られた化合物 14. 0gのテトラヒドロフラン 100ml溶液に窒素置換氷冷下水 素化リチウムアルミニウム 2. 76gをカ卩え、室温に昇温して 1.5時間攪拌した。反応終 了後、氷冷下飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、セライトろ過した。酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去し、 3-(3 メチルフエニル）プロパン 1—オールの黄色油状物質 10. 8gを得た。
[0069] ここで得られた化合物 10. 8gのクロ口ホルム 100ml溶液に氷冷下トリエチルァミン 1 2ml、メシルク口ライド 6. 1mlをカ卩え、室温下 2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下水 を加え、 30分間攪拌した後有機層を単離し、水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をジメチルホルムアミド 10 0mlに溶解し、シアンィ匕ナトリウム 4. 2gを加え、 100°Cでー晚攪拌した。反応終了後 、氷冷下水を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒留去し、 4一（3—メチルフエニル)ブタン二トリルの茶色油状物質 13 gを得た。
[0070] ここで得られた化合物 13gの水 10ml、エタノール 100ml混合溶液に水酸化ナトリウ ム 2. 9gを加え、一晩加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒留去し 1M塩酸を加え 析出した結晶をろ取し、 4一（3—メチルフエニル)ブタノイツクアシッド (ィ匕合物（1一 15) 表 1一 3)の茶色油状物質 10gを得た。 [0071] 同様の方法により表 1一 3に示す化合物（1一 16、 1一 17)を得た。
[0072] [表 1-1]
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
[0073] [表 1-2] [ε-τ¾ [fioo]
Figure imgf000018_0001
請 oozdf/ェ:) d LY ZIO/SOOZ OAV 化合物 R デ—夕
1-14 2-F 4-Me MS mlz： 211 (M-H)"
SH NMR (200 MHz, CDClj) S (ppm):
1.78-2.03 (m, 2H), 2.37 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.64 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)， 6.46-6.72 (m, 2H), 6.93-7.14 (m, 1H)
1-15 3-F H MS mlz： 181 ( -Η)'
!H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
1.77-2.11 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.56-2,79
(m, 2H), 6.78-7.03 (m, 3H), 7.13-7.34 (m,
1H)
1-16 3-C1 MS m/z： 197 (M-H)"
¾ NMR (200 MHz, CDC13) 5 (ppm):
1.86-2.07 (m,2H), 2.26-2.46 (m,2H), 2.58-2.74 (m, 2H), 7.11-7.37 (m, 4H)
1-17 3-Me H MS m/z： 177 (M-H)- ¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
1.84-2.06 (m,2H), 2.28-2.46 (m,5H), 2.54-2.74 (m, 2H), 6.86-7.32 (m, 4H)
[0075] 参考例 4
参考例 1で得られた化合物（1一 1) 3. 3gのクロ口ホルム 60ml溶液に室温下塩化チ ォニル 2. 5mlを加え、 10時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し 4 - (3,4 -
[0076] ここで得られた化合物のクロ口ホルム 100ml溶液に氷冷下塩化アルミニウム 4. 5g を加え、室温下 2時間攪拌した。反応後、氷冷下水を加え酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%酢酸ェチル キサン）で精製し、 6 , 7—ジメチルテトラロン (ィ匕合物（2—2)表 2—1)の無色固体 1. 7gを得た。
[0077] 同様の方法により表 2—1 表 2— 4に示す化合物（2—3 2—9 2—11 2—23)を得 た。
[0078] [表 2-1]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0003
(z)
Figure imgf000020_0002
o請 oozdf/ェ:) d 61· ZIO/SOOZ OAV 化合物 R R' データ
2-12 7-Et MS m z： 197 (M+Na
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.24 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.04 - 2.20 (m, 2 H), 2.58 - 2.75 (m, 4 H), 2.93 (t, J=6.2 Hz, 2 H)， 7.17 (d, /=8.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, i=8.0 Hz, 7=1.8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.93 (m, J=1.8 Hz, I H)
2-13 7- Pr H MS m/z： 211 (M+Na)*
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 0.93
(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.57 - 1.72 (m, 2 H), 2.07 -
2.18 (m， 2 H), 2.56 - 2.68 (m, 4 H)， 2.93 (t,
7=6.1 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30
(dd, =7.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.0 Hz, 1
H)
2-14 7- Pr1 H MS m z： 211 (M+Na)+
lU NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.25 (d, i=6.8 Hz, 6 H), 2.05 - 2.20 (m, 21 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 3 H)， 7.19 (d, 7=7.9 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1 H), 7.91 (d,J=2.0 Hz, 1 H)
2-15 7- cycloHexyl H MS m/z： 251 (M+Na)+
¾ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.16 - 1.51 (m, 5 H), 1.68 - 1.91 (in, 5 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 2.43 - 2.58 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 7.18 (d, •7=7,8 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, I H), 7.89 (d, /=2.0 Hz, 1 H) 3]
化合称 R デ一夕
2-16 7-C1 H MS m/z： 181 (M+H)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm):
2.04-2.23 (m'2H), 2.57-2.72 (m,2H),
2.86-3.01 (m, 2H)， 7.19 (d, J=8.4Hz, IH),
7.42 (dd, J=8.4, 2.2Hz, IH), 7.99 (d, /=2.2Hz,
IH)
2-17 6-Me 7-OMe MS m z： 191 (M+H)+
'H NMR (300 MHz, CD(¾) δ (ppm): 2.04 - 2.16 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.86 (t, =6.1 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 7.02 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H)
2-18 5-F 7-Me MS mlz： 179 (M+H)+
¾ NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 2.05-2.22 (m, 4H)， 2.36 (s, 3H), 2.56-2.74 (m, 2H), 2.83-2.95 (m， 2H), 7.05 (d, 7=9.7Hz, IH), 7.65 (s, IH)
2-19 6-F 7-Me MS mlz： 179 (M+H)+
¾ NMR (200 MHz, CDCi3) δ (ppm): 2.07-2.45 (m'5H)， 2.47-2.75 (m，2H)， 2.78-2.99 (m, 2H), 6.87 (d，
Figure imgf000022_0001
IH), 7.90 (d, =8.4Hz, IH)
2-20 5-F 7-OMe MS m/z： 195 (M+H)*
¾ NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.93-2.20 (m,2H), 2.49-2.75 (m，2H), 2.77-3.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.83 (dd, 7=10.6, 2.4Hz, 1H)， 7.35 (d,J=2.4Hz, IH)
2-21 6-F H MS m/z： 187 (M+Na)+
JH NMR (200 MHz, CDClj) δ (ppm): 1.89-2.27 (m,2H), 2.48-2.73 (m，2H), 2,81-3.05 (m, 2H), 6.74-7.09 (m, 2H), 8.06 (dd, =8.6, 5.9Hz, IH) 4] 化合物 R R' デ一夕
2-22 6-CI H MS m/z： 181 (M
¾ NMR (200 MHz, CDC¾) δ (ppm):
1.99-2.29 (m,2H), 2.53-2.76 (m，2H), 2.87-3.10 {m, 2 H)， 7.13-7.37 (m, 1H), 7.38-7.59 (m， 1H), 7.88-8.12 (m, 1H)
2-23 6- Me H MS mjz： 161 (M+H)+
lH NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm):
1.98-2.23 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)， 2.47-2.76 (in, 2H), 2.75-3.03 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.11 (d， /=7.9Hz, 1H), 7.93 (d, =7.9Hz, 1H)
[0082] 参考例 5
5—ヒドロキシテトラロン 4. Ogのジメチルホルムアミド 50ml溶液に窒素置換氷冷下 t —ブトキシカリウム 3. lgを加え、同温度下 15分間攪拌した後べンジルブロマイド 3. 2 mlを加え同温度下 2時間攪拌した。反応後水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒留去し、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（20%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 5—べンジ ルォキシテトラロン (ィ匕合物（2-7)表 3— 1)の無色固体 6. 3gを得た。
[0083] 同様の方法により表 3— 1一表 3— 2に示す化合物（2— 8、 2— 24— 2— 28)を得た。
[0084] [表 3-1]
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
o請 oozdf/ェ:) d ZIO/SOOZ OAV 化合物 R R' データ
2-26 6- OPr H MS m/z： 227 (M+Na)+
】H R {300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.04 (t， J=7,5 Hz, 3 H)， 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m， 2 H), 2.56 - 2.66 (m， 2 H), 2.91 (t, =6.1 Hz, 2 H), 3.97 (t, /=6.6 Hz, 2 H), 6.70 (d,J=2.5 Hz, 1 H), 6.81 (dd,J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 8.00 {d,J=8.8 Hz, 1 H)
2-27 6- OPr! H MS m/z： 227 (M+Na)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.36 (d, J=6.2 Hz, 6 H), 2.04 - 2.21 (m, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 2 H), 2,91 (t， /=6.2 Hz, 2 H), 4.51 - 4.75 (m， 1 H), 6.67 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.99 (d, /=8.6 Hz, 1 H)
6-OBz H MS m/z： 289 (M+Na)+
¾ NMR {300 MHz, CDC13) δ (ppm): 2.11 - 2.23 (m, 2 H), 2.64 - 2.71 (m, 2 H), 3.01 (t, =6.1 Hz, 2 H), 7.13 - 7.19 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.62 - 7.74 (m, 1 H), 8.10 - 8.23 {m, 3 H) 参考例 6
6—ァセトアミドテトラロン 9. Ogのメタノーノレ 80ml、水 20ml混合溶液に水酸化力リウ ム 12. 4gを加え、 9時間加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し、水を加え酢酸 ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒留去し、 6_アミノテトラロンの褐色固体 6. 5gを得た。
ここで得られた化合物 6. 5gのテトラヒドロフラン 70ml溶液に氷冷下、無水トリフル ォロ酢酸 6. 8ml、トリェチルァミン 8. 4mlをカ卩え、氷冷下 4時間攪拌した。反応後、 氷冷下水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫 酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 6_トリフルォロアセトアミドテトラロンの (化合物（2—29) )褐色固体 10gを得た。
化合物（2_29) [0087] [化 17]
Figure imgf000026_0001
MS m/z ： 256 (M_H)—
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.06-2.12 (m， 2H), 2.67 (t, J=6.2Hz, 2H), 2.99
3
(t, J=6.2Hz, 2H) 7.37 (dd， J=8.4, 2.0Hz, 1H)， 7.70 (d, J=2.0Hz, 1H)， 8.07 (d, J=8.4Hz, 1H)
[0088] 参考例 7
氷冷下ジメチルホルムアミド 4. 5mlにォキシ塩化リン 3. 5mlを滴下後、室温に昇温 し 30分間攪拌した。そこに 5, 7—ジメチルテトラロン 5. Ogのクロ口ホルム 100ml溶液 を室温下加え、一晩加熱還流した。反応後、水を加え 30分間攪拌した後、有機層を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%酢酸 ェチルーへキサン）で精製し、 1—クロ口— 2—ホルミル— 3， 4—ジヒドロナフタレンの褐色 固体 5. 8gを得た。
[0089] ここで得られた化合物 5. 8gのァセトニトリル 50ml溶液にチォグリコール酸ェチル 3 . 2ml、炭酸カリウム 8. 3gをカ卩え、室温下一晩攪拌した。反応後、酢酸ェチルを加え 、有機層を水、 10%水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マ グネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（2· 5%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、ェチノレ 4, 5—ジヒドロ— 6, 8—ジメチル ナフト [1,2— b]チォフェン一 2—カルボキシレート（化合物（3— 1)表 4一 1)の褐色固体 4 . 9gを得た。
[0090] 同様の方法により表 4一 1一表 4一 3に示す化合物（3— 2— 3— 11、 3— 25)を得た。
[0091] [表 4-1]
Figure imgf000027_0001
(3)
Figure imgf000027_0002
-2] 化合物 R データ
3-6 8-OMe H MS m/z： 311 (M+Na)+
NMR {200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.40 ( t, J- 7.2Hz, 3H )， 2.68-3.05 (m， 4H), 3.84 (s, 3H), 4.37 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.77 (dd, J=2.4, 8.1Hz， IH), 6.98 (d, y=2.4Hz, IH), 7.16 (d, J=8.1Hz, IH), 7.60 (s, IH)
3-7 6-OBzl H MS m/z： 365 (M+H)+
lH NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.38 ( i, J= 7.1Hz, 3H ), 2.76-2.98 (m, 4H), 4.35 (q,
Figure imgf000028_0001
1H)， 6.88 (s, IH), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.60 (s, IH)
3-8 7-OBzl H MS m/z： 365 ( +H)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.40 ( t, J= 7.0Hz, 3H )， 2.81 (t, J=7.7Hz, 2H)， 3.06 (t, 7·7Ηζ， 2H), 4.37 (q, J=7.0Hz, 2Ά), 5.11 (s, 2H), 6.90 (d, J=7.3Hz, IH), 7.10 (d, J=7.3Hz, 1H)， 7.17 (t, J=7.3Hz,lH), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.60 (s, iH)
3-9 6,7-EShylenedioxy MS m/z： 339 ( +Na)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm): 1.38 ( t, /= 7.1Hz, 3H ), 2.72-2.90 (m, 4H), 4.27 (s, 4H), 4.37 (q, /=7.1Hz, 2H), 6.74 (s, IH), 6.96 (s, IH), 7.57 (s， IH)
3-10 8-F H MS m/z： 277 (M+H)+
Ή NMR (200 MHz, CDC13) <5 (ppm):
1.39 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.69-3.02 (m, 4H), 4.36
(q, Jr=7.0Hz, 2H), 6.78-6.96 (m， IH), 7.05 - 7.23
(m, 2H), 7.60 (s, IH) 3] 化合 R R' データ
3-11 7_p 8-OMe MS m/z： 307 (M+H)+
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
1.39 (t, J=7.3Hz, 3H), 2.73-2.94 (m, 4H), 3.92
(s, 3H), 4.36 {q, 7=7.3 Hz, 2H), 6.96 (d,
J=11.4Hz, 1H), 6.99 (d' =7.9Hz, 1H), 7.59 (s,
1H)
3-25 8- N02 H ¾ NMR (200 MHz, CDC13) ϋ (ppm):1.41 (t，
/=8.2Hz, 3H)， 2.83-2.98 (m, 2H), 3.01-3.13 (m, 2H), 4.38 (q,
Figure imgf000029_0001
1H), 7.63 (s, 1H), 8.07 (dd, J=2,5, 8.0Hz, 1H), 8.24{d,7=2.5Hz, 1H)
[0094] 参考例 8
参考例 7で得られた化合物（3—25) 12gのエタノール 120ml、水 12mlの混合溶液 に鉄 l lg、塩化アンモニゥム 1. 3gを加え、 2時間加熱還流した。反応後、不溶物をろ 取し、ろ液中に析出した結晶をろ取し 8_アミノー 4, 5—ジヒドロナフト [1， 2— b]チオフ ヱンー 2—力ルボン酸 ェチルエステル (ィ匕合物（3—26) )の無色結晶 7. lgを得た。 化合物（3_26)
[0095] [化 18]
Figure imgf000029_0002
[0096] 'Η NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.37 (t， J=8.2Hz, 3H), 2.67-2.93 (m， 4H),
3
3.40-3.90 (br, 2H), 4.35 (q, J=8.5Hz, 2H)， 6.58 (dd, J=2.5， 8.0Hz, 1H)， 6.78 (d， J=2.5Hz, 1H)， 7.02 (d， J=8.0Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H)
[0097] 参考例 9
参考例 7で得られた化合物（3—1) 4. 9gのエタノーノレ 100ml、水 10mlの混合溶液 に水酸化ナトリウム 0. 82gを加え、 80°Cで一晩攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去 し 1M塩酸を加え析出した結晶をろ取し、 4, 5-ジヒドロ- 6, 8-ジメチルナフト [1 , 2- b]チォフェン _2—力ルボン酸の無色結晶 4. 4gを得た。 [0098] ここで得られた化合物と N,〇—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 2. 0g、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール 3. 0g、トリェチルァミン 3. 1mlのジメチルホルムアミド 100ml溶 液に 1—ェチルー 3_(3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 4. 2gを加え室 温下 5時間攪拌した。反応後、酢酸ェチルをカ卩ぇ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25%酢酸ェチル -へキサン）で精製し、 4, 5- ジヒドロ— 6, 8—ジメチルナフト [1， 2— b]チォフェン— 2— N,〇—ジメチルヒドロキシル カルボキサミド（化合物（4_1)表 5_1)の褐色固体 4. 7gを得た。
[0099] 以下、同様の方法により表 5— 1一表 5— 3に示す化合物 (4—2— 4一 12)を得た。
[0100] [表 5-1]
Figure imgf000031_0001
化合物 R R' デ—夕
4-1 6-Me 8-Me MS mlz： 302 { +H)+
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ {ppm):2.30 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.70-2.96 (m， 4H), 3.38 (s, 3H)， 3.83 (s, 3H), 6.93 (s, IH), 7.16 (s, IH), 7.75 (s, IH)
4-2 7-Me 8-Me MS m/z： 302 (M+H)+
JH NMR (200 MHz, CDC13) 5 {ppm):2.26 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.68-3.09 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.84 (s， 3H), 7,02 (s， 1H)， 7.26 (s, IH), 7.76 (s, IH)
4-3 8-Me H MS m/z： 310 (M+H)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) d (ppm):2.36 (s, 3H), 2.75-3.01 {m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.02 (d, =7.9Hz, IH), 7.13 (d, J=7.9Hz, 1H)， 7.30 (s, IH), 7.76 (s， IH)
4-4 6-OMe H MS m/z： 304 (M+H)+
¾ NMR (200MHz, CDC13) 0 (ppm):2.68-3.11 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H), 6.82 (d, J=7.0Hz, IH), 7.11 (d， J=7.0Hz, IH), 7.18 (t, /=7.0Hz, IH), 7.77 (s, IH)
4-5 7-OMe H MS m/z： 304 (M+H)+
¾ NMR (200MHz, CDC】3) δ (ppm):2.77-2.99 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)' 6.73 (d, /=2.6Hz, IH), 6.81 (s, IH), 7.38 (d, J=2.6Hz, 1H)， 7.76 (s， IH)
-2] [ε-9¾ κοτο]
Figure imgf000032_0001
o請 oozdf/ェ:) d 化合物 R R, データ
4-12 8-NH2 H ¾ N R (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 2.68-2.93
(m, 4H)， 3.37 (s, 3H)， 3.80 (s, 3H), 4.53 (brs, 2H), 6.56 (dd， =2.5,8.0Hz, 1H), 6.81(d, =2.5Mz, 1H), 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H)
[0103] 参考例 10
参考例 9で得られた化合物（4-12) 0. 52gのジメチルホルムアミド 10ml溶液に、ョ ゥ化メチル 1. lml、炭酸水素ナトリウム 0. 46gをカ卩え、室温下ー晚攪拌後 100°C油 浴上で 6時間攪拌した。反応後、酢酸ェチルを加え有機層を水、飽和食塩水で順次 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 4, 5—ジヒドロ- 8— (ジメチ ルァミノ）ナフト [1 , 2— b]チォフェン一 2_N, 0—ジメチルヒドロキシルカルボキサミド（ 化合物（4一 13) )の褐色油状物質 0. 36gを得た。
化合物（3413)
[0104] [化 19]
Figure imgf000033_0001
[0105] JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.73— 2.90 (m， 4H), 2.98(s， 6H)， 3.39 (s, 3H)
3
3.83 (s, 3H)， 6.64 (dd， J=2.5,8.0Hz, 1H), 6.83(d, J=2.5Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.76 (s, 1H)
同様の方法により化合物（4_14， 4-15)を得た。
化合物（4一 14) [0106] [化 20]
Figure imgf000034_0001
[0107] H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.14(t, J=8.5Hz, 6H), 2.72-2.92 (m， 4H),
3
3.36(q, J=8.5Hz, 4H), 3.38(s， 3H)， 3.83 (s, 3H)， 6.58 (dd， J=2.5,8.0Hz, 1H)， 6.89(d J=2.5Hz, 1H)， 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.74 (s, 1H)
化合物（4 - 15)
[0108] [化 21]
Figure imgf000034_0002
[0109] H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.77-2.92 (m, 4H), 3.36(s， 3H)， 3.76 (s, 3H)，
3
4.66(s, 4H), 6.62 (dd, J=2.5,8.0Hz, 1H), 6.88(d， J=2.5Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.15-7.42(m, 10H), 7.72 (s, 1H)
[0110] 参考例 11
参考例 9で得られた化合物（4一 12) 1. 8gのテトラヒドロフラン 10ml溶液に、氷冷下 トリェチルァミン 1. lml、トリフルォロ酢酸無水物 1. 1mlを順次加え同温度下 2時間 攪拌した。反応後、氷をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留物を酢酸ェチルで洗浄し、 4, 5 -ジヒドロ _8—(トリフルォロアセチルァミノ）ナフト [1 , 2_b]チォフェン _2_N, 0—ジメチルヒド 口キシルカルボキサミドの淡褐色結晶 1. 3gを得た。
[0111] 次いで、 60%油性水素化ナトリウム 0. 15gをへキサンで洗浄後、ジメチルホルムァ ミド 5mlを加えた。氷冷下、前反応で得られた化合物 1. 3gのジメチルホルムアミド 8 ml溶液を加え、同温度下 20分間攪拌した。氷冷下ヨウ化メチル 0. 28mlを加え、室 温下一晩攪拌した。反応後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（30%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 4, 5—ジヒドロ— 8_ (トリフ ルォロアセチルメチルァミノ）ナフト [1, 2_b]チォフェン一 2_N, 0—ジメチルヒドロキシ ルカルボキサミドの無色固体 1. 3gを得た。
[0112] ここで得られた化合物 1. 3gのメタノール 13ml、水 1. 3ml混合溶液に炭酸カリウム 0. 51gを加え、室温下 6時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、酢酸ェチルを加え有 機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（35%酢酸ェチル -へキサン）で精製し、 4, 5 —ジヒドロ _8—(メチルァミノ）ナフト [1， 2_b]チォフェン _2_N， 0—ジメチルヒドロキシ ルカルボキサミド (化合物 (4一 16) )の褐色油状物 1. lgを得た。
化合物（4一 16)
[0113] [化 22]
Figure imgf000035_0001
[0114] H NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.73-2.94 (m, 4H), 2.88(s, 3H)， 3.39 (s, 3H)，
3
3.82 (s， 3H)， 6.52 (dd， J=2.5，8.0Hz， 1H), 6.71(d, J=2.5Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.76 (s， 1H)
実施例
[0115] 実施例 1
(A法）
窒素置換下、参考例 9で得られた化合物（4-1) 4· 7gのテトラヒドロフラン 100ml溶 液へ、氷冷下 3Mメチルマグネシウムブロマイドのジェチルエーテル溶液 13mlを加 え、同温度下 3時間攪拌した。反応後、氷冷下 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し 、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25%酢酸ェチルーへキサン)で精製 後、エタノールで再結晶し、 2_ァセチルー 4， 5—ジヒドロ—6, 8_ジメチルナフト [1， 2 一 b]チォフェン (表 6— 1)の黄色結晶 3. 8gを得た。
(B法）
氷冷下ジメチルホルムアミド 1. 6mlにォキシ塩化リン 1. 3mlを滴下後、室温に昇温 し 30分間攪拌した。そこに 5, 7—ジメチルテトラロン 1. 8gのクロ口ホルム 50ml溶液を 室温下加え、一晩加熱還流した。反応後、水を加え 30分間攪拌した後、有機層を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%酢酸ェ チルーへキサン）で精製し、 1_クロ口— 2_ホルミル一 3， 4—ジヒドロナフタレンの褐色固 体 2. 0gを得た。
[0116] 次に 2， 5—ジヒドロキシ— 2， 5—ジメチルー 1， 4—ジチアン 0. 9gのエタノール 10ml溶 液にトリェチルァミン 1. 4mlを滴下後、室温下 30分間攪拌した。そこに先に得られた 1_クロ口— 2_ホルミル— 3, 4—ジヒドロナフタレンのエタノール 10ml溶液を室温下加 え、一晩加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し氷冷下、水、 2M水酸化ナトリウ ム水溶液を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶 液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチルーへキサン）で精製後、ェタノ 一ルで再結晶し、 2_ァセチルー 4, 5—ジヒドロ— 6, 8_ジメチルナフト [1 , 2— b]チオフ ェン (表 6-1)の黄色結晶 1. 6gを得た。
[0117] 以下、同様の方法により表 6— 1一表 6-7に示す実施例 2— 36の化合物を得た。
[0118] [表 6-1]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0002
o請 oozdf/ェ:) d 9S ZIO/SOOZ OAV 実施例 R R" データ
6 8-OMe H Me MS m/z： 259 (M+H)*
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):2.55 (s, 3H), 2.77-2.96 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.79 (dd,/=8.4, 2.7Hz, IH), 7.01 (dfJ=2.7Hz; IH), 7.15 {d,/=8.4Hz, IH), 7.49 (s, IH)
7 6-OBzl H Me MS m/z： 357 (M+Na
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):2.77 (s, 3H), 2.77-3.12 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 6.91 (dd, 7=1.8, 7.9Hz, IH), 7.10-7.53 (m, 8H)
8 7-OBzl H Me MS m/z： 335 (M+H)+
'H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm):2.54 (s, 3H), 2.77-2.99 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 6.84 (d, 7=2.5Hz, IH), 6.87 (s, IH), 7.31-7.47 (m, 6H), 7.48 (s， IH)
9 6,7-Ethylenedioxy Me MS m z： 309 (M+Na)+
'H NMR (2(X) MHz, CDCI3) S (ppm): 2.53 (s,lH), 2.76-2.90 (m， 4H), 4.29 (s, 4H), 6.75 (s, IH), 7.03 (s, IH), 7,47 (s, IH)
10 8-F H Me MS m/z： 269 (M+Na)+
'H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
2.55 (s, 3H), 2.74-3.08 (m, 4H), 6.77-7.06 (m,
IH), 7.07-7.32 (m， 2H), 7.50 (s, IH)
11 7-F 8-OMe Me MS m/z： 299 (M+Na)*
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
2.55 (s, 3H), 2.74-3.01 (m, 4H), 3.93 (s， 3H),
6.89 - 7.Π (in, 2H), 7.50 (s, IH)
-3] 実施例 R R, R" デ—夕
12 6-Me 8-Me Et MS m/z： 271 {M+H)+
SH NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.25 (t, 7=7.3 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.32 (s， 3 H)， 2.76 - 2.88 (m, 4 H), 2.91 (q, 7=7.3 Hz, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H)
13 6-Me 8-Me Pr MS m/z： 285 (M+H)+
Ή NMR {300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.32 (s， 3 H)， 2.75 - 2.95 (m, 6 H), 6.95 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H)
14 6-Me 8-Me Prj MS m z： 285 (M+H)+
'H NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.26 (d, 7=6.8 Hz, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.32 (s， 3 H), 2.77 - 2.93 (m, 4 H), 3.25 - 3.47 (m, 1 H)， 6.95 (s， 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H)
15 8-E1 H Me MS m z： 257 (M+H)+
，H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.26 (1, =7.6 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.66 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.78 - 3.01 (m, 4 H), 7.08 {d, J=8.0 Hz 1 H), 7.15 (d, 7=8.0 Hz 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H)
16 8-Pr H Me MS m/z： 293 (M+Na)+
JH NMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 0.97 {t, /=7.3 H, 3 H), 1.67 (m, 2 H), 2,52 - 2.65 (m, 5 H), 2.78 - 3.01 (m， 4 H), 7.07 (d, J=9.Q H， 1 H)， 7.16 (d, =9.0 H, 1 H), 7.29 (s, 1 H)， 7.51 (s, 1 H)
-4]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
o請 oozdf/ェ:) <i 6S 蘭 sooz OAV [9- 9挲] [SZIO]
Figure imgf000041_0001
oio/toozdf/ェ:) <i 0セ 実施俩 3 R" デ—夕
30 7-OBz H Me MS ra z： 371 (M+Na)+
JH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 2.56 (s, 3 H), 2.82 - 3.06 (m, 4 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.49 - 7.56 (ra, 4 H)， 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 2 H)
31 7- ΟΡτ1 H Me MS m z : 309 {M+Na)+
ιΉ NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6 H), 2.54 (s, 3 H), 2.78 - 2.99 (m, 4 H), 4.52 - 4.66 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 7.39 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H)
32 7-NHTFA H Me MS m/z： 340 (M+Hf
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppra): 2.56 (s, 3H), 2.77-3.06 (m, 4H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.54 (ra, IH), 7.59 (s, IH)
33 S-NMe2 H Me MS m/z： 294 (M+Na)+
!H NMR (200 MHz, CDC¾) δ (ppm): 2.54(s, 3H), 2.75-2.93 (m, 4H), 2.95(s, 6H), 6.67 (dd, J=2.5,8.0Hz, IH), 6,83(d, J=2.5Hz, IH), 7.11 (d, J=8.0Hz, IH), 7.49 (s, IH)
34 8- Et2 H Me MS m/z： 322 {M+Na)+
JH NMR (200MHz,CDCl3) δ (ppm): 1.18(t, =8.5Hz, 6H), 2.55(s, 3H), 2.74-2.94 (m, 4H), 3.38(q, J=8.5Hz, 4H)，
Figure imgf000042_0001
/=2.5Hz, IH), 7.08 (d, J=8.0Hz, IH), 7.50 (s, IH)
7] 実施例 R ' " デ—夕
35 8-NBzl2 H Me MS m/z： 446 (M+Na)*
*H NMR{200MHz,CDCl3) d (ppm): 2.52(s, 3H), 2.71-2.92 (m, 4H), 4.67(s, AH), 6.63 (dd, 7=2.5,8.0Hz, 1H), 6.87(d, y=2.5Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.0Hz3 1H , 7.16-7.42(m, 10H), 7.47 (s, 1H)
36 8-NHMe H Me MS ra z： 280 (M+Na)+
lH NM (200MHz,CDCl3) d (ppm): 2.55(s, 3H), 2.73-2.93 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 3.63-3.84 (br， 1H), 6.53 (dd, =2.5,8.0Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.06 (d,/=8.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)
実施例 37
[0125] 実施例 7で得られた化合物 210mgのエタノール 4ml、テトラヒドロフラン 2ml混合溶 液に 10%パラジウム一炭素を加え、水素置換下室温にて一晩攪拌した。反応後セラ イトろ過した後、減圧下溶媒留去し、 2—ァセチルー 4, 5—ジヒドロー 6—ヒドロキシナフト
[1 , 2_b]チォフェンの無色固体 30mgを得た。
[0126] [化 23]
Figure imgf000043_0001
[0127] MS m/z： 267 (M+Na)
'Η NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.56 (s, 3H)， 2.81-3.02 (m, 4H)， 4.84 (s, 1H),
3
6.76 (t, J=1.8Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.14 (d, J=1.8Hz, 1H)， 7.51 (s, 1H)
実施例 38
[0128] 実施例 6で得られた化合物 lOOmgのジクロロメタン 2ml溶液へ、窒素置換一 78°C 冷却下 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 0. 46mlを加え、室温に昇温しー晚攪拌 した。反応後氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（35%酢酸ェチルーへキサン)で精製し、 2—ァセチルー 4, 5—ジヒドロー 8—ヒドロキシナフト [1, 2_b]チォフェンの褐色固体 40 mgを得た。
[0129] [化 24]
Figure imgf000044_0001
[0130] MS m/z： 267 (M+Na)
'Η NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.59 (s, 3H)， 2.80-2.94 (m, 4H)， 5.76 (br, 1H)，
3
6.74 (dd, J=2.6, 8.4Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.52 (s, 1H)
実施例 39
[0131] 実施例 30で得られた化合物 21. 25gのエタノーノレ 200ml、テトラヒドロフラン 200m 1混合溶液に水酸化カリウム水溶液 (水酸化カリウム 6. 8g、水 60ml)を滴下し、室温 下 1時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し、 12M塩酸を加えた。析出した結晶 をろ取、乾燥し、エタノールで再結晶し、 2—ァセチル— 4， 5—ジヒドロ— 7—ヒドロキシナ フト [1， 2— b]チォフェンの褐色結晶 12. 2gを得た。
[0132] [化 25]
Figure imgf000044_0002
[0133] MS m/z： 267 (M+Na)
JH NMR (300 MHz, dmso—d ) δ (ppm): 2.67-2.94 (m, 4 H) 6.62-6.75 (m, 2 H) 7.30
6
(d, J=8.1 Hz, 1H) 7.77 (s, 1 H) 9.79 (s, 1 H)
実施例 40
[0134] 実施例 32で得られた化合物 1. 2gの水 10ml、メタノール 10ml混合溶液に炭酸力 リウム 0. 73gをカ卩え、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒留去し、水をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 2_ァセチルー 4, 5—ジヒドロ _7—ァミノナフト [1 , 2_b]チォフェン の褐色粉末 1. Ogを得た。
[0135] ここで得られた化合物 0. 6gのジメチルホルムアミド 10ml溶液に氷冷下ヨウ化メチ ル 0. 78ml,炭酸水素ナトリウム 1. 04gをカロえ、室温下ー晚攪拌した後 100°Cで 10 時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で 順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（10%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 2—ァセチル _4， 5—ジヒドロ— 7_ (ジメチルァミノ）ナフト [1， 2_b]チォフェンの黄色粉末 50mgを 得た。
[0136] [化 26]
Figure imgf000045_0001
[0137] MS m/z： 272 (M+H)
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.52 (s, 3H)， 2.72-2.98 (m, 4H)， 3.01 (s, 6H),
3
6.51-6.68 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.46 (s, 1H)
実施例 41
[0138] 実施例 32で得られた化合物の 1 gのジメチルホルムアミド 1 Oml溶液にョゥ化メチル 0. 22ml,炭酸カリウム 0. 61gをカ卩え、 80°Cでー晚攪拌させた。反応後水をカ卩え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物の水 50ml、メタノール 50ml混合溶液に 炭酸カリウム 0. 78gを加え、室温下一晩攪拌させた。減圧下溶媒留去し、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10。 /。酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 2_ァセチルー 4， 5—ジヒドロ _7—(メチルアミ ノ）ナフト [1 , 2— b]チオフヱンの黄色粉末 0. 61gを得た。
[0139] [化 27]
Figure imgf000045_0002
[0140] MS m/z： 258 (M+H)+
'Η NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.52 (s, 3H)， 2.64—3.06 (m, 7H), 6.38 - 6.59 (m, 2 H)， 7.31 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (s, 1H)
同様の方法により実施例 42の化合物を得た。
実施例 42
[化 28]
Figure imgf000046_0001
[0142] MS m/z： 286 (M+H)
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):1.01 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.57-1.77 (m, 2H), 2.52
3
(s, 3H), 2.70-2.97 (m, 4H), 3.12 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.39-6.55 (m, 2 H)， 7.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (s, 1H)
実施例 43
[0143] 実施例 32で得られた化合物 1. 2gの水 10ml、メタノール 10ml混合溶液に炭酸力 リウム 0. 73gをカ卩え、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒留去し、水をカ卩え、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 2_ァセチルー 4, 5—ジヒドロ— 7—ァミノナフト [1 , 2— b]チォフェン の褐色粉末 1. Ogを得た。
[0144] ここで得られた化合物 0. lgのピリジン 5ml溶液に無水酢酸 0. 06mlを加え、室温 下一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を 1M 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 2- ァセチル— 4， 5—ジヒドロ— 7_ァセトアミドナフト [1 , 2_b]チォフェンの橙色粉末 90m gを得た。
[0145] [化 29]
Figure imgf000046_0002
[0146] MS m/z： 286 (M+H)
JH NMR (200 MHz, CDC1 ) δ (ppm):2.20 (s, 3H)， 2.54 (s, 3H), 2.73—3.07 (m, 4H)
3
7.16-7.32 (m, 2 H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.48 (s, 1H), 7.53—7.65 (m, 1H) 実施例 44
[0147] 実施例 39で得られた化合物 0. 5gのジメチルホルムアミド 10ml溶液にヨウ化ブチ ル 0. 46ml,炭酸カリウム 0. 83gをカ卩え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応後水をカロえ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10%酢酸ェチル -へキサン）で精製後、エタノールで再結晶し、 2—ァセチル -4, 5 —ジヒドロ _7_ (n—ブチルォキシ）ナフト [ 1， 2-b]チォフェン（表 7— 1 )の黄色結晶 0. 48gを得た。
[0148] 同様の方法により表 7— 1一表 7—3に示す実施例 45 55の化合物を得た。
[0149] [表 7-1]
Figure imgf000048_0001
(5)
Figure imgf000048_0002
2] 実施伊 i R R' デ―タ
48 H MS m/z： 299 (M+H)+
7-cr !H NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 0.32 - 0.39 (m， 2 H), 0.62 - 0.71 (m， 2 H), 1.20 - 1.36 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.77 - 2.99 (m, 4 H), 3.83 (d,ゾ =7,0 Hz, 2 H), 6,74 - 6.82 (m, 2 H), 7.39 (d, 7=8.7 Hz, 1 H), 7.4S (s, 1 H)
49 H MS m/z： 335 (M+Na)+
lH NMR (200 MHz, CDC ） δ (ppm): 1.49-2.00 (m, 8H)f 2.53 (s， 3H), 2.72-3.02 (m, 4 H), 4.62-4.90 (m, 1H)， 6.61-6.85 (m, 2H); 7.37 (d, J=9.2Hz, IH), 7.47 (s, IH)
50 H MS m/z： 315 (M+H)+
Figure imgf000049_0001
¾ NMR (200 MHz, CDC13) 0 (ppm):
1.04 (s, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.69-3.05 (m, 4H),
3.61 (s， 2H), 6.65-6.88 (m, 2H) 7.38 (d, J=8.8
Hz, IH), 7.47 (s, lH)
51 H MS m/z： 285 (M+H)+
7 -0^
¾ NMR (300 MHz, CDC¾) δ (ppm): 2.54 (s, 3 H), 2.77 - 3.00 (m, 4 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 5.38 - 5.48 (m, 1 H), 5.98 - 6.14 (m, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 2 H), 7.40 (d,J=9.0 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H)
H MS m/z： 298 (M
LH NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.84 (s, 1 H)， 2.53 (s, 3 H), 2.78 - 2.98 (m, 4 H), 4.46 (s， 2 H), 4.99 - 5,02 (m, 1 H), 5,07 - 5.12 (m， 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 2 H), 7.39 (d, 7=8.9 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H) 3] 実施例 R R' データ
53 H MS mlz 283 (M+H)+
¾ NM (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.78 - 3.04 (m, 4 H)， 4.67 - 4.78 (m, 2H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 7.38 - 7.46 (m, 1 H)，7.49 {s, 1 H)
54 8-OEt H MS m/z： 295 (M+Na)+
lH NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm):
1.43 (t, /=6.8Hz, 3H)， 2.55 (s, 3H), 2.73-2.97
(m, 4H), 4.06 (q, J=6.8 Hz, 2H), 6.78 (dd,
J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.6Hz, 1H),
7.13 (d, /=8.4Hz, 1H), 7.49 (s, 1H)
55 8-OBzl H MS m/z： 357 {M+Na)+
'H NMR {200 MHz, CDC13) § (ppm):
2,55 (s, 3 H), 2.68-3.14 (m, 4H), 5.09 (s, 2H),
6.86 (dd, J=8.1, 2.6Hz, 1H), 7.09 (d， J=2.6
Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.28-7.51 (m，
6H)
実施例 56
[0152] 実施例 39で得られた化合物 5gのピリジン 50ml溶液に氷冷下トリフルォロメタンス ルホン酸無水物 5mlをカ卩え、同温度下 2時間攪拌した。反応後、同温度下水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム で乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（25%酢酸ェチル キサン）で精製し、 2_ァセチルー 4, 5—ジヒドロ _7_ (トリフル ォロメタンスルホニルォキシ）ナフト [1, 2_b]チォフェンの黄色粉末 6. 24gを得た。
[0153] ここで得られた化合物 1 · 0g n—ブチルボラン酸 0· 3g [1, 1—ビス（ジフエニルホス フイノ）フエ口セン]パラジウム（II)ジクロリド 0· 19g、炭酸カリウム 1 · lg、酸化銀 1 · 5g のテトラヒドロフラン 10ml懸濁溶液を窒素置換下 80°Cで 20時間攪拌した。反応後、 氷冷下 30%過酸化水素水 15ml 10%水酸化ナトリウム水溶液 15mlをカ卩え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥 後、減圧下溶媒留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10 o/o酢酸ェチル -へキサン）で精製し、 2—ァセチル -4, 5—ジヒドロ _7_ (n-ブチノレ）ナ フト [1, 2— b]チォフェン (表 8)の黄色粉末 0. 18gを得た。
[0154] 同様の方法により表 8に示す実施例 57、 58の化合物を得た。
[0155] [表 8]
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
実施例 59
実施例 1で得られた化合物 0. 50gのエタノール 10ml溶液に、窒素置換氷冷下水 素化ホウ素ナトリウム 0. 18gを加え、室温下 2時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒留 去し、氷冷下飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（25%酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 2_ (2—ヒ ドロキシェチル )_4, 5—ジヒドロ— 6, 8_ジメチルナフト [1 , 2_b]チォフェン（表 9_1) の褐色固体 0. 50gを得た。
[0157] 同様の方法により表 9—1一表 9—11に示す実施例 60 104の化合物を得た。
[0158] [表 9-1]
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
[0159] [表 9-2] 実施例 R R' R" データ
63 6-OBzl H Me MS m/z： 319 (M-OH)+
JH NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppm):
1.62 (d， =6.4 Hz,3H), 2.68-2.81 (m, 2H),
2.93-3.07 (ra, 2H), 5.03-5.18 (m,3H), 6.79 (s,
IH), 6.82 (d, 7=7.9Hz, IH), 7.00(d, J=7.9Hz,
IH), 7.14 (t, J=7.9Hz ,1H)， 7.27-7.51 (m, 5
H)
64 7-OBzl H Me MS m/z： 319 ( -OH)+
¾ NMR (300 MHz, CDC¾) 6 (ppm):
1.61 (d，
Figure imgf000053_0001
3H), 2.53-3.15 (m, 4H),
4.89-5.20 (m, 3H), 6.65-6.92 (m, 3H),
7.11-7.60 (m, 6H)
65 8- F Me MS m/z： 230 (M-OH)+
'H NMR (200 MHz, CDC13) 5 {ppm):
1.62 (d， 7=6.6Hz, 3H), 2.63-3.00 (m, 4H),
4.89-5.21 (m, 1H)， 6.75-6.85 (m, 2H),
6.97-7.16 (m, 2H)
66 7-F 8-OMe Me MS m/z： 260 (M-OH)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
1.62 (d, /=6.4Hz, 3H), 2,61-2.94 (m, 4H),
3.91 (s, 3H), 5.10 (q, 7=6.4Hz, IH), 6.79 (s,
IH), 6.85-7.03 (m, 2H)
67 6-Me 8-Me Et MS m/z： 295 (M+Na)+
lH NMR {300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1.00 (t, /=7.5 Hz, 3 H), 1.80 - 1.99 {m, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.70 - 2.91 (m, 4 H)， 4.72 - 4.85 (m， 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 7.03 (s， 1 H)
-3]
[ — 6挲] [1910]
Figure imgf000054_0001
o請 oozdf/ェ:) d ZIO/SOOZ OAV [9-6¾ [2910]
Figure imgf000055_0001
o請 oozdf/ェ:) d ZIO/SOOZ OAV 実施钶 R R， R" データ
77 7.p 8-Me Me MS m/z： 245 (M-OH)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
1.62 (d, 7=6.6Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.70-2.91
(m, 4H), 4.78-5.33 (m, IH), 6.78 (s, IH), 6.85
(d，J=10.1Hz, IH), 7.11 (d, =7.5Hz, IH)
78 6-F 8-OMe Me MS m/z： 301 (M+Na)+
lH NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm):
1.62 (d, /=6.2Hz, 3H), 2.65-3.01 (m， 4H),
3.81 (s, 3H), 5.10 (q, J=6.2Hz, IH), 6.47 (dd,
7=11.0, 2.2 z, IH), 6.68 (d, J=2.2 Hz, IH),
6.80 (s, IH)
79 7-F H Me MS m/z： 231 (M-OH)+
JH NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm):
1.62 (d, 7=6.2Hz, 3H), 2.72-2.97 (m, 4H),
5.09 (q, /=6.2Hz, IH), 6.73-6.99 (m, 3H),
7.17-7.33 (ra, IH)
80 7-a H Me MS m z： 247 (M-OH)+
JH R (200 MHz, CDC13) (5 (ppm):
1.62 (d, /=6.3Hz, 3H)' 2.62-3.03 (m, 4H),
5.09 (q, J=6.3Hz, IH), 6.79 (s, IH), 7.02-7.49
(m, 3H)
81 7-Me H Me MS m/z： 227 (M-OH)+
]H NMR (2(X) MHz, CDC13) δ (ppm):
1.62 (d, i=6.6Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.62-3.06
(in, 4H), 4.89-5.27 (m, IH), 6.78 (s, IH),
6.94-7.08 (m, 2H), 7.12-7.31 (m, IH)
6] 実施例 R R' データ
82 7-OEt H Me MS m/z： 297 (M+Na)+
IH NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.41 (t, 7=7.0 Hz, 3 H) 1.61 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.91 (d, 7=4.2 Hz, 1 H) 2.68 - 2.94 (m, 4 H) 4.04 (q, 7=7.0 Hz, 2 H) 4.99 - 5.15 (m, 1 H) 6.66 - 6.79 (m, 3 H) 7.23 (d, 7=8.2 Hz, 1 H)
83 7-O-cycloHexylraethyl H Me MS m z： 365 (M+Na)+
IH NMR (300 MHz, CDClj) δ (ppm): 0.97 - 1.40 (m, 5 H), 1.61 (d, J=6.5 Hz, 2 H), 1.65 - 1.93 (m， 7 H), 2.66 - 2.96 (m, 4 H), 3.75 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 5.01 - 5.14 (m, 1 H), 6.68 - 6.79 (m, 3 H), 7.23 (d,J=8.1 Hz, 1 H)
84 7- OPr H Me MS m/z： 311 (M+Na)+
IH NMR (300 MHz, CDClj) δ (ppm): 1.04 (t, 7=7.5 Hz, 3 H), 1.61 (d, /=6.4 Hz, 3 H)， 1.74 - 1.87 (m, 2 H)， 1.91 (br s, 1 H)， 2.70 - 2.94 (m, 4 H), 3.93 (ts 7=6.5 Hz, 2 H), 5.08 (q, J=6,0 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 3 H), 7.23 (d, 7=8.1 Hz, 1 H)
85 7- OPfi H Me MS m z： 311 (M÷Na)+
IH NMR (300 MHz, CDClj) δ (ppm): 1.34 (d, /=6.1 Hz, 6 H), 1.61 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.92 (br s, 1 H), 2.69 - 2.94 (m, 4 H), 4.47 - 4.62 (m, 1 H), 5.02 - 5.13 (m, 1 H), 6.67 - 6.79 (m, 3 H), 7,22 (d， 7=8.2 Hz, 1 H)
7]
[8-6¾ [9910]
Figure imgf000058_0001
o爵 oouf/ェ：) d 19 蘭 SOO OAV 実施例 R， データ
91 7-OBu H Me MS m/z： 325(M+Na)+
iH (300 MHz, CDC13) d (ppm): 0.98 (t, 7=7.3 Hz, 3H), 1.35-1.68 (m, 2H), 1.61 (d,J=6.6Hz, 3H), 1.68-1.88 (ra, 2H)， 2.59-3.03 (m, 4 H)， 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.03-5.12 (m, IH), 6.63-6.83 (m， 3H), 7.22 (d, /=7.9Hz, IH)
92 7-ΟΒυ' H Me MS m/z： 325 ( +Na)+
IH NMR (300 MHz, CDC13) 8 (ppm): 1.03 (d, =6.7 Hz, 6 H)， 1.61 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.92 (br s， 1 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H)， 2.68 - 2.95 (m, 4 H), 3.72 (d, /=6.5 Hz, 2 H)， 4.97 - 5.18 (m， 1 H), 6.64 - 6.80 (m, 3 H), 7.23 (d, =8.2 Hz, 1 H)
93 7'0-Pentyl H Me MS m/z： 339 (M+Na)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 0.94 (t =7.0Hz, 3H), 1.31-1.54 (m, 4H), 1.61 (d， i=6.6Hz, 3H), 1.68-1.89 (m, 2H)f 2.65-3.01 (m, 4 H)， 3.95 (t， J=6.6Hz, 2H), 4.89-5.24 (m, IH), 6.61-6.88 (m,
Figure imgf000059_0001
94 7 -(Pv Me MS m/z： 283 (M-OH)+
IH NMR (300 MHz, CDC13) 5 (ppra): 0.32-0.38 (m, 2H) 0.62-0.68 (m， 2H) 1.23 -1.32 (m, 1 H) 1.61 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.90 (br s， 1 H) 2.72 - 2.92 (m, 4 H) 3.80 (d, i=6,9 Hz, 2 H) 5.06 - 5.10 (m, 1 H) 6.71 - 6.77 (m, 3 H) 7.23 {d, 7=8.1 Hz, 1
-9] 実施倒 R R' R" データ
95 Η Me MS m z： 337 (M+Na)÷
¾ NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.44-1.98 (m, 8H)， 1.61 (d,/=6.2Hz, 3H), 2.53-3.06 (m, 4 H), 4.64-4.91 (m， 1H)， 4.94-5.25 (m, 1 H), 6.54-6.90 (m， 3H), 7.22 (d, J=8.8Hz, IH)
96 7 -0Ύ Η Me MS m/z： 299 (M-OH)+
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.03 (s, 9H), 1.61 (d, =6.4Hz, 3H), 2.64-2.98 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 5.07 (q, i=6.4Hz, IH), 6.67-6.82 (m， 2H), 7.22 (d, J=7.9Hz, IH)
97 Η Me MS m z： 269 (M-OH)+
7 - 0
IH NMR (300 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.61 (d, 7=6.5 Hz, 3 H) 1.5*2 (d =4.5 Hz, 1 H) 2.70 - 2.94 (m, 4 H) 4.50 - 4.57 (ro,2 H) 5.02 - 5.14 {m, 1 H) 5.25 - 5.33 (m, 1 H) 5.36 - 5.47 (m， 1 H) 5.99 - 614 (m, 1 H) 6.72 - 6.80 (m, 3 H) 7.23 (d, 7=8.2 Hz, I H)
98 7 - 0丫 Η Me MS m/z： 323 (M+Na)+
¾ NMR (300 MHz, CD ¾) δ (ppm):
1.61 (d, /=6.34 Hz, 3 H), 1.84 (s, 3 H),
1.91 (d, 7=4.5 Hz, 1 H)， 2.69 - 2.96 (m, 4
H)， 4.44 (s, 2 H), 4.95 - 5.13 (m, 3 H)，
6.71 - 6.80 (m, 3 H), 7.23 (d, /=8.2 Hz, 1
H) 10] 実施例 R R5 R" データ
99 H Me MS m/z : 307 (M+Na)+
7 -0^
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.61 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H)， 2.53 (t, 7=2.4 Hz, 1 H), 2.70 - 2.98 (m, 4 H), 4.69 (d, J=2A Hz, 2 H), 4.98 - 5.15 (m, 1 H), 6.72 - 6.86 (ra, 3 H), 7.20 - 7.29 (m, 1 H)
100 8-OEt H Me MS m/z： 297 (M+Na)+
*H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.42 (t, J=6.9Hz, 3H), 1,62 (d, =6.5Hz, 3H), 2.58-2.97 (m, 4H), 4.04 (q, J=6.9Hz, 2H), 5.09 (q, /=6.5Hz, IH), 6.67 (dd, 7=8.4, 2.4Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.87 (d, J=2A z, IH) 7.08 (d， 8.4Hz， IH)
101 8-OBzl H Me MS m/z： 359 (M+Na)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 1.62 (d, 7=6.2Hz, 3H , 2.67-2.96 (m, 4H)， 5,01-5.16 (m, 3H), 6.74 (dd, 7=8.2, 2.6Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.97 (d, /=2.6Hz, 4 H), 7.09 (d, /=8.2Hz, IH), 7.26-7,50 (m, 5H)
102 7-Βυ H Me MS m/z： 258 (M+Na)+
NMR {200 MHz, CDC13) 6 (ppm): 0.93 (t, 7=7.3Hz, 3H), 1.27-1.48 (m, 2H), 1.49-1.72 (m， 5H), 2.50-2.65 (t, =7.5Hz, 2H), 2.69-3.01 {m, 4H)( 4.96-5.23 (m, IH), 6.78 (s， IH), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.23 (m, IH)
- 11] 実施例 R R' データ
103 7-Ρι H Me MS m/z： 255 (M-OH)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) 5 {ppm): 0.95 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.47-1.79 (m， 5H), 2.55(t, /=7.5Hz, 2H)， 5.08 (q, =6.6Hz, 1H), 6.78 (s, 1H)， 6.93-7.08 (m， 2 H), 7.23 (d, =9.7Hz, 1H)
104 7-Et H Me MS m/z： 241 (M-OHf
¾ NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 1.24 (t, =7.7Hz, 3H), 1.62 (d， /=6.4Hz, 3H)， 2.62 (q, =7.7Hz, 2H), 2.69-3.01 (m, 4H), 5.08 (q, =6.4Hz, 1H), 6.78 (s， 1H), 6.95-7.12 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.4Hz, 1H)
[0169] 試験例
2型糖尿病モデルである KKAyマウスの雄（11一 12週齢）（各 n = 6)を使用した。実 施例 1および 59の化合物へ 11 %スルホブチルエーテル- β -シクロデキストリンを添 加し、 3mg/5ml/kgの用量を 1日 2回 2週間連続で皮下投与した。コントロール群は 基剤投与群とし、正常群としては同様に基剤投与した C57BL/6Jの雄（11一 12週齢） (n = 6)を使用した。肝臓を採取し、トリグリセライド Eテストヮコー（和光純薬）を用いて 肝臓中のトリグリセリド量を定量した。結果を表 10 (表中、 *は P〈0.05、 **は P〈0.01を 示す）に示す。また、血液を眼窩静脈叢から採取し、分離した血清中のグノレコースを Lタイプヮコー GLU2 (和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を表 11 (表中 、 **は Pく 0.01を示す。 )に示す。
[0170] [表 10] 肝臓中のトリグリセリ ド
g/ g Liver )
コント口一ノレ群 61. 7
実施例 1 47. 5*
実施例 5 9 34. 8**
正常群 12. 5 [表 11]
Figure imgf000063_0001
よって、本発明の化合物は、コントロール群に比較して有意に肝臓中のトリグリセリド を低下させ、さらに血清中のグルコースを低下させることが示された。したがって、本 発明化合物は糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例 えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防及 び治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 式
[化 1]
R3 8 R2
(式中、 R1は炭素原子数 1一 10の 1-ヒドロキシアルキル基又は炭素原子数 1一 10の ァシル基を示し、 R2及び R3は別々に 6位、 7位、 8位又は 9位のいずれかに置換し、 R 2及び R3は独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、水 酸基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基、 炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基又は式 _NR4 R5 (式中、 R4及び R5は独立して、水素原子、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、 炭素原子数 1一 10のアルキル基又はべンジノレ基を示す。）で表される基を示すか、 又は R2及び R3は共に結合してエチレンジォキシ基を示す。ただし、 R1がアシノレ基で あり、 R2が水素原子であるとき R3は水素原子又はァセチル基を除く。）で表される 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2-b]チォフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[2] R1は 1—ヒドロキシェチル基を示し、 R2及び R3は独立して、水素原子、ハロゲン原子、 炭素原子数 1一 10のアルキル基、水酸基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素 原子数 1一 5のアルケニルォキシ基、炭素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基、ベン ジルォキシ基、ニトロ基、ァセチル基又は式— NR4R5 (式中、 R4及び R5は独立して、 水素原子、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、炭素原子数 1一 10のアルキル基又 はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又は R2及び R3は共に結合してェチ レンジォキシ基である請求項 1記載の 4， 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導 体又はその医薬上許容される塩。
[3] R1はァセチル基を示し、 R2はハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、水酸 基、炭素原子数 1一 10のアルコキシ基、炭素原子数 1一 5のアルケニルォキシ基、炭 素原子数 1一 5のアルキニルォキシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基又は式 _NR4R5 (式中、 R4及び R5は独立して、水素原子、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、炭素 原子数 1一 10のアルキル基又はベンジル基を示す。）で表される基を示し、 R3は水 素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1一 10のアルキル基、炭素原子数 1一 5のアル ケニル基、炭素原子数 1一 5のアルキニル基、水酸基、炭素原子数 1一 10のアルコ キシ基、ベンジルォキシ基、ニトロ基又は式— NR6R7 (式中、 R6及び R7は独立して、 水素原子、ァセチル基、トリフルォロアセチル基、炭素原子数 1一 10のアルキル基又 はベンジル基を示す。）で表される基を示すか、又は R2及び R3は共に結合してェチ レンジォキシ基である請求項 1記載の 4， 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導 体又はその医薬上許容される塩。
[4] R1は 1—ヒドロキシェチル基を示し、 R2及び R3は独立して、炭素原子数 1一 10のアル キル基又は炭素原子数 1一 10のアルコキシ基である請求項 2記載の 4, 5—ジヒドロナ フト [ 1， 2-b]チオフヱン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[5] R1はァセチル基を示し、 R2及び R3は独立して、炭素原子数 1一 10のアルキル基又 は炭素原子数 1一 10のアルコキシ基である請求項 3記載の 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2 一 b]チォフェン誘導体又はその医薬上許容される塩。
[6] 請求項 1一 5のいずれかに記載の 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導体又 はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[7] 請求項 1一 5のいずれかに記載の 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導体又 はその医薬上許容される塩を有効成分とするトリグリセリド低下剤。
[8] 請求項 1一 5のいずれかに記載の 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導体又 はその医薬上許容される塩を有効成分とする血糖値低下剤。
[9] 請求項 1一 5のいずれかに記載の 4, 5—ジヒドロナフト [1 , 2— b]チォフェン誘導体又 はその医薬上許容される塩を有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、 耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防又は治 療剤。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080406A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103649072A (zh) * 2011-05-27 2014-03-19 莱西肯医药有限公司 基于4h-噻吩并[3,2-c]色烯的背板胶质乙酰酯酶抑制剂及其用法
CN102432494B (zh) * 2011-11-15 2013-12-04 中国科学院华南植物园 一种冠酮素Coronalon的化学全合成制备方法
SG11201404475TA (en) 2012-02-10 2014-08-28 Lupin Ltd Antiviral compounds with a dibenzooxaheterocycle moiety

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194081A (ja) * 1985-02-23 1986-08-28 ズイマ　ソシエテ　アノニム 三環式化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10152488A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Tokyo Tanabe Co Ltd テトラヒドロベンゾチオフェン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194081A (ja) * 1985-02-23 1986-08-28 ズイマ　ソシエテ　アノニム 三環式化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLARKE K. TE AL.: "Naphtho[1,2-b]thiophene. Part 2. Subsitution reactions of derivatives with one or more substituents in the thiophene ring and of the 4,5-dihydro-derivative", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1: ORGANIC NAD BIO-ORGANIC CHEMISTRY, no. 1, 1977, pages 63 - 68, XP002904188 *
See also references of EP1650202A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006080406A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物

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