JPH10152488A - テトラヒドロベンゾチオフェン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 公知の2−アミノ−1−フェニルエタノール
化合物とは異なる新しい化学構造を有するβ３アドレナ
リン作動薬を見い出す。 【解決手段】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは
０もしくは１、Ｙは水素原子、低級アルコキシカルボニ
ルもしくはカルボキシ基を示す。）で示されるテトラヒ
ドロベンゾチオフェン誘導体および薬理学的に許容され
るその塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
テトラヒドロベンゾチオフェン誘導体およびその塩に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】交感神経のβ受容体にはβ1、β2および
β3の３つのサブタイプが存在し、β1受容体は主に心臓
に、β2受容体は気管支、子宮あるいは血管の平滑筋に
存在すると考えられている。また、β3受容体は褐色脂
肪細胞（brown adipocyte）および白色脂肪細胞（white
adipocyte）の細胞表面および腸管に存在すると考えら
れている（Lands, A. M. 等：Nature , 214 , 597-598
(1967)．Emorine, L. J.等：Science , 245, 1118-1121
(1989) ）。現在、β1アドレナリン受容体作動薬は心
機能亢進剤または昇圧剤として、β2アドレナリン受容
体作動薬は気管支拡張剤や切迫性早産予防薬としてそれ
ぞれ臨床上使用されている。一方、β3アドレナリン受
容体作動薬は脂肪分解およびエネルギー消費を促進させ
ることから、抗肥満または抗糖尿病薬として有用である
ことが報告されている（J. Med. Chem . 35, 3081-3084
(1992））。また、腸管の運動を抑制することから消化
管の運動機能亢進の治療薬として有用であることも報告
されている（Br. J. Pharmacol . 100 , 831-839 ((199
0)）。

【０００３】β3 アドレナリン作動薬としては特開昭６
２−６３５４９号公報、特開昭６３−２７４２６号公
報、特開昭６４−６６１５２号公報等に記載された２−
アミノ−１−フェニルエタノール化合物等が知られてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、公知の
２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物と異なる新
しい化学構造を有するβ3 アドレナリン作動薬を見出す
べく鋭意研究を行った。その結果、新たに合成したテト
ラヒドロベンゾチオフェン誘導体および薬理学的に許容
されるその塩が腸管に対し強い運動抑制作用を有するこ
とを見出し、本発明に到達したものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記の
一般式［Ｉ］

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子
であり、ｎは０もしくは１、Ｙは水素原子、低級アルコ
キシカルボニルもしくはカルボキシ基を示す。）で示さ
れるテトラヒドロベンゾチオフェン誘導体および薬理学
的に許容されるその塩が提供される。

【０００８】本発明化合物［Ｉ］は２個の不斉炭素を有
するため、４個の光学異性体が存在する。光学的に純粋
な異性体と同様に２種、３種もしくは４種全ての異性体
の混合物は、いかなる割合でも本発明の一部である。特
に、本発明化合物［Ｉ］の水酸基が結合している不斉炭
素原子は絶対配置（Ｒ）を有している化合物のほうが好
ましい。

【０００９】本発明化合物［Ｉ］の塩としては、薬理学
的に許容される塩であれば特に限定されるものでなく、
例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリ
ウム又はカルシウムとのアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との塩等が挙げられる。また、本発明化合物［Ｉ］
及びその薬理学的に許容されるその塩、水和物も本発明
に包含される。

【００１０】式［ＩＩ］で表される化合物の光学活性
体、例えば（Ｒ）体を用いて本発明化合物［Ｉ］の製造
を行うと（ＲＲ）および（ＲＳ）の２種の異性体の混合
物が得られる。４種の異性体の混合物が得られた場合に
は、分別再結晶などの適当な手法により、相互にジアス
テレオマーである２組の鏡像異性体（ＲＲ）＋（ＳＳ）
および（ＲＳ）＋（ＳＲ）を分離できる。

【００１１】本発明化合物［Ｉ］は、例えば以下の方法
に従って製造することができる。

【００１２】１）ｎ＝０の場合 式［ＩＩ］

【００１３】

【化３】

【００１４】（式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子
を示す。）の化合物と式［III］

【００１５】

【化４】

【００１６】の化合物を触媒存在下、接触水素添加反応
により式［Ｉ］（式中、Ｘは前掲に同じものを意味す
る。）の化合物を製造することができる。

【００１７】接触水素添加反応に使用する好適な触媒と
しては白金触媒やパラジウム、ラネーニッケル触媒など
が使用される。反応溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコ
ール溶媒を使用するが、特に限定されるものではない。
反応溶媒に酢酸などの酸を少量加えてもよい。この還元
反応の反応温度は通常１０〜６０℃である。

【００１８】２）ｎ＝１の場合 式［ＩＩ］

【００１９】

【化５】

【００２０】の化合物と式［ＩＶ］

【００２１】

【化６】

【００２２】の化合物を縮合した後、生成したアミド基
を還元することによって式［Ｉ］

【００２３】

【化７】

【００２４】（式中、Ｘは前掲に同じものを意味し、ｎ
は１、Yは水素原子を示す。）の化合物を製造すること
ができる。

【００２５】本反応はトリエチルアミン、トリブチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基および溶
媒の存在下、各種縮合剤を用いて行われる。縮合剤とし
てはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ）のようなものが使用され、反応溶媒としては
塩化メチレンや酢酸エチル等が用いられるが、特に限定
されるものではない。反応温度は−１０〜７０℃である
が、好ましくは２０〜５０℃で行うのがよい。

【００２６】アミド基の還元反応は、通常のアミド基還
元条件下に行われ、式［Ｉ］（式中、ＸおよびＹは前掲
に同じものを意味する。）の化合物を製造することがで
きる。

【００２７】還元剤として水素化リチウムアルミニウム
（LiAlH₄）またはジボラン（B₂H₆）、好ましくはボラン
−ジメチルスルフィド錯体を使用する。反応溶媒として
は環状エーテルもしくは直鎖状エーテルを用い、好まし
くは無水テトラヒドロフランやジオキサンのような非プ
ロトン性溶媒の存在下で行うが、特に限定されるもので
はない。反応は室温もしくは加熱還流下で行う。

【００２８】また、式［ＩＩ］

【００２９】

【化８】

【００３０】の化合物と式［Ｖ］

【００３１】

【化９】

【００３２】（式中、Ｒ は脱離基、Ｙは低級アルコキ
シカルボニル基を示す。）の化合物とを反応させること
によって式［Ｉ］

【００３３】

【化１０】

【００３４】（式中、ＸおよびはＹは前掲に同じものを
意味し、ｎは１を意味する。）の化合物を製造すること
ができる。

【００３５】本反応の反応溶媒としてはメタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール溶
媒やＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が使用されるが、特に限
定されるものではない。反応温度は通常１０〜１００
℃、好ましくは４０〜８０℃である。脱離基としてはハ
ロゲン、アレーンスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基等）やメシルオ
キシ基などが挙げられるが、特に好ましいのはトシルオ
キシ基やメシルオキシ基である。

【００３６】ラセミ体の形態で得られる式［ＩＶ］のカ
ルボン酸は通常行われている方法および技術に従って適
宜選択された光学活性塩基、例えばフェニルエチルアミ
ンやナフチルエチルアミン等を用いてジアステレオマー
の塩を形成することによりその光学活性体に容易に分離
することができる。また、式［ＩＶ］のカルボン酸をエ
ステル化した後、光学異性体分離用カラムを用いて分取
することも可能である。さらに、一般式［Ｉ］の化合物
においても光学異性体分離用カラムを用いれば光学異性
体を分取することが可能である。

【００３７】以下に、本発明化合物の薬理試験結果を示
し、本発明化合物の作用の特徴について説明する。

【００３８】［薬理作用］ ［実験例１］ β3アドレナリン受容体刺激作用 ラット摘出結腸標本を用いて自動運動の抑制作用を検討
した。

【００３９】ラットの結腸（回盲部より下方へ約3cm）
を摘出して標本を作製した。標本は混合ガス（95% O₂ +
5% CO₂）通気下、37℃に保温した栄養液（クレブス
液、0.03ｍＭアスコルビン酸、0.03ｍＭ ＥＤＴＡ、10
μＭフェントラミン含有）を満たした栄養槽（organ ba
th）に懸垂し、0.5ｇの負荷をかけ、生じた自動運動を
記録した。試験化合物を10分間隔で栄養槽内に累積的に
添加し、自動運動の10分間の曲線下面積（ＡＵＣ）を指
標にEC₅₀値を求めた。実施例５の化合物のラット摘出結
腸自動運動抑制作用はEC₅₀値が8.8nMであり、強い活性
を示した。

【００４０】［実験例２］ β2アドレナリン受容体刺
激作用 モルモット摘出気管筋標本を用いて弛緩作用を検討し
た。

【００４１】常法により、モルモットの気管筋を摘出し
て標本を作製した。標本は混合ガス（95% O₂ +5% CO
₂ ）通気下、37℃に保温した栄養液（タイロード液）を
満たした栄養槽に懸垂し、1.0g の負荷をかけた。試験
化合物を10分間隔で栄養槽内に累積的に加え、試験化合
物添加による気管筋の弛緩の変化を記録計に記録した。
気管筋拡張作用はイソプロテレノールによる最大弛緩に
対する 50%弛緩が起こる試験化合物のモル濃度（EC
₅₀値）で表した。実施例５の化合物のモルモット摘出気
管筋弛緩作用はEC₅₀値が 30,000nM以上であり、その活
性はβ3アドレナリン受容体刺激作用に比べて極めて弱
いものであった。

【００４２】［実験例３］ β1アドレナリン受容体刺
激作用 モルモット摘出右心房標本を用いて拍動数増加作用を検
討した。

【００４３】常法により、モルモットの右心房を摘出
し、混合ガス（95% O₂ + 5% CO₂ ）通気下、37℃に保温
した栄養液（クレブス液、0.03ｍＭアスコルビン酸、0.
03ｍＭＥＤＴＡ、10μＭフェントラミン）を満たした栄
養槽に懸垂し、0.5ｇの負荷をかけ、心収縮力、拍動数
を記録計に記録した。試験化合物は、2.5分間隔で栄養
槽内に累積的に添加し、投与前後の拍動数より10% 増強
値（EC₁₀値）を求めた。実施例５の化合物のモルモット
摘出右心房の拍動数増加作用はEC₁₀値が30,000nM以上で
あり、その活性はβ2アドレナリン受容体刺激作用同様
に、β3アドレナリン受容体刺激作用に比べて極めて弱
いものであった。

【００４４】以上の試験結果から明らかなように、本発
明化合物はβ3アドレナリン受容体選択性に優れた化合
物である。

【００４５】本発明化合物およびその薬理学的に許容さ
れる塩はこれらを医薬として使用するに値する非常に低
い毒性を示した。

【００４６】本発明化合物の投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤等に
よる経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的または
直腸投与をあげることができる。これらの製剤は、賦形
剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤等の
添加剤を用いて、周知の方法で製造される。

【００４７】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、通常成人に対して、１日 0.01〜100mg／kg体重を、
１日１回または数回に分けて投与することができる。

【００４８】以下、本発明化合物の製造方法を参考例お
よび実施例を挙げて説明するが、本発明はこれら実施例
等に限定されるものではない。

【００４９】

【実施例】

（参考例１）アルゴン気流下、60％水素化ナトリウム
（11.5g）にＤＭＦ（150ml）を加えた後、氷冷下で６，
７−ジヒドロ−５H−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オ
ン（38.4g）を少量ずつ加えた後、室温で1時間撹拌し
た。再び氷冷した後、ＤＭＦ（80ml）に溶解した炭酸ジ
メチル（75.0g）を30分かけて滴下し、室温で2時間撹拌
した。反応終了後、氷水に注加し10％塩酸でpH4とし析
出した結晶をろ過して、４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
メチルエステルを45.7g（収率；86.2％）得た。

【００５０】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：2.35−2.70
（2H,m）,3.00−3.30（2H,m）,3.57（1H,dd, J＝4.88,
9.16Hz）,3.78（3H,s）,7.09（1H, d, J＝5.49Hz）,7.4
1（1H,d, J＝5.49Hz）． （参考例２）４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒド
ロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸 メチルエ
ステル（４１．６ｇ）にメタノール（100ml）、続いて
ＴＨＦ（100ml）を加えて氷冷した。水素化ホウ素ナト
リウム（7.50g）を少量ずつ加えた後、室温で30分撹拌
した。反応終了後、水に注加し酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝25：
1）で分離精製し、４−ヒドロキシ−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
メチルエステルを12.3g（収率；29.2％）得た。

【００５１】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：2.15−2.25
（2H, m）,2.65−3.05（4H, m）,3.78（3H,s）,5.07（1
H,dd, J＝3.05, 4.88Hz）,7.01（1H, d, J＝4.88Hz）,
7.13（1H, d, J＝4.88Hz）. （参考例３）４−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸 メチ
ルエステル（12.3g）とp−トルエンスルホン酸・水和物
（1.15g）をトルエン（180ml）中で加熱還流した。反応
終了後、溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝20：1）で分離精製し、６，７−ジヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸 メチルエステルを
8.83g（収率；78.6％）得た。

【００５２】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：2.68−2.75
（2H, m）,2.91−2.97（2H, m）,3.78（3H, s）,6.93
（1H, dd, J＝1.83, 4.88Hz）,7.06（1H, dd ,J＝1.83,
4.88Hz）,7.52（1H, d, J＝1.83Hz）. （参考例４）６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボン酸 メチルエステル（8.83g）と10％パ
ラジウム−炭素（8.10g）にエタノール（150ml）を加え
て外温80℃で18.5時間水素添加した。反応液から触媒を
ろ別した後,溶媒を減圧濃縮して４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチ
ルエステルを7.29g（収率；81.7％）得た。

【００５３】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.90−1.95
（1H, m）,2.23−2.29（1H, m）,2.76−2.96（5H, m）,
3.72（3H, s）,6.75（1H, d, J＝4.88Hz）,7.07（1H,
d, J＝4.88Hz）. （参考例５）４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸 メチルエステル
（7.29g）をエタノール（50ml）に溶解した後、１Ｎ水
酸化ナトリウム（75ml）を加えて室温で2時間撹拌し
た。反応終了後、溶媒を半分に濃縮した後、水を加えて
濃塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ過、水洗して
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボン酸を5.13g（収率；75.0％）得た。

【００５４】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.90−2.05
（1H, m）,2.20−2.35（1H, m）,2.70−3.00（5H, m）,
6.78（1H, d, J＝4.88Hz）,7.09（1H, d, J＝4.88Hz）. （参考例６）光学分割 アセトン（40ml）にラセミ体の４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（2.03
g）を溶解し、そこにゆっくり１当量の(R)-(+)−フェニ
ルエチルアミン（1.36g）を滴下してジアステレオマー
塩を調製した。析出した塩はろ別せずそのまま加熱還流
して完全に溶解した後室温まで放冷した。析出した塩を
ろ別して結晶（1.55g）、母液（2.39g）を得た。この結
晶をアセトニトリル：アセトン＝5：1の混合溶媒で４回
再結晶を行い、光学純度92.0％e.e.の結晶（631mg）を
得た。

【００５５】一度目の結晶化で得た母液（2.39g）を再
度、遊離の４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボン酸にした後、(S)−(-)−フェ
ニルエチルアミン（753mg）を用いて先と同様の操作を
行ない、光学純度91.3％e.e.の結晶（545mg）を得た。

【００５６】光学純度は得たカルボン酸をトリメチルシ
リルジアゾメタンでメチルエステル体とした後、光学活
性なカラム（キラルセルＯＤ，ダイセル化学）を用いた
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定
した。

【００５７】（参考例７）氷冷下、LiAlH₄（259mg）を
アルゴン気流下でＴＨＦ（10ml）に懸濁した。次に(R)-
(+)-フェニルエチルアミンより光学分割して得た４，
５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−カルボン酸（1.19g）をＴＨＦ（15ml）に溶解してゆ
っくりと滴下し、室温で5時間撹拌した。反応終了後、
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温で10分間撹拌
した後、残渣をろ別し母液を減圧濃縮した。得られた油
状物を酢酸エチルに溶解して水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して（４，５，６，７
−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メ
タノールを977mg（収率；89.8％）得た。

【００５８】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.40−1.60
（1H, m）,1.90−2.40（4H, m）,2.60−3.00（3H, m）,
3.64（2H, dd, J＝1.83, 6.71Hz）,6.75（1H, d, J＝4.
88Hz）,7.05（1H, d, J＝4.88Hz）. 同様の方法により、(S)−(-)−フェニルエチルアミンよ
り光学分割して得た４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸から（４，５，
６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）メタノールを得た。

【００５９】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.43−1.61
（1H, m）,2.01−2.09（2H, m）,2.27−2.37（1H, m）,
2.75−2.92（3H, m）,3.65（2H, dd, J＝1.83, 6.10H
z）,6.75（1H, d, J＝4.88Hz）,7.06（1H, d, J＝4.88H
z）. （参考例８）氷冷下、（４，５，６，７−テトラヒドロ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メタノール（977m
g）、ジクロロメタン（15ml）、トリエチルアミン（1.7
7g）の順に加えて撹拌した。次にメタンスルホニルクロ
ライド（1.34g）をジクロロメタン（5ml）に溶解して少
量ずつ滴下した後、室温で15時間撹拌した。反応終了
後、水に注加し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）で分離精製し、（４，５，６，７−テトラ
ヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）メタ
ンスルホネートを1.14g（収率；80.0％）得た。

【００６０】(R)-(+)-フェニルエチルアミン由来の化合
物 1H−NMR（CDCl₃）δ ppm：1.55−1.70（1H, m）,2.00
−2.45（3H, m）,2.70−3.00（3H, m）,3.03（3H, s）,
4.21（2H, d, J＝6.10Hz）,6.74（1H, d, J＝4.88Hz）,
7.07（（1H ,d, J＝4.88Hz）. (S)−(-)−フェニルエチルアミン由来の化合物 1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.57−1.70（1H, m）,2.04
−2.10（1H, m）,2.27−2.45（2H, m）,2.80−2.87（3
H, m）,3.03（3H, s）,4.22（2H, d, J＝6.71Hz）,6.75
（1H, d, J＝4.88Hz）,7.08（1H, d, J＝4.88Hz）. （参考例９）DMF（3ml）、ジクロロメタン（2ml）の混
合溶液にオキシ塩化リン（0.87ml）を加えて30分撹拌し
た。この反応液中に（４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）メタンスルホ
ネート（1.14g）のDMF（3ml）溶液を滴下して1時間加熱
還流した。反応終了後、氷水に注加して20％炭酸ナトリ
ウムで中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で分離精製し、
２−ホルミル−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）メタンスルホネー
トを500mg（収率；39.2％）得た。

【００６１】(R)-(+)-フェニルエチルアミン由来の化合
物 1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.60−1.70（1H, m）,2.10
−2.50（3H, m）,2.80-3.00（3H, m）,3.05（3H, s）,
4.24（2H, dd, J＝1.22, 6.10Hz）,7.45（1H,s）,9.81
（1H, s）. (S)−(-)−フェニルエチルアミン由来の化合物 1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.60−1.72（1H, m）,2.10
−2.50（3H, m）,2.86−2.98（3H, m）,3.05（3H, s）,
4.24（2H, d, J＝5.49Hz）,7.45（1H, s）,9.81（1H,
s）. （参考例１０）２−ホルミル−（４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）メ
タンスルホネート（500mg）、スルファミン酸（1.13g）
を1,4−ジオキサン：水＝1：1の混合溶媒に溶解した。
次に亜塩素酸ナトリウム（251mg）を水（3ml）に溶解し
て滴下し、室温で30分撹拌した。反応終了後、溶媒を半
分に濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧濃縮して得られた結晶をエタノール（15ml）に
溶解した後、濃硫酸を0.1ml加えて17時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を半分に濃縮した後、水に注加し
て酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝2：1）で分離精製し、５−メタンスルホニルオ
キシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステルを47
1mg（収率；81.2％）得た。

【００６２】(R)-(+)-フェニルエチルアミン由来の化合
物 1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.35（3H, t, J＝7.32H
z）,1.59−1.70（1H, m）,2.07−2.45（3H, m）,2.80−
2.97（3H, m）,3.04（3H, s）,4.22（2H,d,J＝6.71H
z）,4.32（2H,q,J＝7.32Hz）,7.46（1H,s）. (S)−(-)−フェニルエチルアミン由来の化合物 1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.35（3H,t,J＝7.32Hz）,
1.58−1.70（1H,m）,2.05−2.45（3H,m）,2.80−2.90
（3H,m）,3.04（3H,s）,4.22（2H,d,J＝6.71Hz）,4.32
（2H,q,J＝7.32Hz）,7.46（1H,s）． （実施例１）２−アミノ−１−フェニルエタノール
（１．３５ｇ）と６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−オン(1.5g)のトルエン(50ml)溶
液に、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸を加え、３時間
加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下に留去した。残渣
にメタノール（40ml）を加え、水素化ホウ素ナトリウム
(370mg)を加え、室温で１晩撹拌した。メタノールを濃
縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール=20:1）で分離精製し、１−フェニル−
２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−イルアミノ）エタノールを油状物として
0.24g (収率；9%)得た。

【００６３】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.64−1.80
（1H, m）,2.02−2.16（1H, m）,2.35−2.51（1H, m）,
2.70−3.10（6H, m）,4.67−4.72（1H, m）,6.72（1H,
d, J＝5.37Hz）,7.07（1H, d, J＝5.37Hz）,7.25−7.40
（5H,m）. （実施例２）実施例１の方法に準じて、２−アミノ−１
−（３−クロロフェニル）エタノールと６，７−ジヒド
ロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オンから、１
−（３−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テ
トラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）
エタノールを油状物として得た。エーテルに溶解後、４
Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えて塩酸塩とし、白色
の結晶性粉末として得た。

【００６４】1H−NMR（CD₃OD） δ ppm：1.90−2.09
（1H, m）,2.36−2.47（1H, m）,2.71−3.06（3H, m）,
3.16−3.38（3H, m）,3.55−3.67（1H, m）,5.03−5.08
（1H,m）,6.78（1H, d, J＝5.37Hz）,7.18（1H, d, J＝
5.37Hz）,7.32−7.41（3H,m）,7.53（1H, s）. （実施例３）２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）
エタノール（0.86ｇ）の塩化メチレン（50ml）溶液に
６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボ
ン酸（0.9ｇ），ＢＯＰ試薬（2.21ｇ），トリエチルア
ミン（2.1ml）を加えて終夜撹拌した。反応液に飽和食
塩水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、
1％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝4：1）で分離精製し、６，７−ジヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボン酸 ［２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエチル］アミドを1.08ｇ（収
率；65.0％）得た。このアミド体（1.0ｇ）を酢酸エチ
ル（15ml）とエタノール（20ml）に溶解し、10% Pd-C
（100mg）を加えて、室温で4時間水素添加を行った。触
媒をろ別後、ろ液を減圧留去して得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝4：1）で分離精製し、４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミドを0.25ｇ（収率；25.0％）得た。

【００６５】（実施例４）実施例３で得たアミド体（0.
25ｇ）を無水THF（20ml）に溶解し、２Ｍボラン−ジメ
チルスルフィド錯体のTHF溶液（2ml）を室温で滴下し，
２時間加熱還流した。反応液にメタノール（1ml）を加
えて反応を停止し30分間撹拌後、４Ｎ塩化水素−酢酸エ
チル溶液（1ml）を加えさらに30分間撹拌した。溶媒を
減圧濃縮後、酢酸エチルに溶解して飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝2：1）で分離精製し、１−（３−
クロロフェニル）−２−［（４，５，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメチル）アミ
ノ］エタノールを油状物として得た。エーテルに溶解
後、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えて塩酸塩と
し、白色の結晶性粉末として0.13ｇ（収率；53.0％）得
た。

【００６６】1H−NMR（CD₃OD） δ ppm：1.56−1.70
（1H, m）,2.07−2.47（3H, m）,2.77−2.97（3H, m）,
3.06−3.27（4H, m）,5.06−5.11（1H, m）,6.75−6.77
（1H,m）,7.11（1H, d, J＝4.88Hz）,7.30−7.40（3H,
m）,7.50（1H, s）. （実施例５）参考例１０で得た(R)-(+)-フェニルエチル
アミン由来の化合物、５−メタンスルホニルオキシメチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−カルボン酸 エチルエステル（光学活性体）
（471mg）をDMF（20ml）に溶解した後、DMF（10ml）に
溶解した（１R）−２−アミノ−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール（941mg）を加えて60℃で20時間撹拌
した。反応終了後、水に注加して酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝20：1）で分離精製し、５−［（２Ｒ）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチ
ル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−カルボン酸 エチルエステル（光学活性
体）を90mg（収率；14.5％）得た。

【００６７】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.35（3H,t,J
＝7.32Hz）,1.92−2.25（2H,m）,2.28−2.34（1H,m）,
2.62−2.96（8H,m）,4.32（2H,q,J＝7.32Hz）,4.68（1
H,dd,J＝3.66,9.16Hz）,7.25（3H,s）,7.38（1H,s）,7.
46（1H,s）.［α］_D＝＋15.3゜（c＝0.51,CHCl₃）. （実施例６）実施例５の方法に準じて、参考例１０で得
た(S)−(-)−フェニルエチルアミン由来の化合物、５−
メタンスルホニルオキシメチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸 エ
チルエステル（光学活性体）と（１R）−２−アミノ−
１−（３−クロロフェニル）エタノールから５−［（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミノメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸 エチルエステ
ル（光学活性体）を得た。

【００６８】1H−NMR（CDCl₃） δ ppm：1.35（3H,t,J
＝7.32Hz）,1.92−2.07（2H,m）,2.24−2.34（1H,m）,
2.62−2.97（8H,m）,4.31（2H,q,J＝7.32Hz）,4.68（1
H,dd,J=3.66,9.16Hz）,7.25（3H,s）,7.39（1H,s）,7.4
6（1H,s）. ［α］_D＝−84.4゜（c＝0.51,CHCl₃）. （実施例７）実施例５の方法に準じて、５−メタンスル
ホニルオキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸 エチルエステ
ル（ラセミ体）と（１R）−２−アミノ−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールから５−［（２Ｒ）−２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ
メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボン酸 エチルエステル（２種ジ
アステレオマー混合物）を得た。

【００６９】（実施例８）実施例５で得た化合物（0.4
ｇ）をエタノール（10ml）に溶解し、1N NaOH（2ml）を
加えて室温下、２時間撹拌した。反応液に1N HCl（1.1m
l）を加えて析出した結晶をろ別、乾燥し、５−［（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
チルアミノメチル］−４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（光学活性体）
を0.31ｇ（収率；84％）得た。

【００７０】

【発明の効果】本発明化合物はβ3アドレナリン受容体
選択性に優れた化合物であり、β3アドレナリン受容体
作動薬として平滑筋の異常緊張を伴う胃腸管疾患（例え
ば、過敏性腸症候群、急性もしくは慢性の下痢等）の予
防および／または治療、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、
腸炎、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快
感等の症状の改善にも有用であるばかりでなく、β3ア
ドレナリン受容体に対する刺激が有益であると考えられ
る疾病の治療剤、例えば抗肥満剤や抗糖尿病剤、もしく
は抗うつ剤としても使用することができる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｘは水素原子またはハロゲン原子であり、ｎは
   ０もしくは１、Ｙは水素原子、低級アルコキシカルボニ
   ルもしくはカルボキシ基を示す。）で示されるテトラヒ
   ドロベンゾチオフェン誘導体および薬理学的に許容され
   るその塩。
2. 【請求項２】 Ｘが塩素原子であり、ｎは１、Ｙは低級
   アルコキシカルボニル基である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】 ２−アミノ−１−フェニルエタノールの
   １位キラル炭素原子が絶対配置（Ｒ）を有している請求
   項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ５−[２−（３−クロロフェニル）−２
   −ヒドロキシエチルアミノメチル]−４，５，６，７−
   テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
   エチルエステルおよび薬理学的に許容されるその塩。
5. 【請求項５】 請求項１〜４記載の化合物および薬理学
   的に許容されるその塩を含有する消化管運動機能亢進や
   痙れんの治療剤。
6. 【請求項６】 請求項１〜４記載の化合物および薬理学
   的に許容されるその塩を含有する肥満症・糖尿病の治療
   剤。