JPS6222769A - テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、β−アドレナリン受容体活性を有する置換テ
トラヒドロイソキノリン誘導体、その製造法、その製造
用中間体、それを含有する医薬組成物およびその治療の
用途に関する。

発明の背景 β−アドレナリン受容体を拮抗する化合物（β一遮断剤
）は、心臓血管系疾患、例えば、高血圧症、狭心症、不
整脈症および心臓拍出量の障害の治療に用いられる。そ
れらは、また、線内症および偏頭痛の治療に有用である
。通常使用されているそのような化合物には、例えば、
プロプラノロールがある。

ｔｌ 逆の効果、すなわち、β−アドレナリン受容体を刺激し
、かつ、気管支拡張活性を有することが知られている化
合物としては、式： で示されるトリメトキ／−ルがある（キョモト。

エイら，アルッナイミッテルホルシュング（ドラッグ・
リサーチ）　（Ｋｉｙｏｔｎｏｔｏ，　Ａ，、　ｅｔ　
ａｌ，。

Ａｒｚｎｅｉｍ’．Ｆｏｒｓｃｈ，　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅ
ｓ））　、　２０　、　４６〜５２　（１９７０））。

他のジヒドロキシテトラヒドロインキノリン類も知られ
ティる。ヤマトら（Ｙａｍａｔｏ，　ｅｔ　ａｌ．）　
（テトラヘドロン、補遺８、第１部（　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　。

Ｓｕｐｐ，　ｓ，　ｐｉ．１　’）、１２９（１９６６
））は、式：〔式中、ｋｌおよびＲ２は２，３位であり
、かつ、共にヒドロキシを意味する〕 で示される化合物およびその抗抑制剤および気管支拡張
剤としての用途を記載している。さらに、米国特許第３
９１０９１５号は、前記式中、ｋｌおよびに２が共にハ
ロゲンもしくはヒドロキシまたは　　　　　　　三７そ
の一方がハロゲン、他方がヒドロキシである化合物を記
載している。該化合物についての医薬上の有用性は開示
されていない。

構造的にトリメト＋７ールに関連しているある種のジヒ
ドロキシテトラヒドロイソキノリン類が顕著なβ一遮断
活性を示し、一方、β一受容体刺激活性をほとんどまた
は全く示さず、心臓血管系疾患、例えば、高血圧症およ
びβ−遮断活性に関連した他の疾患に有用であることが
判明した。

発明の開示 したがって、本発明は、式（■）： （Ｘ２）ｍ 〔式中、Ｙはヒドロキシ；Ｘ□は炭素数１〜４のアルコ
キシ；ｍは１〜３；およびＸ２は炭素数１〜４のアルコ
キシ、ハロゲン、ＣＦ３または炭素数１〜４のアルキル
、ただし、 １）ｍか１の場合、Ｘ２はＣＦ３、ハロゲンまたは炭素
数１〜４のアルキル；および、 ＋ｌ）ｍが２または３の場合、少なくとも一方の５ハ炭
素数１〜４のアルコキシ を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
を提供するものである。

好適には、ｍは２または３である。好ましくは、ｍは１
およびＸ２は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシまたはＣＦ３である。最も好ましくは、ｍは
１および■２はハロゲンである。

単独または他の基（例えば、炭素数１〜４のアルコキシ
）の一部としての炭素数１〜４のアルキル基は直鎖また
は分枝鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｉ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｎ−ブチル
とすることができる。

好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基はメチルである
。

好ましくは、炭素数１〜４のアルコキシ基はメトキシま
たはエトキシである。

好ましくは、ハロゲン基は塩素、臭素またはヨウ素であ
る。

本発明の代表的化合物は、６，７−シヒドロキシー１−
（２，５−ジメトキシ−４−ブロモベンジル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン、６．７−シヒド
ロキシー１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン、６
，７−シヒドロキシー１−　（２，３，４，５−テトラ
メトキシベンジル）　−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン、６，７−シヒドロキシー１−（２、３，
４，５，６−ペンタメトキシベンジル）　−１，２，３
゜４−テトラヒドロイソキノリンである。

明らかなように、置換ベンジル基が結合しているインキ
ノリン環の炭素原子は不斉中心であり、したがって、式
（Ｉ）の化合物は光学活性化合物である。該化合物は、
それ自体で、２つの光学異性体（エナンチオマー）とし
て存在する。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（そ
れぞれのエナンチオマーの５０％）および両者の非等量
混合物はいずれも本発明の範囲内である。

本発明のもう１つの態様において、式（Ｉ）の化合物の
製造法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、［１１式（■
）： （Ｘ２）ｍ 〔式中、Ｙは保護したヒドロキシ基、Ｘｏ、Ｘ２および
ｍは前記と同意義である〕 で示される化合物を還元して式［ＩＩＡ）　：（Ｘ２）
ｍ 〔式中、い、Ｘ□、Ｘ２およびｍは前記と同意義である
〕 で示される化合物を得、ついで保護したヒドロキシ基Ｙ
１を脱保護するか、または、 （ｌ））式（■）： で示される化合物と式（■）： ＨＯ 〔式中、Ｘｌ、Ｘ２およびｍは前記と同意義である〕で
示される化合物を反応させ、 所望番こより、その医薬上許容される塩を形成すること
により製造することができる。

工程ｆａｌの実施のための好適な還元剤としては、例え
ば、テトラヒドロフラン中水素化ホウ素ナトリウムが挙
げられる。好適な保護基Ｙ１は、還元工程の間、該ヒド
ロキシ基を保護し、かつ、反応終了後除去できる公知の
基である。そのような基は、例えば、［プロテクテイブ
・グループス・イン・オーカニツク・シンセシス」、テ
ィー・タフリュー・グリーン、ジョン・ライレイ・アン
ド・サンズ出版（’　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔ
、Ｗ、Ｇｒｅｅｎ、　Ｐｕｈ、　、１　、Ｗｉｌｅｙ　
ｇｅ　５ｏｎｓ　）　、１９８１に記載されている。

好ましくは、保護したヒドロキシ基Ｙ１はベンジルであ
り、要すれば、貴金属触媒、例えば、炭素上パラジウム
存在下の水素化により除去できる。

式（１「）の化合物と式（ＴＶ）の化合物の反応は適当
な溶媒中、高温にて行なわれる。好適な溶媒表しては、
例えば、低級アルカノール、好ましくは、エタノールが
挙げられる。好ましくは、反応は使用する溶媒の還流温
度にて行なわれる。式（Ｉ）の化合物の塩の製造を所望
する場合、化合物（ＴＩｌ、）の対応する塩が化合物１
’）との反応に使用できる。そのような反応のための好
適な塩としては、例えば、塩酸塩が挙げられる。

式（ＴＩ）の化合物は後記反応式１に従って製造できる
。

反応式１ 式（Ｉｆｆ）および（ＩＶ）の化合物は公知の方法によ
り製造できる。

式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸伺加塩は、公知
の方法により、強いまたは適度に強い有機または無機酸
から形成される。例えば、該塩基は、エタノールのよう
な水相溶性溶媒中無機または有機酸と反応させ、ついで
溶媒を除去して塩を分離するか、または核酸が可溶性で
ある場合、水下相溶性溶媒中で反応させ、ついで所望の
塩を直接分離するかまたは溶媒を除去して分離する。本
発明に包含される塩の例としては、マレイン酸塩、７フ
ル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩
および硝酸塩が挙げられ７る。

本発明のもう１つの態様において、治療剤用の式（Ｉ）
の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬
上許容される酸付加塩は、β−受容体を拮抗することが
判明した。それらは、心臓血管系疾患、例えば、高血圧
症、狭心症、不整脈症および心臓拍出量の障害ならひに
他の疾患、例えば、偏頭痛および緑内障の治療゛に有用
である。

治療に用いる場合、本発明の化合物は、通常、標準的医
薬組成物で投与される。したがって、本発明のもう１つ
の態様において、式（１）の化合物またはその医薬上許
容される酸付加塩と医薬上許容される担体からなること
を特徴とする医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩
は、前記疾患の治療のための標準的方法、例えば、経口
、非経口、経直腸、経眼または経皮投与にて投与できる
。

経口または非経口投与用には、該化合物はカプセル、錠
剤または注射用製剤のような通常の投与単位形に配合す
ることができる。用いることのできる医薬担体は固体ま
たは液体でありうる。固体担体としては、特に、乳糖、
白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、
アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン
酸が挙けられる。液体担体としては、特に、シロップ、
ビーナツツ浦、オリーブ浦および水が挙げられる。

同様に、担体または希釈剤としては、モノステアリン酸
グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンの用独また
はワックスとの併用のようないずれもの遅延物質が挙げ
られる。固体担体の量は広い範囲（こわたるが、好まし
くは、投与単位当り約２５■〜約１１である。液体担体
を用いる場合、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチ
ンカプセル、アンプルのような滅菌注射液または水性も
しくは非水性液体懸濁液の形態に調製される。

経直腸投与用の該組成物は結合剤および／または滑沢剤
、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、カカオバター
または他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪からなる
。

経眼投与用の該組成物は、緩衝等張液、例えば、等張食
塩水からなる。経皮投与用の該組成物は、通常の水性ま
たは非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローシ
ョンまたはペーストからなり、または薬剤を添加したプ
ラスター、パッチもしくはメンブレンの形態とすること
ができる。

医薬製剤は、適当な成分を、錠剤形については混合し、
造粒しおよび、要すれば、打錠し、または混合、充填お
よび溶解を包含する当業者に公知の方法により製造され
、所望のｌ経口または非経口製品を得る。

医薬投与単位における本化合物の用量は、活性化合物の
０，１〜１０００　ｑ７ｋＱ、好ましくは、１０〜１０
．０Ｉｎ９／’ｋＱの範囲から選択される非毒性有効量
である。経口、経直腸、注射または吸入により１日につ
き１〜５回、治療を必要とする患者に選・択した用量を
投与する。低用量を用いる非経口投与が好ましい。しか
し、より高用量の経口投与も患者にとって安全かつ便利
である場合には使用できる。経眼投与については、許容
される酸付加塩の滅菌等張溶液を直接眼に投与すること
ができる。

実施例 つき１こ実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
。

実施例１　　　　　　　・ ６．７−シヒドロキシー１−（２，５−ジメトキシ−４
−ブロモベンジル）　−１，，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン・塩酸塩・水和物の製造ｍａ−（２，５
−ジメトキシ−４−ブロモフェニル）グリシド酸メチル ０℃にてメタノール３５ｍＱ中の４−ブロモ−２゜５−
ジメトキシベンズアルデヒド３．９にｌ’（１６ミリモ
ル）（シー・エフ・バー７クネヒトオヨびディー・イー
・ニコルズ（ジャーナル・オブ・メデイシナルーケミス
トリー）　（Ｃ，Ｆ、　Ｂａｒｆｋｎｅｃｈｔ　ａｎｄ
ＤＪ、　Ｎ１ｃｈｏｌｓ　（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
）、　１４．３７０（１９７１））による記載と同様に
して２，５−ジメトキシベンズアルデヒドの臭素化によ
り製Φ）およびクロル酢酸、メチルの懸濁液に、メタノ
ール中す′トリウムメト大シトの溶液（メ多ノール２５
ｍＱにナトリウム′０、ｔ　ｇ（０，０１’７’、ｐ’
原子）を少しずつ注意して加えて製造）を滴下する。該
混合物を０℃にて３０分間撹拌し、ついで２５℃にてさ
らに５０時間撹拌する。混合物を過剰の氷水中に注ぎ、
酢酸で酸性にして固体４．ＯＩを得、酢酸エチルーシク
ロヘ牛サンから２回再結晶して無色結晶１．７．９（３
４％）を得る。融点１４４〜１４６℃。

元素分析、Ｃ１゜１（，３ＢｒＯ６として、理論値（％
）：　Ｃ，４５，４５；Ｈ，４，１３実測値（％）：Ｃ
，４５，４７ζＨ，４，１２ｆｉｌ１３−　（２，５−
ジメトキシ−４−ブロモフェニル）グリシド酸ナトリウ
ム メタノール１０ｍＱｉこナトリウム０．０９．９　（０
，０８８ｇ原子）を注意して少量ずつ添加してメタノー
ル中のナトリウムメトキシドの溶液を製造する。０〜５
℃に冷却してこの溶液をトルエン１ＯｍＱ中の３−（４
−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）グリシド酸メ
チル１．２．９（３，８ミ！Ｊモル）の撹拌懸濁液に加
える３、１５分間撹拌後、水０．０８ｍＱ（約３滴）を
加える。３時間撹拌を継続し、ついでエーテルを加えて
微細な白色固体を沈殿させ、濾過して集める。該結晶を
エーテルで洗浄する６１．２ｇ（９８％）。融点２５０
℃。

（ｆｉｔ）　２．５−　ジメトキシ−４−ブロモフェニ
ルアセトアルデヒド 窒素雰囲気下、トルエン７ＯｍＱ中の３−（２，５−ジ
メトキシ−４−ブロモフェニル）グリシド酸ナトリウム
０．９．．９（２，７７ミリモル）および酢酸ｏ１６ｓ
ｙ（２，７７ミリモル）の混合物を２．５時間撹拌還流
する。該溶液をエーテル５０ｎ判で希釈して、水で洗浄
する。該有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て液状生成物０．４，９を得、分光学的に同定し、Ｔ　
Ｌ　Ｃで単一であることを示す。

ａｖ＋　６．７−シヒドロキシー　１−　（２，５−ジ
メトキシ−４−ブロモベンジル）　−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩・水和物 エタノール５０ｍ１！中の２−　（３，’４−ジヒドロ
キシフェニル）エチルアミン・塩酸塩０．２２５　、！
１１Ｆ　（１，２ミリモル）および２，５−ジメトキシ
−４−ブロモフェニルアセトアルデヒド０．４１Ｉ（１
，５４ミリモル）の撹拌溶液を３日間還流下で加熱する
。

該溶液を減圧下で濃縮した後、残渣をエタノールでトリ
チュレートしてピンク色の固体０．４，１６３％）を得
る。融点１５３℃（メタノール−エーテルから３回再結
晶後）。

元素分析、Ｃｉｓ”’２ｏＢｒＮ０４−ＨＣｌ　”　０
．５　Ｈ２Ｏとして、理論値（％ｌ：　Ｃ，４９，１６
；Ｈ，５，０４；Ｎ、３．１９実測値（％ｌ：　Ｃ，４
９，４１；Ｈ，５，３９−Ｎ、３．１１実施例２ ６．７−シヒドロキシー１−（２，５−ジメトキシ−４
−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン・塩酸塩・水和物の製造ｆｉ１３−　（２，
５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）グリシド酸メチ
ル ジメチルホルムアミド７ＯｍＱ中の２，５−ジメトキシ
−４−メチルベンズアルデヒド９、Ｏ，ｐ（５０ミリモ
ル）（アール・ティー・スタンドリッジら、ジャーナル
・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｒ，Ｔ、　Ｓｔ
ａｎｄｒｉｄｇｅ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、）、　１９゜１４００（１９７６））およびク
ロル酢酸メチル５．５ｆＩ（５０ミ１１モル）の混合物
をジメチルホルムアミド６０ｍＱ中の水素化ナトリウム
１．２５，９（５５ミリモル）の撹拌懸濁液に２時間か
けて加える。反応混合物をさらに１時間撹拌し、ついで
氷水４００ｍＱ中（こ撹拌しながら注意深く注ぐ。結晶
固体１０Ｉ（７９％）を濾過し、酢酸エチル−シクロヘ
キサンから再結晶して無色結晶を得る。融点１０１〜１
０３℃。

元素分析、Ｃ□３Ｈ０６０，とじて、 理論値（％ｌ：　Ｃ，６１，９０ｉＨ，６，３９実測値
（％ｌ：　ｃ、　６２．２６　；ｉｔ、　６．４０（１
１）前記実施例Ｈ＋＋１と同じ方法を用いて吸湿性固体
の３−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）グ
リシド酸ナトリウムを得る。

ｆ１ｉ＋１前記実施例１（叫と同じ方法にて３−（２，
５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）グリシド酸ナト
リウムから収率４１％で粘性液体の４−メチル−２，５
−ジメトキシフェニルアセトアルデヒドを製造する。

ｄＶｌ　６．７−シヒドロキシー１−（２，５−ジメト
キシ−４−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン・塩酸塩・水和物 窒素雰囲気下、２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニ
ルアセトアルデヒド２．８．Ｖ（１５ミリモル）、２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミン・塩酸
塩２．０，１１０．５−：リモル）およびエタノール２
５０ｒｎ（！の混合物を３日間撹拌還流する。

該反応混合物を蒸発乾固し、エーテルで洗浄し、未反応
の２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミン
・塩酸塩１．３ｙを得る。母液を合し、濃縮して、半固
状残渣を得る。残渣をエタノールでトリチュレートし、
ついで得られた固体をメタノール・エーテルから再結晶
して無色結晶０，４ｇを得る。融点２１４〜２１６℃。

元素分析、Ｃ０９Ｈ２３ＮＯ４・ＨＣｌ−０，２５Ｈ２
０（！−して、理論値（％ｌ：ｃ、６１．６１ｉＨ，６
，６７ｉＮ、３．７８実測値（％ｌ：　Ｃ，６１，２３
ｉＨ，６，６６ｉＮ、３．６７実施例３ １−　（２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）−
１、、２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩
・水和物の製造 ＋１＋３−　（２，３，４，５−テトラメトキシフェニ
ル）グリシド酸メチル 反応温度を室温付近に維持し、ジメチルホルムアミド２
５ｍ［！中の２．３．４．５−テトラメトキシベンズア
ルデヒド（エル・サイバー、ケイ・クロックおよびジエ
イ・マイオコウスキー、テトラヘドロン（Ｌ、　５ｙｐ
ｅｒ、　Ｋ、Ｋｌｏｃ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍｙｏｃｈｏｗ
ｓｋｉ　。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）　３６，１２３（１９８０）
）、クロル酢酸メチルの混合物をジメチルホルムアミド
２０ｍ＋！の水素化す）　ＩＪウム懸濁液に滴下する。

滴下終了後、該混合物を室温にて１時間撹拌しくＴＬＣ
でモニター）、氷水中に注き、エーテルで２回抽出し、
水で３回洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を留
去し、残渣をアセトニ）　ＩＪルおよびｎ−ヘキサン間
で分配する（鉱油を除去するため）。アセトニトリル層
を留去して液体８．４１を得、次工程に用いる（該液体
は１３５℃１０．０２５ｍｍにて留出する）。

（＋：）ナトリウムメトキシド溶液１５ｍＭを（ｉｌの
生成物の冷却（５℃）トルエン（１５ｍ（り溶液にゆっ
くり加える。１０分間撹拌後、水０．５５ｇを加える。

該反応を３０分間撹拌し、エーテルを加え、該反応を再
度２，５時間撹拌する。得られた淡黄色吸湿性固体７．
、４　、ｐ　（８６％）を集め、エーテルで洗浄し、直
接次工程で用いる。

曲１２．３．４．５−テトラメトキシフェニルアセトア
ルデヒド 窒素雰囲気下、前記ナトリウム塩、トルエン１００ｍ（
！および氷酢酸１．５ｇの混合物を２．５時間還流し、
冷却し、沢過し、Ｆ液を水、食塩水で洗浄し、乾燥する
。溶媒を留去して淡黄色シロップ３、！ｉ’（５２％）
を得る。

６Ｖ１１−　（２，３，４，５−テトラメトキシベンジ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩
酸塩・水和物 窒素雰囲気下、工程曲）から製造した１、２，３．４−
テトラメトキシフェニルアセトアルデヒド、２−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）エチルアミン・塩酸塩およ
び無水エタノール４０ｍＱの混合物を一夜還流する。該
反応を蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄する。得られた
半面状物をエーテルでトリチュレートし、メタノール／
エーテルから再結晶シ、主に２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）エチルアミン・塩酸塩および少量の生成物
を含有する固体１．２ｇを得る。Ｆ液を合し、蒸発し、
最少鯖のエタノールでトリチュレートし２−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）エチルアミン・塩酸塩オよび生
成物（５０：５０）の混合物０．２ｇを得る。

母液を再度蒸発させ、アセトニトリルでトリチュレート
する。固体は純粋な２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチルアミン・塩酸塩２ｇである。

母液（アセトニトリル）を蒸発させ、残渣をメタノール
／エーテルから２回再結晶して生成物０．３ｇを得る。

融点１３０℃（分解）。

元素分析、Ｃシ０Ｈ２５ＮＯ６・ＨＣ召・０５Ｈ２０と
して、理論値（％ｌ：　Ｃ，５７，０７；Ｈ，６，４７
；Ｎ、３．３３実測値（％ｌ：　Ｃ，５６，９８ｉＨ，
６，７０ｉＮ、３３０実施例４ １−（ペンタメトキシベンジル）−６，７−シヒドロキ
シー１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸
塩の製造 （１）ペンタメトキシフェニル酢酸エチルペンタメトキ
シフェニルアセトニトリル３、Ｏｇ（０，ｆ）１１．２
モル）（エフ・バーリングトンら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｆ、Ｂｅｒｒｉｎｇｔｏ
ｎ、　ｅＬ　ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、２
０゜１０２　（１９５３））を無水エタノール１０ｍ１
！に溶解し、１５分間塩酸ガスで飽和する（発熱）。塩
酸流入を停止し、該反応を一夜還流する。溶媒を除去１
７、ついで残渣を炭酸ナトリウム溶液２０ｍ（！で処理
し、蒸気浴で４５分間加熱する。該反応混合物を水で希
釈し、エーテルで抽出し、該エーテル層を水・食塩水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて液体２．７ｇを得る。

＋＋＋　＋ペンタメトキシフェニル酢酸（１）からのエ
チルエステルを１０％Ｎ　ａ　ＯＩ（２０ｍＱと混合し
、２時間還流する。反応混合物をエーテルで抽出し、水
層を濃塩酸で酸性にし、エーテルで２回抽出する。

エーテル層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して固体２．０ｇ（６２，５％：
ペンタメトキシフエニルアセトニトＩＪル基準）を得る
。シクロヘキサン／エーテルから再結晶して分析試料を
調製する。融点１００℃。

１ｉ＋＋ペンタメトキシフエニルアセチルクロリドペン
タメトキシフエニル酢酸０．７７５　、Ｆ　（０，００
２７モル）をエーテル１５ＩＩＩＱに溶解し、窒素を吹
き込む。五塩化リン０．５６　ｇ　（０，００２７モル
）を少しずつ加える。撹拌を１時間継続しく均一溶液）
、反応混合物を蒸発乾固して次工程に用いる。

ｆｉＶ）６．７−シベンジルオキシー１−（ペンタメト
キシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン・塩酸塩 冷却しながら、クロロホルムＳｍＣ中のペンタメトキシ
フェニルアセチルクロリドの溶液を２−（３，４−ジベ
ンジルオキシ）フェネチルアミン・塩酸塩１．１１７　
（０，００３モル）、クロロホルム１５ｍｅ。

炭酸カリウム１．１．９（０，０８モル）および水１０
ｍＱの混合物【こゆっくり加える。反応混合物を室温で
２時間撹拌する。有機層を分離し、水、希塩酸および食
塩水で洗浄し、蒸発させてＮ−４２−（３，４−ジベン
ジルオキシ）フェネチル’］−２−（ペンタメトキシフ
ェニル）アセトアミドを定量的に得る。該アミドをアセ
トニトリル１５ｒｎｌ！中に溶解し、オキシ塩化リン０
．７　ｍＱで処理し、窒素雰囲気下で２時間還流する。

該混合物を蒸発させて残渣を得、クロロホルムに再溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾
燥する。溶媒を留去して６，７−ベンジルオキシ−１−
（ペンタメトキシベンジル）−３，４，５−ジヒドロイ
ンキノリンを得る。

該３，４−ジヒドロインキノリンをメタノール２５ｍＱ
に溶解し、冷却下に少量ずつのｌ’Ｊａ　ＢＨ４１，２
Ｆ（０，０３２モル）で処理し、１５分間撹拌し、つい
で室温で４時間撹拌する。反応物を濃縮し、水で希釈し
、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル層を水、食塩
水で洗浄し、乾燥する。溶媒を除去して塩酸塩０．８　
ｆｉ　（４７，６％）を得る。メタノール／エーテルか
ら再結晶して分析試料を製造する。

融点１８９〜１９１℃。

Ｍ６，７−シヒドロキシー１−（ペンタメトキシベンジ
ル）　−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・
塩酸塩 １１Ｖ）（７）生成物０．８９　（１，２９ミ’Ｊ−Ｅ
ル）を無水エタノール４０ｍＱおよびメタノール１０ｍ
Ｍの混合物１こ溶解し、ついで酢酸エチル１０ｍＱで湿
らせた１０％ｐｄ７ｃ　ｏ、　２５１１で処理する。エ
ーテル／塩酸数滴を加え、該混合物に窒素を吹き込み、
グラスファイパール紙で触媒を除去する。溶媒を除去し
、メタノール／エーテルから再結晶して、所望の生成物
０．２９９．！；ｌ’　（４８，６％）を得る。融点１
４０℃。

実施例５〜１７ 実質的に前記実施例１〜４の方法を用い、つぎの化合物
を製造する。

（Ｘ２）ｍ 式（Ｉ）の化合物のβ−遮断活性は、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

でのモルモット心房対の収縮の割合のイソプロテレノー
ル誘発亢進の抑制試験で評価するこ吉ができる。

実施例１８ モルモット心房収縮のイソプロテレノール誘発亢進の抑
制 モルモット（５００〜７００，９’）にベントパルビタ
ールナトリウム（５０■／／（ｑ、ｉＰ）を注射する。

麻酔時に、心臓を取り出し、冷酸素添加タレブスーヘン
セライト溶液（５〜１０℃）に入れる。

心室および脂肪組織を注意深く除去し、心房を無傷の対
として残す。糸を各心房の頂に結びつけ、該組織を５０
ｍＣ組織浴につるし、力変換トランスジューサーに接続
する。１ｙの拡張期張力を維持する。心房収縮割合をト
ランスジューサー増幅器により駆動するバイオタコメー
ターを用いて測定する。

最初の用量応答曲線を得る前に３０分間の安定期間を設
け、その間、該組織を新しい溶液で数回洗浄する。つい
で、先の用量に応答する割合が安定したら、作用剤濃度
を増加しながら、イソプロテレノール番こ対する濃度一
応答曲線を測定する。

この測定後、濃度一応答曲線を介して試験化合物のいず
れのβ−拮抗剤活性を測定する。ついで、β一応答を生
じない試験化合物の濃度を該組織浴中で維持させ、イソ
プロテレノールについての曲線を繰り返す。β−拮抗剤
の受容体解離定数（ＫＢ）は式： 〔式中、用量比は、拮抗剤存在下におけるイソプロテレ
ノールについてのＥ　Ｃｓ　ｏをイソプロテレノールに
ついての対照Ｅ　Ｃｓ　ｏで除したものに等しい〕を用
いて算出した。

タレブスーヘンセライト溶液の組成：　ＮａＣｆｆ１１
９ｍＭ　、　Ｎａ１−ＩＣ０３２５ｍＭ　、　ＫＣｌ　
４．７　ｍＭ　、ＩＭｇ　５Ｏ４１，５ｍＭ　、　Ｋｌ
（２ＰＯ４１，２ｍＭ　、　ＣａＣｌ２２．５ｍＭ　、
　　グルコース１１ｍＭ、７　；２．．１１　ルピン酸
５×１０−６Ｍ、ＥＤＴＡニナトリウム塩３×１０−５
Ｍ。この溶液を９５％０２．５％ＣＯ２で酸素添加し、
３７℃に維持する。

結果 前記試験で得られた結果を表２に示す。

表２ 時評出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙはヒドロキシ；Ｘ＿１は炭素数１〜４のアル
   コキシ；ｍは１〜３；およびＸ＿２は炭素数１〜４のア
   ルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３または炭素数１〜４のア
   ルキル、ただし、 ｉ）ｍが１の場合、Ｘ＿２はＣＦ＿３、ハロゲンまたは
   炭素数１〜４のアルキル；および、 ｉｉ）ｍが２または３の場合、少なくとも一方のＸ＿２
   は炭素数１〜４のアルコキシ を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   。
2. （２）ｍが１である前記第（１）項の化合物。
3. （３）Ｘ＿２がハロゲンである前記第（２）項の化合物
   。
4. （４）６，７−ジヒドロキシ−１−（２，５−ジメトキ
   シ−４−ブロモベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリンである前記第（１）項の式（ I ）の
   化合物。
5. （５）６，７−ジヒドロキシ−１−（２，５−ジメトキ
   シ−４−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリンである前記第（１）項の式（ I ）の
   化合物。
6. （６）６，７−ジヒドロキシ−１−（２，３，４，５−
   テトラメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロイソキノリンである前記第（１）項の式（ I ）の
   化合物。
7. （７）６，７−ジヒドロキシ−１−（２，３，４，５，
   ６−ペンタメトキシベンジル）−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリンである前記第（１）項の式（ I
   ）の化合物。
8. （８）（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｙ＾１は保護したヒドロキシ基ならびにＸ＿１
   、Ｘ＿２およびｍは前記と同意義である〕 で示される化合物を還元し、ついで保護したヒドロキシ
   基Ｙ＾１を脱保護するか、または、 （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物と式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびｍは前記と同意義である
   〕で示される化合物を反応させ、 および、所望により、形成した前記第（１）項の化合物
   をその医薬上許容される酸付加塩に変換することを特徴
   とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｙ、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびｍは前記と同意義で
   ある〕 で示される化合物の製造法。
9. （９）製造される化合物が６，７−ジヒドロキシ−１−
   （２，５−ジメトキシ−４−ブロモベンジル）−１，２
   ，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前記第（８
   ）項の製造法。
10. （１０）製造される化合物が６，７−ジヒドロキシ−１
    −（２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前記第（
    ８）項の製造法。
11. （１１）製造される化合物が６，７−ジヒドロキシ−１
    −（２，５−ジメトキシ−４−メチルベンジル）−１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前記第（
    ８）項の製造法。
12. （１２）製造される化合物が６，７−ジヒドロキシ−１
    −（２，３，４，５，６−ペンタメトキシベンジル）−
    １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前記
    第（８）項の製造法。
13. （１３）前記第（１）項の化合物と医薬上許容される担
    体からなることを特徴とする医薬組成物。
14. （１４）ｍが１である前記第（１）項の化合物を含有す
    る前記第（１３）項の医薬組成物。
15. （１５）Ｘ＿２がハロゲンである前記第（１）項の化合
    物を含有する前記第（１４）項の医薬組成物。
16. （１６）前記第（１）項の化合物が６，７−ジヒドロキ
    シ−１−（２，５−ジメトキシ−４−ブロモベンジル）
    −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前
    記第（１３）項の医薬組成物。
17. （１７）前記第（１）項の化合物が６，７−ジヒドロキ
    シ−１−（２，５−ジメトキシ−４−メチル）−１，２
    ，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前記第（１
    ３）項の医薬組成物。
18. （１８）前記第（１）項の化合物が６，７−ジヒドロキ
    シ−１−（２，３，４，５−テトラメトキシベンジル）
    −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである前
    記第（１３）項の医薬組成物。
19. （１９）前記第（１）項の化合物が６，７−ジヒドロキ
    シ−１−（２，３，４，５，６−ペンタメトキシベンジ
    ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンであ
    る前記第（１３）項の医薬組成物。
20. （２０）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｙ＾１は保護したヒドロキシ基、およびＸ＿１
    、Ｘ＿２およびｍは前記と同意義である〕 で示される化合物。
21. （２１）式（IIＡ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） 〔式中、Ｙ＾１、Ｘ＿１、Ｘ＿２およびｍは前記と同意
    義である〕 で示される化合物。