JP4322685B2

JP4322685B2 - イソキノリン誘導体

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Publication number: JP4322685B2
Application number: JP2003587782A
Authority: JP
Inventors: セスラ，アンドレア; ロドリゲス・サルミエント，ロサ・マリア; スカローン，ミケランジェロ; トーマス，アンドリュー・ウィリアム; ワイラー，ルネ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2009-09-02
Anticipated expiration: 2023-04-14
Also published as: RU2004134575A; AU2003227614B2; NZ535885A; US6818774B2; HK1080836A1; AR039651A1; BR0309562A; HRP20040952A2; DE60328978D1; CA2483461A1; WO2003091219A1; CN1649844A; US20030225122A1; PA8572001A1; TW200307670A; JP2005533761A; PL373697A1; MY133527A; RU2318812C2; KR100681585B1

Description

本発明は、一般式Ｉ：

〔式中、
Ｙは、＞Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ₂−であり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ₂−であり；
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される〕で示される化合物、並びに
それらの薬学的に許容されうる塩に関する。

ここで、一般式Ｉの化合物は、選択的モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであることが見出された。

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ、ＥＣ１．４．３．４）は、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン又はノルアドレナリン及び微量のアミン類、例えばフェニルエチルアミン、並びに幾つかのアミン生体異物のような内因性モノアミン神経伝達物質の酸化的脱アミノ反応に関与するフラバン含有酵素である。酵素は、異なる遺伝子でコードされ（A. W. Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）、そして組織分布、構造及び基質特異性が異なる、ＭＡＯ−ＡとＭＡＯ−Ｂの２つの形態で存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン、オクトパミン、アドレナリン及びノルアドレナリンに対して高い親和性を有し、それに対してＭＡＯ−Ｂへの天然基質は、フェニルエチルアミン及びチラミンである。ドーパミンは、両方のアイソフォームにより酸化されると考えられている。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含む数種の器官に広く分布している(A. M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297)。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、加齢により増加すると思われる。この増加は、加齢に伴う神経膠症に起因すると考えられている（C. J. Fowler et al., J. Neural. Transm. 1980,49, 1-20）。加えて、ＭＡＯ−Ｂ活性は、アルツハイマー病の患者の脳において著しく高く（P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561）、そして老人斑の周りの星状神経膠細胞において強く発現していることが見出された（Saura et al., Neuroscience 1994,70, 755-774）。この文脈において、ＭＡＯによる第一級モノアミンの酸化的脱アミノ反応が、確立されているか又は潜在的な毒性を有する作用物質であるＮＨ₃、アルデヒド及びＨ₂Ｏ₂を産生するので、痴呆及びパーキンソン病の処置における選択的ＭＡＯ−Ｂインヒビターの使用について理論的根拠があることが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、酵素によるドーパミンの不活性化を減少させ、それによりドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の有用性を延長させる。加齢、アルツハイマー病及びパーキンソン病に伴う変性過程は、増加したＭＡＯ活性及びその結果としてＭＡＯ−Ｂにより増加したＨ₂Ｏ₂の形成による酸化ストレスに起因すると考えることもできる。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、脳において活性酸素の形成を減少させることと、モノアミンの濃度を上昇させることとの両方で作用することができる。

上記の神経性疾患におけるＭＡＯ−Ｂの関連性を考えると、この酵素活性を制御することのできる強力で選択的なインヒビターを得ることは、相当に興味深いことである。幾つかの既知のＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学が、例えば、D. Bentue-FerrerらによりCNS Drugs 1996, 6, 217-236において考察されている。非可逆的及び非選択的ＭＡＯインヒビター活性の主要な制限は、食物中のチラミンが経口摂取されるとき高血圧発作を誘発する危険性、並びに他の薬剤と相互作用する可能性のため、食事に注意を払う必要がある（D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996,57, 99-104）ことであるが、これらの有害事象は、可逆的及び選択的ＭＡＯインヒビター、特にＭＡＯ−Ｂにとっては、あまり心配することではない。したがって、高度な選択性を有し、酵素に対して選択性の低い非可逆性ＭＡＯインヒビターに典型的な有害的副作用を有さない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターの必要性が存在する。

本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩、薬学的に活性な物質としての上記化合物、並びにそれらの製造である。本発明の更なる目的は、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びにモノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の制御又は予防におけるその化合物の使用及びそれぞれの対応する医薬の生産におけるその化合物の使用である。

本特許出願で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数形を含むことに注意しなければならない。

本出願において使用される用語「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル」（「低級アルキル」）は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル等のような、炭素原子1〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素残基を示す。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。

「ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル」又は「ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシ」は、それぞれ本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子によりいずれかの位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル残基又は低級アルコキシ残基である。ハロゲンアルキル残基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。「ハロゲンアルコキシ」としてトリフルオロメチルオキシが挙げられる。

「Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ」は、残基−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、本明細書で定義された低級アルキル残基である）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容され、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでなく、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。これらの塩は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される。

そのような塩には下記が含まれる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；或いは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに置き換わっているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容されうる無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが挙げられる。

薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）が含まれることを理解するべきである。

「異性体」は、同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合序列又は空間における原子の配置が異なる化合物である。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれるか又は時には光学異性体とも呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。

「キラル化合物」は１個のキラル中心を有する化合物を意味する。それは２個の対向するキラリティーの鏡像異性形態を有し、個別の鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物としてのいずれかで存在してもよい。対向するキラリティーの個別の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。キラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を指す。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule of Cahn, Ingold及びPrelog(Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. (London), 1951.612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)に従ってランク付けされる。

「純粋」は、目的の鏡像異性体又は立体異性体が、少なくとも約８０モル％、より好ましくは少なくとも約９０モル％、最も好ましくは少なくとも約９５モル％で存在することを意味する。

本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物又はその薬学的に許容されうる塩が好ましい。

Ｙ又はＺのうちの少なくとも１つが＞Ｃ＝Ｏである化合物が好ましい。

また好ましいものは、Ｒ⁴又はＲ⁵がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ⁴又はＲ⁵がメチルであるそれらの化合物である。

式Ｉの更に好ましい化合物は、Ｒ¹が式ａ：

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、本明細書中の前記で示された意味を有する）の基であるものである。

特に好ましくは、式Ｉ−Ａ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシである〕を有する式Ｉの化合物、並びに
それらの薬学的に許容されうる塩である。

より好ましくは、Ｒ¹が、式aの基であり、そしてＲ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ又は−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり；ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ⁸が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが、０、１又は２であり、そしてｐが、１又は２である、式Ｉ−Ａの化合物である。式Ｉ−Ａの化合物におけるこの基のうちで特に好ましいものは、Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２であるものである。

このような化合物の例は、下記のものである：
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド、
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−〔６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド。

好ましくは、Ｒ⁴とＲ⁵が異なる意味を有する式Ｉの化合物である。これらの化合物はキラル中心を有し、したがってラセミ形態又は２個の鏡像異性体の形態で存在する。特に好ましくは純粋な鏡像異性体である。

Ｒ³が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが０、１又は２である式Ｉ−Ａの化合物の鏡像異性体が、そのような好ましい化合物である。

したがって下記の化合物はその例である：
２−（Ｒ）−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−〔６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド。

また、好ましくは、式Ｉ−Ｂ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

式Ｉ−Ｂの好ましい化合物は、Ｒ¹が、式aの基であり、そしてＲ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸又は−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニルであり；ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ⁸が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが、０、１又は２であり、そしてｐが、１又は２であるものである。式Ｉ−Ｂの化合物におけるこの基のうちで特に好ましいものは、Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２であるものである。

以下は、そのような化合物の例である：
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド、
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド、及び
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド。

式Ｉ−Ｂの化合物の別の特に好ましい群は、Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり、ここで、Ｒ⁸が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｐが、１又は２であるものである。

更に本発明は、式Ｉ−Ｃ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシである〕を有する式Ｉの化合物、並びに
それらの薬学的に許容されうる塩に関する。

より好ましくは、Ｒ¹が、式aの基であり、そしてＲ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ又は−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり；ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ⁸が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが、０、１又は２であり、そしてｐが、１又は２である、式Ｉ−Ｃの化合物である。式Ｉ−Ａの化合物におけるこの基のうちで特に好ましいものは、Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２であるものである。

したがってその例は下記の化合物である：
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド。

また本発明の範囲内としては、式Ｉ−Ｄ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

より好ましくは、Ｒ¹が、式aの基であり、そしてＲ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ又は−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり；ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ⁸が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが、０、１又は２であり、そしてｐが、１又は２である、式Ｉ−Ｄの化合物である。式Ｉ−Ａの化合物におけるこの基のうちで特に好ましいものは、Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２であるものである。

例えば、下記の化合物が特に好ましい：
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド。

一般式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、
ａ）式ＩＩ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ²は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ａ₁：

の化合物を得、この化合物を式ＩＶ：

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ａ₂：

の化合物を得、所望により、式Ｉ−Ａ₂の化合物におけるＲ³の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること；或いは
ｂ）式Ｉ−Ａ₁：

（式中、Ｒ²は前記と同義である）の化合物を還元して、式Ｉ−Ｂ₁：

の化合物を得、この化合物を式ＩＶ：

（式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｂ₂：

の化合物を得、所望により、式Ｉ−Ｂ₂の化合物におけるＲ³の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
により製造することができる。

更に、一般式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、式Ｖ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ²は前記と同義である）の化合物と反応させて、式ＶＩ：

の化合物を得、この化合物を式ＶＩＩ：
Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹ ＶＩＩ
（式中、Ｒ¹は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｃ：

の化合物を得、所望により、式Ｉ−Ｃの化合物におけるＲ¹の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
により製造することができる。

一般式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、また、式ＶＩＩＩ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ²は前記と同義である）の化合物と反応させて、式ＩＸ：

の化合物を得、この化合物を臭素化の後で式ＶＩＩ：
Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹ ＶＩＩ
（式中、Ｒ¹は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｄ：

の化合物を得、所望により、式Ｉ−Ｄの化合物におけるＲ¹の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
により製造することもできる。

あるいはまた、一般式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、式ＩＸ：

の化合物を酸化して、式ＩＸａ：

で示される対応するアルデヒドにし、この化合物を、還元剤の存在下、式ＶＩＩ：
Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹ ＶＩＩ
（式中、Ｒ¹は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｄ：

の化合物を得、所望により、式Ｉ−Ｄの化合物におけるＲ¹の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
により製造することができる。

一般式Ｉで示される化合物は、また、式Ｘ：

（式中、Ｒ²は前記と同義であり、そしてＲ¹⁰は、水素又はヒドロキシである）の化合物を式ＸＩ：

（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同義である）で示される光学的に活性なアミノ誘導体と反応させ、そして還元して式ＸＩＩ：

（式中、Ｒ¹¹は、水素又はオキソである）の化合物を得、それを一酸化炭素と、加圧下、パラジウム（II）塩の存在下で反応させて、式Ｉ−ＡＣ₃：

（式中、Ｒ¹¹は、水素又はオキソである）の化合物を得ること
により立体選択的に製造することもできる。

本発明によると、一般式Ｉ−Ａの化合物は、式Ｘの誘導体を４８％臭化水素酸中で還流してタイプＩＩの化合物を得ることにより製造することができる。Ｒ¹が水素である式Ｉ−Ａ₁の６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体は、適切な臭化ベンジルＩＩＩを炭酸カリウムのような塩基の存在下でカップリングすることにより得られる。反応は、好ましくは９０℃の温度で、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドのような溶媒中で実施される。水素化ナトリウム及び式ＩＶで示される求電子試薬によるＮ，Ｎ′−ジメチル−ホルムアミドのような溶媒中での処理により、式Ｉ−Ａ₂の化合物を得る（スキーム１）。

Ｘが−ＣＨ＝を意味する一般式ＸＩＩＩの化合物は、５−メトキシ−１−インダノンＸＩＶをアジ化ナトリウムと共にベンゼン中、硫酸の存在下で加熱することにより製造できる（スキーム２）。

Ｒ³が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸であり、ここで、Ｒ⁸が水素を意味する式Ｉ−Ａ₅の化合物は、一般式Ｉ−Ａ₄の誘導体を水酸化リチウムのような塩基とテトラヒドロフランと水などの溶媒の混合物中で反応させることにより製造できる（スキーム３）。

Ｒ³が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷である式Ｉ−Ａ₆の化合物は、対応する酸を一般式ＶＩＩＩで示されるアミンと反応させて製造できる。酸は、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）により活性化され、そして酢酸アンモニウム又はアミンが添加される（スキーム４）。

Ｒ³が−（ＣＨ₂）_p−ＯＨである、式Ｉ−Ａ₇の化合物の幾つかは、式Ｉ−Ａ₄で示される対応するエステルをテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムで還元することにより製造できる（スキーム５）。

Ｒ³が−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり、ここで、Ｒ⁸がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルを意味する式Ｉ−Ａ₈の化合物は、対応するアルコールを水素化ナトリウムを用いてアルキル化剤、例えば、Ｒ⁸Ｂｒの存在下でアルキル化することにより製造できる（スキーム６）。

本発明によると、一般式Ｉ−Ａ₂の化合物は、３−ヒドロキシフェニル−酢酸ＸＶのメタノールと硫酸によるエステル化、及び適切な臭化ベンジルによる炭酸カリウムのような塩基の存在下でのエーテル形成により製造することができる。酢酸中のヨウ素及び酢酸銀のような試薬を用いる位置選択的ヨウ素化、並びに例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＨ）を用いるエステルのアルデヒドへの還元により、式Ｘａの化合物を得る。対応するα−アミノアミドを用いるメタノールのような溶媒中及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での還元的アミノ化により、カルボニル化に必要な中間体ＸＩＩａを得る。カルボニル化−環化反応を、好ましくは、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミン又は酢酸ナトリウムのような塩基及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリドのようなＰｄ触媒の存在下、約１０６℃で実施して、式Ｉ−Ａ₂の化合物を得る（スキーム７）。

Ｒ⁴及びＲ⁵がメチルである式Ｉ−Ａ₇の化合物の幾つかは、プロピオン酸エステルＩ−Ａ₈をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基により、ヨードメタンの存在下でアルキル化してイソ酪酸エステルＩ−Ａ₁₀を得て、それを水酸化リチウムで鹸化してＩ−Ａ₁₁を得ることにより製造できる。対応するアミンをＰｙＢＯＰ及びＨＯＢｔのような活性化剤の存在下でカップリングして、β，β−ジメチル化アミドを得る（スキーム８）。

他のキラル又は非キラル誘導体は、スキーム９で示されているように、鏡像異性的に純粋であるか又はラセミ原料をそれぞれ水素化することにより得られる、キラル又は非キラルフェノールＡ₁₄から製造することができる。重炭酸カリウムのような塩基又はミツノブ条件を使用するフェノール中間体のアルキル化により、異なるアルキル化剤を使用して多数の化合物を得る可能性が開かれる。

Ｒ¹が水素である一般式Ｉ−Ｂ₁の化合物は、式Ｉ−Ａ₁で示される誘導体を水素化アルミニウムリチウムで処理してタイプＩ−Ｂの化合物を得ることにより製造できる。Ｒ¹が水素である式Ｉ−Ｂ₁で示される６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン誘導体を、水素化ナトリウム及び式ＩＶの求電子剤により、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で処理して、式Ｉ−Ｂ₂の化合物を得る（スキーム１０）。

Ｒ³が−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷、−（ＣＨ₂）_p−ＯＨ又は−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸である式Ｉ−Ｂの化合物は、スキーム３〜６の記載と同様の方法により製造することができる。例えば、Ｒ³が−（ＣＨ₂）_p−ＯＨである、式Ｉ−Ｂ₄の化合物は、式Ｉ−Ｂ₃で示される対応するエステルをテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムで還元することにより製造できる（スキーム１１）。

式Ｉ−Ｃの化合物は、式Ｖで示される１，３−イソクロマノン誘導体から出発して製造することができる。スキーム１２は、式ＩＸＸで示される酸からの式Ｖの化合物の合成を記載している。

次に式ＶＩで示される６−ベンジルオキシ−１，３−イソクロマンジオン誘導体は、適切な臭化ベンジルＩＩＩと炭酸カリウムのような塩基の存在下でカップリングすることにより、製造される。式Ｉ−Ｃの化合物は、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩで示されるアミン（又はその塩酸塩）と、塩基性条件下で反応させるか、又は適切な溶媒中で加熱して得ることができる（スキーム１３）。

式Ｉ−Ｃ₁の化合物は、５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸メチルエステルＸＶＩＩＩの鹸化（スキーム７参照）を介して対応する酸を得ることにより製造できる。酸は、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）により活性化され、そして対応するα−アミノアミドを添加する。α−アミノアミドの塩酸塩が使用される場合、ピリジンのような塩基の１当量が反応混合物に添加される必要がある。得られる式ＸＸＶＩＩの化合物は、好ましくは、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミン又は酢酸ナトリウムのような塩基及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリドのようなＰｄ触媒の存在下、約１０６℃の温度で実施されるカルボニル化−環化反応に適している（スキーム１４）。

式Ｉ−Ｄの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を臭化ベンジルＩＩＩと、炭酸カリウムのような塩基の存在下でカップリングして、式ＩＸの化合物を得ることにより製造できる。臭素化の後、この化合物を式ＶＩＩで示される適切なアミンと反応させ、式Ｉ−Ｄの化合物への環化を起こさせる（スキーム１５）。

式ＶＩＩの化合物は、下記のスキーム１６で製造することができる。

あるいはまた、式Ｉ−Ｄの化合物は、下記のスキーム１７製造することもできる。

式Ｉ−Ｄの化合物の更に別の調製方法をスキーム１８に示す。５−ヒドロキシ−１−インダノンを、適切な臭化ベンジルにより炭酸カリウムのような塩基の存在下でアルキル化した。５−ベンジルオキシ−２−オキシイミノインダン−１−オンＸＸＸＩＸは、メチルセロソルブ及びＨＣｌ中の亜硝酸イソアミルを使用して、既報の手順（Chakravarti and Swaminathan, J. Ind. Chem. Soc., 1934,11,101）の変法により得た。二酸は、イソニトロソ化合物をトルエン−ｐ−スルホニルクロリド及び水酸化ナトリウムと共に還流し、更なる水酸化ナトリウムを加え、長時間の反応に付して、反応の過程で形成された中間体ニトリルを直接加水分解することにより得た。二酸と塩化アセチルとの還流により、ベンジルホモフタル酸無水物ＶＩを得る。無水メタノール中の懸濁液を２時間還流して、所望のモノメチルエステルＸＸＸＸＩの位置選択的形成を得た。ＴＨＦのような溶媒中のボラン−ジメチルスルフィド錯体により酸をアルコールに還元し、そしてＣＨＣｌ₃中のＭｎＯ₂によるか、好ましくはSwern条件を使用してアルコールを酸化して、アルデヒドＸＸＸＸＩＩを得、これを、対応するα−アミノアミドを用いてメタノールのような溶媒中及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元的アミノ化して最終環化工程のための前駆体ＸＸＸＸＩＩＩを得るために必要である。環化は、反応で形成されたメタノールを除去するために、好ましくはDeam-starkを用いて、ＸＸＸＸＩＩＩをトルエン中で加熱することにより得られる（スキーム１８）。

式Ｉの化合物の薬学的に許容されうる塩は、塩に転換する化合物の性質を考慮しながら、それ自体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の、無機又は有機酸は、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容されうる塩の形成に適している。アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸を含有する化合物は、酸性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適している。

式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、既に上記で述べたように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、ＭＡＯ−Ｂインヒビターが有益でありうる疾患の治療又は予防において使用することができる。これらには、急性及び慢性神経障害、認知障害、並びに記憶欠乏が含まれる。治療可能な神経障害は、例えば、アルツハイマー病、他の種類の痴呆、最小認知障害又はパーキンソン病などの外傷的又は慢性的な神経系の変性過程である。他の適応症には、うつ病、不安、パニック発作、社交恐怖、統合失調症などの精神疾患、肥満などの摂食及び代謝障害、並びにアルコール、ニコチン及び他の習慣性薬物により誘発される退薬症候群の予防及び治療が挙げられる。他の治療可能な適応症は、報い不全症候群（reward deficiency syndrome）（G. M. Sullivan、国際特許出願ＷＯ０１／３４１７２Ａ２号）、癌化学療法により引き起こされる末梢性ニューロパシー（G. Bobotas、国際特許出願ＷＯ９７／３３５７２Ａ１号）であってもよく、又は多発性硬化症（R. Y. Harris、国際特許出願ＷＯ９６／４００９５Ａｌ号）及び他の神経炎症性疾患の処置であってもよい。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防において特に有用である。

それらの化合物の薬理学的活性を、以下の方法を使用して試験した。

ヒトＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−ＢをコードするｃＤＮＡを、E.-J. Schlaeger及びK. Christensenにより記載された手順（Transient Gene Expression in Mammalian Cells Grown in Serum-free Suspension Culture; Cytotechnology, 15: 1-13,1998）を使用して、ＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクトした後、細胞を、０．５mM ＥＧＴＡ及び０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含有するｐＨ８．０の２０mM ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液中で、Polytronホモジナイザーを用いてホモジナイズした。細胞膜を４５，０００×ｇの遠心分離により得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有するｐＨ８．０の２０mM ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液を用いる２工程の洗浄の後、膜を上記の緩衝液に最終的に再懸濁し、アリコートを−８０℃で使用するまで保管した。

ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂの酵素活性を、M. Zhou及びN. Panchuk-Voloshinaにより記載された方法（A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997）を適用し、分光光度測評価分析を使用して９６ウエルプレートで評価した。簡潔には、膜アリコートを、種々の濃度の化合物を有するか又は有さないで、ｐＨ７．４の０．１Mリン酸カリウム緩衝液中、３７℃で３０分間インキュベートした。この時間の後、ＭＡＯ基質チラミンを、１Ｕ/ml ホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）及び８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）と一緒に加えることにより、酵素反応を開始させた。サンプルを最終容量２００μl中、３７℃で３０分間更にインキュベートし、次に吸光度を、SpectraMaxプレートリーダー（Molecular Devices）を使用して、波長５７０nmで測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａでは１０μM クロルジリン、ＭＡＯ−Ｂでは１０μM Ｌ−デプレニルの存在下で測定した。

ＭＡＯ−Ｂ酵素活性を５０％阻害するために必要な式Ｉの試験化合物の濃度であるＩＣ₅₀値を、９つのインヒビターの濃度を二重に使用し、コンピュータプログラムを使用して４パラメータロジスティック方程式にデータを当てはめることによって、得られた阻害曲線から求めた。

本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上記記載の評価で測定した式Ｉの化合物のＩＣ₅₀値は、１０μM以下の範囲、典型的には１μM以下の範囲、理想的には０．０３μM以下の範囲、より好ましくは０．１μM以下の範囲である。

以下の表に、好ましい化合物の幾つかの固有ＩＣ₅₀値を記載する。

式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうるその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。

式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオール等であるが、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、通常、担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射溶液に使用することができるが、概して必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は抗酸化剤を含有することができる。それらは他の治療上有用な物質を含んでもよい。

前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療的に不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望の場合、１種以上のその他の治療上有用な物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。

投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、各々の特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。

以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。

実施例１
６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン

ａ）６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ベンゼン（４００ml）中の５−メトキシ−１−インダノン（２５ｇ、１５４mmol）に、硫酸（８２．６ml）を、続いてアジ化ナトリウム（１８ｇ、２７７．４mmol）を０℃で注意深く加えた。得られた混合物を６０℃で２４時間加熱した。室温で冷却した後、ベンゼンを蒸発させ、得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１〜４：１ v/v勾配）により精製した後、生成物を白色の固体（１３．２ｇ、４９％）として得た。
MS: m/e = 177.2 (M⁺)

ｂ）６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０ｇ、５６．４mmol）を、水（１２６mL）中の４８％臭化水素酸に溶解し、９５℃で７２時間還流した。０℃に冷却した後、飽和水酸化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１：０〜９：１ v/v勾配）により精製して、標記アルコールを褐色の固体（６ｇ、６５％）として得た。
MS: m/e= 162.2 (M-H⁺).

ｃ）６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．４００ｇ、２．４４mmol）、３−フルオロベンジルブロミド（０．５０９ｇ、２．６９mmol）、炭酸カリウム（０．３７２ｇ、２．６９mmol）並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）の混合物を、９０℃に８時間加熱した。水を加え、得られた沈殿物をジエチルエーテルで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、標記化合物（０．５８０ｇ、８７％）を得た。
MS: m/e = 272. 3 (M+H⁺).

実施例２
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド中の６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１００ｇ、０．３６９mmol）と水素化ナトリウム（５５％、２２mg、０．５１mmol）の混合物を、７０℃で１時間加熱した。次にエチル−２−ブロモプロピオナート（０．０７２mL、０．５５mmol）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を加え、反応をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル１：０〜３：２ v/v勾配）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０９５ｇ、６９％）として得た。MS: m/e= 372.3 (M+H⁺).

実施例３
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸
水とテトラヒドロフラン（１：１ｖ：ｖ、９mL）中の２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．０８７ｇ、０．２３４mmol）（実施例２）と水酸化リチウム（０．００６２ｇ、０．２５８mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を０．１N ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、白色の固体（０．０８０ｇ、９９％）を得た。
MS:m/e = 342. 1 (M-H⁺).

実施例４
〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸エチルエステル
実施例２の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．３００ｇ、１．１mmol）を、エチル−２−ブロモプロピオナートの代わりにエチルブロモ酢酸（０．１８３mL、１．６６mmol）を使用して、標記化合物（０．２７０ｇ、６８％）に変換した。
MS: m/e = 358.3 (M+H⁺).

実施例５
〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸
実施例３の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸エチルエステル（０．２７０ｇ、０．７７５mmol）(実施例４）を、標記化合物に変換して、白色の固体（０．２４７mg、９９％）として得た。
MS: m/e = 328.1 (M-H⁺).

実施例６
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（６mL）中の〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸（０．２４５mg、０．７４４mmol）と１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（０．２２９mg、１．４１mmol）の混合物を、室温で０．５時間撹拌した。酢酸アンモニウム（０．９１７ｇ、１１mol）を加え、混合物を２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ、蒸発させ、固体を得て、それを酢酸エチルとエーテルで再結晶化させた。MS:m/e = 329.3 (M+H⁺).

実施例７
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例６の記載と同様にして、２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸（０．０８０ｇ、０．２３２mmol）(実施例３）を、標記化合物に変換して、白色の固体（０．０６９mg、８７％）として得た。MS: m/e = 343.3 (M+H⁺).

実施例８
６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸（実施例３を参照）（０．０２９ｇ、０．０５８mmol）を、テトラヒドロフラン（０．５mL）で希釈し、ボラン−メチルスルフィド錯体（０．０１７mL、０．１７５mmol）を−２０℃で加えた。混合物を−２０℃から室温に２時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒を真空下で蒸発させた。形成され得られた個体をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ９：１ v/v）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．０１８ｇ、９４％）として得た。MS: m/e = 330.4 (M+H⁺).

実施例９
６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例８の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸（０．０３０ｇ、０．０９１mmol）(実施例５）を、標記化合物（０．０１８ｇ、６２％）に変換した。MS: m/e = 316.3 (M+H⁺).

実施例１０
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例１ｃの記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２００ｇ、１．２２mmol）、４−フルオロベンジルブロミド（０．１５１mL、１．２２mmol）、炭酸カリウム並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２３７ｇ、７２％）の混合物から調製した。MS: m/e = 271.2 (M⁺).

ｂ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例２の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２００ｇ、０．７３７mmol）を、標記化合物（０．２４０ｇ、８８％）に変換した。MS: m/e = 372.3 (M+H⁺).

ｃ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸
実施例３の記載と同様にして、２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．２４０ｇ、０．６５mmol）を、標記化合物（０．１５３ｇ、６９％）に変換した。MS: m/e =344.3 (M+H⁺).

ｄ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例６の記載と同様にして、２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸（０．１００ｇ、０．２９１mmol）を、標記化合物（０．０８８ｇ、８８％）に変換した。MS: m/e= 343.3 (M+H⁺).

実施例１１
２−〔６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）６−（３，４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例１ｃの記載と同様にして、６−（３，４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２００ｇ、１．２mmol）、３，４−フルオロベンジルブロミド（０．１５８mL、１．２２mmol）、炭酸カリウム並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１８４ｇ、５１％）の混合物から調製した。MS: m/e = 322.3 (M+H⁺).

ｂ）２−〔６−（３，４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例２の記載と同様にして、６−（３，４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１７０ｇ、０．５８８mmol）を、標記化合物（０．１３２ｇ、５８％）に変換した。MS: m/e = 390.3 (M+H⁺).

ｃ）２−〔６−（３，４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸
実施例３の記載と同様にして、２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．１３０ｇ、０．３３４mmol）を、標記化合物（０．１１０ｇ、９２％）に変換した。MS: m/e = 362.3 (M+H⁺).

ｄ）２−〔６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例６の記載と同様にして、２−〔６−（３，４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸（０．１００ｇ、０．２７７mmol）を、標記化合物（０．０７８ｇ、７８％）に変換した。MS: m/e = 361.2 (M+H⁺).

実施例１２
〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトニトリル
実施例２の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２００ｇ、０．７４mmol）を、エチル−２−ブロモ−プロピロナートの代わりに２−ブロモアセトニトリル（０．０６mL、０．９６mmol）を使用して、標記化合物（０．０９０ｇ、４０％）に変換した。MS: m/e= 311.2(M+H⁺).

実施例１３
２−〔１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例１ｃの記載と同様にして、６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを、６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．２００ｇ、１．２２mmol）、４−フルオロベンジルブロミド（０．３８１ｇ、１．５９mmol）、炭酸カリウム並びにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３６５ｇ、９３％）の混合物から調製した。MS: m/e = 322.3 (M+H⁺).

ｂ）２−〔１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例２の記載と同様にして、６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１７０ｇ、０．５５８mmol）を、標記化合物（０．１３２ｇ、５８％）に変換した。MS: m/e = 390.3 (M+H⁺).

ｃ）２−〔１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸
実施例３の記載と同様にして、２−〔１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．１３０ｇ、０．３３mmol）を、標記化合物（０．１１０ｇ、９１％）に変換した。MS: m/e =394.3 (M+H⁺).

ｄ）２−〔１−オキソ−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例６の記載と同様にして、２−〔６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸（０．０５０ｇ、０．１２７mmol）を、標記化合物（０．０２０ｇ、４０％）に変換した。MS: m/e= 393.2 (M+H⁺).

実施例１４
６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（０．２mL）中の６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．０２０ｇ、０．０６１mmol）と水素化ナトリウム（５５％、２．２mg、０．０６７mmol）の混合物に、ヨウ化メチル（０．００９mL、０．１５２mmol）を加えた。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／酢酸エチル９：１ v/v）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（０．００９５ｇ、４３％）。MS: m/e= 344.4 (M+H⁺).

実施例１５
２−（Ｒ）−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例７で得られたラセミ化合物をキラルＨＰＬＣ（Chirlapac AD、２０％ＥｔＯＨ／ヘプタン、２８０nm、フロー１．０mL)により分離した。ピークＡ：保持時間５５．３３分 MS: m/e= 343.3 (M+H⁺). [α]_D= + 125.48 (c = 0.3539g/100mL))

実施例１６
６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
実施例２の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１００ｇ、０．３７mmol）を、エチル−２−ブロモプロピオナートの代わりに（２−ブロモエチル）−メチルエーテル（０．０５５mL、０．５９mmol）を使用して、標記化合物（０．０５２ｇ、４２％）に変換した。MS: m/e = 330.3 (M+H⁺).

実施例１７
３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオニトリル
実施例２の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１００ｇ、０．３７mmol）を、エチル−２−ブロモ−プロピオナートの代わりに３−ブロモプロピオニトリル（０．０７９mL、０．５９mmol）を使用して、標記化合物（０．０４８ｇ、４０％）に変換した MS: m/e= 325.4 (M+H⁺).

実施例１８
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド
実施例６の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸（０．２００ｇ、０．６０７mmol）（実施例１０ｃ）を、標記化合物（０．１４０ｇ、７０％）に変換した。MS: m/e= 329.4 (M+H⁺).

実施例１９
３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例２の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０．１００ｇ、０．３７mmol）を、エチル−２−ブロモ−プロピオナートの代わりにエチル−３−ブロモ−プロピオナート（０．０７５mL、０．５９mmol）を使用して、標記化合物（０．０４５ｇ、３３％）に変換した。MS: m/e= 372.3 (M+H⁺).

ｂ）３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸
実施例３の記載と同様にして、３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（０．０４０ｇ、０．１０８mmol）を、標記化合物（０．０３３ｇ、８９％）に変換した。MS: m/e = 342.1 (M-H⁺).

ｃ）３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例６の記載と同様にして、３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸（０．０３０ｇ、０．０８７mmol）を、標記化合物（０．０２４ｇ、８０％）に変換した。MS: m/e= 343.3 (M+H⁺).

実施例２０
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
３−ヒドロキシフェニル酢酸（１１１ｇ、７３５．８４mmol）をアルゴン下、メタノール１０００mLに溶解し、次に硫酸（３１．５mL、５８８．６mmol）を加えた。褐色の混合物をこの温度（７０℃）で３時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、次に０℃に冷却した。水２５０mL及びＮａＨＣＯ₃ ７０ｇを、ｐＨが約７になるまで撹拌しながら加えた。水２５０mLを加え、酢酸エチル５００mLを加えた。撹拌を２０分間続けた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル２５０mLで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、褐色を帯びた油状物（１１８ｇ、９７％）を得て、それをポンプで乾燥させた。MS: m/e= 165 (M-H⁺).

ｂ）〔３−（４−フロオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルエステル
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５７ｇ、６１０．１mmol）をアルゴン下、アセトン５１０mLに溶解し、次に炭酸カリウム（１０９．６ｇ、７９３．２３mmol）を、１０分後に、４−フルオロベンジルブロミド（７８．９mL、６４０．６mmol）を加えた。無色の混合物をこの温度（５０℃）で４８時間加熱還流し、次に室温に冷却した。反応をフィルタ漏斗で濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、油状物を得て、それをジクロロメタン１７０mL及び飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液２００mLに溶解した。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、褐色を帯びた油状物（１６０ｇ、９６％）を得て、それをポンプで乾燥させた。MS: m/e= 275 (M+H⁺).

ｃ）〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸メチルエステル
〔３−（４−フロオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルエステル（１５７．４ｇ、５７２mmol、１．０）をアルゴン下、酢酸１．５７Ｌに溶解し、次にヨウ素（１４５．２ｇ、５７２．４mmol）及び酢酸銀（９５．５ｇ、５７２．４５mmol）を少量ずつ加え、反応を室温で一晩撹拌した。反応中に形成されたヨウ化銀を濾過により除去して、酢酸で洗浄した。濾液を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、溶液を、水、飽和ブライン、２M ＮａＯＨ溶液並びに飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、粘性の油状物を得て、それを結晶化させた（２０９．７ｇ、９２％）。MS: m/e= 399 (M-H⁺).

ｄ）〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド
〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸メチルエステル（１２．６ｇ、３１．４mmol）をアルゴン下、ジクロロメタン１２６mLに溶解し、次に−７８℃で水素化イソブチルアルミニウム（２９．１mL、３４．８mmol）を滴加した。反応混合物を、ＴＬＣが反応の終了を示すまで、−７８℃で６時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、反応混合物を室温になるようにした。ジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、アルデヒド（１２ｇ、１００％）を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。

ｅ)２（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝プロピオンアミド
電磁撹拌機を備えた５００mL丸底フラスコに、不活性ガス供給Ｈ-Ｄ-アラニン-ＮＨ₂ＨＣｌ（４．４９ｇ、３６．１mmol）をアルゴン下、メタノール１７５mLに溶解し、次にモレキュラーシーブ（０．４ｎM）１２ｇを、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６５ｇ、２６．２５mmol）を加えた。無色の混合物を２０分間撹拌し、〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（１２．１ｇ、３２．８mmol）の溶液を、メタノール１７５mLに加えた。明黄色の反応を室温で一晩撹拌した。濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体を得て、それをヘキサン／酢酸エチル１／１及びＭｅＣｌ₂／ＭｅＯＨ９／１を溶離剤として使用するシリカゲルカラムにより精製し、純粋な白色の固体を２つ画分（７．２５ｇ、５０％）及び他に幾分不純な化合物１ｇを得て、それを酢酸エチルを使用して結晶化させて、白色の固体５５０mgを得た（総計７．８ｇ、収率５５％）。MS: m/e= 443.2(M+H⁺).

ｆ）２（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
オートクレーブにアルゴンフロー下、２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−プロピオンアミド（７．２５ｇ、１６．３mmol）、トリエチルアミン（４．５７mL、３２．７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（１１５．１mg、０．１６４mmol）を、酢酸エチル１００mLの補助剤と共に装填した。次にオートクレーブを密封し、ゆっくりと撹拌しながら（１５０rpm）２回排気して０．２barとし、アルゴン８barで加圧し、次に一酸化炭素２０barで３回加圧し、ガス抜きし、最後に一酸化炭素６０barで加圧した。反応混合物を撹拌し（５００rpm）、１０５℃で加熱し、カルボニル化を一定総圧力６０barで２２時間実施した。冷却後、オートクレーブをガス抜きし、ＣＯ雰囲気を排気によって約０．２barへ交換し、アルゴン８barを４回加圧した。得られた明澄な溶液を、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を加え、水相を酢酸エチルを用いて分液漏斗に抽出し、次に合わせた有機相を脱イオン水２５０mLで洗浄し、ロータリーエバポレーターで総重量５．１ｇに還元した。酢酸エチル／Ｅｔ₂Ｏ〜３／１の４mLから再結晶化し、その後、酢酸エチル４mLを用いて白色の固体４．２８ｇ、７６％を得た。MS: m/e= 343.2 (M+H⁺).
[α] _D = + 141.3 (c = 0.1.0941g/100mL) (CH₂Cl₂)

実施例２１
２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）２（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝プロピオンアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（５００mg、４２％）を、メタノール３０mL中のH−Ｌ−アラニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（０．３７０ｇ、２．９mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３６mg、２．１６mmol）並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（１ｇ、２．７mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 443.2 (M+H⁺).

ｂ）２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（２５０mg、６５％）を、酢酸エチル５mL中の２（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−プロピオンアミド（５００mg、１．１３mmol）、トリエチルアミン（０．２２９mL、２．２６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（７９mg、０．１１３mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 343.2 (M+H⁺).
[α] _D=-145.01 (c = 0.1.0482g/100mL) (CH₂Cl₂)

実施例２２
２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド

ａ）２（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（８８０mg、７１．７％）を、メタノール３１mL中のＬ−セリンアミド塩酸（４１７mg、２．９mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３６mg、２．１６mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（１ｇ、２．７mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 459.2 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（３７mg、３２％）を、酢酸エチル５mL中の２（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（１５０mg、０．３２７mmol）、トリエチルアミン（０．０９１mL、０．６５５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（３．５mg、０．００５mmol）の混合物から調製した。
MS: m/e= 359.2 (M+H⁺).

実施例２３
２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−４−メチルスルファニル−ブチルアミド

ａ）２（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−４−メチルスルファニル−ブチルアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（６４８mg、４８％）を、メタノール３１mL中のＨ−メチオニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（５４８．３mg、２．９７mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３６mg、２．１６mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（１ｇ、２．７mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 503.2 (M+H⁺)

ｂ）２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−４−メチルスルファニル−ブチルアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（１００mg、７６％）を、酢酸エチル５mL中の２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−４−メチルスルファニル−ブチルアミド（１６４mg、０．３２７mmol）、トリエチルアミン（０．０９１mL、０．６５５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（３．５mg、０．００５mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 403.4 (M+H⁺).

実施例２４
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド

ａ）２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（１１８mg、４０％）を、メタノール７mL中のＤ（＋）セリンアミド塩酸塩（１００mg、０．７１mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．６mg、０．５２mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（２４０mg、０．６４８mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 459.4 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（３０mg、３４％）を、酢酸エチル４．５mL中の２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝３−ヒドロキシ−プロピオンアミド（１１５mg、０．２５１mmol）、トリエチルアミン（０．０７０mL、０．５０２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（３．５mg、０．００５mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 359.2 (M+H⁺).

実施例２５
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−４−メチル−ペンタン酸アミド

ａ）２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（３７３mg、７７％）を、メタノール１２mL中のＬ−ロイシンアミド塩酸塩（１８８mg、１．１３mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５１．６mg、０．８２１mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（３８０mg、１．０３mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 485.2 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−４−メチル−ペンタン酸アミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（１２０mg、４１％）を、酢酸エチル７mL中の２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸アミド（３７０mg、０．７６４mmol）、トリエチルアミン（０．２１３mL、１．５３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（５．４mg、０．００８mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 385.3 (M+H⁺).

実施例２６
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−ブチルアミド

ａ）２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−ブチルアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（２８０mg、２２％）を、メタノール３１mL中のＬアミノブチルアミドＨＣｌ（４１１mg、２．９７mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３６mg、２．１６mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（１ｇ、２．７mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 457.3 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−ブチルアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（５０mg、４８％）を、酢酸エチル２．５mL中の２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−ブチルアミド（１３８mg、０．２９３mmol）、トリエチルアミン（０．０８２mL、０．５８６mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムIIクロリド（４．１mg、０．００５９mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 357.2 (M+H⁺).

実施例２７
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド

ａ）２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（２９３mg、５６．５％）を、メタノール１１．５mL中のＨ−フェニルアラニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（２２０．６mg、１．１mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０．３mg、０．８mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（３７０mg、１．０mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 519.3 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（７２mg、３２％）を、酢酸エチル１０mL中の２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド（２８０mg、０．５４０mmol）、トリエチルアミン（０．１０９mL、１．０８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（８．１mg、０．０１２mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 419.3 (M+H⁺).

実施例２８
２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−メチル−ブチルアミド

ａ）２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−３−メチル−ブチルアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（３３２mg、７１％）を、メタノール１２mL中のＨ−バリン−ＮＨ₂ＨＣｌ（１７２．３mg、１．１２mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２mg、０．８２１mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（３８０ｇ^sic）、１．０３mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 471.0 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−メチル−ブチルアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（２１０mg、８１％）を、酢酸エチル７mL中の２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−３−メチル−ブチルアミド（３３０mg、０．７０２mmol）、トリエチルアミン（０．１４２mL、１．４０３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（５mg、０．００７mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 371. 3 (M+H⁺).

実施例２９
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド

ａ）２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例２０ｅの記載と同様にして、標記化合物（１７１mg、３３．５％）を、メタノール１１．５mL中のＬ−フェニルアラニンアミド（１８０mg、１．１mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０．３mg、０．８mmol）、並びに〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセトアルデヒド（３７０mg、１．０mmol）の溶液の混合物から調製した。MS: m/e= 519.2 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−フェニル−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（４３mg、３１％）を、酢酸エチル７mL中の２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−エチルアミノ｝−３−フェニル−プロピオンアミド（１７５mg、０．３３８mmol）、トリエチルアミン（０．０６８mL、０．６７５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（５．１mg、０．００７mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 419.3 (M+H⁺).

実施例３０
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−イソブチルアミド

ａ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル（実施例１０ｂ、３６５mg、０．９８３mmol）をＴＨＦ（３．５mL）に溶解し、−７８℃でカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．８mL、３．９mmol）を、１５分後にヨウ化メチル（０．３６８mL、５．８９mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。塩化アンモニウムを加え、反応をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製して、生成物２８８mg（７６％）を得た。MS: m/e = 386.2 (M+H⁺).

ｂ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−２−メチル−プロピオン酸
水とジオキサン（１：１ｖ：ｖ、５mL）中の２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２２０mg、０．５７１mmol）と水酸化リチウム（２７４mg、１１．４１mmol）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、混合物を０．１N ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、白色の固体（１９６ｇ^sic)、９６％）を得た。MS:m/e = 356.1 (M-H⁺).

ｃ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−イソブチルアミド
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（６mL）中の２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−２−メチル−プロピオン酸（１７５mg、０．４９０mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ、３８２mg、０．７３５mmol）並びにブタノール（９９．３mg、０．７３５mmol）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。塩化アンモニウム（５２．４mg、０．９７９mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を１０％炭酸水素ナトリウム及び０．１M ＨＣｌで順次洗浄した。溶媒を乾燥させ、蒸発させて固体を得て、それを酢酸エチルとエーテルで再結晶化した（１２０mg、６９％）。MS: m/e = 357.2 (M+H⁺).

実施例３１
２−〔６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド（実施例１０）（３ｇ、８．７６mmol）を無水エタノール（１５０mL）に溶解し、アルゴンフロー下で１０％パラジウム担持炭（９３mg、０．０８７６mmol）を加えた。アルゴンを排気し、水素に取り替えた。反応混合物を一晩撹拌し、水素を排気しアルゴンに取り替えた後、システムを開放し、反応を濾過してパラジウムを除去し、濃縮した。濃縮した後、化合物を白色の固体（２．１７ｇ、１００％）として得た。MS:m/e = 232.8(M-H⁺).

２−〔６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（５０mg、０．２１３mmol）を無水アセトン（１mL）に溶解し、炭酸カリウム（３８．３mg、０．２７６mmol）を、続いて２−フルオロベンジルブロミド（４２．３６mg、０．２２４mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌した。水を加え沈殿物が現れた。沈殿物を濾過し、標記化合物を白色の固体（５８mg、７９％）として得た。MS: m/e = 343.2 (M+H⁺).

実施例３２
２−〔６−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（５０mg、０．２１３mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりにエチル−３−クロロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（４１mg、５４％）に変換した。MS:m/e = 359.1 (M+H⁺).

実施例３３
２（Ｒ）−〔６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド
実施例３１ａの記載と同様にして、２（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド（１．５４ｇ、４．４９mmol）を、標記化合物（０．８９４ｇ、８４％）に変換した。MS: m/e = 232.8 (M-H⁺).

ｂ）２（Ｒ）−〔６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、０．１７１mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（４０mg、６５％）に変換した。MS: m/e = 361.3 (M+H⁺).

実施例３４
２（Ｒ）−〔６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、０．１７１mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドを用いて、標記化合物（４９mg、８３％）に変換した。MS: m/e = 343.2 (M+H⁺).

実施例３５
２（Ｒ）−〔６−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、０．１７１mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，３−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（４０mg、６５％）に変換した。MS: m/e = 361.2 (M+H⁺).

実施例３６
２（Ｒ）−〔６−（２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、０．１７１mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに２，６−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（２０mg、３３％）に変換した。MS: m/e = 361.3 (M+H⁺).

実施例３７
２（Ｒ）−〔６−（３−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、０．１７１mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりにα−ブロモ−ｍ−トルオールニトリルを使用して、標記化合物（５０mg、８４％）に変換した。MS: m/e = 350.3 (M+H⁺).

実施例３８
２（Ｒ）−〔６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（８０mg、０．３４２mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（９０mg、７３％）に変換した。MS: m/e = 361.3 (M+H⁺).

実施例３９
２（Ｒ）−〔６−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、０．１７１mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３，５−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（５３mg、８６％）に変換した。MS: m/e = 361.2 (M+H⁺).

実施例４０
２（Ｒ）−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｒ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（８０mg、０．３４２mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（９７mg、８３％）に変換した。MS: m/e = 343.2 (M+H⁺).

実施例４１
２（Ｓ）−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）２（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド
実施例３１ａの記載と同様にして、２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド（２００mg、０．５８４mmol）を、標記化合物（０．１３０mg、１００％）に変換した。MS: m/e = 235.3 (M-H⁺).

ｂ）２（Ｓ）−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（４５mg、０．１９２mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３−フルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（６６mg、１００％）に変換した。MS: m/e = 343.2 (M+H⁺).

実施例４２
２（Ｓ）−〔６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例３１ｂの記載と同様にして、２（Ｓ）−（６−ヒドロキシ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピオンアミド（２７mg、０．１１５mmol）を、２−フルオロベンジルブロミドの代わりに３，４−ジフルオロベンジルブロミドを使用して、標記化合物（２０mg、４８％）に変換した。MS: m/e = 361.3 (M+H⁺).

実施例４３
６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
テトラヒドロフラン（２４mL）中の６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．２ｇ、４．４２３mmol）と水素化アルミニウムリチウム（０．３３７ｇ、８．８４mmol）の混合物を、６０℃に８時間加熱した。水及び１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、油状物（１．１４ｇ、９９％）を得た。MS: m/e = 258.0 (M+H⁺).

実施例４４
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
アセトン中の６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．２００ｇ、０．７８mmol）及び炭酸カリウム（０．２１５mg、１．５６mmol）の混合物に、２−ブロモ−プロピオンアミド（０．１４２mg、０．９３６mmol）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、濾過し蒸発させた後、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ３：２ｖ：ｖ）により精製して、標記化合物を白色の固体（０．１８９ｇ、７４％）として得た。MS: m/e = 329.3 (M+H⁺).

実施例４５
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸エチルエステル
実施例４４の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．３００ｇ、１．１６mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりにエチル−２−ブロモプロピオナート（０．１８２mL、１．３９mmol）を使用して、標記化合物（０．３３８g、８１％）に変換した。MS: m/e = 358.3 (M+H⁺).

実施例４６
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド

ａ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例４３の記載と同様にして、標記化合物（１．８６ｇ、９８％）を、テトラヒドロフラン中の６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２ｇ、７．３７mmol）と水素化アルミニウムリチウム（０．５５９ｇ、１４．７４mmol）の混合物から調製した。MS:m/e = 258.0 (M+H⁺)

ｂ）２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．３００ｇ、１．１６mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに２−ブロモアセトアミド（０．１９１mg、１．３９mmol）を使用して、標記化合物（０．３３８g、８１％）に変換した。MS: m/e= 315.3 (M+H⁺).

実施例４７
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド
実施例４４の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．３００ｇ、１．１６mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに２−ブロモアセトアミド（０．１９１mg、１．３９mmol）を使用して、標記化合物（０．２１８g、６０％）に変換した。MS: m/e= 315.3 (M+H⁺).

実施例４８
３−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに３−ブロモ−プロピオンアミド（０．０７１ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０９９g、７７％）に変換した。MS: m/e= 329.4 (M+H⁺).

実施例４９
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．２００ｇ、０．７８mmol）を、２−ブロモプロピオンアミド（０．１４２ｇ、０．９３mmol）を使用して、標記化合物（０．１７０g、６７％）に変換した。MS: m/e= 329.3 (M+H⁺).

実施例５０
３−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例４４の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに３−ブロモプロピオンアミド（０．０７１ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０８９g、７０％）に変換した。MS: m/e= 329.3 (M+H⁺).

実施例５１
２−（２−エトキシ−エチル）−６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例４４の記載と同様にして、６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに２−ブロモエチルエチルエーテル（０．０７２ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０７５g、５９％）に変換した。MS: m/e= 330.4 (M+H⁺).

実施例５２
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（２−メトキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０４４mL、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０５４g、４４％）に変換した。MS: m/e= 316.3 (M+H⁺).

実施例５３
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに１−ブロモ−４，４，４−トリフルオロブタン（０．０８９ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０６５g、４６％）に変換した。MS: m/e=368.3 (M+H⁺).

実施例５４
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに臭化テトラヒドロフルフリル（０．０７７ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０２９g、２２％）に変換した。MS: m/e= 342.3 (M+H⁺).

実施例５５
２−（２−エトキシ−エチル）−６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
実施例４４の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりに２−ブロモエチルエチルエーテル（０．０７２ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０４８g、３９％）に変換した。MS: m/e= 330.6 (M+H⁺).

実施例５６
３−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−２−Ｓ−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例２１の記載と同様にして、６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（０．１００ｇ、０．３９mmol）を、２−ブロモプロピオンアミドの代わりにメチル（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロピオナート（０．０８４ｇ、０．４７mmol）を使用して、標記化合物（０．０２２g、６％）に変換した。MS: m/e= 358.3 (M+H⁺).

実施例５７
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１,３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸
水とＴＨＦ（１：１ｖ：ｖ、４０mL）中の〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸メチルエステル（実施例２０ｃ、３ｇ、７．４９mmol）と水酸化リチウム（２１５mg、８．９９mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物を０．１N ＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、白色の固体（２．９ｇ、１００％）を得た。MS: m/e = 384.9 (M-H⁺).

ｂ）２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−プロピオンアミド
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（２mL）中の〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸（３００mg、０．７７７mmol）と１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（１３８mg、０．８５５mmol）の混合物を、５０℃で０．５時間撹拌した。Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（１４５mg、１．１６mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。水を加え、生成物が沈澱した。固体を濾過した（３１７mg、８９．５％）。MS: m/e = 457.3 (M+H⁺).

ｃ）２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１,３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（１０mg、２５％）を、酢酸エチル１mL中の２−（Ｒ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−プロピオンアミド（５０mg、０．１０９mmol）、トリエチルアミン（０．０３０mL、０．２１８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（１．５mg、０．００２２mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 357.2 (M+H⁺).

実施例５８
２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１,３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−プロピオンアミド
Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（２mL）中の〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−酢酸（実施例４５ａ、３５５mg、０．９１９mmol）と１，１′−カルボニル−ジイミダゾール（１６４mg、１．０１mmol）の混合物を、５０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ−Ｌ−アラニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（１４５mg、１．１６mmol）を加え、混合物を５０℃で一晩撹拌した。水を加え、生成物が沈澱した。固体を濾過した（３６８mg、８８％）。MS:m/e = 457.2 (M+H⁺).

ｂ）２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例２０ｆの記載と同様にして、標記化合物（４３mg、１０％）を、酢酸エチル１０mL中の２−（Ｓ）−｛２−〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヨード−フェニル〕−アセチルアミノ｝−プロピオンアミド（５５５mg、１．２２mmol）、トリエチルアミン（０．３８３mL、２．４３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩクロリド（１７mg、０．０２４４mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 357.1 (M+H⁺).

実施例５９
２（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−インダン−１−オン
５−ヒドロキシ−１−インダンノン（２０ｇ、１３４．９mmol）を、無水のＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド（１２０mL）に溶解し、４−フルオロベンジルブロミド（１８．２mL、１４８．４mmol）を、続いて無水炭酸カリウム（２４．２ｇ、１７５．４mmol）を加え、混合物を１１０℃に１２時間撹拌した。水を加え、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた（３４．６ｇ、１００％）。MS: m/e = 256.1 (M⁺).

ｂ）５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−インダン−１，２−ジオン−２−オキシム
亜硝酸イソアミル（４．０５mL、２９．２mmol）を、メチルセルロース（２１０mL）及びＨＣｌ（濃）（１５．６mL、１８７mmol）中の５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−インダン−１−オン（１５ｇ、５８．５mmol）の懸濁液に加えた。数（約１０）分後、固体が現れ、のもう一つの部分の亜硝酸イソアミル（４．０５mL、２９．２mol^sic)）を加えた。混合物を更に３０分間撹拌し、氷水に注ぎ、生成物を濾過し、水で充分に洗浄し、ＥｔＯＨで希釈し、ポンプで乾燥させた（１５．２ｇ、９１％）。MS: m/e= 284.1 (M-H).

ｃ）２−カルボキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸
５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−インダン−１，２−ジオン−２−オキシム（６ｇ、２２．２mmol）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（６０mL、１５５．８mmol）に溶解した。混合物を６０℃で加熱し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１．２４ｇ、１１１．４mmol）を１時間の間にゆっくりと加えた。反応混合物を４時間還流した。反応を濃ＨＣｌで酸性化して、沈殿物を濾過し、ポンプで乾燥させた（４．４２ｇ、６５％）。MS: m/e = 303.0 (M-H).

ｄ）６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソクロマン−１，３−ジオン
２−カルボキシメチル−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−安息香酸（３．４ｇ、１１．１mmol）を、塩化アセチル（２３．８mL、３３．５mmol）に懸濁し、４時間還流した。次に明褐色の沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄した。母液を濃縮し、冷ジエチルエーテルに懸濁し、化合物の残りを再び濾過した（２．８５ｇ、９０％）。MS: m/e = 286.1 (M⁺).

ｅ）４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メトキシカルボニルメチル−安息香酸
６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−イソクロマン−１，３−ジオン（１．３ｇ、４．５mmol）をメタノール（１０mL）に溶解し、密閉管中で９０℃に加熱した。２時間後、沈殿物を濾過した（１．２ｇ、８３％）。MS: m/e = 316.7 (M-H).

ｆ）〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル〕−酢酸メチルエステル
４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−メトキシカルボニルメチル−安息香酸（１．１５ｇ、３．６mmol）をＴＨＦ（２８mL）に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．６９mL、７．２６mmol）を０℃で加えた。反応を室温で２時間撹拌し、更なるボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．６９mL、７．２６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。メタノールを大変ゆっくりと加え、混合物を２０分間撹拌した。濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体を得て、それをヘキサン／酢酸エチル３／１〜１／２を溶離剤として用いるシリカゲルカラムに付して精製した。MS: m/e = 304 (M⁺).

ｇ）〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ホルミル−フェニル〕−酢酸メチルエステル
〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル〕−酢酸メチルエステル（０．８５０ｇ、２．７９mmol）をＣＨＣｌ₃（２５mL）に溶解し、ＭｎＯ₂（２．１５ｇ、２２．３４mmol）を加え、混合物を２時間還流し、更なるＭｎＯ₂（０．２７０ｇ、２．７９mmol）を加え、混合物を再び３０分間還流した。濾過し、クロロホルムを蒸発させて、アルデヒド（０．７４６ｇ、８５％）を得て、それを精製しないで次の工程に使用した。MS:m/e = 304 (M⁺).

ｈ）〔２−〔１（Ｓ）−カルバモイル−エチルアミノ）−メチル〕−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルエステル
Ｈ−Ｌ−アラニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（０．２２２ｇ、１．７８mmol）をアルゴン下でメタノール３mLに溶解し、次にモレキュラーシーブ（０．４nM）０．５００ｇを、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１９mmol）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ホルミル−フェニル〕−酢酸メチルエステル（０．４５０ｇ、１．４８mmol）の溶液をメタノール３mLに加えた。明黄色の反応を室温で一晩撹拌した。濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、固体を得て、それをヘキサン／酢酸エチル１／１及びＭｅＣｌ₂／ＭｅＯＨ９／１を溶離剤として用いるシリカゲルカラムに付して精製し、白色の固体（０．１６０ｇ、２９％）を得た。MS: m/e= 375.4 (M+H⁺).

ｉ）２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
〔２−〔（１（Ｓ）−カルバモイル−エチルアミノ）−メチル〕−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルエステル（０．１５０ｇ、０．４０１mmol）を１４０℃でトルエンに還流し、Deam-Starkトラップで反応中に形成されたメタノールを除去した。５時間後、生成物を得た。トルエンを蒸発により除去して、化合物をエーテル（０．１１５ｇ、８４％）中で結晶化した。MS: m/e= 343.4 (M+H⁺).

実施例６０
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド

ａ）〔２−〔（１−（Ｒ）−カルバモイル−エチルアミノ）−メチル〕−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルエステル
実施例５９ｈの記載と同様にして、標記化合物（２４９mg、３０％）を、メタノール５mL中の〔５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−２−ホルミル−フェニル〕−酢酸メチルエステル（６８０mg、２．２５mmol）、Ｈ−Ｄ−アラニン−ＮＨ₂ＨＣｌ（０．３５４ｇ、２．８mmol）、モレキュラーシーブ（０．４nM）５００mg、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１３ｇ、１．８mmol）の混合物から調製した。MS: m/e= 375.4 (M+H⁺).

ｂ）２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
実施例５９ｉの記載と同様にして、標記化合物（０．１５８ｇ、７４％）を、〔２−〔（１−（Ｒ）−カルバモイル−エチルアミノ）−メチル〕−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル〕−酢酸メチルエステルから調製した。MS: m/e= 343.4 (M+H⁺).

例Ａ
下記の組成の錠剤を、従来の方法で製造した：
mg／錠剤
活性成分１００
粉末ラクトース９５
白色トウモロコシデンプン３５
ポリビニルピロリドン８
カルボキシメチルデンプンナトリウム１０
ステアリン酸マグネシウム２
錠剤重量２５０

例Ｂ
下記の組成の錠剤を、従来の方法で製造した：
mg／錠剤
活性成分２００
粉末ラクトース１００
白色トウモロコシデンプン６４
ポリビニルピロリドン１２
カルボキシメチルデンプンナトリウム２０
ステアリン酸マグネシウム４
錠剤重量４００

例Ｃ
下記の組成のカプセル剤を、従来の方法で製造した：
mg／カプセル
活性成分５０
結晶質ラクトース６０
微晶質セルロース３４
タルク５
ステアリン酸マグネシウム１
カプセル充填重量１５０

適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。

例Ｄ
注射剤は下記の成分を有することができ、通常の方法で製造された。
活性物質１．０mg
１N ＨＣｌ２０．０μｌ
酢酸０．５mg
ＮａＣｌ８．０mg
フェノール１０．０mg
１N ＮａＯＨｐＨ５にするのに充分な量
Ｈ₂Ｏ全量を１mLにするのに充分な量

Claims

一般式Ｉ：

〔式中、
Ｙは、＞Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ₂−であり；
Ｚは、＞Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ₂−であり；
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ ⁶ Ｒ ⁷であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される〕で示される化合物（但し、３−〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−ヘプタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−オクタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−ノナン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び
〔６−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは除く）、又は
それらの薬学的に許容されうる塩。
Ｙが、＞Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ₂−であり；
Ｚが、＞Ｃ＝Ｏ又は−ＣＨ₂−であり；
Ｒ¹が、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ ⁶ Ｒ ⁷であり；
Ｒ⁴は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁵は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²が、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は
それらの薬学的に許容されうる塩。
Ｙ又はＺの少なくとも１つが＞Ｃ＝Ｏである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
Ｒ⁴又はＲ⁵がＣ₁〜Ｃ₆−アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
式Ｉ−Ａ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ ⁶ Ｒ ⁷であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及びハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される〕を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は
それらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹が、式aで示される基であり、そしてＲ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ又は−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり；ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ⁸が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが、０、１又は２であり、そしてｐが、１又は２である、請求項５記載の式Ｉ−Ａの化合物。
Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２である、請求項６記載の式Ｉ−Ａの化合物。
化合物が、下記：
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド、
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−〔６−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉ−Ａの化合物。
鏡像異性体が、下記：
２−（Ｒ）−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド、及び
２−（Ｒ）−〔６−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項７記載の式Ｉ−Ａの化合物の鏡像異性体。
式Ｉ−Ｂ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ ⁶ Ｒ ⁷であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及びハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される〕を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は
それらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹が、式aで示される基であり、そしてＲ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸又は−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニルであり；ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、Ｒ⁸が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、ｎが、０、１又は２であり、そしてｐが、１又は２である、請求項１０記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２である、請求項１１記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
化合物が、下記：
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド、
２−〔６−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−アセトアミド、及び
２−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１２記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸であり、ここで、Ｒ⁸が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｐが、１又は２である、請求項１１記載の式Ｉ−Ｂの化合物。
式Ｉ−Ｃ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ ⁶ Ｒ ⁷であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及びハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される〕を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は
それらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２である、請求項１５記載の式Ｉ−Ｃの化合物。
化合物が、下記：
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１６記載の式Ｉ−Ｃの化合物。
式Ｉ−Ｄ：

〔式中、
Ｒ¹は、水素又は式ａ：

（式中、
Ｒ³は、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁸；−ＣＨＲ⁹−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＮ；
−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷；
−（ＣＨ₂）_n−ＣＦ₃；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＲ⁹；
−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_n−テトラヒドロフラニル；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸；
−（ＣＨ₂）_p−ＳＯ−Ｒ⁹；又は
−（ＣＨ₂）_n−ＣＳ−ＮＲ ⁶ Ｒ ⁷であり；
Ｒ⁴は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−（ＣＨ₂）_p−ＯＲ⁸、−（ＣＨ₂）_p−ＳＲ⁸又はベンジルであり；
Ｒ⁶及びＲ⁷は、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁸は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、０、１又は２であり；そして
ｐは、１又は２である）で示される基であり；
Ｒ²は、ハロゲン、ハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はハロゲン−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルコキシからそれぞれ独立して選択される〕を有する、請求項１記載の式Ｉの化合物、又は
それらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ³が、−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり、ここで、Ｒ⁶及びＲ⁷が、互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルであり、そしてｎが、０、１又は２である、請求項１８記載の式Ｉ−Ｄの化合物。
化合物が、下記：
２−（Ｓ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド、及び
２−（Ｒ）−〔６−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル〕−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１９記載の式Ｉ−Ｄの化合物。
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
式ＩＩ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ ² 及びｍは前記と同義である）の化合物と反応させ、式Ｉ−Ａ₁：

の化合物を得、この化合物を式ＩＶ：

（式中、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は前記と同義である）の化合物と反応させ、式Ｉ−Ａ₂：

の化合物を得、そして
所望により、式Ｉ−Ａ₂の化合物におけるＲ³の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
式Ｉ−Ａ₁：

（式中、Ｒ ² 及びｍは前記と同義である）の化合物を還元して、式Ｉ−Ｂ₁：

の化合物を得、この化合物を式ＩＶ：

（式中、Ｒ ³ 、Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｂ₂：

の化合物を得、そして
所望により、式Ｉ−Ｂ₂の化合物におけるＲ³の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
式Ｖ：

の化合物を式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ² 及びｍは前記と同義である）の化合物と反応させて、式ＶＩ：

の化合物を得、この化合物を式ＶＩＩ：
Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹ ＶＩＩ
（式中、Ｒ¹は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｃ：

の化合物を得、そして
所望により、式Ｉ−Ｃの化合物におけるＲ¹の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望により、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
式ＩＸ：

（式中、Ｒ ² 及びｍは前記と同義である）の化合物を酸化して、式ＩＸａ：

で示される対応するアルデヒドにし、この化合物を、還元剤の存在下、式ＶＩＩ：
Ｈ₂Ｎ−Ｒ¹ ＶＩＩ
（式中、Ｒ¹は前記と同義である）の化合物と反応させて、式Ｉ−Ｄ：

の化合物を得、そして
所望により、式Ｉ−Ｄの化合物におけるＲ¹の官能基を別の官能基に変換すること、そして
所望であれば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること
を含む方法。
請求項１記載の式Ｉの化合物の鏡像異性体の製造方法であって、
式Ｘ：

（式中、Ｒ² 及びｍは前記と同義であり、そしてＲ¹⁰は、水素又はヒドロキシである）の化合物を式ＸＩ：

（式中、ｎ、Ｒ⁴及びＲ⁵は前記と同義である）で示される光学的に活性なアミノ誘導体と反応させ、そして還元して式ＸＩＩ：

（式中、Ｒ¹¹は、水素又はオキソである）の化合物を得、それを一酸化炭素と、加圧下、パラジウム（II）塩の存在下で反応させて、式Ｉ−ＡＣ₃：

（式中、Ｒ¹¹は、水素又はオキソである）の化合物を得ること
を含む方法。
請求項２１〜２５のいずれか１項記載の方法で製造される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の１種以上と薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療及び予防用医薬。
請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物の１種以上と薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する、アルツハイマー病及び老年性痴呆の治療及び予防用医薬。
疾患の治療又は予防用の、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療及び予防用医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容されうる塩の使用。
疾患がアルツハイマー病又は老年性痴呆である、請求項３０記載の使用。