CN1310890C - 异喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的异喹啉衍生物及其可药用盐，其中Y是＞C＝O或-CH2-，Z是＞C＝O或-CH2-，并且R1、R2和m如说明书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物、它们的制备方法及其在制备用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有益的疾病的药物中的用途。

Description

异喹啉衍生物
本发明涉及通式I的异喹啉衍生物及其可药用盐
Figure C0380937600161
其中
Y是＞C＝O或-CH2-；
Z是＞C＝O或-CH2-；
R1是氢；或者是下式的基团
Figure C0380937600162
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
  -(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
  -(CH2)n-CN；
  -(CH2)p-OR8；
  -(CH2)n-NR6R7、
  -(CH2)n-CF3；
  -(CH2)n-NH-COR9；
  -(CH2)n-NH-COOR8；
  -(CH2)n-四氢呋喃基；
  -(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
现已发现，通式I的化合物是选择性的单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及许多胺异生素的氧化脱氨基作用的含黄素酶。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1988，85，4934-4938)并且在组织分布、结构和底物特异性上有所差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和性；而MAO-B的天然底物为苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被认为通过这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多种组织内，包括脑(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B活性似乎随年龄而增高。这种增高归因于与老化有关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者的脑内MAO-B活性明显增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而论，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨基作用产生NH3、醛和H2O2，它们是具有确定或潜在毒性的试剂，人们提出了选择性MAO-B抑制剂在治疗痴呆和帕金森氏病中的用途的理论。对MAO-B的抑制导致多巴胺的酶促灭活的减弱并由此延长多巴胺能神经元中神经递质的有效性。与老化和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程还可以归因于由于MAO活性降低和进而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。
由于以上提到的MAO-B在神经性疾病中的可能的作用，人们非常感兴趣的是获得有效和选择性的抑制剂，其能够控制这种酶促活性。在例如D.Bentue-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论了一些已知MAO-B抑制剂的药理学。不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要局限是必须注意饮食，这是因为当在饮食中摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，这些副作用对于可逆和选择性MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，需要具有高度选择性且没有对该酶选择性低的不可逆MAO抑制剂的典型副作用的MAO-B抑制剂。
本发明的目的是提供式I化合物及其可药用盐、作为药物活性物质的上述化合物及其生产方法。本发明还涉及含有本发明化合物的药物及其生产方法，以及该化合物在控制或预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病中的用途及其用于生产相应药物的用途。
本发明中使用的通用术语的下列定义无论该术语单独或结合出现时均适用。必须注意，说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个”、  “一种”和“该”均包括复数形式，除非文中另外清楚地指出。
本申请中使用的术语“C1-C6-烷基”(“低级烷基”)表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤代-(C1-C6)-烷基”或“卤代-(C1-C6)-烷氧基”分别是指在任意位点被一个或多个在此所述的卤素原子取代的在此所述的低级烷基或低级烷氧基。卤代烷基残基的实例包括但不限于，1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。“卤代烷氧基”包括三氟甲氧基。
“C1-C6-烷氧基”是指基团-O-R，其中R为在此定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
化合物的“可药用盐”是指药学上可接受的盐，它们通常是安全、无毒的并且没有生物学或其它方面的不良作用，并且具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。
所述的盐包括：
(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等的酸加成盐；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时生成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
应当理解所有可药用盐包括同一酸加成盐的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
“异构体”是分子式相同但是其原子结合的性质或顺序不同或者其原子的空间排列不同的化合物。其原子的空间排列不同的异构体称之为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”，或者有时称之为光学异构体。与4个不相同的取代基相连的碳原子称为“手性中心”。
“手性化合物”是指具有一个手性中心的化合物。它有两种手性相反的对映体形式并且可以以单个对映异构体或对映异构体的混合物的形式存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。当存在手性中心时，该立体异构体可以用手性中心的绝对构型(R或S)表征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。与考虑的手性中心相连的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则排序(Cahn等人，Angew.Chem.，1966， 78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(London)，1951，612；Cahn等人，Experientia，1956， 12，81；Cahn，J.，Chem.Educ.，1964， 41，116)。
“纯的”是指有至少约80mol％，更优选至少约90mol％，最优选至少约95mol％的所需对映异构体或立体异构体。
在本发明的化合物中，优选某些式I的化合物或其可药用盐。
优选其中Y或Z中至少有一个是＞C＝O的化合物。
也优选其中R4或R5是C1-C6烷基的式I化合物。特别优选R4或R5是甲基的那些化合物。
还优选如下式I化合物，其中R1是下式a的基团
其中R3、R4和R5具有本文前面给出的含义。
特别优选具有下式的式I化合物及其可药用盐
其中
R1是氢；或者是下式的基团
Figure C0380937600203
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7；
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2是卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
更优选如下式I-A的化合物：其中R1是式a的基团并且R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8；并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R8是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2并且p是1或2。这组式I-A的化合物中特别优选的是其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2的那些。
这些化合物的实例是如下：
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺，
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，
2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，
2-[6-(3，4-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，和
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
优选其中R4和R5具有不同含义的式I化合物。这些化合物具有一个手性中心，并且因此以外消旋形式或者两种对映异构体的形式存在。特别优选纯的对映异构体。
优选的化合物是其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，并且n是0、1或2的化合物。
以下化合物是其实例：
2-(R)-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺，和
2-(R)-[6-(2，6-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
还优选具有下式的式I化合物及其可药用盐
其中
R1是氢；或者是下式的基团
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7、
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2是卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
优选的式I-B化合物是如下化合物，其中，R1是式a的基团并且R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CF3、-(CH2)p-OR8和-(CH2)n-四氢呋喃基；并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R8是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2并且p是1或2。这组式I-B化合物中特别优选的是其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2的化合物。
以下是这些化合物的实例：
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺，
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺，和
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
另一组特别优选的式I-B化合物是其中R3是-(CH2)p-OR8，并且其中R8是C1-C6-烷基，p是1或2的化合物。
本发明还涉及具有下式的式I化合物及其可药用盐
其中
R1是氢；或者是下式的基团
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7；
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2是卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
更优选如下式I-C的化合物，其中，R1是式a的基团，R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8；并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R8是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2，p是1或2。这组式I-C的化合物中特别优选的是其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2的化合物。
其实例是如下化合物：
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，和
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
具有下式的式I化合物及其可药用盐也在本发明的范围内
Figure C0380937600251
其中
R1是氢；或者是下式的基团
Figure C0380937600261
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7、
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2是卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
更优选如下式I-D的化合物，其中R1是式a的基团，R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8；并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R8是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2并且p是1或2。这组式I-D的化合物中特别优选的是其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2的化合物。
例如，特别优选以下化合物：
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，和
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
通式I的化合物及其可药用盐可以通过如下步骤制备
a)将式II的化合物
Figure C0380937600271
与式III的化合物反应
Figure C0380937600272
其中R2如前所定义，获得式I-A1的化合物
Figure C0380937600273
并将该化合物与式IV的化合物反应
Figure C0380937600274
其中R3、R4和R5如前所定义，以获得下式I-A2的化合物
Figure C0380937600281
并且，如果需要的话，将式I-A2化合物中的R3的官能团转变成另一官能团，
并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐；或者
b)将下式I-A1的化合物还原
Figure C0380937600282
其中R2如前所定义，从而获得下式I-B1的化合物
并将该化合物与式IV的化合物反应
Figure C0380937600284
其中R3、R4和R5如前所定义，从而获得下式I-B2的化合物
Figure C0380937600285
并且，如果需要的话，将式I-B2化合物中的R3的官能团转变成另一官能团，
并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐。
此外，通式I的化合物及其可药用盐还可以通过下面的步骤制备：
将下式V的化合物
Figure C0380937600291
与下式III的化合物反应
Figure C0380937600292
其中R2如前所定义，以获得下式VI的化合物
并将该化合物与式VII的化合物反应
              H2N-R1  VII
其中R1如前所定义，从而获得下式I-C的化合物
并且，如果需要的话，将式I-C化合物中的R1的官能团转变成另一官能团，并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐。
通式I的化合物及其可药用盐也可以通过下面的步骤制备：
将式VIII的化合物
Figure C0380937600301
与式III的化合物反应
Figure C0380937600302
其中R2如前所定义，从而获得式IX的化合物
Figure C0380937600303
将该化合物在溴化之后与式VII的化合物反应
                  H2N-R1    VII
其中R1如前所定义，从而获得式I-D的化合物
Figure C0380937600304
并且，如果需要的话，将式I-D化合物中的R1的官能团转变成另一官能团，并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐。
或者，通式I的化合物及其可药用盐还可以通过如下方式制得：将下式IX的化合物
Figure C0380937600305
氧化成式IXa的相应的醛
Figure C0380937600311
并在还原剂的存在下将该化合物与式VII的化合物反应
             H2N-R1    VII
其中R1如前所定义，从而获得下式I-D的化合物
Figure C0380937600312
并且，如果需要的话，将式I-D化合物中的R1的官能团转变成另一官能团，并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐。
通式I的化合物也可以通过如下步骤立体选择性地制得：
将下式X的化合物
Figure C0380937600313
其中R2如前所定义并且R10是氢或羟基，与下式XI的光学活性的氨基衍生物反应
Figure C0380937600314
其中R4和R5如前所定义，并还原获得下式XII的化合物
Figure C0380937600321
其中R11是氢或氧代基团，将其在压力下，在钯(II)盐的存在下与一氧化碳反应获得下式I-AC3的化合物
其中R11是氢或氧代基团。
根据本发明，通式I-A的化合物可以通过在48％的氢溴酸中将式XIII的衍生物回流来制备，得到式II的化合物。其中R1是氢的式I-A1的衍生物6-苄氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮通过在碱例如碳酸钾的存在下与合适的苄基溴III偶联制得。该反应优选在90℃的温度下在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中进行。用氢化钠和式IV的亲电子试剂在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中处理得到式I-A2的化合物(方案1)。
                           方案1
通式XIII的化合物，可以通过将5-甲氧基-1-茚满酮XIV与叠氮化钠在苯中、在硫酸的存在下加热制得(方案2)。
                        方案2
式I-A5的化合物(其中R3是-(CH2)n-COOR8，其中R8代表氢)，可以通过将通式I-A4的衍生物与碱例如氢氧化锂在诸如四氢呋喃和水的溶剂混合物中反应制得(方案3)。
                        方案3
式I-A6的化合物(其中R3是-(CH2)n-CONR6R7)，可以通过将该相应的酸与通式VIII的胺反应制得。该酸用1，1′-羰基-二咪唑(CDI)在N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)和乙酸铵中活化，或者加入该胺(方案4)。
                        方案4
一些式I-A7的化合物(其中R3是-(CH2)p-OH)可以在四氢呋喃中用硼氢化锂将式I-A4的相应酯还原制得(方案5)。
                        方案5
式I-A8的化合物(其中R3是-(CH2)p-OR8，其中R8代表C1-C6-烷基)，可以在烷基化剂，例如R8Br的存在下，用氢化钠将相应的醇烷基化制得(方案6)。
                        方案6
Figure C0380937600342
根据本发明，通式I-A2的化合物可以通过用甲醇和硫酸将3-羟基苯基-乙酸XV酯化并在碱例如碳酸钾的存在下用适宜的苄基溴形成醚来制备。在乙酸和例如乙酸银中用碘进行区域选择性碘化并用例如二异丁基氢化铝(DIBAH)将该酯还原为醛，从而获得式Xa的化合物。在溶剂例如甲醇中并在氰基硼氢化钠的存在下用相应的α-氨基酰胺还原胺化得到所需的用于羰基化的中间体XIIa。该羰基化-环化反应优选在约106℃下在溶剂例如乙酸乙酯中，在碱例如三乙胺或乙酸钠和Pd催化剂如氯化二(三苯基膦)钯II的存在下进行，从而得到式I-A2的化合物(方案7)。
                       方案7
一些式I-A7的化合物(其中R4和R5是甲基)可以用碱例如nBuLi或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂在碘甲烷的存在下将丙酸酯I-A9烷基化得到异丁酸酯I-A10，然后用氢氧化锂将其皂化得到酸I-A11而制得。在活化剂如PyBOP和HOBt的存在下与相应的胺偶联得到β，β-二甲基化的酰胺(方案8)。
                       方案8
其它手性或非手性衍生物可以由手性或非手性的苯酚A14制得，所述苯酚可以通过将对映异构体纯的物质氢化获得或者由外消旋物制得，参见方案9。使用碱例如碳酸氢钾或Mitsunobu条件将该苯酚中间体烷基化可以用不同烷基化剂获得大量化合物。
                           方案9
通式I-B1的化合物(其中R1是氢)，可以通过用氢化铝锂处理式I-A1的衍生物得到式I-B的化合物来制备。将其中R1是氢的式I-B1的6-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉衍生物用氢化钠和式IV的亲电子试剂在溶剂如二甲基甲酰胺中处理得到式I-B2的化合物(方案10)：
                         方案10
式I-B的化合物(其中R3是-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-CONR6R7、-(CH2)p-OH或-(CH2)p-OR8)，可以用如方案3-6中所述的类似方法制得。例如，式I-B4的化合物(其中R3是-(CH2)p-OH)，可以用硼氢化锂在四氢呋喃中将式I-B3的相应酯还原制得(方案11)。
                         方案11
Figure C0380937600372
式I-C的化合物可以通过用式V的1，3-异苯并二氢吡喃酮衍生物作为原料制得。方案12描述了用式IXX的酸合成式V的化合物。
                           方案12
Figure C0380937600381
式VI的6-苄氧基-1，3-异苯并二氢吡喃二酮衍生物通过用适宜的苄基溴III在碱如碳酸钾的存在下偶联制得。式I-C的化合物可以通过将式VI的化合物与式VII的胺(或其盐酸盐)在碱性条件或加热下于适当溶剂中反应获得(方案13)。
                           方案13
式I-C1的化合物可以通过将5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基-乙酸甲酯XVIII(参见方案7)皂化成相应的酸制得。该酸用1，1′-羰基-二咪唑(CDI)于N，N′二甲基甲酰胺(DMF)中活化并加入相应的α-氨基酰胺。当使用α-氨基酰胺的盐酸盐时，需要将1当量的碱如吡啶加入到该反应混合物中。将获得的化合物XXVII进行羰基化-环化反应，该反应优选在106℃的温度下在溶剂如乙酸乙酯中，在碱如三乙胺或乙酸钠和Pd催化剂如氯化二(三苯基膦)钯II的存在下进行(方案14)。
                            方案14
式I-D的化合物可以通过用苄基溴III在碱如碳酸钾的存在下与式VIII的化合物偶联获得式IX的化合物来制备。溴化之后将该化合物与式VII的适当的胺反应并环化得到式I-D的化合物(方案15)。
                         方案15
式VII的化合物可以按照方案16制备。
                               方案16
Figure C0380937600411
或者，式I-D的化合物可以按照方案17制备。
                               方案17
Figure C0380937600412
在方案18中显示了另一制备式I-D化合物的方法。在碱如碳酸钾的存在下用合适的苄基溴将5-羟基-1-茚满酮烷基化。通过对文献中报道的步骤(Chakravarti和Swaminathan，J.Ind.Chem.Soc.，1934，11，101)进行改进，用在甲基溶纤剂和HCl中的亚硝酸异戊酯获得5-苄氧基-2-肟基茚满-1-酮XXXIX。通过用对甲苯磺酰氯和氢氧化钠回流该肟基化合物获得二酸。再加入氢氧化钠并长时间反应使得该反应期间形成的中间体腈直接水解。用乙酰氯回流该二酸得到苄基高邻苯二酸酐VI。将无水甲醇中的悬浮液回流2小时，使得区域选择性地形成所需的一甲酯XXXXI。用甲硼烷-二甲硫醚复合物在溶剂如THF中将该酸还原成醇并用MnO2在CHCl3中将该醇氧化或者优选使用Swern条件得到醛XXXXII，该醛必需用相应的α-氨基酰胺在溶剂如甲醇中并在氰基硼氢化钠的存在下还原胺化，以便得到前体XXXXIII用于最终环化步骤。该环化可以通过在甲苯中加热XXXXIII来完成，并优选用Deam-stark以便除去反应中形成的甲醇(方案18)
                           方案18
Figure C0380937600421
式I化合物的可药用盐可以很容易地按照本身已知的方法并考虑准备转化为盐的化合物的性质来制备。无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合于碱性式I化合物的可药用盐的形成。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物，碱性胺或碱性氨基酸适合于酸性化合物的可药用盐的形成。
如上所述，式I的化合物和其可药用盐是单胺氧化酶B抑制剂并可以用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经疾病、认知障碍和记忆缺失。可治疗的神经疾病是例如神经系统的创伤性或慢性变性过程，例如阿耳茨海默氏病，其它类型的痴呆、轻度认知损害或帕金森氏病。其它适应症包括精神病，例如抑郁、焦虑、恐慌发作、社交恐怖症、精神分裂症、饮食和代谢障碍例如肥胖以及由于酒精、尼古丁和其它成瘾药物滥用诱发的戒断综合症的预防和治疗。其它可治疗的适应症可以是代偿性缺乏综合症(G.M.Sullivan，国际专利申请号WO01/34172 A2)、癌症化疗引起的外周神经病(G.Bobotas，国际专利申请号WO 97/33572 A1)，或多发性硬化(R.Y.Harris，国际专利申请号WO96/40095 A1)和其它神经炎性疾病的治疗。
式I的化合物和其可药用盐尤其适用于阿耳茨海默氏疾病和老年性痴呆的治疗和预防。
所述化合物的药理学活性通过下列方法测试：
利用E.-J.Schlaeger和K.Christensen(哺乳动物细胞生长中瞬时基因在无血清悬浮培养基中的表达；Cytotechnology，15：1-13，1998)所述的方法将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA暂时转染到EBNA细胞内。转染后，利用Polytron匀浆器在20mM Tris HCl缓冲液，pH 8.0中将细胞匀化，该缓冲液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲磺酰氟。通过在45,000xg下离心得到细胞膜，并且，在用含有0.5mM EGTA的20mM Tris HCl缓冲液，pH 8.0漂洗2次后，最后将膜重新悬浮在上述缓冲液内且将等分试样储存在-80℃下直至使用。
MAO-A和MAO-B酶活性是在96孔平板中用分光光度试验按照M.Zhou和N.Panchuk-Voloshina(用于连续测定单胺氧化酶活性的一步式荧光方法，Analytical Biochemistry，253：169-174，1997)所述方法测定。简单而言，在不存在或存在不同浓度的所述化合物的条件下，将膜等分试样在0.1M磷酸钾缓冲液，pH 7.4中于37℃下培养30分钟。此阶段之后，通过加入MAO底物酪胺与1U/ml辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引发该酶促反应。样本进一步在37℃下以200μl的终体积温育30分钟且随后在570nm的波长下利用SpectraMax平板读数器(Molecular Devices)测定吸光度。背景(非特异性)吸光度是在10μM氯吉灵(对于MAO-A)或10μM L-苄甲炔胺(对于MAO-B)的存在下测定的。
采用计算机程序将数据拟合为四参数逻辑方程式，由抑制曲线利用一式两份的9种抑制剂浓度测定IC50值，即，将MAO-B酶活性抑制50％所需的式I化合物的浓度。
本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。上述试验中测定的式I化合物的IC50在等于或小于10μM的范围内，通常为等于或小于1μM，理想地是等于或小于0.03μM，并且更优选等于或小于0.1μM。
在下表中列出了优选化合物的一些具体IC50值。
                             化合物  IC50MAO-B(μM)  IC50MAO-A(μM)
6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例1)  0.104  5.24
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺(实施例6)  0.008  0.33
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例7)  0.012  ＞10
6-(3-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例8) 0.074 ＞10
[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙腈(实施例12) 0.154 -
6-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(实施例14) 0.063 4.22
3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例19) 0.392 -
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例20) 0.012 ＞10
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例21) 0.018 ＞10
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺(实施例22) 0.020 ＞10
2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-异丁酰胺(实施例30) 1.13 -
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例32) 0.013 ＞10
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例37) 0.012  3.43
2-(2-乙氧基-乙基)-6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例51) 0.097 ＞10
6-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(实施例54) 0.075 5.92
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例57) 0.058 ＞10
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例59) 0.015 ＞10
式I的化合物及其可药用盐可以以药学制剂的形式用作药物。所述的药学制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式给药。然而，还可以经直肠进行给药，例如以栓剂的形式给药，或经胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。
式I的化合物及其可药用盐可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工来制备药学制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合软明胶胶囊的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；依据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中一般不需要载体。适合制备溶液和糖浆剂的载体是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料例如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常并不需要。适宜的栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，所述的药学制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如上所述，含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，制备此类药物的方法也如此，所述方法包括使一种或多种式I化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体混和成为盖伦剂型。
剂量可以在宽范围内变化并且显然应适合各个具体病例的个体需要。通常，对于所有所述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，并且优选0.1-10mg/kg/天。体重为70kg的成年人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
提供下列实施例用于举例说明本发明。它们不能被理解为限定本发明的范围，而仅仅是本发明的代表。
                        实施例1
         6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
a)6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
在0℃下将硫酸(82.6mL)小心地加入到在苯(400mL)中的5-甲氧基-1-茚满酮(25g，154mmol)中，接着加入叠氮化钠(18g，277.4mmol)。将所得混合物在60℃下加热24小时。在室温下冷却之后，蒸除苯，用水稀释所得混合物并用二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发之后，用色谱法(SiO2，乙酸乙酯/正己烷1∶1至4∶1 v∶v梯度)纯化，得到白色固体产物(13.2g，49％)。
MS：m/e＝177.2(M+)
b)6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(10g，56.4mmol)溶解在48％的氢溴酸水溶液(126mL)中，并在95℃下回流72小时。冷却至0℃之后，加入氢氧化铵的饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发之后，剩余物用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1 v∶v梯度)纯化，得到标题中的醇，为棕色固体(6g，65％)。
MS：m/e＝162.2(M-H+)。
c)6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.400g，2.44mmol)、3-氟苄基溴0.509g，2.69mmol)、碳酸钾(0.372g，2.69mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物加热至90℃达8小时。加入水，所得沉淀物用乙醚洗涤，然后在高度真空下干燥，得到标题化合物(0.580g，87％)。
MS：m/e＝272.3(M+H+)。
                        实施例2
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯
将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.100g，0.369mmol)和氢化钠(55％，22mg，0.51mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺中的混合物在70℃下加热1小时。然后加入2-溴丙酸乙酯(0.072mL，0.55mmol)并在80℃下将所得混合物加热过夜。冷却至室温之后，加入水并用二氯甲烷萃取该反应物。将有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发之后，剩余物用色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶0至3∶2 v∶v梯度)纯化得到标题化合物，为白色固体(0.095g，69％)。
MS：m/e＝372.3(M+H+)。
                        实施例3
   2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸
将2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.087g，0.234mmo1)(实施例2)和氢氧化锂(0.0062g，0.258mmol)在水和四氢呋喃(1∶1 v∶v，9mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。蒸除THF并用0.1NHCl将该混合物酸化至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取之后，将有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发之后，得到白色固体(0.080g，99％)。
MS：m/e＝342.1(M-H+)。
                        实施例4
[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯
如实施例2所述，用溴乙酸乙酯代替2-溴丙酸乙酯(0.183mL，1.66mmol)将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.300g，1.1mmol)转变成标题
化合物(0.270g，68％)。
MS：m/e＝358.3(M+H+)。
                        实施例5
6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸
如实施例3所述，将6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸乙酯(0.270g，0.775mmol)(实施例4)转变成标题化合物，得到白色固体(0.247mg，99％)。MS：m/e＝328.1(M-H+)。
                        实施例6
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
将[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸(0.245mg，0.744mmol)和1，1′-羰基-二咪唑(0.229mg，1.41mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温下搅拌0.5小时。加入乙酸铵(0.917g，11mol)并将混合物搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。干燥并蒸除溶剂，将残留的固体用乙酸乙酯和乙醚重结晶。
MS：m/e＝329.3(M+H+)。
                        实施例7
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例6所述，将2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(0.080g，0.232mmol)(实施例3)转变成标题化合物，获得白色固体(0.069mg，87％)。
MS：m/e＝343.3(M+H+)。
                        实施例8
6-(3-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(参见实施例3)(0.029g，0.058mmol)稀释在四氢呋喃(0.5mL)中并在-20℃下加入硼烷-二甲硫络合物(0.017mL，0.175mmol)。将混合物从-20℃至室温搅拌2小时。加入甲醇并在真空下蒸除溶剂。形成的所得固体用色谱法(SiO2，CH2Cl2/MeOH 9∶1 v∶v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.018g，94％)。MS：m/e＝330.4(M+H+)。
                        实施例9
6-(3-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
如实施例8所述，将6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸(0.030g，0.091mmol)(实施例5)转变成标题化合物(0.018g，62％)。
MS：m/e＝316.3(M+H+)。
                        实施例10
2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
如实施例lc所述，由6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.200g，1.22mmol)、4-氟苄基溴(0.151mL，1.22mmol)、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺(0.237g，72％)的混合物制备6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS：m/e＝271.2(M+)。
b)2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯
如实施例2所述，将6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.200g，0.737mmol)转变成标题化合物(0.240g，88％)。
MS：m/e＝372.3(M+H+)。
c)2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸
如实施例3所述，将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.240g，0.65mmol)转变成标题化合物(0.153g，69％)。
MS：m/e＝344.3(M+H+)。
d)2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例6所述，将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(0.100g，0.291mmol)转变成标题化合物(0.088g，88％)。
MS：m/e＝343.3(M+H+)。
                        实施例11
2-[6-(3，4-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)6-(3，4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
如实施例lc所述，由6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.200g，1.2mmol)、3，4-氟苄基溴(0.158mL，1.22mmol)、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺(0.184g，51％)的混合物制备6-(3，4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
MS：m/e＝322.3(M+H+)。
b)2-[6-(3，4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯
如实施例2所述，将6-(3，4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.170g，0.588mmol)转变成标题化合物(0.132g，58％)。
MS：m/e＝390.3(M+H+)。
c)2-[6-(3，4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸
如实施例3所述，将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.130g，0.334mmol)转变成标题化合物(0.110g，92％)。
MS：m/e＝362.3(M+H+)。
d)2-[6-(3，4-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例6所述，将2-[6-(3，4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(0.100g，0.277mmol)转变成标题化合物(0.078g，78％)。
MS：m/e＝361.2(M+H+)。
                        实施例12
[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙腈
如实施例2所述，使用2-溴乙腈(0.06mL，0.96mmol)代替2-溴-丙酸乙酯将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.200g，0.74mmol)转变成标题化合物(0.090g，40％)。
MS：m/e＝311.2(M+H+)。
                        实施例13
2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
如实施例1c所述，由6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.200g，1.22mmol)、4-氟苄基溴(0.381g，1.59mmol)、碳酸钾和N，N-二甲基甲酰胺(0.365g，93％)的混合物制备6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。MS：m/e＝322.3(M+H+)。
b)2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯
如实施例2所述，将6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.170g，0.558mmol)转变成标题化合物(0.132g，58％)。
MS：m/e＝390.3(M+H+)。
c) 2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸
如实施例3所述，将2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.130g，0.33mmol)转变成标题化合物(0.110g，91％)。
MS：m/e＝394.3(M+H+)。
d)2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例6所述，将2-[6-(4-三氟甲基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(0.050g，0.127mmol)转变成标题化合物(0.020g，40％)
MS：m/e＝393.2(M+H+)。
                        实施例14
6-(3-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
向6-(3-氟-苄氧基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.020g，0.061mmol)和氢化钠(55％，2.2mg，0.067mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物中加入甲基碘(0.009mL，0.152mmol)。加入水并用乙酸乙酯萃取反应物。将有机层用MgSO4干燥、过滤并蒸发之后，剩余物用色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯9∶1 v∶v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.0095g，43％)。
MS：m/e＝344.4(M+H+)。
                        实施例15
2-(R)-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺将实施例7中获得的外消旋化合物通过手性HPLC(Chirlapac AD，20％EtOH/庚烷，280nm，流量1.0mL)分离。峰A：保留时间55.33分钟。
MS：m/e＝343.3(M+H+)。
[a]D＝+125.48(c＝0.3539g/100mL)。
                        实施例16
6-(3-氟-苄氧基))-2-(2-甲氧基-乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
如实施例2所述，使用(2-溴乙基)-甲基醚(0.055mL，0.59mmol)代替2-溴丙酸乙酯将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.100g，0.37mmol)转变成标题化合物(0.052g，42％)。
MS：m/e＝330.3(M+H+)。
                        实施例17
3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙腈
如实施例2所述，使用3-溴丙腈(0.079mL，0.59mmol)代替2-溴-丙酸乙酯将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.100g，0.37mmol)转变成标题化合物(0.048g，40％)。
MS：m/e＝325.4(M+H+)。
                        实施例18
2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氢代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
如实施例6所述，将6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸(0.200g，0.607mmol)(实施例10c)转变成标题化合物(0.140g，70％)。
MS：m/e＝329.4(M+H+)。
                        实施例19
3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯
如实施例2所述，使用3-溴-丙酸乙酯(0.075mL，0.59mmol)代替2-溴-丙酸乙酯将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.100g，0.37mmol)转变成标题化合物(0.045g，33％)。
MS：m/e＝372.3(M+H+)。
b)3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸
如实施例3所述，将3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯(0.040g，0.108mmol)转变成标题化合物(0.033g，89％)。
MS：m/e＝342.1(M-H+)。
c)3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例6所述，将3-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉2-基]-丙酸(0.030g，0.087mmol)转变成标题化合物(0.024g，80％)。
MS：m/e＝343.3(M+H+)。
                        实施例20
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯
在氩气下将3-羟基苯乙酸(111g，735.84mmol)溶解在1000ml甲醇中，然后加入硫酸(31.SmL，588.6mmol)。将该棕色混合物加热(70℃)并在该温度下保持3小时，然后冷却至室温。将该混合物在旋转蒸发器中浓缩，然后使其冷却至0℃。在搅拌下加入250mL水和70g NaHCO3，直至pH约为7。加入250mL水并加入500mL乙酸乙酯。继续搅拌20分钟。分离有机相并将水层用250mL乙酸乙酯萃取。在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中浓缩，将残留的棕色油(118g，97％)在抽吸下干燥。
MS：m/e＝165(M-H+)。
b)[3-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯
在氩气下将(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯(157g，610.1mmol)溶解在510mL丙酮中，然后加入碳酸钾(109.6g，793.23mmol)，10分钟之后加入78.9mL 4-氟苄基溴(78.9mL，640.6mmol)。将该无色混合物在回流(50℃)下加热并在该温度下持续48小时，然后冷却至室温。在过滤漏斗上将该反应物过滤，滤液在旋转蒸发器中浓缩，将得到的油溶解在170mL二氯甲烷和200mL饱和NH4Cl溶液中。分离有机相并将水相用二氯甲烷萃取。在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中浓缩，将残留的棕色油在抽吸下干燥(160g，96％)。
MS：m/e＝275(M+H+)。
c)[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酸甲酯
在氩气下将[3-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯(157.4g，572mmol，1.0)溶解在1.57L乙酸中，然后分份加入碘(145.2g 572.4mmol)和乙酸银(95.5g，572.45mmol)，并在室温下将该反应物搅拌过夜。反应中形成的碘化银经过滤除去并用乙酸洗涤。将滤液倒入冰水中，过滤收集沉淀并用水洗涤。将该固体溶解在乙酸乙酯中，所得溶液依次用水、饱和盐水、2M NaOH溶液和饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中浓缩，将残留的粘性油结晶(209.7g，92％)。
MS：m/e＝399(M-H+)。
d)[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛
在氩气下将[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酸甲酯(12.6g，31.4mmol)溶解在126mL二氯甲烷中，然后在-78℃下滴加异丁基氢化铝(29.1mL，34.8mmol)。在-78℃下将该反应混合物搅拌6小时，直至TLC显示反应结束。加入NH4Cl饱和溶液，并使反应混合物回到室温。加入二氯甲烷，分离有机相并用二氯甲烷萃取水层。在硫酸镁上干燥并在旋转蒸发器中浓缩，得到该醛(12g，100％)，其不经纯化直接用于下一步骤。
e)2(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基1-乙基氨基]丙酰胺
在配有磁力搅拌器和惰性气体入口的500mL圆底烧瓶中于氩气下将H-D-丙氨酸-NH2·HCl(4.49g，36.1mmol)溶解在175mL甲醇中，然后加入12g分子筛(0.4nM)，接着加入氰基硼氢化钠(1.65g，26.25mmol)。将该无色混合物搅拌20分钟并将[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(12.1g，32.8mmol)的溶液加入175mL甲醇中。将该浅黄色反应物在室温下搅拌过夜。过滤并在旋转蒸发器中浓缩，将残留的固体用己烷/乙酸乙酯1/1和MeCl2/MeOH 9/1作为洗脱剂通过硅胶柱纯化，得到两种级分，纯的白色固体(7.25g，50％)和1g杂质较多的化合物，将该化合物用乙酸乙酯结晶，得到550mg白色固体(共计7.8g，产率55％)。
MS：m/e＝443.2(M+H+)。
f)2(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
在氩气流下借助100ml乙酸乙酯向压热器中加入2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-丙酰胺(7.25g，16.3mmol)、三乙胺(4,57mL，32.7mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(115.1mg，0.164mmol)。然后将压热器密封，在缓慢搅拌(150rpm)下两次排空至0.2巴并用8巴氩气加压，然后用20巴一氧化碳加压3次并排气，最后用60巴一氧化碳加压。将反应混合物搅拌(500rpm)并在105℃下加热，在60巴恒定总压下进行22小时的羰基化反应。冷却之后，将压热器排气并通过排空至约0.2巴并用8巴氩气加压4次交换CO气氛。将所得澄清溶液过滤并用乙酸乙酯洗涤，加入NH4Cl饱和溶液，水相在分液漏斗中用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机相用250mL去离子水洗涤并通过旋转蒸发将总重量降低至5.1g。用4mL乙酸乙酯/Et2O～3/1重结晶，之后用4mL乙酸乙酯重结晶，得到4.28g，76％的白色固体。
MS：m/e＝343.2(M+H+)。
[a]D＝+141.3(c＝0.1.0941g/100mL)(CH2Cl2)
                        实施例21
2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)2(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}丙酰胺
如实施例20e所述，由H-L-丙氨酸-NH2·HCl(0.370g，2.9mmol)、氰基硼氢化钠(136mg，2.16mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(1g，2.7mmol)在30mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(500mg，42％)。
MS：m/e＝443.2(M+H+)。
b)2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例20f所述，由2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-丙酰胺(500mg，1.13mmol)、三乙胺(0.229mL，2.26mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(79mg，0.113mmol)在5mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(250mg，65％)。
MS：m/e＝343.2(M+H+)。
[a]D＝-145.01(c＝0.1.0482g/100mL)(CH2Cl2)
                        实施例22
2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺
a)2(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}3-羟基-丙酰胺
如实施例20e所述，由L-丝氨酸酰胺盐酸盐(417mg，2.9mmol)、氰基硼氢化钠(136mg，2.16mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(1g，2.7mmol)在31mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(880mg，71.7％)。
MS：m/e＝459.2(M+H+)。
b)2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺
如实施例20f所述，由2(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}3-羟基-丙酰胺(150mg，0.327mmol)、三乙胺(0.091mL，0.655mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(3.5mg，0.005mmol)在5mL乙酸乙酯中的的混合物制备标题化合物(37mg，32％)。
MS：m/e＝359.2(M+H+)。
                        实施例23
2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-甲硫基-丁酰胺
a)2(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-4-甲硫基-丁酰胺
如实施例20e所述，由H-甲硫氨酸-NH2·HCl(548.3mg，2.97mmol)、氰基硼氢化钠(136mg，2.16mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(1g，2.7mmol)在31mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(648mg，48％)。
MS：m/e＝503.2(M+H+)
b)2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-甲硫基-丁酰胺
如实施例20f所述，由2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-4-甲硫基-丁酰胺(164mg，0.327mmol)、三乙胺(0.091mL，0.655mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(3.5mg，0.005mmol)在5mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(100mg，76％)。
MS：m/e＝403.4(M+H+)。
                        实施例24
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺
a)2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}3-羟基-丙酰胺
如实施例20e所述，由D(+)丝氨酸酰胺盐酸盐(100mg，0.71mmol)、氰基硼氢化钠(32.6mg，0.52mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(240mg，0.648mmol)在7ml甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(118mg，40％)。
MS：m/e＝459.4(M+H+)。
b)2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺
如实施例20f所述，由2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}3-羟基-丙酰胺(115mg，0.251mmol)、三乙胺(0.070mL，0.502mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(3.5mg，0.005mmol)在4.5mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(30mg，34％)。
MS：m/e＝359.2(M+H+)。
                        实施例25
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-甲基-戊酸酰胺
a)2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸酰胺
如实施例20e所述，由L-亮氨酸酰胺盐酸盐(188mg，1.13mmol)、氰基硼氢化钠(51.6mg，0.821mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(380mg，1.03mmol)在12mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(373mg，77％)。
MS：m/e＝485.2(M+H+)。
b)2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-4-甲基-戊酸酰胺
如实施例20f所述，由2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-4-甲基-戊酸酰胺(370mg，0.764mmol)、三乙胺(0.213mL，1.53mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(5.4mg，0.008mmol)在7mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(120mg，41％)。
MS：m/e＝385.3(M+H+)。
                        实施例26
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁酰胺
a) 2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-丁酰胺
如实施例20e所述，由L氨基丁酰胺HCl(411mg，2.97mmol)、氰基硼氢化钠(136mg，2.16mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(lg，2.7mmol)在31ml甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(280mg，22％)。
MS：m/e＝457.3(M+H+)。
b)2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁酰胺
如实施例20f所述，由2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-丁酰胺(138mg，0.293mmol)、三乙胺(0.082mL，0.586mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(4.1mg，0.0059mmol)在2.5mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(50mg，48％)。
MS：m/e＝357.2(M+H+)。
                        实施例27
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-苯基-丙酰胺
a)2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-3-苯基-丙酰胺
如实施例20e所述，由H-苯丙氨酸-NH2·HCl(220.6mg，1.1mmol)、氰基硼氢化钠(50.3mg，0.8mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(370mg，1.0mmol)在11.5mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(293mg，56.5％)。
MS：m/e＝519.3(M+H+)。
h)2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-苯基-丙酰胺
如实施例20f所述，由2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-3-苯基-丙酰胺(280mg，0.540mmol)、三乙胺(0.109mL，1.08mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(8.1mg，0.012mmol)在10mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(72mg，32％)。
MS：m/e＝419.3(M+H+)。
                        实施例28
2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-甲基-丁酰胺
a)2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-3-甲基-丁酰胺
如实施例20e所述，由H-缬氨酸-NH2·HCl(172.3mg，1.12mmol)、氰基硼氢化钠(52mg，0.821mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(380g，1.03mmol)在12mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(332mg，71％)。
MS：m/e＝471.0(M+H+)。
h)2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-甲基-丁酰胺
如实施例20f所述，由2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-3-甲基-丁酰胺(330mg，0.702mmol)、三乙胺(0.142mL，1.403mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(5mg，0.007mmol)在7mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(210mg，81％)。
MS：m/e＝371.3(M+H+)。
                        实施例29
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-苯基-丙酰胺
a)2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-3-苯基-丙酰胺
如实施例20e所述，由L-苯丙氨酸酰胺(180mg，1.1mmol)、氰基硼氢化钠(50.3mg，0.8mmol)和[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙醛(370mg，1.0mmol)在11.5mL甲醇中的溶液的混合物制备标题化合物(171mg，33.5％)。
MS：m/e＝519.2(M+H+)。
b)2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-苯基-丙酰胺
如实施例20f所述，由2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙基氨基}-3-苯基-丙酰胺(175mg，0.338mmol)、三乙胺(0.068mL，0.675mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(5.1mg，0.007mmol)在7mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(43mg，31％)。
MS：m/e＝419.3(M+H+)。
                        实施例30
2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-异丁酰胺
a)2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙酸乙酯
将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯(实施例10b，365mg，0.983mmol)溶解在THF(3.5ml)中，并在-78℃下加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(7.8mL，3.9mmol)，15分钟之后加入甲基碘(0.368mL，5.89mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌5小时。加入氯化铵并将反应物用二氯甲烷萃取。有机相在硫酸钠上干燥并蒸发。粗产物用柱色谱(己烷比己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到288mg(76％)产物。
MS：m/e＝386.2(M+H+)。
b) 2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙酸
将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙酸乙酯(220mg，0.571mmol)和氢氧化锂(274mg，11.41mmol)在水和二烷(1∶1v∶v，5mL)中的混合物于50℃下搅拌过夜。蒸除二烷并将该混合物用0.1NHCl酸化至pH3-4。用乙酸乙酯萃取、将有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发之后，获得白色固体(196g，96％)。
MS：m/e＝356.1(M-H+)。
c)2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-异丁酰胺
将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-甲基-丙酸(175mg，0.490mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸磷(PyBOP，382mg，0.735mmol)和丁醇(99.3mg，0.735mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入氯化铵(52.4mg，0.979mmol)并将该混合物搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相依次用碳酸氢钠10％和HCl 0.1M洗涤。干燥并蒸除溶剂，将残留的固体用乙酸乙酯和乙醚重结晶(120mg，69％)。
MS：m/e＝357.2(M+H+)。
                        实施例31
2-[6-(2-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)2-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺
将2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(实施例10)(3g，8.76mmol)溶解在无水乙醇(150mL)中，并在氩气流下加入批钯碳10％(93mg，0.0876mmol)。将氩气排出并用氢气代替。将反应混合物搅拌过夜，在将氢气排出并用氩气代替之后，将该体系开放，将反应物过滤除去钯并浓缩。浓缩之后获得该化合物，为白色固体(2.17g，100％)。
MS：m/e＝232.8(M-H+)。
b)2-[6-(2-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
将2-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(50mg，0.213mmol)溶解在干燥丙酮(1mL)中，加入碳酸钾(38.3mg，0.276mmol)，接着加入2-氟苄基溴(42.36mg，0.224mmol)。将该混合物搅拌过夜。加入水并出现沉淀。将沉淀滤出，获得该标题化合物，为白色固体(58mg，79％)。
MS：m/e＝343.2(M+H+)。
                        实施例32
2-[6-(3-氯-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
 如实施例31b所述，使用3-氯苄基溴代替2-氟苄基溴将2-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(50mg，0.213mmol)转变成标题化合物(41mg，54％)。
MS：m/e＝359.1(M+H+)。
                        实施例33
2(R)-[6-(2，6-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺
如实施例31a所述，将2(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(1.54g，4.49mmol)转变成标题化合物(0.894mg，84％)。
MS：m/e＝232.8(M-H+)。
b)2(R)-[6-(2，6-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用2，6-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(40mg，0.171mmol)转变成标题化合物(40mg，65％)。
MS：m/e＝361.3(M+H+)。
                        实施例34
2(R)-[6-(2-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(40mg，0.171mmol)转变成标题化合物(49mg，83％)。
MS：m/e＝343.2(M+H+)。
                        实施例35
2(R)-[6-(2，3-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用2，3-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(40mg，0.171mmol)转变成标题化合物(40mg，65％)。
MS：m/e＝361.2(M+H+)。
                        实施例36
2(R)-[6-(2，6-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用2，6-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(40mg，0.171mmol)转变成标题化合物(20mg，33％)。
MS：m/e＝361.3(M+H+)。
                        实施例37
2(R)-[6-(3-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用α-溴-间甲苯基腈代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(40mg，0.171mmol)转变成标题化合物(50mg，84％)。
MS：m/e＝350.3(M+H+)。
                        实施例38
2(R)-[6-(3，4-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用3，4-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(80mg，0.342mmol)转变成标题化合物(90mg，73％)。
MS：m/e＝361.3(M+H+)。
                        实施例39
2(R)-[6-(3，5-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用3，5-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(40mg，0.171mmol)转变成标题化合物(53mg，86％)。
MS：m/e＝361.2(M+H+)。
                        实施例40
2(R)-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用3-氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(R)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(80mg，0.342mmol)转变成标题化合物(97mg，83％)。
MS：m/e＝343.2(M+H+)。
                        实施例41
2(S)-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)2(S)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺
如实施例31a所述，将2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺(200mg，0.584mmol)转变成标题化合物(0.130mg，100％)。
MS：m/e＝235.3(M-H+)。
b)2(S)-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用3-氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(S)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(45mg，0.192mmol)转变成标题化合物(66mg，100％)。
MS：m/e＝343.2(M+H+)。
                        实施例42
2(S)-[6-(3，4-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例31b所述，使用3，4-二氟苄基溴代替2-氟苄基溴将2(S)-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙酰胺(27mg，0.115mmol)转变成标题化合物(20mg，48％)。
MS：m/e＝361.3(M+H+)。
                        实施例43
6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
将6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.2g，4.423mmol)和氢化铝锂(0.337g、8,84mmol)在四氢呋喃(24mL)中的混合物加热至60℃达8小时。加入水和15％的氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用MgSO4干燥该有机层、过滤并蒸发之后，获得油(1.14g，99％)。
MS：m/e＝258.0(M+H+)。
                        实施例44
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
向6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.200g，0.78mmol)和碳酸钾(0.215mg，1.56mmol)在丙酮中的混合物中加入2-溴-丙酰胺(0.142mg，0.936mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤和蒸发之后，用色谱法(SiO2，己烷/Et2O 3∶2 v∶v)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.189g，74％)。
MS：m/e＝329.3(M+H+)。
                        实施例45
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸乙酯
如实施例44所述，使用2-溴丙酸乙酯(0.182mL，1.39mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.300g，1.16mmol)转变成标题化合物(0.338g，81％)。
MS：m/e＝358.3(M+H+)。
                        实施例46
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
a)6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
如实施例43所述，由6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(2g，7.37mmol)和氢化铝锂(0.559g，14.74mmol)在四氢呋喃中的混合物制备标题化合物(1.86g，98％)。
MS：m/e＝258.0(M+H+)
h)2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
如实施例44所述，使用2-溴乙酰胺(0.191mg，1.39mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.300g，1.16mmol)转变成标题化合物(0.338g，81％)。
MS：m/e＝315.3(M+H+)。
                        实施例47
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
如实施例44所述，使用2-溴乙酰胺(0.191mg，1.39mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.300g，1.16mmol)转变成标题化合物(0.218g，60％)。
MS：m/e＝315.3(M+H+)。
                        实施例48
3-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例44所述，使用3-溴-丙酰胺(0.071g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.099g，77％)。
MS：m/e＝329.4(M+H+)。
                        实施例49
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例44所述，使用2-溴丙酰胺(0.142g，0.93mmol)将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.200g，0.78mmol)转变成标题化合物(0.170g，67％)。MS：m/e＝329.3(M+H+)。
                        实施例50
3-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例44所述，使用3-溴丙酰胺(0.071g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.089g，70％)。
MS：m/e＝329.3(M+H+)。
                        实施例51
2-(2-乙氧基-乙基)-6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
如实施例44所述，使用2-溴乙基乙基醚(0.072g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(3-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.075g，59％)。
MS：m/e＝330.4(M+H+)。
                        实施例52
6-(4-氟-苄氧基)-2-(2-甲氧基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
如实施例44所述，使用2-溴乙基甲基醚(0.044mL，0.47mmol)代替2-溴-丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.054g，44％)。
MS：m/e＝316.3(M+H+)。
                        实施例53
6-(4-氟-苄氧基)-2-(4，4，4，4-三氟-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
如实施例44所述，使用1-溴-4，4，4-三氟丁烷(0.089g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.065g，46％)。
MS：m/e＝368.3(M+H+)。
                        实施例54
6-(4-氟-苄氧基)-2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
如实施例44所述，使用四氢糠基溴(0.077g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.029g，22％)。
MS：m/e＝342.3(M+H+)。
                        实施例55
2-(2-乙氧基-乙基)-6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
如实施例44所述，使用2-溴乙基乙基醚(0.072g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.048g，39％)。
MS：m/e＝330.6(M+H+)。
                        实施例56
3-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-S-甲基-丙酸甲酯
如实施例21所述，使用(S)-3-溴-2-甲基丙酸甲酯(0.084g，0.47mmol)代替2-溴丙酰胺将6-(4-氟-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.100g，0.39mmol)转变成标题化合物(0.022g，6％)。
MS：m/e＝358.3(M+H+)。
                        实施例57
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酸
将[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酸甲酯(实施例20c，3g，7.49mmol)和氢氧化锂(215mg，8.99mmol)在水和THF(1∶1 v∶v，40mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸除THF，并用0.1N HCl将该混合物酸化至pH 3-4。用乙酸乙酯萃取、有机层用硫酸镁干燥、过滤并蒸发之后，得到白色固体(2.9g，100％)。
MS：m/e＝384.9(M-H+)。
h)2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-丙酰胺
将[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酸(300mg，0.777mmol)和1，1′-羰基-二咪唑(138mg，0.855mmol)在N，N′-二甲基-甲酰胺(2mL)中的混合物于50℃下搅拌0.5小时。加入H-D-丙氨酸-NH2·HCl(145mg，1.16mmol)并将该混合物在50℃下搅拌2小时。加入水并且产物沉淀。滤出固体(317mg，89.5％)。
MS：m/e＝457.3(M+H+)。
c)2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例20f所述，由2-(R)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-丙酰胺(50mg，0.109mmol)、三乙胺(0.030mL，0.218mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(1.5mg，0.0022mmol)在1mL乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(10mg，25％)。
MS：m/e＝357.2(M+H+)。
                        实施例58
2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)2-(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-丙酰胺
将[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酸(实施例45a，355mg，0.919mmol)和1，1′-羰基-二咪唑(164mg，1.01mmol)在N，N′-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在50℃下搅拌1.5小时。加入H-L-丙氨酸-NH2·HCl(145mg，1.16mmol)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。加入水并且产物沉淀。滤出固体(368mg，88％)。
MS：m/e＝457.2(M+H+)。
b)2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例20f所述，由2(S)-{2-[5-(4-氟-苄氧基)-2-碘-苯基]-乙酰基氨基}-丙酰胺(555mg，1.22mmol)、三乙胺(0.383mL，2.43mmol)、双(三苯基膦)氯化钯II(17mg，0.0244mmol)在10ml乙酸乙酯中的混合物制备标题化合物(43mg，10％)。
MS：m/e＝357.1(M+H+)。
                        实施例59
2(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)5-(4-氟-苄氧基)-茚满-1-酮
将干燥5-羟基-1-茚满酮(20g，134.9mmol)溶解在N，N′-二甲基甲酰胺(120mL)中，并加入4-氟苄基溴(18.2mL，148.4mmol)，接着加入无水碳酸钾(24.2g，175.4mmol)。将该混合物搅拌12小时至110℃。加入水，将所得沉淀滤出并干燥(34.6g，100％)。
MS：m/e＝256.1(M+)。
b)5-(4-氟-苄氧基)-茚满-1，2-二酮2-肟
在室温下，将亚硝酸异戊酯(4.05mL，29.2mmol)加入5-(4-氟-苄氧基)-茚满-1-酮(15g，58.5mmol)在甲基纤维素(210mL)和HCl(浓)(15.6mL，187mmol)中的混悬液中。数分钟(～10)之后出现固体，再加入一份亚硝酸异戊酯(4.05mL，29.2mol)。将该混合物再搅拌30分钟，倒在冰水上，滤出产物，用水和稀释EtOH充分洗涤并在抽吸下干燥(15.2g，91％)。
MS：m/e＝284.1(M-H)。
c)2-羧甲基-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸
将5-(4-氟-苄氧基)-茚满-1，2-二酮2-肟(6g，22.2mmol)溶解在10％NaOH水溶液(60mL，155.8mmol)中。将混合物在60℃下加热并在1小时内慢慢加入对甲苯磺酰氯(21.24g，111.4mmol)。将该反应混合物回流4小时。将反应物用浓HCl酸化，将沉淀滤出并在抽吸下干燥(4.42g，65％)。
MS：m/e＝303.0(M-H)。
d)6-(4-氟-苄氧基)-异色满-1，3-二酮
将2-羧甲基-4-(4-氟-苄氧基)-苯甲酸(3.4g，11.1mmol)混悬在乙酰氯(23.8mL，33.5mmol)中并回流4小时。然后将淡棕色沉淀滤出并用乙醚洗涤。将母液浓缩并混悬在冷乙醚中，再次滤出剩余的该化合物(2.85g，90％)。
MS：m/e＝286.1(M+)。
e)4-(4-氟-苄氧基)-2-甲氧基羰基甲基-苯甲酸
将6-(4-氟-苄氧基)-异色满-1，3-二酮(1.3g，4.5mmol)溶解在甲醇(10mL)中并在封闭管内加热至90℃。2小时之后将沉淀滤出(1.2g，83％)。
MS：m/e＝316.7(M-H)。
f)[5-(4-氟-苄氧基)-2-羟甲基-苯基]-乙酸甲酯
将4-(4-氟-苄氧基)-2-甲氧基羰基甲基-苯甲酸(1.15g，3.6mmol)溶解在THF(28mL)中，并在0℃下加入硼烷-二甲硫络合物(0.69mL，7.26mmol)。将该反应物在室温下搅拌2小时，再在0℃下加入硼烷-二甲硫络合物(0.69mL，7.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌7小时。非常缓慢地加入甲醇并将该混合物搅拌20分钟。过滤并在旋转蒸发器中浓缩，将残留的固体用己烷/乙酸乙酯3/1至1/2作为洗脱剂通过硅胶柱(0.927g，71.4％)纯化。
MS：m/e＝304(M+)。
g)[5-(4-氟-苄氧基)-2-甲酰基-苯基]-乙酸甲酯
将[5-(4-氟-苄氧基)-2-羟甲基-苯基]-乙酸甲酯(0.850g，2.79mmol)溶解在CHCL3(25mL)中并加入MnO2(2.15g，22.34mmol)，将该混合物回流2小时，再加入MnO2(0.270g，2.79mmol)，将该混合物再回流30分钟。过滤并蒸除氯仿，得到该醛(0.746g，85％)，其不经纯化直接用于下一步骤。
MS：m/e＝304(M)。
h)[2-[(1(S)-氨基甲酰基-乙基氨基)-甲基]-5-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯
在氩气下将H-L-丙氨酸-NH2·HCl(0.222g，1.78mmol)溶解在3mL甲醇中，然后加入0.500g分子筛(0.4nM)，接着加入氰基硼氢化钠(0.075g，1.19mmol)。将该混合物搅拌20分钟，加入[5-(4-氟-苄氧基)-2-甲酰基-苯基]-乙酸甲酯(0.450g，1.48mmol)在3mL甲醇中的溶液。将淡黄色反应物在室温下搅拌过夜。过滤并在旋转蒸发器中浓缩，将残留的固体用己烷/乙酸乙酯1/1和MeCl2/MeOH 9/1作为洗脱剂通过硅胶柱纯化，得到(0.160g，29％)白色固体。
MS：m/e＝375.4(M+H+)。
i)2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
将[2-[(1(S)-氨基甲酰基-乙基氨基)-甲基]-5-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯(0.150g，0.401mmol)在甲苯中于140℃下用Deam-Stark收集器回流以除去反应中形成的甲醇。5小时之后获得产物。蒸发除去甲苯并将该化合物在乙醚中结晶(0.115g，84％)。
MS：m/e＝343.4(M+H+)。
                        实施例60
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
a)[2-[(1-(R)-氨基甲酰基-乙基氨基)-甲基]-5-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯
如实施例59h所述，由[5-(4-氟-苄氧基)-2-甲酰基-苯基]-乙酸甲酯(680mg，2.25mmol)、H-D-丙氨酸-NH2·HCl(0.354g，2.8mmol)、500mg分子筛(0.4nM)和氰基硼氢化钠(0.113g，1.8mmol)在5mL甲醇中的混合物制得标题化合物(249mg，30％)。
MS：m/e＝375.4(M+H+)。
b)2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺
如实施例59i所述，由[2-[(1-(R)-氨基甲酰基-乙基氨基)-甲基]-5-(4-氟-苄氧基)-苯基]-乙酸甲酯制备标题化合物(0.158g，74％)。
MS：m/e＝343.4(M+H+)。
                        实施例A
以常规方式制备下列组成的片剂：
                         mg/片
活性成分                 100
粉状乳糖                 95
白色玉米淀粉             35
聚乙烯吡咯烷酮           8
羧甲基淀粉钠             10
硬脂酸镁                 2
片重                     250
                        实施例B
以常规方式制备下列组成的片剂：
                         mg/片
活性成分                 200
粉状乳糖                 100
白色玉米淀粉             64
聚乙烯吡咯烷酮           12
羧甲基淀粉钠             20
硬脂酸镁                 4
片重                     400
                           实施例C
制备下列组成的胶囊：
                           mg/胶囊
活性成分                   50
结晶乳糖                   60
微晶纤维素                 34
滑石粉                     5
硬脂酸镁                   1
胶囊填充重量               150
将具有适当粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混和，过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最后的混合物填充到适当大小的硬明胶胶囊中。
                           实施例D
注射溶液可以具有下列组成并以常规方式制备：
活性物质                  1.0mg
1NHCl                     20.0μl
乙酸                      0.5mg
NaCl                      8.0mg
苯酚                      10.0mg
1N NaOH                   适量加至pH 5
H2O                      适量加至1ml

Claims (25)

1、通式I的化合物或其可药用盐
其中
Y是＞C＝O或-CH2-；
Z是＞C＝O或-CH2-；
R1是氢；或者是式a的基团
        -CR3R4R5            (a)
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7、
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基；
条件是不包括如下化合物：3-[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁酯、3-[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊酸叔丁酯、3-[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-己酸叔丁酯、3-[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-庚酸叔丁酯、3-[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-辛酸叔丁酯、3-[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-壬酸叔丁酯、[6-(4-氰基-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯和[6-(4-氰基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酸叔丁酯。
2、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中
Y是＞C＝O或-CH2-；
Z是＞C＝O或-CH2-；
R1是氢；或者是下式的基团
        -CR3R4R5        (a)
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7、-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢或C1-C6-烷基；
R5是氢或C1-C6-烷基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
3、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中Y或Z中至少有一个是＞C＝O。
4、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，其中R4或R5是C1-C6-烷基。
5、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，具有下式
其中
R1是氢；或者是下式的基团
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7；
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基。
6、如权利要求5所述的式I的化合物或其可药用盐，其中R1是式a的基团并且R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-(CH2)n-CN或-(CH2)p-OR8；并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R8是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2且p是1或2。
7、如权利要求6所述的式I的化合物或其可药用盐，其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，并且n是0、1或2。
8、如权利要求7所述的式I的化合物或其可药用盐，该化合物选自
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺，
2-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，
2-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，
2-[6-(3，4-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，和
2-[1-氧代-6-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
9、如权利要求7所述的式I化合物或其可药用盐，其选自
2-(R)-[6-(3-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-3-羟基-丙酰胺，和
2-(R)-[6-(2，6-二氟-苄氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
10、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，具有下式
其中
R1是氢；或者是下式的基团
Figure C038093760006C2
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7、
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基。
11、如权利要求10所述的式I化合物或其可药用盐，其中R1是式a的基团，R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CF3、-(CH2)p-OR8或-(CH2)n-四氢呋喃基；并且R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，R8是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2且p是1或2。
12、如权利要求11所述的式I化合物或其可药用盐，其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2。
13、如权利要求12所述的式I的化合物或其可药用盐，该化合物选自
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺、
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺、
2-[6-(3-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺，和
2-[6-(4-氟-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
14、如权利要求11所述的式I的化合物或其可药用盐，其中R3是-(CH2)p-OR8，并且其中R8是C1-C6-烷基，p是1或2。
15、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，具有下式
其中
R1是氢；或者是下式的基团
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-OR8；
-(CH2)n-NR6R7；
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基和卤代-(C1-C6)-烷氧基。
16、如权利要求15所述的式I化合物或其可药用盐，其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2。
17、如权利要求16所述的式I的化合物或其可药用盐，该化合物选自
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，和
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-1，3-二氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
18、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐，具有下式
其中
R1是氢；或者是下式的基团
Figure C038093760009C2
其中
R3是-(CH2)n-CO-NR6R7；
-(CH2)n-COOR8；-CHR9-COOR8；
-(CH2)n-CN；
-(CH2)p-Or8；
-(CH2)n-NR6R7、
-(CH2)n-CF3；
-(CH2)n-NH-COR9；
-(CH2)n-NH-COOR8；
-(CH2)n-四氢呋喃基；
-(CH2)p-SR8；
-(CH2)p-SO-R9；或
-(CH2)n-CS-NR5R6；
R4是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R5是氢、C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8或苄基；
R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基；
R8是氢或C1-C6-烷基；
R9是C1-C6-烷基；
m是1、2或3；
n是0、1或2；且
p是1或2；
R2各自独立地选自卤素、卤代-(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或卤代-(C1-C6)-烷氧基。
19、如权利要求15所述的式I化合物或其可药用盐，其中R3是-(CH2)n-CO-NR6R7，并且其中R6和R7彼此独立地是氢或C1-C6-烷基，n是0、1或2。
20、如权利要求19所述的式I的化合物或其可药用盐，该化合物选自
2-(S)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺，和
2-(R)-[6-(4-氟-苄氧基)-3-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酰胺。
21、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括：
a)将式II的化合物
与式III的化合物反应
Figure C038093760011C1
其中R2和m与权利要求1中定义相同，获得式I-A1的化合物
Figure C038093760011C2
其中R2和m与权利要求1中定义相同，并将该化合物与式IV的化合物反应
Figure C038093760011C3
其中R3、R4和R5与权利要求1中定义相同，以获得下式I-A2的化合物
Figure C038093760011C4
其中R2、m、R3、R4和R5与权利要求1中定义相同，并且，如果需要的话，将式I-A2化合物中的R3的官能团转变成另一官能团，
并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐；或者
b)将下式I-A1的化合物还原
其中R2和m与权利要求1中定义相同，从而获得下式I-B1的化合物
其中R2和m与权利要求1中定义相同，并将该化合物与式IV的化合物反应
Figure C038093760012C2
其中R3、R4和R5与权利要求1中定义相同，从而获得下式I-B2的化合物
其中R2、m、R3、R4和R5与权利要求1中定义相同，并且，如果需要的话，将式I-B2化合物中的R3的官能团转变成另一官能团，
并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐，或者
c)将下式V的化合物
Figure C038093760012C4
与下式III的化合物反应
其中R2和m与权利要求1中定义相同，以获得下式VI的化合物
Figure C038093760013C1
其中R2和m与权利要求1中定义相同，并将该化合物与式VII的化合物反应
                H2N-R1  VII
其中R1与权利要求1中定义相同，从而获得下式I-C的化合物
Figure C038093760013C2
其中R2、m和R1与权利要求1中定义相同，并且，如果需要的话，将式I-C化合物中的R1的官能团转变成另一官能团，
并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐，或者
d)将下式IX的化合物
其中R2和m与权利要求1中定义相同，氧化成式IXa的相应的醛
Figure C038093760014C1
其中R2和m与权利要求1中定义相同，并在还原剂的存在下将该化合物与式VII的化合物反应
            H2N-R1    VII
其中R1与权利要求1中定义相同，从而获得下式I-D的化合物
其中R2、m和R1与权利要求1中定义相同，并且，如果需要的话，将式I-D化合物中的R1的官能团转变成另一官能团，
并且，如果需要的话，将式I的化合物转变成可药用盐。
22、如权利要求1所述的其中Z为-CO-，Y为-CH2-或-CO-，R1为基团a且其中R3为-(CH2)n-CO-NR6R7，R6＝R7＝H、n为0、1或2的式I化合物的对映异构体的制备方法，该方法包括：
将下式X的化合物
Figure C038093760014C3
其中R2和m如权利要求1所定义并且R10是氢或羟基，与下式XI的光学活性的氨基衍生物反应
其中R4和R5不同并独立选自C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8和苄基，其中p和R8与权利要求1中定义相同，并还原获得下式XII的化合物
Figure C038093760015C2
其中R11是氢或氧代基团，R2、m和n如权利要求1所定义，R4和R5不同并独立选自C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8和苄基，其中p和R8与权利要求1中定义相同，将其在压力下，在钯(II)盐的存在下与一氧化碳反应获得下式I-AC3的化合物
其中R11是氢或氧代基团，R2、m和n如权利要求1所定义，R4和R5不同并独立选自C1-C6-烷基、-(CH2)p-OR8、-(CH2)p-SR8和苄基，其中p和R8与权利要求1中定义相同。
23、含有一种或多种权利要求1至20任一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物。
24、如权利要求1所述的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗和预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病的药物中的用途。
25、如权利要求24所述的用途，其中所述的疾病是阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。
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