CN1787817B - 免疫抑制剂化合物及组合物 - Google Patents

免疫抑制剂化合物及组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1787817B
CN1787817B CN2004800131943A CN200480013194A CN1787817B CN 1787817 B CN1787817 B CN 1787817B CN 2004800131943 A CN2004800131943 A CN 2004800131943A CN 200480013194 A CN200480013194 A CN 200480013194A CN 1787817 B CN1787817 B CN 1787817B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzyl
biphenyl
trifluoromethyl
chemical compound
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2004800131943A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1787817A (zh
Inventor
T·H·马尔西利耶
N·S·格雷
江涛
陆文硕
潘世风
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
IRM LLC
Original Assignee
IRM LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by IRM LLC filed Critical IRM LLC
Publication of CN1787817A publication Critical patent/CN1787817A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1787817B publication Critical patent/CN1787817B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及免疫抑制剂、其制备方法、其用途以及含有它们的药物组合物。本发明提供了一类新的用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱、特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病的化合物。

Description

免疫抑制剂化合物及组合物
                    相关申请的交叉参考 
本申请要求美国临时专利申请号60/471,931(于2003年5月19日提交)的优先权。这些申请的全部公开内容整体引入本文作为参考，并用于所有目的。 
                        发明背景 
发明领域
本发明提供了一类新的用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱、特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病的免疫抑制剂化合物。
背景
EDG受体属于紧密相关的脂活化G-蛋白偶联受体家族。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6及EDG-8(还分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5)作为1-磷酸鞘氨醇(S1P)的特异性受体而被识别。EDG2、EDG4及EDG7(还分别称为LPA1、LPA2及LPA3)是溶血磷脂酸(LPA)的特异性受体。在同型的S1P受体中，EDG-1、EDG-3及EDG-5在多种组织中被广泛表达，而EDG-6的表达主要限于淋巴组织和血小板，EDG-8的表达限于中枢神经系统。EDG受体负责信号转导并且被认为在包括细胞生长、增殖、维持、迁移、分化、可塑性及细胞凋亡在内的细胞过程中发挥着重要作用。某些EDG受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病、例如移植排斥、自身免疫性疾病、炎性疾病、传染性疾病及癌症有关。EDG受体活性的改变对这些疾病的病理学和/或症候学而言是有益的。因此，本身能改变EDG受体活性的分子作为治疗剂在治疗这些疾病中是有用的。
发明概述
本申请涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体及异构体的混合物以及这些化合物的可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)：
其中：
A选自-C(O)OR5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(OR5)2、-S(O)2OR5、-P(O)(R5)OR5和1H-四唑-5-基；其中每个R5独立地选自氢和C1-6烷基；
X1和X2各自独立地选自键或C1-6亚烷基；
Z选自：
和
其中Z的左右星号分别表示式I中-C(R3)(R4)-与A之间的连接点；R6选自氢和C1-6烷基；且J1和J2独立地为亚甲基或选自S、O和NR5的杂原子；其中R5选自氢和C1-6烷基；
R1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；其中R1的任何芳基或杂芳基任选被选自卤代、C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4 烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基的基团取代；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团可任选被选自卤代、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基的一至五个基团取代；且R1的任何烷基基团的亚甲基可任选被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基团替换；其中R5选自氢或C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基C0-4烷基、卤代、卤素取代的C1-6烷基以及卤素取代的C1-6烷氧基；
R3及R4独立地选自氢、C1-6烷基、卤代、羟基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基。
本发明的第二个方面是含有与一种或多种适宜赋形剂混合的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体或异构体的混合物、或者其可药用盐的药物组合物。
本发明的第三个方面是治疗动物疾病的方法，其中EDG受体介导的信号转导的改变可预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症候学，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单独的异构体或异构体的混合物、或者其可药用盐。
本发明的第四个方面是式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中EDG受体介导的信号转导的改变可引起该疾病的病理学和/或症候学。
本发明的第五个方面是制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单独的异构体及异构体的混合物及其可药用盐的方法。
优选实施方案的叙述
本发明提供了用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱的化合物。还提供了治疗这些疾病或紊乱的方法。
定义
在本说明中，除非另有定义，否则：
作为基团及作为其它基团(例如卤素取代的烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基及烷基亚磺酰基)结构成分的“烷基”可以是直链或支链。作为基团及作为其它基团结构成分的“链烯基”含有一个或多个碳-碳双键，且可以是直链或支链。任何双键可以是顺式或反式构型。作为基团及作为其它基团和化合物结构成分的“炔基”含有至少一个C≡C三键且还可含有一个或多个C＝C双键，并且只要可能就可以是直链或支链。单独的或作为其它基团结构成分的任何环烷基可以含有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子。“亚烷基”和“亚烯基”分别为由“烷基”和“链烯基”基团衍生的二价基团。在本申请中，R1的任何烷基基团可任选地插入选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR20-和-O-(其中R20为氢或C1-6 烷基)基团的一个基团。这些基团包括-CH2-O-CH2-、-CH2-S(O)2-CH2-、-(CH2)2-NR20-CH2-和-CH2-O-(CH2)2-等。
“芳基”表示含有六至十个环碳原子的单环或稠合二环芳香环组合。例如，C6-12芳基可以是苯基、联苯基或萘基，优选苯基。稠合二环可以是部分饱和的，例如1，2，3，4-四氢萘等。“亚芳基”表示由芳基基团衍生的二价基团。例如，本申请中所用的亚芳基可以是亚苯基、亚联苯基和亚萘基等。
“卤代”或“卤素”表示F、Cl、Br或I，优选F或Cl。卤素取代的烷基基团和化合物可以被部分卤代或全卤代，由此对于多卤代，卤素取代基可以相同或不同。优选的全卤代烷基基团例如是三氟甲基或三氟甲氧基。
“杂芳基”表示本申请中定义的芳基加上至少一个选自N、O或S的杂原子部分，并且除非另有说明，每个环包括5至6个环原子。例如 C2杂芳基包括噁二唑和三唑等。C9杂芳基包括喹啉和1，2，3，4-四氢-喹啉等。本申请中所用的C2-9杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、苯并噁唑基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。“亚杂芳基”表示环组合包含二价基团的本申请中定义的杂芳基。稠合二环的杂芳基环系可以是部分饱和的，例如，2，3-二氢-1H-异吲哚和1，2，3，4-四氢-喹啉等。
本发明中所用的EDG-1选择性化合物(药物或调节剂)具有特异性，与EDG-3以及与EDG-5、EDG-6和EDG-8中的一种或多种相比，该特异性对EDG-1是选择性的。本文所用的对一种EDG受体(“选择性受体”)相对于另一种EDG受体(“非选择性受体”)而言的选择性表示该化合物在诱导由选择性EDG受体(例如EDG-1)介导的活性方面比非选择性S1P-特异性EDG受体具有高得多的效力。如果在GTP-γS结合试验中进行测定(如下文实施例中所述)，则EDG-1选择性化合物对选择性受体(EDG-1)的EC50(产生最大响应50％的有效浓度)比非选择性受体(例如EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8中的一种或多种)的EC50一般低至少5、10、25、50、100、500或1000倍。
发明详述
本发明提供了用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱的化合物。在一个实施方案中，对于式I化合物，R1为任选被卤代、C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8 杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基；其中R1的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团可任选被选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基的一至五个基团取代；且R1的任何烷基基团的亚甲基可任选被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基团替换；其中R5为氢或C1-6 烷基。
在另一个实施方案中，R1选自：
Figure A20048001319400111
和
其中星号为R1和X2的连接点；R8为卤代、C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R8的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基基团可任选被选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基的一至三个基团取代；且R8的任何烷基基团的亚甲基可任选被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR5-及-O-的原子或基团替换；其中R5为氢或C1-6 烷基；且R9选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷基及卤素取代的C1-6烷氧基。
在另一个实施方案中，A为-C(O)OH；Z选自：
其中Z的左右星号分别表示式I中-C(R3)(R4)-和A之间的连接点；R6选自氢和C1-6烷基；且R3和R4均为氢。
在另一实施方案中，R2选自甲基、乙基、环丙基、氯、溴、氟和甲氧基。
在另一实施方案中，R1选自：
和
Figure A20048001319400115
其中R8选自卤代、苯基、环己基、噻吩基、3，3-二甲基-丁基、吡啶基、环戊基和哌啶基；其中R8可任选被选自三氟甲基、甲氧基、氟、三氟甲 氧基和甲基的1至3个基团取代；且R9选自三氟甲基、氟、甲基、氯、甲氧基和乙基。
本发明优选的化合物选自：
1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(4-溴-3-甲基-苯基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[4-(2-甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄氨基]-丙酸，
3-[4-(2′-乙基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(2′-乙基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲基亚磺酰基)-苄氨基]-丙酸，和
3-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄氨基]-丙酸。
此外，优选的化合物还显示在下文的实施例和表1中。
本发明提供了具有以被保护形式存在的羟基或氨基基团的化合物形式，这些形式作为前药而起作用。前药是施用后通过一种或多种化学或生化转化而转变为活性药物形式的化合物。在生理条件下易于转变为所要求化合物的本发明化合物的形式是所要求化合物的前药，并且在本发明的范围之内。前药的实例包括羟基基团被酰化而形成相对不稳定的酯、例如乙酸酯的形式，以及氨基基团被甘氨酸或L-氨基酸如丝氨酸的羧化基团酰化而形成对普通代谢酶水解特别敏感的酰胺键的形式。
式I化合物可以以游离形式或以盐的形式、例如与无机或有机酸的加成盐的形式存在。当存在羟基基团时，这些基团还可以以盐的形式、例如铵盐或金属盐(例如锂、钠、钾、钙、锌或镁的盐)或者其混合物的 形式存在。水合物或溶剂化物形式的式I化合物及其盐同样是本发明的一部分。
当式I化合物在分子中具有不对称中心时，可得到多种旋光异构体。本发明还包括对映异构体、外消旋物、非对映异构体及其混合物。此外，当式I化合物包括几何异构体时，本发明还包括顺式化合物、反式化合物及其混合物。当涉及显示出上文提到的不对称碳原子或不饱和键的原料时，应有类似的考虑。
治疗免疫调节性病症的方法和药物组合物
游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理特性，例如淋巴细胞再循环调节特性，例如由实施例5的体外和体内试验所表明的，因此表明可用于治疗。式I化合物的EC50优选为1×10-11至1×10-5M，优选小于50nM。该化合物对一种或多种EDG/S1P受体、优选EDG-1/S1P-1显示出选择性。本发明的EDG-1/S1P-1选择性调节剂可以通过测定化合物与EDG-1/S1P-1及一种或多种其它EDG/S1P受体(例如EDG-3/S1P-3、EDG-5/S1P-2、EDG-6/S1P-4和EDG-8/S1P-5)的结合来鉴别。EDG-1/S1P-1选择性调节剂对于EDG-1/S1P-1受体的EC50通常为1×10-11至1×10-5M，优选小于50nM，更优选小于5nM。它对一种或多种其它EDG/S1P受体的EC50比对EDG-1/S1P-1的EC50高至少5、10、25、50、100、500或1000倍。因此，一些EDG-1/S1P-1调节性化合物对EDG-1/S1P-1的EC50将小于5nM，而对一种或多种其它EDG/S1P受体的EC50为至少100nM或更高。除了测定与EDG/S1P受体的结合活性外，EDG-1/S1P-1选择性药物还可以通过检查测试药物修饰细胞过程的能力或由EDG/S1P受体介导的活性来鉴别。
因此，式I化合物在治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱中是有用的，例如在移植中，例如细胞、组织或器官的同种异体移植物或异种移植物急性或慢性排斥或者延迟移植物功能、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病及与其有关的紊乱、脉管炎、恶性贫血、舍格伦(Sjoegren)综合征、眼色素层炎、牛皮癣、格雷夫斯(Graves)眼病、局限性脱发等、过敏性疾病如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎，任选伴有潜在异常反应的炎性疾病如炎性肠病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎及另外的湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导性紊乱的皮肤表现、炎性眼病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注损伤如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克、创伤性休克、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病，传染性疾病如中毒性休克(例如超抗原诱导的)、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒性感染如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染或者老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例包括例如胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经组织、心脏、肺、联合性心-肺、肾脏、肝脏、肠、胰脏、气管或食管。对于上述用途，所需剂量当然可以根据施用方式、所治疗的具体病症及所需效应而改变。
此外，式I化合物在癌症的化疗中、特别是对实体瘤如乳腺癌的癌症化疗是有用的，或者用作抗血管生成剂。
所需剂量当然可以根据施用方式、所治疗的具体病症及所需效应而改变。通常，以约0.03至2.5mg/kg体重的每日剂量全身施用可得到满意的结果。在较大的哺乳动物、例如人类中，标示的每日剂量为约0.5mg至约100mg，以例如至多一日四次的分开剂量或以延迟的形式方便地施用。适用于口服施用的单位剂型包含约1至50mg活性成分。
式I化合物可以通过任何常规的途径来施用，特别是肠内施用(例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式施用)或胃肠道外施用，例如以可注射溶液或混悬液的形式施用，局部施用(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂的形式施用)，或者经鼻施用或以栓剂形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以按常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来生产。
式I化合物可以以游离形式或以可药用盐的形式施用，例如上文所说明的。这些盐可以按常规方法来制备并且显示出与游离化合物相同级别的活性。
根据前文所述，本发明还提供了：
1.1在需要这种治疗的受试者中预防或治疗例如上文表明的由淋巴细胞介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
1.2在需要这种治疗的受试者中预防或治疗例如上文表明的急性或慢性移植排斥或T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用有效量的式I化合物或其可药用盐；
1.3在需要其的受试者中抑制或控制血管生成失常、例如1-磷酸鞘氨醇(S1P)介导的血管生成的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐；
1.4在需要其的受试者中预防或治疗由新血管生成过程介导的或与血管生成失常有关的疾病的方法，该方法包括给所述受试者施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐；
2.游离形式或可药用盐形式的式I化合物，用作药物，例如用于上文1.1至1.4项下表明的任何一种方法中；
3.药物组合物，例如用于上文1.1至1.4项中的任何一种方法中，该组合物包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及用于其的可药用稀释剂或载体；
4.式I化合物或其可药用盐，用于制备在上文1.1至1.4项的任何一种方法中使用的药物组合物。
式I化合物可以作为唯一的活性成分施用或者例如作为辅助药与其它药物组合施用，所述的其它药物例如是免疫抑制剂或免疫调节剂或者其它抗炎药物(例如用于治疗或预防同种异体移植物或异种移植物的急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性紊乱)，或者是化疗剂(例如恶性细胞抗增殖剂)。例如，式I化合物可以与如下药物组合使用：钙调磷酸酶 抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸；麦考酚酸吗乙酯；15-脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；免疫抑制单克隆抗体，例如对白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或其配体；其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外域的重组结合分子，例如与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘附分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或者化疗剂。
术语“化疗剂”表示任何的化疗剂，并且它包括但不限于：
i.芳香酶抑制药，
ii.抗雌激素药、抗雄激素药(特别是患前列腺癌时)或戈那瑞林激动剂，
iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂，
iv.微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢药物或铂配合物，
v.靶向/减小蛋白或脂类激酶活性或者蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物或可诱导细胞分化过程的化合物，
vi.缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂，
vii.环加氧酶抑制剂、二膦酸酯化合物、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、肝素酶(heparanase)抑制剂(防止硫酸乙酰肝素降解)如PI-88、生物应答修饰剂，优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ、遍在蛋白化抑制剂或能阻断抗细胞凋亡途径的抑制剂，
viii.Ras致癌同种型抑制剂，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，或法尼基转移酶抑制剂，例如L-744,832或DK8G557，
ix.端粒末端转移酶抑制剂，例如telomestatin，
x.蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋氨酸氨基肽酶抑制剂，例如bengamide或其衍生物，或蛋白体抑制剂，例如PS-341，和/或
xi.mTOR抑制剂。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及能抑制雌激素生成，即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于甾类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特别是非甾类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。包含芳香酶抑制剂化疗剂的本发明的组合对于治疗激素受体阳性肿瘤如乳腺瘤是特别有用的。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平对抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。包含抗雌激素化疗剂的本发明的组合对于治疗雌激素受体阳性肿瘤如乳腺瘤是特别有用的。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄性激素生物效应的任一物质，包括但不限于比卡鲁胺。
如本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、依立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素类如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼脂素(podophilltoxines)依托泊苷和替尼泊苷。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛，长春生物碱如长春花碱且特别是硫酸长春花碱、长春新碱且特别是硫酸长春新碱，以及长春瑞滨，discodermolides以及埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或GliadelTM)。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤和依达曲沙。
如本文所用的术语“铂配合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
如本文所用的术语“靶向/减小蛋白或脂类激酶活性的化合物，其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂激酶抑制剂，例如能靶向、减小或抑制以下酶活性的化合物：酪氨酸激酶受体的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同或异二聚物)、酪氨酸激酶受体的血管内皮生长因子家族(VEGFR)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)、Trk酪氨酸激酶受体家族、Axl酪氨酸激酶受体家族、Ret酪氨酸激酶受体、Kit/SCFR酪氨酸激酶受体、c-Abl家族成员及其基因融合物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族成员或与PI(3)激酶有关的激酶家族成员、和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员和有其它例如与蛋白或脂类激酶抑制无关的活性机理的抗血管生成化合物。
靶向、减小或抑制VEGFR活性的化合物尤其是能抑制VEGF酪氨酸激酶受体、抑制VEGF受体或与VEGF结合的化合物、蛋白质或抗体，和特别是在下述文献中一般和具体公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体，例如WO 98/35958中的1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐，如琥珀酸盐；WO 00/27820中的N-芳基(硫代)氨基苯甲酸酰 胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，或者WO 00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP0769947中的那些；如M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，第27卷第1期，第14-21页，1999中描述的那些；WO 00/37502和WO 94/10202中的那些；M.S.O’Reilly等人在Cell79，1994，315-328中描述的AngiostatinTM；M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述的EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或抗VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab。
抗体表示完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体以及抗体碎片，只要该抗体碎片能显示出所需的生物活性。
靶向、减小或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是能抑制EGF酪氨酸激酶受体家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF有关配体的化合物、蛋白质或抗体，或者是对ErbB及VEGF激酶受体具有双重抑制作用的那些，它们特别是下述文献中概括和具体公开的化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，如实施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，尤其是在WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780中公开的那些；例如曲妥单抗(HerpetinR)、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、减小或抑制PDGFR活性的化合物尤其是能抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼。
靶向、减小或抑制c-AbI家族成员及其基因融合产物活性的化合物例如是N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼；PD180970；AG957或NSC 680410。
靶向、减小或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成员或PI(3)激酶或与PI(3)激酶有关家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，尤其是EP 0 296 110中公开的星孢素衍生物如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；或LY333531/LY379196。
其它抗血管生成化合物例如是萨力多胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、减小或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物例如是磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25如冈田酸或其衍生物的抑制剂。
能诱导细胞变异过程的化合物例如是视黄酸、α-、γ-或6-生育酚或α-、γ-或6-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如塞来考昔(CelebrexR)、罗非考昔(VioxxR)、etoricoxib、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸。
如本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”包括但不限于MS-27-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
如本文所用的术语“二膦酸酯化合物”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于胶原模拟肽和非模拟肽抑制剂、四环素衍生物例如异羟肟酸模拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可接受类似物马立马司他、普啉司他、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211或AAJ996。
如本文所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物，例如32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素及更优选的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的其它实例包括例如CCI779或40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸盐]-雷帕霉素或其可药用盐(如USP 5,362,718中所公开的)，ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素、特别是40-表-(四唑基)-雷帕霉素(例如WO 99/15530中所公开的)，或者是如例如WO 98/02441和WO01/14387中公开的rapalogs，例如AP23573。
当式I化合物与其它免疫抑制/免疫调节、抗炎或化疗疗法组合施用时，共同施用的免疫抑制、免疫调节、抗炎或化疗化合物的剂量当然可以根据所共用药物的类型(例如它是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂)、所用的具体药物和所治疗的病症等而变化。
根据前文所述，本发明在另一方面还提供了：
5.上文定义的方法，该方法包括共同施用、例如同时或依次施用治疗有效的非中毒量的式I化合物以及至少第二种药物物质，例如免疫抑制药物、免疫调节药物、抗炎药物或化疗药物，例如上文所指出的；
6.药物组合，例如药盒，包含a)第一种药物，为游离形式或可药用盐形式的如本文所公开的式I化合物，及b)至少一种共用药物，例如免疫抑制药物、免疫调节药物、抗炎药物或化疗药物，例如上文所指出的。该药盒可以包含其施用说明。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲囊括给单个患者施用选定的治疗药物，并且意欲包括其中药物不一定通过相同施用途径或在相同时间施用的治疗方案。
如本文所用的术语“药物组合”表示将一种以上的活性成分混合或组合而得到的产品，包括活性成分的固定组合及非固定组合。术语“固定组合”表示以单一实体或剂量的形式给患者同时施用活性成分(例如式I化合物)及共用药物。术语“非固定组合”表示活性成分(例如式I化合 物)及共用药剂作为单独的实体没有具体时间限制地同时、共同或依次施用于患者，其中这种施用在患者体内可提供这两种化合物的治疗有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上的活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明的免疫调节化合物的方法。在所述的反应中，有必要保护反应活性官能团来避免它们不被希望地参与反应，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基基团，这些基团在终产物中是希望存到的。常规的保护基团可以根据标准实践来使用，例如，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups inOrganic Chemistry，John Wiley and Sons，1991)。
式I化合物可以通过以下反应流程图1中的过程来制备：
反应流程图1
Figure A20048001319400221
其中，R1、R2、R3、R4、X1、X2、A和Z如上述式I中定义。式I化合物可通过使式2化合物与式3化合物在适宜溶剂(例如DCM或DMF等)和适宜碱(例如DIEA或NaOH等)的存在下反应来制备。反应在约0℃至约100℃温度下进行，并且进行约48小时使反应完全。
其中R3是氢或C1-6烷基且R4是氢的式I化合物可以通过以下反应流程图2中的过程来制备：
反应流程图2
Figure A20048001319400222
其中R1、R2、X1、X2、A和Z如上述式I中定义。式I化合物可通过使式4化合物与式3化合物在适宜溶剂(例如MeOH等)、适宜碱(例如TEA等)和适宜还原剂(NaCNBH3等)的存在下反应来制备。反应在约0℃至约100℃温度下进行，并且进行约48小时使反应完全。
制备本发明化合物的额外方法：
本发明的化合物的可药用的酸加成盐可以通过使化合物的游离碱形式与可药用的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明化合物的可药用的碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与可药用的无机或有机碱反应来制备。或者，本发明化合物的盐形式可以使用原料或中间体的盐来制备。
本发明化合物的游离酸或游离碱的形式可以分别由相应的碱加成盐或酸加成盐来制备。例如酸加成盐形式的本发明的化合物可以通过用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液或氢氧化钠等)处理而转变为相应的游离碱。碱加成盐形式的本发明的化合物可以通过用适宜的酸(例如盐酸等)处理而转变为相应的游离酸。
未氧化形式的本发明的化合物可以由本发明化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化合物等)在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中于0至80℃处理来制备。
本发明化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备(例如，进一步的详情参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，适宜的前药可以通过使非衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酸酯氯化物(1，1-acyloxyalkylcarbonatechloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物的被保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。可用于保护基团的产生及其除去的详细技术描述可以在 T W.Greene的“有机化学中的保护基团”(Protecting Groups in OrganicChemistry，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999)中找到。
本发明的化合物可以作为溶剂化物(例如水合物)方便地制备或在本发明的方法中形成。本发明的化合物的水合物可以使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水性/有机溶剂的混合物中重结晶来方便地来制备。
单独立体异构体形式的本发明的化合物可如下制备：使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应形成一对非立体异构体化合物，分离非立体异构体并回收旋光纯的对映异构体。当采用本发明化合物的共价非立体异构体衍生物进行对映异构体的拆分时，优选可分离的复合物(例如结晶性非立体异构的盐)。非立体异构体具有不同的物理特性(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，并且可以通过利用这些差异而易于分离。非立体异构体可以通过色谱法或优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不会导致外消旋的可行方法来回收旋光纯的对映异构体及拆分剂。可用于从其外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的更详细的技术描述见于Jean Jacques，Andre Collet和SamuelH.Wilen的“对映异构体、外消旋物及拆分”(Enantiomers，Racematesand Resolutions，John Wiley And Sons，Inc.，1981)中。
总之，式I化合物可以通过包括如下步骤的方法来制备：
(a)上述反应流程图1或2；及
(b)任选将本发明的化合物转变为可药用盐；
(c)任选将本发明化合物的盐形式转变为非盐形式；
(d)任选将本发明化合物的未氧化形式转变为可药用的N-氧化物；
(e)任选将本发明化合物的N-氧化物形式转变为其未氧化形式；
(f)任选从本发明化合物的异构体混合物中拆分出单独异构体；
(g)任选将非衍生化的本发明化合物转变为可药用的前药衍生物；及
(h)任选将本发明化合物的前药衍生物转变为其非衍生化形式。
在没有具体描述原料制备的情况下，化合物是已知的或者可类似于本领域已知的或在下文实施例中公开的方法来制备。
本领域技术人员应当理解：上述转化仅是制备本发明化合物的方法的示范，可以类似地使用其它众所周知的方法。
实施例
以下实施例提供了制备代表性化合物的详述，用来说明而非限制本发明。
实施例1
1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure A20048001319400251
向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(360mg，1.50mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入苯基硼酸(274mg，2.25mmol，1.5当量)、K2CO3(621mg，4.5mmol，3当量)和四(三苯膦)钯(0)(173mg，0.15mmol，0.1当量)。将混合物用N2(g)净化5分钟，于120℃加热20小时。冷却至室温后，反应物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，有机溶液经Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物通过梯度硅胶色谱法纯化(己烷至3∶1己烷/EtOAc)，得到2-三氟甲基-联苯-4-基胺。[MS：(ES+)238.1(M+1)+]。
将2-三氟甲基-联苯-4-基胺(175mg，0.7377mmol，1当量)溶于CH3OH(0.75mL)、H2O(0.75mL)和浓HCl水溶液(0.4mL)的混合物中。将溶液冷却至0℃，在1小时内缓慢加入NaNO2(71mg，1.033mmol，1.4当量)溶于H2O(0.30mL)中的溶液，保持反应温度为0℃。加入完成后，将反应混合物快速加入预加热至65℃的O-乙基-黄原酸钾盐(237mg，1.475mmol，2当量)在H2O(0.70mL)中的溶液中。反应混合物于65℃搅 拌15分钟。冷却至室温后，反应物用EtOAc稀释，用H2O、然后用饱和NaCl水溶液洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物经硅胶色谱法纯化(9∶1己烷/EtOAc)，得到二硫代甲酸O-乙基酯S-(2-三氟甲基-联苯-4-基)酯。
向二硫代甲酸O-乙基酯S-(2-三氟甲基-联苯-4-基)酯(128mg，0.3738mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N，5mL)。混合物于65℃加热3小时。冷却至室温后，加入1N HCl(aq)直至反应物pH调节为约pH＝5。反应物用EtOAc稀释，用H2O、然后饱和NaCl水溶液洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥。在浓缩后，将所得2-三氟甲基-联苯基-4-硫醇粗品(64mg，0.2519mmol)溶于EtOH(5mL)中。向该溶液中加入NaBH4(19mg，0.5039mmol，2当量)。所得混合物于室温搅拌25分钟，此时向该反应物中加入在DMF(1.5mL)中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(58mg，0.2519mmol，1当量)。混合物于室温另外搅拌30分钟。真空除去EtOH。所得DMF溶液用EtOAc稀释，用H2O、然后用饱和NaCl水溶液洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物经硅胶色谱法纯化(3∶1己烷/EtOAc)，得到4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苯甲酸甲酯。[MS：(ES+)425.1(M+23)+]。
向4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苯甲酸甲酯(83mg，0.2062mmol，1当量)在无水甲苯(5mL)中的冷却至-78℃的溶液中加入DIBAL-H(1M，在甲苯中，0.41mL，0.41mmol，2当量)。混合物于-78℃搅拌30分钟。反应通过加入饱和NH4Cl水溶液使之淬灭，之后使反应混合物温热至室温。反应物用EtOAc稀释，用1N HCl(aq)、H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物经硅胶色谱法纯化(1∶1己烷/EtOAc)，得到[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苯基]-甲醇。[MS：(ES+)397.1(M+23)+]。
向[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苯基]-甲醇(162mg，0.4327mmol，1当量)在无水DCM(5mL)中的溶液中加入PPh3(148mg，0.5625mmol，1.3当量)。混合物于室温搅拌5分钟。此时将反应物冷却至 0℃。向0℃的反应混合物中加入CBr4(187mg，0.5625mmol，1.3当量)在无水DCM(2mL)中的溶液。使反应物缓慢温热至室温，搅拌12小时。反应混合物直接进行硅胶色谱法(6∶1 己烷/EtOAc)，得到4-(4-溴甲基-苄基硫基)-2-三氟甲基-联苯。
向4-(4-溴甲基-苄基硫基)-2-三氟甲基-联苯(185mg，0.4230mmol，1当量)在无水DCM(7mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(HCl盐，96mg，0.6345mmol，1.5当量)和DIEA(0.74mL，4.230mmol，10当量)。混合物于室温搅拌3小时。反应混合物直接进行硅胶色谱法(梯度为5∶1己烷/EtOAc至1∶2己烷/EtOAc)，得到1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯。
向1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(129mg，0.2736mmol，1当量)在MeOH(5mL)与H2O(0.5mL)的混合物中的溶液中加入LiOH-H2O(23mg，0.5472mmol，2当量)。混合物于室温搅拌3小时。在浓缩后，粗品经制备型RP LC-MS纯化，得到1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸：1H NMR(CD3OD，400MHz)67.61(s，1H)，7.60(d，1H)，7.56(d，2H)，7.46-7.39(m，6H)，7.29(d，2H)，4.42(s，2H)，4.35(s，2H)，4.31(d，4H)，3.73-3.61(m，1H)；MS(ES+)：(458.1，M+1)+。
实施例2
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸
Figure A20048001319400271
如上所述，通过4-(4-溴甲基-苄基硫基)-2-三氟甲基-联苯与3-氨基-丙酸叔丁酯的反应类似地合成3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸叔丁酯。
向3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸叔丁酯(24mg，0.0478mmol，1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.038mL，0.2392mmol，5当量)，然后加入TFA(2mL)。混合物于室温搅拌2小时。在浓缩后，粗品经制备型RP LC-MS纯化，得到3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸：1H NMR(CD3OD，400MHz)67.66(s，1H)，7.60(d，1H)，7.55-7.38(m，7H)，7.28-7.21(m，3H)，4.33(s，2H)，4.18(s，2H)，3.26(t，2H)，2.72(t，2H)；MS(ES+)：(446.1，M+1)+。
实施例3
1-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
步骤1：中间体的合成：4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯
于0℃向4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛(2.1g，10mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入NaBH4(400mg，10.6mmol)。2小时后，通过加入H2O(20mL)、然后加入HCl水溶液(1N，10mL)使反应淬灭。混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。所合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，粗品(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-甲醇未经进一步纯化直接用于下一步骤。
于0℃向(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-甲醇粗品在DMF(无水，40mL)中的溶液中加入NaH(600mg，15mmol)。搅拌30分钟后，将4-甲氧基苄基溴(2.21g，11mmol)经注射器逐滴加入。于室温搅拌3小时后，将反应物倾入冰与饱和NH4Cl水溶液的混合物中使之淬灭。混合物用EtOAc (3×30mL)萃取，所合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，粗品经硅胶色谱法纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到1-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-三氟甲基-苯，为无色油状物。
向1-氯-4-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-三氟甲基-苯(1.5g，4.5mmol)和环己基溴化锌的THF溶液(0.5M，27mL)在NMP(30mL)中的混合物中加入双(三叔丁基膦)钯(0)(115mg，0.225mmol)。将混合物用N2净化5分钟，然后在N2下于120℃加热12小时。冷却至室温后，加入H2O(100mL)和HCl水溶液(1N，20mL)使反应淬灭。混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。所合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物经硅胶色谱法纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到1-环己基-4-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-三氟甲基-苯，为无色油状物。
将所得的1-环己基-4-(4-甲氧基-苄氧基甲基)-2-三氟甲基-苯溶于TFA与DCM(8mL，1∶1 v/v)的混合物中。于室温搅拌2小时后，蒸发所有的挥发性物质，所得残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，残余物经硅胶色谱法纯化(20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇，为无色油状物。
于0℃向(4-环己基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇(300mg，1.16mmol)和PPh3(460mg，1.74mmol)在DCM(5mL)中的混合物中加入溶于DCM(2mL)中的CBr4(580mg，1.74mmol)。反应物于0℃搅拌1小时，然后浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯，为白色固体。
步骤2：1-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
在配有Dean-Stark装置的圆底烧瓶中，将4-甲硫基苯甲醛(5g，32.8mmol)、1，3-丙二醇(2.75g，36.1mmol)和甲苯磺酸(550mg，3.28mmol) 在甲苯(300mL，无水)中的混合物在N2下于回流加热。5小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(3×40mL)洗涤。有机相浓缩，所得粗品经硅胶柱色谱法纯化(15％EtOAc的己烷溶液)，得到2-(4-甲硫基-苯基)-[1，3]二噁烷，为黄色油状物。
于0℃向2-(4-甲硫基-苯基)-[1，3]二噁烷(2g，9.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入m-CPBA(2.46g，10.5mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时，之后加入Ca(OH)2(770mg，10.5mmol.)。反应物另外搅拌30分钟，然后将反应混合物用DCM稀释，经硅藻土过滤。收集滤液并浓缩，得到2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-[1，3]二噁烷，为白色固体。
将2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-[1，3]二噁烷(400mg，1.76mmol)溶于乙腈(20mL)中。加入2，6-二甲基吡啶(0.64mL，5.5mmol)，并将溶液冷却至-10℃。经注射器逐滴加入TFAA(0.75mL，5.3mmol)。反应物于-10至0℃搅拌1小时。所有挥发性物质被蒸发，同时维持反应混合物为0℃。加入预冷却至0℃的MeOH与三乙胺的混合物(50mL，1∶1 v/v)。温热所得混合物并于室温搅拌30分钟。蒸发所有挥发性物质。将所得残余物溶于乙醚中，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到4-[1，3]二噁烷-2-基-苯硫酚粗品，为黄色油状物，其未经进一步纯化立即用于下一步骤。
将4-[1，3]二噁烷-2-基-苯硫酚粗品(0.9mmol)溶于DMF(15mL，无水)中。溶液冷却至0℃，然后加入NaH(76mg，1.8mmol)。搅拌30分钟后，将上述制备的溶于DMF(2mL)中的4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯(0.8mmol)经注射器逐滴加入。混合物搅拌1小时，然后倾入冰与饱和NH4Cl水溶液的混合物中。水相用乙醚萃取(3×30mL)。所合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苯基]-[1，3]二噁烷，为白色固体。
向2-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苯基]-[1，3]二噁烷(90mg，0.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入HCl水溶液(2N，0.7mL)。溶液 于室温搅拌4小时。将溶液用乙醚(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)洗涤。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并部分浓缩，然后用MeOH(10mL)稀释。向所得溶液中加入三乙胺(0.5mL)和氮杂环丁烷-3-甲酸(46mmol，0.4mmol)。所得混合物于50℃搅拌30分钟。将反应物冷却至室温，加入NaCNBH3(63mg，1mmol)。所得混合物搅拌30分钟，然后浓缩至干。粗品经制备型RP LC-MS纯化，得到 1-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.55-7.54(m，2H)，7.52-7.35(m，5H)，4.39(s，2H)，4.35(m，4H)，4.17(s，2H)，3.68(tt，1H)，2.90(tt，1H)，1.87-1.75(m，5H)，1.72-1.48(m，5H)；MS(ES+)：(464.2，M+1)+。
实施例4
1-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸
步骤1：中间体的合成：4-溴甲基-2-乙基-联苯
向4-氨基-3-乙基苄腈(4g，27.4mmol)和CuBr2(9.2g，41.1mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中逐滴加入亚硝酸异戊酯(5.5mL，41.1mmol)。加入完成后，将混合物于60℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物部分浓缩。加入乙醚，混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化，得到4-溴-3-乙基苄腈，为浅褐色油状物。
将4-溴-3-乙基苄腈(1g，4.76mmol)、苯基硼酸(1.16g，9.5mmol)、K2CO3(1.97g，14.3mmol)和Pd(PPh3)4(543mg，0.48mmol)在DMF(无水，15mL)中的混合物在密闭试管中于120℃加热12小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入冰与饱和NH4Cl水溶液的混合物中。混合物用EtOAc (3×30mL)萃取。所合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。所得粗品经硅胶色谱法纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到2-乙基-联苯-4-甲腈，为无色油状物。
向2-乙基-联苯-4-甲腈(0.95g，4.58mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入固体KOH(2.56g，45.8mmol)。所得混合物于回流加热12小时。冷却至室温后，将溶剂减压蒸发至干。加入H2O(100mL)，并缓慢加入HCl水溶液(2N)至pH调节为约pH＝1。混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。所合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将所得2-乙基-联苯-4-甲酸粗品溶于甲醇(20mL)中。加入浓HCl水溶液(5mL)，混合物于回流加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。所得残余物溶于乙醚中，用饱和NaHCO3水溶液(3×10mL)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥。在浓缩后，将2-乙基-联苯-4-甲酸甲酯粗品溶于THF(5mL)中，逐滴加入LAH(200mg，5.2mmol)在THF(15mL，无水)中的0℃混合物中。1小时后，缓慢加入H2O使反应淬灭，然后加入HCl水溶液(1N，20mL)。混合物用EtOAc(3×40mL)萃取。所合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。在浓缩后，粗品经硅胶色谱法纯化(20％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-乙基-联苯-4-基)-甲醇，为无色油状物。
于0℃向(2-乙基-联苯-4-基)-甲醇(780mg，3.67mmol)和PPh3(1.44g，5.5mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入在DCM(2mL)中的CBr4(1.82g，5.5mmol)。将反应物于0℃搅拌1小时，然后浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(5％EtOAc的己烷溶液)，得到4-溴甲基-2-乙基-联苯，为无色油状物。
步骤2：1-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
在前述方法中采用4-溴甲基-2-乙基-联苯代替4-溴甲基-1-环己基-2-三氟甲基-苯，得到1-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.44-7.23(m，11H)，7.12(s 1H)，4.50 (s，2H)，4.39-4.33(m，5H)，4.27(s，2H)，3.68(tt，1H)，2.54(q 2H)，1.03(t，3H)；MS(ES+)：(418.2，M+1)+。
通过采用适宜的原料重复上述实施例的方法，可以合成下述式I化合物(表1)。
表1
Figure A20048001319400331
Figure A20048001319400341
实施例5
式I化合物显示出生物活性
A.体外：测定GTP[γ- 35 S]与由表达人EDG受体的CHO细胞制备的膜结合的GPCR活化试验
EDG-1(S1P1)GTP[γ-35S]结合试验：匀化膜由稳定表达人EDG-1N末端c-myc标记的CHO细胞克隆来制备。收集前，细胞在两个850cm2 滚瓶的悬浮液中生长三或四天。将细胞离心下来，用冷PBS冲洗一次并重新混悬于≤20ml的缓冲液A(20mM HEPES，pH7.4，10mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂混合片[1片/25ml])中。将细胞混悬液在冰上使用Polytron匀化器以30000rpm匀化4次，每次间隔15秒。首先将 匀化物在台式低速离心机中以2000rpm离心10分钟。然后将上清液经过细胞渗滤器后于4C以50,000xg再离心25分钟。将沉淀物重新混悬于缓冲液B(15％甘油，20mM HEPES，pH 7.4，0.1mM EDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂混合片[1片/10ml])中。以BSA为标准、使用BCA蛋白质分析试剂盒(Pierce)测定制备的蛋白质浓度。将膜等分并于-80C冷冻保存。
在DMSO中制备10mM至0.01nM的受试化合物溶液。将S1P用4％BSA溶液稀释作为阳性对照。将所需量的制备膜用冰冷的分析缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2，0.1％不含脂肪酸的BSA，5μM GDP)稀释并充分涡旋。将2μl或更少的化合物分配至圆底96孔聚苯乙烯分析板的每个孔中，然后加入100μl稀释的膜(3-10μg/孔)，于冰上保存直至加入热的GTPγS。用冷分析缓冲液将[35S]-GTPγS以1∶1000(v/v)稀释，每个孔中加入100μl。反应在室温下进行90分钟，然后用Packard Filtermate收集器将膜收集到Perkin-Elmer Unifilter
Figure 200480013194310000210003_0
 GF/B-96过滤板上。用洗涤缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2)洗涤数次并用95％乙醇漂洗后，将过滤器在37℃的烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将板密封，在TopCount上进行闪烁计数。用GraphPad Prism的剂量响应曲线拟合工具对GTP[γ-35S]结合曲线(原始数据)拟合，得到EC50值。使用6或12个不同的浓度来产生浓度响应曲线(每个浓度使用3个数据点)。
以与EDG-1GTP[γ-35S]结合试验相当的方法，使用来源于稳定表达c-末端c-myc标记或未标记受体的CHO细胞的膜进行EDG-3、-5、-6和-8GTP[γ-35S]结合试验。对于每次膜制备，首先用S1P对照进行滴定实验以确定每个分析孔中膜的最佳加入量。根据上述试验对本发明的化合物进行测定，观察到显示对EDG-1受体的选择性。例如，在上述试验中，化合物9的EC50为0.82nM，与一种或多种包括EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8的其它受体相比，对EDG-1的选择性至少是其它受体的1000倍。
B.体外：FLIPR钙流分析
用FLIPR钙流分析测定本发明的化合物对EDG-1、EDG-3、EDG-5和EDG-6的激动剂活性。简言之，表达EDG受体的CHO细胞用含有5％FBS和500ug/ml G418的F-12K培养基(ATCC)维持。试验之前，将细胞以10,000细胞/孔/25μl含有1％FBS的F-12K培养基的密度铺在384黑色透明底的板中。第二天，用洗涤缓冲液将细胞洗涤3次(25μl/次)。向每孔中加入约25μl染料并在37℃和5％CO2下孵育1小时。然后用洗涤缓冲液将细胞洗涤4次(25μl/次)。向每孔细胞中加入25μl SEQ2871溶液后分析钙流。用表达每个不同EDG受体的细胞进行相同的试验。在FLIPR钙流分析中以3分钟间隔记录滴定，并以与EDG-1活化有关的最大峰高百分数响应来定量。
C.体内：测定血液淋巴细胞耗竭和评价心脏影响的筛选实验
循环淋巴细胞的测定：化合物溶解于DMSO中并稀释得到4％DMSO(v/v，终浓度)的终浓度，然后进一步用恒定体积的Tween8025％/H2O(v/v)稀释。分别包含Tween8025％/H2O(200μl)、4％DMSO和FTY720(10μg)作为阴性和阳性对照。在短期异氟烷麻醉下，通过管饲给大鼠(C57bl/6雄性，6-10周龄)口服施用250-300μL化合物溶液。
在短期异氟烷麻醉下施药后的6和24小时从后眼窦取血。将全血样品进行血液学分析。使用自动分析仪测定外周淋巴细胞计数。用连结有荧光色素的特异性抗体对外周血液淋巴细胞亚组进行染色，并使用荧光活化细胞分类器(Facscalibur)进行分析。使用两只大鼠来评价每种所筛选化合物的淋巴细胞耗竭活性。结果为ED50，该值定义为使50％的血液淋巴细胞耗竭所需的有效剂量。根据上述试验对本发明的化合物进行测定，优选发现显示的ED50小于1mg/kg，更优选ED50小于0.5mg/kg。例如，化合物9显示的ED50＜0.1mg/kg。
心脏影响的评价：使用AnonyMOUSE ECG筛选系统监测化全物对心脏功能的影响。在化合物施用前后，记录清醒大鼠(C57bl/6雄性，6-10 周龄)的心电图。然后采用e-MOUSE软件对ECG信号进行处理和分析。将进一步稀释于200μl水、15％DMSO中的90μg化合物腹膜内注射。使用四只大鼠来评价每种化合物对心脏的影响。
D：体内：抗血管生成活性
将含有在0.5ml 0.8％w/v琼脂(含有肝素，20U/ml)中的(i)1-磷酸鞘氨醇(5μM/室)或(ii)人VEGF(1μg/室)的多孔室皮下植入大鼠侧腹。S1P或VEGF诱导室周血管生成组织的生长。这种响应呈剂量依赖性，并且可以通过测定组织的重量和含血量来定量。从植入多孔室之前4-6小时开始，大鼠用式I化合物经口服或静脉内处理，每日一次，持续4天。在最后剂量后的24小时，处死动物以测定血管生成组织。测定室周血管生成组织的重量和含血量。与仅用载体处理的动物相比，用式I化合物处理的动物的血管生成组织的重量和/或含血量减少。当以约0.3至约3mg/kg的剂量施用时，式I化合物具有抗血管生成作用。
E：体外：抗肿瘤活性
使用最初从乳腺癌中分离的小鼠乳腺癌细胞系，例如JygMC(A)。步骤开始前，将细胞数目调至5×105，用于铺在新鲜培养基中。细胞用含有2.5mM胸苷的不含FCS的新鲜培养基孵育12小时，然后用PBS洗涤两次，随后加入含有10％FCS的新鲜培养基并另外孵育12小时。然后将细胞用含有2.5mM胸苷的不含FCS的新鲜培养基孵育12小时。为了使细胞从板上释放，用PBS洗涤细胞两次，重新铺在含有10％FCS的新鲜培养基中。同步化后，将细胞用或不用多种浓度的式I化合物孵育3、6、9、12、18或24小时。用0.2％EDTA处理后收集细胞，用70％冰冷乙醇溶液固定，用250μg/ml RNaseA(1-A型：Sigma化学公司)于37℃水解30分钟，并用10mg/ml碘化丙啶染色20分钟。孵育期之后，通过在Coulter计数仪中计数细胞和通过SRB比色分析来测定细胞数目。在这些情形下，式I化合物在10-12至10-6M的浓度范围内抑制肿瘤 细胞增殖。
可以理解：本文所述的实施例和实施方案仅是为了说明的目的，它们的各种变通方式或变化将提示给本领域技术人员，并且它们意欲包括在本发明的宗旨和理解以及所附的权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利及专利申请被引入作为所有目的的参考。

Claims (3)

1.化合物，选自式I化合物或其可药用的盐：
其中：
A是-C(O)OR5；其中R5是氢；
X1和X2各自独立地选自键或C1亚烷基；
Z选自：
Figure FSB00000335038200012
其中Z的左右星号分别表示式I中-C(R3)(R4)-与A之间的连接点；R6是氢；
R1为C6-10芳基；其中R1的任何芳基任选被选自卤代、C6-10芳基C0烷基、C3-8环烷基C0烷基或C1-6烷基的基团取代；其中R1的任何芳基基团可任选被选自卤素取代的C1-6烷基的一至五个基团取代；其中所述的芳基是苯基；
R2选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12环烷基C0-4烷基、卤代、卤素取代的C1-6烷基以及卤素取代的C1-6烷氧基；
R3及R4是氢。
2.权利要求1的化合物，选自：
1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(4-溴-3-甲基-苯基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
1-[4-(2-甲基-联苯-4-基硫甲基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基硫基)-苄氨基]-丙酸，
3-[4-(2′-乙基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄氨基]-丙酸，
1-[4-(2′-乙基-2-三氟甲基-联苯-4-基甲硫基)-苄基]-氮杂环丁烷-3-甲酸，
3-[4-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲基亚磺酰基)-苄氨基]-丙酸，和
3-[4-(2-乙基-联苯-4-基甲硫基)-苄氨基]-丙酸。
3.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1或2的化合物以及可药用的赋形剂。
CN2004800131943A 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物及组合物 Expired - Fee Related CN1787817B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47193103P 2003-05-19 2003-05-19
US60/471,931 2003-05-19
PCT/US2004/015701 WO2004103309A2 (en) 2003-05-19 2004-05-19 Immunosuppressant compounds and compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1787817A CN1787817A (zh) 2006-06-14
CN1787817B true CN1787817B (zh) 2011-09-07

Family

ID=33476902

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800132486A Expired - Lifetime CN1791395B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物及组合物
CN2004800131943A Expired - Fee Related CN1787817B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物及组合物
CN2004800139502A Expired - Fee Related CN1791592B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物和组合物
CN2004800188602A Expired - Fee Related CN1816544B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物和组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800132486A Expired - Lifetime CN1791395B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物及组合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800139502A Expired - Fee Related CN1791592B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物和组合物
CN2004800188602A Expired - Fee Related CN1816544B (zh) 2003-05-19 2004-05-19 免疫抑制剂化合物和组合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7060697B2 (zh)
EP (1) EP1638551B1 (zh)
JP (1) JP4575920B2 (zh)
CN (4) CN1791395B (zh)
AT (1) ATE537825T1 (zh)
AU (2) AU2004240649A1 (zh)
BR (1) BRPI0410454A (zh)
CA (1) CA2524054C (zh)
CY (1) CY1112505T1 (zh)
DK (1) DK1638551T3 (zh)
ES (1) ES2379169T3 (zh)
HK (1) HK1090559A1 (zh)
MX (1) MXPA05012459A (zh)
PL (1) PL1638551T3 (zh)
PT (1) PT1638551E (zh)
SI (1) SI1638551T1 (zh)
WO (1) WO2004103309A2 (zh)
ZA (1) ZA200508203B (zh)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003259296A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-16 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
AU2004268455B2 (en) * 2003-08-29 2009-12-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
US7638637B2 (en) * 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
WO2005082841A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-09 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
TW200538433A (en) * 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
WO2006009092A1 (ja) 2004-07-16 2006-01-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 効果的な医薬の使用法及び副作用発現の防御に関する方法
CA2583846C (en) 2004-10-12 2013-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride or hydrates thereof, and intermediates in the production thereof
JP2008522977A (ja) * 2004-12-06 2008-07-03 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−リン酸のアリールアミドアナログ
US7906549B2 (en) * 2004-12-13 2011-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
CN101111259A (zh) * 2005-02-08 2008-01-23 诺瓦提斯公司 组合s1p受体激动剂/调节剂和免疫抑制药的抗淋巴细胞抗体诱导
CA2596990A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1-phosphate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
WO2006115188A1 (ja) * 2005-04-22 2006-11-02 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロ環化合物
KR20080047410A (ko) * 2005-08-23 2008-05-28 아이알엠 엘엘씨 면역억제제 화합물 및 조성물
WO2007043433A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノ－１，３－プロパンジオール誘導体を有効成分とする肝臓疾患治療剤および肝臓疾患治療方法
AU2007209961A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 University Of Virginia Patent Foundation Method for treatment of neuropathic pain
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
WO2007092638A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs
KR20090041424A (ko) 2006-08-08 2009-04-28 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노알코올 유도체 및 그것들을 유효성분으로 하는 면역 억제제
KR101339976B1 (ko) * 2006-08-08 2013-12-10 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 아미노인산에스테르 유도체 및 그들을 유효성분으로 하는 ｓ1ｐ 수용체 조절제
AU2007323618A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Tetralin analogs having sphingosine 1-phosphate agonist activity
CA2669124A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
AU2007323540A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
AU2008299220B2 (en) 2007-09-10 2011-07-21 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CA2703987A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Pfizer Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
GB0725104D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0725101D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Compounds
US8476305B2 (en) 2008-02-07 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent or prophylactic agent for inflammatory bowel disease comprising amino alcohol derivative as active ingredient
US20090298894A1 (en) * 2008-04-21 2009-12-03 Asahi Kasei Pharma Corporation Amino acid compounds
GB0807910D0 (en) * 2008-04-30 2008-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2730500C (en) 2008-07-23 2017-11-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
BRPI0916232A2 (pt) * 2008-07-23 2017-08-29 Novartis Ag Moduladores do receptor de esfingosina-1-fosfato e seu uso para tratar inflamação muscular
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US7981925B2 (en) 2008-08-27 2011-07-19 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP2012505836A (ja) * 2008-10-17 2012-03-08 アカール ファーマ ピーティーワイ リミテッド Ｓ１ｐ受容体モジュレーターおよびそれらの使用
EP2376484B1 (en) * 2008-12-18 2015-04-22 Merck Serono S.A. Oxadiazole fused heterocyclic derivatives useful for the treatment of multiple sclerosis
KR20110112352A (ko) * 2008-12-18 2011-10-12 노파르티스 아게 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태
CN103204794A (zh) * 2008-12-18 2013-07-17 诺瓦提斯公司 新的盐
US8592402B2 (en) 2009-08-04 2013-11-26 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
GB2474748B (en) 2009-10-01 2011-10-12 Amira Pharmaceuticals Inc Polycyclic compounds as lysophosphatidic acid receptor antagonists
GB2474120B (en) 2009-10-01 2011-12-21 Amira Pharmaceuticals Inc Compounds as Lysophosphatidic acid receptor antagonists
AU2010324988B2 (en) * 2009-11-24 2016-05-26 Allergan, Inc. Novel compounds as receptor modulators with therapeutic utility
AR079982A1 (es) * 2010-01-13 2012-03-07 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico heterociclicos que comprenden un anillo de oxazolopirimidina 2,5,7- sustituido., composiciones farmaceuticas y procesos para prepararlos.
TWI478929B (zh) * 2010-01-13 2015-04-01 Sanofi Aventis 含２，５，７－經取代唑并嘧啶環之羧酸衍生物
MX2012007837A (es) * 2010-01-14 2012-07-30 Sanofi Sa Derivados de oxazolopirimidina 2, 5 - sustituidos.
MY156476A (en) * 2010-01-14 2016-02-26 Sanofi Sa Heterocyclic carboxylic acid derivatives having a 2,5-substituted oxazolopyrimidine ring
PL2523962T3 (pl) * 2010-01-14 2014-05-30 Sanofi Sa Pochodne kwasu karboksylowego posiadające pierścień 2,5-podstawionej oksazolopirymidyny
WO2011094008A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
CN102884064B (zh) 2010-03-03 2016-01-13 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
ES2548683T3 (es) 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
MX337711B (es) 2010-08-27 2016-03-15 Calcimedica Inc Compuestos que modulan el calcio intracelular.
WO2012040532A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
KR20130124342A (ko) * 2010-12-03 2013-11-13 알러간, 인코포레이티드 스핑고신 1-포스페이트 (s1p) 수용체 조절제로서의 신규한 옥심 아제티딘 유도체
JP2014505025A (ja) * 2010-12-03 2014-02-27 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１−リン酸（ｓ１ｐ）受容体モジュレーターとしての新規アゼチジン誘導体
AU2011338561A1 (en) 2010-12-07 2013-07-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists and their use in the treatment of fibrosis
LT2648726T (lt) 2010-12-07 2018-06-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Policiklinis lap1 antagonistas ir jo panaudojimai
SI2672823T1 (sl) 2011-02-07 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Modulatorji S1P
JP2014513077A (ja) 2011-04-05 2014-05-29 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド 線維症、疼痛、癌、ならびに呼吸器、アレルギー性、神経系または心血管疾患の治療に有用な３−または５−ビフェニル−４−イルイソキサゾールに基づく化合物
AU2012242827A1 (en) * 2011-04-14 2013-10-31 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
US8735402B2 (en) * 2011-07-07 2014-05-27 Sanofi Cycloalkyloxycarboxylic acid derivatives
US8580816B2 (en) * 2011-07-07 2013-11-12 Sanofi Carboxylic acid derivatives having an oxazolo[5,4-b]pyridine ring
SG10201602279PA (en) * 2011-10-21 2016-04-28 Novartis Ag Dosage regimen for an s1p receptor modulator or agonist
EP2809645A1 (en) * 2012-02-03 2014-12-10 Novartis AG Process for preparing n-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-acetimidic acid ethyl ester
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2012397435B2 (en) 2012-12-21 2017-03-30 National Institutes For Quantum And Radiological Science And Technology Novel compound for imaging TAU protein accumulated in the brain
US8957061B2 (en) 2013-02-13 2015-02-17 Allergan, Inc. Azetidine derivatives as sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor modulators
EP2990055B1 (en) 2013-04-26 2019-06-05 Kyoto University Composition comprising a sphingosine-1-phosphate receptor 1 agonist for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or for shrinking it
CN103408501B (zh) * 2013-08-14 2016-03-09 合肥医工医药有限公司 苄基嘧啶衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2015042052A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
US9714240B2 (en) 2013-09-17 2017-07-25 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3049405A4 (en) 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
KR102515248B1 (ko) 2013-11-22 2023-03-29 사브레 테라퓨틱스 엘엘씨 오토탁신 억제제 화합물
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3242666B1 (en) 2015-01-06 2024-10-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compound for use in treating conditions related to the s1p1 receptor
MX2017011269A (es) 2015-03-06 2018-01-12 Pharmakea Inc Inhibidores de lisil oxidasa tipo 2 fluorinados y usos de los mismos.
WO2016191427A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitors and uses thereof
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
CA2996741A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Udo Lange Fused heterocyclic compounds as s1p modulators
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3468600A4 (en) * 2016-06-10 2019-11-13 IO Therapeutics, Inc. RETINOID COMPOUNDS AND RELECTIVE REXINOIDS OF THE RECEPTOR AND IMMUNE MODULATORS FOR IMMUNOTHERAPY OF CANCER
KR102615565B1 (ko) 2016-09-07 2023-12-18 파마케아, 인크. 리실 옥시다제 유사 2 억제제의 용도
JP7079772B2 (ja) 2016-09-07 2022-06-02 ファーマケア，インク． リシルオキシダーゼ様２阻害剤の結晶形態および製造方法
AU2018222747A1 (en) 2017-02-16 2019-09-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CA3053418A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
CN115716826A (zh) 2017-07-24 2023-02-28 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
SG11202010946YA (en) 2018-05-09 2020-12-30 Aprinoia Therapeutics Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
CN110776450B (zh) * 2018-07-27 2022-09-27 广东东阳光药业有限公司 一种辛波莫德晶型及其制备方法
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
CN111712484B (zh) * 2018-12-06 2021-05-28 上海济煜医药科技有限公司 作为免疫调节的芳环衍生物及其制备方法和应用
CN113072474A (zh) * 2018-12-06 2021-07-06 上海济煜医药科技有限公司 作为免疫调节剂的化合物及其制备方法和应用
CN111484434A (zh) * 2019-01-29 2020-08-04 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种辛波莫德晶型及其制备方法
CN113382982B (zh) * 2019-02-25 2023-01-31 广东东阳光药业有限公司 一种辛波莫德的制备方法
CA3161455A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Aprinoia Therapeutics Limited Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH540247A (de) * 1967-04-21 1973-09-28 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen, Asthylendoppelbindungen enthaltenden Verbindungen
IL109161A0 (en) * 1993-03-31 1994-06-24 Cell Therapeutics Inc Amino alcohol derivatives, methods for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
AU3325295A (en) * 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6110922A (en) * 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
EP1195165A4 (en) * 1999-07-12 2005-08-10 Ono Pharmaceutical Co FIBROSIS INHIBITORS CONTAINING THE ACTIVE INGREDIENT OF SPHINGOSINE A PHOSPHATE OR ITS RECEPTOR AGONISTS
WO2003020313A1 (fr) * 2001-09-04 2003-03-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre les maladies respiratoires renfermant un agent de regulation du recepteur de la sphingosine-1-phosphate
US20050143372A1 (en) * 2001-10-30 2005-06-30 Shomir Ghosh Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
MXPA04005768A (es) * 2001-12-14 2004-09-10 Zentaris Gmbh Derivados de tetrahidrocarbazol como ligandos para receptores acoplados a proteina g (gpcr).
EP1470137B1 (en) * 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
AU2003216054B2 (en) 2002-01-18 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
US20030207924A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-06 Xue-Min Cheng Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
MXPA04010537A (es) * 2002-04-26 2005-01-25 Hoffmann La Roche Derivados de isoquinolina.
JP2007186422A (ja) * 2004-01-28 2007-07-26 Astellas Pharma Inc アリールスルフィド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006528987A (ja) 2006-12-28
ES2379169T3 (es) 2012-04-23
US7060697B2 (en) 2006-06-13
PL1638551T3 (pl) 2012-05-31
WO2004103309A3 (en) 2005-03-03
CN1787817A (zh) 2006-06-14
CN1791395A (zh) 2006-06-21
ATE537825T1 (de) 2012-01-15
JP4575920B2 (ja) 2010-11-04
CN1816544B (zh) 2011-06-08
CN1791395B (zh) 2012-09-26
CN1816544A (zh) 2006-08-09
CN1791592A (zh) 2006-06-21
US20050009786A1 (en) 2005-01-13
CN1791592B (zh) 2012-07-04
AU2004240649A1 (en) 2004-12-02
EP1638551B1 (en) 2011-12-21
CA2524054A1 (en) 2004-12-02
AU2008203088A1 (en) 2008-08-07
WO2004103309A2 (en) 2004-12-02
EP1638551A4 (en) 2008-12-31
DK1638551T3 (da) 2012-04-02
ZA200508203B (en) 2007-02-28
EP1638551A2 (en) 2006-03-29
MXPA05012459A (es) 2006-02-22
BRPI0410454A (pt) 2006-06-13
CY1112505T1 (el) 2015-12-09
PT1638551E (pt) 2012-03-28
US7462629B2 (en) 2008-12-09
HK1090559A1 (en) 2006-12-29
US20050014724A1 (en) 2005-01-20
CA2524054C (en) 2012-04-24
SI1638551T1 (sl) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1787817B (zh) 免疫抑制剂化合物及组合物
CN1921863B (zh) 免疫抑制剂化合物和组合物
TWI355931B (en) Immunosuppressant compounds and compositions
EP1644367B1 (en) Immunosuppressant compounds and compositions
CN1922135B (zh) 免疫抑制剂化合物和组合物
US7256206B2 (en) Bicyclic compounds and compositions
CN101291908A (zh) 免疫抑制剂化合物和组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1090559

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1090559

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20110907

Termination date: 20140519