MXPA04010537A

MXPA04010537A - Derivados de isoquinolina.

Info

Publication number: MXPA04010537A
Application number: MXPA04010537A
Authority: MX
Inventors: Maria Rodriguez-Sarmiento Rosa
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-04-26
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2005-01-25
Also published as: CA2483461A1; ZA200408281B; US6818774B2; JP4322685B2; PL373697A1; PT1501804E; KR100681585B1; DE60328978D1; TWI278451B; US20030225122A1; UY27786A1; RU2318812C2; AU2003227614A1; CA2483461C; RU2004134575A; MY133527A; HRP20040952A2; JP2005533761A; ES2329354T3; BR0309562A

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de isoquinolina de formula general(Ver formula I)en donde Y es >C=O o -CH2-, Z es >X=O o -CH2-, y R1, R2 y m son tal como se han definido en la especificacion, asi como sus sales farmaceuticamente aceptables. La invencion ademas se refiere a medicamentos que contienen estos compuestos, un proceso para su preparacion asi como su uso para la preparacion de medicamentos para el tratamiento o prevencion de enfermedades en que los inhibidores de la MAO-B puedan ser beneficiosos.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLINA Descripción de la Invención Esta invención se refiere a derivados de isoquinolina de fórmula general Y es >C=0 o -CH2-; Z es >C=0 o -CH2-; R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmul en donde - R3 es - (CH2)n-CO-NR6R7; - (CH2)„-COOR8; -CHR9-COOR8; - (CH2)n-CN; - (CH2)p-OR8; - (CH2)n-NR6R7, - (CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-C0R9; - (CH2) , -NH-COOR8; REF. 159371 - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; - (CH2)P-SR8; - (CH2)P-SO-R9; o - (CH2) , -CS-NR5R6; R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, - (CH2) P-0R8, - (C¾) P-SR8, o bencilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; m es 1, 2 ó 3 ; n es 0 , 1 ó 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 se selecciona cada . uno . independientemente - de " halógeno/ halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, Ci-C6-alcoxilo o halógeno-(Ci-C6) -alcoxilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Se ha hallado recientemente que los compuestos de fórmula general I son inhibidores selectivos de monoamina oxidasa B. La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es un enzima que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa de los neurotransmisores monoamina endógenos tales como dopamina, serotonina, adrenalina, o noradrenalina, y aminas traza, por ejemplo, feniletil -amina, así como un número de xenobióticos amina. El enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificado por genes diferentes (A. W. Bach et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 1988, 85, 4934-4938) y se diferencian en su distribución tisular, estructura y especificidad de sustrato. MAO-A posee mayor afinidad para serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras que los sustratos naturales para MAO-B son feniletilamina y tiratnina. Se cree que la dopamina puede ser!oxidada por ambas isoformas. MAO-B está ampliamente distribuida en muchos órganos incluyendo el cerebro (A.M. Cesura y A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297) . La actividad MAO-B en el cerebro parece aumentar con la edad. Este incremento se ha atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento (C.J. Fowler et al_. , J. Neural . Transm,-„198Q,, 49,- 1-20)-.-Además "la actividad MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol . 1989, 38, 555-561) y se ha encontrado que se expresa en grandes cantidades en los astrocitos que rodean las placas seniles (Saura et al., Neuroscience 1994, 70, 755-774) . En este contexto, ya que la desaminación oxidativa de las monoaminas primarias por MAO produce H3, aldehidos y H202, los agentes con esta toxicidad establecida o potencial, se sugiere que son una base lógica para el uso de inhibidores selectivos de la MAO-B para el tratamiento de demencia y enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-B causa una reducción en la inactivación enzimática de la dopamina y prolonga así la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas . Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson pueden también ser atribuidas al estrés oxidativo debido a un aumento de la actividad de MAO y por consiguiente el aumento de la formación de H202 por MAO-B. Por lo tanto, los inhibidores de MAO-B pueden actuar tanto por reducción de la formación de radicales de oxígeno como aumentando los niveles de monoaminas en el cerebro. Dada la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, es de considerable interés obtener inhibidores potentes y selectivos que permitan el control sobre., esta - actividad -enzimática . La farmacología de " algunos inhibidores MAO-B conocidos es por ejemplo abordada por D. Bentué-Ferrer et al. en CNS Drugs 1996, 6, 217-236. Mientras que la principal limitación de la actividad inhibidora de MAO irreversible y no selectiva es la necesidad de tener precauciones en la dieta debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se ingiere una dieta rica en tiramina, así como el potencial de interacciones con otras medicaciones (D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104), estos acontecimientos adversos son de menos interés con los inhibidores MAO reversibles y selectivos, en particular MAO-B. Así, existe una necesidad de inhibidores MAO-B con una elevada selectividad y sin los efectos adversos típicos de los inhibidores de MAO irreversibles con baja selectividad por la enzima. Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, los compuestos anteriormente mencionados como sustancias farmacéuticamente activas y su producción. Otros objetos de la invención son los medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su elaboración así como el uso de los compuestos en el control o prevención de enfermedades mediadas por los inhibidores de la monoamina oxidasa B, y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos. Las siguientes definiciones -de- -términos generales "se usan en la presente solicitud de patente independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se debe entender que, tal como se usa en la especificación y en las reivindicaciones indexadas, las formas singulares "un", "una," y "el", "la" incluyen las formas en plural a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. El término "Ci-C6-alquilo" ("alquilo inferior") usado en la presente solicitud denota residuos hidrocarburo saturados ramificados o de cadena lineal con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente con de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares. El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo e yodo.

"Halógeno- (Ci-C6) -alquilo" o "halógeno- (d-C6) -alcoxilo" indica un residuo alquilo inferior o alcoxilo inferior, respectivamente, tal como se define aquí, sustituido en cualquier posición por uno o más átomos de halógeno tal como se definen aquí. Ejemplos de residuos halógenoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1, 2-difluoropropilo, 1 , 2 -dicloropropilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo, y 1, 1, 1-trifluoropropilo, y similares. "Halógenoalcox.ilo" incluye trifluorometiloxilo . "C!-Ce-alco ilo" indica el residuo -O-R, en donde R es un residuo_ alquilo inferior tal -como se define" aquív Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto indica sales que son farmacéuticamente aceptables, que son generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto padre. Estas sales derivan de un ácido o una base orgánicos o inorgánicos. Tales sales incluyen: (1) sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforasulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2 -naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil -L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido trimetilacético, ácido 2 , 2 , 2 -trifluoroacético, y similares; o (2) sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto madre_ _tanto._ si se -reemplaza.- por-un ion" metálico, por ejemplo, ~ un ió de metal alcalino, un ión alcalino-térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico. Se deberá entender que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) de la misma sal de adición ácida. "Isómeros" son compuestos que tienen fórmula molecular idéntica pero que difieren en la naturaleza o en la secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se llaman "estereoisómeros" . Los esteroisómeros que no son imagen especular uno del otro se llaman "diastereoisómeros " , y los estereoisómeros que son imágenes especulares no super-ponibles se llaman "enantiómeros" , o a veces isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro sustituyentes no idénticos se llama "centro quiral". "Compuesto quiral" indica un compuesto con un centro quiral. Tiene dos formas^enantioméricas -de quiralidád opuesta y pueden" existir como un enatiómero individual o como mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantioméricas individuales de quiralidád opuesta se llama "mezcla racémica" . Cuando los centros quirales están presentes, los estereoisómeros se pueden caracterizar por su configuración absoluta (R ó S) de los centros quirales. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral . Los sustituyentes unidos al centro quiral en consideración se clasifican de acuerdo con las Reglas de Secuencia de Cahn, Ingold y Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem., 1966, 78_, 413; Cahn y Ingold J. Chem. Soc . (London) , 1951, 612; Cahn et al., Experientia, 1956, 12, 81; Cahn, J. , Chem.Educ, 1964, 41, 116) . "Puro" indica que al menos alrededor de un 80 por ciento molar, más preferiblemente al menos alrededor de un 90 por ciento molar, y más preferiblemente al menos alrededor de un 95 por ciento molar del esteroisómero o enantiómero deseado está presente. Entre los compuestos de la presente invención se prefieren ciertos compuestos de fórmula I, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos en donde al menos uno de Y ó Z es >C=0 son los preferidos. También se ^ prefieren los -compuestos- de "fórmula I, en ¦donde R4 o R5 es Ci-C6-alqúilo . Especialmente preferidos son aquellos compuestos, en donde R4 o R5 es metilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en que R1 es un grupo de fórmula en donde R3, R4 y R5 tienen los significados dados aquí anteriormente . Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula con la fórmula en donde en donde R3 es - (CH2)n-CO-NR6R7; - (CH2)n::COOR8; -CHR9-COOR8-;-. ' " ·- (CH2)r-CN; - (CH2)p-OR8; - (CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; - (CH2)P-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno, Ci-Cg-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, - (CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo ; R8 es hidrógeno o Ci -C6-alquilo,· R9 es Ci-C6-alquilo ; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 , 1 ó 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 es halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, Ci-C6 alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo ; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferidos son los ..compuestos de -fórmula ? -A, en donde .R1 es un grupo de fórmula a y R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7; - (CH2)„-COOR8; -(CHz)n-CN o -(CH2)p-OR8; y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo, n es O, I ó 2 y es l ó 2. Un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-A son aquellos, en donde R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, y n es 0, 1 ó 2. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes: 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida, 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- -il] -propionamida, 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida, 2 - [6- (3 , 4-difluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro-??-isoquinolin-2 -il] -propionamida, y 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida. Preferidos son los compuestos de fórmula I en donde R4 y R5 tienen significados diferentes. Estos compuestos tienen un centro quiral por lo tanto existen en forma racémica o en dos formas enantioméricas . Especialmente preferidos son los enantiómeros puros. Los enantiómeros, de ^.compuestos ^de - fórmula" I-A, erf~doñ~de R3 es -- (CH2)n-CO-NR6R7, R6 y R7 soñ independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, y n es 0, 1 ó 2, son tales compuestos preferidos. Los siguientes compuestos por lo tanto son ejemplos: 2- (R) - [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida, 2- (R) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida, 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -propionamida , 2- (R) - [6- (2, 6-difluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH isoquinolin-2-il] -propionamida, y 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -3-hidroxy-propionamida . También se prefieren los compuestos de fórmula I con fórmula es hidrógeno; o es un grupo de fórmula R3 es - (CH2)n, -CO-NR6R7; - (CH2 ) n-COOR8 ; -CHR9-COOR' -(CH2)n-CN; - (CH2)p-OR8; -(CH2)n-NR6R7,' -(CH2)n-CF3; - (CH2) n-NH-COR9; - (CH2) n-NH-COOR8; - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; -(CH2)P-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2) n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno, d-Cg-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R5 es hidrógeno, Ci- 6 alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-Cg-alquilo; R8 es hidrógeno o Ci -C6 -alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 , 1 ó 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 es halógeno, halógeno-_(Ci.-C3) -alquilo,-- - ciano," Cj.-C6-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -álcoxilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos preferidos de fórmula I-B son aquellos, en donde R1 es un grupo de fórmula a y R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7; - (CH2)n-COOR8; -CHR9-COOR8; -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CF3, -(CH2)p-OR8 o - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo, n es O, I ó 2 y es l ó 2. Especialmente preferido es aquél grupo de compuestos de fórmula I-B, en donde R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o C1-C6-alquilo, y n es 0, 1 ó 2. Los siguientes son ejemplos de dichos compuestos: 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida, 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida, 2- [6- ( 3-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -acetamida, y 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida. Otro grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-B son aquellos, en donde R3 es -(CH2)p-OR6 y en donde R8 es Ci-C6-alquilo y p es 1 ó 2. Además la presejite invención se—refiere ~a -compuestos 'dé fórmula I con la fórmula en donde R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmula a en donde R3 es - (CH2)n, -CO-NR6R7; - (CH2) n-COOR8 ; -CHR9-COOR8; - (CH2)n-CN; -(CH2)p-OR8; - (CH2)n-NRsR7, -(CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; - (CH2)P-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5Rs; R4 es hidrógeno Ci-C6-alquilo, - (C¾)p-OR8, -(CH2)P-SR8< o bencilo; R5 es hidrógen^o, _ Ci- e alquilo, (CH2):p-GR8>~^-(CH2)p-SR8,: o bencilo; - R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo ; R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; m es.1 , 2 ó 3 ; n es 0 , 1 o 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 es halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, Ci-C6-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferidos son los compuestos de fórmula I-C, en donde R1 es un grupo de fórmula a y R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7; - (CH2) n-COOR8; -(CH2)n-CN o - (CH2) p-0R8; y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6~alquilo, R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo, n es O, I ó 2 y p es l ó 2. Un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-A son aquellos, en donde R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o C1-C6-alquilo, y n es 0, 1 ó 2. Por lo tanto los siguientes compuestos son ejemplos: 2- (R) - [6- ( 4-fluoro-benciloxi ) -1, 3-dioxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida, y 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida.. _ . ·-. - -.¦ .-· ¦:¦ - " " ' También dentro " del alcance de la presente invención están los compuestos de fórmula I con la fórmula en donde R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmula a en donde R3 es - (CH2)n, -CO-NR6R7; - (CH2)n-COOR8; -CHR9-COOR8; - (CH2)n-CN; - (CH2)p-OR8; - (CH2)n- R6R7, - (CH2)„-CF3; - (CH2)n- H-COR9; - (CH2) n-NH-COOR8; - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; -(CH2)P-SR8; -(CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5Rs; R4 es hidrógeno Ci-C6-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8f o bencilo; R5 es hidrógeno, Ci-Cg-alquilo,. - (CH2) p-OR8r ---(CH2) p SR8, o bencilo; ¦· - R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 , 1 o 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 es halógeno, halógeno- (Ci-C3) -alquilo, ciano, Cx-C6_alcoxilo o halógeno- (C1-C6) -alcoxilo; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferidos son los compuestos de fórmula I-D, en donde R1 es un grupo de fórmula a y R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7; - (CH2) n-COOR8; -(CH2)n-CN o -(CH2)n-OR8; y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, R8 es hidrógeno o. Ci~C6-alquilo, n es O, I ó 2 y p es l ó 2. Un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula I-A son aquellos, en donde R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o C1-C6-alquilo, y n es 0, 1 ó 2. Por ejemplo, los siguientes compuestos son especialmente preferidos: 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -3-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida, y 2- (R) - [6- (4 fluoro-benciloxi) -3-oxo-3,'4-dihidro-l'H-isoquinolin-2-il] -propionamida . Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar mediante a) reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en donde R2 se define tal como aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y reacción de este compuesto con un compuesto de fórmula en donde R , R _y R son ..tal .como -se han- definido-"aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo funcional de R3 de un compuesto de fórmula I-A2 en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en sal farmacéuticamente aceptable; o b) reducir un compuesto de fórmula en donde R2 es tal como se define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y reacción de este compuesto con un compuesto de fórmula en donde R3, R4 y R5 son tal como se definen aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo funcional de R3 de un compuesto de fórmula I-B2 en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar por reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en donde R2 es tal como se define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de,.fórmula.- - reacción de este compuesto con un compuesto de fórmul ,1 H2N-R VII en donde R1 es tal como se define aquí anteriormente, obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo funcional de R1 de un compuesto de fórmula I-C en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden elaborar por reacción de un compuesto de fórmula compuesto de t rmuia. en donde R2 es tal como se define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y reacción de este compuesto tras la bromación con un compuesto de fórmula H2N-R1 VII en donde R1 es tal como se ha definido aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo functional de R1 de un compuesto de fórmula I-D en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden elaborar por oxidación de un compuesto, de fórmula -- - -- — ~ al correspondiente aldehido de fórmula y reacción de este compuesto en presencia de un agente reductor con un compuesto de fórmula H2N-R1 VII en donde R1 es tal como se ha definido aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo functional de R1 de un compuesto de fórmula I-D en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. Compuestos de fórmula general I también se pueden elaborar estereoselectivamente por reacción de un compuesto de fórmula en donde R2 es tal como se define aquí anteriormente y es hidrógeno o hidroxilo, con un derivado de amino camente activo de fórmula XI en donde R4 y R5 son tal como se definen aquí anteriormente, y reducción para obtener un compuesto de fórmula en donde R11 es hidrógeno u oxo, que reacciona con monóxido de carbono bajo presión en presencia de una sal de paladio (II) para obtener un compuesto de fórmula en. donde R1 'es hidrógeno u oxo. De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula general I-A se pueden elaborar por reflujo en ácido bromhídrico 48% de un derivado de fórmula X para obtener compuestos de tipo II. El derivado 6-benciloxi-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona de fórmula I-Ai, en donde R1 es hidrógeno, se obtuvo por acoplamiento de los bromuros bencílicos III apropiados en presencia de una base de tipo carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 90 °C en un solvente de tipo N, ' -dimetilformamida . El tratamiento con hidruro sódico y un electrófilo de fórmula IV en un solvente de tipo ?,?'-dimetil-formamida proporciona compuestos de fórmula I-A2 (esquema de reacción 1) . Esquema de reacción 1 Compuestos de fórmula general XIII, en donde X significa -CH=, se pueden preparar calentando 5-metoxi-l-indanona XIV con azida sódica en benceno en presencia de ácido sulfúrico (esquema de reacción 2). Esquema de Reacción 2 XIV XIII Compuestos de fórmula I-A5/ en donde R3 es - (CH2) n-COOR8, en donde R8 significa hidrógeno, se pueden preparar por reacción de un derivado de fórmula general I-A4 con una base tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes tal como tetrahidrofurano y agua (esquema de reacción 3) . Esquema de Reacción 3 i* Compuestos de fórmula I-A6, en donde R3 es -(CH2)n-CONR6R7, se pueden preparar por reacción del correspondiente ácido con una amina de fórmula general VIII. El ácido se activa con l/J."-carbonil-diimidazol -(CDI)-* en ~":N,N'-dimetilformamida: (DMF) " y acetato de amonio o se añade la amina (esquema de reacción 4) . Esquema de Reacción 4 Algunos compuestos de fórmula I-A7, en donde R3 es -(CH2)p-OH, se pueden preparar a partir de la reducción del correspondiente éster de fórmula I-A4 con borhidruro de litio en tetrahídrofurano (esquema de reacción 5) .

Esquema de Reacción 5 Compuestos de fórmula I-A8, en donde R3 es -(CH2)p-OR8, en donde R8 significa Ci-Cg-alquilo, se pueden preparar a partir de la alquilación del correspondiente alcohol " con hidruro sódico en '¦ presencia del agente alquilante, por ejemplo, R8Br (esquema de reacción 6) .

Esquema de Reacción 6 De acuerdo con la presente invención, los compuestos de fórmula general I-A2 se pueden elaborar mediante la este rificación del ácido 3 -hidroxifenil -acético XV con metanol y ácido sulfúrico y formación de éter con el bromuro de bencilo apropiado en presencia de una base de tipo carbonato potásico. La yodación regioselectiva con yodo en ácido acético y reactivos del tipo acetato de plata y reducción de éster a aldehido con por ejemplo hidruro de diisobutilaluminio (DIBAH) lleva a la formación de compuestos de fórmula Xa. La aminación reductora con la correspondiente a-aminoamida en un solvente de tipo metanol y en presencia de cianoborhidruro sódico proporciona el intermediario necesario XIla para la carbonilación . La reacción de carbonilación-ciclación se realiza preferiblemente a 106 °C en un solvente de tipo etilacetato en presencia de una base de tipo trietilamina o acetato sódico y un catalizador de Pd de tipo cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio—-II para obtener compuestos - de fórmula- I-A2 (esquema de reacción 7) .

Esquema de Reacción 7 Algunos ~ compuestos de fórmula I-A7/ - en donde R4 -y R5 son metilo, se pueden preparar a partir de la alquilación del éster propiónico ?-?ß con bases del tipo bis (trimetilsilil) amida de litio en presencia de yodometano para dar el éster isobutirico I-A10 que se saponifica con hidróxido de litio para dar el ácido I-An. El acoplamiento con la amina correspondiente en presencia de agentes de activación del tipo PyBOP y HOBt proporciona la amida ß,ß-dimetilada (esquema de reacción 8).

Esquema de Reacción 8 Otros derivados quirales o no quirales se pueden preparar a partir del fenol Ai4 quiral o no quiral que se puede obtener por hidrogenación del material enantioméricamente puro o., racémico- respectivamente tal "como se muestra; en el esquema de reacción 9. La alquilacion de los intermediarios fenol usando una base de tipo bicarbonato potásico o 'en condiciones de Mitsunobu abre la posibilidad de obtener un gran número de compuestos usando diferentes agentes alquilantes.

Esquema de Reacción 9 Compuestos de fórmula general I-Bi, en donde R1 es hidrógeno se pueden elaborar por tratamiento de un derivado de fórmula I-Ai con un hidruro de-aluminio litio-para" obtener compuestos .-de tipo I-B. El derivado 6-benciloxi-3, -dihidro- ??-isoquinolina de fórmula I-Bi, en donde R1 es hidrógeno, se trata con hidruro sódico y un electrófilo de fórmula IV en un solvente de tipo dimetilformamida para obtener compuestos de fórmula I-B2 (esquema de reacción 10) : Esquema de Reacción 10 l-B, Compuestos de fórmula I-B, en donde R3 es - (CH2) n_COOH, - (CH2)n-CONR6R7, -(CH2)p-OH o -(CH2)p-OR8, se pueden preparar con métodos análogos a los . descritos - e —los ""esquemas de reacción 3 a 6. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I-B4, en donde R3 es -(CH2)p-OH, se pueden preparar a partir de la reducción del correspondiente éster de fórmula I-B3 con borhidruro de litio en tetrahidrofurano (esquema de reacción 11) · Esquema de Reacción 11 Los compuestos de fórmula I-C se pueden preparar partiendo de un derivado de 1, 3-isocromanona de fórmula V. El esquema de reacción 12 describe la síntesis de un compuesto de fórmula V a partir de un ácido de fórmula IXX. Esquema de Reacción 12 El derivado de 6-benciloxi-l , 3-isocromandiona de fórmula VI entonces se prepara por acoplamiento del bromuro bencílico III apropiado en presencia de una base de tipo carbonato potásico. Los compuestos de fórmula 1-C se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula VI con una amina de fórmula VII (o su sal hidrocloruro) bajo condiciones básicas o calentando en un solvente apropiado (esquema de reacción 13) . Esquema de Reacción 13 Compuestos de fórmula I-Ci, se pueden preparar mediante saponificación del 5- ('4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil ] -acetato de metilo XVIII (ver esquema de reacción 7) al correspondiente ácido. El ácido se activa con 1, 11 -carbonil-diimidazol (CDI) en ?,?'-dimetilformamida (DMF) y se añadió la correspondiente a-aminoamida : Cuando se usa la sal hidrocloruro de la a-aminoamida se necesita añadir un equivalente de una base de tipo piridina a la mezcla de reacción. El compuesto XXVII obtenido, es el adecuado para la reacción de carbonilación-ciclación que se realiza preferiblemente a una temperatura de 106°C en un solvente de tipo etilacetato en presencia de una base de tipo trietilamina o acetato sódico y un catalizador de Pd del tipo cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (esquema de reacción 14 ) . Esquema de Reacción 14 Compuestos de fórmula I-D se pueden preparar mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula VIII con un bromuro bencílico III en presencia de una base de tipo carbonato potásico para obtener un compuesto de fórmula IX. Tras la bromación este compuesto reaccionó con una amina apropiada de fórmula VII y se produjo la ciclación a un compuesto de fórmula I-D (esquema de reacción 15) .

Esquema de Reacción 15 Br» PPh, El compuesto de fórmula VII se puede preparar siguiendo quema de reacción 16. Esquema de Reacción 16 XXIX XXX XXXI BCI, MeOH, ¾SO, VIH Alternativamente, compuestos de fórmula 1-D se pueden preparar siguiendo el esquema de reacción 17. Esquema de Reacción 17 Aún se muestra otro método de preparación de compuestos de fórmula 1-D en el esquema de reacción 18. La 5-hidroxi-l-indanona se alquiló con el bromuro de bencilo apropiado en presencia de una base de tipo carbonato potásico. La 5-bénciloxi-2-oximinoindan-l-7ona .XXXIX- se obtuvo mediante" una modificación de un procedimiento descrito (Chakravarti y Swaminathan, J. Ind. Chem. Soc. , 1934, 11, 101) usando nitrito de isoamilo en metil celulosa y HC1. El diácido se obtuvo por reflujo del compuesto isonitroso con cloruro de tolueno-p-sulfonilo e hidróxido sódico, la adición de más hidróxido sódico y alargar el tiempo de reacción dió directamente la hidrólisis del nitrilo intermediario formado en el curso de la reacción. Sometiendo a reflujo el diácido con cloruro de acetilo proporcionó el anhídrido homoftálico bencílico VI. Una suspensión en metanol absoluto se sometió a reflujo durante 2 horas para conseguir la formación regioselect iva del mono-metil éster XXXXI deseado. La reducción del ácido a alcohol con el complejo boro-dimetilsulfuro en un solvente de tipo THF y la oxidación del alcohol con Mn02 en CHC13 o preferiblemente usando condiciones de Swern dio el aldehido XXXXI I que es necesario para la aminación reductora con la correspondiente a-aminoamida en un solvente de tipo metanol y en presencia de cianoborohidruro sódico con el fin de obtener el precursor XXXXIII para la etapa de ciclación final. La ciclación se puede obtener calentando XXXXIII en tolueno y preferiblemente con un Deam-stark con el fin de eliminar el metanol formado en la reacción (esquema de reacción 18) .

Esquema de Reacción 18 Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I se pueden elaborar fácilmente de acuerdo con los métodos conocidos de por si y teniendo en consideración la naturaleza del compuesto a ser convertido en sal. Los ácidos inorgánicos o orgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente apropiadas para compuestos básicos de fórmula I. Compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalino- érreos , por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son apropiados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos acídicos . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, tal como se han mencionado anteriormente, inhibidores de la monoamina oxidasa B y se pueden usar para el tratamiento o prevención de enfermedades en que los inhibidores de MAO-B pueden ser beneficiosos. Éstos incluyen trastornos neurológicos agudos o crónicos, trastornos cpgniti os - y- déficits- de -memoria. L'ós trastornos neurológicos tratables son por ejemplo procesos degenerativos crónicos o traumáticos del sistema nervioso, tal como la enfermedad de Alzheimer, otros tipos de demencia, daño cognitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas tales como depresión, ansiedad, ataques de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios tales como obesidad así como la prevención y tratamiento de síndromes no relacionados inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otras drogas adictivas. Otras indicaciones tratables pueden ser el síndrome de deficiencia a la recompensa (G.M. "Sullivan, Solicitud de Patente Internacional No. WO 01/34172 A2), neuropatía periférica causada por la quimioterapia del cáncer (G. Bobotas, Solicitud de Patente Internacional No. WO 97/33572 Al) , o el tratamiento de la esclerosis múltiple (R.Y. Harris, Solicitud de Patente Internacional No. WO 96/40095 Al) y otras enfermedades neuro-inflamatorias . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son especialmente útiles para el trata-miento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil . La actividad farmacológica de los compuestos se ensayó usando el siguiente método: El cDNA codificante de la MAO-A y "MAO-B" humanas se transfectó temporalmente en células EBNA usando el procedimiento descrito por E.-J. Schlaeger y K. Christensen (Expresión del gen temporal en células de mamíferos que crecen en un cultivo en suspensión libre de suero; Cytotechnology, 15: 1-13, 1998). Tras la transfección, las células se homogeneizaron siguiendo los métodos por un homogeneizador Polytron en 20 mM de tampón Tris HCl, pH 8.0, conteniendo 0.5 mM EGTA y 0.5 mM fluoruro de fenilmetanosulfonilo . Las membranas celulares se obtuvieron por centrifugación a 45,000 x g y, tras alcanzar dos etapas con tampón 20 mM Tris HC1, pH 8.0, conteniendo 0.5 tnM EGTA, las membranas se resuspendieron eventualmente en el anterior tampón y se guardaron alícuotas a -80°C hasta su uso. La actividad enzimática de MAO-A y MAO-B se ensayó en placas de 96 pocilios usando un ensayo espectrofotométrico adaptado a partir del método descrito por M. Zhou y N. Pan chuk-Voloshina (A One-Step Fluorometric Method for the Continuous Measurement of Monoamine Oxidase Activity, Analytical Biochemistry, 253: 169-174, 1997) . Abreviadamente, alícuotas de membrana se incubaron en un tampón de fosfato potásico 0.1 M, pH 7.4, durante 30 min. a 37°C con o sin varias concentraciones de los compuestos. Tras este período, la reacción enzimática se inició por la adición de tiramina sustrato de MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Rqche_ Bioqhemicals) -: y- -80- -µ? -' de 'N-acétir-3 , 7 , dihidroxifenóxazina (Amplex Red, Molecular Probes) . Las muestras además se incubaron durante 30 min a 37°C en un volumen final de 200 µ? y la absorbancia entonces se determinó a una longitud de onda de 570 nm usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices) . La absorbancia de fondo (no específica) se determinó en presencia de 10 µ? de clorgilina para MAO-A o 10 µ? de L-deprenilo para MAO-B. Los valores de IC50, esto es, la concentración de un compuesto del ensayo de fórmula I requerida para inhibir la actividad enzimática de MAO-B en un 50%, se determinaron a partir de las curvas de inhibición obtenidas usando nueve concentraciones de inhibidor por duplicado, ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros usando un programa de ordenador. Los compuestos de la presente invención son inhibidores específicos de MAO-B. Los valores IC50 de los compuestos de fórmula I medidos en el ensayo descrito anteriormente están en el rango de 10 µ? o menos, normalmente a partir de 1 µ? o menos, idealmente 0.03 µ? o menos, y más preferible-mente 0.1 µ? o menos . ' En la tabla posterior se describen algunos valores de IC50 específicos de compuestos preferidos.

Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración también se puede efectuar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se pueden usar lactosa, , almidón de: -maíz o~ derivados rdél mismo, -talco, ácido esteárico o sus sales y similares, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa se puede dar el caso, no obstante, que no sean necesarios vehículos en las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, ta-les como los alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones inyectables de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero por norma no son necesarios. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Tal como . . se _ ha- - mencionado - " anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, así como el proceso para la elaboración de tales medicamentos que comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, otra u otras sustancias valiosas terapéuticamente a una forma de dosificación galénica con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.

La dosis puede variar dentro de amplios límites y tendrá, por supuesto, que ser ajustada a los requerimientos individuales de cada paciente en particular. En general, la dosis efectiva para administración oral o parenteral está entre 0.01-20 mg/kg/día, con una dosis de 0.1-10 mg/kg/día siendo la preferida para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un humano adulto que pese 70 kg por lo tanto está entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Éstos no se deben considerar un límite del alcance de la invención, sino que son meramente representativos de los mismos. Ejemplo 1 6 - (3 -Fluoro-benciloxi) -3 , -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona a) 6 -Metoxi- 3 , 4 -dihidro-2H- isoquinolin- l-ona- - Se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico (82.6 mi), a 0°C, a 5-metoxi-l-indanona (25 g, 154 mmol) en benceno (400 mi) seguido de azida sódica (18 g, 277.4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante 24 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el benceno y la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Tras secar la fase orgánica con MgS04 la filtración y evaporación del producto proporcionaron un sólido de color blanco tras la purificación por cromatografía (Si02, gradiente acetato de etilo/n-hexano 1:1 a 4:1 v:v) (13.2 g, 49%) .MS: m/e = 177.2 ( +) . b) 6-Hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona La 6-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (10 g, 56.4 mmol) se disolvió en ácido bromhídrico 48% en agua (126 mi) y se sometió a reflujo durante 72 h a 95°C. Tras enfriar a 0°C se añadió una solución saturada de hidróxido amónico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica con MgS04, la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía (Si02, gradiente de CH2Cl2/MeOH 1:0 a 9:1 v:v) para dar el alcohol del título en forma de sólido (6 g, 65%). MS : m/e= 162.2 (M-H+) . c) 6- (3 -Fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona Una mezcla de 6-hidroxi-3 , 4 -dihidro-2H- isoquinolin-l-ona (0.400 g, 2.44 mmol), bromuro de 3-fluorobencilo (0.509 g, 2.69 mmol) carbonato potásico -(0-.-372 - g," 2V69 : mmol) y N,N-dimetilformamida (5 mi) se calentó a 90°C durante 8 h. Se añadió agua y el precipitado resultante se lavó con dietiléter y entonces se secó bajo un elevado vacío para obtener el compuesto del título (0.580 g, 87%). MS : m/e = 272.3 (M+H+) . Ejemplo 2 2- [6- (3 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoqui-nolin.-2-il] -propionato de etilo Una mezcla de 6- (3-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.100 g, 0.369 mmol) e hidruro sódico (55%, 22 mg, 0.51 mmol) en ?,?' -dimetilformamida se calentó a 70°C durante 1 h. Entonces se añadió etil-2 -bromopropionato (0.072 ral, 0.55 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la reacción se extrajo con diclorometano . Tras secar la fase orgánica con MgS04, la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía (Si02, gradiente hexano/acetato de etilo 1:0 a 3:2 v:v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.095 g, 69%). MS : m/e = 372.3 (M+H+) . Ejemplo 3 Ácido 2- (6- (3 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionico Una _ mezcla ,- de - - ,2- [6--(-3-fluoro-beñciloxi) -l- xo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionato de etilo (0.087 g, 0.234 mmol) (ejemplo 2) e hidróxido de litio (0.0062 g, 0.258 mmol) en agua y tetrahidrofurano (1:1 v:v, 9 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2h. El THF se evaporó y la mezcla se acidificó hasta pH 3-4 con HCl 0.1N. Tras la extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica con gS04, filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color blanco (0.080 g, 99%). MS : m/e = 342.1 (M-H+) .

Ejemplo 4 [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il3 -acetato de etilo Tal como se describe para el ejemplo 2, la 6- (3-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.300 g, 1.1 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.270 g, 68%) usando bromoacetato de etilo en lugar de etil-2-bromopropionato (0.183 mi, 1.66 mmol). MS : m/e = 358.3 (M+H+) . Ejemplo 5 Ácido [6 - (3 -Fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acético Tal como se describe para el ejemplo 3, el 6-(3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetato de etilo (0.270 g, 0.775 mmol) (ejemplo 4) se convirtió en el compuesto del .título -que -se obtuvo' én forma de sólido de color "blanco (0.247 mg, 99%). MS : m/e = 328.1 (M-H+) . Ejemplo 6 2- (6- (3 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4 -dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -acetamida Una mezcla de ácido [6- (3 -fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acético (0.245 mg, 0.744 mmol) y 1 , 11 -carbonil -diimidazol (0.229 mg, 1.41 mmol) en ?,?' -dimetilformamida (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Se añadió acetato de amonio (0.917 g, 11 mol) y la mezcla se agitó 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El secado y la evaporación del solvente dejó un sólido que se recristalizó con acetato de etilo y éter. MS : m/e = 329.3 (M+H+) . Ejemplo 7 2- [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , -dihidro-lH-isoqu.i-nolin-2-il] -propionamida Tal como se describe en el ejemplo 6, el ácido 2-[6-(3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionico (0.080 g, 0.232 mmol) (ejemplo 3) se convirtió en el compuesto del título que se obtuvo en forma de sólido de color blanco (0.069 mg, 87%). MS : m/e = 343.3 (M+H+) . Ejemplo 8 6- (3-Fluoro-beiiciloxi) -2- (2-hidroxi-l-metil-etil) -3,4-dihidro-2H- isoquinolin- 1-ona El ácido...2 r-[6 -.(3-rfluoro-benciloxi) - l-oxo-3 ', ? -dihidro-lH-isoqüinolin-2-il] -propionico (ver ejemplo 3) (0.029 g, 0.058 mmol) se diluyó en tetrahidrofurano (0.5 mi) y se usó complejo boro-metil sulfuro (0.017 mi, 0.175 mmol) a -20°C. La mezcla se agitó 2 h desde -20°C a temperatura ambiente. Se añadió metanol y los solventes se evaporaron al vacío. El sólido resultante formado se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1 v:v) para dar el compuesto del título en forma de sólido de color blanco (0.018 g, 94%). MS : m/e = 330.4 (M+H+) .

Ejemplo 9 6- (3 -Fluoro-benciloxi) -2 - (2-hidroxi-etil) -3 , 4-dihidro- 2H-isoquinolin- 1-ona Tal como se describe para el ejemplo 8, el ácido 6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acético (0.030 g, 0.091 mmol) (ejemplo 5) se convirtió en el compuesto del título (0.018 g, 62%). MS : m/e = 316.3 ( +H+) . Ejemplo 10 2- [6- (4 -Fluoro-benciloxi) -l-oxp-3,4-dihidro-lH-ÍBoquinolin-2-il3 -propionamida a) 6- (4 -Fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona Tal como se describe para el ejemplo le, se preparó la 6- (4-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona a partir de una mezcla de 6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (0.200 g, _1.22 mmol),, .^bromuro „de -,fluorobencilo (0.151 mi," ¦ 1.22 mmol), " carbonato potásico y N,N-dimetilformamida (0.237 g, 72 %) . MS : m/e = 271.2 (M+) . b) 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-iso-quinolin-2-il3 -propionato de etilo Tal como se describe para el ejemplo 2 , 6- (4-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.200 g, 0.737 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.240 g, 88%). MS : m/e = 372.3 (M+H+) . c) Ácido 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro-??-iBoquinolin-2-il] -propionico Tal como se describe para el ejemplo 3 , 2 - [6- (4 -fluoro-benciloxi) -1 -oxo-3 , 4 -dihidro-lH- isoquinolin-2 -il] -propionato de etilo (0.240 g, 0.65 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.153 g, 69%). MS : m/e = 344.3 (M+H+) . d) 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4 -dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -pro ionamida Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido 2- [6-(4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionico (0.100 g, 0.291 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.088 g, 88%). MS : m/e= 343.3 (M+H+) . Ejemplo 11 2- [6- (3 , 4 -Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida a) 6- (3 , 4-Fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoqruino-lin-l-ona Tal como se describe para el ejemplo le, la 6- (3,4-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona se preparó a partir de una mezcla de 6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona (0.200 g, 1.2 mmol), bromuro de 3,4-fluorobencilo (0.158 mi, 1.22 mmol), carbonato potásico y N,N-dimetilformamida (0.184 g, 51%). MS : m/e = 322.3 (M+H+) . b) 2- [6- (3 , 4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propionato de etilo Tal como se describe para el ejemplo 2, la 6-(3,4-fluorobenciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.170 g, 0.588 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.132 g, 58%). MS: m/e = 390.3 (M+H+) . c) Ácido 2 - [6- (3 , 4 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -propionico Tal como se describe para el ejemplo 3, la 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionato de etilo (0.130 g, 0.334 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.110 g, 92%). MS : m/e = 362.3 (M+H+) . d) 2- [6- (3 , 4-Difluoro-benciloxi) -l-oxo-S^-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el e emplo 6, el ácido 2- [6- (3 , 4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionico (0.100 g, 0.277 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.078 g, 78%) MS : m/e = 361.2 (M+H+) . Ejemplo 12 [6- (3-Fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 ,4-dihidro-1H- isoqui-n.olin-2-il] -acetonitrilo Tal como se describe para el ejemplo 2, la 6-(3-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.200 g, 0.74 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.090 g, 40%) usando 2 -bromoacetonitrilo (0.06 mi, 0.96 mmol) en lugar de etil-2-bromo-propionato. MS: m/e= 311.2 (M+H+) . Ejemplo 13 2- [l-Oxo-6- (4-trifluorometil-benciloxi) -3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida a) 6- (4-Trifluorometil-beneiloxi) -3, -dihidro-2H-isoqui-nolin-l-ona Tal como se describe para el ejemplo le, la 6- (4-trifluorometil -benciloxi) -3 , 4 -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona se preparó a partir de una mezcla de 6-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.200 g, 1.22 mmol) , bromuro de 4-fluorobencilo (0.381 g, 1.59 mmol), carbonato potásico y N,N-dimetilformamida (0.365 g, 93 ¾) . MS : m/e = 322.3 (M+H*) . b) 2- [l-Oxo-6- (4-trifluorometil-benciloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 - il] -propionato de etilo Tal como se describe para el ejemplo 2,6- (4 -trifluorometil -benciloxi) -3 , 4 -dihidro-2H-isoquinoliñ- -ona~ (0.170 g, 0.558 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.132 g, 58%). MS : m/e = 390.3 (M+H+) . c) Ácido 2- [1-0x0-6- (4-trifluorometil-benciloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propiónico Tal como se describe para el ejemplo 3 , 2 - [l-oxo-6- (4-trifluorometil -benciloxi ) - l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionato de etilo (0.130 g, 0.33 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.110 g, 91%). MS : m/e = 394.3 (M+H+) . d) 2- [l-Oxo-6- (4- trifluorometil-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido 2- [6-(4-trifluorometil-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propiónico (0.050 g, 0.127 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.020 g, 40%) MS: m/e= 393.2 (M+H+) . Ejemplo 14 6 - (3 -Fluoro-benciloxi) -2 - (2-metoxi-l-metil-etil) -3,4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona A una mezcla de 6- (3-Fluoro-benciloxi) -2- (2 -hidroxi- 1-metil-etil) -3 , 4 -di idro-2H- isoquinolin-1 -ona (0.020 g, 0.061 mmol) e hidruro sódico (55%, 2.2 mg, 0.067 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (0.2 mi), se añadió yoduro de metilo (0.009 mi, 0.152 mmol) . Se añadió agua y la reacción se extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica con MgS04, la filtración y la evaporación, él resiüúo" se" purificó por cromatografía (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1 v:v) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0.0095 g, 43 %) . MS : m/e= 344.4 (M+H+) . Ejemplo 15 2- (R) - [6- (3 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida El compuesto racémico obtenido en el compuesto 7 se separó mediante CLAR quiral (Chirlapac AD, 20% EtOH/heptano, 280 nm, Flujo 1.0 mi). Pico A: Tiempo de Retención 55.33 Min.

MS: m/e= 343.3 (M+H+) . [a] D = + 125.48 (c = 0.3539. g/100 ml) . Ejemplo 16 6- (3-Fluoro-benciloxi) -2- (2 -metoxi-etil) -3 , -dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona Tal como se describe para el ejemplo 2, la 6-(3-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.100 g, 0.37mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.052 g, 42%) usando (2 -bromoetil ) -metiléter (0.055 ml , 0.59 mmol) en lugar de etil-2-bromopropionato. MS : m/e = 330.3 (M+H+) . Ejemplo 17 3- [6- (3 -Fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propionitrilo Tal como se describe para el ejemplo 2, la 6-(3-fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.100 g, 0.37 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.048 g, 40%) usando 3 -bromopropionitrilo '{0.079" ml ',' · 0.59" mmol ) en -lugar de etil-2-bromo-propionato. MS : m/e= 325.4 (M+H+) . Ejemplo 18 2- [6- (4 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, -dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -acetamida Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido 6- ( -fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -acético (0.200 g, 0.607 mmol) (ejemplo 10c) se convirtió en el compuesto del título (0.140 g, 70%) MS : m/e= 329.4 (M+m .

Ejemplo 19 3- [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propionamida a) Ester metil del ácido 3- [6- (3 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-ÍBoquinolin-2-il] -propionato de etilo Tal como se describe para el ejemplo 2, la 6- (3 -fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.100 g, 0.37 mmol) se convirtió en el compuesto del título 0.045 g, 33%) usando etil -3 -bromo-propionato (0.075 mi, 0.59 mmol) en lugar de etil -2 -bromo-propionato. MS : m/e= 372.3 (M+H+) . b) Ácido 3- [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-iso-quinolin-2-il] -propiónico Tal como se describe para el ejemplo 3, el 3- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionato de etilo (0.040 g, 0.108 mmol) se convirtió en el compuesto- del título (0.033 "g, ~89%) . MS r m/e^= "342.1 (M-H+)-. -c) 3 - [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 6, el ácido 3- [6- (3 -fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propiónico (0.030 g, 0.087 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.024 g, 80%) MS : m/e= 343.3 (M+H+) .

Ejemplo 20 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-1H- ÍBoquinolin-2 -il] -propionamida a) Ester metil del ácido (3 -Hidroxi-fenil) -acetato Se disolvió ácido 3 -hidroxifenilacético (111 g, 735.84 mmol) bajo argón en 1000 mi de metanol y entonces se añadió ácido sulfúrico (31.5 mi, 588.6 mmol). La mezcla marrón se calentó (70°C) durante 3 horas, a esta temperatura, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en un rotavapor y entonces se enfrió a 0°C. Se añadieron 250 mi de agua y 70 g de NaHC03 con agitación, hasta que el pH fue aproximadamente de 7. Se añadieron 250 mi de agua y 500 mi de acetato de etilo. La agitación se continuó durante 20 minutos. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con 250 mi de acetato de etilo. Secando sobre sulfato magnésico y' tras concentración en un rotavapor quedó un aceite marronoso (118 g, 97%) que se secó en la bomba. MS : m/e= 165 (M-H+) . b) Ester metil del ácido [3 - (4 -Fluoro-benciloxi) -fen.il] -acetato Ester metil del ácido (3 -Hidroxi - fenil ) -acetato (157 g, 610.1 mmol), se disolvió bajo argón en 510 mi de acetona y entonces se añadió carbonato potásico (109.6 g, 793.23 mmol), seguido 10 minutos después por 78.9 mi de bromuro de 4-fluorobencilo . (78.9 mi, 640.6 mmol). La mezcla incolora se calentó a reflujo (50°C) durante 48 horas a esta temperatura, y se enfrió a temperatura . ambiente . La reacción se filtró en un embudo con filtro, y el filtrado se concentró en un rotavapor para dar un aceite que se disolvió en 170 mi de diclorometano y 200 mi de una solución de H4Cl saturada. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Secando sobre sulfato magnésico y concentrando en un rotavapor quedó un aceite marronoso que se secó en la bomba (160 g, 96%) . MS : m/e= 275 (M+H+) . c) Ester metil del ácido [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-vodo-fenil] -acetato Ester metil del ácido [3- ( -Fluoro-benciloxi) -fenil] -acetato (157.4 g, 572 mmol, 1.0) se disolvieron bajo argón en 1.57 1 de ácido acético y entonces se añadieron yodo (145.2 g 572.4 mmol) y acetato de plata (95.5 g, 572.45 mmol) en porciones .y la reacción: '"se" "agitó a temperatura juribiente durante toda la noche. El yoduro de plata formado en la reacción se eliminó por filtración y se lavó con ácido acético. El filtrado se puso en agua y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó sucesivamente con agua, salmuera saturada, una solución 2 de NaOH y una solución de tiosulfato sódico saturado. El secado en sulfato magnésico y la concentración, en un rotavapor proporcionó un aceite viscoso que cristalizó (209.7 g, 92%). MS: m/e= 399 (M-H*) . d) [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehido El éster metil del ácido [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo- fenil] -acetato (12.6 g, 31.4 mmol) , se disolvió bajo argón en 126 mi de dielorómetaño y entonces, a -78°C, se añadió gota a gota hidruro de isobutilaluminio (29.1 mi, 34.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 6h hasta que la TLC indicó el fin de la reacción. Una solución saturada de NH4C1 se añadió y la mezcla de reacción se dejó que alcanzara temperatura ambiente. Se añadió diclorometano, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. El secado sobre sulfato magnésico y concentración en un rotavapor proporcionó el aldehido (12 g, 100%) que se usó en la próximo etapa sin necesidad de purificación. e) 2 (R) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} . a. ^ - propionamida - - En un matraz de fondo redondo de 500 mi-* equipado- con agitación magnética y un aporte de gas inerte, la H-D- alanina-NH2 HCl (4.49 g, 36.1 mmol), se disolvió bajo argón en 175 mi de metanol y entonces se añadieron tamices moleculares 12 g (0.4 nM), seguido de cianoborohidruro sódico (1.65 g, 26.25 mmol). La mezcla incolora se agitó durante 20 minutos y se añadió una solución de [5- (4 -fluoro- benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehído (12.1 g, 32.8 mmol) en 175 mi de metanol. La reacción de color amarillo pálido se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La filtración y concentración en un rotavapor dejó un sólido que se purificó a través de una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo l/l y MeCl2/MeOH 9/1 como eluyentes dando dos fracciones de (7.25 g, 50%) un sólido puro de color blanco y 1 g de otro compuesto más impuro que critalizó usando acetato de etilo para obtener 550 mg de un sólido de color blanco (en total 7.8 g, rendimiento 55%). MS : m/e= 443.2 (M+H+) . f ) 2 (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-iso-quinolin-2 -il] -propionamida El autoclave se cargó bajo flujo de argón con 2-(R)-{2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} -propionamida (7.25 g, 16.3 mmol) , trietilamina (4.57 mi, 32.7 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio II (115.1 mg, 0.164 mmol) con ayuda de 100" mi de •¦¦acetato _de etilo. Entonces se selló el autoclave, se evacuó dos veces bajó" agitación lenta (150 rpm) hasta 0.2 bar y se sometió a una presión de 8 bar de argón, entonces se sometió a una presión tres veces de 20 bares de monóxido de carbono y se aireó, y finalmente se presurizó con 60 bares de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se agitó (500 rpm) y se calentó a 105°C y la carbonilación se llevó a cabo a 60 bares de presión total constante durante 22 h. Tras enfriar, el autoclave se abrió y la atmósfera de CO se cambió evacuando a ca. 0.2 bar y a una presión de 8 bar de argón cuatro veces. La solución clara resultante se filtró y lavó con acetato de etilo y se añadió una solución saturada de H4C1 y la fase acuosa se extrajo en un embudo de decantación con acetato de etilo entonces el combinado de fases orgánicas se lavó con 250 -mi de agua desionizada y se redujo a un peso total de 5.1 g en el rotavapor. La recristalización a partir de 4 mi de acetato de etilo/Et20 ~ 3/1 y después con 4 mi de acetato de etilo dió 4.28 g, 76% de un sólido de color blanco. MS : m/e= 343.2 (M+H+) . [a]D = + 141.3 (c = 0.1.0941 g/100 mi) (CH2Cl2) Ejemplo 21 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida a) 2 (S) -(2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino}-propionamida "' ~ ----- _ ...^ . Tal como se describe para el ejemplo 20e -el compuesto del título (500 mg, 42 %) se preparó a partir de una mezcla de H-L-alanina-NH2 HCl (0.370 g, 2.9 mmol) , cianoborohidruro sódico (136 mg , 2.16 mmol) y una solución de [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehído (1 g, 2.7mmol) en 30 mi de metanol. MS : m/e= 443.2 (M+H+) . b) 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH- isoqui-nolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f el compuesto del título (250 mg, 65 %) se preparó a partir de una mezcla de 2- (S) - {2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} -propionamida (500 mg, 1.13 mmol) , trietilamina (0.229 ml( 2.26 mmol) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (79 mg, 0.113 mmol) en 5 mi de acetato de etilo. MS : m/e= 343.2 (M+H+) . [ ]p = -145.01 (c = 0.1, 0482g/l00 mi) (CH2C12) Ejemplo 22 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- 2 - il] - 3 -hidroxi -propionamida a) 2 (S) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino}-3 -hidroxi -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20e el compuesto del título (880 mg, 71.7 %) se preparó a partir de una mezcla de L-serina amida hidrocloruro (417 mg, 2.9 " mmol), cianoborohidruro sódico~(136 -mg, -2.-.16. mmol )„ y_ una solución de [5- (4 -fluoro-benciloxi ) -2-yodo-fenil] -acetaldéhido (1- :g, -2.7 mmol) en 31 mi de metanol . MS : m/e= 459.2 (M+H+) . b) 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -1-oxo- 3 , 4-dihidro-lH- isoqui-nolin-2 -il] -3 -hidroxi-propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f el compuesto del título (37 mg, 32 %) se preparó a partir de una mezcla de 2 (S) - {2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etil-amino}3-hidroxi -propionamida (150 mg, 0.327 mmol), trietilamina (0.091 mi, 0.655 mmol), cloruro de bis (trifenil-fosfina) paladio II (3.5 mg, 0.005 mmol) en 5 mi de acetato de etilo. MS: m/e= 359.2 (M+H] +) . Ejemplo 23 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -4-me ilsulfanil-butiramida a) 2 (S) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetilamino) -4 -metilsulfanil-butiramida Tal como se describe para el ejemplo 20e el compuesto del título (648 mg, 48 %) se preparó a partir de una mezcla de H-Metionina- H2 HC1 (548.3 mg, 2.97 mmol), cianoborohidruro sódico (136 mg, 2.16 mmol) y una solución de [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehido > (1 g, 2.7 mmol) en 31 mi de metanol . MS : m/e= 503.2 (M+H+) . b) 2 (S) - [6- (4-Fluoró-benciloxi) -l-oxo-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -4-metilsulfanil-butiramida , Tal como se desciribe^para- el- :ej emplo _20f_ se preparó el compuesto del título (100 mg, 76 %) a partir- de una mezcla de 2- (S) - (2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetilamino} - -metilsulfañil -butiramida (164 mg, 0.327 mmol), trietilamina (0.091 mi, 0.655 mmol), cloruro de bis (trifenil-fosfina) paladio II (3.5 mg, 0.005 mmol) en 5 mi de acetato de etilo. MS: m/e= 403.4 (M+H+) .

' Ejemplo 24 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-difaidro- lH-iso-quinolin-2 -il] -3 -hidroxi-propionamida a) 2-(R)-{2-(5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etil-amino)3 -faidroxi -pro ionamida Tal como se describe para el ejemplo 20e el compuesto del título (118 mg, 40 %) se preparó a partir de una mezcla de D(+) serina amida hidrocloruro (100 mg, 0.71 mmol), cianoborohidruro sódico (32.6 mg, 0.52 mmol) y una solución de [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehído (240 mg, 0.648 mmol) en 7ml de metanol . MS : m/e= 459.4 (M+H+) . b) 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -3-hidroxi-propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f el compuesto del título (30 'mg, "~34" %") se -preparó -a-partir jde una mezcla de 2- (R) - {2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino}3-hidroxi -propionamida (115 mg, 0.251 mmol), trietilamina (0.070 mi, 0.502 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio II (3.5 mg, 0.005 mmol) en 4.5 mi de acetato de etilo. MS: m/e= 359.2 (M+H+) .

Ejemplo 25 Amida del ácido 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -1-oxo- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il3 -4-metil-pentanoico a) amida del ácido 2- (S) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-5 fenil] -etilamino) -4 -metil -pentanoico Tal como se describe para el ejemplo 20e el compuesto del título (373 mg, 77%) se preparó a partir de una mezcla de L-leucina amida hidrocloruro (188 mg, 1.13 mmol) , ciano- borohidruro sódico (51.6 mg, 0.821 mmol) y una solución de 0 [5- (4-fluoro-benciloxi) -2 -yodo-fenil] -acetaldehído (380 mg, 1.03 mmol) en 12 mi de metanol . S : m/e= 485.2 (M+H+) . b) amida del ácido 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4- dihidro-1H- isoquinolin-2-il] -4 -metil-pentanoico Tal como se describe para el ejemplo 20f se preparó el 5 compuesto del título (120 mg, 41 %) a partir de una mezcla de ~ . amida.. del . ácido 2- (S)^{2-J[5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo- fenil] -etilamino} -4-metil-pentanoico (370 mg, 0.764 mmolT) , trietilamina (0.213 mi, 1.53 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (5.4 mg, 0.008 mmol) en 7 mi 0 de acetato de etilo. MS : m/e= 385.3 (M+H+) .

Ejemplo 26 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3,4-dihidro-lH isoquinolin-2 -il] -butiramida 5 a) 2- (S) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetil-amino)-butiramida Tal como se describe para el ejemplo 20e se preparó el compuesto del título (280 mg, 22%) a partir de una mezcla de L aminobutiramida"HCl (411 mg, 2.97 mmol) , cianoborohidruro sódico (136 mg, 2.16 mmol) y una solución de [5 - (4 - fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehído (1 g, 2.7 mmol) en 31 mi de metanol . MS : m/e= 457.3 (M+H+) . b) 2- (S) - (6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquin.olin-2-il] -butiramida Tal como se describe para el ejemplo 20f se preparó el compuesto del título (50 mg, 48 %) a partir de una mezcla de 2- (S) -{2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetil -am'ino} -butiramida (138 mg, 0.293 mmol), trietilamina (0.082 mi, 0.586 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) - paladio II (4.1 mg, 0.0059 mmol) en 2.5 mi de acetato de etilo. MS : m/e= 357.2 (M+H+) .. - = .-- , _____ Ejemplo 27 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -i13 -3 -fenil-propionamida a) 2- (R) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} -3 - fenil-propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20e se preparó el compuesto del título (293 mg, 56.5%) a partir de una mezcla de H-fenilalanina- H2'HCl (220.6 mg, 1.1 mmol), cianoborohidruro sódico (50.3 mg, 0.8 mmol) y una solución de [5- (4-fluoro-benciloxi) -2 -yodo-fenil] -acetaldehído (370 mg, 1.0 mmol) en 11.5 mi de metanol . MS : m/e= 519.3 (M+H+) . b) 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -3- fenil-propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f se preparó el compuesto del título (72 mg, 32%) a partir de una mezcla de 2-(R) - (2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2 -yodo-fenil] -etilamino} -3-fenil-propionamida (280 mg, 0.540 mmol), trietilamina (0.109 mi, 1.08 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (8.1 mg, 0.012 mmol) en 10 mi de acetato de etilo. MS : m/e= 419.3 (M+H+) . Ejemplo 28 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-iso uinolin-2 -il] -3 -metil-butiramida a) 2- (5) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2 -yodo-fenil] -etilamino) - 3 -metil-butiramida — — . r_ _ — ... Tal como se describe para el ejemplo 20e se" preparó~el compuesto del título (332 mg, 71%) a partir de una mezcla de H-valina- H2'HCl (172.3 mg, 1.12 mmol), cianoborohidruro sódico (52 mg, 0.821 mmol) y una solución de [5- (4 -fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetaldehído (380 g, 1.03 mmol) en 12 mi de metanol. MS : m/e= 471.0 (M+H+) . b) 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -3 -metil-butiramida Tal como se describe para el ejemplo 20f se preparó compuesto del título (210 mg, 81%) a partir de una mezcla de 2- (S) - {2- [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} -3-metil-butiramida (330 mg, 0.702 mmol), trietilamina 0.142 mi, 1.403 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (5 mg, 0.007 mmol) en 7 mi de acetato de etilo. MS : m/e= 371.3 (M+H+) . Ejemplo 29 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -3- feni1-propionamida a) 2- (S) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} -^3 - fenil-propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20e se preparó el compuesto del título (171 mg, 33.5%) a partir de una mezcla de L- fenilalaniña amida (180 mg, 1.1 mmol), cianoborohidruro sódico (50.3 mg, 0.8 mmol) y una solución de [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -ácetáldehído>(370~mg, -1.0 mmol) en 11.5 mi de metanol . MS : m/e= 519.2 (M+H+) . b) 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -3-fenil-propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f se preparó el compuesto del título (43 mg, 31%) a partir de una mezcla de 2- (S) - {2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -etilamino} -3-fenil -propionamida (175 mg, 0.338 mmol), trietilamina (0.068 mi, 0.675 mmol), cloruro de bis (trifenil fosfina) aladio II (5.1 mg, 0.007 mmol) en 7 mi de acetato de etilo. MS: m/e= 419.3 (M+H+) . Ejemplo 30 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -isobutiramida a) 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) - l-oxo-3, 4 -dihidro-lH-isoqui-nolin-2 -il] -2 -metil-propionato de etilo El 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionato de etilo (Ejemplo 10b, 365 mg, 0.983 mmol) se disolvió en THF (3.5 mi) y a -78°C se añadió bis (trimetilsilil) amida" de potasio (7.8 mi, 3.9 mmol), seguido 15 min déspués de yoduro de metilo (0.368 mi, 5.89 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 horas. Se anadió cloruro de amonio y la reacción se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (hexano "a h~exahoyacetato~-de~.etilo 1:1) para dar 288 mg (76%) del producto. MS: m/e = 386".'2 (M+H+) . b) ácido 2 - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoqu.in.olin-2 -il] -2-me il-propiónico Una mezcla del 2 - [6 - (4- fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -2 -metil-propionato de etilo (220 mg, 0.571 mmol) e hidróxido de litio (274 mg, 11.41 mmol) en agua y dioxano (1:1 v:v, 5 mi) se agitó a 50°C durante toda la noche. El dioxano se evaporó y la mezcla se acidificó hasta pH 3-4 con 0.1 N HC1. Tras la extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica con sulfato magnésico, filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color blanco (196 g, 96%). S : m/e = 356.1 (M-H+) . c) 2- [6- (4 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -isobutiramida Una mezcla de ácido 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) -1-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -2 -metil -propiónico (175 mg, 0.490 mmol) y benzotriazol-l-iloxi-tripirrolidinofosfonio hexáfluorofosfato (PiBOP, 382 mg, 0.735 mmol) y butanol (99.3 mg, 0.735 mmol) en N, 1 -dimetilformamida (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió cloruro de amonio (52.4 mg, 0.979 mmol) y la mezcla se agitó 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con hidrógenocarbonato sódico 10% *y HC1" 0:G M: El secado^ y- la-evaporación del solvente dejaron un líquido que se recristalizó con acetato de etilo y éter (120 mg, 69%). MS : m/e = 357.2 (M+H+) . Ejemplo 31 2- [6- (2 -Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3,4-dihidro-lH-isoqui-nolin-2-il] -propionamida a) 2- (6-Hidroxi-l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-??- isoquino-lin-2 -il] -propionamida (ejemplo 10) (3 g, 8.76 mmol) se disolvió en etanol seco (150 mi) y bajo un flujo de argón, se añadió paladio en carbón 10% (93 mg, 0.0876 mmol). El argón se evacuó y se reemplazó por hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó 'durante toda la noche y tras la evacuación del hidrógeno y el reemplazo por argón el sistema se abrió y la reacción se filtró para eliminar el paladio y se concentró. Tras la concentración se obtuvo el compuesto en forma de un sólido de color blanco (2.17 g, 100%). MS : m/e = 232.8 (M-H+) . b) 2- [6- (2-Flupro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isocpii-nolin-2-il] -propionamida 2- (6 -Hidroxi -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (50 mg, 0.213 mmol), se disolvió en acetona seca (1 mi) y se añadió carbonato potásico (38.3 mg, 0.276 mmol) •seguido .de. bromuro de 2 -f uorobeñcilo"'--(42-.3.6 -mg,- 0;.224 tmmol)_._ La mezcla se agitó durante toda la noche. Se añadió " agua y -¦: apareció un precipiado. El precipitado se filtró y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (58 mg, 79%). MS : m/e = 343.2 (M+H+) . Ejemplo 32 2- [6- (3-Cloro-benciloxi) - l-oxo-3, 4 -dihidro- 1H-isoquino- lin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo '31b, la 2 - (6- hidroxi-l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (50 mg, 0.13 mmol) se convirtió en el compuesto del titulo (41 mg, 54%) usando bromuro de etil-3-clorobencilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS: m/e = 359.1 (M+H+) . Ejemplo 33 2 (R) - (6- (2,6-Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2 -il] -propionamida a) 2 (R) - (6-Hidroxi-l-oxo-3,4-dihidro-lH-isoquinoliii-2-il) - propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31a, 2(R)-[6-(4- fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] - propionamida (1.54 g, 4.49 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.894 mg, 84%). MS : m/e = 232.8 (M-H+) . b) 2 (R) - [6- (2 , -Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il] -propionamida (40 mg, 0.171 mmol) se convirtió en el compuesto del '"título (40 mg, 65%) usando bromuro de 2 , 4-difluorobencilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 361.3 (M+H+) . Ejemplo 34 2 (R) - [6- (2-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH- ÍBoquinolin-2 -il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2 (R) - ( 6-hidroxi- l-oxo-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il) -propiona- mida (40 mg, 0.171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (49 mg, 83%) usando bromuro de 2-fluorobencilo. MS : ra/e = 343.2 (M+H+) . Ejemplo 35 2 (R) - [6- (2 , 3-Difluoro-benciloxi) -1-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2 (R) - (6-hidroxi-1 -oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (40 mg, 0.171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (40 mg, 65%) usando bromuro 'de 2 , 3-difluorobencilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 361.2 (M+H+) . Ejemplo 36 2 (R) - [6- (2 , 6-Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2 (R) - (6-hidroxi - 1 -oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida .(40 mg, 0.171 mmol) se convirtió en ~el-compuesto . del título (20 mg, 33%) usando bromuro de 2 , 6-difluorobencilo" en lugar ' de bromuro de 2 -fluorobencilo. MS: m/e = 361.3 (M+H+) . Ejemplo 37 2 (R) - [6- (3-Ciano-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2(R)-(6-hidroxi -1 -oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il) -propionamida (40 mg, 0.171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (50 mg, 84%) usando a-bromo-m-toluolnitrilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 350.3 (M+H+) . Ejemplo 38 2 (R) - (6- (3,4-Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, la 2 (R) - (6-hidroxi-l-oxo-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (80 mg, 0.342 mmol) se convirtió en el compuesto del título {90 mg, 73%) usando bromuro de 3 , 4 -difluorobencilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 361.3 (M+H+) . Ejemplo 39 2 (R) - [6- (3 , 5-Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro^lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2(R)-(6-hidroxi-l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (40 mg, 0.171 mmol) se convirtió en el compuesto del título (53 mg, 86%) usando bromuro de 3 ,"5 difluorobencilo, ...en_ lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 361.2 (M+H+) . Ejemplo 40 2 (R) - [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il3 -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, la 2 (R) - (6-hidroxi-l-oxo-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il) -propionamida (80 mg, 0.342 mmol) se convirtió en el compuesto del título (97 mg, 83%) usando bromuro de 3 -fluorobencilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS: m/e = 343.2 (M+H+) .

Ejemplo 41 2 (S) - [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida a) 2 (S) - (e-Hidroxi-l-oxo-S^-dihidro-lH-isoquinolin^-il) -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31a, 2 (S) - [6-(4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida (200 mg, 0.58 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.130 mg, 100%). MS : m/e = 235.3 (M-H+) . b) 2 (S) - [6- (3-Fluoro-benciloxi) -l-oxo-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il3 -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2(S)-( 6-hidroxi -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (45 mg, 0.192 mmol) se convirtió en el compuesto del título-, (66 mg,. 100%) usando bromuro ~de~ ~3-fluorobencilo ..en. lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 343.2 (M+H+) . Ejemplo 42 2 (S) - [6- (3, 4 -Difluoro-benciloxi) -l-oxo-3, 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 31b, 2 (S) - (6-hidroxi -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -propionamida (27 mg, 0.115 mmol) se convirtió en el compuesto del título (20 mg, 48%) usando bromuro de 3 , -difluorobencilo en lugar de bromuro de 2 -fluorobencilo . MS : m/e = 361.3 (M+H+) .

Ejemplo 43 6 - (3 -Fluoro-benciloxi) -1,2,3 , 4-tetrahidro-isoquinolina Una mezcla de 6- (3 -fluoro-benciloxi) -3 , -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (1.2 g, 4.423 mmol) e hidruro de aluminio litio (0.337 g, 8.84 mmol) en tetrahidrofurano (24 mi) se calentó a 60°C durante 8 h. Se añadió agua y una solución acuosa al 15% de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Tras secar la fase orgánica con MgS04, filtración y evaporación, se obtuvo un aceite (1.14 g, 99%) . MS: m/e = 258.0 (M+H+) . Ejemplo 44 2- [6- (3 -Fluoro-benciloxi) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida A una mezcla de 6- (3-fluoro-benciloxi) -1 , , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (0.200 g, 0.78 mmol) y carbonato potásico (0.215 mg, 1.56 mmol) ~~"en 'acetona ,--se- añadió ,_2 -bromo-propionamida (0.142 mg, 0.936 mmol) y la mezcla resultante- se -agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla, tras la filtración y evaporación, se purificó por cromatografía (Si02 hexano/Et20 3:2 v:v) para dar el compuesto del título en ' forma de un sólido de color blanco (0.189 g, 74 %) . MS: m/e = 329.3 (M+H+) .

Ejemplo 45 2- [6- (3-Fluoro-benciloxi) -3/4-?????G?-1?-?8?a-,?????-2-il] -propionato de etilo Tal como se describe para el ejemplo 44 , 6- (3-fluoro-benciloxi) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (0.300 g, 1.16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.338 g, 81%) usando etil-2 -bromopropionato (0.182 mi, 1.39 mmol) en lugar de 2-bromopropionamida . S: m/e = 358.3 (M+H+) . Ejemplo 46 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -3/4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida a) 6- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina Tal como se describe para el ejemplo 43, el compuesto del título (1.86 g, 98 %)· se preparó a partir de una mezcla de 6- (4-fluoro-benciloxi) -3 , -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona -(2-rg, -7^.37 mmol) e~ hidrüro ^ie"~aluminio-..litio_._(0...559 g, 14.74 mmol) en tetrahidrofurano . MS : m/e = 258.0 (M+H+)-b) 2- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida Tal como se describe para el ejemplo 44, la 6-(4-fluoro-benciloxi) - 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolina (0.300 g, 1.16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.338 g, 81%) usando 2 -bromoacetamida (0.191 mg, 1.39 mmol) en lugar de 2-bromopropionamid . MS : m/e= 315.3 (M+H+) .

Ejemplo 47 2- [6- (3 -Fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida Tal como se describe para el ejemplo 44, 6-(3-fluoro-benciloxi) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.300 g, 1.16 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.218 g, 60%) usando 2-bromoacetamida (0.191 mg, 1.39 mmol) en lugar de 2-bromopropionamida . MS : m/e= 315.3 (M+H+) . Ejemplo 48 3- [6- (4 -Fluoro-benciloxi) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 44, se convirtió la 6- (4-fluoro-benciloxi) -1,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) en el compuesto del título (0.099 g, 77%) usando 3-bromo-propionamida (0.071 g, 0.47 mmol) en lugar de 2 -bromopropionanida . MS : m/e= 329.4 (M+H+) . Ejemplo 49 - · . 2- [6- (4 -Fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida . Tal como se describe para el ejemplo 44, la 6- ^-fluoro-benciloxi)-! , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.200 g, 0.78 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.170 g, 67%) usando 2 -bromopropionamida (0.142 g, 0.93 mmol). MS : m/e= 329.3 (M+H+) .

Ejemplo 50 3- [6- (3 -Fluoro-benciloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 44, 6- (3-fluoro-benciloxi) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.089 g, 70%) usando 3 -bromopropionamida (0.071 g, 0.47 mmol) en lugar de 2 -bromopropionamida. MS : m/e= 329.3 (M+H+) . Ejemplo 51 2- (2-Etoxi-etil) -6- (3- fluoro-benciloxi) -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina . Tal como se describe para el ejemplo 44, 6- (3-fluoro-benciloxi) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.075 g, 59%) usando 2-bromoetil etil éter (0.072,g, 0.47 mmol) en lugar de.2 -bromopropionamida'. MS : -m/e= - 330.4__JM+H+) . Ejemplo 52 ~ " ~ - 6- (4 -Fluoro-benciloxi) -2 - (2-metoxi-etil) -1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina Tal como se describe para el ejemplo 44, 6- (4-fluoro-benciloxi) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.054 g, 44%) usando 2-bromoetil metil éter (0.044 mi, 0.47 mmol) en lugar de 2-bromo-propionamida. MS : m/e= 316.3 (M+H+) .

Ejemplo 53 6- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (4 , , 4-trifluoro-butil) -1,2,3 , 4- tetrahidro-isoquinolina Tal como se describe para el ejemplo 44, la 6-(4-fluoro-benciloxi) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.065 g, 46%) usando, l-bromo-4 , 4 , -trifluorobutano (0.089 g, 0.47 mmol) en lugar de 2 -bromopropionamida . MS : m/e= 368.3 (M+H+) . Ejemplo 54 6- (4-Fluoro-benciloxi) -2- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) - 1,2,3 , - tetrahidro-isoquinolina Tal como se describe para el ejemplo 44, 6- (4-fluoro-benciloxi) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.029 g, 22%) usando bromuro de tetrahidrofurfurilo (0.077 g, 0.47 mmol) en lugar -de 2 -bromopropionamida7.* MS : m/e=^342._3 (M+H+) . Ejemplo 55 ' 2- (2-Etoxi-etil) -6- (4-fluoro-benciloxi) -1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina Tal como se describe para el ejemplo 44, 6- (4-fluoro-benciloxi) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.048 g, 39%) usando 2-bromoetil etil éter (0.072 g, 0.47 mmol) en lugar de 2 -bromopropionamida . MS : m/e= 330.6 (M+H+) .

Ejemplo 56 3- [6- (4-Fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -2-S-metil-propionato de metilo. Tal como se describe para el ejemplo 21, 6- (4-fluoro-benciloxi) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina (0.100 g, 0.39 mmol) se convirtió en el compuesto del título (0.022 g, 6%) usando (S) -3-bromo-2-metilpropionato de metilo (0.084 g, 0.47 mmol) en lugar de 2 -bromopropionamida . MS: m/e= 358.3 ( +H+) . Ejemplo 57 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il] -propionamida a) Ácido [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acético Una mezcla del [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetato de metilo (ejemplo 20c, 3 g, 7.49 mmol) e hidróxido de litio (215 mg, 8.99 mmol) en agua y THF (1:1 v:v, 40 -mi) se agitó ~a "temperatura, .ambiente durante 2h. El THF se evaporó y la mezcla se acidificó hasta pH.3-4 con 0.1N HC1. Tras la extracción con acetato de etilo, secado de la fase orgánica con sulfato de magnesio, filtración y evaporación se obtuvo un sólido de color blanco (2.9 g, 100%) . MS: m/e = 384.9 (M-H+) . b) 2- (R) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetilamino} -propionamida Una mezcla de ácido ¦ [5- (4 -fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acético (300 mg, 0.777 mmol) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (138 mg, 0.855 mmol) en ?,?' -dimetil-formamida (2 ral) se agitó a 50°C durante 0.5 h. Se añadió H-D-alanina-NH2'HCl (145 mg, 1.16 mmol) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. Se añadió agua y el producto precipitó. El sólido se filtró (317 mg, 89.5%). MS : m/e = 457.3 (M+H+) . c) 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3 -dioxo-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2 -il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f, el compuesto del título (10 mg, 25 %) se preparó a partir de una mezcla de 2- (R) - {2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] -acetil-amino} -- propionamida (50 mg, 0.109 mmol), trietilamina (0.030 mi, 0.218 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (1.5 mg, 0.0022 mmol) en 1 mi de acetato de etilo. MS : m/e = 357.2 (M+H+) . Ejemplo 58 - - 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3 -dioxo-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2 -il] -propionamida " - -. . ' a) 2-(S)-{2-(5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-yodo-fenil] - acetilamino) -propionamida Una mezcla de ácido [5- ( - fluoro-benciloxi ) -2 -yodo- fenil] -acético (ejemplo 45a, 355 mg, 0.919 mmol) y 1,1'- carbonil -diimidazol (164 mg, 1.01 mmol) en ?,?'- dimetilformamida (2 mi) se agitó a 50 °C durante 1.5 h. Se añadió H-L-alanina-NH2 'HCl (145 mg, 1.16 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se añadió agua y el producto precipitó. El sólido se filtró (368 rag, 88%). MS : m/e = 457.2 (M+H+) . b) 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -1, 3 -dioxo-3 , 4 -dihidro-lH- isoquinolin-2-il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 20f el compuesto del título (43 mg, 10%) se preparó a partir de una mezcla de 2 (S) -{2- [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2 -yodo-fenil] -acetilamino} - propionamida (555 mg, 1.22 mmol) , trietilamina (0.383 mi, 2.43 mmol), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio II (17 mg, 0.0244 mmol) en 10 mi de acetato de etilo. MS : m/e= 357.1 (M+H+) . Ejemplo 59 2 (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -3-oxo-3,4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il] -propionamida potásico anhidro (24.2 g, 175.4 mmol) y la mezcla se agitó durante 12h a 110°C. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró y se secó (34.6 g, 100%). MS : m/e = 256.1 (M+) . b) 5- (4-Fluoro-benciloxi) -indan-1, 2-diona 2-oxima Se añadió nitrito de isoamilo (4.05 mi, 29.2 mmol) a una suspensión de 5- (4-fluoro-benciloxi) -indan-l-ona (15 g, 58.5 mmol) en metil celulosa (210 mi) y HCl (conc) (15.6 mi, 187 mmol) a temperatura ambiente. Tras varios minutos (~10) apareció un sólido y se añadió otra porción de nitrito de isoamilo (4.05 mi, 29.2 mol) . La mezcla se agitó durante otros 30 minutos, se puso en agua y el producto se filtró, se lavó bien con agua y EtOH diluido y se secó en la bomba (15.2 g, 91%) . MS: m/e = 284.1 (M-H) . c) Ácido 2-Carboximetil-4- (4 - fluoro-benciloxi) -benzoico La 5- (4-Fluoro-benciloxi) -indan-1, 2-diona 2-oxima (6 g, 22.2 mmol) se disolvió en una solución acuosa 10% de NaOH (60 mi, 155.8 mmol) . La mezcla se calentó a 60°C y se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (21.24 g, 111.4 mmol) lentamente durante una hora. La mezcla de reacción se sometió a reflujo 4 h. La reacción se acidificó con HCl concentrado y el precipitado se _ filtró^ -.se _secó -en„la_ bomba -.(4.42_.g, --65%) . -MS: m/e = 303.0 (M-H) . " ~ d) 6- (4 -Fluoro-benciloxi) -ÍBOcronian-1, 3-diona El ácido 2 -carboximetil- - (4- fluoro-benciloxi) -benzoico (3.4 g, 11.1 mmol) se suspensió en cloruro de acetilo (23.8 mi, 33.5 mmol) y se sometió a refujo durante 4 h. Entonces un precipitado marrón claro se filtró y se lavó con éter. La solución madre se concentró y se suspendió en dietiléter frió y el resto de compuesto se filtró de nuevo (2.85 g, 90%). MS : m/e = 286.1 (M+) . e) Ácido 4- (4-Fluoro-benciloxi) -2-metoxicarbonilmetil-benzoico La 6- (4-fluoro-benciloxi) -isocroman-1, 3rdiona (1.3 g, 4.5 mmol) se disolvió en metanol (10 mi) y se calentó a 90 °C en un tubo sellado. Tras 2h el filtrado se precipitó (1.2 g, 83%). MS: m/e = 316.7 (M-H) . f) Ester metil del ácido [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2-hidroximetil-fenil] -acetato El ácido 4- (4-fluoro-benciloxi) -2 -metoxicarbonilmetil-benzoico (1.15 g, 3.6 mmol) se disolvió en THF (28 mi) y se añadió el complejo boro-dimetilsulfuro (0.69 mi, 7.26 mmol) a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se añadió más complejo boro-dimetilsulfuro (0.69 mi, 7.26 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7. „h. Se .añadió, metanol . muy lentamente y la mezcla se agitó durante 20 min. La filtración y concentración en un rotavapor proporcionó un sólido que se purificó a través de una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 3/1 a 1/2 como eluyentes (0.927 g, 71.4%). MS: m/e = 304 (M+) . g) Ester metil del ácido [5- (4 -Fluoro-benciloxi) -2-formil-fenil] -acetato [5- (4-Fluoro-benciloxi) -2 -hidroximetil -fenil] -acetato de metilo (0.850 g, 2.79 mmol) se disolvió en CHCl3 (25 mi) y se añadió Mn02 (2.15 g, 22.34 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2h y se añadió más Mn02 (0.270 g, 2.79 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo de nuevo durante 30 min. La filtración y evaporación del cloroformo dió el aldehido (0.746 g, 85%) que se usó en la próxima etapa sin purificación. MS : m/e = 304 (M+) . h) éster metil del ácido [2- [ (1 (S) -Carbamoil-etilamino) - metil] -5- (4-fluorobenciloxi) -fenil] -acetato H-L-Alanina-NH2 HCl (0.222 g, 1.78 mmol), se disolvió bajo argón en 3 mi de metanol y entonces se añadieron tamices moleculares 0.500 g (0.4 n ) seguido de cianoborohidruro sódico (0.075 g, 1.19 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 minutos y se añadió una solución de [5- (4-fluorobenciloxi) -2- formil-fenil] -acetato de metilo (0.450 g, 1.48 mmol) en 3 mi de metanol. La reacción de color amarillo claro se agitó __durante_ toda la noche a .temperatura ambiente. -La filtración-y--" concentración' eri" un rótavapor "dejó* un sólido que se purificó a través de una columna de gel de sílice usando hexano/acetato de etilo 1/1 y MeCl2/MeOH 9/1 como eluyentes proporcionó (0.160 g, 29%) de un sólido de color blanco. MS : m/e= 375.4 (M+H+) . i) 2- (S) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -3 -oxo-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2 -il] -propionamida [2 - [ (1 (S) -Carbamoil-etilamino) -metil] -5- (4-fluoro-benci- loxi) -fenil] -acetato de metilo (0.150 g, 0.401 mmol) se sometió a reflujo en tolueno a 140°C con un aparato de Deam- Stark para eliminar el metanol formado, en la reacción. Tras 5 h se obtuvo el producto. El tolueno se eliminó por evaporación y el compuesto se cristalizó en éter (0.115 g, 84%). MS: m/e= 343.4 (M+H+) . Ejemplo 60 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -3-oxo-3,4-dihidro-lH- ÍBoquinolin-2-il] -propionamida a) éster metil del ácido (2- ( (1- (R) -Carbamoil -etilamino) - metil. -5- (4- fluorobenciloxi) -fenil] -acetato Tal como se describe para el ejemplo 59 h, el compuesto del título (249 mg, '30 %) se preparó a partir de una mezcla de [5- (4-fluoro-benciloxi) -2-formil-fenil] -acetato de metilo (680 mg, 2.25 mmol) , H-D-alanina- H2'HCl (0.354 g, 2.8 mmol) , 500 mg de tamices moleculares (0.4 nM) y cianoborohidruro '..sódico „(.0.11,3 g,,¾rl .8.mmol ).. .en J5 _ml, de -metanol . MS :,-m/e=- 375-.4-' (?+?+ · ~ ' " ~ ' ¦ ' b) 2- (R) - [6- (4-Fluoro-benciloxi) -S-oxo-S^-dihidro-lH- isoquinolin-2 -il] -propionamida Tal como se describe para el ejemplo 59i, el compuesto del título (0.158 g, 74%) se preparó a partir de [2-[(l-(R)- carbamoil -etilamino) -metil] -5- (4-fluoro-benciloxi) -fenil] - acetato de metilo. MS : m/e= 343.4 (M+H+) .

Ejemplo A Los comprimidos de la siguiente composición se producen modo convencional : mg/Comprimido Ingrediente Activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilcelulosa sódica 10 Estearato magnésico 2 Peso comprimido 250 Ejemplo B Los comprimidos de la siguiente composición se elaboran de_ un modo convencional,: . mg/Comprimido Ingrediente Activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilcelulosa sódica 20 Estearato magnésico 4 Peso comprimido 400 Ejemplo C Se elaboran las cápsulas de la siguiente composición: mg/Cápsula Ingrediente Activo Lactosa cristalina Celulosa microcristalina Talco Estearato magnésico Peso de la cápsula llena El ingrediente activo con un tamaño de partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclaron homogéneamente una con la otra, se tamizaron y después se mezclaron el talco y el estearato magnésico... La. —mezcla - -final—se- cintroduj o— en-- cápsulas de gelatina duras "de tamaño apropiado.

Ejemplo D Una solución inyectable puede tener la siguiente ¦ composición y se elabora de un modo típico: Sustancia Activa 1.0 mg HC1 1 N 20.0 µ? ácido acético 0.5 mg NaCl 8.0 mg fenol 10.0 mg NaOH 1 N c . s . hasta H 5 ¾0 c s. hasta 1 ml Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad- lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de fórmula general caracterizados porque Y es >C=0 o -CH2-; Z es >C=0 o -CH2-; R1 es hidrógeno, o es un grupo del a fórmula -CR3R4R? (a) en dónde RJ es - (CH2)n-CO-NR6R7, - (CH2) n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3, - (CH2)n-NH-C0R9, - (CH2)n-NH-COOR8, - (CH2) n-tetrahidrofuranilo, -(CH2)P-SR8, - (CH2)p-SO-R9, o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)p-OR8, -(CH2)p-SR8 o bencilo; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(CH2)p-OR8, - (CH2)P-SR8 o bencilo,· R6 y R7 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es 1 , 2 o 3 ; n es 0 , 1 o 2 ; y p es 1 o 2 ; R2—, se ^selecciona""indepeñdieritémiñte dé halógeno, halógeno-. alquilo de l a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, así como también sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición que se excluya el éster terc-butílico del ácido 3 - [6 - (4 -ciano-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 -il] -propiónico, éster terc-butílico del ácido 3- [6- (4-ciano-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 - il] -pentanóico, éster terc-butílico del ácido 3-[6-(4-ciano-benciloxi ) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2 -il] -hexanóico, éster terc-butílico del ácido 3- [6- (4-ciano benciloxi) -l-oxo-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -heptanóico, éster terc-butílico del ácido 3- [6- (4-ciano benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -octanóico, éster terc-butílico del ácido 3 - [6 - (4 -ciano benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -nonanóico, éster terc-butílico del ácido 3 - [6 - (4 - ciano benciloxi) - l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -6-etoxi-hexanóico, éster terc-butílico del ácido 3- [6- (4-ciano benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -6-metoxi-hexanoico, éster terc-butílico del ácido [6- (4-ciano-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acético y éster terc-butílico del ácido [6- (4 -ciano-benciloxi ) -3 , 4 dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acético. _ 2 .. Compuestos- de ~la fórmula I des conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizados porque Y es >C=0 o -CH2-; Z es >C=0 o -CH2- ; R1 es hidrógeno, o es un grupo de la fórmula a -CR3R4R5 (a) en donde R3 es - (CH2)„-CO-NR6R7, - (CH2)n-COOR8, -CHR9-COOR8, -(CH2)n-CN, -(CH2)p-OR8, - (CH2)„-NR6R7, - (CH2)n-CF3, - (CH2)n-NH-COR9, - (CH2)n-NH-COOR8, - (CH2) n-tetrahidrofuranilo, -(CH2)p-SR8, - (CH2)p-SO-R9 o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son, independientemente entré si, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m es 1 , 2 o 3 ; ,-r -n- ' --es- Q~p 1" o -2 f y" ' '~ " _ _ _ . p es 1 o 2; R2 se selecciona independientemente de halógeno, halógeno- (C!-C6) -alquilo, Ci-C5-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo ; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque al menos uno de Y o Z es >C=0. 4. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 o R es Ci-Ce-alquilo. 5. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que tienen la siguiente fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmu R3 es - (CH2) n-CC-NR6R7;- ~ ' - (CH2) n-CÓOR8; -CHR9-COOR9; -(CH2)n-CN; -(CH2)P-OR8; -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; ~ (CH2) n-tetrahidrofuranilo; - (CH2)P-SR8; - (CH2) p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R8 es hidrógeno o C;i.-C6-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo ; m es 1, 2 ó 3; n es 0 , 1 ó 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 es halógeno, halógeno- (Ci-Ce) -alquilo, ciano, Ci-C6 alcoxilo y halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; así..come sus ^sales;-farmacéuticamente aceptables. _ .. . ..· - " ~6. Compuestos de fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R1 es un grupo de fórmula a y R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7; - (CH2) n-COOR8; -(CH2)n-CN o -(CH2)p-OR8; y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, R8 es hidrógeno o Ci-C6- alquilo, n es O, I ó 2 y p es l ó 2. - 7. Compuestos de fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R3 es -(CH2)n-CO- NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C3-alquilo, y n es 0, 1 ó 2. 8. Compuestos de fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il] -acetamida, 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidró-lH- isoquinolin-2-il] -propionamida, 2- [6- (4 -fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -propionamida, 2- [6- (3 , 4 -difluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -propionamida, y 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , -dihidro- 1H-isoquinolin-2 - il] -propionamida . 9. Enantiómeros de compuestos de fórmula I-A de conformidad..con -la-reivindicación" 7 ;* "caracterizados porque se -seleccionan del grupo que consiste en 2- (R) - [6- (3-fluoro-benciloxi) - l-oxo-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -propionamida, 2- (R) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida, 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -propionamida, 2 - (S) - [6- (4 -fluoro-benciloxi ) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2 - il] -3-hidroxi-propionamida, y 2- (R) - [6- (2 , 6 -difluoro-benciloxi) -l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida . 10. Compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, que tienen la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmu donde es -(CH2)n,-CO-NR6R7; _ „ -_( CH2 ) n-COOR8-; - -CHR?-CO0R8 ; ¦ '-(CH2)n-CÑ;" -(CH2)p-OR8; -(CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; _ (CH2) n-tetrahidrofuranilo; -(CH2)p-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno Ci-C6-alquilo, - (CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R5 es hidrógeno, d-Ce-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo,· R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-Cg-alquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0 , 1 o 2 ; y p es 1 ó 2 ; R2 es halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, Ci-C6-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; así como sus sales farmacéuticamente aceptables. 11.... Compuestosi'de ¦ fórmula ~?-'? de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R1 es un grupo de fórmula a y R3 es - (CH2) n-CO-NR6R7; - (CH2) n-COOR8; -CHR9-COOR8 ; -(CH2)n-CN, - (CH2)n-CF3, -(CH2)p-OR8 o - (CH2) n-tetrahidro-furanilo; y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo, n es 0, l ó 2 y p es l ó 2. 12. Compuestos de fórmula I-B de conformidad con la reivindicación 11, caracterizados porque R3 es -(CH2)n-C0-NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, y n es 0 , 1 ó 2. 13. Compuestos de fórmula I-B de conformidad con reivindicación 12, caracterizados porque cuyos compuestos seleccionan del grupo que consiste en 2- [ 6- (3-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida, 2- [ 6- (4-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il] -acetamida, " · 2- [6- (3-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il] -acetamida, y 2- [6- (4-fluoro-benciloxi) -3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 il] -propionamida. 14. Compuestos de fórmula I-B de conformidad con reivindicación 11, caracterizados porque R3 es -(CH2)p-OR8 en donde R8 es Ci-C6_alquilo y p es 1 ó 2. 15.^..Compuestos-.- de -"fórmul"a; "I "de" conformidad con réivindicación 1 que tienen la siguiente fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmula en donde R3 es - (CH2) n, -CO-NR6R7; -(CH2)n-COOR8; -CHR9-COOR8; -(CH2)n-CN; - (CH2)p-OR8; - (CH2)n- R6R7, -(CH2)n-CF3; - (CH2)n- H-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; -(CH2)p-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno Ci-C3-alquilo, - (CH2) p-OR8, -(CH2)P-SRB, o bencilo; _ -~ ' ~ " ' _ . ,. R5 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo ; R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-Ce-alquilo; R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-Cs-alquilo; m es 1 , 2 ó 3 ; n es 0, 1 o 2; y p es 1 ó 2 ; R2 se selecciona independientemente de halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, Ci-C6-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables. 16. Compuestos de fórmula I-C de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R3 es -(CH2)n-CO-NR6R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6~alquilo, y n es 0, 1 ó 2. 17. Compuestos de fórmula I-C de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en 2- (R) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -propionamida, y 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -1, 3-dioxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -propionamida . , _18. „. Compuestos ce - fórmula" I dé "conformidad .con la reivindicación, que tienen la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno; o es un grupo de fórmu a en donde R3 es - (CH2)n# -CO-NR6R7; - (CH2) n-COOR8 ; -CHR9-COOR8 ; - (CH2)n-CN; 5 -(CH2)p-OR8; - (CH2)n-NR6R7, -(CH2)n-CF3; - (CH2)n-NH-COR9; - (CH2)n-NH-COOR8; 10 - (CH2) n-tetrahidrofuranilo; - (CH2)P-SR8; - (CH2)p-SO-R9; o - (CH2)n-CS-NR5R6; R4 es hidrógeno Ci-C6-alquilo, - (CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o 15 bencilo; . _ ¦-.-¦¦· -¦----·"*'¦ """"" ^ , - R5 es hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, -(CH2)p-OR8, -(CH2)P-SR8, o bencilo; R6 y R1 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo ; 20 R8 es hidrógeno o Ci-C6-alquilo; R9 es Ci-C6-alquilo; m es 1, 2 ó 3; n es 0, 1 o 2; y p es 1 ó 2 ; 25 R2 se selecciona independientemente de halógeno, halógeno- (Ci-C6) -alquilo, ciano, Ci-C6-alcoxilo o halógeno- (Ci-C6) -alcoxilo; asi como sus sales farmacéuticamente aceptables. 19. Los compuestos de fórmula I-D de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R3 es -(CH2)n-C0-NR5R7, y en donde R6 y R7 son independientemente el uno del otro hidrógeno o Ci-C6-alquilo, y n es 0, 1 ó 2. 20. Compuestos de fórmula I-D de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en 2- (S) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -3-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -propionamida, y 2- (R) - [6- (4-fluoro-benciloxi) -3-oxo-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il ] -propionamida . 21. ..Proceso- para" l"a~~ eláboracióri' de un compuesto, de fórmula I dé conformidad con la reivindicación 1, asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende a) reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula obtener un compuesto de fórmula y reacción de este compuesto con un compuesto de fórmula para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo funcional de R3 de un compuesto de fórmula I-A2 en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable; o b) reducir un compuesto de fórmula para obtener un compuesto de fórmula y reacción de este compuesto con un compuesto de fórmula para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo funcional de R3 de un compuesto de fórmula I-A2 en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o c) eacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula en donde R2 es tal como se define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y reacción de este compuesto con un compuesto de fórmula H2N-R1 VII en donde R1 es tal como se define aquí anteriormente, para__ob.t ... -_¦·· ----- y, si se desea, convertir un grupo funcional de R1 en un compuesto de fórmula I-C en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal ¦ farmacéuticamente aceptable, o d) oxidación de un compuesto de fórmula al correspondiente aldehido dé" fórmula y reacción de este compuesto en presencia de un agente reductor con un compuesto de fórmula . - .- " - - HaN-R1 "VIÍ " " _ : en donde R1 es tal como se define aquí anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula y, si se desea, convertir un grupo funcional de R1 en un compuesto de fórmula I-D en otro grupo funcional, y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 22. Proceso para la elaboración de un enantiómero de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto* de fórmula en donde R2 es tal como se define aquí anteriormente y es hidrógeno o hidroxilo, con un derivado de amino camente activo "en í anteriormente, y reducción para obtener un compuesto de fórmula en donde R es hidrógeno u oxo, que reacciona con monóxido de carbono bajo presión en presencia de una sal de paladio (II) para obtener un compuesto de fórmula en donde R11 es hidrógeno u oxo. 23. Compuesto de fórmula I, de coformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elabora por un proceso de conformidad con la reivindicación 21 o reivindicación 22. 24. Medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de enfermedades que están- mediadas ~por los inhibidores de .la ^..monoamiña óxidasa B. 25. Medicamento, caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 20 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil. 26. Compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades. 27. Uso de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento y prevención de enfermedades que están mediadas por los inhibidores de la monoamina oxidasa B. 28. Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la enfermedad es enfermedad de Alzheimer o demencia senil .