JP4934055B2 - イソクロマンおよびその誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
以下の一般式1(該一般式1において、R1、R2およびR3は、各場合において相互に独立に、C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、C2-6-アルキニル基またはアリール基を表し、およびR4は、H、OC1-6-アルキル基、O-アリール基、OH、C1-6-アルキル基、ハロゲン原子、CNまたはNO2基を表す)：で表される、イソクロマンおよびその誘導体
で表される、イソクロマンおよびその誘導体は、製薬的に活性な物質、例えばグリキドン即ちグルレノルム(glurenorm)を合成するための、価値ある中間生成物であり、該活性物質は、老人性(加齢性)糖尿病を治療するための薬剤であり、また工業的、商業的に極めて興味深い物質である。
本発明は、以下の一般式1で表される化合物：
ここで、R1、R2およびR3は、各場合において相互に独立に、C1-6-アルキル基、C2-6-アルケニル基、C2-6-アルキニル基またはアリール基を表し、およびR4は、H、OC1-6-アルキル基、O-アリール基、OH、C1-6-アルキル基、ハロゲン原子、CNまたはNO2基を表す、を製造する方法に係り、該方法は、
a) 以下の式4：
a) 以下の式4：
で表されるアクリル酸誘導体を、HBr溶液で処理し、次いで以下の式5：
で表される化合物と、ルイス酸の存在下で反応させる工程と；
b) これによって得られる、以下の式で表される化合物3：
b) これによって得られる、以下の式で表される化合物3：
を、ポリリン酸、五酸化リンおよびメタンスルホン酸またはルイス酸、例えばビスマスまたはランタニドトリフレート(triflate)を含む混合物、またはビストリフルオロメタンスルホニルイミド、好ましくはポリリン酸で処理し、または該化合物3を、先ず酸ハライドまたは酸無水物に転化し、次いでルイス酸で処理し、引き続きC1-6-アルキルニトリット、好ましくはイソアミルニトリットと反応させる工程と；
c) これによって得られる、以下の式で表される化合物2：
c) これによって得られる、以下の式で表される化合物2：
を、塩基の存在下で、スルホン酸ハライド、好ましくはトルエンスルホン酸クロリドと反応させ、鹸化させ、次いで加水分解する工程を含むことを特徴とする。
好ましくは、上記方法において、R1、R2およびR3は、各場合において夫々独立に、C1-6-アルキル基を表し、特に好ましくはC1-4-アルキル基を表す。
上記方法において、特に好ましくは、R1、R2およびR3は、各場合において相互に独立に、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチル基、特に好ましくはメチル基を表す。
好ましくは、上記方法において、R4はH、メチル、エチル、イソプロピル、またはt-ブチル基、特に好ましくはHを表す。
好ましくは、上記方法における、該工程a)においては、
・式4のアクリル酸を、40-80％のHBr溶液で処理し、
・該混合物を、0-50℃なる範囲の温度にて、20-100分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、溶媒で抽出し、
・該溶媒を実質的にまたは完全に排除し、
・該中間生成物を、他の溶媒を添加し、または添加せずに、式5の化合物中に溶解し、
・該塩化アルミニウムの添加後に、この混合物を、0-50℃なる範囲の温度にて、2-6時間に渡り攪拌し、
・この反応の終了後に、該生成物を、抽出および再結晶化によって精製する。
好ましくは、上記方法において、R1、R2およびR3は、各場合において夫々独立に、C1-6-アルキル基を表し、特に好ましくはC1-4-アルキル基を表す。
上記方法において、特に好ましくは、R1、R2およびR3は、各場合において相互に独立に、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチル基、特に好ましくはメチル基を表す。
好ましくは、上記方法において、R4はH、メチル、エチル、イソプロピル、またはt-ブチル基、特に好ましくはHを表す。
好ましくは、上記方法における、該工程a)においては、
・式4のアクリル酸を、40-80％のHBr溶液で処理し、
・該混合物を、0-50℃なる範囲の温度にて、20-100分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、溶媒で抽出し、
・該溶媒を実質的にまたは完全に排除し、
・該中間生成物を、他の溶媒を添加し、または添加せずに、式5の化合物中に溶解し、
・該塩化アルミニウムの添加後に、この混合物を、0-50℃なる範囲の温度にて、2-6時間に渡り攪拌し、
・この反応の終了後に、該生成物を、抽出および再結晶化によって精製する。
好ましくは、上記方法における、該工程a)においては、
・式4のアクリル酸を、60-65％のHBr溶液で処理し、
・該混合物を、20-35℃なる範囲の温度にて、25-70分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該溶媒を実質的にまたは完全に排除し、
・該中間生成物を、式5の化合物中に溶解し、
・該塩化アルミニウムの添加後に、この混合物を、20-30℃なる範囲の温度にて、3-5時間に渡り攪拌し、
・この反応を、水の添加によって終了させ、
・該反応生成物を、強塩基の溶液によって、該有機相から抽出し、
・該有機相の該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を脂肪族炭化水素から再結晶させる。
・式4のアクリル酸を、60-65％のHBr溶液で処理し、
・該混合物を、20-35℃なる範囲の温度にて、25-70分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該溶媒を実質的にまたは完全に排除し、
・該中間生成物を、式5の化合物中に溶解し、
・該塩化アルミニウムの添加後に、この混合物を、20-30℃なる範囲の温度にて、3-5時間に渡り攪拌し、
・この反応を、水の添加によって終了させ、
・該反応生成物を、強塩基の溶液によって、該有機相から抽出し、
・該有機相の該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を脂肪族炭化水素から再結晶させる。
好ましくは、上記方法における、該工程b)においては、
・得られる上記化合物3を、ポリリン酸と混合し、
・この混合物を、50-90℃なる範囲の温度にて、10-50分間に渡り加熱し、
・該混合物を、溶媒、好ましくはエーテル、エステル、ハロ炭化水素または芳香族炭化水素で抽出し、
・該有機相を洗浄し、
・該溶媒を実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、アルコールに溶解し、かつ濃塩酸と併合し、
・C1-6-アルキルニトリット、好ましくはイソアミルニトリットを、該混合物に添加し、
・該混合物を、30-70℃なる範囲の温度にて、30-90分間に渡り攪拌し、
・該生成する固体を、濾別し、かつ洗浄する。
・得られる上記化合物3を、ポリリン酸と混合し、
・この混合物を、50-90℃なる範囲の温度にて、10-50分間に渡り加熱し、
・該混合物を、溶媒、好ましくはエーテル、エステル、ハロ炭化水素または芳香族炭化水素で抽出し、
・該有機相を洗浄し、
・該溶媒を実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、アルコールに溶解し、かつ濃塩酸と併合し、
・C1-6-アルキルニトリット、好ましくはイソアミルニトリットを、該混合物に添加し、
・該混合物を、30-70℃なる範囲の温度にて、30-90分間に渡り攪拌し、
・該生成する固体を、濾別し、かつ洗浄する。
好ましくは、上記方法における、該工程b)においては、
・得られる上記化合物3を、ポリリン酸と混合し、
・この混合物を、60-80℃なる範囲の温度にて、20-40分間に渡り加熱し、
・該混合物に水を添加し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該有機相を、8.5〜9.5なる範囲内のpHを持つ強塩基の溶液で洗浄し、
・該有機相を、希塩酸溶液で洗浄し、
・該有機相の該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、アルコールに溶解し、かつ濃塩酸と併合し、
・該混合物に、イソアミルニトリットを添加し、
・該混合物を、40-60℃なる範囲の温度にて、50-70分間に渡り攪拌し、
・該生成する固体を、濾別し、かつ洗浄する。
・得られる上記化合物3を、ポリリン酸と混合し、
・この混合物を、60-80℃なる範囲の温度にて、20-40分間に渡り加熱し、
・該混合物に水を添加し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該有機相を、8.5〜9.5なる範囲内のpHを持つ強塩基の溶液で洗浄し、
・該有機相を、希塩酸溶液で洗浄し、
・該有機相の該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、アルコールに溶解し、かつ濃塩酸と併合し、
・該混合物に、イソアミルニトリットを添加し、
・該混合物を、40-60℃なる範囲の温度にて、50-70分間に渡り攪拌し、
・該生成する固体を、濾別し、かつ洗浄する。
好ましくは、上記方法における、該工程c)においては、
・得られる上記化合物2を、水に懸濁させ、
・強塩基の溶液を添加し、
・該混合物を、30-70℃なる範囲の温度に加熱し、
・ベンゼンスルホニルクロリドを、該混合物に添加し、
・該混合物を、30-90分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で洗浄し、
・該混合物を、酸を用いて酸性化し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該有機相の該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、C1-8-アルコールから再結晶化する。
・得られる上記化合物2を、水に懸濁させ、
・強塩基の溶液を添加し、
・該混合物を、30-70℃なる範囲の温度に加熱し、
・ベンゼンスルホニルクロリドを、該混合物に添加し、
・該混合物を、30-90分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で洗浄し、
・該混合物を、酸を用いて酸性化し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該有機相の該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、C1-8-アルコールから再結晶化する。
好ましくは、上記方法における、該工程c)においては、
・得られる上記化合物2を、水に懸濁させ、
・強塩基の溶液を添加し、
・該混合物を、40-60℃なる範囲の温度に加熱し、
・ベンゼンスルホニルクロリドを、該混合物に添加し、
・該混合物を、50-70分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で洗浄し、
・該混合物を、濃塩酸を用いて酸性化し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、C1-8-アルコールから再結晶化する。
・得られる上記化合物2を、水に懸濁させ、
・強塩基の溶液を添加し、
・該混合物を、40-60℃なる範囲の温度に加熱し、
・ベンゼンスルホニルクロリドを、該混合物に添加し、
・該混合物を、50-70分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で洗浄し、
・該混合物を、濃塩酸を用いて酸性化し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該溶媒を、実質的にまたは完全に排除し、
・得られる残渣を、C1-8-アルコールから再結晶化する。
特に好ましくは、以下の式1Aで表されるイソクロマンを製造するための、上記方法である：
a) この方法においては、以下の諸工程を実施する：
・30-50℃なる範囲の温度にて、3,3-ジメチルアクリル酸と、過剰量の62％臭化水素酸溶液とを、攪拌しつつ混合する工程；
・15-40℃なる範囲の温度にて、50-70分間攪拌する工程；
・トルエンで抽出する工程；
・減圧下で、蒸発乾固する工程；
・得られる粗生成物を、過剰量のアニソールに溶解する工程；
・該混合物を、アニソールおよび該3,3-ジメチルアクリル酸を基準として、1-2倍モル過剰量の塩化アルミニウムを添加する工程；
・周囲温度にて、3-5時間攪拌する工程；
・該溶液を、過剰量の氷水に添加する工程；
・70-90分間攪拌する工程；
・50-60℃なる範囲の温度にて、該有機相を、62％臭化水素酸溶液、1-2Mの水酸化ナトリウム溶液で抽出し、該水酸化ナトリウム溶液相を、2回トルエンで抽出し、次いで臭化水素酸で酸性にし、更に2回トルエンで抽出する工程；
・得られる該有機相を、蒸発乾固させる工程；
・得られる該残渣を、メチルシクロヘキサンから再結晶化する工程；
・得られる該残渣を、40-60℃なる範囲の温度にて、減圧下で乾燥させる工程。
b) このようにして得た該化合物3A：
・30-50℃なる範囲の温度にて、3,3-ジメチルアクリル酸と、過剰量の62％臭化水素酸溶液とを、攪拌しつつ混合する工程；
・15-40℃なる範囲の温度にて、50-70分間攪拌する工程；
・トルエンで抽出する工程；
・減圧下で、蒸発乾固する工程；
・得られる粗生成物を、過剰量のアニソールに溶解する工程；
・該混合物を、アニソールおよび該3,3-ジメチルアクリル酸を基準として、1-2倍モル過剰量の塩化アルミニウムを添加する工程；
・周囲温度にて、3-5時間攪拌する工程；
・該溶液を、過剰量の氷水に添加する工程；
・70-90分間攪拌する工程；
・50-60℃なる範囲の温度にて、該有機相を、62％臭化水素酸溶液、1-2Mの水酸化ナトリウム溶液で抽出し、該水酸化ナトリウム溶液相を、2回トルエンで抽出し、次いで臭化水素酸で酸性にし、更に2回トルエンで抽出する工程；
・得られる該有機相を、蒸発乾固させる工程；
・得られる該残渣を、メチルシクロヘキサンから再結晶化する工程；
・得られる該残渣を、40-60℃なる範囲の温度にて、減圧下で乾燥させる工程。
b) このようにして得た該化合物3A：
を、以下の諸工程を実施することによって反応させる：
・該化合物3を、過剰量のポリリン酸に添加する工程；
・この混合物を、60-80℃なる範囲内の温度にて加熱する工程；
・この混合物を、20-40分間に渡り攪拌する工程；
・40-60℃なる範囲の温度まで冷却する工程；
・冷却しつつ、過剰量の水を添加する工程；
・該混合物を、トルエンで抽出する工程；
・8.5-9.5なる範囲のpHにて、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する工程；
・得られる該水性相を、トルエンで抽出する工程；
・併合した該トルエン相を、希塩酸溶液で洗浄する工程；
・減圧下にて蒸発させる工程；
・得られる該残渣を、過剰量の、4.5-5.5容量部のメタノールと1容量部の濃塩酸溶液との混合物中に、溶解する工程；
・40-60℃なる範囲内の温度にて加熱する工程；
・上記式3の化合物を基準として、2.5〜3-倍モル過剰量の、イソアミルニトリットを添加する工程；
・40-60℃なる範囲内の温度にて、50-70分間に渡り攪拌する工程；
・得られる該固体を冷却し、かつ濾別する工程；
・メタノールで洗浄する工程；
・該残渣を、40-60℃なる範囲内の温度にて、減圧乾燥する工程。
c) このようにして得た該化合物2A：
・該化合物3を、過剰量のポリリン酸に添加する工程；
・この混合物を、60-80℃なる範囲内の温度にて加熱する工程；
・この混合物を、20-40分間に渡り攪拌する工程；
・40-60℃なる範囲の温度まで冷却する工程；
・冷却しつつ、過剰量の水を添加する工程；
・該混合物を、トルエンで抽出する工程；
・8.5-9.5なる範囲のpHにて、水酸化ナトリウム溶液で洗浄する工程；
・得られる該水性相を、トルエンで抽出する工程；
・併合した該トルエン相を、希塩酸溶液で洗浄する工程；
・減圧下にて蒸発させる工程；
・得られる該残渣を、過剰量の、4.5-5.5容量部のメタノールと1容量部の濃塩酸溶液との混合物中に、溶解する工程；
・40-60℃なる範囲内の温度にて加熱する工程；
・上記式3の化合物を基準として、2.5〜3-倍モル過剰量の、イソアミルニトリットを添加する工程；
・40-60℃なる範囲内の温度にて、50-70分間に渡り攪拌する工程；
・得られる該固体を冷却し、かつ濾別する工程；
・メタノールで洗浄する工程；
・該残渣を、40-60℃なる範囲内の温度にて、減圧乾燥する工程。
c) このようにして得た該化合物2A：
を、以下の諸工程を実施することによって反応させる：
・該化合物2を、水に懸濁する工程；
・該化合物2を基準として、2-20-倍モル過剰量の、45％水酸化ナトリウム溶液を添加する工程；
・該溶液を、40-60℃なる範囲内の温度にて加熱する工程；
・場合によりトルエンに溶解した、該化合物2を基準として、1-倍乃至2-倍モル過剰量の、ベンゼンスルホニルクロリドを添加する工程；
・この混合物を、50-70分間に渡り攪拌する工程；
・得られる該水性相を、トルエンで洗浄する工程；
・濃塩酸で酸性化する工程；
・該水性相を、トルエンで洗浄する工程；
・得られる該有機相を、蒸発乾固する工程；
・得られる該残渣を、イソプロパノールから再結晶化する工程。
同様に好ましいのは、請求項1〜10項の何れか1項に記載の方法に従って製造した、式1の化合物である。
・該化合物2を、水に懸濁する工程；
・該化合物2を基準として、2-20-倍モル過剰量の、45％水酸化ナトリウム溶液を添加する工程；
・該溶液を、40-60℃なる範囲内の温度にて加熱する工程；
・場合によりトルエンに溶解した、該化合物2を基準として、1-倍乃至2-倍モル過剰量の、ベンゼンスルホニルクロリドを添加する工程；
・この混合物を、50-70分間に渡り攪拌する工程；
・得られる該水性相を、トルエンで洗浄する工程；
・濃塩酸で酸性化する工程；
・該水性相を、トルエンで洗浄する工程；
・得られる該有機相を、蒸発乾固する工程；
・得られる該残渣を、イソプロパノールから再結晶化する工程。
同様に好ましいのは、請求項1〜10項の何れか1項に記載の方法に従って製造した、式1の化合物である。
使用する用語および定義
用語「C1-6-アルキル」(他の基の一部であるものをも包含する)とは、1〜6個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルキル基を意味し、従って用語「C1-4-アルキル基」とは、1〜4個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を持つアルキル基が、好ましい。その例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオ-ペンチルまたはヘキシル基を包含する。また、場合によっては、以下のような略号を、上記の基に対して使用することができる：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特に述べない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義は、問題とする基の可能な全ての異性体形状を含むものである。従って、例えばプロピルは、n-プロピルおよびイソプロピルを包含し、ブチルは、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチル等を含む。
用語「C1-6-アルキル」(他の基の一部であるものをも包含する)とは、1〜6個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルキル基を意味し、従って用語「C1-4-アルキル基」とは、1〜4個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルキル基を意味する。1〜4個の炭素原子を持つアルキル基が、好ましい。その例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオ-ペンチルまたはヘキシル基を包含する。また、場合によっては、以下のような略号を、上記の基に対して使用することができる：Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特に述べない限り、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルの定義は、問題とする基の可能な全ての異性体形状を含むものである。従って、例えばプロピルは、n-プロピルおよびイソプロピルを包含し、ブチルは、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチル等を含む。
用語「C2-6-アルケニル」(他の基の一部であるものをも包含する)とは、2〜6個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルケニル基を意味し、従って用語「C2-4-アルケニル」とは、2〜4個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルケニル基を意味するが、但しこれらは少なくとも一つの二重結合を持つことを条件とする。2〜4個の炭素原子を持つアルケニル基が好ましい。その例は、エテニルまたはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニル基を含む。特に述べない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルの定義は、問題とする基の可能な全ての異性体形状を含むものである。従って、例えばプロペニルは、1-プロペニルおよび2-プロペニルを含み、ブテニルは、1-、2-および3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部であるものをも包含する)とは、2〜6個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルキニル基を意味し、また用語「C2-4-アルキニル」とは、2〜4個の炭素原子を持つ、分岐または分岐していないアルキニル基を意味するが、但しこれらは少なくとも一つの三重結合を持つことを条件とする。2〜4個の炭素原子を持つアルキニル基が好ましい。その例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニル基を含む。特に述べない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルの定義は、問題とする基の可能な全ての異性体形状を含むものである。従って、例えばプロピニルは、1-プロピニルおよび2-プロピニルを含み、ブチニルは、1-、2-および3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
用語「アリール」(他の基の一部であるものをも包含する)とは、6ないし10個の炭素原子を含む、芳香族リング系を意味する。その例は、フェニルまたはナフチルを包含し、好ましいアリール基はフェニル基である。特に述べない限り、これらの芳香族基は、1またはそれ以上の、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子から選択される基で置換されていてもよい。
本発明の範囲内のハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。特に述べない限り、フッ素、塩素および臭素が、好ましいハロゲン原子であると考えられる。
本発明の範囲内において、用語「酸」とは、プロトンドナーを意味する。この酸は、変動する濃度を持つ水性溶液としてまたは純粋な形状(ガス、液体または固体)で、反応溶液中に導入することができる。好ましくは、無機酸、特に好ましくは無機酸である。濃厚なまたは希薄な水性溶液としての、これらの例は、HCl、HNO3、H2SO4、H2CO3またはH3PO4を包含する。
本発明の範囲内のハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。特に述べない限り、フッ素、塩素および臭素が、好ましいハロゲン原子であると考えられる。
本発明の範囲内において、用語「酸」とは、プロトンドナーを意味する。この酸は、変動する濃度を持つ水性溶液としてまたは純粋な形状(ガス、液体または固体)で、反応溶液中に導入することができる。好ましくは、無機酸、特に好ましくは無機酸である。濃厚なまたは希薄な水性溶液としての、これらの例は、HCl、HNO3、H2SO4、H2CO3またはH3PO4を包含する。
本発明の範囲内において、用語「ルイス酸」とは、電子対受容体を意味し、好ましくは電子欠損のある中性化合物を意味する。その例は、B(CH3)3、BF3、SO3、AlCl3、SiCl4またはPF5を包含する。
本発明の範囲内において、用語「溶媒」とは、有機低分子量物質であって、物理的に他の有機物質を溶解し得るものを意味する。この溶媒としての適正に係る必要条件は、この溶解過程において、溶解中の並びに溶解された物質を化学的に変化させないこと、即ち該溶液の成分が、蒸留、結晶化、昇華、蒸発、吸着等の物理的分離法によって、その元の形状で回収できることにある。様々な利用のために、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性を組合わせた混合物も、使用することができる。その例は、以下に列挙するものを包含する：
本発明の範囲内において、用語「溶媒」とは、有機低分子量物質であって、物理的に他の有機物質を溶解し得るものを意味する。この溶媒としての適正に係る必要条件は、この溶解過程において、溶解中の並びに溶解された物質を化学的に変化させないこと、即ち該溶液の成分が、蒸留、結晶化、昇華、蒸発、吸着等の物理的分離法によって、その元の形状で回収できることにある。様々な利用のために、純粋な溶媒だけでなく、溶解特性を組合わせた混合物も、使用することができる。その例は、以下に列挙するものを包含する：
・アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、シクロヘキサノール；
・グリコール、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール；
・エーテル/グリコールエーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ-、ジ-、トリ-、ポリ-エチレングリコールエーテル；
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは酢酸エステル、グリコールエステル；
・アミド、特に窒素原子含有化合物、好ましくはジメチルホルムアミド、ピリジン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル；
・硫黄原子含有化合物、好ましくは二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン；
・ニトロ化合物、好ましくはニトロベンゼン；
・ハロ炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリ-、テトラ-クロロエタン、1,2-ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・グリコール、好ましくはエチレングリコール、ジエチレングリコール；
・エーテル/グリコールエーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノ-、ジ-、トリ-、ポリ-エチレングリコールエーテル；
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは酢酸エステル、グリコールエステル；
・アミド、特に窒素原子含有化合物、好ましくはジメチルホルムアミド、ピリジン、N-メチルピロリドン、アセトニトリル；
・硫黄原子含有化合物、好ましくは二硫化炭素、ジメチルスルホキシド、スルホラン；
・ニトロ化合物、好ましくはニトロベンゼン；
・ハロ炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、トリ-、テトラ-クロロエタン、1,2-ジクロロエタン、クロロフルオロカーボン；
・脂肪族または脂環式炭化水素、好ましくはベンジン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリン、テルペン-L；または
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン；
または対応するこれらの混合物。本発明の範囲内においては、以下に列挙するものが好ましい：
・アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール；
・エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン；
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは酢酸エステル；
・ハロ炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、トリ-、テトラ-クロロエタン、1,2-ジクロロエタン；
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン；
または対応するこれらの混合物。本発明の範囲内において、特に好ましいものは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、シクロヘキサノン、酢酸エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレンまたは対応するこれらの混合物である。
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン；
または対応するこれらの混合物。本発明の範囲内においては、以下に列挙するものが好ましい：
・アルコール、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール；
・エーテル、好ましくはジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン；
・ケトン、好ましくはアセトン、ブタノン、シクロヘキサノン；
・エステル、好ましくは酢酸エステル；
・ハロ炭化水素、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、トリ-、テトラ-クロロエタン、1,2-ジクロロエタン；
・芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン；
または対応するこれらの混合物。本発明の範囲内において、特に好ましいものは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、シクロヘキサノン、酢酸エステル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレンまたは対応するこれらの混合物である。
用語「C1-8-アルコール」とは、1〜8個の炭素原子を持ち、かつ1または2個のヒドロキシル基を持つ、分岐したまたは分岐していないアルコールを意味する。従って、用語「C1-4-アルコール」とは、1〜4個の炭素原子を持ち、かつ1または2個のヒドロキシル基を持つ、分岐したまたは分岐していないアルキル基を意味する。好ましいのは、1〜4個の炭素原子を持つアルコールである。その例は、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール、t-ブタノール、n-ペンタノール、イソペンタノール、ネオペンタノール、またはヘキサノールである。場合によって、上記分子に対して、略号：MeOH、EtOH、n-PrOH、i-PrOH、n-BuOH、i-BuOH、t-BuOH等を使用することができる。特に述べない限り、プロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールの定義は、問題とする群の可能な全ての異性体形状を包含する。従って、例えばプロパノールは、n-プロパノールおよびイソプロパノールを含み、ブタノールは、イソブタノール、sec-ブタノール、t-ブタノール等を包含する。
上記した強塩基の溶液は、好ましくは水および25-75質量％なる範囲の塩基で構成される。使用する該塩基は、例えば水性溶液としての、有機塩基または無機塩基であり得る。無機塩基の例は、塩基として反応するアルカリ金属塩またはアルカリ金属水酸化物を含む。好ましくは、アルカリ金属水酸化物を使用する。特に、Na2CO3、K2CO3、LiOH、NaOH、KOHまたはNaHCO3が、最も好ましく使用される。適当な有機塩基は、第三アミン、特に第三アルキルアミン、第三アルキル-アリールアミンまたはピリジンを含む。好ましくは、分岐または非-分岐のC1-6-アルキル基を持つトリアルキルアミンを使用する。例えば、とりわけトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが、最も好ましいことが分かっている。また、場合によって三級アミノ官能基等を持つ塩基性ポリマーの存在下で、この反応を実施することも可能である。
以下、本発明の方法を、下記の実施例により例示する。当業者は、これら実施例が、単に例示のためのものであり、本発明を限定するものではないことに気付くであろう。
実施例
化合物3A：
実施例
化合物3A：
250gの3,3-ジメチルアクリル酸を、20℃にて攪拌しつつ、1Lの62％臭化水素酸溶液に添加する。この混合物を、20-35℃にて60分間攪拌し、次いで35℃にて、幾つかのバッチとしての900mLのトルエンで抽出する。併合したこれらの有機抽出液を、減圧下で蒸発乾固する。417g(92％)の粗生成物を得る。該粗生成物408gを、660mLのアニソールに溶解し、減圧下で70mLの溶媒を留去する。35℃なる温度をもつ該溶液を、20℃なる温度に維持した、1Lのアニソールと442.4gの塩化アルミニウムとの混合物に添加する。この混合物を、周囲温度にて4時間攪拌し、次いでこの溶液を、1.5Lの氷水中に注ぎ込み、80分間攪拌する。得られる相を分離し、その内の有機相を、250mLの62％臭化水素酸溶液で抽出する。次いで、該有機相を、10-11なるpHにて、1.5Lの水酸化ナトリウム溶液で抽出する。相の分離後、得られた水性相を、更に2回、350mLのトルエンで洗浄する。該水性相のpHを、50-60℃にて、臭化水素酸により1-2に調節し、1.25Lのトルエンで、2バッチにて抽出する。得られたトルエン相を、減圧下で蒸発乾固させ、得られた残渣を、510mLのメチルシクロヘキサンで、5℃にて結晶化させる。得られた固体を分離し、100mLのメチルシクロヘキサンで洗浄し、減圧下で50℃にて乾燥する。化合物3Aの収量149.8g(32％)。
化合物2A：
化合物2A：
222gの化合物3Aを、1.11 kgのポリリン酸に添加する。この混合物を70℃にて加熱し、この温度にて30分間攪拌する。50℃まで冷却した後、1.1Lの水を、冷却しつつ添加する。得られた溶液を、430mLのトルエンで抽出する。次に、このトルエン相を、pH 9の水酸化ナトリウム溶液220mLで洗浄し、その水性相を80mLのトルエンで抽出する。併合したこれらのトルエン相を、pH約3の基塩酸溶液120mLで洗浄し、次いで減圧下で蒸発させる。残された残渣を、650mLのメタノールに溶解し、これを125mLの濃塩酸と併合する。この混合物を50℃にて加熱し、326gのイソアミルニトリットをバッチ式で添加し、得られる混合物を、50℃にて1時間攪拌する。20℃まで冷却した後、生成する該固体を濾別し、240mLのメタノールで洗浄し、減圧下で、50℃にて乾燥する。
化合物2Aの収量142g(61％)。
化合物1A：
化合物2Aの収量142g(61％)。
化合物1A：
82gの化合物2Aを、370mLの水に添加する。75mLの45％水酸化ナトリウム溶液を、これに添加し、得られる溶液を50℃にて加熱する。次いで、72.7gのベンゼンスルホニルクロリドを、290mLのトルエンに溶解させた溶液を、攪拌しつつ滴添し、得られる混合物を、50℃にて1時間攪拌する。次いで、得られるこれらの相を分離し、その内の水性相を、140mLのトルエンで2回洗浄する。次いで該水性相を、90mLの濃塩酸で酸性にし、10分間攪拌する。次いで、該水性相を、300mLの、および150mLのトルエンで抽出する。これらのトルエン相を併合し、減圧下で蒸発乾固する。得られる残渣を、沸点温度条件下にある、360mLのイソプロパノール中にとり、20℃に冷却した後に、結晶化させる。生成する該固体を分離し、50℃にて減圧下で乾燥する。
化合物1Aの収量68g(83％)。
化合物1Aの収量68g(83％)。
Claims (10)
- 以下の一般式1：
で表される化合物の製造方法であって、
a) 以下の式4：
b) これによって得られる、以下の式で表される化合物3：
c) これによって得られる、以下の式で表される化合物2：
- R1、R2およびR3が、各場合において相互に独立に、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチルメチル基を表す、請求項1記載の方法。
- 前記スルホン酸ハライドが、トルエンスルホン酸クロリドである、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ルイス酸が、ビスマスまたはランタニドトリフレートである、請求項1〜3の何れか1項に記載の方法。
- 上記工程a)において、
・式4のアクリル酸を、40-80％のHBr溶液で処理し、
・該混合物を、0-50℃なる範囲の温度にて、20-100分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、溶媒で抽出し、
・該溶媒を排除し、
・該中間生成物を、他の溶媒を添加し、または添加せずに、式5の化合物中に溶解し、
・該塩化アルミニウムの添加後に、この混合物を、0-50℃なる範囲の温度にて、2-6時間に渡り攪拌し、
・この反応の終了後に、該生成物を、抽出および再結晶化によって精製する、
請求項1〜4の何れか1項に記載の方法。 - 上記工程a)において、
・式4のアクリル酸を、60-65％のHBr溶液で処理し、
・該混合物を、20-35℃なる範囲の温度にて、25-70分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該溶媒を排除し、
・該中間生成物を、式5の化合物中に溶解し、
・該塩化アルミニウムの添加後に、この混合物を、20-30℃なる範囲の温度にて、3-5時間に渡り攪拌し、
・この反応を、水の添加によって終了させ、
・該反応生成物を、強塩基の溶液によって、該有機相から抽出し、
・該水性相を酸性とし、かつ該生成物を溶媒で抽出し、
・該有機相の該溶媒を排除し、
・得られる残渣を脂肪族炭化水素から再結晶させる、
請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。 - 上記工程b)において、
・得られる上記化合物3を、ポリリン酸と混合し、
・この混合物を、50-90℃なる範囲の温度にて、10-50分間に渡り加熱し、
・該混合物を、溶媒で抽出し、
・該有機相を洗浄し、
・該溶媒を排除し、
・得られる残渣を、アルコールに溶解し、かつ濃塩酸と併合し、
・C1-6-アルキルニトリットを、該混合物に添加し、
・該混合物を、30-70℃なる範囲の温度にて、30-90分間に渡り攪拌し、
・該生成する固体を、濾別し、かつ洗浄する、
請求項1〜6の何れか1項に記載の方法。 - 上記工程b)において、
・得られる上記化合物3を、ポリリン酸と混合し、
・この混合物を、60-80℃なる範囲の温度にて、20-40分間に渡り加熱し、
・該混合物に水を添加し、
・該混合物を、溶媒で抽出し、
・該有機相を、8.5〜9.5なる範囲内のpHを持つ強塩基の溶液で洗浄し、
・該有機相を、希塩酸溶液で洗浄し、
・該有機相の該溶媒を排除し、
・得られる残渣を、アルコールに溶解し、かつ濃塩酸と併合し、
・該混合物に、イソアミルニトリットを添加し、
・該混合物を、40-60℃なる範囲の温度にて、50-70分間に渡り攪拌し、
・該生成する固体を、濾別し、かつ洗浄する、
請求項1〜7の何れか1項に記載の方法。 - 上記工程c)において、
・得られる上記化合物2を、水に懸濁させ、
・強塩基の溶液を添加し、
・該混合物を、30-70℃なる範囲の温度に加熱し、
・ベンゼンスルホニルクロリドを、該混合物に添加し、
・該混合物を、30-90分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で洗浄し、
・該混合物を、酸を用いて酸性化し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該有機相の該溶媒を排除し、
・得られる残渣を、C1-8-アルコールから再結晶化する、
請求項1〜8の何れか1項に記載の方法。 - 上記工程c)において、
・得られる上記化合物2を、水に懸濁させ、
・強塩基の溶液を添加し、
・該混合物を、40-60℃なる範囲の温度に加熱し、
・ベンゼンスルホニルクロリドを、該混合物に添加し、
・該混合物を、50-70分間に渡り攪拌し、
・該混合物を、芳香族溶媒で洗浄し、
・該混合物を、濃塩酸を用いて酸性化し、
・該混合物を、芳香族溶媒で抽出し、
・該有機相の該溶媒を排除し、
・得られる残渣を、C1-8-アルコールから再結晶化する、
請求項1〜9の何れか1項に記載の方法。
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