CN113045491A - 一种仑伐替尼及中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种仑伐替尼及中间体的制备方法。本发明提供了一种如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式I所示的化合物与如式V所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式II所示的酰胺类化合物即可；其中，当R’为卤素原子或R1’‑L1’‑时，R‑L‑为R1‑L1‑；且当R’为R1’‑L1’‑、R‑L‑为R1‑L1‑时，L1和L1’相同，R1和R1’相同；当R’为R2‑L2‑或4‑硝基苯基‑O‑时，R‑L‑为R3‑O‑；L1、L1’和L2独立地为O或S。采用式II所示的酰胺类化合物可制备得到仑伐替尼。该制备方法采用的原料毒性低、操作简单、收率高且纯度高。

Description

一种仑伐替尼及中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种仑伐替尼及中间体的制备方法。
背景技术
仑伐替尼，又称乐伐替尼，是一种有效的肝癌治疗药物。
Figure BDA0002338327590000011
现有技术公开了多种仑伐替尼的制备方法。例如，卫材公司近期提交的中国专利申请201580042365.3公开了一种改良的仑伐替尼合成方法，该方法使用氯甲酸苯酯作为反应原料，能够降低先前使用的方法的基因毒性。然而，该方法仍存在基因毒性高、操作繁琐、产率低、纯度低等缺点。
因此，需要一种新的仑伐替尼的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中仑伐替尼的制备方法单一的问题，而提供了一种仑伐替尼及中间体的制备方法。本发明的制备方法具有反应操作简单、中间体利于纯化、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少、试剂没有基因毒性、操作简单便利等优点。与使用氯甲酸苯酯的其他文献专利相比，更容易称量，原料毒性更低。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式I所示的化合物与如式V所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式II所示的酰胺类化合物即可；
Figure BDA0002338327590000021
其中，当R’为卤素原子或R1’-L1’-时，R-L-为R1-L1-；且当R’为R1’-L1’-、R-L-为R1-L1-时，L1和L1’相同，R1和R1’相同；
当R’为R2-L2-或4-硝基苯基-O-时，R-L-为R3-O-；(即式V为
Figure BDA0002338327590000022
Figure BDA0002338327590000023
)
L1、L1’和L2独立地为O或S；
R1、R1’和R2独立地为丁二酰亚胺基(琥珀酰亚胺基)、顺丁烯二酰亚胺基(马来酰亚胺基)或邻苯二甲酰亚胺基(酞酰亚胺基)；所述的丁二酰亚胺基、顺丁烯二酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子、甲氧基、硝基和C1-4烷基；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；其中，C1-6烷基或C2-6烯基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子和甲氧基；C6-10芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子、甲氧基和烷基；C6-10芳基-C1-6亚烷基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子、甲氧基、硝基和烷基。
所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例如，酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺DMF)、亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜DMSO)和环醚类溶剂(例如四氢呋喃THF)中的一种或多种；本发明中较佳地为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；更佳地为DMF。
所述的溶剂的用量可为本领域该类反应中常规的用量，以不影响反应即可，例如，所述的式I化合物与所述的溶剂的质量体积可为0.01g/mL～1.0g/mL；本发明中较佳地为0.05g/mL～0.2g/mL(例如0.1g/mL)。
所述的如式I所示的化合物与所述的如式V所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(1.5-2.1)；本发明中较佳地为1:(1.8-2.0)。
所述的酰胺化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如35～55℃；本发明中较佳地为40℃～50℃。
所述的制备方法中，当R’为4-硝基苯基-O-时，较佳地，所述的酰胺化反应在碱存在下进行。所述的碱可为本领域该类反应中常规的碱，例如N,N-二异丙基乙胺DIPEA、三乙胺和吡啶中的一种或多种；较佳地为吡啶。
在某一方案中，所述的制备方法包括如下步骤：当R’为卤素原子、R1’-L1’-或R2-L2-时，将所述的如式I所示的化合物加入到所述的如式V所示的化合物与所述的溶剂形成的混合物中，进行所述的酰胺化反应；或者，当R’为4-硝基苯基-O-时，所述的制备方法，其包括如下步骤，将如式V所示的化合物加入到所述的如式I所示的化合物、所述的碱和所述的溶剂的混合物中所述的酰胺化反应，得到相应的如式II所示的酰胺类化合物即可。
所述的制备方法中，当R’为卤素原子、R1’-L1’-或R2-L2-时，所述的原料为所述的如式I所示的化合物与所述的如式V所示的化合物以及所述的溶剂；或者，当R’为4-硝基苯基-O-时，所述的原料为所述的如式I所示的化合物、所述的如式V所示的化合物与所述的碱以及所述的溶剂。
所述的酰胺化反应较佳地在气体保护下进行，所述的气体可为本领域常规的惰性气体，例如氮气和/或氩气。
所述的酰胺化反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式I所示的化合物消失或不在反应时作为反应终点。所述的反应时间优选0.5～24小时，例如，1-2小时。
所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，还可包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤(例如当R-L-为R3-O-时)：所述的酰胺化反应结束后，加水析出固体，过滤，干燥，得到所述的如式II所示的酰胺类化合物。
本发明中，所述的如式I所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，R’为卤素原子中，所述的卤素原子独立地为氟、氯、溴或碘，例如氯。
在本发明一优选实施方案中，R1、R1’和R2中，所述的取代基为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明一优选实施方案中，R3为C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基中，所述的C1-6烷基和C6-10芳基-C1-6烷基里的C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)独立地为C1～C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
在本发明一优选实施方案中，R3为C2-6烯基中，所述的C2-6烯基可为C2-4烯基(例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基)。
在本发明一优选实施方案中，R3为C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6亚烷基中，所述的C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6亚烷基里的C6-10芳基独立地为苯基。
在本发明一优选实施方案中，L1、L1’和L2独立地为O。
在本发明一优选实施方案中，R1、R1’和R2独立地为丁二酰亚胺基。
在本发明一优选实施方案中，R3为C6-10芳基，例如苯基。
在本发明一优选实施方案中，R’为R1’-L1’-、R2-L2-或4-硝基苯基-O-。
在本发明一优选实施方案中，如式V所示的化合物中，R’为R1’-L1’-；较佳地，L1和L1’独立地为O，和/或，R1和R1’独立地为丁二酰亚胺基；和/或，R3为苯基。
在本发明一优选实施方案中，如式V所示的化合物中，R’为R2-L2-；较佳地，L2为O，和/或，R2为丁二酰亚胺基；和/或，R3为苯基。
在本发明一优选实施方案中，如式V所示的化合物中，R’为4-硝基苯基-O-，和/或，R3为苯基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式V所示的化合物和相应地所述的如式II所示的酰胺类化合物为如下任一组化合物：
Figure BDA0002338327590000051
本发明提供了一种仑伐替尼的制备方法，其包括如下步骤，
步骤(1)在溶剂中，将如式I所示的化合物与如式V所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到相应的如式II所示的酰胺类化合物即可；
Figure BDA0002338327590000052
步骤(2)在溶剂中，将所述的如式II所示的酰胺类化合物与环丙胺进行如下所示的交换反应，得到仑伐替尼(如式III所示)即可；
Figure BDA0002338327590000053
其中，L-、R’和R的定义均如上所述。
步骤(1)的反应条件和操作均如上所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法所述。
所述的步骤(1)中，所述的酰胺化反应结束后，较佳地，不经后处理，直接用于步骤(2)。
步骤(2)中，所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例如，酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺DMF)、亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜DMSO)和环醚类溶剂(例如四氢呋喃THF)中的一种或多种；本发明中较佳地为与所述的步骤(1)的溶剂相同。
所述的溶剂的用量可为本领域该类反应中常规的用量，以不影响反应即可，本发明中所述的环丙胺与所述的溶剂的质量体积比可为0.01g/mL～0.2g/mL(例如0.046g/mL)。
所述的如式II所示的化合物与所述的与环丙胺的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(1.5-3.5)；本发明中较佳地为1:(3-3.5)。
所述的交换反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如10～80℃(又例如室温)。
在某一方案中，所述的制备方法包括如下步骤：将环丙胺加入到如式II所示的酰胺类化合物与所述的溶剂形成的溶液中，进行所述的交换反应。
所述的交换反应较佳地在气体保护下进行，所述的气体可为本领域常规的惰性气体，例如氮气和/或氩气。
所述的交换反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式II所示的化合物消失或不在反应时作为反应终点。所述的反应时间优选1～24小时，例如，3-4小时。
所述的制备方法还可包括后处理，所述的后处理的操作可为本领域该类反应中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：所述的交换反应结束后，加入有机溶剂和水的混合溶剂(例如丙酮和水(比例可为1:2)、过滤、有机溶剂和水的混合溶剂洗涤(例如两次)、干燥得到所述的仑伐替尼的粗品。所述的有机溶剂可为本领域该类后处理中常规的有机溶剂，例如酮类溶剂(又例如丙酮)。所述的混合溶剂的中，所述的有机溶剂与水的体积比可为本领域该类后处理中常规的体积比，例如1:2。所述的混合溶剂的用量可为本领域常规的用量，例如所述的混合溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比可为(35-36):1。
所述的制备方法还可包括纯化步骤，所述的纯化的操作可为本领域该类反应中常规的纯化的操作，例如，所述的后处理结束后，将所述的仑伐替尼的粗品在溶解溶剂(例如，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与二甲亚砜；较佳地为1,3-二甲基-2-咪唑啉酮)和反溶剂(例如，2-丙醇或乙酸异丙酯；较佳地为2-丙醇)的混合溶剂中进行结晶，得到所述的仑伐替尼的纯品。
所述的溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中，所述的溶解溶剂和反溶剂的体积比可为本领域该类纯化中常规的体积比，例如1:4-1:10(又例如1:6-1:7)。
所述的溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中，所述的溶解溶剂的用量可为本领域常规的用量，例如，所述的溶解溶剂与所述的仑伐替尼的粗品的体积质量比可为(5-10):1(又例如(8-9):1)。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物，其为如下式II-a所示的化合物；
Figure BDA0002338327590000071
本发明还提供了一种如式V所示的化合物，其为如下式V-b所示的化合物；
Figure BDA0002338327590000072
本发明还提供了一种如式V-b所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤；在溶剂中，在碱存在下，将对硝基苯酚与氯甲酸苯酯进行如下所示的取代反应，得到所述的如式V-b所示的化合物即可；
Figure BDA0002338327590000073
其中，所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例如，卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)。所述的溶剂的用量可为本领域该类反应中常规的用量，以不影响反应即可，例如，所述的对硝基苯酚与所述的溶剂的质量体积比可为0.01g/mL～1.0g/mL；本发明中，较佳地为0.05g/mL～0.2g/mL(例如0.1g/mL)。
所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，例如叔胺类有机碱(又例如二乙基苯胺)。
所述的对硝基苯酚与氯甲酸苯酯的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(0.8-1.2)；本发明中较佳地为1:(1.0-1.2)(例如1:1.1)。
所述的碱与氯甲酸苯酯的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，例如1:(1.1-3.0)，本发明中较佳地为1:(1.0-1.2)(例如1:1.1)。
所述的取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，例如-20℃～55℃；本发明中较佳地为-20℃～30℃。
所述的制备方法，较佳地，其包括如下步骤；将氯甲酸苯酯加入到所述的对硝基苯酚、所述的碱和所述的溶剂的混合物中，进行所述的取代反应，得到所述的如式V-b所示的化合物即可。例如，在-20℃，将氯甲酸苯酯加入到如式IV所示的化合物、所述的碱和所述的溶剂的混合物中，在室温进行所述的取代反应，得到所述的如式V所示的化合物即可。较佳地，所述的氯甲酸苯酯加入到所述的对硝基苯酚、所述的碱和所述的溶剂的混合物中为滴加。
所述的取代反应的进程可采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行检测，一般以如式I所示的化合物消失或不在反应时作为反应终点。所述的反应时间优选0.5～24小时，例如，1-2小时。
所述的制备方法还可包括后处理，所述的后处理的操作可为本领域该类反应中常规的后处理的操作，其包括如下步骤：所述的取代反应结束后，洗涤、干燥、浓缩，得到所述的如式V-b所示的化合物的粗品。所述的洗涤可为本领域该类后处理中常规的洗涤，例如盐酸(又例如1.0M盐酸)、水依次洗涤。
所述的制备方法还可包括纯化步骤，所述的纯化的操作可为本领域该类反应中常规的纯化的操作，例如，所述的后处理结束后，将所述的如式V-b所示的化合物的粗品在溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中进行结晶，得到所述的如式V所示的化合物的纯品。所述的溶解溶剂可为卤代烃类溶剂(例如，二氯甲烷)；所述的反溶剂可为烷烃类溶剂(例如，正庚烷)。
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“C1～C4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“C1～C4烷基”本身或“未取代的C1～C4烷基”。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“烯基”，则应该理解，该“烷基”或“烯基”分别代表连接的亚烷基基团或亚烯基基团。
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C1～C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1～C6亚烷基。
本文所用的Cm-n指该部分中具有m-n个碳原子。例如，“C3-10烷基”指该烷基具有3-10个碳原子，“C0-6亚烷基”指该亚烷基具有0-6个碳原子，当亚烷基具有0个碳原子时，该基团为键。
术语“卤”、“卤素”或“卤素原子”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指通碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接；包括但不限于：甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基和3-己基基团，优选甲基、乙基和1-丙基基团。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基；包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团；包括但不限于苯基、萘基和蒽基等。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure BDA0002338327590000111
是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种仑伐替尼及其中间体的合成方法；该方法，采用的原料毒性低、操作简单、收率高且纯度高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的说明。但应理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃，优选20℃～25℃；所述熔点的可允许误差在±1％；所述的收率为质量百分比。
以下实施例中，HPLC纯度采用如下方法进行检测：
Figure BDA0002338327590000121
以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。
实施例1
Figure BDA0002338327590000131
在配有回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入N,N’-双丁二酰亚胺碳酸酯(也可称：琥珀酰亚胺碳酸酯，下文以琥珀酰亚胺碳酸酯替代)(6.85g，26.76mmol)并加入50mL DMF室温溶解，反应用氮气球置换反应瓶内气体3次，保持瓶内氮气氛围，并加热至内温40度。等搅拌溶清之后分批加入4-(4-氨基-3-氯苯基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(5.00g，14.55mmol)，搅拌1个小时。反应完毕(用HPLC检测4-(4-氨基-3-氯苯基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺小于0.2％(面积归一化法)。该步形成的中间体不稳定，分离提纯时，部分降解为起始原料)后，降温至室温，加入环丙胺(2.29g，51mmol，3.5当量)，并继续在室温下搅拌4小时。反应完毕(用HPLC检测活性酯中间体(分子量为484)小于0.2％)后，在反应混合物中添加59mL的丙酮与117mL的水并继续搅拌混合物1小时。将混合物过滤，滤饼用丙酮和水混合液(丙酮:水＝1:2)洗涤两次，固体滤饼在室温下减压干燥得到仑伐替尼粗品(6.41g，收率103.2％，HPLC纯度99.2％)(此处因为存在过量的琥珀酰亚胺碳酸酯未进入母液，因此收率会超过100％，经过精制后能除去过量的琥珀酰亚胺碳酸酯和少部分杂质)。再从52mL的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与312mL的2-丙醇中结晶获得6.08g(14.24mmol)的仑伐替尼(产率98％，HPLC纯度99.8％)。
琥珀酰亚胺碳酸酯核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.85(s,8H)ppm.
仑伐替尼核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.67(m,2H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝48.0Hz,2H),7.52(s,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),6.53(d,J＝5.6Hz,1H),4.03(s,3H),2.56-2.60(m,1H),0.65-0.69(m,2H),0.41-0.45(m,2H)ppm.
实施例2
采用如实施例1的反应条件及方法，区别仅在于使用不同的溶剂代替DMF；结果如下：
编号 溶剂种类 粗品反应收率 粗品纯度
1 二甲基甲酰胺DMF 103.2％ 99.2％
2-1 二甲基亚砜DMSO 90％ 95.5％
2-2 四氢呋喃THF 70％ 45.2％(原料转化不完全)
采用如实施例1的反应条件及方法，区别仅在于使用不同的温度进行反应
编号 反应温度 粗品反应收率 粗品纯度
1 40℃ 103.2％ 99.2％
2-3 55℃ 99％ 81.2％(反应变杂)
2-4 35℃ 42％ 32.5％(原料转化不完全)
采用如实施例1的反应条件及方法，区别仅在于琥珀酰亚胺基碳酸酯的当量数不同
编号 琥珀酰亚胺碳酸酯当量 粗品反应收率 粗品纯度
1 1.84eq 103.2％ 99.2％
2-5 1.50eq 87％ 82.8％(反应转化不完全)
2-6 2.10eq 98％ 96.5％(反应变杂)
实施例3
琥珀酰亚胺-苯酚碳酸酯的合成方法：
Figure BDA0002338327590000141
将N-羟基琥珀酰亚胺(11.5g，100mmol)与二乙基苯胺(16.4g，110mmol)在室温下溶于二氯甲烷(115mL)，并降低温度至-20℃，滴加氯甲酸苯酯(17.2g，110mmol)，滴加时间为30分钟。滴加完毕后，逐渐升温至室温，并室温搅拌1小时。加入50mL稀盐酸(1.0M)洗涤一次，盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到白色固体。该白色固体用二氯甲烷(100mL)回流溶解，滴加正庚烷析出白色晶体，并于室温搅拌3小时养晶。过滤出晶体，真空干燥得到纯品4-硝基苯-苯酚碳酸酯(21.6g，收率92％)。
琥珀酰亚胺苯基碳酸酯核磁共振氢谱数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.55(m,2H),7.36-7.42(m,3H),2.86(s,4H)ppm.
Figure BDA0002338327590000151
在配有回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入琥珀酰亚胺-苯酚碳酸酯(3.93g，16.73mmol，1.15eq)并加入50mL DMF室温溶解，反应用氮气球置换反应瓶内气体3次，保持瓶内氮气氛围，并加热至内温50度。等搅拌溶清之后分批加入4-(4-氨基-3-氯苯基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(5.00g，14.55mmol)，搅拌1个小时。反应完毕(用HPLC检测4-(4-氨基-3-氯苯基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺小于0.2％(面积归一化法)。降温至室温，加入环丙胺(2.29g，51mmol，3.5当量)，并继续在室温下搅拌4小时。反应完毕(用HPLC检测活性酯中间体(分子量为464)小于0.2％)后，在反应混合物中添加59mL的丙酮与117mL的水并继续搅拌混合物1小时。将混合物过滤，滤饼用丙酮和水混合液(丙酮:水＝1:2)洗涤两次，固体滤饼在室温下减压干燥得到(6.54g，收率105.3％，HPLC纯度99.2％)仑伐替尼粗品。再从75mL的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与130mL的2-丙醇中结晶获得6.09g(14.24mmol)的仑伐替尼(产率98％，HPLC纯度99.8％)。
实施例4
Figure BDA0002338327590000152
4-硝基苯-苯酚碳酸酯的合成方法：
将对硝基苯酚(13.9g，100mmol)和二乙基苯胺(16.4g，110mmol)在室温下溶于二氯甲烷(139mL)，并降低温度至-20℃，滴加氯甲酸苯酯(17.2g，110mmol)，滴加时间为30分钟。滴加完毕后，逐渐升温至室温，并室温搅拌1小时。加入50mL稀盐酸(1.0M)洗涤一次，盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得到白色固体。该白色固体用二氯甲烷(100mL)回流溶解，滴加正庚烷析出白色晶体，并于室温搅拌3小时养晶。过滤出晶体，真空干燥得到纯品4-硝基苯-苯酚碳酸酯(23.3g，收率90％)。
4-硝基苯-苯酚碳酸酯核磁共振氢谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30-8.34(m,2H),7.42-7.51(m,4H),7.26-7.33(m,3H)ppm.
实施例5
Figure BDA0002338327590000161
在配有回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入的4-(4-氨基-3-氯苯基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(5.00g，14.5mmol)，并加入50mL DMF室温溶解。等搅拌溶清之后，再依次加入吡啶(3.45g，43.6mmol，3当量)和4-硝基苯-苯酚碳酸酯(7.56g，29.2mmol，2当量)。反应用氮气球置换反应瓶内气体3次，保持瓶内氮气氛围，并加热反应至内温40度，搅拌4个小时。然后反应中滴加纯化水(250mL)，并继续搅拌2小时，过滤出固体。固体真空干燥得到活性酯中间体，即：(4-((6-甲酰氨基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧代)-2-氯苯基)碳酸苯酯，纯度为98.5％，收率为94.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(d,J＝26.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),7.43-7.51(m,4H),7.25-7.40(m,5H),4.09(s,3H)ppm.
实施例6
Figure BDA0002338327590000171
在配有回流冷凝管的250mL三口瓶中，加入的4-(4-氨基-3-氯苯基氧基)-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺(5.00g，14.5mmol)，并加入50mL DMF室温溶解。等搅拌溶清之后，再依次加入吡啶(3.45g，43.6mmol，3当量)和4-硝基苯-苯酚碳酸酯(7.56g，29.2mmol，2当量)。反应用氮气球置换反应瓶内气体3次，保持瓶内氮气氛围，并加热反应至内温40度，搅拌4个小时。反应完毕后，降温至室温，加入环丙胺(2.29g，51mmol，3.5当量)，并继续在室温下搅拌4小时。反应完毕后，在反应混合物中添加59mL的丙酮与117mL的水并继续搅拌混合物1小时。将混合物过滤，滤饼用丙酮和水混合液洗涤两次，固体滤饼在室温下减压干燥得到(6.39g，收率102.9％，HPLC纯度99.2％)仑伐替尼粗品(此处可能有其他紫外吸收偏低的物质干扰引起收率偏高。)。再从75mL的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮与130mL的2-丙醇中结晶获得仑伐替尼(5.71g，13.38mmol，产率92.1％，HPLC纯度99.8％)。
实施例7
采用如实施例6的反应条件及方法，区别仅在于碱种类的不同
编号 碱种类 粗品反应收率 粗品纯度
6 吡啶 102.9％ 99.2％
7-1 DIPEA 85％ 87.3％(反应变杂)
7-2 三乙胺 80％ 83.2％(反应变杂)
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式I所示的化合物与如式V所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到如式II所示的酰胺类化合物即可；
Figure FDA0002338327580000011
其中，当R’为卤素原子或R1’-L1’-时，R-L-为R1-L1-；且当R’为R1’-L1’-、R-L-为R1-L1-时，L1和L1’相同，R1和R1’相同；
当R’为R2-L2-或4-硝基苯基-O-时，R-L-为R3-O-；
L1、L1’和L2独立地为O或S；
R1、R1’和R2独立地为丁二酰亚胺基、顺丁烯二酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基；所述的丁二酰亚胺基、顺丁烯二酰亚胺基或邻苯二甲酰亚胺基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子、甲氧基、硝基和C1-4烷基；
R3为C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6烷基；其中，C1-6烷基或C2-6烯基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子和甲氧基；C6-10芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子、甲氧基和烷基；C6-10芳基-C1-6亚烷基任选被一个或多个相同或不同的选自下组的取代基取代：卤素原子、甲氧基、硝基和烷基。
2.如权利要求1所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和环醚类溶剂中的一种或多种；所述的酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂可为二甲基亚砜；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃THF；较佳地为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；更佳地为DMF；
和/或，所述的式I化合物与所述的溶剂的质量体积为0.01g/mL～1.0g/mL；较佳地为0.05g/mL～0.2g/mL；
和/或，所述的如式I所示的化合物与所述的如式V所示的化合物的摩尔比为1:(1.5-2.1)；较佳地为1:(1.8-2.0)；
和/或，所述的酰胺化反应的温度为35～55℃；较佳地为40℃～50℃；
和/或，所述的制备方法中，当R’为4-硝基苯基-O-时，所述的酰胺化反应在碱存在下进行；所述的碱可为N,N-二异丙基乙胺DIPEA、三乙胺和吡啶中的一种或多种；较佳地为吡啶；
和/或，所述的制备方法包括如下步骤：当R’为卤素原子、R1’-L1’-或R2-L2-时，将所述的如式I所示的化合物加入到所述的如式V所示的化合物与所述的溶剂形成的混合物中，进行所述的酰胺化反应；或者，当R’为4-硝基苯基-O-时，所述的制备方法，其包括如下步骤，将如式V所示的化合物加入到所述的如式I所示的化合物、所述的碱和所述的溶剂的混合物中所述的酰胺化反应，得到相应的如式II所示的酰胺类化合物即可；
和/或，所述的制备方法中，当R’为卤素原子、R1’-L1’-或R2-L2-时，所述的原料为所述的如式I所示的化合物与所述的如式V所示的化合物以及所述的溶剂；或者，当R’为4-硝基苯基-O-时，所述的原料为所述的如式I所示的化合物、所述的如式V所示的化合物与所述的碱以及所述的溶剂；
和/或，所述的酰胺化反应在气体保护下进行；所述的气体可为氮气和/或氩气；
和/或，所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，还包括后处理，所述的后处理可包括如下步骤：所述的酰胺化反应结束后，加水析出固体，过滤，干燥，得到所述的如式II所示的酰胺类化合物。
3.如权利要求1所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，R’为卤素原子中，所述的卤素原子独立地为氟、氯、溴或碘；
和/或，R1、R1’和R2中，所述的取代基为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R3为C1-6烷基或C6-10芳基-C1-6烷基中，所述的C1-6烷基和C6-10芳基-C1-6烷基里的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R3为C2-6烯基中，所述的C2-6烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基；
和/或，R3为C6-10芳基或C6-10芳基-C1-6亚烷基中，所述的C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6亚烷基里的C6-10芳基独立地为苯基；
和/或，L1、L1’和L2独立地为O；
和/或，R1、R1’和R2独立地为丁二酰亚胺基。
4.如权利要求3所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的如式V所示的化合物和相应地所述的如式II所示的酰胺类化合物为如下任一组化合物：
Figure FDA0002338327580000031
5.一种仑伐替尼的制备方法，其包括如下步骤，其特征在于，
步骤(1)在溶剂中，将如式I所示的化合物与如式V所示的化合物进行如下所示的酰胺化反应，得到相应的如式II所示的酰胺类化合物即可；
Figure FDA0002338327580000032
步骤(2)在溶剂中，将所述的如式II所示的酰胺类化合物与环丙胺进行如下所示的交换反应，得到仑伐替尼即可；
Figure FDA0002338327580000041
其中，L-、R’和R的定义均如权利要求1、3-4中任一项所述。
6.如权利要求5所述的仑伐替尼的制备方法，其特征在于，
所述的步骤(1)的反应条件和操作均如权利要求2所述的如式II所示的酰胺类化合物的制备方法所述；
和/或，所述的步骤(1)中，所述的酰胺化反应结束后，不经后处理，直接用于步骤(2)；
步骤(2)中，所述的溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和环醚类溶剂中的一种或多种；所述的酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺；所述的亚砜类溶剂可为二甲基亚砜；所述的环醚类溶剂可为四氢呋喃THF；较佳地为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；更佳地为DMF；
和/或，所述的环丙胺与所述的溶剂的质量体积为0.01g/mL～0.2g/mL；
和/或，所述的如式II所示的化合物与所述的与环丙胺的摩尔比为1:(1.5-3.5)；较佳地为1:(3-3.5)；
和/或，所述的交换反应的温度为10～80℃；较佳地为室温；
和/或，所述的制备方法包括如下步骤：将环丙胺加入到如式II所示的酰胺类化合物与所述的溶剂形成的溶液中，进行所述的交换反应；
和/或，所述的交换反应在气体保护下进行，所述的气体为氮气和/或氩气；
和/或，所述的制备方法还包括后处理，所述的后处理，其包括如下步骤：所述的交换反应结束后，加入有机溶剂和水的混合溶剂、过滤、有机溶剂和水的混合溶剂洗涤、干燥，得到所述的仑伐替尼的粗品；所述的混合溶剂的中，所述的有机溶剂为酮类溶剂；较佳地为丙酮；所述的混合溶剂的中，所述的有机溶剂与水的体积比为1:2；所述的混合溶剂与所述的如式II所示的化合物的体积质量比为(35-36):1；更佳地，所述的后处理结束后，将所述的仑伐替尼的粗品在溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中进行结晶，得到所述的仑伐替尼的纯品；所述的溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中，所述的溶解溶剂和反溶剂的体积比可为1:4-1:10；较佳地为1:6-1:7；所述的溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中，所述的溶解溶剂与所述的仑伐替尼的粗品的体积质量比为(5-10):1；较佳地为(8-9):1。
7.一种如式II-a所示的化合物；
Figure FDA0002338327580000051
8.一种如式V-b所示的化合物；
Figure FDA0002338327580000052
9.一种如式V-b所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤；在溶剂中，在碱存在下，将对硝基苯酚与氯甲酸苯酯进行如下所示的取代反应，得到所述的如式V-b所示的化合物即可；
Figure FDA0002338327580000053
10.如权利要求9所述的仑伐替尼的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为卤代烃类溶剂；较佳地为二氯甲烷；
和/或，所述的碱为叔胺类有机碱；较佳地为二乙基苯胺；
和/或，所述的对硝基苯酚与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:(0.8-1.2)；较佳地为1:(1.0-1.2)；
和/或，所述的碱与氯甲酸苯酯的摩尔比为1:(1.1-3.0)；较佳地为1:(1.0-1.2)；
和/或，所述的取代反应的温度为-20℃～55℃；本发明中较佳地为-20℃～30℃；
和/或，所述的制备方法，其包括如下步骤；将氯甲酸苯酯加入到所述的对硝基苯酚、所述的碱和所述的溶剂的混合物中，进行所述的取代反应，得到所述的如式V-b所示的化合物即可；较佳地，所述的氯甲酸苯酯加入到所述的对硝基苯酚、所述的碱和所述的溶剂的混合物中为滴加；
和/或，所述的制备方法还包括后处理，所述的后处理，其包括如下步骤：所述的取代反应结束后，洗涤、干燥、浓缩，得到所述的如式V-b所示的化合物的粗品；所述的洗涤可为盐酸、水依次洗涤；较佳地，所述的后处理结束后，将所述的如式V-b所示的化合物的粗品在溶解溶剂和反溶剂的混合溶剂中进行结晶，得到所述的如式V所示的化合物的纯品；所述的溶解溶剂可为卤代烃类溶剂，较佳地为二氯甲烷；所述的反溶剂可为烷烃类溶剂，较佳地为正庚烷。
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