CN114436991A - 一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及化合物的制备领域，更具体地说，它涉及一种2‑氨基噻唑类化合物的合成方法。合成方法如下：以通式（I）表示的化合物和氨水为原料、以一价铜盐为催化剂，在水中、氮气保护下，控制温度为100‑110℃、搅拌条件下进行反应12—15h，所得的反应液过滤，得滤液，所得滤液依次经萃取、洗涤、浓缩、干燥，即得2‑氨基噻唑类化合物。由本申请的合成方法制得的2‑氨基噻唑类化合物，收率达61.9～80%，纯度达95%以上，副产物较少。
Description
技术领域
本申请涉及化合物的制备领域，更具体地说，它涉及一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法。
背景技术
随着医药化学技术的快速发展和化学试剂种类的丰富，2-氨基噻唑类化合物因自身特有的骨架结构和广泛的化学性质，被广泛应用于医药领域和材料化学领域，药物领域如抗惊厥，抗病毒，治疗糖尿病药物合成等，材料领域如部分OLED材料的合成等。
相关技术中的2-氨基噻唑类化合物多采用人工合成的方法制备，以2-氨基噻唑，经与多种卤代试剂或者烷基化试剂反应，合成得到一系列2-氨基噻唑类化合物。
但由于反应的4、5位置具有选择性，此方法具有副产物，且副产物难以分离，因此后处理工艺较为复杂，不利于大规模制备，使用范围受到了极大的限制。因此，迫切需要提供一种能够以较高的收率、简便、高效地合成2-氨基噻唑类化合物的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本申请提供一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法。
第一方面，本申请提供一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法，采用如下的技术方案：
一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法，以通式(I)表示的化合物和氨水为原料、以一价铜盐为催化剂，在水中、氮气保护下，控制温度为100-110℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12—15h，所得的反应液过滤，除去固体成分,得滤液，所得滤液依次经萃取、洗涤、浓缩、干燥，即得2-氨基噻唑类化合物；
通式(Ⅰ)中：
其中R1选自-CH3、-Br、-t-Bu(叔丁基)或-(4-F-Ph)，即4-氟苯基；
其中通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1mol:(10-15)ml:(0.10- 0.20)mol:(10-15)ml。
通过采用上述技术方案，以通式(I)和氨水为反应原料、一价铜作为催化剂，水作为反应溶剂，合成2-氨基噻唑类化合物的过程中，氨水中的氨分子可在上述温度、pH、氮气氛围条件下，通过一价铜的催化作用，高效地将通式(I)位于2-位的Br基团取代；
其中，氨水还具有调节pH的作用，以此保障反应所需的碱性环境，能够促进溴原子脱除的同时，还能与反应中脱除的溴原子结合形成胺的氢溴酸盐，促进反应正向进行；氮气氛围，则是为了减少氧气对铜催化循环产生的干扰，减少脱溴副产物的增加。
且原料通式(I)普遍不溶于水，而合成产物2-氨基噻唑类化合物因氨基的引入，其极性和水溶性均有较大提升，当通式(I)因反应转化不全，有所剩余时，其在后处理纯化过程中仅需简单的过滤，即可实现产物与未反应原料的分离，配合后续足量乙酸乙酯的萃取，饱和食盐水的洗涤，浓缩干燥，即可以较高产率和纯度制得2-氨基噻唑类化合物。
优选的，通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1.0 mol:10ml:0.1mol:10ml。
通过采用上述技术方案，通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水投料比的进一步优化，保障了2-氨基噻唑类化合物的收率和纯度，最终所得2-氨基噻唑类化合物的收率为61.9-80％，纯度均≧95％。
优选的，通式(Ⅰ)中的S基团作为1号位，-R1基团位于4号位或5号位。
优选的，通式(Ⅰ)表示的化合物包括如下化合物；
优选的，所述一价铜盐为氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种。
通过采用上述技术方案，上述一价铜盐均具有较优的催化活性，可作为本申请合成的催化剂，其中经实验比较，溴化亚铜的催化活性最优，且多种上述一价铜催化剂的复配时，彼此会有互相的影响。
优选的，所述的过滤分离步骤如下：
反应液反应完后，先加入10-15倍于原料质量的去离子水，经过滤孔径为30-50μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量的催化剂，滤饼再以10-15倍于原料质量的去离子水洗涤多次，直至滤饼和水相中不再有产物，即得滤液，其中可通过液相质谱判断有无产物残余。
优选的，所述的萃取洗涤步骤如下：
收集滤液后，先用1—2倍于滤液体积的乙酸乙酯萃取产品2-4次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用1—2倍于乙酸乙酯体积的饱和食盐水洗涤1-2次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相。
优选的，所述的浓缩干燥步骤如下：
将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得2-氨基噻唑类化合物。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请以通式(I)为原料、氨水作为氨基来源，一价铜盐作为催化剂，水作为反应溶剂，合成2-氨基噻唑类化合物的过程中，氨水中的氨分子可对通式(I)位于2-位的R1基团取代，合成步骤便捷高效的同时，所得产物的收率和纯度均显著提升；
2、本申请通过进一步优化通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水投料比，保障了2-氨基噻唑类化合物的收率和纯度，其收率为61.9～80％，纯度均≧95％；
3、本申请所得的2-氨基噻唑类化合物种类较多，官能团耐受性较好，可应用于医药合成研发及光电材料合成。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明：
本申请的各实施例及检测中所用的原料和设备，除下述特殊说明之外，其他均为市售：
旋转蒸发仪,型号IKA RV10，采购自德国IKA公司；
检测设备：
Varian 400核磁共振波谱仪,采购自美国Varian公司。
Agilent 7890B-5977A气质联用仪，采购自美国安捷伦公司；
Agilent 6120液质联用仪，采购自美国安捷伦公司；
实验所涉及的化学试剂及溶剂均采购自泰坦科技股份有限公司旗下阿达玛斯试剂品牌。
实施例
实施例1
一种2-氨基噻唑类化合物，其结构式为：
上述2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
以1.78g(1moL)2-溴-4-甲基噻唑和10ml氨水为原料、以0.14g(0.1moL)溴化亚铜为催化剂，在10ml去离子水中、氮气保护下，控制温度为100℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12h，转速为500r/min；
其中通式(I)中表示的化合物:氨水:一价铜盐:水的投料比为1mol:10ml:0.1mol:10ml。
TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，加入180ml的去离子水，经过滤孔径为30μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量催化剂，直至滤饼中不再有产物，即得滤液；
收集滤液后，先用100ml的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用100ml的饱和食盐水洗涤1次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相；
将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得910mg的2-氨基-4- 甲基噻唑[1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ6.12(s,1H),5.71(s,2H),2.15(s,3H)]，其收率为 80.0％，纯度为95％。
实施例2
一种2-氨基噻唑类化合物，其结构式为：
上述2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
以1.78g(1moL)2-溴-5-甲基噻唑和10ml氨水为原料、以0.14g(0.1moL)溴化亚铜为催化剂，在10ml去离子水中、氮气保护下，控制温度为100℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12h，转速为500r/min；
其中通式(I)中表示的化合物:氨水:一价铜盐:水的投料比为1mol:10ml:0.1mol:10ml。
TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，加入180ml的去离子水，经过滤孔径为30μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量催化剂，直至滤饼中不再有产物，即得滤液；
收集滤液后，先用100ml的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用 100ml的饱和食盐水洗涤1次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相；
将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得900mg的2-氨基-5- 甲基噻唑[1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ6.63(s,2H),6.55(s,1H),2.15(s,3H)]其收率为 78.9％，纯度为99％。
实施例3
一种2-氨基噻唑类化合物，其结构式为：
上述2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
以2.43g(1moL)2,4-二溴噻唑和10ml氨水为原料、以0.14g(0.1moL)溴化亚铜为催化剂，在10ml去离子水中、氮气保护下，控制温度为100℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12h，转速为500r/min；
其中通式(I)中表示的化合物:氨水:一价铜盐:水的投料比为1mol:10ml:0.1mol:10ml。
TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，加入250ml的去离子水，经过滤孔径为30μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量催化剂，直至滤饼中不再有产物，即得滤液；
收集滤液后，先用100ml的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用 100ml的饱和食盐水洗涤1次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相；
将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得1250mg的2-氨基- 4-溴噻唑[1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ7.34(s,2H),6.56(s,1H)]，其收率为70.0％，纯度为95％。
实施例4
一种2-氨基噻唑类化合物，其结构式为：
上述2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
以2.43g(1moL)2,5-二溴噻唑和10ml氨水为原料、以0.14g(0.1moL)溴化亚铜为催化剂，在10ml去离子水中、氮气保护下，控制温度为100℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12h，转速为500r/min；
其中通式(I)中表示的化合物:氨水:一价铜盐:水的投料比为1mol:10ml:0.1mol:10ml。
TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，加入250ml的去离子水，经过滤孔径为30μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量催化剂，直至滤饼中不再有产物，即得滤液；
收集滤液后，先用100ml的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用 100ml的饱和食盐水洗涤1次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相；
最后将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得1350mg的2-氨基-5-溴噻唑[1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ7.21(s,2H),6.97(s,1H)]，其收率为75.4％，纯度为96％。
实施例5
一种2-氨基噻唑类化合物，其结构式为：
上述2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
以2.20g(1moL)2-溴-4-叔丁基噻唑和10ml氨水为原料、以0.14g(0.1moL)溴化亚铜为催化剂，在10ml去离子水中、氮气保护下，控制温度为100℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12h，转速为500r/min；
其中通式(I)中表示的化合物:氨水:一价铜盐:水的投料比为1mol:10ml:0.1mol:10ml。
TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，加入220ml的去离子水，经过滤孔径为30μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量催化剂，直至滤饼中不再有产物，即得滤液；
收集滤液后，先用100ml的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用 100ml的饱和食盐水洗涤1次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相；
最后将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得1200mg的2-氨基-4-叔丁基噻唑[1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ6.78(s,2H),6.04(s,1H),1.16(s,9H)]，其收率为76.9％，纯度为95％。
实施例6
一种2-氨基噻唑类化合物，其结构式为：
上述2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
以2.57g(1moL)2-溴-5-(4-氟苯基)噻唑和10ml氨水为原料、以0.14g(0.1moL)溴化亚铜为催化剂，在10ml去离子水中、氮气保护下，控制温度为100℃、pH为8-9的搅拌条件下进行反应12h，转速为500r/min；
其中通式(I)中表示的化合物:氨水:一价铜盐:水的投料比为1mol:10ml:0.1mol:10ml。
TLC监测反应完全后，将反应液冷却至25℃，加入250ml的去离子水，经过滤孔径为30μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量催化剂，直至滤饼中不再有产物，即得滤液；
收集滤液后，先用100ml的乙酸乙酯萃取产品3次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用 100ml的饱和食盐水洗涤1次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相；
最后将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得1200mg的2-氨基-4-叔丁基噻唑[1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ7.80(dd,J＝8.3,5.8Hz,2H),7.16(t,J＝8.8 Hz,2H),7.07(s,2H),6.96(s,1H)]，其收率为61.9％，纯度为96％。
对比例1
一种2-氨基5-溴噻唑类化合物，以2-氨基噻唑，经与卤代试剂反应，与实施例4的不同之处在于，所得2-氨基噻唑类化合物的合成反应方程式如下：
上述合成反应的具体步骤为：
取10.0克2-氨基噻唑，稀释于200毫升二氯甲烷，冷却至0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺17.8克，加毕之后，缓慢升至室温，搅拌3h。在此过程中，大量的2-氨基噻唑并不能溶解于溶剂体系当中，影响了反应的效果。经TLC，LCMS及1HNMR分析，未监测到目标产物的生成，仍旧为原料。
对上述实施例1-6和对比例1中所得产物的收率和纯度进行检测，检测数据记入下表：
表:实施例1-6和对比例1中目标产物的收率和纯度
由上表中数据可知，实施例1-6中，目标产物2-氨基噻唑类化合物的纯度均在95％以上，收率可达61.9～80％，而对比例1中，目标产物2-氨基噻唑类化合物的纯度为0％，收率仅为 0％(无目标产物生成)；
可见本申请以通式(I)为原料、氨水作为氨基来源，一价铜作为催化剂，水作为反应溶剂，合成2-氨基噻唑类化合物的过程中，氨水中的氨分子可通过一价铜的催化将通式(I) 位于2-位的Br基团稳定高效的取代，从而显著提高了目标产物的收率和纯度,且反应过程中无副产物的产生。
实施例7
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例4的不同之处在于：通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1mol:10ml:0.15mol:10ml。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为1300mg，收率为72.6％，纯度为95.0％。
实施例8
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例3的不同之处在于：1mol:10ml:0.2mol:10ml。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为1280mg，收率为71.5％，纯度为91.0％。
对比例2
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例4的不同之处在于：通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1mol:10ml:0.02mol:10ml。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为500mg，收率为27.9％，纯度为35.0％。
对比例3
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例4的不同之处在于：通式(I)中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1mol:10ml:0.05mol:10ml。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为700mg，收率为39.0％，纯度为50.0％。
对上述实施例7-8和对比例2-3中所得产物的收率和纯度进行检测，检测数据记入下表：
表:实施例7-8和对比例2-3中目标产物的收率和纯度
由上表中数据可知，实施例7-8中，目标产物2-氨基噻唑类化合物的纯度均在91％以上，收率可达71.5-72.6％，而对比例2-3中，目标产物2-氨基噻唑类化合物的纯度为35-50％，收率仅为27.9-39.0％；
可见本申请中催化剂的优选用量为0.10-0.20mol，催化剂较少时，无法保障反应的正常进行，因而收率和纯度均较低，参见对比例2-3，且随着催化剂用量的增加，目标产物收率和纯度并未如所预料的相应提升，可见过量的催化剂对反应没有更大的促进和帮助。
实施例9
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例3的不同之处在于：以0.14g(0.1moL)氧化亚铜为催化剂。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为1000mg，收率为60.3％，纯度为76.8％。
实施例10
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例3的不同之处在于：以0.19g(0.1moL)碘化亚铜为催化剂。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为1100mg，收率为66.4％，纯度为84.5％。
对比例4
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例3的不同之处在于：以0.07g(0.05moL)溴化亚铜和 0.07g(0.05moL)氧化亚铜为催化剂。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为500mg，收率为30.2％，纯度为38.4％。
对比例5
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例3的不同之处在于：以溴化铜(二价铜)为催化剂。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为100mg，收率为6.0％，纯度为7.7％。
对上述实施例9-10和对比例4-5中所得产物的收率和纯度进行检测，检测数据记入下表：
表:实施例9-10和对比例4-5中目标产物的收率和纯度
由上表中数据可知，实施例9-10中，目标产物2-氨基噻唑类化合物的纯度均在76.8％以上，收率可达60.3-66.4％，而对比例4-5中，目标产物2-氨基噻唑类化合物的纯度为7.7- 38.4％，收率仅为6.0-30.2％；
可见本申请需以一价铜作为催化剂，其中溴化亚铜效果最好，氧化亚铜和碘化亚铜效果不如溴化亚铜，且由多种一价铜复合而成的催化剂反而会降低反应效率，参见对比例4；
此外，二价铜催化剂不适用于该反应，参见对比例5，主要是一价铜可参与到此类催化氧化氨基化反应中，中间涉及氧化态的升高变化，二价铜无法实现进一步的氧化态升高，所以不能进行此类反应。
对比例6
一种2-氨基噻唑类化合物，与实施例3的不同之处在于：合成反应并未在氮气条件下进行。
经检测，所得2-氨基-4-甲基噻唑的氢谱数据与实施例3一致，质量为893mg，收率为50％，纯度为67.9％。
可见合成反应在非氮气条件下进行时，受氧气影响，产品的收率和纯度均显著降低，分析其原因可能是由于氧气对铜催化循环产生了干扰，继而导致了脱溴副产物的增加。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (8)
1.一种2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，以通式（I）表示的化合物和氨水为原料、以一价铜盐为催化剂，在水中、氮气保护下，控制温度为100-110℃、搅拌条件下进行反应12—15h，所得的反应液过滤，得滤液，所得滤液依次经萃取、洗涤、浓缩、干燥，即得2-氨基噻唑类化合物；
通式（Ⅰ）中：
其中R1选自-CH3、-Br、-t-Bu或-(4-F-Ph)；
其中通式（I）中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1mol:(10-15)ml:(0.10-0.20)mol:(10-15)ml。
2.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，通式（I）中表示的化合物、氨水、一价铜盐和水的投料比为1mol:10ml:0.10mol:10ml。
3.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，通式（Ⅰ）中的S基团作为1号位，-R1基团位于4号位或5号位。
4.根据权利要求3所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，通式（Ⅰ）表示的化合物包括如下化合物；
5.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述一价铜盐为氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种。
6.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的过滤分离步骤如下：
反应液反应完后，先加入10-15倍于原料质量的去离子水，经过滤孔径为30-50μm的过滤，除去固体成分，即未反应且不溶于水的通式(I)和少量的催化剂，滤饼再以10-15倍于原料质量的去离子水洗涤多次，直至滤饼和水相中不再有产物，即得滤液，其中可通过液相质谱判断有无产物残余。
7.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的萃取洗涤步骤如下：
收集滤液后，先用1—2倍于滤液体积的乙酸乙酯萃取产品2-4次，合并有机相，得乙酸乙酯相，再用1—2倍于乙酸乙酯相体积的饱和食盐水洗涤1-2次，即可完成萃取洗涤，得洗涤后的乙酸乙酯相。
8.根据权利要求1所述的2-氨基噻唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的浓缩干燥步骤如下：
将洗涤后的乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩，即可制得2-氨基噻唑类化合物。
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