JP6856471B2 - ラクトン化合物の製造方法、および該ラクトン化合物を使用したビオチンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ビオチン中間体の新規な製造方法に関し、かつ、該製造方法で得られる中間体を使用してビオチンの製造する新規な方法に関する。

ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。

該ビオチンは、非常に長い製造工程を有する。そのため、中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な中間体である、
下記式（２）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基である。）で示されるラクトン化合物であっても、以下のような非常に長い工程で製造されている（特許文献１参照）。下記工程においては、Ｒ^１、およびＲ^２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示した。

特許文献１の実施例には、先ず、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸にα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）のような光学活性アミンを反応させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを製造する（ｓｔｅｐ１）。次いで、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを還元（ｓｔｅｐ２）、酸による環化反応（ｓｔｅｐ３）を実施することにより、ベンジル基を有するラクトン化合物を製造する方法が示されている。そして、特許文献１には、該ラクトン化合物の硫化反応を行ったチオラクトン化合物とし、その後、さらに７工程の反応を行い、最終目的物であるビオチンが得られることが示されている。

以上の通り、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における中間体の製造コスト、すなわち各中間体の収率向上も重要になる。

前記方法において、アミドアルコール化合物を酸によって環化してラクトン化合物を製造する際には、酸として硫酸または塩酸を使用していた。しかしながら、硫酸は使用後の除去が難しいこと、および副反応が生じ易いことがあり、後処理工程が煩雑となるという点で改善の余地があった。加えて、特許文献１では、反応溶媒としてブタノールを使用しており、該ブタノールが水に溶解し難い。そのため、後工程を煩雑とする要因となり、改善の余地があった。

米国特許第３８７６６５６号明細書

前記の通り、ラクトン化合物の収率、および製造時の操作性を改善することができれば、最終的に得られるビオチンの収率も改善することができる。

したがって、本発明の目的は、ビオチンの中間体であるラクトン化合物の収率、および操作性を改善できる、該中間体の新規な製造方法を提供することにある。そして、該中間体を原料とした、ビオチンの新規な製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、前記ラクトン化合物を製造する際の条件を様々検討した。その結果、塩化水素を酸として使用し、かつ、特定のアルコール、具体的には、水に対して溶解し易い、特定のアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、第一の本発明は、
塩化水素の存在下、
下記式（１）

（式中、
Ｒ^１、およびＲ^２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基であり、
Ｒ^３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示されるアミドアルコール化合物を、
分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
下記式（２）

（式中、
Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である）で示されるラクトン化合物を製造する方法。

第一の本発明においては、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、下記式（Ａ）

（式中、
Ｒ^１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ^１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ^１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
ｎは、１〜６の整数である。）で示され、かつ分子中の全炭素数が２〜１２であるアルコールであることが好ましい。

また、第一の本発明においては、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、分子中の全炭素数が２〜６であることが好ましい。

さらに、第一の本発明においては、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ヘキシルオキシエタノール、２−イソブトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、および２−メトキシ−１−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも１種のアルコールであることが好ましい。

第二の本発明は、第一の本発明により前記式（２）で示されるラクトン化合物を製造した後、該ラクトン化合物と硫化剤とを反応させることにより、
下記式（３）

（式中、
Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造する方法である。

第三の本発明は、第二の本発明により前記式（３）で示されるチオラクトン化合物を製造した後、該チオラクトン化合物を原料として、
下記式（４）

で示されるビオチンを製造する方法である。

本発明の方法によれば、ビオチンの中間体であるラクトン化合物の収率を改善することができる。そして、反応に使用した反応溶媒の除去が容易となり、後処理工程の操作性を向上できる。その結果、本発明の方法によれば、ビオチンを効率よく製造することができる。

本発明は、塩化水素の存在下、前記アミドアルコール化合物を、分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、前記ラクトン化合物を製造する方法である。以下、順を追って説明する。

（原料となるアミドアルコール化合物）
本発明おいては、下記式（１）

で示されるアミドアルコール化合物を原料とする。

前記式（１）において、Ｒ^１、およびＲ^２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。イミド基の保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数６〜１１のアラルキル基、または炭素数１〜１１のアシル基が挙げられる。特に、それぞれがベンジル基であることが好ましい。

ここで、ウレイレン基は−ＮＨＣＯＮＨ−で示される基である。ウレイレン（ureylene）基の保護基とは、ウレイド基に置換して所定反応中に不活性化する基である。所定反応後、脱保護によりウレイレン基が形成される。

前記式（１）において、Ｒ^３は、アルキル基、アラルキル基、アリール基である。中でも、炭素数１〜１０アルキル基、炭素数６〜１１のアラルキル基、または炭素数５〜１０のアリール基が好ましい。特に、メチル基であること好ましい。

また、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。中でも、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましく、特に、全ての基が水素原子であることが好ましい。

これらの中でも、アミドアルコール化合物自体の生産性等を考慮すると、Ｒ^１、およびＲ^２は、それぞれ、ベンジル基が好ましく、Ｒ^３は、メチル基であることが好ましく、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ、水素原子であることが好ましい。

該アミノアルコール化合物は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法で合成することができる。

（環化反応の条件（ラクトン化合物の製造条件））
本発明においては、分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で、前記アミドアルコール化合物と塩化水素とを接触させることにより、該アミドアルコール化合物を環化させて、前記ラクトン化合物を製造することができる。

（塩化水素）
本発明は、塩化水素の存在下で実施する。使用する塩化水素は、水を含む塩酸の状態で反応系内に導入することもできるし、塩化水素ガスを反応系内に導入することもできる。ただし、生産性、装置の簡便化を考慮すると、水を含む塩酸の状態で使用することが好ましい。塩酸を使用する場合、塩化水素が３０〜４０質量％であり、水が６０〜７０質量％である塩酸（ただし、水と塩化水素との合計は１００質量％である）を使用することができる。これら塩化水素、または塩酸は、市販のものを使用することができる。

塩化水素の使用量は、特に制限されるものではないが、後処理工程を容易とし、反応を十分に進めるためには、前記アミドアルコール化合物１モルに対して、０．１〜１００モル使用することが好ましく、さらには、１〜１０モル使用することが好ましい。

（反応溶媒：アルキレングリコールモノアルキルエーテル）
本発明においては、分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化反応を行う。該アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、比較的短時間で反応が進み、かつ副生物の生成を抑制し、後処理工程を容易にすることができる。中でも、その除去をより容易とし、ラクトン化合物の収率をより高めるためには、分子中の全炭素数が２〜６であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することが好ましい。

該アルキレングリコールモノアルキルエーテルは、下記式（Ａ）

（式中、
Ｒ^１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ^１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ^１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
ｎは、１〜６の整数である。）で示されるアルコールであることが好ましい。すなわち、前記式（Ａ）において、Ｒ^１Ａの炭素原子数と、ｎの繰り返し部分における炭素原子数との合計数が２〜１２であり、さらには２〜６となることが好ましい。

Ｒ^１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基である。

Ｒ^１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又は炭素数１〜３のアルキル基である。また、ｎが２以上の場合、Ｒ^１Ｂは、同一の基であっても、異なる基であってもよい。異なる基である場合には、例えば、一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜６のアルキル基であってもよい。

また、ｎは、１〜６の整数であり、好ましくは１〜２の整数である。

具体的なアルキレングリコールモノアルキルエーテルを例示すると、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ヘキシルオキシエタノール、２−イソブトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、２−メトキシ−１−プロパノール等が挙げられる。中でも、ラクトン化合物の収率、取り扱い易さ、除去のし易さを考慮すると、２−メトキシエタノール、２−ブトキシエタノール、２−メトキシ−１−プロパノールを使用することが好ましい。

本発明において、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルの使用量は、特に制限されるものではなく、反応系内が十分に攪拌混合できるだけの量を使用すればよい。中でも、操作性、除去のし易さを考慮すると、２３℃における前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルの使用量は、前記アミドアルコール化合物１ｇに対して、０．５〜２０ｍｌが好ましく、さらには１〜１０ｍｌが好ましい。

本発明においては、前記アルキレングルコールモノアルキルエーテルを主成分とする反応溶媒とすれば、環化反応に悪影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒が含まれてよい。例えば、塩化水素を塩酸として反応系内に存在させる場合には、反応溶媒として水を含んでいてもよい。また、その他、前記アミドアルコール化合物に含まれる溶媒を含むこともできるし、不可避的に混入する溶媒を含むこともできる。ただし、本発明の効果を考慮すると、反応溶媒を１００体積％としたとき、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを９０〜１００体積％、その他の溶媒を０〜１０体積％とすることが好ましい。

（その他の反応条件）
本発明においては、塩化水素と前記アミドアルコール化合物とを前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む反応溶媒中で接触させるため、撹拌混合することが好ましい。反応系内に、前記アミドアルコール化合物、塩化水素、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを導入する方法は、特に制限されるものではない。例えば、前記アミドアルコール化合物を前記反応溶媒に溶解させておき、撹拌混合しながら、そこに塩化水素（塩酸）を加えることができる。

前記アミドアルコール化合物を環化させてラクトン化合物とする際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではなく、反応を十分に進行させるためには、１０〜２００℃が好ましく、さらには５０〜１２０℃が好ましい。

反応温度は、特に制限されるものではなく、前記アミドアルコール化合物の消費量、前記ラクトン化合物の生成量を確認し、適宜決定すればよい。通常であれば、１分間〜２０時間であればよく、１０分間〜２時間であることが好ましい。

また、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。操作性を考慮すると、空気雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応時の圧力も特に制限されるものではなく、加圧下、大気圧下、減圧下の何れであってもよい。こちらも操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。

（ラクトン化合物の取り出し）
以上のような条件で、下記式（２）

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造することができる。得られたラクトン化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により反応系外に取り出すことが好ましい。すなわち、反応液に水を加え、その中で結晶として取り出す方法を採用することが好ましい。前記ラクトン化合物を含む反応液に加える水の量は、特に制限されるものではないが、得られるラクトン化合物の純度を高くするためには、反応液に含まれる水の全量が、ラクトン化合物１ｇに対して、５〜５０ｍｌとなるように加えることが好ましく、さらに１〜１０ｍｌとなるように加えることが好ましい。なお、この水の全量には、例えば、塩酸を使用した場合の水も含まれるものとする。

ラクトン化合物の結晶を析出させる際の温度は、特に制限されるものではないが、純度のより高いラクトン化合物を得るためには、１０〜４０℃が好ましく、２０〜３５℃がより好ましい。

ブタノールを使用している従来技術においては、ブタノールが水と混合し難く、相分離を生じてしまう。そのため、制したラクトン化合物を反応系外に取り出すには、沸点の高いブタノールを留去する必要があり、このことが操作性を低下させる一因となっていた。これに対し、本発明においては、水に対する溶解性の高い前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用しているため、反応系内に水を導入しても相分離することなく、その中でラクトン化合物の結晶を析出することができる。その結果、操作性よく、純度の高いラクトン化合物を取り出すことができる。

取り出したラクトン化合物の結晶は、公知の方法で精製、乾燥を行えばよい。

（チオラクトン化合物の製方法）
前記方法で得られたラクトン化合物は、公知の方法でチオラクトン化合物とすることができる。具体的には、前記ラクトン化合物を硫化剤と反応させることにより、

（式中、Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造できる。

使用する硫化剤としては、特に制限されるものではなく、公知の硫化剤を使用できる。具体的には、チオ酢酸カリウム、キサントゲン酸カリウム、水流化ナトリウム、チオアセトアミド等を挙げることができる。

前記アミドアルコール化合物と前記硫化剤とは、接触させるために、両者を混合すればよい。混合においては、反応溶媒中で混合することが好ましい。反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができる。

使用する硫化剤の量は、特に制限されるものではなく、通常、前記ラクトン化合物１モルに対して、１〜１０モル使用すればよい。また、反応温度も、特に制限されるものではないが、５０〜２００℃で実施することが好ましい。

以上のような方法に従えば、前記チオラクトン化合物を製造することができる。得られたラクトン化合物は、適当な溶媒で抽出、濃縮、再結晶、及び乾燥等の操作を行い、反応系内から取り出すことができる。

（ビオチンの製造方法）
前記チオラクトン化合物は、それを原料として、下記式（４）

で示されるビオチンを製造することができる。

前記チオラクトン化合物からビオチンを製造する方法は、公知の方法を採用できる。具体的には、特許文献１、その特許文献のファミリー特許である特公昭５３−３５０７６号公報、特公昭５５−１６４３５号公報、および特開２０００−１９１６６５号公報の方法に従い実施すればよい。

具体的には、グリニヤール反応により側鎖を導入し、脱水、水素添加する。次いで、ハロゲン化水素によりスルホニウム塩とし、マロン酸ジエチルと反応させ、加水分解脱炭酸し、Ｎ^１，Ｎ^３−置換基を除去することにより、前記ビオチンを製造することができる（特許文献１、特公昭５３−３５０７６号公報、特公昭５５−１６４３５号公報参照。）。

また、側鎖に該当する亜鉛試薬（亜鉛試薬：Ｘ−Ｚｎ−ＣＨ_２−Ｑ−Ｙ、式中、Ｘ：ハロゲン原子、Ｑ：例えば、トリメチレン基、Ｙ：例えば、エステル基）を前記チオラクトン化合物に付加反応させた後、加水分解し、脱水を行う。次いで、還元、および必要に応じてＲ^１、およびＲ^２の脱保護反応を行うことにより、前記ビオチンを製造できる（特開２０００−１９１６６５号公報参照）。

以上のような方法でビオチンを製造することができる。本発明によれば、ビオチンの中間体である、前記アミドアルコール化合物の収率を向上することができるため、最終的に得られるビオチンも効率よく製造することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例１（ラクトン化合物の製造）

前記式の反応を行った。前記アミドアルコール化合物は、特許文献１の方法に従い製造したものを使用した。

３口ナスフラスコに、前記式のアミドアルコール化合物（２３５．０ｇ、含水量１７質量％、４４０ｍｍｏｌ）と、アルキレングリコールモノアルキルエーテルとして、２−メトキシエタノール９４０ｍＬと、３６質量％塩酸（１１５．９ｇ、塩化水素 １１４０ｍｍｏｌ、前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。

予め温めていたオイルバスに、前記３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１０分間攪拌した。攪拌したまま２５℃〜３０℃に冷却し、水（９４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加えた後、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物を反応液中に析出させた。得られた反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して、前記ラクトン化合物の結晶を得た。得られた結晶に水（２００ｍＬ）を加えて、かき混ぜろ過した。同じ操作を６回行い結晶の洗浄を行なった。最後に、結晶に水（６００ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。ろ液のｐＨと、洗浄に使用している水のｐＨの差が０．５以下であることを確認した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を１３６．５ｇ得た（４２３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）。
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ^−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。

実施例２（ラクトン化合物の製造）
実施例１と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例１と同じアミドアルコール化合物（５．００ｇ、含水量１７％、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２−ブトキシエタノール（２０ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．４７ｇ、塩化水素 ２４ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。

予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１時間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。

反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（５０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。さらに水（１００ｍＬ）を加えて、結晶と水とをかき混ぜろ過した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン体を２．３０ｇ得た（６．９３ｍｍｏｌ、収率７４％）。
得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：９９〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ^−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。

比較例１
実施例１と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例１と同じアミドアルコール化合物（４０．００ｇ、９０ｍｍｏｌ）と、ブタノール（４００ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（９３．５ｇ、塩化水素 ９００ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して１０モル使用）を仕込んだ。

内温１１０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に６Ｎ ＮａＯＨ水（９０ｍＬ）を加えて中和した。得られた混合物を分液し、有機層を水洗後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、再度水洗後減圧濃縮した。濃縮残渣は結晶化しなかったので、シリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製することにより目的とするラクトン化合物２０ｇ（６８％）得た。

実施例３ チオラクトン化合物の製造
下記の反応式に従い、以下の条件でチオラクトン化合物を製造した。

実施例１で製造したラクトン化合物（３．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（１．５２ｇ）を加え、１５０℃で１時間、撹拌混合撹拌した。反応終了後、水（１７ｍＬ）を６０℃で加え、室温まで徐々に冷却後、１０℃以下で１時間、撹拌混合した。得られた固体を濾取後メタノールから再結晶することによりチラクトン化合物（２．８７ｇ、８５％）を得た。ｍｐ１２６℃。

実施例４ ビオチンの製造方法
下記の反応式に従い、以下の条件でビオチンを製造した。

臭素（５．８ｇ）を亜鉛末(９．３ｇ)のＴＨＦ（１８ｍＬ）とトルエン（１２ｍｌ）縣濁液に４０℃以下で加えた。この縣濁液に５−ヨードペンタン酸エチルエステル（１８．６ｇ）を１時間かけて加えた。同温で１時間、撹拌混合した後、実施例３で製造したチオラクトン化合物（１７．６ｇ）、トルエン（３６ｍＬ）、ジメチルホルムアミドＤＭＦ（４．４ｍｌ）、１０質量％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えて、２８℃から４０℃の温度範囲で５時間、撹拌混合した。反応終了後、反応液に１８質量％塩酸水（３４ｍＬ）を加えて室温で１時間、撹拌混合した。有機層を分離し水洗、乾燥後、減圧濃縮した。

濃縮残渣をメタノール（１６０ｍｌ）と水（４４ｍＬ）の混合液に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５０質量％ウエット、１．６ｇ）を加えて、１１０℃、水素圧０．９ＭＰaで１２時間、接触還元した。反応終了後、反応液を濾過後、濾液に３１質量％ＮａＯＨ水溶液（１９ｇ）を加えて４０℃で２時間、撹拌混合した。

水素付加反応終了後、反応液に１０質量％塩酸を加えてｐＨ１とした。メタノールを減圧留去し、生成物を酢酸エチルで抽出、水洗、濃縮した。

濃縮残渣にメタンスルホン酸（１．２ｇ）およびメシチレン（１．２ｍＬ）を加えて１３５℃で３時間、撹拌混合した。反応液を８５℃まで冷却後、分液し、下層を水（８ｍｌ）中に注入する。この混合液を１０℃以下で１時間、撹拌混合した後、析出した結晶を濾過することによりビオチン（１０．７ｇ、８５％）を得た。ｍｐ２３１-２３２℃。

製造例１
（トリオン化合物の準備）
下記式で示される方法で製造したトリオン化合物を以下の方法で準備した。

３口ナスフラスコにｃｉｓ−１，３−ジベンジル−２−オキソ−４，５−イミダゾリジンジカルボン酸（２００．０ｇ、５６４．４ｍｍｏｌ ウレイド化合物（式の左側の化合物））、メシチレン（６００．０ｍＬ；沸点１６５℃）を仕込んだ。３口ナスフラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管と冷却管を取り付け、窒素を１分流し窒素置換をした。１８５℃で加熱、環流、攪拌した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管に溜まった水は適時除去した。合計３時間以上加熱した。反応の進行は反応液を０．１〜０．２ｍＬ抜き出し、２ｍＬのメタノールを加え、さらに５ＭのＮａＯＭｅメタノール液を数滴加えるメタリシス処理を行なったサンプルを用いてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した（ジカルボン酸を脱水した無水化合物が合成されているのを確認した。）。この脱水反応により、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒と前記無水化合物とを含む第二反応溶液を準備した。第二反応溶液は、前記無水化合物１ｇ当たり、メシチレンを３ｍＬ含むものであった。

（無水化合物と光学活性アミン化合物との反応）
前記３口ナスフラスコに滴下ロートを取り付け、（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン（６５．６ｇ、５３６．２ｍｍｏｌ、０．９５当量 光学活性アミン化合物）を前記３口ナスフラスコ中に仕込んだ。つまり、第二反応溶液を１８５℃に加熱、撹拌したまま、２時間３０分かけて、該第二反応溶液中に該光学活性アミン化合物を滴下した。瞬時に反応が完了した。無水化合物が消費された（下記式で示されるアミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物が生成した）のは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した。また、この際、アミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物は、溶液中に析出しなかった。以上の方法を行うことにより、前記混合物、およびメシチレンを含む第一反応溶液を準備した。この時、第一反応溶液は、前記混合物１ｇ当たり、メシチレンを３ｍＬ含むものであった。

（混合物の脱水反応）
光学活性アミン化合物の滴下終了後さらに、撹拌しながら第一反応溶液を３時間３０分加熱した。そして、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管にさらに水が溜まらないことを確認した。前記混合物（前記式で示されるアミド体Iおよびアミド体ＩＩ）が消費された（トリオン化合物（最初の反応式の右側の化合物）が生成した）のは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した。

（トリオン化合物の取り出し、精製）
その後、このＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管からメシチレンを合計２００ｍＬ抜き出した。反応器内の温度を１００℃以下に下げた。攪拌しながらイソプロピルアルコールを７００ｍＬ加えた。温度を８０℃に保ちながら、さらに水を２８０ｍＬ滴下した。その後、種晶を加え、さらに、水を２２０ｍＬ加えた。その後、２３℃まで放冷して２４時間撹拌し、得られた結晶をろ過した。

ろ取した結晶を５℃以下に冷却したイソプロピルアルコール７５ｍＬと水２５ｍＬ混合液で洗浄した。洗浄した結晶を６０℃で２３時間３０分真空乾燥することにより、目的のトリオン化合物を２０５．２ｇ得た（４６６．９ｍｍｍｏｌ、収率８７％）。ｍｐ：１５７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７０５、１６８０ｃｍ^−１。

（水素化カルシウムの準備）
ナスフラスコに塩化カルシウム（６８．２６ｍｍｏｌ、７．９７ｇ（純度９５％））とエタノール（１８０ｍＬ、純度９９．４％）を入れて超音波を用いて溶かした。氷浴につけて５分以上攪拌した。氷浴で冷やしたまま、水素化ホウ素ナトリウム（１３６．５１ｍｍｏｌ、５．７４ｇ（純度９０％））を加えた。そのまま氷浴で２０分攪拌して水素化ホウ素カルシウムを製造した。

（トリオン化合物の還元；アミドアルコール化合物の製造）
前記方法と同様の操作を行い製造したトリオン化合物（３０．０ｇ、６８．２６ｍｍｏｌ）を、水素化カルシウムを準備したナスフラスコに仕込み、室温（２３℃）で１６時間攪拌した。５０℃に温度を上げて２時間攪拌した。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した。トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：７５/２５、アミナール体：０．６％であった。

反応液に水（２７０ｍＬ）と酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応液をろ過した。得られた固体を６０℃で６時間以上真空乾燥した。本品を含水メタノールから再結晶することにより下記式で示されるアミドアルコール化合物を得た（収量：１８．８g収率：６２％）

実施例５（ラクトン化合物の製造）
製造例１と同様の操作を行い、得られたアミドアルコール化合物を使用して以下の反応を行った。

３口ナスフラスコに、製造例１と同様の操作を行い得られたアミドアルコール化合物（２３５．０ｇ、含水量１７質量％、４４０ｍｍｏｌ）と、アルキレングリコールモノアルキルエーテルとして、２−メトキシエタノール９４０ｍＬと、３６質量％塩酸（１１５．９ｇ、塩化水素 １１４０ｍｍｏｌ、前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。

予め温めていたオイルバスに、前記３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１０分間攪拌した。攪拌したまま２５℃〜３０℃に冷却し、水（９４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加えた後、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物を反応液中に析出させた。得られた反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して、前記ラクトン化合物の結晶を得た。得られた結晶に水（２００ｍＬ）を加えて、かき混ぜろ過した。同じ操作を６回行い結晶の洗浄を行なった。最後に、結晶に水（６００ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。ろ液のｐＨと、洗浄に使用している水のｐＨの差が０．５以下であることを確認した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を１３６．５ｇ得た（４２３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）。

得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ^−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。

実施例６（ラクトン化合物の製造）
実施例５と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例５と同じアミドアルコール化合物（製造例１と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物； ５．００ｇ、含水量１７％、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２−ブトキシエタノール（２０ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．４７ｇ、塩化水素 ２４ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。

予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１時間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。

反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（５０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。さらに水（１００ｍＬ）を加えて、結晶と水とをかき混ぜろ過した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を２．３０ｇ得た（７．１４ｍｍｏｌ、収率７６％）。

得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：９９〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ^−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。

実施例７（ラクトン化合物の製造）
実施例５と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例５と同じアミドアルコール化合物（製造例１と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物； ４．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２−メトキシ−１−プロパノール（８．３ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．０７ｇ、塩化水素 ２０．４ｍｍｏｌ 前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．２モル使用）を仕込んだ。

予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１００℃で１５分間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（８３ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で２時間攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。

反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（２０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。得られた結晶を６０℃で１７時間、送風乾燥した。目的のラクトン化合物を２．９６ｇ得た（９．１８ｍｍｏｌ、収率９８％）。

得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００〜１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ^−１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。

Claims (6)

1. 塩化水素の存在下、
   下記式（１）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１、およびＲ^２は、それぞれ、水素原子、又はウレイレン基の保護基であり、
   Ｒ^３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
   Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示されるアミドアルコール化合物を、
   分子中の全炭素数が２〜１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
   下記式（２）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
2. 前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、下記式（Ａ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１Ａは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
   Ｒ^１Ｂは、水素原子、又は炭素数１〜６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ^１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
   ｎは、１〜６の整数である。）で示され、かつ分子中の全炭素数が２〜１２であるアルコールである請求項１に記載の方法。
3. 前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、分子中の全炭素数が２〜６であること特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、２−ヘキシルオキシエタノール、２−イソブトキシエタノール、２−フェノキシエタノール、および２−メトキシ−１−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも１種のアルコールである請求項１〜３の何れかに記載の方法。
5. 請求項１〜４の何れかに記載の方法により前記式（２）で示されるラクトン化合物を製造した後、該ラクトン化合物と硫化剤とを反応させることにより、
   下記式（３）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１、およびＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造する方法。
6. 請求項５に記載の方法により前記式（３）で示されるチオラクトン化合物を製造した後、該チオラクトン化合物を原料として、
   下記式（４）
   

   

   で示されるビオチンを製造する方法。