JP2021187786A - イミド化合物、アミドアルコール化合物の水和物、それらの製造方法、ラクトン化合物の製造方法、及び、アミドアルコール化合物の無水物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】アミドアルコール化合物を効率的に製造する方法、また、アミドアルコール化合物と同等に、非天然型ビオチンの製造原料として使用できる化合物を提供する。【解決手段】ウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物より式（３）のイミド化合物が製造され、該化合物と還元剤とを反応させ、第一アミドアルコール化合物が製造される。【選択図】なし

Description

本発明は、イミド化合物、アミドアルコール化合物の水和物、それらの製造方法、ラクトン化合物の製造方法、及び、アミドアルコール化合物の無水物の製造方法に関する。

医薬品、食品、化粧品の各種有用化合物において、複雑な光学活性化合物の合成手法のひとつとして、入手可能な光学活性化合物を合成原料（中間体）とするキラルビルディングブロック法が知られている。例えば、下記式で示される化合物は、非天然型ビオチン（１−ビオチン）の合成原料として期待されている。

式中、Ｂｎはベンジル基であり、Ｐｈはフェニル基である。

以上のようなアミドアルコール化合物（上記式で示される化合物を単に「ＡＬＣ’」とする場合もある。）を使用することにより、非天然型のビオチン（１−ビオチン）を製造できる。

上記アミドアルコールは、下記式で示されるシス−１，３−ジベンジル−４−［Ｎ−（Ｒ）−１−フェネチルカルバモイル］−５−ハイドロキシメチルテトラヒドロイミダゾール−２−ワン（以下、単に「ＡＬＣ」とする場合もある）を製造する際の異性体として同時に製造されていた（例えば、特許文献１、２参照）。

上記反応に従い得られたＡＬＣはビオチンの製造原料として使用できる。このＡＬＣの異性体として、前記式で示されるアミドアルコール化合物（ＡＬＣ’）を製造できる。しかしながら、この方法では、ＡＬＣを製造することが主目的であるため、ＡＬＣ’の製造量が少なくなるといった問題があった。

米国特許第３８７６６５６号明細書 国際公開第２０１８／０２５７２２号

したがって、本発明の目的は、ＡＬＣ’を効率的に製造する方法を提供することにある。また、ＡＬＣ’同等に、非天然型ビオチンの製造原料として使用できる、新規な化合物を提供することを目的とする。

実施形態によると、イミド化合物の製造方法が提供される。この方法によると、下記式（１）で示されるウレイド化合物と、下記式（２）で示される第一光学活性アミン化合物とを接触させること、あるいは、前記式（１）に示すウレイド化合物を脱水した後、前記式（２）に示す第一光学活性アミン化合物と接触させることにより、下記式（３）で示されるイミド化合物が製造される。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基である。

式中、Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３１は、前記式（２）におけるものと同義である。

他の実施形態によると、アミドアルコール化合物の製造方法が提供される。この製造方法によると、上記式（３）で示されるイミド化合物と、還元剤と、を反応させることにより、下記式（４）で示される第一アミドアルコール化合物が製造される。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３１は、前記式（３）におけるものと同義であり、ｘは、０以上１以下である。

他の実施形態によると、ラクトン化合物の製造方法が提供される。この製造方法によると、上記式（４）で示される第一アミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、下記式（５）で示されるラクトン化合物が製造される。

Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（４）におけるものと同義である。

他の実施形態によると、アミドアルコール化合物の製造方法が提供される。この製造方法によると、有機アルミニウム化合物の存在下、上記式（５）で示されるラクトン化合物と、下記式（６）で示される第二光学活性アミン化合物と反応させることにより、下記式（７）で示される第二アミドアルコール化合物が製造される。

Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。

Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（５）におけるものと同義であり、Ｒ^３は、前記式（６）におけるものと同義であり、ｍは、０以上１以下である。

他の実施形態によると、上記式（３）で示されるイミド化合物が提供される。

他の実施形態によると、下記式（４）で示される第一アミドアルコール化合物が提供される。

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、ｘは、０以上１以下である。

他の実施形態によると、下記式（７’）で示される第二アミドアルコール化合物の水和物が提供される。

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、ｎは、０より大きく１以下である。

他の実施形態によると、アミドアルコール化合物の無水物の製造方法が提供される。この製造方法によると、上記式（７’）で示される第二アミドアルコール化合物の水和物を加熱することにより、下記式（８）で示される第二アミドアルコール化合物の無水物が製造される。

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、前記式（７’）におけるものと同義である。

本発明によると、イミド化合物、アミドアルコール化合物の水和物、それらの製造方法、ラクトン化合物の製造方法、及び、アミドアルコール化合物の無水物の製造方法が提供される。

本発明者が上記課題について鋭意研究したところ、ＡＬＣ’（以下、第二アミドアルコール化合物とも称する）の新たな製造方法を見出した。この新たな製造方法では、新たなイミド化合物及びアミドアルコール化合物を中間体として使用する。この新たな製造方法は、イミド化合物を製造する第１工程と、このイミド化合物を用いて第一アミドアルコール化合物を製造する第２工程と、この第一アミドアルコール化合物を用いてラクトン化合物を製造する第３工程と、このラクトン化合物を用いて第二アミドアルコール化合物を製造する第４工程とを含む。各工程の詳細を以下に説明する。

（第１工程）
第１工程では、イミド化合物が製造される。この工程は、下記式（１）で示されるウレイド化合物（以下、単にウレイド化合物とも称する）と、下記式（２）で示される第一光学活性アミン化合物（以下、単に第一光学活性アミン化合物とも称する）とを接触させること、あるいは、前記式（１）に示すウレイド化合物を脱水した後、前記式（２）に示す第一光学活性アミン化合物と接触させることにより、下記式（３）で示されるイミド化合物（以下、単にイミド化合物とも称する）を得ることを含む。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基である。ベンジル基の置換基は、例えば、炭素数が１以上６以下のアルキル基、及び炭素数が１以上６以下のアルコキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１種である。

式中、Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。フェニル基の置換基は、例えば、メチル、メトキシ、及びハロゲンからなる群より選ばれる少なくとも１種である。

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^３１は、前記式（２）におけるものと同義である。

ウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物とを接触させると、脱水縮合反応が生じて、イミド化合物が生成し得る。ウレイド化合物及び第一光学活性アミン化合物は、それぞれ、市販のものを用いてもよく、合成したものを用いてもよい。

ウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物との接触は、有機溶媒下で行われることが好ましい。有機溶媒下で行うことにより、これらの脱水縮合反応が促進される。ウレイド化合物を有機溶媒に溶解させた後、この溶液に第一光学活性アミン化合物を加えると、反応性を高められるため好ましい。

ウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物との接触は、反応性を高めるために高温下で一定時間にわたって行われることが好ましい。高温下で反応を進める際には、反応系内から生じる水を除去（脱水）しながら反応を実施する。ウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物との反応温度は、１００℃以上２８０℃以下であることが好ましく、１３０℃以上１８０℃以下で行われることがより好ましい。反応時間は、０．３時間以上５時間以下であることが好ましく、１時間以上３時間以下であることがより好ましい。

有機溶媒としては、例えば、置換ベンゼン、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＤＭＩ（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリドン）、ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、及びＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。有機溶媒としては、ＤＭＡを用いることが好ましい。

置換ベンゼンとしては、メチル基、エチル基、プロピル基、又はイソプロピル基などの炭素数が１以上１２以下の置換基を、１以上６以下有するか、又は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ等のハロゲン基を１以上６以下有し、沸点が、１４０℃以上２５０℃以下の範囲内のものを用いることが好ましい。置換ベンゼンの好ましい例としては、メシチレン、シュードクメン、へメリトール、クメン、１，２−ジクロロベンゼン、１、３−ジクロロベンゼン、及び１、４−ジクロロベンゼンが挙げられる。

有機溶媒の量は特に限定されないが、１ｇのウレイド化合物に対する有機溶媒の量は、一例によると、０．２ｍＬ以上１０ｍＬ以下であり、他の例によると、０．５ｍｌ以上３ｍＬ以下である。

イミド化合物は、脱水処理後のウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物とを反応させることでも生成できる。脱水処理後のウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物の反応条件は、脱水処理を行っていないウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物との反応条件と同じであってもよい。ウレイド化合物の脱水方法は特に限定されない。例えば、芳香族炭化水素系溶媒にウレイド化合物を溶解させた後、還流することにより脱水できる。還流温度は１４０℃以上２１０℃以下とすることが好ましい。芳香族系炭化水素系溶媒としては、上述した置換ベンゼンを用い得る。

第一光学活性アミン化合物としては、Ｓ体のものを用いる。例えば、Ｓ−１−メチルベンジルアミン、Ｓ−１−メチル（４−メチルベンジル）アミン、Ｓ−１−メチル（４−クロロベンジル）アミン、及び、Ｓ−１−メチル（４−メトキシベンジル）アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

１モルのウレイド化合物に対する第一光学活性アミン化合物の量は、０．８モル以上２モル以下であることが好ましく、１．０モル以上１．２モル以下であることが好ましい。

上記の反応に有機溶媒を用いた場合、ウレイド化合物と第一光学活性アミン化合物とを反応させて得られた反応溶液からイミド化合物の結晶を晶析させることが好ましい。具体的には、先ず、反応溶液を一定温度に保った状態で、第１晶析溶媒を徐々に滴下させ、その後、反応溶液を上記の温度に保った状態で攪拌する。反応溶液の温度は、０℃以上１００℃以下であることが好ましく、４０℃以上９０℃以下であることがより好ましい。第１晶析溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。晶析溶媒としては、水を用いることが好ましい。攪拌時間は、１０分以上３時間以下とすることが好ましい。

次に、攪拌後の反応溶液に更に第１晶析溶媒を加え、反応溶液を一定温度まで冷却した後、更に攪拌処理を行い、スラリーを得る。第１晶析溶媒は、例えば、０．１ｍＬ以上３ｍＬ以下の量を、１分以上１０分以下の間隔をあけて、５回以上１５回以下に分けて反応溶液に加えることが好ましい。反応溶液に徐々に第１晶析溶媒を加えることにより、イミド化合物の結晶性が高まる。反応溶液を冷却するために、第１晶析溶媒を更に加えてもよい。１ｇのウレイン化合物に対する第１晶析溶媒の合計量は、例えば、１ｍＬ以上８ｍＬ以下とし、好ましくは、２ｍＬ以上６ｍＬ以下とする。攪拌時間は、１０分以上３時間以下とすることが好ましい。

次に、スラリーを濾過し、得られた固形物を更に第１晶析溶媒で洗浄する。洗浄後の固形物を乾燥させることにより、イミド化合物の結晶が得られる。乾燥温度は、例えば、４０℃以上８０℃以下とし、乾燥時間は、例えば、６時間以上２４時間以下とする。

イミド化合物の構造は、Ｘ線結晶解析、ＩＲ、ＮＭＲ、質量分析、元素分析、及び旋光度により同定できる。

（第２工程）
第２工程では、上記式（３）に示すイミド化合物を用いて、第一アミドアルコール化合物が製造される。この工程は、上記式（３）で示されるイミド化合物と、還元剤とを反応させることにより、下記式（４）で示される第一アミドアルコール化合物（以下、単に第一アミドアルコール化合物とも称する）を得ることを含む。

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３１は、前記式（３）におけるものと同義であり、ｘは、０以上１以下である。すなわち、第一アミドアルコール化合物は、ｘが０である無水物、又は、ｘが０より大きく１以下の水和物の形態にある。第一アミドアルコール化合物は、無水物及び水和物の混合物であってもよい。

第一アミドアルコール化合物の水和物は、下記式（４’）で表される。

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、ｙは、０より大きく１以下である。

イミド化合物としては、第１工程で得られた晶析処理後のイミド化合物の結晶を用いることが好ましい。イミド化合物の結晶は、乾燥後のものでもよく、未乾燥のものでもよい。

イミド化合物と、還元剤との反応は、イミド化合物と還元剤とを接触させることで生じる。イミド化合物と還元剤との反応は、還元剤と反応溶媒とを含む還元剤溶液に、イミド化合物を加えて、攪拌することにより行うことが好ましい。イミド化合物と還元剤との反応は、窒素雰囲気下で行うことが好ましい。

イミド化合物と還元剤との反応温度は、生成物の収率を高めるために低温とすることが好ましい。反応温度は、一例によると、−１０℃以上８０℃以下であり、他の例によると、５℃以上４０℃以下である。イミド化合物は、反応温度を保った状態で、発熱しないように５分以上３０分以下の時間をかけて滴下することが好ましい。その後、反応温度以内の温度で１時間以上４０時間にわたって攪拌することが好ましい。

還元剤としては、例えば、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、及び水素化ホウ素リチウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。１モルのイミド化合物に対する還元剤の量は、１モル以上１０モル以下であることが好ましく、１モル以上３モル以下であることがより好ましい。

還元剤としては、水素化ホウ素カルシウムを用いることが好ましい。水素化ホウ素カルシウムは、例えば、ハロゲン化カルシウムと水素化ホウ素の１価金属塩とを、反応溶媒中で反応させることにより調製される。水素化ホウ素の１価金属塩の例は、水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素カリウムを含む。より好ましくは、窒素雰囲気下、反応溶媒に塩化カルシウムを溶解させた後、この溶液を反応温度まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを加えて、水素化ホウ素カルシウムを含む還元剤溶液を得る方法である。

塩化カルシウムと水素化ホウ素ナトリウムとの反応温度は、０℃以上２０℃以下の低温下で行うことが好ましい。１モルのイミド化合物に対する塩化カルシウムの量は、例えば、１モル以上２モル以下であり、好ましくは、１．０モル以上１．２モル以下である。１モルのイミド化合物に対する水素化ホウ素ナトリウムの量は、例えば、０．５モル以上４モル以下であり、好ましくは、１モル以上３モル以下である。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、２−ブタノール、及びＤＭＥからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。より好ましくは、エタノールを用いる。

反応溶媒の量は特に限定されないが、１ｇのイミド化合物に対する反応溶媒の量は、一例によると、４ｍＬ以上２０ｍＬ以下であり、他の例によると、５ｍＬ以上１０ｍＬ以下である。

上記の反応に反応溶媒を用いた場合、イミド化合物と還元剤との反応溶液から第一アミドアルコール化合物の結晶を晶析させることが好ましい。具体的には、先ず、反応溶液に第２晶析溶媒を加えた後、反応温度まで加熱する。第２晶析溶媒は、例えば、１０分以上３０分以下の時間をかけて徐々に反応溶液に加えられることが好ましい。反応温度は、４０℃以上８０℃以下であることが好ましく、３０℃以上７０℃以下であることがより好ましい。

第２晶析溶媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２晶析溶媒としては塩酸を用いることが好ましい。塩酸の濃度は、１質量％以上３７質量％以下であることが好ましく、３５質量％以上の濃塩酸を用いることがより好ましい。１ｇのイミド化合物に対する第２晶析溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上５ｍＬ以下とし、好ましくは、１．５ｍＬ以上３ｍＬ以下とする。

次に、加熱後の反応溶液に第３晶析溶媒を加えて攪拌した後、冷却して更に攪拌して、スラリーを得る。第３晶析溶媒は、１０分以上１時間以下の時間をかけて徐々に反応溶液に加えられることが好ましい。第３晶析溶媒を加えた後の反応溶液、及び、冷却後の反応溶液の攪拌時間は、それぞれ、例えば、３０分以上１０時間以下であり、好ましくは、１時間以上５時間以下である。冷却後の反応溶液の温度は、例えば、２０℃以上８０℃以下であり、好ましくは、３０℃以上７０℃以下である。

第３晶析溶媒としては、水を用いることが好ましい。１ｇのイミド化合物に対する第３晶析溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上５ｍＬ以下とし、好ましくは、１．５ｍＬ以上３ｍＬ以下とする。

次に、スラリーを濾過し、得られた固形物を洗浄溶媒で洗浄する。洗浄後の固形物を乾燥させることにより、第一アミドアルコール化合物の結晶が得られる。洗浄溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、及び２−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。固形物は、水及びメタノールの混合溶媒で洗浄された後、更に水で洗浄されることが好ましい。乾燥温度は、例えば、４０℃以上８０℃以下とし、乾燥時間は、例えば、６時間以上２４時間以下とする。

得られた第一アミドアルコール化合物の構造は、Ｘ線結晶解析、ＩＲ、ＮＭＲ、質量分析、元素分析、及び旋光度により同定できる。また、第一アミドアルコール化合物の水和物の水分子の量は、カールフィッシャー水分計及び元素分析により確認できる。

（第３工程）
第３工程では、上記式（４）に示す第一アミドアルコール化合物を用いて、ラクトン化合物が製造される。この工程は、上記式（４）で示される第一アミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、下記式（５）で示されるラクトン化合物（以下、単にラクトン化合物とも称する）を得ることを含む。

Ｒ^１及びＲ^２は、上記式（４）におけるものと同義である。

第一アミドアルコール化合物としては、第２工程で得られた晶析処理後の第一アミドアルコール化合物の結晶を用いることが好ましい。第一アミドアルコール化合物の結晶は、乾燥後のものでもよく、未乾燥のものでもよい。

第一アミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、第一アミドアルコール化合物がラクトン化されて、ラクトン化合物が生成される。第一アミドアルコール化合物と酸との接触は、有機溶媒下で行われることが好ましい。第一アミドアルコール化合物を有機溶媒に溶解させた後、この溶液に酸を加えると、反応性を高められるため好ましい。この際、酸は、５分以上３０分以下の時間をかけて徐々に第一アミドアルコール溶液中に加えられることが好ましい。

なお、第一アミドアルコール化合物を溶解させるために、有機溶媒は加熱されてもよい。有機溶媒の温度は、例えば、２０℃以上１５０℃以下とし、好ましくは５０℃以上１２０℃以下とする。

第一アミドアルコール化合物と酸との接触は、反応性を高めるために高温下で一定時間にわたって行われることが好ましい。第一アミドアルコール化合物と酸との反応温度は、好ましくは２０℃以上１５０℃以下とし、より好ましくは５０℃以上１２０℃以下とする。反応時間は、０．３時間以上５時間以下であることが好ましく、１時間以上３時間以下であることがより好ましい。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びｐ―トルエンスルホン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。酸としては、塩酸を用いることが好ましい。塩酸の濃度は、１質量％以上３７質量％以下であることが好ましく、３５質量％以上の濃塩酸を用いることがより好ましい。１モルの第一アミドアルコール化合物に対する酸の量は、例えば、１モル以上５モル以下とし、好ましくは、１．５モル以上３モル以下とする。

有機溶媒としては、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジン−オン（ＤＭＩ）、塩化メチレン、及びクロロホルムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。有機溶媒としては、ＤＭＡを用いることが好ましい。

１ｇの第一アミドアルコール化合物に対する有機溶媒の量は、例えば、０．１ｍＬ以上３ｍＬ以下とし、好ましくは、０．２ｍＬ以上１ｍＬ以下とする。

第一アミドアルコール化合物と酸との反応液から、以下の方法でラクトン化合物を取り出すことが好ましい。すなわち、先ず、反応液に分離液を加えて攪拌して、反応液を二層に分離させる。この際、反応液は２０℃以上３０℃以下の範囲内にあることが好ましい。

分離液としては、例えば、ジクロロメタンと塩化ナトリウム水溶液の混合物を用いる。塩化ナトリウム水溶液の濃度は、例えば、５質量％以上２０質量％以下とする。混合物において、ジクロロメタンの体積に対する塩化ナトリウム水溶液の体積は、例えば、０．５以上２以下とする。

次に、分液ロートを用いて下層であるジクロロメタン層を分取して、これを水で十分に洗浄する。洗浄後の下層を濃縮して、ラクトン化合物の結晶を得る。

得られたラクトン化合物の構造は、Ｘ線結晶解析、ＩＲ，ＮＭＲ、質量分析、元素分析、及び旋光度により同定できる。

（第４工程）
第４工程では、上記式（５）に示すラクトン化合物を用いて、下記式（７）に示す第二アミドアルコール化合物が製造される。この工程は、有機アルミニウム化合物の存在下、上記式（５）で示されるラクトン化合物と、下記式（６）で示される第二光学活性アミン化合物（以下、単に第二光学活性アミン化合物とも称する）と反応させることにより、下記式（７）で示される第二アミドアルコール化合物（以下、第二アミドアルコール化合物とも称する）が製造される。

Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。

Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（５）におけるものと同義であり、Ｒ^３は、前記式（６）におけるものと同義であり、ｍは、０以上１以下である。すなわち、第二アミドアルコール化合物は、ｍが０である無水物、又は、ｍが０より大きく１以下の水和物の形態にある。第二アミドアルコール化合物は、無水物及び水和物の混合物であってもよい。第二アミドアルコール化合物の水和物は、第二アミドアルコール化合物の無水物と同様に、非天然型ビオチンの製造原料として使用できる。

第二アミドアルコール化合物の水和物は、下記式（７’）で表される。

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、前記式（５）におけるものと同義であり、Ｒ^３は、前記式（６）におけるものと同義であり、ｎは、０より大きく１以下である。

第二アミドアルコール化合物の無水物は、下記式（８）で表される。

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、前記式（７’）におけるものと同義である。

有機アルミニウム化合物存在下、ラクトン化合物と第二光学活性アミン化合物とを反応させることにより、ラクトン化合物が開環して第二アミドアルコール化合物を合成できる。有機アルミニウム化合物、ラクトン化合物、及び第二光学活性アミン化合物としては、市販のものを用いてもよく、合成したものを用いてもよい。

ラクトン化合物と第二光学活性アミン化合物との反応は、有機溶媒下で行われることが好ましい。有機溶媒下で行うことにより、反応が促進される。有機アルミニウムと有機溶媒とを混合させた後、この混合液に第二光学活性アミン化合物を加え攪拌した後、これにラクトン化合物を加えることが好ましい。

有機アルミニウムと有機溶媒との混合液は、例えば、−１００℃以上５０℃以下、好ましくは−７８℃以上５０℃以下、より好ましくは０℃以下に冷却された後、第二光学活性アミン化合物を加えられることが好ましい。第二光学活性アミン化合物を加えた後、混合液を室温で５分以上１時間以下にわたって攪拌することが好ましい。ラクトン化合物は、有機溶媒に溶解させた後、５分以上３０分以下の時間をかけて徐々に混合液に加えられることが好ましい。

ラクトン化合物を加えた後、混合液は、例えば、１時間以上１７時間以下、好ましくは３時間以上７時間以下にわたって攪拌されることが好ましい。この際、ラクトン化合物を加えた混合液は、１０℃以上４０℃以下の温度範囲で１時間以上１０時間以下にわたって攪拌された後、２０℃以上６０℃以下の温度に加熱されて更に１時間以上６時間以下にわたって攪拌されることが好ましい。

第二光学活性アミン化合物としては、Ｒ体のものを用いる。例えば、Ｒ−１−メチルベンジルアミン、Ｒ−１−メチル（４−メチルベンジル）アミン、Ｒ−１−メチル（４−クロロベンジル）アミン、及びＲ−１−メチル（４−メトキシベンジル）アミンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

１モルのラクトン化合物に対する第二光学活性アミン化合物の量は、０．８モル以上２モル以下であることが好ましく、１．０モル以上１．２モル以下であることが好ましい。

有機アルミニウムは、ラクトン化合物と第二光学活性アミン化合物との反応の活性化剤となる。有機アルミニウムとしては、例えば、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、及びトリイソブチルアルミニウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

１モルの第二光学活性アミン化合物に対する有機アルミニウムの量は、例えば、０．８モル以上１．５モル以下とし、好ましくは０．９モル以上１．１モルとする。

ラクトン化合物と第二光学活性アミン化合物との反応液から、以下の方法で第二アミドアルコール化合物を取り出すことが好ましい。すなわち、先ず、反応液に第４晶析溶媒を加えて、反応液を上層及び下層に分離させる。この際、第４晶析溶媒は、反応液に５分以上１時間以下の時間をかけて徐々に加えることが好ましい。

第４晶析溶媒としては、例えば、塩酸、硫酸、及び酢酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第２晶析溶媒としては塩酸を用いることが好ましい。塩酸の濃度は、１質量％以上３７質量％以下であることが好ましい。１ｇのラクトン化合物に対する第４晶析溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上５ｍＬ以下とし、好ましくは、１．５ｍＬ以上３ｍＬ以下とする。

次に、分液ロートを用いて下層である有機溶媒層を分取して、これを水で十分に洗浄する。洗浄後の下層に第５晶析溶媒を加え攪拌して、固形物を析出させる。第５晶析溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びジイソプロピルエータルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

次に、析出した固形物を取りだし、洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、例えば、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、及びジイソプロピルエータルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。

次に、洗浄後の固形物を、第５晶析溶媒に溶解させる。第５晶析溶媒としては、例えば、エタノール、メタノール、及びイソプロパノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第５晶析溶媒としては、エタノールを用いることが好ましい。エタノールを用いる場合、４０℃以上７０℃以下に加熱して、固形物を十分に溶解させることが好ましい。

次に、固形物を溶解させた第５晶析溶媒に、第６晶析溶媒を加え攪拌して、固形物を再析出させる。第６晶析溶媒としては、水、メタノール、エタノール、及びイソプロヒピルアルコールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。第６晶析溶媒としては、水又は水とエタノールとの混合溶媒を用いることが好ましい。水とエタノールとの混合溶媒におけるエタノールの割合は、例えば、１／３以上３／４以下であり、好ましくは、１／２以上２／３以下である。

次に、再析出させた固形物を取り出し、洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、第６晶析溶媒と同様のものを用い得る。洗浄後の固形物を乾燥させることにより、第二アミドアルコール化合物の結晶が得られる。乾燥温度は、例えば、４０℃以上８０℃以下とし、乾燥時間は、例えば、６時間以上２４時間以下とする。

得られた第二アミドアルコール化合物の構造は、Ｘ線結晶解析、ＩＲ，ＮＭＲ、質量分析、元素分析、及び旋光度により同定できる。また、第二アミドアルコール化合物の水和物の水分子の量は、カールフィッシャー水分計及び元素分析により確認できる。

（第二アミドアルコール化合物の無水物の製造方法）
上記式（７’）で示す第二アミドアルコール化合物の水和物を加熱することにより、上記式（８）で示す第二アミドアルコール化合物の無水物が得られる。第二アミドアルコール化合物の水和物の加熱は、減圧下で行われることが好ましい。加熱温度は、４０℃以上１００℃以下であることが好ましく、５０℃以上７０℃以下であることがより好ましい。加熱時間は、１０分以上２時間以下であることが好ましく、２０分以上１時間以下であることがより好ましい。

（実施例１）
（第１工程：イミド化合物の調製）
２００ｍＬ４つ口フラスコに、２０．００ｇ（０．０５６４ｍｏｌ）の式（１に示すウレイド化合物（Ｒ^１、およびＲ^２がベンジル基である化合物）と、３０ｍＬのＤＭＡとを加えて室温で撹拌して懸濁液を得た。この懸濁液に、６．８４ｇ（０．０５６４ｍｏｌ）の（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（式（２）において、Ｒ^３１がフェニル基）を加えて１５０℃の温度で２時間にわたって反応させて混合液を得た。この反応は、水を除去しながら行った。

反応後、内温９５℃まで冷却し、内温が８５℃以上を保つように混合液に６ｍＬの水をゆっくり滴下した。混合液内に結晶が析出したことを確認した後、同温で３０分間撹拌した。その後、この混合液に１ｍＬの水を５分間隔で１３回（計１３ｍＬ）加えた。次に、この混合液に７１ｍＬの水を１５分かけて加え、混合液の温度を５０℃以下まで冷却し、１時間撹拌してスラリーを得た。このスラリーをろ過し、濾別した固形物を２０ｍＬの水で洗浄した。洗浄後の固形物を６０℃で１２時間送風乾燥させ、２４．２ｇの結晶を得た。

得られた結晶を、ＩＲ、ＮＭＲ、及び旋光度で確認したところ、その構造は式（３）に示すイミド化合物であった。Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基であり、Ｒ^３１はフェニル基であった。イミド化合物の収率は９７．６％であり、ＨＰＬＣの面積は９９．４％であった。また、得られたイミド化合物の物性は下記のとおりであった。

融点（Ｍｐ）：１５９．１℃−１５９．４℃。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） １．８０（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ３．９２（ｑ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．２５（ｄｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １８．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ５．０５（ｄ， Ｊ＝１４．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ５．３７（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ） ７．３０−７．３４（ｍ， １５Ｈ）。
赤外（ＩＲ）分光分析（ＫＢｒ）： ３０３３ ｃｍ^−１， ２９４０ ｃｍ^−１， １７１３ ｃｍ^−１， １６８５ ｃｍ^−１， １４４９ ｃｍ^−１， １３５８ ｃｍ^−１， １２３３ ｃｍ^−１， ６９８ｃｍ^−１。

比旋光度：［α］_Ｄ ^２０ −７６．３°ｃｍ^２／ｇ。

（第２工程：第一アミドアルコール化合物の水和物の調製）
先ず、４．７７ｇ（０．０４３０ｍｏｌ）の塩化カルシウムを、１２６ｍＬのエタノールに溶解させて塩化カルシウム溶液を調製した。窒素雰囲気下、２００ｍＬ４つ口フラスコに塩化カルシウム溶液を投入し、これを氷水冷却にて１０℃まで冷却した。冷却した塩化カルシウム溶液に、３．４１ｇ（０．０９０２ｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを加え、１０℃以下で５分間攪拌して混合液を得た。この混合液に、第１工程で得られた１８．０ｇ（０．０４１０ｍｏｌ）のイミド化合物を、１０℃以下で発熱しないように１５分かけて分割添加し、５〜１５℃で１時間、２５〜３０℃で２２時間にわたって攪拌した。

攪拌後の混合液に、９．１２ｇ（０．０９０ｍｏｌ）の３７質量％塩酸を１５分かけて添加し、６０℃まで昇温した。その後、この混合液に４３．２ｍＬの水を３０分かけて滴下し、６０℃の温度で２時間攪拌した後、４０℃で２時間更に攪拌した。攪拌後の混合液をろ過して、固形物を分取した。分取した固形物を、１４．４ｍＬのメタノールと３．６ｍＬの水との混合溶媒で洗浄したのち、１８ｍＬの水で更に洗浄して、未乾燥の結晶を得た。

得られた未乾燥の結晶を、カールフィッシャー水分測定装置で確認したところ、その構造は式（４’）に示す第一アミドアルコール化合物の水和物であった。Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基であり、Ｒ^３１はフェニル基であった。カールフィッシャー水分計及び元素分析で確認したところ、ｙの値は１であった。未乾燥の第一アミドアルコール化合物の水和物結晶の質量は、２０．２４ｇであり、収率は１０７％であった。なお、乾燥後の第一アミドアルコール化合物の水和物は、０．０２７１ｍｏｌであり、収率は６３％であった。また、第一アミドアルコール化合物の水和物のＨＰＬＣの面積は９８．７４％であった。また、得られた第一アミドアルコール化合物の水和物の物性は下記のとおりであった。

Ｍｐ：１３１．８−１３２．５℃。

ＮＭＲ分析：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） １．３４（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．８７（ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ３．２４（ｄｄｄ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ） ３．４８（ｄｄｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ） ３．６０（ｄｄｄ， Ｊ＝３．２ Ｈｚ， ８．０ Ｈｚ， １１．２ Ｈｚ， １Ｈ） ４．００（ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ４．１７（ｔ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．６４（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ） ４．８１（ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， １Ｈ） ５．０９（ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ） ７．２３−７．３３（ｍ， １５Ｈ）。
ＩＲ分析（ＫＢｒ）：３４３０ ｃｍ^−１， ３２７１ ｃｍ^−１， １６８２ ｃｍ^−１， １６５２ ｃｍ^−１， １４５３ ｃｍ^−１， １２４０ ｃｍ^−１， １０６４ ｃｍ^−１， ６９７ｃｍ^−１。

比旋光度：［α］_Ｄ ^２０ ＋１０．０°ｃｍ^２／ｇ。

（第３工程：ラクトン化合物の調製）
１０．８ｍＬのＤＭＡを２００ｍＬフラスコに入れ、８０℃に加熱した。第２工程で得られた２０．２４ｇの未乾燥の第二アミドアルコール化合物の水和物結晶を、加熱後のＤＭＡに加えて混合液を得た。この混合液に、３７質量％の塩酸を、塩化水素換算で０．０５３ｍｏｌとなるように１０分かけて滴下し、１００℃に加熱して２時間撹拌した。

その後、この混合液を３０℃以下まで冷却し、４３．２ｍＬのジクロロメタンと、４４ｇの１０％塩化ナトリウム水溶液を更に加えて撹拌して、混合液を二層に分離させた。分離させた混合液を分液ロートに移し、下層であるジクロロメタン層を取り出して、これを４３．２ｍＬの水で３回洗浄した。洗浄後の下層を濃縮して、７．４８ｇの結晶を得た。

得られた結晶を、Ｘ線回折、ＩＲ、ＮＭＲ、及び旋光度で確認したところ、その構造は式（５）に示すラクトン化合物であった。Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基であった。ラクトン化合物の収率は５７．２％であり、ＨＰＬＣの面積は９９．３３％であった。また、得られたイミド化合物の物性は下記のとおりであった。

Ｍｐ：１１５．８−１１６．８℃。

ＮＭＲ分析：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） ３．９２（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ４．１２（ｄｔ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ） ４．１６（ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．３７（ｄｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １５．６ Ｈｚ ２Ｈ） ４．６４（ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ５．０６（ｄ， Ｊ＝１５．２ Ｈｚ， １Ｈ） ７．２５−７．３８（ｍ， １０Ｈ）。
ＩＲ分析（ＫＢｒ）：３０３４ ｃｍ^−１， ２９２１ ｃｍ^−１， １７７７ ｃｍ^−１， １６９８ ｃｍ^−１， １４４５ ｃｍ^−１， １４１６ｃｍ^−１， １２１１ ｃｍ^−１， ７００ｃｍ^−１。

比旋光度：［α］_Ｄ ^２０ −１６２．９°ｃｍ^２／ｇ。

（第４工程：第二アミドアルコール化合物の水和物の調製）
５０ｍＬ２口フラスコに、０．６６ｇ（０．００５４４ｍｏｌ）の（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（式（６）においてＲ^３がフェニル基）と、８ｍＬのジクロロメタンとを投入し、ドライアイス／アセトンバスで−７６℃まで冷却した。この５０ｍＬ２口フラスコに、更に２．８ｍＬのトリメチルアルミニウム溶液を加えて混合液を得た。トリメチルアルミニウム溶液は、０．００５６ｍｏｌのトリメチルアルミニウムをトルエン溶解することで調製した。次に、５０ｍＬ２口フラスコからドライアイス／アセトンバスを外して、混合液を２０℃〜３０℃で３０分撹拌した。攪拌後の混合液に、ラクトン化合物溶液をロートを用いて４分間かけて滴下した。ラクトン化合物溶液は、第３工程で得られた２．００ｇ（０．００６２ｍｏｌ）のラクトン化合物を、５ｍＬのジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させることにより調製した。使用したロートを１ｍＬのジクロロメタンを用いて洗浄した。ラクトン化合物溶液滴下後の混合液を、室温で３時間攪拌した後、４０℃に加熱して２時間にわたって更に撹拌した。

攪拌後の混合液に、０．５９ｇの３７質量％塩酸と６ｍＬの水との混合溶媒を２０分かけて滴下して、混合液を二層に分離させた。この混合液から、分液ロートを用いて有機層である下層を分離した。分離した下層を６ｍＬの水を用いて３回洗浄した。洗浄後の有機層に、１５ｍＬのヘキサンを加えて室温で攪拌し、固体を析出させた。析出した固体を濾別して取り出し、これを１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。洗浄後の固体の質量は１．５３ｇであった。洗浄後の固体を１５ｍＬのエタノールと混合してこれを６０℃に加熱し、エタノールに固体を溶解させた。固体を溶解したエタノール溶液に、１５ｍＬの水を加え室温で１時間攪拌して、再び固体を析出させた。析出した固体を濾別して取り出し、得られた固体を２．５ｍＬのエタノールと２．５ｍＬの水との混合溶媒で洗浄した。洗浄後の固体を、５０℃で３時間にわたって乾燥させて、結晶を得た。

得られた結晶を、ＩＲ、ＮＭＲ及び旋光度で確認したところ、その構造は式（７’）に示す第二アミドアルコール化合物の水和物であった。Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基であり、Ｒ^３はフェニル基であった。カールフィッシャー水分計及び元素分析で確認したところ、ｎの値は１であった。第二アミドアルコール化合物の水和物結晶の質量は、１．４４ｇであり、収率は５２．３％であった。また、得られた第二アミドアルコール化合物の水和物の物性は下記のとおりであった。

Ｍｐ：９３．４−９３．９℃。

ＮＭＲ分析：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） １．５０（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ３．０５（ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ３．４７−３．５３（ｍ， １Ｈ） ３．６３−３．６９（ｍ， ２Ｈ） ３．８４（ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， １Ｈ） ３．９４（ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ４．１９（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ） ４．７５（ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， １Ｈ） ４．９６（ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ， １Ｈ） ５．１６（ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ） ７．１４（ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．２５−７．３８（ｍ， １３Ｈ）。

ＩＲ分析（ＫＢｒ）：３４６８ ｃｍ^−１， ３２６７ ｃｍ^−１， ２９７６ ｃｍ^−１， １６８０ ｃｍ^−１， １６４５ ｃｍ^−１， １４６５ ｃｍ^−１， １４５２ ｃｍ^−１， １０５５ ｃｍ^−１， ６９８ｃｍ^−１。

比旋光度：［α］_Ｄ ^２０ ＋１８０．８°ｃｍ^２／ｇ。

元素分析： Ｃ ６９．７０％， Ｈ ６．７０％， Ｎ ８．９０％（計算値：Ｃ ７０．２６％， Ｈ ６．７７％， Ｎ ９．１０％）。

ＰＸＲＤ（２θ）：５．３２５±０．２°， ７．７７０±０．２°， ９．８２２±０．２°， １１．４５８±０．２°， １３．９２０±０．２°， １４．６３８±０．２°， １７．３０７±０．２°， １７．５２２±０．２°， １８．５９９±０．２°， １９．９９１±０．２°， ２１．１５６±０．２°， ２２．３９８±０．２°， ２３．５０６±０．２°， ２４．６８６±０．２°， ２６．９５９±０．２°， ２８．６５１±０．２°， ３３．３２８±０．２°， ３９．２１８±０．２°。

（第５工程：第二アミドアルコール化合物の無水物の調製）
第４工程で得られた第二アミドアルコール化合物の水和物を、減圧下、６０℃の温度で３０分間にわたって乾燥させた。乾燥後の結晶を元素分析で確認したところ、式（８）に示す第二アミドアルコール化合物の無水物であった。Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基であり、Ｒ^３はフェニル基であった。得られた第二アミドアルコール化合物の無水物の物性は下記のとおりであった。

Ｍｐ：９３．１−９３．７℃。

ＮＭＲ分析：^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） １．５０（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ） ３．０５（ｄｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ） ３．４７−３．５３（ｍ， １Ｈ） ３．６３−３．６９（ｍ， ２Ｈ） ３．８４（ｄ， Ｊ＝１４．８ Ｈｚ， １Ｈ） ３．９４（ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ， １Ｈ） ４．１９（ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ， １Ｈ） ４．７５（ｄ， Ｊ＝１５．２Ｈｚ， １Ｈ） ４．９６（ｄ， Ｊ＝１４．８Ｈｚ， １Ｈ） ５．１６（ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ） ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ） ７．１４（ｄｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．２５−７．３８（ｍ， １３Ｈ）。

ＩＲ分析（ＫＢｒ）：３３９８ ｃｍ^−１， ３３２４ ｃｍ^−１， ２９３３ ｃｍ^−１， １６７２ ｃｍ^−１， １６５１ ｃｍ^−１， １４７１ ｃｍ^−１， １４５１ ｃｍ^−１， １０６０ ｃｍ^−１， ６９９ｃｍ^−１。

比旋光度：［α］_Ｄ ^２０ ＋１８１．３^ｏｃｍ^２／ｇ。

ＰＸＲＤ（２θ）：５．４４６±０．２°， ６．４９８±０．２°， ８．１０４±０．２°， １１．０８１±０．２°， １２．０１８±０．２°， １４．６０６±０．２°， １６．４４７±０．２°， １７．７２６±０．２°， １８．４０１±０．２°， １９．９５０±０．２°， ２０．７８９±０．２°， ２２．４５３±０．２°， ２３．００２±０．２°， ２５．３２８±０．２°。

Claims (8)

1. 下記式（１）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基である。）で示されるウレイド化合物と、
   下記式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。）で示される第一光学活性アミン化合物とを接触させること、あるいは、前記式（１）に示すウレイド化合物を脱水した後、前記式（２）に示す第一光学活性アミン化合物と接触させることにより、
   下記式（３）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（１）におけるものと同義であり、
   Ｒ^３１は、前記式（２）におけるものと同義である。）で示されるイミド化合物を製造する方法。
2. 下記式（３）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、
   Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。）で示されるイミド化合物と、還元剤と、を反応させることにより、
   

   

   （式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３１は、前記式（３）におけるものと同義であり、
   ｘは、０以上１以下である。）で示される第一アミドアルコール化合物を製造する方法。
3. 下記式（４）
   

   

   （式中
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、
   Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、
   ｘは、０以上１以下である。）で示される第一アミドアルコール化合物と酸とを接触させることにより、
   下記式（５）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（４）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
4. 有機アルミニウム化合物の存在下、
   下記式（５）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基である。）で示されるラクトン化合物と、
   下記式（６）
   

   

   （式中、
   Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。）で示される第二光学活性アミン化合物と反応させることにより、
   下記式（７）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、前記式（５）におけるものと同義であり、
   Ｒ^３は、前記式（６）におけるものと同義であり、
   ｍは、０以上１以下である。）で示される第二アミドアルコール化合物を製造する方法。
5. 下記式（３）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、
   Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である。）で示されるイミド化合物。
6. 下記式（４）
   

   

   （式中
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、
   Ｒ^３１は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、
   ｘは、０以上１以下である。）で示される第一アミドアルコール化合物。
7. 下記式（７’）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、
   Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、
   ｎは、０より大きく１以下である。）で示される第二アミドアルコール化合物の水和物。
8. 下記式（７’）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、ベンジル基又は置換基を有するベンジル基であり、
   Ｒ^３は、フェニル基又は置換基を有するフェニル基であり、
   ｎは、０より大きく１以下である。）で示される第二アミドアルコール化合物の水和物を加熱することにより、
   下記式（８）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、前記式（７’）におけるものと同義である。）で示される第二アミドアルコール化合物の無水物を製造する方法。