JPH051262B2

JPH051262B2 -

Info

Publication number: JPH051262B2
Application number: JP8979783A
Authority: JP
Inventors: Michihiro Kobayashi; Makio Kitazawa; Takenao Saito
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-05-20
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1993-01-07
Also published as: JPS59216882A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は２，４−オキサゾリジンジオン誘導体
及びそのアルカリ金属塩の製造方法に関するもの
である。更に詳しく述べれば、本発明は医薬品と
して有用な３−チエニルアルキル−２，４−オキ
サゾリジンジオン誘導体等の製造中間体として重
要な、一般式（式中のR₁は水素原子、低級アルキル基、アリ
ール基、アラルキル基又は複素環基であり、R₂
は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｍは水素
原子又はアルカリ金属である。）で表わされる２，
４−オキサゾリジンジオン誘導体の効率的な製造
方法に関するものである。

本発明において「低級アルキル基」とは炭素数
１〜６の脂肪族炭化水素基であり、炭素数３以上
の場合、枝分れ状あるいは環状のものも含まれ
る。「アリール基」とは核置換基を有する又は無
置換の芳香族炭化水素基であり、「アラルキル基」
とは低級アルキル基の１個又はそれ以上の水素原
子がアリール基によつて置換されたものである。
「複素環基」とは複素環化合物の１価基である。
「アルカリ金属」とはリチウム、ナトリウムまた
はカリウムである。

本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、医薬
品、例えばカイヨウ治療剤として有用な３−チエ
ニルアルキル−２，４−オキサゾリジンオン誘導
体その他種々の化合物の製造中間体として用いら
れており、その製造方法についてもすでにいくつ
かの方法が提供されている。例えば、一般式（式中のR₁、R₂およびR₃は前記と同じ意味をも
つ。）で表わされる２−ヒドロキシカルボン酸エステル
誘導体と尿素とをエタノール中、当量のナトリウ
ムエチラートの存在下に加熱するか、あるいは、一般式（式中のR₁およびR₂は前記と同じ意味をもつ）
で表わされる２−ヒドロキシカルボン酸アミド誘
導体と炭酸ジエチルとをメタノール中、当量のナ
トリウムメチラートの存在下に加熱して２，４−
オキサゾリジンジオン誘導体のナトリウム塩を
得、これを酸で処理して２，４−オキサゾリジン
ジオン誘導体を得るという方法である。〔ジヤー
ナルオブジアメリカンケミカルソサイ
エテイ（J.Am.Chem.Soc.）63巻、2376ページ
（1941年）、同67巻、522ページ（1945年）〕これらの製造方法はいずれもナトリウムアルコ
ラートを使用している。ところが、このナトリウ
ムアルコラートは強塩基性であり、吸湿性も高く
更に湿気によつて分解失活するなど、取り扱いに
注意を要するものである。このナトリウムアルコ
ラートの湿気による失活を防ぐには、反応時に調
整し、反応を無水条件下で行なう方法などが考え
られるが、設備上かなり難点がある。更に、ナト
リウムアルコラートは通常金属ナトリウム又は水
素化ナトリウムとアルコールとの反応によつて製
造されるが、これらの金属ナトリウムや水素化ナ
トリウムはいずれも湿気によつて発火する危険性
があるので、取り扱いには更に厳重な注意が必要
である。

このように従来の方法はその反応操作において
必ずしも安全とは言い難く、更に使用する塩基性
物質の分解失活の度合によつて反応性が変動し、
目的物の収率が一定しない等の問題があつた。従
つて、これらの製造方法は工業的製造方法として
必ずしも満足のいくものではなかつた。

本発明者らはこれらの問題点を解消し、危険で
取り扱いにくい試薬を用いることなく、安全にし
かも一定した収率で大量合成ができる方法を見出
すべく検討を重ねた結果、安全でしかも安定なシ
アン酸アルカリを用いることにより目的が達成で
きることを見出した。本発明はこのような知見に
もとづくものであり、安全に一定した収率で大量
の２，４−オキサゾリジンジオン誘導体を製造で
きる方法を提供するものである。

本発明方法によれば、一般式(2)で表わされる２
−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体とシアン
酸アルカリとを極性有機溶媒中で加熱し、必要に
応じて酸処理することにより目的物の一般式(1)の
化合物を製造することができる。

本発明の製造方法において出発原料として用い
られる一般式(2)の２−ヒドロキシカルボン酸エス
テル誘導体は一般に公知であり、公知の方法によ
つて容易に製造することができる。このような化
合物の例としては、グリコール酸、乳酸、２−ヒ
ドロキシ酪酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、２−ヒ
ドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシヘキサン酸、マ
ンデル酸、２−ヒドロキシ−３−フエニルプロピ
オン酸、２−（２−チエニル）グリコール酸など
のような２−ヒドロキシカルボン酸誘導体の低級
アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル
などをあげることができる。

本発明のもう一つの原料であるシアン酸アルカ
リは公知化合物であり一般に市販されている。こ
のような化合物としてシアン酸ナトリウム、シア
ン酸カリウムなどをあげることができる。これら
の化合物は通常の状態では安定でほとんど分解す
ることなく、従つて反応性が変動することはな
い。更に他のシアン化化合物、例えば青酸ナトリ
ウムや青酸カリウムに比べ毒性が低く安全で取り
扱いも容易である。

本発明の製造方法において用いられる反応溶媒
はシアン酸アルカリを溶解させるために極性溶媒
が用いられるが、特にアルコール類が好ましい。
本反応は比較的高温において反応がよく進行する
ので、反応溶媒は比較的沸点の高いものが好まし
く、例えば１−ブタノールなどが好ましい。

反応温度は比較的高温の方が反応時間が短縮で
きるが、50〜250℃程度であればよく、100〜150
℃程度が好ましい。

反応時間は反応温度、反応試剤自体の反応性等
によつて変動するが、概ね10〜30時間程度で終了
する。

本発明方法を好適に実施するには、２−ヒドロ
キシカルボン酸エステル誘導体(2)を適量の１−ブ
タノールに溶解し、これに１〜２当量のシアン酸
ナトリウムあるいはシアン酸カリウムを加え、10
〜30時間加熱還流させ、冷後析出する結晶をろ取
するか又は不溶物をろ去した後、溶媒を減圧下に
留去して残留物を不活性溶媒、例えばジエチルエ
ーテルで処理して結晶化させて２，４−オキサリ
ジンジオン誘導体のナトリウム塩あるいはカリウ
ム塩を得る。この塩を適量の水に溶解し、希塩酸
で酸性として適当な有機溶媒、例えば酢酸エチル
で抽出するか又は酸性水溶液を濃縮後、残留物を
適当な有機溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し、乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物を適当な方法
で精製して２，４−オキサゾリジンジオン誘導体
を得る。

本発明の製造方法によつて得られる一般式(1)の
２，４−オキサゾリジンジオン誘導体は種々の化
合物の製造中間体として有用である。例えば、本
発明の一般式(1)で表わされる２，４−オキサゾリ
ジンジオン誘導体に塩基性物質の存在下又は非存
在下で、一般式（式中のR₄は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基または低級アシル基であり、Ｙはアルキ
レン鎖であり、Ａは酸残基である。）で表わされ
るチオフエン誘導体を反応させることにより、カ
イヨウ治療剤として有用な、一般式（式中のR₁、R₂、R₃およびＹは前記と同じ意味
をもつ。）で表わされる３−チエルアルキル−２，
４−オキサゾリジンジオン誘導体を製造すること
ができる。

本発明の製造方法は、このように医薬品等の製
造中間体として重要な２，４−オキサゾリジンジ
オン誘導体をきわめて容易に、かつ安全にしかも
常に一定した良好な収率で大量に製造することが
できる。

次に実施例によつて本発明を更に詳細に説明す
る。なお、各実施例中の融点はすべて未補正であ
る。

実施例１グリコール酸エチル5.73ｇとシアン酸カリウム
4.06ｇを１−ブタノール50mlにけんだくし、17時
間加熱還流させた。冷後析出結晶をろ取し、２，
４−オキサゾリジンジオンカリウム塩6.64ｇを得
た。

元素分析値（C₃H₂NO₃Kとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 25.89 1.45 10.07 実測値 25.82 1.52 10.05 赤外線吸収スペクトル（KBr） 1720、1615cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：4.00（2H、ｓ）２，４−オキサゾリジンジオンカリウム塩5.57
ｇに2N−塩酸20mlを加えて溶かし、減圧下に反
応液を濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え加温
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、活性
炭で処理をした。減圧下に溶媒を留去し、残留物
として融点89〜90℃の２，４−オキサゾリジンジ
オン3.95ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 3200、1830、1800、1730cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：4.68（2H、ｓ）、11.71（1H、br）実施例２グリコール酸25.1ｇを１−ブタノール300mlに
溶かし、これにアンバーライトIR−120B2.5ｇを
加え、脱水装置をつけ18時間加熱還流させた。冷
後アンバーライトIR−120Bをろ去し、生成した
グリコール酸ブチルの１−ブタノール溶液にシア
ン酸カリウム24.3ｇを加え、15時間加熱還流させ
た。冷後結晶をろ取し、２，４−オキサゾリジン
ジオンカリウム塩40.5ｇを得た。このものの物性
は実施例１で得た化合物と同一であることを示し
た。

実施例３ DL−乳酸エチル9.44ｇとシアン酸カリウム4.86
ｇを１−ブタノール100mlにけんだくし、かき混
ぜながら120℃で18時間反応させた。温時不溶物
をろ去した。ろ液を冷却し白色結晶の５−メチル
−２，４−オキサゾリジンジオンカリウム塩4.7
ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 1740、1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：1.15（3H、ｄ）、4.13（1H、ｑ）実施例４２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチ
ル7.27ｇとシアン酸カリウム4.06ｇを１−ブタノ
ール50mlにけんだくし、90時間加熱還流させた。
減圧下に反応液を濃縮し、エタノールを加え不溶
物をろ去し、活性炭で処理をしたのち、減圧下に
溶媒を留去し、ジエチルエーテル中で固化させ、
吸湿性のある５，５−ジメチル−２，４−オキサ
ゾリジンジオンカリウム塩3.05ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 1720、1610cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：1.13（6M、ｓ）実施例５ DL−２−ヒドロキシ酪酸エチル6.6ｇとシアン
酸カリウム4.1ｇを１−ブタノール80mlにけんだ
くし、かき混ぜながら120℃で41時間反応させた。
冷後不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物にジエチルエーテルを加え結晶化させ５−
エチル−２，４−オキサゾリジンジオンカリウム
塩6.24ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 1740、1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：0.82（3H、ｔ）、1.0〜1.8（2H、ｍ）、4.06
（1H、dd）実施例６ DL−マンデル酸エチル11.68ｇとシアン酸カリウ
ム5.26ｇを１−ブタノール150mlにけんだくし、
30時間加熱還流させた。熱時、微量の不溶物をろ
去し、減圧下にろ液を濃縮したのち、ジエチルエ
ーテル中で固化させ５−フエニル−２，４オキサ
ゾリジンジオンカリウム塩13.65ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 1740、1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：5.05（1H、ｓ）、7.23（5H、ｓ）実施例７ DL−３−フエニル乳酸エチル7.76ｇとシアン
酸カリウム3.24ｇを１−ブタノール80mlにけんだ
くし、かき混ぜながら120℃で24時間反応させた。
冷後不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。
残留物にジエチルエーテルを加え結晶化させ５−
ベンジル−２，４−オキサゾリジンジオンカリウ
ム塩7.95ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 1740、1620cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：2.55（1H、dd）、2.96（1H、dd）、4.30（1H、
dd）、7.18（5H、ｓ）実施例８２−（２−チエニル）グリコール酸13.23ｇとア
ンバーライトIR−120B1.32ｇを１−ブタノール
200mlにけんだくし、脱水装置をつけ、17時間加
熱還流させた。冷後、アンバーライトIR−120B
をろ去し、ろ液にシアン酸カリウム6.79ｇを加え
て、さらに17時間加熱還流させた。熱時不溶物を
ろ去し、減圧下にろ液を濃縮したのち、ジエチル
エーテル中で固化させ５−（２−チエニル）−２，
４−オキサゾリジンジオンカリウム塩13.58ｇを
得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr） 1730、1610cm^-1 ５−（２−チエニル）２，４−オキサゾリジン
ジオンカリウム塩13.53ｇを水に溶かし、活性炭
で処理をしたのち、希塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理をした。減
圧下に溶媒を留去したのち、ベンゼン中で結晶化
させ、メタノール−クロロホルムに溶かし、半量
まで濃縮したのち、ヘキサンを加えて再結晶し、
融点143.5〜144℃の５−（２−チエニル）−２，４
−オキサゾリジンジオン4.31ｇを得た。

元素分析値（C₇H₅NO₃Sとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 45.89 2.75 7.65 実測値 45.95 2.63 7.60 赤外線吸収スペクトル（KBr） 3220、1820、1715cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：6.33（1H、ｓ）、7.05〜7.78（3H、ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のR₁は水素原子、低級アルキル基、アリ
ール基、アラルキル基あるいは複素環基であり、
R₂は水素原子又は低級アルキル基であり、R₃は
低級アルキル基である。）で表わされる２−ヒド
ロキシカルボン酸エステル誘導体にシアン酸アル
カリを反応させ、必要に応じ酸処理することを特
徴とする、一般式（式中のR₁およびR₂は前記と同じ意味をもち、
Ｍは水素原子又はアルカリ金属である。）で表わ
される２，４−オキサゾリジンジオン誘導体の製
造方法。