CN111320552B - 一种恩扎卢胺中间体的制备方法 - Google Patents

一种恩扎卢胺中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种恩扎卢胺中间体(式A)的制备方法，其中R基团选自C1‑C4烷基、苄基、苯基，通过该方法合成中间体(式A)并用于制备恩扎卢胺，不仅可以避免使用卤代烃这类毒性大的试剂来生产恩扎卢胺，同时避免因使用无机碱而产生副产物杂质，收率和纯度均较高。

Description

一种恩扎卢胺中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种恩扎卢胺中间体的制备方法。
背景技术
前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，在欧美等发达国家和地区，其死亡率居各种男性癌症的第二位。在我国PCa的发病率正在逐年上升。绝大多数的PCa患者在发现时已经处在癌症的晚期，失去了接受手术治疗的机会，只能选择药物去势或者抗雄激素治疗。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌(Castraction-resistant prostate cancer，CPRC)。因此，开发应对CPRC的治疗方法对于延长PCa患者生存期，提高生活质量具有十分重大的临床意义。
恩扎卢胺(Enzalutamide)是由安斯泰来和梅迪维新两家公司共同研发的一种新型的雄激素受体拮抗剂，于2012年8月由FDA批准上市，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCPRC)。临床研究表明，恩扎卢胺可以显著延长接受化疗之后mCPRC患者的生存周期。
在专利CN103108549A中公开了一种恩扎卢胺的合成方法，合成路线如下图所示。文献中的路线使用了烷基酯类化合物作为合成过程的关键中间体。在典型的实施例中，作者以化合物3与碘甲烷在无机碱存在的条件下反应，生产烷基甲酯化合物4，再与异硫氰酸酯反应得到恩扎卢胺。该合成方法中用到了剧毒且价格昂贵的试剂碘甲烷，这对于生产实验人员和环境都会造成很大的危害。同时，专利中也提到了工艺中采用的碱(例如无机离子)一旦残留，对于下一步环化反应有十分不利的影响，可导致副反应增加和杂质的产生，从而导致产品不合格。
在CN105367441A中，公开了以下方程式：
通过式4化合物与苄溴发生取代反应生成式Z-M-3，该路线使用的苄溴毒性大，曾作为催泪的化学武器在世界大战中使用，甚至可以引致暂时胸部紧束、支气管炎和肺水肿；同时该路线必须使用碳酸盐类无机碱(如碳酸钠或碳酸钾等)，无机碱的残留将对环化合成恩扎卢胺的反应产生十分不利的影响，导致杂质无法清除。
因此，如何避免使用卤代烃这类毒性大的试剂来生产恩扎卢胺，同时避免因使用无机碱而产生副产物杂质，对于提高生成效率和产品质量以及保护环境和人员健康都有着十分重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种恩扎卢胺中间体的制备方法，该方法不仅可以提高生产效率和产品质量，而且保护环境和人员健康。
本发明提供了一种恩扎卢胺中间体式A的制备方法，包括如下步骤：将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(化合物B)与羟基化合物ROH在缩合剂、缩合活化剂、有机碱和有机溶剂的存在下反应得到式A化合物，反应方程式如下所示：
其中R是C1-C4烷基、苄基、苯基，优选苄基。
优选的，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、乙酸乙酯中的一种或几种；更优选的，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯。
优选的，所述反应中化合物B与有机溶剂的质量体积比为：1:0.1～1:30(g/ml)，如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:20等，优选1:3～1：10(g/ml)。
优选的，所述ROH为苄醇、无水甲醇、无水乙醇。
优选的，所述反应的温度为0～50℃，更优选为0～30℃，如0℃、10℃、25℃、30℃。
优选的，所述反应的时间为4～24小时，如4、8、12、16小时，优选4-16小时，更优选为4-8小时。
优选的，所述反应中化合物B与羟基化合物ROH的摩尔比例为1:1.0～3.0，更优选为1:1.0～2.0。
优选的，所述的缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)；更优选的，缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
优选的，化合物B与缩合剂的摩尔比例为1:0.2～2.0，优选为1:1.0～2.0，更优选为1:1.1～1.6。
优选的，所述的缩合活化剂选自N,N-二甲基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)、五氟苯酚(PFP-OH)；更优选的，缩合活化剂选自N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)。
优选的，化合物B与缩合活化剂的摩尔比例为1:0.2～2.0，更优选为1:1.0～1.5。
优选的，化合物B与有机碱的摩尔比例为1:0.5～3.0，更优选为1:1.0～1.5。
优选的，所述有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和N-甲基吗啉；更优选的，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。
优选的，进一步包括纯化步骤；
更优选的，所述纯化步骤包括结晶、过滤、滤饼干燥步骤；进一步优选的，结晶溶剂为水；和/或，干燥为真空干燥，和/或，干燥温度40-60℃，更优选为50℃。
更优选的，所述纯化步骤包括将反应液处理后在适宜溶剂中打浆、过滤、滤饼干燥步骤；
进一步优选的，反应液处理步骤为：将反应液依次用水、碳酸碱溶液(如碳酸钾溶液)洗涤后，浓缩至干；和/或，打浆所采用的溶剂为乙酸乙酯/正庚烷混合溶液，优选体积比1:2；打浆所采用的温度为0-40℃，优选室温；打浆时间为1-3h(例如1h、2h、3h)；和/或，干燥为真空干燥；干燥温度为40-60℃(例如40℃、50℃、60℃)。
另一方面，一种恩扎卢胺的制备方法，包括以下步骤：(1)采用前述任一项所述的方法制备中间体式A；(2)使用中间体式A与异硫氰酸酯反应得到恩扎卢胺，反应方程式为：
步骤1的优选条件如前所述；
优选的，步骤(2)：向步骤(1)所得式A化合物所在容器中加入异硫氰酸酯C和有机溶剂，加热到70-100℃(例如70℃、80℃、85℃、90℃、100℃)，保温搅拌3-10h(例如6h)，反应物冷却至室温，加入有机溶剂和水稀释后分液，有机相浓缩至干。
更优选的，步骤(2)中所述有机溶剂各自独立的选自四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙酯中的一种或几种；进一步优选的，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醋酸异丙酯的一种或几种。
更优选的，步骤(2)中进一步还包括纯化步骤，如：加入醇(如异丙醇、甲醇、乙醇)溶清后，降温析晶。
本发明的有益技术效果：
1、本发明原料易得，操作简单，制备的中间体A化合物纯度99％以上，收率90％以上，且杂质可控。
2、进一步的，本发明可在中间体A化合物的基础上制备恩扎卢胺，对比现有的合成方法，不仅避免了使用剧毒的卤代烃试剂，而且操作条件温和，收率不低于85％，纯度不低于99.5％，不产生因无机碱而生成的副产物杂质，最大单杂不超过0.05％，产品质量高，因此具有更好的工业化放大前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围。
实施例1苄酯中间体的制备
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(25.0g，98.3mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(20.7g，108.1mmol)，1-羟基苯并三唑(13.29g，98.3mmol)，苄醇(10.6g，98.3mmol)，乙酸乙酯(250mL)加入到反应瓶中，氮气保护下降温至0℃。搅拌下缓慢加入三乙胺(9.95g，98.3mmol)，加毕保温0℃搅拌4小时。反应液依次用125mL水、125mL碳酸钾溶液(10％)洗涤后，浓缩至干得到黄色油状物。室温下，加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液(25mL/50mL)打浆2小时，过滤，滤饼50摄氏度真空干燥，得到类白色固体32.5g，HPLC纯度大于99％，收率96％。1H NMR：7.650-7.626(m，1H)，7.481-7.437(t，1H)，7.322-7.284(m，3H)，7.237-7.214(m，2H)，6.817(s，1H)，6.320-6.293(m，1H)，6.165-6.123(m，1H)，5.119(s，2H)，2.755-2.744(d，3H)，1.497(s，6H)。
实施例2苄酯中间体的制备
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(25.0g，98.3mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(20.7g，108mmol)，1-羟基苯并三唑(13.29g，98.3mmol)，苄醇(10.6g，98.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(100mL)加入到反应瓶中，氮气保护下降温至0℃。搅拌下缓慢加入三乙胺(9.95g，98.3mmol)，加毕25℃搅拌4小时。搅拌下缓慢加入400mL水后，搅拌过夜析晶。过滤，滤饼50摄氏度真空干燥，得到类白色固体31.5g，HPLC纯度大于99％，收率93％。
实施例3甲酯中间体的制备
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(25.0g，98.3mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(30.2g，157mmol)，1-羟基苯并三唑(20.4g，147mmol)，无水甲醇(6.3g，197mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(75mL)加入到反应瓶中，氮气保护下降温至0℃。搅拌下缓慢加入三乙胺(14.9g，147mmol)，加毕30℃搅拌8小时。搅拌下缓慢加入400mL水后，搅拌过夜析晶。过滤，滤饼50摄氏度真空干燥，得到类白色固体23.7g，HPLC纯度大于99％，收率90％。1H NMR：7.655-7.632(m，1H)，7.483-7.439(t，1H)，6.787(s，1H)，6.293-6.266(m，1H)，6.144-6.102(m，1H)，3.620(s，3H)，2.736-2.724(d，3H)，1.469(s，6H)。
实施例4乙酯中间体的制备
将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸(25.0g，98.3mmol)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(28.2g，147mmol)，1-羟基苯并三唑(17.3g，128mmol)，无水乙醇(9g，98.3mmol)，乙酸乙酯(250mL)加入到反应瓶中，氮气保护下降温至0℃。搅拌下缓慢加入三乙胺(14.9g，147mmol)，加毕30℃搅拌过夜。反应液依次用125mL水、125mL碳酸钾溶液(10％)洗涤后，浓缩至干得到黄色油状物。室温下，加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液(25mL/50mL)打浆2小时，过滤，滤饼50摄氏度真空干燥，得到类白色固体26.37g，HPLC纯度大于99％，收率95％。1H NMR：7.647-7.623(m，1H)，7.478-7.434(t，1H)，6.766(s，1H)，6.307-6.280(m，1H)，6.145-6.103(m，1H)，4.124-4.071(m，2H)，2.729-2.718(d，3H)，1.461(s，6H)，1.120-1.085(t，3H)。
实施例5恩扎卢胺的制备
将实施例1所得的苄酯中间体(30.0g，87.1mmol)，异硫氰酸酯C(39.8g，174.4mmol)，二甲基亚砜(30mL)和醋酸异丙酯(60mL)混合物加热到85℃，保温搅拌6小时。将反应物冷却至室温后，加入醋酸异丙酯(200mL)和水(100mL)稀释溶液，分液弃去水相。有机相浓缩干后加入240mL异丙醇，加热溶清，缓慢降温析晶。降温至室温过滤，少量异丙醇漂洗，得到35.6g类白色结晶性固体，收率88％，HPLC纯度99.8％，最大单杂0.03％。
实施例6恩扎卢胺的制备
将实施例2所得的苄酯中间体(30.0g，87.1mmol)，异硫氰酸酯C(39.8g，174.4mmol)，二甲基亚砜(30mL)和醋酸异丙酯(60mL)混合物加热到85℃，保温搅拌6小时。将反应物冷却至室温后，加入醋酸异丙酯(200mL)和水(100mL)稀释溶液，分液弃去水相。有机相浓缩干后加入240mL异丙醇，加热溶清，缓慢降温析晶。降温至室温过滤，少量异丙醇漂洗，得到34.8g类白色结晶性固体，收率86％，HPLC纯度99.7％，最大单杂0.05％。
实施例7恩扎卢胺的制备
将实施例3所得的甲酯中间体(20.0g，74.5mmol)，异硫氰酸酯C(34.0g，149.0mmol)，二甲基亚砜(20mL)和醋酸异丙酯(40mL)混合物加热到70℃，保温搅拌6小时。将反应物冷却至室温后，加入醋酸异丙酯(160mL)和水(100mL)稀释溶液，分液弃去水相。有机相浓缩干后加入200mL异丙醇，加热溶清，缓慢降温析晶。降温至室温过滤，少量异丙醇漂洗，得到29.4g类白色结晶性固体，收率85％，HPLC纯度99.6％，最大单杂0.05％。
实施例8恩扎卢胺的制备
将实施例4所得的乙酯中间体(20.0g，70.8mmol)，异硫氰酸酯C(32.3g，141.6mmol)，二甲基亚砜(20mL)和醋酸异丙酯(40mL)混合物加热到80℃，保温搅拌6小时。将反应物冷却至室温后，加入醋酸异丙酯(160mL)和水(100mL)稀释溶液，分液弃去水相。有机相浓缩干后加入200mL异丙醇，加热溶清，缓慢降温析晶。降温至室温过滤，少量异丙醇漂洗，得到29.0g类白色结晶性固体，收率88％，HPLC纯度99.6％，最大单杂0.05％。

Claims (3)

1.一种恩扎卢胺中间体式A的制备方法，包括如下步骤：将2-(3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)2-甲基丙酸25.0g，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺20.7g，1-羟基苯并三唑13.29g，苄醇10.6g，乙酸乙酯250mL加入到反应瓶中，氮气保护下降温至0℃；搅拌下缓慢加入三乙胺9.95g，加毕保温0℃搅拌4小时；反应方程式如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法进一步包括纯化步骤，所述纯化步骤包括将反应液依次用125mL水、125mL 10％碳酸钾溶液洗涤后，浓缩至干得到黄色油状物；室温下，加入乙酸乙酯/正庚烷混合溶液，乙酸乙酯和正庚烷的体积分别为25mL和50mL，打浆2小时，过滤，滤饼50摄氏度真空干燥。
3.一种恩扎卢胺的制备方法，包括以下步骤：(1)采用权利要求1或2所述的方法制备中间体式A；(2)中间体式A与异硫氰酸酯反应得到恩扎卢胺；反应方程式为：
其中R为苄基。
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