TWI728077B - 氘代咪唑二酮類化合物的製備方法 - Google Patents

氘代咪唑二酮類化合物的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明公開了一種氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，它包含以下步驟：(1)以化學式(I)化合物和化學式(II)化合物為原料，經取代反應得到化學式(Ⅲ)化合物；(2)將化學式(III)化合物的羧基酯化製備得到化學式(IV)化合物；(3)化學式(IV)化合物和化學式(V)化合物環合得到化學式(VI)化合物；(4)脫去化學式(VI)化合物的酯基，反應得到化學式(VII)化合物；(5)以化學式(VII)化合物和化學式(VIII)化合物為原料，經醯胺縮合反應得到化學式(IX)所示氘代咪唑二酮類化合物。與現有方法相比，本發明方法更為安全，消耗的更少溶劑量、最小化廢物以及對環境的影響，縮短了生產週期，並增加了處理量以及方法總收率，具有廣闊的市場前景。

Description

氘代咪唑二酮類化合物的製備方法
本發明係有關於藥物合成領域，特別有關於一種氘代咪唑二酮類化合物的製備方法。
前列腺癌(prostatic carcinoma，prostatic cancer，PCa)是男性生殖系統最常見的惡性腫瘤，發病率隨年齡而增加，其發病率有明顯的地區差異，歐美地區較高。僅次於肺癌，是男性癌症死亡的第二位。以往，在我國腫瘤譜中屬於小病腫而未受到足夠重視，隨著我國社會發展進步的同時，社會老齡化，人口城市化，飲食結構西方化與檢測技術進步，我國前列腺癌發病率呈明顯上升勢頭。天津醫大第二醫院、天津市前列腺癌診療協作組在2011年完成的一項國外關於前列腺癌的調查顯示，天津市前列腺癌發病率正迅速上升，20年間前列腺癌發病率上升了4倍，前列腺癌患者已占泌尿系統腫瘤住院病人的13.4%，由以往的罕見癌症變為常見腫瘤。全國前列腺癌發病率具有同樣趨勢。
雄性激素(androgen receptor)是一個110000Da的配體依賴性的反式作用轉錄調節蛋白。雄性激素在前列腺癌的病原和它的惡化過程中，在男性荷爾蒙相關的疾病如青春痘，男性脫發等等扮演非常重要的作用。
傳統治療前列腺癌方法是通過手術或者雄性激素(androgen receptor)拮抗劑如白卡羅他邁(bicalutamide，Casodex)進行治療。但是患者在經過2-4年治療後，會產生抗藥性，同時白卡羅他邁還有刺激癌症增生的副作用，患者必須停止使用白卡羅他邁。目前，已開發出具有與白卡羅他邁相同結合標的的化合物以及其它推向市場的轉移性前列腺癌藥物。例如，專利CN201280052853.9。
其中，下述化合物具有較好的藥學性質：
Figure 106109895-A0101-12-0002-2
然而，專利文獻CN201280052853.9公開的合成路徑中，使用了偶聯異硫氰酸酯與異丁腈。此方法的主要缺陷包含在最終步驟中僅得到11%的希望產物收率。導致此路徑中，以商業可購的原料開始，總收率僅為3.5%。並且，各中間化合物的純化需要進行耗時耗力的管柱層析法，總生產時間較長，不利於工業化大量生產。
因此，為了提高生產效率，降低生產成本，有必要對合成方法進行改進。
為解決上述問題，本發明提供了氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，它包含以下步驟：
Figure 106109895-A0101-12-0003-3
其中R1、R2分別地選自C1~C4的烷基，或者R1和R2鍵結而共同形成環；R3、R4、R5選自氫或氘，且其中至少一個選自氘；(1)以化學式(I)化合物和化學式(II)化合物為原料，經取代反應得到化學式(III)化合物；(2)將化學式(III)化合物的羧基酯化製備得到化學式(IV)化合物，R選自C1~C6的烷基；(3)化學式(IV)化合物和化學式(V)化合物環合得到化學式(VI)化合物；(4)脫去化學式(VI)化合物的酯基，反應得到化學式(VII)化合物；(5)以化學式(VII)化合物和化學式(VIII)化合物為原料經醯胺縮合反應得到化學式(IX)所示氘代咪唑二酮類化合物。
進一步地，R1和R2均為甲基。
進一步地，R3、R4、R5均為氘。
進一步地，R為甲基。進一步地，所述步驟(3)的環合中，溶劑為二甲基亞碸與乙酸異丙酯組成的混合溶劑。
進一步地，所述二甲基亞碸與乙酸異丙酯的體積比為1：2。
進一步地，步驟(4)中，所述反應是在鹼的存在下進行的，所述鹼選自鹼金屬的氫氧化物。
進一步地，所述鹼的氫氧化物選自LiOH、KOH或NaOH，較佳為LiOH。
進一步地，步驟(5)中，所述醯胺縮合反應是在縮合劑的存在下進行的，所述縮合劑選自氯甲酸異丙酯、N,N’-羰基二咪唑或2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基尿素六氟磷酸酯(HATU)。
進一步地，步驟(1)中，所述取代反應是在鹼性環境下，Cu、CuI和N,N-二甲基甘氨酸的存在下進行的。
進一步地，步驟(2)中，所述羧基甲酯化的試劑為碘甲烷。
所述C1~C4的烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1~4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基等等。
與現有方法相比，本發明具有以下明顯的優點：
(1)本發明方法可以達到40%的總收率，大幅優於現有方法3.5%的總收率。
(2)本發明方法操作簡便，不需管柱層析法，透過簡單沉澱或結晶手段就可以實現產物的純化。
(3)本發明方法避免了使用極毒性試劑丙酮合氰化氫，更為 綠色安全。
發明人在研發過程中，探索到了另一條合成路徑，透過前期引入氘源得到三氘代甲基苯甲醯胺，再在銅的催化下與2-甲基丙氨酸縮合得到2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲醯基)苯基氨基)-2-甲基丙酸，丙酸經過甲基化，最後與-異硫代氰醯基-2-(三氟甲基)苯甲腈環和得到目標化合物。
即本發明還提供了氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，它包含以下步驟：
Figure 106109895-A0101-12-0005-4
其中，R6、R7、R8選自氫或氘，且其中至少一個選自氘；R9、R10分別地選自C1~C4的烷基，或者R9和R10鍵結而共同形成環；(1)以化學式(A)化合物和化學式(B)化合物為原料，經醯胺縮合反應得到化學式(C)所示化合物；(2)以化學式(C)化合物和化學式(D)化合物為原料，經取代反應得到化學式(E)化合物；(3)將化學式(E)化合物的羧基酯化製備得到化學式(F)化合物，R’選自C1~C6的烷基；(4)化學式(F)化合物和化學式(G)化合物環合得到化學式 (IX)所示氘代咪唑二酮類化合物。
進一步地，R9和R10均為甲基。
進一步地，R6、R7、R8均為氘。
進一步地，R’為甲基。
相較於前述路徑，此條路徑合成步驟少一步，但是由於氘代試劑比較昂貴，過早的引入氘源經過幾步合成收率損失下來，最後總成本比最後一步引入氘源生產成本要高。
在本發明中，英文縮寫對應的中文全名如下表所示：
顯然，根據本發明的上述內容，按照本發明所屬技術領域的習知技術，在不脫離本發明上述基本技術思想前提，還可以做出其它多種形式的修改，替換或變更。
以下透過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例。凡基於本發明上述內容 所實現的技術均屬於本發明的範圍。
實施例1製備4-(1-羧基-1-甲基-乙基氨基)-2-氟-苯甲酸
Figure 106109895-A0101-12-0007-6
 往反應釜中充入氮氣，加入N,N-二甲基甲醯胺(20L)，水(2L)，4-溴-2-氟苯甲酸(2.0kg)，2-甲基丙氨酸(2.82kg)，N,N-二甲基甘氨酸(474g)，碳酸鉀(6.31kg)，銅粉(116g)和碘化亞銅(348g)。氮氣保護下，110℃攪拌16小時。將反應混合液降溫至室溫，加入冰水(30L)，滴加6N冰鹽酸調節pH=4-5，用乙酸乙酯萃取2次(20L*2)，合供有機相，水(5L)洗一次。有機相濃縮至乾，加入二氯甲烷(15L)打漿，過濾，40℃下真空乾燥，得到目標化合物1.797kg，收率81.7%。
實施例2製備2-氟-4-[(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)氨基]苯甲酸甲酯
Figure 106109895-A0101-12-0007-8
 往反應釜中加入N,N-二甲基甲醯胺(7L)，4-(1-羧基-1-甲基-乙 基氨基)-2-氟-苯甲酸(750g)和碳酸鉀(973g)。然後加入碘甲烷(945g)，40℃攪拌過夜。向反應液中滴加水(20L)，攪拌析晶，過濾，50℃真空乾燥16小時，得到目標化合物787g，收率：93.9%。
1HNMR(DMSO，400MHz)：1.49(6H，s)，3.64(3H，s)，3.75(3H，s)，6.16(1H，dd，J2，1，14.5)，6.31(1H，dd，J2.1，8.8)，7.16(1H，s)，7.63(1H，t，J8.8)
實施例3製備4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure 106109895-A0101-12-0008-9
 往反應釜中充入氮氣，加入2-氟-4-[(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)氨基]苯甲酸甲酯(1.70kg)，4-異硫代氰醯基-2-(三氟甲基)苯甲腈(2.88kg)，二甲基亞碸(1.7L)和乙酸異丙酯(3.4L)。氮氣保護下，83℃攪拌反應40小時。反應液減壓濃縮至無溶劑蒸出，滴加甲醇(8.5L)，0-5℃攪拌析晶，過濾，濾餅用甲醇淋洗，50℃真空乾燥，得到目標化合物2.3kg，收率：78.2%。
1HNMR(DMSO，400MHz)：1.57(6H，s)，3.91(3H，s)，7.43(1H，dd，J1.8，8.3)，7.53(1H，dd，J1.8，11.2)，8.08-8.12(2H，m)，8.30(1H，d，J1.5)，8.42(1H，d，J8.2)。 按照上述方法，發明人對反應溶劑進行了篩選，結果如下表1所示：
可以看出，當溶劑為二甲基亞碸與乙酸異丙酯的混合溶劑時，收率較高。
實施例4製備4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸
Figure 106109895-A0101-12-0009-11
 往反應釜中充入氮氣，加入4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸甲酯(1.70kg)和四氫呋喃(3.4L)，攪拌至溶解澄清。滴加氫氧化鋰水 溶液(一水合氫氧化鋰0.46kg+水3.4L)。40℃下，保溫1h。降溫至室溫，加入水(3.4L)，用鹽水調節pH=1-2。加入乙酸乙酯13.6L萃取。有機相用水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至約剩餘3.4L溶劑，滴加正庚烷(10.2L)，攪拌析晶1h，過濾，真空乾燥得到目標化合物1.31kg，收率79.4%。
1HNMR(DMSO，400MHz)：1.57(6H，s)，7.39(1H，dd，J1.6，8.3)，7.48(1H，dd，J1.6，11.0)，8.06-8.12(2H，m)，8.32(1H，d，J1.2)，8.42(1H，d，J8.2)，13.58(1H，brd)。
按照上述方法，發明人對鹼進行了篩選，結果如下表2所示：
可以看出，碳酸鉀和碳酸鉀基本沒有反應，當鹼選自鹼金屬的氫氧化物時，收率均較高。其中，LiOH在收率較高的同時，還保持了較高的純度，較佳為LiOH。
實施例5製備4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲 基苯醯胺
Figure 106109895-A0101-12-0011-13
 往反應釜中，加入4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟苯甲酸(1.30kg)和二氯甲烷(13L)，攪拌溶解。分批加入N,N-羰基二咪唑(0.7kg)，攪拌2h。加入三乙胺(1.2L)和氘代甲胺鹽酸鹽(302g)，室溫攪拌4小時。反應液依次用1N氫氧化鈉水溶液(13L)和1N鹽酸(13L)，水(6.5L)萃洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至剛好有固體析出，依次滴加甲基叔丁基醚(3.9L)和正庚烷(3.9L)，攪拌析晶1h，過濾，得到粗品。將粗品用無水乙醇(13L)加熱溶清，0-5℃下，攪拌析晶2h，過濾。50℃下，真空乾燥8小時，得到白色固體目標化合物1.09kg，收率：80.7%，HPLC純度為99.8%。
1HNMR(DMSO，400MHz)：1.57(6H，s)，7.36(1H，dd，J1.2，8.2)，7.46(1H，dd，J1.2，10.7)，7.82(1H，t，J8.2)，8.11(1H，d，J8.2)，8.32(1H，s)，8.42(1H，d，J8.2)，8.46(1H，s)。
按照上述方法，發明人對縮合劑進行了篩選，結果如下表3所示：
可以看出，以氯甲酸異丙酯或CDI為縮合劑時，反應收率較高。其中，氯甲酸異丙酯需要降溫成混合酸酐，操作對設備要求高，綜合考慮，縮合劑較佳為CDI。
實施例6
Figure 106109895-A0101-12-0012-15
(1)製備4-異硫代氰醯基-2-(三氟甲基)苯甲腈
Figure 106109895-A0101-12-0012-17
 往反應釜中充入氮氣，加入4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(200g)，正庚烷(450mL)和水(500mL)。隨後攪拌形成懸濁液，滴加硫光氣(148g)。40℃攪拌16小時。靜置分液，水相用正庚烷(500mL)萃取一次，合併有機相，減壓濃縮去除溶劑，減壓蒸餾，得到目標化合物220g，收率：89.8%。
1HNMR(DMSO，400MHz)：7.52(1H，dd，J1.7，8.3)，7.60(1H，d，J1.7)，7.87(1H，d，J8.3)。
(2)製備4-溴-2-氟-N-三氘代甲基苯甲醯胺
Figure 106109895-A0101-12-0013-18
 往反應釜中，加入4-溴-2-氟苯甲酸(50g)和二氯甲烷(500mL)，開始攪拌。分批加入N,N-羰基二咪唑(73.9g)，攪拌2h。加入三乙胺(95.5mL)和氘代甲胺鹽酸鹽(30.8g)，攪拌4小時。反應液依次用1N氫氧化鈉水溶液(500mL)和1N鹽酸(500mL)，水(250mL)萃洗。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到類白色固體，真空乾燥8小時，得到白色固體目標化合物44.0g，收率：82.2%。
(3)製備2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲醯基)苯基氨基)-2-甲基丙酸
Figure 106109895-A0101-12-0013-19
 往反應釜中充入氮氣，加入N,N-二甲基甲醯胺(680mL)，水(70mL)，4-溴-2-氟-N-三氘代甲基苯甲醯胺(150g)，2-甲基丙氨酸 (199.8g)，N,N-二甲基甘氨酸(33.3g)，碳酸鉀(446.1g)，銅粉(8.3g)和碘化亞銅(24.6g)。氮氣保護下，110℃攪拌16小時。將反應混合液降溫至室溫，加入水(1.8L)，用乙酸乙酯萃取雜質。用檸檬酸調節pH=3-4，5℃析晶1小時，過濾，真空烘乾得到目標化合物100g，收率60.9%。
(4)2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲醯基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 106109895-A0101-12-0014-20
 往反應釜中加入N,N-二甲基甲醯胺(630mL)，2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲醯基)苯基氨基)-2-甲基丙酸(90g)，水(2.2mL)和碳酸鉀(58.7g)。然後加入碘甲烷(26.5mL)，40℃攪拌3小時。向反應液中加入醋酸(6.4mL)，60℃攪拌1小時，滴加水(1.35L)，降至室溫，攪拌析晶，過濾，真空烘乾，得到目標化合物91g，收率：95.2%。
(5)4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯醯胺
Figure 106109895-A0101-12-0014-21
 往反應釜中充入氮氣，加入2-(3-氟-4-(三氘代甲基氨基甲醯基)苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯(27.1g)，4-異硫代氰醯基-2-(三氟甲基)苯甲腈(45.6g)，二甲基亞碸(27.1mL)和乙酸異丙酯(54.2 mL)。氮氣保護下，83℃攪拌反應24小時。反應液減壓濃縮至無溶劑蒸出，滴加甲醇(135.5mL)，0-5℃攪拌析晶1小時，過濾得到粗品。粗品用無水乙醇(250mL)加熱溶解，0-5℃攪拌析晶1小時，過濾，濾餅50℃真空乾燥，得到目標化合物34.5g，收率：73.9%。
綜上所述，與現有方法相比，本發明方法更為安全，消耗更少的溶劑量、最小化廢物以及對環境的影響，縮短了生產週期，並增加了處理量以及方法總收率，具有廣闊的市場前景。
Figure 106109895-A0101-11-0002-1

Claims (20)

  1. 一種氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該製備方法包括以下步驟：
    Figure 106109895-A0305-02-0018-1
     其中R1、R2分別地選自C1~C4的烷基，或者R1和R2鍵結而共同形成環；R3、R4、R5選自氫或氘，且其中至少一個選自氘；(1)以化學式(I)化合物和化學式(II)化合物為原料，經取代反應得到化學式(III)化合物；(2)將化學式(III)化合物的羧基酯化製備得到化學式(IV)化合物，R選自C1~C6的烷基；(3)化學式(IV)化合物和化學式(V)化合物環合得到化學式(VI)化合物；(4)脫去化學式(VI)化合物的酯基，反應得到化學式(VII)化合物；以及 (5)以化學式(VII)化合物和化學式(VIII)化合物為原料，經醯胺縮合反應得到化學式(IX)所示氘代咪唑二酮類化合物，其中該步驟(4)中，該反應是在鹼的存在下進行的，所述鹼選自由鹼金屬的氫氧化物。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：R1和R2均為甲基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：R3、R4、R5均為氘。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：R為甲基。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(1)中，反應的溫度為40~120℃。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(2)中，反應的溫度為-10~60℃。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(3)中，反應的溫度為40~90℃。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(4)中，反應的溫度為-10~70℃。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(5)中，反應的溫度為 -10~40℃
  10. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(3)的環合中，溶劑為二甲基亞碸或者二甲基亞碸與乙酸異丙酯組成的混合溶劑，其中二甲基亞碸與乙酸異丙酯的體積比為50：1~1：10。
  11. 根據申請專利範圍第10項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：所述二甲基亞碸與乙酸異丙酯的體積比為1：2。
  12. 根據申請專利範圍第1項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該鹼的氫氧化物選自LiOH、KOH或NaOH。
  13. 根據申請專利範圍第12項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：所述鹼的氫氧化物選自LiOH。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(5)中，該醯胺縮合反應是在一縮合劑的存在下進行的，該縮合劑選自氯甲酸異丙酯、N,N’-羰基二咪唑或2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基尿素六氟磷酸酯(HATU)。
  15. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(1)中，該取代反應是在鹼性環境下，以Cu、CuI和N,N-二甲基甘氨酸為催化劑進行的。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：該步驟(2)中，該羧基甲酯化 的試劑為碘甲烷。
  17. 一種氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：它包括以下步驟：
    Figure 106109895-A0305-02-0021-2
     其中，R6、R7、R8選自氫或氘，且其中至少一個選自氘；R9、R10分別地選自C1~C4的烷基，或者R9和R10鍵結而共同形成環；(1)以化學式(A)化合物和化學式(B)化合物為原料，經醯胺縮合反應得到化學式(C)所示化合物；(2)以化學式(C)化合物和化學式(D)化合物為原料，經取代反應得到化學式(E)化合物；(3)將化學式(E)化合物的羧基酯化製備得到化學式(F)化合物，R’選自C1~C6的烷基；(4)化學式(F)化合物和化學式(G)化合物環合得到化學式(IX)所示氘代咪唑二酮類化合物，其中該步驟(1)中，該醯胺縮合反應是在一縮合劑的存在下進行的，該縮合劑選自氯甲酸異丙酯、N,N’-羰基二咪唑或2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基尿素六氟磷酸酯(HATU)。
  18. 根據申請專利範圍第17項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：R9和R10均為甲基。
  19. 根據申請專利範圍第17或18項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：R6、R7、R8均為氘。
  20. 根據申請專利範圍第17或18項所述的氘代咪唑二酮類化合物的製備方法，其特徵在於：R’為甲基。
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