CN112979544A - 一种卡博替尼或其盐的制备方法 - Google Patents

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CN112979544A CN201911302056.1A CN201911302056A CN112979544A CN 112979544 A CN112979544 A CN 112979544A CN 201911302056 A CN201911302056 A CN 201911302056A CN 112979544 A CN112979544 A CN 112979544A
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曲影
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4

Abstract

本发明涉及卡博替尼或其盐的制备方法，本发明的方法是以式I化合物和1‑(4‑氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为原料，于有机溶剂中在缩合剂和有机碱存在下反应，反应结束后，用碱性水溶液和水洗涤，浓缩至干，用有机溶剂重结晶，得到卡博替尼。本发明涉及的制备方法与其他制备方法相比，原料便宜易得，避开了刺激性溶剂、硝化等危险工艺，本申请的后处理方法获得的卡博替尼收率高，纯度高，单杂少，适用于大规模工业化生产。

Description

一种卡博替尼或其盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种卡博替尼或其盐的制备方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib、XL184、BMS-907351)，化学名N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，一种由美国Exelixis生物制药公司开发的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2012年11月获得FDA批准上市，用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗，随后又获FDA批准用于晚期肾细胞癌、肝癌的治疗。
目前临床上用于癌症治疗的靶向药物多数靶向于1～3个靶点，而卡博替尼则可分别靶向于MET、VEGFR1、VEGFR 2、VEGFR 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT 9个靶点，临床研究结果显示，卡博替尼在甲状腺髓样癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、软组织肉瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌等多种实体瘤中均有较好的治疗效果，被称为靶向抗癌药物中的“万金油”。
CN103459373A中报道了如下卡博替尼合成路线：该路线采用l-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸先氯化后，再与4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺缩合得到游离碱，再与L-苹果酸成盐得到L-苹果酸卡博替尼。该条路线采用了刺激性氯代试剂草酰氯，对环境污染大，产生的杂质较多，且该方法操作复杂，很难实现常规工业化生产，
Figure BDA0002322068270000011
专利CN 109836381A公开了在缩合剂作用下形成酰胺键来制备卡博替尼的方法，合成路线如下：
Figure BDA0002322068270000021
该方法以4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为原料，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯作为缩合剂、于三乙胺和N,N-二甲基乙酰胺中，60℃搅拌反应5～6小时。向反应液中加水，10～20℃搅拌析晶1～2小时，过滤，滤饼于40～50℃真空干燥23～24小时，得类白色固体，收率93.1％，HPLC纯度99.5％。该方法反应温度高，耗时较长，且本申请的发明人在重复上述方法时发现，通过该后处理方法得到的产品收率较低，杂质多，性状差，不利于纯化和下一步反应。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述问题，提供一种卡博替尼或其盐的制备方法，该方法反应条件温和，收率较高，纯度高，单杂少，适用于大规模工业化生产。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种卡博替尼或其盐的制备方法，包括式I化合物和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为原料，于有机溶剂中在缩合剂和有机碱存在下反应，反应结束后，用碱性水溶液和水洗涤，浓缩至干，用有机溶剂重结晶，
Figure BDA0002322068270000022
在一些实施方案中，所述碱性水溶液选自无水碳酸钠水溶液、无水碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种，优选为氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液。
在一些实施方案中，碱性水溶液的浓度为0.1～0.5g/mL。
在一些实施方案中，重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选乙醇或乙酸乙酯。在一些实施方案中，重结晶溶剂与式I化合物的体积质量比为30ml/g～10ml/g，优选20ml/g～15ml/g。
在一些实施方案中，重结晶的析晶温度为0～10℃。
在一些实施方案中，式I化合物与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸的摩尔比是1:1～1.5，优选1.1～1.3。
在一些实施方案中，所述有机碱为N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。在一些实施方案中，所述中间体I与有机碱的摩尔比为1：1.3～2.0，优选1：1.5～1.7。
在一些实施方案中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)中的一种或多种，优选O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。在一些实施方案中，所述缩合剂与中间体I的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1～1.3:1。
在一些实施方案中，有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为二氯甲烷。在一些实施方案中，所述反应溶剂与式I化合物的体积质量比为30ml/g～5ml/g，优选20ml/g～10ml/g。
在一些实施方案中，所述制备方法还包括以下步骤：将卡博替尼加入第二有机溶剂中，升温至50～70℃，加入L-苹果酸固体，降温至10～20℃，析出卡博替尼苹果酸盐，
Figure BDA0002322068270000031
在一些实施方案中，L-苹果酸与卡博替尼的摩尔比为1.0～1.5，优选1.1～1.3。
在一些实施方案中，第二有机溶剂选自四氢呋喃、甲基异丁基酮、2-丁酮中的一种或多种的混合溶剂，所述第二有机溶剂与卡博替尼的体积质量比为30mL/g～10mL/g，优选20mL/g～15mL/g。
在一些实施方案中，所述制备方法还包括以下步骤：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与对氨基苯酚在碱作用下反应制备式I化合物。
在一些实施方案中，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钾或叔丁醇钾。在一些实施方案中，所述碱与4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1.2～3，优选1.5～2.0。
有益效果：本发明所述的工艺方法与其它现有工艺相比较，具有原料便宜易得，避开了刺激性溶剂、硝化等危险工艺，本申请的后处理方法获得的卡博替尼收率高，纯度高，单杂少，而本申请发明人根据对比文件中的后处理直接采用加水搅拌析晶，过滤，干燥操作，得到的产品性状为粘稠状非固体产品，纯度低，进一步影响终产品苹果酸卡博替尼的纯度。
附图说明
图1：实施例1获得的中间体I的HPLC谱图；
图2：实施例2获得的卡博替尼的HPLC谱图；
图3：实施例3获得的卡博替尼苹果酸盐的HPLC谱图；
图4：实施例4获得的中间体I的HPLC谱图；
图5：实施例5获得的卡博替尼的HPLC谱图；
图6：实施例6获得的卡博替尼苹果酸盐的HPLC谱图；
图7：对比例1获得的卡博替尼的HPLC谱图；
具体实施方式
本发明将于下文通过实施例更加详细的描述，这些实施例示例性地用于进一步说明，可以更好理解本发明的内容，但不应当视为对本发明的限制。
实施例1：中间体I的合成
将1.00kg 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉、0.59kg对氨基苯酚和0.40kg氢氧化钾加入4.00L N,N-二甲基乙酰胺中，升温至90～110℃反应，反应5h后，降温，加入4.0L纯化水，降温至20～30℃，搅拌1～2h，过滤，用4～6V纯化水淋洗，滤饼于50±5℃真空干燥至恒重，得到中间体I1.21kg，HPLC纯度99.57％，收率91.33％，最大单杂0.30％(HPLC图谱见图1)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ8.4(d,1H),δ7.5(s,1H),δ7.3(s,1H),δ6.9(d,2H),δ6.6(d,2H),δ6.4(d,1H),δ5.1(s,2H),δ3.9(s,6H)。
实施例2：卡博替尼的合成
将1.10kg中间体I、1.08kg 1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸、1.55kg O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸加入4.40L二氯甲烷中，加入0.72kgN,N-二异丙基乙胺，20～40℃搅拌3h后，分别使用4.40L 0.1g/mL氢氧化钠水溶液、4.40L纯化水洗涤反应液，浓缩至干，加入11.0L无水乙醇，于0～10℃，搅拌3～4h析晶，过滤，用4～6V无水乙醇淋洗，滤饼于50±5℃真空干燥至恒重，得到卡博替尼1.69kg，HPLC纯度99.98％，收率90.87％，最大单杂0.02％(HPLC图谱见图2)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.1(s,1H),δ10.0(s,1H),δ8.4(d,1H),δ7.7(d,2H),δ7.6(dd,2H),δ7.5(s,1H),δ7.4(s,1H),δ7.2(d,2H),δ7.1(m,2H),δ6.4(d,2H),δ3.9(d,6H),δ1.5(s,4H)。
实施例3：卡博替尼苹果酸盐的合成
将1.20kg卡博替尼加入24.00L 2-丁酮中，升温至50～70℃，直接加入0.38kg L-苹果酸固体，继续搅拌2～3h，降温至10～20℃，搅拌1～2h，过滤，用3.6L 2-丁酮淋洗，滤饼于50±5℃真空干燥至恒重，得到卡博替尼苹果酸盐1.38kg，HPLC纯度99.91％，收率90.74％，最大单杂0.02％(HPLC图谱见图3)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.2(s,1H),δ10.0(s,1H),δ8.5(d,1H),δ7.7(d,2H),δ7.6(dd,2H),δ7.5(s,1H),δ7.4(s,1H),δ7.2(d,2H),δ7.1(t,2H),δ6.4(d,2H),δ4.3(dd,1H),δ3.9(d,6H),δ2.6(dd,1H),δ2.4(dd,1H),δ1.5(s,4H)。
实施例4：中间体I的合成
将500.0g 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉、292.8g对氨基苯酚和451.5g叔丁醇钾加入2500mL二甲基亚砜中，升温至90～100℃反应，反应4h后，降温，加入2500mL纯化水，降温至20～30℃，搅拌1～2h，过滤，用4～6V纯化水淋洗，滤饼于50±5℃真空干燥至恒重，得到中间体I 619.2g，HPLC纯度99.60％，收率93.5％，最大单杂0.25％(HPLC图谱见图4)。
实施例5：卡博替尼的合成
将1.50kg中间体I、1.47kg 1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸、2.50kg O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐加入15.0L二氯甲烷中，加入0.77kg三乙胺，20～40℃搅拌3h后，分别使用7.5L 0.1g/mL碳酸钠水溶液、7.5L纯化水洗涤反应液，浓缩至干，加入15.0L乙酸乙酯，于0～10℃搅拌3～4h析晶，过滤，用4～6V乙酸乙酯淋洗，滤饼于50±5℃真空干燥至恒重，得到卡博替尼2.34kg，HPLC纯度99.98％，收率92.30％，最大单杂0.02％(HPLC图谱见图5)。
实施例6：卡博替尼苹果酸盐的合成
将800.0g卡博替尼加入12.0L四氢呋喃中，升温至50～70℃，直接加入264.7g L-苹果酸固体，继续搅拌2～3h，降温至10～20℃，搅拌1～2h，过滤，用1.6L四氢呋喃淋洗，滤饼于50±5℃真空干燥至恒重，得到卡博替尼苹果酸盐935.4g，HPLC纯度99.91％，收率92.26％，最大单杂0.02％(HPLC图谱见图6)。
对比例1：卡博替尼的合成
按照CN 109836381A实施例2的方法进行操作，在搅拌反应5～6小后，得到的反应液送HPLC(HPLC图谱见图7)，后处理滴加纯化水，滴加过程中析出少量固体，瓶壁与瓶底析出大量油状固体，搅拌较困难，反应析晶状态较差，未得到固体产物，无法计算收率。
HPLC结果显示，采用CN 109836381A中的方法，反应体系较杂，产物转化率偏低，并且按照文献DMAc/纯化水析晶体系析晶，析出固体状态非常差，难以得到合格的卡博替尼。

Claims (13)

1.一种卡博替尼或其盐的制备方法，包括式I化合物和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸为原料，于有机溶剂中在缩合剂和有机碱存在下反应，反应结束后，用碱性水溶液和水洗涤，浓缩至干，用有机溶剂重结晶，
Figure FDA0002322068260000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液选自无水碳酸钠水溶液、无水碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种，优选为氢氧化钠水溶液或碳酸钠水溶液；所述碱性水溶液的浓度为0.1～0.5g/mL。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、2-丁酮、丙酮、甲基异丁基酮、正庚烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选乙醇或乙酸乙酯；所述重结晶溶剂与式I化合物的体积质量比为30ml/g～10ml/g，优选20ml/g～15ml/g。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶的析晶温度为0～10℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式I化合物与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸的摩尔比是1:1～1.5，优选1.1～1.3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为N-甲基吗啉、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述中间体I与有机碱的摩尔比为1：1.3～2.0，优选1：1.5～1.7。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBop)中的一种或多种，优选O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)；所述缩合剂与中间体I的摩尔比为1.0～1.5:1，优选1.1～1.3:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种，优选为二氯甲烷；所述反应溶剂与式I化合物的体积质量比为30ml/g～5ml/g，优选20ml/g～10ml/g。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：将卡博替尼加入第二有机溶剂中，升温至50～70℃，加入L-苹果酸固体，降温至10～20℃，析出卡博替尼苹果酸盐，
Figure FDA0002322068260000021
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，L-苹果酸与卡博替尼的摩尔比为1.0～1.5，优选1.1～1.3。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，第二有机溶剂选自四氢呋喃、甲基异丁基酮、2-丁酮中的一种或多种的混合溶剂，所述第二有机溶剂与卡博替尼的体积质量比为30mL/g～10mL/g，优选20mL/g～15mL/g。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括以下步骤：4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与对氨基苯酚在碱作用下反应制备式I化合物。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钾或叔丁醇钾；所述碱与4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的摩尔比为1.2～3，优选1.5～2.0。
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