CN109836381A - 多受体酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents
多受体酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109836381A CN109836381A CN201711224898.0A CN201711224898A CN109836381A CN 109836381 A CN109836381 A CN 109836381A CN 201711224898 A CN201711224898 A CN 201711224898A CN 109836381 A CN109836381 A CN 109836381A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- tetramethylurea
- cyclopropane
- rich
- benzotriazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 5
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 4- Fluorophenylamino Chemical group 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 3
- 238000004031 devitrification Methods 0.000 claims description 3
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCDPMVJGEGAJBI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 PCDPMVJGEGAJBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UJSZVZXINMWJKC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinoline Chemical compound C1=C(Cl)N=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 UJSZVZXINMWJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N cyclopropane-1,1-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(C(O)=O)CC1 FDKLLWKMYAMLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDBHNCUQFBFMFS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1CC1 ZDBHNCUQFBFMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical group C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 1
- AVCOEQTZBWHZAJ-UHFFFAOYSA-N CCC.OC=O Chemical compound CCC.OC=O AVCOEQTZBWHZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 101710147108 Tyrosinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 1
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AMCJSOJUFZTYQW-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphoryl cyanate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC#N AMCJSOJUFZTYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及卡博替尼的制备方法，本发明的方法是以4‑氯‑6,7‑二甲氧基喹啉(I)为起始原料经取代、缩合得到卡博替尼。本发明涉及的制备方法与其他制备方法相比，原料便宜且易获得，反应条件温和，总体收率高，产物纯度高，同时避免了高温生产，降低了风险，简化操作，更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼及其中间体的的合成方法。
背景技术
卡博替尼(Cabozantinib)，化学名：N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺，是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinases inhibitor)，靶向RET、MET、VEGFR-1,-2,-3、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2等。酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。
卡博替尼无手性中心，其结构式为：
WO2005030140公开了一种合成卡博替尼的方法：
WO2005030140的方法是分两条路线分别制得3和5然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料，经缩合、取代来制备3。另一条路线是以1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮为原料经硝化、还原、环合、取代来制备5。
该方法缩合反应温度高，且收率较低，不适合工业化生产。
WO2012109510公开了合成卡博替尼的另一种合成方法：
WO2012109510的方法是分两条路线分别制得3和6然后通过缩合来制备卡博替尼。其中一条路线是4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉以为原料，经氯代、取代来制备3。另一条路线是以环丙烷-1,1-二羧酸为原料经缩合、氯化来制备5，然后缩合制得卡博替尼。
WO2012109510的方法与WO2005030140的方法相比，虽具有反应温度低、收率高、操作简单等优点，但是其在制备3的时候需要在110℃下反应＞12小时，并且制备6，后期还用到了具有刺激性气味的二氯亚砜，这些均不利于工业化生产。
CN103664776A公开了合成卡博替尼的另一种合成方法：
CN103664776A中报道的合成方法与WO2005030140的合成方法很相近，该方法是以环丙烷-1,1-二羧酸乙酯为原料，经水解、缩合、水解、缩合等步骤来制备卡博替尼。
CN103664776A的方法与WO2005030140的方法相比，同样具有反应温度高，收率低，操作复杂等特点，故同样不适合工业化生产。
因此，现有技术中卡博替尼的制备工艺普遍存在反应温度高，时间长，且收率较低的缺点，或者大量使用刺激性试剂等不适合工业化生产的不足，寻找一条收率高、纯度高、反应条件温和且适合工业化生产的制备工艺是急需解决的技术问题。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种新的制备卡博替尼及其中间体的方法。
本发明的卡博替尼的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(I)在碱作用下与4-氨基苯酚进行取代制备得到4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)苯胺(II)；
步骤(1)中所述4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与4-氨基苯酚的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，例如1:1～2，优选1.05～1.5，更优选1:1.1～1.4。
所述碱可为叔丁醇钠、叔丁醇钾和二异丙基乙胺的一种或多种，优选叔丁醇钠或叔丁醇钾。
所述反应溶剂优选选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，更优选N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺。
所述反应溶剂与式(I)化合物的体积质量比优选为20mL/g～10mL/g:1，更优选10mL/g:1。
所述反应温度优选为50～150℃，更优选100～110℃。
进一步地，为了提高产品纯度，还可包括将式(II)化合物进行析晶步骤，其中所述析晶温度优选为-20℃～20℃，更优选-5～0℃，具体为将式(II)化合物加入冰水中，进行搅拌析晶。
(2)(4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)苯胺(II)与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸在有机碱、缩合剂作用下缩合得到卡博替尼(III)；
步骤(2)中所述式(II)化合物与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的摩尔比优选是1:1～2，更优选1.05～1.5，最优选1:1.1～1.2。
所述缩合剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、氰基磷酸二乙酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)和二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种，更优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸。
所述缩合剂与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，例如0.5-1：1，优选0.8～1:1。
所述有机碱优选为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种，更优选三乙胺。
所述反应溶剂优选为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，更优选N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺。
所述反应溶剂与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的体积质量比优选为50mL/g～4mL/g，更优选20mL/g～4mL/g。
所述反应温度优选为20～100℃，更优选40-80℃，最优选60～80℃。
进一步地，本发明所述卡博替尼的制备方法，还可包括析晶步骤，其中所述析晶温度优选为-20℃～40℃，更优选0～30℃，具体为将卡博替尼溶于水中，搅拌析晶。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例1 4-(6,7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)苯胺(II)的制备
将化合物(I)(1000g，4.47mol)、4-氨基苯酚(690g，6.32mol)加入反应瓶中，加入N,N-二甲基乙酰胺(6L)，降温至0～5℃，滴加叔丁醇钠(860g)的N,N-二甲基乙酰胺(4L)混悬液，滴毕，升温至100～110℃，保温反应4～5小时。降温至-5～0℃，加入冰水(20L)，搅拌析晶15～16小时。过滤，滤饼用少量水洗涤，于50℃鼓风干燥15～16小时得浅黄色固体1180g，收率89.0％，HPLC纯度99.7％。
实施例2N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N1-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酸酰胺(III)的制备
将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(500g，2.24mol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(850g，2.24mol)、三乙胺(380g)和N,N-二甲基乙酰胺(2L)加入反应瓶中，搅拌下加入化合物(II)(550g，1.86mol)，加毕，于60℃搅拌反应5～6小时。向反应液中加水(16L)，10～20℃搅拌析晶1～2小时，过滤，滤饼于40～50℃真空干燥23～24小时得类白色固体867g，收率93.1％，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ10.2(s，1H)，10.08(s，1H)，8.4(s，1H)，7.8(m，2H)，7.65(m，2H)，7.5(s，1H)，7.4(s，1H)，7.24(m，2H)，7.15(m，2H)，6.4(s，1H)，4.0(d，6H)，1.5(s，4H)。
MS(ESI)：m/z 502[M+H]+.
实施例3
将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(200g，0.90mol)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(307g，0.81mol)、DIEA(50ml)和N,N-二甲基乙酰胺(3L)加入反应瓶中，搅拌下加入化合物(II)(220g，0.74mol)，加毕，于70℃搅拌反应3～4小时。向反应液中加水(6L)，10～20℃搅拌析晶1～2小时，过滤，滤饼于40～50℃真空干燥23～24小时得类白色固体334g，收率90.1％，HPLC纯度98.5％，核磁数据基本同实施例2。
实施例4
将1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(200g，0.90mol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(340g，0.90mol)、DIEA(50ml)和N-甲基吡咯烷酮(4L)加入反应瓶中，搅拌下加入化合物(II)(220g，0.74mol)，加毕，于70℃搅拌反应3～4小时。向反应液中加水(8L)，10～20℃搅拌析晶1～2小时，过滤，滤饼于40～50℃真空干燥23～24小时得类白色固体340g，收率91.6％，HPLC纯度99.3％，核磁数据基本同实施例2。
Claims (10)
1.一种多受体酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼的制备方法，包括如下步骤：将式(II)化合物与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸在有机碱、缩合剂作用下缩合得到卡博替尼(III)，
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(II)化合物与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的摩尔比是1:1～2，优选1.05～1.5，更优选1:1.1～1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸、N,N-二异丙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺中的一种或多种，优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；所述缩合剂与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的摩尔比为0.5-1：1，优选0.8～1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，优选N,N-二甲基乙酰胺或和/或N,N-二甲基甲酰胺；所述反应溶剂与1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸的体积质量比为50mL/g～4mL/g，优选20mL/g～4mL/g。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应温度为20～100℃，优选40-80℃，更优选60～80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括析晶步骤，优选析晶温度为-20℃～40℃，更优选0～30℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，式(II)化合物是通过式(I)化合物在碱作用下与4-氨基苯酚进行取代制备得到，
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾和二异丙基乙胺的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法的反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种，优选N,N-二甲基乙酰胺和/或N,N-二甲基甲酰胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711224898.0A CN109836381A (zh) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | 多受体酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711224898.0A CN109836381A (zh) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | 多受体酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109836381A true CN109836381A (zh) | 2019-06-04 |
Family
ID=66882081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711224898.0A Pending CN109836381A (zh) | 2017-11-29 | 2017-11-29 | 多受体酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109836381A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112979544A (zh) * | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 江苏先声药业有限公司 | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 |
| WO2023222946A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Fermion Oy | Process for the preparation of cabozantinib |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102408411A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-04-11 | 广州盈升生物科技有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| CN103664778A (zh) * | 2013-11-27 | 2014-03-26 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法 |
| CN106632028A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种卡博替尼的制备方法 |
| CN106715397A (zh) * | 2014-07-31 | 2017-05-24 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 制备氟‑18标记的卡博替尼及其类似物的方法 |
-
2017
- 2017-11-29 CN CN201711224898.0A patent/CN109836381A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102408411A (zh) * | 2011-09-19 | 2012-04-11 | 广州盈升生物科技有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| CN103664778A (zh) * | 2013-11-27 | 2014-03-26 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法 |
| CN106715397A (zh) * | 2014-07-31 | 2017-05-24 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 制备氟‑18标记的卡博替尼及其类似物的方法 |
| CN106632028A (zh) * | 2016-12-22 | 2017-05-10 | 上海再启生物技术有限公司 | 一种卡博替尼的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| XIAOLONG JIANG等: "Discovery and SAR study of c-Met kinase inhibitors bearing an 3-amino-benzo[d]isoxazole or 3-aminoindazole scaffold", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 陈卓等: "(S)-苹果酸卡赞替尼的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112979544A (zh) * | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 江苏先声药业有限公司 | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 |
| CN112979544B (zh) * | 2019-12-17 | 2024-06-28 | 江苏先声药业有限公司 | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 |
| WO2023222946A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Fermion Oy | Process for the preparation of cabozantinib |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010202668A (ja) | アミノクロトニル化合物の調製方法 | |
| CN109836382A (zh) | 苹果酸卡博替尼及其中间体的制备方法 | |
| CN104402831B (zh) | 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN109836381A (zh) | 多受体酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 | |
| CN105418483A (zh) | 一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法 | |
| CN104945332A (zh) | 埃罗替尼的制备方法 | |
| CN106432247A (zh) | 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN101372475B (zh) | 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途 | |
| CN103288808A (zh) | 一种阿法替尼的制备方法 | |
| CN105037236B (zh) | 瑞博西尼中间体及其制备方法 | |
| CN100368402C (zh) | 奥硝唑光学对映体的制备方法 | |
| CN112457260B (zh) | N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法 | |
| CN107118215B (zh) | 一种治疗乳腺癌药物瑞博西尼中间体的制备方法 | |
| CN112979544B (zh) | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 | |
| CN109988108B (zh) | 一种卡博替尼的制备方法 | |
| CN113336735A (zh) | 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途 | |
| CN106045980B (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| CN103265497B (zh) | 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法 | |
| CN103483314B (zh) | 一种便捷的制备甲磺酸伊马替尼α晶型的方法 | |
| CN103435554A (zh) | 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途 | |
| CN109988107A (zh) | 卡博替尼的制备方法 | |
| CN108947984B (zh) | 一种普仑司特的制备方法 | |
| CN105175400A (zh) | 一种阿法替尼中间体的制备方法 | |
| CN106083631B (zh) | 一种对氨基苯乙酸的制备方法 | |
| CN104447534A (zh) | 6-[(7-氯喹啉-4-氧基)酚醚]-2-萘甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190604 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |