CN106432247A - 含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了一类含有腙键结构单元的嘧啶并三氮唑类化合物、它们的制备方法及其在药物制备中的应用。本发明化合物通式如I所示。

Description

含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
嘌呤类似物被广泛用于多种疾病尤其是癌症的治疗。例如临床应用的6-巯基嘌呤和6-巯基鸟嘌呤作为抗肿瘤药，对急性白血病有较好的效果，对慢性粒细胞白血病，恶性淋巴瘤以及多发性骨髓瘤也有一定的疗效。作为嘌呤结构的类似物，嘧啶并三氮唑也具有多种的生物活性，如抗炎，抗菌，抗病毒，抗HIV，抗凝血，以及抗肿瘤等生物活性。最近，基于嘧啶并三氮唑作为骨架的抗肿瘤药物先导化合物受到越来越多的关注，嘧啶并三氮唑类衍生物的合成和活性研究已成为医药研发领域的重要热点课题之一。
同时，腙类化合物及基衍生物也是一类具有广泛生理活性的药效团，特别是在抗肿瘤药物的设计和合成中被广泛应用，这可能是与腙的特殊结构有关，它可以与大分子靶标形成氢键，且N＝C键也易与靶标大分子中的亲核基团如氨基和巯基进行加成，从而提高其抗肿瘤活性。
但是，将腙和嘧啶并三氮唑结合到一起进行抗肿瘤活性研究的报道较少，因此，对其进行研究具有非常重要的价值，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物。
本发明的再一个目的在于提供所述化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。
为实现本发明目的，本发明所述一类新型含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物具有如下通式：
R1为C1-5烷基，炔丙基，烯丙基，苄基；
R2为氢，C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，被不饱和五元杂环取代的C1-3烷基，苯基，苄基，卤代苯基，卤代苄基，羟基取代的苄基等；
R3为苯基，吡啶基，萘基，噻吩基，呋喃基和吲哚基，卤代苯基，被C1-5烷基取代的苯基，被硝基取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基取代的苯基，被C1-3烷基氨基取代的苯基，被羟基取代的萘基；
R4为氢，C1-5烷基。
优选如下取代基：
R1为甲基，丙基，苄基，炔丙基，烯丙基；
R2为苄基，甲基，羟乙基，被噻吩取代的甲基，被呋喃取代的乙基，单卤代苄基，羟基单取代的苄基；
R3为苯，萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，羟基单取代的萘基，单卤代苯基，被甲基单取代的苯基，被硝基单取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基单取代的苯基，被二甲基氨基单取代的苯基。
R4为氢，甲基。
所述卤素选氟、氯或溴。
优选如下化合物之一：
9：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝Ph-；R4＝H-；
10：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-Cl-Ph-；R4＝H-；
11：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝3-Cl-Ph-；R4＝H-；
12：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Cl-Ph-；R4＝H-；
13：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Br-Ph-；R4＝H-；
14：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-F-Ph-；R4＝H-；
15：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Me-Ph-；R4＝H-；
16：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-；
17：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-NO2-Ph-；R4＝H-；
18：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-(N,N-diMe)-Ph-；R4＝H-；
19：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；
20：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；
21：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；
22：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；
23：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；
24：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝Ph-；R4＝CH3-；
25：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-MeO-Ph-；R4＝CH3-；
26：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
27：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-OH-Ph-；R4＝CH3-；
28：R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Br-Ph-；R4＝CH3-；
29：R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
30：R1＝Propyl-；R2＝2-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
31：R1＝Propyl-；R2＝3-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
32：R1＝Propyl-；R2＝4-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
33：R1＝Propyl-；R2＝4-Br-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
34：R1＝Propyl-；R2＝4-F-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
35：R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
36：R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
37：R1＝Propyl-；R2＝4-OH-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
38：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-；
39：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R4＝H-；
40：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝4-(N,N-diMe)-Ph-；R4＝H-；
41：R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-；
42：R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-；
43：R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-。
本发明所述新型含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物主要通过下列步骤制得：
1.通式2a～c的制备方法：
溶剂中，将化合物1和溴代烃，在碱性物质作用下，搅拌加热反应，有沉淀生成，过滤，洗涤，干燥，得化合物2a～c。本反应中，所用溶剂可以是丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中之一或者其中任意或三种的混合物。所用碱性物质可以是三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
2.通式3a～c的制备方法：
在醋酸中，加入硝化试剂，然后分批加入化合物2a～c，搅拌，然后倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得化合物3a～c。本反应中，所述硝化试剂可是发烟硝酸，浓硝酸。优选温度15-60℃。
3.通式4a～c的制备方法：
室温下，溶剂中，加入氯化试剂，分批加入化合物3a～c，然后滴加有机碱，回流反应，冷至室温，水解，用有机溶剂萃取，水洗，中和，干燥有机相即得化合物4a～c粗品(不经进一步优化可以直接进行下一步，纯品可以经用柱层析制得)。本反应中，所述氯化试剂可以是三氯氧磷，五氯化磷，溶剂可以是甲苯，二氧六环，THF，乙酸乙酯等，所述有机碱可以是三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶等。优选温度40～120℃。
4.通式5a～c的制备方法：
将化合物4a～c溶于乙醇和醋酸的混合溶剂中，然后分批加入还原铁粉，加热反应，结束后，抽滤，旋干溶剂，再用有机溶剂萃取，水洗，干燥有机相，即可得到化合物5a～c的粗品(纯品可经柱层析制得)。温度优选50-60℃.
5.通式6a～l的制备方法：
将化合物5a～c和胺类化合物溶于溶剂中，再加入有机碱，回流反应，结束后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，干燥有机相，即可得到化合物6a～l的粗品(不经进一步纯化直接用于下一步反应)。本反应中，所用溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，二氧六环，THF，乙腈等，有机碱可以是三乙胺，吡啶或二异丙基乙胺等。优选反应温度是60～120℃。胺类化合物与R2取代基对应。
6.通式7a～l的制备方法：
将化合物6a～l溶于醋酸和水的混合液中，滴加亚硝酸钠的水溶液反应，加入乙酸乙酯和水，分层，水洗数次，用碳酸钠中和，干燥有机相，即可得化合物7a～l粗品(不经进一步纯化直接进行下一步反应)。温度优选0-10℃。
8.通式8a～l的制备方法：
将化合物7a～l溶于乙醇中，然后加入水合肼，搅拌反应，抽滤即得化合物8a～l，干燥，可以直接用于下一步。
9.通式9～43的制备方法：
将化合物8a～l和醛(酮)溶于溶剂中，加入醋酸，回流反应，冷却至室温，抽滤得粗品，根据纯度再进行重结晶得到最终产品。溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇，THF，乙腈等。
本发明利用分子杂交原理，将腙键移植到嘧啶并三氮唑母环上，合成了一系列含有腙键的嘧啶并三氮唑类新化合物。结果表明，该类化合物对多种肿瘤细胞表现出抗肿瘤活性。体外抗肿瘤活性评价结果表明，此类化合物对MGC-803，MCF-7，EC109三种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，其中部分化合物的体外抗肿瘤活性明显优于5-氟脲嘧啶，可作为进一步开发抗肿瘤药物的候选或者先导化合物，应用于抗肿瘤药物的制备。这种新型嘧啶并三氮唑类化合物的合成将拓宽嘌呤类化合物的研究领域。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
实施例1化合物2b，R1＝Propargyl的制备
将巴比妥酸(3g，1eq)和三乙胺(2.9ml，1eq)加到30ml的甲醇中，加热回流，缓慢滴加溴丙炔(1.8ml,1eq)，加完后继续回流1小时，冷却，抽滤，得到3.7g粉色固体，产率97％。
实施例2化合物3b，R1＝Propargyl的制备
冰浴下，将3ml的发烟硝酸小心溶于6ml的醋酸中，然后分批加入2.9g化合物2b，加完后，继续搅拌2小时，然后将反应液加到18ml的冰水中，抽滤，水洗，得到暗红色的粉末77.5％。
实施例3化合物4b，R1＝Propargyl的制备
室温下，将化合物3b(12.4g，1eq)，溶于甲苯中，分批加入50ml的三氯氧磷中，缓慢滴加DMA(12ml，1.8eq)，然后升温至回流，反应5小时。冷至室温，水解，然后用EA萃取，水洗，再用饱和的碳酸钠溶液洗涤，有机相干燥后，即得棕色化合物4粗品13g，产率90.2％。
实施例4化合物5b，R1＝Propargyl的制备
将化合物4b(0.5g,1eq)溶于4ml的甲醇和2ml的醋酸中，然后分批加入还原铁粉(0.3g,3eq),回流2小时，，冷至室温，抽滤，滤液蒸干，溶于乙酸乙酯，用饱和的碳酸钠溶液洗涤，水洗，干燥有机相，蒸干后得0.44g化合物5b粗品，产率95％。
实施例5化合物6，R1＝Propyl，R2＝Bn-的制备
R1＝Propyl的化合物5a采用化合物5b所述方法合成，不同的是第一步滴加溴代正丙烷替代溴丙炔。将化合物5a(3.9g,1eq),苄胺(1.8g，1eq)和三乙胺(3ml,1.3eq)溶于乙醇中，回流48小时，蒸干溶剂，溶于乙酸乙酯，然后用稀盐酸中和至中性，水洗三次，干燥，蒸干后得粗品，不经进一步纯化，直接进行下一步。
实施例6化合物7，R1＝Propyl，R2＝Bn-的制备
将上步化合物6的粗品溶于醋酸中，冰浴下，滴加亚硝酸钠(1.13g,1eq)的水溶液，保持温度不超于10℃，然后继续搅拌反应1小时，将反应液溶于乙酸乙酯中，用水洗三次，然后再用饱和的碳酸氢钠溶液中和至中性，水洗，干燥有机相，蒸干后得到化合物7粗品，不经纯化直接进行下一步。
实施例7化合物8，R1＝Propyl，R2＝Bn-的制备
将上步化合物7溶于乙醇中，然后滴加水合肼(3eq)，室温搅拌过夜，抽滤，滤饼用乙醇洗涤数次，干燥，得化合物8，不经纯化直接进行下一步。
实施例8化合物9，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝Ph-；R4＝H-的制备
将上步化合物8(1eq)和苯甲醛(1eq)溶于适量乙醇中，滴加几滴醋酸，然后加热至回流数小时，冷却，抽滤，干燥得产品9。
White solid,Mp 184～185℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.48(s,1H),8.29(s,1H),7.87-7.88(m,2H),7.40-7.50(m,3H),7.30-7.38(m,5H),5.75(s,2H),3.12-3.14(t,J＝7.0Hz,2H),1.70-1.72(m,2H),1.00-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.82,153.21,150.88,146.24,135.64,134.25,129.96,128.79,128.68,128.04,127.96,127.10,121.98,49.40,32.24,22.44,13.33.HR-MS(ESI):Calcd.C20H19N7S,[M+H]+m/z:404.1657,found:404.1659.
实施例9化合物10，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-Cl-Ph-；R4＝H-的制备
用2-氯苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物10.
White solid,Mp 171～172℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.63(s,1H),8.67(s,1H),8.31(s,1H),7.52-7.54(m,1H),7.45-7.47(m,2H),7.32-7.38(m,5H),5.75(s,2H),3.12-3.15(t,J＝7.1Hz,2H),1.70-1.74(m,2H),1.00-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.92,153.21,150.97,142.03,135.58,132.91,131.51,131.34,129.86,128.68,128.05,127.97,127.54,127.01,121.98,49.44,32.30,22.43,13.33.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20ClN7S,[M+H]+m/z:438.1268,found:438.1266.
实施例10化合物11，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝3-Cl-Ph-；R4＝H-的制备
用3-氯苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物11.
White solid,Mp 187～188℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.60(s,1H),8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.69-7.77(m,1H),7.49-7.53(m,2H),7.32-7.38(m,5H),5.76(s,2H),3.12-3.16(t,J＝6.9Hz,2H),1.70-1.71(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.89,153.25,150.89,144.44,136.53,135.59,133.64,130.66,129.50,128.68,128.05,127.98,126.13,125.94,121.97,49.44,32.25,22.42,13.34.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20ClN7S,[M+H]+m/z:438.1268,found:438.1310.
实施例11化合物12，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Cl-Ph-；R4＝H-的制备
用4-氯苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物12.
White solid,Mp 221～222℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.54(s,1H),8.26(s,1H),7.78-7.90(m,2H),7.54-7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.38(m,5H),5.75(s,2H),3.12-3.15(t,J＝7.1Hz,2H),1.70-1.71(m,2H),1.00-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.84,153.20,150.88,144.85,135.61,134.37,133.22,128.90,128.68,128.04,127.97,121.97,49.42,32.24,22.42,13.33.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20ClN7S,[M+H]+m/z:438.1268,found:438.1354.
实施例12化合物13，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Br-Ph-；R4＝H-的制备
用4-溴苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物13.
White solid,Mp 188～189℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.53(s,1H),8.25(s,1H),7.80(m,2H),7.68-7.70(m,2H),7.32-7.37(m,5H),5.75(s,2H),3.12-3.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.72(m,2H),0.99-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.85,153.17,150.88,144.95,135.59,133.54,131.79,128.87,128.66,128.03,127.95,123.18,121.96,49.42,32.26,22.42,13.33.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20BrN7S,[M+H]+m/z:482.0763,found:482.0724.
实施例13化合物14，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-F-Ph-；R4＝H-的制备
用2-氟苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物14.
White solid,Mp 181～182℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.58(s,1H),8.49(s,1H),8.21(s,1H),7.47-7.50(m,1H),7.34-7.38(m,7H),5.75(s,2H),3.12-3.15(t,J＝7.1Hz,2H),1.70-1.72(m,2H),1.00-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.90,161.84,159.36,150.92,138.68,135.59,131.91,128.68,128.05,127.97,126.36,124.90,124.87,121.88,121.78,116.05,115.85,49.43,32.26,22.42,13.32.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20FN7S,[M+H]+m/z:422.1563,found:422.1561.
实施例14化合物15，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Me-Ph-；R4＝H-的制备
用4-甲基苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物15.
White solid,Mp 179～180℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.47(s,1H),8.29(s,1H),7.74-7.76(d,J＝6.8Hz,2H),7.32-7.38(m,5H),7.28-7.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.75(s,2H),3.12-3.15(t,J＝6.9Hz,2H),2.36(s,3H),1.70-1.71(m,2H),1.00-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.76,153.11,150.89,146.41,139.78,135.66,131.56,129.40,128.68,128.03,127.95,127.09,121.95,49.36,32.21,22.45,21.05,13.33.HR-MS(ESI):Calcd.C22H23N7S,[M+H]+m/z:418.1814,found:418.1808.
实施例15化合物16，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-的制备
用3,4,5-triMeO-苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物16.
White solid,Mp 122～123℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.51(s,1H),8.19(s,1H),7.31-7.37(m,5H),7.08-7.26(m,2H),5.74(s,2H),3.86(s,6H),3.72(s,3H),3.11-3.14(t,J＝6.9Hz,2H),1.67-1.72(m,2H),0.98-1.01(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.77,153.12,150.88,145.56,139.11,135.69,129.90,128.68,128.03,127.97,122.03,104.44,60.12,55.84,49.36,32.22,22.42,13.32.HR-MS(ESI):Calcd.C24H27N7O3S,[M+H]+m/z:494.1974,found:494.1976
实施例16化合物17，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-NO2-Ph-；R4＝H-的制备
用4-甲基苯甲醛采用实例8同样的方法制备化合物17.
Pale yellow solid,Mp 249～250℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.77(s,1H),8.30-8.32(d,J＝8.8Hz,3H),8.08(d,J＝6.7Hz,2H),7.33-7.39(m,5H),5.77(s,2H),3.12-3.16(t,J＝7.1Hz,2H),1.69-1.74(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.07,153.13,150.88,147.65,143.59,140.56,135.55,128.69,128.08,128.01,127.82,124.02,121.96,49.49,32.30,22.37,13.33.HR-MS(ESI):Calcd.C21H20N8O2S,[M+Na]+m/z:471.1328,found:471.1329
实施例17化合物18，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-(N,N-diMe)-Ph-；R4＝H-的制备
用4-(N,N-diMe)-苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物18.
Yellow solid,Mp 195～197℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.85(br,1H),7.90(br,1H),7.73-7.75(d,J＝7.5Hz,2H),7.45-7.47(d,J＝6.8Hz,2H),7.31-7.35(m,3H),6.72-6.74(d,J＝8.9Hz,2H),5.73(s,2H),3.18-3.21(t,J＝6.4Hz,2H),3.06(s,6H),1.79-1.83(m,2H),1.08-1.12(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.60,152.73,151.46,150.85,147.23,135.75,128.66,128.50,127.99,127.90,121.86,121.57,111.73,49.29,32.70,32.18,22.47,13.34.HR-MS(ESI):Calcd.C23H26N8S,[M+H]+m/z:447.2079,found:447.2080
实施例18化合物19，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-的制备
用2-噻吩基甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物19.
White solid,Mp 196～197℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.42(br,1H),8.48(br,1H),7.70-7.71(d,J＝4.8Hz,1H),7.49-7.50(d,J＝3.0Hz,1H),7.32-7.38(m,5H),7.15-7.17(t,J＝4.2Hz,1H),5.74(s,2H),3.12-3.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.71(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.74,152.74,151.25,141.69,138.89,135.63,130.61,129.20,128.68,128.03,127.95,127.86,121.77,49.39,32.24,22.49,13.35.HR-MS(ESI):Calcd.C19H19N7S2,[M+H]+m/z:410.1222,found:410.1213.
实施例19化合物20，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-的制备
用3-吲哚基甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物20.
Pale yellow solid,Mp 198～199℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.15(s,1H),11.57(s,1H),9.05-9.07(d,J＝7.5Hz,1H),8.48(s,1H),784-7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.32-7.44(m,6H),7.16-7.23(m,2H),5.75(s,2H),3.12-3.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.68-1.74(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.54,152.51,150.77,144.02,137.01,135.80,130.71,128.66,127.98,127.89,124.26,123.20,122.74,121.90,120.61,111.84,111.48,49.28,32.16,22.51,13.35.HR-MS(ESI):Calcd.C23H22N8S,[M+H]+m/z:443.1766,found:443.1765.
实施例20化合物21，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-的制备
用2-羟基-1-萘甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物21.
Yellow solid,Mp 222～223℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.61(s,1H),12.03(s,1H),9.34(s,1H),8.14-8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.86-7.92(m,2H),7.58-7.62(t,J＝7.7Hz,1H),7.33-7.40(m,6H),7.23-7.25(d,J＝8.9Hz,1H),5.75(s,2H),3.12-3.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.69-1.75(m,2H),1.00-1.04(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.22,157.03,151.95,150.64,145.77,135.50,132.72,131.55,128.94,128.70,128.09,128.02,127.82,127.71,123.53,120.38,119.25,108.23,49.51,32.29,22.40,13.35.HR-MS(ESI):Calcd.C25H23N7OS,[M+H]+m/z:470.1763,found:470.1776.
实施例21化合物22，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-的制备
用2-萘甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物22.
White solid,Mp 150～151℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.57(s,1H),8.45(s,1H),8.24(m,1H),8.16(s,1H),7.95-8.02(m,3H),7.57-7.59(m,2H),7.34-7.39(m,5H),5.76(s,2H),3.13-3.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.74(m,2H),0.99–1.04(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.84,161.66,153.15,150.89,146.32,135.65,133.68,132.84,132.04,128.97,128.70,128.44,128.28,128.06,127.98,127.78,127.09,126.73,122.54,49.39,32.22,22.43,13.36.HR-MS(ESI):Calcd.C25H23N7S,[M+H]+m/z:454.1814,found:454.1816.
实施例22化合物23，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R4＝H-的制备
用3-吡啶甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物23.
White solid,Mp 253～254℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.66(s,1H),9.00(s,1H),8.62(d,J＝3.4Hz,1H),8.31(m,2H),7.51-7.54(m,1H),7.37-7.38(m,5H),5.76(s,2H),3.12-3.16(t,J＝6.4Hz,2H),1.69-1.72(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.00,153.25,150.37,148.61,143.18,135.51,133.43,130.23,128.60,128.00,127.95,123.82,122.03,49.43,32.31,22.41,13.31.HR-MS(ESI):Calcd.C20H20N8S,[M+Na]+m/z:427.1429,found:427.1431.
实施例23化合物24，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝Ph-；R4＝CH3-的制备
用甲醛和苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物24.
White solid,Mp 160～161℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.57(s,1H),8.13-8.14(d,J＝5.3Hz,2H),7.42-7.47(m,3H),7.31-7.40(m,5H),5.75(s,2H),3.14-3.18(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.68-1.74(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.74,154.06,150.85,137.85,135.66,129.22,128.68,128.26,128.04,128.02,126.52,122.29,49.41,32.22,22.44,13.32.HR-MS(ESI):Calcd.C22H23N7S,[M+H]+m/z:418.1814,found:418.1810.
实施例24化合物25，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-MeO-Ph-；R4＝CH3-的制备
用甲醛和4-甲氧基-苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物25.
White solid,Mp 133～134℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.47(s,1H),8.07-8.09(d,J＝7.1Hz,2H),7.32-7.38(m,5H),7.00-7.02(d,J＝8.9Hz,2H),5.74(s,2H),3.81(s,3H),3.13-3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.68-1.73(m,2H),0.99-1.02(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.46,160.26,153.77,150.93,135.68,130.37,128.67,128.07,128.03,128.00,122.27,113.65,55.20,49.38,32.20,22.45,18.53,13.32.HR-MS(ESI):Calcd.C23H25N7OS,[M+Na]+m/z:470.1739,found:470.1740.
实施例25化合物26，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用甲醛和2-羟基-苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物26.
White solid,Mp 160～163℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.71-13.17(br,2H),7.64-7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.30-7.39(m,6H),6.90-6.99(m,2H),5.77(s,2H),3.15-3.18(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.68-1.74(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.04,159.51,156.97,156.35,152.83,150.58,135.40,132.70,131.15,129.61,128.85,128.69,128.11,128.08,119.89,119.26,118.97,118.77,117.53,117.17,49.61,32.24,22.36,14.49,13.27.HR-MS(ESI):Calcd.C22H23N7OS,[M+Na]+m/z:456.1582,found:456.1582.
实施例26化合物27，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用甲醛和4-羟基-苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物27.
Yellow solid,Mp 172～173℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.41(s,1H),9.80(s,1H),7.96-7.98(d,J＝6.6Hz,2H),7.34-7.38(m,5H),6.82-6.84(d,J＝8.6Hz,2H),5.74(s,2H),3.13-3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.68-1.74(m,2H),0.99-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.62,158.75,153.96,151.79,150.85,135.70,128.79,128.67,128.19,128.02,128.00,122.23,115.04,49.36,32.20,22.46,18.52,13.32.HR-MS(ESI):Calcd.C22H24N7OS,[M+Na]+m/z:456.1582,found:456.1585.
实施例27化合物28，R1＝Propyl-；R2＝Bn-；R3＝4-Br-Ph-；R4＝CH3-的制备
用甲醛和4-溴-苯甲醛替代苯甲醛，采用实例8同样的方法制备化合物28.
Off-white solid,Mp 132～133℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.64(s,1H),8.06-8.08(d,J＝7.5Hz,2H),7.63-7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.40(m,5H),5.75(s,2H),3.14-3.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.41(s,3H),1.66-1.75(m,2H),0.99-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.80,154.09,150.87,137.10,135.62,131.20,128.67,128.48,128.04,122.74,122.30,49.43,32.23,22.41,18.54,13.32.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22BrN7S,[M+Na]+m/z:518.0738,found:518.0737.
实施例28化合物29，R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用乙醇胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得R1＝Propyl-；的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物29.
Gray solid,Mp 204～205℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.74(m,1H),11.63(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.33(t,J＝7.5Hz,1H),6.89-6.96(m,2H),4.98-5.01(t,J＝5.7Hz,1H),4.58-4.61(t,J＝5.5Hz,2H),3.94-3.99(m,2H),3.17-3.20(t,J＝6.7Hz,2H),2.52(s,3H),1.70-1.79(m,2H),1.01-1.05(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.71,157.01,156.04,152.84,151.16,131.08,128.83,121.89,119.96,118.73,117.57,58.72,49.18,32.24,22.22,14.47,13.26.HR-MS(ESI):Calcd.C17H21N7O2S,[M+H]+m/z:388.1556,found:388.1555.
实施例29化合物30，R1＝Propyl-；R2＝2-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用2-氯-苄基胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得R1＝Propyl-；R2＝2-Cl-Bn-的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物30.
White solid,Mp 135～136℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.71-13.15(m,2H),7.64-7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.52-7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.42(m,4H),6.89-6.94(m,2H),5.86(s,2H),3.09-3.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.52(s,3H),1.65-1.70(m,2H),0.96-1.00(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.23,157.01,152.86,150.77,132.69,132.51,131.16,131.10,130.19,129.58,128.89,127.51,121.75,119.92,118.78,117.54,47.36,32.19,22.32,14.52,13.25.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22ClN7OS,[M+H]+m/z:468.1373,found:468.1375.
实施例30化合物31，R1＝Propyl-；R2＝3-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用3-氯-苄基胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得R1＝Propyl-；R2＝3-Cl-Bn-的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物31.
White solid,Mp 198～199℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.72(m,2H),7.63-7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.40-7.42(m,2H),7.29–7.33(m,2H),6.89-6.95(m,2H),5.80(s,2H),3.14-3.17(t,J＝6.9Hz,2H),2.52(s,3H),1.68-1.74(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.29,157.00,156.40,152.88,150.66,137.71,133.23,131.14,130.65,128.87,128.13,126.81,121.98,119.91,118.76,117.55,48.93,32.24,22.34,14.54,13.27.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22ClN7OS,[M+H]+m/z:468.1373,found:468.1375.
实施例31化合物32，R1＝Propyl-；R2＝4-Cl-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用4-氯-苄基胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得R1＝Propyl-；R2＝4-Cl-Bn-的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物32.
White solid,Mp 188～189℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.71(m,2H),7.65-7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.46(m,4H),7.30-7.34(t,J＝7.7Hz,1H),6.90-6.95(m,2H),5.78(s,2H),3.13-3.17(t,J＝7.0Hz,2H),2.52(s,3H),1.64-1.74(m,2H),0.98-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.31,156.98,156.38,152.80,150.56,134.40,132.80,131.19,129.96,129.76,128.89,128.69,121.96,119.90,118.80,117.54,48.86,32.24,22.32,14.54,13.25.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22ClN7OS,[M+H]+m/z:468.1373,found:468.1372.
实施例32化合物33，R1＝Propyl-；R2＝4-Br-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用4-溴-苄基胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得R1＝Propyl-；R2＝4-Br-Bn-的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物33.
White solid,Mp 172～174℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.71(m,2H),7.65-7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.59(m,2H),7.30-7.35(m,3H),6.90-6.95(m,2H),5.77(s,2H),3.13-3.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.52(s,3H),1.64-1.71(m,2H),0.98-1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.31,156.98,156.46,152.78,150.71,134.81,131.62,131.20,130.27,130.06,128.90,121.99,121.34,119.91,118.81,117.55,48.92,32.24,22.32,14.54,13.26.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22BrN7OS,[M+H]+m/z:512.0868,found:512.0866.
实施例33化合物34，R1＝Propyl-；R2＝4-F-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用4-氟-苄基胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得R1＝Propyl-；R2＝4-F-Bn-的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物34.
White solid,Mp 202～203℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.71(m,2H),7.64-7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),7.29-7.33(t,J＝7.4Hz,1H),7.19-7.23(t,J＝8.6Hz,2H),6.89-6.94(m,2H),5.76(s,2H),3.15-3.18(t,J＝6.5Hz,2H),2.51(s,3H),1.68-1.73(m,2H),0.99-1.03(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.25,163.06,160.63,156.99,156.38,152.89,150.59,131.68,131.16,130.42,130.34,128.87,119.92,118.77,117.55,115.64,115.43,48.86,32.24,22.34,14.53,13.27.HR-MS(ESI):Calcd.C22H22FN7OS,[M+H]+m/z:452.1669,found:452.1667.
实施例34化合物35，R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用2-呋喃甲胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得，R1＝Propyl-； 的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物35.
White solid,Mp 177～178℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.69(m,2H),7.63-7.65(m,2H),7.29-7.33(t,J＝7.5Hz,1H),6.89-6.94(m,2H),6.58-6.59(d,J＝3.1Hz,1H),6.47-6.48(m,1H),5.79(s,2H),5.76(s,2H),3.16-3.20(t,J＝7.0Hz,2H),2.51(s,3H),1.69-1.78(m,2H),1.01-1.05(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ169.29,156.99,152.86,150.58,147.99,143.56,131.16,128.88,121.77,119.91,118.77,117.55,110.80,109.81,54.88,42.60,32.26,22.30,14.54,13.27.HR-MS(ESI):Calcd.C20H21N7O2S,[M+H]+m/z:424.1556,found:424.1552.
实施例35化合物36，R1＝Propyl-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用2-噻吩乙胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得，R1＝Propyl-； 的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物36.
White solid,Mp 156～157℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.69(m,2H),7.63-7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),6.91-6.95(t,J＝7.8Hz,2H),6.87-6.90(m,1H),6.80-6.81(m,1H),4.78-4.81(t,J＝6.7Hz,2H),3.54-3.58(t,J＝6.6Hz,2H),3.12-3.15(t,J＝6.9Hz,2H),2.51(s,3H),1.69-1.75(m,2H),1.00-1.04(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,ppm):δ168.88,156.97,156.21,152.75,150.90,139.25,131.09,128.82,126.94,125.83,124.68,121.77,119.92,118.74,117.55,47.59,32.21,28.51,22.37,14.48,13.34.HR-MS(ESI):Calcd.C21H23N7OS2,[M+H]+m/z:454.1484,found:454.1484.
实施例36化合物37，R1＝Propyl-；R2＝4-OH-Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
用4-羟基-苄胺代替苄基胺，采用实施例5方法制得，R1＝Propyl-；R2＝4-OH-Bn-的化合物6，采用实例25同样的方法制备化合物37.
White solid,Mp 235～236℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.69(m,2H),9.52(s,1H),7.64-7.66(d,J＝7.7Hz,1H),7.29-7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.24-7.26(d,J＝8.2Hz,2H),6.90-6.94(m,2H),6.73-6.75(d,J＝8.5Hz,2H),5.63(s,2H),3.17-3.20(t,J＝7.1Hz,2H),2.51(s,3H),1.71-1.76(m,2H),1.02-1.05(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.05,159.54,157.33,156.98,132.67,131.08,129.74,129.59,128.82,125.61,119.90,119.24,118.93,118.72,117.53,117.16,115.33,49.37,32.24,22.41,14.46,13.31.HR-MS(ESI):Calcd.C22H23N7O2S,[M+H]+m/z:450.1712,found:450.1715.
实施例37化合物38，R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-的制备
化合物5a替代化合物5b，采用实例15同样的方法制备化合物38.
White solid,Mp 225～226℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.62(s,1H),8.20(s,1H),7.45-7.47(m,2H),7.33-7.40(m,3H),7.12-7.27(m,2H),5.76(s,2H),4.08(d,J＝2.7Hz,2H),3.86(s,6H),3.73(s,3H),3.21(t,J＝2.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.93,153.34,153.11,150.76,145.97,139.17,135.64,129.82,128.73,128.25,128.08,122.10,104.49,80.34,73.25,60.12,55.84,49.36,18.86.HR-MS(ESI):Calcd.C24H23N7O3S,[M+H]+m/z:490.1661,found:490.1663.
实施例38化合物39，R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R4＝H-的制备
化合物5a替代化合物5b，采用实例21同样的方法制备化合物39.
Yellow solid,Mp 238～239℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.72(s,1H),12.01(s,1H),9.34(s,1H),8.13-8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.85-7.92(m,2H),7.57-7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.46-7.48(d,J＝7.1Hz,2H),7.37-7.41(m,3H),7.31-7.35(m,1H),7.21-7.24(d,J＝9.0Hz,1H),5.75(s,2H),4.07-4.08(d,J＝2.7Hz,2H),3.23(t,J＝2.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.27,157.06,151.92,150.40,146.01,135.42,132.68,131.50,128.83,128.73,128.31,128.13,127.72,127.58,123.43,121.97,120.24,119.18,108.12,80.32,73.25,49.49,18.94.HR-MS(ESI):Calcd.C25H19N7OS,[M+H]+m/z:466.1450,found:466.1449.
实施例39化合物40，R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝4-(N,N-diMe)-Ph-；R4＝H-的制备
化合物5a替代化合物5b，采用实例17同样的方法制备化合物40.
Yellow solid,Mp 174～175℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.32(s,1H),8.16(s,1H),7.66-7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.44-7.46(m,2H),7.33-7.40(m,3H),6.78-6.80(d,J＝8.9Hz,2H),5.75(s,2H),4.06-4.10(m,2H),3.19-3.20(t,J＝2.2Hz,1H),3.00(s,6H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ166.75,152.78,151.50,150.74,149.32,147.65,135.70,128.71,128.56,128.18,128.04,121.92,121.45,111.73,80.39,73.22,49.29,18.82.HR-MS(ESI):Calcd.C23H22N8S,[M+H]+m/z:443.1766,found:443.1747.
实施例40化合物41，R1＝Propargyl-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
化合物5a替代化合物5b，采用实例25同样的方法制备化合物41.
White solid,Mp 204～205℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83(s,1H),11.70(s,1H),7.66-7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.48-7.50(m,2H),7.31-7.41(m,4H),6.91-6.95(m,2H),5.79(s,2H),4.11-4.12(d,J＝2.5Hz,2H),3.23-3.24(t,J＝2.3Hz,1H),3.53(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.34,157.00,156.68,152.95,150.53,135.37,131.21,128.90,128.76,128.42,128.17,121.97,119.84,118.78,117.57,80.21,73.34,49.62,18.97,14.55.HR-MS(ESI):Calcd.C22H19N7OS,[M+H]+m/z:430.1450,found:430.1451.
实施例41化合物42，R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝3,4,5-triMeO-Ph-；R4＝H-的制备
R1＝Bn-的化合物5c采用化合物5b所述方法合成。不同的是第一步滴加苄基溴替代溴丙炔。
化合物5c替代化合物5b，采用实例15同样的方法制备化合物42.
White solid,Mp 205～206℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.58(s,1H),8.18(s,1H),7.43-7.58(m,2H),7.31-7.38(m,5H),7.10-7.25(m,5H),5.79(s,2H),4.46(s,2H),3.85(s,6H),3.71(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.22,153.12,150.87,145.77,139.14,138.19,135.79,129.86,128.99,128.73,128.33,127.99,127.79,126.95,122.07,104.47,60.11,56.01,55.81,49.21,34.33,18.53.HR-MS(ESI):Calcd.C28H27N7O3S,[M+H]+m/z:542.1974,found:542.1973.
实施例42化合物43，R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-的制备
化合物5c替代化合物5b，采用实例25同样的方法制备化合物43.
White solid,Mp 241～242℃.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.78(s,1H),11.70(s,1H),7.64-7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.36(m,9H),6.90-6.93(m,2H),5.82(s,2H),4.49(s,2H),2.51(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.65,157.00,156.51,152.93,150.61,138.08,135.53,131.18,128.97,128.76,128.35,128.08,127.92,126.98,121.96,119.89,118.77,117.57,49.47,34.40,14.55.HR-MS(ESI):Calcd.C26H23N7OS,[M+H]+m/z:482.1763,found:482.1762.
实施例43上述化合物的抗肿瘤活性测定：
1.实验方法：
筛选所用化合物均是由本发明合成、纯化而得；样品储备液：称取3-5mg样品置于1.5mL EP管中，然后用DMSO配制成浓度是128×103μg/mL的溶液，4℃保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。
2.初筛
取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以4000-5000个cell/孔接种至96孔板中，每孔150μL，培养24h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的药物(50μg/mL、100μg/mL)，每个浓度设6个复孔，另设空白对照组及阴性对照组。药物作用72h后，每孔加入20μLMTT，继续培养4h后，吸去液体，加入150mL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：
抑制率(％)＝(1-给药组吸光度值/空白组吸光度值)×100％
3、细筛
50μg/mL时抑制率大于50％的样品，重新设置浓度进行细筛。即将待测样品以0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL浓度加入96孔板中，培养72h后，检测。试验结果采用SPSS软件计算IC50值和相关系数。
4、实验结果：
表1上述化合物对三种肿瘤细胞的抗肿瘤活性评价数据：
a人类胃癌细胞b人类乳腺癌细胞c人类食管癌细胞
实验结果表明，本发明所提供的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物对MGC-803，MCF-7，EC109三种肿瘤细胞具有一定的抑制作用，其中通式R1＝Bn-；R2＝Bn-；R3＝2-OH-Ph-；R4＝CH3-化合物的体外抗肿瘤活性明显优于或者与5-氟脲嘧啶相当，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。

Claims (5)

1.含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：
R1为C1-5烷基，炔丙基，烯丙基，苄基；
R2为氢，C1-5烷基，羟基取代的C1-5烷基，被不饱和五元杂环取代的C1-3烷基，苯基，苄基，卤代苯基，卤代苄基，羟基取代的苄基；
R3为苯基，吡啶基，萘基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，卤代苯基，被C1-5烷基取代的苯基，被硝基取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基取代的苯基，被C1-3烷基氨基取代的苯基，被羟基取代的萘基；
R4为氢，C1-5烷基。
2.如权利要求1所述的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，选如下取代基：
R1为甲基，丙基，苄基，炔丙基，烯丙基；
R2为苄基，甲基，羟乙基，被噻吩取代的甲基，被呋喃取代的乙基，单卤代苄基，羟基单取代的苄基；
R3为苯，萘基，吡啶基，噻吩基，吲哚基，羟基单取代的萘基，单卤代苯基，被甲基单取代的苯基，被硝基单取代的苯基，被甲氧基取代的苯基，被羟基单取代的苯基，被二甲基氨基单取代的苯基；
R4为氢，甲基；
所述卤素选氟、氯或溴。
3.如权利要求1所述的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物，其特征在于，优选如下化合物之一：
9：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =Ph-；R4=H-；
10：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =2-Cl-Ph-；R4=H-；
11：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =3-Cl-Ph-；R4=H-；
12：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-Cl-Ph-；R4=H-；
13：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-Br-Ph-；R4=H-；
14：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =2-F-Ph-；R4=H-；
15：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-Me-Ph-；R4=H-；
16：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =3,4,5-triMeO-Ph-；R4=H-；
17：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-NO2-Ph-；R4=H-；
18：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-(N,N-diMe)-Ph-；R4=H-；
19：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3=；R4=H-；
20：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3=；R4=H-；
21：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3=；R4=H-；
22：R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3=；R4=H-；
23： R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3=；R4=H-；
24： R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =Ph-；R4=CH3-；
25： R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-MeO-Ph-；R4=CH3-；
26： R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
27： R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-OH-Ph-；R4=CH3-；
28： R1 = Propyl-；R2 = Bn-；R3 =4-Br-Ph-；R4=CH3-；
29： R1 = Propyl-；R2 = ；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
30：R1 = Propyl-；R2 =2-Cl-Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
31：R1 = Propyl-；R2 =3-Cl-Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
32：R1 = Propyl-；R2 =4-Cl-Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
33：R1 = Propyl-；R2 =4-Br-Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
34：R1 = Propyl-；R2 =4-F-Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
35：R1 = Propyl-；R2 =；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
36：R1 = Propyl-；R2 =；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
37：R1 = Propyl-；R2 =4-OH-Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4=CH3-；
38：R1 = Propargyl-；R2 =Bn-；R3 =3,4,5-triMeO-Ph-；R4=H-；
39：R1 = Propargyl-；R2 =Bn-；R3=；R4=H-；
40：R1 = Propargyl-；R2 =Bn-；R3 =4-(N,N-diMe)-Ph-；R4=H-；
41：R1 = Propargyl-；R2 =Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4= CH3-；
42：R1 = Bn-；R2 =Bn-；R3 =3,4,5-triMeO-Ph-；R4= H-；
43：R1 = Bn-；R2 =Bn-；R3 =2-OH-Ph-；R4= CH3-。
4.如权利要求1-3其中之一所述的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
5.制备如权利要求1或2所述的含有腙键的嘧啶并三氮唑类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
通式2a~c的制备方法：
溶剂中，将化合物1和溴代烃，在碱性物质作用下，搅拌加热反应，有沉淀生成，过滤，洗涤，干燥，得化合物2a~c；所用溶剂选丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、水、DMF、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中之一或者其中任意或三种的混合物；所用碱性物质选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
通式3a~c的制备方法：
在醋酸中，加入硝化试剂，然后分批加入化合物2a~c，搅拌，然后倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得化合物3a~c；所述硝化试剂选发烟硝酸，浓硝酸；
（3）．通式4a~c的制备方法：
室温下，溶剂中，加入氯化试剂，分批加入化合物3a~c，然后滴加有机碱，回流反应，冷至室温，水解，用有机溶剂萃取，水洗，中和，干燥有机相即得化合物4a~c粗品；所述氯化试剂选三氯氧磷，五氯化磷；所述溶剂选甲苯，二氧六环，THF，乙酸乙酯；所述有机碱选三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或吡啶；
（4）．通式5a~c的制备方法：
将化合物4a~c溶于乙醇和醋酸的混合溶剂中，然后分批加入还原铁粉，加热反应，结束后，抽滤，旋干溶剂，再用有机溶剂萃取，水洗，干燥有机相，即得到化合物5a~c的粗品；
（5）．通式6a~l的制备方法：
将化合物5a~c和胺类化合物溶于溶剂中，再加入有机碱，回流反应，结束后蒸干溶剂，加入乙酸乙酯，水洗，干燥有机相，即得到化合物6a~l的粗品；所用溶剂选甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，二氧六环，THF，乙腈；所述有机碱选三乙胺，吡啶或二异丙基乙胺；所述胺类化合物与R2取代基对应；
（6）．通式7a~l的制备方法：
将化合物6a~l溶于醋酸和水的混合液中，滴加亚硝酸钠的水溶液反应，加入乙酸乙酯和水，分层，水洗数次，用碳酸钠中和，干燥有机相，即得化合物7a~l粗品；
（8）．通式8a~l的制备方法：
将化合物7a~l溶于乙醇中，然后加入水合肼，搅拌反应，抽滤即得化合物8a~l，干燥；
（9）．通式I的制备方法：
将化合物8a~l和醛或酮溶于溶剂中，加入醋酸，回流反应，冷却至室温，抽滤得粗品，根据纯度再进行重结晶得到最终产品；所述溶剂选甲醇，乙醇，异丙醇，THF，乙腈。
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