CN107033146A - 6‑腙基‑8‑氮杂嘌呤类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

6‑腙基‑8‑氮杂嘌呤类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN107033146A CN201710233181.6A CN201710233181A CN107033146A CN 107033146 A CN107033146 A CN 107033146A CN 201710233181 A CN201710233181 A CN 201710233181A CN 107033146 A CN107033146 A CN 107033146A
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Abstract

6‑腙基‑8‑氮杂嘌呤类化合物及其制备方法和应用，属于新化合物的制备和药物应用领域。化合物结构通式为R1为羟基、羟甲基、羟乙氧基，R2为氢、羟基、氟，R3为甲基、乙基、丙基、三氟丙基，R4为芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基。以中间体

Description

6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及抗血小板聚集药物技术领域，具体涉及一类6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物及其制备方法，同时涉及该类化合物在抗血小板聚集药物中的应用。
背景技术
心脑血管疾病己成为当今世界人口死亡的主要原因之一，血栓的形成被认为是脑卒中、急性冠状动脉综合征等相关疾病发作致死的直接原因。抗血小板聚集药物是预防和治疗血栓性心脑血管疾病的主流药物。替格瑞洛是第一个上市的含有8-氮杂嘌呤结构、具有口服活性、直接起作用的抗血小板聚集药物，然而临床研究发现服用替格瑞洛的部分患者存在呼吸困难、短暂性的心室停顿以及出血性风险等不良反应，尤其是出血性事件是抗血栓类药物共有的不良反应事件，限制了替格瑞洛更大范围的使用。研发新型的抗血小板聚集药物，提高药物的活性，同时降低出血风险的副作用，是目前抗血栓性疾病药物的研究热点。本发明提供了一类6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，抗血小板聚集活性强，同时出血副作用小，对新型抗血小板聚集药物的研发具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物及其制备方法，以及该类化合物在抗血小板聚集药物中的应用。
本发明所提供的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，化学结构如通式I：
其中，R1选自羟基(OH)、羟甲基(CH2OH)、羟乙氧基(OCH2CH2OH)，R2选自氢(H)、羟基(OH)、氟(F)，R3选自甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)、丙基(CH2CH2CH3)、三氟丙基(CH2CH2CF3)，R4选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基。
上述未取代的芳基优选为苯基，取代的芳基为具有1-5个取代基的苯基，包括但不限于羟基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、胺基取代的苯基、酰胺基取代的苯基、烷基取代的苯基。
上述未取代的杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基。
上述取代的杂芳基取代的杂芳基为具有1-5个取代基的吡啶基、呋喃基、噻吩基；包括但不限于羟基取代的吡啶基、甲氧基取代的吡啶基、卤素取代的吡啶基、硝基取代的吡啶基、氰基取代的吡啶基、胺基取代的吡啶基、酰胺基取代的吡啶基、烷基取代的吡啶基；羟基取代的呋喃基、甲氧基取代的呋喃基、卤素取代的呋喃基、硝基取代的呋喃基、氰基取代的呋喃基、胺基取代的呋喃基、酰胺基取代的呋喃基、烷基取代的呋喃基；羟基取代的噻吩基、甲氧基取代的噻吩基、卤素取代的噻吩基、硝基取代的噻吩基、氰基取代的噻吩基、胺基取代的噻吩基、酰胺基取代的噻吩基、烷基取代的噻吩基。
上述卤素是指氟、氯、溴，上述烷基是指含有1-4个碳原子的C1-4烷基。
本发明所提供的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物(通式I)的制备方法具有如下通式：
式中的R1，R2，R3，R4的定义如通式I所述。
上述反应式给出了目标化合物I的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1与2在碱性条件N,N-二异丙基乙胺和1,4-二氧六环的溶液中发生亲核取代反应生成化合物3；
(2)化合物3加入到有机溶剂如乙酸乙酯中，降温至最高0℃，然后依次加入盐酸溶液、亚硝酸钠溶液，温度保持0℃反应，TLC监控反应完毕，然后控制温度为10℃以下，加入氢氧化钠溶液，在此步骤(2)过程化合物3发生水解反应、重氮化反应和环合反应生成化合物4；
(3)化合物4的四氢呋喃溶液逐滴加入到N,N-二异丙基乙胺、水合肼的四氢呋喃混合溶液中反应，监控化合物4反应完全后加入醛类化合物(R4-CHO)经缩合反应制备化合物I。
本发明提供了6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物(通式I)在抗血小板聚集药物应用中的制备方法，制备方法简单、快捷、高效，适用于大规模的推广应用。
本发明还提供了6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物(通式I)在抗血小板聚集药物中的应用。采用比浊法测定了上述化合物在体外抗人血小板聚集的活性以及在小鼠体内抗血小板聚集的活性和出血副作用，结果表明上述化合物具有优异的抗血小板聚集活性，同时出血副作用小，为新型的抗血小板聚集药物的研发提供了实验基础。
具体实施方式
为了能够更清楚的理解本发明的具体内容，下面结合实例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
(1)(1S,2R,3S,4R)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙基硫氧嘧啶)-4-基]-氨基]-2,2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧杂环-4-醇的制备
将4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(16.10g,0.068mol)加入到300ml 1,4-二氧六环中，搅拌状态下加入2-[[(3R,4S,6R,6S)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-醇扁桃酸盐(22.03g,0.075mol)和N,N-二异丙基乙胺(43.94g,0.34mol)，加热至100℃反应，反应体系颜色逐渐由黄色变为棕色，薄层色谱法监控反应进程，26小时后，体系基本反应完毕，降温至室温，然后加入500ml的水，萃取，分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，有机相用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去有机溶剂，柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:5)，得棕色油状物20.01g，产率87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)0.97(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.21(3H,s,CH3),1.36(3H,s,CH3),1.65(2H,m,CH2),1.72(1H,m,CH2),2.23(1H,m,CH2),2.98(2H,m,CH2),4.08(1H,s,CH),4.28(1H,s,CH),4.42(1H,d,J＝5.6Hz,CH),4.52(1H,d,J＝5.6Hz,CH),4.65(2H,s,NH2),5.26(1H,OH),6.61(1H,s,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.72,14.50,23.40,26.89,32.60,36.33,57.69,60.18,75.90,85.01,86.20,139.32,152.94,156.65,170.71.
(2)9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-氯-8-氮杂嘌呤的制备
将上述棕色油状物(1S,2R,3S,4R)-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙基硫氧嘧啶)-4-基]-氨基]-2,2-二甲基四氢-4H-环戊基[d][1,3]二氧杂环-4-醇(18.04g,0.048mol)加入到乙酸乙酯中，搅拌，降温至-5℃，将盐酸(0.337mol)溶液缓慢加入到反应体系中，温度保持在0℃左右，盐酸溶液加入完毕后，滴加入亚硝酸钠(9.98g,0.144mol)的水溶液，滴加完毕后，温度保持0℃左右继续搅拌1小时，TLC监控反应完毕，然后控制温度10℃以下，缓慢加入NaOH溶液，调节体系pH接近中性，萃取分液，水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压蒸馏，除去溶剂得到粗产物，用乙酸乙酯和正己烷重结晶，得到白色固体13.98g，产率84％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.00(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.74(2H,m,CH2),2.02(1H,m,CH2),2.68(1H,m,CH2),3.15(2H,m,CH2),3.81(1H,s,CH),3.96(1H,m,CH),4.72(1H,m,CH),4.99(1H,OH),5.01(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.68,22.72,33.32,36.31,62.94,73.58,75.16,77.18,132.26,151.94,160.62,170.05.
(3)9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤的制备(Ia)
将N,N-二异丙基乙胺(2.8g,0.022mol)和水合肼(1.1g,0.022mol)加入到四氢呋喃中，0℃搅拌，然后将化合物9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-氯-8-氮杂嘌呤(7.6g,0.022mol)溶解于四氢呋喃中，然后逐滴加入到N,N-二异丙基乙胺和水合肼的四氢呋喃体系中，薄层色谱法对体系进行监控，1小时后，原料消失，然后加入苯甲醛(0.022mol)，薄层色谱法监控反应进程，40分钟后，反应结束，然后向反应体系中加入200ml水，萃取分液，水相用四氢呋喃萃取分液2次，合并有机相，然后用食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得到粗品，用四氢呋喃和正己烷重结晶，得到目标化合物Ia。
白色固体，熔点163.5-164.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,-CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.97(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH)7.46(3H,m,Ph-H),7.87(2H,s,Ph-H),8.29,8.55(1H,＝CH),12.40,12.60(1H,NH).13C NMR(100MHZ,DMSO-d6):δ(ppm)13.78,22.90,32.73,36.36,61.55,73.66,74.91,77.28,122.84,127.57,129.30,130.42,134.82,146.49,151.68,153.65,168.71.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 430.16558,found 430.16532。
实施例2
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3,4-二氟苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ib)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。白色固体，熔点153.6-155.0℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,-CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.97(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.57(1H,m,Ph-H),7.71(1H,s,Ph-H),7.94(1H,s,Ph-H),8.23,8.49(1H,＝CH),11.06,11.49(1H,NH).HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 466.14674,found466.14656.
实施例3
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(2-羟基苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ic)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点231.9-232.8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)1.01(3H,t,J＝7.3Hz),1.72(2H,m),1.98(1H,ddd,J＝13.5,9.0,4.4Hz),2.64(1H,ddd,J＝13.5,9.0,4.4Hz),3.15(2H,m),3.81(1H,dd,J＝4.7,4.0Hz),3.96(1H,ddd,J＝7.0,7.0,4.4Hz),4.73(1H,ddd,J＝9.0,4.7,4.0Hz),4.99(1H,d,J＝4.0Hz),5.04(1H,q,J＝9.0Hz),5.11(1H,d,J＝7.0Hz),5.14(1H,d,J＝4.0Hz),6.94(2H,m),7.32(1H,t,J＝7.7Hz),7.46(1H,d,J＝7.6Hz),8.42,8.69(1H,＝CH),11.06,11.49(1H,NH),12.67(1H,OH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.76,22.83,32.74,36.38,61.68,73.65,74.97,77.27,117.41,118.60,119.83,122.87,131.41,131.87,148.74,151.44,152.81,157.37,169.12.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd446.16050,found446.16021.
实施例4
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3-羟基苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Id)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点227.6-229.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,-CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.97(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),6.84(1H,d,Ph-H,J＝7.2Hz),7.23-7.32(3H,m,Ph-H),8.19,8.45(1H,＝CH),9.70(1H,s,Ph-OH),12.37,12.58(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.77,22.90,32.72,36.35,61.56,73.66,74.89,77.27,113.35,117.84,119.26,122.81,130.30,136.02,146.92,151.68,153.58,158.13,168.67.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 446.16050,found 446.16020.
实施例5
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(4-甲氧基苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ie)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点148.6-150.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(4H,s,CH,OCH3),3.96(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.05(2H,d,Ph-H,J＝8.4Hz),7.81(2H,d,Ph-H,J＝8.4Hz),8.22,8.49(1H,＝CH),12.33,12.50(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.78,22.91,32.70,36.34,55.78,61.53,73.67,74.86,77.28,114.81,122.79,127.43,129.18,146.41,151.65,153.52,161.25,168.57.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 460.17615,found 460.17589.
实施例6
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(2,4-二羟基苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(If)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点261.6-263.2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.01(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.64(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.96(1H,s,CH),4.73(1H,m,CH),4.99(1H,OH),5.01(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.21-7.41(2H,m,Ph-H),8.31,8.55(1H,＝CH),8.76(1H,s,Ph-H)11.17(1H,s,Ph-OH),11.44(1H,s,Ph-OH),12.45,12.75(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.74,22.84,32.72,36.37,61.60,73.69,75.00,77.29,103.58,108.67,110.78,122.81,132.95,133.46,149.23,151.38,152.53,159.39,169.03.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 462.15541,found 462.15531.
实施例7
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(2-氯苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ig)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点127.3-129.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.01(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.64(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.96(1H,s,CH),4.73(1H,m,CH),4.99(1H,OH),5.01(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.45-7.55(3H,m,Ph-H),8.33(1H,Ph-H),8.67,8.95(1H,＝CH),12.62,12.85(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.77,22.90,32.78,36.38,61.57,73.67,74.98,77.28,122.85,127.50,128.01,130.33,131.76,132.06,133.34,142.26,151.73,153.63,168.81.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd464.12661,found 464.12656.
实施例8
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3-硝基苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ih)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点154.8-155.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.97(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.76(1H,Ph-H),8.26(2H,Ph-H),8.37,8.65(1H,＝CH),8.72(1H,Ph-H),12.67,12.87(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.76,22.81,32.74,36.39,61.53,73.69,75.04,77.29,121.41,122.87,124.31,130.67,133.48,136.69,143.86,148.57,151.65,153.65,168.82.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 475.15066,found 475.15051.
实施例9
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(吡啶-2-基-甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ii)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点207.7-209.4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.97(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.42-8.37(4H,m,pyr-H),8.61,8.86(1H,＝CH),12.72,12.86(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.76,22.81,32.74,36.39,61.53,73.69,75.04,77.29,121.41,122.87,124.31,130.67,133.48,143.86,148.57,151.65,153.65,168.82.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 431.16083,found431.16068.
实施例10
9-[(1’R,2’S,3’R,4’S)-2’,3’,4’-三羟基环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(噻吩-2-基-甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ij)
制备方法同实施例1步骤(3)相类似。黄色固体，熔点163.3-165.1℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.02(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),1.98(1H,m,5’-CH2),2.63(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.82(1H,s,CH),3.97(1H,s,CH),4.72(1H,m,CH),4.93(1H,OH),5.03(1H,m,CH),5.11(1H,OH),5.14(1H,OH),7.15-7.70(3H,m,Thio-H),8.50,8.69(1H,＝CH),12.38,12.54(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.79,22.94,32.76,36.38,61.59,73.69,74.94,77.29,122.63,128.34,129.59,130.97,139.46,142.00,149.83,153.22,168.63.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 436.12201,found436.12180。
实施例11
(1)2-[[(3R,4S,6R,6S)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基-1-乙醇的制备
将2-[[(3R,4S,6R,6S)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇丁二酸盐(100.6g,0.30mol)加入到500ml 1,4-二氧六环中，在搅拌过程中，加入N,N-二异丙基乙胺(193.0g,1.5mol)和4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶(71.4g,0.30mol)，加热至90℃，TLC监控反应，直至4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶反应完全，搅拌20小时后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取分液2次，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相减压浓缩，然后用乙酸乙酯和石油醚重结晶，40℃干燥得白色固体108.1g，收率86％。
13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ(ppm)13.21,22.85,23.98,26.31,32.09,32.86,56.55,60.31,70.31,83.16,83.66,84.08,109.98,119.71,138.46,151.91,155.72.HRMS-ESI(m/z)[M+H]+for[C17H28ClN4O4S]+:calcd 419.1514,found 419.1515.
(2)9-[(1’R,2’S,3’S,4’S)-2’,3’-二羟基-4’-羟乙氧基-环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-氯-8-氮杂嘌呤的制备
将化合物2-[[(3R,4S,6R,6S)-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-4-嘧啶基]氨基}-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并[d][1,3]二氧杂环戊-4-基)氧基-1-乙醇(79.6g,0.19mol)溶于600ml甲醇中，然后置于0℃环境下搅拌，至体系内温度达到0℃时，缓慢加入盐酸溶液(4.94mol)，加入盐酸完毕后，维持反应体系内温度0℃左右，滴加入NaNO2(157.32g,2.28mol)的水溶液，控制温度0℃左右，滴加完毕继续在0℃条件下反应1小时，然后缓慢滴加饱和NaOH溶液，调pH至中性，然后减压浓缩，加入乙酸乙酯萃取分液2次，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷重结晶，过滤，40℃干燥得白色固体62.22g，收率84％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)1.01(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.72-1.77(2H,m,CH2),2.11-2.14(1H,m,CH2),2.69-2.74(1H,CH2),3.17-3.34(2H,CH2),3.47-3.52(4H,m,CH2),3.77-3.78(1H,m,CH),3.97-4.16(1H,CH),4.59-4.64(2H,m,CH,OH),5.12-5.22(3H,m,CH,OH).13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ(ppm)13.67,22.66,33.34,33.59,55.43,62.47,71.32,75.03,82.18,119.71,132.31,151.20,152.25,170.09.HRMS-ESI(m/z)[M+H]+calcdfor[C14H21ClN5O4S]+390.1003,found390.1001.
(3)9-[(1’R,2’S,3’S,4’S)-2’,3’-二羟基-4’-羟乙氧基-环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3,4-二氟苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Ik)
将N,N-二异丙基乙胺(2.8g,0.022mol)和水合肼(1.1g,0.022mol)加入到四氢呋喃中，0℃搅拌，然后将9-[(1’R,2’S,3’S,4’S)-2’,3’-二羟基-4’-羟乙氧基-环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-氯-8-氮杂嘌呤(8.57g,0.022mol)溶解于四氢呋喃中，然后逐滴加入到N,N-二异丙基乙胺和水合肼的四氢呋喃体系中，薄层色谱法对体系进行监控，1小时后，原料消失，然后加入3,4-二氟苯甲醛(0.022mmol)，薄层色谱法监控反应进程，40分钟后，反应结束，然后向反应体系中加入200ml水，萃取分液，水相用四氢呋喃萃取分液2次，合并有机相，然后用食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得到粗品，用四氢呋喃和正己烷重结晶，得目标化合物Ik。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.01(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),2.09(1H,m,5’-CH2),2.67(1H,m,5’-CH2),3.14(2H,CH2),3.52(4H,m,CH2),3.78(1H,s,CH),3.98(1H,s,CH),4.63(2H,m,CH,OH),5.03-5.18(3H,m,CH,OH),7.53-7.92(3H,m,Ph-H),8.22,8.48(1H,＝CH),12.56,12.70(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.71,22.76,32.73,33.80,60.77,61.08,71.28,74.25,74.81,82.25,115.40(115.52),118.39(118.50),122.86,124.78,132.75,143.83,149.36(149.45),150.99(151.08),153.67,168.78,170.72.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd 510.17296,found 510.17287.
实施例12
9-[(1’R,2’S,3’S,4’S)-2’,3’-二羟基-4’-羟乙氧基-环戊-1’-基]-9H-2-丙硫基-6-(3-硝基苯甲醛腙基)-8-氮杂嘌呤(Il)
制备方法同实施例11步骤(3)类似。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)1.01(3H,t,CH3,J＝7.2Hz),1.73(2H,m,CH2),2.14(1H,m,5’-CH2),2.69(1H,m,5’-CH2),3.15(2H,CH2),3.53(4H,m,CH2),3.79(1H,s,CH),4.00(1H,s,CH),4.64(2H,m,CH,OH),5.01-5.19(3H,m,CH,OH),7.70-7.76(1H,m,Ph-H),8.21-8.24(2H,m,Ph-H),8.35,8.60(1H,＝CH),8.68(1H,s,Ph-H),12.63,12.75(1H,NH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)13.72,22.75,32.77,33.62,60.78,61.08,71.30,74.25,74.80,82.26,121.49,122.87,124.33,130.70,133.46,136.67,143.95,148.61,151.71,153.62,168.81.HRMS(ESI)for[M+H]+:calcd519.17688,found 519.17691.
实施例13
体外抗血小板聚集活性测试
遵循赫尔辛基宣言，招募志愿者获得实验所需血液样本。健康志愿者无任何心脑血管、血液病病史。10天内未服用过阿司匹林等抗血小板药物。志愿者肘部静脉取血，枸橼酸钠抗凝，常温离心20分钟，分离富血小板血浆(platelet rich plasma，PRP)，血小板终浓度调整至2.5×108个/毫升。
采用比浊法原理测定血小板聚集，在Chrono-Log公司双通道光血小板聚集仪上进行检测。首先预热血小板聚集仪至37℃，记录仪走纸速度设置为1厘米/分钟。比浊管中加入500μL血小板悬液和搅拌子，以贫血小板血浆为参比，37℃恒温恒速磁力搅拌下(900rpm)描记基线，待基线稳定后，加入不同浓度的样品和10μM激动剂ADP处理血小板，记录血小板聚集情况，结果见表1。
实施例14
小鼠体内抗血小板活性测试
静脉注射给药途径：阳性对照组小鼠，腹腔静脉注射替格瑞洛(2.5mg/kg)处理1小时；实验组小鼠，腹腔静脉注射待测药物(2.5mg/kg)处理1小时；用10％的水合氯醛(5μL/mg)麻醉小鼠，用3.8％的枸橼酸钠体积比1:9抗凝，对麻醉小鼠进行腹主动脉取血，离心20分钟，分离富血小板血浆，将血小板终浓度调整至2.5×108个/毫升，用Chrono-Log血小板聚集仪，记录血小板聚集情况，结果见表2。
口服给药途径：阳性对照组小鼠，口服替格瑞洛(5mg/kg)处理1小时；实验组小鼠，口服待测药物(5mg/kg)处理1小时；用10％的水合氯醛(5μL/mg)麻醉小鼠，用3.8％的枸橼酸钠抗凝，对麻醉小鼠进行腹主动脉取血，离心20分钟，分离富血小板血浆，将血小板终浓度调整至2.5×108个/毫升，使用Chrono-Log血小板聚集仪，记录血小板聚集情况，结果见表2。
实施例15
小鼠出血副作用测试
阴性对照组小鼠，口服灌胃生理盐水处理1小时；阳性对照组小鼠，口服替格瑞洛(5mg/kg)处理1小时；实验组小鼠，口服待测药物(5mg/kg)处理1小时；腹腔注射戊巴比妥(100mg/kg)麻醉实验小鼠，并将麻醉小鼠放置于37℃保温板上，保持体温稳定，状态良好；在小鼠尾端4mm处，手术剪断尾部，并将鼠尾浸没于装有10ml 37℃恒温生理盐水的15ml离心管中10分钟；将此离心管保存于-80℃低温冰箱过夜；次日解冻，将15ml离心管从-80℃低温冰箱取出，待其完全溶化后混匀，取出1ml溶液加入9ml红细胞裂解液(155mM NH4Cl，10mMKHCO3，0.1mM Na2EDTA，pH＝7.30)，裂解红细胞，震荡均匀；待完全溶解后取出200μL，加入96孔酶标板，酶标仪405nm波长下测定吸光度，计算出血量。
如表1所示，6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物体外抗血小板聚集活性结果表明该类化合物具有优异的抗血小板聚集活性，其中化合物Id的活性明显优于替格瑞洛(Ticagrelor)。如表2所示，无论是静脉注射给药还是口服方式给药，代表性化合物Id小鼠体内的抗血小板聚集活性均优于替格瑞洛。如表3所示，化合物Id的出血时间短，出血量少，出血副作用小，安全性明显优于替格瑞洛。
6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物抗血小板聚集活性强，并且出血副作用小，为新型抗血小板聚集药物的研发奠定了坚实的实验基础，有望发展成为抗血小板聚集药物，从而预防与治疗血栓性疾病。
表1. 6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物体外抗血小板聚集活性
表2.化合物Id小鼠体内抗血小板聚集活性
表3.化合物Id出血安全性评价
测试样品 口服剂量(mg/kg) 出血时间(min) 出血量(μl)
Id 5 10.4 44.50
Ticagrelor 5 >20 73.25
空白对照 - 5.2 34.92

Claims (9)

1.6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，具有如下结构通式(I)
其中，R1选自羟基(OH)、羟甲基(CH2OH)、羟乙氧基(OCH2CH2OH)，R2选自氢(H)、羟基(OH)、氟(F)，R3选自甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)、丙基(CH2CH2CH3)、三氟丙基(CH2CH2CF3)，R4选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基、取代的杂芳基。
2.按照权利要求1的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，未取代的芳基为苯基，取代的芳基为具有1-5个取代基的苯基。
3.按照权利要求2的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，取代的芳基选自羟基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、氰基取代的苯基、胺基取代的苯基、酰胺基取代的苯基、烷基取代的苯基。
4.按照权利要求1的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，未取代的杂芳基选自吡啶基、呋喃基、噻吩基。
5.按照权利要求1的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，取代的杂芳基为具有1-5个取代基的吡啶基、呋喃基、噻吩基。
6.按照权利要求5的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，取代的杂芳基选自羟基取代的吡啶基、甲氧基取代的吡啶基、卤素取代的吡啶基、硝基取代的吡啶基、氰基取代的吡啶基、胺基取代的吡啶基、酰胺基取代的吡啶基、烷基取代的吡啶基；羟基取代的呋喃基、甲氧基取代的呋喃基、卤素取代的呋喃基、硝基取代的呋喃基、氰基取代的呋喃基、胺基取代的呋喃基、酰胺基取代的呋喃基、烷基取代的呋喃基；羟基取代的噻吩基、甲氧基取代的噻吩基、卤素取代的噻吩基、硝基取代的噻吩基、氰基取代的噻吩基、胺基取代的噻吩基、酰胺基取代的噻吩基、烷基取代的噻吩基。
7.按照权利要求3或6的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物，其特征在于，卤素是指氟、氯、溴；烷基是指含有1-4个碳原子的C1-4烷基。
8.权利要求1-7任一项所述的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物1与2在碱性条件N,N-二异丙基乙胺和1,4-二氧六环的溶液中发生亲核取代反应生成化合物3；
(2)化合物3加入到有机溶剂如乙酸乙酯中，降温至最高0℃，然后依次加入盐酸溶液、亚硝酸钠溶液，温度保持0℃反应，TLC监控反应完毕，然后控制温度为10℃以下，加入氢氧化钠溶液，在此步骤(2)过程化合物3发生水解反应、重氮化反应和环合反应生成化合物4；
(3)化合物4的四氢呋喃溶液逐滴加入到N,N-二异丙基乙胺、水合肼的四氢呋喃混合溶液中反应，监控化合物4反应完全后加入醛类化合物(R4-CHO)经缩合反应制备化合物I；
9.权利要求1-7任一项所述的6-腙基-8-氮杂嘌呤类化合物的应用，用于制备抗血小板聚集的药物。
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