CN105745211B - 作为色氨酸羟化酶的抑制剂的三环咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是涉及式(I)化合物，其中R1a、R1b、R2、R3及X是如说明书中所阐述；其制备、其医药上可接受的盐及其作为医药的用途、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物、制备这样的式(I)化合物的方法及尤其其作为TPH调节剂的用途。

Description

作为色氨酸羟化酶的抑制剂的三环咪唑化合物
本发明是关于式(I)的新颖三环咪唑衍生物及其作为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包含制备这些化合物的工艺、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其其作为TPH抑制剂的用途。
生物胺血清素(5HT)是经由13个遍布于神经系统及周边器官中的受体传导信号的生化信使及调控剂。5HT是在2个步骤中自饮食氨基酸L-色氨酸(L-Tryp)合成。色氨酸-血清素代谢中的第一及速率限制步骤是通过非血红素蝶呤依赖性加氧酶色氨酸羟化酶(TPH)对L-Tryp实施羟基化。
反应图1：色氨酸-血清素代谢及其主要可检测代谢物：血清素(5HT)及5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)
随后通过酶芳族氨基酸脱羧酶(DDC)将5-羟基色氨酸快速脱羧。通过单胺氧化酶-A(MAO-A)及随后醛脱氢酶的组合将5HT进一步代谢至5-羟基吲哚乙酸(5HIAA)。5HIAA在尿中分泌。松果腺中的另一5HT代谢路径使得产生褪黑素，其涉及睡醒循环的昼夜节律调控。
TPH包括以下两种同种型：TPH2主要表现于中枢神经系统(CNS)中的神经元细胞类型中，而TPH1主要表现于周边组织(包含肠中的肠嗜铬细胞(EC))中，其中其负责合成储存于循环血小板中的5HT。TPH1及由此改变的色氨酸-血清素代谢已视为诸多病理生理学中的潜在药物靶，例如肺病，包含例如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺栓塞、间质性肺病(例如肺纤维化)(Konigshoff,M.等人(2010)“Increased expression of 5-hydroxytryptamine2A/Breceptors in idiopathic pulmonary fibrosis:arationale for therapeuticintervention.”Thorax 65(11):949-955)、肺高血压(Ciuclan,L.等人(2013)“Imatinibattenuates hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension pathology viareduction in 5-hydroxytryptamine through inhibition of tryptophan hydroxylase1 expression.”Am J Respir Crit Care Med 187(1):78-89)、辐射肺炎(包含产生或引起肺高血压者)、哮喘(Durk,T.等人(2013).“Production of serotonin bytryptophanhydroxylase 1 and release via platelets contribute toallergicairway inflammation.”Am J Respir Crit Care Med 187(5):476-485)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；骨质疏松症(Yadav,V.K.等人(2010)“Pharmacological inhibition of gut-derived serotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment forosteoporosis.”Nat Med16,308-312)；胃肠道病症，包含发炎性肠病、溃疡性结肠炎(Ghia,J.E.等人(2009)“Serotonin has a key role in pathogenesis of experimentalcolitis.”Gastroenterology 137(5):1649-1660)、感染后肠易激综合症、腹部疾病、特发性便秘、肠易激综合症(Brown,P.M.等人，(2011)“The tryptophan hydroxylaseinhibitor LX1031 shows clinical benefit in patients with nonconstipatingirritable bowel syndrome”,Gastroenterology 141,507-516)及类癌综合征(Engelman,K.等人(1967).“Inhibition of serotonin synthesis by para-chlorophenylalaninein patients with the carcinoid syndrome.”N Engl J Med277(21):1103-1108)。其他实例是黏液瘤瓣膜病(Lacerda,C.M.等人(2012)“Local serotonin mediates cyclicstrain-induced phenotype transformation,matrix degradation,andglycosaminoglycan synthesis in cultured sheep mitral valves.”Am J PhysiolHeart Circ Physiol 302(10):H1983-1990)；血栓形成；睡眠病症；疼痛；1型及2型糖尿病；肝病，包含(例如)(病毒诱导的)肝炎、纤维化、移植、再生；急性及慢性高血压；主动脉及冠状动脉疾病；癌症，包含(例如)乳癌(Pai VP等人(2009)“Altered serotonin physiologyin human breast cancers favors paradoxical growth and cell survival.”BreastCancer Res.11(6))、前列腺癌(Shinka T等人，(2011)“Serotonin synthesis andmetabolism-related molecules in a human prostate cancer cell line.”OncolLett.Mar；2(2):211-215)及神经内分泌肿瘤(Hicks RJ.(2010)“Use of moleculartargeted agents for the diagnosis,staging and therapy of neuroendocrinemalignancy.”Cancer Imaging.Oct 4；10 Spec no A:S83-91)；蛛网膜下出血；腹型偏头痛；CREST综合征(钙质沉着、雷诺现象(Raynaud's phenomenon)、食管功能障碍、指端硬化、毛细管扩张)；吉尔伯特氏综合征(Gilbert's syndrome)；恶心；血清素综合征；功能性肛门直肠病症；功能性腹胀；免疫耐性及发炎性疾病，包含(例如)多发性硬化症及全身性硬化症(Nowak EC等人(2012)“Tryptophan hydroxylase-1 regulates immune tolerance andinflammation.”J Exp Med.Oct 22；209(11):2127-35；Dees C等人(2011)Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis.J Exp Med.May 9；208(5):961-72.)。
TPH2已视为诸多神经学健康病症中的潜在药物靶，包含抑郁；焦虑，包含广泛性焦虑病症及社交恐惧症；呕吐病症；偏头痛；药物滥用；注意力缺陷病症(ADD)；注意力缺陷多动病症(ADHD)；双相病症；自杀行为；行为病症；精神分裂症；帕金森氏病(Parkinson'sdisease)；亨廷顿氏病(Huntigton`s disease)；孤独症；运动障碍；进食病症；2型糖尿病；疼痛；阿兹海默氏病(Alzheimer`s disease)；性功能障碍；及脑肿瘤。
已充分描述5HT作为神经递质在脑中的作用。在自血浆摄取循环L-Tryp之后，快速产生脑5HT(Hyyppa,M.T.等人(1973)“Rapid accumulation of H3-serotonin in brainsof rats receiving intraperitoneal H3-tryptophan:effects of 5,6-dihydroxytryptamineor female sex hormones”,J Neural Transm34,111-124)。在1990年代及2000年代广泛探究脑5HT的产生，其中最常用方式是静脉内(i.v.)施用吸收于脑中的14C-1-甲基-色氨酸(Diksic,M.(2001)“Labelled alpha-methyl-L-tryptophan as atracer for the study of the brain serotonergic system」,J PsychiatryNeurosci26,293-303；Diksic,M.及Young,S.N.(2001)“Study of the brainserotonergic system with labeled alpha-methyl-L-tryptophan”,J Neurochem78,1185-1200)。此方式的常见优点在于，所产生14C-1-甲基5HT并不进一步代谢且聚集于脑中。然而，代谢的此种及可能其他破坏可同样在5HT合成系统中产生简单地通过其他甲基附加引起的不期望扰动。
在周边，5HT主要由诸多器官中的TPH1产生。通常引用肠嗜铬细胞作为5HT合成的主要周边位点，其中其尤其在肠运动活动、内脏感觉及肠分泌中发挥作用(Bertrand,P.P.及Bertrand,R.L.(2010)“Serotonin release and uptake in thegastrointestinaltract”,Auton Neurosci153,47-57；Hasler,W.L.(2009)“Serotonin and the GI tract”,CurrGastroenterol Rep11,383-391)。自EC分泌的血清素最终设法离开组织进入血液中。其中，5HT由血小板主动吸收并得以储存。活化血小板吐出5HT且其随后用作血管收缩剂并帮助调控止血及凝血。Linder等人(2009)最近描述大鼠诸多器官中的5HT浓度(Linder,A.E.等人(2009)“Body distribution of infused serotonin in rats”,Clin ExpPharmacol Physiol36,599-601)。特别地，发现肺与肠具有类似5HT浓度。其他研究者已通过qPCR量测TPH1基因表现且结果表明TPH1很可能在其他器官(包含胸腺及脾脏)中具有活性(Walther,D.J.及M.Bader(2003)。”A unique central tryptophan hydroxylaseisoform.」Biochem Pharmacol 66(9):1673-1680)。另外，据信，显著升高的5HT浓度涉及某些与类癌肿瘤有关的病状(称为类癌综合征)。
活体内使用的最早报导的TPH抑制剂是对-氯苯基丙氨酸(PCA)。已证实，在经3天每天4次(qid)经腹膜腔内(i.p.)投用200mg/kg之后，PCA会降低肠(约原始值的50％)及脑(约原始值的20％)中的5HT(Weber,L.J.(1970)“p-Chlorophenylalanine depletionofgastrointestinal 5-hydroxytryptamine”,Biochem Pharmacol19,2169-2172)。PCA亦展示可用于胆管上皮癌的异种移植物模型中，其中观察到肿瘤体积明显减小(Alpini,G.等人(2008)“Serotonin metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma,which hasimplications for tumor growth”,Cancer Res68,9184-9193)。在发现周边TPH1酶(Walther,D.J.等人(2003)“Synthesis of serotonin by a second tryptophanhydroxylase isoform”,Science299,76)后，诸多指示周边5HT在疾病中的作用的研究揭示TPH1可作为药物靶。Lexicon Pharmaceuticals有限公司已合成及表征TPH1的诸多小分子抑制剂。LP533401已证实会降低小鼠中的肠5HT且并不影响脑浓度(Liu,Q.等人(2008)“Discovery and characterization of novel tryptophan hydroxylase inhibitorsthat selectively inhibit serotonin synthesis in thegastrointestinal tract”JPharmacol Exp Ther325,47-55)。已在骨质疏松症的小鼠及大鼠模型中进一步表征LP533401(Yadav,V.K.等人(2010)“Pharmacological inhibition of gut-derivedserotonin synthesis is a potential bone anabolic treatment for osteoporosis”,Nat Med16,308-312)。LX1031((S)-2-氨基-3-(4-{2-氨基-6-[(R)-2,2,2-三氟-1-(3'-甲氧基-联苯-4-基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-苯基)-丙酸，WO2007/089335)是LexiconPharmaceuticals有限公司进入临床试验的第一TPH抑制剂且类似于LP533401会降低空肠中的5HT，且在结肠中仅观察到较小减小并对脑5HT无效应。在阶段IIA研究中，LX1031(每天4次)并不影响血液5HT且对尿5HIAA具有极轻微效应(至多减小30％)(Brown,P.M.等人(2011)“The tryptophan hydroxylase inhibitor LX1031 shows clinical benefit inpatients with nonconstipating irritable bowel syndrome”,Gastroenterology141,507-516)。TPH1的另一小分子抑制剂是LX1032((S)-2-氨基-3-[4-(2-氨基-6-{(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙氧基}-嘧啶-4-基)-苯基]-丙酸乙酯，WO2008/073933)，其在临床研究中揭示用于类癌综合征。
本发明由此提供式(I)的新颖三环咪唑衍生物，其是人类TPH的非肽抑制剂，其可用于治疗与特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症相关的病症，包括(尤其)肺纤维化；肺高血压，包含肺动脉高血压；哮喘；骨质疏松症；溃疡性结肠炎；肠易激综合症；类癌综合征；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤(例如类癌肿瘤)；及发炎性疾病，包含多发性硬化症及全身性硬化症。
1)在第一实施例中，本发明是关于式(I)化合物：
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NRx-，其中Rx代表氢、-CO-(C1-4)烷基、-(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；其中星号指示附接至咪唑环的键；
R1a及R1b独立地代表氢、甲基、乙基；或R1a及R1b与其所附接的碳原子一起形成环丙基环；
R2代表芳基(尤其苯基)或杂芳基(特别地5元或6元杂芳基，尤其是吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中该芳基或杂芳基独立地未经取代，或经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C1-4)烷氧基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·(C1-3)氟烷氧基；
·卤素；
·氰基；
·-(CH2)n-NR21R22；其中n代表整数0或1；且
R21及R22独立地代表氢或(C1-4)烷基；或
R21及R22与其所附接的氮原子一起形成4元至7元饱和环，其中该环任选地含有一个环氧原子；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-CO-NH-CN；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-CO-(C1-4)烷氧基；
·苯基；
·羟基-(C1-4)烷基；
·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；
·羟基-(C2-4)烷氧基；或
·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；
R3代表芳基(尤其苯基)或杂芳基(特别地5元或6元杂芳基，尤其是吡啶基或嘧啶基)，其中该芳基或杂芳基独立地未经取代，或经单-、二-或三取代(尤其经单-或二取代)，其中取代基独立地选自：
·-NR4-SO2-Y-R5，其中
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表直接键；且R5代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；且R5代表(C1-4)烷基(尤其R4代表氢，Y代表-N(CH3)-且R5代表(C1-4)烷基)；或
R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环，其中Y代表直接键或-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基(尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基)；
·-SO2-R8，其中R8代表(C1-5)烷基，或-NR81R82，其中R81及R82独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-(CH2)m-NR9R10；其中m代表整数0或1；且
R9及R10独立地代表氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基；或
R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4元至7元环，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-4)烷氧基；
·(C1-3)氟烷基；
·(C1-3)氟烷氧基；
·卤素；
·氰基；或
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)。
式(I)化合物含有至少一个且可能多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物或立体异构体富集形式、优选地以纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
应理解，在(例如)对映异构体的背景中使用的术语“富集”在本发明的上下文中尤其意指，相应的对映异构体是以相对于相应的其他对映异构体至少70:30的比率(经适当变通后：纯度)及特别地至少90:10的比率(经适当变通后：70％/90％的纯度)存在。优选地，该术语是指相应的基本上纯的对映异构体。应理解，在(例如)诸如“基本上纯”等术语中使用的术语“基本上”在本发明的上下文中尤其意指，相应的立体异构体/组合物/化合物等中至少90重量％、尤其至少95重量％及特别地至少99重量％的量是由相应的纯立体异构体/组合物/化合物等组成。
在一些情况下，式(I)化合物可含有互变异构体形式。该等互变异构体形式涵盖于本发明范围中。
在化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类是以复数形式使用时，此亦意指单一化合物、盐、疾病或诸如此类。
若适当且方便，则对式(I)化合物的任何提及皆应理解为亦提及这样的化合物的盐(及尤其医药上可接受的盐)。
术语“医药上可接受的盐”是指保留有标的化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒理学效应的盐。该等盐包含无机或有机酸及/或碱加成盐，此端视标的化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定。对于参考文献，例如参见“Handbook of PhramaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及Luc Quéré(编辑),RSC Publishing,2012。
本发明亦包含经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物，该等化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特征有所改良。在本发明的一实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以与下文所阐述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备。
在此专利申请案中，以虚线绘制的键展示所绘制基团的附接点。举例而言，下文所绘制的基团
是2-氟-4-环丙基-苯基。
除非另有清晰阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意欲统一应用如实施例1)至32)中任一项所定义的式(I)、(II)、(III)、(IV)及(IE)的化合物及(经适当变通后)整个说明书及申请专利范围中。应充分理解，术语的定义或较佳定义独立于(及以组合)如本文所定义任一或所有其他术语的任一定义或较佳定义来定义且可代替相应的术语。
术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，较佳是氟或氯。
术语“烷基”单独或以组合使用时是指含有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，(C1-4)烷基含有1至4个碳原子。(C1-4)烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。较佳者是甲基及乙基。最佳者是甲基。
术语“烷氧基”单独或以组合使用时是指烷基-O-基团，其中烷基是指含有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有先前所给出的意义。(C1-4)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳者是甲氧基。
术语“(C1-3)氟烷基”是指如前文所定义的含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子已经氟代替的烷基。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟代替。(C1-3)氟烷基的代表性实例包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳者是(C1)氟烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。
术语“(C1-3)氟烷氧基”是指如前文所定义的含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子已经氟代替。(C1-3)氟烷氧基的代表性实例包含三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳者是(C1)氟烷氧基，例如三氟甲氧基及二氟甲氧基。
术语“环烷基”单独或以组合使用时是指含有3至7个碳原子的饱和碳环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自为整数)是指如前文所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，(C3-7)环烷基含有3至7个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。较佳者是环丙基。
术语“芳基”单独或以组合使用时意指苯基或萘基，较佳是苯基。上述芳基未经取代或如明确定义经取代。
对于代表芳基的取代基“R2”而言，术语尤其意指苯基。如用于取代基“R2”的芳基未经取代，或如明确定义经单-、二-或三取代；尤其经单-、二-或三取代。如用于取代基“R2”的这样的芳基的取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；-(CH2)n-NR21R22；其中n及R21及R22如明确定义；-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；-CO-NH-CN；-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；或苯基；或除上文所列示者外还有：羟基-(C1-4)烷基；羟基-(C2-4)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。特别地，代表苯基的基团R2的取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；羟基-(C1-4)烷基；羟基-(C2-4)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；尤其选自(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；或卤素。特定取代基独立地选自甲基、甲氧基、环丙基、三氟甲氧基、氟、氯、氰基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、2-羟基-乙氧基、2-羟基丙烷-2-基、2-甲氧基-乙氧基或2-甲氧基丙烷-2-基；尤其选自甲基、环丙基、氟或氯。如用于“R2”的这样的芳基的特定实例是2-氟-4-甲基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2,3-二氟-4-甲基-苯基、2,5-二氟-4-甲基-苯基及4-环丙基-2-氟-苯基。此外，如用于“R2”的该等芳基的其他特定实例是2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氟-4-甲氧基甲基-苯基、2-氟-4-甲氧基羰基-苯基、2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-羟基-丙烷-2-基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-苯基及2-氟-4-三氟甲氧基-苯基。
对于代表芳基的取代基“R3”而言，术语尤其意指苯基。如用于取代基“R3”的芳基未经取代，或如明确定义经单-、二-或三取代；特别地，其经单-、二-或三取代；尤其经二取代，其中一个取代基附接于关于至分子的其他部分的附接点的对位。如用于“R3”的这样的芳基的特定实例是4-氯-2-乙基-苯基、2-乙基-4-氟-苯基、4-氯-2-氰基-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基、2-氯-4-(吗啉-4-基)-苯基及2-氯-4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基。
术语“杂芳基”单独或以组合使用时意指含有1至最多4个各自独立地选自氧、氮及硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳族环。该等杂芳基的实例是5元杂芳基，例如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6元杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；及8元至10元杂芳基，例如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上述杂芳基未经取代或如明确定义经取代。
若“R2”代表“杂芳基(heteroaryl)”，则术语意指杂芳基“(heteroaryl group)”，特别地是如前文所定义的5元或6元杂芳基。在一实施例中，术语尤其是指噻吩基、噻唑基、噁二唑基及吡啶基。如用于取代基“R2”的上述杂芳基未经取代或如明确定义经取代。特定而言，上述杂芳基经单-或二取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-3)氟烷基；卤素；-NR21R22；其中R21及R22独立地代表(C1-4)烷基；-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其R26及R27中的一者代表(C1-4)烷基，且R25、R26及R27中的剩余项代表氢)；-CO-(C1-4)烷氧基；或苯基；或除上文所列示者外还有：羟基-(C1-4)烷基；羟基-(C2-4)烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；或(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。在一子实施例中，取代基尤其选自(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-3)氟烷基；或卤素。如用于取代基“R2”的杂芳基的特定实例是3-氟-噻吩-2-基、4-(二甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基、5-(二甲基-氨基甲酰基)-3-氟-噻吩-2-基、4-(甲氧基-羰基)-噻吩-2-基、4-(氰基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、2,4-二甲基-噻唑-5-基、2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-异丙基-4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-2-三氟甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-噻唑-5-基、4-(甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基、4-(乙氧基-羰基)-噻唑-2-基、2-(3-乙基脲基))-噻唑-4-基、2-苯基-噻唑-5-基、3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-3-甲基-吡啶-2-基、3-氟-5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基、5-环丙基-3-氟-吡啶-2-基。
若“R3”代表“杂芳基(heteroaryl)”，则术语意指杂芳基“(heteroaryl group)”，特别地是如前文所定义的5元或6元杂芳基(尤其含有一或两个氮原子的6元杂芳基)。在一实施例中，术语尤其是指吡啶基或嘧啶基，尤其是在3位附接至分子的其他部分的吡啶基或在5位附接至分子的其他部分的嘧啶基。如用于取代基“R3”的上述杂芳基未经取代或如明确定义经单-、二-或三取代；特别地经单-、二-或三取代；尤其经二取代，其中一个取代基附接于关于至分子的其他部分的附接点的对位。如用于取代基“R3”的杂芳基的特定实例是2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-氰基-吡啶-3-基、2-氯-6-环丙基-吡啶-3-基、2-乙基-6-环丙基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-噁唑-2-基-吡啶-3-基、2-氯-6-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-4-乙基-嘧啶-5-基、2-氯-6-(甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、6-(环丙基-氨基甲酰基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(异丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基(2-chloro-6-(methylsulfonamido)-pyridin-3-yl)、2-氯-6-(N-甲基-甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-吡啶-3-基、4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)-嘧啶-5-基。此外，如用于取代基“R3”的杂芳基的其他特定实例是2-氯-6-(二甲基氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-羟基乙基)-甲基氨基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-甲氧基乙基)-甲基氨基]吡啶-3-基、2-氯-6-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2,2,2-三氟乙基)-甲基氨基]吡啶-3-基、6-(环丙基-氨基甲酰基)-2-环丙基-吡啶-3-基及2-环丙基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基。
术语“氰基”是指基团-CN。
如用于基团R2的取代基的基团“-(CH2)n-NR21R22”的一实例是二甲基氨基。
如用于基团R2的取代基的基团“-CO-NR23R24”的实例是甲基-氨基甲酰基及二甲基-氨基甲酰基。
如用于基团R2的取代基的基团“-NR25-CO-NR26R27”的一实例是3-乙基脲基。
如分别用于基团R3的取代基(如用于取代基R3a)的基团“-(CH2)m-NR9R10(其中R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4-、5-或6元环，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代)”的实例尤其是如下这样的基团：其中R9及R10与其所附接的氮一起形成4-、5-或6元环，其中该环任选地含有氧环原子或基团-NR11-，其中R11代表(C1-4)烷基；或其中该环任选地经一或两个氟取代基取代。这样的基团“-(CH2)m-NR9R10”的实例是吗啉-4-基、(吗啉-4-基)-甲基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基及1-甲基-哌嗪-4-基。
应理解，在如分别用于基团R3的取代基(如用于取代基R3a)的基团“-NR4-SO2-Y-R5(其中R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环)”中，通过R4及R5形成的环片段是碳环且并不含有其他杂原子(除作为环的一部分的-N-SO2-Y-片段外)。此经适当变通后同样适用于基团“-NR43-SO2-R53”及“-NR44-SO2-NRY4-R54”。基团“-NR4-SO2-Y-R5”的实例是甲基亚磺酰氨基、N-甲基-甲基亚磺酰氨基及1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基以及(N,N-二甲基氨磺酰基)-氨基及5-甲基-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑啶-2-基。
如分别用于基团R3的取代基(如用于取代基R3a)的基团“-CO-NR6R7”的实例是甲基-氨基甲酰基、二甲基-氨基甲酰基、乙基-(甲基)-氨基甲酰基、环丙基-氨基甲酰基、环丙基-(甲基)-氨基甲酰基、异丙基-(甲基)-氨基甲酰基。
如分别用于基团R3的取代基(如用于取代基R3a)的基团“-SO2-R8”的实例是甲基磺酰基、氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基及N,N-二甲基氨磺酰基。
如用于基团R2的取代基的“羟基-(C1-4)烷基”的实例是羟甲基及2-羟基丙烷-2-基。
如用于基团R2的取代基的“(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基”的实例是甲氧基甲基及2-甲氧基丙烷-2-基。
如用于基团R2的取代基的“羟基-(C2-4)烷氧基”的一实例是2-羟基-乙氧基。
如用于基团R2的取代基的“(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基”的一实例是2-甲氧基-乙氧基。
如用于基团R2的取代基的“-CO-(C1-4)烷氧基”的一实例是甲氧基-羰基。
每当使用词语“介于---之间”阐述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包含在该范围中。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包含在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。
本发明的其他实施例呈现于下文中。
2)本发明的第二方面是关于实施例1)的式(I)化合物，其中携载取代基R2的碳原子的绝对构型是如式(IE)中所绘示：
3)另一实施例是关于实施例1)或2)的化合物，其中R1a及R1b皆代表氢。
4)另一实施例是关于如实施例1)至3)中任一项的化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NRx-，其中Rx代表氢、-CO-CH3、-(CH2)-环丙基、环丙基或-CO-O-叔丁基；其中星号指示附接至咪唑环的键。
5)另一实施例是关于如实施例1)至3)中任一项的化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或-S-(尤其-CH2-CH2-或-S-)。
6)另一实施例是关于如实施例1)至3)中任一项的化合物，其中X代表-CH2-或-CH2-CH2-(尤其-CH2-CH2-)。
7)另一实施例是关于如实施例1)至3)中任一项的化合物，其中X代表–S-。
8)另一实施例是关于如实施例1)至7)中任一项的化合物，其中R2代表苯基或5元或6元杂芳基(特别地吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中该苯基或杂芳基独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C1-4)烷氧基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·(C1-3)氟烷氧基；
·卤素；
·氰基；
·-NR21R22；其中
R21及R22独立地代表氢或(C1-4)烷基；或
R21及R22与其所附接的氮原子一起形成4元至7元饱和环，其中该环任选地含有一个环氧原子；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-CO-(C1-4)烷氧基；
·苯基；
·羟基-(C1-4)烷基；
·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；
·羟基-(C2-4)烷氧基；或
·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。
9)另一实施例是关于如实施例1)至7)中任一项的化合物，其中R2代表苯基或5元或6元杂芳基(特别地吡啶基、噻唑基、噻吩基或噁二唑基)，其中该苯基或杂芳基独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·氰基；
·-NR21R22；其中R21及R22独立地代表(C1-4)烷基；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-CO-(C1-4)烷氧基；
·苯基。
10)另一实施例是关于如实施例1)至7)中任一项的化合物，其中R2代表苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基或噁二唑基，其中该基团独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·氰基；
·-NR21R22；其中R21及R22独立地代表(C1-4)烷基；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-CO-(C1-4)烷氧基；或
·苯基。
11)另一实施例是关于如实施例1)至7)中任一项的化合物，其中
R2代表苯基，其中该苯基经单-、二-或三取代，其中该等取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·氰基；
·羟基-(C1-4)烷基；
·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；
·羟基-(C2-4)烷氧基；或
·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基。
或R2代表5元或6元杂芳基(特别地吡啶基、噻唑基、噻吩基或噁二唑基)，其中该杂芳基经单-或二取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·-NR21R22；其中R21及R22独立地代表(C1-4)烷基；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其R26及R27中的一者代表(C1-4)烷基，且R25、R26及R27中的剩余项代表氢)；
·-CO-(C1-4)烷氧基；或
·苯基。
12)另一实施例是关于如实施例1)至7)中任一项的化合物，其中
R2代表苯基，其中该苯基经单-、二-或三取代，其中该等取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；或
·卤素；
或R2代表5元或6元杂芳基(特别地吡啶基、噻唑基或噻吩基，尤其是吡啶基或噻唑基)，其中该杂芳基经单-或二取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；或
·卤素。
13)另一实施例是关于如实施例1)至7)中任一项的化合物，其中
·R2代表2-氟-4-甲基-苯基、4-氯-2-氟-苯基、2,3-二氟-4-甲基-苯基、2,5-二氟-4-甲基-苯基或4-环丙基-2-氟-苯基；或
·或R2代表3-氟-噻吩-2-基、4-(二甲基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基、5-(二甲基-氨基甲酰基)-3-氟-噻吩-2-基、4-(甲氧基-羰基)-噻吩-2-基、4-(氰基-氨基甲酰基)-噻吩-2-基、4-甲基-噻唑-5-基、2-甲基-噻唑-5-基、2,4-二甲基-噻唑-5-基、2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基、2-异丙基-4-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-2-三氟甲基-噻唑-5-基、2-二甲基氨基-噻唑-5-基、4-(甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基、4-(乙氧基-羰基)-噻唑-2-基、2-(3-乙基脲基))-噻唑-4-基、2-苯基-噻唑-5-基、3-苯基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、5-氟-3-甲基-吡啶-2-基、3-氟-5-甲基-吡啶-2-基、5-氯-3-氟-吡啶-2-基或5-环丙基-3-氟-吡啶-2-基；
·或R2代表2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-4-氰基-苯基、2-氟-4-甲氧基甲基-苯基、2-氟-4-甲氧基羰基-苯基、2-氟-4-(2-羟基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基、2-氟-4-(2-羟基-丙烷-2-基)-苯基、2-氟-4-(2-甲氧基-丙烷-2-基)-苯基及2-氟-4-三氟甲氧基-苯基。
14)另一实施例是关于如实施例1)至13)中任一项的化合物，其中R3代表苯基或吡啶基或嘧啶基，其中该苯基或吡啶基或嘧啶基独立地经单-、二-或三取代(尤其经单-或二取代)，其中取代基独立地选自：
·-NR4-SO2-Y-R5，其中
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表直接键；且R5代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；且R5代表(C1-4)烷基(尤其R4代表氢，Y代表-N(CH3)-且R5代表(C1-4)烷基)；或
R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环，其中Y代表直接键或-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
·-SO2-R8，其中R8代表(C1-5)烷基，或-NR81R82，其中R81及R82独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-(CH2)m-NR9R10；其中
m代表整数0或1；且
R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4元至7元环，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·氰基；或
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)。
15)另一实施例是关于如实施例1)至13)中任一项的化合物，其中R3代表苯基或5元或6元杂芳基(尤其吡啶基或嘧啶基)，其中该芳基或杂芳基独立地经单-、二-或三取代(尤其经单-或二取代)，其中取代基独立地选自：
·-NR4-SO2-Y-R5，其中
R4代表氢或甲基；Y代表直接键；且R5代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
R4代表氢；Y代表-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；且R5代表(C1-4)烷基(尤其R4代表氢，Y代表-N(CH3)-且R5代表(C1-4)烷基)；或
R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环，其中Y代表直接键或-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
·-SO2-R8，其中R8代表甲基或二甲基氨基；
·-(CH2)m-NR9R10；其中
m代表整数0或1；且
R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4-、5-或6元环，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-4)烷氧基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·氰基；或
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)。
16)另一实施例是关于如实施例1)至13)中任一项的化合物，其中
·R3代表4-氯-2-乙基-苯基、2-乙基-4-氟-苯基、4-氯-2-氰基-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基、2-氯-4-(吗啉-4-基)-苯基或2-氯-4-(吗啉-4-基-甲基)-苯基；
·或R3代表2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-氰基-吡啶-3-基、2-氯-6-环丙基-吡啶-3-基、2-乙基-6-环丙基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-噁唑-2-基-吡啶-3-基、2-氯-6-(3,3-二氟-氮杂环丁-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-4-乙基-嘧啶-5-基、2-氯-6-(甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、6-(环丙基-氨基甲酰基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(异丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-吡啶-3-基或4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)-嘧啶-5-基；
·或R3代表2-氯-6-(二甲基氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-羟基乙基)-甲基氨基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2-甲氧基乙基)-甲基氨基]吡啶-3-基、2-氯-6-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-3-基、2-氯-6-[(2,2,2-三氟乙基)-甲基氨基]吡啶-3-基、6-(环丙基-氨基甲酰基)-2-环丙基-吡啶-3-基或2-环丙基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基。
17)另一实施例是关于如实施例1)至13)中任一项的化合物，其中R3代表以下片段：
其中
Z1及Z2独立地代表CH或N；
R3a代表：
·-NR4-SO2-Y-R5，其中
R4代表氢或(C1-3)烷基(尤其氢或甲基)；Y代表直接键；且R5代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；且R5代表(C1-4)烷基(尤其R4代表氢，Y代表-N(CH3)-且R5代表(C1-4)烷基)；或
R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环，其中Y代表直接键或-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基或1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
·-SO2-R8，其中R8代表(C1-5)烷基，或-NR81R82，其中R81及R82独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-(CH2)m-NR9R10；其中m代表整数0或1；且R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4元至7元环(尤其6元环)，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·氢；
·卤素；
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)；
·氰基；且
R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；卤素(尤其氯)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)[特别地R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；或卤素(尤其氯)]。
18)另一实施例是关于如实施例7)至17)中任一项的化合物，其中Z1及Z2皆代表CH；或Z1及Z2皆代表N；或Z1代表N且Z2代表CH。
19)另一实施例是关于如实施例7)至17)中任一项的化合物，其中Z1及Z2皆代表CH。
20)另一实施例是关于如实施例7)至17)中任一项的化合物，其中Z1及Z2皆代表N；或Z1代表N且Z2代表CH。
21)另一实施例是关于如实施例7)至17)中任一项的化合物，其中Z1代表N且Z2代表CH。
22)另一实施例是关于如实施例7)至17)中任一项的化合物，其中Z1及Z2皆代表N。
23)另一实施例是关于如实施例17)至22)中任一项的化合物，其中R3a代表：
·-NR41-SO2-R51，其中R41代表氢或(C1-3)烷基(尤其氢或甲基)；且R51代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
·-NR42-SO2-NRY2-R52，其中R42代表氢；RY2代表(C1-3)烷基；且R52代表(C1-4)烷基(尤其RY2代表甲基且R52代表(C1-4)烷基)；或
·-NR43-SO2-R53，其中R43及R53与其所附接的氮及-SO2-基团一起形成5-、6-或7元环(尤其该环是1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-NR44-SO2-NRY4-R54，其中R44及R54与其所附接的氮及-SO2-NRY4-基团一起形成5-、6-或7元环，且RY4代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
·-(CH2)m-NR9R10；其中m代表整数0或1(尤其m代表0)；且R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4元至7元环(尤其4元或6元环)，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·氢；
·卤素；
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)；
·氰基；且
R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；卤素(尤其氯)；(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)[特别地R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)，或卤素(尤其氯)]。
24)另一实施例是关于如实施例17)至22)中任一项的化合物，其中R3a代表：
·-NR41-SO2-R51，其中R41代表氢或(C1-3)烷基(尤其氢或甲基)；且R51代表(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基(尤其甲基或环丙基)；或
·-NR42-SO2-NRY2-R52，其中R42代表氢；RY2代表(C1-3)烷基；且R52代表(C1-4)烷基(尤其RY2代表甲基且R52代表(C1-4)烷基)；或
·-NR43-SO2-R53，其中R43及R53与其所附接的氮及-SO2-基团一起形成5-、6-或7元环(尤其该环是1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-NR44-SO2-NRY4-R54，其中R44及R54与其所附接的氮及-SO2-NRY4-基团一起形成5-、6-或7元环，且RY4代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
·-(CH2)m-NR9R10；其中m代表整数0或1(尤其m代表0)；且R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4、5-、6-或7元环(尤其4元或6元环)，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·(C3-6)环烷基；
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)；且
R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)或卤素(尤其氯)。
25)另一实施例是关于如实施例17)至22)中任一项的化合物，其中R3a代表：
·-NR41-SO2-R51，其中R41代表氢；且R51代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；或
·-NR43-SO2-R53，其中R43及R53与其所附接的氮及-SO2-基团一起形成5元环(尤其该环是1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基(尤其R6及R7中的一者代表氢，且R6及R7中的另一者代表甲基或环丙基)；且
R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)或卤素(尤其氯)。
26)另一实施例是关于如实施例1)至13)中任一项的化合物，其中
·R3代表2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基；或
·R3代表2-氯-6-(甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、6-(环丙基-氨基甲酰基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(异丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)-嘧啶-5-基或2-乙基-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-吡啶-3-基。
27)因此，本发明是关于如实施例1)的式(I)化合物，或在考虑其相应的依附性之后是关于进一步受如实施例2)至26)中任一项的特性限制的这样的化合物；其医药上可接受的盐；及这样的化合物作为医药尤其在治疗特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症中的用途。因此，尤其地下列与式(I)化合物相关的实施例是可能的且意欲并藉此以个别化形式来具体揭示：
1、2+1、3+1、3+2+1、5+1、5+2+1、5+3+1、5+3+2+1、6+1、6+2+1、6+3+1、6+3+2+1、8+1、8+2+1、8+3+1、8+3+2+1、8+5+1、8+5+2+1、8+5+3+1、8+5+3+2+1、8+6+1、8+6+2+1、8+6+3+1、8+6+3+2+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+3+2+1、11+5+1、11+5+2+1、11+5+3+1、11+5+3+2+1、11+6+1、11+6+2+1、11+6+3+1、11+6+3+2+1、12+1、12+2+1、12+3+1、12+3+2+1、12+5+1、12+5+2+1、12+5+3+1、12+5+3+2+1、12+6+1、12+6+2+1、12+6+3+1、12+6+3+2+1、13+1、13+2+1、13+3+1、13+3+2+1、13+5+1、13+5+2+1、13+5+3+1、13+5+3+2+1、13+6+1、13+6+2+1、13+6+3+1、13+6+3+2+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+3+2+1、16+5+1、16+5+2+1、16+5+3+1、16+5+3+2+1、16+6+1、16+6+2+1、16+6+3+1、16+6+3+2+1、16+13+1、16+13+2+1、16+13+3+1、16+13+3+2+1、16+13+5+1、16+13+5+2+1、16+13+5+3+1、16+13+5+3+2+1、16+13+6+1、16+13+6+2+1、16+13+6+3+1、16+13+6+3+2+1、17+1、17+2+1、17+3+1、17+3+2+1、17+5+1、17+5+2+1、17+5+3+1、17+5+3+2+1、17+6+1、17+6+2+1、17+6+3+1、17+6+3+2+1、17+8+1、17+8+2+1、17+8+3+1、17+8+3+2+1、17+8+5+1、17+8+5+2+1、17+8+5+3+1、17+8+5+3+2+1、17+8+6+1、17+8+6+2+1、17+8+6+3+1、17+8+6+3+2+1、17+11+1、17+11+2+1、17+11+3+1、17+11+3+2+1、17+11+5+1、17+11+5+2+1、17+11+5+3+1、17+11+5+3+2+1、17+11+6+1、17+11+6+2+1、17+11+6+3+1、17+11+6+3+2+1、17+12+1、17+12+2+1、17+12+3+1、17+12+3+2+1、17+12+5+1、17+12+5+2+1、17+12+5+3+1、17+12+5+3+2+1、17+12+6+1、17+12+6+2+1、17+12+6+3+1、17+12+6+3+2+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+3+1、18+17+3+2+1、18+17+5+1、18+17+5+2+1、18+17+5+3+1、18+17+5+3+2+1、18+17+6+1、18+17+6+2+1、18+17+6+3+1、18+17+6+3+2+1、18+17+8+1、18+17+8+2+1、18+17+8+3+1、18+17+8+3+2+1、18+17+8+5+1、18+17+8+5+2+1、18+17+8+5+3+1、18+17+8+5+3+2+1、18+17+8+6+1、18+17+8+6+2+1、18+17+8+6+3+1、18+17+8+6+3+2+1、18+17+11+1、18+17+11+2+1、18+17+11+3+1、18+17+11+3+2+1、18+17+11+5+1、18+17+11+5+2+1、18+17+11+5+3+1、18+17+11+5+3+2+1、18+17+11+6+1、18+17+11+6+2+1、18+17+11+6+3+1、18+17+11+6+3+2+1、18+17+12+1、18+17+12+2+1、18+17+12+3+1、18+17+12+3+2+1、18+17+12+5+1、18+17+12+5+2+1、18+17+12+5+3+1、18+17+12+5+3+2+1、18+17+12+6+1、18+17+12+6+2+1、18+17+12+6+3+1、18+17+12+6+3+2+1、21+17+1、21+17+2+1、21+17+3+1、21+17+3+2+1、21+17+5+1、21+17+5+2+1、21+17+5+3+1、21+17+5+3+2+1、21+17+6+1、21+17+6+2+1、21+17+6+3+1、21+17+6+3+2+1、21+17+8+1、21+17+8+2+1、21+17+8+3+1、21+17+8+3+2+1、21+17+8+5+1、21+17+8+5+2+1、21+17+8+5+3+1、21+17+8+5+3+2+1、21+17+8+6+1、21+17+8+6+2+1、21+17+8+6+3+1、21+17+8+6+3+2+1、21+17+11+1、21+17+11+2+1、21+17+11+3+1、21+17+11+3+2+1、21+17+11+5+1、21+17+11+5+2+1、21+17+11+5+3+1、21+17+11+5+3+2+1、21+17+11+6+1、21+17+11+6+2+1、21+17+11+6+3+1、21+17+11+6+3+2+1、21+17+12+1、21+17+12+2+1、21+17+12+3+1、21+17+12+3+2+1、21+17+12+5+1、21+17+12+5+2+1、21+17+12+5+3+1、21+17+12+5+3+2+1、21+17+12+6+1、21+17+12+6+2+1、21+17+12+6+3+1、21+17+12+6+3+2+1、24+17+1、24+17+2+1、24+17+3+1、24+17+3+2+1、24+17+5+1、24+17+5+2+1、24+17+5+3+1、24+17+5+3+2+1、24+17+6+1、24+17+6+2+1、24+17+6+3+1、24+17+6+3+2+1、24+17+8+1、24+17+8+2+1、24+17+8+3+1、24+17+8+3+2+1、24+17+8+5+1、24+17+8+5+2+1、24+17+8+5+3+1、24+17+8+5+3+2+1、24+17+8+6+1、24+17+8+6+2+1、24+17+8+6+3+1、24+17+8+6+3+2+1、24+17+11+1、24+17+11+2+1、24+17+11+3+1、24+17+11+3+2+1、24+17+11+5+1、24+17+11+5+2+1、24+17+11+5+3+1、24+17+11+5+3+2+1、24+17+11+6+1、24+17+11+6+2+1、24+17+11+6+3+1、24+17+11+6+3+2+1、24+17+12+1、24+17+12+2+1、24+17+12+3+1、24+17+12+3+2+1、24+17+12+5+1、24+17+12+5+2+1、24+17+12+5+3+1、24+17+12+5+3+2+1、24+17+12+6+1、24+17+12+6+2+1、24+17+12+6+3+1、24+17+12+6+3+2+1、24+18+17+1、24+18+17+2+1、24+18+17+3+1、24+18+17+3+2+1、24+18+17+5+1、24+18+17+5+2+1、24+18+17+5+3+1、24+18+17+5+3+2+1、24+18+17+6+1、24+18+17+6+2+1、24+18+17+6+3+1、24+18+17+6+3+2+1、24+18+17+8+1、24+18+17+8+2+1、24+18+17+8+3+1、24+18+17+8+3+2+1、24+18+17+8+5+1、24+18+17+8+5+2+1、24+18+17+8+5+3+1、24+18+17+8+5+3+2+1、24+18+17+8+6+1、24+18+17+8+6+2+1、24+18+17+8+6+3+1、24+18+17+8+6+3+2+1、24+18+17+11+1、24+18+17+11+2+1、24+18+17+11+3+1、24+18+17+11+3+2+1、24+18+17+11+5+1、24+18+17+11+5+2+1、24+18+17+11+5+3+1、24+18+17+11+5+3+2+1、24+18+17+11+6+1、24+18+17+11+6+2+1、24+18+17+11+6+3+1、24+18+17+11+6+3+2+1、24+18+17+12+1、24+18+17+12+2+1、24+18+17+12+3+1、24+18+17+12+3+2+1、24+18+17+12+5+1、24+18+17+12+5+2+1、24+18+17+12+5+3+1、24+18+17+12+5+3+2+1、24+18+17+12+6+1、24+18+17+12+6+2+1、24+18+17+12+6+3+1、24+18+17+12+6+3+2+1、24+21+17+1、24+21+17+2+1、24+21+17+3+1、24+21+17+3+2+1、24+21+17+5+1、24+21+17+5+2+1、24+21+17+5+3+1、24+21+17+5+3+2+1、24+21+17+6+1、24+21+17+6+2+1、24+21+17+6+3+1、24+21+17+6+3+2+1、24+21+17+8+1、24+21+17+8+2+1、24+21+17+8+3+1、24+21+17+8+3+2+1、24+21+17+8+5+1、24+21+17+8+5+2+1、24+21+17+8+5+3+1、24+21+17+8+5+3+2+1、24+21+17+8+6+1、24+21+17+8+6+2+1、24+21+17+8+6+3+1、24+21+17+8+6+3+2+1、24+21+17+11+1、24+21+17+11+2+1、24+21+17+11+3+1、24+21+17+11+3+2+1、24+21+17+11+5+1、24+21+17+11+5+2+1、24+21+17+11+5+3+1、24+21+17+11+5+3+2+1、24+21+17+11+6+1、24+21+17+11+6+2+1、24+21+17+11+6+3+1、24+21+17+11+6+3+2+1、24+21+17+12+1、24+21+17+12+2+1、24+21+17+12+3+1、24+21+17+12+3+2+1、24+21+17+12+5+1、24+21+17+12+5+2+1、24+21+17+12+5+3+1、24+21+17+12+5+3+2+1、24+21+17+12+6+1、24+21+17+12+6+2+1、24+21+17+12+6+3+1、24+21+17+12+6+3+2+1、24+22、25+17+1、25+17+2+1、25+17+3+1、25+17+3+2+1、25+17+5+1、25+17+5+2+1、25+17+5+3+1、25+17+5+3+2+1、25+17+6+1、25+17+6+2+1、25+17+6+3+1、25+17+6+3+2+1、25+17+8+1、25+17+8+2+1、25+17+8+3+1、25+17+8+3+2+1、25+17+8+5+1、25+17+8+5+2+1、25+17+8+5+3+1、25+17+8+5+3+2+1、25+17+8+6+1、25+17+8+6+2+1、25+17+8+6+3+1、25+17+8+6+3+2+1、25+17+11+1、25+17+11+2+1、25+17+11+3+1、25+17+11+3+2+1、25+17+11+5+1、25+17+11+5+2+1、25+17+11+5+3+1、25+17+11+5+3+2+1、25+17+11+6+1、25+17+11+6+2+1、25+17+11+6+3+1、25+17+11+6+3+2+1、25+17+12+1、25+17+12+2+1、25+17+12+3+1、25+17+12+3+2+1、25+17+12+5+1、25+17+12+5+2+1、25+17+12+5+3+1、25+17+12+5+3+2+1、25+17+12+6+1、25+17+12+6+2+1、25+17+12+6+3+1、25+17+12+6+3+2+1、25+18+17+1、25+18+17+2+1、25+18+17+3+1、25+18+17+3+2+1、25+18+17+5+1、25+18+17+5+2+1、25+18+17+5+3+1、25+18+17+5+3+2+1、25+18+17+6+1、25+18+17+6+2+1、25+18+17+6+3+1、25+18+17+6+3+2+1、25+18+17+8+1、25+18+17+8+2+1、25+18+17+8+3+1、25+18+17+8+3+2+1、25+18+17+8+5+1、25+18+17+8+5+2+1、25+18+17+8+5+3+1、25+18+17+8+5+3+2+1、25+18+17+8+6+1、25+18+17+8+6+2+1、25+18+17+8+6+3+1、25+18+17+8+6+3+2+1、25+18+17+11+1、25+18+17+11+2+1、25+18+17+11+3+1、25+18+17+11+3+2+1、25+18+17+11+5+1、25+18+17+11+5+2+1、25+18+17+11+5+3+1、25+18+17+11+5+3+2+1、25+18+17+11+6+1、25+18+17+11+6+2+1、25+18+17+11+6+3+1、25+18+17+11+6+3+2+1、25+18+17+12+1、25+18+17+12+2+1、25+18+17+12+3+1、25+18+17+12+3+2+1、25+18+17+12+5+1、25+18+17+12+5+2+1、25+18+17+12+5+3+1、25+18+17+12+5+3+2+1、25+18+17+12+6+1、25+18+17+12+6+2+1、25+18+17+12+6+3+1、25+18+17+12+6+3+2+1、25+21+17+1、25+21+17+2+1、25+21+17+3+1、25+21+17+3+2+1、25+21+17+5+1、25+21+17+5+2+1、25+21+17+5+3+1、25+21+17+5+3+2+1、25+21+17+6+1、25+21+17+6+2+1、25+21+17+6+3+1、25+21+17+6+3+2+1、25+21+17+8+1、25+21+17+8+2+1、25+21+17+8+3+1、25+21+17+8+3+2+1、25+21+17+8+5+1、25+21+17+8+5+2+1、25+21+17+8+5+3+1、25+21+17+8+5+3+2+1、25+21+17+8+6+1、25+21+17+8+6+2+1、25+21+17+8+6+3+1、25+21+17+8+6+3+2+1、25+21+17+11+1、25+21+17+11+2+1、25+21+17+11+3+1、25+21+17+11+3+2+1、25+21+17+11+5+1、25+21+17+11+5+2+1、25+21+17+11+5+3+1、25+21+17+11+5+3+2+1、25+21+17+11+6+1、25+21+17+11+6+2+1、25+21+17+11+6+3+1、25+21+17+11+6+3+2+1、25+21+17+12+1、25+21+17+12+2+1、25+21+17+12+3+1、25+21+17+12+3+2+1、25+21+17+12+5+1、25+21+17+12+5+2+1、25+21+17+12+5+3+1、25+21+17+12+5+3+2+1、25+21+17+12+6+1、25+21+17+12+6+2+1、25+21+17+12+6+3+1、25+21+17+12+6+3+2+1、25+22、26+1、26+2+1、26+3+1、26+3+2+1、26+5+1、26+5+2+1、26+5+3+1、26+5+3+2+1、26+6+1、26+6+2+1、26+6+3+1、26+6+3+2+1、26+13+1、26+13+2+1、26+13+3+1、26+13+3+2+1、26+13+5+1、26+13+5+2+1、26+13+5+3+1、26+13+5+3+2+1、26+13+6+1、26+13+6+2+1、26+13+6+3+1、26+13+6+3+2+1。
在上述列表中，数字是指在上文中提供的实施例的编号，而“+”是指来自另一实施例的依附性。不同个别化实施例由逗号分开。换言的，举例而言，“26+13+1”是指依附于实施例13)且依附于实施例1)的实施例26)，亦即实施例“26+13+1”对应于进一步受实施例13)及26)的特征限制的实施例1)的化合物。
28)在第三方面中，本发明是关于实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(II)化合物：
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NRx-，其中Rx代表氢、-CO-CH3、--CH2-环丙基、环丙基或-CO-O-叔丁基；其中星号指示附接至咪唑环的键；
Z2代表N或CH；
R2代表苯基，其中该苯基经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·羟基-(C1-4)烷基；
·(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；
·羟基-(C2-4)烷氧基；
·(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；
·-CO-(C1-4)烷氧基；或
·氰基；
或R2代表5元或6元杂芳基(特别地吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中该杂芳基经单-或二取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-4)烷基；
·(C3-6)环烷基；
·(C1-3)氟烷基；
·卤素；
·-NR21R22；其中R21及R22独立地代表(C1-4)烷基；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基(尤其R26及R27中的一者代表(C1-4)烷基，且R25、R26及R27中的剩余项代表氢)；
·-CO-(C1-4)烷氧基；或
·苯基；
R3a代表：
·-NR41-SO2-R51，其中R41代表氢或(C1-3)烷基；且R51代表(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基(尤其甲基或环丙基)；或
·-NR42-SO2-NRY2-R52，其中R42代表氢；RY2代表(C1-3)烷基；且R52代表(C1-4)烷基(尤其RY2代表甲基且R52代表(C1-4)烷基)；或
·-NR43-SO2-R53，其中R43及R53与其所附接的氮及-SO2-基团一起形成5元环(尤其该环是1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-NR44-SO2-NRY4-R54，其中R44及R54与其所附接的氮及-SO2-NRY4-基团一起形成5元环，且RY4代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基[尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表(C1-4)烷基(尤其甲基)或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)]；
·-SO2-R8，其中R8代表(C1-5)烷基，或-NR81R82，其中R81及R82独立地代表(C1-4)烷基；
·-NR9R10；其中R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4-、5-、6-或7元环(尤其4元或6元环)，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·(C3-6)环烷基；
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)；且
R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；卤素(尤其氯)；或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；[特别地R3b代表(C1-4)烷基(尤其甲基或乙基)；或卤素(尤其氟或氯)]；
其中在上文实施例2)、5)至7)、12)、13)、21)、22)、25)及26)中所揭示的特性经适当变通后亦欲适用于如实施例28)的式(II)化合物；其中尤其下列实施例因此是可能的且意欲并藉此以个别化形式来具体揭示：
28、2+28、5+2+28、5+28、6+2+28、6+28、12+2+28、12+5+2+28、12+5+28、12+6+2+28、12+6+28、12+28、13+2+28、13+5+2+28、13+5+28、13+6+2+28、13+6+28、13+28、21+2+28、21+5+2+28、21+5+28、21+6+2+28、21+6+28、21+28、25+2+28、25+5+2+28、25+5+28、25+6+2+28、25+6+28、25+21+2+28、25+21+5+2+28、25+21+5+28、25+21+6+2+28、25+21+6+28、25+21+28、25+28、26+2+28、26+5+2+28、26+5+28、26+6+2+28、26+6+28、26+21+2+28、26+21+5+2+28、26+21+5+28、26+21+6+2+28、26+21+6+28、26+21+28、26+28。
在上述列表中，数字是指在上文中提供的实施例的编号，而“+”是指来自另一实施例的依附性。不同个别化实施例由逗号分开。换言的，举例而言，“13+5+28”是指依附于实施例13)且依附于实施例5)的实施例28)，亦即实施例“13+5+28”对应于进一步受实施例5)及13)的特征限制的实施例1)的化合物(其亦是实施例28)的式(II)化合物)。
29)在第四方面中，本发明是关于实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(III)化合物：
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NRx-，其中Rx代表氢、-CO-CH3、-CH2-环丙基、环丙基或-CO-O-叔丁基；其中星号指示附接至咪唑环的键；
Z2代表N或CH；
R2代表苯基，其中该苯基经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
·甲基；
·环丙基；
·三氟甲基；
·卤素；
·甲氧基；
·三氟甲氧基；
·氰基；
·甲氧基甲基；
·甲氧基羰基；
·2-羟基-乙氧基；
·2-羟基丙烷-2-基；
·2-甲氧基-乙氧基；或
·2-甲氧基丙烷-2-基；
或R2代表5元或6元杂芳基(特别地吡啶基、噻唑基、噻吩基、噁二唑基)，其中该杂芳基经单-或二取代，其中取代基独立地选自：
·(C1-3)烷基；
·环丙基；
·三氟甲基；
·卤素；
·二甲基氨基；
·-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢、甲基或环丙基；
·-NR25-CO-NR26R27，其中R26及R27中的一者代表甲基，且R25、R26及R27中的剩余项代表氢；或
·苯基；
R3a代表：
·-NR41-SO2-R51，其中R41代表氢或甲基；且R51代表甲基或环丙基；或
·-NR42-SO2-NRY2-R52，其中R42代表氢；RY2代表(C1-3)烷基；且R52代表(C1-3)烷基(尤其RY2代表甲基，且R52代表甲基)；或
·-NR43-SO2-R53，其中R43及R53与其所附接的氮及-SO2-基团一起形成5-、6-或7元环(尤其该环是1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)；
·-NR44-SO2-NRY4-R54，其中R44及R54与其所附接的氮及-SO2-NRY4-基团一起形成5-、6-或7元环，且RY4代表(C1-3)烷基(尤其该环是5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)；
·-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基(尤其R6及R7中的一者代表氢或甲基，且R6及R7中的另一者代表甲基或环丙基)；
·-SO2-R8，其中R8代表甲基或二甲基氨基；
·-NR9R10；其中R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4-、5-、6-或7元环(尤其4元或6元环)，其中R11代表(C1-3)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代(特别地该环是吗啉-4-基、3,3-二氟-氮杂环丁-1-基或1-甲基-哌嗪-4-基)；
·环丙基；
·5元杂芳基(特别地噁唑基，尤其是噁唑-2-基)；且
R3b代表(C1-3)烷基(尤其乙基)；卤素(尤其氯)；或环丙基；[特别地R3b代表(C1-4)烷基(尤其乙基)；或卤素(尤其氯)]；
其中在上文实施例2)、5)至7)、13)、21)及26)中所揭示的特性经适当变通后亦欲适用于如实施例29)的式(III)化合物；其中尤其下列实施例因此是可能的且意欲并藉此以个别化形式来具体揭示：
29、2+29、5+2+29、5+29、6+2+29、6+29、13+2+29、13+5+2+29、13+5+29、13+6+2+29、13+6+29、13+29、21+2+29、21+5+2+29、21+5+29、21+6+2+29、21+6+29、21+29、26+2+29、26+5+2+29、26+5+29、26+6+2+29、26+6+29、26+21+2+29、26+21+5+2+29、26+21+5+29、26+21+6+2+29、26+21+6+29、26+21+29、26+29。
在上述列表中，数字是指在上文中提供的实施例的编号，而“+”是指来自另一实施例的依附性。不同个别化实施例由逗号分开。换言之，举例而言，“13+5+29”是指依附于实施例13)且依附于实施例5)的实施例29)，亦即实施例“13+5+29”对应于进一步受实施例5)及13)的特征限制的实施例1)的化合物(其亦是实施例29)的式(III)化合物)。
30)实施例1)的式(I)化合物的实例是选自由以下组成的群：
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢-咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-乙酮；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
(S)-6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
(S)-N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢-咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基-N-甲基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢-咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-乙基-N-甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-异丙基-N-甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
3-氯-4-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈；
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲腈；
2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-异丙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-环丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-乙基-5-(2-氧代-2-(1-(2-苯基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-氧代-2-(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-环丙基-5-(2-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基-吡啶酰胺；
5-(2-(2-((2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基(methylsulfonamido))吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺；
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯；
N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基-吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基-吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-环丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
(S)-6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-环丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二-吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
(R)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]氮杂-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并-[1,2-a]氮杂-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酮；
6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-环丙基-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
(S)-N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)-N',N'-二甲基-磺酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基-6-乙基吡啶酰胺；
N-环丙基-5-(2-(5-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(5-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-环丙基-5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(5-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N-甲基吡啶酰胺；
5-(2-(7-乙酰基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-环丙基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(4-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-乙基脲；
2-(2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酰基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(氰基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(7-乙酰基-1-(5-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(4-环丙基-2-氟苯基)-2-(2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
6-氯-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲腈；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-(2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酮；
1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(环丙基-甲基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(环丙基甲基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈；
5-(2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺；
5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)乙酮；
2-(4-氯-2-乙基苯氧基)-1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；
3-氯-4-(2-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；
6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；及
N-(6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺。
31)除实施例30)的化合物外，实施例1)的式(I)化合物的其他实例是选自由以下组成的群：
N-(6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-羰基)环丙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-环丙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,6-二环丙基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
6-氯-5-((1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-羰基)环丙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
4-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
(R)-4-(2-(2-((2-氯-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；及
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺。
32)本发明的另一方面是关于制备式(I)化合物的工艺，如下文在反应图2中所概述。特定方面是关于式(IV)的新颖化合物：
其中所述式(IV)化合物优选地具有式(IE)/实施例2)中所绘示的绝对构型；且其中
R2是如实施例1)、8)至13)或28)或29)中任一项针对式(I)化合物所定义[尤其R2是如实施例12)中所定义]；且
X是如实施例1)、3)至7)或27)或29)中任一项所定义[尤其X是如实施例5)中所定义]。
该等化合物是分别适于制备式(I)化合物、式(II)及/或(III)的化合物的新颖中间体。该制备工艺包括使用结构2的酸衍生物{其中R1a及R1b是如实施例1)、3)或28)或29)中任一项针对式(I)化合物所定义[尤其R1a及R1b是如实施例3)中所定义]；且R3是如实施例1)、14)至26)或28)或29中任一项针对式(I)化合物所定义)[尤其R3是如实施例25)中所定义]}对式(IV)化合物实施酰化；且其中使用(例如)相应的酸衍生物的相应酰氯或活性酯或原位活化方法实现该酰化。
如实施例1)至31)中任一项的式(I)及(II)的化合物及其医药上可接受的盐可用作医药，例如呈用于经肠(例如尤其是口服)或非经肠给药(包含局部施加或吸入)的医药组合物形式。
医药组合物的制造可以本领域技术人员将熟习的方式(例如参见Remington，TheScience and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])通过将所阐述式(I)化合物或其医药上可接受的盐(任选地与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒的惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(视需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂施用形式来实现。
本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用医药活性量的如实施例1)至31)中任一项的式(I)化合物。本发明由此亦是关于减小有需要的个体中的周边血清素的含量的方法，其包括向该个体施用医药活性量的如实施例1)至31)中任一项的式(I)化合物。
在本发明的一较佳实施例中，如实施例1)至31)中任一项的此一式(I)化合物的施用量介于1mg/天与1000mg/天之间，尤其介于5mg/天与500mg/天之间，更尤其介于10mg/天与400mg/天之间。
为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则该等化合物同样适于制备用来预防或治疗该等疾病的医药。
每当使用词语“介于之间”阐述数值范围时，应理解所指示范围的端点明确地包含在该范围中。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包含在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的特定情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，本文所用的术语“室温”是指25℃的温度。
式(I)化合物可用于预防或治疗特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症。
术语“特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的疾病或病症”是指特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的神经学或周边疾病或病症，其中该色氨酸-血清素代谢的速率限制步骤是通过TPH催化的L-Tryp的羟基化且其中需要TPH酶抑制剂。
特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的该等疾病或病症的实例较佳是如下周边疾病或病症：其中该色氨酸-血清素代谢的速率限制步骤是通过TPH1催化的L-Tryp的羟基化且需要TPH1抑制剂。特定实例是肺病，包含间质性肺病(例如肺纤维化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺栓塞、肺高血压(包含肺动脉高血压)、辐射肺炎(包含产生或引起肺高血压者)、哮喘及成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；骨质疏松症；胃肠道病症，包含发炎性肠病、感染后肠易激综合症、腹部疾病、特发性便秘及肠易激综合症；溃疡性结肠炎；类癌综合征；黏液瘤瓣膜病；血栓形成；睡眠病症；疼痛；1型及2型糖尿病；免疫病症；肝病(包含(病毒诱导的)肝炎、纤维化、移植、再生)；急性及慢性高血压；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤(例如类癌肿瘤)；蛛网膜下出血；腹型偏头痛；CREST综合征(钙质沉着、雷诺现象、食管功能障碍、指端硬化、毛细管扩张)；吉尔伯特氏综合征；恶心；血清素综合征；功能性肛门直肠病症；功能性腹胀；及发炎性疾病，包含多发性硬化症及全身性硬化症。特别地，实例是肺纤维化；肺高血压，包含肺动脉高血压；哮喘；骨质疏松症；溃疡性结肠炎；肠易激综合症；类癌综合征；癌症，包含乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤(例如类癌肿瘤)；及发炎性疾病，包含多发性硬化症及全身性硬化症。
特征在于改变的色氨酸-血清素代谢速率的该等疾病或病症的其他实例是神经学健康病症，其中该色氨酸-血清素代谢的速率限制步骤是通过TPH2催化的L-Tryp的羟基化且其中需要TPH2抑制剂。特定实例是抑郁；焦虑，包含广泛性焦虑病症及社交恐惧症；呕吐病症；偏头痛；药物滥用；注意力缺陷病症(ADD)；注意力缺陷多动病症(ADHD)；双相病症；自杀行为；行为病症；精神分裂症；帕金森氏病；亨廷顿氏病；孤独症；运动障碍；进食病症；2型糖尿病；疼痛；阿兹海默氏病；性功能障碍；及脑肿瘤。
式(I)化合物的制备
一般制备途径
可通过公知文献方法、通过下文所给出方法、通过实验部分中给出的方法或通过类似方法来制备本发明化合物。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该等条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。在一些情形下，可(例如)通过操作取代基以得到新最终产物来进一步改质最终产物。该等操作可包含但不限于本领域技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化及水解反应。在一些情形下，实施下列反应图及/或反应步骤的顺序可有所变化以促进反应或避免不期望反应产物。在下文所概述反应的一般序列中，一般性基团X、R1a、R1b、R2及R3是如针对式(I)所定义。在一些情况下，一般性基团X、R2及R3可能与图解说明于下文反应图中的装配不兼容，且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所公知(例如参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene、P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假设该等保护基团视需要处于适当位置。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成其医药上可接受的盐。
可通过使结构1的胺与结构2的酸进行偶合来制备式(I)化合物。结构2、3及4或其前体的中间体化合物市面有售或是根据本领域技术人员已知的程序或类似于下文实验部分中所阐述的方法制得。
可利用结构2的酸衍生物(例如)使用相应酰氯或活性酯在碱(例如TEA或DIPEA)存在下于DCM中或使用原位活化方法(例如使用公知酰胺偶合试剂(例如COMU、TBTU、HATU、EDC、DCC或PyBOP)及碱(例如DIPEA或TEA)在溶剂(例如DCM、MeCN或DMF)中)来对结构1的化合物实施酰化以产生式(I)化合物，如反应图2中所绘示。
反应图2：式(I)化合物的合成
另一选择为，亦可在使用结构2的适当酸衍生物对结构1的适当前体胺实施酰胺偶合后的后续步骤中引入期望残基R2及/或R3。
若在式(I)化合物中X代表-CH2-NRX-，则结构5的该化合物可以两步骤程序自结构6的化合物(反应图3)制得。
反应图3：结构5的化合物的合成
因此，使用业内已知的条件(例如存于DCM中的TFA或存于二噁烷中的HCl)对溶于诸如DCM或诸如此类等溶剂中的结构6的化合物实施去保护以得到结构7的化合物或其相应盐。然后可使结构6的化合物与类型RX-LG的试剂(其中LG代表离去基团，例如Cl、Br、I、OMs、OTf或诸如此类)以本领域技术人员公知的烷基化反应进行反应。另一选择为，亦可使结构7的化合物以还原胺化反应在标准条件下(例如使用类型RX1RX2C＝O的醛或酮(或使用其前体，例如缩醛)，在诸如MeOH、EtOH等溶剂中，且使用还原剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或诸如此类)，在室温下)进行反应。在此情形下，获得结构5的化合物(其中RX对应于RX1RX2CH)。可自结构7的化合物根据本领域技术人员已知的程序来制备式(I)化合物(其中X代表-CH2-NRX-，其中RX代表RX3CO)。在典型反应程序中，使溶于诸如DCM、THF或水等溶剂中的结构7的化合物与活化羧酸衍生物(例如酰氯，RX3COCl)及碱(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)在0℃至室温下进行反应。
结构1的化合物的制备
反应图4：皮克特－施彭格勒反应(Pictet-Spengler reaction)
可通过使结构4的胺与结构3的醛在酸性或碱性条件下(皮克特－施彭格勒反应，反应图4)于溶剂(例如THF、甲苯或诸如此类)中进行反应来制备结构1的化合物。
反应图5：结构1的化合物的合成
另一选择为，可通过使用反应图5中所绘示的三步骤程序来制备结构1的化合物。在典型反应程序中，使结构4的化合物(溶于诸如DCM、THF或水等溶剂中)与结构10的活化酸衍生物(LG代表离去基团)及碱(例如NaOH、K2CO3、TEA或DIPEA)在0℃至室温下根据业内公知程序进行反应。随后，使用POCl3、COCl2、ZnCl2或诸如此类在DCM、甲苯或诸如此类中对结构11的酰胺实施环化以产生结构12的亚胺，可使用还原剂(例如NaBH4、NaBH(OAc)3、NaBH3CN或氢)在适宜催化剂存在下还原该亚胺。在手性催化剂存在下的条件(例如氢化或转移氢化)可使得对映特异性地将结构12的化合物还原成结构1的适当对映异构体富集化合物。
结构2的化合物的制备
可经由使用卤素-乙酸酯衍生物对相应醇实施烷基化反应且随后在酸性或碱性条件下将酯水解成酸来制备结构2的酸。另一选择为，可通过以下方式来制备结构2的化合物：在光延反应条件(Mitsunobu reaction condition)下使用羟基乙酸衍生物在偶氮二甲酸二乙酯及诸如此类存在下于溶剂(例如甲苯、DCM、THF及诸如此类)中对相应醇实施烷基化且随后在酸性或碱性条件下将酯水解成酸。
结构3的化合物的制备
可通过氧化相应醇衍生物或通过还原相应羧酸或其衍生物(例如酯、腈及诸如此类)来制备结构3的醛。亦可自相应卤素-前体经由卤素-金属交换(例如nBuli及诸如此类)且随后使用DMF及诸如此类实施甲酰化来制备结构3的醛。
结构4的化合物的制备
结构4的胺或其前体市面有售或可根据本领域技术人员已知的程序或类似于下文实验部分中所阐述的方法制得。
在式(I)化合物是以对映异构体的混合物形式获得时，该等对映异构体可使用本领域技术人员所已知的方法分离：例如通过形成并分离非对映异构体盐或通过在手性固定相上实施HPLC(例如Regis Whelk-O1(R,R)(10μm)管柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10μm)管柱或DaicelChiralPak IA(10μm)或AD-H(5μm)管柱)。手性HPLC的典型条件是洗脱剂A(EtOH，在诸如三乙胺、二乙胺等胺存在或不存在下)及洗脱剂B(己烷)的等梯度混合物、以0.8mL/min至150mL/min的流速。
实验部分：
缩写(此处及上文说明中所用)：
aq.水性
Bu 丁基(例如在nBuLi＝正丁基锂中)
CC 硅胶上管柱层析
conc. 浓缩
DCC 1,3-二环己基碳化二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N-乙基二异丙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EA 乙酸乙酯
E.coli. 大肠杆菌(Escherichia coli)
Eq 当量
Et 乙基
EtOH 乙醇
FC 急骤层析
h 小时
HATU 六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲
鎓甲铵
HOBt 水合1-羟基苯并三唑
LAH 氢化锂铝
LC 液相层析
M 摩尔浓度[mol L-1]
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MS 质谱
min. 分钟
N 当量浓度
org. 有机
Pd/C 碳载钯
Ph 苯基
PTSA 对甲苯磺酸
rt 室温
Sat. 饱和
TBME 叔丁基甲基醚
TBTU 四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
tBu 叔丁基(tert-butyl)＝叔丁基(tertiary butyl)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMSCl 三甲基硅烷基氯
Tris 叁(羟甲基)氨基甲烷
tR 滞留时间
I.化学
下列实例阐释本发明的生物活性化合物的制备，但决不限制其范围。若未另外明确指示，则所有化合物皆以外消旋形式制得。
概述：所有温度皆是以摄氏度(℃)来陈述。除非另外指示，否则反应皆是在室温及氮气氛下发生且在配备磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中运行。
所用表征方法：
使用下列洗脱条件获得LC-MS及GC-MS滞留时间：
A)LC-MS(A)：
Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm管柱，恒温于40℃。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.08 1.07 1.57 1.67 1.70
溶剂A(％) 95 95 5 5 95 95
溶剂B(％) 5 5 95 95 5 5
B)LC-MS(B)：
Waters Atlantis T3,5μm,4.6×30mm管柱，恒温于40℃。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为4.5mL/min且洗脱混合物部分自开始洗脱随时间t而变化的特性汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.08 1.07 1.57 1.67 1.70
溶剂A(％) 95 95 5 5 95 95
溶剂B(％) 5 5 95 95 5 5
C)GC-MS：
Zebron ZB-5MS,15m×0.25mm ID,0.25μm膜，2.0mL/min。载气是氦且使用CH4作为试剂气体进行化学离子化。温度梯度：0至4.0min 60-300℃及4.0min至5.0min 300℃等温线。
D)所用非手性制备型方法：
使用下文中所阐述的条件通过制备型LC-MS实施纯化。
I)制备型LC-MS：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱剂流速为75mL/min。使用如下表中所展示的存于溶剂A中的溶剂B的适当梯度进行洗脱(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
E)所用手性制备型LC-MS方法：
使用手性管柱层析且使用下文所阐述的条件来分离所选对映异构体。
手性制备型LC-MS(I)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝庚烷；溶剂B＝存于EtOH中的0.1％二乙胺。洗脱剂流速为16mL/min。使用10％的溶剂A及90％的溶剂B进行洗脱。
手性制备型LC-MS(II)：
使用ChiralPack AS-H(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝庚烷；溶剂B＝存于EtOH中的0.1％二乙胺。洗脱剂流速为16mL/min。使用80％的溶剂A及20％的溶剂B进行洗脱。
手性制备型LC-MS(III)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝庚烷；溶剂B＝存于EtOH中的0.1％二乙胺。洗脱剂流速为19mL/min。使用10％的溶剂A及90％的溶剂B进行洗脱。
手性制备型LC-MS(IV)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝庚烷；溶剂B＝存于EtOH/DCM(50:50)中的0.1％二乙胺。洗脱剂流速为20mL/min。使用10％的溶剂A及90％的溶剂B进行洗脱。
手性制备型LC-MS(V)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝DCM；溶剂B＝存于EtOH中的0.1％二乙胺。洗脱剂流速为16mL/min。使用90％的溶剂A及10％的溶剂B进行洗脱。
手性制备型LC-MS(VI)：
使用ChiralPack IA(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝DCM/EtOH(1:1)。洗脱剂流速为23mL/min。使用70％的溶剂A及30％的溶剂B进行洗脱。
手性制备型LC-MS(VII)：
使用ChiralPack IC(5μm，20×250mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝存于EtOH/DCM(50:50)中的0.1％二乙胺。洗脱剂流速为19mL/min。使用40％的溶剂A及60％的溶剂B进行洗脱。
结构1的化合物的制备
方法A
类似于下列程序自相应胺及醛来制备结构1的所有中间体：
1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶
将存于甲苯(5ml)中的2-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙胺(100mg)、4-氯-2-氟苯甲醛(96mg)及TFA(10μl)的溶液在80℃下搅拌15h。使用1N NaOH及EA稀释混合物，分离各层且使用EA萃取水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，2g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：存于MeOH中的7NNH3，梯度(以B％表示)：0至1，流速：6ml/min)纯化粗制物以提供178mg黄色固体形式的1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶。LC-MS(A)tR＝0.41min；[M+H]+:305.88。
式(I)化合物的制备
方法B
若未另外明确陈述，类似于下列程序自相应胺及酸来制备所有式(I)化合物：
实例1.1.1：6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
向存于DMF(1mL)中的2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(TFA盐)(25mg)的溶液中添加TBTU(23mg)。将混合物搅拌30min。添加1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶(21mg)及DIPEA(46μl)且将混合物搅拌2h。通过制备型LC-MS纯化粗制物以提供26mg橙色油状物。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:545.62。
结构7的化合物的制备
方法C
实例5.2.4：2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮
在0℃下，向存于DCM(15ml)中的-2-(2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1,3,4,6,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸叔丁基酯(168mg)的溶液中添加TFA(1.5ml)且将反应液在室温下搅拌4h。使用NaHCO3饱和水溶液稀释混合物，分离各层且使用DCM萃取水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：存于MeOH中的7N NH3，梯度(以B％表示)：1至3，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供112mg无色固体。LC-MS(A)tR＝0.68min；[M+H]+:566.09。
结构5的化合物的制备
方法D
实例5.2.5：1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙烷-1-酮
在0℃下，向存于DCM(2ml)中的2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮(25mg)的溶液中添加乙酸酐(10μl)及DIPEA(13μl)且将反应液在室温下搅拌15h。使用NaHCO3饱和水溶液稀释混合物，分离各层且使用DCM萃取水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LC-MS纯化粗制物以提供19mg无色固体。LC-MS(A)tR＝0.73min；[M+H]+:608.15。
方法E
实例5.2.7：2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(环丙基甲基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮
在室温下，向存于DCM(2ml)中的2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙烷-1-酮(25mg)及环丙烷甲醛(3.5μl)的溶液中添加乙酸(3μl)及三乙酰氧基硼氢化钠(34mg)且将反应液在室温下搅拌20h。使用1N NaOH水溶液稀释混合物且在真空中蒸发溶剂。通过制备型LC-MS纯化粗制物以提供14mg无色固体。LC-MS(A)tR＝0.78min；[M+H]+:620.12。
自适当酸衍生物及胺开始遵循方法B来合成下列实例。LC-MS数据列示于表1中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。
表1：
a)自结构1的相应对映异构体纯胺制得，其是通过使用手性制备型LC-MS(I)手性分离相应外消旋混合物进行分离；b)通过使用手性制备型LC-MS(VI)手性分离相应外消旋混合物(实例1.1.3)进行分离；c)自结构1的相应对映异构体纯胺制得，其是通过使用制备型LC-MS(IV)手性分离相应外消旋混合物进行分离；d)自结构1的相应对映异构体纯胺制得，其是通过使用制备型LC-MS(III)手性分离相应外消旋混合物进行分离；e)自结构1的相应对映异构体纯胺制得，其是通过使用制备型LC-MS(V)手性分离相应外消旋混合物进行分离；f)自结构1的相应对映异构体纯胺制得，其是通过使用制备型LC-MS(II)手性分离相应外消旋混合物进行分离；g)自结构1的相应对映异构体纯胺制得，其是通过使用制备型LC-MS(VII)手性分离相应外消旋混合物进行分离；
结构3的醛的合成
醛1：4-氯-2-氟苯甲醛
(4-氯-2-氟苯基)甲醇
在0℃下，向存于THF(15mL)中的4-氯-2-氟苯甲酸(300mg)的溶液中添加LiAlH4(130mg)。将悬浮液在0℃下搅拌16h。使用EA及酒石酸钾钠水溶液稀释反应混合物并在室温下搅拌1h。分离各层且使用水进一步洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：存于MeOH中的3N氨，梯度(以B％表示)：0至5，流速：6.0mL/min)纯化粗制物以提供224mg无色油状物。LC-MS：(A)tR＝0.68min；[M+H]+：不可见。
4-氯-2-氟苯甲醛
向存于MeCN(20mL)中的(4-氯-2-氟苯基)甲醇(222mg)的溶液中添加MnO2(480mg)。将混合物搅拌24h。通过硅藻土过滤混合物，通过MgSO4干燥有机层并在真空中蒸发。粗制醛未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.76min；[M+H]+：不可见。
醛2：5-环丙基-3-氟吡啶-2-甲醛
自(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:166.25。
醛3：N,N-二乙基-4-氟-5-甲酰基噻吩-2-甲酰胺
2-(3-氟噻吩-2-基)-1,3-二噁烷
向存于二噁烷(80mL)中的3-氟噻吩-2-甲醛(7.3g)的溶液中添加1,3-丙二醇(36.5mL)、分子筛4A(20g)及PTSA(3.84g)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并在真空中蒸发。使用Na2CO3饱和水溶液及EA稀释残余物，分离各层且使用EA萃取水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(FlashMaster，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：20，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供6.95g黄色油状物。GC-MS:tR＝2.20min；[M+H]+:190.20。
5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟噻吩-2-甲酸
在-78℃下，向存于THF(13mL)中的2-(3-氟噻吩-2-基)-1,3-二噁烷(500mg)的溶液中添加存于戊烷中的1.7M tBuLi(2.34mL)。将混合物在-40℃下搅拌1h。在氮下，经由注射器将溶液添加至新鲜碎干冰中。将反应混合物在-40℃下搅拌1h并在室温下搅拌过夜。使用EA及2N HCl水溶液稀释混合物以维持酸性pH。分离各层且使用EA洗涤水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LC-MS(I)纯化粗制物以提供352mg白色固体。LC-MS(A)：tR＝0.66min；[M+H]+：不可见。
5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺
向存于DMF(2mL)中的5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟噻吩-2-甲酸(100mg)的溶液中添加TBTU(145mg)。将混合物在室温下搅拌30min。添加二甲胺(1.1ml,2M，存于THF中)及DIPEA(0.2ml)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加TBTU(870mg)且将反应混合物在室温下搅拌3h。使用EA及水稀释混合物，分离各层且使用EA洗涤水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：5至20，流速：10mL/min)纯化粗制物以提供77mg无色油状物。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:260.05。
4-氟-5-甲酰基-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺
在0℃下，向存于THF(2ml)中的5-(1,3-二噁烷-2-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺(75mg)的溶液中添加1N HCl水溶液(0.78ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用NaHCO3饱和水溶液及EA稀释混合物，分离各层且使用EA洗涤水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(374mg无水固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:202.19。
醛4：2-甲酰基噻唑-4-甲酸乙酯
2,2-二乙氧基乙硫酰胺
向存于EtOH(455ml)中的二乙氧基乙腈(10.8ml)的溶液中添加硫化铵(330ml)。将反应混合物在50℃下搅拌4h。使用水及EA稀释混合物，分离各层且使用EA洗涤水相。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制化合物(11.01g灰棕色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(B)tR＝0.53min；[M+H]+：不可见。
2-(二乙氧基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯
向存于EtOH(90mL)中的2,2-二乙氧基乙硫酰胺(9g)的溶液中添加分子筛(22g)及溴丙酮酸乙酯(6.8mL)。将反应混合物在回流下搅拌6.5h。在真空中蒸发混合物且使用EA稀释残余物。过滤分子筛并使用EA洗涤。使用NaHCO3洗涤有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制化合物(14.3g褐色油状物)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(B)：tR＝0.82min；[M+H]+:260.12。
2-甲酰基噻唑-4-甲酸乙酯
向存于丙酮(70mL)中的2-(二乙氧基甲基)噻唑-4-甲酸乙酯(1g)的溶液中添加1MHCl水溶液(9.2mL)。将反应混合物在回流下搅拌4h。在真空中蒸发混合物，使用EA及NaHCO3饱和水溶液稀释残余物。分离各层，使用EA洗涤水层且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制化合物(715mg黄色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.63min；[M+H]+：不可见。
醛5：3-氟-5-甲基吡啶-2-甲醛
自(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:140.06。
醛6：4-环丙基-2-氟苯甲醛
4-溴-2-氟苯甲酸甲酯
将存于MeOH(200mL)中的4-溴-2-氟苯甲酰氯(15mL)的溶液在室温下搅拌18h。在真空中蒸发反应混合物。使用DCM及NaHCO3饱和水溶液稀释残余物。分离各层，使用DCM萃取水层，通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(25g白色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.84min；[M+H]+：不可见。
4-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯
向存于THF(500mL)中的4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(25g)的溶液中添加环丙基三氟硼酸钾(15.9g)、碳酸铯(105g)及水(50mL)。将溶液在氩下脱气且最后添加(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯钯(II)二氯甲烷加合物(8.8g)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜。使用水及TBME稀释混合物，分离各层。使用TBME萃取水层且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，350g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至20，流速：100mL/min)纯化粗制物以提供19.2g黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:195.45。
4-环丙基-2-氟苯甲醛
自4-环丙基-2-氟苯甲酸甲酯根据针对醛1所阐述的还原/氧化程序来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+：不可见。
醛7：3-氟噻吩-2-甲醛
自3-氟-2-噻吩甲酸根据针对醛1所阐述的还原/氧化程序来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+：不可见。
醛8：2-乙基-4-甲基噻唑-5-甲醛
自(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:156.11。
醛9：2-甲基噻唑-5-甲醛
自(2-甲基噻唑-5-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+H]+:128.34。
醛10：2,5-二氟-4-甲基苯甲醛
在-78℃下，向存于THF(3ml)中的1-溴-2,5-二氟-4-甲基苯(500mg)的溶液中添加存于己烷中的1.6M nBuLi(1.ml)。将混合物在-78℃下搅拌15min。逐滴添加DMF(0.205ml)且将反应混合物搅拌10min。使用NH4Cl饱和水溶液及TBME稀释混合物，分离各层且使用TBME萃取水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至3，流速：20mL/min)纯化粗制物以提供50mg黄色油状物。LC-MS(A)：tR＝0.79min；[M+H]+：不可见。
醛11：5-氟-3-甲基吡啶-2-甲醛
自(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:140.37。
醛12：4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醛
自(4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A)：tR＝0.77min；[M+H]+：不可见。
醛13：2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲醛
2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯
向存于MeOH(10mL)中的2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸(500mg)的溶液中添加存于二乙醚中的2M(三甲基硅烷基)重氮甲烷(4.1mL)。将反应混合物在室温下搅拌5h。在真空中蒸发混合物。粗制化合物(393mg黄色油状物)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:200.21。
2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲醛
自2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯根据针对醛1所阐述的还原/氧化程序来制备此醛。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+：170.23。
醛14：1-乙基-3-(2-甲酰基噻唑-4-基)脲
4-(3-乙基脲基)噻唑-2-甲酸乙酯
向存于DMF(28mL)中的2-氨基-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯(1g)的溶液中添加异氰酸乙酯(1.24g)及DIPEA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发反应混合物，使用水及DCM稀释，分离各层并使用DCM洗涤水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，25g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：MeOH，梯度(以B％表示)：0至5，流速：35mL/min)纯化粗制物以提供1.4g黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:244.83。
1-乙基-3-(4-甲酰基噻唑-2-基)脲
向存于THF(800mL)中的4-(3-乙基脲基)噻唑-2-甲酸乙酯(1.4g)的溶液中添加LAH(368mg)。将反应混合物在0℃下搅拌1h30。添加水，随后添加20％NaOH水溶液且最后添加水。将混合物在室温下搅拌30min并通过硅藻土过滤。在真空中蒸发溶液。通过CC(BüchiSepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：2至15，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供248mg黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:200.11。
醛15：5-氯-3-氟吡啶-2-甲醛
5-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯
自5-氯-3-氟吡啶甲酸根据针对醛13所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:190.19。
(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇
在0℃下，向存于THF(25mL)中的5-氯-3-氟吡啶甲酸甲酯(1.05g)的溶液中添加存于THF中的2M硼氢化锂(5.6mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。使用NaHCO3饱和水溶液及EA稀释混合物，分离各层且使用EA洗涤水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：MeOH，梯度(以B％表示)：0至5，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供2.70g黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+H]+:161.95。
5-氯-3-氟吡啶-2-甲醛
自(5-氯-3-氟吡啶-2-基)甲醇根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此醛。LC-MS(A)：tR＝0.59min；[M+H]+：不可见。
醛16：5-甲酰基噻吩-3-甲酸甲酯
5-(1,3-二氧环戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯
在-78℃及氮下，向存于二乙醚(200mL)中的2-(4-溴噻吩-2-基)-1,3-二氧环戊烷(5g)的溶液中添加存于己烷中的1.6M nBuLi(16mL)。将混合物在-78℃下搅拌15min。逐滴添加氯甲酸甲酯(16.6ml)且将反应混合物在-78℃及氮下搅拌1h。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释混合物，分离各层且使用EA萃取水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至5，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供2.89g无色油状物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:214.85。
5-甲酰基噻吩-3-甲酸甲酯
在0℃下，向存于THF(20ml)中的5-(1,3-二氧环戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯(1g)的溶液中添加1N HCl水溶液(12.7ml)。将反应混合物在室温下搅拌4h。使用1N NaOH及EA稀释混合物，分离各层且使用EA洗涤水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(732mg无色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.66min；[M+H]+：不可见。
醛17：2-(二甲基氨基)噻唑-5-甲醛
向存于DMF(20ml)中的2-溴噻唑-5-甲醛(2g)的溶液中添加存于THF中的2M Me2NH(6.8ml)及K2CO3(4.3g)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。在过滤之后，使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释混合物，分离各层且使用EA萃取水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至10，流速：20mL/min)纯化粗制物以提供1.42g微黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:157.22。
醛18：2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲醛
4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
将存于MeOH(10ml)中的3-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.0g)、原甲酸三甲酯(4.0ml)及PTSA(9mg)的溶液在回流下搅拌3h。在真空中蒸发溶剂。将粗制物溶于DCM中并使用NaCl饱和水溶液洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(1.26g微黄色油状物)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.82min；[M+H]+：不可见。
2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇
在-78℃下，向4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(400mg)的溶液中添加存于Et2O中的3M甲基溴化镁(730mL)且将混合物在室温下搅拌4h。使用罗谢尔盐(rochellesalt)、EA及水稀释反应混合物。分离各层且使用EA萃取水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：5至15，流速：10ml/min)纯化粗制物以提供330mg微黄色油状物。LC-MS(A)：tR＝0.71min；[M+H]+：不可见。
2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯甲醛
在0℃下，向存于THF(15ml)中的2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇(330mg)的溶液中添加2N HCl水溶液(2.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空中蒸发溶剂且将粗制物溶于DCM中。使用NaCl饱和水溶液洗涤溶液，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制物(250mg黄色油状物)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)tR＝0.66min；[M+H]+：不可见。
醛19：2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醛
1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯
在0℃下，向存于THF(10ml)中的2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇(330mg)的溶液中添加NaH(76mg)。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加碘甲烷(0.185ml)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释混合物。分离各层且使用EA洗涤水相。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至12，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供254mg无色固体。LC-MS(A)：tR＝0.85min；[M+H]+：不可见。
2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯甲醛
自1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯根据针对醛18所阐述的程序(3.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A)：tR＝0.80min；[M+H]+：不可见。
醛20：2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醛
(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)甲醇
自2-(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)丙烷-2-醇根据针对醛1所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A)：tR＝0.62min；[M+H]+：不可见。
1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)苯
自(4-(二甲氧基甲基)-3-氟苯基)甲醇根据针对醛19所阐述的程序(1.步骤)使用DMF代替THF作为溶剂来制备此化合物。LC-MS(A)：tR＝0.78min；[M+H]+：不可见。
2-氟-4-(甲氧基甲基)苯甲醛
自1-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)苯根据针对醛18所阐述的程序(3.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A)tR＝0.71min；[M+H]+：不可见
醛21：2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
将存于DMF(5mL)中的2-氟-4-羟基苯甲醛(200mg)、K2CO3(592mg)及1-溴-2-甲氧基乙烷的溶液在60℃下搅拌2h。。使用DCM及水在室温下稀释反应混合物。分离各层且使用DCM萃取水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制褐色油状物(330mg)未经纯化即用于下一步骤中LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:199.15。
结构4的胺的合成
胺1：2-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)乙胺
(E)-2-(2-硝基乙烯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪
将存于硝基甲烷(22ml)中的6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛(2.5g)及乙酸铵(760mg)的溶液在100℃下搅拌1h。在真空中蒸发反应混合物。使用NaCl饱和水溶液及EA稀释残余物，分离各层且使用EA萃取水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.49min；[M+H]+:196.25。
2-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-2-基)乙胺
在室温下，将TMSCl(15.1ml)添加至硼氢化锂溶液(2M，存于THF中，30ml)中。在30min之后，在室温下，逐滴添加存于THF(115ml)中的(E)-2-(2-硝基乙烯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(2.92g)的溶液且将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下添加甲醇(15ml)，且将混合物在室温下搅拌4h。在真空中蒸发反应混合物且通过CC(BüchiSepacore,50g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：存于MeOH中的7N氨，梯度(以B％表示)：0至10，流速：30ml/min)纯化粗制物以提供1.35g橙色油状物。LC-MS:(A)tR＝0.14min；[M+H]+:168.01。
胺2：2-(2-氨基乙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁基酯
5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-叔丁基酯2-乙基酯
将存于DCM(50ml)中的5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯二盐酸盐(1g)、二碳酸二-叔丁基酯(1.63g)及DIPEA(1.92ml)的溶液在室温下搅拌20min。使用水及NaCl饱和水溶液洗涤反应混合物。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:296.39。
2-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁基酯
自5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-2,7(8H)-二甲酸7-叔丁基酯2-乙基酯根据针对醛1所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.47min；[M+H]+:254.32。
2-甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁基酯
自2-(羟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁基酯根据针对醛1所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:252.31。
2-(2-氨基乙基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁基酯
自2-甲酰基-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁基酯根据针对胺1所阐述的程序来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.41min；[M+H]+:267.11。
结构2的酸的合成
酸1：2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
在0℃下，向存于DCM(100ml)中的2-氯-6-碘-3-吡啶醇(5g)的溶液中添加DIPEA(5ml)及氯甲基甲基醚(1.7ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。使用1M KHSO4水溶液洗涤混合物。分离各层，使用DCM洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至2，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供5.52g无色油状物。LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:299.99。
4-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)吗啉
向存于DMSO(100mL)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.95g)的溶液中添加吗啉(8.57mL)、碘化铜(3.71g)、L-脯胺酸(4.04g)及碳酸钾(6.19g)。将混合物在80℃下搅拌1h。使用NaCl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：2至5，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供4.14g无色油状物。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:258.90。
2-氯-6-吗啉基吡啶-3-醇二盐酸盐
向存于EA(18mL)及MeOH(6mL)中的4-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)苯基-2-基)吗啉(1080mg)的溶液中添加存于二噁烷中的4M HCl溶液(2.2mL)且将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发混合物且粗制物(1.3g)未经纯化即用于下一步骤中LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:215.15。
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
在0℃下，向存于DMF(15ml)中的2-氯-6-吗啉基吡啶-3-醇二盐酸盐(1.3g)的溶液中逐份添加NaH(493mg)。在30min之后，添加溴乙酸叔丁基酯(0.94ml)且将混合物在80℃下搅拌6h。使用EA及NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层且使用NaCl饱和水溶液洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至5，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供1.43g黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.91min；[M+H]+:328.97。
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
在0℃下，向存于DCM(25ml)中的2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(1.43g)的溶液中添加TFA(5.4ml)且将反应液在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发混合物。使用Et2O洗涤粗产物。粗产物(978mg白色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:273.04。
酸2：2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-氯-6-碘-3-吡啶醇根据针对酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此酯。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:369.66。
2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
向存于DMF(150mL)中的2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(7.07g)的溶液中添加甲烷磺酰胺(1.80g)、碘化铜(550mg)、(反式)-N,N’-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.90mL)及碳酸钾(5.3g)。将反应混合物在100℃下搅拌1h45。使用EA及NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，100g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：2至25，流速：40mL/min)纯化粗制物以提供3.01g白色固体。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:337.04。
2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.53min；[M+H]+:281.06。
酸3：2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇根据针对酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此酯。LC-MS(A):tR＝0.95min；[M+H]+:312.15。
2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:256.01。
酸4：2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸
在氮及-78℃下，向存于甲苯(80mL)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(5.85g)的溶液中添加存于己烷中的1.6M nBuLi(16mL)。将混合物在-78℃下搅拌30min。将反应混合物倾倒至CO2(固体)中。在添加之后，添加1M NaOH水溶液(30ml)且使用Et2O萃取水层。分离各层，在0℃下使用2N HCl水溶液酸化水相直至pH 1为止并使用DCM洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(3.73g灰棕色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:217.98。
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶酰胺
在0℃下，向存于THF(80ml)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸(3.6g)的溶液中添加三乙胺(6ml)及氯甲酸甲酯(3ml)。将混合物在0℃下搅拌30min。添加存于水中的25％氢氧化铵(20ml)且将反应混合物在室温下搅拌10min。使用EA及水稀释反应混合物。分离各层，使用NaCl饱和水溶液洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：DCM，溶剂B：MeOH，梯度(以B％表示)：1至3，流速：35mL/min)纯化粗制物以提供2.4g白色固体。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:217.03。
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲腈
向存于DCM(100mL)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶酰胺(2.4g)的溶液中添加伯吉斯试剂(Burgess reagent)(6g)。将反应混合物在室温下搅拌3h。使用DCM及NaHCO3饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层，使用水及NaCl饱和水溶液洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至20，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供1.72g无色油状物。LC-MS(A)：tR＝0.76min；[M+H]+：不可见。
6-氯-5-羟基-2-吡啶甲腈盐酸盐
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲腈根据针对酸1所阐述的程序(3.步骤)来制备此醇。LC-MS(A)tR＝0.60min；[M+H]+：不可见。
2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自6-氯-5-羟基-2-吡啶甲腈盐酸盐根据针对酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此酯。LC-MS(A)tR＝0.89min；[M+H]+：不可见。
2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-氰基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A)：tR＝0.59min；[M+H]+：不可见。
酸5：2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺
向存于DMF(5mL)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸(213mg)的溶液中添加TBTU(330mg)、存于THF中的2M二甲胺(0.46mL)及DIPEA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌15min。使用EA及NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤有机相，使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(BüchiSepacore，5g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至35，流速：10mL/min)纯化粗制物以提供220mg黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:245.08。
6-氯-5-羟基-N,N-二甲基吡啶酰胺盐酸盐
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N,N-二甲基-吡啶酰胺根据针对酸1所阐述的程序(3.步骤)来制备此醇。LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+H]+:201.10。
2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自6-氯-5-羟基-N,N-二甲基吡啶酰胺盐酸盐根据针对酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此酯。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:315.09。
2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:258.96。
酸6：2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸
3-氯-4-羟基苯甲腈
在-78℃下，向存于DCM(85ml)中的3-氯-4-甲氧基苯甲腈(4.25g)的溶液中逐滴添加存于DCM中的1M BBr3(50.7ml)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min并在室温下搅拌过夜。然后将混合物在40℃下搅拌4.5d且分别在第一、第二及第三天添加额外BBr3溶液(26mL)。使用水将反应混合物小心骤冷，过滤固体沉淀物。分离各层，使用DCM洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至40，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供3.17g褐色油状物。LC-MS(A)tR＝0.68min；[M+H]+：不可见。
2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸甲酯
在0℃下，向存于THF(10ml)中的3-氯-4-羟基苯甲腈(500mg)的溶液中逐份添加NaH(156mg)。在30min之后，添加溴乙酸甲酯(0.45ml)且将混合物在80℃下搅拌过夜。使用EA及NH4Cl饱和水溶液稀释反应混合物。分离各层且使用NaCl饱和水溶液洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至8，流速：17mL/min)纯化粗制物以提供1683mg黄色固体。LC-MS(A)：tR＝0.79min；[M+H]+：不可见。
2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸
向存于MeOH(25ml)中的2-(2-氯-4-氰基苯氧基)乙酸甲酯(680mg)的溶液中添加1M NaOH水溶液(7ml)。将反应混合物在室温下搅拌48h。在真空中蒸发MeOH且添加DCM(20ml)。在0℃下添加1M HCl水溶液(10ml)。分离各层且使用DCM洗涤水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(432mg白色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A)：tR＝0.67min；[M+H]+：不可见。
酸7：2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸
自2-氯-4-(三氟甲基)苯酚根据针对酸6所阐述的程序(步骤2-3)来制备此化合物。LC-MS(A)：tR＝0.74min；[M+H]+：不可见。
酸8：2-((2-氯-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序使用甲胺代替二甲胺用于酰胺偶合来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.53min；[M+H]+:318.19。
酸9：2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)噁唑
向存于DMF(10mL)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(1g)的溶液中添加2-(三-正丁基锡烷基)噁唑(2.4g)及四(三苯基膦)钯(0)(20mg)。将混合物在120℃下搅拌1h。在真空中蒸发溶剂且通过CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至20，流速：20mL/min)纯化剩余粗制物以提供420mg白色固体。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:240.96。
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)噁唑根据针对酸1所阐述的程序(3-5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:255.14。
酸10：2-((2-氯-6-(环丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
6-氯-N-环丙基-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶酰胺
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序(1.步骤至4.步骤)在酰胺偶合中使用N-甲基环丙胺代替二甲胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:285.15。
酸11：2-((2-氯-6-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(2.步骤至3.步骤)在Ullmann偶合中使用N-甲基甲烷磺酰胺代替甲烷磺酰胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:295.06。
酸12：2-((2-氯-6-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
在室温下，向存于二噁烷(8mL)中的2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(192mg)的溶液中添加存于己烷中的1M二乙基锌(0.855mL)、(1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁)二氯钯(II)二氯甲烷加合物(15mg)且将混合物在85℃下搅拌1.5h。使用水及EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LC-MS纯化粗制物以提供180mg白色固体。LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:331.26。
2-((2-氯-6-(N-甲基甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:275.01。
酸13：2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(2.步骤至3.步骤)在Ullmann偶合中使用异噻唑啶1,1-二氧化物代替甲烷磺酰胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:307.01。
酸14：2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(2.步骤至3.步骤)在Ullmann偶合中使用1-甲基哌嗪代替甲烷磺酰胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.45min；[M+H]+:286.11。
酸15：2-((2-氯-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序在酰胺偶合中使用环丙基胺代替二甲胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:271.16。
酸16：2-((2-氯-6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序在酰胺偶合中使用乙基甲基胺代替二甲胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:273.13。
酸17：2-((2-氯-6-(异丙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序在酰胺偶合中使用异丙基甲基胺代替二甲胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:287.14。
酸18：2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将存于甲苯(7ml)中的2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(250mg)、环丙基硼酸(116mg)、乙酸钯(II)(23mg)、三环己基膦(57mg)及K2PO4.H2O(234mg)的溶液在90℃下于密封管中搅拌48h。通过硅藻土过滤混合物，使用EA洗涤固体且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至3，流速：10mL/min)纯化粗制物以提供94mg黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:284.16。
2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:228.14。
酸19：2-((2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)吡啶-3-基)-氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(2及3.步骤)在Ulmann偶合中使用2-甲基-1,2,5-噻二唑啶1,1-二氧化物代替甲基磺酰胺来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:321.84。
酸20：2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自酸13根据针对酸12所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:301.26。
酸21：2-((6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸2-((2-氯-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(2.步骤)使用N,N-二甲基磺酰胺代替甲烷磺酰胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:366.23。
2-((6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-((2-氯-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸12所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:360.04。
2-((6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:304.10。
酸22：2-((6-(环丙基氨基甲酰基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((6-(环丙基氨基甲酰基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-((2-氯-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(参见酸15的合成)根据针对酸12所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.91min；[M+H]+:320.12。
2-((6-(环丙基氨基甲酰基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((6-(环丙基氨基甲酰基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:265.14。
酸23：2-((2-甲氧基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
6-碘-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶
将存于DMSO(12ml)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(400mg)及甲醇钠(97mg)的溶液在90℃下搅拌1.5h。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：2至12，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供323mg黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:295.93。
6-溴-2-甲氧基吡啶-3-醇
自6-碘-2-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)吡啶根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:251.97。
2-((2-甲氧基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自6-碘-2-甲氧基吡啶-3-醇根据针对酸2所阐述的程序(步骤1-3)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.49min；[M+H]+:277.04。
酸24：-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-乙基-3-羟基-6-甲基吡啶根据针对酸1所阐述的程序(步骤4-5)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.36min；[M+H]+:196.13。
酸25：2-((4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸
2-氯-4-乙基-5-甲氧基嘧啶
在0℃下，向存于THF(40ml)中的2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶(4g)及乙酰基丙酮酸铁(III)(790mg)的溶液中逐滴添加存于Et2O中的2M乙基氯化镁(13ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。。使用TBME、水及1N HCl水溶液稀释反应混合物。分离各层，使用TBME洗涤水相且使用NaHCO3饱和水溶液、水及NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，通过Whatman滤纸过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，50g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至8，流速：30mL/min)纯化粗制物以提供2.8mg无色固体。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:173.02。
2-氯-4-乙基嘧啶-5-醇
自2-氯-4-乙基-5-甲氧基嘧啶根据针对酸6所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:159.06。
2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-乙基-4-甲基吡啶-5-醇根据针对酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:273.11。
2-((4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将存于THF(10mL)中的2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(391mg)及甲硫醇钠(160mg)的溶液在60℃下搅拌24h。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：2至20，流速：10mL/min)纯化粗制物以提供273mg黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:285.10。
2-((4-乙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将存于DCM(20ml)中的2-((4-乙基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(270mg)及过乙酸(39％，存于乙酸中)(0.5ml)的溶液在室温下搅拌4h。分别在第一及第三小时之后添加额外过乙酸溶液(0.5ml)。使用NaHCO3饱和水溶液及DCM稀释反应混合物。分离各层，使用DCM洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制无色固体(261mg)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:317.06。
2-((4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将存于DMSO(15ml)中的2-((4-乙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(300mg)及甲烷磺酰胺钾盐(380mg)的溶液在100℃下于微波中搅拌1h。使用NaHCO3饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，10g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至30，流速：10mL/min)纯化粗制物以提供58mg无色固体。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:332.06。
2-((4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸
自2-((4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:276.06。
酸26：2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酸叔丁基酯(其合成参见酸25)根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:217.04。
酸27：2-((6-环丙基-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(其合成参见酸18)根据针对酸12所阐述的程序(步骤1-2)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.44min；[M+H]+:222.17。
酸28：2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸
2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁基酯
向存于MeCN中的3-氯-4-羟基苯甲醛(12.84g)的溶液中添加NaI(1.23g)及K2CO3(12.47g)。将混合物在80℃下搅拌45min。逐滴添加溴乙酸叔丁基酯(8g)且将混合物在80℃下搅拌15h。使用水及DCM在室温下稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物未经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.91min；[M+H]+：不可见。
2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯
在0℃下，向存于MeCN(45ml)中的2-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(4.5g)及吗啉(2.5ml)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.4g)且将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用1N NaOH水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层，使用DCM洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过FC(A：EA，溶剂B：庚烷，比率A:B＝50:50)纯化粗制物以提供5.3g无色油状物。LC-MS(A):tR＝0.46min；[M+H]+:342.16。
2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸
自2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.44min；[M+H]+:286.15。
酸29：2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酸
自4-溴-氯苯酚根据针对酸1所阐述的程序来制备此化合物(步骤1-5)。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:272.02。
酸30：2-(2-乙基-4-氟苯氧基)乙酸
自2-乙基-4-氟苯酚根据针对酸1所阐述的程序(步骤4-5)来制备此化合物。LC-MS(A)：tR＝0.77min；[M+H]+：不可见。
酸31：2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-氯-5-氟吡啶-3-醇根据针对酸1所阐述的程序(步骤4-5)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:262.10。
酸32：2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-(三氟甲基)吡啶-3-醇
在-78℃下，向存于THF(2.7ml)中的1.6M nBuLi(存于己烷中，0.94ml)的溶液中添加2,2,6,6-四甲基哌啶(0.28ml)，随后添加2-三氟甲基吡啶(0.14ml)。将反应液在-78℃下搅拌17h。添加硼酸三甲酯(0.32ml)且将反应液在-78℃下搅拌2h。添加过乙酸(0.39ml，存于AcOH中的39％溶液)且将反应混合物在搅拌下升温至0℃保持3h。使用Na2SO3饱和水溶液及DCM稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。通过FC(A：DCM，溶剂B：MeOH，梯度(以B％表示)：2)纯化粗制物以提供114mg橙色油状物。LC-MS(A):tR＝0.46min；[M+H]+:164.20。
2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-(三氟甲基)吡啶-3-醇根据针对酸1所阐述的程序(步骤4-5)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.49min；[M+H]+:221.98。
酸33：2-((2-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-氟-6-碘吡啶-3-醇
向存于水(22mL)中的2-氟-3-羟基吡啶(500mg)的溶液中添加K2CO3(599mg)及碘(660mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加硫代硫酸钠饱和水溶液，然后添加2N HCl水溶液且使用EA萃取混合物。分离各层，通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：10，流速：15mL/min)纯化粗制物以提供220mg黄色固体。GC-MS(A):tR＝2.13min；[M+H]+:239.90。
2-((2-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-氟-6-碘吡啶-3-醇根据针对酸2所阐述的程序(步骤1-3)在Ullmann偶合中使用吗啉代替甲烷磺酰胺来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:257.16。
酸34：2-((6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)-2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(其合成参见酸2)根据针对酸2所阐述的程序(步骤2-3)在Ullmann偶合中使用3,3-二氟氮杂环丁烷代替甲烷磺酰胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:307.01。
酸35：2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-氯吡啶-3-醇根据针对酸6所阐述的程序(步骤2-3)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+H]+:188.18。
酸36：2-((2-氯-5-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-醇
将存于水(17ml)中的2-氯-5-氟吡啶-3-醇(500mg)、K2CO3(937mg)及碘(886mg)的溶液在室温下搅拌过夜。添加硫代硫酸钠饱和水溶液，随后添加2N HCl水溶液且使用EA萃取混合物。分离各层，通过MgSO4干燥有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(992mg)未经进一步纯化即用于下一步骤中。
2-((2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-醇根据针对酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此酯。LC-MS(A):tR＝0.96min；[M+H]+:387.89。
2-((2-氯-5-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-((2-氯-5-氟-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:347.06。
2-((2-氯-5-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-5-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:291.06。
酸37：2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)乙酸
3-氯-4-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
将存于DMF(12ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸(1g)、DCC(1.4g)、HOBt(0.92g)及二甲胺(5.8ml,2M，存于THF中)的溶液在室温下搅拌过夜。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。过滤反应混合物并在真空中蒸发且自EA将粗制物结晶以提供0.82g无色固体。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:200.22。
2-(2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯氧基)乙酸
自3-氯-4-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺根据针对酸1所阐述的程序(步骤4-5)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:257.89
酸38：2-((2-环丙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-环丙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将存于二噁烷(6ml)中的2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(其合成参见酸2)(100mg)、环丙基硼酸(175mg)、四(三苯基膦)钯(102mg)及K2CO3(62mg)的混合物在120℃下搅拌3天。过滤混合物且在真空中蒸发溶剂。通过制备型LC-MS(I)及CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至25，流速：10mL/min)纯化粗制物以提供50mg微黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:343.10。
2-((2-环丙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-环丙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:287.10。
酸39：2-((2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
根据针对酸1所阐述的合成在Ullmann偶合中使用二甲胺代替吗啉来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:231.25。
酸40：2-((2-环丙基-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶
将存于DMF(320mL)中的2-氯-6-碘吡啶-3-醇(40.4g)、K2CO3(33g)及苄基溴(20mL)的混合物在60℃下搅拌2h。使用EA及NH4Cl饱和水溶液在室温下稀释混合物。分离各层且使用EA将水相洗涤两次。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将粗制物与庚烷/EA(95/5)的混合物在室温下一起搅拌10min并过滤以提供43.2g无色固体。LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+H]+:345.79。
5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲酸
自3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶根据针对酸4所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:263.99。
5-(苄基氧基)-6-氯-N-环丙基吡啶酰胺
自5-(苄基氧基)-6-氯吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序(1.步骤)在酰胺偶合中使用环丙基胺代替二甲胺来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:302.99。
6-氯-N-环丙基-5-羟基吡啶酰胺
将存于MeOH(600ml)中的5-(苄基氧基)-6-氯-N-环丙基吡啶酰胺(13.67g)及Pd/C(1.37g)的混合物在氢(1巴)及室温下搅拌20min。过滤混合物且在真空中蒸发溶剂。使用DCM/MeOH(99.5/0.5)研磨(3×)粗制物以提供7.5g无色固体。(LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:213.07。
N,6-二环丙基-5-羟基吡啶酰胺
自6-氯-N-环丙基-5-羟基吡啶酰胺根据针对酸38(1.步骤)所阐述的程序来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:219.13。2-((2-环丙基-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自N,6-二环丙基-5-羟基吡啶酰胺根据针对酸1所阐述的程序(步骤4及5))来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:277.13。
酸41：2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶-2-胺
将存于40％甲胺水溶液(35mL)中的2-氯-6-碘-3-(甲氧基甲氧基)吡啶(1g)及铜(106mg)的溶液在100℃下搅拌1h45。使用EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。将粗制物在EA及数滴庚烷中重结晶以提供400mg褐色固体。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:203.20。
N-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺
向存于DCM(3mL)中的6-氯-5-(甲氧基甲氧基)-N-甲基吡啶-2-胺(61mg)的溶液中添加三氟乙酸酐(63μl)及DIPEA(103μl)。将混合物在0℃下搅拌1h并在室温下搅拌1.5h。使用DCM及1N HCl水溶液稀释混合物。分离各层，使用水及NaCl饱和水溶液洗涤有机相。通过MgSO4干燥合并的有机层,过滤并在真空中蒸发。通过CC(Flash Master,2g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：0至5，流速：6ml/min)纯化粗制物以提供76mg黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+H]+:299.03。
2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-醇
向存于THF(1.5mL)中的N-(6-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺(80mg)的溶液中添加硼烷-甲基硫醚复合物(2M，存于THF中，1.34mL)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在真空中蒸发混合物，使用EA及1N NaOH水溶液稀释残余物。分离各层并使用EA洗涤水相。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制醇(72mg)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:240.98。
2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-醇根据酸1所阐述的程序(4.步骤)来制备此酯。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:354.91。
2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:299.08。
酸42：2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(参见酸2、1.步骤的合成)根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)使用2-甲氧基-N-甲基乙烷-1-胺代替吗啉来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:331.18。
2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:275.09。
酸43：2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将存于DMSO(5ml)中的2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(参见酸2、1.步骤的合成)(100mg)、甲烷亚磺酸钠(33mg)及CuI(155mg)的混合物在100℃下搅拌30min。使用EA及NH4Cl饱和水溶液在室温下稀释混合物。分离各层且使用EA将水相洗涤两次。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：5至100)纯化粗制物以提供70mg无色固体。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:322.05。
2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:265.39。
酸44：2-((2-氯-6-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
3-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-6-氯吡啶-2-基)磺酰基)丙酸甲酯
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(参见酸2的合成)及3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠根据针对酸43所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:394.12。
2-((2-氯-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯
将3-((5-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-6-氯吡啶-2-基)磺酰基)丙酸甲酯(100mg)及存于MeOH中的0.5M甲醇钠(0.5ml)的混合物在室温下搅拌15min。在真空中蒸发溶剂且将粗制物溶于THF(4ml)中。添加三水合氯胺-T(116mg)且将混合物在室温下搅拌15min。添加存于甲醇中的二甲基乙基胺(33％溶液，0.46mL)且将混合物在室温下搅拌19h。使用EA及NH4Cl饱和水溶液在室温下稀释混合物。分离各层且使用EA将水相洗涤两次。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LC-MS(I)纯化粗制物以提供53mg微黄色固体。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:351.07。
2-((2-氯-6-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-(N,N-氨磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:295.04。
酸45：1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸
4-溴-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)丁酸叔丁基酯
在0℃下，向存于DMF(10ml)中的2-氯-6-碘吡啶-3-醇(500mg)的溶液中添加NaH(115mg，存于矿物油中的60％分散液)且将混合物在此温度下搅拌30min。添加2,4-二溴丁酸甲酯(0.400ml)且将混合物在室温下搅拌6h。使用庚烷及NaHCO3饱和水溶液稀释混合物。分离各层且使用庚烷将水相洗涤两次。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过CC(Büchi Sepacore，20g柱，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以B％表示)：1至5，流速：20mL/min)纯化粗制物以提供417mg无色油状物。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:475.82。
1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯
在-20℃下，向存于THF(10ml)中的4-溴-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)丁酸叔丁基酯(415mg)的溶液中添加叔丁醇钾(103mg)且将混合物搅拌15分钟。使用EA及水稀释混合物。分离各层且使用EA将水相洗涤两次。使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗制物(307mg微黄色油状物)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:396.02。
1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯
自1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.86min；[M+H]+:363.11。
1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸
自1-((2-氯-6-(((甲硫基)过氧基)氨基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:306.89。
酸46：1-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸
5-(1-叔丁氧基羰基)环丙氧基)-6-氯吡啶甲酸
自1-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸叔丁基酯(其合成参见酸45、步骤1及2)根据针对酸4所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:314.02。
1-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)环丙烷-1-甲酸
自5-(1-叔丁氧基羰基)环丙氧基)-6-氯吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序(步骤1及4)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:285.07。
酸47：2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸
2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
自2-氯-6-碘吡啶-3-醇及2-溴-2-甲基丙酸叔丁基酯根据针对酸2所阐述的程序(1.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:398.02。
5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-6-氯吡啶甲酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯根据针对酸4所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:316.03。
2-((2-氯-6-(二甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)-2-甲基丙酸
自5-((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-6-氯吡啶甲酸根据针对酸5所阐述的程序(步骤1及4)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:287.08。
酸48：2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸
自2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙酸叔丁基酯(参见酸2(2.步骤))根据针对酸1所阐述的程序(5.步骤)来制备此酸。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:313.82。
通过修改的合成途径来制备下列化合物。
实例1.1.27：1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮
自1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶根据方法B来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+MeCN]+:644.86。
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮
自1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-碘吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮及2-(甲基氨基)乙烷-1-醇根据针对酸1所阐述的程序(2.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+MeCN]+:548.08。
实例1.7.1：2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸
向存于EtOH(3ml)中的2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯(实例1.5.1)(52mg)的溶液中添加2.5M NaOH水溶液(0.3ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空中蒸发EtOH且添加DCM(10ml)。在0℃下添加1M HCl水溶液(3ml)。分离各层且使用DCM洗涤水相。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在真空中蒸发。粗制物(78mg白色固体)未经纯化即用于下一步骤中。LC-MS(A):tR＝0.56min；[M+H]+:567.24。
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
自2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸及甲胺根据方法B来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:580.06。
实例5.3.1：5-(2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺
5-(7-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸
自2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)-1,3,4,6,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸叔丁基酯(实例5.5.1的合成中的中间体)根据针对酸6所阐述的程序(3.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:659.10。
2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(二甲基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-1,3,4,6,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸叔丁基酯
自5-(7-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸及二甲胺根据方法B来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:686.66。
5-(2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺
自2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)-1,3,4,6,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(2H)-甲酸叔丁基酯根据方法C来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:586.53。
实例5.3.2：5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺
自5-(2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺(实例5.3.1)根据方法D来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:628.66。
实例5.14.1：2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(氰基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯
5-(7-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸
自2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯(实例5.5.1的合成中的中间体)根据针对酸6所阐述的程序(3.步骤)来制备此化合物。LC-MS(A):tR＝0.56min；[M+H]+:567.24。
2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(氰基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯
将存于DMF(1ml)中的5-(7-(叔丁氧基羰基)-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸(50mg)、氰胺(32mg)、三乙胺(0.080ml)及HATU(45mg)的溶液在室温下搅拌过夜。使用NH4Cl饱和水溶液及EA稀释反应混合物。分离各层，使用EA洗涤水相且使用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LC-MS纯化粗制物以提供7mg黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:683.64。
表2
实例编号 IC50[nM] 实例编号 IC50[nM] 实例编号 IC50[nM]
1.1.27 15 5.3.1 94 5.14.1 341
1.7.1 844 5.3.2 35
II.生物分析
使用下列程序测量每一实例化合物对于色氨酸羟化酶1的抑制活性：
使用荧光读数的生化活体外分析
为生成酶，将全长人类TPH1克隆至质粒pET20b(+)(Novagen)中并表现于大肠杆菌中。通过在冰上超音波处理将细菌细胞破裂且通过离心清除裂解物。再提取沉淀物中的所得蛋白质且通过亲和力层析使用固定至管柱树脂上的蝶呤辅被用物(cosubstrate)类似物自所获得裂解物纯化TPH1。通过尺寸排除层析进一步纯化蛋白质以去除蛋白质聚集物。通过使用荧光分析来测定TPH1活性。在15℃下使用大气氧经60分钟的持续时间以64μl的体积来实施酶活性分析。在0.1M Tris-HCl缓冲液(调节至pH 7.6，含有1mM DTT、0.2mg/ml过氧化氢酶、100μM(±)-6-甲基-5,6,7,8-四氢蝶呤二盐酸盐、40μM L-色氨酸及40-80nM TPH1)中实施反应。通过使L-色氨酸与所有其他反应取代基混合来开始反应且通过使用高氯酸(HClO4)骤冷予以停止。通过荧光读数测定在酶反应期间所产生的5-羟基-L-色氨酸的量。荧光(如在300nm波长下激发时于540nm下所测定)随所形成的5-羟基-L-色氨酸正比例增加。将化合物制成存于DMSO中的10mM储备溶液形式，然后使用DMSO稀释于384孔板中，随后将稀释液转移至分析板中。量测每一孔的荧光且将540nm波长下荧光与代替化合物的媒介物的荧光进行比较。通过计算IC50值(抑制50％酶活性所需的化合物浓度)来测定实例化合物对于TPH1蛋白的抑制活性。所计算IC50值可根据日生化分析性能而波动。本领域技术人员已知此类波动。在已针对相同化合物测定IC50值若干次的情形下，给出平均值。所例示化合物的IC50值显示于表1中。

Claims (18)

1.一种式(I)化合物，
其中
X代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-S-、*-CH2-O-或*-CH2-NRx-，其中Rx代表氢、-CO-(C1-4)烷基、-(C1-3)烷基-(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基或-CO-(C1-4)烷氧基；其中这些星号指示附接至咪唑环的键；
R1a及R1b独立地代表氢、甲基、乙基；或R1a及R1b与其所附接的碳原子一起形成环丙基环；
R2代表苯基或5-或6-元杂芳基，其中该苯基或5-或6-元杂芳基独立地未经取代或经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C3-6)环烷基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；
-(CH2)n-NR21R22；其中n代表整数0或1；且
R21及R22独立地代表氢或(C1-4)烷基；或
R21及R22与其所附接的氮原子一起形成4元至7元饱和环，
其中该环任选地含有一个环氧原子；
-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
-CO-NH-CN；
-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；
-CO-(C1-4)烷氧基；
苯基；
羟基-(C1-4)烷基；
(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；
羟基-(C2-4)烷氧基；或
(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；
R3代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未经取代或经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
-NR4-SO2-Y-R5，其中
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表直接键；且R5代表(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；或
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；且R5代表(C1-4)烷基；或
R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环，其中Y代表直接键或-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；
-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；
-SO2-R8，其中R8代表(C1-5)烷基，或-NR81R82，其中R81及R82独立地代表氢或(C1-4)烷基；
-(CH2)m-NR9R10；其中m代表整数0或1；且
R9及R10独立地代表氢、(C1-4)烷基、(C2-3)氟烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基；或
R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4元至7元环，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代；
(C1-4)烷基；
(C3-6)环烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；或
5元杂芳基；
或其医药上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中携载该取代基R2的该碳原子的绝对构型是如式(IE)中所绘示：
或其医药上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1a及R1b皆代表氢；
或其医药上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或–S-；
或其医药上可接受的盐。
5.如权利要求3所述的化合物，其中X代表-CH2-、-CH2-CH2-或–S-；
或其医药上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的化合物，其中R2代表苯基或5元或6元杂芳基，其中该苯基或5-或6-元杂芳基独立地经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C3-6)环烷基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；
-NR21R22；其中
R21及R22独立地代表氢或(C1-4)烷基；或
R21及R22与其所附接的氮原子一起形成4元至7元饱和环，
其中该环任选地含有一个环氧原子；
-CO-NR23R24，其中R23及R24独立地代表氢或(C1-4)烷基；
-NR25-CO-NR26R27，其中R25、R26及R27独立地代表氢或(C1-4)烷基；
-CO-(C1-4)烷氧基；
苯基；
羟基-(C1-4)烷基；
(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基；
羟基-(C2-4)烷氧基；或
(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷氧基；
或其医药上可接受的盐。
7.如权利要求5所述的化合物，其中
R2代表苯基，其中该苯基经单-、二-或三取代，其中取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C3-6)环烷基；或
卤素；
或R2代表5元或6元杂芳基，其中该杂芳基经单-或二取代，其中取代基独立地选自：
(C1-4)烷基；
(C3-6)环烷基；
(C1-3)氟烷基；或
卤素；
或其医药上可接受的盐。
8.如权利要求6所述的化合物；其中R3代表片段
其中
Z1及Z2独立地代表CH或N；
R3a代表：
-NR4-SO2-Y-R5，其中
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表直接键；且R5代表(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；或
R4代表氢或(C1-3)烷基；Y代表-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；且R5代表(C1-4)烷基；或
R4及R5与其所附接的氮及-SO2-Y-基团一起形成5-、6-或7元环，其中Y代表直接键或-NRY-，其中RY代表(C1-3)烷基；
-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；
-SO2-R8，其中R8代表(C1-5)烷基，或-NR81R82，其中R81及R82独立地代表氢或(C1-4)烷基；
-(CH2)m-NR9R10；其中m代表整数0或1；且R9及R10与其所附接的氮一起形成任选地含有氧环原子或基团-NR11-的4元至7元环，其中R11代表(C1-4)烷基，且其中该环任选地经一或两个氟取代基取代；
氢；
卤素；
(C1-4)烷基；
(C3-6)环烷基；
(C1-3)氟烷基；
5元杂芳基；
氰基；且
R3b代表(C1-4)烷基、卤素、(C3-6)环烷基或(C1-3)氟烷基；
或其医药上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的化合物，其中Z1代表N且Z2代表CH；
或其医药上可接受的盐。
10.如权利要求8或9所述的化合物，其中R3a代表：
-NR41-SO2-R51，其中R41代表氢；且R51代表(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；或
-NR43-SO2-R53，其中R43及R53与其所附接的氮及-SO2-基团一起形成5元环；
-CO-NR6R7，其中R6及R7独立地代表氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；且
R3b代表(C1-4)烷基或卤素；
或其医药上可接受的盐。
11.如权利要求7所述的化合物，其中
R3代表2-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)-苯基；或
R3代表2-氯-6-(甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(二甲基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(乙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(环丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、6-(环丙基-氨基甲酰基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(异丙基-(甲基)-氨基甲酰基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(N-甲基-甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-甲氧基-6-(甲基亚磺酰氨基)-吡啶-3-基、2-氯-6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-吡啶-3-基、6-(1,1-二氧代-异噻唑啶-2-基)-2-乙基-吡啶-3-基、2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-[1,2,5]噻二唑啶-2-基)-吡啶-3-基、4-乙基-2-(甲基亚磺酰氨基)-嘧啶-5-基或2-乙基-6-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-吡啶-3-基；
或其医药上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群：
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢-咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-乙酮；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
(S)-6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
(S)-N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(S)-N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢-咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基-N-甲基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢-咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-乙基-N-甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-异丙基-N-甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
3-氯-4-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈；
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲腈；
2-((2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-乙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-异丙基-4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-环丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-乙基-5-(2-氧代-2-(1-(2-苯基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-氧代-2-(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-甲基-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-环丙基-5-(2-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基-吡啶酰胺；
5-(2-(2-((2-乙基-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺；
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)噻唑-4-甲酸乙酯；
N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基-吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基-吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
N-环丙基-6-乙基-5-(2-(1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
2-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
(S)-6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-环丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基-苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二-吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)乙酮；
N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
(R)-N-(5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
(R)-1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,7,8-四氢-1H-吡咯并[2',1':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-2(6H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]氮杂-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并-[1,2-a]氮杂-2(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-4-乙基嘧啶-5-基)氧基)乙酮；
6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-环丙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-环丙基-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
(S)-N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(S)-1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-氯-6-(5-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二唑啶-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)-N',N'-二甲基-磺酰胺；
1-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(5-(4-氯-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基-6-乙基吡啶酰胺；
N-环丙基-5-(2-(5-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
(R)-N-环丙基-5-(2-(5-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(4-环丙基-2-氟苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-4-乙基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(5-(2,3-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-环丙基-5-(2-(5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-乙基-5-(2-(5-(3-氟噻吩-2-基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(5-(2,5-二氟-4-甲基苯基)-2,3,7,8-四氢噻唑并[2',3':2,3]咪唑并[4,5-c]吡啶-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-乙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N-甲基吡啶酰胺；
5-(2-(7-乙酰基-1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-7-环丙基-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(4-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻唑-2-基)-3-乙基脲；
2-(2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酰基)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)-1-(1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-(吗啉基甲基)苯氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(4-(氰基氨基甲酰基)噻吩-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(7-乙酰基-1-(5-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-氯吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(噁唑-2-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(4-环丙基-2-氟苯基)-2-(2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
6-氯-5-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶甲腈；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-(2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酰基)-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)乙酮；
1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(环丙基-甲基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-(2-氯-4-吗啉基苯氧基)-1-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-7-(环丙基甲基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
3-氯-4-(2-(1-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯甲腈；
5-(2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺；
5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-1,2,3,4,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(6H)-甲酸叔丁基酯；
1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)乙酮；
2-(4-氯-2-乙基苯氧基)-1-(1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-环丙基-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-5-氟-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(2-(二甲基氨基)噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
5-(2-(7-乙酰基-1-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟噻吩-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-氯-N,N-二甲基吡啶酰胺；
5-(7-乙酰基-2-(2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-1-基)-4-氟-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(3-氟-5-甲基吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(7-乙酰基-1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,6,7,8,9-六氢吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
1-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)乙酮；
N-(6-氯-5-(2-(6-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；
3-氯-4-(2-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(4-环丙基-2-氟苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(5-(二甲基氨基甲酰基)-3-氟-噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(2-(6-(2-氟-4-甲基苯基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
2-((2-氯-6-吗啉基吡啶-3-基)氧基)-1-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)乙酮；
6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(6-(3-氟噻吩-2-基)-3,4,8,9-四氢-1H-吡啶并[4',3':4,5]咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-7(6H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-羰基)环丙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-6-环丙基吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,6-二环丙基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
6-氯-5-((1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
6-氯-5-(1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2-羰基)环丙氧基)-N,N-二甲基吡啶酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
6-氯-5-(2-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-磺酰胺；
1-(1-(4-氯-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((2-氯-6-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
1-(1-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-((6-(1,1-二氧代异噻唑啶-2-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)乙烷-1-酮；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-5-(2-(1-(4-氰基-2-氟苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)-N-环丙基吡啶酰胺；
4-(2-(2-((2-氯-6-(甲基亚磺酰氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
(R)-4-(2-(2-((2-氯-6-(环丙基氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)乙酰基)-1,2,3,4,6,7,8,9-八氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-1-基)-3-氟苯甲酸甲酯；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(甲氧基甲基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
6-氯-N-环丙基-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶酰胺；及
N-(6-氯-5-(2-(1-(2-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-3,4,6,7,8,9-六氢咪唑并[1,2-a:5,4-c']二吡啶-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)吡啶-2-基)甲烷磺酰胺；
或其医药上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包括作为活性成份的一或多种如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐在制备用于预防或治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：肺病；骨质疏松症；胃肠道病症；溃疡性结肠炎；类癌综合征；黏液瘤瓣膜病；血栓形成；睡眠病症；疼痛；1型及2型糖尿病；免疫病症；肝病；急性及慢性高血压；癌症；蛛网膜下出血；腹型偏头痛；CREST综合征；吉尔伯特氏综合征；恶心；血清素综合征；功能性肛门直肠病症；功能性腹胀；以及发炎性疾病。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述肺病选自间质性肺病、慢性阻塞性肺病、肺栓塞、肺高血压、辐射肺炎、哮喘及成人呼吸窘迫综合征；所述胃肠道病症选自发炎性肠病、感染后肠易激综合症、腹部疾病、特发性便秘及肠易激综合症；所述癌症选自乳癌、前列腺癌及具有升高的血清素分泌的神经内分泌肿瘤；以及所述发炎性疾病选自多发性硬化症及全身性硬化症。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述肺高血压是肺动脉高血压。
17.一种制备如权利要求1至12中任一项的式(I)化合物的方法，其包含对式(IV)化合物实施酰化：
其中R2及X是如针对相应的式(I)化合物所定义。
18.一种式(IV)化合物：
其中R2及X是如针对如权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物所定义。
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