TWI831325B - 作為atr抑制劑的萘啶衍生物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明公開了作為ATR抑制劑的萘啶衍生物及其製備方法和用途。具體地，涉及一種通式(1)所示的萘啶類化合物及其製備方法，及通式(1)化合物及其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為ATR抑制劑的用途。本發明化合物及其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物可用於製備治療或者預防由ATR蛋白激酶介導的相關疾病的藥物。
Description
本申請要求申請日為2021年8月11日的中國專利申請202110919812.6、申請日為2021年10月12日的中國專利申請202111188963.5和申請日為2022年8月1日的中國專利申請202210918443.3的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及一類新型萘啶類衍生物，及其製備方法和該類化合物的用途。
ATR(Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein)是一類參與基因組穩定性及DNA損傷修復的蛋白激酶，屬於PIKK家族成員。ATR的激活可被停滯的複製叉或者DNA單鏈損傷(SSB)所激活。激活的ATR將招募修復蛋白或修復因子對受損部位進行修復，延緩有絲分裂過程(特別在有絲分裂的G2/M期)，既穩定了複製叉，又保障了基因組的穩定性。
此外，大部分腫瘤細胞中的DNA損傷修復系統異常，通常缺失一定的修復通路(如P53或ATM的突變)，使得其更加依賴ATR來存活。而在正常細胞中，由於其健全完整的修復通路，單獨抑制ATR激酶不會產生較大影響。因此，抑制ATR可能對癌症的治療具有更加顯著的效果，而對於正常細胞則不會產生較大毒副作用。
細胞週期S期中出現的DNA損傷修復主要由ATR通路完成，說明ATR對於保證細胞增殖非常重要。對於臨床腫瘤樣品的分析結果表明在多種腫瘤組織中，例如胃癌、肝癌、結直腸癌、卵巢癌、胰腺癌等，均觀察到ATR表達水平升高。並且在卵巢癌、胰腺癌病人中，高水平的ATR往往伴隨著較低的存活率。
而且，ATR的抑制可同時與放療或化療藥物聯用來協同增強效果。廣泛的化療藥物包括抗代謝藥(如吉西他濱)，DNA交聯劑(如順鉑、卡鉑)、烷化劑(如替莫唑胺)、拓撲異構酶抑制劑(如伊利替康)等。腫瘤細胞在收到化療或放療的影響時，會較大程度上激活ATR訊號通路來修復受損的DNA。因此，利用放療或化療藥物治療癌症時，同時對ATR進行抑制，可使得癌症的治療效果大大增強。基於以上的研究，可見ATR是一個重要的有效的腫瘤治療的靶標。
目前，阿斯利康公司的AZD6738、默克公司的VE822以及拜爾公司的BAY1895344等化合物均已進入I/II期臨床研究。
本發明提供了一種通式(1)所示的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：
通式(1)中：X為CH或N；
R1為
或
R2和R3各自獨立為-H、-D、鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基，其中所述的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基可以各自獨立任選被一個或多個以下基團取代：-H、-D、鹵素、-OH、-R6、-NR4R5、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-S(O)pR4、-S(O)2NR4R5、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；或者R2和R3與其相連的碳原子共同構成一個(C3-C15)環烷基或(3-15員)雜環烷基，其中所述的(C3-C15)環烷基或(3-15員)雜環烷基可各自獨立任選被一個或多個R6取代；R4和R5各自獨立為-H、-D、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；
或者R4和R5和連接的N原子構成一個(3-10員)雜環烷基，其中所述的(3-10員)雜環烷基可以任選被一個或多個以下基團取代：-H、-D、鹵素、-OH、-NR7R8、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-S(O)pR7、-S(O)2NR7R8、-P(O)(OR7)2、-P(O)(R7)2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；各R6獨立為-H、-D、鹵素、-OH、-NR7R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-(CH2)n-S(O)pR7、-(CH2)n-S(O)2NR7R8、-P(O)(OR7)2、-P(O)(R7)2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基可各自獨立任選被一個或多個以下基團取代：-H、-D、鹵素、-OH、-NR7R8、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-(CH2)n-S(O)pR7、-(CH2)n-S(O)2NR7R8、-P(O)(OR7)2、-P(O)(R7)2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10
員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；R7和R8各自獨立為-H、-D、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C10)環烷基、(C3-C10)環烯基、(3-10員)雜環烷基、(3-10員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；p為0、1或2；n為0、1、2或3。
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，X為CH。
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R1為：
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R2和R3各自獨立為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烯基、(3-8員)雜環烷基、(3-8員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基，其中所述的(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烯基、(3-8員)雜環烷基、(3-8員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基可以各自獨立任選被一個或多個以下基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-R6、-NR4R5、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-S(O)pR4、-S(O)2NR4R5、-P(O)(OR4)2、-P(O)(R4)2、(C1-C3)烷基、
(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烯基、(3-8員)雜環烷基、(3-8員)雜環烯基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；或者R2和R3與其相連的碳原子共同構成一個(C3-C15)環烷基或(3-15員)雜環烷基，所述的(C3-C15)環烷基或(3-15員)雜環烷基可各自獨立任選被一個或多個R6取代。
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R2和R3各自獨立為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、
；優選，R2為-H或-CH3，和R3為-H、-F、-Cl、-CH3、
；更優選R2為-H或-CH3，和R3為-H、-CH3、
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R2和R3與其相連的碳原子共同構成的(C3-C15)環烷基或(3-15員)雜環烷基為：
或
，優選為
或
；所述(C3-C15)環烷基或(3-15員)雜環烷基可任選被1個或多個下列基團取代：-H、-F、-CH3、
-CH2CH3、-OH、
、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-OCH3、
-OCH2CH3、
或
，優選為-H、-F、
-CH3、-CH2CH3、-OH、
、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、
-OCH3、-OCH2CH3、
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R4和R5各自獨立為-H、-D、-CH3、
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R4和R5各自獨立為-H或-CH3。
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R6
為-H、-F、-CH3、-CH2CH3、-OH、
、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、
-N(CH2CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、
或
；優選
為-H、-F、-CH3、-CH2CH3、-OH、
、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、
-N(CH2CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、
在本發明的另一實施方案中，其中所述通式(1)中，R7和R8各自獨立為-H或-CH3。
在本發明的另一具體實施例中，通式(1)化合物具有以下結構之一：
本發明的另一個目的是提供了一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑，以及本發明通式(1)化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性成分。
本發明的再一個目的提供了本發明的通式(1)所示的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或上述藥物組合物用於製備治療、調節或預防與ATR蛋白激酶相關疾病的藥物中的應用。
本發明的再一個目的還提供治療、調節或預防與ATR蛋白激酶介導的相關疾病的方法，包括對受試者給與治療有效量的本發明的通式(1)所示的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或上述藥物組合物。
應理解，本發明的前述一般性描述和以下詳細描述都是示例性和說明性的，旨在提供對所要求保護的本發明的進一步說明。
化合物的合成
下面具體地描述本發明通式(1)化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。
以上說明的通式(1)化合物可使用標準的合成技術或周知的技術與文中結合的方法來合成。此外，在此提到的溶劑，溫度和其他反應條件可以改變。用於化合物的合成的起始物料可以由合成或從商業來源上獲得。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有關化合物可使用周知的技術和原料來合成，包括發現於March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物製備的一般方法可通過使用適當的試劑和在此提供的分子式中引入不同基團的條件來改變。
一方面，本文所述的化合物根據製程中周知的方法。然而方法的條件，例如反應物、溶劑、鹼、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等不限於下面的解釋。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發明所屬領域的技術人員容易的進行。一方面，本發明還提供了一種所述的通式(1)所示化合物的
製備方法，其中通式(1)化合物可採用下列方法A、方法B或方法C製備：
通式(1)化合物可根據方法A製備，其中R1、R2、R3的定義如前所述。
方法A包含下列步驟：首先化合物A1在鹼性條件下反應生成化合物A2，化合物A2進一步通過金屬催化偶聯反應生成化合物A3，化合物A3在酸性條件下脫保護生成A4，A4和氰基化試劑反應生成A5，A5通過強鹼和鹵代試劑反應生成A6，A6再經過偶聯反應生成目標化合物A7。
通式(1)化合物還可根據方法B製備，其中n、m代表0，1，2，3；PG代表N-保護基；R1、R6的定義如前所述。
方法B包含下列步驟：首先化合物A5在強鹼作用下與片段B1反應生成B2，B2通過偶聯反應成B3，B3在適當條件下脫保護形成B4，B4進一步反應得到目標化合物B6。
通式(1)化合物還可根據方法C製備，其中n、m代表0，1，2，3；R1、R6的定義如前所述。
方法C包含下列步驟：首先化合物A5在強鹼作用下與片段C1反應生成C2，C2經酸脫保護生成C3，C3通過偶聯反應成C4，C4在適當條件下反應得到目標化合物C5。
化合物的進一步形式
“藥學上可接受”這裡指一種物質，如載體或稀釋液，不會使化合物的生物活性或性質消失，且相對無毒，如，給予個體某物質，不會引起不想要的生物影響或以有害的方式與任何其含有的組分相互作用。
術語“藥學上可接受的鹽”指一種化合物的存在形式，該形式不會引起對給藥有機體的重要的刺激，且不會使化合物的生物活性和性質消失。在某些具體方面，藥學上可接受的鹽是通過通式(1)化合物與酸反應獲得，如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬
酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸以及天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸。
應理解藥學上可接受的鹽的參考包括溶劑添加形式或結晶形式，尤其是溶劑化物或多晶型。溶劑化物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且是在與藥學上可接受溶劑如水，乙醇等，結晶化過程中選擇性形成的。當溶劑是水時形成水合物，或當溶劑是乙醇時形成醇化物。通式(1)化合物的溶劑化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。舉例說明，通式(1)化合物的水合物從水/有機溶劑的混合溶劑中重結晶而方便的制得，使用的有機溶劑包括但不限於，四氫呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能夠以非溶劑化和溶劑化形式存在。總之，對於在此提供的化合物和方法為目的，溶劑化形式被認為相當於非溶劑化形式。
在其他具體實施例中，通式(1)化合物被製備成不同的形式，包括但不限於，無定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括結晶型，也可以作為多晶型。多晶型包括化合物的相同元素組成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射線衍射光譜、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶型、光和電的性質、穩定性和溶解性。不同的因素如重結晶溶劑，結晶速率和貯存溫度可能引起單一晶型為主導。
在另一個方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或軸手性，並因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體化合物和單一非對映體的形式、和順反異構體的形式出現。每個手性中心或軸手性將獨立地產生兩個旋光異構體，並且所有可能的旋光異構體和非對映體混合物以及純或部分純的化合物包括
在本發明的範圍之內。本發明意味著包括這些化合物的所有這種異構形式。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)、碘-125(125I)和C-14(14C)。又例如，可用重氫取代氫原子形成氘代化合物，氘與碳構成的鍵比普通氫和碳構成的鍵更堅固，相比於未氘代藥物，通常氘代藥物具有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物體內半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包含在本發明的範圍之內。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本申請中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
除非另有規定，“烷基”指飽和的脂肪烴基團，包括1至6個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一個或多個鹵素所取代的烷基。優選的烷基選自CH3、CH3CH2、CF3、CHF2、CF3CH2、CF3(CH3)CH、iPr、nPr、iBu、nBu或tBu。
除非另有規定，“亞烷基”指二價的如上所定義的烷基。亞烷基基的例子包括但不限於，亞甲基和亞乙基。
除非另有規定，“烯基”指含有碳-碳雙鍵的不飽和脂肪烴基團，包括1至14個碳原子的直鏈或支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。
除非另有規定，“炔基”指含有碳-碳三鍵的不飽和脂肪烴基團，包括1至14個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
除非另有規定，“環烷基”是指非芳香族烴環系統(單環、雙環或多環)，如果碳環含有至少一個雙鍵，那麼部分不飽和環烷基可被稱為“環烯基”，或如果碳環含有至少一個三鍵，那麼部分不飽和環烷基可被稱為“環炔基”。環烷基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團和螺環。在一些實施方案中，環烷基為單環的。在一些實施方案中，環烷基為單環的或雙環的。環烷基的成環碳原子可以任選地被氧化以形成氧代或硫離子基。環烷基還包括亞環烷基。在一些實施方案中，環烷基含有0、1或2個雙鍵。在一些實施方案中，環烷基含有1或2個雙鍵(部分不飽和環烷基)。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基稠合。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基、環烷基和雜環烷基稠合。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基和雜環烷基稠合。一些實施方案中，環烷基可以與芳基和環烷基稠合。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯
基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基等等。
除非另有規定，“烷氧基”指通過醚氧原子鍵合到分子其餘部分的烷基。代表性的烷氧基為具有1-6個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一個或多個鹵素所取代的烷氧基。優選的烷氧基選自OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、i-PrO、n-PrO、i-BuO、n-BuO或t-BuO。
除非另有規定，“芳基”指碳氫芳香基團，芳基是單環或多環的，例如單環芳基環與一個或多個碳環芳香基團稠和。芳基的例子包括但不限於，苯基、萘基和菲基。
除非另有規定，“芳氧基”指通過醚氧原子鍵合到分子其餘部分的芳基。芳氧基的例子包括但不限於苯氧基和萘氧基。
除非另有規定，“亞芳基”指二價的如上所定義的芳基。亞芳基的例子包括但不限於，亞苯基、亞萘基和亞菲基。
除非另有規定，“雜芳基”指含有一個或多個雜原子(O、S或N)的芳香基團，雜芳基是單環或多環的。例如單環雜芳基環與一個或多個碳環芳香基團或其它單環雜環烷基基團稠和。雜芳基的例子包括但不限於，吡啶基、嗒
基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡
基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、異
唑基、噻唑基、
唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
唑基、苯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、1H-吡咯[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯[2,3-c]吡啶基、
1H-吡咯[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯[2,3-b]吡啶基、
除非另有規定，“雜環烷基”指非芳香族環或環系統，其可以任選地含有一個或多個亞烯基作為環結構的一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、磷、氮、硫、氧和磷的雜原子環成員。如果雜環烷基含有至少一個雙鍵，那麼部分不飽和雜環烷基可被稱為“雜環烯基”，或如果雜環烷基含有至少一個三鍵，那麼部分不飽和雜環烷基可被稱為“雜環炔基”。雜環烷基可以包括單環、雙環、螺環或多環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的單環基團。雜環烷基的成環碳原子和雜原子可以任選地氧化以形成氧代或硫離子基或其他氧化鍵(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可以季銨化。雜環烷基可以經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基的定義中還包括具有一個或多個與雜環烷基環稠合(即，與其共用鍵)的芳香族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯或噻吩基等的苯并衍生物。含有稠合芳香族環的雜環烷基可以經由任何成環原子，包括稠合芳香族環的成環原子而連接。雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、N-嗎啉基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌
基、氧代哌
基、吡喃基、吡咯烷基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,2,3,4-四
氫喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、N-甲基哌啶基、四氫咪唑基、吡唑烷基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、咪唑啉酮基、乙內醯脲基、二氧戊環基、鄰苯二甲醯亞胺基、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-S-氧化物基、硫代嗎啉-S,S-氧化物基、哌
基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氫噻吩基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、
除非另有規定，“鹵素”(或鹵代基)是指氟、氯、溴或碘。在基團名前面出現的術語“鹵代”(或“鹵素取代”)表示該基團是部分或全部鹵代，也就是說，以任意組合的方式被F，Cl，Br或I取代，優選被F或Cl取代。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
取代基“-O-CH2-O-”指該取代基中二個氧原子和雜環烷基、芳基或雜芳基二個相鄰的碳原子連接，比如：
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH2)0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自化學鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如X-L-Y中L代表化學鍵時表示該結構實際上是X-Y。
術語“員環”包括任何環狀結構。術語“員”意為表示構成環的骨架原子的數量。例如，環己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六員環，環戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五員環。
術語“片斷”指分子的具體部分或官能團。化學片斷通常被認為是包含在或附在分子中的化學實體。
除非另有說明，用楔形實線鍵(
)和楔形虛線鍵(
)表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵(
)和直形虛線鍵(
)表示立體中心的相對構型，用波浪線(
)表示楔形實線鍵(
)或楔形虛線鍵(
)，或用波浪線(
)表示直形實線鍵(
)或直形虛線鍵(
)。
除非另有說明，用
表示單鍵或雙鍵。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防或治療由疾病或症狀引起的徵兆。如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，
或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或間歇給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
“活性成分”指通式(1)所示化合物，以及通式(1)化合物的藥學上可接受的無機或有機鹽。本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(手性中心或軸手性)，並因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體化合物和單一非對映體的形式出現。可以存在的不對稱中心，取決於分子上各種取代基的性質。每個這種不對稱中心將獨立地產生兩個旋光異構體，並且所有可能的旋光異構體和非對映體混合物以及純或部分純的化合物包括在本發明的範圍之內。本發明意味著包括這些化合物的所有這種異構形式。
“化合物(compound)”、“組合物(composition)”、“藥劑(agent)”或“醫藥品(medicine or medicament)”等詞在此可交替使用，且都是指當施用於個體(人類或動物)時，能夠透過局部和/或全身性作用而誘發所亟求的藥學和/或生理反應的一種化合物或組合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一詞在此是指直接施用所述的化合物或組合物，或施用活性化合物的前驅藥(prodrug)、衍生物(derivative)、或類似物(analog)等。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，“約”通常是指實際數值在一特定數值或範圍的正負
10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，“約”一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本領域技術人員的考慮而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比(例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其它相似者)均經過“約”的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與採用一般進位法所得到的數值。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞匯的含義與本領域技術人員所理解的慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
治療用途
本發明提供了使用本發明通式(1)化合物或藥物組合物治療疾病的方法，包括但不限於涉及ATR蛋白激酶相關的病況(例如癌症)。
在一些實施例中，提供了用於癌症治療的方法，該方法包括給予有需要的個體有效量的任何前述的包括結構通式(1)化合物的藥物組合物。在一些實施例中，通式(1)化合物可與其它癌症治療藥物聯合應用。在一些實施例中，通式(1)化合物可與吉西他濱(Gemcitabine)聯合應用。在一些實施例中，癌症由ATR蛋白激酶介導。在其它實施例中，該癌症是血液癌和實體瘤，包括但不限於白血病、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、膀胱癌、腦癌、
尿路上皮癌、前列腺癌、肝癌、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、間皮瘤或所有癌症轉移。
給藥途徑
本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽可製成各種製劑，其中包含安全、有效量範圍內的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。化合物的安全、有效量根據治療對象的年齡、病情、療程等具體情況來確定。
“藥學上可以接受的賦形劑或載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能與本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥理上可以接受的賦形劑或載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
施用本發明化合物時，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混
合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)黏合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季銨化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域周知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1~2000mg，優選50~1000mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
在下面的說明中將會詳細闡述上述化合物、方法、藥物組合物的各個具體方面、特性和優勢，使本發明的內容變得十分明瞭。在此應理解，下述的詳細說明及實例描述了具體的實施例，僅用於參考。在閱讀了本發明的說明內容後，本領域的技術人員可對本發明作各種改動或修改，這些等價形勢同樣落於本申請所限定的範圍。
所有實施例中，1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學位移以δ(ppm)表示；分離用矽膠未說明均為200-300目，洗脫液的配比均為體積比。
本發明採用下述縮略詞：Ar代表氬氣；AcCl代表乙醯氯；AcOH代表冰乙酸；Acetone代表丙酮；CDCl3代表氘代氯仿；conc HCl代表濃鹽酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；DCE代表1,2-二氯乙烷；DCM代表二氯甲烷；Dioxane代表1,4-二氧六環；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲基亞碸；EA或EtOAc代表乙酸乙酯；h代表小時；K3PO4代表無水磷酸鉀；KOH代表氫氧化鉀；K2CO3代表無水碳酸鉀；LC-MS代表液相層析-質譜；MeI代表碘甲烷；MeOH代表無水甲醇；mL代表毫升；min代表分鐘；MS代表質譜；NaH代表氫化鈉；Na2SO4代表硫酸鈉；NaBH4代表硼氫化鈉；NaBH(OAc)3代表三乙醯基硼氫化鈉；NH(CH3)2代表二甲胺；NMR代表核磁共振；Pd2(dba)3代表三二亞苄基丙酮二鈀；Pd(dtbpf)Cl2代表二氯[1,1'-雙(二叔丁基膦)二茂鐵]鈀(II)；PE代表石油醚；THF代表四氫呋喃；TFA代表三氟乙酸；TfOH代表三氟甲磺酸：Tf2O代表三氟甲磺酸酐；Tol代表甲
苯；prep-HPLC代表高效製備液相層析；Xantphos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽。
實施例1 (R)-2-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)乙腈(化合物1)的合成
步驟1：1-2的合成：250mL單口瓶中加入1-1(2.4g,8.58mmol)，DCM(60mL)，DIPEA(2.77g,21.47mmol)，Ar置換後加入N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(4.6g,12.87mmol)，混合液室溫攪拌反應5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液加水(50mL)淬滅，攪拌，分液，水相再用DCM(50mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，濃縮，殘留物柱層析(EA：PE=10：0至10：1至5：1)純化得微黃色油狀產物(2.7g，收率：77.1%)，ESI-MS m/z：412.1[M+H]+。
步驟2：1-3的合成：
250mL單口瓶中加入1-2(2.7g,6.55mmol)，K3PO4(2.78g,13.1mmol)，(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.29g,6.55mmol)，Dioxane(60mL)，水(12mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(427mg,0.655mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應2.5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濾液加入EA(100mL)，水(50mL)，攪拌，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(50mL)洗滌，濃縮，殘留物柱層析(EA：PE=10：0至10：1至5：1)純化得微黃色油狀產物(700mg，收率：32.0%)，ESI-MS m/z：334.2[M+H]+。
步驟3：1-4的合成：100mL單口瓶中加入1-3(700mg,2.1mmol)，THF(30mL)，濃鹽酸(3mL)，氬氣置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液加入DCM(30mL)，飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7~8，攪拌，分液，水相再用DCM(20mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得棕黃色油狀產物(730mg，收率：>100%)，ESI-MS m/z：306.1/324.1[M+H]+。
步驟4：1-5的合成：100mL單口瓶中加入1-4(730mg，粗品，2.1mmol)，(E)-N-((甲基磺醯基)氧基)乙亞胺酸乙酯(1.42g,6.0mmol)，DCM(30mL)，氬氣置換後加入三氟甲磺酸(340mg,2.26mmol)，混合液室溫攪拌反應20h。LC-MS檢測反應完全後，混合液加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7~8，攪拌，分液，水相再用DCM(20mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌，
濃縮，殘留物Flash純化得棕黃色固體產物(400mg，收率：62.9%)，ESI-MS m/z：303.1[M+H]+。
步驟5：化合物1的合成：100mL單口瓶中加入1-5(50mg,0.153mmol)，K3PO4(80mg,0.377mmol)，吡唑-3-硼酸(30mg,0.25mmol)，Dioxane(5mL)，水(1mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(13mg,0.02mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應1.5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濃縮，殘留物Flash純化得微黃色固體產物(10mg，收率：19.5%)，ESI-MS m/z：335.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(d,J=2.6Hz,1H),8.39(d,J=5.5Hz,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.38(d,J=5.5Hz,1H),7.34(s,1H),6.52(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),4.44(s,1H),4.14-4.05(m,4H),3.86(d,J=11.5Hz,1H),3.76(d,J=3.1Hz,1H),3.63(td,J=12.0,3.2Hz,1H),3.40(td,J=12.7,3.8Hz,1H),1.37(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例2和實施例3 2-(2-((R)-3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)丙腈(化合物2)的合成以及(R)-2-甲基-2-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)丙腈(化合物3)的合成
步驟1：2-1的合成：100mL單口瓶中加入1-5(100mg,0.331mmol)，DMF(10mL)，氬氣置換保護下冰浴降溫至0~5℃，後加入NaH(26mg,60%,0.662mmol)，混合液室溫攪拌15min後加入MeI(70mg,0.497mmol)，混合液室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液倒入10mL冰水混合物中，加入EA(20mL)，攪拌，分液，水相再用EA(10mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀產物(127mg，收率：>100%)，ESI-MS m/z：316.2[M+H]+和330.2[M+H]+。
步驟2：化合物2和3的合成：100mL單口瓶中加入2-1(127mg，粗品，0.331mmol)，K3PO4(160mg,0.754mmol)，吡唑-3-硼酸(56mg,0.497mmol)，Dioxane(10mL)，水(2mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(25mg,0.038mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應1.5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濃縮，
殘留物Flash純化得微黃色固體混合物，該混合液prep-HPLC製備純化得化合物2(10mg，收率：8.7%)，ESI-MS m/z：349.2[M+H]+；和化合物3(17mg，收率：14.2%)，ESI-MS m/z：363.2[M+H]+。
實施例4-24 化合物4-24的合成
採用不同的原料，根據實施例2中類似的合成方法可得到表1中的化合物4-24。
實施例25 (R)-1-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基甲基)環己烷-1-甲腈(化合物25)的合成
步驟1：25-1的合成：100mL單口瓶中加入1-5(100mg,0.331mmol)，DMF(10mL)，氬氣置換保護下冰浴降溫至0~5℃，後加入NaH(26mg,60%,0.662mmol)，混合液室溫攪拌15min後加入1,5-二溴戊烷(76mg,0.331mmol)，混合液室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液倒入10mL冰水混合物中，加入EA(20mL)，攪拌，分液，水相再用EA(10mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀產物(140mg，收率：>100%)，ESI-MS m/z：371.2[M+H]+。
步驟2：化合物25的合成：100mL單口瓶中加入25-1(140mg，粗品，0.331mmol)，K3PO4(160mg,0.754mmol)，吡唑-3-硼酸(56mg,0.497mmol)，Dioxane(10mL)，水(2mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(25mg,0.038mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應1.5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濃縮，殘留物Flash純化得微黃色固體產物(46mg，收率：34.5%)，ESI-MS m/z：403.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(d,J=5.7Hz,1H),8.04(d,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.21(s,1H),4.42(d,J=5.0Hz,1H),4.17(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),4.00-3.94(m,1H),3.91(s,1H),3.85(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),3.71(td,J=11.8,3.0Hz,1H),3.55(td,J=12.4,3.9Hz,1H),2.55(d,J=12.7Hz,2H),
2.02(d,J=11.4Hz,6H),1.85(dd,J=12.7,4.1Hz,2H),1.44(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例26-32 化合物26-32的合成
採用不同的原料，根據實施例25中類似的合成方法可得到表2中的化合物26-32。
實施例33 (R)-4-羥基-1-(2-(3-甲基嗎啉)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)環己烷-1-腈(化合物33)的合成
步驟1：33-1的合成：500mL單口瓶中加入1-5(2.0g,6.6mmol)，DMF(200mL)，氬氣置換保護下冰浴降溫至0~5℃後加入NaH(528mg,60%,13.2mmol)，混合液室溫攪拌30min後加入2,2-雙(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(2.85g,9.9mmol)，混合液室溫攪拌反應3h。LC-MS檢測反應完全後，混合液倒入200mL冰水混合物中加入EA(200mL)，攪拌，分液，水相再用EA(100mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，
過濾，濃縮得棕色油狀產物(2.12g，收率：75%)，ESI-MS m/z：429.1[M+H]+。
步驟2：33-2的合成：500mL單口瓶中加入33-1(2.12g,4.94mmol)，Acetone(50mL)，0.5N HCl(20mL)，混合液Ar置換保護下升溫至50℃攪拌反應5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液濃縮至剩餘一半體積後加入EA(100mL)，飽和碳酸氫鈉溶液調pH至7~8，攪拌，分液，水相再用EA(50mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，得棕色油狀產物(1.81g，收率：95%)，ESI-MS m/z：385.0[M+H]+。
步驟3：33-3的合成：500mL單口瓶中加入33-2(1.81g,4.7mmol)，K3PO4(2.99g,14.1mmol)，(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.38g,7.05mmol)，Dioxane(160mL)，水(32mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(309mg,0.47mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濃縮，殘留物Flash純化得微黃色固體產物(1.67g，收率：71%)，ESI-MS m/z：501.3[M+H]+。
步驟4：33-4的合成：100mL單口瓶中加入33-3(100mg,0.2mmol)，THF(10mL)，MeOH(5mL)，NaBH4(6mg,0.16mmol)，室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液加水(2mL)淬滅，後減壓濃縮得產物粗品，ESI-MS m/z：503.3[M+H]+。
步驟5：33的合成：
100mL單口瓶中加入上述33-4的粗品，THF(10mL)，2N HCl(3mL)，Ar置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液減壓濃縮，該殘留液Flash純化得產物(8mg，收率：9.5%)，ESI-MS m/z：419.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(d,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=5.8Hz,1H),7.71(d,J=1.9Hz,1H),7.32(d,J=1.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.42(d,J=7.0Hz,1H),4.18(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.93(d,J=11.4Hz,1H),3.85(dd,J=11.5,3.1Hz,1H),3.80-3.65(m,2H),3.55(td,J=12.4,3.8Hz,1H),2.62(d,J=12.2Hz,2H),2.27(d,J=12.9Hz,2H),2.12-1.92(m,4H),1.44(s,3H)。
實施例34 (R)-4-(二甲胺基)-1-(2-(3-甲基嗎啉)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)環己烷-1-甲腈(化合物34)的合成
步驟1：34-1的合成：100mL單口瓶中加入33-3(100mg,0.205mmol)，DCE(10mL)，AcOH(38mg,0.63mmom)，二甲胺(0.5mL,2M in THF,1.0mmol)，混合液室溫攪拌30min後加入NaBH(OAc)3(87mg,0.41mmol)，混合液升至50℃攪拌反應3h。LC-MS檢測反應基本完全後，混合液濃縮，殘留物Flash純化得產物(32mg，收率：29.5%)，ESI-MS m/z：530.3[M+H]+。
步驟2：34的合成：100mL單口瓶中加入34-1(32mg,0.06mmol)，DCM(10mL)，TFA(0.2mL)，Ar置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液減壓濃縮，該殘留液Flash純化得產物(12mg，收率：44.9%)，ESI-MS m/z：446.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ 8.49(d,J=5.7Hz,1H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.20(s,1H),4.46-4.38(m,1H),4.17(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),3.97(dd,J=12.5,2.9Hz,1H),3.92(d,J=11.4Hz,1H),3.84(dd,J=11.5,2.9Hz,1H),3.70(td,J=11.8,3.0Hz,1H),3.55(td,J=12.4,3.9Hz,1H),2.65(d,J=12.7Hz,2H),2.44(d,J=11.2Hz,1H),2.39(s,6H),2.15(d,J=13.0Hz,2H),2.09-1.99(m,2H),1.93(t,J=12.0Hz,2H),1.44(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例35-36 化合物35-36的合成
採用不同的原料，根據實施例34中類似的合成方法可得到表3中的化合物35-36。
實施例37 (R)-4-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)哌啶-4-甲腈(化合物37)的合成
步驟1：37-2的合成：500mL單口瓶中加入1-5(2.0g,6.6mmol)，DMF(200mL)，氬氣置換保護下冰浴降溫至0~5℃後加入NaH(528mg,60%,13.2mmol)，混合液室溫攪拌30min後加入N,N-雙(2-溴乙基)-2,2,2-三氟乙醯胺(3.24g,9.9mmol)，混合液室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液倒入200mL冰水混合物
中，加入EA(200mL)，攪拌，分液，水相再用EA(100mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得棕色油狀產物(1.61g，收率：52%)，ESI-MS m/z：467.3[M+H]+。
步驟2：37-3的合成：500mL單口瓶中加入37-2(1.61g，粗品，3.44mmol)，K3PO4(1.66g,7.84mmol)，(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(1.01g,5.164mmol)，Dioxane(160mL)，水(32mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(250mg,0.38mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濃縮，殘留物Flash純化得微黃色固體產物(1.63g，收率：81%)，ESI-MS m/z：584.3[M+H]+。
步驟3：37-4的合成：500mL單口瓶中加入37-3(1.60g,2.742mmol)，MeOH(50mL)，1N KOH(4mL,4mmol)，Ar置換後室溫攪拌反應20h。LC-MS檢測反應完全後，混合液加入1N HCl(2mL)，後減壓濃縮至剩餘少量，該殘留液Flash純化得微黃色固體產物(1.0g，收率：75%)，ESI-MS m/z：488.3[M+H]+。
步驟4：37的合成：100mL單口瓶中加入37-4(50mg,0.103mmol)，DCM(5mL)，TFA(0.2mL)，Ar置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液減壓濃縮，該殘留液Flash純化得產物(11mg，收率：26.6%)，ESI-MS m/z：404.2[M+H]+。
實施例38 (R)-1-乙醯基-4-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)哌啶-4-甲腈(化合物38)的合成
步驟1：38-1的合成：100mL單口瓶中加入37-4(100mg,0.205mmol)，DCM(10mL)，DIPEA(79mg,0.615mmol)，Ar置換保護後滴加乙醯氯(24mg，0.306mmol)，滴畢，混合液室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應基本完全後，混合液中加入水(10mL)，分液，水相再用DCM(10mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得產物(120mg，收率：>100%)，ESI-MS m/z：530.3[M+H]+。
步驟2：38的合成：
100mL單口瓶中加入38-1(120mg，粗品，0.205mmol)，DCM(10mL)，TFA(0.5mL)，Ar置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液減壓濃縮，該殘留液Flash純化得產物(45mg，收率：49.3%)，ESI-MS m/z：446.2[M+H]+。
實施例39-40 化合物39-40的合成
採用不同的原料，根據實施例37和38中類似的合成方法可得到表4中的化合物39-40。
實施例41 (R)-4-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-腈(化合物41)的合成
步驟1：41-1的合成：100mL單口瓶中加入37-4(100mg,0.205mmol)，DMF(5mL)，K2CO3(85mg,0.615mmol)，Ar置換後再加入三氟碘乙烷(65mg,0.31mmol)，混合液室溫攪拌反應20h。LC-MS檢測反應完全後，混合液加入EA(20mL)，水(10mL)，攪拌，分液，水相再用EA(10mL)萃取，合併有機相用飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得棕色油狀產物(201mg，收率：>100%，含有DMF)，ESI-MS m/z：570.3[M+H]+。
步驟2：41的合成：100mL單口瓶中加入41-1(201mg,0.205mmol,粗品)，DCM(10mL)，TFA(0.5mL)，Ar置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液減壓濃縮，該殘留液Flash純化得產物(16mg，收率：16.1%)，ESI-MS m/z：486.2[M+H]+。
實施例42-44 化合物42-44的合成
採用不同的原料，根據實施例41中類似的合成方法可得到表5中的化合物42-44。
實施例45 (R)-1-(4-氯苯基)-4-(2-(3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)哌啶-4-甲腈(化合物45)的合成
步驟1：45-1的合成：100mL單口瓶中加入37-4(100mg,0.205mmol)，DMF(5mL)，Cs2CO3(200mg,0.615mmol)，Xantphos(24mg,0.041mmol)，4-氯碘苯(98mg,0.41mmol)和Pd2(dba)3(19mg,0.021mmol)，Ar置換保護後升溫至120℃攪拌反應5h。LC-MS檢測反應基本完全後，混合液過濾，濾液Flash純化得產物(35mg，收率：28.5%)，ESI-MS m/z：598.1[M+H]+。
步驟2：45的合成：100mL單口瓶中加入45-1(35mg,0.059mmol)，DCM(10mL)，TFA(0.2mL)，Ar置換後室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液減壓濃縮，該殘留液Flash純化得產物(19mg，收率：63.2%)，ESI-MS m/z：514.1[M+H]+。
實施例46-50 化合物46-50的合成
採用不同的原料，根據實施例45中類似的合成方法可得到表6中的化合物46-50。
實施例51-52 化合物51-52的合成
採用不同的原料，根據實施例25中類似的合成方法可得到表7中的化合物51-52。
實施例53 (R)-4-甲氧基-1-(2-(3-甲基嗎啉)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)環己烷-1-甲腈(化合物53)的合成
步驟1：53-1的合成：50mL單口瓶中加入33-4(52mg,0.103mmol)，DMF(5mL)，Ar氣置換保護後加入NaH(6.2mg，60% in mineral oil，0.155mmol)，室溫攪拌10min後加入MeI(22mg，0.155mmol)，混合液室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應基本完全後，混合液直接投下一步。
步驟2：53的合成：上述反應混合液中加入THF(2mL)和1N HCl溶液(2mL，2mmol)，室溫攪拌反應2h。LC-MS檢測反應完全後，混合液Flash純化得產物(16mg，收率：35.9%)，ESI-MS m/z：433.2[M+H]+。
實施例54-59 化合物54-59的合成
採用不同的原料，根據實施例53中類似的合成方法可得到表8中的化合物54-59。
實施例60-65 化合物60-65的合成
採用不同的原料，根據實施例34中類似的合成方法可得到表9中的化合物60-65。
實施例66-84 化合物66-84的合成
採用不同的原料，根據實施例41中類似的合成方法可得到表10中的化合物66-84。
實施例85 3-(2-((R)-3-甲基嗎啉代)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-萘啶-4-基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-腈(化合物85)的合成
步驟1：85-1的合成：100mL單口瓶中加入(四氫呋喃-2,5-二基)二甲醇(500mg，3.783mmol)，三苯基磷(3.97g，15.133mmol)、咪唑(1.29g，18.915mmol)和DCM(25mL)，混合液氬氣保護下冰浴降溫至0~5℃，後分批加入碘(3.84g，15.132mmol)。加畢，混合液室溫攪拌反應過夜。LC-MS檢測反應完成後，混合液中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(25mL)，室溫攪拌30min後分液，水相再用DCM(25mL)萃取。合併有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物Flash純化得產物(536mg，收率：40.3%)
步驟2：85-2的合成：100mL單口瓶中加入1-5(100mg,0.331mmol),DMF(10mL)，氬氣置換保護下加入Cs2CO3(216mg,0.662mmol)和85-1(116mg,0.331mmol)，混合液室溫攪拌反應20h。LC-MS檢測有產物，混合物Flash純化，得棕色油狀產物(22mg，收率：16.7%)。
ESI-MS m/z：399.2[M+H]+。
步驟3：化合物85的合成：50mL單口瓶中加入85-2(22mg,0.055mmol),K3PO4(35mg,0.165mmol)，吡唑-3-硼酸(10mg,0.089mmol),Dioxane(5mL)，水(1mL)，Ar置換後加入Pd(dtbpf)Cl2(10mg,0.015mmol)，混合液氬氣置換後升溫至80℃攪拌反應1.5h。LC-MS檢測反應完全後，混合液過濾，濃縮，殘留物Flash純
化得微黃色固體產物(6mg，收率：25.3%),ESI-MS m/z：431.2[M+H]+
本發明部分化合物的核磁(NMR)如下表11所示。
實施例86 本發明化合物對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性
3000/孔MIA PaCa-2細胞鋪於384孔板，過夜貼壁後，加入DMSO或者最高濃度為5μM,1：5梯度稀釋的化合物。加藥後72小時，通過測定細胞內ATP含量，評價細胞存活。與DMSO組相比計算化合物抑制細胞存活的百分比，計算IC50值，結果見下列表12。
A表示IC50<1000nM
B表示1μM
IC50 
5μM
C表示IC50>5μM
實施例87 本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性
3000個/孔MIA PaCa-2細胞鋪於384孔板並加入20nM Gemcitabine，過夜貼壁後，加入DMSO或者最高濃度為100nM，1：5梯度稀釋的化合物。加藥後72小時，通過測定細胞內ATP含量，評價細胞存活。與DMSO組相比，計算化合物抑制細胞存活的百分比，進而計算IC50值，結果見下列表13。
從表13數據可見本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)，與對照化合物BAY1895344聯合吉西他濱相比，對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性大大提高。
實施例88 本發明部分化合物的肝微粒體穩定性
將1μM化合物分別和500mg/mL的人或小鼠肝微粒體以及NADPH再生系統在37度孵育不同時間後，用LC-MS/MS分析化合物的剩餘量，計算T1/2。結果如下表14所示。
【表14】化合物的肝微粒體穩定性 
實施例89 本發明部分化合物的體內藥代動力學實驗
選取7至10周齡的CD-1雌性小鼠，靜脈和口服給藥的劑量分別為2mg/kg和10mg/kg。小鼠在給藥前禁食至少12小時，給藥4小時後恢復供食，整個實驗期間自由飲水。
實驗當天靜脈組動物通過尾靜脈單次注射給予相應化合物，給藥體積為10mL/kg；口服組動物通過灌胃單次注射給予相應化合物，給藥體積為10mL/kg。在給藥前稱量動物體重，根據體重計算給藥體積。樣品採集時間為：0.083、0.167、0.5、1、2、4、8和24h。每個時間點通過眼眶靜脈叢採集大約200μL全血以及用於製備血漿，供高效液相層析-串聯質譜(HPLC-MS/MS)進行濃度測定。採用WinNonlin藥動學軟體的非房室模型處理血漿濃度，使用線性對數梯形法計算藥動學參數。結果如下表15所示。
實施例90 本發明部分化合物的大鼠體內藥代動力學評價
選取7至10周齡的SD雄性大鼠，SPF級，靜脈和口服給藥的劑量分別為1mg/kg和10mg/kg。大鼠在給藥前禁食至少12小時，給藥4小時後恢復供食，整個實驗期間自由飲水。
實驗當天靜脈組動物通過尾靜脈單次注射給予相應化合物，給藥體積為2mL/kg；口服組動物通過灌胃單次注射給予相應化合物，給藥體積為10mL/kg。在給藥前稱量動物體重，根據體重計算給藥體積。樣品採集時間為：0.083(僅靜脈組)、0.125、(僅口服組)0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h。每個時間點通過經頸靜脈或其他合適靜脈採集大約200μL全血(EDTA-K2抗凝)用於製備血漿，供高效液相層析-串聯質譜(HPLC-MS/MS)進行濃度測定。所有動物在採集完最後一個時間點的PK樣品後進行CO2窒息死。採用WinNonlinTM version 8.2(Pharsight,Mountain View,CA)藥動學軟體的非房室模型處理血漿濃度，使用線性對數梯形法計算藥動學參數。
結果如下表16所示。
實施例91 本發明部分化合物的體內藥效試驗
人腸癌LOVO細胞用含10%胎牛血清的1640培養基於37℃、5%CO2培養箱中常規培養，傳代後，待細胞達到所需量時，收集細胞。將1×107個LOVO細胞注射入每隻裸小鼠左側背部，待腫瘤生長至100-200mm3後，將動物隨機分組開始給藥。分別為溶劑對照組，8隻；化合物組8隻。化合物口服給藥，每週給藥3天，停藥4天，連續給藥21天。溶媒為含有1% tween-80的0.5% MC懸浮液。每週二、四測定腫瘤體積，測量小鼠體重，於給藥第21天處死裸小鼠，試驗結果見下表。按照腫瘤生長抑制率(TGI)=1-(給藥組第21天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積)/(對照組第21天給藥體積-對照組第一天腫瘤體積)，評價化合物抑制腫瘤生長能力。根據小鼠體重評價化合物的毒性。
分組如下：
1)溶劑對照組；2)化合物25組；3)化合物27組；4)化合物29組；5)化合物33組；6)化合物34組；7)化合物43組；8)對照化合物(BAY1895344)組；結果如下表17所示。
實施例92 本發明部分化合物的體內藥效試驗
人腸癌HT29細胞用含10%胎牛血清的1640培養基於37℃、5%CO2培養箱中常規培養，傳代後，待細胞達到所需量時，收集細胞。將1×107個HT29細胞注射入每隻裸小鼠左側背部，待腫瘤生長至100-200mm3後，將動物隨機分組開始給藥。分別為溶劑對照組，6隻；15mg/kg吉西他濱(Gemcitabine，GMC)單藥組以及15mg/kg Gemcitabine和化合物的連用組。Gemcitabine以PBS為溶媒腹腔給藥，每週給藥一次。化合物口服給藥，每週給藥3天，停藥4天(3on/4off)，連續給藥21天，溶媒為含有1% tween-80的0.5% MC懸浮液。每週二、四測定腫瘤體積，測量小鼠體重，於給藥第21天處死裸小鼠，試驗結果見下表。按照腫瘤生長抑制率(TGI)=1-(給藥組第21天腫瘤體積-給藥組第一天腫
瘤體積)/(對照組第21天給藥體積-對照組第一天腫瘤體積)，評價化合物抑制腫瘤生長能力。根據小鼠體重評價化合物的毒性。
分組如下：1)溶劑對照組；2)溶劑+GMC組；3)化合物25組；4)化合物25+GMC組；5)化合物29組；6)化合物29組+GMC組；7)化合物33組；8)化合物33組+GMC組；9)化合物34組；10)化合物34組+GMC組；11)化合物43組；12)化合物43組+GMC組；13)對照化合物(BAY1895344)組；14)對照化合物(BAY1895344)+GMC組；結果如下表18所示。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
Claims (10)
- 一種如通式(1)所示的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，
R2和R3與其相連的碳原子共同構成未經取代或被一 個或多個R6取代的
，或被一個或多個R6取代的
各R6獨立為鹵素、-OH、-NR7R8、-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-(CH2)n-S(O)pR7、-(CH2)n-S(O)2NR7R8、-P(O)(OR7)2、-P(O)(R7)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(3-10員)雜環烷基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(3-10員)雜環烷基、(C6-C10)芳基或(5-10 員)雜芳基可各自獨立任選被一個或多個以下基團取代：-H、-D、鹵素、-OH、-NR7R8、-C(O)OR7、-C(O)NR7R8、-(CH2)n-S(O)pR7、-(CH2)n-S(O)2NR7R8、-P(O)(OR7)2、-P(O)(R7)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環烷基、(3-10員)雜環烷基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；R7和R8各自獨立為-H、-D、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C10)環烷基、(3-10員)雜環烷基、(C6-C10)芳基或(5-10員)雜芳基；p為0、1或2；n為0、1、2或3；所述雜芳基為含有一個或多個雜原子的芳香基團，所述雜原子是選自O、S或N；所述雜環烷基為非芳香族環或環系統，其任選地含有一個或多個亞烯基作為環結構的一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、氮、硫、氧和磷的雜原子環成員。
- 如請求項1所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，X為CH。
- 如請求項1或2所述的化合物或其各異構體、藥學上可 接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R1為：
- 如請求項1或2所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R2和R3與其相 連的碳原子共同構成：
或
；所述R2和R3與其相連的碳原子任選被1個或 多個下列基團取代：-F、-CH3、-CH2CH3、-OH、
、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-OCH3、 -OCH2CH3、
- 如請求項1或2所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R6為-F、-CH3、 -CH2CH3、-OH、
、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、 -N(CH2CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、
- 如請求項1或2所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R7和R8各自獨立為-H或-CH3。
- 如請求項1或2所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述化合物具有以下結構之一：
- 一種藥物組合物，其特徵在於，其含有藥學上可接受的賦形劑或載體，以及如請求項1-7中任一項所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物作為活性成分。
- 一種如請求項1-7中任一項所述的化合物或其各異構體、藥學上可接受的鹽或水合物或如請求項8所述的藥物組合物在製備治療ATR蛋白激酶相關疾病藥物中的用途。
- 如請求項9所述的用途，其中所述的疾病是癌症，所述癌症是血液癌和實體瘤。
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Patent Citations (1)
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