TWI823255B - 作為Wee-1抑制劑的稠環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了作為Wee-1抑制劑的稠環化合物。具體的，本發明涉及一種通式(1)所示的化合物及其製備方法，及通式(1)化合物及其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為Wee-1抑制劑在抗腫瘤藥物製備中的用途。

Description

作為Wee-1抑制劑的稠環化合物
本發明屬涉及藥物化學領域，更具體而言，涉及具有Wee1激酶抑制作用的稠環化合物，及其製備方法和該類化合物在抗腫瘤藥物製備中的用途。
本申請要求申請日為2021/2/19的中國專利申請2021101958215和2022/2/9的中國專利申請2022101226828的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
Wee-1 蛋白激酶是細胞週期檢查點中重要的負調控蛋白。細胞週期檢查點包括G1（細胞靜息期) 到S期（DNA合成期）轉變的G1期檢查點，G2（細胞分裂準備期）到M（細胞分裂期）期轉變的G2期檢查點以及M期metaphase（細胞分裂期中期）到anaphase（細胞分裂期後期）轉變的紡錘體檢查點。Wee-1 蛋白激酶在G2期檢查點中發揮了重要的作用。細胞進入M期依賴於CDK1 激酶活性，Wee-1 通過磷酸化CDK1蛋白的Tyr 15，抑制CDK1 的活性，阻止細胞進入M期（細胞分裂期）。而Polo kinase 激酶磷酸化Wee-1，激活Wee-1蛋白的降解，促進細胞進入M期。由此可見，Wee-1激酶活性決定了G2檢查點的活性，進而調節細胞G2到M期的轉變[Cell Cycle, 2013. 12(19): p. 3159-64.]。
細胞週期檢查點主要在DNA損傷後激活，對細胞中DNA的修復發揮了重要作用。細胞週期檢查點的正常激活阻滯細胞週期促進DNA修復。抑制檢查點的功能，DNA損傷無法修復，細胞發生凋亡。與正常細胞相比，多種腫瘤細胞由於G1期檢查點重要蛋白p53蛋白的功能受損，主要依賴於G2 期檢查點的激活修復DNA損傷，規避凋亡。因此，抑制G2期檢查點，可以選擇性的殺傷腫瘤細胞。而Wee-1激酶活性在G2期檢查點中的重要作用，提示Wee-1激酶決定了DNA損傷後腫瘤細胞的修復或死亡，抑制Wee-1活性可以促進DNA損傷後未修復的腫瘤細胞進入M期，誘發凋亡[Curr Clin Pharmacol, 2010. 5(3): p. 186-91.]。
研究表明，除了在G2檢查點中的作用以外，Wee-1 還參與了DNA合成，DNA同源修復，染色體組蛋白翻譯後修飾等與腫瘤發生和發展密切相關的功能[J Cell Biol, 2011. 194(4): p. 567-79.]。在大量包括肝癌，乳腺癌，宮頸癌，黑色素瘤和肺癌等腫瘤中[PLoS One, 2009. 4(4): p. e5120.; Hepatology, 2003. 37(3): p. 534-43.; Mol Cancer, 2014. 13: p. 72.]，Wee-1表達大大升高。而Wee-1的高表達與腫瘤的發展和預後較差成正相關，提示Wee-1激酶可能參與了腫瘤的發生和發展。體外細胞模型和體內動物模型的研究表明在誘發DNA損傷的同時抑制Wee-1活性能夠顯著抑制多種腫瘤的生長[Cancer Biol Ther, 2010. 9(7): p. 514-22.; Mol Cancer Ther, 2009. 8(11): p. 2992-3000.]。
因此，開發特異性的高活性Wee-1激酶的小分子抑制劑對於腫瘤治療，尤其是靶向諸如P53缺失的G1檢查點受損的腫瘤具有重要的臨床價值。
本發明提供了一種通式(1)所示的化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 通式(1)中： X為CH或N； Y為-H、鹵素、-CN、-S(O) 2R 6、-P(O)(R 7) 2、-C(O)NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8-、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； Z為化學鍵、-CH 2-、-O-或-NH-； 環A為(C6-C14)芳基、(5-14元)雜芳基或(3-14元)雜環烷基； R 1為 、 、 、 、 、 或 ； R 4a和R 5a各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 4a和R 5a與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； R 4b和R 5b各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 4b和R 5b與其連接的P原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； R 4c和R 5c各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 4c和R 5c與其連接的碳原子能夠共同組成一個(3-7元)環烷基，其中所述(3-7元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； R 4d為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；和R 5d為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 4d和R 5d與他們所連接的原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； R 4e和R 5e各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 4e和R 5e與其連接的N原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； R 4f和R 5f各自獨立地為-H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 4f和R 5f與其連接的碳原子能夠共同組成一個(3-7元)環烷基，其中所述(3-7元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OR 8、-NR 8R 9和-CN； R 4g為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； 每個R 3獨立地為-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或相鄰的2個R 3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基，其中所述(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； B環為(C5-C11)部分不飽和環烷基或(5-11元)部分不飽和雜環烷基； X 1為 、 或 ； X 2為化學鍵、 、 或 ； X 3為CH、N或C-R c； X 4為CH、N或C-R d； X 5為N-R a或CH-R b； 每個R 2獨立地為-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或2個相鄰的R 2與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或B環上同一個碳原子上的2個R 2與他們所連接的碳原子能夠共同組成(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R 2和一個相鄰的R e與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； R a為-H、R 8、-(CH 2) mOR 8、-(CH 2) mNR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； R b為-H、R 8、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基，其中所述R 8、R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； R c和R d各自獨立地為-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8、-S(O) 2NR 8R 9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； R e為-H、-D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； R f1、R f2、R g1和R g2各自獨立地為-H、-D、R 8、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9；或R f2和一個相鄰的R e與他們所連接的原子能夠共同組成(C3-C9)環烷基或(3-11元)雜環烷基，其中所述(C3-C9)環烷基或(3-11元)雜環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 8、-OH、-(CH 2) nOR 8、-(CH 2) nNR 8R 9、-OR 8、-NR 8R 9、-CN、-C(O)NR 8R 9、-NR 9C(O)R 8、-NR 9S(O) 2R 8、-S(O) pR 8和-S(O) 2NR 8R 9； R 6為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基； R 7為(C1-C3)烷基； R 8和R 9各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基，或同一個氮原子上的R 8和R 9與他們所連接的N原子能夠共同組成(3-11元)雜環烷基，其中所述(3-11元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、鹵素、R 10和-OR 10； R 10為-H、(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基； R 11和R 12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R 11和R 12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基；和 p為0、1或2的整數，q為1、2、3或4的整數，s為1、2、3或4的整數，n為0、1、2或3的整數，m為1、2或3的整數。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，Z為-NH-或化學鍵。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，Y為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基；其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-CN、-CH 3和-OCH 3。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，Y為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-CH 3、-CF 3、 、 、 、 、 、 或 ；Y優選為-Br、-CN、-S(O) 2CH 3、-P(O)(CH 3) 2、-C(O)NH 2、-CF 3、 或 ；Y更優選為-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，環A為(C6-C10)芳基、(5-10元)雜芳基或(5-10元)雜環烷基。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，環A為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；環A優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；環A更優選為 、 或 ；環A更優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4a和R 5a各自獨立地為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 4a和R 5a與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，結構單元 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為 、 、 、 或 ；優選為 、 、 、 、 、 或 ；更優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4b和R 5b各自獨立地為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 4b和R 5b與其連接的P原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，結構單元 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為 、 、 、 或 ；更優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4c和R 5c各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 4c和R 5c與其連接的碳原子能夠共同組成一個(3-6元)環烷基，其中所述(3-6元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，R 1為 時，結構單元 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為 或 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4d為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；和R 5d為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 4d和R 5d與他們所連接的原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，R 1為 時，結構單元 為： 、 、 、 、 、 或 ；優選為 或 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4e和R 5e各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 4e和R 5e與其所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，R 1為 時，結構單元 為： 、 、 、 或 ；優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4f和R 5f各自獨立地為-H、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 4f和R 5f與其所連接的碳原子能夠共同組成一個(3-6元)環烷基，其中所述(3-6元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，R 1為 時，結構單元 為： 、 或 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當R 1為 時，其中R 4g為(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，R 1為 時，結構單元 為： 或 ；優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 3獨立地為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OR 11、-CH 2NR 11R 12、-OR 11、-NR 11R 12、-CN、-C(O)NR 11R 12、-NR 12C(O)R 11、-NR 12S(O) 2R 11、-SR 11、-S(O) 2R 11、-S(O) 2NR 11R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或相鄰的2個R 3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 3獨立地為：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-OCF 3、-N(CH 3) 2、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-NHC(O)CH 3、-N(CH 3)-C(O)CH 3、-NHS(O) 2CH 3、-NCH 3S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2CH 3和-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；R 3優選為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-OCH 3、-OCF 3、 、 、 、 、 、 、 或 ；R 3更優選為-H、-D、-F、-Cl、-OCH 3、 、 、 或 ；R 3更優選為-H、-D、-F、-Cl、-OCH 3、 或 ；q優選為1或2；q更優選為1。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，B環為(C5-C8)部分不飽和環烷基或(5-8元)部分不飽和雜環烷基；和R e為：-H、-D、-CH 3、-OCH 3或-CH 2CH 3。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，X 1為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為 、 、 、 或 ；更優選為 、 、 或 ；更優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，X 2為：化學鍵、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為化學鍵、 、 、 、 、 、 或 ；更優選為化學鍵、 、 、 、 或 ；更優選為化學鍵或 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當X 5為N-R a時，其中R a為-H、-(CH 2) 2OR 11、-(CH 2) 2NR 11R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-OH、-CH 3、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 、-OCF 3、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當X 5為N-R a時，其中R a為：-H、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；更優選為-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、 、 、 、 、 或 ；更優選為 、 或 ；更優選為 。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當X 5為CH-R b時，其中R b為-H、-(CH 2) 2OR 11、-NR 11R 12、-(CH 2) 2NR 11R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基，其中所述R 11、R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-D、-F、-OH、-CH 3、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、 、-OCF 3、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，當X 5為CH-R b時，其中R b為：-H、-N(CH 3) 2、-N(CD 3) 2、-(CH 2) 2OCH 3、-(CH 2) 2OH、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為-N(CH 3) 2、-N(CD 3) 2或 ；更優選為-N(CH 3) 2。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，X 3為：CH、N或C-R c，其中所述R c為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 3、-CH 2OCH 3、 、-(CH 2) 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2或-CN；優選為-H、-F、-Cl、-CH 3、 、-OCH 3、-OCF 3、-N(CH 3) 2或-CN；更優選為-H、-F、-CH 3、 或-OCH 3。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，X 4為：CH、N或C-R d，其中所述R d為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 3、-CH 2OCH 3、 、-(CH 2) 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCF 3、-CH 2N(CH 3) 2、-(CH 2) 2N(CH 3) 2、-N(CH 3) 2或-CN；優選為-H、-F、-Cl、-CH 3、 、-OCH 3、-OCF 3、-N(CH 3) 2或-CN；更優選為-H、-F、-CH 3、 或-OCH 3。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 2獨立地為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OR 11、-CH 2NR 11R 12、-OR 11、-NR 11R 12、-CN、-C(O)NR 11R 12、-NR 12C(O)R 11、-NR 12S(O) 2R 11、-SR 11、-S(O) 2R 11、-S(O) 2NR 11R 12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或2個相鄰的R 2與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或B環上同一個碳原子上的2個R 2與他們所連接的碳原子能夠共同組成(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN；或R 2和一個相鄰的R e與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH 3、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-N(CH 3) 2和-CN。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，每個R 2獨立地為：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH 2OCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-OCH 3、-OCF 3、-NH 2、-N(CH 3) 2、-CN、-C(O)NH 2、-C(O)NH(CH 3)、-C(O)N(CH 3) 2、-NHC(O)CH 3、-N(CH 3)-C(O)CH 3、-NHS(O) 2CH 3、-NCH 3S(O) 2CH 3、-SCH 3、-S(O) 2CH 3和-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH(CH 3)、-S(O) 2N(CH 3) 2、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為-H、-D、-F、-Cl、-OH、-OCH 3、-OCF 3、-NH 2、-N(CH 3) 2、-CN、 、 、 、 、 、 、 或 ；更優選為-H、-F、-OH、-NH 2、 或 ；s優選為1或2；s更優選為1；s更優選為2。
在另一優選例中，其中所述通式(1)中，結構單元 為： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；優選為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(2)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 其中A、B、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(3a)或通式(3b)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 其中A、B、Y、R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(4a)、通式(4b)或通式(4c)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 其中B、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(5a)、通式(5b)或通式(5c)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 其中A、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(6a)、通式(6b)或通式(6c)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 其中A、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R e、X 2、X 5、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在本發明的一些實施例中，本發明提供了如通式(7a)、通式(7b)、通式(7c)、通式(7d)、通式(7e)或通式(7f)所述化合物或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物： 其中Y、Z、R 1、R 2、R 3、R e、X 2、X 5、q、s的定義如前所述，並在具體實施例中舉例說明。
在各種不同實施方式中，本發明代表性化合物具有以下結構之一： 。
本發明的另一個目的是提供了一種藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑，以及本發明通式(1)化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物作為活性成分。
本發明的再一個目的提供了本發明的通式（1）所示的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或上述藥物組合物用於製備治療、調節或預防與Wee-1蛋白相關疾病的藥物中的應用。
本發明的再一個目的還提供治療、調節或預防與Wee-1蛋白介導的相關疾病的方法，包括對受試者給與治療有效量的本發明的通式（1）所示的化合物、或其各異構體、各晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物或上述藥物組合物。
通過合成和仔細研究了多類涉及具有Wee-1抑制作用的新化合物，發明人發現在通式(1)化合物中，化合物意外地具有很強的Wee-1抑制活性。
應理解，本發明的前述一般性描述和以下詳細描述都是示例性和說明性的，旨在提供對所要求保護的本發明的進一步說明。
化合物的合成
下面具體地描述本發明通式(1)化合物的製備方法，但這些具體方法不對本發明構成任何限制。
以上說明的通式(1)化合物可使用標準的合成技術或公知的技術與文中結合的方法來合成。此外，在此提到的溶劑，溫度和其他反應條件可以改變。用於化合物的合成的起始物料可以由合成或從商業來源上獲得。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有關化合物可使用公知的技術和原料來合成，包括發現於March，Advanced Organic Chemistry 4 thEd.，(Wiley 1992); Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4 thEd.，Vols. A和B (Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 rdEd.，(Wiley 1999)中的方法。化合物製備的一般方法可通過使用適當的試劑和在此提供的分子式中引入不同基團的條件來改變。
一方面，本文所述的化合物根據工藝中公知的方法。然而方法的條件，例如反應物、溶劑、鹼、所用化合物的量、反應溫度、反應所需時間等不限於下面的解釋。本發明化合物還可以任選將在本說明書中描述的或本領域已知的各種合成方法組合起來而方便的製得，這樣的組合可由本發明所屬領域具通常知識者容易的進行。一方面，本發明還提供了一種所述的通式(1)所示化合物的製備方法，其中通式(1)化合物可採用下列一般反應流程1、2、3或4製備：
一般反應流程1 通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程1製備，其中R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X、Y、Z、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧。如一般反應流程1所示, 化合物1-1和1-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物1-3，化合物1-3與m-CPBA反應生成化合物1-4，化合物1-4和1-5發生取代反應生成目標化合物1-6。
一般反應流程2 通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程2製備，其中R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X、Y、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧。如一般反應流程2所示, 化合物2-1和2-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物2-3，化合物2-3與m-CPBA反應生成化合物2-4，化合物2-4和2-5發生取代反應生成目標化合物2-6。
一般反應流程3 通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程3製備，其中R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X、Y、Z、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧，B表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽，L 1表示溴或碘。如一般反應流程3所示, 化合物3-1和3-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物3-3，化合物3-3和Y-B發生偶聯反應生成目標化合物3-4，化合物3-4與m-CPBA反應生成化合物3-5，化合物3-5和3-6發生取代反應生成目標化合物3-7。
一般反應流程4 通式(1)化合物的實施方式可根據一般反應流程4製備，其中R 1、R 2、R 3、R e、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X、Y、s、q、A環和B環如上文中所定義，H表示氫，N表示氮，Cl表示氯，S表示硫，O表示氧，L 2表示溴或氯。如一般反應流程4所示, 化合物4-1和4-2在鹼性條件下發生取代反應生成化合物4-3，化合物4-3與m-CPBA反應生成化合物4-4，化合物4-4和4-5發生取代反應生成目標化合物4-6。
化合物的進一步形式
“藥學上可接受”這裡指一種物質，如載體或稀釋液，不會使化合物的生物活性或性質消失，且相對無毒，如，給予個體某物質，不會引起不想要的生物影響或以有害的方式與任何其含有的組分相互作用。
術語“藥學上可接受的鹽”指一種化合物的存在形式，該形式不會引起對給藥有機體的重要的刺激，且不會使化合物的生物活性和性質消失。在某些具體方面，藥學上可接受的鹽是通過通式(1)化合物與酸反應獲得，如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等有機酸以及天冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸。
應理解藥學上可接受的鹽的參考包括溶劑添加形式或結晶形式，尤其是溶劑化物或多晶型。溶劑化物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且是在與藥學上可接受溶劑如水，乙醇等，結晶化過程中選擇性形成的。當溶劑是水時形成水合物，或當溶劑是乙醇時形成醇化物。通式(1)化合物的溶劑化物按照本文所述的方法，很方便的製得或形成。舉例說明，通式(1)化合物的水合物從水/有機溶劑的混合溶劑中重結晶而方便的製得，使用的有機溶劑包括但不限於，四氫呋喃、丙酮、乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能夠以非溶劑化和溶劑化形式存在。總之，對於在此提供的化合物和方法為目的，溶劑化形式被認為相當於非溶劑化形式。
在其他具體實施例中，通式(1)化合物被製備成不同的形式，包括但不限於，無定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，通式(1)化合物包括結晶型，也可以作為多晶型。多晶型包括化合物的相同元素組成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射線衍射光譜、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶型、光和電的性質、穩定性和溶解性。不同的因素如重結晶溶劑，結晶速率和貯存溫度可能引起單一晶型為主導。
在另一個方面，通式(1)化合物可能存在手性中心和/或軸手性，並因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體化合物和單一非對映體的形式、和順反異構體的形式出現。每個手性中心或軸手性將獨立地產生兩個旋光異構體，並且所有可能的旋光異構體和非對映體混合物以及純或部分純的化合物包括在本發明的範圍之內。本發明意味著包括這些化合物的所有這種異構形式。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚( 3H) 、碘-125( 125I)和C-14( 14C)。又例如，可用重氫取代氫原子形成氘代化合物，氘與碳構成的鍵比普通氫和碳構成的鍵更堅固，相比於未氘代藥物，通常氘代藥物具有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物體內半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包含在本發明的範圍之內。
術語
如果無另外說明，用於本發明申請，包括說明書和申請專利範圍中的術語，定義如下。必須注意，在說明書和所附的申請專利範圍中，如果文中無另外清楚指示，單數形式“一個”包括複數意義。如果無另外說明，使用質譜、核磁、HPLC、蛋白化學、生物化學、重組DNA技術和藥理的常規方法。在本申請中，如果無另外說明，使用“或”或“和”指“和/或”。
除非另有規定，“烷基”指飽和的脂肪烴基團，包括1至6個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一個或多個鹵素所取代的烷基。優選的烷基選自CH 3、CH 3CH 2、CF 3、CHF 2、CF 3CH 2、CF 3(CH 3)CH、 iPr、 nPr、 iBu、 nBu或 tBu。
除非另有規定，“亞烷基”指二價的如上所定義的烷基。亞烷基基的例子包括但不限於，亞甲基和亞乙基。
除非另有規定，“烯基”指含有碳-碳雙鍵的不飽和脂肪烴基團，包括1至14個碳原子的直鏈或支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基或2-甲基丙烯基。
除非另有規定，“炔基”指含有碳-碳三鍵的不飽和脂肪烴基團，包括1至14個碳原子的直鏈和支鏈基團。優選含有1至4個碳原子的低級炔基，例如乙炔基、1-丙炔基或1-丁炔基。
除非另有規定，“環烷基”是指非芳香族烴環系統(單環、雙環或多環)，如果碳環含有至少一個雙鍵，那麼部分不飽和環烷基可被稱為“環烯基”，或如果碳環含有至少一個三鍵，那麼部分不飽和環烷基可被稱為“環炔基”。環烷基可以包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團和螺環。在一些實施方案中，環烷基為單環的。在一些實施方案中，環烷基為單環的或雙環的。環烷基的成環碳原子可以任選地被氧化以形成氧代或硫離子基。環烷基還包括亞環烷基。在一些實施方案中，環烷基含有0、1或2個雙鍵。在一些實施方案中，環烷基含有1或2個雙鍵（部分不飽和環烷基）。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基、雜芳基、環烷基和雜環烷基稠合。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基、環烷基和雜環烷基稠合。在一些實施方案中，環烷基可以與芳基和雜環烷基稠合。一些實施方案中，環烷基可以與芳基和環烷基稠合。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基、雙環[1.1.1]戊烷基、雙環[2.1.1]己烷基等等。
除非另有規定，“烷氧基”指通過醚氧原子鍵合到分子其餘部分的烷基。代表性的烷氧基為具有1-6個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。如本文所用，“烷氧基”包括未取代和取代的烷氧基，尤其是被一個或多個鹵素所取代的烷氧基。優選的烷氧基選自OCH 3、OCF 3、CHF 2O、CF 3CH 2O、 i-PrO、 n-PrO、 i-BuO、 n-BuO或 t-BuO。
除非另有規定，“芳基”指碳氫芳香基團，芳基是單環或多環的，例如單環芳基環與一個或多個碳環芳香基團稠和。芳基的例子包括但不限於，苯基、萘基和菲基。
除非另有規定，“雜芳基”指含有一個或多個雜原子(O、S或N)的芳香基團，雜芳基是單環或多環的。例如單環雜芳基環與一個或多個碳環芳香基團或其它單環雜環烷基基團稠和。雜芳基的例子包括但不限於，吡啶基、嗒𠯤基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、苯並噻吩基、苯並㗁唑基、苯並吡啶基、吡咯並嘧啶基、1H-吡咯[3,2-b]吡啶基、1H-吡咯[2,3-c] 吡啶基、1H-吡咯[3,2-c] 吡啶基、1H-吡咯[2,3-b]吡啶基、 、 、 和 。
除非另有規定，“雜環烷基”指非芳香族環或環系統，其可以任選地含有一個或多個亞烯基作為環結構的一部分，其具有至少一個獨立地選自硼、磷、氮、硫、氧和磷的雜原子環成員。如果雜環烷基含有至少一個雙鍵，那麼部分不飽和雜環烷基可被稱為“雜環烯基”，或如果雜環烷基含有至少一個三鍵，那麼部分不飽和雜環烷基可被稱為“雜環炔基”。雜環烷基可以包括單環、雙環、螺環或多環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的單環基團。雜環烷基的成環碳原子和雜原子可以任選地氧化以形成氧代或硫離子基或其他氧化鍵(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2、N-氧化物等)，或氮原子可以季銨化。雜環烷基可以經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基的定義中還包括具有一個或多個與雜環烷基環稠合(即，與其共用鍵)的芳香族環的部分，例如哌啶、嗎福林、氮雜環庚三烯或噻吩基等的苯並衍生物。含有稠合芳香族環的雜環烷基可以經由任何成環原子，包括稠合芳香族環的成環原子而連接。雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氮雜環庚基、二氫苯並呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、N-嗎福林基、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷基、1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、哌啶基、哌𠯤基、氧代哌𠯤基、吡喃基、吡咯烷基、奎寧基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、莨菪烷基、4,5,6,7-四氫噻唑並[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶、N-甲基哌啶基、四氫咪唑基、吡唑烷基、丁內醯胺基、戊內醯胺基、咪唑啉酮基、乙內醯脲基、二氧戊環基、鄰苯二甲醯亞胺基、嘧啶-2,4(1 H,3 H)-二酮基、1,4-二氧六環基、嗎福林基、硫代嗎福林基、硫代嗎福林-S-氧化物基、硫代嗎福林-S,S-氧化物基、哌𠯤基、吡喃基、吡啶酮基、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基、四氫噻吩基、2-氮雜螺[3.3]庚烷基、吲哚啉基、 、 、 、 、 、 和 。
除非另有規定，“鹵素”(或鹵代基)是指氟、氯、溴或碘。在基團名前面出現的術語“鹵代”(或“鹵素取代”)表示該基團是部分或全部鹵代，也就是說，以任意組合的方式被F，Cl，Br或I取代，優選被F或Cl取代。
“任選”或“任選地”指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
取代基“-O-CH 2-O-”指該取代基中二個氧原子和雜環烷基、芳基或雜芳基二個相鄰的碳原子連接，比如： 。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH 2) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變量選自化學鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如X-L-Y中L代表化學鍵時表示該結構實際上是X-Y。
術語“元環”包括任何環狀結構。術語“元”意為表示構成環的骨架原子的數量。例如，環己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元環，環戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元環。
術語“片斷”指分子的具體部分或官能團。化學片斷通常被認為是包含在或附在分子中的化學實體。
除非另有說明，用楔形實線鍵( )和楔形虛線鍵( )表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵( )和直形虛線鍵( )表示立體中心的相對構型，用波浪線( )表示楔形實線鍵( )或楔形虛線鍵( )，或用波浪線( )表示直形實線鍵( )或直形虛線鍵( )。
除非另有說明，用 表示單鍵或雙鍵。
特定藥學及醫學術語
術語“可接受的”，如本文所用，指一個處方組分或活性成分對一般治療目標的健康沒有過分的有害影響。
術語“治療”、“治療過程”或“療法”如本文所用，包括緩和、抑制或改善疾病的症狀或狀況；抑制併發症的產生；改善或預防潛在代謝綜合症；抑制疾病或症狀的產生，如控制疾病或情況的發展；減輕疾病或症狀；使疾病或症狀減退；減輕由疾病或症狀引起的併發症，或預防或治療由疾病或症狀引起的徵兆。如本文所用，某一化合物或藥物組合物，給藥後，可以使某一疾病、症狀或情況得到改善，尤指其嚴重度得到改善，延遲發病，減緩病情進展，或減少病情持續時間。無論固定給藥或臨時給藥、持續給藥或間歇給藥，可以歸因於或與給藥有關的情況。
“活性成分”指通式(1)所示化合物，以及通式(1)化合物的藥學上可接受的無機或有機鹽。本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(手性中心或軸手性)，並因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構體化合物和單一非對映體的形式出現。可以存在的不對稱中心，取決於分子上各種取代基的性質。每個這種不對稱中心將獨立地產生兩個旋光異構體，並且所有可能的旋光異構體和非對映體混合物以及純或部分純的化合物包括在本發明的範圍之內。本發明意味著包括這些化合物的所有這種異構形式。
“化合物(compound)”、“組合物(composition)”、“藥劑(agent)”或“醫藥品(medicine or medicament)”等詞在此可交替使用，且都是指當施用於個體(人類或動物)時，能夠透過局部和/或全身性作用而誘發所亟求的藥學和/或生理反應的一種化合物或組合物。
“施用(administered、administering或、administration)”一詞在此是指直接施用所述的化合物或組合物，或施用活性化合物的前驅藥(prodrug)、衍生物(derivative)、或類似物(analog)等。
雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已盡可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，“約”通常是指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0.5%之內。或者是，“約”一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本領域技術人員的考慮而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其它相似者）均經過“約”的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與採用一般進位法所得到的數值。
除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞匯的含義與本發明所屬技術領域具通常知識者所理解的慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。
治療用途
本發明提供了使用本發明通式(1)化合物或藥物組合物通常可用於抑制Wee1激酶，因此可用於治療與Wee1激酶活性相關的一種或多種病症。因此，在某些實施方式中，本發明提供了用於治療Wee1激酶介導的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本發明化合物、或其藥學上可接受的組合物的步驟。
在一些實施例中，提供了用於癌症治療的方法，該方法包括給予有需要的個體有效量的任何前述的包括結構通式(1)化合物的藥物組合物。在一些實施例中，通式(1)化合物可與其它癌症治療藥物聯合應用。在一些實施例中，通式(1)化合物可與吉西他濱（Gemcitabine）聯合應用。在一些實施例中，癌症由Wee1激酶介導。在其它實施例中，該癌症是血液癌和實體瘤，包括但不限於，血液惡性腫瘤（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤包括多發性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合症和骨髓增生姓綜合症）和實體瘤（癌例如前列腺、乳腺、肺、結腸、胰腺、腎、卵巢以及軟組織癌和骨肉瘤，以及間質瘤）等。
給藥途徑
本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽可製成各種製劑，其中包含安全、有效量範圍內的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽及藥理上可以接受的賦形劑或載體。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明顯改善病情，而不至於產生嚴重的副作用。化合物的安全、有效量根據治療對象的年齡、病情、療程等具體情況來確定。
“藥學上可以接受的賦形劑或載體”指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，它們適合於人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。“相容性”在此指的是組合物中各組份能與本發明的化合物以及它們之間相互摻和，而不明顯降低化合物的藥效。藥理上可以接受的賦形劑或載體部分例子有纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉、纖維素乙酸酯等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄欖油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫®)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水等。
施用本發明化合物時，可以口服、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥。
用於口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規惰性賦形劑(或載體)混合，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或與下述成分混合：(a)填料或增容劑，例如，澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和矽酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、藻酸、某些複合矽酸鹽、和碳酸鈉；(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩衝劑。
固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可採用包衣和殼材製備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，並且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。可採用的包埋組分的實例是聚合物質和蠟類物質。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
用於口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規採用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。
用於腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用於重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
用於局部給藥的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩衝劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。
本發明化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯合給藥。使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發明化合物適用於需要治療的哺乳動物(如人)，其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對於60kg體重的人而言，日給藥劑量通常為1～2000 mg，優選50～1000 mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素，這些都是熟練醫師技能範圍之內的。
本發明提到的上述特徵，或實施例提到的特徵可以任意組合。本案說明書所揭示的所有特徵可與任何組合物形式並用，說明書中所揭示的各個特徵，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特徵取代。因此除有特別說明，所揭示的特徵僅為均等或相似特徵的一般性例子。
在下面的說明中將會詳細闡述上述化合物、方法、藥物組合物的各個具體方面、特性和優勢，使本發明的內容變得十分明瞭。在此應理解，下述的詳細說明及實例描述了具體的實施例，僅用於參考。在閱讀了本發明的說明內容後，本領域具通常知識者可對本發明作各種改動或修改，這些等價形勢同樣落於本申請所限定的範圍。
所有實施例中， 1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振儀記錄，化學位移以δ (ppm)表示；分離用矽膠未說明均為200-300目，洗脫液的配比均為體積比。
本發明採用下述縮略詞：(Boc) 2O代表二碳酸二第三丁酯；CDCl 3代表氘代氯仿； EtOAc代表乙酸乙酯；Hexane代表正己烷；HPLC代表高效液相色譜；MeCN代表乙腈；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表二異丙基乙基胺；Dioxane代表1,4-二氧六環；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMAP代表4-(二甲氨基)吡啶；DMSO代表二甲亞碸；hr代表小時；IPA代表異丙醇；min代表分鐘；K 2CO 3代表碳酸鉀；KOAc代表醋酸鉀；K 3PO 4代表磷酸鉀；min 代表分鐘；MeOH代表甲醇；MS代表質譜；MsOH代表甲磺酸；m-CPBA代表間氯過氧苯甲酸； n-BuLi代表正丁基鋰；NMR代表核磁共振； Pd/C代表鈀碳；Pd(PPh 3) 4代表四三苯基膦鈀；Pd 2(dba) 3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)；PE代表石油醚；TFA 代表三氟乙酸；T 3P代表1-丙基磷酸酐；XantPhos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；TLC代表薄層色譜；XPhos代表2-二環己基磷-2′,4′,6′-三異丙基聯苯。
實施例1 化合物1的合成
步驟1：化合物int_1-9-2的合成: 將Int_1-9-1 (50 g, 284 mmol)，甲胺鹽酸鹽(57.5 g, 851 mmol)和TEA (144 g, 1.42 mol, 197 mL)溶於乙腈(600 mL)中，室溫下滴加T 3P (217 g, 341 mmol, 203 mL, 50% purity)，加畢，加熱到50 °C反應16小時。反應液用1500 mL乙酸乙酯稀釋，並用NaHCO 3水溶液(400 mL * 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為白色固體(50 g, 收率：93.1%)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 7.12-7.01 (m, 3H), 6.10-5.71 (m, 1H), 2.93 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.83 (br s, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H) MS (ESI): 190 [M+H] +.
步驟2：化合物int_1-9-3的合成: Int_1-9-2 (50 g, 264 mmol)溶於THF (500 mL)中，氮氣保護下，在-23 °C緩慢滴加 n-BuLi (2.5 M, 275 mL)。隨後在-23 °C緩慢滴加DMF (48.3 g, 660 mmol, 50.8 mL)。然後在20 °C緩慢滴加HCl溶液(6 M, 300 mL)。反應液用100 mL水稀釋，乙酸乙酯(500 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓濃縮得到黃色固體(55 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 8.36-8.20 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H). MS (ESI): 200 [M+H] +.
步驟3：化合物int_1-9-4的合成: int_1-9-3 (55 g, 276 mmol)和20 g鈀碳懸浮於甲醇(800 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在30 °C攪拌過夜。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/0 到 3/1)得到黃色固體(38.5 g, 收率：69.3%)。 1H NMR: (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.71-7.62 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 5.6, 11.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 1H). MS (ESI): 202 [M+H] +.
步驟4：化合物int_1-9-5的合成: int_1-9-4 (3.1 g, 19.2 mmol)溶於H 2SO 4(300 mL)中，在0 °C下，3小時內緩慢加入KNO 3(17.9 g, 177 mmol)，加畢升至室溫攪拌2小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液用500 mL水稀釋，大量固體析出，過濾得到沉澱物，乾燥後得到黃色固體(79 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 MS (ESI): 247 [M+H] +.
步驟5：化合物int_1-9-6的合成: int_1-9-5 (4.9, 19.9 mmol)和鈀碳(2 g, 19.9 mmol, 10% purity)懸浮於甲醇(100 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在25 °C反應16小時。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/0到1/2)得到黃色固體(1.44 g, 收率：33.5%)。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H). MS (ESI): 217 [M+H] +.
步驟6：化合物int_1-9的合成: int_1-9-6 (7 g, 32.4 mmol )溶於無水四氫呋喃(300 ml)，在0°C加入LiAlH 4(6.14 g, 162 mmol)。氮氣保護下，混合物升溫至25 °C反應2小時。向反應液中緩慢加入水淬滅反應，期間保持反應液溫度在0~10 °C，反應液用800 mL乙酸乙酯稀釋，並用水(100 mL * 3) 洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM/ (MeOH+1%NH 4OH) =1/0 到 10/1)得到黃色油狀物(6.25 g, 收率：95.5%)。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 6.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.88 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.34 (br s , 2H), 3.26 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.92 (tdd, J= 3.4, 6.5, 13.1 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +.
步驟7：化合物int_1-2的合成: 將int_1-1 (3.46 g, 20 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入DIPEA (5.2 g, 40 mmol)，DMAP (1.22 g, 10 mmol)，(Boc) 2O (4.8 g, 22 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為淺棕色膠狀物(4.0g, 收率：73%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 273 [M+H] +。
步驟8：化合物int_1-4的合成: 將int_1-2 (4 g, 14.6 mmol)，int_1-3 (1.36 g, 14.6 mmol)，碳酸銫 (7.14 g, 161 mmol)，Pd 2(dba) 3(668 mg, 0.73 mmol)，Xantphos (845 mg, 1.46 mmol)溶於1,4-二氧六環中(120 ml)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物 (2.7 g, 收率：65%)。 ESI-MS m/z: 286 [M+H] +.
步驟9：化合物int_1-5的合成: 將int_1-4 (2.4 g, 8.41 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(1.6 g, 收率：100%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 186 [M+H] +
步驟10：化合物int_1-7的合成: 將int_1-6 (2 g, 10.8 mmol)，int_1-5 (3.2 g, 10.8 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA(5.57 g, 43.1 mmol, 7.51 mL)，反應液升溫至50 ℃，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，得到產物。將產物乾燥，得到白色固體(1.2 g, 收率：33%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6). δ 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335 [M+H] +.
步驟11：化合物int_1-8的合成: 將int_1-7 (334 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 240 mg, 1.2 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 351 [M+H] +.
步驟12：化合物1的合成: 將int_1-8 (335 mg, 0.95 mmol)溶於DMF (20 mL)，加入int_1-9 (242 mg, 1.2 mmol)和三氟乙酸(456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(160 mg, 收率：34%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.57 (dd, J= 8.0, 0.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.32 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.79 (ddt, J= 24.3, 17.0, 8.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.37-1.18 (m, 1H). LC-MS: 489 [M+H] +.
HPLC製備方法如下： 儀器: Agilent 1260 infinity 2 色譜柱: Waters Xbridge Prep C1819*250mm,5um OBD 柱溫: 25 °C 檢測波長: 205 nm/254 nm 流動相A: H 2O(0.1 %FA) 流動相B: MeCN 流速: 20 mL/min 梯度：0.00 min – 1.00 min: 5% B → 5% B 1.01 min – 20.00 min: 5% B → 40% B 20.00 min – 20.01 min: 40% B → 95% B 20.01 min – 24.00 min: 95% B → 95% B 24.00 min – 24.01 min: 95% B → 5% B 24.01 min – 27.00 min: 5% B → 5% B
實施例2 化合物2的合成
步驟1：化合物int_1-9-2的合成: 將Int_1-9-1 (50 g, 284 mmol)，甲胺鹽酸鹽(57.5 g, 851 mmol)和TEA (144 g, 1.42 mol, 197 mL)溶於乙腈(600 mL)中，室溫下滴加T 3P (217 g, 341 mmol, 203 mL, 50% purity)，加畢，加熱到50 °C反應16小時。反應液用1500 mL乙酸乙酯稀釋，並用NaHCO 3水溶液(400 mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為白色固體(50 g, 264 mmol, 收率：93.1%)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.12-7.01 (m, 3H), 6.10-5.71 (m, 1H), 2.93 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.83 (br s, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H). MS (ESI): 190 [M+H] +.
步驟2：化合物int_1-9-3的合成: Int_1-9-2 (50 g, 264 mmol)溶於THF (500 mL)中，氮氣保護下，在-23 °C緩慢滴加n-BuLi (2.5 M, 275 mL)。隨後在-23 °C緩慢滴加DMF (48.3 g, 660 mmol, 50.8 mL)。然後在20 °C緩慢滴加HCl溶液(6 M, 300 mL)。反應液用100 mL水稀釋，乙酸乙酯(500 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓濃縮得到黃色固體(55 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36-8.20 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H). MS (ESI): 200 [M+H] +.
步驟3：化合物int_1-9-4的合成: int_1-9-3 (55 g, 276 mmol)和20 g鈀碳懸浮於甲醇(800 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在30 °C攪拌過夜。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/0 到 3/1)得到黃色固體(38.5 g, 收率：69.3%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71-7.62 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 5.6, 11.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 1H) MS (ESI): 202 [M+H] +.
步驟4：化合物int_1-9-5的合成: int_1-9-4 (3.1 g, 19.2 mmol)溶於H 2SO 4(300 mL)中，在0 °C下，3小時內緩慢加入KNO 3(17.9 g, 177 mmol)，加畢升至室溫攪拌2小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液用500 mL水稀釋，大量固體析出，過濾得到沉澱物，乾燥後得到黃色固體(79 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 MS (ESI): 247 [M+H] +.
步驟5：化合物int_1-9-6的合成: int_1-9-5 (4.9, 19.9 mmol)和鈀碳 (2 g, 19.9 mmol, 10% purity)懸浮於甲醇(100 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在25 °C反應16小時。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/0到1/2)得到黃色固體(1.44 g, 收率：33.5%)。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H). MS (ESI): 217 [M+H] +.
步驟6：化合物int_1-9的合成: int_1-9-6 (7 g, 32.4 mmol )溶於無水四氫呋喃(300 mL)，在0 °C加入LiAlH 4(6.14 g, 162 mmol)。氮氣保護下，混合物升溫至25 °C反應2小時。向反應液中緩慢加入水淬滅反應，期間保持反應液溫度在0~10 °C，反應液用800 mL乙酸乙酯稀釋，並用水(100 mL * 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM/ (MeOH+1%NH 4OH) =1/0 到 10/1)得到黃色油狀物(6.25 g, 收率：95.5%)。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.88 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.62-3.34 (br s , 2H), 3.26 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.92 (tdd, J= 3.4, 6.5, 13.1 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +.
步驟7：化合物int_1-9A和int_1-9B的合成: 將int_1-9 (1.5 g, 7.41 mmol) 用製備超臨界流體色譜(prep SFC)進行手性拆分 (SFC手性拆分條件：儀器：Waters SFC350；色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*50mm, 10um)；流動相：A: CO 2，B: IPA(0.1% NH 3H 2O)；梯度：B%: 50%-50%；流速：200 mL/min；柱溫：40 °C)，將分段液進行減壓濃縮、凍乾，得到黃色油狀物int_1-9A (peak 1, 438 mg, 收率：29.20%)和黃色油狀物int_1-9B (peak 2, 450 mg, 收率：30.00 %)。 int_1-9A： 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.88 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.26 (br d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 4.6, 10.5 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J= 3.6, 6.5, 9.8 Hz, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +. int_1-9B： 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.87 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.26 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 4.8, 10.6 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +.
步驟8：化合物int_1-2的合成: 將int_1-1 (3.46 g, 20 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入DIPEA (5.2 g, 40 mmol)，DMAP (1.22 g, 10 mmol)，(Boc) 2O (4.8 g, 22 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為淺棕色膠狀物(4.0g, 收率：73%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 273 [M+H] +。
步驟9：化合物int_1-4的合成: 將int_1-2 (4 g, 14.6 mmol)，int_1-3 (1.36 g, 14.6 mmol)，碳酸銫 (7.14 g, 161 mmol)，Pd 2(dba) 3(668 mg, 0.73 mmol)，Xantphos (845 mg, 1.46 mmol)溶於1,4-二氧六環中(120 mL)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物(2.7 g, 收率：65%)。 ESI-MS m/z: 286 [M+H] +
步驟10：化合物int_1-5的合成: 將int_1-4 (2.4 g, 8.41 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(1.6 g, 收率：100%)。粗產物直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 186 [M+H] +.
步驟11：化合物int_1-7的合成: 將int_1-6 (2 g, 10.8 mmol)，int_1-5 (3.2 g, 10.8 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (5.57 g, 43.1 mmol, 7.51 mL)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，得到產物。將產物乾燥，得到白色固體(1.2 g, 收率：33%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6). δ 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335 [M+H] +.
步驟12：化合物int_1-8的合成: 將int_1-7 (334 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 240 mg, 1.2 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 351 [M+H] +.
步驟13：化合物2的合成: 將int_1-8 (100 mg, 0.28 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_1-9A (57 mg, 0.28 mmol)和三氟乙酸(456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相柱純化得白色固體(70 mg, 產率：50%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.57 (dd, J= 8.0, 0.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.32 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.79 (ddt, J= 24.3, 17.0, 8.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.37-1.18 (m, 1H). LC-MS: 489 [M+H] +.
HPLC製備方法如下： 儀器: Agilent 1260 infinity 2 色譜柱: Waters Xbridge Prep C1819*250mm,5um OBD 柱溫: 25 °C 檢測波長: 205nm/254nm 流動相A: H 2O(0.1 %FA) 流動相B: MeCN 流速: 20 mL/min 梯度：0.00 min – 1.00 min: 5% B → 5% B 1.01 min – 20.00 min: 5% B → 40% B 20.00 min – 20.01 min: 40% B → 95% B 20.01 min – 24.00 min: 95% B → 95% B 24.00 min – 24.01 min: 95% B → 5% B 24.01 min – 27.00 min: 5% B → 5% B
實施例3 化合物3的合成
步驟1：化合物int_1-9-2的合成: 將Int_1-9-1 (50 g, 284 mmol)，甲胺鹽酸鹽(57.5 g, 851 mmol)和TEA (144 g, 1.42 mol, 197 mL)溶於乙腈(600 mL)中，室溫下滴加T 3P (217 g, 341 mmol, 203 mL, 50% purity)，加畢，加熱到50 °C反應16小時。反應液用1500 mL乙酸乙酯稀釋，並用NaHCO 3水溶液(400 mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為白色固體(50 g, 264 mmol, 收率：93.1%)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.12-7.01 (m, 3H), 6.10-5.71 (m, 1H), 2.93 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.83 (br s, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H). MS (ESI): 190 [M+H] +.
步驟2：化合物int_1-9-3的合成: Int_1-9-2 (50 g, 264 mmol) 溶於THF (500 mL) 中，氮氣保護下，在-23 °C緩慢滴加n-BuLi (2.5 M, 275 mL)。隨後在-23 °C緩慢滴加DMF (48.3 g, 660 mmol, 50.8 mL)。然後在20 °C緩慢滴加HCl溶液(6 M, 300 mL)。反應液用100 mL水稀釋，乙酸乙酯(500 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓濃縮得到黃色固體(55 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36-8.20 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H). MS (ESI): 200 [M+H] +.
步驟3：化合物int_1-9-4的合成: int_1-9-3 (55 g, 276 mmol)和20 g鈀碳懸浮於甲醇(800 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在30 °C攪拌過夜。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/0 到 3/1)得到黃色固體(38.5 g, 收率：69.3%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.71-7.62 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 3.42 (dd, J= 5.6, 11.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J= 12.5 Hz, 1H), 3.13-2.99 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 1H). MS (ESI): 202 [M+H] +.
步驟4：化合物int_1-9-5的合成: int_1-9-4 (3.1 g, 19.2 mmol)溶於H 2SO 4(300 mL)中，在0 °C下，3小時內緩慢加入KNO 3(17.9 g, 177 mmol)，加畢升至室溫攪拌2小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液用500 mL水稀釋，大量固體析出，過濾得到沉澱物，乾燥後得到黃色固體(79 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 MS (ESI): 247 [M+H] +.
步驟5：化合物int_1-9-6的合成: int_1-9-5 (4.9, 19.9 mmol)和鈀碳 (2 g, 19.9 mmol, 10% purity)懸浮於甲醇(100 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在25 °C反應16小時。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc = 1/0到1/2)得到黃色固體(1.44 g, 收率：33.5%)。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 3H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.37-1.23 (m, 1H). MS (ESI): 217 [M+H] +.
步驟6：化合物int_1-9的合成: int_1-9-6 (7 g, 32.4 mmol )溶於無水四氫呋喃(300 mL)，在0 °C加入LiAlH 4(6.14 g, 162 mmol)。氮氣保護下，混合物升溫至25 °C反應2小時。向反應液中緩慢加入水淬滅反應，期間保持反應液溫度在0~10 °C，反應液用800 mL乙酸乙酯稀釋，並用水(100 mL * 3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM/ (MeOH+1%NH 4OH) =1/0 到 10/1)得到黃色油狀物(6.25 g, 收率：95.5%)。 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.31 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.88 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.62-3.34 (br s , 2H), 3.26 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.98-2.69 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.92 (tdd, J= 3.4, 6.5, 13.1 Hz, 1H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +.
步驟7：化合物int_1-9A和int_1-9B的合成: 將int_1-9 (1.5 g, 7.41 mmol) 用製備超臨界流體色譜(prep SFC)進行手性拆分 (SFC手性拆分條件：儀器：Waters SFC350；色譜柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*50mm, 10um)；流動相：A: CO 2，B: IPA(0.1% NH 3H 2O)；梯度：B%: 50%-50%，；流速：200 mL/min；柱溫：40°C)，將分段液進行減壓濃縮、凍乾，得到黃色油狀物int_1-9A (peak 1, 438 mg, 收率：29.20%)和黃色油狀物int_1-9B (peak 2, 450 mg, 收率：30.00 %)。 int_1-9A： 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.88 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.26 (br d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 4.6, 10.5 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.92 (dtd, J= 3.6, 6.5, 9.8 Hz, 1H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.36-1.15 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +. int_1-9B： 1H NMR: (400 MHz, Chloroform- d) δ 6.32 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.87 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.26 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J= 4.8, 10.6 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.35-1.17 (m, 1H). MS (ESI): 203 [M+H] +.
步驟8：化合物int_1-2的合成: 將int_1-1 (3.46 g, 20 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入DIPEA (5.2 g, 40 mmol)，DMAP (1.22 g, 10 mmol)，(Boc) 2O (4.8 g, 22 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為淺棕色膠狀物(4.0g, 收率：73%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 273 [M+H] +。
步驟9：化合物int_1-4的合成: 將int_1-2 (4 g, 14.6 mmol)，int_1-3 (1.36 g, 14.6 mmol)，碳酸銫 (7.14 g, 161 mmol)，Pd 2(dba) 3(668 mg, 0.73 mmol)，Xantphos (845 mg, 1.46 mmol)溶於1,4-二氧六環中(120 mL)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物(2.7 g, 收率：65%)。 ESI-MS m/z: 286 [M+H] +.
步驟10：化合物int_1-5的合成: 將int_1-4 (2.4 g, 8.41 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(1.6 g, 收率：100%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 186 [M+H] +.
步驟11：化合物int_1-7的合成: 將int_1-6 (2 g, 10.8 mmol)，int_1-5 (3.2 g, 10.8 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (5.57 g, 43.1 mmol, 7.51 mL)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，得到產物。將產物乾燥，得到白色固體(1.2 g, 收率：33%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6). δ 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335 [M+H] +.
步驟12：化合物int_1-8的合成: 將int_1-7 (334 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 240 mg, 1.2 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 351 [M+H] +.
步驟13：化合物3的合成: 將int_1-8 (100 mg, 0.28 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_1-9B (57 mg, 0.28 mmol)和三氟乙酸(456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相製備純化得白色固體(75 mg, 產率：55%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.57 (dd, J= 8.0, 0.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.32 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.79 (ddt, J= 24.3, 17.0, 8.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.99-1.78 (m, 3H), 1.37-1.18 (m, 1H). LC-MS: 489 [M+H] +.
HPLC製備方法如下： 儀器: Agilent 1260 infinity 2 色譜柱: Waters Xbridge Prep C1819*250mm,5um OBD 柱溫: 25 °C 檢測波長: 205 nm/254 nm 流動相A: H 2O(0.1 %FA) 流動相B: MeCN 流速: 20 mL/min 梯度：0.00 min – 1.00 min: 5% B → 5% B 1.01 min – 20.00 min: 5% B → 40% B 20.00 min – 20.01 min: 40% B → 95% B 20.01 min – 24.00 min: 95% B → 95% B 24.00 min – 24.01 min: 95% B → 5% B 24.01 min – 27.00 min: 5% B → 5% B
實施例4 化合物64的合成
步驟1：化合物int_64-1-2的合成: 將Int_1-9-1 (50 g, 324 mmol)溶於甲醇(500 mL)中，0 °C下滴加SOCl2 (77.2 g, 649 mmol, 47.1 mL)，加畢，混合物升至室溫反應16小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液減壓蒸餾濃縮得到粗產物為白色固體(53.4 g, 收率：97.2%)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400MHz, METHANOL-d4) δ 6.92 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 6.47 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 3H).
步驟2：化合物int_64-1-4的合成: Int_64-1-2 (54.3 g, 315 mmol)溶於DMF (500 mL)中，氮氣保護下，加入K 2CO 3(87.1 g, 630 mmol)和Int_64-1-3 (89.4 g, 662 mmol, 67.2 mL)。混合物升至60°C反應16小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液用800 mL水稀釋，乙酸乙酯(800 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/THF=10/1到5/1)得到黃色固體(23.1 g, 收率：32.3%)。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 7.15 (ddd, J= 1.3, 2.2, 6.7 Hz, 2H), 6.62 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.88 (tdd, J= 6.7, 10.3, 17.1 Hz, 1H), 5.23 - 5.04 (m, 2H), 4.02 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (q, J= 6.7 Hz, 2H).
步驟3：化合物int_64-1-5的合成: int_64-1-4 (16 g, 72 mmol)溶於THF(150 mL)和H 2O(37 mL)中，0°C下加入LiOH.H 2O (15.1 g, 360 mmol)，在30 °C攪拌16小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液用200 mL水以及200 mL乙酸乙酯稀釋，並用4N鹽酸溶液將反應液的pH值調至2~3，乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓濃縮得到粗產物(12.1 g, 收率：80.7%)。粗產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400MHz, METHANOL-d4) δ 7.04 (t, J= 2.1 Hz, 2H), 6.57 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 5.92 (tdd, J= 6.7, 10.3, 17.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.03 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.51 (q, J= 6.5 Hz, 2H).
步驟4：化合物int_64-1-6的合成: int_64-1-5 (12 g, 57.6 mmol)溶於DCM (120 mL)中，在0 °C下，緩慢加入(COCl)2 (11.0 g, 86.5 mmol, 7.57 mL)和兩滴DMF，反應液在0 °C攪拌2小時。反應液減壓濃縮，得到黃色固體(16.8 g, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。
步驟5：化合物int_64-1-8的合成: int_64-1-6 (18.3 g, 68.5 mmol)溶於乙酸乙酯(120 mL)和H 2O(60 mL)中，加入K 2CO 3(31.6 g, 228 mmol)，將混合液冷卻到0 °C，向混合液中加入int_64-1-7 (16.8 g, 粗品)的乙酸乙酯溶液(50 mL)。反應液升至室溫反應16小時。TLC檢測顯示反應完畢。反應液用200 mL水稀釋，乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓濃縮得到粗產物，粗產物經過柱層析(SiO 2, PE/THF=1/0到4/1)得到黃色油狀物(24 g, 收率：41.1%)。 懸浮於甲醇(100 mL)中，氫氣加壓(50 psi)下在25 °C反應16小時。過濾除去鈀碳，濾液減壓濃縮，柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/0到1/2)得到黃色固體(1.44 g, 收率：33.5%)。 MS (ESI): 308 [M+H] +.
步驟6：化合物int_64-1-9的合成: int_64-1-8 (10.3 g, 13.8 mmol)溶於乙腈(180 ml)，氮氣保護下，加入新戊酸銫 (6.45 g, 27.6 mmol)和二氯五甲基茂基合銠(III) (216 mg, 345 umol)。氮氣保護下，反應液在25 °C反應7小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液過濾並濃縮，粗產物溶於200 mL乙酸乙酯和200 mL水，乙酸乙酯(200 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物。粗產物溶於200 mL乙酸乙酯，過濾並用乙酸乙酯(20 mL * 3)洗滌濾餅，濾液濃縮得到粗產物。粗產物分散稀釋於50 mL二氯甲烷，過濾並用二氯甲烷(5 mL * 3)洗滌濾餅，乾燥濾餅得到產物(3.5 g, 粗產物)。產物可直接用於下一步反應。 1H NMR: (400MHz, METHANOL-d4) δ 6.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 1H), 3.47 (dd, J= 4.3, 10.9 Hz, 1H), 3.18 - 2.99 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H). MS (ESI): 206 [M+H] +.
步驟7：化合物int_64-1-10的合成: int_64-1-9 (4.00 g, 19.5 mmol)和K 2CO 3(5.39 g, 39.0 mmol)溶於乙腈(40 ml)，加入溴苄 (4.00 g, 23.4 mmol, 2.78 mL)。氮氣保護下，反應液在40 °C反應16小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液過濾並濃縮，粗產物溶於200 mL水，乙酸乙酯(200 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物。粗產物經柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=1/1到1/3)得到黃色固體 (5.2 g, 收率：89.0%)。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 6.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.52 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.75 (br dd, J= 3.1, 12.2 Hz, 1H). MS (ESI): 296 [M+H] +.
步驟8：化合物int_64-1-11的合成: int_64-1-10 (5.20 g, 17.6 mmol)溶於DMF(50 ml)，氮氣保護下，於0 °C下加入鈉氫 (1.06 g, 26.4 mmol, 60% purity)。反應液在0°C反應0.5小時，然後加入碘甲烷(2.75 g, 19.4 mmol, 1.21 mL)。反應液升至20°C 反應1小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液緩慢倒入100 mL冰水中淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物。粗產物經柱層析(SiO 2, PE/EtOAc=2/1到1/1)得到產物 (4.8 g, 收率：88.1%)。 1H NMR: (400MHz, Chloroform- d) δ 7.46 - 7.31 (m, 5H), 7.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 2H), 4.55 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 3.43 - 3.30 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H). MS (ESI): 310 [M+H] +.
步驟9：化合物int_64-1-12的合成: int_64-1-11 (4.80 g, 15.5 mmol)溶於乙醇(50 ml)，加入Pd/C (991 mg, 931 umol, 10% purity)。反應液在氫氣氛圍下(15 Psi)在20°C反應16小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液減壓蒸餾得到產物 (3.1 g, 收率：89.4%)。 1H NMR: (400MHz, METHANOL-d4) δ 6.90 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.09 (ddd, J= 1.9, 11.0, 12.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.27 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.04 (tdd, J= 2.2, 4.8, 13.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H). MS (ESI): 220 [M+H] +.
步驟10：化合物int_64-1-13的合成: int_64-1-12 (3 g, 13.7 mmol)和三乙胺 (4.15 g, 41.1 mmol, 5.71 mL)溶於二氯甲烷(20 ml)和四氫呋喃(20 mL)，在0°C下滴加Tf 2O (4.63 g, 16.42 mmol, 2.71 mL)。反應液升至20°C反應3小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液緩慢倒入75 mL冰水中淬滅，並用乙酸乙酯(100 mL * 3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物。粗產物經柱層析(ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluent of 0~80% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient)得到產物 (4 g, 收率：83.2%)。 1H NMR (400MHz, Chloroform- d) δ = 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.53 - 3.27 (m, 4H), 3.18 (s, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H). MS (ESI): 352 [M+H] +.
步驟11：化合物int_64-1-15的合成: int_64-1-13 (3 g, 8.54 mmol)和int_64-1-14 (1.86 g, 10.3 mmol, 1.72 mL)溶於甲苯(40 ml)，加入Pd 2(dba) 3(782 mg, 854 umol)，BINAP (532 mg, 854 umol)和Cs 2CO 3(5.56 g, 17.1 mmol)。氮氣保護下，反應液升至100°C反應16小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液減壓蒸餾得到粗產物。粗產物經柱層析(ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluent of 0~70% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient)得到產物 (2 g, 收率：61.2%)。 MS (ESI): 383 [M+H] +.
步驟12：化合物int_64-1-16的合成: int_64-1-15 (2 g, 5.23 mmol)溶於二氯甲烷(40 ml)，在0°C緩慢滴加鹽酸二氧六環溶液 (4 M, 1.31 mL)。氮氣保護下，反應液升至20°C反應2小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液減壓蒸餾得到粗產物。粗產物經柱層析(ISCO®; 20 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluent of 0~80% Ethyl acetate/Petroleum ether gradient (1%NH 3·H 2O))得到產物 (0.9 g, 收率：78.9%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ = 6.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H). MS (ESI): 219 [M+H] +.
步驟13：化合物int_64-1的合成: int_64-1-16 (0.9 g, 4.12 mmol)溶於四氫呋喃(30 ml)，在0°C緩慢加入氫化鋰鋁 (782 mg, 20.6 mmol)。氮氣保護下，反應液升至20°C反應16小時。LC-MS檢測顯示反應完畢。反應液在0°C用Na 2SO 4·H 2O (50 g)淬滅，過濾，濃縮濾液得到粗產物。粗產物經柱層析(ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash Column, Eluent of 0~10% MeOH/DCM (1% NH 3·H 2O)得到產物 (0.7 g, 收率：83.1%)。 1H NMR (400MHz, Chloroform- d) δ = 6.01 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.20 (ddd, J= 2.4, 10.6, 12.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 2H), 2.45 (s, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (tdd, J= 2.2, 4.2, 12.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H). MS (ESI): 205 [M+H] +.
步驟14：化合物int_1-2的合成: 將int_1-1 (3.46 g, 20 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入DIPEA (5.2 g, 40 mmol)，DMAP (1.22 g, 10 mmol)，(Boc) 2O (4.8 g, 22 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為淺棕色膠狀物(4.0g, 收率：73%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 273 [M+H] +。
步驟15：化合物int_1-4的合成: 將int_1-2 (4 g, 14.6 mmol)，int_1-3 (1.36 g, 14.6 mmol)，碳酸銫 (7.14 g, 161 mmol)，Pd 2(dba) 3(668 mg, 0.73 mmol)，Xantphos (845 mg, 1.46 mmol)溶於1,4-二氧六環中(120 ml)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物 (2.7 g, 收率：65%)。 ESI-MS m/z: 286 [M+H] +.
步驟16：化合物int_1-5的合成: 將int_1-4 (2.4 g, 8.41 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(1.6 g, 收率：100%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 186 [M+H] +.
步驟17：化合物int_1-7的合成: 將int_1-6 (2 g, 10.8 mmol)，int_1-5 (3.2 g, 10.8 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA(5.57 g, 43.1 mmol, 7.51 mL)，反應液升溫至50 ℃，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，得到產物。將產物乾燥，得到白色固體(1.2 g, 收率：33%)。 1H NMR: (400 MHz, DMSO- d 6). δ 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.58 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.49 (s, 3H). ESI-MS m/z: 335 [M+H] +.
步驟18：化合物int_1-8的合成: 將int_1-7 (334 mg, 1.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 240 mg, 1.2 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 351 [M+H] +.
步驟19：化合物64的合成: 將int_1-8 (335 mg, 0.95 mmol)溶於DMF (20 mL)，加入int_64-1 (245 mg, 1.2 mmol)和三氟乙酸(456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過製備HPLC純化得白色固體(165 mg, 收率：35%)。 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 19.7, 11.9 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.84 (d, J= 17.9 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.23 (t, J= 11.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 33.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.16 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.94 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 1.67 (d, J= 12.8 Hz, 1H). LC-MS: 491 [M+H] +.
實施例5 化合物95的合成
步驟1：化合物int_1-2的合成: 將int_1-1 (3.46 g, 20 mmol)溶於二氯甲烷(100 mL)中，加入DIPEA (5.2 g, 40 mmol)，DMAP (1.22 g, 10 mmol)，(Boc) 2O (4.8 g, 22 mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。向反應液加入二氯甲烷(100 mL)稀釋，水洗(200 mL)，2N稀鹽酸洗(100 mL)，碳酸氫鈉水溶液洗(100 mL)，水洗(100 mL)，最後用飽和食鹽水洗(100 mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥。有機相過濾、減壓蒸餾得到粗產物為淺棕色膠狀物(4.0g, 收率：73%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 273 [M+H] +。
步驟2：化合物int_1-4的合成: 將int_1-2 (4 g, 14.6 mmol)，int_1-3 (1.36 g, 14.6 mmol)，碳酸銫 (7.14 g, 161 mmol)，Pd 2(dba) 3(668 mg, 0.73 mmol)，Xantphos (845 mg, 1.46 mmol)溶於1,4-二氧六環中(120 mL)，混合液在85 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物柱層析(SiO 2, DCM : MeOH = 100 : 1 到 30 : 1)，得到淡黃色固體產物(2.7 g, 收率：65%)。 ESI-MS m/z: 286 [M+H] +.
步驟3：化合物int_1-5的合成: 將int_1-4 (2.4 g, 8.41 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)中，加入三氟乙酸(10 mL)，室溫反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。反應液直接減壓濃縮得到灰黃色固體(1.6 g, 收率：100%)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 186 [M+H] +.
步驟4：化合物int_95-2的合成: 將int_95-1 (2 g, 8.35 mmol)，int_1-5 (1.55 g, 8.35 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (4.32 g, 33.4 mmol, 5.83 mL)，反應液升溫至80 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，將反應液旋乾，柱層析純化得淡黃色固體(1.5 g, 收率：46.3%)。 ESI-MS m/z: 388 [M+H] +.
步驟5：化合物int_95-3的合成: 將int_95-2 (100 mg, 0.26 mmol)，環丙基硼酸(45 mg, 0.52 mmol)，磷酸鉀(166 mg, 0.78 mmol)溶解在甲苯(7.5 mL)和水(0.5 mL)的混合溶劑中，氬氣置換三次，加入醋酸鈀 (7 mg, 0.03 mmol)和三環己基膦 (17 mg, 0.06 mmol)，氬氣保護下，加熱到100 oC攪拌16小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，將反應液旋乾，柱層析純化得淡黃色固體(61 g, 收率：67.1%)。 ESI-MS m/z: 350 [M+H] +.
步驟6：化合物int_95-4的合成: 將int_95-3 (500 mg, 1.43 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 348.6 mg, 1.72 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(335 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 366 [M+H] +.
步驟7：化合物95的合成: 將int_95-4 (100 mg, 0.273 mmol)溶於DMF(5 mL)，加入int_1-9 (57 mg, 0.28 mmol)和三氟乙酸(456 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相製備純化得白色固體(75 mg, 產率：55%)。 ESI-MS m/z: 504 [M+H] +.
實施例6 化合物137的合成
步驟1：化合物int_137-3的合成: 將int_137-1 (3 g, 12.7 mmol)，int_137-2 (4.94 g, 63.3 mmol)，三乙胺 (3.86 g, 38.1 mmol)，Pd(PPh 3) 4(733.8 mg, 0.635 mmol)溶於乙腈中(100 ml)，混合液在70 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析，得到淡黃色固體產物(1.8 g, 收率：60%)。 ESI-MS m/z: 234 [M+H] +.
步驟2：化合物int_137-5的合成: 將int_137-3 (2 g, 8.5 mmol)，int_137-4 (1.42 g, 8.5 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (4.39 g, 34 mmol, 5.6 mL)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析，得到黃色固體(1.3 g, 收率：48%)。 ESI-MS m/z: 320 [M+H] +.
步驟3：化合物int_137-6的合成: 將int_137-5 (500 mg, 1.57 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 381.7 mg, 1.88 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(500 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 336 [M+H] +.
步驟4：化合物137的合成: 將int_137-6 (100 mg, 0.298 mmol)溶於DMF(5 mL)，加入int_1-9 (60 mg, 0.298 mmol)和三氟乙酸 (456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相製備純化得白色固體(65 mg, 產率：46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.67 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.12 (dd, J= 25.9, 9.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 10.9, 4.8 Hz, 1H), 2.67 (q, J= 19.8, 16.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.63 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.28-1.05 (m, 1H). LC-MS: 474 [M+H] +.
實施例7 化合物138的合成
步驟1：化合物int_137-3的合成: 將int_137-1 (3 g, 12.7 mmol)，int_137-2 (4.94 g, 63.3 mmol)，三乙胺 (3.86 g, 38.1 mmol)，Pd(PPh 3) 4(733.8 mg, 0.635 mmol)溶於乙腈中(100 ml)，混合液在70 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析，得到淡黃色固體產物(1.8 g, 收率：60%)。 ESI-MS m/z: 234 [M+H] +.
步驟2：化合物int_137-5的合成: 將int_137-3 (2 g, 8.5 mmol)，int_137-4 (1.42 g, 8.5 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (4.39 g, 34 mmol, 5.6 mL)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析，得到黃色固體(1.3 g, 收率：48%)。 ESI-MS m/z: 320 [M+H] +.
步驟3：化合物int_137-6的合成: 將int_137-5 (500 mg, 1.57 mmol)溶於二氯甲烷(40 ml)，室溫下加入m-CPBA (85%, 381.7 mg, 1.88 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(500 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 336 [M+H] +.
步驟4：化合物138的合成: 將int_137-6 (100 mg, 0.298 mmol)溶於DMF(5 mL)，加入int_1-9A (60 mg, 0.298 mmol)和三氟乙酸 (456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相製備純化得白色固體(60 mg, 產率：42.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.67 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.12 (dd, J= 25.9, 9.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 10.9, 4.8 Hz, 1H), 2.67 (q, J= 19.8, 16.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.63 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.28-1.05 (m, 1H). LC-MS: 474 [M+H] +.
實施例8 化合物139的合成
步驟1：化合物int_137-3的合成: 將int_137-1 (3 g, 12.7 mmol)，int_137-2 (4.94 g, 63.3 mmol)，三乙胺 (3.86 g, 38.1 mmol)，Pd(PPh 3) 4(733.8 mg, 0.635 mmol)溶於乙腈中(100 ml)，混合液在70 oC反應過夜。LC-MS監測顯示反應結束。反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析，得到淡黃色固體產物(1.8 g, 收率：60%)。 ESI-MS m/z: 234 [M+H] +.
步驟2：化合物int_137-5的合成: 將int_137-3 (2 g, 8.5 mmol)，int_137-4 (1.42 g, 8.5 mmol)溶於異丙醇(5 mL)中，加入DIPEA (4.39 g, 34 mmol, 5.6 mL)，反應液升溫至50 oC，反應過夜，LC-MS監測顯示反應結束。將反應液冷卻至室溫，反應液過濾、減壓蒸餾得到粗產物，粗產物經柱層析，得到黃色固體(1.3 g, 收率：48%)。 ESI-MS m/z: 320 [M+H] +.
步驟3：化合物int_137-6的合成: 將int_137-5 (500 mg, 1.57 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL)，室溫下加入m-CPBA (85%, 381.7 mg, 1.88 mmol)，室溫攪拌半小時。LC-MS監測顯示反應結束。將反應液減壓濃縮得到粗產物(500 mg, 粗產物)。粗產物可直接用於下一步反應。 ESI-MS m/z: 336 [M+H] +.
步驟4：化合物139的合成: 將int_137-6 (100 mg, 0.298 mmol)溶於DMF (5 mL)，加入int_1-9B (60 mg, 0.298 mmol)和三氟乙酸 (456.8 mg, 4.0 mmol)，反應液加熱至80 oC攪拌10小時。LC-MS監測顯示反應結束。反應液冷卻至室溫，將反應液減壓濃縮得到粗產物。粗產物經過反相製備純化得白色固體(70 mg, 產率：50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.67 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.12 (dd, J= 25.9, 9.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J= 10.9, 4.8 Hz, 1H), 2.67 (q, J= 19.8, 16.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.96-1.75 (m, 4H), 1.63 (d, J= 13.5 Hz, 6H), 1.28-1.05 (m, 1H). LC-MS: 474 [M+H] +.
實施例9-296 化合物4-63，65-94，96-136，140-296的合成 使用上述合成方法，採用不同原料，可以得到表1中目標化合物4-63，65-94，96-136，140-296。
LC-MS分析方法如下： 儀器：Agilent, LC:1260 InfinityII+MS:G6125B 色譜柱：Welch:Core-shell 2.7 um 4.3*50 mm 柱溫：30 ℃ 波長：254 nm/214 nm 流動相A：H2O (0.1 %甲酸) 流動相B：乙腈 (0.1 %甲酸) 梯度：
時間(min) 流速(mL/min) 流動相B% 流動相A%
0 2 5 95
0.1 2 5 95
2.2 2 95 5
2.7 2 95 5
2.71 2 5 95
3 2 5 95
表1
化合物 化合物結構 MS (M+H) + 化合物 化合物結構 MS (M+H) +
4 503 5 503
6 503 7 503
8 503 9 503
10 517 11 517
12 517 13 515
14 515 15 515
16 519 17 546
18 529 19 515
20 517 21 517
22 517 23 515
24 517 25 517
26 515 27 517
28 525 29 515
30 517 31 525
32 515 33 517
34 525 35 487
36 487 37 501
38 501 39 501
40 490 41 503
42 529 43 507
44 519 45 490
46 503 47 529
48 507 49 519
50 475 51 475
52 475 53 489
54 489 55 489
56 503 57 503
58 503 59 517
60 517 61 517
62 517 63 530
64 491 65 507
66 491 67 507
68 491 69 507
70 477 71 493
72 477 73 493
74 505 75 521
76 505 77 521
78 505 79 521
80 505 81 521
82 519 83 535
84 501 85 501
86 501 87 475
88 489 89 517
90 503 91 517
92 501 93 515
94 532 96 540
97 542 98 507
99 530 100 542
101 488 102 489
103 489 104 489
105 490 106 490
107 490 108 539
109 539 110 507
111 507 112 507
113 512 114 514
115 512 116 526
117 513 118 528
119 530 120 529
121 519 122 515
123 533 124 557
125 501 126 504
127 490 128 532
129 504 130 490
131 504 132 490
133 517 134 492
135 490 136 495
140 488 141 488
142 488 143 488
144 488 145 488
146 502 147 502
148 502 149 500
150 500 151 500
152 504 153 531
154 514 155 500
156 502 157 502
158 502 159 500
160 502 161 502
162 500 163 502
164 510 165 500
166 502 167 510
168 500 169 502
170 510 171 472
172 472 173 486
174 486 175 486
176 475 177 488
178 514 179 492
180 504 181 475
182 488 183 514
184 492 185 504
186 460 187 460
188 460 189 474
190 474 191 474
192 488 193 488
194 488 195 502
196 502 197 502
198 502 199 516
200 476 201 492
202 476 203 492
204 476 205 492
206 462 207 478
208 462 209 478
210 490 211 506
212 490 213 506
214 490 215 506
216 490 217 506
218 504 219 520
220 486 221 486
222 486 223 460
224 474 225 502
226 488 227 502
228 486 229 500
230 517 231 489
232 525 233 527
234 492 235 515
236 527 237 473
238 474 239 474
240 474 241 475
242 475 243 475
244 524 245 524
246 492 247 492
248 492 249 497
250 499 251 497
252 511 253 498
254 513 255 515
256 514 257 504
258 500 259 518
260 542 261 486
262 489 263 475
264 517 265 489
266 475 267 489
268 475 269 502
270 477 271 475
272 480 273 456
274 456 275 456
276 455 277 476
278 476 279 491
280 491 281 454
282 476 283 462
284 491 285 505
286 505 287 458
288 508 289 505
290 504 291 505
292 504 293 505
294 504 295 503
296 523         
表2. 表1中部分化合物的核磁數據和LC-MS保留時間
化合物 核磁 LC-MS保留時間(分鐘)
4 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.23 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.81-2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.61 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 3H) 1.395
5 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.23 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.81-2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.61 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 3H) 1.396
6 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.23 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.81-2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.61 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.35 (s, 3H) 1.395
7 1H NMR (400 MHz, cdcl 3) δ 8.34 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.16 (dd, J= 11.1, 4.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.16 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 1.99-1.70 (m, 5H), 1.22 (m, 4H). 1.393
49 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.39 (s, 1H), 7.84-7.61 (m, 3H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37 (d, J= 5.2 Hz, 6H), 3.28 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.04-2.83 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.26 (m, 1H). 1.322
50 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.56 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H), 3.28-3.14 (m, 3H), 2.96 (td, J= 13.8, 11.6, 6.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J= 15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.30 (dt, J= 12.0, 6.3 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.59 (dd, J= 11.7, 8.2 Hz, 1H). 1.319
87 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J= 37.1 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 1H), 6.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.36 (s, 7H), 2.78 (dd, J= 17.6, 6.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.75 (dd, J= 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.38 (m, 1H) 1.280
105 1H NMR (400 MHz, cdcl 3) δ 9.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 27.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 3.96 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J= 1.7 Hz, 6H), 3.34 (s, 1H), 3.01-2.88 (m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.44 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 2.08 (q, J= 12.6, 11.5 Hz, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.28 (m, 1H). 1.729
108 1H NMR (400 MHz, cdcl 3) δ 8.36 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.46-7.31 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.48 (s, 6H), 3.21 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.39-1.21 (m, 1H). 1.918
110 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.36 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.31 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.78 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.96 (m, 3H), 1.36-1.18 (m, 1H). 1.584
112 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.40 (s, 1H), 7.37 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 30.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.48-3.13 (m, 7H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 3H), 1.25 (m, 1H). 1.848
121 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.32 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14-6.92 (m, 3H), 3.91 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 3.42 (d, J= 2.5 Hz, 6H), 3.30 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 2H), 2.78 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 2.43 (d, J= 2.5 Hz, 3H), 2.07 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.28 (m, 1H). 1.769
295 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.33 (s, 1H), 7.68-7.39 (m, 3H), 7.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 21.5 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 7H), 2.98 (dd, J= 20.8, 11.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J= 22.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.28 (m, 1H). 1.527
296 1H NMR (400 MHz, Chloroform- d) δ 8.37 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (d, J= 11.8 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J= 1.7 Hz, 6H), 3.31 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 15.5 Hz, 2H), 2.78 (d, J= 22.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.29 (m, 1H). 1.873
實施例297 本發明化合物體外抑制重組蛋白Wee-1酶活試驗
運用HTRF方法測定化合物對重組蛋白Wee-1酶活的抑制作用。具體如下。 DMSO或者梯度稀釋的化合物(最高200 nM, 1:5 梯度稀釋)和重組蛋白在激酶緩衝液中37度孵育30分鐘後，加入 Fluorescein-PolyGAT 和 ATP後，加入底物啟動反應。室溫反應90分鐘後，加入抗體和檢測液，室溫繼續孵育60分鐘後，讀取螢光值（激發波長：340 nm，發射波長 495和520 nm。 計算520nm/495nm 螢光強度比值，與DMSO組相比，進而計算化合物抑制百分比和IC 50。結果見下列表3。 表3. 本發明化合物對重組蛋白Wee-1的抑制活性
化合物 (IC 50) 化合物 (IC 50) 化合物 (IC 50) 化合物 (IC 50)
1 +++ 2 +++ 3 +++ 4 +++
5 +++ 6 +++ 7 +++ 8 +++
9 +++ 10 +++ 11 +++ 12 +++
13 +++ 14 +++ 15 +++ 16 +++
17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++
21 +++ 22 +++ 23 +++ 24 +++
25 +++ 26 +++ 27 +++ 28 +++
29 +++ 30 +++ 31 +++ 32 +++
33 +++ 34 +++ 35 +++ 36 +++
37 +++ 38 +++ 39 +++ 40 +++
41 +++ 42 +++ 43 +++ 44 +++
45 +++ 46 +++ 47 +++ 48 +++
49 ++ 50 ++ 51 ++ 52 ++
53 ++ 54 ++ 55 ++ 56 ++
57 +++ 58 +++ 59 +++ 60 +++
61 +++ 62 +++ 63 +++ 64 +++
65 +++ 66 +++ 67 +++ 68 +++
69 +++ 70 +++ 71 +++ 72 +++
73 +++ 74 +++ 75 +++ 76 +++
77 +++ 78 +++ 79 +++ 80 +++
81 +++ 82 +++ 83 +++ 84 +++
85 +++ 86 +++ 87 +++ 88 +++
89 +++ 90 +++ 91 +++ 92 +++
93 +++ 94 +++ 95 +++ 96 +++
97 +++ 98 +++ 99 +++ 100 +++
101 +++ 102 +++ 103 +++ 104 +++
105 +++ 106 +++ 107 +++ 108 +++
111 +++ 112 +++ 113 +++ 114 +++
115 +++ 116 +++ 117 +++ 118 +++
119 +++ 120 +++ 121 +++ 122 +++
123 +++ 124 +++ 125 +++ 126 +++
127 +++ 128 +++ 129 +++ 130 +++
131 +++ 132 +++ 133 +++ 134 +++
135 +++ 136 +++ 137 +++ 138 +++
139 +++ 279 +++ 280 +++ 289 +++
290 +++ 291 +++ 292 +++ 293 +++
294 +++ 295 +++ 296 +++      
+++表示IC 50小於或等於10 nM ++表示IC 50為10 nM至50 nM +表示 IC 50大於50 nM。 從表3數據可知，本發明化合物對重組蛋白Wee-1的酶活性有較好的抑制活性。
實施例298 本發明化合物對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性 3000/孔MIA PaCa-2 細胞舖於384孔板，過夜貼壁後，加入DMSO或者最高濃度為5 μM, 1:5梯度稀釋的化合物。加藥後72小時，通過測定細胞內ATP含量，評價細胞存活。與DMSO組相比計算化合物抑制細胞存活的百分比，計算IC 50值，結果見下列表4。 表4 本發明化合物對MIA PaCa-2細胞的抗增殖活性
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
1 236 2 259
3 1090 4 968
5 1180 6 910
49 ＞5000 50 148
64 400 87 184
105 441 108 225
110 186 112 ＞5000
121 89 137 ＞5000
295 72 296 161
從表4數據可見本發明化合物對MIA PaCa-2細胞都具有較強的抗增殖活性。
實施例299 本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性 3000個/孔 MIA PaCa-2 細胞舖於384孔板並加入20 nM Gemcitabine，過夜貼壁後，加入DMSO或者最高濃度為100 nM，1:5 梯度稀釋的化合物。加藥後72小時，通過測定細胞內ATP含量，評價細胞存活。與DMSO組相比，計算化合物抑制細胞存活的百分比，進而計算IC 50值，結果見下列表5。 表5 本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞的體外抗增殖活性
化合物 IC 50(nM) 化合物 IC 50(nM)
1 1.9 2 0.245
3 6.4 4 2.4
5 2.1 6 5.3
49 ＞100 50 ＞100
64 3.5 87 1.6
105 2.1 108 11
110 1.1 112 29
121 1.4 137 26
295 1.5 296 3.1
從表5數據可見本發明化合物聯合吉西他濱(Gemcitabine)對MIA PaCa-2細胞都具有較強的體外抗增殖活性。
實施例300 體內藥效研究 – 小鼠HT29皮下移植瘤模型 HT29為結腸癌細胞。每只裸小鼠皮下接種5X10 6個HT29細胞，待腫瘤長至100-200 mm 3時，每天經口給藥一次化合物單用或者和腹腔注射15 mg/kg Gemcitabine 一週一次聯用，每週兩次以及給藥終點測量腫瘤體積。按照腫瘤生長率抑制率（TGI）=1-（給藥組第18天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積）/（溶媒對照組第18天腫瘤體積-給藥組第一天腫瘤體積），計算化合物腫瘤生長抑制率。結果見表6和表7。 表6. 小鼠HT29皮下移植瘤生長抑制率 – 單藥
化合物 劑量 給藥第1天腫瘤體積 (mm 3) 給藥第18天腫瘤體積 (mm 3) TGI
對照 不適用 112 1126 不適用
Gemcitabine 15 mg/kg 112 539 57%
化合物2 30 mg/kg 112 115 99%
表7. 小鼠HT29皮下移植瘤生長抑制率 – 和15 mg/kg Gemcitabine聯用
化合物 劑量 給藥第1天腫瘤體積 (mm 3) 給藥第18天腫瘤體積 (mm 3) TGI
對照 不適用 112 1126 不適用
Gemcitabine 15 mg/kg 112 539 57%
化合物2 30 mg/kg 112 11 109%
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
無

Claims (38)

  1. 一種如通式(1)所示的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物：
    Figure 111105462-A0305-02-0135-1
     通式(1)中：X為N；Y為-H、鹵素、-CN、-S(O)2R6、-P(O)(R7)2、-C(O)NR8R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8-、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；Z為化學鍵、-CH2-、-O-或-NH-；環A為(C6-C14)芳基、(5-14元)雜芳基或(3-14元)雜環烷基；R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0135-5
    或
    Figure 111105462-A0305-02-0135-4
    R4a和R5a各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R4a和R5a與其連接的S原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OR8、-NR8R9和-CN；R4b和R5b各自獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R4b和R5b與其連接的P原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OR8、-NR8R9和-CN；R4c和R5c各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R4c和R5c與其連接的碳原子能夠共同組成一個(3-7元)環烷基，其中所述(3-7元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OR8、-NR8R9和-CN； R4d為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；和R5d為(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R4d和R5d與他們所連接的原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OR8、-NR8R9和-CN；R4e和R5e各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R4e和R5e與其連接的N原子能夠共同組成一個(4-7元)雜環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OR8、-NR8R9和-CN；R4f和R5f各自獨立地為-H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、 -NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R4f和R5f與其連接的碳原子能夠共同組成一個(3-7元)環烷基，其中所述(3-7元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OR8、-NR8R9和-CN；R4g為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；每個R3獨立地為-H、-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8、-S(O)2NR8R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或相鄰的2個R3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基，其中所述(5-9元)雜環烷基或(C5-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；B環為(C5-C11)部分不飽和環烷基或(5-11元)部分不飽和雜環烷基；X1為
    Figure 111105462-A0305-02-0138-6
    或
    Figure 111105462-A0305-02-0138-7
    X2為化學鍵、
    Figure 111105462-A0305-02-0139-9
    或
    Figure 111105462-A0305-02-0139-10
    X3為CH、N或C-Rc；X4為CH、N或C-Rd；X5為N-Ra或CH-Rb；每個R2獨立地為-H、-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8、-S(O)2NR8R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或2個相鄰的R2與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或B環上同一個碳原子上的2個R2與他們所連接的碳原子能夠共同組成(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或R2和一個相鄰的Re與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C9)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基 或(C3-C9)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；Ra為-H、R8、-(CH2)mOR8、-(CH2)mNR8R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；Rb為-H、R8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基，其中所述R8、R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C14)環烷基或(3-15元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；Rc和Rd各自獨立地為-H、鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8、-S(O)2NR8R9、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9； Re為-H、-D、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵代烷氧基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；Rf1、Rf2、Rg1和Rg2各自獨立地為-H、-D、R8、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基，其中所述(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C9)環烷基、(C6-C14)芳基、(3-11元)雜環烷基或(5-11元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；或Rf2和一個相鄰的Re與他們所連接的原子能夠共同組成(C3-C9)環烷基或(3-11元)雜環烷基，其中所述(C3-C9)環烷基或(3-11元)雜環烷基可各自獨立任選被1，R，3或4個下列基團取代：鹵素、R8、-OH、-(CH2)nOR8、-(CH2)nNR8R9、-OR8、-NR8R9、-CN、-C(O)NR8R9、-NR9C(O)R8、-NR9S(O)2R8、-S(O)pR8和-S(O)2NR8R9；R6為(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基；R7為(C1-C3)烷基； R8和R9各自獨立地為-H、(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基，或同一個氮原子上的R8和R9與他們所連接的N原子能夠共同組成(3-11元)雜環烷基，其中所述(3-11元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：鹵素、R10和-OR10；R10為-H、(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基；和p為0、1或2的整數，q為1、2、3或4的整數，s為1、2、3或4的整數，n為0、1、2或3的整數，m為1、2或3的整數。
  2. 如請求項1所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，Y為-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C5)環烷基、(C2-C3)炔基或(5-6元)雜芳基；其中所述(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-CN、-CH3和-OCH3。
  3. 如請求項2所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，Y為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-S(O)2CH3、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH2、-CH3、-CF3、
    Figure 111105462-A0305-02-0142-127
    Figure 111105462-A0305-02-0142-14
  4. 如請求項1中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，環A為(C6-C10)芳基、(5-10元)雜芳基或(5-10元)雜環烷基。
  5. 如請求項4所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，環A為：
    Figure 111105462-A0305-02-0143-16
    Figure 111105462-A0305-02-0143-125
  6. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0143-20
    時，其中R4a和R5a各自獨立地為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R4a和R5a與其連接的S原 子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  7. 如請求項6所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0144-23
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0144-22
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0144-24
  8. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0144-26
    時，其中R4b和R5b各自獨立地為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R4b和R5b與其連接的P原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  9. 如請求項8所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0145-28
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0145-29
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0145-31
    Figure 111105462-A0305-02-0145-32
  10. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0145-33
    時，其中R4c和R5c各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R4c和R5c與其連接的碳原子能夠共同組成一個(3-6元)環烷基，其中所述(3-6元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  11. 如請求項10所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0145-37
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0145-35
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0145-36
    Figure 111105462-A0305-02-0145-38
  12. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0146-41
    時，其中R4d為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；和R5d為(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R4d和R5d與他們所連接的原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  13. 如請求項12所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0146-43
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0146-46
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0146-49
    或
    Figure 111105462-A0305-02-0146-52
  14. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0146-54
    時，其中R4e和R5e各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5) 環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R4e和R5e與其所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基，其中所述(4-6元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  15. 如請求項14所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0147-55
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0147-56
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0147-57
  16. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0147-58
    時，其中R4f和R5f各自獨立地為-H、鹵素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R4f和R5f與其所連接的碳原子能夠共同組成一個(3-6元)環烷基，其中所述(3-6元)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  17. 如請求項16所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0148-59
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0148-63
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0148-65
    Figure 111105462-A0305-02-0148-66
  18. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0148-67
    時，其中R4g為(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基，其中所述(C1-C3)烷基或(C3-C5)環烷基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN。
  19. 如請求項18所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，R1為
    Figure 111105462-A0305-02-0148-68
    時，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0148-69
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0148-70
    Figure 111105462-A0305-02-0148-126
  20. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，每個R3獨立地為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH2OR11、-CH2NR11R12、-OR11、-NR11R12、-CN、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)R11、-NR12S(O)2R11、-SR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、 -N(CH3)2和-CN；或相鄰的2個R3與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C5-C7)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；R11和R12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R11和R12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基。
  21. 如請求項20所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，每個R3獨立地為：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)-C(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2、-S(O)2NH(CH3)、-S(O)2N(CH3)2、
    Figure 111105462-A0305-02-0149-72
    Figure 111105462-A0305-02-0149-73
  22. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0150-74
    為
    Figure 111105462-A0305-02-0150-76
    Figure 111105462-A0305-02-0150-78
    Figure 111105462-A0305-02-0151-79
    Figure 111105462-A0305-02-0152-80
    Figure 111105462-A0305-02-0153-82
    Figure 111105462-A0305-02-0154-84
  23. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，B環為(C5-C8)部分不飽和環烷基或(5-8元)部分不飽和雜環烷基；和Re為：-H、-D、-CH3、-OCH3或-CH2CH3。
  24. 如請求項23所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0154-85
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0154-86
    Figure 111105462-A0305-02-0154-87
    Figure 111105462-A0305-02-0155-88
  25. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，X1為：
    Figure 111105462-A0305-02-0155-89
    Figure 111105462-A0305-02-0155-90
  26. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，X2為：化學鍵、
    Figure 111105462-A0305-02-0156-91
    Figure 111105462-A0305-02-0156-92
  27. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當X5為N-Ra時，其中Ra為-H、-(CH2)2OR11、-(CH2)2NR11R12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-OH、-CH3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、
    Figure 111105462-A0305-02-0156-93
    、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3)2和-CN；R11和R12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R11和R12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基。
  28. 如請求項27所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當X5為N-Ra時，其中Ra為：-H、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2N(CH3)2、
    Figure 111105462-A0305-02-0156-96
    Figure 111105462-A0305-02-0156-98
  29. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當X5為CH-Rb時，其中Rb為-H、-(CH2)2OR11、-NR11R12、-(CH2)2NR11R12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基，其中所述R11、R12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C3-C6)環烷基或(4-7元)雜環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-D、-F、-OH、-CH3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、
    Figure 111105462-A0305-02-0157-99
    -CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3)2和-CN；R11和R12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R11和R12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基。
  30. 如請求項29所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，當X5為CH-Rb時，其中Rb為：-H、-N(CH3)2、-N(CD3)2、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2N(CH3)2、
    Figure 111105462-A0305-02-0157-100
    Figure 111105462-A0305-02-0157-101
  31. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，X3為：CH、N或C-Rc，其中所述Rc為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH3、-CH2OCH3、
    Figure 111105462-A0305-02-0157-102
    、-(CH2)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3)2或-CN。
  32. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，X4為：CH、N或C-Rd，其中所述Rd為：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH3、-CH2OCH3、
    Figure 111105462-A0305-02-0158-103
    、-(CH2)2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-(CH2)2N(CH3)2、-N(CH3)2或-CN。
  33. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，每個R2獨立地為-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH2OR11、-CH2NR11R12、-OR11、-NR11R12、-CN、-C(O)NR11R12、-NR12C(O)R11、-NR12S(O)2R11、-SR11、-S(O)2R11、-S(O)2NR11R12、(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基，其中所述(C1-C3)烷基、(C1-C3)鹵代烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)環烷基、苯基、(4-8元)雜環烷基或(5-6元)雜芳基可各自獨立任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或2個相鄰的R2與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或B環上同一個碳原子上的2個R2與他們所連接的碳原子能夠共同組成(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(4-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN；或R2和一個相鄰的Re與他們所連接的原子能夠共同組成(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基，其中所述(5-7元)雜環烷基或(C3-C6)環烷基可任選被1，2，3或4個下列基團取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-N(CH3)2和-CN； R11和R12各自獨立地為-H、(C1-C3)烷基或(C3-C6)環烷基，或同一個氮原子上的R11和R12與他們所連接的N原子能夠共同組成一個(4-6元)雜環烷基。
  34. 如請求項33所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，每個R2獨立地為：-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-OCH3、-OCF3、-N(CH3)2、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-N(CH3)-C(O)CH3、-NHS(O)2CH3、-NCH3S(O)2CH3、-SCH3、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2、-S(O)2NH(CH3)、-S(O)2N(CH3)2、
    Figure 111105462-A0305-02-0159-104
    Figure 111105462-A0305-02-0159-107
  35. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述通式(1)中，結構單元
    Figure 111105462-A0305-02-0159-108
    為：
    Figure 111105462-A0305-02-0160-110
    Figure 111105462-A0305-02-0161-111
    Figure 111105462-A0305-02-0162-112
    Figure 111105462-A0305-02-0163-113
  36. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述化合物具有以下結構之一：
    Figure 111105462-A0305-02-0164-114
    Figure 111105462-A0305-02-0165-115
    Figure 111105462-A0305-02-0166-116
    Figure 111105462-A0305-02-0167-117
    Figure 111105462-A0305-02-0168-118
    Figure 111105462-A0305-02-0169-119
    Figure 111105462-A0305-02-0170-120
    Figure 111105462-A0305-02-0171-121
    Figure 111105462-A0305-02-0172-122
    Figure 111105462-A0305-02-0173-123
    Figure 111105462-A0305-02-0174-124
  37. 一種藥物組合物，其特徵在於，其含有藥學上可接受的賦形劑或載體，以及如請求項1-36中任一項所述的化合物、或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物作為活性成分。
  38. 一種如請求項1-36中任一項所述的化合物、或其異構體、晶型、藥學上可接受的鹽或水合物或如請求項37所述的藥物組合物在製備治療胰腺癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病或多發性骨髓瘤之藥物的用途。
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