CN101784551A - 二环苯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)表示的化合物等。
Figure 200880103594.1_AB_0
[式中，A1和A2表示氮原子或可以被取代的次甲基；环B表示5元至7元脂肪族环或者该脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环或双环；R1表示氢原子、可以被取代的C1-C6烷基、或者可以被取代的芳基、芳烷基或杂芳基；R2表示可以被取代的芳基、芳烷基或杂芳基；且X表示＝NH或＝O表示的基团]本发明的化合物具有以优良的Wee1激酶抑制作用为基础的细胞增殖抑制作用以及与其他抗癌剂的相加、协同作用，因而在医药领域有用。

Description

二环苯胺衍生物
技术领域
本发明在医药领域有用。更详细地说，本发明的二环苯胺衍生物作为激酶抑制剂，特别是Wee1激酶抑制剂，在各种癌的治疗领域有用。
背景技术
细胞具有DNA受到损伤时使细胞周期暂停将其修复的检验点(checkpoint)机理[Cell Proliferation，第33卷，261-274页]。人的癌中约一半是由于癌抑制基因p53变异或缺损而丧失了G1检验点的功能。但是，这种癌细胞中还残留有G2检验点功能，认为这是导致对DNA作用性的抗癌剂或放射线敏感性降低的主要因素之一。
Wee1激酶是参与细胞周期的G2检验点的酪氨酸激酶。Wee1通过将参与细胞周期的G2期向M期转换的Cdc2(Cdk1)的酪氨酸15磷酸化，将Cdc2灭活，使细胞周期暂停在G2期[The EMBO Journal，第12卷，75-85页]。因此，认为在p53的功能缺损的癌细胞中，为了在DNA损伤时将其修复避免细胞死亡，Wee1的G2检验点功能很重要。迄今为止，有报道指出RNA干涉引起的Wee1表达降低或者化合物引起的Wee1的抑制会使癌细胞对阿霉素或X射线線、γ射线的敏感性增加[Cancer Biology & Therapy，第3卷，305-313页；或者Cancer Research，第61卷，8211-8217页]。根据以上内容，认为Wee1抑制剂可以通过抑制p53缺损癌细胞的G2检验点功能，提高对DNA作用性的抗癌剂或放射线的敏感性。
作为低分子的Wee1激酶抑制剂，已知例如美国专利申请US2005/0250836号公报(专利文献1)、国际公开第2003/091255号说明书(专利文献2)、Cancer Research，第61卷，8211-8217页(非专利文献1)或者Bioorg & Med.Chem.Lett.，第15卷，1931-1935页(非专利文献2)等记载的化合物，但是这些文献记载的化合物与本发明的化合物结构完全不同。
另一方面，国际公开第99/61444号说明书(专利文献3)或国际公开第2004/041823号说明书(专利文献4)中公开了与本发明的化合物部分骨架比较类似的化合物。但是，在这些文献中对于本发明化合物没有任何公开或暗示。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有激酶抑制作用，特别是Wee1激酶抑制作用的新型抗癌剂、或者癌的化学疗法或放射线疗法的增敏剂。
本发明人等进行悉心研究的结果，发现通式(I)表示的化合物具有优良的激酶抑制作用，特别是Wee1激酶抑制作用，从而完成了本发明。
Figure GPA00001027395400021
[式中，
A1和A2分别独立地表示氮原子，或者表示可以被卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷基取代的次甲基；
环B表示与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环，或者表示该5元至7元脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环或双环，其与式(a)表示的环稠合。
Figure GPA00001027395400022
其中，构成该环B的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基或-N(R1a)-表示的基团置换，另外，构成该环B的1个或2个以上亚甲基也可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代；
Cy表示可以被卤素原子或C1-C6烷基取代的芳基或杂环基团；
Q1a、Q1b、Q1d和Q1e分别独立地表示单键或C1-C6亚烷基，其中构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上的亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或羰基置换；
R1表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基；
R2表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基；
R1a表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基的取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，或者表示-Q1b-Cy或-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团；
R1b和R1c分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者表示-Q1e-N(R1h)R1i表示的基团；
R1f和R1g分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R1h和R1i分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基；且
X表示＝NH或＝O表示的基团]
本发明化合物(I)具有激酶抑制作用，特别是Wee1激酶抑制作用，因而作为例如脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、维耳姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金淋巴瘤等各种癌的治疗剂，或者针对这些癌的化学疗法或放射线疗法的增敏剂有用。
本发明化合物(I)特别是作为例如乳腺癌、肺癌、胰癌、结肠癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金淋巴瘤等的治疗剂，或者针对这些癌的化学疗法或放射线疗法的增敏剂有用。
本发明涉及通式(I)表示的化合物、其可药用盐或者N-氧化物衍生物以及这些物质的制备方法和用途。
以下记载本说明书中使用的用语的含义，更详细地说明本发明。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“C1-C6烷基”是指碳原子数1至6的直链状或支链状的烷基，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
“羟基-C1-C6烷基”是指可以取代的任意位置被1个或2个以上，优选1个或2个羟基取代的上述C1-C6烷基，可以例举羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟基乙基、3-羟基丙基等。
“3元至7元、或5元至7元脂肪族环”是指3至7、或5至7个原子结合成环状得到的结构，其本身是单环性的饱和结构，或者包含不饱和键的芳香环以外的环，可以例举环丙烷、环丙烯、环丁烷、环丁烯、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯等，构成该脂肪族环的亚甲基如下所述，可以被规定的原子或基团“取代”或“置换”。
“与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环”是指上述5元至7元脂肪族环与式(a)表示的环邻位稠合的二环性的稠合环，形成例如以下式(ab-10)表示的基团。
Figure GPA00001027395400041
“该5元至7元脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环，其与式(a)表示的环稠合”是指上述“与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环”的脂肪族环部与其他上述3元至7元脂肪族环连在一起形成的螺环，其与式(a)表示的环邻位稠合，形成例如以下式(ab-20)表示的包含三环性稠合环的基团。
Figure GPA00001027395400051
“该5元至7元脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的双环，其与式(a)表示的环稠合”是指上述“与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环”的脂肪族环部与其他上述3元至7元脂肪族环连在一起形成的双环，其与式(a)表示的环邻位稠合，形成例如以下式(ab-30)表示的包含三环性稠合环的基团。
Figure GPA00001027395400052
“C1-C6烷氧基”是指碳原子数1至6的直链状或支链状的烷氧基，可以例举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
“卤代-C1-C6烷基”是指可以取代的任意位置被1个或2个以上，优选1至3个相同或不同的上述卤素原子取代的上述C1-C6烷基，可以例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等。
“C2-C7烷酰基”是指具有上述C1-C6烷基的烷酰基，即碳原子数2至7的烷酰基，可以例举乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等。
“芳基”可以例举苯基、萘基等。
“杂芳基”是指含有选自氧原子、氮原子和硫原子的相同或不同的1个或2个以上，优选1至3个杂原子的5元或6元单环式杂芳基，或者该单环式杂芳基与上述芳基稠合而成的，或相同或不同的该单环式杂芳基相互稠合而成的稠合环式杂芳基，可以例举吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、1，2，3-塞二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等。
“杂环基团”是指含有选自氧原子、氮原子和硫原子的相同或不同的1个或2个以上，优选1至3个杂原子的3元至7元单环式杂环基团，或者该单环式杂环基团与3元至7元碳环基团稠合而成的，或相同或不同的该单环式杂环基团相互稠合而成的稠合环式杂环基团，包括上述杂芳基。作为具体实例，除作为上述杂芳基例举的基团外，还可以例举吡咯烷基、二氢-1，2，4-三唑基、二氢-1，2，4-噁二唑基、二氢-1，3，4-噁二唑基、二氢-1，2，4-噻二唑基、二氢-1，2，3，5-噁噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。
“C1-C6亚烷基”是指碳原子数1至6的直链或支链状的亚烷基，可以例举亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“C2-C6烯基”是指碳原子数2至6的直链或支链状的烯基，可以例举乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等。
“C2-C6炔基”是指碳原子数2至6的直链或支链状的炔基，可以例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-甲基-2-丁炔基、4-戊炔基等。
“C3-C6环烷基”是指碳原子数3至6的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“芳烷基”是指可以取代的任意位置被1个或2个以上，优选1个上述芳基取代的上述C1-C6烷基，可以例举苯甲基、1-苯基乙基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“C1-C6烷基磺酰基”是指碳原子数1至6的直链状或支链状的烷基磺酰基，可以例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基、异己基磺酰基等。
本发明化合物的“可药用盐”是指作为药物可以被允许的惯用的盐，可以例举具有羟基或四唑基等酸性杂环基团的情况下该羟基或酸性杂环基团的碱加成盐，或者具有氨基或碱性杂环基团的情况下该氨基或碱性杂环基团的酸加成盐的盐类。
作为该碱加成盐，可以例举如钠盐、钾盐等碱金属盐；如钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐；如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苯甲基乙二胺盐等有机胺盐等。
作为该酸加成盐，可以例举如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
本发明化合物的“N-氧化物衍生物”是指该化合物上存在的可以形成N-氧化物的1个或2个以上任意氮原子被氧化形成N-氧化物得到的化合物中药学上可以允许的化合物，可以例举本发明化合物的二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶骨架的环上的氮原子被氧化得到的化合物、或者式(ab-1)表示的基团的环上存在氮原子的情况下该氮原子被氧化得到的化合物等
Figure GPA00001027395400071
为了更具体地公开本发明的化合物，以下对本说明书等中使用的各种符号例举其优选的具体实例更详细地进行说明。
A1和A2分别独立地表示氮原子，或者表示可以被卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷基取代的次甲基。
“可以被卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷基取代的次甲基”是指未取代的次甲基、或者被选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基-C1-C6烷基的取代基取代的次甲基。
作为次甲基的取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；羟基；甲基或乙基等C1-C6烷基或者羟甲基或2-羟基乙基等羟基-C1-C6烷基为宜，其中优选甲基或乙基等C1-C6烷基等。
作为A1和A2的优选方式，可以例举这两者均为未取代的次甲基的情况；A1和A2中任意一方为被卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷基取代的次甲基，且另一方为未取代的次甲基的情况；或者A1或A2中任意一方为氮原子，且另一方为可以被卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷基取代的次甲基，更优选为未取代的次甲基的情况等，其中特别优选A1和A2两者均为未取代的次甲基的情况。
在本发明中，例如式(ab-1)所表示的情况，包括式(ab-1’)或式(ab-1”)表示的基团。
Figure GPA00001027395400081
环B表示与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环，或者该5元至7元脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环或双环，其与式(a)表示的环稠合。
Figure GPA00001027395400091
作为与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环，可以例举选自式(b-1)中的环等，
作为该脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环，其与式(a)表示的环稠合的环，可以例举选自式(b-2)中的环等，
作为上述脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的双环，其与式(a)表示的环稠合的环，可以例举选自式(b-3)中的环等。
Figure GPA00001027395400094
构成上述环B的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基或-N(R1a)-表示的基团置换。其中，“构成上述环B的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基或-N(R1a)-表示的基团置换”是指构成上述环B的1个或2个以上亚甲基其本身被选自氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基和-N(R1a)-表示的基团的相同或不同的1个或2个以上，优选1至3个基团或原子置换，或者未置换，像这样包括“置换”的结果是，式(ab-1)所示的基团表示选自式(b-10)所示基团中的基团、选自式(b-20)所示基团中的基团、或者选自式(b-30)所示基团中的基团等。
Figure GPA00001027395400111
作为本发明的一个侧面，是X为＝NH表示的基团，且式(ab-1)表示的基团为选自式(b-10)所示基团中的基团的化合物。
作为本发明的另一侧面，是X为＝NH表示的基团，且式(ab-1)表示的基团为选自式(b-20)所示基团中的基团的化合物。
作为本发明的另一侧面，是X为＝NH表示的基团，且式(ab-1)表示的基团为选自式(b-30)所示基团中的基团的化合物。
作为本发明的一个侧面，是X为＝O表示的基团，且式(ab-1)表示的基团为选自式(b-10)所示基团中的基团的化合物。
作为本发明的另一侧面，是X为＝O表示的基团，且式(ab-1)表示的基团为选自式(b-20)所示基团中的基团的化合物。
作为本发明的另一侧面，是X为＝O表示的基团，且式(ab-1)表示的基团为选自式(b-30)所示基团中的基团的化合物。
式(b-10)所示的基团中，作为优选方式，可以例举选自式(b-11)所示基团中的基团等，
Figure GPA00001027395400121
作为更优选的方式，可以例举选自式(b-12)所示基团中的基团等。
Figure GPA00001027395400122
式(b-20)表示的基团中，作为优选方式，可以例举选自式(b-21)所示基团中的基团等，
Figure GPA00001027395400123
作为更优选的方式，可以例举式(b-22)所示的基团等。
Figure GPA00001027395400132
上述式中，R1a和R2a分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基的取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，或者表示-Q1b-Cy或-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团。
“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基的取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基”是指未取代的上述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，该取代基可以由卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；羟基；甲氧基或乙氧基等C1-C6烷氧基；环丙基等C3-C6环烷基；或乙酰基等C2-C7烷酰基等为宜，其中更优选氟原子等卤素原子；羟基；或甲氧基等C1-C6烷氧基等。
作为R1a或R2a的可以具有上述取代基的C1-C6烷基的“C1-C6烷基”其本身，以甲基、乙基、丙基、异丙基或2-甲基丙基等为宜，更优选甲基或乙基等。
作为R1a或R2a的可以具有上述取代基的C1-C6烷基的优选方式，可以例举甲基、乙基、异丙基、2，2-二氟乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-甲氧基乙基等，其中优选甲基、乙基或2-羟基乙基等。
作为R1a或R2a的可以具有上述取代基的C3-C6环烷基，以环丙基等为宜。
作为R1a或R2a的可以具有上述取代基的C2-C7烷酰基，以乙酰基等为宜。
在-Q1b-Cy表示的基团中，Cy表示可以被卤素原子或C1-C6烷基取代的芳基或杂环基团，Q1b表示单键或C1-C6亚烷基，其中，构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或羰基置换。
“可以被卤素原子或C1-C6烷基取代的芳基或杂环基团”是指未取代的上述芳基或杂环基团、或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述芳基或杂环基团，该取代基可以由卤素原子或C1-C6烷基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基，优选氯原子或氟原子等卤素原子；或者甲基或乙基等C1-C6烷基等。
作为Cy的芳基，优选苯基等，作为杂环基团，以吡啶基、四氢呋喃基或吡咯烷基等为宜，更优选吡啶基等。
作为Q1b的C1-C6亚烷基，优选亚甲基或亚乙基等。
作为-Q1b-Cy表示的基团的优选方式，可以例举芳烷基，优选苯甲基、2-吡啶基、四氢呋喃-3-基甲基、1-甲基-2-吡咯烷基甲基或2-(1-吡咯烷基)乙基等，更优选2-吡啶基等。
在-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团中，R1f和R1g分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，Q1d表示单键或C1-C6亚烷基，其中，构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或羰基置换。
“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基”是指未取代的上述C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，该取代基可以由卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；羟基；甲氧基或乙氧基等C1-C6烷氧基；环丙基等C3-C6环烷基；乙酰基等C2-C7烷酰基；或者甲基磺酰基等C1-C6烷基磺酰基等为宜，其中更优选氟原子等卤素原子或羟基等。
作为R1f或R1g的可以具有上述取代基的C1-C6烷基的“C1-C6烷基”其本身，以甲基或乙基、丙基等为宜，更优选甲基或乙基等。
作为R1f或R1g的可以具有上述取代基的C2-C7烷酰基，以乙酰基等为宜。
作为R1f或R1g的可以具有上述取代基的C1-C6烷基磺酰基，以甲基磺酰基等为宜。
作为Q1d的C1-C6亚烷基，优选亚甲基或亚乙基等。
作为-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团的优选方式，可以例举2-(二甲基氨基)乙基、二甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基甲基羰基、2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基或2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基等，其中以2-(二甲基氨基)乙基、二甲基氨基羰基甲基或二甲基氨基甲基羰基等为宜。
作为R1a或R2a的优选方式，可以例举氢原子、可以具有上述取代基的C1-C6烷基或C2-C7烷酰基、或者-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团等，更优选可以具有上述取代基的C1-C6烷基或C2-C7烷酰基。
构成相当于上述环B的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1d)R1c表示的基团取代。
作为该取代基的卤素原子，以氯原子或氟原子等为宜。
作为该取代基的C1-C6烷基，以甲基或乙基等为宜。
作为该取代基的羟基-C1-C6烷基，以羟甲基或2-羟基乙基等为宜。
在-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团中，R1b和R1c分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者表示-Q1e-N(R1h)R1i表示的基团，Q1a表示单键或C1-C6亚烷基，其中，构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或羰基置换。
“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基”是指未取代的上述C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，该取代基可以由卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；羟基；甲氧基或乙氧基等C1-C6烷氧基；环丙基等C3-C6环烷基；乙酰基等C2-C7烷酰基；或者甲基磺酰基等C1-C6烷基磺酰基等为宜，其中更优选羟基等。
作为R1b或R1c的可以具有上述取代基的C1-C6烷基的“C1-C6烷基”其本身，以甲基、乙基或丙基等为宜，更优选甲基或乙基等。
作为R1b或R1c的可以具有上述取代基的C1-C6烷基的优选方式，可以例举甲基、乙基、异丙基、2，2-二氟乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-2-甲基丙基或2-甲氧基乙基等，其中优选甲基或2-羟基乙基等。
作为R1b或R1c的可以具有上述取代基的C2-C7烷酰基，以乙酰基等为宜。
作为R1b或R1c的可以具有上述取代基的C1-C6烷基磺酰基，以甲基磺酰基等为宜。
在-Q1e-N(R1h)R1i表示的基团中，R1h和R1i分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，Q1e表示单键或C1-C6亚烷基，其中，构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或羰基置换。
R1h或R1i的“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基”与上述R1b或R1c的“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基”具有同样的含义。
作为R1h或R1i，优选氢原子或者甲基、2，2-二氟乙基等可以具有上述取代基的C1-C6烷基。
作为Q1e，优选亚甲基或亚乙基等。
作为-Q1e-N(R1h)R1i表示的基团，以二甲基氨基甲基羰基等为宜。
作为Q1a，以单键；或亚甲基等C1-C6亚烷基为宜。
作为-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团的优选方式，可以例举二甲基氨基、2-羟基乙基(甲基)氨基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基或(二甲基氨基甲基羰基)氨基等，其中以二甲基氨基、2-羟基乙基(甲基)氨基或二甲基氨基甲基为宜，更优选二甲基氨基或二甲基氨基甲基等。
作为构成相当于上述环B的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基上的该取代基，以C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团为宜。
作为式(ab-1)表示的基团的优选方式，可以例举以下基团。
Figure GPA00001027395400171
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基；3-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基；或2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基等。
Figure GPA00001027395400172
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举1，1，2-三甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基；2，3，3-三甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基；或1，1，2，3，3-五甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基等。
Figure GPA00001027395400181
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举1-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基等。
Figure GPA00001027395400182
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举6-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基；7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基；8-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基；6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基；或7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基等。
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-乙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-环丙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-(2-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-羟基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-(2-羟基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-羟基乙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-甲氧基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-(N，N-二甲基甘氨酰基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；或2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基等。
Figure GPA00001027395400191
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001027395400192
-7-基等。
Figure GPA00001027395400193
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400194
-7-基；3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400195
-7-基；3-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400196
-7-基；3-(2-羟基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400197
-7-基；3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400198
-7-基；或3-(二甲基氨基羰基甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂7-基等。
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400202
-7-基；或2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-基等。
Figure GPA00001027395400204
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基等。
Figure GPA00001027395400205
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-基；或2’-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-基等。
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-基；2’-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-基；或2’-(2-羟基乙基)-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-基等。
Figure GPA00001027395400211
作为可以被上述取代基取代的下式所示基团的优选方式，可以例举3’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-异喹啉]-6’-基；或2’-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-异喹啉]-6’-基等。
Figure GPA00001027395400212
作为式(ab-1)所示基团的更优选方式，可以例举2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基；3-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基；1，1，2-三甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基；7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基；6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基；2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基；2-(2-羟基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基；3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400213
-7-基；或2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基等，特别优选2’-甲基-2’，3’-二氢-1’ H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基等。
Figure GPA00001027395400214
R1表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基。
“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基”是指未取代的上述C1-C6烷基，或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述C1-C6烷基，该取代基可以由卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；羟基；甲氧基或乙氧基等C1-C6烷氧基；环丙基等C3-C6环烷基；乙酰基等C2-C7烷酰基；或甲基磺酰基等C1-C6烷基磺酰基等为宜，其中更优选氟原子等卤素原子或羟基等。
作为R1的可以具有上述取代基的C1-C6烷基，以甲基、乙基、丙基、异丙基或2-甲基丙基等为宜，更优选甲基等。
R1的“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基”是指未取代的上述芳基、芳烷基或杂芳基，或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述芳基、芳烷基或杂芳基，该取代基可以由卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1、2或3个。
作为该取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；氰基；甲基等C1-C6烷基；甲氧基或乙氧基等C1-C6烷氧基；三氟甲基等卤代-C1-C6烷基；或羟基甲基等羟基-C1-C6烷基等为宜，其中优选氯原子或氟原子等卤素原子；或甲基等C1-C6烷基等。
作为R1的可以具有上述取代基的芳基的“芳基”其本身，以苯基等为宜。
作为R1的可以具有上述取代基的芳烷基的“芳烷基”其本身，以苯甲基等为宜。
作为R1的可以具有上述取代基的杂芳基的“杂芳基”其本身，以吡啶基等为宜。
作为R1的优选方式，可以例举氢原子或者可以具有上述取代基的C1-C6烷基等，更优选氢原子或甲基等。
R2表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基。
“可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基”是指未取代的上述芳基、芳烷基或杂芳基，或者在可以取代的任意位置具有取代基的上述芳基、芳烷基或杂芳基，该取代基可以由卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基中选择相同或不同的1个或2个以上，优选1、2或3个。
作为该取代基，以氯原子或氟原子等卤素原子；氰基；甲基等C1-C6烷基；甲氧基或乙氧基等C1-C6烷氧基；三氟甲基等卤代-C1-C6烷基；或羟基甲基等羟基-C1-C6烷基等为宜，其中优选氯原子或氟原子等卤素原子；或甲基等C1-C6烷基等。
作为R2的可以具有上述取代基的芳基的“芳基”其本身，以苯基等为宜。
作为R2的可以具有上述取代基的芳烷基的“芳烷基”其本身，以苯甲基等为宜。
作为R2的可以具有上述取代基的杂芳基的“杂芳基”其本身，以吡啶基等为宜。
作为R2，以苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、2，6-二氯-4-氟苯基、2-氯-4，6-二氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，6-二氯-4-甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氰基苯基、2-烷氧基苯基、2，6-二氯-4-羟基甲基苯基、或2，4-二氯-3-吡啶基等为宜，其中更优选2，6-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、2，6-二氯-4-氟苯基、2-氯-4，6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、或2，4-二氯-3-吡啶基等。
X表示＝NH或＝O表示的基团，在本发明中优选X为＝NH表示的基团的情况。
用语“可以取代的任意位置”是指在碳、氮、氧和/或硫原子上具有可以取代的氢原子，化学上允许该氢原子的取代，其结果可以获得稳定的化合物的部位。
在本发明化合物中，构成环B等的亚甲基被例如氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基或-N(R1a)-表示的基团等“置换”，该“置换”在化学上被允许，其结果在获得稳定的化合物的情况下才被允许。另外，构成C1-C6亚烷基的亚甲基被例如亚硫酰基、磺酰基或羰基“置换”，该“置换”在化学上被允许，其结果在获得稳定的化合物的情况下才被允许。
本发明的化合物根据其取代基的方式或盐型，有时存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体，本发明的化合物也包括所有这些立体异构体、互变异构体及其混合物。
本发明包括本发明化合物的各种晶体、无定形、盐、水合物和溶剂合物。
而且，本发明化合物的前药也属于本发明的范围。一般而言，这种前药是在生物体内能容易地转变为必要化合物的本发明化合物的功能性衍生物。因此，在本发明涉及的各种疾病的处置方法中，“给药”这一用语不仅包括特定化合物的给药，还包括给予患者后，在生物体内可以转变成该特定化合物的化合物的给药。适当的前药衍生物的选择和制备的常规手段记载于例如“Design of Prodrugs”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985等中，在此引用，其全部记载均作为本申请说明书的一部分。这些化合物的代谢产物包括将本发明化合物置于生物学环境中产生的活性化合物，属于本发明的范围。
作为通式(I)表示的化合物、或者其可药用盐或N-氧化物衍生物的具体实例，可以例举实施例记载的化合物、或者其可药用盐或N-氧化物衍生物等，其中更优选
(1)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(2)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(3)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(4)3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-7-{[1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(5)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(6)3-(2，6-二氯苯基)-7-{〔2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮；
(7)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[3-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(8)3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(9)3-(2-氯-6-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(10)3-(2-氯-4，6-二氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(11)3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(12)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(13)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(14)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(15)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(16)3-(2，6-二氯苯基)-7-{〔2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮；
(17)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(18)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400261
-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(19)3-(2，6-二氯苯基)-7-({6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；或者
(20)7-[(2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、其可药用盐或N-氧化物衍生物等。
以下说明本发明化合物的制备方法。
本发明化合物(I)可以按照例如下述制备方法或实施例、制备例所示的方法等进行制备。但是，本发明化合物(I)的制备方法并不受这些反应例的限定。
制备方法1
使通式(II)表示的化合物与通式(III)表示的化合物或其盐反应，制成通式(IV)表示的化合物，在该化合物(IV)具有氨基、亚氨基、羟基或羰基的保护基时，通过适当选择进行(1)除去该保护基的步骤；或者(2)目的化合物为N-氧化物衍生物时将化合物中的氮原子氧化的步骤，可以制备通式(I)表示的化合物或其N-氧化物衍生物。
Figure GPA00001027395400271
[式中，
R1p表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、氰基、可以被保护的羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基，或者表示可以具有选自卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、可以被保护的氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和可以被保护的羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基；
R2p表示可以具有选自卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、可以被保护的氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和可以被保护的羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基；
Y表示离去基团，X具有上述含义。]
[式中，
A1p和A2p分别独立地表示氮原子，或者表示可以被卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、C1-C6烷基或可以被保护的羟基-C1-C6烷基取代的次甲基；
环Bp表示与式(ap)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环，或者表示该5元至7元脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环或双环，其与式(ap)表示的环稠合，
Figure GPA00001027395400281
其中，构成该环Bp的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、可以被保护的羰基或-N(R1ap)-表示的基团置换，另外，构成该环Bp的1个或2个以上亚甲基也可以分别独立地被卤素原子、可以被保护的羟基、C1-C6烷基、可以被保护的羟基-C1-C6烷基或-Q1ap-N(R1bp)R1cp表示的基团取代；
Q1ap、Q1bp、Q1dp和Q1ep分别独立地表示单键或C1-C6亚烷基，其中构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或可以被保护的羰基置换；
R1ap表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基的取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，或者表示-Q1bp-Cy或-Q1dp-N(R1fp)R1gp表示的基团；
R1bp和R1cp分别独立地表示氨基或亚氨基的保护基或者氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者表示-Q1ep-N(R1hp)R1ip表示的基团；
R1fp和R1gp分别独立地表示氨基或亚氨基的保护基或者氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R1hp和R1ip分别独立地表示氨基或亚氨基的保护基或者氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、可以被保护的羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，Cy具有上述含义。]
Figure GPA00001027395400291
[式中、A1p、A2p、Bp、R1p、R2p和X具有上述含义。]
另外，上述通式(IV)的化合物不具有氨基、亚氨基、羟基和羰基的保护基时，该化合物(IV)表示通式(I)的化合物。
作为Y表示的离去基团，可以例举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子，甲基亚硫酰基，甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基等有机磺酰基，或者甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等有机磺酰氧基等，其中以氯原子、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基等为宜。
本制备方法是通式(I)表示的化合物的一般制备方法。
在上述反应中，反应物质中存在不参与反应的氨基、亚氨基、羟基、羰基等时，该氨基、亚氨基、羟基、羰基可以适当被氨基或亚氨基的保护基、羟基的保护基或羰基的保护基保护后进行反应，反应后除去该保护基。
作为“氨基或亚氨基的保护基”，只要是具有该功能的基团即可，没有特别限定，可以例举如苯甲基、对甲氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基；如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等低级烷酰基；如苯甲酰基；如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷酰基；如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低级烷氧基羰基；如苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；如四氢吡喃基；如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；如甲磺酰基、乙磺酰基等低级烷基磺酰基等；如苯磺酰基、甲苯磺酰基等芳基磺酰基等，特别优选乙酰基、苯甲酰基、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺酰基等。
作为“羟基的保护基”，只要是具有该功能的基团即可，没有特别限定，可以例举如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基；如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低级烷氧基甲基；如四氢吡喃基；如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；如苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，3-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、三苯甲基等芳烷基；如甲酰基、乙酰基等酰基等，特别优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。
作为“羰基的保护基”，只要是具有该功能的基团即可，没有特别限定，可以例举如乙二醇缩酮、丙二醇缩酮(trimethylene ketal)、二甲基缩酮(dimethyl ketal)等缩醛、缩酮等。
通式(II)表示的化合物与通式(III)表示的化合物的反应通常相对于1摩尔化合物(II)，使用等摩尔至过量摩尔的化合物(III)，优选使用等摩尔至1.5摩尔进行。
反应通常在对反应无不良影响的惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选例如甲苯、苯、二甲苯等芳香族烃等非极性溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等极性溶剂或这些溶剂的混合溶剂等。
X表示＝NH时的反应，通常优选在例如甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等醇类等极性溶剂中进行。
另外，上述反应优选在碱或酸存在的条件下进行。
作为该酸，可以使用如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸等无机酸；如马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、三氟乙酸等有机酸；如甲磺酸、羟乙基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等磺酸等；如三氟甲磺酸铪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸钪等路易斯酸，优选对甲苯磺酸、三氟甲磺酸铪等。
该酸的用量通常相对于1摩尔通式(II)表示的化合物为0.01至过量摩尔，优选0.02至1.5摩尔。
作为该碱，可以使用例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱或者碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。
该碱的用量通常相对于1摩尔通式(II)表示的化合物为等摩尔至过量摩尔，优选1至3摩尔。
反应温度通常为0℃至200℃，优选20℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选30分钟至24小时。
反应结束后，进行常规的处理，可以得到通式(IV)表示的化合物的粗产物。将这样得到的通式(IV)表示的化合物按照常规方法精制，或不进行精制，在该化合物(IV)具有氨基、亚氨基、羟基或羰基的保护基时，通过适当选择进行(1)除去该保护基的步骤；或者(2)目的化合物为N-氧化物衍生物的情况下将化合物中的氮原子氧化的步骤，可以制备通式(I)表示的化合物或其N-氧化物衍生物。
保护基的除去方法根据该保护基的种类和目的化合物(I)的稳定性等不同，可以适当组合进行氨基、羟基和羰基的保护基的除去反应，例如按照文献记载的方法[参见Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，T.W.Greene著，John Wiley & Sons出版社(1999年)]或者参照其的方法，通过例如使用酸或碱的加溶剂分解，也就是使例如0.01摩尔至大量过量的酸，优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或者等摩尔至大量过量的碱，优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；使用氢化金属络合物等的化学还原或者使用钯-碳催化剂、兰尼镍催化剂等的催化还原等进行。
将氮原子氧化制备N-氧化物衍生物的步骤可以使用例如间氯过苯甲酸、双环氧乙烷(Dioxirane)、高碘酸钠、过氧化氢等氧化剂进行。
该氧化剂的用量通常相对于1摩尔通式(IV)表示的化合物为0.5摩尔至过量摩尔，优选1至5摩尔。
反应通常在根据反应所使用的氧化剂适当选择的溶剂中进行。例如，使用间氯过苯甲酸作为氧化剂的情况下，优选二氯甲烷、氯仿等溶剂，使用双环氧乙烷作为氧化剂的情况下，优选丙酮、水等溶剂。
反应温度通常为-50℃至100℃，优选-20℃至50℃。
反应时间通常为15分钟至7天，优选30分钟至24小时。
通式(I)的化合物或其N-氧化物衍生物可以采用通常的分离手段容易地进行分离精制。作为所述的手段，可以例举溶剂萃取、重结晶、柱色谱法、分离薄层色谱法等。
这些化合物可以按照常规方法制成其可药用盐，另外，反之也可以按照常规方法从盐转变成游离化合物。
通式(III)表示的化合物的“盐”是指有机化学领域使用的惯用的盐，可以例举具有氨基或碱性的杂环基团时的该氨基或碱性杂环基团的酸加成盐的盐类等。
作为该酸加成盐，可以例举如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；如马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
通式(II)或(III)表示的化合物可以使用市售品，或者根据需要适当组合公知方法或参照这些方法的方法、或者以下方法或实施例、制备例记载的方法等进行制备。
制备方法A
Figure GPA00001027395400321
[式中，Z表示氰基或-COORp1表示的基团；Rp1表示酯残基，R1p、R2p、X和Y具有上述含义。]
本制备方法是通式(II)表示的化合物的制备方法。
作为Rp1表示的酯残基，只要是在有机化学领域可以在所谓稠合反应中利用的酯残基，且不会给本反应带来不利影响即可，没有特别限定，可以例举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等低级烷基；苯基、甲苯基等芳基；苯甲基等芳烷基等。
按照本制备方法，通式(II)表示的化合物可以通过使式(1)表示的化合物与式(2)表示的胺反应，制成式(3)表示的化合物，使该化合物(3)与式(4)表示的异氰酸酯反应进行制备。
使式(1)表示的化合物与式(2)表示的胺反应制备式(3)表示的化合物的步骤，通常相对于1摩尔化合物(1)，使用0.5摩尔至过量摩尔的胺(2)，优选等摩尔至3.0摩尔进行。
反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等。
另外，上述反应优选在碱存在的条件下进行，作为该碱，可以使用例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱，或者氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。
该碱通常优选相对于1摩尔化合物(1)使用等摩尔至过量摩尔。另外，该碱为液体的情况下，可以使用该碱作为溶剂兼碱。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选20℃至80℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选30分钟至24小时。
使化合物(3)与式(4)表示的异氰酸酯反应制备通式(II)表示的化合物的步骤，通常相对于1摩尔化合物(3)，使用0.5摩尔至过量摩尔的异氰酸酯(4)，优选等摩尔至3.0摩尔进行。
反应通常在惰性溶剂中进行，作为该惰性溶剂，优选例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、苯、甲苯、二甲基甲酰胺等或其混合溶剂等，更优选二甲基甲酰胺等。
另外，上述反应通常在碱存在的条件下进行，作为该碱，可以使用如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱，或者如氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等无机碱。
该碱通常相对于1摩尔化合物(3)，优选使用等摩尔至过量摩尔。另外，该碱为液体的情况下，可以使用该碱作为溶剂兼碱。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选20℃至80℃。
反应时间通常为5分钟至7天，优选30分钟至24小时。
另外，通式(1)、(2)或(4)表示的化合物可以使用市售品，或者根据需要适当组合公知方法或实施例记载的方法或者参照这些方法的方法进行制备。
(其他方法)
通式(I)表示的化合物可以通过使上述式(3)表示的化合物与通式(III)表示的化合物或其盐反应，制成通式(V-1)表示的化合物，使该化合物(V-1)与上述式(4)表示的异氰酸酯反应，制成通式(IV)表示的化合物，在该化合物具有氨基、亚氨基、羟基或羰基的保护基时，通过适当选择进行(1)除去该保护基的步骤；或者(2)目的化合物为N-氧化物衍生物的情况下将化合物中的氮原子氧化的步骤，可以制备通式(I)表示的化合物或其N-氧化物衍生物。
Figure GPA00001027395400341
[式中，A1p、A2p、Bp、R1p和Z具有上述含义。]
Figure GPA00001027395400342
[式中，A1p、A2p、Bp、R1p、R2p和X具有上述含义。]
使式(3)表示的化合物与通式(III)表示的化合物或其盐反应制备通式(V-1)表示的化合物的步骤，可以参照上述制备方法1中使式(II)表示的化合物与式(III)表示的化合物或其盐反应制备式(IV)表示的化合物的步骤进行。
作为本步骤中可以使用的式(III)表示的化合物的盐，可以例举制备方法1中例举的式(III)表示的化合物的盐。
使化合物(V-1)与式(4)表示的异氰酸酯反应制备通式(IV)表示的化合物的步骤，可以参照上述制备方法A中使化合物(3)与式(4)表示的异氰酸酯反应制备通式(II)表示的化合物的步骤进行。
根据需要除去保护基和/或制备N-氧化物衍生物的步骤可以与制备方法1记载的方法同样进行。
以下给出本发明化合物的药理试验例。
药理试验1(Wee1激酶抑制作用)
(1)Wee1激酶的精制
将氨基末端融合了谷胱甘肽-S-转移酶(GST)的Wee1激酶的cDNA整合到杆状病毒表达载体中，制作重组杆状病毒，感染昆虫细胞Sf9株，使之高度表达。回收感染细胞，溶解后，使带有GST标记的Wee1激酶蛋白吸附在谷胱甘肽柱上，用谷胱甘肽由柱洗脱，将活性级分用脱盐柱脱盐，得到精制酶。
(2)Wee1激酶的活性测定
在Wee1激酶的活性测定中，基质使用由Sigma公司购入的合成肽Poly(Lys，Tyr)Hydrobromide(Lys∶Tyr(4∶1))。
反应液量为21.1μL，反应缓冲液的组成为50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM氯化镁/1mM二硫苏糖醇，向其中添加精制的Wee1激酶、2.5μg的基质肽、10μM的非标记腺苷三磷酸(ATP)和1μCi的[γ-33P]标记ATP(2500Ci/mmol以上)，在30℃下反应30分钟。然后，将10μL的350mM磷酸缓冲液添加到反应系统中，停止反应。使基质肽吸附于P81纸滤器-96孔板后，用130mM磷酸缓冲液洗涤数次，用液体闪烁计数器测定其放射活性。[γ-33P]标记ATP由Amersham Bioscience公司购入。
反应系统中被测化合物的添加是首先配制化合物的二甲基亚砜(DMSO)稀释系列，再加入其1.1μL。以向反应系统中加入DMSO1.1μL的组作为对照。
本发明的化合物如表1所示，显示优良的Wee1抑制活性作用。
表1
  化合物   Wee1抑制作用(IC50，nM)
  实施例1   5
  实施例2   5.6
  实施例4   8.3
  实施例5   9.6
  实施例7   4.3
  实施例9   6.6
  实施例10   13.1
  实施例14   10.4
  实施例16   6.8
  实施例17   9.2
  实施例18   8.9
  实施例21   4.8
  实施例22   5.2
  实施例30   7.1
  实施例39   6.5
  实施例43   5.1
  实施例48   8.6
  化合物   Wee1抑制作用(IC50，nM)
  实施例53   6.5
  实施例79   6.3
  实施例82   3.3
以下说明本发明的通式(I)化合物在细胞中的Cdc2-酪氨酸15磷酸化抑制作用。
药理试验2(使用细胞的药物效果判断方法(Cdc2(Cdk1)酪氨酸 15-磷酸化抑制作用))
a)试剂
胎牛血清(FBS)由Morgate公司购入，RPMI1640培养基和DMEM培养基由Invitrogen公司购入，喜树碱由Sigma公司购入，吉西他滨由日本Eli Lilly公司购入，诺考达唑和蛋白酶抑制剂混合物(Proteaseinhibitor cocktail)由Sigma公司购入，兔抗Cdc2抗体和小鼠抗Cdc2抗体由Santa Cruz Biotechnology公司购入，兔抗酪氨酸15-磷酸化Cdc2抗体和辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体由Cell Signaling Technology公司购入，Sure Blue Reserve TMB过氧化物酶基质由Kirkegaard andPerry Laboratories公司购入。
b)细胞
人非小细胞肺癌细胞(NCI-H1299)和人大肠癌细胞(WiDr)由美国标准生物品收藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)获得。
c)效果判断方法
在使用NCI-H1299细胞的方法中，将细胞悬浊于添加了10％FBS的RPMI1640培养基中，向由Nunc公司购入的96孔Nunclondelta处理的塑料板中，每孔分别注入2000个/100微升的细胞悬浊液，在37℃、5％CO2-95％空气中培养过夜。用二甲基亚砜(DMSO)溶解喜树碱，更用添加了10％FBS的RPMI1640培养基稀释后，向预先接种了细胞的板中分别注入50微升，使喜树碱的最终浓度达到200nM，在37℃、5％CO2-95％空气中培养16小时。用DMSO逐级稀释被测化合物，再用含有4000nM诺考达唑的添加了10％FBS的RPMI1640培养基稀释后，向接种有喜树碱处理的细胞的板中分别注入50微升。在37℃、5％CO2-95％空气中培养8小时后，去除培养液，分别加入细胞溶解缓冲液100微升，在4℃下振荡2小时后，在-80℃下冷冻并融解，以其作为细胞溶解液。用酶联免疫测定法(ELISA法)测定该细胞溶解液中的Cdc2和酪氨酸15-磷酸化Cdc2，计算出酪氨酸15-磷酸化Cdc2相对于Cdc2的比例，求得被测化合物对细胞的50％磷酸化抑制浓度(EC50，nM)。其中，细胞溶解缓冲液是含有20mM Hepes(pH7.5)、150mM氯化钠、1mM乙二胺四乙酸二钠、0.1％聚氧乙烯(10)辛基苯基醚、1％蛋白酶抑制剂混合物、1mM二硫苏糖醇、2mM正钒酸钠、10mM氟化钠、和10mM甘油2磷酸的水溶液。采用ELISA法的Cdc2测定如下所述进行。向由Nunc公司购入的96孔Maxisorpimmuno板中注入用50mM碳酸-重碳酸缓冲液(pH9.6)稀释到200倍的兔抗Cdc2抗体溶液，每孔分别注入50微升，在4℃下静置过夜，使抗体固定。接着，用磷酸缓冲生理盐水(PBS)洗涤3次，分别加入含有5％牛血清白蛋白的PBS(5％BSA/PBS)300微升，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，分别加入用含有0.05％聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和1％BSA的Tris-盐酸缓冲生理盐水(1％BSA/TBS-T)稀释到100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加细胞溶解液5微升，在4℃下静置过夜。接着，用含有0.05％聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯和0.1％BSA的Tris-盐酸缓冲生理盐水(0.1％BSA/TBS-T)洗涤3次后，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，分别注入Sure Blue Reserve TMB过氧化物酶基质100微升，在暗处在室温下进行显色反应15分钟，分别注入1M盐酸100微升使反应停止，采用比色法进行测定。采用ELISA法的酪氨酸15-磷酸化Cdc2测定如下所述进行。在96孔Maxisorpimmuno板中每孔分别注入用50mM碳酸-重碳酸缓冲液(pH9.6)稀释到100倍的兔抗酪氨酸15-磷酸化Cdc2抗体溶液50微升，在4℃下静置过夜，使抗体固定。接着，用PBS洗涤3次，分别加入5％BSA/PBS 300微升，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释到100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加细胞溶解液5微升，在4℃下静置过夜。接着，用0.1％BSA/TBS-T洗涤3次后，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，分别注入Sure Blue ReserveTMB过氧化物酶基质100微升，在暗处在室温下进行显色反应5分钟，分别注入1M盐酸100微升使反应停止，采用比色法进行测定。
在采用WiDr细胞的方法中，将细胞悬浊于添加了10％FBS的DMEM培养基中，向96孔Nunclondelta处理的塑料板中，每孔分别注入2000个/100微升的细胞悬浊液，在37℃、5％CO2-95％空气中培养过夜。用PBS溶解吉西他滨，再用添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向预先接种了细胞的板中分别注入50微升，使吉西他滨的最终浓度达到100nM，在37℃、5％CO2-95％空气中培养24小时。用DMSO逐级稀释被测化合物，再用含有1200nM诺考达唑的添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向接种有吉西他滨处理的细胞的板中分别注入50微升。在37℃、5％CO2-95％空气中培养8小时后，去除培养液，分别加入细胞溶解缓冲液100微升，在4℃下振荡2小时后，在-80℃冷冻并融解，以此作为细胞溶解液。用ELISA法测定该细胞溶解液中的Cdc2和酪氨酸15-磷酸化Cdc2，计算出酪氨酸15-磷酸化Cdc2相对于Cdc2的比例，求得被测化合物对细胞的50％磷酸化抑制浓度(EC50，nM)。采用ELISA法的Cdc2测定如下所述进行。向96孔Maxisorp塑料板中注入用50mM碳酸-重碳酸缓冲液(pH9.6)稀释到200倍的兔抗Cdc2抗体溶液，每孔分别注入50微升，在4℃下静置过夜，使抗体固定。接着，用PBS洗涤3次，分别加入5％BSA/PBS 300微升，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释到100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加细胞溶解液10微升，在4℃下静置过夜。接着，用0.1％BSA/TBS-T洗涤3次后，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，分别注入Sure Blue Reserve TMB过氧化物酶基质100微升，在暗处在室温下进行显色反应15分钟，分别注入1M盐酸100微升使反应停止，采用比色法进行测定。采用ELISA法的酪氨酸15-磷酸化Cdc2测定如下所述进行。在96孔Maxisorp塑料板中每孔分别注入用50mM碳酸-重碳酸缓冲液(pH9.6)稀释到100倍的兔抗酪氨酸15-磷酸化Cdc2抗体溶液50微升，在4℃下静置过夜，使抗体固定。接着，用PBS洗涤3次，分别加入5％BSA/PBS 300微升，在室温下静置2小时，再用PBS洗涤3次，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释到100倍的小鼠抗Cdc2抗体溶液50微升，添加细胞溶解液10微升，在4℃下静置过夜。接着，用0.1％BSA/TBS-T洗涤3次后，分别加入用1％BSA/TBS-T稀释2000倍的辣根过氧化物酶标记抗小鼠IgG抗体溶液70微升，在室温下静置3小时。最后用0.1％BSA/TBS-T洗涤5次后，分别注入SureBlue Reserve TMB过氧化物酶基质100微升，在暗处在室温下进行显色反应10分钟，分别注入1M盐酸100微升使反应停止，采用比色法进行测定。
本发明的化合物如表2和表3所示，对人源癌细胞(NCI-H1299和WiDr)显示优良的Cdc2-酪氨酸15磷酸化抑制作用。
表2
  化合物   Cdc2-Y15磷酸化抑制作用(H1299、+喜树碱)(EC50、nM)
  实施例1   19
  实施例2   27
  实施例4   28
  实施例5   70
  实施例7   17
  实施例9   24
  实施例10   61
  实施例14   77
  实施例16   50
  实施例17   47
  实施例18   35
  实施例21   11
  实施例22   16
  实施例30   25
  化合物   Cdc2-Y15磷酸化抑制作用(H1299、+喜树碱)(EC50、nM)
  实施例39   37
  实施例43   45
  实施例48   54
  实施例53   59
  实施例82   30
表3
 化合物   Cdc2-Y15磷酸化抑制作用(WiDr、+吉西他滨)(EC50、nM)
 实施例1   21
 实施例2   46
 实施例7   24
以下说明本发明的通式(I)化合物在细胞中的检验点解除作用。
药理试验3(使用细胞的药物效果判断方法(检验点解除作用))
a)试剂
胎牛血清(FBS)由Morgate公司购入，DMEM培养基由Invitrogen公司购入，吉西他滨由日本Eli Lilly公司购入，诺考达唑和4’，6-二脒基-2-苯基吲哚由Sigma公司购入，兔抗磷酸化组蛋白H3抗体由Upstate公司购入，荧光标记(Alexa Fluor 488)抗兔IgG抗体由MolecularProbe公司购入。
b)细胞
人大肠癌细胞(WiDr)由美国标准生物品收藏中心(American TypeCulture Collection；ATCC)获得。
c)效果判断方法
将细胞悬浊于添加了10％FBS的DMEM培养基中，向由BectonDickinson购入的聚-D-赖氨酸涂覆的96孔塑料板中每孔分别注入2000个/100微升的细胞悬浊液，在37℃、5％CO2-95％空气中培养过夜。用磷酸缓冲生理盐水(PBS)溶解吉西他滨，再用添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向预先接种了细胞的板中分别注入50微升，使吉西他滨的最终浓度达到100nM，在37℃、5％CO2-95％空气中培养24小时。用二甲基亚砜逐级稀释被测化合物，再用含有1200nM诺考达唑的添加了10％FBS的DMEM培养基稀释后，向接种有吉西他滨处理的细胞的板中分别注入50微升。在37℃、5％CO2-95％空气中培养8小时后，去除培养液，分别加入冷却至-20℃的甲醇100微升，将板置于-20℃过夜，使细胞固定。接着，用PBS洗涤用甲醇固定的细胞，分别加入含有1％牛血清白蛋白的PBS(1％BSA/PBS)50微升，在室温下静置30分钟，接着分别加入用1％BSA/PBS稀释到250倍的兔抗磷酸化组蛋白H3抗体50微升，在室温下静置90分钟。接着，用PBS洗涤后，分别加入含有用1％BSA/PBS稀释到10μg/mL的4’，6-二脒基-2-苯基吲哚以及稀释到250倍的荧光标记(Alexa Fluor 488)抗兔IgG抗体的溶液50微升，在暗处在室温下反应60分钟。最后用PBS洗涤后，测定荧光强度，计算出磷酸化组蛋白H3阳性细胞(通过解除检验点向细胞分裂期转移的细胞)的比例，求出被测化合物对细胞的50％检验点解除作用浓度(EC50，nM)。
本发明的化合物如表4所示，对人源癌细胞(WiDr)显示优良的检验点解除作用。
表4
化合物   检验点解除作用(WiDr、+吉西他滨)(EC50、nM)
 实施例1   37
药理试验4(肿瘤增殖抑制效果)
将人大肠癌株WiDr(由ATCC获得)移植到F344/N Jcl-rnu裸大鼠的背部皮下。移植12天后静脉内给予吉西他滨(Gemcitabine)5mg/kg(Gemzar，Eli Lily)，在24小时后，将被测化合物悬浊于溶剂(0.5％甲基纤维素)中，口服给药。该操作每周1次，重复3周。肿瘤体积(0.5×长径×短径2)的测定是以初次吉西他滨给药日为Day0，在Day0、3、6、10、13、17、20、24和27进行。肿瘤体积率(Relative tumor volume)以Day0的肿瘤体积为1进行计算。另外，肿瘤增殖率(％T/C)按下式求出。
被测化合物给药组的Day0起的肿瘤体积变化量＞0的情况下：
％T/C＝(Day3，6，10，13，17，20，24，27的各被测化合物组的肿瘤体积变化量/Day3，6，10，13，17，20，24，27的对照组的肿瘤体积变化量)×100
被测化合物给药组的Day0起的肿瘤体积变化量＜0的情况下：
％T/C＝(Day3，6，10，13，17，20，24，27的各被测化合物组的肿瘤体积变化量/Day0的各被测化合物组的肿瘤体积)×100
肿瘤增殖抑制效果的结果如表5所示。
表5
吉西他滨于Day0、7、14给药
实施例1的化合物于Day1、8、15给药
通过给予吉西他滨肿瘤增殖率有所减少，但是通过本发明化合物与吉西他滨的联合给药肿瘤增殖率进一步减少，在高用量联用组中观察到肿瘤的退缩。
如上所述，本发明化合物通过与其他抗癌剂组合使用，增强了其他抗癌剂的作用。
药理试验5(使用细胞的药物效果判断方法(放射线(X射线)增 敏作用))
a)试剂
胎牛血清(FBS)由Morgate公司购入，RPMI1640培养基和0.25％胰蛋白酶EDTA由Invitrogen公司购入，Cycle Test Plus DNA试剂盒由Becton Dickinson公司购入，尼龙网过滤器由Millipore公司购入。
b)细胞
人非小细胞肺癌细胞(NCI-H1299)由ATCC获得。
c)效果判断方法
将NCI-H1299细胞悬浊于添加了10％FBS的RPMI1640培养基中，向由Nunc公司购入的6孔Nunclondelta处理塑料板中每孔分别注入100000个/2毫升的细胞悬浊液，在37℃、5％CO2-95％空气中培养过夜。使用Softex公司的M-150WE，对细胞照射5000R的X射线后，在37℃、5％CO2-95％空气中培养16小时。用DMSO逐级稀释被测化合物后，向接种了X射线处理的细胞的板中分别添加2微升。在37℃、5％CO2-95％空气中培养8小时后，取培养液作为各样品的一部分，残留在板上的细胞通过分别加入0.25％胰蛋白酶600微升在室温下静置制成单细胞悬浊液。将该单细胞悬浊液与取置的培养液按各样品混合，离心分离后除去上清液，结束取样。将该样品悬浊于Cycle Test Plus DNA试剂盒的缓冲液1毫升中，在-80℃冷冻保存。保存的样品于测定日融解，离心分离后除去上清液，悬浊于Cycle Test Plus的A溶液250微升中，在室温下静置10分钟后，加入B溶液150微升，在室温下再静置10分钟。然后，加入C溶液150微升，在4℃下静置10分钟，使之通过尼龙网过滤器完成DNA的染色。使用Becton Dickinson公司的FACSCalibur，采用FACS法进行各细胞DNA量的定量，测定发生了DNA裂解的细胞的比例。
如上可以测定本发明化合物对人源癌细胞(NCI-H1299)的优良的DNA裂解诱导作用，可以测定本发明化合物的X射线增敏作用。
通式(I)表示的化合物可以口服或非口服给药，而且可以通过制成适于这种给药的形态的制剂，作为药物组合物、抗癌剂给予。
本说明中使用的“癌”这一用语包括各种肉瘤和癌瘤，包括实体癌和造血器官癌。其中，实体癌是例如脑肿瘤、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、维耳姆斯肿瘤、皮肤癌、恶性黑素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤等。另一方面，造血器官癌是例如急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤等。
本说明书中使用的“癌症治疗”这一用语是指对癌症患者给予抗癌剂，抑制癌细胞的增殖。优选所述治疗可以使癌的增殖退缩，即，可以使能测定的癌的大小缩减。进一步优选所述治疗使癌完全消失。
作为可以期待本发明化合物的治疗效果的优选癌，可以例举人的实体癌等。作为人的实体癌，可以例举脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫体癌、子宫颈癌、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、维耳姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤文瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金淋巴瘤等。
本发明的药物组合物或抗癌剂可以含有可药用的载体或稀释剂。其中，“可药用的载体或稀释剂”是指赋型剂[例如脂肪、蜜蜡、半固体和液体的多元醇、天然或硬化油等]；水(例如蒸馏水，特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(例如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加剂[例如增量剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、保存剂、甜味剂、着色剂、调味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、可实现贮藏效果的药剂、改变渗透压的盐、包衣剂、或抗氧化剂]等。
本发明的药物组合物或抗癌剂所涉及的制剂可以选择各种形态，可以例举如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂或液体制剂等口服制剂，或者如溶液或悬浊液等经灭菌的液状非口服制剂、栓剂、软膏剂等。
固体制剂可以直接制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形式，也可以使用适当的载体(添加物)进行制备。作为所述载体(添加物)，可以例举如乳糖或葡萄糖等糖类；如玉米、小麦或米等的淀粉类；如硬脂酸等脂肪酸；如偏硅铝酸镁或无水磷酸钙等无机盐；如聚乙烯吡咯烷酮或聚亚烷基二醇等合成高分子；如硬脂酸钙或硬脂酸镁等脂肪酸盐；如硬脂醇或苯甲醇等醇类；如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物；其它明胶、滑石、植物油、阿拉伯胶等通常使用的添加物。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂和粉末等固体制剂一般以制剂总体的重量为基准，例如可含有上述式(I)所示化合物0.1～100重量％，优选含有5～98重量％的有效成分。
液体状制剂可以使用水、醇类或如大豆油、花生油、芝麻油等来自植物的油等在液体制剂中通常使用的适当的添加物，制成悬浊液、糖浆剂、注射剂、点滴剂(静脉内输液)等形式。
特别是作为以肌内注射、静脉内注射或皮下注射的形式非口服给药时的适当的溶剂或稀释剂，可以例举注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌内注射用)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、静脉内注射用液体(例如枸橼酸和枸橼酸钠等的水溶液)或电解质溶液(点滴静注和静脉内注射用)等，或者它们的混合溶液。
这些注射剂除预先溶解的注射剂外，还可以制成将粉末本身或加入了适当载体(添加物)的粉末在使用时溶解的形式。这些注射液以制剂总体的重量为基准，可含有例如0.1～10重量％的有效成分。
另外，口服给药用悬浊剂、糖浆剂等液体制剂以制剂总体的重量为基准，可含有例如0.1～10重量％的有效成分。
这些制剂，本领域技术人员可以按照常规方法或惯用技术容易地制备。例如口服制剂的情况下，例如可以将适量的本发明化合物与适量的乳糖混合，装入适合口服给药的硬明胶胶囊中进行制备。另一方面，含有本发明化合物的制剂为注射剂的情况下，例如可将适量的本发明化合物与适量的0.9％生理盐水混合，将该混合物装入注射用安瓿中进行制备。
本发明化合物可以与对各种癌治疗有用的其他药物组合，或者与放射线疗法组合使用。这样组合的各种成分可以在处置期间，在分别不同的时间或同时，以分开的或单一的制剂给药。因此，本发明应解释为包括所有同时给药或时间不同的给药，本发明中的给药也应作这种解释。在本发明化合物与对上述疾病的处置有用的其他药物的组合的范围内，原则上也包括与对上述疾病的处置有用的任何药物制剂的组合。
放射线疗法其本身是指癌治疗领域的一般方法。该放射线疗法可以使用X射线、γ射线、中子射线、电子束、质子束等各种放射线种类、射线源，最一般的放射线疗法是通过利用线性加速器的外部放射线进行，照射γ射线。
本发明化合物通过与放射线疗法组合，可以提高该放射线疗法的治疗效果，可以成为在癌治疗领域作为放射线增敏剂有用的物质。
本发明化合物的另一个侧面是在癌治疗领域作为其他抗癌剂的增敏剂有用。
本发明化合物可以与放射线疗法组合、和/或与以下所示的其他抗癌剂组合使用。
其中，放射线或抗癌剂的“增敏剂”是指在癌治疗领域，通过与放射线疗法和/或使用抗癌剂的化学疗法组合使用，相加地或协同地提高这些放射线疗法和/或化学疗法的治疗效果的药物。
本发明涉及的组合制剂中的各制剂可以选择各种形式，可以分别与上述制剂同样进行制备。另外，含有本发明化合物和其他抗癌剂的合剂的情况下，本领域技术人员可以按照常规方法或惯用技术容易地制备。
上述组合不仅包括在本发明的组合物中组合一种其他活性物质，还包括组合2种或2种以上其他活性物质的组合。在本发明的组合物与从上述疾病的治疗药中选择的1种、2种或2种以上活性物质的组合中存在多个实例。
作为与本药物组合的药物，可以例举含有选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂以及其它抗癌剂的抗癌剂或其可药用的盐或酯的制剂。
本说明书中使用的“抗癌性烷化剂”是指具有抗癌活性的烷化剂，其中，“烷化剂”一般是指在用烷基取代有机化合物的氢原子的烷基化反应中赋予烷基的物质。“抗癌性烷化剂”例如是氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷诺氮芥、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。
本说明中使用的“抗癌性代谢拮抗物质”是指具有抗癌活性的代谢拮抗物质，其中，“代谢拮抗物质”在广义上由于与对生物体来说很重要的代谢物(维生素、辅酶、氨基酸、糖类等)在结构上或功能上类似，因而包括使其不能进行正常物质代谢的物质、或抑制电子传递系统使其无法产生高能量中间体的物质。“抗癌性代谢拮抗物质”例如是甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、呋氟脲嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他宾、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠等，优选阿糖胞苷、吉西他滨等。
本说明书中使用的“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，其中，“抗生素”包括由微生物制备，抑制微生物及其它生物细胞生长和其他功能的物质。“抗癌性抗生素”例如是放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培来霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星等，优选阿霉素、丝裂霉素C等。
本说明书中使用的“来源于植物的抗癌剂”包括以植物为起源被发现的具有抗癌活性的化合物，或者对该化合物加以化学修饰得到的化合物。“来源于植物的抗癌剂”例如是长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐山、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等，优选依托泊苷。
本说明书中使用的“抗癌性喜树碱衍生物”包括喜树碱本身，是指结构上与喜树碱相关的癌细胞增殖抑制性化合物。作为“抗癌性喜树碱衍生物”，没有特别限定，可以例举喜树碱、10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等，优选喜树碱等。另外，伊立替康在生物体内代谢，作为SN-38显示抗癌作用。可以认为喜树碱衍生物的作用机理和活性大致与喜树碱相同(新田等，癌和化学疗法，14，850-857(1987)等)。
本说明书中使用的“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂配位化合物。其中，“铂配位化合物”是指以离子的形式提供铂的铂配位化合物。作为优选的铂配位化合物，是顺铂、顺式-二氨二水合铂(II)-离子(cis-diamminediaquoplatinum(II)-ion)、氯(二亚乙基三胺)-氯化铂(II)(chloro(diethylenetriamine)-platinum(II)chloride)、二氯(乙二胺)合铂(II)(dichloro(ethylenediamine)-platinum(II))、(1，1-环丁烷二甲酸)二氨合铂(II)(diammine(1，1-cyclobutanedicarboxylato)platinum(II))(碳铂)、螺铂、异丙铂、(2-乙基丙二酸)二氨合铂(II)(diammine(2-ethylmalonato)platinum(II))、乙二胺丙二酸铂(II)(ethylenediaminemalonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)水合硫酸铂(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)sulfatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)水合丙二酸铂(II)(aqua(1，2-diaminodicyclohexane)malonatoplatinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)丙二酸铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)malonatoplatinum(II))、(4-羧基邻苯二甲酸)(1，2-二氨基二环己烷)铂(II)((4-carboxyphthalato)(1，2-diaminocyclohexane)platinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)(异柠檬酸)铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)-(isocitrato)platinum(II))、(1，2-二氨基二环己烷)草酸铂(II)((1，2-diaminocyclohexane)oxalatoplatinum(II))、奥马铂、四铂、卡铂、奈达铂和奥沙利铂，优选卡铂或顺铂。另外，本说明书中列举的其他抗癌性铂配位化合物均为公知的，可以从商业渠道获得，和/或本领域技术人员按照惯用技术进行制备。
本说明书中使用的“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，其中，“酪氨酸激酶抑制剂”是指抑制使ATP的γ-磷酸基转移到蛋白质的特定酪氨酸的羟基上的“酪氨酸激酶”的化学物质。“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”可以例举吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼等。
本说明书中使用的“单克隆抗体”也称作单克隆性抗体，是指单一克隆的抗体生成细胞所产生的抗体，例如有西妥昔单抗、贝伐单抗、利要昔玛、阿仑单抗、司徒曼布等。
本说明书中使用的“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，是一般在感染病毒时，几乎所有的动物细胞都会产生、分泌的分子量约2万的糖蛋白，不仅抑制病毒增殖，也具有以抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增殖、增强天然杀伤细胞活性为代表的各种免疫效应分子作用，被视为细胞因子的一种。“干扰素”可以例举干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。
本说明书中使用的“生物学应答调节剂”是所谓的生物学应答调节剂(biological response modifier；BRM)，一般是指通过调节生物体所具有的防御机制或组织细胞的生存、增殖或分化等生物学反应，对于肿瘤或感染或者其它疾病，以向着对个体有利的方向转变为目的的物质或药物的总称。“生物学应答调节剂”可以例举云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林、乌苯美司等。
本说明书中使用的“其它抗癌剂”是指具有抗癌活性但不属于上述任何一种的抗癌剂。“其它抗癌剂”可以例举米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿法赛特、阿法达贝泊汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、地尼白介素、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡陪他滨、戈舍瑞林等。
上述“抗癌性烷化剂”、“抗癌性代谢拮抗物质”、“抗癌性抗生素”、“来源于植物的抗癌剂”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物学应答调节剂”以及“其它抗癌剂”均为公知的，可以从商业渠道获得，或者本领域技术人员按照其本身公知的方法以及众所周知、惯用的方法进行制备。另外，吉非替尼的制备方法记载于例如美国专利第5770599号说明书中；西妥昔单抗的制备方法记载于例如国际公开WO96/40210号说明书中；贝伐单抗的制备方法记载于例如国际公开WO94/10202号说明书中；奥沙利铂的制备方法记载于例如美国专利第5420319号说明书、美国专利第5959133号说明书中；吉西他滨的制备方法记载于例如美国专利第5434254号说明书、美国专利第5223608号说明书中；喜树碱的制备方法记载于美国专利第5162532号说明书、美国专利第5247089号说明书、美国专利第5191082号说明书、美国专利第5200524号说明书、美国专利第5243050号说明书、美国专利第5321140号说明书中；伊立替康的制备方法记载于例如美国专利第4604463号说明书中；拓扑替康的制备方法记载于例如美国专利第5734056号说明书中；替莫唑胺的制备方法记载于例如日本专利公报平4-5029号说明书中；利妥昔玛的制备方法记载于日本公表专利公报平2-503143号说明书中。
上述抗癌性烷化剂可分别如下通过市售获得，例如，氮芥N-氧化物作为氧氮芥(Nitromin，商品名)购自Mitsubishi Pharma Corp.；环磷酰胺作为癌得星(Endoxan，商品名)购自盐野义制药；异环磷酰胺作为Ifomide(商品名)购自盐野义制药；美法仑作为Alkeran(商品名)购自GlaxoSmithKline Corp.；白消安作为Mablin(商品名)购自武田药品；二溴甘露醇作为Myebrol(商品名)购自杏林制药；卡波醌作为Esquinon(商品名)购自三共；塞替派作为Tespamin(商品名)购自住友制药；雷诺氮芥作为Cymerin(商品名)购自Mitsubishi Pharma Corp.；以及尼莫司汀作为Nidran(商品名)购自三共；替莫唑胺作为Temodar(商品名)购自Schering Corp.；以及卡莫司汀作为Gliadel Wafer(商品名)购自Guilford Pharmaceuticals Inc.。
上述抗癌性代谢拮抗剂可分别如下通过市售获得，例如，甲氨蝶呤作为Methotrexate(商品名)购自武田药品；6-巯基嘌呤苷作为Thioinosine(商品名)购自Aventis Corp.；巯基嘌呤作为Leukerin(商品名)购自武田药品；5-氟尿嘧啶作为5-FU(商品名)购自协和发酵；呋氟脲嘧啶作为Futraful(商品名)购自大鹏药品；去氧氟尿苷作为Furutulon(商品名)购自Nippon Roche Co.，Ltd.；卡莫氟作为Yamafur(商品名)购自山之内制药；阿糖胞苷作为Cylocide(商品名)购自日本新药；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠作为Strasid(商品名)购自日本化药；依诺他宾作为Sanrabin(商品名)购自旭化成；S-1作为TS-1(商品名)购自大鹏药品；吉西他滨作为Gemzar(商品名)购自Eli Lilly & Co.；氟达拉滨作为Fludara(商品名)购自Nippon Schering Co.，Ltd.；以及培美曲塞二钠作为Alimta(商品名)购自Eli Lilly & Co.。
上述抗癌性抗生素可分别如下通过市售获得，例如，放线菌素D作为Cosmegen(商品名)购自万有制药；阿霉素作为Adriacin(商品名)购自协和发酵；柔红霉素作为Daunomycin(商品名)购自明治制果；新制癌菌素作为Neocarzinostatin(商品名)购自山之内制药；博来霉素作为Bleo(商品名)购自日本化药；培来霉素作为Pepro(商品名)购自日本化药；丝裂霉素C作为Mitomycin(商品名)购自协和发酵；阿克拉霉素作为Aclacinon(商品名)购自山之内制药；吡柔比星作为Pinorubicin(商品名)购自日本化药；表柔比星作为Pharmorubicin(商品名)购自Pharmacia Corp.；净司他丁斯酯作为Smancs(商品名)购自山之内制药；伊达比星作为Idamycin(商品名)购自Pharmacia Corp.；以及西罗莫司作为Rapamune(商品名)购自Wyeth Corp.；戊柔比星作为Valstar(商品名)购自Anthra Pharmaceuticals Inc.。
上述来源于植物的抗癌剂可分别如下通过市售获得，例如，长春新碱作为Oncovin(商品名)购自盐野义制药；长春碱作为Vinblastine(商品名)购自杏林制药；长春地辛作为Fildesin(商品名)购自盐野义制药；依托泊苷作为Lastet(商品名)购自日本化药；索布佐山作为Perazolin(商品名)购自全药工业；多西他赛作为Taxsotere(商品名)购自AventisCorp.；紫杉醇作为Taxol(商品名)购自Bristol-Myers Squibb Co.；以及长春瑞滨作为Navelbine(商品名)购自协和发酵。
上述抗癌性铂配位化合物可分别如下通过市售获得，例如，顺铂作为Randa(商品名)购自日本化药；卡铂作为Paraplatin(商品名)购自Bristol-Myers Squibb Co.；奈达铂作为Aqupla(商品名)购自盐野义制药；以及奥沙利铂作为Eloxatin(商品名)购自Sanofi-Synthelabo Co.。
上述抗癌性喜树碱衍生物可分别如下通过市售获得，例如，伊立替康作为Campto(商品名)购自Yakult Honsha Co.，Ltd.；拓扑替康作为Hycamtin(商品名)购自GlaxoSmithKline Corp.；以及喜树碱购自美国Aldrich Chemical Co.，Inc.等。
上述抗癌性酪氨酸激酶抑制剂可分别如下通过市售获得，例如，吉非替尼作为Iressa(商品名)购自AstraZeneca Corp.；伊马替尼作为Gleevec(商品名)购自Novartis AG；以及埃罗替尼作为Tarceva(商品名)购自OSI Pharmaceuticals Inc.。
上述单克隆抗体可分别如下通过市售获得，例如，西妥昔单抗作为Erbitux(商品名)购自Bristol-Myers Squibb Co.；贝伐单抗作为Avastin(商品名)购自Genentech，Inc.；利妥昔玛作为Rituxan(商品名)购自Biogen Idec Inc.；阿仑单抗作为Campath(商品名)购自Berlex Inc.；以及司徒曼布作为Herceptin(商品名)购自中外制药。
上述干扰素可分别如下通过市售获得，例如，干扰素α作为Sumiferon(商品名)购自住友制药；干扰素α-2a作为Canferon-A(商品名)购自武田药品；干扰素α-2b作为Intron A(商品名)购自Schering-Plough Corp.；干扰素β作为IFNβ(商品名)购自持田制药；干扰素γ-1a作为Imunomax-γ(商品名)购自盐野义制药；以及干扰素γ-n1作为Ogamma(商品名)购自大塚制药。
上述生物学应答调节剂可分别如下通过市售获得，例如，云芝多糖作为Krestin(商品名)购自三共；香菇多糖作为Lentinan(商品名)购自Aventis Corp.；裂裥多糖作为Sonifiran(商品名)购自科研制药；沙培林作为Picibanil(商品名)购自中外制药；以及乌苯美司作为Bestatin(商品名)购自日本化药。
上述其它抗癌药可分别如下通过市售获得，例如，米托蒽醌作为Novantrone(商品名)购自Wyeth Lederle Japan，Ltd.；L-天冬酰胺酶作为Leunase(商品名)购自协和发酵；丙卡巴肼作为Natulan(商品名)购自Nippon Roche Co.，Ltd.；达卡巴嗪作为Dacarbazine(商品名)购自协和发酵；羟基脲作为Hydrea(商品名)购自Bristol-Myers Squibb Co.；喷司他丁作为Coforin(商品名)购自化学和血清疗法研究所；以及维A酸作为Vesanoid(商品名)购自Nippon Roche Co.，Ltd.；阿法赛特作为Amevive(商品名)购自Biogen Idec Inc.；阿法达贝泊汀作为Aranesp(商品名)购自Amgen Inc.；阿那曲唑作为Arimidex(商品名)购自AstraZeneca Corp.；依西美坦作为Aromasin(商品名)购自Pfizer Inc.；比卡鲁胺作为Casodex(商品名)购自AstraZeneca Corp.；亮丙瑞林作为Leuplin(商品名)购自武田药品；氟他胺作为Eulexin(商品名)购自Schering-Plough Corp.；氟维司群作为Faslodex(商品名)购自AstraZeneca Corp.；培加尼布八钠作为Macugen(商品名)购自GileadSciences，Inc.；地尼白介素作为Ontak(商品名)购自LigandPharmaceuticals Inc.；阿地白介素作为Proleukin(商品名)购自ChironCorp.；促甲状腺素α作为Thyrogen(商品名)购自Genzyme Corp.；三氧化二砷作为Trisenox(商品名)购自Cell Therapeutics，Inc.；硼替佐米作为Velcade(商品名)购自Millennium Pharmaceuticals，Inc.；卡陪他滨作为Xeloda(商品名)购自Hoffmann-La Roche，Ltd.；戈舍瑞林作为Zoladex(商品名)购自AstraZeneca Corp.。
本发明还包括癌的治疗方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物、其可药用盐或酯给予需要给药的对象。
在本发明的方法中，优选的治疗单位可以根据本发明化合物的给药方式、所使用的本发明化合物的种类、所使用的本发明化合物的剂型；联用的其它抗癌剂的种类、给药方式、剂型等；以及要治疗的癌细胞、患者的状态等变化。在规定的条件下最佳治疗是以惯用的治疗确定单位为基础，和/或考虑本说明书，由本领域技术人员确定。
在本发明的方法中，本发明化合物的治疗单位具体而言可根据所使用的化合物的种类、配合的组合物的种类、使用频率和要治疗的特定部位、病症的轻重、患者的年龄、医师的诊断、癌的种类等改变，作为大体上的标准，例如成人每人每天的给药量，在口服给药的情况下例如可以在1至1000mg的范围内。另外，非口服给药，优选静脉内给药，更优选点滴静注的情况下，例如每天可以在1至100mg/m2(体表面积)的范围内。其中，点滴静注的情况下，例如可以连续1～48小时给药。另外，给药次数根据给药方法和症状而不同，例如每天给药1次至5次。另外，也可以采用隔天给药、隔两天给药等间隔给药等给药方法。非口服给药的情况下，治疗的停药期间例如为1～6周。
另外，与本发明化合物联用的其它抗癌剂的治疗单位没有特别限定，本领域技术人员可以按照公知文献等，根据需要确定。例如如下所示。
5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗单位如下：口服给药的情况下，例如每天200～300mg，分1～3次连续每天给药；注射剂的情况下，例如最初的5天连续每天一次静注或点滴静注1日5～15mg/kg，以后隔日每天一次静注或点滴静注5～7.5mg/kg(给药量可适当增减)。
S-1(呋氟脲嘧啶·吉莫斯特(Gimestat)·Ostat potassium)的治疗单位如下：例如结合体表面积，以初次给药量(一次量)作为以后的基准量，在早餐后和晚餐后每天2次、连续28天口服给药，然后停药14天。将其作为一个疗程，重复给药。单位体表面积的初次基准量(相当于呋氟脲嘧啶的量)为低于1.25m2∶40mg/次，1.25m2以上～低于1.5m2∶50mg/次，1.5m2以上∶60mg/次，可根据患者的状态适当增减。
吉西他滨的治疗单位如下：例如每次1g/m2、30分钟点滴静注吉西他滨，每周给药一次，连续3周，第4周停药。将其作为一个疗程，重复给药。可根据年龄、症状或副作用的表现适当减量。
阿霉素(例如盐酸阿霉素)的治疗单位如下：静脉内注射的情况下，例如以每天1次10mg(0.2mg/kg)(效价)，连续4～6天静脉内注射给药，然后停药7～10天，将其作为一个疗程，重复2～3个疗程。其中，总给药量优选500mg(效价)/m2(体表面积)以下，可在该范围内适当增减。
依托泊苷的治疗单位如下：静脉内注射的情况下，例如以每天60～100mg/m2(体表面积)连续给药5天，停药3周(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程重复。另一方面，口服给药的情况下，例如以每天175～200mg连续给药5天，停药3周(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程重复。
多西他赛(多西他赛水合物)的治疗单位如下：例如每天1次、用1小时以上点滴静注60mg/m2(体表面积)多西他赛，以3～4周的间隔点滴静注(给药量可适当增减)。
紫杉醇的治疗单位如下：例如每天1次、用3小时点滴静注210mg/m2(体表面积)，至少停药3周。将其作为一个疗程重复。给药量可适当增减。
顺铂的治疗单位如下：静脉内注射的情况下，例如每天1次以50～70mg/m2(体表面积)给药，停药3周以上(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程重复。
卡铂的治疗单位如下：例如每天1次用30分钟以上点滴静注300～400mg/m2，至少停药4周(给药量可适当增减)。将其作为一个疗程重复。
奥沙利铂的治疗单位如下：每天1次静注85mg/m2，停药2周，将其作为一个疗程重复。
伊立替康(例如盐酸伊立替康)的治疗单位如下：例如每天1次点滴静注100mg/m2，以1周的间隔点滴静注3～4次，至少停药2周。
拓扑替康的治疗单位如下：例如每天1次以1.5mg/m2点滴静注5天，至少停药3周。
环磷酰胺的治疗单位如下：静脉内注射的情况下，例如连续每天1次静注100mg，如果患者能耐受也可增量至每天200mg，以总量3000～8000mg给药，可适当增减。另外，也可以根据需要注射或注入到肌肉内、胸腔内或肿瘤内。另一方面，口服给药的情况下，例如以每天100～200mg给药。
吉非替尼的治疗单位如下：例如每天1次口服给药250mg。
西妥昔单抗的治疗单位如下：例如第1天点滴静注400mg/m2，之后每周点滴静注250mg/m2。
贝伐单抗的治疗单位如下：例如每周点滴静注3mg/kg。
司徒曼布的治疗单位如下：例如通常成人每天1次，作为司徒曼布，初次给药时为4mg/kg(体重)，第二次以后为2mg/kg，用90分钟以上以1周的间隔点滴静注。
依西美坦的治疗单位如下：例如通常成人每天1次饭后口服给药25mg。
亮丙瑞林(例如乙酸亮丙瑞林)的治疗单位如下：例如通常成人每12周1次皮下给药11.25mg。
伊马替尼的治疗单位如下：例如通常对于慢性骨髓性白血病慢性期的成人，每天1次饭后口服给药400mg。
5-FU和亚叶酸组合时的治疗单位如下：例如第1天至第5天点滴静注5-FU 425mg/m2、亚叶酸200mg/m2，以4周的间隔重复。
以下给出实施例和制备例更具体地说明本发明，但本发明并不受其任何限定。
在实施例和制备例的薄层色谱中，板使用Silica gel60F254(Merck)，检测方法采用UV检测器。柱用硅胶使用WakogelTMC-300或C-200(和光纯药)或者NH(FUJI SILYSIA CHEMICAL)。MS谱使用JMS-SX102A(日本电子(JEOL))或QUATTROII(Micromass)进行测定。NMR谱在用重二甲基亚砜溶液进行测定的情况下使用二甲基亚砜作为内标物，使用Gemini-300(300MHz；Varian)、VXR-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400MHz；Varian)、或Inova400(400MHz；Varian)型谱仪进行测定，总δ值用ppm表示。
制备例和实施例中的缩略符号的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
dt：双三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
DMSO-d6：重二甲基亚砜
CDCl3：重氯仿
CD3OD：重甲醇
BH3-DMS：硼烷-二甲基硫醚络合物
BU4NHSO4：四丁基硫酸氢铵
Boc：叔丁氧基羰基
Hf(OTf)4：三氟甲磺酸铪
MTBE：叔丁基甲基醚
Tf：三氟甲磺酰基
pTs：对甲苯磺酰基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
制备例1
7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400561
在4-氨基-2-氯嘧啶-5-甲腈3.0g的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入氢化钠1.12g，在室温下搅拌5分钟。在反应液中加入2，6-二氯苯基异氰酸酯4.38g，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液，分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用甲醇-乙酸乙酯混合溶剂使析出的固体固化，过滤收集，得到白色固体状的标题化合物3.8g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.33(1H，s)，7.66(2H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，t，J＝8.2Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]342
制备例2
7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400562
除用2-氯-6-甲基苯基异氰酸酯298mg代替制备例1中使用的2，6-二氯苯基异氰酸酯以外，按照与制备例1同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物110mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]322
制备例3
7-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400571
除使用由2-氯-6-氟苯胺和三光气制备的2-氯-6-氟苯基异氰酸酯589mg代替制备例1中使用的2，6-二氯苯基异氰酸酯以外，按照与制备例1同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物520mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]326
制备例4
7-氯-3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400572
除使用由2，6-二氯-4-氟苯胺和三光气制备的2，6-二氯-4-氟苯基异氰酸酯570mg代替制备例1中使用的2，6-二氯苯基异氰酸酯以外，按照与制备例1同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物350mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]359
制备例5
7-氯-3-(2-氯-4，6-二氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400581
除使用由2-氯-4，6-二氟苯胺和三光气制备的2-氯-4，6-二氟苯基异氰酸酯613mg代替制备例1中使用的2，6-二氯苯基异氰酸酯以外，按照与制备例1同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物170mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]344
制备例6
7-氯-3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-3，4-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400582
除使用由3-氨基-2，4-二氯吡啶和三光气制备的2，4-二氯-3-吡啶异氰酸酯611mg代替制备例1中使用的2，6-二氯苯基异氰酸酯以外，按照与制备例1同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物230mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]343
制备例7
7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400591
在制备例1得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮1.00g的N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，加入碳酸钾484mg、碘代甲烷456mg，在室温下搅拌1小时。在搅拌的同时将反应溶液加入到乙酸乙酯和0.5N盐酸水溶液中，分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用氯仿-甲醇-己烷使粗产物固化，得到黄色固体状的标题化合物700mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(1H，s)，9.44(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz).3.48(1H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+356
制备例8
7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4 -二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400592
除用制备例2得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮200mg代替制备例7中使用的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与制备例7同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物156mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.28(1H，s)，7.52-7.35(3H，m)，6.82(1H，brs)，3.64(3H，s)，2.34(3H，s)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+336
制备例9
7-氯-3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-1-甲基-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400601
除用制备例6得到的7-氯-3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替制备例7中使用的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与制备例7同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物38mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+357
制备例10
2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹 啉]-7’-胺的制备
1)1-(2-氰基苯基)环丙烷甲酸甲酯的制备
在2-氰基苯基乙酸甲酯4.0g的甲苯(40mL)溶液中加入溴化四正丁基铵1.5g、1，2-二溴乙烷6.5g和50％氢氧化钠水溶液20mL，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物3.0g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.66(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)，7.55(1H，td，J＝7.6，1.2Hz)，7.43-7.36(2H，m)，3.66(3H，s)，1.82(2H，q，J＝3.7Hz)，1.30(2H，q，J＝3.7Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]202
2)1-[2-(氨基甲基)苯基]环丙烷甲酸甲酯1盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395400611
在上述反应1)得到的化合物2.95g的乙醇50mL溶液中，加入10％钯碳1.6g，在2个大气压的氢气环境中，在室温下搅拌3小时。过滤除去钯碳，在减压条件下浓缩滤液，用乙醚洗涤粗产物，得到无色固体状的标题化合物3.2g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.47(2H，s)，7.55(1H，d，J＝6.8Hz)，7.38(3H，td，J＝7.2，2.1Hz)，7.36-7.29(2H，m)，4.04(2H，d，J＝4.9Hz)，3.54(3H，s)，1.61-1.56(2H，m)，1.33-1.29(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]206
3)1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-3’-酮的制备
在上述反应2)得到的化合物3.2g的甲醇50mL溶液中，加入5N氢氧化钠水溶液4mL，在室温下搅拌30分钟。加入1N盐酸水溶液中和后，在减压条件下蒸馏除去甲醇。用水稀释残渣，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色固体状的标题化合物2.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H，td，J＝7.8，1.1Hz)，7.18(1H，td，J＝7.3，1.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝7.3，1.0Hz)，6.73(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，4.69(2H，d，J＝1.5Hz)，1.85(2H，q，J＝3.7Hz)，1.24(2H，q，J＝3.7Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]174
4)7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-3’-酮的制备
在上述反应3)得到的化合物2.1g的硫酸60mL溶液中用5分钟缓慢加入硝酸钾1.3g，再在室温下搅拌10分钟。将反应液倒入冰水中，过滤收集析出的晶体，用水洗涤，得到黄色固体状的标题化合物2.4g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.09(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.01(1H，t，J＝2.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.30(1H，s)，4.78(2H，d，J＝1.5Hz)，2.01(2H，q，J＝4.1Hz)，1.35(2H，q，J＝4.1Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]219
5)7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]的制备
Figure GPA00001027395400622
在硼氢化钠1.3g的四氢呋喃悬浊液中，在冰冷条件下加入三氟化硼乙醚络合物6.3g，搅拌1小时。在反应液中加入上述反应4)得到的化合物2.4g的四氢呋喃溶液(100mL)，加热回流2小时。将反应液冷却后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于乙醇，加入5N盐酸，加热回流1小时。将反应液冷却后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用碳酸钾水溶液中和残渣。用氯仿萃取水层，用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。
ESI-MSFound：m/z[M+H]205
6)2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]的制备
Figure GPA00001027395400631
在上述反应5)得到的化合物(2.3g)、甲醛的37％水溶液2.7mL和乙酸0.7mL的甲醇50mL溶液中，加入氰基硼氢化钠1.5g，在室温下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，在减压条件下蒸馏除去甲醇。用水稀释残渣，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物1.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.97(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，3.77(2H，s)，2.57(2H，s)，2.48(3H，s)，1.16-1.12(2H，m)，1.10-1.06(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]219
7)2’-甲基-2’，3’-二氢-1’ H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺的制备
Figure GPA00001027395400632
在上述反应6)得到的化合物1.7g的乙醇20mL溶液中，加入10％钯碳800mg，在1个大气压的氢气环境中，在室温下搅拌15小时。过滤除去钯碳，在减压条件下浓缩滤液，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.50-6.48(2H，m)，6.38-6.36(1H，m)，3.61(2H，s)，3.50(2H，s)，2.49(2H，s)，2.42(3H，s)，0.91(2H，dd，J＝6.3，4.6Hz)，0.81(2H，dd，J＝6.3，4.6Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]189
制备例11
3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-胺的制备
1)7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400642
1盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395400643
在2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂10g的硫酸30mL溶液中，在冰冷条件下加入硝酸钾7.2g，搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，用5N氢氧化钠水溶液中和，用20％异丙醇-氯仿混合溶剂萃取。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于乙酸乙酯，加入4N盐酸-乙酸乙酯。过滤收集析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体状的标题化合物9.1g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.42(2H，s)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.3Hz)，3.28-3.16(8H，m).
ESI-MSFound：m/z [M+H]193
2)3-甲基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400645
的制备
Figure GPA00001027395400646
除用上述反应1)得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物1.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，3.03(8H，t，J＝5.1Hz)，2.39(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]207
3)3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400647
-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400651
除用上述反应2)得到的化合物代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物850mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48-6.44(2H，m)，3.53(2H，s)，2.83(4H，s)，2.59-2.47(4H，m)，2.36(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]177
制备例12
3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400652
-7-胺的制 备
1)3-环丙基-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400653
的制备
Figure GPA00001027395400654
在制备例11-1)得到的化合物1g、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷1.5g和乙酸0.25mL的甲醇40mL溶液中，加入氰基硼氢化钠0.55g，在50℃下搅拌15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，在减压条件下蒸馏除去甲醇。用水稀释残渣，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物860mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99-7.96(2H，m)，7.24(1H，t，J＝4.6Hz)，2.97(4H，dd，J＝5.9，4.4Hz)，2.82(4H，s)，1.79(1H，dq，J＝10.9，3.0Hz)，0.54-0.47(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]233
2)3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400655
-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400661
除用制备例12-1)得到的化合物860mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物680mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，6.46(2H，td，J＝7.3，2.4Hz)，3.53(2H，s)，2.78(8H，d，J＝4.4Hz)，1.76(1H，tt，J＝5.9，3.1Hz)，0.51-0.46(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]203
制备例13
3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400662
7-胺的制备
1)3-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400663
的制备
Figure GPA00001027395400664
将制备例11-1)得到的化合物1g、2-氯乙基甲基醚830mg、三乙胺660mg和碳酸钾1.8g的1，4-二氧六环10mL溶液在100℃下搅拌15小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物620mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99-7.96(2H，m)，7.25-7.21(1H，m)，3.53(2H，t，J＝5.6Hz)，3.37(3H，s)，3.03(4H，dd，J＝6.6，3.7Hz)，2.76-2.71(6H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]251
2)3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-胺的制备
除用制备例6-1)得到的化合物620mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物400mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48-6.43(2H，m)，3.53(4H，t，J＝5.9Hz)，3.36(3H，s)，2.84-2.80(4H，m)，2.75-2.65(6H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]221
制备例14
2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400673
-3-基) 乙醇的制备
1)2-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400674
-3-基)乙醇的制备
Figure GPA00001027395400675
在制备例11-1)得到的化合物3g、(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛4.6g的甲醇100mL溶液中，加入氰基硼氢化钠1.6g，在室温下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，在减压条件下蒸馏除去甲醇。用水稀释残渣，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于四氢呋喃，加入盐酸-甲醇溶液，在室温下搅拌30分钟。在减压条件下蒸馏除去溶剂，将残渣溶解于氯仿，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物3.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01-7.97(1H，m)，7.98(1H，s)，7.24(1H，s)，3.64(2H，t，J＝5.1Hz)，3.03(2H，dd，J＝6.3，3.4Hz)，2.76-2.70(4H，m)，2.68(4H，dd，J＝6.3，4.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]237
2)2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)乙醇的制备
Figure GPA00001027395400682
除用制备例7-1)得到的化合物1.1g代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物710mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.48-6.44(2H，m)，3.61(2H，t，J＝5.4Hz)，3.54(2H，s)，2.84-2.79(4H，m)，2.71-2.62(4H，m)，2.64(2H，t，J＝5.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]207
制备例15
3-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400683
-7-胺的制备
1)2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯的制备
Figure GPA00001027395400684
在2，2-二氟乙醇1mL和三乙胺2.2mL的氯仿100mL溶液中，在冰冷条件下加入三氟甲磺酸酐2.7mL，搅拌30分钟。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物。
2)3-(2，2-二氟乙基)-7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400691
的制备
将制备例11-1)得到的化合物1g、制备例15-1)得到的化合物3.2g和碳酸钾1.2g的乙腈100mL溶液在60℃下搅拌5小时。将反应液冷却后，用氯仿稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物430mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00-7.96(2H，m)，7.24(1H，d，J＝7.8Hz)，5.90(1H，tt，J＝56.1，4.3Hz)，3.07-3.00(4H，m)，2.97-2.88(2H，m)，2.86-2.81(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]257
3)3-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400693
-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400694
除用制备例15-2)得到的化合物430mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物330mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.46(1H，s)，6.45-6.44(1H，m)，5.90(1H，tt，J＝56.1，4.1Hz)，3.54(2H，s)，2.90(2H，td，J＝14.9，4.4Hz)，2.80(8H，dd，J＝11.0，8.5Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]227
制备例16
2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400695
-3-基) -N，N-二甲基乙酰胺的制备
1)(7-硝基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400701
-3-基)乙酸乙酯的制备
在制备例11-1)得到的化合物1g、碳酸钾1.2g和三乙胺0.6mL的四氢呋喃40mL悬浊液中，加入溴代乙酸乙酯730mL，加热回流15小时。冷却反应液，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01-7.97(1H，m)，7.98(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，3.39(2H，s)，3.05(4H，t，J＝5.1Hz)，2.81(4H，td，J＝5.1，3.1Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]279
2)N，N-二甲基-2-(7-硝基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400703
-3-基)乙酰胺的制备
Figure GPA00001027395400704
在上述反应1)得到的化合物1.1g的四氢呋喃-甲醇(1∶1)混合溶剂20mL中，加入5N氢氧化钠水溶液5mL，在室温下搅拌20分钟。用盐酸水溶液中和反应液后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺40mL中，加入二甲胺盐酸盐770mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐1.6g、1-羟基苯并三唑630mg和三乙胺2.8mL，在室温下搅拌15小时。用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物1.1g。
ESI-MSFound：m/z[M+H]278
3)2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400711
-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
Figure GPA00001027395400712
除用制备例9-2)得到的化合物代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物600mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.87(1H，d，J＝7.8Hz)，6.47-6.43(2H，m)，3.53(2H，s)，3.26(2H，s)，3.14(3H，s)，2.96(3H，s)，2.84-2.80(4H，m)，2.69-2.62(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]248
制备例17
(2S * )-N 2 ，N 2 -二甲基二氢化茚-2，5-二胺、以及(2R * )- N 2 ，N 2 -二甲基二氢化茚-2，5-二胺的制备
Figure GPA00001027395400713
1)N，N-二甲基-5-硝基二氢化茚-2-胺的制备
除用按照AdvancedSynthesis & Catalysis，第343卷，第461-472项的方法合成的5-硝基-2-氨基二氢化茚·1硫酸盐代替制备例10-6)中使用的原料以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到橙色油状化合物的标题化合物3.29g。
ESI-MSFound：m/z[M+H]207
2)(2S * )-N 2 ，N 2 -二甲基二氢化茚-2，5-二胺、以及(2R * ) -N 2 ，N 2 -二甲基二氢化茚-2，5-二胺的制备
除用上述1)得到的化合物代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物的消旋体混合物1.58g。
用CHIRALPAKOD-H(20mmX250mm)(己烷∶异丙醇∶二乙胺＝75∶25∶0.1)对消旋体混合物化合物进行光学拆分，得到白色固体状的(2S*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺582mg，以及白色固体状的(2R*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺550mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.32(1H，m)，6.98-6.94(1H，m)，6.60-6.50(2H，m)，3.17-3.11(1H，m)，3.04-2.97(2H，m)，2.86-2.77(2H，m)，2.34(6H，s).
制备例18
2-[[(2S * )-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基) 氨基]乙醇、以及2-[[(2R * )-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚- 2-基](甲基)氨基]乙醇的制备
1)N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-硝基二氢化茚-2-胺的制备
Figure GPA00001027395400721
在5-硝基二氢化茚-2-胺1硫酸盐2g、(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛1.9g的甲醇100mL溶液中，加入氰基硼氢化钠0.91g，在室温下搅拌2天。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，在减压条件下蒸馏除去甲醇。用水稀释残渣，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物1.56g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06-8.02(1H，m)，8.05(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，3.74(3H，t，J＝5.4Hz)，3.26(1H，dd，J＝7.3，2.9Hz)，3.22(1H，dd，J＝7.3，3.4Hz)，2.86(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，2.82(1H，t，J＝4.6Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，0.88(9H，s)，0.06(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]337
2)(2-羟基乙基)-(5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395400731
在上述反应1)得到的化合物1.56g的氯仿100mL溶液中，加入二叔丁基二碳酸酐(di-tert-butyl dicarboxylic anhydride)1.4mL和三乙胺1.3mL，在室温下搅拌5小时。在减压条件下浓缩反应液，将残渣溶解于四氢呋喃中。加入四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液7mL，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，依次用0.5N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制粗产物，得到黄色油状物的标题化合物1.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.07-8.03(1H，m)，8.04(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.3Hz)，4.75(1H，s)，3.76(2H，q，J＝5.2Hz)，3.41(2H，s)，3.32-3.15(4H，m)，1.41(9H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]323
3)2-[[(2S*)-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基)氨基]乙醇、以及2-[[(2R*)-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基)氨基]乙醇的制备
Figure GPA00001027395400732
在上述反应2)得到的化合物300mg的氯仿5mL溶液中，加入三氟乙酸1mL，在室温下搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣、甲醛的37％水溶液0.2mL和乙酸0.05mL的甲醇10mL溶液中，加入氰基硼氢化钠0.12g，在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，在减压条件下蒸馏除去甲醇。用水稀释残渣，用氯仿萃取3次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在得到的残渣的乙醇10mL溶液中，加入10％钯碳100mg，在1个大气压的氢气环境中，在室温下搅拌2小时。过滤除去钯碳，在减压条件下浓缩滤液，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到标题化合物的消旋体混合物。用CHIRALPAKAD-H(20mmX250mm)(己烷∶异丙醇∶二乙胺＝85∶15∶0.1)对该混合物进行光学拆分，分别得到白色固体状的2-[[(2S*)-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基)氨基]乙醇、以及2-[[(2R*)-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基)氨基]乙醇33.6mg和31.9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(1H，d，J＝7.8Hz)，6.55(1H，s)，6.50(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，3.60(2H，t，J＝5.4Hz)，3.48-3.40(1H，m)，2.97(2H，dt，J＝16.9，5.9Hz)，2.79(2H，td，J＝14.5，8.3Hz)，2.59(2H，t，J＝5.4Hz)，2.26(3H，s)
ESI-MSFound：m/z[M+H]237
制备例19
6’-氨基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹 啉]-2’-甲酸叔丁酯的制备
1)2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-3’(4’H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400741
在2-氰基苯基乙酸甲酯10g和四异丙醇钛17.9g的乙醚(200mL)溶液中，在室温下滴加乙基溴化镁的2M乙醚溶液38mL，再搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液，分离有机层。再用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物1.8g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39(1H，s)，7.19-7.11(2H，m)，6.80-6.76(1H，m)，3.66(2H，s)，1.24(2H，t，J＝2.2Hz)，1.22(2H，t，J＝2.2Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]174
2)6’-硝基-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-3’(4’H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400751
在上述反应1)得到的化合物1.8g的硫酸20mL溶液中，在冰冷条件下缓慢加入硝酸钾1.1g，再在室温下搅拌15小时。用28％氨水溶液中和反应液，用氯仿萃取2次。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到黄色固体状的标题化合物1.3g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.26(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，3.73(2H，s)，1.32(2H，t，J＝1.7Hz)，1.31(2H，t，J＝1.7Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]219
3)6’-硝基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]的制备
Figure GPA00001027395400752
除用上述反应2)得到的化合物代替制备例10-5)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-3’-酮以外，按照与制备例10-5)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物940mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98-7.93(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.4Hz)，3.23(2H，t，J＝6.0Hz)，2.98(2H，t，J＝6.0Hz)，1.28-1.24(2H，m)，1.18-1.15(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]205
4)6’-硝基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-2’-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395400761
在上述反应3)得到的化合物38mg的氯仿2mL溶液中，加入二叔丁基二碳酸酐0.06mL和三乙胺0.05mL，在室温下搅拌18小时。在减压条件下浓缩反应液，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，得到黄色油状物的标题化合物35mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]305
5)6’-氨基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-2’-甲酸叔丁酯的制备
除用上述反应4)得到的化合物35mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物27mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.52(1H，d，J＝8.2Hz)，6.43-6.39(2H，m)，3.72(2H，t，J＝6.3Hz)，2.84(2H，t，J＝6.3Hz)，1.37(9H，s)，1.31-1.26(2H，m)，1.14-1.10(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]275
制备例20
2’-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹 啉]-6’-胺的制备
1)2’-甲基-6’-硝基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]的制备
Figure GPA00001027395400771
除用制备例19-3)得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到无色固体状的标题化合物100mg。
2)2’-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-胺的制备
Figure GPA00001027395400772
除用上述反应1)得到的化合物100mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物40mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.49(2H，d，J＝1.2Hz)，6.46(1H，s)，3.52(2H，brs)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，2.83(2H，t，J＝6.3Hz)，2.40(3H，s)，1.00(2H，t，J＝2.5Hz)，0.95(2H，t，J＝2.5Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]189
制备例21
2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400773
-8-胺的制备
1)2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400774
-1-酮的制备
Figure GPA00001027395400775
在α-四氢萘酮5mL的浓盐酸60ml溶液中，在冰冷条件下加入叠氮化钠2.6g，在室温下搅拌15小时。将反应液倒入冰水中，用碳酸钾中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制粗产物，得到黄色固体状的标题化合物2.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71(1H，dd，J＝7.3，1.5Hz)，7.41(1H，td，J＝7.6，1.6Hz)，7.34(1H，td，J＝7.6，1.5Hz)，7.19(1H，d，J＝7.8Hz)，6.42(1H，s)，3.13(2H，q，J＝6.5Hz)，2.87(2H，t，J＝7.1Hz)，2.06-1.99(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]162
2)2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400781
的制备
Figure GPA00001027395400782
在上述反应1)得到的化合物1g的四氢呋喃50mL溶液中，在冰冷条件下加入氢化锂铝710mg，在50℃下搅拌15小时。在冰冷条件下向反应液中加入水0.7mL和5N氢氧化钠水溶液0.7mL，搅拌2小时。通过硅藻土过滤，过滤除去不溶物，再用乙醚洗涤。在减压条件下蒸馏除去滤液，得到标题化合物。
3)2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400783
的制备
除用上述1)得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到无色固体状的标题化合物600mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.15-7.10(4H，m)，3.79(2H，s)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，2.87(2H，t，J＝5.6Hz)，2.31(3H，s)，1.79-1.73(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]162
4)2-甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400785
的制备
Figure GPA00001027395400791
除用上述反应3)得到的化合物代替制备例19-2)中使用的2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-3’(4’H)-酮以外，按照与制备例19-2)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物510mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(2H，td，J＝4.4，2.4Hz)，7.29-7.26(1H，m)，3.87(2H，s)，3.04(2H，t，J＝5.6Hz)，2.98(2H，t，J＝5.6Hz)，2.34(3H，s)，1.82-1.77(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]207
5)2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-8-胺的制备
Figure GPA00001027395400793
除用上述反应4)得到的化合物520mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物280mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.33(1H，d，J＝2.4Hz)，6.28(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，4.75(2H，s)，3.53(2H，s)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，2.62(2H，t，J＝5.6Hz)，2.13(3H，s)，1.57-1.51(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]177
制备例22
2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
1)7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉1盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395400794
除用1，2，3，4-四氢异喹啉代替制备例19-2)中使用的2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-3’(4’H)-酮以外，按照与制备例19-2)同样的方法，得到7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将其溶解于乙酸乙酯后，加入4N盐酸-乙酸乙酯，过滤收集析出的固体，用乙酸乙酯洗涤。再用甲醇重结晶，得到黄色固体状的标题化合物5.6g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.48(2H，s)，8.21(1H，d，J＝2.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.3Hz)，3.42-3.33(4H，m)，3.14-3.10(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]180
2)2-甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
Figure GPA00001027395400801
在上述反应1)得到的化合物10g、甲醛的37％水溶液10.4mL和乙酸4mL的甲醇450mL溶液中，加入氰基硼氢化钠5.9g，在50℃下搅拌15小时。过滤收集析出的固体，用甲醇洗涤。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制得到的粗产物，得到无色固体状的标题化合物8.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，3.65(2H，s)，3.01(2H，t，J＝5.9Hz)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，2.49(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]193
3)2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
除用上述反应2)得到的化合物8.7g代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物7.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.36(1H，d，J＝2.0Hz)，3.51(2H，brs)，3.48(2H，s)，2.80(2H，t，J＝6.1Hz)，2.64(2H，t，J＝6.1Hz)，2.43(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]164
制备例23
2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
1)2-异丙基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
Figure GPA00001027395400811
除用制备例22-1)得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]，并用丙酮代替甲醛水溶液以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到无色固体状的标题化合物870mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99-7.92(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，3.79(2H，s)，2.98(2H，t，J＝5.6Hz)，2.98-2.91(1H，m)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，1.15(6H，d，J＝6.3Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]221
2)2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400812
除用上述反应1)得到的化合物870mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’ H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物500mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，6.49(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.38(1H，d，J＝2.4Hz)，3.63(2H，s)，3.49(2H，s)，2.91-2.84(1H，m)，2.79-2.71(4H，m)，1.12(6H，d，J＝6.3Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]191
制备例25
2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
1)2-(2-甲氧基乙基)-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
Figure GPA00001027395400821
除用制备例22-1)得到的化合物1g代替制备例13-1)中使用的7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395400822
用乙腈代替1，4-二氧六环以外，按照与制备例13-1)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物720mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.98(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，3.78(2H，s)，3.61(2H，t，J＝5.9Hz)，3.40(3H，s)，3.01(2H，t，J＝5.4Hz)，2.84(2H，t，J＝5.9Hz)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]237
2)2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400823
除用上述反应1)得到的化合物代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物590mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝2.4Hz)，3.66-3.57(4H，m)，3.50(2H，s)，3.38(3H，s)，2.88-2.71(6H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]207
制备例26
2-(7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇的制备
1)2-(7-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇的制备
Figure GPA00001027395400831
将制备例22-1)得到的化合物3g、2-氯乙醇2.3g和碳酸钾3.9g的乙腈溶液30mL在100℃下搅拌15小时。将反应液冷却后，用氯仿稀释，用饱和食盐水洗涤。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，接着用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，得到无色固体状的标题化合物1.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.00(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.2Hz)，7.28-7.25(1H，m)，3.78(2H，s)，3.74(2H，t，J＝5.5Hz)，3.00(2H，t，J＝5.9Hz)，2.86(2H，t，J＝5.9Hz)，2.76(2H，t，J＝5.5Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]223
2)2-(7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇的制备
Figure GPA00001027395400832
除用上述反应1)得到的化合物代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.37(1H，d，J＝2.4Hz)，3.69(2H，t，J＝5.4Hz)，3.63-3.41(2H，m)，3.61(2H，s)，2.79(4H，s)，2.70(2H，t，J＝5.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]193
制备例27
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400833
除用制备例22-1)得到的化合物1g代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物500mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.36(1H，d，J＝2.4Hz)，3.92(2H，s)，3.52(2H，s)，3.10(2H，t，J＝5.9Hz)，2.67(2H，t，J＝5.9Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]149
制备例28
1-[2-(二甲基氨基)乙基]二氢吲哚-5-胺的制备
1)N，N-二甲基-2-(5-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙胺的制备
Figure GPA00001027395400841
在5-硝基二氢吲哚1g的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入氢化钠730mg，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐1.8g，在70℃下搅拌1小时。将反应液冷却后，用氯仿稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制得到的粗产物，得到黄色油状物的标题化合物950mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，3.88(2H，t，J＝6.8Hz)，3.64(2H，s)，2.57(2H，t，J＝6.8Hz)，2.30(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]250
2)1-[2-(二甲基氨基)乙基]二氢吲哚-5-胺的制备
除用上述反应1)得到的化合物940mg代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到黄色油状物的标题化合物599mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.67(1H，d，J＝2.0Hz)，6.66(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，3.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.51(2H，brs)，3.45(2H，s)，2.54(2H，t，J＝7.3Hz)，2.31(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]220
制备例29
2-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基) 乙醇盐酸盐的制备
1)[2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在3-硝基苯基乙腈10g的四氢呋喃100mL溶液中，加入硼烷-二甲基硫醚络合物6.44mL，在回流条件下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入5％盐酸-甲醇溶液40mL，加热回流1小时。蒸馏除去溶剂后，加入乙醚。在得到的固体中，加入四氢呋喃50mL、5M氢氧化钠27.1mL、二叔丁基二碳酸酐16.15g，在室温下搅拌过夜。在反应液中加入水、乙酸乙酯，分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到无色油状的标题化合物15.95g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11-8.09(1H，m)，8.07(1H，s)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，4.59(1H，s)，3.42(2H，q，J＝6.7Hz)，2.93(2H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，d，J＝3.9Hz).
2)[2-(3-氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备
在上述1)得到的化合物15.95g的四氢呋喃100mL和甲醇50mL的溶液中，加入氢氧化钯-碳4.21g，在氢气环境中，搅拌过夜。过滤除去催化剂后，浓缩，得到白色固体状的标题化合物13.75g。
ESI-MSFound：m/z[M+H]237
3)1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure GPA00001027395400862
在上述2)得到的化合物2.36g中加入三氟乙酸10mL，在室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩后，加入85％磷酸6mL、2，2-二甲氧基丙烷1.6mL，在70℃下搅拌3天。再加入2，2-二甲氧基丙烷1mL，用微波反应装置在140℃下反应3小时。将反应液用水稀释后，加入碳酸钾，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色油状的标题化合物1.24g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.3，2.9Hz)，6.39(1H，d，J＝2.4Hz)，3.53(2H，s)，3.10(2H，t，J＝5.9Hz)，2.68(2H，t，J＝5.9Hz)，1.41(6H，s).
4)(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395400863
在上述3)得到的化合物673mg的乙醇溶液10mL中，加入1M盐酸3.82mL、二叔丁基二碳酸酐1.08g，在70℃下搅拌过夜。将反应液浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色油状的标题化合物660mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.16(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.40(1H，s)，3.11(2H，t，J＝6.1Hz)，2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，1.51(9H，s)，1.42(6H，s).
5)[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395400871
除用上述4)得到的化合物代替制备例18-1)中使用的5-硝基二氢化茚-2-胺1硫酸盐以外，按照与制备例18-1)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物480mg。
6)2-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395400872
将上述5)得到的化合物480mg溶解于4N盐酸-二氧六环溶液5mL中，在室温下搅拌2小时，再在50℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤收集析出的固体，用乙醚洗涤后，减压干燥，得到白色固体状的标题化合物300mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.33(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.02(1H，d，J＝2.1Hz)，3.96-3.76(3H，m)，3.63-3.52(2H，m)，3.49-3.35(2H，m)，3.01-2.86(2H，m)，1.78(3H，s)，1.59(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+221
制备例30
3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’- 胺的制备
Figure GPA00001027395400881
在制备例29-2得到的化合物350mg中，加入85％磷酸2mL，在70℃下搅拌1小时。再加入环丁酮0.144mL，用微波反应装置在140℃下反应3小时。将反应液用水稀释后，加入碳酸钾，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色油状化合物的标题化合物157mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，6.59(1H，dd，J＝8.3，2.9Hz)，6.37(1H，d，J＝2.4Hz)，3.54(2H，s)，3.03(2H，t，J＝5.9Hz)，2.68(2H，t，J＝6.1Hz)，2.47-2.40(2H，m)，2.18-2.07(3H，m)，2.02-1.92(1H，m).
制备例31
3’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-异喹啉]-6’- 胺的制备
Figure GPA00001027395400882
除用环戊酮代替制备例30中的环丁酮以外，按照与制备例30同样的方法，得到无色油状化合物的标题化合物107mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，6.54(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.38(1H，d，J＝2.4Hz)，3.52(2H，s)，3.05(2H，t，J＝5.9Hz)，2.67(2H，t，J＝5.9Hz)，1.89-1.81(8H，m).
制备例32
2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制 备
Figure GPA00001027395400891
在制备例29-4)得到的化合物100mg的吡啶1mL溶液中，加入乙酸酐0.08mL，在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用10％磷酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。在粗产物中加入三氟乙酸1mL后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到白色固体状的标题化合物44.3mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.40(1H，d，J＝2.4Hz)，3.58(2H，brs)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，2.75(2H，t，J＝5.4Hz)，2.19(3H，s)，1.78(6H，s).
制备例33
1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
1)1，1-二甲基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的制备
Figure GPA00001027395400892
将苯基乙腈10g的多磷酸200g溶液加热至140℃，用1小时滴加丙酮14.9g。再搅拌1小时后，冷却，在反应液中加入冰水、二异丙基醚。分离有机层，用氯仿萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤氯仿层，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到褐色固体状的标题化合物6.22g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.23(3H，m)，7.17-7.14(1H，m)，6.08(1H，brs)，3.66(2H，s)，1.59(6H，s).
2)1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395400901
在上述1)的反应得到的化合物5.57g的四氢呋喃60mL的溶液中，加入硼烷-二甲基硫醚络合物9.06mL，加热过夜。将反应液冷却至室温，加入甲醇溶液30mL，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，加入浓盐酸3.13mL，加热回流30分钟。蒸馏除去溶剂后，加入乙醇和二异丙基醚，过滤收集得到的固体，得到白色固体状的标题化合物1.56g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.40-7.37(1H，m)，7.28-7.16(3H，m)，3.36(2H，q，J＝6.8Hz)，3.03(2H，t，J＝6.3Hz)，1.65(6H，s).
3)1，1-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
在按照上述2)的方法得到的化合物3.1g中，在冰冷条件下加入浓硫酸25mL、发烟硝酸(d1.52)1mL，在冰冷条件下搅拌2小时。将反应液注入到冰水中，用5M氢氧化钠水溶液调节至碱性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到褐色固体状的标题化合物1.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，3.17(2H，t，J＝5.9Hz)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，1.51(6H，s).
4)1，1，2-三甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
Figure GPA00001027395400903
除用按照上述3)的方法得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物90.9mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，2.97-2.88(4H，m)，2.46(3H，s)，1.45(6H，s).
5)1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的制备
Figure GPA00001027395400911
在按照上述4)的方法得到的化合物90.9mg的乙醇10mL中，加入氢氧化钯-碳120mg，在氢气环境中，搅拌过夜。过滤除去催化剂后，浓缩，得到标题化合物的粗产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.85(1H，d，J＝8.0Hz)，6.59(1H，d，J＝2.4Hz)，6.50(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，3.52(2H，brs)，2.85(2H，t，J＝5.9Hz)，2.75(2H，t，J＝5.9Hz)，2.42(3H，s)，1.38(6H，s).
制备例34
2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
将乙胺7.65mL滴加至按照Journal of Organic Chemistry，第63卷，第4116-4119项的方法合成的2-{2-[(甲基磺酰基)氧乙基]-4-硝基苯甲基甲磺酸酯1.08g的氯仿15mL溶液中，搅拌12小时。在反应溶液中加入1N盐酸，搅拌后，分离水层。在得到的水层中加入5N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色固体状的2-乙基-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉210mg。
在得到的化合物208mg的四氢呋喃1mL、甲醇1mL溶液中，在氮气环境中，加入10％钯碳208mg，在氢气环境中搅拌12小时。用氮气置换反应系统，过滤催化剂，浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色固体状的标题化合物164mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.83(1H，d，J＝8.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，3.54(2H，s)，2.85(2H，m)，2.74(2H，m)，2.59(2H，q，J＝7.6Hz)，1.20(3H，d，J＝7.6Hz)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+177
制备例35
(2S)-1-(6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷 -2-醇的制备
Figure GPA00001027395400921
除用(2S)-1-氨基丙烷-2-醇代替制备例34中使用的乙胺以外，按照与制备例34同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物49.7mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.82(1H，d，J＝7.6Hz)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，6.53(1H，d，J＝2.4Hz)，4.07(1H，m)，3.64(1H，d，J＝14.0Hz)，3.57(1H，d，J＝14.0Hz)，3.66-3.55(5H)，2.45(1H，m)，1.21(3H，d，J＝6.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+207
制备例36
2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
除用2-甲氧基乙胺代替制备例34中使用的乙胺以外，按照与制备例34同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物39.1mg。
Figure GPA00001027395400931
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，3.58-3.54(4H)，3.39(3H，s)，2.83(2H，m)，2.72(2H，m)，2.67(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+207
制备例37
2-(6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇的制备
Figure GPA00001027395400932
除用2-氨基乙醇代替制备例34中使用的乙胺以外，按照与制备例34同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物31.4mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：6.81(1H，d，J＝8.0Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.0，2.4Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，3.62-3.58(4H)，2.83(2H，m)，2.72(2H，m)，2.58(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+193
制备例38
(7R * )-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2 -胺、和(7S * )-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘 -2-胺、以及(6R * )-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8- 四氢萘-2-胺、和(6S * )-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7， 8-四氢萘-2-胺的制备
1)N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺的制备
Figure GPA00001027395400933
在1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸3g的氯仿20mL溶液中，加入草酰氯1.94mL和N，N-二甲基甲酰胺0.026mL，在室温下搅拌1小时。浓缩反应液后，将残渣溶解于四氢呋喃20mL中，加入2M二甲胺的四氢呋喃溶液22.13mL。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，得到标题化合物的粗产物3.53g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.13-7.08(4H，m)，3.12-3.05(1H，m)，3.10(3H，s)，3.00(3H，s)，2.97-2.79(4H，m)，2.06-1.86(2H，m).
2)N，N-二甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲胺的制备
在氢化锂铝1.32g的四氢呋喃30mL溶液中，在冰冷条件下滴加上述1)得到的化合物3.53g的四氢呋喃30mL溶液。将反应液在70℃下搅拌过夜后，在冰冷条件下加入4M氢氧化钠水溶液1.5mL和水1.5mL。过滤除去不溶物，浓缩后，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色油状物质的标题化合物2.97g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12-7.08(4H，m)，2.94(1H，ddd，J＝16.6，4.9，2.0Hz)，2.83(2H，dd，J＝6.3，3.9Hz)，2.43(1H，dd，J＝16.6，10.2Hz)，2.28-2.22(2H，m)，2.25(6H，s)，2.00-1.89(2H，m)，1.45-1.35(1H，m).
3)N，N-二甲基-1-(7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲胺以及N，N-二甲基-1-(6-硝基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲胺的制备
Figure GPA00001027395400942
在上述2)得到的化合物2.97g的三氟乙酸15mL溶液中，加入硝酸(比重1.41)4mL，在室温下搅拌过夜。将反应液注入到冰水中，用5M氢氧化钠水溶液调节至碱性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到标题化合物的混合物2.95g。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+235
4)(7R*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、(7S*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、(6R*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、以及(6S*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺的制备
Figure GPA00001027395400951
除用上述3)得到的化合物代替制备例33-5)中使用的1，1，2-三甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉以外，按照与制备例33-5)同样的方法，得到含有6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺与其位置异构体的混合物656mg、以及7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺601mg。
用CHIRALCELOD-H(20mmX250mm)(己烷∶异丙醇∶二乙胺＝75∶25∶0.1)对6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺进行光学拆分，得到(6R*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺156mg、以及(6S*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺159mg。
另外，用CHIRALPAKAD-H(20mmX250mm)(己烷∶异丙醇∶二乙胺＝85∶15∶0.1)对7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺进行光学拆分，得到(7R*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺237mg、以及(7S*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺243mg。
(6R*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、以及(6S*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺
1H-NMR(CDCl3)δ：6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，3.49(2H，s)，2.82(1H，dd，J＝16.8，5.1Hz)，2.73(2H，dd，J＝8.5，4.1Hz)，2.34-2.26(1H，m)，2.24(6H，s)，2.23-2.20(2H，m)，1.95-1.88(2H，m)，1.41-1.31(1H，m).
(7R*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、以及(7S*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺
1H-NMR(CDCl3)δ：6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，6.45(1H，s)，3.49(2H，s)，2.83(1H，dd，J＝17.6，5.4Hz)，2.73-2.69(2H，m)，2.40-2.29(1H，m)，2.27-2.20(2H，m)，2.24(6H，s)，1.95-1.88(2H，m)，1.41-1.30(1H，m).
制备例39
(2S * )-N 2 ，N 2 -二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺、 (2R * )-N 2 ，N 2 -二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺、(2S * )-N 2 ，N 2 -二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺、以及(2R * ) -N 2 ，N 2 -二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺的制备
1)N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的制备
Figure GPA00001027395400961
在β-四氢萘酮2.02g的四氢呋喃10mL溶液中，加入0.3M氰基硼氢化钠-1/2氯化锌的甲醇溶液46mL、2M二甲胺的四氢呋喃溶液6.9mL，在室温下搅拌过夜。浓缩反应液，加入1N盐酸。用乙酸乙酯洗涤酸性溶液后，用5M氢氧化钠水溶液调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，得到无色油状物质的标题化合物857mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12-7.07(4H，m)，2.98-2.73(4H，m)，2.60(1H，tdd，J＝10.7，4.9，2.9Hz)，2.37(6H，s)，2.15-2.08(1H，m)，1.67-1.57(1H，m).
2)N，N-二甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺、以及N，N-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的制备
Figure GPA00001027395400971
除用N，N-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺代替制备例38-3)中使用的N，N-二甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲胺以外，按照与制备例38-3)同样的方法，得到标题化合物的无色油状混合物946mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+221
3)(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺、(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺、(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺、以及(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺的制备
Figure GPA00001027395400981
在上述2)得到的化合物946mg的乙醇10mL溶液中，加入氢氧化钯-碳(20％)500mg，在氢气环境中，搅拌3小时。过滤除去催化剂后，浓缩，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到消旋体混合物N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺119mg以及消旋体混合物N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺420mg。
用CHIRALPAKAD-H(20mmX250mm)(己烷∶异丙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.1)对N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺进行光学拆分，得到白色固体状的(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺57.4mg，以及白色固体状的(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺52.9mg。
用CHIRALPAKAD-H(20mmX250mm)(己烷∶异丙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.1)对N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺进行光学拆分，得到白色固体状的(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺144mg、以及白色固体状的(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺146mg。
2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺、以及(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ：6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，6.49(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.44(1H，s)，3.50(2H，s)，2.86-2.70(3H，m)，2.64(1H，dd，J＝15.1，10.7Hz)，2.55(1H，tdd，J＝10.7，4.6，2.6Hz)，2.35(6H，s)，2.10-2.03(1H，m)，1.61-1.52(1H，m).
(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺、以及(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺
1H-NMR(CDCl3)δ：6.87(1H，d，J＝8.3Hz)，6.48(1H，dd，J＝7.8，2.4Hz)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，3.51(2H，s)，2.85-2.77(2H，m)，2.74-2.65(2H，m)，2.57(1H，tdd，J＝10.7，4.9，2.9Hz)，2.35(6H，s)，2.10-2.04(1H，m)，1.61-1.51(1H，m).
制备例40
2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
1)6-溴-2-吡啶-2-基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
在6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮552mg、2-碘代吡啶0.521mL、反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺0.077mL、磷酸三钾622mg中，加入1，4-二氧六环5mL，在100℃下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和氨水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到标题化合物与白色固体的6-碘-2-吡啶-2-基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的1∶1的混合物582mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+305
2)(1-氧代-2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401001
在通过上述反应得到的混合物582mg的四氢呋喃14mL溶液中，加入XANTPHOS(商品名)207mg、乙酸钯20mg、碳酸铯1.75g、氨基甲酸叔丁酯251mg，在70℃下搅拌过夜。过滤反应液，浓缩滤液后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体状的标题化合物590mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(1H，dq，J＝4.9，1.0Hz)，8.09(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，ddd，J＝8.8，6.8，1.5Hz)，7.57(1H，s)，7.12-7.06(2H，m)，6.67(1H，s)，4.30-4.26(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.3Hz)，1.54(9H，s).
3)6-氨基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401002
在通过上述反应得到的化合物686mg中加入三氟乙酸3mL，搅拌30分钟。用四氢呋喃稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色固体状的标题化合物422mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(1H，ddd，J＝4.9，2.0，1.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，7.69(1H，ddd，J＝8.8，6.8，1.5Hz)，7.05(1H，ddd，J＝7.3，4.9，1.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，6.46(1H，t，J＝1.2Hz)，4.25(2H，t，J＝6.3Hz)，4.05(2H，s)，3.00(2H，t，J＝6.3Hz).
4)2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure GPA00001027395401011
在氢化锂铝33.3mg的四氢呋喃3mL溶液中，在冰冷条件下，加入通过上述反应得到的化合物70mg的四氢呋喃1mL溶液。将反应液在70℃下搅拌1小时后，在冰冷条件下，加入4M氢氧化钠水溶液0.05mL、水0.05mL。过滤除去不溶物，浓缩后，用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色油状物质的标题化合物52.2mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.21(1H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，7.50-7.46(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，6.64(1H，d，J＝8.6Hz)，6.59-6.54(2H，m)，6.52(1H，s)，4.58(2H，s)，3.81(2H，t，J＝5.9Hz)，3.59(2H，s)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz).
制备例41
2-乙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
1)(2-乙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401012
除用制备例29-4)得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]，并用乙醛代替37％甲醛水溶液以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物104mg。
2)2-乙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure GPA00001027395401021
除用上述1)得到的化合物代替制备例29-6)中使用的[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯以外，按照与制备例29-6)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物66mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，6.37(1H，d，J＝2.7Hz)，3.84(6H，s)，3.50(2H，brs)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，2.74(2H，t，J＝5.6Hz)，2.55(2H，q，J＝7.0Hz)，1.13(3H，t，J＝7.0Hz).ESI-MSFound：m/z[M+H]+205
制备例42
1-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基) -2-甲基丙烷-2-醇的制备
1)[2-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401022
在制备例29-4)得到的化合物100mg的乙醇4mL溶液中，加入1，1-二甲基环氧乙烷(117mg)后，加热回流过夜。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物41mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.17-7.10(2H，m)，7.09-7.02(1H，m)，6.40(1H，s)，2.95(2H，t，J＝5.6Hz)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，2.51(2H，s)，1.51(9H，s)，1.35(6H，s)，1.22(6H，s).
2)1-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙烷-2-醇的制备
Figure GPA00001027395401031
除用上述1)得到的化合物代替制备例29-6)中使用的[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯以外，按照与制备例29-6)同样的方法，得到白色无定形的标题化合物30mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+249
制备例43
2-环丙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制 备
1)(2-环丙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401032
除用制备例29-4)得到的化合物代替制备例12-1)中使用的7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401033
1盐酸盐以外，按照与制备例12-1)同样的方法，得到无色油状物的标题化合物387mg。
2)1-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙烷-2-醇的制备
除用上述1得到的化合物代替制备例29-6中使用的[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯以外，按照与制备例29-6同样的方法，得到白色固体状的标题化合物260mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz)，6.39(1H，d，J＝2.3Hz)，3.51(2H，brs)，3.07(2H，t，J＝6.1Hz)，2.73(2H，t，J＝6.1Hz)，1.97-1.92(1H，m)，1.47(6H，s)，0.61-0.48(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+217
制备例44
2-[(二甲基氨基)乙酰基]-1，1-二甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-6-胺的制备
1)1，1-二甲基-6-硝基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401041
在冷却条件下，在硫酸4mL中加入硝酸钾692mg后，加入制备例33-1得到的1，1-二甲基-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮1g，在室温下搅拌过夜。将反应溶液用冰水处理后，过滤收集析出的固体。用水洗涤后，在50℃下减压干燥，得到淡黄色固体状的标题化合物与其位置异构体的混合物937mg。
2)1，1-二甲基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401042
在上述1)得到的化合物600mg的四氢呋喃30mL悬浊液中，加入1.0M硼烷的四氢呋喃溶液8.17mL后，在70℃下搅拌1小时。缓慢滴加5N盐酸水溶液后，再在70℃下搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，将残渣用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制残渣，得到褐色固体状的1，1-二甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉与1，1-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的混合物321mg。在该混合物270mg的氯仿1mL溶液中，加入三乙胺0.2mL和二碳酸叔丁酯371mg后，加热回流过夜。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到无色无定形的1，1-二甲基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯51mg。
3)1，1-二甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
Figure GPA00001027395401051
在上述2)得到的化合物50mg的氯仿1mL溶液中，加入三氟乙酸1mL后，在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，用乙酸乙酯稀释残渣，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到黄白色无定形的标题化合物30mg。
4)2-(1，1-二甲基-6-硝基-3，4-二氢异喹啉)-2(1H)-基)-N，N-二甲基-2-氧代乙胺的制备
Figure GPA00001027395401052
将上述3)得到的化合物加入到氯代乙酰氯0.024mL的氯仿2mL溶液中，然后加入三乙胺0.082mL，在室温下搅拌过夜。用1N盐酸水溶液中和反应溶液后，用水稀释。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物的2-(氯乙酰基)-1，1-二甲基-6-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉41mg。在该化合物41mg的乙腈2mL溶液中加入二甲胺的2.0M四氢呋喃溶液0.22mL，在60℃下搅拌20分钟。蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用分离用薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制残渣，得到白色固体状的标题化合物20mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，3.72(2H，t，J＝5.4Hz)，3.18(2H，s)，2.96(2H，t，J＝5.4Hz)，2.30(6H，s)，1.86(6H，d，J＝7.8Hz).
5)2-[(二甲基氨基)乙酰基]-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure GPA00001027395401061
在氮气环境中，在上述4)得到的化合物20mg的甲醇3mL溶液中加入10％钯碳20mg后，用氢置换，在室温下搅拌2小时。用氮气置换后，通过硅藻土过滤除去不溶物，蒸馏除去滤液的溶剂，得到无定形的标题化合物16mg。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+262
制备例45
N’，N’-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1，7-二胺的制备
1)N，N-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备
Figure GPA00001027395401062
在按照WO2004/087124记载的方法得到的7-硝基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇200mg的四氢呋喃5mL溶液中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯0.16mL和三乙胺0.29mL，搅拌1小时。硅藻土过滤除去不溶物后，蒸馏除去滤液的溶剂，将残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺3mL后，加入二甲胺的2M四氢呋喃溶液1.55mL，在60℃下搅拌过夜。放冷后，在反应溶液中加入水，然后用乙酸乙酯稀释。用水和饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到黄色油状物的标题化合物100mg。
2)N’，N’-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1，7-二胺的制备
Figure GPA00001027395401071
在上述1)得到的化合物100mg的甲醇3mL溶液中加入氯化铵24mg和铁500mg后，在70℃下搅拌2小时。趁热过滤除去不溶物后，蒸馏除去滤液的溶剂。将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到无色油状物的标题化合物80mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.96(1H，d，J＝2.3Hz)，6.82(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，dd，J＝7.8，2.3Hz)，3.74-3.67(1H，m)，3.49(2H，brs)，2.64-2.54(2H，m)，2.24(6H，s)，1.95-1.83(2H，m)，1.63-1.56(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+191
制备例46
2-(2-甲氧基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-胺的制备
1)[2-(2-甲氧基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401072
除用制备例29-4得到的(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯代替制备例13-1)中使用的7-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401073
1盐酸盐以外，按照与制备例13-1)同样的方法，得到标题化合物。
2)2-(2-甲氧基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure GPA00001027395401081
除用上述反应1)得到的化合物代替制备例29-6)中使用的[2-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯以外，按照与制备例29-6)同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物。
ESI-MSFound：m/z[M+H]+235
制备例47
2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401082
-7-胺的制备
1)7-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂-1-酮的制备
Figure GPA00001027395401084
在6-氨基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮2g的浓盐酸30ml溶液中，在冰冷条件下加入叠氮化钠890mg，在40℃下搅拌15小时。将反应液倒入冰水中，用碳酸钾中和。用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，用碱性硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物1.1g。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(1H，d，J＝8.3Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.46(1H，d，J＝2.4Hz)，5.98(1H，s)，3.89(2H，s)，3.49(2H，d，J＝5.9Hz)，3.13(2H，q，J＝6.3Hz)，2.77(2H，t，J＝7.1Hz)，2.01-1.94(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+177
2)2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401085
-7-胺的制备
Figure GPA00001027395401086
除用上述1)得到的化合物代替制备例21-2中使用的2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401091
-1-酮以外，按照与制备例21-2同样的方法，得到无色固体状的标题化合物250mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.90(1H，d，J＝7.8Hz)，6.52(1H，d，J＝2.0Hz)，6.42(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，3.83(2H，s)，3.57(2H，s)，3.17(2H，t，J＝5.6Hz)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，1.73-1.66(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+163
制备例48
5-氨基-1，1，2，3，3-五甲基异二氢吲哚的制备
1)1，1，2，3，3-五甲基异二氢吲哚的制备
在N-甲基邻苯二甲酰亚胺483mg的THF溶液6.0mL中，在冰冷条件下，加入氯化锆1.40g，在冰冷条件下搅拌30分钟。加入0.96M甲基氯化镁THF溶液18.7mL，在室温下搅拌18小时。在反应液中在冰冷条件下加入5M氢氧化钠水溶液20mL后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用NH硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色固体状的标题化合物105mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.25-7.20(2H，m)，7.17-7.13(2H，m)，2.42(3H，s)，1.33(12H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+190
2)5-硝基-1，1，2，3，3-五甲基异二氢吲哚的制备
Figure GPA00001027395401093
除用上述1)得到的化合物代替制备例19-2中使用的2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-3’(4’H)-酮以外，按照与制备例19-2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物63mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，8.00(1H，d，J＝2.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.3Hz)，2.42(3H，s)，1.37(6H，s)，1.36(6H，s).
3)5-氨基-1，1，2，3，3-五甲基异二氢吲哚的制备
除用上述2)得到的化合物代替制备例10-7)中使用的2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-7)同样的方法，得到淡黄色油状物的标题化合物55mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.0、2.2Hz)，6.47(1H，d，J＝2.2Hz)，3.65(2H，br.s)，2.45(3H，br.s)，1.35(12H，br.s)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+205
制备例49
5-氨基-1，1，2-三甲基异二氢吲哚的制备
Figure GPA00001027395401102
1)5-甲氧基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA00001027395401103
在5-甲氧基-3，3-二甲基异二氢吲哚-1-酮382mg的DMF溶液8.0mL中，在冰冷条件下加入60％氢化钠96mg，在冰冷条件下搅拌30分钟。加入碘代甲烷0.19mL，在室温下搅拌7小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物381mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.74(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.3、2.2Hz)，6.88(1H，d，J＝2.2Hz)，3.88(3H，s)，3.01(3H，s)，1.44(6H，s).
2)5-羟基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA00001027395401111
在上述1)得到的化合物376mg的氯仿溶液5.5mL中，在冰冷条件下加入1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液3.66mL，在冰冷条件下搅拌8小时。在反应液中加入水10mL，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物339mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.90(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93-6.90(2H，m)，3.02(3H，s)，1.43(6H，s).
3)2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
在上述2)得到的化合物185mg和5-氯-1-苯基-1H-四唑187mg的DMF溶液4.3mL中，加入碳酸钾179mg，在室温下搅拌13小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，将得到的无色油状物溶解于乙醇9.0mL，加入10％钯碳200mg，在50psi的氢气环境中，在室温下振荡3天。过滤反应液，用甲醇洗涤催化剂，在减压条件下蒸馏滤液。用硅胶柱色谱法(氯仿)精制残渣，得到无色油状物的标题化合物134mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.83(1H，dt，J＝7.4，1.0Hz)，7.54(1H，dt，J＝1.0、7.4Hz)，7.43(1H，dt，J＝1.0，7.4Hz)，7.42(1H，dt，J＝7.4，1.0Hz)，3.04(3H，s)，1.46(6H，s).
4)2，3，3-三甲基-6-硝基异二氢吲哚-1-酮的制备
除用上述3)得到的化合物代替制备例19-2中使用的2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-3’(4’H)-酮以外，按照与制备例19-2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物158mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.67(1H，dd，J＝2.2，0.5Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3，0.5Hz)，3.07(3H，s)，1.52(6H，s).
5)1，1，2-三甲基-5-硝基异二氢吲哚的制备
Figure GPA00001027395401122
在上述4)得到的化合物155mg的THF溶液3.5mL中，加入1.17M硼烷THF溶液2.40mL，加热回流40小时。在冰冷条件下，在反应液中加入1M盐酸4mL后，加热回流1小时。在反应液中加入5M氢氧化钠水溶液，调节至碱性后，用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到黄色固体状的标题化合物63mg。用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制粗产物，得到淡黄色油状物的标题化合物120mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，8.07-8.06(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.2Hz)，3.98(2H，s)，2.48(3H，s)，1.29(6H，s).
6)5-氨基-1，1，2-三甲基异二氢吲哚的制备
Figure GPA00001027395401131
在上述5)得到的化合物120mg的甲醇溶液3.0mL中加入10％钯碳24mg，在氢气环境中，在室温下搅拌1小时。过滤反应液，用甲醇洗涤催化剂，在减压条件下蒸馏滤液，得到黄色油状物的标题化合物100mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.92-6.88(1H，m)，6.58-6.53(2H，m)，3.86(2H，s)，3.58(2H，br.s)，2.46(3H，s)，1.23(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+177
制备例50
5-氨基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚的制备
1)5-(三氟甲磺酰基)氧基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA00001027395401132
在制备例49-2得到的5-羟基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮165mg的氯仿溶液4.3mL中，在冰冷条件下，加入三乙胺0.192mL和三氟甲磺酸酐0.174mL，在冰冷条件下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液2mL，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿)精制粗产物，得到无色固体状的标题化合物257mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(1H，dd，J＝7.9，0.9Hz)，7.37-7.32(2H，m)，3.05(3H，s)，1.49(6H，s).
2)5-(叔丁氧基羰基)氨基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA00001027395401141
将上述1)得到的化合物255mg、氨基甲酸叔丁酯111mg、乙酸钯9mg、XANTPHOS(商品名)91mg、碳酸铯514mg和THF8.0mL的混合物在70℃下搅拌13小时。将反应液用乙酸乙酯30mL稀释，过滤混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制粗产物，得到淡橙色固体状的标题化合物110mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.83(1H，br.s)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，6.72(1H，br.s)，3.01(3H，s)，1.45(6H，s).
3)5-氨基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮的制备
Figure GPA00001027395401142
将上述2)得到的化合物110mg和三氟乙酸0.50mL的混合物在室温下搅拌30分钟。在减压条件下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法(氯仿)精制粗产物，得到淡黄色固体状的标题化合物89mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，6.63(1H，d，J＝2.1Hz)，4.00(2H，br.s)，2.98(3H，s)，1.41(6H，s)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+191
4)5-氨基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚的制备
在5-氨基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚-1-酮89mg的THF溶液3.8mL中加入氢化铝锂29mg，将混合物在70℃下搅拌3小时。加入5M氢氧化钠水溶液0.05mL后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在残渣中加入10％甲醇/氯仿，过滤混合物，减压浓缩滤液。用碱性硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制残渣，得到淡黄色固体状的标题化合物45mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.97(1H，dd，J＝8.0，0.5Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.48(1H，d，J＝2.2Hz)，3.82(2H，s)，3.60(2H，br.s)，2.44(3H，s)，1.22(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+177
制备例51
1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
1)(1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA00001027395401152
在制备例29-4)得到的化合物中加入1/2ZnCl2·NaBH3CN的0.3M甲醇溶液10mL后，加入37％甲醛水溶液0.57mL，在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制粗产物，得到白色固体状的标题化合物432mg。
2)1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺的制备
Figure GPA00001027395401161
在上述1)得到的化合物432mg的氯仿2mL溶液中加入三氟乙酸8mL后，在室温下搅拌2小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解于乙酸乙酯，用5N氢氧化钠水溶液调节至pH9。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水/1N氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到黄褐色油状物的标题化合物277mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，6.38(1H，d，J＝2.7Hz)，3.52(2H，brs)，2.85(2H，t，J＝5.6Hz)，2.77(2H，t，J＝5.6Hz)，2.42(3H，s)，1.36(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+191
制备例52
3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure GPA00001027395401162
在4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯1.0g的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠315mg，在室温下搅拌5分钟。在反应液中加入2，6-二氯苯基异氰酸酯970mg，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入乙酸乙酯和1N盐酸水溶液，分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用甲醇使析出的固体固化，过滤收集，得到白色固体状的标题化合物1.43g。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.93(1H，brs)，9.01(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，2.57(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]354
制备例53
3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure GPA00001027395401171
在制备例52得到的3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮500mg的N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液中，加入1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯211μL、碘代甲烷105μL，在室温下搅拌1小时。在搅拌的同时向反应溶液中加入乙酸乙酯和0.5N盐酸水溶液，分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用甲醇使粗产物固化，得到黄色固体状的标题化合物420mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.11(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，3.55(3H，s)，2.65(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+368
制备例54
2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹 啉]-7’-胺2盐酸盐的制备
1)2’-甲基-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-1’，3’(2’H)-二酮的制备
在N-甲基高邻苯二甲酰亚胺(4.05kg)、1，2-二溴乙烷(2.39L)和Bu4NHSO4(785g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(32L)中，在室温下加入K2CO3(6.39kg)和N，N-二甲基甲酰胺(8.5L)。将该溶液加热至70℃，在68～70℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至40℃后，加入水(81L)。将浆料在40℃下搅拌1小时后，放冷至室温，搅拌过夜。过滤该悬浊液，将得到的湿的晶体按照N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物(N，N-二甲基甲酰胺∶水＝1∶1、20L)2次以及水(20L)的顺序洗涤。将其在氮气环境中，在室温下干燥数小时，接着在减压条件下干燥过夜，得到淡粉色晶体的标题化合物(4.67kg，含有4.30kg，收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.26(1H，dd，J＝7.9，0.9Hz)，7.59-7.54(1H，m)，7.41-7.35(1H，m)，6.81(1H，d，J＝8.1Hz)，3.41(3H，s)，2.14(2H，dd，J＝7.9，4.0Hz)，1.63(2H，dd，J＝7.9，4.0Hz).
2)2’-甲基-7’-硝基-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-1’，3’(2’H)-二酮的制备
Figure GPA00001027395401181
在冷却的H2SO4(9.80L)和HNO3(4.90L)的混合物中，在0～5℃下用2小时加入步骤1)得到的化合物(4.65kg)。将得到的浆料在0～5℃下搅拌1小时。将该混合物在10℃以下用乙酸(19L)稀释。然后，将得到的溶液用1小时注入到冷却的水(90L)中，用乙酸(5.5L)和水(8L)洗涤。将得到的黄色悬浊液在10℃下搅拌过夜。过滤该悬浊液，将得到的湿的晶体用水(25L)洗涤2次。将其在氮气环境中，在室温下干燥3.5小时，然后在减压条件下干燥过夜，得到淡黄色晶体的粗制标题化合物(6.57kg，含有4.93kg，收率94％)。将该粗晶体悬浊于MTBE(62L)中，在室温下搅拌过夜。将其过滤后，用MTBE洗涤得到的湿的晶体2次(24L、12L)，在氮气环境中，在室温下干燥1小时，接着在减压条件下干燥过夜，得到淡黄色晶体的标题化合物(4.76kg，含有4.52kg，回收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.39(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，3.44(3H，s)，2.32(2H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，1.77(2H，dd，J＝8.2，4.2Hz).
3)2’-甲基-7’-硝基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395401191
将步骤2)得到的化合物(4003g)悬浊于四氢呋喃(28L)中，将该混合物加温至60℃。在相同温度下用2小时滴加BH3-DMS(6.39L)，将反应混合物在氮气环境中，在57～62℃下搅拌24小时，然后在60～65℃下搅拌24小时。20小时后，由于溶剂量减少，追加四氢呋喃(2.43L)。将该溶液冷却至10℃后，缓慢加入乙醇(24L)，再搅拌1小时。用温度调节至80～100℃的浴加热将该溶液，除去四氢呋喃。该溶液的温度最终达到75℃。基本除去四氢呋喃后，加入3M HCl(40L)，将该溶液在78℃下加热2小时。将该溶液冷却至10℃后，在冷却至15℃以下的同时加入5M NaOH(32L)和二氯甲烷(40L)，分离有机层。用二氯甲烷(60L)萃取水层后，过滤除去不溶物，用二氯甲烷(20L)再次萃取。将合并的有机层浓缩至30L。将其溶剂置换为甲苯，使其体积减少至20L。在该溶液中加入甲苯(60L)和活性炭(400g)，搅拌过夜。过滤后，用甲苯(12L)洗涤2次，分离除去该甲苯溶液中残留的水层，用硫酸钠(2kg)干燥有机层。过滤除去干燥剂后，用甲苯(5L)洗涤2次。在合并的溶液中，在室温下缓慢加入4M HCl-二氧六环(3.75L)，搅拌过夜。过滤该悬浊液，将得到的晶体用甲苯(20L)洗涤2次，在减压条件下干燥1天，得到标题化合物(3.19kg，按游离苯胺换算2.27kg，收率64.0％)。
游离碱的
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，3.77(2H，s)，2.56(2H，s)，2.48(3H，s)，1.17-1.11(2H，m)，1.10-1.05(2H.m).
4)2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺2盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395401201
在步骤3)得到的化合物(5.9kg，作为游离体4.0kg)的乙醇(20L)溶液中，在70℃下用10分钟加入锌粉(4.79kg)后，在70～78℃下用60分钟加入12M HCl(10.69L)的乙醇溶液(12L)。将得到的黄色悬浊液在70℃下搅拌1小时。冷却至5℃后，加入二氯甲烷(53.24kg)和5M NaOH(37.74kg)。将其在室温下搅拌1小时后，通过硅藻土过滤。用水和二氯甲烷的混合物(1∶1，20L)洗涤得到的湿的块状物2次。合并滤液和洗涤液，分离层。用二氯甲烷萃取水层2次(53.05kg、26.63kg)。用1M NaOH(20L)和水(20L)洗涤合并的有机层。浓缩得到的有机层，将其溶剂置换为2-丙醇。将体积调节至40L后，在室温下用活性炭(400g)处理该溶液40分钟。过滤该悬浊液，将湿的活性炭用2-丙醇(20L)洗涤2次。在合并的滤液和洗涤液中，在室温下用60分钟加入2M HCl的乙醇(18.3L)溶液，搅拌过夜。过滤该悬浊液，用2-丙醇(12L)洗涤湿的晶体2次。在氮气环境中，在室温下干燥数小时，接着在减压条件下干燥过夜，得到淡黄色晶体的标题化合物(6.35kg，按游离苯胺换算3.83kg，定量收率)。
游离碱的
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.50-6.48(2H，m)，6.38-6.36(1H，m)，3.61(2H，s)，3.50(2H，s)，2.49(2H，s)，2.42(3H，s)，0.91(2H，dd，J＝6.3，4.6Hz)，0.81(2H，dd，J＝6.3，4.6Hz).
ESI-MS Found：M/Z[M+H]189
实施例1
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’ -二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮2盐酸盐的制备
Figure GPA00001027395401211
将制备例1得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮1.5g、制备例10得到的2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺1g和对甲苯磺酸1水合物0.83g的1-丁醇溶液在90℃下搅拌15分钟。将反应液冷却后，用氯仿稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮。将其溶解于氯仿-甲醇混合溶剂，加入1.5当量的盐酸水溶液，在室温下搅拌5分钟后蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤，得到黄色固体的标题化合物1.5g(收率64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.79-7.68(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，6.63(1H，d，J＝8.5Hz)，3.59(2H，s)，2.44(2H，s)，2.32(3H，s)，0.90-0.81(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+494
实施例2
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2，4，4-三甲基- 1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401212
将制备例1得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮108mg、按照国际公开第2005/023807号记载的方法合成的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺60mg和对甲苯磺酸1水合物60mg的1-丁醇溶液(15mL)在90℃下搅拌15分钟。蒸馏除去溶剂，用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到白色固体状的标题化合物102mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.99(1H，brs)，7.40-7.58(5H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，3.57(2H，s)，2.48(2H，s)，2.43(3H，s)，1.32(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例3
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[3-(2，2-二氟乙基)-2，3， 4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂 -7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4 -二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401222
除用制备例15得到的3-(2，2-二氟乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401223
-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物35mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(1H，brs)，10.06(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.79-7.43(4H，m)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，6.15(1H，tt，J＝55.9，4.3Hz)，2.96-2.68(10H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+532
实施例4
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401231
除用制备例51得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物450mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(1H，s)，10.02(1H，s)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，8.31(1H，s)，7.76-7.41(5H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，2.73(3H，s)，2.32(4H，s)，1.29(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例5
3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-7-{[1，1，2- 三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例51得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例6得到的7-氯-3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物35mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.93(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.6Hz)，7.59(1H，d，J＝5.6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，2.89-2.95(4H，m)，2.44(3H，s)，2.44(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+498
实施例6
3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-1-甲基-7-{[1， 1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例51得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例9得到的7-氯-3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物15mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.65-7.40(5H，m)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，3.93--3.71(3II，m)，3.62(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，2.94-2.76(4H，m)，2.60-2.44(3H，m)，2.11-1.99(1H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.38(3H，s)，1.36(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+566
实施例7
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基- 2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401251
除用制备例49得到的5-氨基-1，1，2-三甲基异二氢吲哚代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物85mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.78(1H，brs)，10.08(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，brs)，7.87-7.40(5H，m)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，3.80(2H，s)，2.35(3H，s)，1.16(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例8
3-(2，6-二氯苯基)-7-({(2S * )-2-[(2-羟基乙基) (甲基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氨基)-4-亚氨基- 1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、以及3 -(2，6-二氯苯基)-7-({(2R * )-2-[(2-羟基乙基)(甲 基)氨基]-2，3-二氢-1H-茚-5-基}氨基)-4-亚氨基-1- 甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401252
除用制备例18得到的2-[[(2S*)-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基)氨基]乙醇或2-[[(2R*)-5-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-基](甲基)氨基]乙醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到白色固体的标题化合物79mg、82mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.03(1H，brs)，7.68-7.48(4H，m)，7.44-7.33(2H，m)，7.19(1H，d，J＝7.8Hz)，3.63(2H，t，J＝5.4Hz)，3.61(3H，s)，3.57-3.48(1H，m)，3.14-3.05(2H，m)，2.91(2H，td，J＝16.5，8.0Hz)，2.63(2H，t，J＝5.4Hz)，2.30(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+526
实施例9
3-(2，6-二氯苯基)-7-{〔(2S * )-2-(二甲基氨基)- 2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4- 二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯苯 基)-7-{〔(2R * )-2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5 -基〕氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕 嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401261
除用制备例17得到的(2S*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺和(2R*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到白色固体的标题化合物67mg、91mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.20(1H，s)，7.09(1H，s)，6.82-6.63(4H，m)，6.36(1H，d，J＝8.3Hz)，2.77(3H，s)，2.36-2.26(3H，m)，2.11-2.02(2H，m)，1.54(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+497
实施例10
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[3-(二甲基氨基)-1，1-二 甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401271
除用N1，N1，3，3-四甲基二氢化茚-1，6-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物10mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.97(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.14-7.20(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，4.59(1H，m)，2.33(6H，s)，1.96(2H，d，J＝8.0H)，1.39(3H，s)，1.21(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+510
实施例11
3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-7-{[2，4，4-三甲 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401272
除用制备例2得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替实施例2的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物13mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.02(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，3.55(2H，s)，2.48(2H，s)，2.43(3H，s)，2.25(3H，s)，1.32(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+476
实施例12
3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-7-{[1，1，2-三甲 基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例51得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例2得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物13mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.36-7.55(5H，m)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，2.90-2.96(4H，m)，2.45(3H，s)，2.23(3H，s)，1.45(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+476
实施例13
3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-{[2，5-二甲基-1，2，3，4 -四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401291
除用2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例2得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物7mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.33-7.50(6H，m)，3.67(2H，s)，2.89-2.85(4H，m)，2.50(3H，s)，2.27(3H，s)，2.24(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+462
实施例14
3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’， 3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基] -3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401292
除用制备例10得到的2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例2得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物23mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.69(1H，brs)，9.99(1H，brs)，9.08(1H，s)，8.75(1H，s)，7.56-7.29(4H，m)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz)，3.57(2H，s)，2.42(2H，s)，2.31(3H，s)，2.13(4H，s)，0.91-0.86(2H，m)，0.84-0.79(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+474
实施例15
3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-1-甲基-7-[(1，1， 2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例51得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例8得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物37mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.09(1H，S)，7.54-7.22(6H，M)，3.63(3H，S)，3.00-2.91(4H，M)，2.51(3H，S)，2.22(3H，S)，1.48(6H，S).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+489
实施例16
3-(2-氯-6-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-2(1H)-酮的制备
除用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用按照制备例3的方法得到的7-氯-3-(2-氯-6-氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物32mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.97(1H，s)，7.25-7.54(5H，m)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，3.63(2H，s)，2.93(2H，d，J＝6.4Hz)，2.76(2H，d，J＝6.4Hz)，2.47(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+452
实施例17
3-(2-氯-4，6-二氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用按照制备例5的方法得到的7-氯-3-(2-氯-4，6-二氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物19mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.93(1H，s)，7.43(1H，brs)，7.38(2H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04-7.09(1H，m)，3.63(2H，s)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，2.76(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+470
实施例18
3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401321
除用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例4得到的7-氯-3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物15mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.96(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.64(2H，s)，2.94(2H，s)，2.77(3H，s)，2.48(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+486
实施例19
3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[1，1，2- 三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401331
除用制备例51得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例4得到的7-氯-3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物12mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.95(1H，s)，7.44-7.48(2H，m)，7.35(2H，d，J＝7.6Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，2.91-2.96(4H，m)，2.44(3H，s)，1.44(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+515
实施例20
3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-7-{〔(2R * )-2-(二甲基 氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-3，4-二 氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯-4 -氟苯 基)-7-{〔(2S * )-2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H -茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧 啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401332
除用制备例17得到的(2S*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺以及(2R*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例4得到的7-氯-3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到白色固体的标题化合物6.0mg和5.0mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.17(1H，s)，6.85(1H，s)，6.67(2H，d，J＝8.3Hz)，6.62(1H，d，J＝7.8Hz)，6.33(1H，d，J＝8.3Hz)，2.35-2.25(3H，m)，2.10-1.99(2H，m)，1.53(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+501
实施例21
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2，5-二甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401341
除用2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物36mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.46-7.58(3H，m)，7.32(1H，br)，7.24(1H，br)，3.62(2H，s)，2.78(4H，brs)，2.47(3H，s)，2.23(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例22
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，1-二 甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-4-亚氨基-1-甲 基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401351
除用制备例29得到的2-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇盐酸盐代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到无色无定形的标题化合物5mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.01(1H，s)，7.63-7.44(5H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，3.67(2H，t，J＝6.2Hz)，3.59(3H，s)，2.99(2H，t，J＝5.4Hz)，2.89(2H，t，J＝5.4Hz)，2.77(2H，t，J＝6.2Hz)，1.44(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+540
实施例23
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2，3，3-五 甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401352
除用制备例48得到的5-氨基-1，1，2，3，3-四甲基异二氢吲哚代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到无色固体状的标题化合物77mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.90(1H，brs)，10.09(1H，brs)，9.11(1H，s)，8.88(1H，s)，8.01-7.37(5H，m)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，2.33(3H，s)，1.29(6H，s)，1.24(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+510
实施例24
3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁 烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4 -二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401361
除用制备例30得到的3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物70mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.19(1H，s)，9.15(1H，s)，8.91(1H，s)，7.63-7.55(3H，m)，7.49-7.43(3H，m)，3.48(3H，s)，2.87(2H，t，J＝5.7Hz)，2.65(2H，t，J＝5.5Hz)，2.35-2.30(2H，m)，2.08-2.01(3H，m)，1.94-1.89(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+508
实施例25
3-(2，6-二氯苯基)-7-[(1，1-二甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-6-基)氨基]-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401362
除用通过制备例29-3)的反应得到的1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄白色物质的标题化合物50mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.02(1H，s)，7.66-7.43(5H，m)，7.29(1H，d，J＝8.5Hz)，3.59(3H，s)，3.24(2H，t，J＝6.1Hz)，2.93(2H，t，J＝6.1Hz)，1.55(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例26
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2’-(2-羟基乙基)-3’，4’ -二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-基]氨基}-4 -亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮的制备
Figure GPA00001027395401371
除用2-(6’-氨基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉-2’-基]乙醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物23.4mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.22(1H，s)，9.16(1H，s)，8.92(1H，s)，7.64-7.56(3H，m)，7.52-7.45(3H，m)，4.34(1H，s)，3.49(3H，s)，3.48(2H，t，J＝5.9Hz)，2.99-2.93(2H，m)，2.72-2.66(2H，m)，2.41-2.36(2H，m)，2.32-2.27(2H，m)，2.18-2.10(2H，m)，2.01-1.92(1H，m)，1.90-1.82(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+552
实施例27
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[4，4-二甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物160mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.41-7.60(5H，m)，7.37(1H，d，J＝8.8Hz)，4.04(2H，s)，3.64(3H，s)，2.91(2H，s)，1.33(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例28
3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙 烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4 -二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯 苯基)-7-[(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基] -4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H) -酮的制备
除用通过制备例19-5)的反应得到的6’-氨基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-2’-甲酸叔丁酯代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体的3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮14mg。另外，作为副反应产物得到白色固体的3-(2，6-二氯苯基)-7-[(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮30mg。
3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.19-8.89(1H，m)，7.64-7.53(1H，m)，7.50(2H，t，J＝4.1Hz)，7.41-7.32(3H，m)，6.61(1H，d，J＝9.0Hz)，3.58(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.1Hz)，2.87(2H，t，J＝6.1Hz)，1.09-1.05(2H，m)，1.03-0.98(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+493
3-(2，6-二氯苯基)-7-[(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.27-9.00(1H，m)，7.50(3H，d，J＝8.6Hz)，7.42-7.35(3H，m)，7.13(1H，d，J＝8.6Hz)，3.88(1H，dd，J＝9.0，3.5Hz)，3.59(3H，s)，3.24(1H，dt，J＝12.4，5.3Hz)，3.01-2.95(1H，m)，2.89-2.69(2H，m)，1.95-1.87(1H，m)，1.76-1.64(1H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+495
实施例29
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-7-{[2-甲基 -1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401401
除用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物28mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.46-7.60(5H，m)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.64(2H，s)，3.62(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.49(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+481
实施例30
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2-乙基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401411
除用制备例34得到的2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物111mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(1H，s)，10.07(1H，s)，9.14(1H，s)，8.92(1H，s)，7.70-7.52(5H)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，3.53(2H，s)，2.84(2H，m)，2.67(2H，m)，2.53-2.52(2H)，1.20(3H，d，J＝7.6Hz)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例31
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-7-{[2-甲基 -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401412
除用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物28mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.46-7.50(3H，m)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，3.66(2H，s)，3.63(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，2.79(2H，t，J＝6.4Hz)，2.49(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+481
实施例32
3-(2，6-二氯苯基)-7-({2-[(2S)-2-羟基丙基]- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]}氨基)-4-亚氨基-1-甲基-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401421
实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺的代わりに制备例35得到的(2S)-1-(6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇を用ぃ、并用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物20.9mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(1H，s)，10.23(1H，s)，9.19(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，s)，7.52-7.48(2H)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，4.40(1H，d，J＝4.0Hz)，3.88(1H，m)，3.58(2H，s)，3.51(3H，s)，2.82(2H，m)，2.72(2H，m)，2.44(1H，dd，J＝12.4，7.6Hz)，2.40(1H，dd，J＝12.4，5.2Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+526.
实施例33
3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环戊 烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401422
除用制备例31得到的3’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-异喹啉]-6’-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物78.4mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.97(1H，s)，9.07(1H，s)，8.85(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，s)，7.52-7.44(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，2.88(2H，t，J＝5.9Hz)，2.66(2H，t，J＝5.4Hz)，1.83-1.70(8H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+508
实施例34
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-3’，4’ -二氢-2’H-螺[环戊烷-1，1’-异喹啉]-6’-基)氨基]-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401431
除用实施例33得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物15.7mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.00(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.76-7.54(3H，m)，7.51-7.45(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，2.94(2H，t，J＝6.1Hz)，2.73(2H，t，J＝5.9Hz)，2.23(3H，s)，2.05-1.98(2H，m)，1.79-1.70(6H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+522
实施例35
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401441
除用2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物17mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(1H，brs)，10.03(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.74-7.58(3H，m)，7.51-7.44(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，3.42(2H，s)，2.81(2H，t，J＝5.7Hz)，2.57(2H，t，J＝5.7Hz)，2.32(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+470
实施例36
3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁 烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401442
除用制备例30得到的3’，4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物95.6mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.00(1H，s)，9.09(1H，s)，8.87(1H，s)，7.66-7.60(3H，m)，7.54(2H，d，J＝7.3Hz)，7.49(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.3Hz)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，2.66(2H，t，J＝5.4Hz)，2.35-2.26(2H，m)，2.08-2.03(3H，m)，1.96-1.88(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+494
实施例37
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-3’，4’ -二氢-2’H-螺[环丁烷-1，1’-异喹啉]-6’-基)氨基]-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401451
除用实施例36得到的化合物代替制备例10-6)中使用的7’-硝基-1’，2’-二氢-3’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.03(1H，s)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.73-7.54(4H，m)，7.51-7.41(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6.2Hz)，2.70(2H，t，J＝5.9Hz)，2.33(2H，dd，J＝20.6，9.4Hz)，2.20(3H，s)，2.15-2.07(2H，m)，1.99-1.83(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+508
实施例38
3-(2，6-二氯苯基)-7-(3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙 烷-1，1’-异喹啉]-6’-基氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401452
除用制备例19得到的6’-氨基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-2’-甲酸叔丁酯代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物18mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.18-8.85(1H，m)，7.64-7.28(5H，m)，6.59(1H，d，J＝8.6Hz)，3.17(2H，t，J＝6.1Hz)，2.89(2H，t，J＝5.9Hz)，1.13-0.99(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+479
实施例39
3-(2，6-二氯苯基)-7-{〔(2S * )-2-(二甲基氨基)- 2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并 〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯苯基)-7- {〔(2R * )-2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨 基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮 的制备
除分别用制备例17得到的(2S*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺、以及(2R*)-N2，N2-二甲基二氢化茚-2，5-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到白色固体的标题化合物350mg和280mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.79(1H，s)，10.05(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.76(1H，brs)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，3.00-2.92(3H，m)，2.75-2.69(2H，m)，2.20(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+483
实施例40
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401471
除用制备例7得到的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替实施例2中使用的7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮，并用2-(7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇代替实施例2中使用的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物170mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.41-7.58(5H，m)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，3.79(2H，t，J＝5.6Hz)，3.77(2H，s)，3.63(3H，s)，2.89-2.95(4H，m)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+512
实施例41
3-(2，6-二氯苯基)-7-[(2-乙基-1，1-二甲基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401472
除用制备例41得到的2-乙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物54mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(1H，s)，10.01(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.81-7.40(5H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36-3.27(2H，m)，2.72(4H，s)，1.29(6H，s)，1.05(3H，t，J＝6.8H z).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+510
实施例42
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基) -1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-4-亚氨 基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401481
除用制备例42得到的1-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丙烷-2-醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物30mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(1H，s)，10.00(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.78-7.40(5H，m)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，4.05-3.96(1H，m)，2.92(2H，t，J＝5.4Hz)，2.73(2H，t，J＝5.4Hz)，2.39(2H，s)，1.26(6H，s)，1.11(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+554
实施例43
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[(7S * )-7-(二甲基氨基)- 5，6，7，8-四氢萘-2-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯苯基)-7- {[(7R * )-7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氨 基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮 的制备
Figure GPA00001027395401491
除分别用制备例39得到的(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺和(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，7-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到黄色固体状的标题化合物51mg和60mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(1H，s)，10.01(1H，s)，9.09(1H，s)，8.87(1H，s)，7.74-7.57(3H，m)，7.50-7.39(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，2.88-2.75(3H，m)，2.72-2.63(2H，m)，2.25(6H，s)，2.00-1.94(1H，m)，1.58-1.47(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例44
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2，3，3-三甲基- 2，3-二氢-1H-异吲 哚-5-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401492
除用制备例50得到的5-氨基-2，3，3-三甲基异二氢吲哚代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物83mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.89(1H，brs)，10.10(1H，brs)，9.12(1H，s)，8.88(1H，s)，7.96-7.38(5H，m)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.77(2H，s)，2.35(3H，s)，1.21(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+510
实施例45
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[3-(2-甲氧基乙 基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401501
-7-基]氨基}-3，4 -二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401502
除用制备例13得到的3-(2-甲氧基乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401503
-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物43mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.04(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.75-7.59(3H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，3.44(2H，t，J＝5.9Hz)，3.23(3H，s)，2.85-2.76(4H，m)，2.67-2.54(6H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+526
实施例46
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-4，4-二 甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401504
除用2-(7-氨基-4，4-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物80mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.98(1H，brs)，7.40-7.58(5H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，3.77(2H，d，J＝6.4Hz)，3.68(3H，s)，2.68(2H，d，J＝6.4Hz)，2.54(2H，s)，1.32(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+526
实施例47
3-(2，6-二氯苯基)-7-({2-[(2S)-2-羟基丙基]- 1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401511
除用制备例35得到的(2S)-1-(6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙烷-2-醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物24.2mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(1H，s)，10.07(1H，s)，9.14(1H，s)，8.91(1H，s)，7.65-7.52(5H)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，4.39(1H，s)，3.88(1H，s)，3.58(2H，s)，2.83(2H，m)，2.72(2H，m)，2.40(1H，dd，J＝12.4，7.2Hz)，2.40(1H，dd，J＝12.4，5.2Hz)，1.11(3H，d，J＝6.4Hz)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+512
实施例48
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(3-甲基-2，3，4， 5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401512
-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401513
除用制备例11得到的3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401521
-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物24mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.04(1H，brs)，9.10(1H，brs)，8.87(1H，brs)，7.76-7.59(3H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，2.87-2.78(4H，m)，2.47-2.41(4H，m)，2.25(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例49
3-(2，6-二氯苯基)-7-[(1，1-二甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉-6-基)氨基]-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401522
除用制备例29-3)得到的1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到无色无定形的标题化合物5.4mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.98(1H，s)，7.62-7.45(5H，m)，7.23(1H，d，J＝8.6Hz)，3.13(2H，t，J＝6.1Hz)，2.86(2H，t，J＝6.1Hz)，1.48(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例50
7-[(3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401523
-7- 基)氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例12得到的3-环丙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401532
-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物25mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.76-7.68(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.49-7.44(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，2.84-2.65(8H，m)，1.83-1.77(1H，m)，0.49-0.34(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+508
实施例51
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2-(2-甲氧基乙 基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例25得到的2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物22mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，brs)，8.88(1H，brs)，7.75-7.57(3H，m)，7.49-7.41(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，3.58(2H，s)，3.52(2H，t，J＝5.9Hz)，3.26(3H，s)，2.75-2.72(2H，m)，2.71-2.67(2H，m)，2.64(2H，t，J＝5.9Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+512
实施例52
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401541
除用制备例22得到的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物15mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.04(1H，brs)，9.10(1H，brs)，8.87(1H，brs)，7.72(1H，brs)，7.63-7.58(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.40(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，3.47(2H，s)，2.76(2H，t，J＝5.9Hz)，2.57(2H，t，J＝5.9Hz)，2.33(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+468
实施例53
3-(2，6-二氯苯基)-7-({(6R * )-6-[(二甲基氨基) 甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯苯基) -7-({(6S * )-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢 萘-2-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮的制备
除分别用制备例38得到的(6R*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、以及(6S*)-6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到黄色固体的标题化合物60mg和49mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.78(1H，s)，9.99(1H，s)，9.09(1H，s)，8.86(1H，s)，7.61(3H，d，J＝7.8Hz)，7.47(2H，t，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，2.83-2.70(3H，m)，2.28(1H，dd，J＝16.1，9.3Hz)，2.18-2.14(2H，m)，2.15(6H，s)，1.94-1.83(2H，m)，1.36-1.26(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+510
实施例54
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-异丙基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-2(1H)-酮的制备
1)4-氨基-2-[(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]嘧啶-5-甲腈的制备
在4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈1.0g的甲苯(80mL)-四氢呋喃(20mL)溶液中，加入3-氯过苯甲酸1.9g，在室温下搅拌20分钟。在反应液中加入N，N-二异丙基乙基胺2.3g以及制备例23得到的2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺1.1g，在80℃下搅拌20小时。将反应液冷却后，用10％异丙醇-氯仿混合溶剂稀释，用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到白色固体状的标题化合物0.88g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.28(1H，s)，7.25-7.20(1H，m)，7.20-7.11(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.3H z)，5.39(2H，s)，3.73(2H，s)，2.96-2.88(1H，m)，2.87(2H，t，J＝5.9Hz)，2.78(2H，t，J＝5.9Hz)，1.15(6H，d，J＝6.8Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+309
2)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401561
在上述1)得到的化合物884mg的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入氢化钠172mg，在室温下搅拌5分钟。在反应液中加入2，6-二氯苯基异氰酸酯680mg，在室温下搅拌40分钟。在反应溶液中加入水和5N盐酸水溶液，在减压条件下浓缩。分离有机层。用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂。用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到白色固体状的标题化合物620mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.86-11.80(1H，m)，10.08-10.03(1H，m)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.75-7.69(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.53-7.38(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，3.66-3.60(2H，m)，2.90-2.81(1H，m)，2.76-2.63(4H，m)，1.06(6H，d，J＝5.4Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例55
7-[(2-环丙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6 -基)氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401562
除用制备例43得到的2-环丙基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物42mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(1H，s)，10.01(1H，s)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.75-7.42(5H，m)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，2.96(2H，t，J＝5.6Hz)，2.72(2H，t，J＝5.6Hz)，1.96-1.89(1H，m)，1.42(6H，s)，0.60-0.53(2H，m)，0.41-0.35(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+522
实施例56
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2-(2-甲氧基乙 基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401571
除用制备例36得到的2-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物25.5mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(1H，s)，10.07(1H，s)，9.14(1H，s)，8.91(1H，s)，7.70-7.52(5H)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，3.58-3.53(4H，m)，3.29(3H，s)，2.82(2H，m)，2.72(2H，m)，2.66(2H，m)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+512
实施例57
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[(6R * )-6-(二甲基氨基)- 5，6，7，8-四氢萘-2-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯苯基)-7- {[(6S * )-6-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氨 基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮 的制备
Figure GPA00001027395401581
除用制备例39得到的(2S*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺、以及(2R*)-N2，N2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到黄色固体的标题化合物71mg和62mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(1H，brs)，9.99(1H，s)，9.08(1H，s)，8.86(1H，s)，7.61(3H，brs)，7.47(2H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.3Hz)，2.86-2.68(4H，m)，2.62(1H，dd，J＝15.9，10.0Hz)，2.23(6H，s)，2.02-1.95(1H，m)，1.58-1.48(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例58
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-3’，4’ -二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-基)氨基]-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401582
除用制备例20得到的2’-甲基-3’，4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1，1’-异喹啉]-6’-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物52mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.09(1H，s)，7.65-7.25(5H，m)，6.73-6.57(1H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.01-2.85(2H，m)，2.40(3H，s)，1.17-0.97(4H，m).
ESI-MSFound：m/z [M+H]+494
实施例59
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2-(2-甲氧基乙 基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401591
除用制备例46得到的2-(2-甲氧基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物20mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.80(1H，s)，10.01(1H，s)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.77-7.42(5H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，3.40(2H，t，J＝6.5Hz)，3.26(3H，s)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz)，2.72(2H，t，J＝5.4Hz)，2.63(2H，t，J＝6.5Hz)，1.28(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+540
实施例60
3-(2，6-二氯苯基)-7-({(7S * )-7-[(二甲基氨基) 甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮、以及3-(2，6-二氯苯基) -7-({(7R * )-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢 萘-2-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶 -2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401592
除用制备例38得到的(7R*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺、以及(7S*)-7-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，分别得到黄色固体的标题化合物59mg、58mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(1H，s)，10.00(1H，s)，9.09(1H，s)，8.86(1H，s)，7.76-7.57(3H，m)，7.47(1H，t，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，2.86(1H，d，J＝17.1Hz)，2.72-2.65(2H，m)，2.33(1H，dd，J＝17.3，10.0Hz)，2.18-2.13(2H，m)，2.14(6H，s)，1.93-1.82(2H，m)，1.35-1.24(1H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+510
实施例61
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，1-二 甲基-1，2，3，4-四氢异喹 啉-6-基]氨基}-4-亚氨基-3，4- 二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401601
除用制备例29得到的2-(6-氨基-1，1-二甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇盐酸盐代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物25mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(1H，brs)，10.01(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.78-7.42(5H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，4.30(1H，brs)，3.50-3.41(2H，brm)，2.82-2.68(4H，brm)，2.59-2.46(2H，m)，1.28(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+526
实施例62
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[3-(2-羟基乙基)-2，3，4， 5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401602
-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二 氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401611
除用制备例14得到的2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)乙醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物31mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.75-7.58(3H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，4.39(1H，brs)，3.54-3.48(2H，m)，2.87-2.77(4H，m)，2.67-2.46(6H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+512
实施例63
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(N，N-二甲基甘氨酰基) -1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-4-亚氨 基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401613
除用制备例44得到的2-[(二甲基氨基)乙酰基]-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物27mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.66-7.55(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，7.32(1H，d，J＝8.8Hz)，3.67(2H，t，J＝5.2Hz)，3.25(2H，s)，2.88(2H，t，J＝5.2Hz)，2.32(6H，s)，1.80(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+567
实施例64
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，2，3， 4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401621
除用制备例37得到的2-(6-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物19.8mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(1H，s)，10.07(1H，s)，9.14(1H，s)，8.91(1H，s)，7.66-7.52(5H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，4.97(1H，m)，3.62-3.58(4H，m)，2.82(2H，m)，2.72(2H，m)，2.58(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+498
实施例65
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基- 1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5 -d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例33得到的1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物44mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(1H，s)，9.94(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.77-7.42(5H，m)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，2.77-2.68(4H，m)，2.33(3H，s)，1.33(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例66
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基-2-甲基丙基) -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用4-(7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-甲基丁烷-2-醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物62mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.35-7.58(5H，m)，7.09(1H，d，J＝8.8Hz)，3.82(2H，s)，2.89-2.94(4H，m)，2.53(2H，s)，1.24(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+526
实施例67
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-(1，2，3，4-四氢异 喹啉-7-基氨基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮的制备
Figure GPA00001027395401632
除用制备例27得到的1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物59mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.01(1H，s)，9.07(1H，s)，7.67-7.59(3H，m)，7.52-7.41(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.3Hz)，3.85(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5.6Hz)，2.64(2H，t，J＝5.9Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+454
实施例68
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-2，3，4， 5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401641
-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
1)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401643
-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用制备例47得到的2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401644
-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到标题化合物。
2)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401645
-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
除用上述1)得到的化合物代替制备例10-6)中使用的β-四氢萘酮以外，按照与制备例10-6)同样的方法，得到白色固体状的标题化合物20mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.06(1H，brs)，9.11(1H，s)，8.88(1H，s)，7.75-7.45(5H，m)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，3.68(2H，s)，2.92-2.87(2H，m)，2.85-2.79(2H，m)，2.16(3H，s)，1.68-1.61(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例69
3-(2，6-二氯苯基)-7-({1-[2-(二甲基氨基)乙基] -2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧 啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401651
除用制备例28得到的1-[2-(二甲基氨基)乙基]二氢吲哚-5-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.64(1H，brs)，9.02(1H，s)，8.76(1H，s)，7.77-7.21(5H，m)，6.45(1H，d，J＝8.3Hz)，3.32(2H，t，J＝8.3Hz)，3.10(2H，t，J＝7.1Hz)，2.86(2H，t，J＝8.3Hz)，2.43(2H，t，J＝7.1Hz)，2.19(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+511
实施例70
3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2， 3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧 啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401652
除用制备例22得到的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，并用制备例2得到的7-氯-3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮代替7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物35mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.35-7.49(5H，m)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，3.68(2H，s)，2.95(2H，t，J＝6.4Hz)，2.81(2H，t，J＝6.4Hz)，2.25(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+448
实施例71
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401661
除用制备例26得到的2-(7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醇代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物20mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84-11.80(1H，m)，10.08-10.03(1H，m)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.75-7.67(1H，m)，7.63-7.60(2H，m)，7.49-7.42(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，4.52-4.44(1H，m)，3.63-3.56(4H，m)，2.78-2.68(4H，m)，2.59-2.53(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+498
实施例72
3-(2，6-二氯苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-亚氨基-7- {[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢 嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401662
除用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃代替制备例7中使用的碘代甲烷以外，按照与制备例7同样的方法，得到7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-1-〔2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基〕-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮，用其作为初始原料，除用制备例22得到的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物11mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.38-7.60(5H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，4.39(2H，t，J＝6.4Hz)，3.88(2H，t，J＝6.4Hz)，3.70(2H，s)，2.96(2H，t，J＝6.4Hz)，2.82(2H，t，J＝6.4Hz)，2.51(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+513
实施例73
3-(2，6-二氯苯基)-7-{[8-(二甲基氨基)-5，6，7， 8-四氢萘-2-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401671
除用制备例45得到的N’，N’-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1，7-二胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物21mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.94(1H，s)，9.08(1H，s)，8.86(1H，s)，7.79-7.57(4H，m)，7.46(1H，t，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，3.76-3.65(1H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.20(6H，s)，1.98-1.81(2H，m)，1.65-1.51(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+496
实施例74
2-(7-{[6-(2，6-二氯苯基)-5-亚氨基-7-氧代-5， 6，7，8-四氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2-基]氨基}-1，2，4，5 -四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401681
-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺的制备
Figure GPA00001027395401682
除用制备例16得到的2-(7-氨基-1，2，4，5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401683
-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物19.9mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.81(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.74-7.67(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.49-7.45(2H，m)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，3.28(2H，brs)，3.04(3H，s)，2.86-2.77(7H，m)，2.67-2.58(4H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+553
实施例75
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-(1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基氨基)-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
除用1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物19.9mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.49(1/2H，s)，11.06(1/2H，s)，9.85(1H，s)，9.75-9.62(3H)，7.93(1H，s)，7.84(1H，d，J＝0.8Hz)，7.82(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，7.68(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，4.24(2H，m)，3.37(2H，m)，3.06(2H，m)
ESI-MSFound：m/z[M+H]+454
实施例76
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-2，3，4， 5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401691
-8-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401692
除用制备例21得到的2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure GPA00001027395401693
-8-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到淡黄色固体状的标题化合物5mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(1H，brs)，10.06(1H，brs)，9.11(1H，brs)，8.88(1H，brs)，7.88-7.67(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.49-7.42(2H，m)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，3.74(2H，s)，2.93-2.89(2H，m)，2.80-2.76(2H，m)，2.19(3H，s)，1.65-1.58(2H，m).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+482
实施例77
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[4-甲基-2，3，4， 5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001027395401694
-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4， 5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401695
除用4-甲基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并氧氮杂
Figure GPA00001027395401701
-7-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物10mg。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.98(1H，s)，7.48-7.70(5H，m)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，4.05-4.07(2H，m)，3.77(2H，s)，2.98-3.00(2H，m)，2.44(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+484
实施例78
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-吡啶-2-基-1， 2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401702
除用制备例40得到的2-吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到黄色固体状的标题化合物61mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.85(1H，brs)，10.12(1H，s)，9.11(1H，s)，8.90(1H，brs)，8.12(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，7.79(1H，brs)，7.65-7.46(5H，m)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.3Hz)，6.61(1H，dd，J＝6.8，5.4Hz)，4.62(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5.9Hz)，2.89(2H，t，J＝5.6Hz).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+531
实施例79
7-[(2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6 -基)氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶 并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
Figure GPA00001027395401711
除用制备例32得到的2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺代替实施例2的2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺以外，按照与实施例2同样的方法，得到白色固体状的标题化合物61.5mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.84(1H，s)，10.11(1H，s)，9.12(1H，s)，8.90(1H，s)，7.79-7.68(1H，m)，7.61(2H，d，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，3.51(2H，t，J＝5.4Hz)，2.81(2H，t，J＝4.9Hz)，2.11(3H，s)，1.71(6H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]+524
实施例80
3-(2，6-二氯苯基)-7-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异 喹啉-7-基)氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二 酮的制备
Figure GPA00001027395401712
在制备例52得到的3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮50mg的氯仿溶液中，加入间氯过苯甲酸49mg，在室温下搅拌15分钟后，蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物溶解于甲苯10ml，加入制备例22得到的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺23mg和N，N-二异丙基乙基胺48μL，在90℃下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂后，用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到黄色固体的标题化合物26mg(收率39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.95(1H，brs)，7.55-7.51(4H，m)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，3.66(2H，s)，2.95(2H，t，J＝5.6Hz)，2.77(2H，t，J＝5.6Hz)，2.49(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]468
实施例81
3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-[(2-甲基-1，2，3，4 -四氢异喹啉-7-基)氨基]嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4(1H，3H) -二酮的制备
Figure GPA00001027395401721
在制备例53得到的3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮50mg的氯仿溶液中，加入间氯过苯甲酸47mg，在室温下搅拌15分钟后，蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物溶解于甲苯10ml，加入制备例22得到的2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺22mg和N，N-二异丙基乙基胺47μL，在90℃下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂后，用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到黄色固体的标题化合物19mg(收率23％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ：8.99(1H，brs)，7.55-7.51(4H，m)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，3.67(2H，s)，3.64(3H，s)，2.95(2H，t，J＝5.6Hz)，2.78(2H，t，J＝5.6Hz)，2.49(3H，s).
ESI-MSFound：m/z[M+H]484
实施例82
3-(2，6-二氯苯基)-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’ H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]嘧啶并[4，5-d] 嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制备
Figure GPA00001027395401731
在制备例52得到的3-(2，6-二氯苯基)-7-(甲硫基)嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮100mg的氯仿溶液中，加入间氯过苯甲酸76mg，在室温下搅拌15分钟后，蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物溶解于甲苯15ml，加入制备例10得到的2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺65mg和N，N-二异丙基乙基胺200μL，在90℃下搅拌12小时。蒸馏除去溶剂后，用碱性硅胶柱色谱法精制得到的粗精制物，得到黄色固体的标题化合物8mg(收率5.7％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ：8.89(1H，brs)，7.34-7.48(5H，m)，6.65(1H，d，J＝8.8Hz)，3.71(2H，s)，2.56(2H，s)，2.41(3H，s)，0.98(2H，brs)，0.91(2H，brs).
ESI-MSFound：m/z[M+H]495
实施例83
3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’ -二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3， 4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮2盐酸盐3.5水合物的 制备
向在室温下搅拌的2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺2盐酸盐(1.90kg、7.27mol、1.09当量)的氯仿悬浊液(19L)中，加入5N NaOH(3.8L)，将该混合物搅拌5分钟。分离其氯仿层，用氯仿(9.5L)萃取水层。用5％NaCl水溶液(9.5L)洗涤合并的氯仿层，用无水硫酸钠(3.8kg)干燥1小时。过滤硫酸钠，用氯仿(3.8L)洗涤。浓缩滤液和洗涤液，得到粗制的油状物。加入甲醇(4.6L)，将该溶液浓缩，以102％的收率得到粗制的带茶色的晶体2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-胺(1.40kg)。
向搅拌的上述所得化合物(1.40kg、7.27mol、1.09当量)的甲醇(10L)溶液中，在15℃以下加入4N HCl-乙酸乙酯(1.92L)，接着加入Hf(OTf)4(103g)。冷却至14℃后，加入7-氯-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮(2.28kg、6.66mol)和甲醇(1.5L)，将该浆料在室温下搅拌5小时。加入甲醇(6.9L)和乙酸乙酯(9.2L)，将该浆料在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(4.6L)，将该浆料搅拌1小时。然后，加入乙酸乙酯(4.6L)，将该浆料在室温下搅拌过夜。过滤该浆料，用甲醇-乙酸乙酯(1∶1、6.9L)洗涤，接着用甲醇-乙酸乙酯(1∶2、6.9L)洗涤，在室温下在氮气流下抽吸6小时，接着在氮气流下减压干燥过夜，得到黄色晶体状的粗制的3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮2盐酸盐(3.883kg，按游离碱换算3.324kg，收率101％)。
向在室温下搅拌的上述所得粗制化合物(3.862kg，按游离碱换算3.306kg，6.687mol)的氯仿悬浊液(79L)和甲醇(33L)中，加入5％NaHCO3水溶液(33L)，将该混合物搅拌2、3分钟。分离有机层，用无水硫酸钠(6.62kg)干燥。过滤除去硫酸钠，用氯仿-甲醇(12∶5、14.1L)洗涤。将滤液和洗涤液浓缩至6L，加入乙醇(33L)，将该溶液浓缩至10L。在该浆料中加入乙醇(16.5L)和N，N-二甲基甲酰胺(6.6L)，加热至55℃。在55℃下加入2N HCl-乙醇(3.34L)，接着加入3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮2盐酸盐3.5水合物(17g)，在55℃下用1小时滴加2N HCl-乙醇(3.68L)，在相同温度下熟化1小时。然后，使浆料缓慢冷却至室温，在室温下熟化过夜。过滤该浆料，用乙醇(9.9L，2次)洗涤，在室温下在氮气流下干燥数小时，接着在减压条件下干燥过夜。用湿润的氮气流处理该干燥的晶体，调节晶体中的水分量，得到淡黄色晶体的3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮2盐酸盐3.5水合物(3.401kg，按游离碱换算2.600kg，收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.83(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.79-7.68(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，6.63(1H，d，J＝8.5Hz)，3.59(2H，s)，2.44(2H，s)，2.32(3H，s)，0.90-0.81(4H，m).
ESI-MS Found：m/z[M+H]494
XRPD图：
(2θ(degrees)，强度(cps))：(8.4°，26.4)，(12.7°，20.4)，(15.3°，18.8)，(16.3°，18.1)，(22.32°，30.9)，(24.5°，24.5)，(24.9°，31.2)，(26.5°，24.6)，(28.6°，16.6).
水分量：
关于晶体中的水分量，使用京都电子工业社制的MKC-510，采用卡尔·费歇尔法(Karl Fischer test)测定，结果该晶体中的水分量接近理论值10.0％，为10.3％。
适当使用对应的原料，按照与上述实施例同样的方法，得到了下表所示的化合物序号1a～74a的化合物(在以上或以下的结构式中，有时为了方便省略了-NH-或-NH2所示基团的氢原子的标记，分别记作-N-或-N)。
Figure GPA00001027395401761
Figure GPA00001027395401771
Figure GPA00001027395401781
Figure GPA00001027395401791
Figure GPA00001027395401801
Figure GPA00001027395401811
Figure GPA00001027395401821
Figure GPA00001027395401831
Figure GPA00001027395401841
Figure GPA00001027395401851
Figure GPA00001027395401861
下表中给出上述化合物的1H-NMR数据和MS数据。
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
1a   (DMSO-d6)δ：11.88(1H，brs)，10.17(1H，brs)，9.12(1H，s)，8.91(1H，s)，7.76-7.58(3H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，4.61(2H，s)，3.98(2H，t，J＝6.6Hz)，2.41(2H，t，J＝6.6Hz)，2.18(6H，s). 541
2a   (DMSO-d6)δ：11.86-11.82(1H，m)，10.11-10.03(1H，m)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.63-7.59(2H，m)，7.52-7.44(2H，m)，7.40-7.36(1H，m)，7.02-6.97(1H，m)，3.73-3.69(2H，m)，2.85-2.69(4H，m)，1.81-1.74(1H，m)，0.53-0.44(2H，m)，0.42-0.36(2H，m). 494
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
3a   (DMSO-d6)δ：11.76-11.67(1H，m)，9.86-9.73(1H，m)，9.03(1H，t，J＝6.0Hz)，8.78(1H，s)，7.62-7.58(2H，m)，7.48-7.43(1H，m)，7.26-7.13(2H，m)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz)，4.14(2H，t，J＝4.3Hz)，3.34-3.29(4H，m)，2.40(2H，t，J＝6.8Hz)，2.18(6H，s). 527
4a   (DMSO-d6)δ：10.07(1H，brs)，9.09(1H，brs)，8.86(1H，brs)，7.84-7.76(1H，m)，7.68-7.57(2H，m)，7.55-7.44(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，3.98(1H，brs)，3.37-3.27(2H，m)，1.88(1H，d，J＝8.8Hz)，1.86(3H，s)，1.65(1H，d，J＝8.2Hz)，1.30(1H，d，J＝8.2Hz). 480
5a   (DMSO-d6)δ：9.99(1H，brs)，9.06(1H，s)，7.70-7.59(3H，m)，7.51-7.45(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，2.85-2.74(8H，m). 470
6a   (DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.76-7.57(3H，m)，7.50-7.43(2H，m)，7.04-7.00(1H，m)，3.38(2H，t，J＝7.1Hz)，2.97(1.6H，s)，2.86-2.76(4H，m)，2.81(1.4H，s)，2.67-2.52(6H，m)，2.02(1.4H，s)，1.95(1.6H，s). 567
7a   (DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，s)，7.77-7.68(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.49-7.44(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，2.91(3H，s)，2.86-2.77(4H，m)，2.80(3H，s)，2.67-2.57(6H，m). 603
8a   (DMSO-d6)δ：11.78(1H，brs)，10.04(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.86(1H，s)，7.79-7.70(1H，m)，7.63-7.59(2H，m)，7.50-7.44(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.3Hz)，5.99(1H，tt，J＝56.3，4.3Hz)，3.58-3.50(1H，m)，3.04(2H，td，J＝15.0，7.0Hz)，2.93(2H，td，J＝15.9，4.3Hz)，2.69-2.58(2H，m). 518
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
9a   (DMSO-d6)δ：11.73-11.71(1H，brm)，10.00-9.97(1H，brm)，9.07(1H，s)，8.83(1H，s)，7.78-7.28(5H，m)，6.62(1H，d，J＝8.5Hz)，3.57(2H，s)，2.42(2H，s)，2.31(3H，s)，0.90-0.85(2H，m)，0.84-0.79(2H，m). 478
10a   (DMSO-d6)δ：11.77(1H，brs)，10.04(1H，brs)，9.09(1H，s)，8.87(1H，s)，7.81-7.71(1H，m)，7.63-7.58(2H，m)，7.51-7.43(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，3.34-3.27(1H，m)，3.23(3H，s)，2.97(2H，td，J＝15.5，7.6Hz)，2.79-2.66(2H，m)，2.56(2H，t，J＝5.9Hz)，2.20(3H，s). 526
11a   (DMSO-d6)δ：9.11(1H，s)，8.88(1H，s)，7.64-7.47(5H)，4.33-3.95(7H)，2.59-2.52(2H)，0.99(6H，t，J＝7.6Hz) 542
12a   (DMSO-d6)δ：11.85(1H，s)，10.09(1H，s)，9.14(1H，s)，8.92(1H，s)，7.71-7.50(5H)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，3.61(2H，s)，3.34(2H，m)，3.06(3H，s)，2.86-2.84(5H)，2.76(2H，m) 539
13a   (CD3OD)δ：9.25(1H，s)，8.70(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，8.24(1H，dd，J＝3.5，0.9Hz)，8.12(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89-7.83(2H，m)，7.64(1H，dq，J＝8.3，1.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝3.5，1.8Hz)，4.24(3H，s)，4.19-4.11(6H，m). 469
14a   (CD3OD)δ：9.02(1H，s)，8.15(1H，s)，7.59(2H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34(1H，s)，3.27(2H，t，J＝5.7Hz)，2.94(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6.7Hz)，2.05(2H，tt，J＝6.7，5.7Hz). 469
15a   (CD3OD)δ：9.02(1H，s)，8.92-8.49(1H，brm)，7.79-7.37(4H，m)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，3.63(2H，t，J＝6.8Hz)，3.18(3H，s)，3.01(2H，t，J＝6.8Hz). 482
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
16a   (CD3OD)δ：9.05(1H，s)，8.61(1H，d，J＝1.6Hz)，8.26(1H，brs)，7.66-7.44(3H，m)，3.85(2H，s)，3.04-2.92(5H，m)，1.21(6H，d，J＝6.7Hz). 497
17a   (CD3OD)δ：8.92(1H，s)，7.62-7.55(2H，m)，7.52-7.45(1H，m)，7.38-7.14(2H，m)，6.61(1H，d，J＝9.0Hz)，3.44(2H，t，J＝7.6Hz)，3.36-3.21(2H，m)，2.76(2H，t，J＝6.3Hz)，2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.36(6H，s)，1.97-1.92(2H，m) 525
18a   (CD3OD)δ：8.98(1H，s)，7.64-7.58(2H，m)，7.54-7.47(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，d，J＝7.8Hz)，3.62-3.53(2H，m)，3.35-3.30(2H，m)，3.09-2.92(6H，m)，2.70(2H，t，J＝6.5Hz)，1.99-1.87(6H，m). 551
19a   (CD3OD)δ：8.92(1H，s)，7.63-7.55(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.2Hz)，7.40-7.15(2H，m)，6.63(1H，d，J＝9.0Hz)，3.56(1H，dd，J＝14.8，5.5Hz)，3.37-3.31(2H，m)，3.22-3.15(2H，m)，2.86-2.73(3H，m)，2.54(3H，s)，2.47-2.37(1H，m)，2.17-2.05(1H，m)，1.98-1.79(4H，m)，1.74-1.62(1H，m). 551
20a   (DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.05(1H，brs)，9.10(1H，s)，8.88(1H，brs)，7.76-7.38(5H，m)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，4.59-4.50(1H，m)，3.79-3.34(5H，m)，2.79-2.59(2H，m)，2.37(3H，s). 498
21a   (DMSO-d6)δ：11.83(1H，brs)，10.07(1H，brs)，9.11(1H，s)，8.89(1H，s)，7.84-7.37(5H，m)，7.06-6.96(1H，m)，4.75-4.57(1H，m)，3.86-3.70(1H，m)，3.64-3.37(4H，m)，2.85-2.55(2H，m)，2.40(3H，s). 498
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
22a   (CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.65-7.40(5H，m)，7.25(1H，d，J＝8.5Hz)，3.93-3.71(3H，m)，3.62(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，2.94-2.76(4H，m)，2.60-2.44(3H，m)，2.11-1.99(1H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.38(3H，s)，1.36(3H，s). 566
23a   (DMSO-d6)δ：11.79(1H，brs)，10.11(1H，brs)，9.10(1H，brs)，8.88(1H，brs)，7.91-7.40(5H，m)，7.13(1H，d，J＝8.0Hz)，3.79(2H，s)，3.75(2H，s)，2.47(3H，s). 455
24a   (DMSO-d6)δ：11.82(1H，brs)，10.23(1H，brs)，9.12(1H，brs)，8.92(1H，brs)，8.05(1H，brs)，7.72-7.40(4H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.0，6.3Hz)，4.90(1H，s)，4.85(1H，s)，4.64(1H，s)，4.59(1H，s)，3.14(2H，d，J＝2.7Hz)，2.24(6H，s). 526
25a   (DMSO-d6)δ：11.84(1H，brs)，9.94(1H，brs)，9.09(1H，s)，8.85(1H，s)，7.77-7.55(1H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21(1H，brs)，6.97-6.85(2H，m)，3.24(2H，t，J＝8.1Hz)，2.81(2H，t，J＝8.1Hz)，2.73(3H，s). 455
26a   (DMSO-d6)δ：9.94(1H，brs)，11.71(1H，brs)，8.82(1H，brs)，7.88-7.25(5H，m)，6.67(1H，d，J＝8.5Hz)，4.94-4.84(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝16.0，9.0Hz)，2.93(1H，dd，J＝16.0，7.4Hz)，2.54(1H，dd，J＝12.9，6.8Hz)，2.45(1H，dd，J＝12.9，5.4Hz)，2.45(1H，s)，2.21(6H，s). 499
  27a (DMSO)δ：8.93(1H，s)，7.65(2H，br)，7.29-7.52(4H，m)，6.91(1H，d，J＝8.0Hz)，4.55(2H，s).   469
28a   (DMSO)δ：8.84(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.19(1H，m)，6.98(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，4.21-4.23(2H，m)，3.24-3.26(2H，m)，2.87(3H，s). 469
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
29a   (DMSO)δ：8.93(1H，s)，7.77(1H，br)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)7.48-7.52(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，4.64(2H，s)，3.35(3H，s). 483
30a   (CD3OD)δ：9.04(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)7.46-7.55(2H，m)，7.22(1H，br-s)，6.92(1H，d，J＝8.0Hz)，1.56(6H，s). 497
31a   (CD3OD)δ：8.96(1H，s)，7.49-7.59(4H，m)，7.15(1H，br-s)，6.94(1H，d，J＝8.0Hz)，4.63-4.65(1H，m)，1.55(3H，d，J＝7.2Hz). 483
32a   (CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.55(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，4.71-4.73(1H，m)，3.79-3.85(2H，m)，2.02-2.16(2H，m). 513
33a   (CD3OD)δ：8.94(1H，br)，7.25-7.78(5H，m)6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，3.66-3.81(2H，br)，2.42(3H，s)，1.36(6H，s). 527
34a   (CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.45-7.65(3H，m)，7.20(1H，br-s)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.0Hz)，3.61(3H，s)，3.59(2H，AB-q，J＝11.0Hz)，3.10(2H，AB-q，J＝11.0Hz)，3.63(3H，s)，2.96(3H，s)，1.33(3H，s). 528
35a   (CD3OD)δ：9.03(1H，s)，7.50-7.61(4H，m)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，4.63(2H，s)，3.64(3H，s)，3.42(3H，s). 499
36a   (CD3OD)δ：9.00(1H，s)，7.39-7.68(5H，m)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，3.64(2H，s)，2.93(2H，t，J＝5.4Hz)，2.76(2H，t，J＝5.4Hz)，2.47(3H，s). 434
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
37a   (CD3OD)δ：8.98(1H，s)，7.44-7.65(5H，m)，7.30(7H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，3.67(2H，s)，2.95(2H，t，J＝5.4Hz)，2.79(2H，t，J＝5.4Hz)，2.50(3H，s). 400
38a   (CD3OD)δ：8.98(1H，s)，7.33-7.59(6H，m)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，3.70(2H，s)，2.98(2H，t，J＝5.4Hz)，2.83(2H，t，J＝5.4Hz)，2.52(3H，s). 418
39a   (CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.43-7.57(3H，m)，7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，7.16(2H，d，J＝7.2Hz)，7.12(1H，d，J＝8.4Hz)，3.83(3H，s)，3.70(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5.4Hz)，2.82(2H，t，J＝5.4Hz)，2.56(3H，s). 430
40a   (CD3OD)δ：8.89(1H，s)，7.56-7.64(3H，m)，7.27-7.41(7H，m)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，3.61(2H，s)，2.91(2H，t，J＝5.4Hz)，2.75(2H，t，J＝5.4Hz)，2.46(3H，s). 476
41a   (CD3OD)δ：9.07(1H，s)，7.86(1H，br)，7.45-7.60(4H，m)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，4.32(2H，s)，3.55(3H，s). 532
42a   (CD3OD)δ：8.92(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22-7.40(3H，m)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，3.53-3.56(2H，m)，3.11-3.14(2H，m)，2.97(3H，s). 486
43a   (CD3OD)δ：8.91(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40-7.48(1H，m)，7.25-7.29(1H，br-s)，7.13(1H，s)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)，3.15-3.19(1H，m)，2.89(3H，s)，2.77-2.86(2H，m)，，2.42-2.49(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，1.06(3H，d，J＝6.4Hz). 482
44a   (CD3OD)δ：9.03(1H，s)，7.48-7.59(5H，m)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，4.03(3H，s)，2.93(2H，t，J＝5.4Hz)，2.66(2H，t，J＝5.4Hz). 482
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
45a   (CD3OD)δ：8.90(1H，s)，7.40-7.60(4H，m)，7.18(1H，br)，4.54(1H，br)，3.94-3.97(1H，m)，3.70-3.76(1H，m)，3.50-3.62(1H，m)，3.15-3.19(1H，m)，2.13(3H，s)，1.80-2.10(4H，m)，1.49-1.55(1H，m). 524
46a   (CD3OD)δ：9.02(1H，s)，7.30-7.48(4H，m)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，3.62(2H，s)，2.92(2H，t，J＝5.4Hz)，2.75(2H，t，J＝5.4Hz)，2.47(3H，s)，2.46(3H，s). 448
47a   (CD3OD)δ：8.97(1H，s)，7.42-7.50(4H，m)，7.24-7.28(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，3.65(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5.4Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz)，2.49(3H，s). 452
48a   (CD3OD)δ：8.99(1H，s)，7.45-7.80(5H，m)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)，3.40-3.42(1H，m)，3.05-3.15(2H，m)，2.47(6H，s). 511
49a   (DMSO)δ：8.89(1H，br-s)，7.81(1H，br)，7.65(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.54(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.0Hz)，2.82-2.90(4H，m)，2.00-2.08(2H，m). 439
50a   (CD3OD)δ：9.03(1H，s)，7.44(1H，br)，7.38(1H，d，J＝7.2Hz)，7.29(1H，br)，7.16(1H，br)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，3.63(2H，s)，2.93(2H，t，J＝5.4Hz)，2.76(2H，t，J＝5.4Hz)，2.48(3H，s)，2.40(3H，s)，2.19(3H，s). 462
51a   (CD3OD)δ：8.97(1H，s)，7.45-7.56(4H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，4.68(2H，s)，3.66(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5.4Hz)，2.76(2H，t，J＝5.4Hz)，2.48(3H，s). 498
52a   (CD3OD)δ：8.97(1H，s)，7.61-7.65(1H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，3.63(2H，s)，2.93(2H，t，J＝5.4Hz)，2.76(2H，t，J＝5.4Hz)，2.48(3H，s). 452
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
53a   (CD3OD)δ：8.95(1H，s)，7.65(1H，t，J＝8.8Hz)，7.42-7.53(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.09-7.12(2H，m)，3.64(2H，s)，2.94(2H，t，J＝5.4Hz)，2.77(2H，t，J＝5.4Hz)，2.48(3H，s). 452
54a   (CD3OD)δ：8.70(1H，br-s)，7.73(2H，br-s)，7.27-7.33(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，3.52(2H，s)，2.85(2H，t，J＝6.0Hz)，2.67(2H，t，J＝6.0Hz)，2.39(3H，s). 536
55a   (CD3OD)δ：8.97(1H，s)，7.70-7.90(2H，m)，7.70(1H，s)，7.40-7.43(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，3.63(2H，s)，2.93(2H，t，J＝5.4Hz)，2.77(2H，t，J＝5.4Hz)，2.47(3H，s). 502
56a   (DMSO-d6)δ：11.93-11.74(1H，m)，10.07-9.91(1H，m)，9.08(1H，s)，8.85(1H，s)，7.75-7.62(1H，m)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(2H，d，J＝7.8Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，3.50(1H，q，J＝6.2Hz)，2.92-2.86(1H，m)，2.68(2H，t，J＝5.7Hz)，2.50-2.43(1H，m)，2.34(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.4Hz). 481
57a   (DMSO-d6)δ：10.21(1H，s)，9.12(1H，s)，8.91(1H，s)，7.95(1H，s)，7.63-7.60(4H，m)，7.49-7.47(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，4.98(2H，s). 442
58a   (DMSO-d6)δ：10.08(1H，s)，9.11(1H，s)，8.89(1H，s)，7.72-7.47(5H，m)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，4.64(2H，s)，3.86(2H，t，J＝5.6Hz)，2.78(2H，t，J＝5.4Hz). 456
59a   (DMSO-d6)δ：11.83(1H，s)，10.10(1H，s)，9.11(1H，s)，8.88(1H，s)，7.68-7.50(5H，m)，7.05(1H，d，J＝4.6Hz)，4.67(2H，s)，3.86(2H，t，J＝5.6Hz)，2.73(2H，t，J＝5.4Hz). 456
60a   (DMSO-d6)δ：10.11(1H，s)，9.06(1H，s)，8.72-8.30(2H，br)，7.70-7.41(4H，m)，7.32-7.21(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，4.84-4.73(1H，m)，4.68-4.42(1H，br)，4.12-3.88(1H，m)，3.69-3.53(1H，m)，3.30-3.12(3H，m)，3.03-2.88(2H，m) 485
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
61a   (CDCl3)δ：10.13(1H，brs)，9.23(1H，s)，7.77-7.75(1H，brm)，7.55-7.40(5H，m)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，6.53(1H，brs)，4.42-4.40(1H，m)，4.00(1H，d，J＝7.8Hz)，3.20(1H，dd，J＝16.1，7.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝16.3，7.6Hz)，2.22(6H，d，J＝20.0Hz). 499
62a   (CDCl3)δ：10.13(1H，brs)，9.23(1H，s)，7.77-7.75(1H，brm)，7.55-7.40(5H，m)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，6.53(1H，brs)，4.42-4.40(1H，m)，4.00(1H，d，J＝7.8Hz)，3.20(1H，dd，J＝16.1，7.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝16.3，7.6Hz)，2.22(6H，d，J＝20.0Hz). 499
63a   (DMSO-d6)δ：10.04(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.76(1H，brs)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49-7.47(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，3.54-3.52(1H，m)，3.32(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.05-2.99(2H，m)，3.02(2H，t，J＝10.0Hz)，2.68-2.58(2H，m). 561
64a   (DMSO-d6)δ：11.79(1H，s)，10.06(1H，s)，9.10(1H，s)，8.87(1H，s)，7.72-7.56(5H，m)，7.11(1H，d，J＝8.3Hz)，3.31(2H，t，J＝7.7Hz)，3.05-2.96(3H，m)，3.03(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.7Hz)，2.81-2.76(2H，m)，2.23(3H，s). 575
65a   (DMSO-d6)δ：10.08(1H，brs)，8.88(1H，brs)，7.92(1H，d，J＝6.8Hz)，7.81-7.78(1H，m)，7.61(2H，d，J＝6.8Hz)，7.53-7.45(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，3.39-3.31(1H，m)，3.15-3.05(2H，m)，2.84-2.74(2H，m)，2.84(2H，s)，2.17(6H，s). 540
66a   (DMSO-d6)δ：11.97(1H，s)，10.46(1H，s)，9.18(1H，s)，9.01(1H，s)，8.00(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(3H，dd，J＝37.6，7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.37-7.24(6H，m)，4.69(2H，s)，3.48(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.5Hz). 558
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
67a   (DMSO-d6)δ：9.78(1H，s)，9.04(1H，s)，8.80(1H，s)，7.59(2H，s)，7.45(1H，s)，7.01(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，3.14(2H，t，J＝5.6Hz)，2.82(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.4Hz)，1.84(2H，td，J＝8.9，5.6Hz). 486
68a   (DMSO-d6)δ：10.16(1H，s)，9.11(1H，s)，8.87(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.3Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.18(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，3.36(3H，s)，3.32(4H，s)，2.68(2H，t，J＝6.6Hz)，1.63(4H，s). 566
69a   (DMSO-d6)δ：9.94(1H，s)，9.08(1H，s)，8.85(1H，s)，7.76-7.42(4H，m)，6.83-6.75(2H，m)，3.37(2H，t，J＝7.0Hz)，3.26(2H，t，J＝5.4Hz)，2.61(2H，t，J＝6.2Hz)，2.21(6H，s)，1.82(2H，t，J＝6.4Hz). 525
70a   (DMSO-d6)δ：9.18(1H，s)，8.60(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，s)，7.48(3H，dd，J＝15.6，9.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，4.13(2H，t，J＝8.5Hz)，3.17(2H，s)，3.12(2H，t，J＝8.5Hz)，2.26(6H，s). 525
71a   (DMSO-d6)δ：11.85(1H，s)，10.09(1H，s)，9.08(1H，s)，8.85(1H，s)，8.12(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.39(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，3.29(3H，s)，2.43(2H，t，J＝6.8Hz)，2.15(6H，s)，1.27(6H，s). 553
72a   (DMSO-d6)δ：11.94(1H，s)，10.42(1H，s)，9.18(1H，s)，9.00(1H，s)，7.98(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(3H，dd，J＝24.1，8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝7.3Hz)，3.55(4H，dd，J＝11.0，6.6Hz)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)，2.43(2H，t，J＝6.6Hz)，2.18(6H，s). 539
  化合物编号   1H NMR(400MHz)   ESI-MS(M+H)+
73a   (DMSO-d6)δ：12.00(1H，s)，10.55(1H，s)，9.21(1H，s)，9.04(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.14(1H，s)，7.91(2H，t，J＝8.8Hz)，7.81(1H，td，J＝7.8，2.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(2H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝7.1，4.9，1.2Hz)，4.20(2H，t，J＝6.3Hz)，3.11(2H，t，J＝6.1Hz). 545
74a   (CDCl3)δ：8.52(1H，s)，7.50-7.44(2H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，6.93(1H，d，J＝8.3Hz)，4.04(3H，s)，3.65-3.63(2H，m)，3.03-2.98(2H，m)，2.79-2.74(2H，m)，2.50(3H，s). 487
工业实用性
本发明的化合物由于具有优良的Wee1激酶抑制作用，在医药领域，特别是各种癌的治疗领域有用。

Claims (24)

1.通式(I)表示的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物。
Figure FPA00001027395300011
[式中，
A1和A2分别独立地表示氮原子，或者表示可以被卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基-C1-C6烷基取代的次甲基；
环B表示与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环，或者表示该5元至7元脂肪族环与其他3元至7元脂肪族环形成的螺环或双环，其与式(a)表示的环稠合。
Figure FPA00001027395300012
其中，构成该环B的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基或-N(R1a)-表示的基团置换，另外，构成该环B的1个或2个以上亚甲基也可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代；
Cy表示可以被卤素原子或C1-C6烷基取代的芳基或杂环基团；
Q1a、Q1b、Q1d和Q1e分别独立地表示单键或C1-C6亚烷基，其中构成该C1-C6亚烷基的1个或2个以上的亚甲基可以分别独立地被亚硫酰基、磺酰基或羰基置换；
R1表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基；
R2表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的芳基、芳烷基或杂芳基；
R1a表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基的取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，或者表示-Q1b-Cy或-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团；
R1b和R1c分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基，或者表示-Q1e-N(R1h)R1i表示的基团；
R1f和R1g分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基；
R1h和R1i分别独立地表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C7烷酰基和C1-C6烷基磺酰基的取代基的C1-C6烷基、C2-C7烷酰基或C1-C6烷基磺酰基；
且X表示＝NH或＝O表示的基团]
2.如权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，X为＝NH。
3.如权利要求2所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，R1为氢原子，或者可以被卤素原子或羟基取代的C1-C6烷基。
4.如权利要求2或3所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，R2为可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代-C1-C6烷基和羟基-C1-C6烷基的取代基的苯基或吡啶基。
5.如权利要求2所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，A1和A2均为未取代的次甲基。
6.如权利要求2或5所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，环B的与式(a)表示的环稠合的5元至7元脂肪族环为选自式(b-1)的环，
Figure FPA00001027395300031
与式(a)表示的环稠合的螺环为选自式(b-2)的环，
与式(a)表示的环稠合的双环为选自式(b-3)的环，
其中，构成该环B的1个或2个以上的亚甲基可以分别独立地被氧原子、硫原子、亚硫酰基、磺酰基、羰基或-N(R1a)-表示的基团置换，而且，构成该环B的1个或2个以上的亚甲基也可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
7.如权利要求6所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是选自式(b-10)所示基团中的基团(其中，R2a表示氢原子，或者表示可以具有选自卤素原子、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C2-C7烷酰基的取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或C2-C7烷酰基，或者表示-Q1b-Cy或-Q1d-N(R1f)R1g表示的基团；Cy、Q1b、Q1d、R1f和R1g具有与权利要求1中的定义相同的含义)，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
Figure FPA00001027395300041
Figure FPA00001027395300051
8.如权利要求7所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是选自式(b-11)所示基团中的基团，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
Figure FPA00001027395300052
9.如权利要求8所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是选自式(b-12)所示基团中的基团，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
Figure FPA00001027395300053
Figure FPA00001027395300061
10.如权利要求6所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是选自式(b-20)所示基团中的基团，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
Figure FPA00001027395300062
11.如权利要求10所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是选自式(b-21)所示基团中的基团，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
12.如权利要求11所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是式(b-22)所示的基团，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
Figure FPA00001027395300072
13.如权利要求6所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，式(ab-1)表示的基团是选自式(b-30)所示基团中的基团，构成该基团的脂肪族环的1个或2个以上亚甲基可以分别独立地被卤素原子、羟基、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基或-Q1a-N(R1b)R1c表示的基团取代。
Figure FPA00001027395300081
14.如权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，其中，所述化合物选自以下化合物。
(1)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(2)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(3)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(4)3-(2，4-二氯吡啶-3-基)-4-亚氨基-7-{[1，1，2-三甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(5)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(1，1，2-三甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(6)3-(2，6-二氯苯基)-7-{〔2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮；
(7)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[3-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(8)3-(2-氯-6-甲基苯基)-4-亚氨基-7-[(2’-甲基-2’，3’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1，4’-异喹啉]-7’-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(9)3-(2-氯-6-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(10)3-(2-氯-4，6-二氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(11)3-(2，6-二氯-4-氟苯基)-4-亚氨基-7-{[2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(12)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(13)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[2-(2-羟基乙基)-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-4-亚氨基-1-甲基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(14)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-{[2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氨基}-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(15)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(16)3-(2，6-二氯苯基)-7-{〔2-(二甲基氨基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基〕氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并〔4，5-d〕嘧啶-2(1H)-酮；
(17)3-(2，6-二氯苯基)-7-{[7-(二甲基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氨基}-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(18)3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-7-[(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-7-基)氨基]-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(19)3-(2，6-二氯苯基)-7-({6-[(二甲基氨基)甲基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氨基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮；
(20)7-[(2-乙酰基-1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氨基]-3-(2，6-二氯苯基)-4-亚氨基-3，4-二氢嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
15.一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物，以及可药用的载体或稀释剂。
16.一种抗癌剂，其特征在于含有权利要求15所述的药物组合物。
17.一种组合制剂，其是在癌治疗中，用于同时、分别或顺序给药的组合制剂，其特征在于含有以下(a)和(b)的2种不同的制剂。
(a)含有可药用的载体或稀释剂与上述通式(I)表示的化合物或者其可药用盐或N-氧化物衍生物的制剂；以及
(b)含有可药用的载体或稀释剂与选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂和其它抗癌剂的抗癌剂或其可药用的盐或酯的制剂，
其中，抗癌性烷化剂是氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、塞替派、雷诺氮芥、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀，
抗癌性代谢拮抗物质是甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、呋氟脲嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、依诺他宾、S-1、吉西他滨、氟达拉滨或培美曲塞二钠，
抗癌性抗生素是放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培来霉素、丝裂霉素C、阿克拉霉素、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司或戊柔比星，
来源于植物的抗癌剂是长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐山、多西他赛、紫杉醇或长春瑞滨，
抗癌性铂配位化合物是顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂，
抗癌性喜树碱衍生物是伊立替康、拓扑替康或喜树碱，
抗癌性酪氨酸激酶抑制剂是吉非替尼、伊马替尼或埃罗替尼，
单克隆抗体是西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔玛、阿仑单抗或司徒曼布，
干扰素是干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1，
生物学应答调节剂是云芝多糖、香菇多糖、裂裥多糖、沙培林或乌苯美司，
其它抗癌剂是米托蒽醌、L-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、阿法赛特、阿法达贝泊汀、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、培加尼布八钠、地尼白介素、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡陪他滨或戈舍瑞林。
18.一种药物组合物，其特征在于，含有可药用的载体或稀释剂，以及权利要求1所述的化合物或者其可药用盐或N-氧化物衍生物、及选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物学应答调节剂和其它抗癌剂(其中，各抗癌剂的定义与权利要求17的记载相同)的抗癌剂或其可药用盐。
19.一种放射线增敏剂，其特征在于，含有权利要求15所述的药物组合物。
20.一种选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物学应答调节剂和其它抗癌剂(其中，各抗癌剂的定义与权利要求17的记载相同)的抗癌剂或其可药用盐的增敏剂，其特征在于，含有权利要求15所述的药物组合物。
21.权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物在制备抗癌剂中的用途。
22.一种癌治疗方法，其特征在于，将治疗有效量的权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物给予需要给药的对象。
23.一种癌治疗方法，其特征在于，将治疗有效量的权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物与放射线疗法组合，和/或与选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、来源于植物的抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、生物学应答调节剂和其它抗癌剂(其中，各抗癌剂的定义与权利要求17的记载相同)的抗癌剂或其可药用盐组合，给予需要给药的对象。
24.一种癌治疗方法，其特征在于，将治疗有效量的权利要求1所述的化合物、其可药用盐或N-氧化物衍生物与放射线疗法组合，给予需要给药的对象。
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