WO2021043152A1 - 作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents

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WO2021043152A1
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alkyl
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pharmaceutically acceptable
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谢雨礼
樊后兴
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微境生物医药科技(上海)有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and more specifically, to a new compound with Wee1 kinase inhibitory effect, a preparation method thereof, and the use of the compound in the preparation of antineoplastic drugs.
  • Wee-1 protein kinase is an important negative regulatory protein in cell cycle checkpoints.
  • Cell cycle checkpoints include the G1 phase checkpoint that transitions from G1 (cell resting phase) to S phase (DNA synthesis phase), the G2 phase checkpoint that transitions from G2 (cell division preparation phase) to M (cell division phase) phase, and M Spindle checkpoint for the transition from metaphase (mid-cell division) to anaphase (late cell-division).
  • Wee-1 protein kinase plays an important role in the G2 checkpoint.
  • the entry of cells into M phase depends on the activity of CDK1 kinase.
  • Wee-1 inhibits the activity of CDK1 by phosphorylating Tyr15 of CDK1 protein and prevents cells from entering M phase (cell division phase).
  • Polo kinase phosphorylates Wee-1, which activates the degradation of Wee-1 protein and promotes the cell to enter M phase. It can be seen that the activity of Wee-1 kinase determines the activity of the G2 checkpoint, which in turn regulates the transition of cells from G2 to M phase [Cell Cycle, 2013.12(19): p.3159-64.].
  • Cell cycle checkpoints are mainly activated after DNA damage and play an important role in the repair of DNA in cells.
  • the normal activation of cell cycle checkpoints blocks the cell cycle and promotes DNA repair. Inhibit the function of checkpoints, DNA damage cannot be repaired, and cells undergo apoptosis.
  • a variety of tumor cells are damaged due to the function of the important protein p53 at the G1 checkpoint, and mainly rely on the activation of the G2 checkpoint to repair DNA damage and avoid apoptosis. Therefore, inhibiting the G2 checkpoint can selectively kill tumor cells.
  • Wee-1 kinase determines the repair or death of tumor cells after DNA damage, and inhibition of Wee-1 activity can promote the entry of unrepaired tumor cells after DNA damage into M Stage, induce apoptosis [Curr Clin Pharmacol, 20100.5(3): p.186-91.].
  • Wee-1 kinase may be involved in the occurrence and development of tumors.
  • Studies on in vitro cell models and in vivo animal models have shown that inhibiting Wee-1 activity while inducing DNA damage can significantly inhibit the growth of a variety of tumors [Cancer Biol Ther, 2010.9(7): p.514-22.; Mol Cancer Ther, 2009.8(11): p.2992-3000.].
  • the present invention provides a compound whose structure is represented by formula (1A), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • n 0 or 1
  • W is -CO- or -CH 2 -;
  • Y is H, F, Me or OMe
  • M is -CH 2 -, -CF 2 -, -O-, -NR 0 -, -N(COR 1 )-, -N(COOR 1 )-, -CH(OR 1 )- or -CH(NR 2 R 3 )-, where R 0 is i- Pr, C3-C6 cycloalkyl, halogen-substituted C3-C6 cycloalkyl or heterocycloalkyl, R 1 is H, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkane Group, halogen substituted C3-C6 cycloalkyl or heterocycloalkyl, R 2 and R 3 are independently H or C1-C3 alkyl, or R 2 and R 3 are N together to form 4-7 membered heterocycloalkyl, and X is , Where "**" means directly connected to the pyrimidine ring, "***" means connected to W; or M is -CH 2 -
  • Q is -O-, -S- or -NR 4 -, wherein R 4 is H, C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl.
  • the above R 0 is i- Pr, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • the above R 1 is H, Me, Et, n- Pr, i- Pr, t- Bu, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • R 1 is H, Me, Et, n- Pr, i- Pr, t- Bu, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • R 2 and R 3 are independently H, Me or Et, or R 2 and R 3 are formed by a total of N atoms
  • R 4 is H, Me, Et, n- Pr or cyclopropyl.
  • the above-mentioned compound is selected from:
  • the present invention also provides a compound whose structure is represented by formula (1B), an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • n 0 or 1
  • W is -CO- or -CH 2 -;
  • Y is H, F, Me or OMe
  • M is -CH 2 -, -CF 2 -, -O-, -NR 1 -, -N(COR 1 )-, -N(COOR 1 )-, -CH(OR 1 )- or -CH(NR 2 R 3 )-, wherein R 1 is H, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, halogen substituted C3-C6 cycloalkyl or heterocycloalkyl, R 2 and R 3 are independently H or C1-C3 Alkyl group, or R 2 and R 3 together N form a 4-7 membered heterocycloalkyl group;
  • Q is -O-, -S- or -NR 4 -, wherein R 4 is H, C1-C3 alkyl or C3-C6 cycloalkyl;
  • X is the following group:
  • R 5 and R 6 are independently H, F, Cl or Me
  • R 7 is H, C1-C3 alkyl or C3 -C6 cycloalkyl
  • R 8 is H, CN, C1-C3 alkyl or halogen substituted C1-C3 alkyl
  • R 9 is C1-C3 alkyl or halogen substituted C1-C3 alkyl.
  • R 1 is H, Me, Et, n- Pr, i- Pr, t- Bu, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • R 2 and R 3 are independently H, Me or Et, or R 2 and R 3 are formed by a total of N atoms
  • R 4 is H, Me, Et, n- Pr or cyclopropyl.
  • the above-mentioned compound is selected from:
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition, which contains a pharmacologically acceptable excipient or carrier, and the compound represented by formula (1A) or formula (1B) of the present invention, its isomers or A pharmaceutically acceptable salt is used as the active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above-mentioned compound of the present invention, its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of medicines for the treatment of related diseases mediated by Weel.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a form of a compound that does not cause important irritation to the administered organism and does not cause the biological activity and properties of the compound to disappear.
  • pharmaceutically acceptable salts are obtained by reacting compounds of formula (1A) or formula (1B) with acids, such as inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • references to pharmaceutically acceptable salts include solvent-added forms or crystalline forms, especially solvates or polymorphs.
  • Solvates contain stoichiometric or non-stoichiometric solvents, and are selectively formed during crystallization with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, etc.
  • a hydrate is formed when the solvent is water, or an alcoholate is formed when the solvent is ethanol.
  • the solvate of the compound of formula (1A) or formula (1B) is conveniently prepared or formed according to the methods described herein.
  • the hydrate of the compound of formula (1A) or formula (1B) is conveniently prepared by recrystallization from a mixed solvent of water/organic solvent.
  • the organic solvent used includes, but is not limited to, acetonitrile, tetrahydrofuran, ethanol or methanol.
  • the compounds mentioned here can exist in unsolvated and solvated forms. In summary, for the purposes of the compounds and methods provided herein, the solvated form is considered equivalent to the unsolvated form.
  • the compound of formula (1A) or formula (1B) is prepared in different forms, including, but not limited to, amorphous, pulverized, and nano-particle size forms.
  • the compound of formula (1A) or formula (1B) includes a crystalline form, and may also be a polymorphic form.
  • Polymorphs include different lattice arrangements of the same elemental composition of the compound. Polymorphs usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal form, optical and electrical properties, stability and solubility. Different factors such as recrystallization solvent, crystallization rate and storage temperature may cause a single crystal form to dominate.
  • the compound of formula (1A) or formula (1B) has one or more stereocenters, and is therefore presented as racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric compounds, and single diastereomers.
  • the enantiomers appear.
  • the asymmetric centers that can exist depend on the nature of the various substituents on the molecule. Each such asymmetric center will independently produce two optical isomers, and all possible mixtures of optical isomers and diastereomers and pure or partially pure compounds are included in the scope of the present invention.
  • the present invention is meant to include all such isomeric forms of these compounds.
  • wedge keys And dotted keys Represents the absolute configuration of a three-dimensional center, using wavy lines Represents a wedge-shaped key or a dotted key
  • the compound of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms constituting the compound.
  • compounds can be labeled with radioisotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C). All changes in the isotopic composition of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are included in the scope of the present invention.
  • the compound of the present invention and its pharmaceutically acceptable salt can be prepared into various preparations, which contain a safe and effective amount of the compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt and a pharmacologically acceptable excipient or carrier. .
  • the "safe and effective amount” refers to: the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the safe and effective amount of the compound is determined according to the age, condition, and course of treatment of the subject to be treated.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients or carriers” refer to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use, and must have sufficient purity and sufficiently low toxicity .
  • pharmacologically acceptable excipients or carriers include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween) ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), coloring agents, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • the compound of the present invention when administered, it can be administered orally, rectally, parenterally (intravenous, intramuscular, or subcutaneous), or locally.
  • alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight and branched chain groups of 1 to 6 carbon atoms. It is preferably a lower alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl.
  • alkyl includes unsubstituted and substituted alkyl groups, especially alkyl groups substituted with one or more halogens.
  • Preferred alkyl groups are selected from CH 3 , CH 3 CH 2 , CF 3 , CHF 2 , CF 3 CH 2 , i Pr, n Pr, i Bu, c Pr, n Bu or t Bu.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated or partially saturated non-aromatic cyclic group consisting of carbon atoms and heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur. This cyclic group may be a single ring Or a polycyclic group. In the present invention, the number of heteroatoms in the heterocycloalkyl group is preferably 1, 2, 3, or 4, and the nitrogen, carbon or sulfur atoms in the heterocycloalkyl group can be optionally oxidized. The nitrogen atom may optionally be further substituted with other groups to form a tertiary amine or a quaternary ammonium salt.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to: aziridinyl, azetidine-1-yl, N-alkylazetidin-3-yl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl Yl, morpholin-4, thiomorpholin-4-yl, thiomorpholin-S-oxide-4-yl, piperidin-1-yl, N-alkylpiperidin-4-yl, pyrrole Alkyl-1-yl, N-alkylpyrrolidin-2-yl, piperazin-1-yl, 4-alkylpiperazin-1-yl and the like.
  • halogen substituted or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is meant to include monohaloalkyl or polyhaloalkyl.
  • halogenated C1-C3 alkyl is meant to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-chloropropyl, 3-bromopropyl, and the like.
  • membered ring includes any cyclic structure.
  • element means to indicate the number of skeletal atoms constituting the ring.
  • cyclohexyl, pyridyl, pyranyl, and thiopyranyl are six-membered rings
  • cyclopentyl, pyrrolyl, furyl, and thienyl are five-membered rings.
  • fragment refers to a specific part or functional group of a molecule. Chemical fragments are generally considered to be chemical entities contained or attached to molecules.
  • the compounds of formula (1A) or (1B) described above can be synthesized using standard synthesis techniques or well-known techniques and methods combined with the text. In addition, the solvent, temperature and other reaction conditions mentioned here can be changed.
  • the starting materials for the synthesis of the compound of formula (1A) or formula (1B) can be synthesized or obtained from commercial sources, such as, but not limited to, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.) or Sigma Chemical Co. (St. .Louis, Mo.).
  • the compounds described herein and other related compounds with different substituents can be synthesized using well-known techniques and raw materials, including those found in March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), Green and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 rd Ed., (Wiley 1999).
  • the general method of compound preparation can be changed by using appropriate reagents and conditions for introducing different groups in the molecular formula provided herein.
  • the compounds described herein are according to methods well known in the art. However, the conditions of the method, such as reactants, solvents, bases, amounts of compounds used, reaction temperature, time required for the reaction, etc. are not limited to the following explanations.
  • the compounds of the present invention can also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in this specification or known in the art, and such combinations can be easily performed by those skilled in the art to which the present invention belongs.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound of formula (1A) or formula (1B), which is prepared by the following method A or method B:
  • Method A includes the following steps: first, compound A1 and compound A2 are reacted under alkaline conditions to form compound A3, compound A3 is further reacted under the action of a strong base to form compound A4, compound A4 is reduced in the presence of a reducing agent to form compound A5, compound A5 and Compound A6 is further reacted to produce target compound A7.
  • M, Q, Y, W, X, and n are as described above, and Z is a group such as CH 3 S, CH 3 SO, CH 3 SO 2 , Br, Cl, or I.
  • Method B includes the following steps: firstly, compound B1 and compound B2 are reacted under alkaline conditions to form compound B3, compound B3 removes the protective group to obtain compound B4, then compound B4 undergoes an intramolecular coupling reaction to obtain compound B5, and compound B5 is reduced to obtain compound B6, compound B6 and compound A6 are further reacted to produce target compound B7.
  • M, Q, Y, W, X, and n are as described above, and Z is a group such as CH 3 S, CH 3 SO, CH 3 SO 2 , Br, Cl, or I.
  • the present invention provides a method for treating a disease mediated by Wee1 kinase, the method comprising the step of administering a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable composition thereof, to a patient in need .
  • Cancers that can be treated with the compounds of the present invention include, but are not limited to, hematological malignancies (leukemia, lymphoma, myeloma including multiple myeloma, myelodysplastic syndrome and myelodysplastic syndrome) and solid tumors (cancers such as prostate, breast , Lung, colon, pancreas, kidney, ovary and soft tissue cancer and osteosarcoma, and stromal tumor).
  • hematological malignancies leukemia, lymphoma, myeloma including multiple myeloma, myelodysplastic syndrome and myelodysplastic syndrome
  • solid tumors cancers such as prostate, breast , Lung, colon, pancreas, kidney, ovary and soft tissue cancer and osteosarcoma, and stromal tumor.
  • the melting point was measured with an X-4 melting point instrument, and the thermometer was not calibrated; 1 H-NMR was recorded with a Varian Mercury400 nuclear magnetic resonance instrument, and the chemical shift was expressed in ⁇ (ppm); the unspecified silica gel for separation was 200-300 mesh , The ratio of eluent is volume ratio.
  • ACN stands for acetonitrile
  • AcOH stands for acetic acid
  • Ar stands for argon
  • CDCl 3 stands for deuterated chloroform
  • DCM stands for dichloromethane
  • DIPEA stands for diisopropylethylamine
  • DMF stands for dimethyl Formamide
  • DMSO stands for dimethyl sulfoxide
  • EA stands for ethyl acetate
  • EtOH stands for ethanol
  • h stands for hours
  • H 2 stands for hydrogen
  • K 2 CO 3 stands for potassium carbonate
  • LC-MS stands for liquid phase-mass spectrometry
  • m-CPBA Stands for m-chloroperoxybenzoic acid
  • mL stands for milliliters
  • MeOH stands for methanol
  • min stands for minutes
  • MS stands for mass spectrometry
  • NaBH 3 CN stands for sodium cyanoborohydride
  • NaBH(OAc) 3 stands for sodium triacetoxyborohydride
  • Compound 1-6 was synthesized using the method described in WO 2017075629.
  • Dissolve compound 21-1 (345mg, 1mmol) in DCM (10mL), slowly add m-CPBA (0.87g, 5mmol) under ice-cooling, and react for 5h at rt.
  • LC-MS monitors the completion of the reaction, and the reaction solution is used directly In the next step.
  • DIPEA 520 mg, 4.0 mmol
  • Add 17-5A (220mg, 1.0mmol)
  • the 2-allyl-6-(methylthio)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one (synthesis refer to WO2017075629, 2.2g, 10mmol), 2-Bromo-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridine (synthesis reference US20120225061,2.56g, 10mmol), CuI (1.9g, 10mmol), K 2 CO 3 (2.8g, 20mmol), N,N'-Dimethylethylenediamine (880mg, 10mmol) was added to 1,4-dioxane (100mL), and under the protection of Ar, the temperature was raised to 100°C and reacted overnight.
  • the Lanthra Screen Wee-1 Kinase Kit (invitrogen) was used to determine that the compound inhibits Wee-1 kinase activity. 5 ⁇ L of the compound diluted in DMSO, 5 ⁇ L Wee-1 kinase (final concentration 5nM), 5 ⁇ L Eu-Anti-GST Antibody (final concentration 2nM) and 5 ⁇ L kinase Tracer 178 (final concentration 50nM) were mixed thoroughly, and incubated at room temperature for one hour Afterwards, read the board. Compared with DMSO solvent control group, the compound inhibits calculated IC 50 Wee-1 kinase activity.
  • Example 58 Determination of HT29 anti-cell proliferation activity
  • 3000 HT29 cells were planted in a 384-well plate (Fisher 142762). After overnight adherence, the compound was added in gradient dilutions. 72 hours after the compound was added, Cell Titer-Lumi (Biyuntian C0068XL) was added to measure the ATP content in the cells and evaluate the cells. growth situation, calculate compound to inhibit cell growth IC 50.

Abstract

本发明涉及一种如式(1A)或式(1B)所示的新化合物和/或其药学上可接受的盐，以及含有如式(1A)或式(1B)所示化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐，制备方法和其作为Wee1抑制剂在抗肿瘤药物制备中的用途。

Description

作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物
本申请要求申请日为2019年9月3日的中国专利申请CN2019108287801的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属涉及药物化学领域，更具体而言，涉及具有Wee1激酶抑制作用的新化合物，及其制备方法和该类化合物在抗肿瘤药物制备中的用途。
背景技术
Wee-1蛋白激酶是细胞周期检查点中重要的负调控蛋白。细胞周期检查点包括G1(细胞静息期)到S期(DNA合成期)转变的G1期检查点，G2(细胞分裂准备期)到M(细胞分裂期)期转变的G2期检查点以及M期metaphase(细胞分裂期中期)到anaphase(细胞分裂期后期)转变的纺锤体检查点。Wee-1蛋白激酶在G2期检查点中发挥了重要的作用。细胞进入M期依赖于CDK1激酶活性，Wee-1通过磷酸化CDK1蛋白的Tyr15，抑制CDK1的活性，阻止细胞进入M期(细胞分裂期)。而Polo kinase激酶磷酸化Wee-1，激活Wee-1蛋白的降解，促进细胞进入M期。由此可见，Wee-1激酶活性决定了G2检查点的活性，进而调节细胞G2到M期的转变[Cell Cycle,2013.12(19):p.3159-64.]。
细胞周期检查点主要在DNA损伤后激活，对细胞中DNA的修复发挥了重要作用。细胞周期检查点的正常激活阻滞细胞周期促进DNA修复。抑制检查点的功能，DNA损伤无法修复，细胞发生凋亡。与正常细胞相比，多种肿瘤细胞由于G1期检查点重要蛋白p53蛋白的功能受损，主要依赖于G2期检查点的激活修复DNA损伤，规避凋亡。因此，抑制G2期检查点，可以选择性的杀伤肿瘤细胞。而Wee-1激酶活性在G2期检查点中的重要作用，提示Wee-1激酶决定了DNA损伤后肿瘤细胞的修复或死亡，抑制Wee-1活性可以促进DNA损伤后未修复的肿瘤细胞进入M期，诱发凋亡[Curr Clin Pharmacol,2010.5(3):p.186-91.]。
研究表明，除了在G2检查点中的作用以外，Wee-1还参与了DNA合成，DNA同源修复，染色体组蛋白翻译后修饰等与肿瘤发生和发展密切相关的功能[J Cell Biol,2011.194(4):p.567-79.]。在大量包括肝癌，乳腺癌，宫颈癌，黑色素瘤和肺癌等肿瘤中[PLoS One,2009.4(4):p.e5120.；Hepatology,2003.37(3):p.534-43.；Mol Cancer,2014.13:p.72.]， Wee-1表达大大升高。而Wee-1的高表达与肿瘤的发展和预后较差成正相关，提示Wee-1激酶可能参与了肿瘤的发生和发展。体外细胞模型和体内动物模型的研究表明在诱发DNA损伤的同时抑制Wee-1活性能够显著抑制多种肿瘤的生长[Cancer Biol Ther,2010.9(7):p.514-22.；Mol Cancer Ther,2009.8(11):p.2992-3000.]。
因此，开发特异性的高活性Wee-1激酶的小分子抑制剂对于肿瘤治疗，尤其是靶向诸如P53缺失的G1检查点受损的肿瘤具有重要的临床价值。
发明内容
本发明提供了结构如式(1A)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020112948-appb-000001
其中，
“*”表示手性中心；
n为0或1；
W为-CO-或-CH 2-；
Y为H、F、Me或OMe；
M为-CH 2-、-CF 2-、-O-、-NR 0-、-N(COR 1)-、-N(COOR 1)-、-CH(OR 1)-或-CH(NR 2R 3)-，其中R 0为 i-Pr、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 1为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 2和R 3独立为H或C1-C3烷基，或R 2和R 3共N形成4-7元杂环烷基，且X为
Figure PCTCN2020112948-appb-000002
时，其中，“**”表示与嘧啶环直接连接，“***”表示与W连接；或者M为-CH 2-、-CF 2-、-O-、-NR 1-、-N(COR 1)-、-N(COOR 1)-、-CH(OR 1)-或-CH(NR 2R 3)-，其中R 1为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 2和R 3独立为H或C1-C3烷基，或R 2和R 3共N形成4-7元杂环烷基，且X为
Figure PCTCN2020112948-appb-000003
Figure PCTCN2020112948-appb-000004
时，其中，“**”表示与嘧啶环直接连接，“***”表示与W连接，R 5和R 6独立为H、F、Cl或Me，R 7为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，R 8为H、CN、C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基,R 9为C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基；
Q为-O-、-S-或-NR 4-，其中R 4为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。
本发明的一些方案中，上述R 0为 i-Pr、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2020112948-appb-000005
Figure PCTCN2020112948-appb-000006
和上述R 1为H、Me、Et、 n-Pr、 i-Pr、 t-Bu、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2020112948-appb-000007
本发明的一些方案中，R 1为H、Me、Et、 n-Pr、 i-Pr、 t-Bu、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2020112948-appb-000008
本发明的一些方案中，上述R 2和R 3独立为H、Me或Et，或R 2和R 3共N原子形成
Figure PCTCN2020112948-appb-000009
本发明的一些方案中，上述R 4为H、Me、Et、 n-Pr或环丙基。
本发明的一些方案中，上述X为下列基团：
Figure PCTCN2020112948-appb-000010
本发明的一些方案中，上述化合物，其选自：
Figure PCTCN2020112948-appb-000011
Figure PCTCN2020112948-appb-000012
本发明也提供了结构如式(1B)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020112948-appb-000013
其中，
“*”表示手性中心；
n为0或1；
W为-CO-或-CH 2-；
Y为H、F、Me或OMe；
M为-CH 2-、-CF 2-、-O-、-NR 1-、-N(COR 1)-、-N(COOR 1)-、-CH(OR 1)-或-CH(NR 2R 3)-，其中R 1为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 2和R 3独立为H或C1-C3烷基，或R 2和R 3共N形成4-7元杂环烷基；
Q为-O-、-S-或-NR 4-，其中R 4为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
X为下列基团：
Figure PCTCN2020112948-appb-000014
Figure PCTCN2020112948-appb-000015
其中，“**”表示与嘧啶环直接连接，“***”表示与W连接，R 5和R 6独立为H、F、Cl或Me，R 7为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，R 8为H、CN、C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基，R 9为C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基。
本发明的一些方案中，上述R 1为H、Me、Et、 n-Pr、 i-Pr、 t-Bu、环丁基、环戊基、环己基、
Figure PCTCN2020112948-appb-000016
本发明的一些方案中，上述R 2和R 3独立为H、Me或Et，或R 2和R 3共N原子形成
Figure PCTCN2020112948-appb-000017
本发明的一些方案中，上述R 4为H、Me、Et、 n-Pr或环丙基。
本发明的一些方案中，上述X为下列基团：
Figure PCTCN2020112948-appb-000018
本发明的一些方案中，上述化合物，其选自：
Figure PCTCN2020112948-appb-000019
Figure PCTCN2020112948-appb-000020
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其含有药理上可接受的赋形剂或载体，以及本发明的式(1A)或式(1B)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的再一个目的提供了本发明的上述化合物、其异构体或其药学上可接受盐用于制备治疗由Wee1介导的相关疾病的药物中的应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定或不清楚的，而应该按照普通的定义去理解，当本文中出现商品名称是，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、组合物和/或制剂而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”指一种化合物的存在形式，该形式不会引起对给药有机体的重要的刺激，且不会使化合物的生物活性和性质消失。在某些具体方面，药学上可接受的盐是通过式(1A)或式(1B)化合物与酸反应获得，如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
应理解药学上可接受的盐的参考包括溶剂添加形式或结晶形式，尤其是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，且是在与药学上可接受溶剂如水，乙醇等，结晶化过程中选择性形成的。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是乙醇时形成醇化物。式(1A)或式(1B)化合物的溶剂化物按照本文所述的方法，很方便的制得或形成。举例说明，式(1A)或式(1B)化合物的水合物从水/有机溶剂的混合溶剂中重结晶而方便的制得，使用的有机溶剂包括但不限于，乙腈、四氢呋喃，乙醇或甲醇。此外，在此提到的化合物能够以非溶剂化和溶剂化形式存在。总之，对于在此提供的化合物和方法为目的，溶剂化形式被认为相当于非溶剂化形式。
在其他具体实施例中，式(1A)或式(1B)化合物被制备成不同的形式，包括但不限于，无定形，粉碎形和毫微-粒度形式。此外，式(1A)或式(1B)化合物包括结晶型，也可以作为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶格排列。多晶型通常有不同的X-射线衍射图，红外光谱，熔点，密度，硬度，晶型，光和电的性质，稳定性和溶解性。不同的因素如重结晶溶剂，结晶速率和贮存温度可能引起单一晶型为主导。
在另一个方面，式(1A)或式(1B)化合物有一个或多个立体中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物以及纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明意味着包括这些化合物的所有这种异构形式。
除非另有说明，用楔形键
Figure PCTCN2020112948-appb-000021
和虚线键
Figure PCTCN2020112948-appb-000022
表示一个立体中心的绝对构型，用波浪线
Figure PCTCN2020112948-appb-000023
表示楔形键或虚线键
Figure PCTCN2020112948-appb-000024
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)、碘-125( 125I)或碳-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可制成各种制剂，其中包含安全、有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全、有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等具体情况来确定。
“药学上可以接受的赋形剂或载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。药理上可以接受的赋形剂或载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure PCTCN2020112948-appb-000025
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
除非另有规定，术语“烷基”表示饱和脂肪烃基，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。如本文所用，“烷基”包括未取代和取代的烷基，尤其是被一个或多个卤素所取代的烷基。优选的烷基选自CH 3，CH 3CH 2，CF 3，CHF 2，CF 3CH 2， iPr， nPr， iBu， cPr， nBu或 tBu。
除非另有规定，术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分饱和的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选地进一步被其它基团取代而形成叔胺或季铵盐。杂环烷基的实例包括但不限于：氮丙啶基、氮杂环丁烷-1-基、N-烷基氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃--2基、四氢呋喃-3-基、吗啉-4基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。
除非另有规定，术语“卤素取代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，“卤代烷基”意在包括单卤代烷基或多卤代烷基。例如“卤代C1-C3烷 基”意在包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基2-氯丙基和3-溴丙基等等。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。例如，环己基、吡啶基、吡喃基、噻喃基是六元环，环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
化合物的合成
下面具体地描述本发明式(1A)或式(1B)化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
以上说明的式(1A)或式(1B)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于式(1A)或式(1B)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或Sigma Chemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4 th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3 rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的式(1A)或式(1B)化合物的制备方法，其采用下列方法A或方法B制备：
方法A包含下列步骤：首先化合物A1和化合物A2在碱性条件下反应生成化合物A3，化合物A3进一步在强碱作用下反应生成化合物A4，化合物A4在还原剂存在下还原生成化合物A5，化合物A5和化合物A6进一步反应生成目标化合物A7。
Figure PCTCN2020112948-appb-000026
上述反应方程式中，M、Q、Y、W、X和n的定义如前所述，Z为CH 3S，CH 3SO、CH 3SO 2、Br、Cl或I等基团。
方法B包含下列步骤：首先化合物B1和化合物B2在碱性条件下反应生成化合物B3，化合物B3去除保护基得到化合物B4，接着化合物B4进行分子内偶联反应得到化合物B5，化合物B5进行还原得到化合物B6，化合物B6和化合物A6进一步反应生成目标化合物B7。
Figure PCTCN2020112948-appb-000027
上述反应方程式中，M、Q、Y、W、X和n的定义如前所述，Z为CH 3S，CH 3SO、CH 3SO 2、Br、Cl或I等基团。
治疗用途
文中描述的化合物或组合物通常可用于抑制Wee1激酶，因此可用于治疗与Wee1激酶活性相关的一种或多种病症。因此，在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗Wee1激酶介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用本发明化合物、或其药学上可接受的组合物的步骤。
可用本发明化合物治疗的癌症包括但不限于，血液恶性肿瘤(白血病、淋巴瘤、骨髓 瘤包括多发性骨髓瘤、骨髓异常增生综合症和骨髓增生姓综合症)和实体瘤(癌例如前列腺、乳腺、肺、结肠、胰腺、肾、卵巢以及软组织癌和骨肉瘤，以及间质瘤)等。
在下面的说明中将会详细阐述上述化合物、方法、药物组合物的各个具体方面、特性和优势，使本发明的内容变得十分明了。在此应理解，下述的详细说明及实例描述了具体的实施例，仅用于参考。在阅读了本发明的说明内容后，本领域的技术人员可对本发明作各种改动或修改，这些等价形势同样落于本申请所限定的范围。
所有实施例中，熔点用X-4熔点仪测定，温度计未校正； 1H-NMR用Varian Mercury400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
本发明采用下述缩略词：ACN代表乙腈；AcOH代表乙酸；Ar代表氩气；CDCl 3代表氘代氯仿；DCM代表二氯甲烷；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；EA代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；h代表小时；H 2代表氢气；K 2CO 3代表碳酸钾；LC-MS代表液相-质谱；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；mL代表毫升；MeOH代表甲醇；min代表分钟；MS代表质谱；NaBH 3CN代表氰基硼氢化钠；NaBH(OAc) 3代表三乙酰氧基硼氢化钠；Na 2CO 3代表碳酸钠；NaH代表氢化钠；NaHCO 3代表碳酸氢钠；Na 2SO 3代表亚硫酸钠；Na 2SO 4代表硫酸钠；NMR代表核磁共振；℃代表摄氏度；Pd(OAc) 2代表醋酸钯；PE代表石油醚；r.t.代表室温；SOCl 2代表二氯亚砜；TFA代表三氟乙酸；Toluene代表甲苯；TsCl代表对甲基苯磺酰氯。
具体实施方式
实施例1：中间体化合物1-3
Figure PCTCN2020112948-appb-000028
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000029
步骤1：化合物1-1的合成
将3-羟甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.63mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(809mg,5.1 mmol)溶于DMF(20mL)中，加入DIPEA(1.8g,13.89mmol)，升温120℃反应过夜，LC-MS监测反应完毕后，反应体系加入水(100mL)，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩后残留物经柱层析(PE/EA＝10/1to 5/1)得到黄色固体化合物(600mg，收率60％),ESI-MS m/z:356.1[M+H] +。
步骤2：化合物1-2的合成
将化合物1-1((3.6g,10mmol)溶于DMF(30mL)中，冰浴，加入NaH(60％含量,440mg,11mmol)，升温至80℃反应过夜，LC-MS监测反应完毕，冷却，倒入冰水(100mL)中，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相用水洗(150mL*2)，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩后残留物经柱层析(PE/EA＝20/1 to 10/1)得到黄色固体化合物(2.1g,收率62％),ESI-MS m/z:336.1[M+H] +。
步骤3：化合物1-3的合成
将化合物1-2(2.0g,6.0mmol)溶于EA(40mL)中，加入HCl/二氧六环溶液(4.0M,10mL)，r.t.搅拌3h，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，得到黄色固体粗产物(2.0g,收率100％),未经纯化并直接投入下一步反应，ESI-MS m/z:236.1[M+H] +。
实施例2：化合物2
Figure PCTCN2020112948-appb-000030
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000031
步骤1：化合物2-1的合成
将化合物1-3(706mg,3.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)中，加入丙酮(1mL)，AcOH(180mg,3.0mmol)，r.t.搅拌1h，加入NaBH(OAc) 3(1.26g,6mmol)，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，浓缩，残留物用EA(30mL)溶解，饱和NaHCO 3溶液(30mL)洗， 无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到黄色固体(400g,收率48％)，ESI-MS m/z:278.1[M+H] +。
步骤2：化合物2-2的合成
将化合物2-1(400mg,1.44mmol)溶于MeOH(30mL)中，加入Pd/C(10％,80mg)，通入H 2，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕后，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(300mg，收率84％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:248.1[M+H] +。
步骤3：化合物2的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯中(10mL)中，冰浴冷却下，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物2-2(247mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物2(黄色固体320mg,收率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.12(s,1H),8.80(s,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.19(d,J＝13.3Hz,2H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),5.65-5.55(m,1H),5.31(s,1H),5.05-4.95(m,1H),4.80(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.68(s,2H),4.23(d,J＝10.5Hz,1H),3.91(t,J＝9.8Hz,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,1H),2.97(t,J＝9.9Hz,1H),2.93-2.81(m,2H),2.62-2.50(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.65(t,J＝10.6Hz,1H),1.42(s,6H),1.25(s,6H)；ESI-MS m/z:557.2[M+H] +.
通过不同的手性原料或者手性分离的方法，可以得到化合物2的两个光学异构体2A和2B，其结构式如下：
Figure PCTCN2020112948-appb-000032
实施例3：化合物3
Figure PCTCN2020112948-appb-000033
以氧杂环丁烷和化合物1-3为原料，采用实施例2相似的合成方法，得到化合物3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.98(s,1H),8.76(s,1H),7.94(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.15(d,J＝9.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz, 1H),5.67-5.56(m,1H),5.28(s,1H),4.81-4.73(m,3H),4.64-4.48(m,4H),4.22(d,J＝10.5Hz,1H),3.87-3.70(m,2H),3.64(d,J＝11.6Hz,1H),2.96(t,J＝9.9Hz,1H),2.79(d,J＝10.9Hz,2H),2.63-2.50(m,2H),2.09-2.00(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.43(s,6H)；ESI-MS m/z:571.2[M+H] +.
实施例4:化合物4
Figure PCTCN2020112948-appb-000034
以环丁酮和化合物1-3为原料，采用实施例2相似的合成方法，得到化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.98(s,1H),8.79(s,1H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.15(d,J＝11.3Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.65-5.57(m,1H),5.30(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.78(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.87(t,J＝9.8Hz,1H),3.64(d,J＝11.6Hz,1H),2.96(t,J＝9.9Hz,1H),2.83-2.71(m,3H),2.61-2.51(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.69-1.58(m,5H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:569.2[M+H] +.
实施例5:化合物5
Figure PCTCN2020112948-appb-000035
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000036
步骤1：化合物5-1的合成
将化合物1-3(2.35g,10mmol)溶于DCM(50mL)中，加入DIPEA(2.6g,20mmol)， 冰浴冷却下，加入乙酰氯(940mg,12mmol)，r.t.反应3h，LC-MS监测反应完毕后，倒入冰水(30mL)中，分液，有机层无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝20/1 to 10/1)得到黄色固体化合物(2.1g,收率76％),ESI-MS m/z:278.1[M+H] +。
步骤2：化合物1-6的合成
化合物1-6的合成用WO 2017075629中所描述的方法。
步骤3：化合物5-2的合成
将化合物5-1(1.0g,3.6mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入Pd/C(10％,200mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤后浓缩，得到浅黄色固体化合物(770mg，收率86％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:248.1[M+H] +。
步骤4：化合物5的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物5-2(247mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物5(黄色固体320mg,收率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.78(s,1H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.16(d,J＝9.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),5.58-5.52(m,1H),5.31(s,1H),4.97-4.91(m,1H),4.78(dd,J＝13.1,1.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.86(t,J＝9.8Hz,1H),3.65(d,J＝10.6Hz,1H),2.96(t,J＝9.9Hz,1H),2.75-2.65(m,3H),2.15(s,3H),2.12-1.96(m,2H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:557.2[M+H] +.
实施例6:化合物6
Figure PCTCN2020112948-appb-000037
以氯甲酸甲酯和化合物1-3为原料，采用实施例5相似的合成方法，得到化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.96(s,1H),8.76(s,1H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.12(d,J＝11.3Hz,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),5.62-5.55(m,1H),5.29(s,1H),4.96-4.92(m,1H),4.76(dd,J＝12.1,1.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.86(t,J＝9.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.62(d,J＝10.6Hz,1H),2.93(t,J＝9.6Hz,1H),2.71-2.60(m,3H),2.15(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.43(s,6H)；ESI-MS m/z:573.2[M+H] +.
实施例7:化合物7
Figure PCTCN2020112948-appb-000038
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000039
步骤1：化合物7-1的合成
将哌啶-2-基甲醇(2.3g,20mmol)，1,2-二氟-4-硝基苯(3.82g,24mmol)溶于EtOH(50mL)中，加入NaHCO 3(1.68g,20mmol)，回流反应5h，LC-MS监测反应完毕后，过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝10/1 to 5/1)得到黄色固体化合物(3.56g,收率70％)，ESI-MS m/z:255.1[M+H] +。
步骤2：化合物7-2的合成
将化合物7-1(2.54g,10mmol)溶于THF(30mL)中，冰浴冷却下，加入NaH(60％含量，600mg,15mmol)，升温70℃回流反应5h，LC-MS监测反应完毕，冷却，倒入冰水(100mL)中，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相用水(150mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝20/1 to 10/1)得到黄色固体化合物(1.8g,收率76％)，ESI-MS m/z:235.1[M+H] +。
步骤3：化合物7-3的合成
将化合物7-2(1.0g,4.3mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入Pd/C(10％,200mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(800mg，收率91％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:205.1[M+H] +。
步骤4：化合物7的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯中(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物7-3(204mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残 留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物7(黄色固体260mg,收率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.97(s,1H),8.79(s,1H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.15(d,J＝11.3Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),5.30(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.78(d,J＝10.5Hz,1H),4.66(s,2H),4.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.78(t,J＝9.8Hz,1H),3.45-3.35(m,1H),3.05-2.95(m,2H),1.95-1.75(m,3H),1.65-1.50(m,3H),1.43(s,6H)；ESI-MS m/z:514.2[M+H] +.
实施例8:化合物8
Figure PCTCN2020112948-appb-000040
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000041
步骤1：化合物8-1的合成
将4,4-二氟哌啶-2-羧酸乙酯(合成参照WO2008125570,1.93g,10mmol)和1,2--二氟-4-硝基苯(1.91g,12mmol)溶于DMF(30mL)中，加入NaHCO 3(840mg,10mmol)，90℃反应5h，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝10/1 to 5/1)得到黄色固体化合物(2.0g,收率60％)，ESI-MS m/z:333.1[M+H] +。
步骤2：化合物8-2的合成
将化合物8-1(1.66g,5.0mmol)溶于EtOH(20mL)中，冰浴冷却下，加入NaBH 4(380mg,10mmol)，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕后，浓缩，残留物用EA(50mL)溶解，水(50mL)洗，有机层用无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝10/1 to 2/1)得到黄色固体化合物(1.0g,收率69％)，ESI-MS m/z:291.1[M+H] +。
步骤3：化合物8-3的合成
将化合物8-2(1.0g,3.45mmol)溶于THF(30mL)中，冰浴冷却下，加入NaH(60％含 量，208mg,5.2mmol)，升温70℃回流反应5h，LC-MS监测反应完毕后，冷却，倒入冰水(100mL)中，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相用水(150mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝20/1 to 5/1)得到黄色固体化合物(460mg,收率49％)，ESI-MS m/z:271.1[M+H] +。
步骤4：化合物8-4的合成
将化合物8-3(400mg,1.48mmol)溶于MeOH(30mL)中，加入Pd/C(10％,100mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕后，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(300mg，收率84％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:241.1[M+H] +。
步骤5：化合物8的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物8-4(270mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物8(黄色固体220mg,收率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.56(s,1H),8.77(s,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.14(d,J＝11.3Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),5.30(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.67(d,J＝10.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.20(d,J＝10.5Hz,1H),3.65(t,J＝9.8Hz,1H),3.45-3.35(m,1H),3.05-2.95(m,2H),1.95-1.75(m,4H),1.43(s,6H)；ESI-MS m/z:550.2[M+H] +.
实施例9:化合物9
Figure PCTCN2020112948-appb-000042
以(S)-吡咯烷-2-基甲醇代替哌啶-2-基甲醇为原料，采用实施例7相似的合成方法，得到化合物9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.87(s,1H),8.76(s,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.16(d,J＝10.3Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),5.30(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.56(d,J＝10.8Hz,1H),4.60(s,2H),4.21(d,J＝10.8Hz,1H),3.68(t,J＝9.8Hz,1H),3.35-3.25(m,1H),3.03-2.93(m,2H),1.65-1.50(m,4H),1.41(s,6H)；ESI-MS m/z:500.2[M+H] +.
实施例10:化合物10
Figure PCTCN2020112948-appb-000043
以吗啉-3-基甲醇代替哌啶-2-基甲醇为原料，采用实施例7相似的合成方法，得到化合物10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.02(s,1H),8.79(s,1H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝10.4Hz,1H),7.17(d,J＝10.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),5.61(ddd,J＝15.5,10.5,5.2Hz,1H),5.31(s,1H),5.01-.93(m,1H),4.79(d,J＝10.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.22(d,J＝10.5Hz,1H),3.87(t,J＝9.8Hz,1H),3.75-3.65(m,4H),3.60-3.45(m,3H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:516.2[M+H] +.
实施例11:化合物11
Figure PCTCN2020112948-appb-000044
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000045
步骤1：化合物11-1的合成
将(2S,4R)-4-(二甲氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(合成参照WO2001000206,2.44g,10.0mmol)溶于EA(40mL)中，加入HCl/二氧六环(4.0M,15mL)，r.t.搅拌3h，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，得到黄色固体化合物(2.5g,收率100％)，未经纯化并直接投入下一步反应，ESI-MS m/z:145.1[M+H] +。
步骤2：化合物11-2的合成
将化合物11-1(2.5g,10mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(1.91g,12mmol)溶于DMF(20mL) 中，加入DIPEA(6.5g,50mmol)，升温120℃，反应过夜，LC-MS监测，反应完毕后，到入水(60mL)中，EA(30mL*3)萃取，合并有机相，有机相用水(60mL)洗，饱和食盐水(60mL)洗，无水Na2SO4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 30/1)得到黄色固体化合物(2.0g,收率70％)，ESI-MS m/z:284.1[M+H] +。
步骤3：化合物11-3的合成
将化合物11-2(1.42g,5.0mmol)溶于THF(30mL)中，冰浴冷却下，加入NaH(60％含量，300mg,7.5mmol)，升温70℃回流反应5h，LC-MS监测反应完毕，冷却，倒入冰水(100mL)中，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，有机相用水洗(150mL)，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 30/1)得到黄色固体化合物(1.0g,收率75％)，ESI-MS m/z:264.1[M+H] +。
步骤4：化合物11-4的合成
将化合物11-3(1.0g,3.8mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入Pd/C(10％,200mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(600mg，收率67％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:234.1[M+H] +。
步骤5：化合物11的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物11-4(233mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物11(黄色固体220mg,收率41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.77(s,1H),7.95(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),7.14(d,J＝10.3Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),5.65-5.60(m,1H),5.30(s,1H),4.99-4.92(m,1H),4.56(d,J＝10.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.21(d,J＝10.6Hz,1H),3.78(t,J＝9.8Hz,1H),3.35-3.25(m,1H),3.03-2.93(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.35(s,6H),1.65-1.50(m,2H),1.41(s,6H),ESI-MS m/z:543.2[M+H] +.
实施例12:化合物12
Figure PCTCN2020112948-appb-000046
以((2S,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇(合成参照WO2011088045)代替哌啶-2-基甲醇为原料，采用实施例7相似的合成方法，得到化合物12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.92(s,1H),8.78(s,1H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.71 (d,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.15(d,J＝10.2Hz,2H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),5.67-5.62(m,1H),5.31(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.66(d,J＝10.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.15(d,J＝10.6Hz,1H),3.68(t,J＝9.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.35-3.25(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:530.2[M+H] +.
实施例13:化合物13
Figure PCTCN2020112948-appb-000047
以(2S,4S)-4-(二甲氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(合成参照WO2016008411)为原料，采用实施例11相似的合成方法，得到化合物13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.88(s,1H),8.77(s,1H),7.96(t,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.14(d,J＝10.3Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.64-5.60(m,1H),5.31(s,1H),4.98-4.93(m,1H),4.57(d,J＝10.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.21(d,J＝10.5Hz,1H),3.77(t,J＝9.9Hz,1H),3.35-3.25(m,1H),3.03-2.92(m,2H),2.86-2.73(m,1H),2.33(s,6H),1.66-1.52(m,2H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:543.2[M+H] +.
实施例14:化合物14
Figure PCTCN2020112948-appb-000048
以((2S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇(参见Journal of Medicinal Chemistry,2017,60(4),1417-1431)代替哌啶-2-基甲醇为原料，采用实施例7相似的合成方法，得到化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.93(s,1H),8.78(s,1H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.16(d,J＝10.3Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),5.31(s,1H),5.00-4.95(m,1H),4.65(d,J＝10.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.16(d,J＝10.6Hz,1H),3.69(t,J＝9.0Hz,1H),3.57(s,3H),3.36-3.22(m,2H),3.14-3.03(m,2H),2.06-1.91(m,2H),1.43(s,6H)；ESI-MS m/z:530.2[M+H] +.
实施例15:化合物15
Figure PCTCN2020112948-appb-000049
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000050
步骤1：化合物15-1的合成
将4-(2-氟-4-硝基苯)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.55g,10mmol)溶于DCM(50mL)中，加入DIPEA(2.6g,20mmol)，加入TsCl(2.3g,12mmol)，加毕，r.t.搅拌反应过夜，LC-MS监测，反应完毕，到入水(50mL)中，分液，水层用DCM(30mL)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，柱层析(PE/EA＝20/1 to 5/1)，得到浅黄色胶状物(4.0g，收率78％)，ESI-MS m/z:510.1[M+H] +。
步骤2：化合物15-2的合成
将化合物15-1(1.4g,2.75mmol)溶于EtOH(20mL)中，加入甲胺醇溶液(25％～30％,1.8g,ca.55mmol)，于封管中80℃反应过夜，LC-MS监测反应完毕，浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝5/1 to 1/1)，得到黄色胶状物(480mg，收率50％)，ESI-MS m/z:510.1[M+H] +。
步骤3：化合物15-3的合成
将化合物15-2(3.48g,10.0mmol)溶于EA(50mL)中，加入HCl/二氧六环(4.0M,15mL)，r.t.搅拌3h，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，得到黄色固体化合物(3.5g,收率100％)，未经纯化并直接投入下一步反应，ESI-MS m/z:249.1[M+H] +。
步骤4：化合物15-4的合成
将化合物15-3(3.5g,10mmol)溶于DMF(20mL)中，加入K 2CO 3(6.91g,50mmol)，MeI(1.43g,10mmol)，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到黄色固体化合物(1.8g,收率68％)，ESI-MS m/z:263.1[M+H] +。
步骤5：化合物15-5的合成
将化合物15-5(786mg,3.0mmol)溶于MeOH(30mL)中，加入Pd/C(10％,150mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(500mg，收率71％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:233.1[M+H] +。
步骤6：化合物15的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物15-5(233mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物15(黄色固体220mg,收率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.76(s,1H),7.94(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.76(s,1H),6.59(s,1H),5.62(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.29(s,1H),4.98-4.91(m,1H),4.78(dq,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),3.64(d,J＝12.3Hz,1H),3.22-3.11(m,2H),3.02(d,J＝10.1Hz,2H),2.97-2.81(m,2H),2.69-2.61(m,4H),2.30-2.20(m,4H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:542.2[M+H] +.
实施例16:化合物16
Figure PCTCN2020112948-appb-000051
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000052
步骤1：化合物16-1的合成
将(4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉-3-基)甲醇(2.56g,10mmol)溶于DCM(50mL)中，加入DIPEA(2.6g,20mmol)，加入TsCl(2.3g,12mmol)，加毕，r.t.搅拌反应过夜，LC-MS监测，反应完毕，倒入水(50mL)中，分液，水层用DCM(30mL)萃取，合并有机相，有机相用水(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，柱层析(PE/EA＝20/1 to 5/1)得到浅黄色胶状物(3.0g，收率73％)，ESI-MS m/z:411.1[M+H] +。
步骤2：化合物16-2的合成
将化合物16-1(2.05g,5mmol)溶于EtOH(30mL)中，加入甲胺醇溶液(25％～30％,1.8g,ca.55mmol)，于封管中80℃反应过夜，LC-MS监测反应完毕，浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝5/1 to 2/1)得到浅黄色胶状物(600mg，收率48％),ESI-MS m/z:250.1[M+H] +。
步骤3：化合物16-3的合成
将化合物16-2(500mg,2mmol)溶于MeOH(30mL)中，加入Pd/C(10％,100mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(300mg，收率68％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:220.1[M+H] +。
步骤4：化合物16的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物16-3(220mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物16(黄色固体310mg,收率58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.95(s,1H),8.77(s,1H),7.95(t,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝10.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.77(s,1H),6.61(s,1H),5.62-5.58(m,1H),5.30(s,1H),5.01-4.93(m,1H),4.79(d,J＝10.1Hz,1H),4.65(s,2H),3.90-3.80(m,3H),3.75-3.65(m,4H),3.60-3.45(m,2H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:529.2[M+H] +.
实施例17:化合物17
Figure PCTCN2020112948-appb-000053
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000054
步骤1：化合物17-1的合成
在100mL反应瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)哌嗪(2g,9.2mmol)和多聚甲醛(1.38g,46mmol)，接着加入MeOH(20mL)和HOAc(5mL)的混合液，在r.t.下加入NaBH 3CN(2.3g,36.8mmol)，在80℃下回流搅拌3h，LC-MS监测反应完毕，浓缩，残留物用EA(50mL)溶解，饱和NaHCO 3溶液(50mL)洗，浓缩，残留物柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到浅黄色胶状物(1.7g,收率80％)，ESI-MS m/z:231.1[M+H] +。
步骤2：化合物17-2的合成
无水无氧条件下，在100mL反应瓶中加入化合物17-1(1.0g,4.3mmol)的THF溶液(17mL),在0℃下加入NaH(60％含量，0.34g,8.6mmol),反应20min后加入2-溴-1-氟-4-硝基苯(0.86g,3.87mmol)，将反应瓶升至85℃回流搅拌反应5h，LC-MS监测反应完毕，加水(50mL)淬灭，EA(50mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到浅黄色胶状物(835mg,收率50％)，ESI-MS m/z:430.1[M+H] +。
步骤3：化合物17-3的合成
在50mL反应瓶中加入化合物17-2(600mg,1.4mmol)的DCM(2mL)溶液，接着加入TFA(0.6mL)，r.t.下搅拌，LC-MS监测反应完毕，加饱和NaHCO 3溶液(5mL)中和，并加水(30mL),DCM(30mL*2)萃取，合并得到有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液蒸馏后柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)，得到黄色胶状物(370mg,收率80％)，ESI-MS m/z:330.0[M+H] +。
步骤4：化合物17-4的合成
无水无氧条件下，在100mL反应瓶中加入化合物17-3(1.3g,3.9mmol),Pd(OAc) 2(22mg,0.0975mmol),CsCO 3(3.8g,11.7mmol),BINAP(121mg,0.195mmol)的甲苯溶液(60mL),在100℃下反应，LC-MS监测反应完毕，反应液冷却并用EA(30mL)稀释，有机相水(50mL)洗，饱和食盐水(50mL)洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩后柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到黄色固体化合物(710mg,收率73％)，ESI-MS m/z:250.1[M+H] +。
步骤5：化合物17-5的合成
将化合物17-4(500mg,2.0mmol)溶于MeOH(40mL)中，加入Pd/C(10％,100mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，得到浅黄色固体化合物(260mg，收率59％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:220.1[M+H] +。
步骤6：化合物17的合成
将化合物1-6(360mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(520mg,4.0mmol)和化合物17-5(220mg,1.0mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物17(黄色固体230mg,收率43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.97(s,1H),8.79(s,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.68-5.55(m,1H),5.32(s,1H),4.95(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),4.78(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.61(dd,J＝6.0,2.5Hz,2H),4.17(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H),3.84(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.23(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:529.2[M+H] +.
通过不同的手性原料或者手性分离的方法，可以得到化合物17的两个光学异构体，其结构式如下：
Figure PCTCN2020112948-appb-000055
实施例18:化合物18
Figure PCTCN2020112948-appb-000056
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000057
步骤1：化合物18-1的合成
在500mL反应瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)哌嗪(5g,23.9mmol)，加入THF(80mL)和H 2O(80mL)，搅拌使之溶解，r.t.下缓慢滴加(Boc) 2O(22mL,95.6mmol)，接着加入无水Na 2CO 3(20.3g,191.2mmol)，溶液为白色浑浊状，r.t.下搅拌2h，LC-MS监测反应完毕，蒸干部分溶剂后，用EA(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝20/1 to 8/1)得到白色固体化合物(6.0g，收率79％)，ESI-MS m/z:317.2[M+H] +。
步骤2：化合物18-2的合成
无水无氧条件下，在250mL反应瓶中加入化合物18-1(3g,9.48mmol)，置换N 2三次，N 2保护下加入无水DCM(100mL)，搅拌使之溶解，再加入Dess-Martin氧化剂(8g,18.96mmol)，溶液为白色浑浊状，r.t.下反应3h，LC-MS监测反应完毕，加入饱和NaHCO 3溶液(50mL)淬灭，加入饱和Na 2SO 3溶液(50mL)搅拌至澄清，分液，水层用DCM(100mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(PE/EA＝20/1 to 10/1)得到白色固体化合物(2.6g，收率80％)，ESI-MS m/z:315.2[M+H] +。
步骤3：化合物18-3的合成
在100mL反应瓶中加入化合物18-2(2.8g,8.9mmol)，DCM(25mL)，搅拌使之溶解，接着加入CH 3NH 2盐酸盐(1.8g,26.6mmol)，滴加三乙胺(5mL)，溶液呈白色浑浊状，r.t.下搅拌4h，LC-MS监测反应完毕，溶剂旋干，加入MeOH(30mL)，搅拌使之溶解，接着加入NaBH 3CN(3.6g,57.3mmol)，r.t.下搅拌2h，LC-MS监测反应完毕，溶剂旋干，残留物经用柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到无色油状化合物(2.3g，收率78％)，ESI-MS m/z:330.2[M+H] +。
步骤4：化合物18-4的合成
在100mL反应瓶中加入化合物18-3(1g,3mmol)和DMF(30mL)，搅拌使之溶解，接着加入K 2CO 3(830mg,6mmol)，3-溴-4-氟硝基苯(1.33g,6mmol)，r.t.下搅拌4h，溶液从无色逐渐变成黄色，再变成橙色，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经用柱层析(PE/EA＝20/1 to 10/1)得到黄色固体化合物(960mg,收率60％)，ESI-MS m/z:529.1[M+H] +。
步骤5：化合物18-5的合成
在50mL的反应瓶中加化合物18-4(900mg,1.7mmol)，DCM(5mL)，搅拌使之溶解，0℃缓慢滴加TFA(10mL)，溶液呈深黄色，升至r.t.反应过夜。用LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，得到三氟乙酸盐，用饱和NaHCO 3溶液(50mL)中和，DCM(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到黄色固体化合物(230mg，收率51％)，ESI-MS m/z:329.1[M+H] +。
步骤6：化合物18-6的合成
无水无氧条件下，在100mL反应瓶中加入化合物18-5(200mg,0.6mmol)、Pd(OAc) 2(3.5mg,0.015mmol)、Cs 2CO 3(596mg,1.8mmol)、BINAP(19mg,0.03mmol)，置换N 2三次，加入无水甲苯(10mL)，100℃反应3h，溶液逐渐变成橙色，用LC-MS监测反应完 毕，冷却至r.t.，过滤，滤液浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到橙色固体化合物(100mg，收率67％)，ESI-MS m/z:249.1[M+H] +。
步骤7：化合物18-7的合成
在100mL反应瓶中加入化合物18-6(200mg,0.8mmol)和多聚甲醛(142mg,4mmol)，加入MeOH(15mL)和HOAc(3mL)，搅拌使之溶解，r.t.下加入NaBH 3CN(238mg,3.2mmol)，80℃下回流搅拌3h，用LC-MS监测反应完毕，冷却至r.t.，浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 20/1)得到橙色固体化合物(100mg，收率47％)，ESI-MS m/z:263.1[M+H] +。
步骤8：化合物18-8的合成
将化合物18-7(300mg,1.14mmol)溶于MeOH(30mL)中，加入Pd/C(10％,60mg)，通入氢气，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，浓缩，得到浅黄色固体化合物(150mg，收率56％)，未经纯化并直接用于下一步反应，ESI-MS m/z:233.1[M+H] +。
步骤8：化合物18的合成
将化合物1-6(232mg,0.64mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(241mg,1.28mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(332mg,2.56mmol)和化合物18-8(150mg,0.64mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物18(黄色固体128mg,收率37％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.98(s,1H),8.79(s,1H),7.94(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),5.68-5.55(m,1H),5.32(s,1H),4.95(dd,J＝10.2,1.6Hz,1H),4.78(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.61(dd,J＝6.0,2.5Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.85-1.75(m,1H)1.42(s,6H)；ESI-MS m/z:542.2[M+H] +.
通过不同的手性原料或者手性分离的方法，可以得到化合物18的两个的光学异构体，其结构式如下：
Figure PCTCN2020112948-appb-000058
实施例19:化合物19
Figure PCTCN2020112948-appb-000059
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000060
将化合物19-1(合成参照WO2018001569,406mg,1.0mmol)溶于甲苯(20mL)中，加入化合物17-5A(220mg,1.0mmol)和DIPEA(390mg,3.0mmol)h，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝20/1 to 5/1)得到黄色固体化合物19(270mg,收率48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.79(s,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.84-6.76(m,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.71-5.55(m,1H),5.03-4.92(m,2H),4.85(d,J＝6.6Hz,2H),4.17(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.31(d,J＝10.6Hz,6H),3.21(t,J＝10.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.5Hz,1H),2.78(t,J＝14.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.85-1.80(m,1H)；ESI-MS m/z:562.2[M+H] +.
实施例20:化合物20
Figure PCTCN2020112948-appb-000061
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000062
以化合物18-8A代替化合物17-5A为原料，采用实施例19类似的合成方法，得到化合物20。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79(s,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.84-6.76(m,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.71-5.55(m,1H),5.03-4.92(m,2H),4.85(d,J＝6.6Hz,2H),3.65-3.55(m, 1H),3.35(s,6H),3.33-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.85-1.75(m,1H)；ESI-MS m/z:575.2[M+H] +.
实施例21:化合物21
Figure PCTCN2020112948-appb-000063
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000064
步骤1：化合物21-1的合成
将2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(合成参照WO2017075629,2.2g,10mmol)，2-溴-6-甲硫基吡啶(2.0g,10mmol)，CuI(1.9g,10mmol)，碳酸钾(2.8g,20mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(880mg,10mmol)加入到1,4-dioxane(100mL)中，Ar保护下，升温100℃反应过夜。LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 30/1)得到浅黄色固体化合物(1.0g,收率29％)，ESI-MS m/z:346.1[M+H] +。
步骤2：化合物21-2的合成
将化合物21-1(345mg,1mmol)溶于DCM(10mL)中，冰浴冷却下，缓慢加入m-CPBA(0.87g,5mmol)，r.t.反应5h，LC-MS监测反应完毕，反应液直接用于下一步反应。
步骤3：化合物21的合成
将上步所得化合物21-2的反应液中，加入DIPEA(780mg,6.0mmol)和化合物17-5A(220mg,1.0mmol)，于r.t.下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到黄色固体化合物21(200mg,收率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.78(s,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.85-6.77(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.57(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.81(d,J＝6.8Hz,2H),4.13(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),3.97(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),3.46(d,J＝9.5Hz,1H),3.40(s,3H),3.21(t,J＝ 10.0Hz,1H),2.88(d,J＝11.5Hz,1H),2.76(t,J＝14.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.26-2.17(m,1H),1.83-1.18(m,1H)；ESI-MS m/z:549.2[M+H] +.
实施例22:化合物22
Figure PCTCN2020112948-appb-000065
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000066
以化合物18-8A和化合物21-2为原料，按照实施例21类似的合成方法，得到化合物22。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.76(s,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.84-6.75(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.57(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.81(d,J＝6.8Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.39(s,3H),3.33-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.23-2.08(m,1H),1.83-1.73(m,1H)；ESI-MS m/z:562.2[M+H] +.
实施例23:化合物23
Figure PCTCN2020112948-appb-000067
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000068
步骤1：化合物23的合成
将化合物23-1(参见WO2018133829,375mg,1.0mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴冷却下，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,加入DIPEA(520mg,4.0mmol)，加入17-5A(220mg,1.0mmol)，于r.t.下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留 物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到黄色固体化合物23(300mg,收率55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.76(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.57(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.83(d,J＝6.8Hz,2H),4.17(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.21(t,J＝10.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.5Hz,1H),2.78(t,J＝14.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.29(s,6H),2.23-2.15(m,1H),1.85-1.80(m,1H)；ESI-MS m/z:547.2[M+H] +.
实施例24:化合物24
Figure PCTCN2020112948-appb-000069
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000070
以化合物23-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物24。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.76(s,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.57(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.81(d,J＝6.8Hz,2H),3.66-3.56(m,1H),,3.32-3.22(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),2.25(s,6H)2.20-2.10(m,1H),1.83-1.70(m,1H)；ESI-MS m/z:560.2[M+H] +.
实施例25:化合物25
Figure PCTCN2020112948-appb-000071
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000072
以化合物25-1(合成参照WO2009054332)和17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物25。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.76(s,1H),7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.62(s,1H),7.53(s,1H),7.43(s,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.75-6.68(m,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.73-5.53(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.81(d,J＝6.8Hz,2H),4.17(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.22(t,J＝10.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.5Hz,1H),2.78(t,J＝10.4Hz,2H),2.35(s,3H),2.25-2.15(m,1H),1.86-1.79(m,1H)；ESI-MS m/z:564.2[M+H] +.
实施例26:化合物26
Figure PCTCN2020112948-appb-000073
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000074
以化合物25-1和18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物26。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.79(s,1H),7.94(s,1H),7.81(s,1H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),7.41(s,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),6.85-6.75(m,1H),6.75-6.65(m,3H),5.73-5.51(m,1H),5.05-4.95(m,2H),4.81(d,J＝6.8Hz,2H),3.63-3.52(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.92-2.81(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.48(s,3H),2.28(s,3H),2.23-2.10(m,1H),1.79-1.68(m,1H)；ESI-MS m/z:577.2[M+H] +.
实施例27:化合物27
Figure PCTCN2020112948-appb-000075
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000076
以化合物27-1(合成参照WO2018171633)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物27。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.79(s,1H),7.65(s,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.57(m,2H),4.78(s,2H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),4.17(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.46-3.36(m,3H),3.21(t,J＝10.0Hz,1H),2.87(d,J＝11.5Hz,1H),2.78(t,J＝14.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.95-1.80(m,3H),1.65-1.55(m,2H)；ESI-MS m/z:582.2[M+H] +.
实施例28:化合物28
Figure PCTCN2020112948-appb-000077
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000078
以化合物27-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物28。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.78(s,1H),7.63(s,1H),7.40(s,1H),7.14(s,1H),6.83-6.73(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.32-5.56(m,2H),4.78(s,2H),4.65(d,J＝6.8Hz,2H),3.64-3.53(m,1H),3.34-3.22(m,4H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,3H),1.85-1.75(m,1H),1.66- 1.50(m,2H)；ESI-MS m/z:595.2[M+H] +.
实施例29:化合物29
Figure PCTCN2020112948-appb-000079
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000080
以化合物29-1(合成参照WO2019085933)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物29。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.79(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.72-5.57(m,2H),4.82(d,J＝17.1Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),4.17(dd,J＝10.6,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,8.9Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.21(t,J＝10.0Hz,1H),2.87-2.65(m,5H),2.34(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.65-1.55(m,4H),1.42(s,3H)；ESI-MS m/z:555.2[M+H] +.
实施例30:化合物30
Figure PCTCN2020112948-appb-000081
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000082
以化合物29-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物30。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.79(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.83-6.73(m,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz, 1H),5.72-5.57(m,2H),4.82(d,J＝17.1Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),3.65-3.55(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,5H),1.85-1.75(m,3H),1.42(s,3H)；ESI-MS m/z:568.2[M+H] +.
实施例31:化合物31
Figure PCTCN2020112948-appb-000083
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000084
以化合物31-1(合成参照WO2018090939)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.23(s,1H),8.70(s,1H),7.75-7.61(m,3H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.25-4.10(m,3H),3.84(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.23(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.27(s,3H),2.21-2.10(m,1H),1.84-1.72(m,1H)；ESI-MS m/z:551.2[M+H] +。
实施例32:化合物32
Figure PCTCN2020112948-appb-000085
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000086
以化合物31-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.25(s,1H),8.71(s,1H),7.73-7.58(m,3H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.60-4.50(m,2H),4.22-4.08(m,2H),3.65-3.53(m,1H),3.34-3.23(m,2H),3.12-3.03(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.83-1.72(m,1H)；ESI-MS m/z:564.2[M+H] +.
实施例33:化合物33
Figure PCTCN2020112948-appb-000087
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000088
以化合物33-1(合成参照US20120220572)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.29(s,1H),8.75(s,1H),7.75-7.61(m,3H),7.35-7.25(m,2H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),3.84(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.23(m,1H),3.12-3.01(m,1H),2.92-2.81(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.29(s,3H),2.26-2.06(m,1H),1.88-1.79(m,1H)；ESI-MS m/z:549.2[M+H] +.
实施例34:化合物34
Figure PCTCN2020112948-appb-000089
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000090
以化合物33-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.28(s,1H),8.76(s,1H),7.73-7.60(m,3H),7.33-7.22(m,2H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),3.65-3.54(m,1H),3.32-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.43(s,3H),2.26(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.85-1.73(m,1H)；ESI-MS m/z:562.2[M+H] +.
实施例35:化合物35
Figure PCTCN2020112948-appb-000091
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000092
以化合物35-1(合成参照WO2010067888)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物35。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.01(s,1H),8.78(s,1H),7.63-7.51(m,3H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),3.84(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.35(s,3H),3.33-3.23(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.41(s,3H),2.21-2.11(m,1H),1.87-1.80(m,1H)；ESI-MS m/z:540.1[M+H] +.
实施例36:化合物36
Figure PCTCN2020112948-appb-000093
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000094
以化合物35-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.87(s,1H),8.79(s,1H),7.62-7.50(m,3H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.91(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),3.36(s,3H),3.33-3.22(m,2H),3.13-3.02(m,2H),2.91-2.80(m,1H),2.65-2.53(m,1H),2.45(s,3H),2.26(s,3H),2.23-2.10(m,1H),1.83-1.76(m,1H)；ESI-MS m/z:553.1[M+H] +.
实施例37:化合物37
Figure PCTCN2020112948-appb-000095
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000096
以化合物37-1(合成参照WO2013059485)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.95(s,1H),8.05(s,1H),7.63-7.51(m,3H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),3.84(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.55(s,3H),3.33-3.23(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.66-2.55(m,1H),2.41(s,3H),2.21-2.11(m,1H),1.87-1.80(m,1H)；ESI-MS m/z:523.1[M+H] +.
实施例38:化合物38
Figure PCTCN2020112948-appb-000097
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000098
以化合物37-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合 物38。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.86(s,1H),8.85(s,1H),8.03(s,1H),7.61-7.51(m,3H),7.09(d,J＝2.3Hz,1H),6.93(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),3.51(s,3H),3.33-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.46(s,3H),2.26(s,3H),2.23-2.10(m,1H),1.85-1.74(m,1H)；ESI-MS m/z:536.1[M+H] +.
实施例39:化合物39
Figure PCTCN2020112948-appb-000099
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000100
以化合物39-1(合成参照WO2015092431)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物39。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.68(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.31-7.25(m,1H),7.17(d,J＝2.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.85(s,2H),4.17(dd,J＝10.5,2.7Hz,1H),3.98(dd,J＝10.5,8.8Hz,1H),3.69-3.61(m,1H),3.24(t,J＝9.7Hz,1H),3.14(s,3H),2.96-2.76(m,3H),2.34(s,3H),2.28-2.17(m,1H),1.83(t,J＝10.8Hz,1H)；ESI-MS m/z:526.1[M+H] +.
实施例40:化合物40
Figure PCTCN2020112948-appb-000101
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000102
以化合物39-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物40。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.66(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.30-7.23(m,1H),7.10(d,J＝2.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.83(s,2H),3.64-3.55(m,1H),3.33-3.21(m,2H),3.13(s,3H),3.13-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.29(s,3H),2.20-2.11(m,1H),1.83-1.76(m,1H)；ESI-MS m/z:539.1[M+H] +.
实施例41:化合物41
Figure PCTCN2020112948-appb-000103
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000104
以化合物41-1(合成参照WO2014167347)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.75(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.25-7.15(m,2H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝9.0Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),3.85(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.21(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.37(s,3H),2.22-2.11(m,1H),1.86-1.81(m,1H)；ESI-MS m/z:509.1[M+H] +.
实施例42:化合物42
Figure PCTCN2020112948-appb-000105
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000106
以化合物41-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合 物42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.86(s,1H),8.74(s,1H),7.63-7.50(m,2H),7.28-7.14(m,2H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝9.0Hz,1H),3.65-3.53(m,1H),3.33-3.21(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.90-2.81(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.26-2.12(m,1H),1.81-1.73(m,1H)；ESI-MS m/z:522.1[M+H] +.
实施例43:化合物43
Figure PCTCN2020112948-appb-000107
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000108
以化合物43-1(合成参照WO2014167347)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.75(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.25-7.15(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.94(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),3.85(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.21(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),2.22-2.11(m,1H),1.86-1.81(m,1H)；ESI-MS m/z:523.1[M+H] +.
实施例44:化合物44
Figure PCTCN2020112948-appb-000109
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000110
以化合物43-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合 物44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.89(s,1H),8.74(s,1H),7.62-7.50(m,2H),7.23-7.12(m,1H),7.10-7.01(m,2H),6.93(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.67-3.55(m,1H),3.33-3.22(m,2H),3.13-3.01(m,2H),2.91-2.80(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.46(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),2.21-2.10(m,1H),1.80-1.71(m,1H)；ESI-MS m/z:536.1[M+H] +.
实施例45:化合物45
Figure PCTCN2020112948-appb-000111
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000112
以化合物45-1(合成参照WO2013126656)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.96(s,1H),8.83(s,1H),7.63-7.51(m,3H),7.35-7.25(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),4.25-4.10(m,1H),3.86(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.31-3.21(m,1H),3.12-3.02(m,1H),2.92-2.80(m,2H),2.63-2.51(m,1H),2.37(s,3H),2.23-2.11(m,1H),1.85-1.80(m,1H)；ESI-MS m/z:559.1[M+H] +.
实施例46:化合物46
Figure PCTCN2020112948-appb-000113
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000114
以化合物45-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合 物46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.93(s,1H),8.81(s,1H),7.62-7.50(m,3H),7.35-7.23(m,1H),7.11(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.75-5.61(m,1H),3.65-3.53(m,1H),3.34-3.23(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.90-2.83(m,1H),2.65-2.52(m,1H),2.42(s,3H),2.30(s,3H),2.27-2.10(m,1H),1.80-1.70(m,1H)；ESI-MS m/z:572.1[M+H] +.
实施例47:化合物47
Figure PCTCN2020112948-appb-000115
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000116
以化合物47-1(合成参照WO2018011570)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.98(s,1H),8.86(s,1H),7.78-7.68(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.35-7.25(m,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.27-4.15(m,1H),3.88(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.32-3.16(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.95-2.83(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.40(s,3H),2.28-2.15(m,1H),1.94-1.87(m,1H)；ESI-MS m/z:534.1[M+H] +.
实施例48:化合物48
Figure PCTCN2020112948-appb-000117
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000118
以化合物47-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合 物48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.86(s,1H),8.81(s,1H),7.75-7.66(s,1H),7.60-7.50(m,2H),7.33-7.21(m,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.26-4.13(m,1H),3.87(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.18(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.62-2.50(m,1H),2.38(s,3H),2.24-2.10(m,1H),1.90-1.86(m,1H)；ESI-MS m/z:547.1[M+H] +.
实施例49:化合物49
Figure PCTCN2020112948-appb-000119
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000120
步骤1：化合物49-1的合成
将4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸(3.7g,20mmol)加入到SOCl 2(100mL)中，滴加催化量的DMF(0.25mL)，回流反应2h，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，得到米黄色固体，分别甲苯(50mL)和正己烷(50mL)加热溶解，过滤，滤液浓缩，得到白色固体化合物(4.0g，收率78％)，初产物未经纯化并直接用于下一步反应。
步骤2：化合物49-2的合成
将2,6-二氯苯胺(3.24,20mmol)溶于DCM(50mL)，加入吡啶(3.95g,50mmol)，冰浴，滴加化合物49-1(5.2g,20mmol)的DCM(30mL)溶液，加毕，r.t.反应2天，LC-MS监测反应完毕，倒入水(50mL)中，分液，有机相用稀盐酸(30mL)洗，饱和食盐水(50mL) 洗，无水Na 2SO 4干燥，滤液浓缩，得到浅黄色固体初产物，乙醇(20mL)重结晶，得到类白色固体化合物(3g,收率43％)，ESI-MS m/z:347.9[M+H] +。
步骤3：化合物49-3的合成
将化合物49-2(3.5g,10mmol)溶于THF(20mL)中，冰浴，加入NH 3/MeOH(7M,5mL)，r.t.反应过夜，LC-MS监测反应完毕，浓缩，残留物水(30mL)洗，干燥，得到浅黄色固体化合物(2.5g，收率76％)，ESI-MS m/z:329.0[M+H] +。
步骤4：化合物49-4的合成
将化合物49-3(3.3g,10mmol)置于三颈瓶中，Ar保护，加热原乙酸三乙酯(14.6g,90mmol)，搅拌下加入HOAc(1.2g,20mmol)，60℃反应5h，LC-MS监测反应完毕，冷却，加入正庚烷(50mL)，析出固体，固体用正庚烷(10mL)洗，干燥，得到浅黄色固体化合物(2.3g，收率65％)，ESI-MS m/z:353.0[M+H] +。
步骤5：化合物49-5的合成
将化合物49-4(353mg,1.0mmol)溶于DCM中(10mL)中，冰浴冷却下，加入m-CPBA(377mg,2.0mmol)，r.t.反应3h,LC-MS监测反应完毕，反应液直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:385.0[M+H] +。
步骤6：化合物49的合成
将化合物49-5(理论量,1.0mmol)的反应液中，加入DIPEA(520mg,4.0mmol)，加入化合物17-5A(220mg,1.0mmol)，于50℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到黄色固体化合物49(100mg,收率19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.93(s,1H),8.68(s,1H),7.58-7.40(m,3H),7.08(d,J＝2.5Hz,1H),6.92(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.26-4.11(m,1H),3.83(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.33-3.23(m,1H),3.10-3.01(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.64-2.52(m,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.92-1.87(m,1H)；ESI-MS m/z:524.1[M+H] +.
实施例50:化合物50
Figure PCTCN2020112948-appb-000121
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000122
以化合物49-4和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.87(s,1H),8.79(s,1H),7.56-7.38(m,3H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.2Hz,1H),3.63-3.53(m,1H),3.33-3.22(m,2H),3.13-3.00(m,2H),2.91-2.81(m,1H),2.65-2.51(m,1H),2.46(s,3H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),2.25-2.16(m,1H),1.88-1.79(m,1H)；ESI-MS m/z:537.1[M+H] +.
实施例51：化合物51
Figure PCTCN2020112948-appb-000123
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000124
以化合物51-1(合成参照WO2018133829)和化合物17-5A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物51。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.75(s,1H),7.58(s,1H),7.33(s,1H),6.82-6.67(m,3H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.5Hz,1H),5.71-5.56(m,1H),5.05-4.93(m,2H),4.68(d,J＝6.8Hz,2H),4.15(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),3.95(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.42(d,J＝9.8Hz,1H),3.20(t,J＝10.0Hz,1H),2.86(d,J＝11.5Hz,1H),2.76(t,J＝14.4Hz,2H),2.35(s,3H),2.25-2.10(m,1H),1.91-1.85(m,1H)；ESI-MS m/z:501.2[M+H] +.
实施例52：化合物52
Figure PCTCN2020112948-appb-000125
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000126
以化合物51-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物52。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.73(s,1H),7.56(s,1H),7.30(s,1H),6.83-6.66(m,3H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.70-5.53(m,1H),5.03-4.92(m,2H),4.66(d,J＝6.9Hz,2H),3.76(s,3H),3.63-3.54(m,1H),3.31-3.20(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.92-2.82(m,1H),2.65-2.53(m,1H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),2.23-2.10(m,1H),1.80-1.71(m,1H)；ESI-MS m/z:514.2[M+H] +.
实施例53：化合物53
Figure PCTCN2020112948-appb-000127
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000128
步骤1：化合物53-1的合成
将2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(合成参照WO2017075629,2.2g,10mmol)，2-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(合成参照US20120225061,2.56g,10mmol)，CuI(1.9g,10mmol)，K 2CO 3(2.8g,20mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(880mg,10mmol)加入到1,4-dioxane(100mL)中，Ar保护下，升温100℃反应过夜。LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液浓缩，残留物柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 30/1)得到浅黄色固体化合物53-1(1.2g,收率30％)，ESI-MS m/z:398.1[M+H] +。
步骤2：化合物53的合成
将化合物53-1(255mg,0.64mmol)溶于甲苯(10mL)中，冰浴，加入m-CPBA(241mg,1.28mmol)，r.t.反应3h,TLC监测反应完毕，反应液中加入DIPEA(332mg,2.56mmol)和化合物17-5A(150mg,0.64mmol)，于80℃下反应过夜，LC-MS监测反应完毕，直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到化合物53(黄色固体150mg,收率41％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.74(s,1H),7.57(s,1H),7.33(s,1H),6.82-6.67(m,3H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.71-5.57(m,1H),5.02-4.94(m,2H),4.72(s,2H),4.60(d,J＝6.2Hz,2H),4.16(dd,J＝10.1,2.6Hz,1H),3.96(dd,J＝10.2,8.8Hz,1H),3.42(d,J＝9.1Hz,1H),3.21(t,J＝10.0Hz,1H),2.87(d,J＝10.5Hz,1H),2.75(t,J＝12.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.26-2.11(m,1H),1.92-1.86(m,1H)；ESI-MS m/z:569.2[M+H] +.
实施例54：化合物54
Figure PCTCN2020112948-appb-000129
合成路线：
Figure PCTCN2020112948-appb-000130
以化合物53-1和化合物18-8A为原料，按照实施例23相似的合成方法，得到化合物54。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.75(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,1H),6.80-6.68(m,3H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.5Hz,1H),5.70-5.55(m,1H),5.01-4.93(m,2H),4.71(s,2H),4.58(d,J＝6.5Hz,2H),3.60-3.50(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.08-3.00(m,2H),2.91-2.80(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),2.23-2.12(m,1H),1.85-1.72(m,1H)；ESI-MS m/z:582.2[M+H] +。
实施例55:化合物55
Figure PCTCN2020112948-appb-000131
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000132
将化合物17-5A(220mg,1.0mmol)和化合物55-1(合成参照Journal of Medicinal Chemistry,2009,52(16),5152-5163；397mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加入Pd(OAc) 2(23mg,0.1mmol)，BINAP(75mg,0.12mmol)，K 2CO 3(415mg,3.0mmol)，Ar保护下，升温80℃反应过夜，LC-MS监测反应完毕，过滤，滤液直接浓缩，残留物经柱层析(DCM/MeOH＝100/1 to 10/1)得到黄色固体化合物(200mg,收率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.45(s,1H),8.42(s,1H),8.13(d,J＝4.5Hz,1H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(s,3H),4.17(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),3.98(dd,J＝10.5,8.9Hz,1H),3.46(d,J＝8.9Hz,1H),3.21(t,J＝10.0Hz,1H),2.90-2.80(m,4H),2.75-2.65(m,4H),2.34(s,3H),2.23-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.35(s,6H)；ESI-MS m/z:489.2[M+H] +.
实施例56:化合物56
Figure PCTCN2020112948-appb-000133
合成路线:
Figure PCTCN2020112948-appb-000134
以化合物55-1和化合物18-8A为原料，按照实施例55类似的合成方法，得到化合物56。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.41(s,1H),8.40(s,1H),8.11(d,J＝4.5Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.33(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.90-2.80(m,3H),2.65-2.55(m,4H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.32(s,6H)；ESI-MS m/z:502.3[M+H] +.
类似化合物1-56的合成，可以得到下列化合物：
Figure PCTCN2020112948-appb-000135
实施例57:化合物抑制Wee-1酶活性测定
运用Lanthra Screen Wee-1激酶试剂盒(invitrogen)，测定化合物抑制Wee-1激酶活性。DMSO梯度稀释的化合物5μL，5μL Wee-1激酶(终浓度5nM)，5μL Eu-Anti-GST Antibody(终浓度2nM)混合物和5μL kinase Tracer 178(终浓度50nM)充分混合后，在室温孵育一小时后，读板。与DMSO溶剂对照组相比，计算化合物抑制Wee-1激酶活 性的IC 50。
表1.本发明化合物抑制Wee1激酶活性的IC 50
化合物 Wee1,IC 50(nM) 化合物 Wee1,IC 50(nM)
2 4.17 2-A 2.18
2-B 8.46 3 5.78
4 4.56 5 8.59
6 7.48 7 4.21
8 3.56 9 4.77
10 4.03 11 5.43
12 5.68 13 4.78
14 4.36 15 7.51
16 6.33 17 3.16
17-A 2.49 17-B 5.81
18 10.6 18-A 5.69
18-B 10.78 19 3.13
20 2.78 21 3.26
22 4.58 23 5.66
24 6.59 25 4.70
26 6.44 27 7.66
28 8.69 29 6.88
30 5.63 31 2.52
32 3.51 33 3.44
34 3.98 35 5.42
36 4.67 37 2.77
38 3.18 39 9.85
40 8.64 41 7.74
42 6.74 43 5.35
44 4.23 45 3.36
46 2.14 47 3.14
48 3.56 49 7.88
50 8.56 51 3.38
52 2.47 53 6.56
54 5.41 55 10.18
56 9.89 MK-1775 7.62
从表1数据可以看出，本发明化合物对Wee1激酶具有很强的抑制作用。
实施例58:HT29抗细胞增殖活性测定
3000个HT29细胞种植于384孔板(Fisher 142762)中，过夜贴壁后，加入梯度稀释的化合物，加入化合物72h后，加入Cell Titer-Lumi(碧云天C0068XL)测量细胞中ATP的含量，评价细胞生长的情况，计算化合物抑制细胞生长的IC 50。
表2.本发明化合物抑制HT-29细胞生长的IC 50
化合物 HT-29,IC 50(μM) 化合物 HT-29,IC 50(μM)
2 0.126 2-A 0.082
2-B 0.263 3 0.191
4 0.183 5 0.172
6 0.294 7 0.332
8 0.211 9 0.385
10 0.273 11 0.240
12 0.142 13 0.423
14 0.487 15 0.155
16 0.312 17 0.112
17-A 0.021 17-B 0.395
18 0.155 18-A 0.040
18-B 0.423 19 0.119
20 0.087 21 0.112
22 0.096 23 0.178
24 0.149 25 0.248
26 0.252 27 0.3511
28 0.278 29 0.412
30 0.513 31 0.097
32 0.118 33 0.107
34 0.156 35 0.318
36 0.335 37 0.213
38 0.307 39 0.312
40 0.408 41 0.364
42 0.412 43 0.317
44 0.178 45 0.122
46 0.176 47 0.112
48 0.134 49 1.27
50 1.32 51 0.354
52 0.256 53 0.433
54 0.512 55 1.45
56 1.68 MK-1775 0.264
从表2数据可以看出，本发明化合物对HT-29细胞具有很强的抗增殖活性。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (15)

  1. 一种结构如式(1A)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020112948-appb-100001
    其中，
    “*”表示手性中心；
    n为0或1；
    W为-CO-或-CH 2-；
    Y为H、F、Me或OMe；
    M为-CH 2-、-CF 2-、-O-、-NR 0-、-N(COR 1)-、-N(COOR 1)-、-CH(OR 1)-或-CH(NR 2R 3)-，其中R 0为 i-Pr、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 1为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 2和R 3独立为H或C1-C3烷基，或R 2和R 3共N形成4-7元杂环烷基，且X为
    Figure PCTCN2020112948-appb-100002
    时，其中，“**”表示与嘧啶环直接连接，“***”表示与W连接；或者M为-CH 2-、-CF 2-、-O-、-NR 1-、-N(COR 1)-、-N(COOR 1)-、-CH(OR 1)-或-CH(NR 2R 3)-，其中R 1为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 2和R 3独立为H或C1-C3烷基，或R 2和R 3共N形成4-7元杂环烷基，且X为
    Figure PCTCN2020112948-appb-100003
    Figure PCTCN2020112948-appb-100004
    时，其中，“**”表示与嘧啶 环直接连接，“***”表示与W连接，R 5和R 6独立为H、F、Cl或Me，R 7为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，R 8为H、CN、C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基,R 9为C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基；和
    Q为-O-、-S-或-NR 4-，其中R 4为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 0为 i-Pr、环丁基、环戊基、环己基、
    Figure PCTCN2020112948-appb-100005
    和R 1为H、Me、Et、 n-Pr、 i-Pr、 t-Bu、环丁基、环戊基、环己基、
    Figure PCTCN2020112948-appb-100006
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2和R 3独立为H、Me或Et，或R 2和R 3共N原子形成
    Figure PCTCN2020112948-appb-100007
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4为H、Me、Et、 n-Pr或环丙基。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中所述式(1A)中，X为下列基团：
    Figure PCTCN2020112948-appb-100008
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其 中所述化合物具有以下结构之一：
    Figure PCTCN2020112948-appb-100009
  7. 一种结构如式(1B)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020112948-appb-100010
    其中，
    “*”表示手性中心；
    n为0或1；
    W为-CO-或-CH 2-；
    Y为H、F、Me或OMe；
    M为-CH 2-、-CF 2-、-O-、-NR 1-、-N(COR 1)-、-N(COOR 1)-、-CH(OR 1)-或-CH(NR 2R 3)-，其中R 1为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、卤素取代C3-C6环烷基或杂环烷基，R 2和R 3独立为H或C1-C3烷基，或R 2和R 3共N形成4-7元杂环烷基；
    Q为-O-、-S-或-NR 4-，其中R 4为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基；
    X为下列基团：
    Figure PCTCN2020112948-appb-100011
    其中，“**”表示与嘧啶环直接连接，“***”表示与W连接，R 5和R 6独立为H、F、Cl或Me，R 7为H、C1-C3烷基或C3-C6环烷基，R 8为H、CN、C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基,R 9为C1-C3烷基或卤素取代C1-C3烷基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1为H、Me、Et、 n-Pr、 i-Pr、 t-Bu、环丁基、环戊基、环己基、
    Figure PCTCN2020112948-appb-100012
    Figure PCTCN2020112948-appb-100013
  9. 根据权利要求7或8所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2和R 3独立为H、Me或Et，或R 2和R 3共N原子形成
    Figure PCTCN2020112948-appb-100014
  10. 根据权利要求7-9任一项所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 4为H、Me、Et、 n-Pr或环丙基。
  11. 根据权利要求7-10任一项所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐， 其中所述式(1B)中，X为下列基团：
    Figure PCTCN2020112948-appb-100015
  12. 如权利要求7-11任一项所述的化合物，其光学异构体或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构之一：
    Figure PCTCN2020112948-appb-100016
    Figure PCTCN2020112948-appb-100017
  13. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1-12任一项所述的如式(1A)或式(1B)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；所述的药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂中的一种或多种。
  14. 如权利要求1-12任一项所述的如式(1A)或式(1B)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述药物组合物在制备Wee1抑制剂中的应用。
  15. 如权利要求1-12任一项所述的如式(1A)或式(1B)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求13所述药物组合物在制备治疗由Wee1介导的相关疾病的药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247641A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 江苏天士力帝益药业有限公司 Wee1抑制剂及其用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112442049A (zh) * 2019-09-03 2021-03-05 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物
CN113387962A (zh) * 2020-03-12 2021-09-14 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
WO2022174765A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物
CN116836184A (zh) * 2022-03-25 2023-10-03 药雅科技(上海)有限公司 Wee1激酶抑制剂的制备及其应用
CN115073460B (zh) * 2022-07-13 2023-07-25 苏州施安鼎泰生物医药技术有限公司 一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101784551A (zh) * 2007-06-15 2010-07-21 万有制药株式会社 二环苯胺衍生物
CN103703005A (zh) * 2011-02-28 2014-04-02 艾伯维公司 激酶的三环抑制剂
WO2018108084A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 一类含有三环杂芳基的化合物
CN108699055A (zh) * 2015-12-13 2018-10-23 杭州英创医药科技有限公司 用作抗癌药物的杂环化合物
CN109020981A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海瑛派药业有限公司 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
WO2019028008A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 Zeno Royalties & Milestones, LLC 1,2-DIHYDRO-3H-PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDIN-3-ONE ANALOGUES
CN109422754A (zh) * 2017-08-24 2019-03-05 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN109810111A (zh) * 2017-11-20 2019-05-28 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110872296B (zh) * 2018-08-31 2023-05-23 上海弘翊生物科技有限公司 一种二氢异吲哚-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶酮化合物、其制备方法和应用
CN112442049A (zh) * 2019-09-03 2021-03-05 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee1抑制剂的嘧啶衍生物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101784551A (zh) * 2007-06-15 2010-07-21 万有制药株式会社 二环苯胺衍生物
CN103703005A (zh) * 2011-02-28 2014-04-02 艾伯维公司 激酶的三环抑制剂
CN108699055A (zh) * 2015-12-13 2018-10-23 杭州英创医药科技有限公司 用作抗癌药物的杂环化合物
WO2018108084A1 (zh) * 2016-12-12 2018-06-21 杭州英创医药科技有限公司 一类含有三环杂芳基的化合物
CN109020981A (zh) * 2017-06-12 2018-12-18 上海瑛派药业有限公司 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
WO2019028008A1 (en) * 2017-08-01 2019-02-07 Zeno Royalties & Milestones, LLC 1,2-DIHYDRO-3H-PYRAZOLO [3,4-D] PYRIMIDIN-3-ONE ANALOGUES
CN109422754A (zh) * 2017-08-24 2019-03-05 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN109810111A (zh) * 2017-11-20 2019-05-28 上海医药集团股份有限公司 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022247641A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 江苏天士力帝益药业有限公司 Wee1抑制剂及其用途

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