BRPI0912878B1

BRPI0912878B1 - Compostos derivados de indazóis substituídos por fenila e benzodioxinila e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BRPI0912878B1
Application number: BRPI0912878-6A
Authority: BR
Inventors: Markus Berger; Jan Dahmen; Karl Edman; Anders Eriksson; Thomas Hansson; Martin Hemmerling; Nafizal Hossain; Tomas Klingstedt; Matti Lepisto; Stinabritt Nilsson; Hartmut Rehwinkel
Original assignee: Astrazeneca Ab; Bayer Intellectual Property Gmbh
Priority date: 2008-05-20
Filing date: 2009-05-20
Publication date: 2021-11-03

Abstract

DERIVADOS DE INDAZÓIS SUBSTITUÍDOS POR FENILA E BENZODIOXINILA. A presente invenção refere-se a um composto da fórmula Ia: (Ia) A presente invenção diz respeito aos derivados de indazolila, às composições farmacêuticas compreendendo tais derivados, aos processos para preparar tais novos derivados e ao uso de tais derivados como medicamentos.

Description

[0001] A presente invenção refere-se aos derivados de indazolila, às composições farmacêuticas compreendendo tais derivados, aos processos para preparar tais derivados e ao uso de tais derivados como medicamentos (por exemplo, no tratamento de um estado de doença inflamatória).

[0002] Derivados de sulfonamida são descritos como anti- inflamatórios em WO 2004/019935 e WO 2004/050631. Sulfonamidas farmaceuticamente ativas são também descritas em Arch. Pharm. (1980) 313 166-173, J. Med. Chem. (2003) 46 64-73, J. Med. Chem (1997) 40 996-1004, EP 0031954, EP 1190710 (WO 200124786), US 5861401, US 4948809, US 3992441 e WO 99/33786.

[0003] É conhecido que certos compostos não esteroidais interagem com o receptor de glicocorticoide (GR) e, como resultado desta interação, produzem uma supressão da inflamação (vide, por exemplo, US 6323199). Tais compostos podem mostrar uma dissociação clara entre ações anti-inflamatórias e metabólicas que os tornam superiores aos glicocorticoides esteroidais e não esteroidais relatados anteriormente. A presente invenção fornece outros compostos não esteroidais como moduladores (por exemplo, agonistas, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais) do receptor de glicocorticoide {Moduladores do receptor de glicocorticoide são descritos em WO 2007/122165, WO 2008/076048 e WO 2008/043788}.

[0004] Comparado aos compostos conhecidos, os compostos da presente invenção são contemplados ter propriedades melhoradas tais como seletividade, eficácia e/ou cristalinidade sobre os compostos conhecidos. Estes compostos novos são também contemplados ter um LogD baixo melhorado e desse modo um volume de distribuição melhorado in vivo. A exposição sistêmica dos compostos é também esperada ser melhorada. Também os compostos são contemplados ter um ponto de fundição mais baixo e cristalinidade melhorada comparados aos compostos conhecidos. Os compostos da presente invenção são contemplados ter tanto uma ligação melhorada como também cristalinidade melhorada comparados aos compostos conhecidos.

[0005] A presente invenção fornece um composto da fórmula Ib:

em que: A é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 haloalquila; R3 é C5-10 heteroarila; W é fenila substituída por -C(O)NR7R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquila; R8 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-10 arila e C5-10 heteroarila), C3-7 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e C5-10 heterociclila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila e oxo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0006] Uma modalidade da presente invenção fornece um composto da fórmula Ia

em que: A é C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C3-7 cicloalquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilC(O), C1-6 alquiloxiC(O), NR5R6, NR5R6C(O) ou C5-10 heteroarila, todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, ciano, hidroxila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi e C1-4 haloalquila; R5 e R6 são independentemente selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alquilC(O) e C3-7 cicloalquilC(O), ou R5 e R6 poderiam formar um anel com o nitrogênio ao qual eles estão ligados; R1 é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 alquilOC1-4 alquila, C1-4 alquiltioC1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; R3 é C5-10 arila, C5-10 arilC1-4 alquila, C5-10 arilO, C5-10 arilC1-4 alcóxi, C5-10 ariloxiC1-4 alquila, C5-10 heteroarila, C5-10 heteroarilC1-4 alquila, C5-10 heteroarilC1-4 alcóxi ou C5-10 heteroarioxiC1-4 alquila todos dos quais são insubstituídos ou opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de B; B é hidroxila, halo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-3 hidroxialquila, C1-4 alcóxiC1-4 alquila, C3-6 cicloalquiloxiC1-4 alquila, C3-6 cicloalquilóxi, C3-6 cicloalquiltioC1-4 alquila, C3-6 cicloalquiltio, C1-3 alquilS(O)kC1-4 alquila, C1-3 alquilS(O)k, C1-4 haloalquila ou C1-4 haloalcóxi, ou B é um dos grupos seguintes que estão ligados aos carbonos adjacentes em um anel de arila ou heteroarila (CH2)tOC1-4 alquilenilO(CH2)v ou (CH2)tO(CH2)v; k é 0, 1 ou um composto de acordo com a reivindicação 2; t e v são, independentemente, 0, 1, 2 ou 3, e t e v não são ambos 0; X é O ou NH; W é fenila substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de (CH2)nC(O)NR7R8, (CH2)nNR9C(O)R8 ou (CH2)nC(O)NR9(CR14R15)C(O)NR7R8; e W é opcionalmente também substituído por halogênio ou C1-4 alquila; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquila; R8 e R9 são, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C1-4 alcóxi, NH2, oxo, C(O)NR10R11, NR10C1-4 alquila, C(O)NR10C1-4 alquila, NR10C(O)C1-4 alquila, C1-4 alquiltio, C5-10 heterociclila, C5-10 arila ou C5-10 heteroarila), C3-7 cicloalquila (opcionalmente substituída por C(O)NH2), C5-10 heterociclila, C5-10 arila, C5-10 heteroarila ou C(O)NR10R11; C5-10 arila ou C5-10 heteroarila são opcionalmente substituídas por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, CF3, OCF3, hidróxi ou ciano; heterociclila é opcionalmente substituída por C1-4 alquila, C1-4 alcóxi(C1-4 alquila), oxo ou hidroxila; ou R7 e R8, juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo um segundo átomo de nitrogênio no anel, o anel sendo opcionalmente substituído por oxo, hidroxila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi(C1-4 alquila) ou (CH2)pC(O)NR12R13; R14 e R15 são, independentemente, hidrogênio, C1-4 alquila ou C1-4 hidroxialquila; ou R14 e R15 se unem para formar um anel de C36 cicloalquila; R10, R11, R12 e R13 são, independentemente, hidrogênio ou C1-4 alquila; n e p são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4; e Y é hidrogênio, halo, C1-4 alquila ou C1-4 haloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0007] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ib em que: A é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi ou C1-4 haloalquila; R3 é C5-10 heteroarila; W é fenila substituída por -C(O)NR7R8; R7 é hidrogênio ou C1-4 alquila; R8 é selecionado de hidrogênio, C1-6 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-10 arila e C5-10 heteroarila), C3-7 cicloalquila, e C5-10 heterociclila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila e oxo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0008] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ib, em que: A é C1-2 haloalquila; R3 é C5-10 heteroarila; W é fenila substituída por -C(O)NR7R8; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado de C1-4 alquila (opcionalmente substituída por hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por oxo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0009] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ib, em que: A é C1-2 fluoroalquila; R3 é benzodioxinila; W é fenila substituída por -C(O)NR7R8; R7 é hidrogênio; R8 é selecionado de metila, etila, propila ou butila (substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, fenila e piridinila), ciclopentila, hidroxiciclopentila, e oxidotetra-hidrotiofenila, dioxidotetra-hidrotiofenila, tetra- hidrofuranila ou oxotetra-hidrofuranila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00010] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, em que A é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, fluoropropila, difluoropropila ou trifluoropropila. Em uma modalidade, A é difluoroetila.

[00011] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia, em que R1 é metila ou etila. Em uma modalidade, R1 é metila.

[00012] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia, em que X é O e Y é hidrogênio.

[00013] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é selecionado de C1-4 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila (opcionalmente substituída por hidroxila), e C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por oxo). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00014] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é selecionado de C1-4 alquila (opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, C5-6 arila e C5-6 heteroarila), C5-6 cicloalquila, e C5-6 heterociclila (opcionalmente substituída por oxo). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00015] Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por -C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é selecionado de: metila ou butila (substituída por um ou dois grupos selecionados de hidroxila, fenila e piridinila), ciclopentila, hidroxiciclopentila, oxidotetra-hidrotiofenila, dioxidotetra-hidrotiofenila, tetra- hidrofuranila e oxotetra-hidrofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00016] Em uma modalidade, R8 é selecionado de metila substituída por fenila.

[00017] Em outra modalidade, R8 é metila substituída por piridinila.

[00018] Em uma modalidade, R8 é metila substituída por piridin-3-ila ou piridin-4-ila.

[00019] Em uma modalidade, R8 é butila substituída por hidroxila.

[00020] Em outra modalidade, R8 é ciclopentila.

[00021] Em uma outra modalidade R8 é hidroxiciclopentila.

[00022] Em uma modalidade, R8 é oxidotetra-hidrotiofenila.

[00023] Em outra modalidade, R8 é dioxidotetra-hidrotiofenila.

[00024] Em uma outra modalidade R8 é tetra-hidrofuranila.

[00025] Em uma modalidade, R8 é oxotetra-hidrofuranila.

[00026] Em uma modalidade, R8 é selecionado de qualquer um de dioxidotetra-hidrotiofen-3-ila, oxidotetra-hidrotiofen-3-ila, tetra- hidrofurano-3-ila, oxotetra-hidrofuran-3-ila, ciclopentila, hidroxiciclopentila], hidroxibutila, piridin-4-ilmetila, piridin-3-ilmetila, fenilmetila.

[00027] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é dioxidotetra-hidrotiofenila.

[00028] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é ciclopentila.

[00029] Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é piridinila.

[00030] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, em que A é difluoroetila, R1 é metila, R3 é benzodioxinila, X é O, Y é hidrogênio, W é fenila substituída por - C(O)NR7R8, R7 é hidrogênio e R8 é hidroxiciclopentila.

[00031] Em uma modalidade, R3 é 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- ila) ou 4H-1,3-benzodioxin-7-ila e os outros substituintes de qualquer combinação de substituintes são substituídos como definido acima.

[00032] A presente invenção diz respeito a qualquer um composto caindo dentro do escopo dos compostos da fórmula Ia ou Ib para a evitação de dúvida.

[00033] Uma modalidade fornece compostos selecionados de:

[00034] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida (E1),

[00035] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00036] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00037] 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00038] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00039] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00040] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00041] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00042] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00043] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00044] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00045] 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[tetra-hidrofuran-3- il]benzamida,

[00046] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00047] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00048] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamid,

[00049] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[tetra-hidrofuran- 3-il]benzamida,

[00050] N-ciclopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]- 1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1- il)benzamida,

[00051] N-ciclopentil-3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3- di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)benzamida,

[00052] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N- ciclopentilbenzamida,

[00053] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N- ciclopentilbenzamida,

[00054] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00055] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00056] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro- 1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00057] 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00058] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00059] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00060] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00061] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2R)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00062] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00063] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2- hidroxibutil]benzamida,

[00064] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2S)-2- hidroxibutil]benzamida,

[00065] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[2- hidroxibutil]benzamida,

[00066] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,

[00067] 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,

[00068] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,

[00069] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,

[00070] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida (Isômero 1),

[00071] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1- oxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida (Isômero 2),

[00072] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3RS)-1- oxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00073] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[1-oxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00074] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamida,

[00075] 3-[5-({1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamida,

[00076] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2- oxotetra-hidrofuran-3-il]benzamida,

[00077] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-2- oxotetra-hidrofuran-3-il]benzamida,

[00078] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3SR)-2- oxotetra-hidrofuran-3-il]benzamida, e

[00079] 3-(5-{[2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[2-oxotetra-hidrofuran-3- il]benzamida,

[00080] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00081] Outra modalidade fornece compostos selecionados de:

[00082] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida (E1),

[00083] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00084] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3RS)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00085] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3R)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00086] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1,1- dioxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida,

[00087] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3S)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00088] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00089] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-Benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-tetra- hidrofurano-3-il]benzamida,

[00090] N-ciclopentil-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]- 1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1- il)benzamida,

[00091] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N- ciclopentilbenzamida,

[00092] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00093] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1R,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00094] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(1S,2S)-2- hidroxiciclopentil]benzamida,

[00095] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(2R)-2- hidroxibutil]benzamida,

[00096] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,

[00097] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida,

[00098] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida (Isômero 1),

[00099] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-[(3S)-1- oxidotetra-hidrotiofen-3-il]benzamida (Isômero 2),

[000100] 3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-benzilbenzamida, e

[000101] 3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-2- oxotetra-hidrofuran-3-il]benzamida,

[000102] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[000103] Para a evitação de dúvida, a presente invenção diz respeito a qualquer um composto específico mencionado na lista de compostos.

[000104] Para a evitação de dúvida, é para ser entendido que onde neste relatório descritivo um grupo for qualificado por ‘anteriormente definido’, ‘definido anteriormente’ ou ‘definido acima’, o dito grupo abrange a primeira definição ocorrendo e mais vasta como também cada e todas as outras definições para aquele grupo.

[000105] Para a evitação de dúvida, é para ser entendido que neste relatório descritivo ‘C1-6’ significa um grupo carbono que tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.

[000106] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "alquila" inclui grupos alquila de cadeia reta e ramificada e pode ser, mas não é limitado à metila, etila, n-propila, i- propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, neo- pentila, n-hexila ou i-hexila. O termo C1-4 alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono e pode ser, mas não limitado a, metila, etila, n-propila, i- propila ou t-butila. O termo "C0" em C0-4 alquila refere-se a uma situação onde nenhum átomo de carbono está presente.

[000107] Os termos ‘alquila’ e ‘alquilenila’ referem-se a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que liga dois outros átomos. É, por exemplo, CH2 (metila), CH2CH2 (etila), CH2CH2CH2 ou CH2CH3CH2- (propila) etc.

[000108] O termo "alcóxi", a menos que do contrário declarado, refere-se aos radicais da fórmula geral -O-R, em que R é selecionado de um radical de hidrocarboneto. O termo "alcóxi" pode incluir, mas não é limitado a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, t-butóxi, iso- butóxi, ciclopropilmetóxi, alilóxi ou propargilóxi.

[000109] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "cicloalquila" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto opcionalmente substituído, parcial ou completamente saturado, monocíclico, bicíclico ou ligado em ponte. O termo "C3-7 cicloalquila" pode ser, mas não é limitado a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila como também hidroxiciclopentila.

[000110] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "heterocicloalquila" ou "heterociclol" refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto opcionalmente substituído, parcial ou completamente saturado, monocíclico, bicíclico ou ligado em ponte tendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, N ou S. O termo "C3-7 heterocicloalquila" pode ser, mas não é limitado a pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tetra-hidrotiofenila, oxidotetra-hidrotiofenila, dioxidotetra-hidrotiofenila, tetra-hidrofuranila ou oxotetra-hidrofuranila.

[000111] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente compreendendo um segundo átomo de nitrogênio no anel" refere-se à heterocicloalquila como definida acima e pode ser, mas não é limitada a, pirrolidinila, prolinamida ou piperazinila.

[000112] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, os termos "halo" e "halogênio" podem ser flúor (fluoro), iodo (iodo), cloro (cloro) ou bromo (bromo).

[000113] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "haloalquila" significa um grupo alquila como definido acima como sendo substituído com halo definido acima. O termo "C1-6 haloalquila" pode incluir, mas não é limitado a fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, fluoropropila, difluoropropila ou trifluoropropila, clorometila, diclorometila, triclorometila ou fluoroclorometila.

[000114] O termo "C1-3 haloalquilO" ou "C1-3 haloalcóxi" pode incluir, mas não é limitado a fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, fluoroetóxi ou difluoroetóxi.

[000115] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "tioalquila" significa um grupo alquila como definido acima sendo substituído com átomo de enxofre. O termo "C1-6 tioalquila" pode incluir, mas não é limitado a metilsulfanila, etilsulfanila ou propilsulfanila.

[000116] O termo "cicloalquiltio" significa um átomo de enxofre substituído com uma cicloalquila como definida acima tal como, por exemplo, ciclopropilsulfanila.

[000117] O termo "C1-4 alquiltioalquila" significa um grupo alquila com um átomo de enxofre entre os átomos de carbono. O termo "C1-4 alquiltioC1-4 alquila" pode incluir, mas não é limitado a etilsulfanilmetila.

[000118] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "C5-10 arila" ou arila refere-se a um grupo aromático ou aromático parcial tendo 5 a 10 átomos de carbono tais como por exemplo, fenila ou naftila. O termo "C5-10 arilóxi" ou "C5-10 arilO" refere- se a, por exemplo, fenóxi.

[000119] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, o termo "C5-10 heteroarila" ou heteroarila refere-se a um anel mono ou bicíclico, aromático ou parcialmente aromático com 5 a 10 átomos e contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Heteroarila é, por exemplo, oxazolila, isoxazolila, 1,2,4-oxadiazolila, furila, tienila, tiofenila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,4-triazolila, piridinila, pirimidinila, indolila, indazolila, benzofurila, benzotienila, benzodioxinila, dioxabiciclodecatrienila, quinolinila ou isoquinolinila.

[000120] Quando arila (por exemplo, fenila) ou heteroarila for substituída por (CH2)tOC1-4 alquilenilO(CH2)v ou (CH2)tO(CH2)v; em que t e v são, independentemente, 0, 1, 2 ou 3, mas t e v não são ambos 0; estes substituintes podem ser, por exemplo, CH2OCH2O, OCH2O, OCH2CH2O ou OCH2CH2 que ligam carbonos adjacentes no anel de arila ou heteroarila.

[000121] Para a evitação de dúvida, um grupo R3 definido como C5-10 arila, por exemplo, fenila, substituído com um grupo C1-2 alquilS(O)k inclui uma fenila substituída com grupo metilsulfonila.

[000122] Será apreciado que ao longo do relatório descritivo, o número e natureza de substituintes nos anéis nos compostos da invenção serão selecionados para evitar combinações estericamente indesejáveis.

[000123] Compostos da presente invenção foram nomeado com a ajuda de software (ACDLabs 10.06/Nome (IUPAC)).

[000124] Compostos da invenção podem incluir um centro assimétrico e podem ser quirais em natureza. Onde o composto for quiral, pode ser na forma de um estereoisômero simples, tal como um enantiômero, ou pode ser na forma de misturas destes estereoisômeros em qualquer proporção, incluindo misturas racêmicas. Portanto, todos os enantiômeros, diastereômeros, racematos e misturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo da invenção. Os vários isômeros ópticos podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionária, ou HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos podem ser obtidos através de síntese assimétrica, ou por síntese de materiais de partida opticamente ativos.

[000125] Os compostos da invenção podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal como um sal de adição de ácido tal como um cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, xinafoato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, etanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, mesitilenossulfonato, ácido nítrico, 1,5-naftaleno-disulfonato, p-xilenossulfonato, aspartato ou glutamato. Eles podem também incluir sais de adição básicos tais como um sal de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalinoterroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio, um sal de metal de transição tal como um sal de zinco, um sal de amina orgânica por exemplo um sal de trietilamina, dietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, piperazina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, colina ou 2- aminoetanol ou aminoácidos, por exemplo, lisina ou arginina.

[000126] Os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem existir em forma solvatada, por exemplo, hidratada, como também não solvatada, ou como cocristais e a presente invenção abrange todas tais formas. PROCESSO

[000127] Os compostos da invenção podem ser preparados usando ou adaptando os métodos descritos na técnica, ou usando ou adaptando o método descrito no Exemplo abaixo. Materiais de partida para os métodos preparativos ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando ou adaptando os métodos da literatura.

[000128] Um processo para a síntese de um composto da fórmula Ia ou Ib pode compreender usar uma reação de acoplamento de ácido/amina descrita em WO 2007/122165, WO 2008/043788 ou WO 2008/076048. Por exemplo, usando como um intermediário um composto da fórmula (Ic) ou (Id):

em que R1, R3, X e Y são como definidos acima, e Z é A- C(O) ou A-S(O)2. Um composto da invenção pode ser preparado se um ácido da fórmula (Ic) for reagido com uma amina da fórmula HNR7R8 ou HNR9(CR14R15)C(O)NR7R8. Alternativamente, um composto da invenção pode ser preparado por reação de uma amina da fórmula (Id) com um ácido como definido por HOC(O)R8. Os compostos da fórmula (Ic) e (Id) podem ser sintetizados de precursores protegidos tais como alquilésteres para a síntese de (Ic), ou de um precursor N-protegido de NR9H, tal como NR9BOC ou N3 para a preparação de (Id).

[000129] Uma modalidade diz respeito a um processo para a preparação dos compostos da fórmula composto da fórmula (II):

com reagentes de acilação da fórmula (IIIa), (IIIb) ou (IIIc)

em que R1, R3, A, X e Y são definidos acima, W é como definido acima ou pode ser um grupo que pode ser convertido em W definido acima, e L1 é um grupo de partida {tal como halogênio (por exemplo cloro) ou, quando L1 = OH, um grupo de partida gerado por reação de um reagente de acoplamento (tal como HATU com um ácido carboxílico)}. A reação pode ser executada em um solvente adequado (tal como piridina, THF ou DMF), na presença de uma base adequada (tal como uma tri(C1-6 alquil)amina, por exemplo di- isopropiletilamina, ou piridina) e em uma temperatura adequada (tal como -10° a 50°C).

[000130] Um composto da fórmula (II) pode ser preparado de acordo com a etapa a, b ou c. a) Um composto da fórmula (II) pode ser preparado acoplando um composto da fórmula (IV)

em que W e Y são como definidos acima e L2 é um grupo de partida (tal como halogênio ou triflato) com um composto da fórmula (V)

em que R1 e X são definidos acima e G corresponde a R3 ou um precursor protegido em R3. A reação pode ser executada em um solvente adequado (tal como um solvente aromático, por exemplo, tolueno) ou um solvente polar, aprótico, tal como DMF ou butironitrila, na presença de uma base adequada (tal como um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de sódio) ou, carbonato de césio, tal como mediado por um catalisador de metal adequado tal como iodeto de cobre(I) em uma temperatura adequada (por exemplo na faixa 80° a 120°C). Ou, b) Um composto da fórmula (II) pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (VII)

com um composto da fórmula (VIII)

em que R1, X, W e Y são definidos acima, G corresponde a R3 ou um precursor protegido em R3, e L3 é um grupo de partida (tal como halogênio, mesilato ou tosilato). A reação pode ser executada em um solvente adequado (tal como DCM, DMF ou acetonitrila), na presença de uma base adequada (tal como um carbonato de metal alcalino, por exemplo, carbonato de césio ou carbonato de potássio) em uma temperatura adequada (por exemplo, na faixa -10 a 50°C), seguido por uma etapa de aminação redutiva subsequente usando ou adotando os métodos da literatura. Ou, c) um composto da fórmula (II) pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (IX)

em que R1 e R3 são como definidos acima, e PG é um grupo de proteção adequado tal como BOC, mesila ou tosila ou resíduos de carbonila ou sulfonila relacionados. A reação pode ser executada em um solvente adequado tal como DCM ou tolueno na presença de uma base adequada tal como NaH ou KOtBu, seguido por uma etapa de desproteção usando ou adotando os métodos da literatura.

[000131] Como um caso específico de um composto da fórmula (V), um composto da fórmula (X) poderia ser usado para preparar um composto da fórmula (II)

em que R1 e G são definidos como nos compostos da fórmula (V).

[000132] Compostos da fórmula (X) podem ser preparados reagindo um nucleófilo G-M com um composto de carbonila da fórmula (XI) seguido por redução e desproteção subsequentes do intermediário da fórmula (XII)

em que R1, R3, G e PG são como definidos acima, e L é um grupo de partida (tal como alcóxi, metóxi(metil)amino), M é um metal tal como haleto de Li ou Mg. A adição do nucleófilo pode ser executada em um solvente aprótico adequado tal como THF em temperatura moderada entre -10 e 50°C. As etapas de redução e desproteção seguintes poderiam ser realizadas usando ou adotando os métodos da literatura.

[000133] Alternativamente, os compostos da fórmula (x) podem ser preparados por uma reação de um nucleófilo G-M com um aldeído da fórmula (xIII) e uma desproteção subsequente.

um metal tal como um metal alcalino (por exemplo Li) ou haleto de Mg. A reação pode ser executada seguindo os protocolos descritos para adição de carbânions aos aldeídos.

[000134] Outro modo para preparar um composto da fórmula (X) é a reação de uma nitroalquila da fórmula (XIV) com um aldeído da fórmula (XV), seguido por redução da função nitro

em que R1, R3 e G são como definidos acima. Ambas as etapas podem ser realizadas seguindo ou adotando os métodos da literatura. USO MÉDICO

[000135] Devido à sua habilidade para ligar ao receptor de glicocorticoide, os compostos da invenção são úteis como agentes anti-inflamatórios, e pode também exibir ações antialérgicas, imunossupressoras e antiproliferativas. Desse modo, um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado como um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma ou mais das condições patológicas seguintes (estados de doença) em um mamífero (tal como um humano): (i) Doenças pulmonares, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000136] doenças pulmonares cronicamente obstrutivas de qualquer origem, asma principalmente bronquial, doença pulmonar obstrutiva crônica,

[000137] bronquite de origens diferentes

[000138] síndrome de angústia respiratória adulta (ARDS), síndrome de angústia respiratória aguda

[000139] bronquiectasia

[000140] todas as formas de doenças pulmonares restrutivas, alveolite principalmente alérgica,

[000141] todas as formas de edema pulmonar, edema pulmonar principalmente tóxica,

[000142] sarcoidoses e granulomatoses, tal como doença de Boeck, (ii) Doenças reumáticas/doenças autoimunes/doenças degenerativas das juntas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000143] todas as formas de doenças reumáticas, por exemplo artrite reumatoide, febre reumática aguda, polimialgia reumática, colagenose, doença de Behçet,

[000144] artrite reativa

[000145] doenças inflamatórias de tecido mole de outras origens

[000146] sintomas artríticos em doenças degenerativas das juntas (artrose)

[000147] artrites traumáticas

[000148] doenças de colágeno de outras origens, por exemplo lúpus sistêmico eritematoso, lúpus discoide eritematoso, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, poliarterite nodosa, arterite temporal,

[000149] Síndrome de Sjogren, síndrome de Still, síndrome de Felty,

[000150] Vitiligo

[000151] reumatismo de tecido mole (iii) Alergias, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000152] todas as formas de reações alérgicas, por exemplo edema de Quincke, picada de inseto, reações alérgicas aos agentes farmacêuticos, derivados de sangue, meios de contraste, etc., choque anafilático, urticária, dermatite de contato (por exemplo, alérgica e irritante), doenças vasculares alérgicas

[000153] vasculite alérgica

[000154] vasculite inflamatória (iv) inflamações vasculares (vasculitides)

[000155] panarterite nodosa, arterite temporal, eritema nodoso,

[000156] poliarteris nodosa

[000157] granulomatose de Wegner

[000158] arterite de célula gigante (v) Doenças dermatológica, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000159] dermatite atópica (principalmente em crianças)

[000160] dermatite exfoliativa,

[000161] psoríase

[000162] doenças eritematosas, desencadeadas por substâncias nocivas diferentes, por exemplo radiação, químicas, queimaduras, etc.

[000163] queimaduras de ácido

[000164] dermatoses bolhosas, tais como, por exemplo, pênfigo vulgar autoimune, penfigoide bolhoso,

[000165] doenças do grupo liquenoide

[000166] coceira (por exemplo, de origens alérgicas)

[000167] todas as formas de eczema, tais como, por exemplo, eczema atópico ou eczema seborreico

[000168] rosácea

[000169] pênfigo vulgar

[000170] eritema exudativo multiforme

[000171] eritema nodoso

[000172] balanite

[000173] prurido, tal como, por exemplo, origem alérgica)

[000174] manifestação de doenças vasculares

[000175] vulvite

[000176] perda de cabelo inflamatória, tal como alopecia areata,

[000177] linfoma de células T cutâneas

[000178] erupções cutâneas de qualquer origem ou dermatoses

[000179] psoríase e grupos de parapsoríase

[000180] pitiríase rubra pilar (vi) Nefropatia, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000181] síndrome nefrótica

[000182] todas as nefrites, tais como, por exemplo, glomerulonefrite (vii) Doenças do fígado, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000183] decomposição de célula hepática aguda

[000184] hepatite aguda de origens diferentes, por exemplo induzida por agente virótico, tóxico ou farmacêutico

[000185] hepatite cronicamente agressiva e/ou cronicamente intermitente (viii) Doenças gastrintestinais, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000186] enterite regional (doença de Crohn)

[000187] Gastrite

[000188] esofagite de refluxo

[000189] colite ulcerativa

[000190] gastroenterite de outras origens, por exemplo jito nativo (ix) Doenças protológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000191] eczema anal

[000192] fissuras

[000193] hemorroidas

[000194] proctite idiopática (x) Doenças oculares, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000195] ceratite alérgica, uvenite, irite,

[000196] conjuntivite

[000197] blefarite

[000198] neurite ótica

[000199] corioidite

[000200] oftalmia simpatizante (xi) Doenças da área da orelha-nariz-garganta, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000201] rinite alérgica, febre do feno

[000202] otite externa, por exemplo, causada por dermatite de contato, infecção, etc.

[000203] Otite média (xii) Doenças neurológicas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000204] edema cerebral, edema cerebral principalmente induzido por tumor,

[000205] esclerose múltipla

[000206] encefalomielite aguda

[000207] formas diferentes de convulsões, por exemplo espasmos infantis

[000208] meningite

[000209] lesão da espinha dorsal

[000210] acidente vascular cerebral (xiii) Doenças de sangue, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000211] anemia hemolítica adquirida

[000212] trombocitopenia tal como, por exemplo, trombocitopenia idiopática

[000213] M. Linfomas Hodgkins ou Não-Hodgkins,

[000214] trombocitemias,

[000215] eritrocitoses (xiv) Doenças tumorais, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000216] leucemia linfática aguda

[000217] linfoma maligno

[000218] linfogranulomatoses

[000219] linfossarcoma

[000220] metástase extensiva, principalmente em cânceres de mama e próstata, (xv) Doenças endócrinas, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000221] orbitopatia endócrina

[000222] crise tireotóxica

[000223] tireoidite de Quervain

[000224] Tireoidite de Hashimoto

[000225] hipertireoidismo

[000226] doença de Basedow

[000227] tireoidite granulomatosa

[000228] bócio linfadenoide (xvi) Transplantes, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos; (xvii) Condições de choque severo, que coincidem com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos, por exemplo choque anafilático (xviii) Terapia de substituição, que coincide com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos, com:

[000229] insuficiência suprarrenal primária inata, por exemplo, síndrome adrenogenital congênita

[000230] insuficiência suprarrenal primária adquirida, por exemplo, doença de Addison, adrenalite autoimune, metainfeccioso, tumores, metástase, etc.

[000231] insuficiência suprarrenal secundária inata, por exemplo hipopituitarismo congênito

[000232] insuficiência suprarrenal secundária adquirida, por exemplo metainfeccioso, tumores, etc. (xix) Êmese, que coincide com processos inflamatórios, alérgicos e/ou proliferativos:

[000233] por exemplo, em combinação com antagonista de 5-HT3 em vômito induzido por agente citoestático. (xx) Dores de origens inflamatórias, por exemplo, lumbago.

[000234] Sem preconceito ao antecedente, os compostos da invenção podem também ser usados para tratar distúrbios tais como: diabetes tipo I (diabetes insulino-dependente), síndrome de Guillain- Barré, restenoses após angioplastia transluminal percutânea, doença de Alzheimer, dor aguda e crônica, arteriosclerose, lesão de reperfusão, lesão térmica, lesão de órgãos múltiplos secundário ao trauma, meningite purulenta aguda, enterocolite necrotizante e síndromes associadas à hemodiálise, leucoferese, transfusão de granulócitos, Síndrome de Conies, hiperaldosteronismo primário e secundário, retenção de sódio aumentada, excreção de magnésio e potássio aumentada (diurese), retenção de água aumentada, hipertensão (sistólico isolado e sistólico/diastólico combinados), arritmias, fibrose do miocárdio, infarto do miocárdio, Síndrome de Bartter, distúrbios associados aos níveis de catecolamina em excesso, parada cardíaca congestiva diastólica e sistólica (CHF), doença vascular periférica, nefropatia diabética, cirrose com edema e ascites, varizes esofágica, fraqueza muscular, pigmentação de melanina aumentada da pele, perda de peso, hipotensão, hipoglicemia, Síndrome de Cushing, obesidade, intolerância à glicose, hiperglicemia, diabetes melito, osteoporose, poliúria, polidipsia, inflamação, distúrbios autoimunes, rejeição de tecido associado ao transplante de órgãos, malignidades tais como leucemias e linfomas, febre reumática, poliarterite granulomatosa, inibição de linhagens celulares mieloides, proliferação/apoptose imune, supressão e regulação do eixo de HPA, hipercortisolemia, modulação do equilíbrio de Thl/Th2 citocina, doença renal crônica, hipercalcemia, insuficiência ad-renal aguda, insuficiência ad-renal primária crônica, insuficiência ad-renal secundária, hiperplasia ad-renal congênita, síndrome de Little, inflamação sistêmica, doença inflamatória do intestino, granulomatose de Wegener, artrite de célula gigante, osteoartrite, edema angioneurótico, tendinite, bursite, hepatite ativa crônica autoimune, hepatite, cirrose, paniculite, cistos inflamados, pioderma gangrenosa, fasciite eosinofílica, policondrite recorrente, sarcoidose doença de Sweet, lepra reativa tipo 1, hemangiomas capilares, líquen plano, eritema de acne nodosa, hirsutismo, necrólise epidérmica tóxica, eritema multiforme, psicoses, distúrbios cognitivos (tais como perturbações de memória), distúrbios de humor (tais como depressão e distúrbio bipolar), distúrbios de ansiedade e distúrbios de personalidade.

[000235] Como aqui usado, os termos "parada cardíaca congestiva" (CHF) ou "doença cardíaca congestiva" referem-se a um estado de doença do sistema cardiovascular por meio do qual o coração é incapaz de eficientemente bombear um volume adequado de sangue para satisfazer os requerimentos dos tecidos do corpo e sistemas de órgão. Tipicamente, CHF é caracterizado por insuficiência ventricular esquerda (disfunção sistólica) e acumulação de fluidos nos pulmões, com a causa subjacente sendo atribuída a um ou mais estados de doença cardíaca ou cardiovascular incluindo doença de artéria coronária, infarto do miocárdio, hipertensão, diabetes, cardiomiopatia valvular, e cardiomiopatia. O termo "parada cardíaca congestiva diastólica" refere-se a um estado de CHF caracterizado por prejuízo na habilidade do coração corretamente relaxar-se e encher-se de sangue. Inversamente, o termo "parada cardíaca congestiva sistólica" refere-se a um estado de CHF caracterizado por prejuízo na habilidade do coração corretamente contrair-se e lançar sangue.

[000236] Como será apreciado por aqueles versados na técnica, distúrbios fisiológicos podem se apresentar como uma condição "crônica", ou um episódio "agudo". O termo "crônico", como aqui usado, significa uma condição de progresso lento e continuação longa. Como tal, uma condição crônica é tratada quando for diagnosticada e tratamento continuado ao longo do curso da doença. Inversamente, o termo "agudo" significa um evento ou ataque exacerbado, de curso curto, seguido por um período de remissão. Desse modo, o tratamento de distúrbios fisiológicos contempla eventos agudos e condições crônicas. Em um evento agudo, o composto é administrado ao princípio dos sintomas e descontinuado quando os sintomas desaparecem.

[000237] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia (tal como uma terapia descrita acima).

[000238] Em ainda outro aspecto a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de um estado de doença mediado por receptor de glicocorticoide (tal como um estado de doença descrito acima).

[000239] Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição inflamatória (tal como uma artrítica).

[000240] Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma condição respiratória.

[000241] Em um ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma.

[000242] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de COPD.

[000243] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em tratar uma condição inflamatória, uma condição respiratória, asma e/ou COPD.

[000244] A presente invenção também fornece um método de tratar um estado de doença mediado por receptor de glicocorticoide (tal como um estado de doença descrito acima), uma condição inflamatória, uma condição respiratória, asma e/ou COPD, em um mamífero (tal como homem) compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto da fórmula Ia ou Ib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[000245] No contexto do relatório descritivo presente, os termos "terapia" e "tratamento" também incluem profilaxia e prevenção, a menos que haja indicações específicas para o contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deveriam ser interpretados consequentemente.

[000246] Neste relatório descritivo, a menos que do contrário declarado, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto que por quaisquer meios, em parte ou completamente, bloqueiam a via de transdução que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Um agonista pode ser um agonista total ou parcial.

[000247] O termo "distúrbio", a menos que do contrário declarado, significa qualquer condição e doença associado à atividade do receptor de glicocorticoide. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

[000248] Para usar um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento terapêutico de um mamífero, o dito ingrediente ativo é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.

[000249] Portanto, outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ingrediente ativo) e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Uma modalidade diz respeito ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar um estado de doença mediado por receptor de glicocorticoide (tal como um estado de doença descrito acima), uma condição inflamatória, asma e/ou COPD.

[000250] Um outro aspecto, a presente invenção provê um processo para a preparação da dita composição compreendendo misturar o ingrediente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica pode compreender de 0,05 a 99% p (por cento em peso), por exemplo, de 0,05 a 80% p, tal como de 0,10 a 70% p (por exemplo de 0,10 a 50% p), de ingrediente ativo, todas as porcentagens são em peso com base na composição total.

[000251] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada de uma maneira padrão para a condição de doença que foi desejada tratar, por exemplo, por administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele), oral, retal ou parenteral. Desse modo, um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado na forma, por exemplo, de um aerossol, um pó (por exemplo, seco ou dispersável), um tablete, uma cápsula, um xarope, um grânulo, uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa, uma emulsão (lipídio), um supositório, um unguento, um creme, gotas, ou uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril.

[000252] Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração oral na forma de dosagem de unidade, por exemplo, um tablete ou cápsula contendo entre 0,1 mg e 10 g de ingrediente ativo.

[000253] Em outro aspecto, uma composição farmacêutica da invenção é uma adequada para injeção intravenosa, subcutânea intraarticular ou intramuscular.

[000254] Em uma modalidade, um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente.

[000255] Em outra modalidade, um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado através de inalação.

[000256] Tampões, cossolventes farmaceuticamente aceitáveis tais como polietileno glicol, polipropileno glicol, glicerol ou etanol ou agentes complexadores tais como β-ciclodextrina de hidroxipropila podem ser usados para auxiliar a formulação.

[000257] As formulações acima podem ser obtidas por procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica farmacêutica. Comprimidos podem ser entéricos revestidos por meios convencionais, por exemplo, para fornecer um revestimento de ftalato de acetato de celulose.

[000258] A invenção também diz respeito a uma terapia de combinação ou composição em que um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado simultaneamente (possivelmente na mesma composição) ou sequencialmente com um ou mais agentes para o tratamento de qualquer um dos estados de doença acima.

[000259] Por exemplo, para o tratamento de artrite reumatoide, osteoartrite, COPD, asma ou rinite alérgica um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser combinado com um ou mais agentes para o tratamento de tal uma condição. Onde uma tal combinação for para ser administrada através de inalação, então o um ou mais agentes são selecionados da lista compreendendo: um inibidor de PDE4 incluindo um inibidor da isoforma PDE4D; um agonista de adrenoceptor β.sub2. seletivo tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol ou indacaterol; um antagonista de receptor muscarínico (por exemplo um antagonista M1, M2 ou M3, tal como um antagonista M3 seletivo) tal como brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina; um modulador da função do receptor de quimocina (tal como um antagonista do receptor CCR1); um inibidor da função de p38 cinase; um inibidor de metaloproteases de matriz, tais como visando MMP-2, 9 ou MMP-12; ou, um inibidor das serina proteases de neutrófilos, tais como elastase ou proteinase 3 de neutrófilos.

[000260] Em outra modalidade da invenção, onde uma tal combinação é para o tratamento de COPD, asma ou rinite alérgica, um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado através de inalação ou pela rota oral e o outro agente, por exemplo xantina (tal como aminofilina ou teofilina) pode ser administrada através de inalação ou pela rota oral. Um composto da fórmula Ia ou Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o outro agente, por exemplo, xantina pode ser juntamente administrada. Eles podem ser administrados sequencialmente. Ou eles podem ser administrados separadamente.

[000261] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. As abreviações seguintes são usadas nos Exemplos:

[000262] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. As abreviações seguintes são usadas nos exemplos:

[000263] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. As abreviações seguintes são usadas nos exemplos: TFA Ácido trifluoroacético; THF Tetra-hidrofurano DCM Diclorometano HPLC Cromatografia líquida de desempenho alto; LC/MS Cromatografia de Coluna Líquida / Espectroscopia de Massa; GC Cromatografia Gasosa SFC Cromatografia Fluida Supercrítica DMSO Dimetilsulfóxido; APCI-MS Ionização Química por Pressão Atmosférica- Espectroscopia de Massa; NMP 1-metil-2-pirrolidinona DIEA N,N-di-isopropiletilamina HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)- N,N,N’,N’-tetrametilurônio HBTU Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) t.a. Temperatura ambiente sendo uma temperatura na faixa de 16°C a 25°C. EXEMPLO EXPERIMENTAL SINTÉTICO MÉTODOS GERAIS

[000264] Espectros de RMN foram registrados em um instrumento Mercury-VX 300 MHz de Varian ou um instrumento Inova 400 MHz de Varian. Os picos centrais de clorofórmio-d (H 7,27 ppm), acetona (H 2,05 ppm), diclorometano-d2 (H 5,32 ppm) ou DMSO-d6 (H 2,50 ppm) foram usados como referências internas. Alternativamente, os espectros de RMN foram registrados em um instrumento Inova Unity 500 MHz de Varian. Experimentos de próton-RMN foram adquiridos usando supressão dual de pico de solvente residual e H2O.

[000265] Os métodos seguintes foram usados para ANÁLISE de SFC de QUIRAL:

[000266] Usando um Sistema de Desenvolvimento de Método Analítico de Thar Technologies, Inc. Usando CO2 como fase móvel com MeOH como modificador e pressão em 15 Mpa (150 bars). As colunas usadas foram mantidas em +37°C usando um forno de coluna. Detecção foi realizada em 254 nm. QUIRAL SFC (MÉTODO A): Chiralpak® AS, coluna de 0,46 x 25 cm, 30% de MeOH, 3 mL/min. QUIRAL SFC (MÉTODO B): Chiralpak® IB, coluna de 0,46 x 25 cm, 35% de MeOH, 2 mL/min.

[000267] O método seguinte foi usado para análise de LC/MS:

[000268] Instrumento Agilent 1100; Coluna Waters Symmetry 2,1 x 30 mm; Mass APCI; Taxa de fluxo 0,7 mL/min; Comprimento de onda 254 nm; Solvente A: água + 0,1% de TFA; Solvente B: acetonitrila + 0,1% de TFA; Gradiente 15-95% B 2,7 min, 95% B 0,3 min.

[000269] O método seguinte foi usado para análise de GC-MS:

[000270] Espectros de massa de resolução baixa e determinação de massa precisa foram registrados em um Sistema de GC.MS de Hewlett-Packard equipado com câmara de ionização de EI, 70 eV.

[000271] O método seguinte foi usado para análise de HPLC:

[000272] MÉTODO A DE LC: Método A de HPLC foi executado com máquinas Agilent série 1100 em coluna de Kromassil© c18, 5 μm, 3,0 x 100 mm. Fase aquosa foi água/TFA (99,8/0,1) e fase orgânica foi acetonitrila/TFA (99,92/0,08). Fluxo foi 0,6 ml/min e gradiente foi estabelecido de 10 a 100% da fase orgânica durante 20 minutos. Detecção foi realizada em 220, 254 e 280 nm.

[000273] MÉTODO B DE LC: Método B de HPLC foi executado com máquinas Agilent série 1100 em coluna XTerra® RP8, 5 μm, 3,0 x 100 mm. Fase aquosa foi 15 nM de NH3 em água e a fase orgânica foi acetonitrila. Fluxo foi 0,6 ml/min e o gradiente foi estabelecido de 10 a 100% da fase orgânica durante 20 minutos. Detecção foi realizada em 220, 254 e 280 nm.

[000274] SISTEMA A DE HPLC PREPARATIVA: Coluna: XBridge C18, dimensão (150 X 30 mm, 5 μm de empacotamento), 20 ml/min de velocidade do solvente e gradiente 20% a 90% de MeCN (0,1 TFA) em Água (0,1% de TFA) por 20 min)

[000275] CALORIMETRIA DIFERENCIAL DE VARREDURA: Usando os métodos padrões, por exemplo aqueles descritos em Hohne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlim, a resposta calorimétrica de uma amostra de teste à temperatura crescente foi investigada usando um TA Instruments Q2000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC) usando uma modulação de ±0,50°C em intervalos de 40 segundos e uma taxa de rampa de 5°C por minuto. Aproximadamente 1 mg de amostra de teste foi colocado em copos de alumínio com tampas (sem plissagem) sob uma atmosfera de nitrogênio.

[000276] É bem conhecido que o princípio de DSC e temperaturas de pico podem variar devido à pureza da amostra e parâmetros instrumentais, especialmente a taxa de varredura de temperatura. Uma pessoa versada na técnica pode usar otimização/calibração rotineiras para configurar os parâmetros instrumentais para um calorímetro de varredura diferencial de forma que dados comparáveis aos dados apresentados aqui possam ser colhidos.

[000277] A menos que do contrário declarado, os materiais de partida estavam comercialmente disponíveis. Todos os solventes e reagentes comerciais eram do tipo laboratorial e foram usados como recebidos. INTERMEDIÁRIO I1 3-(5-IODO-1H-INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I1)

[000278] Um frasco de 50 mL foi carregado com carbonato de sódio (0,700 g, 6,60 mmols), ácido 3-(5-iodo-1H-indazol-1-il)benzoico (I1A) (2,185 g, 6 mmols) e NMP (15 ml) a 40°C com agitação magnética. Após alguns minutos 1-bromo-2-metilpropano (0,971 ml, 9,00 mmols) foi adicionado em uma porção. Após uma hora a 40°C, a temperatura foi elevada para 55°C e outra porção de 1-bromo-2-metilpropano (0,971 ml, 9,00 mmols) foi adicionada. A agitação foi continuada durante a noite. Após esfriar, a mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, secada em Na2SO4, filtrada e evaporada à seca para fornecer o composto do título como um xarope (2,5 g, 99%). O produto solidificou-se sob repouso em um material bege.

[000279] APCI-MS: m/z = 421 [MH+]

[000280] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (1H, t), 8,19 (1H, d), 8,16 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 7,92 (1H, ddd), 7,70 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,56 (1H, d), 4,17 (2H, d), 2,12 (1H, m), 1,05 (6H, d).

[000281] LC (método A) tr = 17,6 min ÁCIDO 3-(5-IODO-1H-INDAZOL-1-IL)BENZOICO (I1A)

[000282] Ácido 3-(2-(2-Fluoro-5-iodobenzilideno)hidrazinil)benzoico (I1B, 3,47 g, 9 mmol) e terc-butóxido de potássio (2,3g, 20,5 mmols) foram agitados sob atmosfera de argônio em NMP (45 ml) a 150°C durante 30 minutos. Após esfriar, a mistura foi diluída com água (100 ml), acidificada com HCl aquoso (1,7 M) e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e depois com salmoura. Evaporação da fase orgânica forneceu o composto do título bruto (3,52 g, quant.) como um sólido amorfo, pastoso, marrom-claro.

[000283] APCI-MS: m/z 365 [MH+]

[000284] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,2 (1H, b), 8,38 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,24 (1H, bs), 8,04 (1H, bd,), 7,97 (1H, d, também acoplado), 7,81-7,68 (3H). ÁCIDO 3-(2-(2-FLUORO-5- IODOBENZILIDENO)HIDRAZINIL)BENZOICO (I1B)

[000285] Ácido 3-hidrazinilbenzoico (1,52 g, 10 mmols), 2-fluoro-5- iodobenzaldeído (2,5 g, 10 mmols) e carbonato de césio (3,26 g, 10 mmols) foram agitados em DMF (10 ml) em temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 2,5 h. Água (40 ml) foi adicionada e a solução clara foi acidificada com HCl aquoso (1,7 M). O precipitado de bege-laranja que se formou foi colhido por filtração, lavado com água e secado a vácuo para dar o composto do título (3,75 g, 98%).

[000286] APCI-MS: m/z 385 [MH+]

[000287] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,9 (1H, b), 10,85 (1H, s), 8,17 (1H, dd), 7,94 (1H, s), 7,65 (1H, qd), 7,63-7,60 (2H), 7,40-7,31 (3H), 7,09 (1H, dd).

[000288] 19F-RMN (300 MHz, DMSO-d6, D2O adicionado): δ -123,4 (m). INTERMEDIÁRIO I2 CLORIDRATO DE(1R,2S)-2-AMINO-1-(2,3-DI- HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)PROPAN-1-OL (I2)

[000289] 5-6 N de HCl em 2-propanol (8 ml, 40-48 mmols) foram acrescentados a (1R,2S)-1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1- hidroxipropan-2-ilcarbamato de terc-butila (I2A) (3,1 g, 10,02 mmols) em acetato de etila (40 ml) a +40°C e agitados por 3 horas. A mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e concentrada por evaporação. Éter foi adicionado e o sal foi colhido através de filtração e lavado com éter. O sal foi constatado ser higroscópico. Rendimento 2,10 g (85%)

[000290] APCI-MS: m/z 210 [MH+-HCl]

[000291] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,01 (brs, 3H), 6,87-6,76 (m, 3H), 5,93 (brd, 1H), 4,79 (brt, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,32 (brm, 1H), 0,94 (d, 3H). (1R,2S)-1-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)-1- HIDROXIPROPAN-2-ILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (I2a)

[000292] A redução de Meerwein-Ponndorf-Verley catalítica diastereosseletiva foi feita pelo método descrito por Jingjun e Yin et . al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843. 1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)- terc-butila (I2B) (3,76 g, 12,23 mmols), isopropóxido de alumínio (0,5 g, 2,45 mmols) e 2-propanol (12 ml, 157,75 mmols) em tolueno (22 ml) foram agitados a +50°C sob argônio por 16 horas. A mistura de reação foi vertida em 1M de HCl (150 ml), a mistura foi extraída com EtOAc (250 ml). A fase orgânica foi lavada com água (2x50 ml) e salmoura (100 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida em sílica usando EtOAc:Hexano (1:2) como eluente. As frações contendo o produto foram combinadas. O solvente foi removido por evaporação para dar o produto desejado como um sólido incolor. Rendimento 3,19 g (84%)

[000293] APCI-MS: m/z 236, 210, 192 [MH+-tBu-18, MH+-BOC, MH+- BOC-18]

[000294] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,80-6,70 (m, 3H), 6,51 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,36 (t, 1H), 4,19 (s, 4H), 3,49 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 0,93 (d, 3H). 1-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)-1-OXOPROPAN-2- ILCARBAMATO DE (S)-TERC-BUTILA. (I2b)

[000295] Uma suspensão de 1-(metóxi(metil)amino)-1-oxopropan-2- ilcarbamato de (S)-terc-butila (3 g, 12,92 mmols) em THF (30 ml) foi colocada sob uma atmosfera protetora de Argônio e esfriada até -15 a -20°C, cloreto de isopropilmagnésio, 2M em THF (6,5 ml, 13,00 mmols) foi adicionado mantendo a temperatura abaixo de -10°C. A pasta começou a dissolver-se, a temperatura foi deixada alcançar 0°C, uma solução recentemente preparada de brometo de (2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)magnésio, 0,7M em THF (20 ml, 14,00 mmols) foi adicionada. A temperatura foi deixada alcançar temperatura ambiente, a mistura de reação foi agitada por 17 horas. HCl a 1N (300 ml) foi esfriado em banho de gelo a +10°C, a mistura de reação foi vertida na solução de água acídica, TBME = terc-butil metil éter (300 ml) foi adicionado e a mistura foi transferida para um funil de separação. A fase aquosa foi reextraída com TBME (200 ml). As fases de éter foram lavadas com água, salmoura e secadas (Na2SO4).

[000296] O produto bruto foi purificado através de cromatografia rápida usando TBME: Heptano = 1:2 como eluente. As frações contendo o produto foram combinadas e os solventes foram removidos por evaporação para dar o composto do subtítulo como um óleo /goma viscosa ligeiramente amarela. Rendimento 3,76g (95%)

[000297] APCI-MS: m/z 208 [MH+ - BOC]

[000298] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 1,36 (s, 9H), 1,19 (d, 3H). INTERMEDIÁRIO I3 CLORIDRATO DE (1R,2S)-2-AMINO-1-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7- IL)PROPAN-1-OL (I3)

[000299] (1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-1-hidroxipropan-2- ilcarbamato de terc-butila (I3B) (403 mg, 1,30 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (5 ml), 5-6 N de solução de HCl em 2-propanol (1,5 ml, 7,5-9 mmolS) foram adicionados. A mistura foi agitada a +50°C por 1,5 hora. Os solventes foram removidos por evaporação, a goma viscosa residual foi tratada com EtOAc e evaporada para dar um material sólido que foi suspenso em MeCN e agitado durante alguns minutos novamente. O sal incolor sólido foi colhido através de filtração e foi constatado ser um pouco higroscópico, o sal foi transferido rapidamente para um dessecador e secado sob pressão reduzida. Rendimento 293 mg (92%)

[000300] APCI-MS: m/z 210 [MH+ - HCl]

[000301] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (3H, s), 7,05 (1H, d), 6,92 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 6,03 (1H, d), 5,25 (2H, s), 4,87 (3H, m), 3,42 - 3,29 (1H, m), 0,94 (3H, d). (4S,5R)-5-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)-4-METILOXAZOLIDIN-2- ONA (I3A)

[000302] Uma mistura de cloridrato de (1R,2S)-2-amino-1-(4H- benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propan-1-ol (I3B) (120 mg, 0,49 mmol), DIEA (0,100 ml, 0,59 mmol) e CDI (90 mg, 0,56 mmol) em THF (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada por evaporação, o material residual foi dividido entre EtOAc e água, a fase orgânica foi lavada com NaHSO4 a 10%, secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O produto bruto foi analisado por LC/MS e foi considerado puro o bastante para outra análise através de RMN. Rendimento 66 mg (57%)

[000303] A conformação cis relativa do produto foi confirmada comparando a 1H-RMN observada com os valores da literatura relatados para norefedrina ciclisizada similar (Org. Lett. 2005 (07), 13, 2755-2758 e Terahedron Assym. 1993, (4), 12, 2513-2516). Em um experimento de 2D NOESY, foi observado um forte pico cruzado de NOE para o dupleto a 5,64 com o multipleto a 4,19 ppm, isto também confirmou a conformação cis relativa.

[000304] APCI-MS: m/z 236 [MH+]

[000305] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,81 (brs,1H), 5,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,19 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H). (1R,2S)-1-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)-1-HIDROXIPROPAN-2- ILCARBAMATO DE TERC-BUTILA (I3B)

[000306] Uma mistura de 1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-1- oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (I3C) (680 mg, 2,21 mmols), tri-isopropoxialumínio (140 mg, 0,69 mmol) e propan-2-ol (3 ml, 38,9 mmols) em tolueno (3 ml) foi agitada a +65°C por 15 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e vertida em HCl a 1M (50 ml) e extraída com EtOAc (2x50 ml). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em MgSO4, filtrada e os solventes removidos por evaporação para fornecer um produto bruto como um sólido incolor. O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia rápida, (solvente A = Heptano, solvente B = EtOAc + 10% de MeOH). Um gradiente de 10% de B a 50% de B em A foi usado. O produto obtido foi cristalizado de DCM / Heptano para fornecer as agulhas incolores do composto do subtítulo. Rendimento 414 mg (60%)

[000307] APCI-MS: m/z 210 [MH+ - BOC]

[000308] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,97 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,77 (1H, s), 6,56 (1H, d), 5,27 (1H, d), 5,22 (2H, s), 4,83 (2H, s), 4,44 (1H, t), 3,53 (1H, m), 1,32 (9H, s), 0,93 (3H, d). 1-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)-1-OXOPROPAN-2-ILCARBAMATO DE (S)-TERC-BUTILA (I3C)

[000309] 7-Bromo-4H-benzo[d][1,3]dioxina (1 g, 4,65 mmols) foi dissolvida em THF (5 ml) e acrescentada a magnésio (0,113 g, 4,65 mmols) sob uma atmosfera protetora de argônio, um cristal de iodo pequeno foi adicionado, a solução colorida foi aquecida com uma pistola de aquecimento em períodos curtos para iniciar a formação de Grignard, quando a cor do iodo desapareceu que a reação foi deixada prosseguir em temperatura ambiente por 1,5 horas.

[000310] Em um tubo de reação separado 1-(metóxi(metil)amino)-1- oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butila (1 g, 4,31 mmols) foi suspenso em THF (5 ml) e esfriado em um banho de gelo/acetona para -5°C, cloreto de isopropilmagnésio, 2M de solução em THF (2,5 ml, 5,00 mmols) foram lentamente adicionados para formar uma solução. A esta solução foi adicionado o reagente de Grignard acima recentemente preparado. A mistura foi deixada alcançar temperatura ambiente e agitada por 4 horas. A mistura de reação foi lentamente vertida em 150 ml HCl a 1M esfriado em gelo, EtOAc (150 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante alguns minutos e transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi também purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sílica pré-empacotada de 70g com gradiente de 10% de TBME a 40% de TBME em Heptano como eluente. O composto do subtítulo foi obtido como um sólido incolor. Rendimento 790 mg (59%)

[000311] APCI-MS: m/z 208 [MH+ - BOC]

[000312] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,30 (1H, d), 7,22 (1H, d), 5,30 (2H, s), 4,98 (1H, m), 4,95 (2H, s), 1,35 (9H, s), 1,20 (3H, d). INTERMEDIÁRIO I4 ÁCIDO 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-DIFLUOROPROPANAMIDO)-1-(2,3-DI- HIDRQBENZQ[BI1,4]DIOXIN-6-IL)PROPÓXI)-1HI-INDAZOL-1- IL)BENZOICO (I4)

[000313] Uma solução de 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)- 1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propóxi)-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (I4A) (350 mg, 0,59 mmol) em THF (5 ml) e acetonitrila (2 ml) foi tratada com 0,25 M de NaOH (4,72 ml, 1,18 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 23 horas, NaOH 1M adicional (0,590 ml, 0,59 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a +45°C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e acidificada para pH 2,5 - 3 adicionando HCl a 1 N. Adição de THF e MeCN até que solução seguida por purificação por HPLC, usando uma coluna de Kromasil 100-10-C18, 50 x 250 mm, um gradiente de 30 min de 50% a 90% de MeCN em água + 0,1% de TFA em solventes com fluxo = 40 mL/min e UV = 254 nm para coletar as frações. As frações contendo o produto foram combinadas e secadas por congelamento. O material foi redissolvido em tBuOMe, adição de Heptano deu a precipitação, a pasta formada foi evaporada para fornecer o composto do subtítulo como um sólido incolor. Rendimento 315 mg (99%)

[000314] APCI-MS: m/z 538 [MH+]

[000315] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,22 (1H, t), 8,00 (1H, ddd), 7,92 (1H, dt), 7,77 (1H, d), 7,69 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,22 - 4,11 (5H, m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d). 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-DIFLUOROPROPANAMIDO)-1-(2,3-DI- HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-IL)PROPÓXI)-1H-INDAZOL-1- IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I4A)

[000316] 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)propóxi)-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (I4B) (0,5 g, 1,00 mmol), ácido 2,2-difluoropropanoico (0,16 g, 1,45 mmol) e HBTU (0,567 g, 1,50 mmol) em DCM (4 ml) foi tratado com DIEA (0,696 ml, 3,99 mmols), a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinguida por adição de 10% de NaHSO4 (aq), salmoura foi adicionada para ajudar a separação de fase. A fase de DCM vermelha mais baixa foi separada, a fase aquosa foi extraída com uma porção de EtOAc, as soluções orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e filtradas, os solventes foram removidos por evaporação. Obtido um produto bruto como óleo vermelho. O material bruto foi também purificado por cromatografia rápida usando uma coluna de sílica pré-empacotada de 70g, um gradiente de 0% a 50% de EtOAc em Heptano foi aplicado. As frações foram combinadas com o produto e os solventes foram removidos por evaporação. Um óleo viscoso ligeiramente amarelo foi obtido após evaporação final de DCM. Rendimento 540 mg (91%).

[000317] APCI-MS: m/z 594 [MH+]

[000318] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,25 (1H, t), 8,05 (1H, ddd), 7,95 (1H, dt), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,90 - 6,77 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,18 (4H, s), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, d), 2,05 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d), 0,99 (6H, d). 3-(5-((1R,2S)-2-AMINO-1-(2,3-DI-HIDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6- IL)PROPÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I4B)

[000319] Uma mistura de carbonato de césio (78 g, 240,00 mmols), cloridrato de (1R,2S)-2-amino-1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)propan-1-ol (I4C) (19,66 g, 80,00 mmols), ácido 2- (dimetilamino)acético (4,12 g, 40,00 mmols) e iodeto de cobre(I) (0,678 ml, 20,00 mmols) em butironitrila (188 ml) foi agitada a 115°C por 60 min sob uma atmosfera protetora de argônio em frasco de fundo redondo de 1 L. Uma solução de 3-(5-iodo-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (I1) (33,6 g, 80 mmols) em butironitrila (62,6 ml) foi gerada aquecendo a 80°C durante 20 minutos em frasco de fundo redondo de 250 ml. A solução foi bombeada para acima da mistura dentro de 2-3 minutos. O vaso foi enxaguado com butironitrila adicional (15,6 ml) que também foi adicionada. A mistura de reação cinzenta foi vedada e agitada a 115°C por 45 horas. A mistura de reação esfriada foi extraída em água (500 ml) e acetato de etila (1,5L). A fase orgânica foi lavada com água (3 x 700 ml) e os solventes removidos por pressão reduzida fornecendo 38 g de um resíduo esverdeado pastoso.

[000320] O produto bruto dissolvido em aprox. 60-70 ml de DCM antes de carregar a coluna, cromatografia rápida em sílica (d = 13 cm, l = 18 cm) primeiro usando acetato de etila:heptano 1:1 com 2% de TEA (6L), (assim os materiais de partida + o produto N-alquilado eluíram), acetato de etila:heptano 3:1 com 2% de TEA (8L) e depois lavada a coluna com acetato de etila (12 L) com 2% de TEA, produto colhido em frações de 600 ml principalmente em fr 28 - 44, evaporado à secura a 45°C por 1 h fornecendo 16,42 g do produto.

[000321] HNMR mostrou um produto puro, continha algum acetato de etila (< 5% em peso). Pureza de HPLC >95%. Rendimento 16,42 g (41%)

[000322] APCI-MS: m/z 502 [MH+]

[000323] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (2H, m), 8,05 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,77-7,72 (2H, m), 7,22 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 6,88 (2H, m), 6,81 (1H, d), 4,97 (1H, d), 4,19 (4H, s), 4,12 (2H, d), 3,11 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,35 (2H, bs), 1,07 (3H, d), 0,99 (6H, d).

[000324] LC (método A) tr = 12,3 min

[000325] LC (método B) tr = 14,2 min INTERMEDIÁRIO 5 ÁCIDO 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)-2-(2,2- DIFLUOROPROPANAMIDO)PROPÓXI)-1H-INDAZOL-1- IL)BENZOICO (I5)

[000326] 3-(5-((1R,2S)-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)-2-(2,2- difluoropropanamido)propóxi)-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (I5A) (398 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em metanol (3 ml) e THF (3,0 ml). Hidróxido de lítio (0,032 ml, 2,01 mmols) dissolvido em água (2,5 ml) foi adicionado. Uma solução ligeiramente rosa clara foi obtida. Após 2h, a solução foi esfriada em gelo. Acetato de etila foi adicionado e depois ácido clorídrico (1M) para pH acídico. A fase de água foi mais uma vez extraída com acetato de etila. As fases orgânicas colhidas foram secadas em sulfato de magnésio e evaporadas. Foi dissolvida em metanol e a solução foi aplicada em uma coluna de SCX de 1 g. O eluato de metanol (ca 15 ml) foi concentrado. Secagem por congelação de acetonitrila/água deu o composto do título (362 mg, 100%).

[000327] APCI-MS: m/z 538 [MH+]

[000328] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ 8,40 (1H, t), 8,05 (1H, dt), 8,02 (1H, d), 7,98 (1H, ddd), 7,70 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,91 (1H, s), 6,67 (1H, s), 5,22 (2H, q), 4,87 (2H, s), 4,46 - 4,36 (1H, m), 1,75 (3H, t), 1,25 (3H, d). 3-(5-((1R,2S)-1-(4HI-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL.)-2-(2,2- DIFLUOROPROPANAMIDO)PROPÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I5A)

[000329] Uma mistura de 3-(5-((1R,2S)-2-amino-1-(4H- benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propóxi)-1H-indazol-1-il)benzoato de isobutila (420 mg, 0,84 mmol) (I5B), ácido 2,2-difluoropropanoico (213 mg, 1,94 mmol) e HBTU (420 mg, 1,11 mmol) foi suspensa em diclorometano (10 ml). N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,85mL, 5,13 mmols) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água (cerca de 10 ml) foi acrescentada à solução. Após agitar durante alguns minutos, a mistura foi acrescentada a um separador de fase. A fase de água foi agitada com diclorometano (5 ml) e acrescentada ao separador de fase. As fases orgânicas combinadas foram concentradas a um óleo marrom. Purificação por cromatografia rápida em sílica (diclorometano/acetato de etila 10/1) deu o composto do título como uma espuma branca (400 mg, 80%).

[000330] APCI-MS: m/z 594 [MH+]

[000331] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,27 - 8,23 (2H, m), 8,07 - 8,03 (1H, m), 7,95 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,73 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,24 - 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, d), 2,11 - 2,00 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d), 0,99 (6H, d) 3-(5-((1R,2S)-2-AMINO-1-(4H-BENZO[D][1,3]DIOXIN-7-IL)PROPÓXI)- 1H-INDAZOL-1-IL)BENZOATO DE ISOBUTILA (I5B)

[000332] Um frasco de fundo redondo de um gargalo de 250 ml com agitação magnética e atmosfera de argônio foi carregado com carbonato de césio (30,3 g, 93,00 mmols), cloridrato de (1R,2S)-2- amino-1-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)propan-1-ol (I3) (7,37 g, 30,00 mmols), ácido 2-(dimetilamino)acético (1,547 g, 15,00 mmols), iodeto de cobre(I) (1,428 g, 7,50 mmols) e butironitrila (72 ml) e aquecido para 110°C por 30 min. Uma solução de 3-(5-iodo-1H-indazol-1- il)benzoato de isobutila (I1) (12,61 g, 30 mmols) em butironitrila (12,00 ml) foi gerada aquecendo a 80°C durante 10 minutos. A solução foi bombeada acima da mistura dentro de 3 minutos. O vaso foi enxaguado com butironitrila adicional (6,00 ml) que também foi adicionada. A mistura de reação foi vedada e agitada a 110°C por 19 h. A mistura de reação foi esfriada e extraída em água e acetato de etila (1L). A fase orgânica foi lavada três vezes com água (3 x 500 ml), secada em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida em sílica usando acetato de etila:heptano 1:1 com 2% de TEA seguido por acetato de etila:heptano 3:1 com 2% de TEA e por fim com acetato de etila com 2% de TEA. Isto deu o composto do título (5,1 g, 34%).

[000333] APCI-MS: m/z 502,2 [MH+]

[000334] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,05 (1H, ddd), 7,94 (1H, dt), 7,78-7,70 (2H, m), 7,24 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,01 (2H, m), 6,89 (1H, s), 5,22 (2H, dd), 5,05 (1H, d), 4,83 (2H, ds), 4,11 (2H, d), 3,15 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,39 (2H, bs), 1,07 (3H, d), 0,98 (6H, d).

[000335] LC (método A) tr = 10,6 min

[000336] LC (método B) tr = 12,2 min INTERMEDIÁRIO I6 CLORIDRATO DE (S)-(-)-TETRA-HIDROTIOFENO-3-AMINA-1,1- DIÓXIDO (I6)

[000337] (S)-(-)-N-(1,1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (I6A) (7,08 g) foi suspensa em 5M de HCl aquoso (250 ml). A mistura foi aquecida a 130°C por 13 horas. Após esfriar em um banho de gelo ácido benzoico sólido foi removido através de filtração e lavado com HCl a 1M aquoso, os filtrados combinados foram evaporados à secura. O resíduo foi ressuspenso em 1,4-dioxano (40 ml), o composto do subtítulo sólido incolor foi isolado através de filtração, lavado com dioxano (10 ml) e secado em peso constante. Rendimento 4,99 g (98%).

[000338] 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,12 (1H, pent, também acoplado), 3,60 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,27-2,15 (2H), 2,64 (1H, m), 2,21 (1H, m).

[000339] [α]D -13,5° (c=1,1, H2O) (S)-(-)-N-(1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL)BENZAMIDA (I6A)

[000340] (S)-N-(tetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (I6B) (7,1 g) foi dissolvida em EtOAc (1,2 L). NaHCO3 aquoso sat. (0,6 L) foi adicionado. Ácido 3-clorobenzoperoxoico (77%, 27 g) foi adicionado em porções durante 10 min. Agitação foi continuada por 4 horas depois dimetilsulfeto (3,5 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 100 min para destruir o ácido m-cloroperbenzoico EM excesso completamente. As fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e evaporada em pressão reduzida. O resíduo incolor foi recristalizado de EtOAc (~350 ml) para render composto puro do subtítulo (6,3 g). O líquido-mãe foi evaporado e recristalizado de EtOAc para dar o produto adicional (0,72 g). Rendimento 7,02 total g (85,7%)

[000341] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (1H, d), 7,88-7,84 (2H), 7,55 (1H, t, também acoplado), 7,51-7,45 (2H), 4,70 (1H, sext.), 3,50 (1H, dd), 3,37 (1H, ddd), 3,25-3,15 (1H m), 3,97 (1H, dd), 2,44 (1H, sext.), 2,28-2,16 (1H, m).

[000342] [α]D = -39,8° (C=1,0, MeOH) (S)-(-)-N-(TETRA-HIDROTIOFEN-3-IL)BENZAMIDA (I6B)

[000343] Uma solução a 1,36 M de matéria-prima de HCl em AcOH foi preparada de 100 ml de AcOH, 11 ml de AcCl e 2,8 ml de H2O (hidrólise ligeiramente exotérmica).

[000344] (S)-(-)-4-[2-(metilsulfanil)etil]-2-fenil-4,5-di-hidro-1,3-oxazol (I6C) (1,7g) foi dissolvido em 25 ml de ácido acético sendo 1,36 M a respeito de HCl. A solução foi aquecida a 130°C por 18 h. GC-MS: mostra reação completa. Íon de MS mais alto é 146 (fragmento de M61). A mistura de reação foi depois esfriada e secada por congelação para fornecer o composto do subtítulo como um sólido fofo incolor. Rendimento 1,59 g (100%)

[000345] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,41 (1H, d, o NH), 7,86 7,82 (2H), 7,53 (1H, m), 7,49-7,43 (2H), 4,49 (1H, sext.), 3,03 (1H, dd), 2,96-2,88 (1H, m), 2,88-2,80 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,19-2,10 (1H, m), 2,07-1,97 (1H, m).

[000346] [α]D -32,4° (C = 0,95, MeOH) (S)-(-)-442-(METILSULFANIL)ETIL]-2-FENIL-4,5-DI-HIDRO-1,3- OXAZOL (I6C)

O procedimento descrito está um pouco modificado, otimizado e complementar para a síntese da literatura dos enantiômero(s) de 3-aminotetra-hidrotiofeno: 1. Dehmlow & Westerheide Synthesis 1992, 947-949 2. Ashton et al Bioorg Med Chem Lett 17 (2007) 6779-6784

[000347] L-(S)-2-amino-4-(metiltio)butan-1-ol (10,0 g) e brometo de zinco(II) (0,5 g) foram misturados em benzonitrila (18 ml). A mistura foi agitada a 120°C por 45 horas, a parte principal da benzonitrila em excesso foi destilada através de destilação de Kugelrohr.

[000348] O resíduo foi diluído com um volume pequeno de CH2Cl2 e submetido à cromatografia autoinstantânea em SiO2 (330 g) usando um gradiente de 0-70% de EtOAc em Heptano para fornecer o composto do subtítulo como um óleo. Rendimento 12,09 g (74%).

[000349] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,81-7,75 (2H), 7,50-7,42 (1H, m), 7,42-7,34 (2H), 4,42 (1H, dd), 4,29-4,18 (1H, m), 3,98 (1H, t), 2,60-2,45 (2H), 1,99 (3H, s), 1,80-1,66 (2H).

[000350] [α]D = -89,8° (C=1,5, EtOAc) INTERMEDIÁRIO 7 CLORIDRATO DE (R)-(+)-TETRA-HIDROTIOFENO-3-AMINA-1,1- DIÓXIDO (I7)

[000351] O composto do subtítulo foi similarmente preparado como descrito para o composto (I6), mas a partir de (R)-N-(1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il)benzamida (I7A) (3,0g). Rendimento 2,10 g (98%).

[000352] [α]D = +12,5° (C=1,1, H2O)

[000353] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (1H, pent), 3,61 (1H, dd), 3,39 (1H, m), 3,27-3,17 (2H), 2,65 (1H, dtd), 2,29-2,16 (2H). (R)-N-(1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL)BENZAMIDA (I7A)

[000354] O composto do subtítulo foi similarmente preparado como descrito para o composto (I6A), mas a partir de (R)-N-(tetra- hidrotiofen-3-il)benzamida (I7B) (3,06 g). Rendimento 3,0 g (85,5%).

[000355] [α]D = +40,1° (C=1,0, MeOH)

[000356] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (1H, d), 7,88-7,83 (2H), 7,55 (1H, t, também acoplado), 7,48 (2H, t, também acoplado), 4,69 (1H, sext.), 3,50 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, ddd), 3,07 (1H, dd), 2,28-2,16 (1H, m). (R)-N-(TETRA-HIDROTIOFEN-3-IL)BENZAMIDA (I7B)

[000357] O composto do subtítulo foi similarmente preparado como descrito para o composto (I6B), mas a partir de (R)-4-(2-(metiltio)etil)- 2-fenil-4,5-di-hidro-oxazol (I7C) (3,04 g). Rendimento 2,78 g (98%).

[000358] [α]D = + 32,2° (C=1,1, MeOH)

[000359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (1H, d), 7,87 - 7,81 (2H, m), 7,53 (1H, m), 7,49 - 7,42 (2H, m), 4,49 (1H, sexteto), 3,03 (1H, dd), 2,96 - 2,88 (1H, m), 2,88 - 2,80 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 2,19 - 2,09 (1H, m), 2,07 - 1,96 (1H, m). (R)-4-(2-(METILTIO)ETIL)-2-FENIL-4,5-DI-HIDRO-OXAZOL (I7C)

[000360] O composto do subtítulo foi similarmente preparado como descrito para o composto (I6C), mas a partir de D-(R)-2-amino-4- (metiltio)butan-1-ol (7,75 g). Rendimento 3,04 g (24%).

[000361] [α]D = +89,8° (C = 1,5, EtOAc)

[000362] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 - 7,84 (2H, m), 7,57 - 7,51 (1H, m), 7,50 - 7,44 (2H, m), 4,51 (1H, dd), 4,32 (1H, dq), 4,07 (1H, t), 2,60 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,81 (2H, m). INTERMEDIÁRIO 8 CLORIDRATO DE(S)-(-)-3-AMINOTETRA- HIDROTIFENOSSULFÓXIDO (MISTURA EPIMÉRICA) (I8)

[000363] (S)-N-(1-dioxidotetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (I8A) (1,7 g, 7,61 mmols) foi dissolvida em 5M de HCl aquoso (140 ml) e agitada a (temp. de bloco) 130°C. Após 1 hora e 15 minutos, a temperatura foi diminuída para +70°C e a mistura foi agitada nesta temperatura por 11 horas 45 minutos adicionais, depois disso deixada alcançar temperatura ambiente. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, ácido benzoico precipitado cristalino foi removido através de filtração, o filtrado foi evaporado para deixar goma viscosa.

[000364] O material foi dissolvido em água e lavado com 3 x CH2Cl2, a fase aquosa foi evaporada, o resíduo foi coevaporado com EtOH- tolueno alguns vezes e tratado o resíduo semissólido com EtOH para formar uma suspensão que foi agitada em temperatura ambiente durante 25 minutos. O sal sólido bege foi colhido através de filtração para fornecer 200 mg de produto bruto (batelada 1). 82 mg de material adicional (batelada 2) cristalizados do líquido-mãe. Análise de RMN das duas bateladas revelou que racemização tinha ocorrido. Nenhuma outra purificação foi feita nestas bateladas brutas, eles foram ambas usadas como obtido.

[000365] batelada 1:

[000366] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,32 (0,88H, m), 4,14 (0,12H, m), 3,43 - 3,19 (2H, m), 3,14 - 2,95 (2H, m), 2,83 - 2,66 (1H, m), 2,58 - 2,47 (0,12H, m), 2,23 (0,89H, m).

[000367] batelada 2:

[000368] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 4,32 (0,18H, m), 4,14 (0,82H, m), 3,43 - 3,18 (2H, m), 3,13 - 2,85 (2H, m), 2,81 - 2,65 (1H, m), 2,58 - 2,45 (0,81H, m), 2,22 (0,19H, m). (S)-N-(1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL)BENZAMIDA (I8A)

[000369] (S)-(-)-N-(tetra-hidrotiofen-3-il)benzamida (I6A) (2,81 g, 13,56 mmols) foi dissolvida em acetonitrila (150 ml). Um catalisador de sal de piridínio de heteropoliácido (360 mg) (PMo11VO40H4 x 1,77 piridina, preparado de acordo com Gustavo P. Romanelli et al. Synlett 2005, 1, 75-78) foi adicionado seguido por peróxido de hidrogênio (35%, 1,15 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente, após 2,5 horas, o catalisador adicional (100 mg) foi adicionado e a reação foi deixada prosseguir por outras 2 horas. Me2S (0,115 ml) foi adicionado, após 25 minutos a mistura foi filtrada e testada positivo para peróxido. Me2S adicional (0,6 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante noite em temperatura ambiente. Água (50 ml) e 2 g de bissulfeto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 min. Os solventes foram evaporados para cerca da metade do volume, diluídos com água e extraídos com 3 x EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e evaporadas para deixar um sólido branco. O sólido obtido foi recristalizado de EtOAc (~70 ml) para render 1,39 g de sulfóxido isomericamente puro (batelada 1)

[000370] O líquido-mãe foi evaporado e submetido à cromatografia rápida em SiO2 (20 g) 0-70% de MeOH em EtOAc. 365 mg adicionais (batelada 2) de sulfóxido isomericamente puro foram isolados. Também isolados foram 145 mg de material que contém uma mistura epimérica 3:2 do sulfóxido. As bateladas de sulfóxido isomericamente puro formadas principais 1 e 2 foram combinadas para fornecer um total de 1,75 g (58%)

[000371] [α]D = -91,9° (C = 1, MeOH)

[000372] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,83 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,47 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,19 - 3,02 (2H, m), 2,93 (1H, ddd), 2,66 - 2,53 (2H, m).

[000373] 13C RMN (100,586 MHz, CD3od) δ 169,41, 135,14, 132,84, 129,55, 128,33, 59,09, 53,35, 52,81, 32,34,. EXEMPLO 1

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(3S)-1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA (E1)

[000374] Ácido 3-(5-((1R,2S)-2-(2,2-difluoropropanamido)-1-(2,3-di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propóxi)-1H-indazol-1-il)benzoico (I4) (106 mg, 0,20 mmol), cloridrato de (S)-(-)-tetra-hidrotiofeno-3-amina-1,1- dióxido (I6) (40 mg, 0,23 mmol) e HBTU (95 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 ml) foram tratados com DIEA (0,138 ml, 0,79 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Água (10 ml) foi adicionada, a suspensão formada foi agitada para 1 hora. O sólido foi colhido através de filtração, lavado com água e também purificado por HPLC usando uma coluna de Kromasil 100-10-C18, 50 x 250 mm, um gradiente de 30 min de 50% a 90% de MeCN em água com fluxo = 40 mL/min e UV = 254 nm para coletar as frações. As frações contendo o produto foram secadas por congelamento, o sólido resultante foi dissolvido em MeOH e iso-hexano foi adicionado. A mistura bifásica foi evaporada para dar um sólido que foi suspenso em iso-hexano contendo um volume pequeno de EtOAc, a suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. O sólido cristalino foi colhido através de filtração, lavado com iso-hexano e secado. Rendimento 77 mg (59%).

[000375] APCI-MS: m/z 655 [MH+]

[000376] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,73 (1H, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,52 (1H, dd), 3,37 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,45 (1H, m), 2,23 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).

[000377] LC (método A) tr = 9,94 min

[000378] LC (método B) tr = 9,15 min

[000379] SFC Quiral (método A) tr = 4,93 min

[000380] M.p. = 180°C

[000381] Os compostos dos exemplos 2 a 24 foram preparados através de processos análogos àqueles descritos no exemplo 1 ou por processos conhecidos na técnica. EXEMPLO 2

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(3R)-1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA

[000382] APCI-MS: m/z 655 [MH+]

[000383] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,92 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,72 (1H, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,52 (1H, dd), 3,38 (1H, m), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,44 (1H, m), 2,23 (1H, ddd), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).

[000384] LC (Método A) tr = 9,94 min

[000385] LC (Método B) tr = 9,15 min

[000386] SFC Quiral (método A) tr = 5,87 min

[000387] M.p. = 218°C EXEMPLO 3

3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(3R)-1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA

[000388] APCI-MS: m/z 655 [MH+]

[000389] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (1H, s), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78 - 4,67 (1H, m), 4,24 - 4,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,42 - 3,32 (1H, m), 3,25 - 3,16 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,49 - 2,41 (1H, m), 2,29 - 2,17 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).

[000390] LC (Método A, fluxo 1,0 mL/min) tr = 10,15 min

[000391] LC (Método B, fluxo 1,0 mL/min) tr = 9,76 min

[000392] M.p. = 239°C EXEMPLO 4

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(3S)-1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA

[000393] APCI-MS: m/z 655 [MH+]

[000394] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,68 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 7,00 (2H, q), 6,86 (1H, s), 5,26 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78 - 4,67 (1H, m), 4,24 - 4,13 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 3,42 - 3,32 (1H, m), 3,25 - 3,16 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 2,49 - 2,41 (1H, m), 2,29 - 2,17 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).

[000395] LC (Método A, fluxo 1,0 mL/min) tr = 9,80 min

[000396] LC (Método B, fluxo 1,0 mL/min) tr = 8,76 min

[000397] M.p. = 224°C EXEMPLO 5

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(3S)-TETRA-HIDROFURANO-3-IL]BENZAMIDA

[000398] APCI-MS: m/z 607 [MH+]

[000399] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90 - 7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,48 (1H, m), 4,24 - 4,11 (5H, m), 3,90 - 3,81 (2H, m), 3,72 (1H, td), 3,61 (1H, dd), 2,16 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).

[000400] LC (Método A) tr = 12,02 min

[000401] LC (Método B) tr = 11,12 min

[000402] SFC Quiral (método B) tr = 5,10 min

[000403] M.p. = 175°C EXEMPLO 6

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(3R)-TETRA-HIDROFURANO-3-IL]BENZAMIDA.

[000404] APCI-MS: m/z 607 [MH+]

[000405] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,90 - 7,84 (2H, m), 7,77 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,21 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,48 (1H, m), 4,23 - 4,10 (5H, m), 3,89 - 3,82 (2H, m), 3,72 (1H, td), 3,61 (1H, dd), 2,16 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,55 (3H, t), 1,29 (3H, d).

[000406] LC (método A) tr = 12,03 min

[000407] LC (método B) tr = 11,13 min

[000408] SFC Quiral (método B) tr = 4,71 min

[000409] M.p. = 177°C EXEMPLO 7

N-CICLOPENTIL-3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI-HIDRO-1,4- BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)BENZAMIDA

[000410] APCI-MS: m/z 605 [MH+]

[000411] 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,65 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,24 (1H, d); 8,15 (1H, t); 7,86-7,83 (2H, m); 7,75 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,20 (1H, dd); 7,13 (1H, d); 6,88-6,85 (2H, m); 6,81-6,79 (1H, m); 5,17 (1H, d); 4,27-4,12 (6H, m); 1,93-1,85 (2H, m); 1,69 (2H, br.s); 1,59-1,49 (7H, m); 1,29 (3H, d).

[000412] LC (método A) tr = 14,40 min

[000413] LC (método B) tr = 13,24 min

[000414] M.p. = 170°C EXEMPLO 8

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- CICLOPENTILBENZAMIDA

[000415] APCI-MS: m/z 605 [MH+]

[000416] 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,71 (1H, d); 8,45 (1H, d); 8,23 (1H, s); 8,14 (1H, t); 7,86-7,83 (2H, m); 7,75 (1H, d); 7,63 (1H, t); 7,22 (1H, dd); 7,13 (1H, d); 7,03-6,97 (2H, m); 6,86 (1H, s); 5,23-5,18 (3H, m); 4,82 (2H, s); 4,28-4,15 (2H, m); 1,95-1,86 (2H, m); 1,73-1,65 (2H, m); 1,60-1,50 (7H, m); 1,30 (3H, d).

[000417] LC (método A) tr = 11,32 min

[000418] LC (método B) tr = 10,47 min

[000419] M.p. = 182°C EXEMPLO 9

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(3S)-TETRA-HIDROFURANO-3-IL]BENZAMIDA

[000420] APCI-MS: m/z 607 [MH+]

[000421] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 - 8,67 (2H, m), 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, s), 7,87 (2H, t), 7,77 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,53 - 4,44 (1H, m), 4,24 - 4,13 (1H, m), 3,90 - 3,81 (2H, m), 3,75 - 3,68 (1H, m), 3,61 (1H, dd), 2,21 - 2,11 (1H, m), 1,99 - 1,89 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).

[000422] LC (método A) tr = 11,88 min

[000423] LC (método B) tr = 10,99 min

[000424] M.p. = 192°C EXEMPLO 10

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(1R,2S)-2-HIDROXICICLOPENTIL]BENZAMIDA

[000425] APCI-MS: m/z 621 [MH+]

[000426] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, 1 sinal de próton coberto por solvente) δ 8,65 (1H, d), 8,22 (2H, d), 8,10 (1H, d), 7,87 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,20 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 6,89 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,72 (1H, d), 4,21 - 4,03 (6H, m), 1,77 (4H, m), 1,55 (5H, t), 1,29 (3H, d).

[000427] LC (método A): tr = 11,82 min

[000428] LC (método B): tr = 9,86 min

[000429] M.p. = 165°C EXEMPLO 11

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(2R)-2-HIDROXIBUTIL]BENZAMIDA

[000430] APCI-MS: m/z 609 [MH+]

[000431] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,57 (1H, t), 8,24 (1H, s), 8,17 (1H, m), 7,86 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04-6,96 (2H), 6,86 (1H, s), 5,26-5,18 (3H), 4,82 (2H, s), 4,72 (1H, d), 4,19 (1H, sext), 3,56 (1H, m), 3,37-3,27 (1H, parcialmente obscurecido através de sinal de umidade do solvente), 3,23-3,14 (1H), 1,56 (3H, t), 1,47 (1H, m), 1,37-1,22 (1H, parcialmente obscurecido através de dupleto de metila), 1,30 (3H, d), 0,90 (3H, t).

[000432] Método de HPLC (A): tr = 11,83 min

[000433] Método de HPLC (B): tr = 10,26 min

[000434] M.p. = 182°C EXEMPLO 12

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- (PIRIDIN-3-ILMETIL)BENZAMIDA

[000435] APCI-MS: m/z 628 [MH+]

[000436] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (1H, t), 8,66 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,89 (2H, m), 7,79 (1H, d), 7,74 (1H, m), 7,67 (1H, t), 7,36 (1H, dd), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,88 - 6,78 (3H, m), 5,17 (1H, d), 4,53 (2H, d), 4,25 - 4,09 (5H, m), 1,54 (3H, t), 1,29 (3H, d).

[000437] LC (método A) tr = 9,61 min

[000438] LC (método B) tr = 9,58 min

[000439] M.p. = 135°C

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- (PIRIDIN-3-ILMETIL)BENZAMIDA

[000440] APCI-MS: m/z 628 [MH+]

[000441] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (1H, t), 8,71 (1H, d), 8,57 (1H, d), 8,46 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 8,22 - 8,19 (1H, m), 7,89 (2H, t), 7,80 (1H, d), 7,76 - 7,72 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,36 (1H, dd), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,17 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,52 (2H, d), 4,24 - 4,13 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).

[000442] LC (método A) tr = 9,86 min

[000443] LC (método B) tr = 11,18 min

[000444] M.p. = 159°C EXEMPLO 14

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(1R,2S)-2-HIDROXICICLOPENTIL]BENZAMIDA

[000445] APCI-MS: m/z 621 [MH+]

[000446] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,23 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,89 - 7,83 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,97 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,18 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,72 (1H, s), 4,24 - 4,14 (1H, m), 4,12 - 4,03 (2H, m), 1,89 - 1,69 (4H, m), 1,64 - 1,44 (5H, m), 1,30 (3H, d).

[000447] LC (método A) tr = 12,19 min

[000448] LC (método B) tr = 11,30 min

[000449] M.p. = 165°C EXEMPLO 15

3-[5-({(1 R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(3S)-1-OXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA (ISÔMERO 1)

[000450] APCI-MS: m/z 639 [MH+]

[000451] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ?8,88 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,19 (1H, m), 7,89 (1H, d, também acoplado), 7,85 (1H, d, também acoplado), 7,78 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,72 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 5,26-5,17 (3H), 4,82 (2H, s), 4,66 (1H, sext.), 4,19 (1H, sext.), 3,54 (1H, dd), 3,01-2,86 (2H), 2,70 (1H, ddd), 2,59-~2-48 (1H, m, parcialmente obscurecido por sinal de solvente), 2,43-2,34 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).

[000452] Método de HPLC (A): tr = 10,65 min

[000453] Método de HPLC (B): tr = 9,99 min

[000454] M.p. = 196°C EXEMPLO 16

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(3S)-1-OXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA (Isômero 2)

[000455] APCI-MS: m/z 639 [MH+]

[000456] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74-8,67 (2H), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, d, também acoplado), 7,84 (1H, d, também acoplado), 7,77 (1H, d), 7,66 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,02 (1H, d) 6,98 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 5,26-5,17 (3H), 5,01 (1H, sext.), 4,82 (2 h, s), 4,19 (1H, sext, também acoplado), 3,22 (1H, dt), 3,06 (2H, d), 2,822,74 (1H), 2,57 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,56 (3H, t), 1,30 (3H, d).

[000457] LC (método A): tr = 10,40 min

[000458] LC (método B): tr = 9,67 min

[000459] M.p. = 202°C EXEMPLO 17

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- BENZILBENZAMIDA

[000460] APCI-MS: m/z 627 [MH+]

[000461] 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz); δ 9,22 (1H, t); 8,71 (1H, d); 8,24 (1H, s); 8,21 (1H, t); 7,89 (2H, dd); 7,79 (1H, d); 7,66 (1H, t); 7,327,31 (4H, m); 7,28-7,20 (2H, m); 7,13 (1H, d); 7,02-6,96 (2H, m); 6,86 (1H, s); 5,23-5,18 (3H, m); 4,82 (2H, s); 4,51 (2H, d); 4,22-4,15 (1H, m); 1,55 (3H, t); 1,30 (3H, d).

[000462] LC (método A) tr = 14,42 min

[000463] LC (método B) tr = 13,2 min

[000464] M.p. = 174°C EXEMPLO 18

3-[5-({(1R,2S)-1-(4H-1,3-BENZODIOXIN-7-IL)-2-[(2,2- DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]PROPIL}ÓXI)-1H-INDAZOL-1-IL]-N- [(1S,2S)-2-HIDROXICICLOPENTIL]BENZAMIDA

[000465] APCI-MS: m/z 621 [MH+]

[000466] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8,24 (1H, s), 8,17 - 8,14 (1H, m), 7,89 - 7,82 (2H, m), 7,76 (1H, d), 7,64 (1H, t), 7,22 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,04 - 6,96 (2H, m), 6,86 (1H, s), 5,25 - 5,18 (3H, m), 4,82 (2H, s), 4,78 (1H, d), 4,24 - 4,13 (1H, m), 4,06 - 3,97 (2H, m), 2,06 - 1,96 (1H, m), 1,90 - 1,80 (1H, m), 1,71 - 1,42 (7H, m), 1,30 (3H, d).

[000467] LC (método A) tr = 11,98 min

[000468] LC (método B) tr = 11,21 min

[000469] M.p. = 187°C EXEMPLO 19

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(3RS)-1,1-DIOXIDOTETRA-HIDROTIOFEN-3-IL]BENZAMIDA

[000470] APCI-MS: m/z 655 [MH+]

[000471] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, d), 1,55 (3H, t), 2,18 - 2,29 (1H, m), 2,41 - 2,49 (1H, m), 3,10 (1H, dd), 3,15 - 3,26 (1H, m), 3,29 - 3,42 (1H, m), 3,52 (1H, dd), 4,11 - 4,23 (5H, m), 4,72 (1H, dd), 5,17 (1H, d), 6,78 - 6,82 (1H, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,68 (1H, t), 7,77 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,89 - 7,93 (1H, m), 8,18 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, d).

[000472] LC (método A) tr = 10,31 min

[000473] LC (método B) tr = 9,90 min

[000474] EXEMPLO 20

3-(5-{[(1R,2S)-2-[(2,2-DIFLUOROPROPANOIL)AMINO]-1-(2,3-DI- HIDRO-1,4-BENZODIOXIN-6-IL)PROPIL]ÓXI}-1H-INDAZOL-1-IL)-N- [(3R)-2-OXOTETRA-HIDROFURAN-3-IL]BENZAMIDA

[000475] APCI-MS: m/z 621 [MH+]

[000476] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (3H, d), 1,55 (3H, t), 2,30 - 2,42 (1H, m), 2,45 - 2,54 (1H, m), 4,11 - 4,24 (5H, m), 4,25 - 4,33 (1H, m), 4,43 (1H, td), 4,77 - 4,85 (1H, m), 5,17 (1H, d), 6,79 - 6,82 (1H, m), 6,84 - 6,89 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 7,69 (1H, t), 7,79 (1H, d), 7,86 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,19 (1H, t), 8,26 (1H, d), 8,65 (1H, d), 9,17 (1H, d).

[000477] LC (método A) tr = 10,4 min

[000478] LC (método B) tr = 9,92 min

[000479] M.p. = 183°C EXEMPLO EXPERIMENTAL BIOLÓGICO ENSAIO DO RECEPTOR DE GLICOCORTICIDE HUMANO (GR)

[000480] O ensaio de ligação de GR de radioligando é com base em um ensaio de competição usando Dexametasona 3H-marcada. Dexametasona é conhecida ligar no domínio de ligação de GR e competir para ligar com ligantes endógenos como por exemplo cortisol (Necela, 2003).

[000481] No ensaio de ligação de radioligando de GR, os compostos de teste foram serialmente diluídos em etapas de semilog (10 concentrações) com uma concentração final de 10 μM. Os compostos de teste (1 μL) e controles (1 μL) em 100% de DMSO foram acrescentados às placas de polipropileno de fundo em V de 96 Greiner. 0% de controle foi 6,7% de DMSO (concentração final em ensaio) e 100% de controle foi 6,7 μM de Dexametasona.

[000482] O GR de comprimento total foi diluído a uma concentração final de 3,3% (0,495 mg/ml) em tampão de ensaio (20 mM de Tris-HCl, 1 mM de EDTA, 10% (p/v) de Glicerol, 20 mM de molbidato de sódio, pH 7,4). 45 μl de GR foram adicionados a cada poço e as placas foram incubadas por 15 min em temperatura ambiente.

[000483] Solução de 3H-dexametasona foi diluída a uma concentração de 70 nM em tampão de ensaio (7 nM de concentração de ensaio final) e 5 μl foram adicionados a cada bem. As amostras foram misturadas por 5 min usando um agitador de placa a 700 rpm, antes da incubação por 2 h em temperatura ambiente.

[000484] 50 μl de solução de carvão esfriada em gelo (pH 7,4: 2% de Carvão, 0,2% de Dextrana T70 em Tris-HCl a 20 mM, 1 mM de EDTA e molbidato de sódio) foram adicionados a cada poço e as amostras foram misturadas em agitador de placa durante 5 minutos.

[000485] A placa foi depois centrifugada por 1,5 min a 1500 rpm, as amostras (80 μl) foram transferidas de cada poço para uma placa de filtro (Millipore, 0,45 μm, MHVBN45) em uma tubulação de vácuo e depois colhidas em placas novas (Greiner, 96 poços branca/transparente, 655095). A placa de filtro foi lavada uma vez com 20 μl de água e depois 100 μl de líquido de cintilação foram adicionados a cada poço e misturados através de incubação em agitador de placa por 5 min. Radioatividade foi medida em uma Leitora 1450 Microbeta Trilux (Wallac) contando cpm durante 2 minutos por poço. Os dados obtidos foram analisados de cada experimento de réplica usando o software ActivityBase, versão 5.4.3 (ID Business Solutions Ltd) e os valores de IC50 foram calculados.

[000486] Ref: Necela, BM, Cidlowski, JA, Tendências Pharmacol Sci, 24: 58, 2003. ENSAIO DE GENE REPÓRTER DE TRANSREPRESSÃO

[000487] A linhagem celular de carcinoma broncogênico humano, ChaGo-K-1 (ATCC: HTB 168), foi transfeccionada com 5xTRE-LacZ (clone 16:15:5 s5), isto é, células transfeccionadas com TRE, para medir a atividade de transrepressão dos compostos selecionados. Antes do uso, as células foram crescidas durante uma a duas semanas em meio de seleção contendo 0,7 mg de geneticina (meio de G418)/ml. As células foram cultivadas a 37°C, 5% de CO2 e 100% de umidade em placas de microtitulação de 96 poços em meio de RPMI complementado com 10% de soro de bezerro fetal, 1% de aminoácidos não-essenciais e 1% de piruvato de sódio. As células foram passadas uma vez semanalmente.

[000488] As células transfeccionadas com TRE foram semeadas em placas de 96 poços com 25-30 000 células/poço e crescidas por 72-96 h, para alcançar aproximadamente 80% de confluência. Para estimular a sobrerregulação da atividade de AP-1/TRE, as células foram estimuladas com 10 ng/ml de acetato de Miristato de Forbol (PMA) 3-5 h antes da adição dos compostos. O PMA estava presente durante o experimento inteiro. Os efeitos mediados por TRE (transrepressão) nas células de ChagGo-K-1 transfeccionadas foi medido como infrarregulação da atividade de β-galactosidase. A atividade de β- galactosidase para os experimentos de transrepressão foi medida por um ensaio fluorométrico executado em placas de microtitulação. As células foram lavadas uma vez em PBS. 180 μl de uma mistura de reação contendo 5 partes de Z-tampão e uma parte de solução de 4- metilumbelliferil-β-D-galactosidase (MUG) foram depois adicionados (150 μl de tampão Z [18 μl de 0,6 M de Na2HPO4, 12 μl de 0,6 M de NaH2PO4, 7,2 μl de 0,25 M de KCl, 18 μl de 0,01 M de MgSO4, 1,8 μl de 10% de Triton X-100, 93 μl de H2O] + 30 μl de 3 mM de 4- metilumbeliferil-β-D-galactosidase). Após incubação de 60 min a 37°C, 70 μl de tampão de parada foram adicionados a cada poço e a fluorescência foi lida em um fluorômetro (Spectramax Gemini) com filtro de emissão a 460 nm e filtro de excitação a 360 nm. A atividade de TRE foi calculada como a atividade relativa comparada às células não tratadas com os compostos. Inibição da β-galactosidase pelos compostos é expressada como percentual de inibição comparado à Dexametasona 10-6 M ajustado como um controle de 100 por cento dentro de cada experimento e DMSO 0,1% ajustado como controle de base. O efeito da Dexametasona é bem documentado neste sistema e foi portanto escolhido como um controle positivo para comparação da potência e eficácia dos compostos. Tabela 1. Dados de Ligação, ponto de fundição e cristalinidade para os compostos exemplificados.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-[5- ({(1R,2S)-1-(4H-1,3-benzodioxin-7-il)-2-[(2,2- difluoropropanoil)amino]propil}óxi)-1H-indazol-1-il]-N-(piridin-3- ilmetil)benzamida possuindo a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-(5- {[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-1,1-dioxidotetra- hidrotiofen-3-il]benzamida possuindo a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-(5- {[(1R,2S)-2-[(2,2-difluoropropanoil)amino]-1-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)propil]óxi}-1H-indazol-1-il)-N-[(3R)-tetra-hidrofurano-3- il]benzamida possuindo a estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.