CN101611015B - 用于治疗糖皮质激素受体所介导紊乱的吲唑基酯和吲唑基酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗糖皮质激素受体所介导紊乱的吲唑基酯和吲唑基酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明披露了式(I)化合物。本发明涉及新的吲唑基酯或吲唑基酰胺衍生物；包含这样的衍生物的药物组合物；制备这样的新衍生物的方法；和这样的衍生物作为药物的用途。

Description

用于治疗糖皮质激素受体所介导紊乱的吲唑基酯和吲唑基酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新的吲唑基酯或吲唑基酰胺衍生物，涉及含有这样的衍生物的药物组合物，涉及制备这样的新衍生物的方法，和涉及这样的衍生物作为药物(例如在治疗炎性病症(inflammatory disease state)中)的用途。
背景技术
WO 2004/019935和WO 2004/050631披露了磺酰胺(sulphonamide)衍生物作为抗炎药物。Arch.Pharm.(1980)313 166-173，J.Med.Chem.(2003)4664-73，J.Med.Chem(1997)40 996-1004，EP 0031954，EP 1190710(WO200124786)，US 5861401，US 4948809，US 3992441，和WO 99/33786也披露了具有药物活性的磺酰胺。
已知某些非甾类化合物与糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)相互作用，作为这种相互作用的结果，产生对炎症的抑制(参见例如US6323199)。这样的化合物可显示出在抗炎作用和代谢作用之间的完全不相关性，这使它们优于较早报道的甾类糖皮质激素和非甾类糖皮质激素。本发明提供了另外的非甾类化合物作为糖皮质激素受体的调节剂(例如激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂)。
认为这些新的化合物具有好于已知化合物的改进性质，例如具有改进的选择性、效力等。
发明内容
本发明提供式(I)化合物或其可药用盐：
Figure G200780051662XD00011
其中
A为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、氰基、C1-6硝基烷基、硝基、C1-6烷基S(O)n-、C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-硫基C1-6烷基(C1-6alkylC1-6thioalkyl)、C1-6烷硫基(C1-6thioalkyl)、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基O-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基OC(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC(O)-、HOC(O)-、NR5R6C1-6烷基-、-NR5R6、NR5R6C(O)C1-6烷基-、NR5R6C(O)-、NR5R6OC(O)C1-6烷基-、NR5R6OC(O)-、R7NH-、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基、C5-10杂芳基C1-3烷基或C5-10杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基OC(O)-、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基S(O)2-和C1-4卤代烷基O-，以及Rx为氢，或
A与Rx一起形成任选含有一个或多个独立选自O、N和S的额外杂原子的5至6元氮杂环；
R1和R1a独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基和C1-4卤代烷基，或R1和R1a一起为氧代；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O-、C5-10芳基OC1-4烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为C1-3羟基烷基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基-硫基C1-4烷基、C3-6环烷基S-、C1-3烷基S(O)nC1-4烷基、C1-3烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基、C1-4烷基OC(O)-、NR8R9C1-4烷基-、-NR8R9、NR8R9C(O)C1-4烷基-、NR8R9C(O)-、NR8R9OC(O)C1-4烷基-、NR8R9OC(O)-、NR8R9C(O)OC1-4烷基-、NR8R9C(O)O-、R9C(O)N(R8)C1-4烷基-、R9C(O)NH(R8)-、C1-4烷基NH-、C1-4烷基OC(O)NH-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)NH-、NR8R9S(O)nC1-4烷基-或NR8R9S(O)n-；
n为1或2；
R4为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
W为氢，或W为苯基、C1-4烷基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，所有这些基团任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C1-3羟基烷基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基-硫基C1-4烷基、C3-6环烷基S-、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷基S(O)nC1-4烷基、C1-4烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基、C1-4烷基OC(O)-、NR10R11C1-4烷基-、-NR10R11、NR10R11C(O)C1-4烷基-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)OC1-4烷基-、NR10R11C(O)O-、NR10R11OC(O)C1-4烷基-、NR10R11OC(O)-、R11C(O)N(R10)C1-4烷基-、R11C(O)NH(R10)-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基OC(O)NH-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)NH-、NR10R11S(O)nC1-4烷基-或NR10R11S(O)n-；
X为CH2、O、S、S(O)n、NH或N(C1-4烷基)；
Y为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、硝基、氰基、羟基、R12C(O)-、R12OC(O)-、R12C(O)O-、C1-6烷基S(O)n-、R12R13NS(O)n-、苄基氧基、咪唑基、C1-4烷基NHC(O)-、NR12R13C(O)-、C1-4烷基C(O)NH-或-NR12R13；
Z为O或S；
R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立选自氢、C1-6烷基C(O)-、NHR7C(O)-和C1-6烷基；以及
R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-3烷基、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C5-10杂芳基C1-3烷基、C5-10杂芳基、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基。
本发明一个实施方案涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氰基烷基、氰基、C1-6硝基烷基、硝基、C1-6烷基S(O)n-、C1-6烷氧基、C3-7环烷基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基-硫基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基O-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基OC(O)C1-6烷基、C1-6烷基OC(O)-、HOC(O)-、NR5R6C1-6烷基-、-NR5R6、NR5R6C(O)C1-6烷基-、NR5R6C(O)-、NR5R6OC(O)C1-6烷基-、NR5R6OC(O)-、R7NH-、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基、C5-10杂芳基C1-3烷基或C5-10杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基OC(O)-、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基S(O)2-和C1-4卤代烷基O-，以及Rx为氢，
或A与Rx一起形成任选含有一个或多个独立选自O、N和S的额外杂原子的5至6元氮杂环；
R1和R1a独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基和C1-4卤代烷基，或R1和R1a一起为氧代；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O-、C5-10芳基OC1-4烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为C1-3羟基烷基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基-硫基C1-4烷基、C3-6环烷基S-、C1-3烷基S(O)nC1-4烷基、C1-3烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基、C1-4烷基OC(O)-、NR8R9C1-4烷基-、-NR8R9、NR8R9C(O)C1-4烷基-、NR8R9C(O)-、NR8R9OC(O)C1-4烷基-、NR8R9OC(O)-、NR8R9C(O)OC1-4烷基-、NR8R9C(O)O-、R9C(O)N(R8)C1-4烷基-、R9C(O)NH(R8)-、C1-4烷基NH-、C1-4烷基OC(O)NH-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)NH-、NR8R9S(O)nC1-4烷基-或NR8R9S(O)n-；
n为1或2；
R4为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
W为苯基、C1-4烷基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，所有这些基团任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C1-3羟基烷基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基-硫基C1-4烷基、C3-6环烷基S-、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷基S(O)nC1-4烷基、C1-4烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基、C1-4烷基OC(O)-、NR10R11C1-4烷基-、-NR10R11、NR10R11C(O)C1-4烷基-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)OC1-4烷基-、NR10R11C(O)O-、NR10R11OC(O)C1-4烷基-、NR10R11OC(O)-、R11C(O)N(R10)C1-4烷基-、R11C(O)NH(R10)-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基OC(O)NH-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)NH-、NR10R11S(O)nC1-4烷基-或NR10R11S(O)n-；
X为CH2、O、S、S(O)n、NH或N(C1-4烷基)；
Y为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、硝基、氰基、羟基、R12C(O)-、R12OC(O)-、R12C(O)O-、C1-6烷基S(O)n-、R12R13NS(O)n-、苄基氧基、咪唑基、C1-4烷基NHC(O)-、NR12R13C(O)-、C1-4烷基C(O)NH-或-NR12R13；
Z为O或S；
R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立选自氢、C1-6烷基C(O)-、NHR7C(O)-和C1-6烷基；和
R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-3烷基、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C5-10杂芳基C1-3烷基、C5-10杂芳基、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基。
本发明另一个实施方案涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为R7NH-，以及Rx为氢；
R1和R1a独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基和C1-4卤代烷基，或R1和R1a一起为氧代；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O-、C5-10芳基OC1-4烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为C1-3羟基烷基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基-硫基C1-4烷基、C3-6环烷基S-、C1-3烷基S(O)nC1-4烷基、C1-3烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基、C1-4烷基OC(O)-、NR8R9C1-4烷基-、-NR8R9、NR8R9C(O)C1-4烷基-、NR8R9C(O)-、NR8R9OC(O)C1-4烷基-、NR8R9OC(O)-、NR8R9C(O)OC1-4烷基-、NR8R9C(O)O-、R9C(O)N(R8)C1-4烷基-、R9C(O)NH(R8)-、C1-4烷基NH-、C1-4烷基OC(O)NH-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)NH-、NR8R9S(O)nC1-4烷基-或NR8R9S(O)n-；
n为1或2；
R4为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
W为苯基、C1-4烷基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，所有这些基团任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C1-3羟基烷基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基-硫基C1-4烷基、C3-6环烷基S-、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基C1-4烷基、C1-4烷基S(O)nC1-4烷基、C1-4烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)C1-4烷基、C1-4烷基C(O)-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基、C1-4烷基C(O)O-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基、C1-4烷基OC(O)-、NR10R11C1-4烷基-、-NR10R11、NR10R11C(O)C1-4烷基-、NR10R11C(O)-、NR10R11C(O)OC1-4烷基-、NR10R11C(O)O-、NR10R11OC(O)C1-4烷基-、NR10R11OC(O)-、R11C(O)N(R10)C1-4烷基-、R11C(O)NH(R10)-、C1-4烷基OC(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基OC(O)NH-、C1-4烷基C(O)OC1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)C1-4烷基NH-、C1-4烷基C(O)NH-、NR10R11S(O)nC1-4烷基-或NR10R11S(O)n-；
X为CH2、O、S、S(O)n、NH或N(C1-4烷基)；
Y为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基O-、硝基、氰基、羟基、R12C(O)-、R12OC(O)-、R12C(O)O-、C1-6烷基S(O)n-、R12R13NS(O)n-、苄基氧基、咪唑基、C1-4烷基NHC(O)-、NR12R13C(O)-、C1-4烷基C(O)NH-或-NR12R13；
Z为O或S；
R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立选自氢、C1-6烷基C(O)-、NHR7C(O)-和C1-6烷基；以及
R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-3烷基、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C5-10杂芳基C1-3烷基、C5-10杂芳基、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基。
本发明一个实施方案涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基OC(O)-、HOC(O)-、NR5R6C1-6烷基-、NR5R6C(O)-、NR5R6OC(O)-、R7NH-、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基或C5-10杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基OC(O)-、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基S(O)2-，以及Rx为氢，或
A与Rx一起形成任选含有一个或多个独立选自O和N的额外杂原子的5元氮杂环；
R1和R1a独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4卤代烷基，或R1和R1a一起为氧代；
R2为氢或C1-4烷基；
R2为氢；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O-、C5-10芳基OC1-4烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基S-、C1-3烷基S(O)nC1-4烷基、C1-3烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基或卤素；
n为1或2；
R4为氢；
W为苯基、C1-4烷基、C3-7环烷基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，所有这些基团任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C1-3羟基烷基、C3-6杂环烷基C1-4烷基、卤素、C1-4烷基OC(O)-和NR10R11C1-4烷基-；
X为O或S；
Y为氢、卤素或C1-4烷基；
Z为O或S；
R5、R6、R10和R11独立选自氢、C1-6烷基C(O)-、NHR7C(O)-和C1-6烷基；以及
R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C5-10杂芳基C1-3烷基或C3-6环烷基。
本发明一个实施方案涉及式(I)化合物或其可药用盐，其中
A为C1-3羟基烷基、C3-5环烷基、C1-3卤代烷基或NR5R6C(O)-；
R1和R1a独立选自氢和C1-3烷基；
R2为氢；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基OC1-2烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为C1-3烷氧基或C1-3烷基S(O)n-；
n为2；
R4为氢；
W为苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代；
X为O；
Y为氢；
Z为O；
R5和R6独立选自氢和C1-3烷基；以及
Rx为氢。
本发明一个实施方案涉及式(I)化合物，其中R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Rx、Y、W和n如上所定义，以及A为R7NH-，并且R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C5-10杂芳基C1-3烷基或C3-6环烷基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R2为氢；R4为氢；X为O；Y为氢；以及Z为O。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1为C1-4烷基；R1a为氢；R2为氢；R4为氢；X为O；Y为氢；以及Z为O。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R2为氢；R4为氢；W为苯基，所述苯基任选被一个或多个氟取代；X为O；Y为氢；以及Z为O。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基OC(O)-、HOC(O)-、NR5R6C1-6烷基-、NR5R6C(O)-、NR5R6OC(O)-、R7NH-、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基或C5-10杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基OC(O)-、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4烷基S(O)2-，以及Rx为氢，或
A与Rx一起形成任选含有一个或多个独立选自O和N的额外杂原子的5元氮杂环；以及
R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立选自氢、C1-6烷基C(O)-、NHR7C(O)-和C1-6烷基；以及
R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基C(O)OC1-3烷基、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C1-6烷基OC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C5-10杂芳基C1-3烷基、C5-10杂芳基、C5-10芳基C1-3烷基、C5-10芳基、C3-6环烷基C1-3烷基或C3-6环烷基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C3-7环烷基。在另一个实施方案中，A为环丙基、环丁基或环戊基。在另一个实施方案中，A为被羟基或甲基取代的C3-7环烷基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C3-7杂环烷基。在另一个实施方案中，A为任选被甲酸叔丁酯基团(tert-butyl-carboxylate)取代的吡咯烷基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。在一个实施方案中，A为甲基、乙基、正丙基、异丙基或异丁基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C1-2卤代烷基。在另一个实施方案中，A为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或氟氯甲基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C1-3羟基烷基。在一个实施方案中，A为羟基甲基、羟基乙基、羟基-异丙基、羟基-正丙基、羟基-正丁基、羟基-异丁基、羟基-仲丁基或羟基-叔丁基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C1-2烷氧基。在一个实施方案中，A为甲氧基。
在一个涉及式(I)化合物的可选择实施方案中，A为C1-3烷基OC1-3烷基。在一个实施方案中，A为甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C1-2烷基C(O)OC1-2烷基。在另一个实施方案中，A为甲基乙氧基甲基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为叔丁基-OC(O)-、正丁基-OC(O)-、异丙基-OC(O)-、正丙基-OC(O)-、乙基-OC(O)-、甲基-OC(O)-或HOC(O)-。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C5-10芳基C1-3烷基或C5-10芳基。在另一个实施方案中，A为苯基。在另一个实施方案中，A为被三氟甲基取代的苯基。在另一个实施方案中，A为苯基C1-3烷基。在另一个实施方案中，A为苄基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为C5-10杂芳基C1-3烷基或C5-10杂芳基。在一个实施方案中，A为噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡唑并[1，5-a]吡啶基或吡啶基，这些基团任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-4烷基OC(O)-、C1-3卤代烷基、C1-3烷基OC1-3烷基、氰基、卤素或C1-3烷基S(O)2-。
在一个实施方案中，A为被甲基取代的噻唑基。
在另一涉及式(I)化合物的实施方案中，A与Rx一起形成任选含有一个或多个独立选自O和N的额外杂原子的5元氮杂环。在一个实施方案中，A与Rx一起形成2，4-二氧代咪唑烷基(imidazolidine-2，4-dione group)。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为NR5R6C1-4烷基-或-NR5R6。在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为丙酰胺基团(propanamide)或丁酰胺基团(butanamide)。在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为R6NH-，其中R6为NH2C(O)-。
在一个涉及式(I)化合物的可选择实施方案中，A为NR5R6C(O)-，以及R5和R6独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基和新戊基。在一个实施方案中，R5和R6都是氢。在另一个实施方案中，R5和R6都是甲基。在另一个实施方案中，R5为氢，以及R6为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或新戊基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，A为R7NH-。在一个实施方案中，R7为呋喃基-甲基-。在另一个实施方案中，R7为C1-2烷基OC(O)C1-2烷基。在另一个实施方案中，R7为环戊基。在一个实施方案中，R7为二甲基丙基。在另一个实施方案中，R7为甲酰胺基团。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O-、C5-10芳基OC1-4烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基S-、C1-3烷基S(O)nC1-4烷基、C1-3烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基或卤素；以及
n为1或2。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R3为苯基。在另一个实施方案中，R3为被一个或多个B取代的苯基。在另一个实施方案中，R3为被一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、甲基硫基、乙基硫基、环丙基硫基、甲基硫基乙基、乙基硫基甲基、乙基亚磺酰基甲基、甲基亚磺酰基乙基或甲基磺酰基。在另一个实施方案中，R3是被甲氧基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被氟取代的苯基。在一个实施方案中，R3是被氟二取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被氯取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被氟和氯二取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被甲基取代的苯基。在一个实施方案中，R3是被甲基二取代或三取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被甲基和氟二取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被甲基和甲氧基二取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被氟和甲氧基二取代的苯基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R3是C6芳基C1-2烷基。在另一个实施方案中，R3是苄基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R3是苯氧基甲基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R3是萘基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R3是C5-10杂芳基。在一个实施方案中，R3是被甲氧基取代的吡啶-3-基或被甲氧基取代的吡啶-4-基。在另一个实施方案中，R3是二氧杂二环癸三烯基。在另一个实施方案中，R3是喹啉基。在一个实施方案中，R3是二氢苯并呋喃基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，W是被卤素取代的苯基。在另一个实施方案中，W是被氟取代的苯基。在另一个实施方案中，W是被氟在对位取代的苯基。在另一个实施方案中，W是被氯取代的苯基。在一个实施方案中，W是被甲基OC(O)-取代的苯基。在另一个实施方案中，W是被二甲基氨基甲基取代的苯基。在一个实施方案中，W是被羟基甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，W是被吗啉基甲基取代的苯基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，W是苯甲酸酯基团(benzoate)。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，W是吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。在另一个实施方案中，W是被卤素取代的哒嗪基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，W是环戊基。在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，W是正丙基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，X为O。在另一个实施方案中，X为S。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，Z为O。在另一个实施方案中，Z为S。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1a为氢。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。在另一个实施方案中，R1为甲基。在另一个实施方案中，R1为乙基、正丙基或甲基丙基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1为甲氧基甲基。在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1为羟基甲基。
在另一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1为三氟甲基。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R1a和R1一起为氧代。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R2为氢。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，R4为氢。
在一个涉及式(I)化合物的实施方案中，Y为氢。在另一个实施方案中，Y为卤素。在另一个实施方案中，Y为氯。在一个实施方案中，Y为甲基。
本发明另一个实施方案涉及式Ib化合物或其可药用盐：
其中
A为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C0-6氰基烷基、C0-6硝基烷基、C1-6烷基S(O)n-(C1-6S(O)nalkyl)、C1-6烷氧基、C3-7环烷基C0-6烷基、C1-6卤代烷基、C0-6烷基硫基C0-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基OC1-6烷基、C0-6烷基C(O)C0-6烷基、C0-6烷基C(O)OC0-6烷基、C0-6烷基OC(O)C0-6烷基、NR5R6C0-6烷基-、NR5R6C(O)C0-6烷基-、NR5R6OC(O)C0-6烷基-、R7NH-、C5-10芳基C0-3烷基或C5-10杂芳基C0-3烷基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基可任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代；
R1和R1a独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基、C1-4烷基SC1-4烷基和C1-4卤代烷基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为C5-10芳基C0-3烷基、C5-10芳基OC0-3烷基、C5-10杂芳基C0-3烷基、C1-6烷基、C1-6烯基或C1-6炔基，这些基团可任选被一个或多个B取代；
B为C0-3羟基烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C0-4烷基硫基C0-4烷基、C3-6环烷基-硫基C0-4烷基、C0-3烷基S(O)nC0-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-4烷基OC1-4烷基、C0-6烷基C(O)C0-6烷基、C0-4烷基C(O)OC0-4烷基、C0-4烷基OC(O)C0-4烷基、NR5R6C0-4烷基-、NR5R6C(O)C0-4烷基-、NR5R6OC(O)C0-4烷基-、NR5R6C(O)OC0-4烷基-、R6C(O)N(R5)C0-4烷基-、C0-4烷基OC(O)C0-4烷基NH-、C0-4烷基C(O)OC0-4烷基NH-、C0-4烷基C(O)C0-4烷基NH-或NR5R6S(O)nC0-4烷基-；
n为0、1或2；
R4为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
W为氢，或W为苯基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，所有这些基团任选被一个或多个下列基团取代：卤素、C0-3羟基烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C0-4烷基硫基C0-4烷基、C3-6环烷基-硫基C0-4烷基、C0-4烷基S(O)nC0-4烷基、C1-6卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基OC1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基OC1-6烷基、C0-6烷基C(O)C0-6烷基、C0-4烷基C(O)OC0-4烷基、C0-4烷基OC(O)C0-4烷基、NR5R6C0-4烷基-、NR5R6C(O)C0-4烷基-、NR5R6C(O)OC0-4烷基-、NR5R6OC(O)C0-4烷基-、R6C(O)N(R5)C0-4烷基-、C0-4烷基OC(O)C0-4烷基NH-、C0-4烷基C(O)OC0-4烷基NH-、C0-4烷基C(O)C0-4烷基NH-或NR5R6S(O)nC0-4烷基-；
X为CH2、O、S、S(O)n、NH或N(C1-4烷基)；
Y为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷基(C1-4alkoxyhalo)、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、R5C(O)-、R5OC(O)-、R5C(O)O-、C1-4烷基S(O)n-(S(O)nC1-4alkyl)、R5R6NS(O)n-、苄基氧基、咪唑基、C1-4烷基NHC(O)-、NR5R6C(O)-、C1-4烷基C(O)NH-或-NR5R6；
Z为O或S；
R5和R6独立选自氢和C1-6烷基；以及
R7为C0-6烷基C(O)OC0-3烷基、C0-6烷基OC(O)C0-3烷基、C5-10杂芳基C0-3烷基、C5-10芳基C0-3烷基NH-或C3-6环烷基C0-3烷基。
在另一个方面，本发明提供如下各个化合物或其可药用盐：
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]环丙基甲酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨基甲酸甲酯，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
乙酸N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酯，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺酰基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基硫基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-环丙基硫基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(萘-2-基)-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(萘-2-基)-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基硫基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基亚磺酰基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基硫基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
4-氨基-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-3-甲氧基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]苯甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-苯基-乙酰胺，
乙酸([(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨甲酰基甲基)酯，
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨甲酰基甲酸甲酯，
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨甲酰基甲酸，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
2-氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2-二氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]环丁基甲酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2-氯-2-氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-羟基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]环戊基甲酰胺，
(2R)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺，
(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]丙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(2S，3S)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(2R，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]乙酰胺，
N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酸叔丁酯，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]草酰胺，
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酸(丙-2-基)酯，
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酸乙酯，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N’-甲基-草酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N’，N’-二甲基-草酰胺，
N’-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N-(丙-2-基)-草酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N’-叔丁基-草酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]1，3-噁唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]1，3-噁唑-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]嘧啶-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-戊-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-戊-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丁-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丁-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2R)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]硫基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
1-(环戊基)-3-{(1S，2R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}脲，
1-{(1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(呋喃-2-基甲基)脲，
N-{[(1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基]氨甲酰基}氨基乙酸乙酯，
1-((R)-1，2-二甲基丙基)-3-{(1S，2R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-1-甲基-2-苯基乙基}脲，
1-{(1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(呋喃-2-基甲基)硫脲，
N-{(1S)-1-[(R)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-{(1S)-1-[(R)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基丁基}-乙酰胺，
N-[(1S)-(2R)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺，
N-[(1S)-(2R)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]呋喃-2-甲酰胺，
N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(羟基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺，
N-[(1S，2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲酰胺，
N-[(1S，2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲酰胺，
4-(5-{(1R，2S)-2-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-1-苯基丙氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯，
N-{(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基丙-2-基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酰胺，
2-甲氧基-N-[(1R，2S)-1-苯基-1-(1-(吡啶-2-基)吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(6-氯哒嗪-3-基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2-甲氧基-N-[(1R，2S)-1-苯基-1-(1-嘧啶-2-yl吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-喹啉-3-基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
(2S)-N-[(1R，2S)-1-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-苯基-1-(1-(丙-2-基)吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(1-环戊基吲唑-5-基)氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-3-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-苯基-乙酰基]-2-甲基-丙酰胺，
(2R)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-1-羟基-环丙烷-1-甲酰胺，
(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-[4-(羟基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-[4-(吗啉-4-yl甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-[3-(羟基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-[3-(二甲基氨基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2-二甲基-N-[2，2，2-三氟-1-[[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-苯基-甲基]乙基]丙酰胺，
N-[(1S，2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-叔丁基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-叔丁基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-叔丁基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺，
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺，
N-[(1S，2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
N-[(1S，2R)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺，
N-[[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲基]乙酰胺，
2-(氨甲酰基氨基)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺，
3-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]咪唑烷-2，4-二酮，
5-溴-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
4-氰基-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺，
5-溴-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]1，2-噁唑-3-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-咪唑-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-三唑-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4，5-二甲基-呋喃-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4，5-二甲基-噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-3-甲氧基-噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，9-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺，
5-氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯并噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯并噻唑-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-3-羟基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺，
3-[[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]丙酰胺，
(2R)-2-氨基-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]丙酰胺，
(2R)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]吡咯烷-2-甲酰胺，
N-[(1S，2S)-3-(2，4-二氟苯氧基)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-甲基-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，
N-[(1S，2R)-2-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-甲基-乙基]-2，2-二氟-丙酰胺，
N-[(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺，以及
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)-苯基)丙-2-基]乙酰胺。
为了避免引起疑问，应理解的是，当在本说明书中基团被定性为“之前定义的”、“之前定义的”或“如上定义的”时，所述基团涵盖第一次出现的和最宽的定义，以及涵盖针对所述基团的每个和所有其它定义。
为了避免引起疑问，应理解的是，在本说明书中，’C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团(carbon group)。
在本说明书中，除非另有说明，术语″烷基″既包括直链烷基又包括支链烷基，并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。术语C1-4烷基具有1至4个碳原子并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。C0-4烷基中的术语“C0”是指没有碳原子存在的情况。
除非另有说明，术语“烷氧基”是指通式为-O-R的基团，其中R选自烃基。术语“烷氧基”可包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基或炔丙基氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”是指任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、二环烃环系或桥连烃环系。术语“C1-6环烷基”可以是但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“杂环烷基”是指含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子的任选取代的部分饱和或完全饱和的单环烃环系、二环烃环系或桥连烃环系。术语“C1-6杂环烷基”可以是但不限于吡咯烷基、哌啶基或四氢呋喃基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“A与Rx一起形成任选含有一个或多个独立选自O、N和S的额外杂原子的5至6元氮杂环”是指含有一个或多个独立选自O、N或S的杂原子的任选取代的芳族或部分饱和或完全饱和的单环烃环系。该术语可以是但不限于2，4-二氧代咪唑烷基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”可以是氟(氟代)、碘(碘代)、氯(氯代)或溴(溴代)。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤代烷基”是指被如上定义的卤素取代的如上定义的烷基。术语“C1-6卤代烷基”可包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或氟氯甲基。术语“C1-3卤代烷基O-”或“C1-3卤代烷氧基”可包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷硫基(thioalkyl)”是指被硫原子取代的如上定义的烷基。术语“C1-6烷硫基”可包括但不限于甲基硫基、乙基硫基或丙基硫基。
术语“环烷基S-”是指被如上定义的环烷基取代的硫原子，例如实施例15中的环丙基硫基。
术语“C1-4烷基-硫基C1-4烷基”或“C1-4烷基SC1-4烷基”是指在碳原子之间具有硫原子的烷基。术语“C1-4烷基-硫基C1-4烷基”可包括但不限于实施例25中的乙基硫基甲基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“C5-10芳基”是指具有5至10个碳原子的芳香性或部分芳香性的基团，例如苯基或萘基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“C5-10杂芳基”是指具有5至10个原子并含有一个或多个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环或二环的芳香性或部分芳香性的环。杂芳基的例子是噁唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或如实施例19中的二氧杂二环癸三烯基。杂芳基也可以是喹啉基或异喹啉基。
当苯基被-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-取代时，这些基团与苯基环上的相邻碳相连。
为了避免引起疑问，被基团C1-2烷基S(O)n-取代的被定义为C5-10芳基例如苯基的基团R3包括如实施例12中的被甲基磺酰基取代的苯基。被定义为C5-10杂芳基C1-3烷基的基团R7包括如实施例105中的呋喃基甲基。
应理解的是，在整篇说明书中，可对本发明化合物中的环上取代基的数目和性质进行选择，从而避免立体不期望的组合。
本发明一个实施方案涉及式Ic化合物或其可药用盐：
Figure G200780051662XD00361
其中
A为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、(C1-10烷基)(R11)N-或C3-7环烷基，所有这些基团任选被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基(thio)、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-、R12R13N-、(C1-4烷基)C(O)O-、C3-7环烷基、苯基(本身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或-OCF3取代)或杂芳基(本身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或-OCF3取代)；和C3-7环烷基可额外任选被C1-4烷基取代；
n为0、1或2；
R1和R1a独立为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为芳基、(C1-4烷基)芳基、(C1-4烷氧基)芳基、(C1-4烷基硫基)芳基、杂芳基、(C1-4烷基)杂芳基、(C1-4烷氧基)杂芳基或(C1-4烷基硫基)杂芳基[其中所述芳基环或杂芳基环任选被如下基团取代：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C3-6环烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)、-NR5R6、-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-；所述杂芳基环任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C3-6环烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR5R6]；
R4为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
W为氢，或W为苯基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，所有这些基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR7R8；
X为CH2、O、S、S(O)、S(O)2、NH或N(C1-4烷基)；
Y为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR9R10；
R5、R6、R7、R8、R9和R10独立为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
R11为氢或C1-10烷基；
R12和R13独立为氢或C1-6烷基。
为了避免引起疑问，针对式(Ic)化合物的基团和取代基定义如下所示，并且与针对式(I)和(Ib)的那些基团和取代基定义是不同和分开的。
式(Ic)化合物可按不同的异构形式存在(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)。本发明覆盖所有这些异构体和它们按各种比例形成的混合物。
合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐或丙二酸盐。
式(Ic)化合物可按溶剂化物的形式存在(例如水合物)，并且本发明覆盖所有这样的溶剂化物。
烷基基团和烷基部分是直链或支链的，并且为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
卤代烷基含有例如1至6个例如1、2、3、4或5个卤素(例如氟或氯)原子。例如，卤代烷基是CHF2、CF3、CH2CF3、C2F5或CH2Cl。其它例子是CH2F、CHFCl、CCl3或CHCl2。
卤代烷氧基含有例如1至6个例如1、2、3、4或5个卤素(例如氟或氯)原子。例如，卤代烷氧基是-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5或-OCH2Cl。
环烷基为例如环丙基、环戊基或环己基。其也可是环丁基。
芳基为例如苯基或萘基。在本发明的一个方面，芳基为苯基。
杂芳基为例如含有1或2个氮原子的单环的芳香性的5或6元环，所述环任选与苯环稠合。杂芳基为例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。杂芳基也可以是喹啉基或异喹啉基。
当苯基被-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-取代时，这些基团与苯基环上的相邻碳相连。
(C1-4烷基)芳基为例如苄基。(C1-4烷氧基)芳基为例如苯基OCH2-。(C1-4烷基硫基)芳基为例如苯基SCH2-。(C1-4烷基)杂芳基为例如吡啶基CH2-。(C1-4烷氧基)杂芳基为例如吡啶基OCH2-。(C1-4烷基硫基)杂芳基为例如吡啶基SCH2-。
在一个具体方面，本发明提供式(Ic)化合物或其可药用盐，其中A为C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基硫基、(C1-10烷基)(R11)N-或C3-7环烷基，所有这些基团任选被下列基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基(thio)、C1-6烷氧基、C1-6烷基S(O)n-、R12R13N-、C3-7环烷基、苯基(本身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或-OCF3取代)或杂芳基(本身任选被卤素、C1-4烷基、CF3、C1-4烷氧基或-OCF3取代)；以及C3-7环烷基可额外任选被C1-4烷基取代；n为0、1或2；R1和R1a独立为氢、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；R2为氢或C1-4烷基；R3为苯基或杂芳基[其中苯基和杂芳基任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR5R6；以及苯基可额外任选在相邻碳上被-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2-取代]；R4为氢、羟基、卤素、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；W为氢、苯基、C3-7环烷基、噻吩基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，所有这些基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR7R8；X为CH2、O、S、S(O)、S(O)2、NH或N(C1-4烷基)；Y为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR9R10；R5、R6、R7、R8、R9和R10独立为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；R11为氢或C1-10烷基；R12和R13独立为氢或C1-6烷基。
在另一个方面，，本发明提供式(Ic)化合物，其中A为C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)、C1-4烷基(例如乙基或叔丁基)、C1-4卤代烷基(例如CF3)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4羟基烷基(例如HOCH2-、HO(CH3)CH-或HO(CH3)2C-)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)(例如CH3OCH2-)或C1-4烷基C(O)O(C1-4烷基)(例如CH3C(O)OCH2-)。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中A为C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中A为C1-4烷基(例如乙基)、C1-4卤代烷基(例如CF3)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中R1为C1-4烷基(例如甲基)。
在另一个方面，本发明提供式化合物(Ic)，其中R1a为氢。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中R2为氢。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中R3是任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR5R6；其中R5和R6独立为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中R3为任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基(例如乙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基硫基(例如CH3S-或C2H5S-)、C3-6环烷基硫基(例如环丙基硫基)、C1-4卤代烷基(例如CF3)或-S(O)2(C1-4烷基)(例如-S(O)2CH3)。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中Y为氢。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中R4为氢。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中W为任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基(任选被C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、硝基、氰基、OH、-C(O)2H、-C(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、-S(O)2N(C1-4烷基)2、苄基氧基、咪唑基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)或-NR7R8；其中R7和R8独立为氢、C1-4烷基或C3-7环烷基。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中W为任选被下列基团取代的苯基：卤素(例如氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中X为O、S、S(O)或S(O)2。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中X为O。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其中A为C3-7环烷基(任选被卤素或C1-6烷基取代)、C1-4烷基(例如乙基或叔丁基)、C1-4卤代烷基(例如CF3)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、C1-4羟基烷基(例如HOCH2-、HO(CH3)CH-或HO(CH3)2C-)、C1-4烷氧基(C1-4烷基)(例如CH3OCH2-)或C1-4烷基C(O)O(C1-4烷基)(例如CH3C(O)OCH2-)；R1为C1-4烷基(例如甲基)；R1a为氢；R2为氢；R3为任选被下列基团取代的苯基：卤素、C1-6烷基(例如乙基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、C1-4烷基硫基(例如CH3S-或C2H5S-)、C3-6环烷基硫基(例如环丙基硫基)、C1-4卤代烷基(例如CF3)或-S(O)2(C1-4烷基)(例如-S(O)2CH3)；Y为氢；R4为氢；W为任选被下列基团取代的苯基：卤素(例如氟)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；以及X为O。
在另一个方面，本发明提供式(Ic)化合物，其具有在随即如下结构中显示的立体化学：
Figure G200780051662XD00411
在另一个方面，本发明提供如下各个化合物或其可药用盐：
N-((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)环丙基甲酰胺；
2，2，2-三氟-N-((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)乙酰胺；
N-((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)丙酰胺；
((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸甲酯；
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺；
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺；
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺；
N-{2-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基氧基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基}-2，2-二甲基-丙酰胺；
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]甲酸(氨甲酰基甲基)酯；
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺酰基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺；
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]乙酰胺；
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基硫基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺；或
N-[(1R，2S)-1-(4-环丙基硫基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。
已经借助计算机软件(ACDLabs 8.0/Name(IUPAC))对本发明化合物进行了命名。
式(I)、(Ib)或(Ic)化合物可包括不对称中心，并且在本质上可以是手性的。当化合物为手性时，其可呈单一立体异构体形式，例如呈对映异构体形式，或所述化合物可呈这些立体异构体按任何比例形成的混合物形式，包括外消旋混合物。因此，所有对映异构体、非对映异构体、外消旋体和它们的混合物都包括在本发明的范围内。可通过使用常规技术(例如分级结晶或HPLC)分离化合物的外消旋混合物而将各种光学异构体分开。可选择地，可通过不对称合成或通过从光学活性原料合成来得到光学异构体。
可将上述式(I)、(Ib)或(Ic)化合物转化成其可药用盐，优选转化成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、抗坏血酸、苯甲酸、富马酸盐、半富马酸盐、糠酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、萘-2-磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesytilenesulfonate)、硝酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、对二甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
它们也可包括碱加成盐，例如碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，过渡金属盐例如锌盐，有机胺盐例如三乙胺盐、二乙胺盐、吗啉盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、哌嗪盐、普鲁卡因盐、二苄胺盐、N，N-二苄基乙胺盐、胆碱盐或2-氨基乙醇盐或氨基酸盐例如赖氨酸盐或精氨酸盐。
式(I)、(Ib)或(Ic)化合物及其可药用盐可按溶剂化形式存在(例如按水合形式存在)，以及按非溶剂化形式存在，或按共结晶(cocrystal)形式存在，本发明涵盖所有这些形式。
方法
可通过使用或调整本领域中公开的方法或通过使用或调整下述实施例中公开的方法来制备式(I)化合物。用于制备方法的起始物质可商购得到或可通过使用或调整文献方法来制备。
一个实施方案涉及通过如下方法制备式(I)化合物的方法：
使式(II)化合物与式(IIIa)或式(IIIb)的酰化试剂偶联，
式(II)化合物为：
Figure G200780051662XD00431
式(IIIa)或式(IIIb)的酰化试剂为：
Figure G200780051662XD00432
其中R1、R1a、R2、R3、R4、R7、A、W、X、Y和Z如在式(I)化合物中所定义，以及L1为离去基团(例如卤素(例如氯)，或当L1＝OH时，使其与偶联试剂(例如带有羧酸的HATU)反应由此产生离去基团。
反应可在合适的溶剂(例如吡啶、THF(四氢呋喃)或DMF(二甲基甲酰胺))中，在合适的碱(例如三(C1-6烷基)胺(例如二异丙基乙胺)或吡啶)存在下，和在合适的温度(例如-10℃至50℃)进行。
另一个实施方案涉及根据步骤a、b或c制备式(II)化合物的方法。
a)可通过使式(IV)化合物与式(V)化合物偶联来制备式(II)化合物(其中X为O、S或NH)，
式(IV)化合物为：
Figure G200780051662XD00433
其中R4、W和Y如在式(I)化合物中所定义，以及L2为离去基团(例如卤素或三氟甲磺酸酯基团(triflate))，
式(V)化合物为：
Figure G200780051662XD00434
其中R1、R1a、R2和R3如在式(I)化合物中所定义，以及G对应于R3或对应于R3的经保护前体。
反应可在合适的溶剂(例如芳族溶剂(例如甲苯))或极性非质子性溶剂(例如DMF或丁腈)中，在合适的碱(例如碱金属烷氧化物(例如叔丁醇钠)或碳酸铯)存在下，优选通过合适的金属催化剂(例如碘化亚铜(I))介导，和在合适的温度(例如80℃至120℃)进行。
或者，
b)可通过使式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应来制备式(II)化合物，
式(VII)化合物为：
Figure G200780051662XD00441
式(VIII)化合物为：
Figure G200780051662XD00442
其中R1、R2、R4、R3、X、W和Y如在式(I)化合物中所定义，G对应于R3或对应于R3的经保护前体，以及L3为离去基团(例如卤素、甲磺酸酯基团或甲苯磺酸酯基团)。
反应可在合适的溶剂(例如DCM(二氯甲烷)、DMF或乙腈)中，在合适的碱(例如碱金属碳酸盐(例如碳酸铯或碳酸钾))存在下，和在合适的温度(例如-10℃至50℃)进行，然后使用或调整文献方法进行随后的还原氨化步骤。
或者，
c)可通过使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应来制备式(II)化合物，
式(IX)化合物为：
Figure G200780051662XD00443
其中R1、R1a、R2和R3如在式(I)化合物中所定义，并且PG为合适的保护基例如BOC(叔丁氧羰基)、Ms(甲磺酸酯基团)、Ns(硝苯磺酸酯基团)、Ts(甲苯磺酸酯基团)或相关的羰基残基或磺酰基残基。
反应可在合适的溶剂(例如DCM(二氯甲烷)或甲苯)中，在合适的碱(例如NaH或KOtBu(叔丁醇钾))存在下进行，然后使用或调整文献方法进行脱保护步骤。
作为式(V)化合物的具体例子，可使用式(X)化合物来制备式(II)化合物，
式(X)化合物为：
Figure G200780051662XD00451
其中R1、R1a和G如在式(V)化合物中所定义。
可通过如下方法制备式(X)化合物：使亲核试剂G-M与式(XI)的羰基化合物反应，然后对式(XII)中间体进行还原，随后进行脱保护，
Figure G200780051662XD00452
其中R1、R1a和R3如在式(I)化合物中所定义，并且G对应于R3或对应于R3的经保护前体，L为离去基团(例如烷氧基、甲氧基(甲基)氨基)。M为金属(例如Li)或M为Mg-卤素(Mg-halide)。
亲核试剂的加入可在合适的非质子性溶剂(例如THF)中和在适当的温度(-10℃至50℃)进行。接下来的还原和脱保护步骤可通过使用或调整文献方法来进行。
可选择地，式(X)化合物可通过如下方法制备：使亲核试剂G-M与式(XIII)的醛反应，接着进行脱保护。
Figure G200780051662XD00453
其中R1、R1a和R3如在式(I)化合物中所定义，以及G对应于R3或对应于R3的经保护前体，以及PG为保护基或氢。M为金属(例如碱金属(例如Li))或M为Mg-卤素。
反应可通过下述公开的用于碳负离子与醛加成的方案来进行。
制备式(X)化合物的另一种方法是使式(XIV)的硝基烃基化合物(nitroalkyle)与式(XV)的醛反应，然后对硝基官能团进行还原，
Figure G200780051662XD00454
其中R1、R1a和R3如在式(I)化合物中所定义，G对应于R3或对应于R3的经保护前体，以及PG为保护基或氢。
这两个步骤都可通过按照或调整文献方法来进行。
医药用途
因为式(I)、(Ib)或(Ic)化合物具有与糖皮质激素受体结合的能力，所以它们可用作抗炎药物，并且还可显示出抗变应性(antiallergic)作用、免疫抑制性(immunosuppressive)作用和抗增殖性(anti-proliferative)作用。因此，式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐可用作在哺乳动物(例如人)中治疗或预防一种或多种以下病理状态(病症)的药物：
(i)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肺病：
任意起源的慢性阻塞性肺病(chronically obstructive lung disease)，主要是支气管哮喘、慢性阻塞性肺病；
不同起源的支气管炎；
成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性呼吸窘迫综合征；
支气管扩张(Bronchiectases)；
各种形式的再构造性肺病(restructive lung disease)，主要是变应性肺泡炎(allergic alveolitis)；
各种形式的肺水肿(pulmonary edema)，主要是中毒性肺水肿(toxicpulmonary edema)；
结节病(sarcoidosis)和肉芽肿病(granulomatosis)，如伯克病(Boeck’sdisease)；
(ii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的风湿性疾病/自身免疫性疾病/变性关节病：
所有形式的风湿性疾病，尤其是类风湿性关节炎(rheumatoid)、急性风湿热(acute rheumatic fever)、风湿性多肌痛(polymyalgia rheumatica)、胶原性疾病(collagenosis)、贝切特病(Behcet’s disease)；
反应性关节炎(reactive arthritis)；
其它起源的炎性软组织疾病(inflammatory soft-tissue disease)；
变性关节病(关节病(arthrosis))中的关节炎症状；
创伤性关节炎(traumatic arthritide)；
其它起源的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮(systemic lupuserythematodes)、盘状红斑狼疮(discoid lupus erythematosus)、硬皮病(sclerodermia)、多肌炎(polymyositis)、皮肌炎(dermatomyositis)、结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)、颞动脉炎(temporal arteritis)；
斯耶格伦综合征(syndrome)、斯蒂尔综合征(Still’s syndrome)、费尔蒂综合征(Felty’s syndrome)；
白癜风(Vitiligo)；
软组织风湿病(soft-tissue rheumatism)；
(iii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的变态反应：
所有形式的变态反应，例如血管神经性水肿(Quincke’s edema)、昆虫叮咬、对药物、血液衍生制品(blood derivative)、造影剂等的变态反应、过敏性休克(anaphylactic shock)、荨麻疹(urticaria)、接触性皮炎(例如变态性皮炎和刺激性皮炎)、变态性血管病(allergic vascular disease)；
变应性脉管炎(Allergic vasculitis)
炎性脉管炎(inflammatory vasculitis)
(iv)血管炎症(Vascular inflammations)(血管炎(vasculitides))：
结节性全动脉炎(panarteritis nodosa)、颞动脉炎、结节性红斑(erythemanodosum)；
结节性多动脉炎；
韦格纳肉芽肿病(Wegner’s granulomatosis)；
巨细胞动脉炎(Giant-cell arteritis)；
(v)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的皮肤病：
特应性皮炎(主要在儿童中)；
剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)；
牛皮癣(psoriasis)；
由不同致病因素例如辐射、化学品、烧伤等触发的红斑病(erythematousdisease)；
酸灼伤(acid burn)；
大疱性皮肤病(bullous dermatose)，例如自身免疫性寻常性天疱疮(autoimmune pemphigus vulgaris)、大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)；
苔癣样疾病(disease of the lichenoid group)；
痒病(itching)(例如过敏性起源的痒病)；
所有形式的湿疹(例如特应性湿疹或脂溢性湿疹)；
酒渣鼻(rosacea)；
寻常型天疱疮(pemphigus vulgaris)；
渗出性多形性红斑(erythema exudativum multiforme)；
结节性红斑(erythema nodosum)；
龟头炎(balanitis)；
瘙痒(Pruritis)(例如过敏性起源的瘙痒)；
血管疾病的表现；
外阴炎(vulvitis)；
炎性脱发(inflammatory hair loss)，如斑秃(alopecia areata)；
皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)；
任意起源的疹(Rash)或皮肤病(dermatoses)
银屑病和副银屑病类(parapsoriasis)
毛发红糠疹(Pityriasis rubra pilaris)；
(vi)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肾病：
肾病综合征；
所有肾炎，例如肾小球肾炎；
(vii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肝病：
急性肝细胞分解(acute liver cell decomposition)；
不同起源的急性肝炎，例如病毒性、中毒性或药物诱发的急性肝炎；
慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎；
(viii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的胃肠疾病：
节段性回肠炎(egional enteritis)(克罗恩病(Crohn’s disease))；
胃炎(Gastritis)；
返流性食管炎(Reflux esophagitis)；
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)；
其它起源的胃肠疾病，例如例如先天性啖性腹泄(native sprue)；
(ix)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的直肠病：
肛门湿疹(anal eczema)；
龟裂(fissure)；
痔疾(haemorrhoids)；
特发性直肠炎(idiopathic proctitis)；
(x)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的眼病：
变应性角膜炎(allergic keratitis)、色素层炎(uvenitis)、虹膜炎(iritis)；
结膜炎(conjunctivitis)；
睑炎(blepharitis)；
视神经炎(optic neuritis)；
脉络膜炎(chorioiditis)；
交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)；
(xi)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的耳-鼻-喉区疾病：
变应性鼻炎(allergic rhinitis)、枯草热(hay fever)；
外耳炎(otitis externa)，例如由接触性皮炎、感染等引起的外耳炎；
中耳炎(otitis media)；
(xii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的神经疾病：
脑水肿(cerebral edema)，主要是肿瘤引起的脑水肿；
多发性硬化(multiple sclerosis)；
急性脑脊髓炎(acute encephalomyelitis)；
不同形式的惊厥(convulsion)，例如婴儿点头状痉挛(infantile noddingspasm)；
脑膜炎(Meningitis)；
脊髓损失(spinal cord injury)；
中风(Stroke)；
(xiii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的血液病：
获得性溶血性贫血(acquired haemolytic anemia)；
血小板减少(idiopathic thrombocytopenia)，例如特发性血小板减少(idiopathic thrombocytopenia)；
M.霍奇金病(M.Hodgkins)或非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkinslymphomas)，
血小板增多(thrombocythemias)，
红细胞增多症(erythrocytoses)；
(xiv)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的肿瘤疾病：
急性淋巴性白血病(acute lymphatic leukaemia)；
恶性淋巴瘤(malignant lymphoma)；
淋巴肉芽肿病(lymphogranulomatosis)；
淋巴肉瘤(lymphosarcoma)；
广泛性转移(extensive metastasis)，主要在乳腺癌和前列腺癌中；
(xv)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的内分泌疾病：
内分泌眼眶病(endocrine orbitopathy)；
甲状腺危象(thyrotoxic crisis)；
德奎尔万甲状腺炎(de Quervain’s thyroiditis)；
桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；
甲状腺功能亢进(hyperthyroidism)；
巴泽多病(Basedow’s disease)；
肉芽肿性甲状腺炎(Granulomatous thyroiditis)；
淋巴腺样甲状腺肿(Lymphadenoid goiter)；
(xvi)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的移植；
(xvii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的重度休克病症(severe shock condition)，例如过敏性休克(anaphylactic shock)；
(xviii)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的替代疗法：
先天原发性肾上腺机能不全(innate primary suprarenal insufficiency)，例如先天性肾上腺性性腺综合征(congenital adrenogenital syndrome)，后天原发性肾上腺机能不全(acquired primary suprarenal insufficiency)，例如艾迪生病(Adidison’s disease)、自身免疫性肾上腺炎(autoimmune adrenalitis)、感染后(meta-infective)、肿瘤、转移等；
先天继发性肾上腺机能不全(innate secondary suprarenal insufficiency)，例如先天性垂体机能减退(congenital hypopituitarism)；
后天继发性肾上腺机能不全(acquired secondary suprarenalinsufficiency)，例如感染后(meta-infective)、肿瘤等；
(xix)与炎性过程、变应性过程和/或增殖性过程并发的呕吐：
例如在细胞生长抑制剂诱导的呕吐中与5-HT3拮抗剂联用；
(xx)炎症起源的疼痛，例如腰痛(lumbago)。
在不对上述病症有所偏见的情况下，式(I)、(Ib)或(Ic)化合物还可用于治疗以下疾病：例如I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病)、吉-巴综合征(Guillain-Barrésyndrome)、经皮腔内血管成形术后的再狭窄(restenoses afterpercutaneous transluminal angioplasty)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、急性和慢性疼痛、动脉硬化(arteriosclerosis)、再灌注损伤(reperfusion injury)、热损伤(thermal injury)、继发于创伤的多器官损伤(multiple organ injurysecondary to trauma)、急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)、坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis)和与血液透析有关的综合征(syndromeassociated with hemodialysis)、白细胞除去法(leukopheresis)、粒细胞输注(granulocyte transfusion)、康恩综合征(Conies syndrome)、原发性和继发性醛甾酮过多症(primary and secondary hyperaldosteronism)、钠滞留增加(increasedsodium retention)、镁和钾排泄增加(多尿症(diuresis))、水滞留增加(increasedwater retention)、高血压(单纯收缩期(isolated systolic)高血压和混合型收缩期/舒张期(combined systolic/diastolic)高血压)、心律失常(arrhythmias)、心肌纤维化(myocardial fibrosis)、心肌梗塞(myocardial infarction)、巴特综合征(Bartter’s Syndrome)、与儿茶酚胺水平过度有关的疾病(disorder associatedwith excess catecholamine level)、舒张期和收缩期充血性心力衰竭(diastolicand systolic congestive heart failure(CHF))、外周血管疾病(peripheral vasculardisease)、糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)、伴有水肿和腹水的肝硬化(cirrhosis with edema and ascites)、食管脉管曲张(oesophageal varicies)、肌无力(muscle weakness)、皮肤黑色素沉着增加(increased melanin pigmentation ofthe skin)、体重减轻(weight loss)、低血压(hypotension)、低血糖(hypoglycemia)、库欣综合征(Cushing’s Syndrome)、肥胖(obesity)、葡萄糖耐受不良(glucose intolerance)、高血糖(hyperglycemia)、糖尿病(diabetesmellitus)、骨质疏松症(osteoporosis)、多尿症(polyuria)、多饮(polydipsia)、炎症(inflammation)、自身免疫性疾病(autoimmune disorder)、与器官移植有关的组织排斥(tissue rejection associated with organ transplant)、恶性肿瘤(malignancy)例如白血病(leukemias)和淋巴瘤(lymphomas)、风湿热(rheumaticfever)、肉芽肿性多动脉炎(granulomatous polyarteritis)、对骨髓细胞系的抑制(inhibition of myeloid cell line)、免疫增殖/细胞凋亡(immuneproliferation/apoptosis)、对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和调节(HPA axissuppression and regulation)、高皮质醇血症(hypercortisolemia)、对Th1/Th2细胞因子平衡的调节(modulation of the Th1/Th2 cytokine balance)、慢性肾病(chronic kidney disease)、高钙血症(hypercalcemia)、急性肾上腺机能不全(acute adrenal insufficiency)、慢性原发性肾上腺机能不全(chronic primaryadrenal insufficiency)、继发性肾上腺机能不全(secondary adrenalinsufficiency)、先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia)、Little综合征(Little’s syndrome)、系统性炎症(systemic inflammation)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、巨细胞关节炎(giant cell arthritis)、骨关节炎(osteoarthritis)、血管神经性水肿(angioneurotic edema)、腱炎(tendonitis)、滑囊炎(bursitis)、自身免疫性慢性活动性肝炎(autoimmune chronic active hepatitis)、肝炎(hepatitis)、肝硬化(cinhosis)、脂膜炎(panniculitis)、炎性囊肿(inflamed cyst)、坏疽性脓皮症(pyoderma gangrenosum)、嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、复发性多软骨炎(relapsing polychondritis)、结节病(sarcoidosis)、斯威特病(Sweet’sdisease)、1型反应性麻风(type 1 reactive leprosy)、毛细血管瘤(capillaryhemangiomas)、扁平苔藓(lichen planus)、结节性红斑痤疮(erythema nodosumacne)、多毛症(hirsutism)、中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)、多形红斑(erythema multiform)、精神病(psychosis)、认知障碍(cognitivedisorder)(例如记忆紊乱(memory disturbance))、心境障碍(mood disorder)(例如抑郁(depression)和双相性精神障碍(bipolar disorder))、焦虑障碍(anxietydisorder)和人格障碍(personality disorder)。
本文使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指以下的心血管系统病症，其中心脏不能有效泵出足够体积的血液来满足身体组织和器官系统的需要。通常，CHF的特征在于左心室衰竭(收缩期功能障碍)和肺内积液，其中根本原因在于一种或多种心脏病症或心血管病症，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病和心肌病。术语“舒张期充血性心力衰竭(diastolic congestive heart failure)”是指以心脏适当松弛和充血的能力受损为特征的CHF病症。相反地，术语“收缩期充血性心力衰竭(systolic congestive heart failure)”是指以心脏适当收缩和射血的能力受损为特征的CHF病症。
本领域技术人员应该认识到的是，生理疾病可按“慢性”病症或“急性”发作的形式存在。本文使用的术语“慢性”是指缓慢进展并长期持续的病症。因此，当确诊慢性疾病时，对其进行治疗，并且治疗持续整个疾病过程。相反地，术语“急性”是指短过程的恶化事件或发作，然后是缓解期。因此，对生理疾病的治疗既涉及急性事件又涉及慢性病症。在急性事件中，在症状发作时给药化合物，当症状消失时停药。
在另一个方面，本发明提供式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐，它们用在治疗(例如上述疗法)中。
在另一个方面，本发明提供式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如上述病症)的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性病症(例如关节炎)的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐在制备用于治疗炎性病症、哮喘和/或COPD的药物中的用途。
本发明还提供在哺乳动物(例如人)中治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如上述病症)、炎性病症、哮喘病症和/或COPD的方法，所述方法包括向需要所述治疗的哺乳动物给药有效量的式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐。
在本说明书的上下文中，除非给出相反的具体说明，术语″治疗″也包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″应该相应地解释。
在本说明书中，除非另有说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指这样的化合物，所述化合物通过任何方式部分或完全地阻断导致激动剂所致应答产生的转导途径。“激动剂”可以是完全激动剂或部分激动剂。
除非另有说明，术语“紊乱”是指与糖皮质激素受体活性相关的任何病症和疾病。
药物组合物
为了将式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐用于对哺乳动物进行治疗性处置，通常按照标准药物实践将所述活性成分配制成药物组合物。
因此，在另一个方面，本发明提供包含式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐(活性成分)以及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。一个实施方案涉及包含式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐的药物组合物在治疗糖皮质激素受体所介导的病症(例如上述病症)、炎性病症、哮喘病症和/或COPD中的用途。
在另一个方面，本发明提供制备所述组合物的方法，所述方法包括将所述活性成分与可药用辅料、稀释剂或载体混合。基于给药模式，所述药物组合物可包含0.05-99％w(重量百分数)、例如0.05-80％w、例如0.10-70％w(例如0.10-50％w)的活性成分，所有重量百分数都基于总组合物。
对于需要治疗的病症，本发明的药物组合物可按标准方式给药，例如通过局部给药(如给药至肺和/或气道或给药至皮肤)、口服给药、直肠给药或肠胃外给药。因此，可将式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐配制成以下形式：例如气雾剂、粉剂(例如干粉剂或可分散粉剂)、片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、水性或油性溶液剂或混悬剂、(脂质)乳剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、滴剂或无菌可注射水性或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物为适于以单位剂量形式口服给药的药物组合物，例如含有0.1mg至10g活性成分的片剂或胶囊剂。
在另一个方面，本发明的药物组合物为适于静脉内注射、皮下注射、关节内注射或肌内注射的药物组合物。
在一个实施方案中，将式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐口服给药。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐通过吸入来给药。
可使用缓冲剂，可药用共溶剂如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇，或络合剂如羟丙基β-环糊精来辅助配制。
可通过药学领域熟知的常规过程来得到上述制剂。可通过常规手段对片剂进行肠溶性包衣，以提供例如邻苯二甲酸醋酸纤维素包衣。
本发明还涉及联合治疗或联用组合物，其中将式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐，或将包含式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐的药物组合物，与一种或多种用于治疗任何上述病症的药物同时(可在同一组合物中)或依次给药。
例如，为了治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、COPD、哮喘或变应性鼻炎，式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐可与用于治疗所述病症的一种或多种药物联用。当通过吸入来给药这样的组合时，所述一种或多种药物选自：
·PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；
·选择性β2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(isoproterenol)、去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、柳丁氨醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(sameterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)、吡布特罗(pirbuterol)或茚达特罗(indacaterol)；
·毒蕈碱性受体(muscarinic receptor)拮抗剂(例如M1、M2或M3拮抗剂，如选择性M3拮抗剂)，如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(titropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)；
·甾体(例如布地奈德(budesonide))；
·趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；
·p38激酶功能的抑制剂；
·基质金属蛋白酶的抑制剂，最优选为靶向MMP-2、MMP-9或MMP-12的抑制剂；或
·嗜中性丝氨酸蛋白酶(neutrophil serine protease)的抑制剂，最优选为嗜中性弹性蛋白酶或蛋白水解酶3(proteinase 3)的抑制剂。
在本发明的另一个实施方案中，当这样的组合用于治疗COPD、哮喘或变应性鼻炎时，式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐可通过吸入途径或口服途径来给药，并且其它药物例如黄嘌呤(如氨茶碱(aminophylline)或茶碱(theophylline))可通过吸入途径或口服途径来给药。式(I)、(Ib)或(Ic)化合物或其可药用盐和其它药物例如黄嘌呤可一起给药。它们可依次给药。或者，它们可分开给药。
具体实施方式
实施例
以下实施例说明了本发明。在实施例中使用以下缩写：
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
DCM      二氯甲烷
HPLC     高效液相色谱
LC/MS    液相柱色谱/质谱
GC       气相色谱
DMSO     二甲基亚砜
APCI-MS  大气压化学电离质谱
NMP       1-甲基吡咯烷-2-酮
DIEA      N，N-二异丙基乙胺
HATU      O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸盐
r.t.      室温(范围为16℃至25℃的温度)
一般方法
在Varian Mercury-VX 300MHz仪器或Varian Inova 400MHz仪器上记录NMR光谱。氯仿-d的中间峰(H 7.27ppm)、丙酮的中间峰(H 2.05ppm)、二氯甲烷-d2的中间峰(H 5.32ppm)或DMSO-d6的中间峰(H 2.50ppm)用作内标。可选择地，在Varian Inova Unity 500MHz设备上记录NMR光谱。使用对残余溶剂峰和H2O的双重抑制(dual suppression)来得到质子-NMR实验结果。
以下方法用于LC/MS分析：
仪器：Agilent 1100；柱：Waters Symmetry 2.1×30毫米；质谱：APCI；流速：0.7mL/分钟；波长：254纳米；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：乙腈+0.1％TFA；梯度：历时2.7分钟从15％B变为95％B，以及在95％B保持0.3分钟。
以下方法用于GC-MS分析：
在配备有EI电离室(70eV)的Hewlett-Packard GC.MS系统上记录低分辨率质谱和精确质量确定数据。
以下方法用于LC分析：
方法A：仪器：Agilent 1100；柱：Kromasil C18 100×3毫米，5μ粒度；溶剂A：0.1％TFA/水；溶剂B：0.08％TFA/乙腈；流速：1mL/分钟；梯度：历时20分钟从10％B变为100％B，以及在100％B保持1分钟；在220、254和280纳米测量吸收度。
Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20毫米，Akzo Nobel)和流速为10mL/分钟的乙腈/水(0.1％TFA)混合物用于制备性HPLC。
除非另有说明，起始物质是商购的。所有溶剂和商购试剂是实验室级的并且按原样使用。
实施例1
N-((1R，2S)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)环丙基甲酰胺
向搅拌的(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(18mg，50μmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(100μl)，然后加入环丙基甲酰氯(15mg，150μmol)。在室温继续搅拌20分钟，然后减压除去溶剂，通过半制备性HPLC对产物进行纯化。收率为20mg(95％)。
APCI-MS：m/z 430[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，2H)，7.35(m，4H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，5.51(d，J＝3.5Hz，1H)，4.32(m，1H)，1.58(七重峰，J＝4.2Hz，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(m，1H)，0.71(m，1H)，0.67-0.53(m，2H)。
(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(1a)
Figure G200780051662XD00572
基本通过Job & Buchwald：Org.Lett.2002，4(21)，3703-3706所描述的方法制备标题化合物。
将1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(43mg，0.12mmol)、(1R，2S)-降麻黄碱((1R，2S)-norephedrine，(1R，2S)-1-羟基-1-苯基-丙-2-胺)(16mg，0.1mmol)、碘化亚铜(I)(2.2mg，5mol％)和碳酸铯(84mg，0.26mmol)悬浮在丁腈(1mL)中。将反应容器盖好并将混合物在125℃搅拌。通过HPLC(反相C-18(R.P.C-18)，20-90％CH3CN/水(含有0.1％TFA)的梯度)跟踪反应进程。7.5小时后，加入额外的(1R，2S)-降麻黄碱(70mg)、碘化亚铜(I)(16mg)和碳酸铯(136mg)，并且在125℃继续搅拌。2小时后，所有1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑都消耗完，将混合物冷却，过滤并蒸发。进行快速色谱(SiO2，0-30％MeOH(甲醇)/EtOAc(乙酸乙酯)的梯度)，得到标题化合物(19mg，41％)。
APCI-MS m/z：362.2[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O，添加有TFA)：δ8.16(1H，d)，7.76-7.68(3H，m)，7.43-7.28(8H，m)，7.12(1H，d)，5.64(1H，d)，3.70(1H，qd)，1.16(3H，d)。
19F-NMR(DMSO-d6)：-115.97(tt，未分辨的)。
实施例2
2，2，2-三氟-N-((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)乙酰胺
Figure G200780051662XD00581
如实施例1所描述的那样，使用(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和三氟乙酸酐(31mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(78％)。
APCI-MS：m/z 458[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.62(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.34(m，4H)，7.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.51(d，J＝4.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例3
N-((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)丙酰胺
Figure G200780051662XD00582
如实施例1所描述的那样，使用(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，14mg，38μmol)和丙酰氯(10mg，114μmol)进行制备。收率为14mg(90％)。
APCI-MS：m/z 418[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.1Hz，2H)，7.38-7.26(m，5H)，7.23(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，5.48(d，J＝3.9Hz，1H)，4.33(m，1H)，2.13(m，2H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.99(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例4
((1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
Figure G200780051662XD00591
如实施例1所描述的那样，使用(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，14mg，38μmol)和氯甲酸甲酯(11mg，114μmol)进行制备。收率为14mg(90％)。
APCI-MS：m/z 420[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(s，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.26(m，5H)，7.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，6.43(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，5.46(d，J＝3.5Hz，1H)，4.06(m，1H)，3.54(s，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例5
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD00592
向搅拌的(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(18mg，50μmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入三乙胺(100μl)，然后加入乙酸2-氯-1，1-二甲基-2-氧代乙酯(24mg，150μmol)。在室温继续搅拌20分钟。然后减压除去溶剂，将残余物溶解在乙醇(1ml)中。加入氢氧化钠水溶液(1M，1ml)，并将混合物在80℃搅拌30分钟。然后将其冷却到室温，用TFA酸化，并减压浓缩。通过半制备性HPLC对产物进行纯化。收率为22mg(96％)。
APCI-MS：m/z 448[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43-7.27(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.48(d，J＝4.6Hz，1H)，4.33(m，1H)，1.30(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(s，3H)。
实施例6
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00601
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(90mg，230μmol)和三氟乙酸酐(98mg，460μmol)进行制备。收率为101mg(90％)。
APCI-MS：m/z 488[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.60(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32(m，3H)，7.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.87(m，1H)，5.48(d，J＝4.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.78(s，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a)
Figure G200780051662XD00602
将1-(氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(338mg，1mmol)、(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇(220mg，1.2mmol)、碘化亚铜(I)(19mg，100μmol，10mol％)和碳酸铯(764mg，2mmol)悬浮在丁腈(2ml)中。将反应容器盖好并将混合物在125℃搅拌5小时。然后将混合物冷却，过滤除去沉淀物，并用乙酸乙酯(10ml)洗涤。将合并的有机溶液减压浓缩。通过快速硅胶色谱(0-30％MeOH/EtOAc的梯度)对产物进行分离，得到小标题化合物(148mg，38％)。
APCI-MS m/z：392[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24-7.12(m，4H)，7.02(d，J＝1.6Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.78(m，1H)，5.04(d，J＝5.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.22(五重峰，J＝6.1Hz，1H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇(6b)
Figure G200780051662XD00611
向搅拌的[(1S，2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(317mg，1.13mmol)于二氯甲烷(3ml)的溶液中加入水(3ml)和TFA(5ml)，从而得到透明溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入水(30ml)中。水层用二氯甲烷(30ml)洗涤，并通过加入10N NaOH水溶液使之呈碱性(pH≈10)。加入盐水(20ml)，并且用二氯甲烷(3×30ml)对溶液进行萃取。萃取物用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到小标题化合物，其为无色油状物。收率为179mg(88％)。
APCI-MS m/z：182[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.81(m，1H)，4.53(d，J＝4.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.19(dt，J＝11.3，6.5Hz，1H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)。
[(1S，2R)-2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(6c)
Figure G200780051662XD00612
使用与J.Yin et al，J.Org.Chem.，71，840-843(2006)所描述相似的方法进行合成。
将[(1S)-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(13.6g，48.7mmol)、异丙醇铝(1.99g，9.70mmol)、2-丙醇(41mL，535mmol)于甲苯(63mL)中的混合物在氩气气氛下在50℃搅拌过夜。LC/MS显示完全转化为醇。将混合物在乙酸乙酯(200mL)和盐酸(1M，200mL)之间分配。有机相用水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到小标题化合物，其为浆状物(13.5g)。所述化合物不经额外纯化直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.83(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，4.85(d，J＝2.8Hz，1H)，4.00(宽单峰，1H)，3.83(s，3H)，3.04(宽单峰，1H)，1.48(s，9H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)。
[(1S)-2-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(6d)
Figure G200780051662XD00621
向搅拌的N2-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-L-丙氨酰胺(N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide)(777mg，3.3mmol)于无水THF(50ml)中的溶液中加入(3-甲氧基苯基)溴化镁溶液(浓度为1M的THF溶液，10ml，10mmol)。将混合物在室温搅拌5小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(50ml)淬灭。搅拌30分钟后，分离各层，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空除去溶剂。通过硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯，20至50％乙酸乙酯的梯度)分离小标题化合物。收率为471mg(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝1.9Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，5.56(d，J＝6.9Hz，1H)，5.28(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.47(s，9H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例7
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00622
如实施例5所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(20mg，50μmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(21mg，150μmol)进行制备。收率为21mg(91％)。
APCI-MS：m/z 448[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，7.23(m，3H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，5.48(d，J＝3.9Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.91(dd，J＝16.8，15.9Hz，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a)
Figure G200780051662XD00631
如实施例6(步骤6a)所描述的那样，使用(1R，2S)-2-氨基-1-(4-乙基苯基)丙-1-醇(440mg，1.3mmol)进行制备。收率为239mg(47％)。
APCI-MS：m/z 390[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.16(s，1H)，7.71(m，3H)，7.38(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(m，3H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.59(d，J＝3.0Hz，1H)，3.65(m，1H)，2.56(q，J＝7.5Hz，2H)，1.14(m，6H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(4-乙基苯基)丙-1-醇(7b)
向搅拌的[(1S，2R)-2-(4-乙基苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.51mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中加入HCl水溶液(6N，3ml)，继续搅拌3.5小时。然后混合物用水(10ml)稀释，真空除去乙腈。混合物用二氯甲烷(20ml)洗涤。通过加入NaOH水溶液(10N)使水层呈碱性(pH≈10)，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到白色固体，280mg(97％)。
APCI-MS：m/z 180[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.20(d，J＝8.0Hz，3H)，7.14(d，J＝8.1Hz，3H)，5.05(宽单峰，1H)，4.26(d，J＝4.8Hz，1H)，2.85(五重峰，J＝6.1Hz，1H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)。
[(1S，2R)-2-(4-乙基苯基)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(7c)
Figure G200780051662XD00641
使用J.Yin et al.，J.Org.Chem.2006，71，840-843所描述的步骤进行制备。
[(1S)-2-(4-乙基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(555mg，2mmol)、Al(OiPr)3(异丙醇铝，81mg，0.4mmol)、2-丙醇(1.32g，22mmol)和甲苯(2.6ml，1.3ml/mmol)的混合物在密封小瓶中在50℃加热过夜。然后将反应混合物冷却到室温，用HCl水溶液(1N，10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(10ml)稀释。分离各层，用水(80ml)对有机层进行洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用正庚烷(30ml)研磨，得到小标题化合物，其为无色沉淀物，137mg。将正庚烷溶液减压浓缩，通过硅胶快速色谱对残余物进行纯化，得到第二批小标题化合物，318mg。总收率为455mg(81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.1Hz，2H，被溶剂信号部分覆盖)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，4.83(d，J＝2.7Hz，1H)，4.62(宽单峰，1H)，4.01(宽单峰，1H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)。
[(1S)-2-(4-乙基苯基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(7d)
Figure G200780051662XD00642
向搅拌的镁屑(magnesium turnings)(243mg，10mmol)于无水THF(10ml)中的悬浮液中加入1-溴-4-乙基苯(1.85g，10mmol)于无水THF(10ml)中的溶液，然后加入碘的小晶体(small crystal of iodine)。将反应混合物回流加热4小时，然后冷却到室温。滴加N2-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-L-丙氨酰胺(N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide)(464mg，2mmol)于无水THF(15ml)中的溶液，在室温继续搅拌5小时。然后反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(25ml)淬灭，搅拌30分钟，分离各层。水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到小标题化合物，其为无色油状物，718mg，70％纯度(通过NMR确定)。不经额外纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，5.60(宽二重峰，J＝5.8Hz，1H)，5.28(五重峰，J＝7.0Hz，1H)，2.73(q，J＝7.6Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例8
N-{2-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基氧基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基}-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，110mg，200μmol)和2，2-二甲基-丙酰氯(pyvaloyl chloride)(0.070ml，560μmol)进行制备。收率为86mg(90％)。
APCI-MS：m/z 476.1[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.18(宽峰，1H)，7.76-7.62(m，3H)，7.39(t，J＝8.7Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz 1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝2Hz，1H)，7.0-6.94(m，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz 1H)，5.26(d，J＝6.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.73(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95(s，9H)。
实施例9
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00652
将甲氧基乙酰氯(10μL，0.11mmol)加到(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫基)苯基]丙-2-胺盐酸盐(40mg，0.09mmol)和三乙胺(42μL，0.3mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后通过加入水来淬灭，混合物用小体积MeCN(乙腈)稀释，从而得到溶液。通过半制备性HPLC使用如下条件对所得到的粗制混合物进行纯化：C18 250×20mm，5μm柱，流速为10mL/min，历时20分钟从20％MeCN/水至90％MeCN/水的梯度，然后恒梯度最后浓度(isocratic finalconcentration)直到将产物洗脱出来。使用UV＝254nm进行检测。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为30mg(69％)。
APCI-MS：m/z 480.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80-7.70(m，3H)，7.68(d，J＝9.16Hz，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.25-7.16(m，3H)，7.10(d，J＝2.12Hz，1H)，5.33(d，J＝5.97Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.70(dd，2H)，3.20(s，3H)，2.43(s，3H)，1.21(d，J＝6.77Hz，3H)。
(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫基)苯基]丙-2-胺盐酸盐(9a)
将(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(甲基硫基)苯基]丙-1-醇(595mg，3mmol)、1-(氟苯基)-5-碘吲唑(913mg，2.7mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)和Cs2CO3(1.95g，6mmol)悬浮在丁腈(5mL)和甲苯(2mL)中。将反应容器密封，并将混合物在+125℃搅拌6小时。将反应混合物冷却下来并在EtOAc和水之间分配，水相用EtOAc萃取一次。将合并的有机相浓缩并通过半制备性HPLC使用如下条件进行纯化：
Figure G200780051662XD00662
C18 250×20mm，5μm柱，流速为10mL/min，历时20分钟从20％MeCN/水至90％MeCN/水的梯度。使用UV＝254nm进行检测。将含有产物的馏分合并，蒸发除去溶剂。所得到的物质如下进行额外纯化：将其溶解在EtOAc中并加载到短硅胶柱上，可使用EtOAc作为洗脱剂将杂质洗涤除去，使用0.35N NH3于5％MeOH/EtOAc中的溶液(通过如下方法制备：用19体积EtOAc稀释1体积商购7N NH3/MeOH)对期望的产物进行洗脱。蒸发溶剂，残余物用MeOH蒸发数次。将残余粘稠物质溶解在MeCN中，加入5-6N HCl的2-丙醇溶液，通过蒸发除去溶剂，得到小标题化合物，其为米色固体盐。收率为300mg(25％)。
APCI-MS：m/z 408.1[MH+-HCl]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.40(宽单峰，3H)，8.20(d，J＝0.93Hz，1H)，7.79-7.71(m，3H)，7.45-7.24(m，7H)，7.14(d，J＝2.26Hz)，5.69(d，J＝2.92Hz，1H)，3.65(宽多重峰，1H)，2.45(s，3H)，1.19(d，J＝6.77Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(甲基硫基)苯基]丙-1-醇(9b)
Figure G200780051662XD00671
按照M.Osorio-Olivares et al.Bioorg.Med.Chem.12(2004)4055-4066所描述的方法制备小标题化合物。
将(S)-2-三氟乙酰氨基-1-(4-甲基硫基苯基)-1-丙酮(1.9g，6.6mmol；M.Osorio-Olivares et al.Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)1473-1477)溶解在99.5％EtOH(65mL)中。加入NaBH4(1.24g，33mmol)，并将混合物在室温搅拌19小时。蒸发除去溶剂，加入水(75mL)，混合物用DCM(2×75mL)萃取，有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余油状物溶解在乙醚(Et2O)中并加入5-6N HCl的2-丙醇(10mL)溶液，收集沉淀的盐，用乙醚(ether)洗涤。得到1.46g(96％收率)，其为盐酸盐。NMR显示两种可能非对映异构体的84∶16混合物。通过制备性HPLC使用如下条件分离主要非对映异构体：
Figure G200780051662XD00672
Prep MS C18 OBDTM柱，5μm，19×50mm，历时20分钟从10％MeCN/(水+2mLNH3/L)至30％MeCN/(水+2mL NH3/L)的梯度。将最纯的馏分合并并冷冻干燥，得到小标题化合物，其为无色固体。收率为595mg(45％)。
APCI-MS：m/z 198.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.33-7.24(m，4H)，4.54(d，J＝4.91Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.47(s，3H)，1.05(d，J＝6.63Hz，3H)。
实施例10
乙酸N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酯
将乙酰氧基乙酰氯(32μL，0.3mmol)加到(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫基)苯基]丙-2-胺盐酸盐(9a)(97mg，0.22mmol)和N-乙基二异丙胺(120μL，0.7mmol)于THF(2mL)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时，加入另一份试剂即N-乙基二异丙胺(120μL，0.7mmol)和乙酰氧基乙酰氯(32μL，0.3mmol)，再过15分钟后，通过加入水将反应淬灭。将反应混合物浓缩并通过半制备性HPLC使用如下条件进行纯化：
Figure G200780051662XD00681
C18 250×20mm，5μm柱，流速为10mL/min，历时20分钟从20％MeCN/水至90％MeCN/水的梯度，然后恒梯度最后浓度直到将产物洗脱出来。使用UV＝254nm进行检测。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为67mg(60％)。
APCI-MS：m/z 508.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(d，J＝0.92Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.44-7.17(m，7H)，7.09(d，J＝2.12Hz，1H)，5.31(d，J＝4.77Hz，1H)，4.40(dd，2H)，4.15(m，1H)，2.44(s，3H)，2.06(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例11
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
将乙酸N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酯(10)(47mg，0.09mmol)溶解在MeOH(5mL)、水(1mL)和28％NH3(水溶液)(1mL)中。将溶液在室温搅拌1小时。蒸发除去MeOH，残余物用水稀释，将形成的浆液冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为36mg(89％)。
APCI-MS：m/z 465.9[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.16(d，J＝0.80Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.63(d，J＝8.89Hz，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.25-7.16(m，3H)，7.10(d，J＝2.12Hz，1H)，5.51(t，J＝5.7Hz，1H)，5.38(d，J＝5.31Hz，1H)，4.24(m，1H)，3.74(m，2H)，2.43(s，3H)，1.19(d，J＝6.77Hz，3H)。
实施例12
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺酰基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00691
将N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺(11)(80mg，0.17mmol)溶解在AcOH(乙酸)(1mL)中，加入过氧化氢(35％，1mL，12.14mmol)，并将混合物在+60℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷冻干燥，得到粗制产物，其为粘稠油状物。粗制产物通过HPLC使用如下条件进行进一步纯化：XBridgeTM制备性C18 5μm OBDTM 30×150mm柱[流速＝20mL/min，历时30分钟从10％MeCN/(H2O+2mL NH3/L)至60％MeCN/(H2O+2mL NH3/L)的梯度，使用UV＝220nm进行检测]。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为26mg(30％)。
APCI-MS：m/z 498.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，J＝0.61Hz，1H)，7.91(d，J＝8.31Hz，2H)，7.78-7.65(m，6H)，7.40(m，2H)，7.24(dd，J＝9.2，2.48Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.55(d，J＝5.48Hz，1H)，5.51(t，J＝4.95Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.72(m，2H)，3.19(s，3H)，1.21(d，J＝6.72Hz，3H)。
实施例13
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00692
将(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫基)苯基]丙-2-胺盐酸盐(9a)(150mg，0.34mmol)溶解在MeOH(甲醇)(2mL)中。加入1，1，3，3-四甲基胍(128μL，1.02mmol)，并将混合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯(83μL，0.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发，残余物通过半制备性HPLC使用如下条件进行纯化：
Figure G200780051662XD00693
C18250×20mm，5μm柱，流速为10mL/min，历时20分钟从20％MeCN/水至90％MeCN/水的梯度，然后恒梯度最后浓度直到将产物洗脱出来。使用UV＝254nm进行检测。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为128mg(74％)。
APCI-MS：m/z 504.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.51(d，J＝8.36Hz，1H)，8.17(d，J＝0.79Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.44-7.30(m，4H)，7.26-7.16(m，3H)，7.11(d，J＝2.13Hz，1H)，5.27(d，J＝6.37Hz，1H)，4.23(m，1H)，2.43(s，3H)，1.32(d，J＝6.77Hz，3H)。
实施例14
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基硫基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00701
将(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(乙基硫基)苯基]丙-1-醇(526mg，2.49mmol)、1-(氟苯基)-5-碘吲唑(676mg，2mmol)、CuI(24mg，0.13mmol)和Cs2CO3(1.6g，5mmol)悬浮在丁腈(5mL)和甲苯(0.5mL)中。将反应容器密封，并将混合物在+125℃搅拌6小时。将反应混合物冷却下来并在EtOAc和水之间分配，水相用EtOAc萃取一次。使有机相过滤通过短硅胶柱，用EtOAc将杂质洗涤除去，使用0.35N NH3的5％MeOH/EtOAc溶液(如下制备：用19体积EtOAc稀释1体积商购7N NH3/MeOH)对粗制中间体产物进行洗脱。蒸发除去溶剂，得到515mg粗制中间体胺即(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(乙基硫基)苯基]丙-2-胺。
APCI-MS：m/z 422.1[MH+]，主要杂质为未反应的(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(乙基硫基)苯基]丙-1-醇。
将粗制胺溶解在MeOH(15mL)中，并用过量的1，1，3，3-四甲基胍(629μL，5mmol)和三氟乙酸乙酯(595μL，5mmol)进行处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，浓缩并通过HPLC使用如下条件进行纯化：
Figure G200780051662XD00702
100-10-C18250×50mm柱，流速为40mL/min，历时10分钟从50％MeCN/水至90％MeCN/水的梯度，然后恒梯度最后浓度保持30分钟直到将产物洗脱出来。使用UV＝254nm进行检测。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为380mg(36％)。
APCI-MS：m/z 518.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(d，J＝8.63Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.46-7.23(m，6H)，7.19(dd，J＝9.16，2.52Hz，1H)，7.12(d，J＝2.13Hz，1H)，5.25(d，J＝6.5Hz，1H)，4.23(m，1H)，2.94(q，J＝7.29Hz，2H)，1.33(d，J＝6.77Hz，3H)，1.18(t，J＝7.17Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(乙基硫基)苯基]丙-1-醇(14a)
按照M.Osorio-Olivares等人在Bioorg.Med.Chem.12(2004)4055-4066中描述的方法制备小标题化合物。
将(S)-2-三氟乙酰氨基-1-(4-乙基硫基苯基)-1-丙酮(1.08g，3.5mmol；M.Osorio-Olivares et al.Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)1473-1477)溶解在99.5％EtOH(35mL)中。加入NaBH4(0.67g，17.7mmol)，并将混合物在室温搅拌19小时。蒸发除去溶剂，将残余物悬浮在水(50mL)中，用DCM(2×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余油状物溶解在Et2O中，加入5-6N HCl于2-丙醇中的溶液，导致盐酸盐沉淀，过滤收集所述盐，用乙醚洗涤并干燥至恒重。得到845mg(97％)小标题化合物，其为盐酸盐，并且是两种可能非对映异构体的85∶15混合物。
通过制备性HPLC使用如下条件分离主要非对映异构体：
Figure G200780051662XD00711
制备性MS C18 OBDTM柱，5μm，19×50mm，历时20分钟从10％MeCN/(水+2mLNH3/L)至30％MeCN/(水+2mL NH3/L)的梯度。将最纯的馏分合并并冷冻干燥，得到小标题化合物，其为无色固体。收率为526mg(71％)。
APCI-MS：m/z 212.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.36-7.26(m，4H)，4.46(d，J＝5.44Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.94(q，J＝7.3Hz，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，1.04(d，J＝6.64Hz，3H)。
实施例15
N-[(1R，2S)-1-(4-环丙基硫基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00721
将(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(环丙基硫基)苯基]丙-2-胺(62mg，0.14mmol)溶解在MeOH(2mL)中，加入1，1，3，3-四甲基胍(100μL，0.8mmol)和三氟乙酸乙酯(83μL，0.7mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，蒸发除去溶剂，残余物用水和几滴稀HCl(水溶液)处理直到为轻微酸性。形成的浆液用DCM和EtOAc萃取，将合并的有机相浓缩并通过半制备性HPLC使用如下条件进行纯化：
Figure G200780051662XD00722
C18 250×20mm，5μm柱，流速为10mL/min，历时15分钟从50％MeCN/水至90％MeCN/水的梯度，然后恒梯度最后浓度直到将产物洗脱出来。使用UV＝254nm进行检测。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为59mg(79％)。
APCI-MS：m/z 530.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.51(宽单峰，1H)，8.18(d，J＝0.79Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.44-7.28(m，6H)，7.19(dd，J＝9.02，2.39Hz，1H)，7.13(d，J＝1.99Hz，1H)，5.28(d，J＝6.24Hz，1H)，4.24(m，1H)，2.23(m，1H)，1.32(d，J＝6.77Hz，3H)，1.12-0.98(m，2H)，0.60-0.46(m，2H)。
(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(环丙基硫基)苯基]丙-2-胺(15a)
将(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(环丙基硫基)苯基]丙-1-醇(103mg，0.46mmol)，1-(氟苯基)-5-碘吲唑(170mg，0.5mmol)、CuI(5mg，0.03mmol)和Cs2CO3(325mg，1mmol)悬浮在丁腈(1mL)和甲苯(0.5mL)中。将反应容器密封，并将混合物在+125℃搅拌18小时。将反应混合物冷却下来并用EtOAc(5mL)稀释，用水(2×1mL)洗涤。使有机相过滤通过短硅胶柱，并用EtOAc将杂质洗涤除去，使用0.35N NH3的5％MeOH/EtOAc溶液(如下制备：用19体积EtOAc稀释1体积商购7N NH3/MeOH)对粗制产物进行洗脱。蒸发除去溶剂，并通过制备性HPLC使用如下条件对所得到的物质进行进一步纯化：
Figure G200780051662XD00731
制备性MS C18 OBDTM柱，5μm，19×50mm，历时15分钟从20％MeCN/(水+2mL NH3/L)至80％MeCN/(水+2mL NH3/L)的梯度。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥，得到小标题化合物，其为吸湿性固体。收率为62mg(31％)。
APCI-MS：m/z 434.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.00(d，J＝0.93Hz，1H)，7.70-7.62(m，2H)，7.57(dt，1H)，7.39-7.20(m，7H)，7.09(d，J＝1.99Hz，1H)，5.11(d，J＝5.04Hz，1H)，3.27(m，1H)，2.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.63Hz，3H)，1.06(m，2H)，0.59(m，2H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(环丙基硫基)苯基]丙-1-醇(15b)
Figure G200780051662XD00732
按照M.Osorio-Olivares等人在Tetrahedron：Asymmetry14(2003)1473-1477中和M.Osorio-Olivares等人在Bioorg.Med.Chem.12(2004)4055-4066中描述的方法分两步制备小标题化合物。
向搅拌的N-(三氟乙酰基)-L-丙氨酰氯(N-(trifluoroacetyl)-L-alanylchloride)(6.5g，32mmol)和环丙基苯基硫醚(5g，33.28mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入AlCl3(4.27g，32mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时，在冰-水浴中冷却下来，并通过加入1N HCl(水溶液)(50mL)缓慢淬灭。用DCM(2×50mL)对混合物进行萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物，其为油状物。加入庚烷没有得到固体，将油状物溶解在DCM中，并过滤通过短硅胶柱，从而除去一些杂质。
粗制产物通过GC/MS(m/z＝317)显示出所期望的(S)-2-三氟乙酰氨基-1-(4-环丙基苯硫基)-1-丙酮的一些迹象。
将粗制物溶解在99.5％EtOH(100mL)中，加入NaBH4(1.95g，51.5mmol)，将混合物在室温搅拌19小时。LC/MS分析显示出所期望的产物的迹象，APCI-MS：m/z 224[MH+]。蒸发除去溶剂，加入水(100mL)，形成的浆液用DCM萃取。将有机相浓缩，通过制备性HPLC使用如下条件对残余物进行纯化：制备性MS C18 OBDTM柱，5μm，19×50mm，历时20分钟从10％MeCN/(水+2mL NH3/L)至40％MeCN/(水+2mL NH3/L)的梯度。将含有产物的馏分合并，并如上所述重复纯化一次。将最纯的馏分合并并冷冻干燥，得到小标题化合物，其为无色吸湿性固体。收率为103mg(1.4％)。
APCI-MS：m/z 224.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.36(d，J＝8.49Hz，2H)，7.29(d，J＝8.36Hz，2H)，4.44(d，J＝5.44Hz，1H)，3.04(m，1H)，2.23(m，1H)，1.12-1.02(m，2H)，1.05(d，J＝6.64Hz，3H)，0.64-0.57(m，2H)。
实施例16
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00741
如实施例7所描述的那样，使用(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，149mg，0.41mmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(49μL，0.45mmol)进行制备。收率为125mg(72％)。
APCI-MS：m/z 420.1[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.32(m，6H)，7.26(m 1H)，7.22(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，5.42(d，J＝5.0Hz，1H)，4.25(m 1H)，3.73(m，2H)，2.55(s，1H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例17
N-[(1R*，2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺
如实施例1所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 461.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(1H，d)；8.06(1H，s)；7.80-7.69(4H，m)；7.52(1H，d)；7.34(2H，dd)；7.23(2H，dd)；7.19(1H，d)；6.74(1H，d)；5.45(1H，d)；4.37-4.27(1H，m)；3.85(3H，s)；1.54(1H，ddd)；1.27(3H，d)；0.79-0.73(1H，m)；0.69-0.53(3H，m)。
(1R*，2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-胺(17a)
Figure G200780051662XD00751
如实施例1所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 393.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.21(1H，d)；8.04(1H，d)；7.78-7.70(3H，m)；7.65(1H，d)；7.38-7.14(4H，m)；6.68(1H，d)；5.23(1H，d)；3.98(1H，q)；3.82(3H，s)；1.85-1.79(1H，m)；1.65-1.58(1H，m)；1.27(3H，d)。
(1R*，2S*)-2-氨基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-1-醇(17b)
将1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-硝基-丙-1-醇(17c)(2.20g，10.37mmo)溶解在甲醇(410mL)中，并使用配备有10％Pd/C筒的H-CubeTM氢化反应器(THALES纳米技术)进行氢化。将流速设定为0.8mL/min，温度为80℃，并以完全模式(full mode)充分产生氢气。蒸发溶液后，在制备性HPLC(XTerrraC18，19×50mm)上使用5-30％乙腈/水(+1％NH3)的梯度对非对映异构体进行分离，得到小标题化合物17b(448mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(1H，d)；7.63(1H，dd)；6.76(1H，d)；4.29(1H，d)；3.82(3H，s)；2.90(1H，五重峰)；0.87(3H，d)。
APCI-MS：m/z 183.0[MH+]。
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-硝基-丙-1-醇(17c)
Figure G200780051662XD00761
向圆底烧瓶中加入无水硫酸镁(4.77g，40mmol)和硝基乙烷(15ml)。将烧瓶排空并充入氩气。将反应混合物剧烈搅拌，从而得到均匀悬浮液，然后加入6-甲氧基吡啶-3-甲醛(2.37g，18mmol于5mL硝基乙烷中)。搅拌5分钟后，加入2，8，9-三(1-甲基乙基)-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(1082mg，3.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过快速色谱(SiO2，庚烷-乙酸乙酯)对其进行纯化。收率为2.22g(58％)。
APCI-MS：m/z 213.1[MH+]。
(1R*，2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-胺
Figure G200780051662XD00762
如实施例1所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 393.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.21(1H，d)；8.04(1H，d)；7.78-7.70(3H，m)；7.65(1H，d)；7.38-7.14(4H，m)；6.68(1H，d)；5.23(1H，d)；3.98(1H，q)；3.82(3H，s)；1.85-1.79(1H，m)；1.65-1.58(1H，m)；1.27(3H，d)。
实施例18
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺
Figure G200780051662XD00763
在Thales SFC，Chiralpak IA柱(75％CO2，25％MeOH)上分离N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺(17)的外消旋混合物，收集第二个洗脱峰。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(1H，d)；8.06(1H，s)；7.80-7.69(4H，m)；7.52(1H，d)；7.34(2H，dd)；7.23(2H，dd)；7.19(1H，d)；6.74(1H，d)；5.45(1H，d)；4.37-4.27(1H，m)；3.85(3H，s)；1.54(1H，ddd)；1.27(3H，d)；0.79-0.73(1H，m)；0.69-0.53(3H，m)。
APCI-MS：m/z 461.1[MH+]。
实施例19
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二氧杂二环[4.4.0]癸-6，8，10-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00771
在室温将三氟乙酸酐(0.095mL，0.67mmol)加到(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2，2，2-三氟乙酸盐(300mg，0.56mmol)和三乙胺(0.235mL，1.69mmol)于THF(6mL)中的溶液中。20分钟后，加入另一份三乙胺(0.103mL，0.74mmol)和三氟乙酸酐(0.050mL，0.35mmol)。将反应混合物再搅拌20分钟，浓缩，用10％NaHSO4(水溶液)稀释，并用EtOAc萃取。用10％NaHSO4(水溶液)洗涤有机相。通过HPLC对粗制产物进一步纯化。收率为230mg(79％)。
使用
Figure G200780051662XD00772
IB，150×0.46mm柱，15％EtOH/异己烷，0.5mL/min，UV＝254nm进行手性分析：＞99％ee(对映异构体过量百分比)，Rt(保留时间)＝15.57分钟。
APCI-MS：m/z 516.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.47(d，1H)，8.19(d，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，1H)，7.40(m，2H)，7.18(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.89-6.79(m，3H)，5.19(d，1H)，4.18(s+m，4H+1H)，1.31(d，3H)。
(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2，2，2-三氟乙酸盐(19a)
Figure G200780051662XD00773
基本通过Job & Buchwald：Org.Lett.2002，4(21)，3703-3706所描述的方法制备小标题化合物。
将(1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙-1-醇盐酸盐(246mg，1.00mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(406mg，1.20mmol)、碘化亚铜(I)(38.1mg，0.20mmol)和Cs2CO3(979mg，3.00mmol)于丁腈(3mL)中的混合物在用氩气冲洗的密封反应管中在+100℃加热5小时。将反应混合物冷却下来，在DCM(20mL)和水(5mL)之间分配，加入盐水(5mL)。水相用另一份DCM(20mL)萃取。使合并的DCM相(40mL)过滤通过10g硅胶柱，使用EtOAc(40mL)对柱进行洗涤。使用0.35M NH3的5％MeOH/EtOAc溶液(150mL)将粗制产物从柱中洗涤出来。蒸发除去溶剂。通过HPLC对粗制产物进行进一步纯化。将含有产物的馏分冷冻干燥，得到所期望的产物的TFA盐。NMR显示了源自非对映异构体的第二套信号(4摩尔％)。收率为125mg(23％)。
APCI-MS：m/z 420.1[MH+-TFA]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，1H)，8.11(宽单峰，3H)，7.80-7.70(m，3H)，7.41(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.92-6.85(m，3H)，5.51(d，1H)，4.21(s，4H)，3.68(宽多重峰，1H)，1.18(d，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)丙-1-醇盐酸盐(19b)
Figure G200780051662XD00781
在+40℃将5-6N HCl的2-丙醇溶液(8mL，40-48mmol)加到(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，10.02mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的溶液中，搅拌3小时。使反应混合物达到室温并蒸发浓缩。加入乙醚，并通过过滤来收集盐，用乙醚洗涤。发现所述盐是具有吸湿性的。收率为2.10g(85％)。
APCI-MS：m/z 210[MH+-HCl]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01(宽单峰，3H)，6.87-6.76(m，3H)，5.93(宽二重峰，1H)，4.79(宽三重峰，1H)，4.22(s，4H)，3.32(宽多重峰，1H)，0.94(d，3H)。
(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(19c)
Figure G200780051662XD00791
通过Jingjun Yin等人在J.Org.Chem.2006，71，840-843中描述的方法进行非对映异构体选择性催化性米尔文-庞道夫-沃莱还原(diastereoselectivecatalytic Meerwein-Ponndorf-Verley reduction)。
将(S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.76g，12.23mmol)、异丙醇铝(0.5g，2.45mmol)和2-丙醇(12mL，157.75mmol)于甲苯(22mL)中的溶液在氩气气氛下在+50℃搅拌16小时。
将反应混合物倒入1M HCl(150mL)中，用EtOAc(250mL)萃取混合物。有机相用水(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(使用EtOAc∶己烷(1∶2)作为洗脱剂)对粗制产物进行纯化。将含有产物的馏分合并。蒸发除去溶剂，得到所期望的产物，其为无色固体。收率为3.19g(84％)。
APCI-MS：m/z 236，210，192[MH+-tBu-18，MH+-BOC，MH+-BOC-18]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ6.80-6.70(m，3H)，6.51(d，1H)，5.17(d，1H)，4.36(t，1H)，4.19(s，4H)，3.49(m，1H)，1.31(s，9H)，0.93(d，3H)。
(S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(19d)
Figure G200780051662XD00792
将(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(3g，12.92mmol)于THF(30mL)中的悬浮液置于保护性氩气气氛下并冷却到-15至-20℃，加入浓度为2M的异丙基氯化镁的THF溶液(6.5mL，13.00mmol)，保持温度低于-10℃。浆液开始溶解，允许温度达到0℃，加入新制备的浓度为0.7M的(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)溴化镁的THF溶液(20mL，14.00mmol)。使温度达到室温，将反应混合物搅拌17小时。将1NHCl(300mL)在冰浴上冷却至+10℃，将反应混合物倒入所述酸性水溶液中，加入TBME(叔丁基甲基醚)(300mL)，将混合物转移到分液漏斗中。用TBME(200mL)对水相进行反萃取。用水和盐水洗涤醚相，并干燥(Na2SO4)。
通过快速色谱使用TBME∶庚烷＝1∶2作为洗脱剂对粗制产物进行纯化。将含有产物的馏分合并，蒸发除去溶剂，得到小标题化合物，其为微黄色粘稠油状物/胶状物。收率为3.76g(95％)。
APCI-MS：m/z 208.1[MH+-BOC]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.50(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.24(d，1H)，6.97(d，1H)，4.97(m，1H)，4.30(m，4H)，1.36(s，9H)，1.19(d，3H)。
实施例20
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(萘-2-基)-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00801
将(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(萘-2-基)丙-2-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(100μl，0.79mmol)和三氟乙酸乙酯(200μl，1.68mmol)于MeOH(2.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时。通过蒸发来浓缩反应混合物。通过HPLC对残余物进行纯化。收率为37mg(65％)。
APCI-MS：m/z 508.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.58(d，1H)，8.13(d，1H)，7.94-7.85(m，4H)，7.76-7.66(m，3H)，7.56(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.38(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.17(d，1H)，5.46(d，1H)，4.36(m，1H)，1.38(d，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(萘-2-基)丙-2-胺盐酸盐(20a)
Figure G200780051662XD00802
根据与实施例19(步骤19a)所描述相似的方法制备小标题化合物。将(1R，2S)-2-氨基-1-(萘-2-基)丙-1-醇盐酸盐(238mg，1.00mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(406mg，1.20mmol)、碳酸铯(979mg，3.00mmol)和碘化亚铜(I)(38.1mg，0.20mmol)于丁腈(3mL)中的混合物在用氩气冲洗的密封反应管中在+125℃加热19小时。通过HPLC进行最终纯化后，从叔丁基甲基醚/HCl中将所得到的物质分离为褐色盐酸盐。收率为171mg(38％)。
APCI-MS：m/z 412.9[MH+-HCl]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.45(宽单峰，3H)，8.16(s，1H)，8.00-7.88(m，4H)，7.73(m，3H)，7.58(dd，1H)，7.53(m，2H)，7.39(m，3H)，7.20(d，1H)，5.88(d，1H)，3.80(m，1H)，1.24(d，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(萘-2-基)丙-1-醇盐酸盐(20b)
Figure G200780051662XD00811
将(1R，2S)-1-羟基-1-(萘-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(588mg，1.95mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。向透明溶液中加入1.5N HCl/EtOAc(10mL，15.00mmol)，将反应混合物在+40℃搅拌2小时。使所得浆液冷却到室温，过滤除去盐，用乙醚洗涤并通过在过滤漏斗中抽吸来干燥。收率为588mg(85％)。
APCI-MS：m/z 202[MH+-HCl]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.13(宽单峰，3H)，7.96-7.88(m，4H)，7.56-7.47(m，3H)，6.20(d，J＝4.11Hz，1H)，5.11(t，1H)，3.50(m，1H)，0.98(d，3H)。
(1R，2S)-1-羟基-1-(萘-2-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(20c)
Figure G200780051662XD00812
根据与实施例19(步骤19c)所描述相似的方法从[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.17mmol)开始制备标题化合物。不同的是，将反应混合物在+50℃搅拌19小时，通过硅胶快速色谱(使用0％-30％EtOAc/庚烷的梯度)对粗制物质进行纯化。收率为309mg(87％)。
APCI-MS：m/z 202[MH+-BOC]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.92-7.77(m，4H)，7.53-7.41(m，3H)，6.65(d，1H)，5.44(d，1H)，4.68(t，1H)，3.69(m，1H)，1.25(s，9H)，0.99(d，3H)。
[(1S)-1-甲基-2-(萘-2-基)-2-氧代乙基]氨基甲酸叔丁酯(20d)
Figure G200780051662XD00821
根据与实施例19(步骤19d)所描述相似的方法从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，8mmol)和新制备的浓度为1M的萘-2-基溴化镁的THF溶液(8mL，8mmol)开始制备小标题化合物。将得到的物质从庚烷中结晶。收率为350mg(14％)。
APCI-MS：m/z 200[MH+-BOC]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s 1H)，8.11(d，1H)，8.00(m，3H)，7.65(m，2H)，7.38(d，1H)，5.24(m，1H)，1.35(s，9H)，1.29(d，3H)。
实施例21
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(萘-2-基)-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
将乙酰氧基乙酰氯(13μL，0.12mmol)加到搅拌的(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(萘-2-基)丙-2-胺盐酸盐(20a)(50mg，0.11mmol)和N，N-二异丙基乙胺(60μL，0.34mmol)于THF(2mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌45分钟。加入水(0.5mL)、28％NH3(水溶液)(0.5mL)和MeOH(0.5mL)，得到透明单相溶液，将混合物在室温搅拌过夜。
将反应混合物浓缩，通过HPLC对残余物进行纯化。收率为32mg(61％)。
APCI-MS：m/z 470.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(d，1H)，7.94-7.86(m，4H)，7.76-7.66(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.49(m，2H)，7.38(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.15(d，1H)，5.57(d，1H)，5.51(宽单峰，1H)，4.37(m，1H)，3.71(q，2H)，1.24(d，3H)。
实施例22
N-[(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00831
将(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐(50mg，0.12mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(100μl，0.79mmol)和三氟乙酸乙酯(200μl，1.68mmol)于MeOH(2.5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。通过蒸发将反应混合物浓缩，通过HPLC对残余物进行纯化。收率为41mg(72％)。
APCI-MS：m/z 486.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.49(d，1H)，8.18(s，1H)，7.77-7.66(m，3H)，7.39(m 2H)，7.28-7.17(m，4H)，7.15-1.08(m，2H)，5.26(d，1H)，4.22(m，1H)，2.58(q，2H)，1.33(d，3H)，1.14(t，3H)。
(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐(22a)
Figure G200780051662XD00832
根据与实施例19(步骤19a)所描述相似的方法制备小标题化合物。将(1R，2S)-2-氨基-1-(3-乙基苯基)丙-1-醇盐酸盐(22b，216mg，1.00mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(406mg，1.20mmol)、碳酸铯(979mg，3.00mmol)和碘化亚铜(I)(38.1mg，0.20mmol)于丁腈(3mL)中的混合物在用氩气冲洗的密封反应管中在+125℃加热19小时。通过HPLC进行最终纯化后，将得到的物质溶解在叔丁基甲基醚中，并通过加入6-7N HCl于2-丙醇中的溶液使其沉淀为盐酸盐。收率为199mg(46％)。
APCI-MS：m/z 390.1[MH+-HCl]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(宽单峰，3H)，8.21(s，1H)，7.75(m，3H)，7.44-7.14(m，8H)，5.70(d，1H)，3.67(m，1H)，2.61(q，2H)，1.17(d，3H)，1.16(t，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(3-乙基苯基)丙-1-醇盐酸盐(22b)
Figure G200780051662XD00841
根据与实施例19(步骤19b+19c)类似的方法从(S)-1-(3-乙基苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(22c，700mg，2.52mmol)开始分两步制备小标题化合物。收率为425mg(78％)。
APCI-MS：m/z 180[MH+-HCl]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.12(宽单峰，3H)，7.28(t，1H)，7.22-7.09(m，3H)，5.98(d，1H)，4.93(t，1H)，3.35(m，1H)，2.61(q，2H)，1.18(t，3H)，0.94(d，3H)。
(S)-1-(3-乙基苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(22c)
Figure G200780051662XD00842
根据与实施例19(步骤19d)类似的方法从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，3.01mmol)和新制备的浓度为0.9M的(3-乙基苯基)溴化镁的THF溶液(5mL，4.50mmol)开始制备小标题化合物。收率为817mg(97％)。
GC/MS：m/z＝221(M-tBu)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.82-7.74(m，2H)，7.51-7.38(m，2H)，7.30(d，1H)，5.04(m，1H)，2.67(q，2H)，1.35(s，9H)，1.22(d，3H)，1.20(t，3H)。
实施例23
N-[(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00843
根据与实施例21所描述类似的方法从(1R，2S)-1-(3-乙基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐(22a)(50mg，0.12mmol)和乙酰氧基乙酰氯(14μL，0.13mmol)开始制备标题化合物。收率为37mg(70％)。
APCI-MS：m/z 448.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，2H)，7.29-7.18(m，4H)，7.11(m，2H)，5.50(t，1H)，5.40(d，1H)，4.24(m，1H)，3.74(m，2H)，2.59(q，2H)，1.16(d，3H)，1.15(t，3H)。
实施例24
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]乙酰胺
在室温将三氟乙酸酐(42μl，0.30mmol)加到搅拌的(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-间甲苯基丙-2-胺2，2，2-三氟乙酸盐(120mg，0.25mmol)和三乙胺(103μl，0.74mmol)于THF(6mL)中的溶液中，20分钟后，加入另一份三乙胺(103μl，0.74mmol)和三氟乙酸酐(42μl，0.30mmol)。将反应混合物再搅拌另外的80分钟，浓缩，用10％NaHSO4(水溶液)稀释，并用EtOAc萃取，有机相用另一份10％NaHSO4(水溶液)洗涤，然后浓缩。通过制备性HPLC对粗制产物进行一步纯化。收率为89mg(77％)。
APCI-MS：m/z 472.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.52(d，1H)，8.17(d，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.44-7.34(m，2H)，7.27-7.16(m，4H)，7.12-7.05(m，2H)，5.25(d，1H)，4.21(m，1H)，2.28(s，3H)，1.32(d，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-间甲苯基丙-2-胺2，2，2-三氟乙酸盐(24a)
Figure G200780051662XD00852
根据与实施例19a所描述相似的方法从(1R，2S)-2-氨基-1-间甲苯基丙-1-醇盐酸盐(202mg，1.00mmol)开始制备小标题化合物。收率为125mg(25％)。
APCI-MS：m/z 376.1[MH+-TFA]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，1H)，8.19(宽单峰，3H)，7.80-7.70(m，3H)，7.41(m，2H)，7.35-7.10(m，6H)，5.60(d，1H)，3.71(宽多重峰，1H)，2.31(s，3H)，1.16(d，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-间甲苯基丙-1-醇盐酸盐(24b)
Figure G200780051662XD00861
将(1R，2S)-1-羟基-1-间甲苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.31g，8.71mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，加入1.5M HCl的EtOAc溶液(20ml，30.00mmol)，将混合物在+50℃搅拌90分钟。使反应混合物呈室温，同时搅拌30分钟，蒸发除去溶剂。用EtOAc(5-10mL)对残余物进行处理，加入乙醚(60-70mL)，将形成的浆液在室温搅拌30分钟。
过滤收集固体HCl盐，用乙醚洗涤，发现所述盐是具有吸湿性的，将其转移到干燥器中并在+40℃减压干燥。收率为1.68g(95％)。
APCI-MS：m/z 166[MH+-HCl]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.10(宽单峰，3H)，7.31-7.02(m，4H)，5.98(d，1H)，4.91(t，1H)，3.35(宽单峰，1H+水)，2.31(s，3H)，0.93(d，3H)。
(1R，2S)-1-羟基-1-间甲苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(24c)
Figure G200780051662XD00862
根据与实施例19(步骤19c+19d)所描述相似的方法从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.323g，10mmol)和浓度为1.0M的间甲苯基溴化镁的THF溶液(12.00mL，12.00mmol)开始分两步制备小标题化合物。收率为2.33g(88％)。
APCI-MS：m/z 166.1[MH+-BOC]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22-6.96(m，4H)，6.56(d，1H)，5.22(d，1H)，4.49(t，1H)，3.56(m，1H)，2.29(s，3H)，1.32(s，9H)，0.92(d，3H)。
实施例25
N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基硫基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00871
将(1R，2S)-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐(50mg，0.11mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(100μl，0.79mmol)和三氟乙酸乙酯(200μl，1.68mmol)于MeOH(2.5mL)中的混合物在室温搅拌1小时。通过蒸发将反应混合物浓缩，通过HPLC对残余物进行纯化。收率为35mg(62％)。
APCI-MS：m/z 532[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.49(d，1H)，8.17(d，1H)，7.73(m，2H)，7.69(d，1H)，7.44-7.24(m，6H)，7.19(dd，1H)，7.12(d，1H)，5.26(d，1H)，4.24(m，1H)，3.68(s，2H)，2.31(q，2H)，1.33(d，3H)，1.09(t，3H)。
(1R，2S)-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐(25a)
Figure G200780051662XD00872
根据与实施例19a所描述相似的方法从(1R，2S)-2-氨基-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)丙-1-醇(225mg，1.00mmol)开始制备小标题化合物。不同的是将反应混合物在+125℃加热19小时，通过HPLC进行最终纯化后，将得到的物质溶解在叔丁基甲基醚中，并通过加入6-7N HCl的2-丙醇溶液使之沉淀为盐酸盐。发现所得到的物质含有约5摩尔％氧化物质即(1R，2S)-1-(4-(乙基亚磺酰基甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐。没有对所述物质再次进行纯化。收率为180mg(38％)。
APCI-MS：m/z 436[MH+-HCl]，m/z 452[MH+-HCl](对于氧化杂质)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(宽单峄，3H)，8.20(s，1H)，7.78-7-70(m，3H)，7.45-7.29(m，7H)，7.14(d，1H)，5.71(d，1H)，3.72(s，2H)，3.67(宽多重峰，1H)，2.39(q，2H)，1.17(d，3H)，1.13(t，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)丙-1-醇(25b)
Figure G200780051662XD00881
根据与实施例19(步骤19b+c)所描述相似的方法从(S)-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.32mmol)开始分两步制备小标题化合物。不同的是，最终脱保护后，得到的盐酸盐是具有吸湿性的，于是将化合物以游离碱的形式分离出来。收率为330mg(63％)。
APCI-MS：m/z 226[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.32(m，4H)，4.48(d，1H)，3.73(s，2H)，3.07(m，1H)，2.42(q，2H)，1.20(t，3H)，1.05(d，3H)。
(S)-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(25c)
Figure G200780051662XD00882
将镁屑(0.150g，6.17mmol)、(4-溴苄基)(乙基)硫烷((4-bromobenzyl)(ethyl)sulfane)(1.160g，5.02mmol)和碘的一块小晶体于无水THF(5mL)中的混合物加热至+60℃并保持1小时，使反应混合物达到室温。
在另一个容器中放置(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.705g，3.04mmol)于无水THF(3mL)中的溶液，将形成的浆液置于氩气气氛下，并在丙酮/冰浴上冷却至-10℃。缓慢加入浓度为2.0M的异丙基氯化镁的THF溶液(1.500mL，3mmol)，之后向形成的溶液中缓慢加入之前制备的格氏试剂(Grignard reagent)，加入后，使混合物达到室温，并搅拌1.5小时。将反应混合物倒入EtOAc(100mL)和1M HCl(30mL)的冰冷混合物中，并搅拌几分钟。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱(5％至30％EtOAc/庚烷的梯度)对残余粗制物质进行纯化。将含有产物的馏分合并，蒸发除去溶剂，得到小标题化合物，其为无色固体。收率为750mg(76％)。
APCI-MS：m/z 224.1[MH+-BOC]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.91(d，2H)，7.45(d，2H)，7.31(d，1H)，5.01(m，1H)，3.80(s，2H)，2.39(q，2H)，1.34(s，9H)，1.22(d，3H)，1.15(t，3H)。
实施例26
N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基亚磺酰基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00891
在制备N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基硫基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺的过程中形成作为副产物的标题化合物。收率为3.4mg(5.9％)。
APCI-MS：m/z 548[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.52(d，1H)，8.17(d，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，1H)，7.44-7.26(m，6H)，7.20(dd，1H)，7.13(d，1H)，5.29(d，1H)，4.24(m，1H)，3.97(dd，2H)，2.60(m，2H)，1.33(d，3H)，1.14(t，3H)。
实施例27
N-[(1R，2S)-1-[4-(乙基硫基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00892
根据与实施例21所描述相似的方法从(1R，2S)-1-(4-(乙基硫基甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺盐酸盐(25a)(50mg，0.11mmol)和乙酰氧基乙酰氯(13μL，0.12mmol)开始制备标题化合物。收率为33mg(63％)。
APCI-MS：m/z 494.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(d，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，1H)，7.62(d，1H)，7.44-7.26(m，6H)，7.21(dd，1H)，7.10(d，1H)，5.52(宽单峰，1H)，5.40(d，1H)，4.24(m，1H)，3.72(dd，2H)，3.70(s，2H)，2.36(q，2H)，1.17(d，3H)，1.11(t，3H)。
实施例28
4-氨基-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁酰胺
Figure G200780051662XD00901
在5mL小瓶中，将(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(1a)(60.0mg，0.17mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(33.7mg，0.17mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-
Figure G200780051662XD00902
六氟磷酸盐(69.3mg，0.18mmol)和三乙胺(0.028mL，0.20mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，并在室温搅拌过夜。然后混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/庚烷＝4∶1)对粗品进行纯化，得到浅黄色油状物(75mg)。将中间体溶解在乙腈(5mL)中。加入6M HCl水溶液(1mL)，并将溶液在50℃搅拌1小时。通过在反相HPLC上进行纯化来除去少量杂质。冷冻干燥后得到的吸湿性盐用乙酸乙酯吸收(take up)，用饱和碳酸氢盐和盐水洗涤。除去溶剂并从乙腈/水中冷冻干燥，得到19mg(26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(s，1H)，δ7.67(tt，J＝4.6，2.3Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.3Hz，2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，2H)，7.32-7.26(m，3H)，7.24(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.04(d，J＝2.3Hz，1H)，5.34(d，J＝4.6Hz，1H)，4.32(dd，J＝6.9，4.6Hz，1H)，2.58(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21(td，J＝7.3，4.4Hz，2H)，1.69(t，J＝7.3Hz，2H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)。
APCI-MS：m/z 447.2[MH+]。
实施例29
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00903
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，36mg，100μmol)和乙酸酐(30mg，300μmol)进行制备。收率为37mg(92％)。
APCI-MS：m/z 404[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41-7.26(m，5H)，7.23(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，5.49(d，J＝3.5Hz，1H)，4.31(m，1H)，1.85(s，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例30
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-3-甲氧基-丙酰胺
Figure G200780051662XD00911
如实施例1所描述的那样，使用(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和3-甲氧基丙酰氯(18mg，150μmol)进行制备。收率为17mg(74％)。
APCI-MS：m/z 448[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39-7.28(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，5.49(d，J＝3.5Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.53(m，2H)，3.18(s，3H)，2.36(t，J＝6.3Hz，2H)，1.17(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例31
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和甲氧基乙酰氯(16mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(86％)。
APCI-MS：m/z 434[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.29(m，4H)，7.26(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.18(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，5.50(d，J＝4.4Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.76(dd，J＝37.2，15.0Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例32
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]苯甲酰胺
Figure G200780051662XD00921
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和苯甲酰氯(21mg，150μmol)进行制备。收率为19mg(82％)。
APCI-MS：m/z 465[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.02(d，J＝0.7Hz，1H)，7.83(m，3H)，7.75(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.42-7.24(m，8H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，5.64(d，J＝4.1Hz，1H)，4.57(m，1H)，1.36(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例33
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-苯基-乙酰胺
Figure G200780051662XD00922
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和苯基乙酰氯(23mg，150μmol)进行制备。收率为22mg(80％)。
APCI-MS：m/z 480[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.13(m，13H)，7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，5.46(d，J＝3.5Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.47(dd，J＝19.5，14.3Hz，2H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例34
乙酸([(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨甲酰基甲基)酯
Figure G200780051662XD00931
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(20mg，150μmol)进行制备。收率为16mg(70％)。
APCI-MS：m/z 462[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43-7.28(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，5.48(d，J＝3.9Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.38(m，1H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例35
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨甲酰基甲酸甲酯
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和氯(氧代)乙酸甲酯(18mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(82％)。
APCI-MS：m/z 448[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.09(宽二重峰，J＝8.7Hz，1H)，8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.26(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，5.53(d，J＝4.4Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.76(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例36
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨甲酰基甲酸
Figure G200780051662XD00941
如实施例5所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和氯(氧代)乙酸甲酯(18mg，150μmol)进行制备。收率为19mg(88％)。
APCI-MS：m/z 434[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.21(宽二重峰，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.29(m，4H)，7.26(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.53(d，J＝5.0Hz，1H)，4.39(m，1H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例37
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和2-甲基丙酰氯(21mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(84％)。
APCI-MS：m/z 432[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.26(m，5H)，7.24(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.17(宽二重峰，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，5.47(d，J＝4.2Hz，1H)，4.31(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例38
2-氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和氯乙酰氯(17mg，150μmol)进行制备。收率为22mg(73％)。
APCI-MS：m/z 438[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(宽二重峰，J＝7.3Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.51(d，J＝4.1Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.03(dd，J＝17.2，13.7Hz，2H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例39
2，2-二氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00952
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和二氯乙酰氯(22mg，150μmol)进行制备。收率为20mg(83％)。
APCI-MS：m/z 473[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.94(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.54(d，J＝4.1Hz，1H)，4.36(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例40
2，2，2-三氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00961
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和三氯乙酰氯(27mg，150μmol)进行制备。收率为21mg(84％)。
APCI-MS：m/z 507[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.11(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42-7.29(m，5H)，7.26(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，5.55(d，J＝5.3Hz，1H)，4.39(m，1H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例41
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁酰胺
Figure G200780051662XD00962
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和丁酰氯(16mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(82％)。
APCI-MS：m/z 432[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，2H)，7.38-7.25(m，5H)，7.23(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，5.49(d，J＝3.9Hz，1H)，4.33(m，1H)，2.09(td，J＝7.4，2.8Hz，2H)，1.53(六重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例42
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和2，2-二甲基丙酰氯(18mg，150μmol)进行制备。收率为17mg(74％)。
APCI-MS：m/z 446[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.4Hz，2H)，7.38-7.26(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)，5.46(d，J＝5.0Hz，1H)，4.34(m，1H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(s，9H)。
实施例43
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]环丁基甲酰胺
Figure G200780051662XD00972
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和环丁基甲酰氯(18mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(82％)。
APCI-MS：m/z 444[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(d，J＝7.3Hz，2H)，7.39-7.25(m，5H)，7.22(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(宽二重峰，J＝8.9Hz，1H)，5.47(d，J＝4.1Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.03(五重峰，J＝8.2Hz，1H)，2.21(m，1H)，2.13-1.68(m，5H，被溶剂信号部分覆盖)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例44
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD00981
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和二氟乙酰氯(23mg，150μmol)进行制备。收率为21mg(95％)。
APCI-MS：m/z 440[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.08(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.27(m，5H)，7.24(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，6.06(t，J＝54.0Hz，1H)，5.51(d，J＝4.4Hz，1H)，4.41(m，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例45
2-氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，36mg，100μmol)和氟乙酰氯(29mg，300μmol)进行制备。收率为40mg(95％)。
APCI-MS：m/z 422[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(s，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.44(宽二重峰，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.50(d，J＝4.4Hz，1H)，4.78(q，J＝14.0Hz，1H)，4.66(q，J＝14.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例46
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD00991
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a，39mg，100μmol)和三氟乙酸酐(63mg，300μmol)进行制备。收率为44mg(90％)。
APCI-MS：m/z 484[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.59(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(m，2H)，7.23(m，3H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，5.49(d，J＝4.6Hz，1H)，4.41(m，1H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例47
2-氯-2-氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和氯氟乙酰氯(19mg，150μmol)进行制备。收率为16mg(70％)。
APCI-MS：m/z 456[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(s，1H)，7.98(宽三重峰，J＝7.1Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.4，2.8Hz，2H)，7.41-7.27(m，5H)，7.25(dt，J＝9.1，2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝5.1，2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝50.0，9.8Hz，1H)，5.52(dd，J＝7.3，4.4Hz，1H)，4.39(m，1H)，1.31(dd，J＝6.9，2.7Hz，3H)。
实施例48
(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01001
如实施例5所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a，18mg，50μmol)和乙酸((1S)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基)酯(22mg，150μmol)进行制备。收率为20mg(91％)。
APCI-MS：m/z 434[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.28(m，5H)，7.25(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.49(d，J＝4.1Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.06(q，J＝6.8Hz，1H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例49
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-羟基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01002
向搅拌的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)乙酰胺(实施例6，10mg，20μmol)于甲苯(1ml)中的溶液中加入十二烷硫醇(dodecanethiole)(1ml)，然后加入无水氯化铝(5.3mg，40μmol)。将混合物在40℃搅拌1小时。真空除去甲苯，十二烷硫醇溶液用正庚烷(10ml)稀释。形成油性沉淀物，用庚烷对其进行洗涤，真空干燥，并溶解在乙腈/水混合物中。通过制备性HPLC对粗制产物进行纯化，得到4mg产物，其为白色固体(42％)。
APCI-MS：m/z 474[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.23(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，7.19(m，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.77(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.44(d，J＝4.6Hz，1H)，4.41(m，1H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例50
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-乙酰胺
Figure G200780051662XD01011
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a，20mg，50μmol)和氟乙酰氯(14mg，150μmol)进行制备。收率为15mg(65％)。
APCI-MS：m/z 450[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44-7.30(m，4H)，7.23(m，3H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.48(d，J＝4.2Hz，1H)，4.78(dd，J＝26.4，14.0Hz，1H)，4.67(dd，J＝26.4，14.0Hz，1H)，4.42(m，1H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例51
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01012
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a，20mg，50μmol)和2-甲基丙酰氯(16mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(78％)。
APCI-MS：m/z 460[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.22(m，3H)，7.15(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，5.44(d，J＝4.1Hz，1H)，4.29(m，1H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，2.37(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.18(m，6H)，1.02(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例52
N-[(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01021
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a，20mg，50μmol)和2，2-二甲基丙酰氯(18mg，150μmol)进行制备。收率为17mg(71％)。
APCI-MS：m/z 474[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(s，1H)，7.77(m，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，4H)，7.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(d，J＝4.8Hz，1H)，4.33(m，1H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(s，9H)。
实施例53
2-氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01022
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，19mg，50μmol)和氟乙酰氯(14mg，150μmol)进行制备。收率为16mg(71％)。
APCI-MS：m/z 452[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.42(宽二重峰，J＝8.7Hz，1H)，7.37-7.23(m，3H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.05(d，J＝7.4Hz，2H)，6.86(m，1H)，5.47(d，J＝4.2Hz，1H)，4.79(dd，J＝26.3，13.9Hz，1H)，4.67(dd，J＝26.3，13.9Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.78(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例54
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，19mg，50μmol)和甲氧基乙酰氯(16mg，150μmol)进行制备。收率为23mg(99％)。
APCI-MS：m/z 464[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.24(m，4H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.85(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，5.47(d，J＝4.2Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.78(s，3H)，3.76(q，J＝17.1Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例55
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01032
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，19mg，50μmol)和2-甲基丙酰氯(16mg，150μmol)进行制备。收率为17mg(74％)。
APCI-MS：m/z 462[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.24(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.16(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.84(m，1H)，5.44(d，J＝4.1Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.78(s，3H)，2.38(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例56
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]环戊基甲酰胺
Figure G200780051662XD01041
向搅拌的1，1’-羰基二咪唑(12mg，70μmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入环戊基甲酸(11μl，100μmol)，得到无色溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，19mg，50μmol)于二氯甲烷(0.5ml)中的溶液，在室温继续搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙腈/水混合物中，并通过制备性HPLC对粗制产物进行纯化。收率为18mg(76％)。
APCI-MS：m/z 488[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(s，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38-7.21(m，4H)，7.19(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.84(m，1H)，5.45(d，J＝4.1Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.78(s，3H)，2.59(五重峰，J＝7.7Hz，1H)，1.78-1.40(m，8H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例57
(2R)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01042
向搅拌的1，1’-羰基二咪唑(31mg，190μmol)于THF(1ml)中的溶液中加入(2R)-2-羟基丙酸(18mg，20μmol)，得到无色溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时。然后加入(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，39mg，100μmol)于THF(0.5ml)中的溶液，并在室温继续搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙腈/水混合物，并通过制备性HPLC对粗制产物进行纯化。收率为16mg(35％)。
APCI-MS：m/z 464[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38-7.23(m，4H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.85(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，5.45(d，J＝4.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，4.07(q，J＝6.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例58
(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01051
如实施例110所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，39mg，1000μmol)和(2S)-2-羟基丙酸(18mg，20μmol)进行制备。收率为17mg(37％)。
APCI-MS：m/z 464[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39-7.23(m，4H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.85(m，1H)，5.46(d，J＝4.1Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.06(q，J＝6.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例59
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD01052
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a，21mg，50μmol)和甲氧基乙酰氯(16mg，150μmol)进行制备。收率为17mg(69％)。
APCI-MS：m/z 502[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.5Hz，1H)，7.70-7.80(m，6H)，7.34(m，2H)，7.28(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.25(宽二重峰，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，5.61(d，J＝4.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.80(d，J＝15.0Hz，1H)，3.70(d，J＝15.0Hz，1H)，3.28(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a)
如实施例6(步骤6a)所描述的那样，使用(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇(136mg，0.62mmol)进行制备。收率为70mg(32％)。
APCI-MS：m/z 430[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O，添加有TFA)δ8.18(s，1H)，7.69-7.81(m，3H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，5.77(d，J＝2.7Hz，1H)，3.78(m，1H)，1.16(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇(59b)
如实施例7(步骤7b)所描述的那样，从{(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(59c，279mg，0.87mmol)进行制备。收率为175mg(91％)。
APCI-MS：m/z 220[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，5.36(s，1H)，4.43(s，1H)，2.92(dd，J＝6.5，5.0Hz，1H)，1.39(s，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，3H)。
{(1S，2R)-2-羟基-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(59c)
Figure G200780051662XD01071
如实施例7(步骤7c)所描述的那样，从{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(59d，385mg，1.21mmol)进行制备。收率为279mg(72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，4.93(s，1H)，4.56(宽单峰，1H)，4.04(宽单峰，1H)，3.52(宽单峰，1H)，1.48(s，9H)，1.00(d，J＝6.9Hz，3H)。
{(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(59d)
Figure G200780051662XD01072
在氩气气氛下向搅拌的异丙基氯化镁-氯化锂复合物(浓度为14％wt≈1M的溶液，726mg，5mmol，5ml)和THF(5ml)的混合物中加入1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.125g，5mmol)。在室温继续搅拌4小时。滴加N2-(叔丁氧基羰基)-N-甲氧基-N-甲基-L-丙氨酰胺
(N2-(tert-butoxycarbonyl)-N-methoxy-N-methyl-L-alaninamide)(232mg，1mmol)于THF(10ml)中的溶液，并在室温继续搅拌过夜。然后用饱和NH4Cl水溶液(20ml)将反应混合物淬灭，并继续搅拌30分钟。分离各层，水层用乙酸乙酯(20ml)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到黄色部分结晶产物。通过硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到无色固体，260mg(82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，5.46(d，J＝7.1Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝7.2Hz，1H)，1.46(s，9H)，1.41(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例60
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD01081
如实施例5所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a，21mg，50μmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(21mg，150μmol)进行制备。收率为18mg(76％)。
APCI-MS：m/z 488[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.70-7.80(m，6H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.28(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，5.62(d，J＝4.2Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.90(dd，J＝21.0，15.8Hz，2H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例61
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD01082
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a，21mg，50μmol)和丙酰氯(14mg，150μmol)进行制备。收率为17mg(72％)。
APCI-MS：m/z 486[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.68-7.80(m，6H)，7.34(m，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，5.58(d，J＝4.1Hz，1H)，4.35(m，1H)，2.12(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例62
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(50mg，0.13mmol)和三氟乙酸酐(0.075mL，0.53mmol)进行制备。收率为54mg(86％)。
APCI-MS：m/z 472.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.91(s，1H)，7.66(m，2H)，7.49(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35(m，2H)，7.32-7.26(m，3H)，6.89(s，1H)，5.41(d，J＝5.5Hz，1H)，4.44(m，1H)，2.51(s，3H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(62a)
Figure G200780051662XD01092
如实施例1所描述的那样，从(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙-1-醇(257mg，1.70mmol)和1-(4-氟苯基)-5-碘-6-甲基吲唑(200mg，0.57mmol)进行制备。收率为169mg(79％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.65(m，2H)，7.49(s，1H)，7.43-7.33(m，4H)，7.29(m，3H)，6.91(s，1H)，5.23(d，J＝4.8Hz，1H)，2.51(s，3H)，1.22(d，J＝6.5Hz，3H)。
1-(4-氟苯基)-5-碘-6-甲基吲唑(62b)
Figure G200780051662XD01093
将5-碘-6-甲基吲唑(1.3g，5.0mmol)、对氟苯硼酸(1.4g，10mmol)、无水乙酸铜(II)(1.4g，7.5mmol)和吡啶(0.80mL，10mmol)在二氯甲烷(30mL)中搅拌过夜。加入额外份的对氟苯硼酸(0.47g，3.4mmol)、无水乙酸铜(II)(0.45g，2.5mmol)和吡啶(0.27mL，3.4mmol)。再搅拌过夜后，使混合物过滤通过硅藻土。浓缩滤液并通过柱色谱(SiO2，甲苯)进行纯化，得到小标题化合物(0.90g，51％)，其为浅橙色粉末。
APCI-MS：m/z 353.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.29(s，1H)，8.06(s，1H)，7.66(m，2H)，7.61(s，1H)，7.26(m，2H)，2.57(s，3H)。
5-碘-6-甲基吲唑(62c)
使1-乙酰基-5-碘-6-甲基吲唑(1.5g，5.0mmol)与氨(浓度为7M的甲醇溶液，4mL)在甲醇/THF(2/1，15mL)中一起搅拌1小时。蒸发溶液，得到小标题化合物(1.3g，100％)，其为灰白色粉末。
APCI-MS：m/z 259.1[MH+]。
1-乙酰基-5-碘-6-甲基吲唑(62d)
Figure G200780051662XD01102
将乙酸酐(6.9mL，72mmol)加到2，5-二甲基-4-碘苯胺(6.0g，24mmol)和乙酸钾(2.4g，24mmol)于苯(50mL)中的浆液中。将混合物加热到80℃，历时20分钟加入亚硝酸异戊酯(isopentylnitrit)(4.8mL，36mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，然后冷却并过滤。蒸发滤液并通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷)进行纯化。将含有产物的馏分汇集并浓缩。从乙酸乙酯中得到小标题化合物(1.5g，21％)，其为晶体。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.37(s，1H)，8.24(s，1H)，8.02(s，1H)，2.73(s，3H)，2.61(s，3H)。
实施例63
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01103
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(50mg，0.13mmol)和特戊酰氯(pivaloyl chloride，三甲基乙酰氯)(0.065mL，0.53mmol)进行制备。收率为53mg(87％)。
APCI-MS：m/z 460.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(s，1H)，7.66(m，2H)，7.49(s，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.37-7.20(m，5H)，6.90(s，1H)，5.39(d，J＝5.7Hz，1H)，4.41(m，1H)，2.52(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04(s，9H)。
实施例64
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
在室温将乙酰氧基乙酰氯(0.071mL，0.66mmol)加到(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-胺(62mg，0.17mmol)和三乙胺(0.18mL，1.3mmol)于THF(2.5mL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并浓缩。将残余物溶解在甲醇(2mL)和28％氨(2mL)中，并在室温搅拌过夜。通过半制备性HPLC进行纯化后，得到标题化合物(57mg，80％)。
APCI-MS：m/z 434.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.90(s，1H)，7.66(m，2H)，7.51(s，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.37(m，2H)，7.33-7.26(m，3H)，6.86(s，1H)，5.46(d，J＝4.3Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.93(m，2H)，2.53(s，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例65
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01112
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(73mg，0.18mmol)和三氟乙酸酐(0.102ml，0.72mmol)进行制备。收率为69mg(76％)。
APCI-MS：m/z 502.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93(s，1H)，7.66(m，2H)，7.49(s，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.02-6.95(m，2H)，6.91(s，1H)，6.85(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.3Hz，1H)，5.37(d，J＝5.5Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.77(s，3H)，2.51(s，3H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(65a)
Figure G200780051662XD01121
如实施例1所描述的那样，从氯化(1R，2S)-1-羟基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-铵((1R，2S)-1-hydroxy-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-aminium chloride)(185mg，0.85mmol)和1-(4-氟苯基)-5-碘-6-甲基吲唑(300mg，0.85mmol)进行制备。收率为224mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(s，1H)，7.66(m，2H)，7.49(s，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.01-6.95(m，2H)，6.93(s，1H)，6.85(dd，J1＝7.8Hz，J2＝2.1Hz，1H)，5.18(d，J＝5.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.51(s，3H)，1.23(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例66
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(73mg，0.18mmol)和特戊酰氯(0.088ml，0.72mmol)进行制备。收率为75mg(85％)。
APCI-MS：m/z 490.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93(s，1H)，7.66(m，2H)，7.49(s，1H)，7.32-7.22(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)，6.92(s，1H)，6.83(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.1HZ，1H)，5.35(d，J＝5.7Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.77(s，3H)，2.52(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)，1.06(s，9H)。
实施例67
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD01131
如实施例102所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(73mg，0.18mmol)和乙酰氧基乙酰氯(0.077ml，0.72mmol)进行制备。收率为67mg(80％)。
APCI-MS：m/z 464.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.92(s，1H)，7.67(m，2H)，7.50(s，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.03-6.97(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，5.43(d，J＝4.2Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.93(m，2H)，3.77(s，3H)，2.53(s，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例68
2，2，2-三氟-N-[(2S*，3S*)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01132
如实施例1所描述的那样，使用(2RS，3RS)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(0.13g，0.33mmol)和三氟乙酸酐(0.14ml，1.0mmol)制备外消旋体。收率为155mg(96％)。通过半制备性HPLC(ChiralpakIA，21×250mm，5μm，20％异丙醇/80％异己烷)对两种对映异构体进行分离。较快洗脱出的化合物的收率为57mg。
APCI-MS：m/z 488.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.14(s，1H)，7.71(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.28-7.23(m，3H)，6.96-6.89(m，3H)，4.79(m，1H)，4.51(m，1H)，4.24(m，2H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)。
(2RS，3RS)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(68a)
Figure G200780051662XD01133
如实施例1所描述的那样，从(2RS，3RS)-3-氨基-1-苯氧基-丁-2-醇(250mg，1.37mmol)和1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(557mg，1.64mmol)进行制备。收率为157mg(29％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.14(s，1H)，7.71(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.35-7.21(m，5H)，6.95-6.88(m，3H)，4.59(m，1H)，4.28(m，2H)，3.41(m，1H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)。
(2RS，3RS)-3-氨基-1-苯氧基-丁-2-醇(68b)
Figure G200780051662XD01141
在大气压用氧化铂(300mg)将3-硝基-1-苯氧基-丁-2-醇(1.7g，8.0mmol)的甲醇(50mL)溶液氢化过夜。使混合物过滤通过硅藻土，并通过半制备性HPLC(XBridge，C18，5μm，19×50mm，历时12分钟从5乙腈/(水+2mL NH3/L)至20％乙腈/(水+2mL NH3/L)的梯度)进行纯化。将含有较快洗脱峰的馏分汇集并浓缩，得到小标题化合物(409mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.26(m，2H)，6.98-6.89(m，3H)，4.01(m，2H)，3.80(m，1H)，3.07(m，1H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H)。测量次甲基质子之间的偶合常数为4.95Hz。与具有已知立体化学的降麻黄碱的偶合常数相比，表明第一个洗脱出的外消旋体具有(2R，3R)/(2S，3S)构型，而第二个洗脱出的外消旋体具有(2R，3S)/(2S，3R)构型。
3-硝基-1-苯氧基-丁-2-醇(68c)
Figure G200780051662XD01142
使用与P.B.Kisanga和J.G.Verkade在J.Org.Chem，64，4298-4303(1999)中所描述类似的方法进行合成。
在氩气气氛下将2-苯氧基乙醛(1.36g，10mmol)加到无水硫酸镁(2.65g，22mmol)于硝基乙烷(7.0mL)中的悬浮液中。5分钟后，加入2，8，9-三异丙基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3，3，3]十一烷(0.30g，1.0mmol)的硝基甲烷(3.0mL)溶液。将混合物在室温剧烈搅拌5天，过滤通过硅藻土并浓缩。通过柱色谱(SiO2，二氯甲烷/叔丁基甲基醚)进行纯化，得到小标题化合物，其为油状物(1.7g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32(m，2H)，7.02(m，1H)，6.92(m，2H)，4.92(m，0.6H)，4.84(m，0.4H)，4.6(m，0.4H)，4.33(m，0.6H)，4.17(m，0.6H)，4.12-4.06(m，1H)，4.01(m，0.4H)，2.78(d，J＝7.6Hz，0.6H)，2.70(d，J＝5.3Hz，0.4H)，1.68(d，J＝6.9Hz，1.2H)，1.63(d，J＝6.9Hz，1.8H)。
2-苯氧基乙醛(68d)
使用与M.Daumas等人在Synthesis，64-65(1989)中所描述类似的方法进行合成。
将高碘酸钠(0.65M的水溶液，20mL)加到剧烈搅拌的硅胶(20g)于二氯甲烷(160mL)中的悬浮液中，然后加入3-苯氧基-1，2-丙二醇(1.68g，10.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。搅拌10分钟后，将混合物过滤，并将滤液浓缩，得到小标题化合物(1.36g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.89(s，1H9，7.33(m，2H)，7.04(m，1H)，6.92(m，2H)，4.59(s，2H)。
实施例69
2，2，2-三氟-N-[(2R*，3R*)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01152
其是实施例68手性分离中较慢洗脱出的化合物(49mg)。
APCI-MS：m/z 488.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.13(s，1H)，7.71(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，6.96-6.89(m，3H)，4.79(m，1H)，4.51(m，1H)，4.24(m，2H)，1.43(d，J＝7.1，3H)。
实施例70
2，2，2-三氟-N-[(2RS，3SR)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01161
如实施例1所描述的那样，使用(2RS，3SR)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(38mg，0.097mmol)和三氟乙酸酐(0.041ml，0.29mmol)进行制备。收率为40mg(85％)。
APCI-MS：m/z 488.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.15(s，1H)，7.71(m，2H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.35-7.22(m，5H)，6.96-6.89(m，3H)，4.76(m，1H)，4.60(m，1H)，4.29(m，1H)，4.21(m，1H)，1.39(d，J＝6.9，3H)。
(2RS，3SR)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(70a)
如实施例1所描述的那样，从(2RS，3SR)-3-氨基-1-苯氧基-丁-2-醇(319mg，1.75mmol)和1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(710mg，2.10mmol)进行制备。收率为244mg(36％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.06(s，1H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30-7.20(m，5H)，6.97-6.88(m，3H)，4.39(m，1H)，4.29(m，1H)，4.19(m，1H)，3.43(m，1H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)。
(2RS，3SR)-3-氨基-1-苯氧基-丁-2-醇(70b)
Figure G200780051662XD01163
小标题化合物(319mg)是作为实施例68b色谱纯化中的第二个洗脱峰而得到的。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.27(m，2H)，6.98-6.89(m，3H)，4.02(m，2H)，3.67(m，1H)，3.08(m，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)。测量次甲基质子之间的偶合常数为6.0Hz。与具有已知立体化学的降麻黄碱的偶合常数相比，表明第一个洗脱出的外消旋体具有(2R，3R)/(2S，3S)构型，第二个洗脱出的外消旋体具有(2R，3S)/(2S，3R)构型。
实施例71
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺
Figure G200780051662XD01171
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(50mg，0.13mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰氯(0.039mL，0.38mmol)进行制备。收率为52mg(80％)。
APCI-MS：m/z 508.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32-7.21(m，4H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.84(m，1H)，5.34(d，J＝4.6Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.92(m，2H)，3.77(s，3H)，3.59-3.55(m，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.34(s，3H)，1.27(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例72
2，2，2-三氟-N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01172
如实施例1所描述的那样，使用(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(60mg，0.16mmol)和三氟乙酸酐(0.090mL，0.64mmol)进行制备。收率为45mg(60％)。
APCI-MS：m/z 472.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.23(dd，J＝7.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.67(m，2H)，7.54(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34-7.22(m，6H)，7.20-7.15(m，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.23(m，1H)，3.01(d，J＝6.4Hz，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H)。
(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(72a)
Figure G200780051662XD01181
如实施例1所描述的那样，从氯化(2S，3R)-3-羟基-4-苯基丁-2-铵((2S，3R)-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-aminium chloride)(290mg，1.44mmol)和1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(583mg，1.73mmol)进行制备。收率为340mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.07(s，1H)，7.68(m，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.12(m，8H)，7.09(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.15(m，1H)，3.05(m，1H)，2.94(m，1H)，1.27(d，J＝6.5Hz，3H)。
氯化(2S，3R)-3-羟基-4-苯基丁-2-铵(72b)
Figure G200780051662XD01182
将盐酸(浓度为5至6M的异丙醇溶液，4mL)加到(2S，3R)-3-羟基-4-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(640mg，2.41mmol)于乙酸乙酯(4mL)中的溶液中。将混合物在50℃搅拌2.5小时，然后浓缩。将固体溶解在热乙醇(4-5mL)中。在搅拌下加入乙醚(约15mL)，得到小标题化合物，其为浅紫色(light lilic)沉淀物(290mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35-7.20(m，5H)，4.00(m，1H)，3.23(m，1H)，2.79(m，2H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)。
N-[(2S，3R)-3-羟基-4-苯基-丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(72c)
Figure G200780051662XD01183
如实施例6所描述的那样，从N-[(2S)-3-氧代-4-苯基-丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(650mg，2.47mmol)进行制备。收率为646mg(99％；含有15％(2S，3S)-非对映异构体)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.34-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，3H)，4.81(宽单峰，1H)，3.84(m，1H)，3.71(m，1H)，2.70(m，2H)，1.42(s，9H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)。
N-[(2S)-3-氧代-4-苯基-丁-2-基]氨基甲酸叔丁酯(72d)
Figure G200780051662XD01184
如实施例6所描述的那样，从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.58mmol)和苄基氯化镁(2.0M的THF溶液，3.87mL，7.75mmol)进行制备。收率为653mg(96％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.21-7.17(m，2H)，5.18(宽单峰，1H)，4.35(m，1H)，3.81(m，2H)，1.42(s，9H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例73
N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01191
如实施例1所描述的那样，使用(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(60mg，0.16mmol)和特戊酰氯(0.078mL，0.64mmol)进行制备。收率为53mg(72％)。
APCI-MS：m/z 460.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(s，1H)，7.66(m，2H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34-7.21(m，6H)，7.19-7.13(m，1H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.74(m，1H)，4.14(m，1H)，2.99(d，J＝6.4Hz，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(s，9H)。
实施例74
N-[(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD01192
如实施例64所描述的那样，使用(2S，3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(60mg，0.16mmol)和乙酰氧基乙酰氯(0.069mL，0.64mmol)进行制备。收率为60mg(87％)。
APCI-MS：m/z 434.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.06(s，1H)，7.68(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.22(m，6H)，7.19-7.14(m，2H)，7.06(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.22(m，1H)，3.89(s，2H)，3.02(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例75
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酸叔丁酯
Figure G200780051662XD01201
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(50mg，0.13mmol)和2-氯-2-氧代乙酸叔丁酯(0.064mL，0.40mmol)[根据G.Bucher at al，Eur J Org Chem，545-552(2001)进行制备；b.p.54-55℃，21mmHg]进行制备。收率为44mg(66％)。
APCI-MS：m/z 520.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.66(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33-7.20(m，4H)，7.09(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.84(宽d，J＝8.3Hz，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.77(s，3H)，1.50(s，9H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例76
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]草酰胺
Figure G200780051662XD01202
将N，N-二异丙基胺(0.049mL，0.30mmol)加到(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(53mg，0.14mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(12mg，0.14mmol)和HBTU(62mg，0.16mmoL)于二氯甲烷(2mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌过夜。将透明溶液浓缩并通过HPLC纯化，得到标题化合物(43mg，69％)。
APCI-MS：m/z 463.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(s，1H)，7.66(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)，7.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.83(m，1H)，5.34(d，J＝5.1Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.77(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例77
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酸(丙-2-基)酯
Figure G200780051662XD01211
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(53mg，0.14mmol)和2-氯-2-氧代乙酸异丙酯(0.035mL，0.27mmol)[根据G.Bucher at al，Eur J Org Chem，545-552(2001)进行制备；b.p.54-55℃，30mmHg]进行制备。收率为54mg(79％)。
APCI-MS：m/z 506.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(s，1H)，7.66(m，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32-7.21(m，4H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.83(m，1H)，5.32(d，J＝5.3Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.37(m，1H)，3.77(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.29(t，J＝5.8Hz，6H)。
实施例78
[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲酸乙酯
Figure G200780051662XD01212
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(52mg，0.13mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.030mL，0.27mmol)进行制备。收率为53mg(81％)。
APCI-MS：m/z 492.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(s，1H)，7.65(m，2H)，7.58(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32-7.20(m，4H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.83(m，1H)，5.33(d，J＝5.1Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.27(m，2H)，3.76(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例79
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N’-甲基-草酰胺
Figure G200780051662XD01221
如实施例76所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(51mg，0.13mmol)和2-(甲基氨基)-2-氧代乙酸(13mg，0.13mmol)进行制备。收率为34mg(55％)。
APCI-MS：m/z 477.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.67(m，2H)，7.59(d，J＝9.2Hz，1H)，7.32-7.21(m，4H)，7.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.83(m，1H)，5.34(d，J＝5.0Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.76(s，3H)，2.78(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例80
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N’，N’-二甲基-草酰胺
Figure G200780051662XD01222
如实施例76所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(51mg，0.13mmol)和2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(13mg，0.13mmol)进行制备。收率为44mg(69％)。
APCI-MS：m/z 491.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02(s，1H)，7.67(m，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33-7.21(m，4H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.84(m，1H)，5.32(d，J＝5.1Hz，1H)，4.43(m，1H)，3.77(s，3H)，2.90(s，3H)，2.78(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例81
N’-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N-(丙-2-基)-草酰胺
Figure G200780051662XD01231
如实施例76所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(53mg，0.14mmol)和2-(异丙基氨基)-2-氧代乙酸(18mg，0.14mmol)进行制备。收率为42mg(62％)。
APCI-MS：m/z 505.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.67(m，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33-7.22(m，4H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.84(m，1H)，5.34(d，J＝5.1Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.97(m，1H)，3.77(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例82
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-N’-叔丁基-草酰胺
如实施例76所描述的那样，使用(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)-丙-2-胺(51mg，0.13mmol)和2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙酸(19mg，0.13mmol)进行制备。收率为53mg(78％)。
APCI-MS：m/z 519.4[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.67(m，2H)，7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，7.33-7.22(m，4H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.84(m，1H)，5.33(d，J＝5.0Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.77(s，3H)，1.35s，9H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例83
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure G200780051662XD01241
将(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和4-(三氟甲基)苯甲酸(14mg，0.07mmol)溶解在DMF(0.265ml)中。加入HBTU(30mg，0.08mmol)和N，N-二异丙基-乙胺(0.026ml，0.16mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后其用乙腈稀释，并通过半制备性HPLC纯化。收率为24mg(59％)。
APCI-MS：m/z 564[MH+]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.77(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，7.98-7.78(m，4H)，7.77-7.65(m，3H)，7.45-7.34(m，2H)，7.30-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07-6.97(m，2H)，6.84-6.78(m，1H)，5.41(d，J＝5.6Hz，1H)，4.47-4.34(m，1H)，3.70(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例84
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)噁唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01242
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和噁唑-2-甲酸(8mg，0.07mmol)进行制备。收率为24mg(69％)。
APCI-MS：m/z 487[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.18(s，1H)，7.77-7.66(m，3H)，7.44-7.36(m，3H)，7.26-7.18(m，2H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，6.80(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.39(d，J＝6.5Hz，1H)，4.43-4.31(m，1H)，3.69(s，3H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例85
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure G200780051662XD01251
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和噁唑-4-甲酸(8mg，0.07mmol)进行制备。收率为26mg(75％)。
APCI-MS：m/z 487[MH+]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.58(d，J＝1.1Hz，1H)，8.50(d，J＝0.9Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.44-7.34(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.83-6.77(m，1H)，5.45(d，J＝6.1Hz，1H)，4.47-4.33(m，1H)，3.70(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例86
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01252
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和呋喃-2-甲酸(8mg，0.07mmol)进行制备。收率为27mg(78％)。
APCI-MS：m/z 486[MH+]。
1H NMR(299.946MHz，d6-DMSO)δ8.33(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，7.82-7.65(m，4H)，7.44-7.35(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.12-7.05(m，2H)，7.03-6.95(m，2H)，6.80(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，4.41-4.28(m，1H)，3.70(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例87
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01261
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和噻吩-2-甲酸(9mg，0.07mmol)进行制备。收率为26mg(72％)。
APCI-MS：m/z 502[MH+]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.54(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80-7.66(m，5H)，7.44-7.34(m，2H)，7.29-7.20(m，2H)，7.14-7.08(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，6.81(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，5.40(d，J＝5.3Hz，1H)，4.39-4.26(m，1H)，3.70(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例88
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)嘧啶-4-甲酰胺
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和嘧啶-4-甲酸(9mg，0.07mmol)进行制备。收率为12mg(34％)。
APCI-MS：m/z 498[MH+]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.32(d，J＝1.3Hz，1H)，9.04(d，J＝5.0Hz，1H)，8.88(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，7.78-7.65(m，3H)，7.45-7.34(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.83-6.76(m，1H)，5.51(d，J＝6.0Hz，1H)，4.53-4.39(m，1H)，3.68(s，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例89
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01271
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，28mg，0.07mmol)和吡啶-2-甲酸(9mg，0.07mmol)进行制备。收率为14mg(39％)。
APCI-MS：m/z 497[MH+]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.69-8.59(m，2H)，8.16(d，J＝0.9Hz，1H)，8.01-7.96(m，2H)，7.77-7.65(m，3H)，7.63-7.55(m，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.83-6.77(m，1H)，5.54(d，J＝5.4Hz，1H)，4.53-4.40(m，1H)，3.68(s，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例90
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)特戊酰胺
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(90a，20mg，0.05mmol)和特戊酰氯(19μl，0.15mmol)进行制备。收率为13mg(55％)。
APCI-MS：m/z 476[MH+]。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.79-7.64(m，3H)，7.44-7.26(m，5H)，7.17(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91-6.85(m，2H)，5.23(d，J＝6.5Hz，1H)，4.23-4.09(m，1H)，3.70(s，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(s，9H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺(90a)
Figure G200780051662XD01281
如实施例6所描述的那样，使用(1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)丙-1-醇盐酸盐(87mg，0.40mmol)进行制备。收率为43mg(28％)。
APCI-MS：m/z 392[MH+]。
(1R，2S)-2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)丙-1-醇盐酸盐(90b)
Figure G200780051662XD01282
如实施例6所描述的那样，使用(1R，2S)-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.46mmol)。收率为87mg(86％)。
APCI-MS：m/z 182[MH+]。
(1R，2S)-1-羟基-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(90c)
Figure G200780051662XD01283
如实施例6所描述的那样，使用(S)-1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.61mmol)进行制备。收率为389mg(86％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.24-7.18(m，2H)，6.88-6.82(m，2H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(d，J＝4.6Hz，1H)，4.47-4.40(m，1H)，3.72(s，3H)，3.58-3.46(m，1H)，1.30(s，9H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)。
(S)-1-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(90d)
Figure G200780051662XD01284
如实施例6所描述的那样，使用{(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(0.462g，2.0mmol)和4-甲氧基苯基溴化镁(浓度为0.5M的THF溶液，12ml，6.0mmol)进行制备。收率为0.45g(80％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.99-7.92(m，2H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-7.01(m，2H)，5.07-4.96(m，1H)，3.84(s，3H)，1.36(s，9H)，1.21(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例91
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure G200780051662XD01291
在室温向搅拌的(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-胺(91a，13mg，0.03mmol)于无水THF(1ml)中的溶液中加入三乙胺(28μl，0.2mmol)和乙酸2-氯-2-氧代乙酯(10.8μl，0.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。向粗制固体中加入甲醇(300μl)和氢氧化铵(100μl，28％)。将溶液搅拌过夜。通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为14mg(94％)。
APCI-MS：m/z 448[MH+]。
1H NMR(399.99MHz，DMSO)δ8.15(s，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝26.2Hz，1H)，7.48(d，J＝26.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.33(t，J＝13.1Hz，2H)，7.29-7.16(m，2H)，7.16-7.03(m，1H)，5.38(d，J＝51.8Hz，1H)，4.19(m，1H)，3.76(d，J＝15.7Hz，1H)，3.68(d，J＝15.7Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.38(m，1H)，1.16(m，1H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-胺(91a)
Figure G200780051662XD01292
在小瓶中在氩气气氛下将(1R，2S)-2-氨基-1-苯基戊-1-醇盐酸盐(91b，46mg，0.21mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(87mg，0.26mmol)、碘化亚酮(I)(8.12mg，0.04mmol)和碳酸铯(278mg，0.85mmol)混合在丁腈(0.6mL)中。将小瓶密封并加热至125℃并保持16小时。使混合物过滤通过硅藻土。用乙酸乙酯对硅藻土进行洗涤。对收集的有机相进行蒸发，并且通过制备性HPLC对粗制产物进行纯化。收集纯的馏分，加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠溶液，并对混合物进行振摇。分离有机层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，并最后蒸发，得到纯的产物。收率为30mg，36％。
APCI-MS：m/z 390[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.76(m，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45-7.29(m，5H)，7.28-7.17(m，2H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(d，J＝5.5Hz，1H)，3.03(m，1H)，1.61(m，2H)，1.44-1.14(m，4H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-苯基戊-1-醇盐酸盐(91b)
Figure G200780051662XD01301
在氩气气氛下将(S)-1-氧代-1-苯基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(91c，190mg，0.69mmol)溶解在甲苯中。加入三异丙氧基铝(28.0mg，0.14mmol)，然后加入2-丙醇(0.573ml，7.54mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。蒸发溶液。加入乙酸乙酯，搅拌悬浮液并最终过滤通过硅藻土。将洗脱液蒸发并通过快速色谱对粗制产物进行纯化。
将纯的(1R，2S)-1-羟基-1-苯基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯溶解在乙酸乙酯(1.2ml)中。加入水(50μl)和盐酸的乙酸乙酯溶液(1.0ml，1.5M)。将溶液在50℃搅拌90分钟。形成沉淀物。通过重搅拌(heavy stir)和氩气气流将体积减小至2/3。在室温继续搅拌1小时。将悬浮液过滤，并将固体在50℃减压干燥2小时。收率为59mg，39％。
APCI-MS：m/z 180[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，3H)，7.43-7.23(m，5H)，6.03(d，J＝4.1Hz，1H)，4.99(t，J＝3.4Hz，1H)，3.25(m，1H)，1.31(m，3H)，1.03(m，1H)，0.72(t，J＝7.1Hz，3H)。
(S)-1-氧代-1-苯基戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(91c)
向50mL圆底烧瓶中加入溶解在THF(9.6ml)中的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(91d，250mg，0.96mmol)。加入浓度为1.0M的苯基溴化镁的THF溶液(2.88ml，2.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵和乙酸乙酯的混合物中。将混合物振摇，分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并的有机层用小份水洗涤一次，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，通过快速色谱对粗制产物进行纯化。
收率：190mg，71％。
APCI-MS：m/z 178[MH+-BOC]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(m，2H)，7.65(t，J＝21.4Hz，1H)，7.53(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，1.61(m，1H)，1.50(m，1H)，1.36(m，11H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(91d)
Figure G200780051662XD01311
将商购的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]戊酸(1.0g，4.6mmol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.47g，4.8mmol)溶解在DMF(18ml)中。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure G200780051662XD01312
六氟磷酸盐(1.92g，5.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.47ml，14.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。对混合物进行振摇，分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。收集的有机相用小份水洗涤并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，并通过快速色谱对粗制产物进行纯化。收率为1.02g，85％。
APCI-MS：m/z 261[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.72(s，3H)，3.09(s，3H)，1.36(m，13H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例92
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-基)特戊酰胺
Figure G200780051662XD01313
在室温向搅拌的(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-胺(91a，13mg，0.03mmol)于无水THF(150μmol)中的溶液中加入三乙胺(27.8μl，0.20mmol)和特戊酰氯(12.3μl，0.1mmol)。将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为13mg，0.027mmol，91％。
APCI-MS：m/z 474[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.73(m，2H)，7.66(d，J＝37.5Hz，1H)，7.42-7.36(m，4H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.25-7.16(m，3H)，7.11-7.07(m，1H)，5.25(d，J＝33.3Hz，1H)，4.16(m，1H)，1.70(m，2H)，1.36(m，1H)，1.18(m，1H)，1.02(s，9H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例93
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-基)-2-羟基乙酰胺
以与实施例131相同的方式，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-胺(93a，11mg，0.03mmol)进行合成。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为12mg，92％。
APCI-MS：m/z 478[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.74(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.28-7.18(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.99-6.93(m，2H)，5.35(d，J＝5.5Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.77(d，J＝15.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.70(d，J＝16.6Hz，1H)，1.64(m，2H)，1.40(m，1H)，1.13(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-胺(93a)
以与(91a)相同的方式，从(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)戊-1-醇盐酸盐(93b，50mg，0.20mmol)进行合成。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为26mg，31％。
APCI-MS：m/z 420[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.82(m，1H)，5.10(d，J＝5.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.02(m，1H)，1.62-1.13(m，6H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)戊-1-醇盐酸盐(93b)
Figure G200780051662XD01331
以与91b相同的方式，从(S)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(213mg，0.693mmol)进行合成。收率为102mg，59％。
APCI-MS：m/z 210[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，3H)，7.29(t，J＝7.9Hz，3H)，6.94(m，6H)，6.85(m，2H)，6.03(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.76(s，3H)，3.28(m，1H)，1.44-1.20(m，3H)，1.19-1.05(m，1H)，0.74(t，J＝7.0Hz，3H)。
(S)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(93c)
Figure G200780051662XD01332
以与(91c)相同的方式，从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酸叔丁酯(91d，250mg，0.96mmol)进行合成。收率为213mg，72％。
APCI-MS：m/z 208[MH+-BOC]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(m，1H)，4.93(m，1H)，3.81(s，3H)，1.61(m，1H)，1.49(m，1H)，1.35(m，11H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例94
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-基)特戊酰胺
Figure G200780051662XD01341
以与实施例92相同的方式，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)戊-2-胺(93a，11mg，0.03mmol)进行合成。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为13mg，98％。
APCI-MS：m/z 504[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.74(m，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.16(m，3H)，7.10(m，1H)，6.99-6.92(m，2H)，5.21(d，J＝6.9Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.72(s，3H)，1.69(m，2H)，1.34(m，1H)，1.19(m，1H)，0.94(s，9H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例95
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure G200780051662XD01342
以与实施例131相同的方式，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-胺(95a，10mg，0.03mmol)进行合成。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为12mg，100％。
APCI-MS：m/z 434[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.73(m，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝31.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.17(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，5.38(d，J＝5.7Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.77(d，J＝15.7Hz，1H)，3.69(d，J＝15.7Hz，1H)，1.73(m，1H)，1.58(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-胺(95a)
Figure G200780051662XD01343
以与(91a)相同的方式，从(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丁-1-醇盐酸盐(95b，53mg，0.26mmol)进行制备。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为23mg，24％。
APCI-MS：m/z 376[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，7.75(m，2H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46-7.30(m，6H)，7.25(m，1H)，7.19(m，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，5.14(d，J＝5.5Hz，1H)，2.95(m，1H)，1.67(m，1H)，1.29(m，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丁-1-醇(95b)
Figure G200780051662XD01351
以与90b相同的方式，从(S)-1-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(95c，209mg，0.795mmol)进行合成。收率为60mg，38％。
APCI-MS：m/z 166[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(s，3H)，7.33(m，5H)，6.03(d，J＝4.2Hz，1H)，4.97(t，J＝3.6Hz，1H)，3.20(五重峰，J＝4.0Hz，1H)，1.51-1.27(m，2H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)。
(S)-1-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(95c)
Figure G200780051662XD01352
以与(91c)相同的方式，从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(95d，250mg，1.02mmol)进行合成。收率为209mg，78％。
APCI-MS：m/z 164[MH+-BOC]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝7.3Hz，2H)，7.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，4.89(m，1H)，1.72(m，1H)，1.53(m，1H)，1.37(s，8H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(95d)
Figure G200780051662XD01353
以与(91d)相同的方式，从商购的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(0.935g，4.60mmol)进行合成。收率为0.987g，87％。
APCI-MS：m/z 191[MH+-56]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.72(s，3H)，3.10(s，3H)，1.53(m，2H)，1.37(s，9H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例96
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)特戊酰胺
Figure G200780051662XD01361
以与实施例132相同的方式，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-胺(95a，10mg，0.03mmol)进行合成。通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为11mg，90％。
APCI-MS：m/z 460[MH+]。
1H NMR(399.99MHz，DMSO)δ8.16(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.67(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，7.25-7.16(m，3H)，7.09(m，1H)，5.24(d，J＝7.3Hz，1H)，4.07(m，1H)，1.82(m，1H)，1.67(m，1H)，0.93(s，9H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例97
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure G200780051662XD01362
以与实施例131相同的方式，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-胺(97a，13mg，0.03mmol)进行合成。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为11mg，74％。
APCI-MS：m/z 464[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.82(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，7.10(m，1H)，6.98(m，2H)，6.82(m，1H)，5.36(d，J＝5.7Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.78(d，J＝15.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.71(d，J＝14.0Hz，1H)，1.72(m，1H)，1.59(m，1H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-胺(97a)
Figure G200780051662XD01371
以与(91a)相同的方式，从(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)丁-1-醇盐酸盐(97b，50mg，0.22mmol)进行合成。
通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为30mg，34％。
APCI-MS：m/z 406[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，7.73(m，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.17(m，4H)，7.15(d，J＝2.1Hz，2H)，6.97(m，2H)，6.82(m，1H)，5.10(d，J＝5.7Hz，1H)，3.72(s，4H)，2.93(m，1H)，1.63(m，1H)，1.24(m，1H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)丁-1-醇(97b)
Figure G200780051662XD01372
以与90b相同的方式，从(S)-1-氧代-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(97c，225mg，0.768mmol)进行合成。收率为115mg，65％。
APCI-MS：m/z 196[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(s，3H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.85(m，1H)，6.03(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93(t，J＝3.5Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.21(m，1H)，1.38(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
(S)-1-(3-甲氧基苯基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(97c)
Figure G200780051662XD01373
以与91c相同的方式，从(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(95d，250mg，1.02mmol)进行合成。收率为225mg，75％。
APCI-MS：m/z 194[MH+-BOC]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.23(m，2H)，4.88(m，1H)，3.81(s，3H)，1.71(m，1H)，1.52(m，1H)，1.36(s，9H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例98
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-基)特戊酰胺
Figure G200780051662XD01381
以与实施例92相同的方式，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丁-2-胺(97a，13mg，0.03mmol)进行合成。通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为12mg，76％。
APCI-MS：m/z 490[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.74(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.20(m，3H)，7.09(m，1H)，6.97(m，2H)，6.79(m，1H)，5.21(d，J＝7.1Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.72(s，3H)，1.79(m，1H)，1.66(m，1H)，0.95(s，9H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例99
N-[(1RS，2SR)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01382
将(1RS，2SR)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-外消旋体2，10mg，0.02mmol)和TEA(100μl)的MeCN(1ml)溶液混合，加入三氟乙酸酐(10μl，0.07mol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过制备性HPLC(水/MeCN/1％TFA)得到标题化合物(10mg，82％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(d，J＝8.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(dd，J＝8.9，4.7Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.7，5.3Hz，2H)，7.31(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(s，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，5.44(d，J＝6.0Hz，1H)，4.47-4.39(m，1H)，1.44(d，J＝6.7Hz，3H)。
APCI-MS：510m/z[MH+]。
1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a)
Figure G200780051662XD01391
将1-{[6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(4-氟苯基)丙酮(500mg，1.21mmol)、乙酸铵(934mg，12.11)和在聚合物载体上的氰基硼氢化物(cyanoborohydride)(1.82g，3.63mmol)在甲醇(3ml)中混合，并在微波(micro)中在140℃加热10分钟。将混合物浓缩并用NaHCO3和DCM处理。浓缩有机相，通过快速色谱(EtOAc/庚烷然后EtOAc/甲醇)对粗制产物进行纯化。在制备性HPLC(Kromasil柱，用2g NH4OAc(乙酸铵)/l缓冲的水(用HOAc(乙酸)将pH设定为5.5)和MeCN，25％-75％)上分离非对映异构体，得到顺式异构体(1RS，2RS)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(98a-外消旋体1)，其为第一个洗脱出的异构体(通过1H-NMR确定)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(tt，J＝4.6，2.3Hz，2H)，7.53(dd，J＝12.0，1.9Hz，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，5.28(d，J＝8.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝8.2，6.8Hz，1H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H)。
APCI-MS：414 m/z[MH+]。
反式异构体(1RS，2SR)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-外消旋体2)被第二个洗脱出来。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.31(dd，J＝20.8，3.4Hz，2H)，7.18-7.10(m，3H)，5.41(d，J＝4.6Hz，1H)，3.46(dt，J＝11.1，6.6Hz，1H)，1.27(d，J＝6.5Hz，3H)。
APCI-MS：414m/z[MH+]。
1-{[6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(4-氟苯基)丙酮(99b)
将4-氟苯基丙酮(388μl，2.9mmol)的DCM(12ml)溶液冷却到0℃，缓慢加入溴(672mg，2.9mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后真空浓缩。将粗制中间体加到6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(99c)(762mg，2.9mmol)和碳酸钾(804mg，5.8mmol)于THF(12ml)中的混合物中。将混合物搅拌4小时，过滤并浓缩。通过快速色谱对粗制产物进行纯化(EtOAc/庚烷，产物在40％EtOAc时被洗脱出来)，得到标题化合物(1.06g，88％)。
APCI-MS：413m/z[MH+]。
6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(99c)
Figure G200780051662XD01402
将1-(4-氟苯基)-6-氯-5-甲氧基-1H-吲唑(99d)(0.91mmol，253mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入BBr3(4mL，1M/CH2Cl2)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20mL)将其淬灭。用二氯甲烷(2×20mL)对产物进行萃取，并用饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相，浓缩并通过硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。收率为219mg(91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝0.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.37(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，5.43(s，1H)。
APCI-MS m/z(方法A)：360.0[MH+]。
1-(4-氟苯基)-6-氯-5-甲氧基-1H-吲唑(99d)
Figure G200780051662XD01403
将4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(204mg，1.1mmol)和4-氟苯基肼(176mg，1.1mmol)溶解在N-甲基吡咯烷(5mL)中。加入碳酸铯(1.15g，3.3mmol)后，将混合物在微波反应器(CEM Discovery，150瓦特)中加热至150℃并保持20分钟。用DCM稀释后，混合物用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并蒸发有机相。通过硅胶快速色谱对粗品进行纯化后，得到253mg(84％)小标题化合物。
APCI-MS：277.0m/z[MH+]。
实施例100
N-[(1RS，2RS)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙酰胺
从(1RS，2RS)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-外消旋体1)制备标题化合物，并在制备性HPLC(水/MeCN/1％TFA)上纯化。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(d，J＝0.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(tt，J＝4.6，2.3Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.30(t，J＝8.9Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，5.44(d，J＝5.3Hz，1H)，4.48(dd，J＝6.7，5.7Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)。
APCI-MS：456m/z[MH+]。
实施例101
N-[(1S*，2R*)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01412
通过如下方法得到标题化合物：对(1RS，2SR)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-外消旋体2)进行酰化，然后使用手性HPLC(Chiralpak IA；异己烷/乙醇4∶1)进行分离。标题化合物作为第一个洗脱出的对映异构体而得到。
APCI-MS：456m/z[MH+]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝0.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.45(dd，J＝12.0，1.9Hz，2H)，7.31(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12-7.06(m，3H)，5.49(d，J＝4.4Hz，1H)，4.31(dt，J＝11.4，6.9Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例102
N-[(1R*，2S*)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01421
在实施例101所描述的分离中作为第二个洗脱出的对映异构体而得到。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝0.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.66(dd，J＝17.2，3.5Hz，2H)，7.45(dd，J＝12.0，1.9Hz，2H)，7.31(ddd，J＝12.3，8.5，3.7Hz，2H)，7.12-7.06(m，3H)，5.49(d，J＝4.6Hz，1H)，4.31(dt，J＝11.3，6.9Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
APCI-MS：456 m/z[MH+]。
实施例103
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺
Figure G200780051662XD01422
向(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫基)-1-苯基丙-2-胺(0.024g，0.06mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(0.056mL，0.45mmol)和三氟乙酸乙酯(0.114mL，0.95mmol)，将混合物在室温搅拌过夜(O/N)，然后在HPLC上进行纯化。收集相关馏分，冷冻干燥，得到16mg产物(53％收率)，通过LC/MS和NMR对所述产物进行分析。
APCI-MS：m/z 474[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(t，J＝8.8Hz，2H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝11.5，6.9Hz，4H)，4.40(s，1H)，4.38-4.28(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫基)-1-苯基丙-2-胺(103a)
Figure G200780051662XD01431
向N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫基)-1-苯基丙-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(103b，0.042g，0.08mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氟化铯(8.60μL，0.23mmol)，将混合物在95℃搅拌。在此温度继续搅拌过夜。在室温冷却，除去溶剂，并将混合物在EtOAc/水之间分配，然后用HPLC对有机相进行纯化。收集相关馏分，冷冻干燥，得到24mg产物(84％收率)，通过LC/MS对所述产物进行分析。
APCI-MS：m/z 378[MH+]。
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫基)-1-苯基丙-2-基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰胺(103b)
Figure G200780051662XD01432
向(2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基)氮丙啶(103c，0.068g，0.23mmol)的THF(2mL)溶液中加入1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-硫醇(0.056g，0.23mmol)和55-60％氢化钠于油中的分散体(10.97mg，0.46mmol)，将混合物在室温搅拌。2小时后，LC/MS显示出产物，在40℃继续搅拌4小时，然后将此混合物在室温搅拌过夜。将混合物在水和EtOAc之间分离，用HPLC对有机相进行纯化。收集相关馏分，冷冻干燥，得到12mg产物(10％收率)，通过LC/MS对所述产物进行分析。
APCI-MS：m/z 543.1[MH+]。
(2R，3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰基)氮丙啶(103c)
Figure G200780051662XD01441
在-10℃向(2R，3R)-2-甲基-3-苯基氮丙啶(0.05g，0.38mmol)的THF(3mL)溶液中加入N，N-二异丙基胺(0.124mL，0.75mmol)，搅拌5分钟，然后分小份加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基磺酰氯(8.00mg，7.16％)的THF(1ml)溶液。然后移开丙酮/冰浴，并将混合物在室温搅拌1小时，然后将溶剂除去，将混合物稀释在MeCN中，并在HPLC上纯化。收集相关馏分，冷冻干燥，得到8mg(7％)产物，通过LC/MS对所述产物进行分析。
APCI-MS：m/z 339.1[MH++MeCN]。
硫代苯甲酸S-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)酯
(S-1-(4-fluorophenyl)-1H-indazol-5-yl benzothioate)(103d)
Figure G200780051662XD01442
向1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(0.224g，0.66mmol)、硫代苯甲酸(thiobenzoic acid)(0.093ml，0.79mmol)、3，4，7，8-四甲基-1，10-菲咯啉(3，4，7，8-tetramethyl-1，10-phenantroline)(0.031g，0.13mmol)和N，N-二异丙基胺(0.220ml，1.32mmol)于甲苯(2.5ml)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(2.245μl，0.07mmol)。将所得混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。干燥有机相，蒸发溶剂，然后在HPLC上纯化。收集相关馏分，冷冻干燥，得到45mg产物(20％收率)，通过LC/MS对所述产物进行分析。
APCI-MS：m/z 349[MH+]。
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-硫醇(103e)
Figure G200780051662XD01451
向硫代苯甲酸S-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)酯(0.046g，0.13mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入碳酸钾(0.011mL，0.20mmol)，将混合物在室温搅拌2小时，然后加入水、1N HCl(2ml)，并用EtOAc(2×20ml)萃取，干燥，蒸发，然后在HPLC上纯化。收集相关馏分，冷冻干燥并通过LC/MS进行分析。
APCI-MS：m/z 245[MH+]。
实施例104
1-(环戊基)-3-{(1S，2R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}脲
Figure G200780051662XD01452
如实施例1所描述的那样，将(αS，βR)-β-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(100mg，0.28mmol)溶解在1.77mL二氯甲烷中，滴加异氰酸环戊基酯(cyclopentylisocyanate)(0.031mL，0.28mmol)。在室温搅拌45分钟后，除去溶剂，通过色谱(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化。得到94.8mg(72.5％)标题化合物。
MS(CI)：473(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.17 ( 3 H ) ，1.22-1.45(2H)，1.49-1.72(4H)，1.82-2.03(2H)，3.90-4.02(1H)，4.19-4.80(3H)，5.42(1H)，6.98(1H)，7.10-7.49(8H)，7.50-7.70(3H)，7.97(1H)。
实施例105
1-{(1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(呋喃-2-基甲基)脲
Figure G200780051662XD01454
如实施例1所描述的那样，将(αS，βR)-β-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(100mg，0.28mmol)溶解在1.77mL二氯甲烷中，并滴加异氰酸呋喃-2-基甲基酯(34.1mg，0.28mmol)。在室温搅拌45分钟后，除去溶剂，通过色谱(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化。得到116.2mg(86.7％)标题化合物。
MS(EI+)：484(M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ · = 1.13 ( 3 H ) ，4.22-4.45(3H)，4.70-4.95(宽峰，2H)，5.43(1H)，6.19(1H)，6.29(1H)，6.93(1H)，7.12(1H)，7.16-7.44(8H)，7.52(1H)，7.57-7.68(2H)，7.95(1H)。
实施例106
N-{[(1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基]氨甲酰基}氨基乙酸乙酯
Figure G200780051662XD01462
如实施例1所描述的那样，将(αS，βR)-β-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(80mg，0.22mmol)溶解在1.42mL二氯甲烷中，滴加异氰酸基乙酸乙酯(ethylisocyanatoacetate)(28.6mg，0.22mmol)。在室温搅拌45分钟后，除去溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化。得到85.4mg(78.6％)标题化合物。
MS(CI+)：491(M+)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ · = 1.19 ( 3 H ) ，1.29(3H)，3.89-4.32(5H)，4.82-5.12(宽峰，2H)，5.42(1H)，6.96(1H)，7.12-7.45(8H)，7.55(1H)，7.58-7.65(2H)，7.96(1H)。
实施例107
1-((R)-1，2-二甲基丙基)-3-{(1S，2R)-2-[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-1-甲基-2-苯基乙基}脲
Figure G200780051662XD01464
如实施例1所描述的那样，将(αS，βR)-β-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(50mg，0.14mmol)溶解在0.89mL二氯甲烷中，滴加异氰酸((R)-(-)-3-甲基-丁-2-基)酯(15.7mg，0.14mmol)。在室温搅拌90分钟后，除去溶剂，通过色谱(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化。得到50.6mg(77.1％)标题化合物。
MS(CI)：475(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 0.85 - 0.95 ( 6 H ) ，1.10(3H)，1.29(3H)，1.69(1H)，3.67(1H)，4.00-4.70(非常宽，2H)，4.30(1H)，5.50(1H)，7.03(1H)，7.17-7.49(8H)，7.58(1H)，7.61-7.70(2H)，8.00(1H)。
实施例108
1-{(1S，2R)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(呋喃-2-基甲基)硫脲
Figure G200780051662XD01472
如实施例1所描述的那样，将(αS，βR)-β-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(50mg，0.14mmol)溶解在0.89mL二氯甲烷中，滴加异硫氰酸呋喃-2-基甲基酯(19.3mg，0.14mmol)。在室温搅拌90分钟后，加入水(5mL)，反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取一次。用水(10mL)洗涤有机相，并用Na2SO4干燥。过滤后，除去溶剂，通过色谱(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)对残余物进行纯化。得到53.8mg(77.7％)标题化合物。
MS(CI+)：501(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.28 ( 3 H ) ，4.52-4.92(3H)，5.60(1H)，6.08-6.68(4H)，6.97(1H)，7.19(1H)，7.18-7.50(8H)，7.55(1H)，7.58-7.70(2H)，8.00(1H)。
实施例109
N-{(1S)-1-[(R)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙酰胺
Figure G200780051662XD01481
N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醛(N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-leucinal)
在10℃将氢化锂铝(863.5mg，22.8mmol)逐份加到溶解在乙醚(500mL)中的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲基酰胺(5g，18.2mmol)中。将反应混合物在室温搅拌1小时后，在10℃小心加入4.34g KHSO4于91mL水中的溶液。之后将反应混合物剧烈搅拌30分钟，并分离出有机相。用乙醚将水相萃取两次以后，合并的有机相用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，残余物(4.3g，＞100％)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
MS(CI+)：216(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 0.85 - 1.02 ( 6 H ) ，1.32-1.86(12H)，4.24(1H)，4.91(1H)，9.59(1H)。
{(S)-1-[(3-氟苯基)-羟基甲基]-3-甲基丁基}-氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛和水浴冷却下将浓度为1M的3-氟苯基格氏试剂(3-Fluorophenylgrignard)溶液(58.5mL，58.5mmol)滴加到溶解在50.5mL乙醚中的N-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨醛(4.2g，19.5mmol)中(温度升高至30℃)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒在NH4Cl/冰上。用乙醚萃取(三次)后，用水和盐水洗涤合并的有机相。溶液用Na2SO4干燥并蒸发。通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行最终纯化。得到4.7g(77.4％)标题化合物，其为两种立体异构体的混合物。
MS(CI+)：312(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 0.80 - 1.02 ( 6 H ) ，1.28-1.55(12H)，3.78(1H)，4.64(1H)，6.52-6.66(1H)，6.98(1H)，7.01-7.13(1H)，7.22-7.38(1H)。
(2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇盐酸盐
将上面描述的{(S)-1-[(3-氟苯基)-羟基甲基]-3-甲基丁基}-氨基甲酸叔丁酯(4.7g，15.1mmol)溶解在二噁烷(37mL)中。加入HCl/二噁烷(37.7mL浓度为4M的溶液)后，将反应混合物搅拌4小时。蒸发溶剂后，粗制产物(3.7g，99.5％)不经进一步纯化即用于下一步骤。
(2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇
将(2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇盐酸盐(1.6g，6.46mmol)在1NNaOH(12.92mL)和乙酸乙酯(20mL)的混合物中搅拌过夜。分离出有机相，水相用乙酸乙酯洗涤两次。用盐水对合并的有机萃取物进行洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发溶剂。通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)对残余物纯化后，得到694mg(50.9％)标题化合物，其为立体异构体的混合物。
MS(CI+)：212(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 0.80 - 1.08 ( 6 H ) ，1.20-1.35(2H)，1.62-1.88(1H)，1.90-2.55(宽峰，2H)，2.96和3.16(合并的1H)，4.33和4.63(合并的1H)，7.02(1H)，7.08-7.20(2H)，7.29-7.41(1H)。
(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(2-甲基丙基)苯乙胺
将(2S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇(350mg，1.66mmol)、5-碘-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑(672.2mg，1.99mmol)、碳酸铯(1.08g，3.31mmol)、碘化亚铜(I)(157.8mg，0.83mmol)和异丁腈(1.75mL)在玻璃耐压管中在120℃搅拌20小时。通过玻璃微纤维过滤器对反应混合物进行过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇)对残余物进行纯化。得到162.8mg(23.3％)标题化合物。
MS(EI+)：421(M)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 0.75 - 1.02 ( 6 H ) ，1.25-1.90(3H)，3.18(宽峰，1H)，4.95(宽峰，1H)，6.88-7.40(8H)，7.53(1H)，7.55-7.70(2H)，7.99(1H)。
N-{(1S)-1-[(R)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙酰胺
将(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(2-甲基丙基)苯乙胺(76.4mg，0.18mmol)溶解在7mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.06mL，0.44mmol)和2-甲氧基乙酰氯(0.02mL，0.22mmol)。搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。所得到的两种立体异构体的混合物通过HPLC(Chiralpak AD-H 5μm，洗脱剂：己烷/乙醇)来分离，得到3.7mg(10.2％)标题立体异构体和24.7mg(68％)立体异构体即N-{(1S)-1-[(S)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙酰胺。
MS(EI+)：421(M)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 0.79 ( 3 H ) ，0.93(3H)，1.16-1.34(2H)，1.55-1.76(1H)，3.38(3H)，3.79-3.98(2H)，4.45(1H)，5.39(1H)，6.70(1H)，6.93(1H)，7.00(1H)，7.09-7.40(6H)，7.55(1H)，7.58-7.69(2H)，7.98(1H)。
实施例110
2，2，2-三氟-N-{(1S)-1-[(R)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基丁基}-乙酰胺
如实施例1所描述的那样，将(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(2-甲基丙基)苯乙胺(76.4mg，0.18mmol)溶解在7mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.06mL，0.44mmol)和三氟乙酸酐(0.03mL，0.22mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。所得到的两种立体异构体的混合物通过HPLC(Chiralcel OJ-H 5μ，洗脱剂：己烷/乙醇)来分离，得到3.8mg(18.3％)标题立体异构体和14.2mg(68％)立体异构体即2，2，2-三氟-N-{(1S)-1-[(S)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基]-3-甲基丁基}-乙酰胺。
MS(EI+)：517(M)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ · = 0.81 ( 3 H ) ，0.93(3H)，1.23-1.39(2H)，1.65-1.77(1H)，4.49(1H)，5.39(1H)，6.41(1H)，6.94(1H)，7.04(1H)，7.08-7.30(5H)，7.39(1H)，7.56(1H)，7.59-7.68(2H)，7.99(1H)。
实施例111
N-[(1S)-(2R)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺
Figure G200780051662XD01511
以与实施例1所描述类似的顺序合成(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(甲氧基甲基)苯乙胺：将商购的Boc-Ser(Me)-OH(叔丁氧羰基-丝氨酸(甲基)-OH)转化成其Weinreb-酰胺(Weinreb-amide)。用LiAlH4还原成醛，然后与3-氟苯基格氏试剂反应，断裂保护基，从盐酸盐中将胺释放，并用1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑进行醚化。将所得到的胺(66.4mg，0.16mmol)溶解在7mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和2-甲氧基乙酰氯(0.018mL，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。立体异构体的混合物通过HPLC(Chiralpak AD-H 5μ，洗脱剂：己烷/乙醇)来分离，得到3mg(3.8％)标题化合物和6mg(7.6％)立体异构体即N-[(1S)-(2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺。
MS(CI+)：482(M+)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ · = 3.32 - 3.42 ( 1 H ) ，3.38(3H)，3.41(3H)，3.53-3.62(1H)，3.78-3.98(2H)，4.57(1H)，5.52(1H)，6.94-7.02(2H)，7.06(1H)，7.10-7.25(5H)，7.29-7.38(1H)，7.57(1H)，7.59--7.68(2H)，8.01(1H)。
实施例112
N-[(1S)-(2R)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]呋喃-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01513
将(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(甲氧基甲基)苯乙胺(66.4mg，0.16mmol)溶解在7mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.054mL，0.39mmol)和呋喃-2-甲酰氯(25mg，0.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。立体异构体的混合物通过HPLC(Chiralpak AD-H 5μ，洗脱剂：己烷/乙醇)来分离，得到5mg(6.1％)标题化合物和2mg(2.5％)立体异构体即N-[(1S)-(2S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]呋喃-2-甲酰胺。
MS(CI+)：504(M+)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)： δ · = 3.38 ( 3 H ) ，3.42-3.51(1H)，3.60-3.69(1H)，4.69(1H)，5.58(1H)，6.51(1H)，6.83(1H)，6.91-7.39(9H)，7.48(1H)，7.55(1H)，7.59-7.69(2H)，8.01(1H)。
实施例113
N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(羟基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺
Figure G200780051662XD01522
N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(苄基氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺
以与实施例1在先所描述相似的顺序合成(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-[(苯基甲氧基)甲基]苯乙胺：将商购的Boc-Ser(Bn)-OH(叔丁氧羰基-丝氨酸(苄基)-OH)转化成其Weinreb-酰胺。用LiAlH4还原成醛，与3-氟苯基格氏试剂反应，断裂叔丁基氧基羰基保护基，从盐酸盐中将胺释放，并用1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑进行醚化，得到所期望的胺。将所述胺(123.3mg，0.25mmol)溶解在10mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.084mL，0.61mmol)和2-甲氧基乙酰氯(0.028mL，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。分离出79.1mg(55.9％)标题化合物，其为立体异构体的混合物。
MS(CI+)：559(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 3.40 和3.43(合并的3H)，3.49-3.61(1H)，3.65-3.78(1H)，3.79-4.00(2H)，4.49-4.73(3H)，5.48和5.61(合并的1H)，6.95-7.43(14H)，7.58(1H)，7.62-7.73(2H)，8.04(1H)。
N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(羟基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺
将N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(苄基氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙酰胺(15mg，0.027mmol)溶解在10mL乙醇中，加入Pd(10％于炭上，0.29mg，0.0027mmol)。向反应混合物中充入氢气并在室温搅拌2小时。通过玻璃微纤维过滤器对反应混合物进行过滤后，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。得到7.5mg(59.6％)标题化合物，其为立体异构体的混合物。
MS(CI+)：468(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200780051662XD01532
，3.41和3.45(合并的3H)，3.70-4.03和4.05-4.21(合并的4H)，4.31-4.47(1H)，5.57-5.65(1H)，6.99-7.12(2H)，7.13-7.47(7H)，7.53-7.71(3H)，8.04(1H)。
实施例114
N-[(1S，2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01533
5-碘-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑
将碳酸铯(26.84g，82.38mmol)加到2-氟-5-碘苯甲醛(6.87g，27.46mmol)和吡啶-3-基肼二盐酸盐(5g，27.46mmol)于136mL N-甲基吡咯烷酮中的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。检查(1H-NMR)腙已经形成后，将反应混合物在160℃加热4小时。使反应混合物冷却下来，并将深棕色悬浮液倒在1000mL冰水上。在室温剧烈搅拌45分钟后，通过玻璃微纤维过滤器抽出沉淀的产物，用水洗涤，并在旋转蒸发仪上在45℃干燥，得到8.28g(93.9％)标题化合物。
MS(CI+)：322(M+)。
1H-NMR(400MHz，DMSO[d6])： δ · = 7.62 ( 1 H ) ，7.72(2H)，8.20(1H)，8.32(1H)，8.49(1H)，8.61(1H)，9.01(1H)。
(αS，βR)-β-{[1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺
将(1R，2S)-降麻黄碱(500mg，3.31mmol)、5-碘-1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑(1.08g，33.37mmol)、碳酸铯(2.15g，6.61mmol)、碘化亚铜(I)(314.9mg，1.65mmol)和丁腈(2mL)在玻璃耐压管中在120℃搅拌20小时。通过玻璃微纤维过滤器对反应混合物进行过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)对残余物进行纯化。得到307.8mg(27％)标题化合物。
MS(CI+)：345(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.27 ( 3 H ) ，3.52(1H)，5.05(1H)，7.08(1H)，7.15-7.60(7H)，7.68(1H)，7.99-8.12(2H)，8.62(1H)，9.08(1H)。
N-[(1S，2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲酰胺
将(αS，βR)-β-{[1-(吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(75mg，0.22mmol)溶解在8mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.072mL，0.52mmol)和呋喃-2-甲酰氯(28.4mg，0.22mmol)。在室温搅拌4小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将反应混合物过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。得到46.4mg(48.6％)标题化合物。
MS(CI+)：439(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.29 ( 3 H ) ，4.62(1H)，5.51(1H)，6.51(1H)，6.78(1H)，6.99(1H)，7.13(1H)，7.19-7.54(8H)，7.63(1H)，7.96-8.08(2H)，8.59(1H)，9.03(1H)。
实施例115
N-[(1S，2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01544
5-碘-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑
将碳酸铯(26.84g，82.38mmol)加到2-氟-5-碘苯甲醛(6.87g，27.46mmol)和吡啶-4-基肼二盐酸盐(5g，27.46mmol)于136mL N-甲基吡咯烷酮的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。检查(1H-NMR)腙已经形成后，将反应混合物在160℃加热4小时。使反应混合物冷却下来，并将深棕色悬浮液倒在1000mL冰水上。在室温剧烈搅拌45分钟后，通过玻璃微纤维过滤器抽出沉淀的产物，用水洗涤，并在旋转蒸发仪上在45℃干燥。得到标题化合物，收率为92.3％(8.14g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO[d6])： δ · = 7.83 ( 1 H ) ，7.89-7.92(2H)，7.99(1H)，8.39(1H)，8.48(1H)，8.70-8.78(2H)。
(αS，βR)-β-{[1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺
将(1R，2S)-降麻黄碱(500mg，3.31mmol)、5-碘-1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑(1.08g，3.37mmol)、碳酸铯(2.15g，6.61mmol)、碘化亚铜(I)(314.9mg，1.65mmol)和丁腈(2mL)在玻璃耐压管中在120℃搅拌20小时。通过玻璃微纤维过滤器对反应混合物进行过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)对残余物进行纯化。得到257.2mg(22.6％)标题化合物。
MS(CI+)：345(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.29 ( 3 H ) ，3.45(1H)，5.08(1H)，7.05(1H)，7.18-7.50(6H)，7.62-7.83(3H)，8.08(1H)，8.63-8.82(2H)。
N-[(1S，2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲酰胺
将(αS，βR)-β-{[1-(吡啶-4-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(64.3mg，0.19mmol)溶解在7.1mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.062mL，0.45mmol)和呋喃-2-甲酰氯(24.3mg，0.19mmol)。在室温搅拌4小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将反应混合物过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。得到53.7mg(65.6％)标题化合物。
MS(CI+)：439(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.29 ( 3 H ) ，4.62(1H)，5.52(1H)，6.50(1H)，6.75(1H)，7.00(1H)，7.13(1H)，7.19-7.50(8H)，7.65-7.82(3H)，8.02(1H)，8.72(1H)。
实施例116
4-(5-{(1R，2S)-2-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-1-苯基丙氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
Figure G200780051662XD01561
4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸甲酯
将4-肼基苯甲酸(11.32g，60mmol)和碳酸铯(58.65g，180mmol)加到2-氟-5-碘苯甲醛(15g，60mmol)的300mL N-甲基吡咯烷酮溶液中。在室温搅拌1小时后，将反应混合物在150℃加热4小时。使反应混合物冷却下来并倒在1L冰水上。用柠檬酸对反应混合物进行酸化，并在室温剧烈搅拌30分钟。将沉淀物滤出并置于乙酸乙酯中。将浆液剧烈搅拌1小时，然后抽出。将过滤器中的残余物(少量物质)弃去，并蒸发滤液。污染有N-甲基吡咯烷的残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶3)的300mL混合物进行处理，并搅拌过夜。抽出沉淀的晶体并干燥。得到17.11g(78.32％)4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸。
将K2CO3(7.35g，53.2mmol)悬浮在110mL DMF中。滴加4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸(17.6g，48.33mmol)的25mL DMF溶液。将反应混合物在室温搅拌30分钟。随后滴加CH3I(3.31mL，53.2mmol)(温度升至30℃)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倒在冰水上。其用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水将合并的有机萃取物洗涤两次。用Na2SO4干燥并过滤后，蒸发溶剂。通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化，得到14.03g(76.8％)标题化合物。
MS(CI+)：496(M+)。
1H-NMR(300MHz，DMSO[d6])： δ · = 3.92 ( 3 H ) ，7.75-7.92(2H)，7.93-8.03(2H)，8.10-8.25(2H)，8.38(1H)，8.44(1H)。
4-{5-[(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯
将(1R，2S)-降麻黄碱(500mg，3.31mmol)、4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸甲酯(1.28g，3.37mmol)、碳酸铯(2.15g，6.61mmol)、碘化亚铜(I)(314.9mg，1.65mmol)和丁腈(2mL)在玻璃耐压管中在120℃搅拌20小时。通过玻璃微纤维过滤器对反应混合物进行过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)对残余物进行纯化。得到217.9mg(16.4％)标题化合物。
MS(CI+)：402(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.29 ( 3 H ) ，4.00(3H)，5.05(1H)，5.42(1H)，7.04(1H)，7.23(1H)，7.28-7.55(5H)，7.22(1H)，7.78-7.90(2H)，8.08(1H)，8.18-8.30(2H)。
4-(5-{(1R，2S)-2-[(呋喃-2-基羰基)氨基]-1-苯基丙氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
将4-{5-[(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯(64.3mg，0.16mmol)溶解在6.1mL二氯甲烷中。加入三乙胺(0.053mL，0.38mmol)和呋喃-2-甲酰氯(20.9mg，0.16mmol)。在室温搅拌4小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将反应混合物过滤，蒸发溶剂，并通过色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)对残余物进行纯化。得到38.2mg(48.1％)标题化合物。
MS(CI+)：496(M+)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)： δ · = 1.32 ( 3 H ) ，4.01(3H)，4.69(1H)，5.58(1H)，6.53(1H)，6.79(1H)，7.04(1H)，7.19(1H)，7.23-7.55(7H)，7.75(1H)，7.79-7.89(2H)，8.06(1H)，8.19-8.29(2H)。
实施例117
N-{(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基丙-2-基}-5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酰胺
向搅拌的HATU(630mg，1.66mmol)于DMF(1ml)中的溶液中加入乙基二异丙基胺(570μl，3.3mmol)，然后加入5-甲基-[1，3，4]噁二唑羧酸钾(138mg，830μmol)，并搅拌20分钟。然后向棕色/红色溶液中加入(1S，2R)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(300mg，830μmol)的DMF(1ml)溶液，并在室温继续搅拌24小时。混合物用二氯甲烷稀释，并过滤通过一段硅胶。减压除去溶剂，并通过制备性硅胶薄层色谱(己烷/丙酮50％)对残余物进行纯化。收率为82mg(21％)。
ES+-MS：m/z＝472[MH+]。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.95(d，1H)，7.62(dd，2H)，7.55(d，1H)，7.46-7.32(m，6H)，7.21(dd，2H)，7.18(d，1H)，6.95(d，1H)，5.46(d，1H)，4.63(ddq，1H)，2.62(s，3H)，1.30(d，3H)。
实施例118
2-甲氧基-N-[1-甲基-2-苯基-2-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]乙酰胺
将1-甲基-2-苯基-2-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(118a，14mg，0.041mmol)、DIPEA(12μl，0.070mmol)和乙腈(2ml)装入7ml小瓶中。加入甲氧基乙酰氯(12μl，0.13mmol)，将小瓶密封，并将溶液在室温搅拌(磁力棒)1小时。浓缩并在C18(Kromasil)(乙腈∶水∶TFA，历时30分钟从45∶55∶0.1变为90∶10∶0.1)上纯化，得到5mg(29％)2-甲氧基-N-[1-甲基-2-苯基-2-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]乙酰胺。
APCI-MS m/z：417.1[MH+]。
1H NMR(300MHz，(CD3)2CO)δ8.58(bs，1H)，8.51-8.37(m，1H)，8.17-7.87(m，3H)，7.40(s，1H)，7.42-7.35(m，4H)7.35-7.22(m，3H)，6.97(s，1H)，5.39(d，1H)，4.57-4.47(m，1H)，4.01(q，2H)，3.40(s，3H)，1.24(d，3H)。
1-甲基-2-苯基-2-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(118a)
将5-碘-1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑(118b，81mg，0.25mmol)、(1R，2S)-(-)-降麻黄碱(119mg，0.79mmol)和丁腈(3ml)装入7ml小瓶中。加入碘化亚铜(I)(5.8mg，0.1mol％)和碳酸铯(261mg，0.8mmol)，将小瓶密封，并将溶液在125℃搅拌(磁力棒)2小时。将无机物过滤出来，并用乙酸乙酯洗涤。收集乙酸乙酯相，浓缩并在硅胶(甲醇∶乙酸乙酯，历时45分钟从0∶100变为30∶70)上纯化。汇集纯的馏分，得到14mg(16％)1-甲基-2-苯基-2-(1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺。
APCI-MS m/z：345.1[MH+]。
5-碘-1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑(118b)
Figure G200780051662XD01591
将2-氟-5-碘苯甲醛(527mg，2.11mmol)、2-肼基吡啶(237mg，2.17mmol)、碳酸铯(2.06g，6.32mmol)和NMP(N-甲基吡咯烷酮)(10ml)装入10ml小瓶中，将所述小瓶密封并在100℃搅拌(磁力棒)过夜。加入水和乙酸乙酯，分离各相。有机层用盐水洗涤三次并浓缩。在硅胶(乙酸乙酯∶庚烷，历时15分钟从5∶95变为10∶90，流速为10ml/min)上纯化，然后蒸发，得到31mg(5％)5-碘-1-(吡啶-2-基)-1H-吲唑。
APCI-MS m/z：321.8[MH+]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(dt，1H)，8.50(dq，1H)，8.13(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.74(dd，1H)。
实施例119
N-{2-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01592
将2-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙胺(119a，29mg，0.076mmol)、三氟乙酸酐(185μl，1.31mmol)、三乙胺(25μl，0.18mmol)和二氯甲烷(3ml)装入7ml小瓶中。将小瓶密封并将溶液在室温搅拌(磁力棒)18小时。浓缩并在C18(Kromasil)(乙腈∶水，历时30分钟从32∶68变为75∶25)上纯化，得到12mg(33％)N-{2-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺。
APCI-MS m/z：475.9[MH+]。
1H NMR(300MHz，(CD3CN)δ8.59(dt，1H)，8.20(d，1H)，8.12(d，1H)，7.70(d，1H)，7.66(bd，1H)7.45-7.25(m，6H)，7.10(d，1H)，5.39(d，1H)，4.46-4.32(m，1H)，1.31(d，3H)。
2-[1-(6-氯-哒嗪-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙胺(119a)
Figure G200780051662XD01601
如针对118a所描述的那样，使用1-(6-氯-哒嗪-3-基)-5-碘-1H-吲唑(119b)进行制备。收率为35mg(7％)。
APCI-MS m/z：380.1[MH+]。
1-(6-氯-哒嗪-3-基)-5-碘-1H-吲唑(119b)
Figure G200780051662XD01602
如针对118b所描述的那样，使用3-氯-6-肼基哒嗪进行制备。收率为687mg(45％)。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.55(s，1H)，8.49(d，1H)，8.37(d，1H)，8.34(d，1H)，8.08(d，1H)，7.93(dd，1H)。
APCI-MS m/z：356.8(MH+)
实施例120
2-甲氧基-N-[1-甲基-2-苯基-2-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-乙酰胺
如实施例118所描述的那样，使用1-甲基-2-苯基-2-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(120a)进行制备。收率为7mg(9％)。
APCI-MS m/z：418.0[MH+]。
1H NMR(300MHz，(CD3CN)δ8.80(d，2H)，8.61(d，1H)，8.10(s，1H)，7.47-7.24(m，7H)，7.11(d，1H)，6.91(bd，1H)，5.41(d，1H)，4.45-4.35(m，1H)，3.75(q，2H)，3.29(s，3H)，1.23(d，3H)。
1-甲基-2-苯基-2-(1-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(120a)
Figure G200780051662XD01611
如针对118a所描述的那样，使用5-碘-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑(120b)进行制备。收率为66mg(20％)。
APCI-MS m/z：346.0(MH+)
5-碘-1-(嘧啶-2-基)-1H-吲唑(120b)
如针对118b所描述的那样，使用2-肼基嘧啶进行制备。收率为296mg(24％)。
APCI-MS m/z：322.9[MH+]。
1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ8.94(d，2H)，8.50(dt，1H)，8.44(d，1H)，8.33(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.47(t，1H)。
实施例121
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-2-羟基-乙酰胺
Figure G200780051662XD01613
以与实施例21所所描述相似的方法从(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a)(511mg，1.31mmol)和乙酰氧基乙酰氯(155μL，1.44mmol)开始制备标题化合物。收率为429mg(73％)。
APCI-MS：m/z 450.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.17(d，1H)，7.78-7.67(m，3H)，7.62(d，1H)，7.40(t，2H)，7.27(t，1H)，7.22(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.83(dd，1H)，5.51(t，1H)，5.39(d，J＝5.04Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.75(m，2H)，3.73(s，3H)，1.18(d，3H)ppm。
实施例122
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-基)乙酰胺
Figure G200780051662XD01621
将(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)(65mg，0.10mmol)溶解在MeOH(1.5mL)中，加入1，1，3，3-四甲基胍(0.064mL，0.51mmol)和三氟乙酸乙酯(0.242mL，2.03mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.5小时。蒸发除去溶剂，并通过HPLC对残余物进行纯化。将馏分冷冻干燥，得到产物，其为无色粉末。收率为35mg(67％)。
APCI-MS：m/z 509.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.64(宽单峰，1H)，8.96(d，1H)，8.35(d，1H)，8.14(d，1H)，7.98(m，2H)，7.79-7.66(m，4H)，7.60(m，1H)，7.38(m，2H)，7.27(m，2H)，5.56(d，1H)，4.45(m，1H)，1.42(d，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-胺二(2，2，2-三氟乙酸盐)(122a)
按照实施例19(步骤19a)所描述的操作进行制备。从(1R，2S)-2-氨基-1-(喹啉-3-基)丙-1-醇二盐酸盐(250mg，0.80mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(340mg，1.01mmol)、Cs2CO3(1070mg，3.28mmol)和CuI(36mg，0.19mmol)于丁腈(4mL)中的混合物开始，将反应容器密封并用氩气冲洗，将所得浆液在+125℃搅拌5小时，然后将温度降至100℃，并将混合物搅拌过夜16小时。进行后处理并通过HPLC纯化，得到小标题化合物，其为吸湿性黄色粉末。收率为200mg(39％)。
APCI-MS m/z：413.1[MH+-2TFA]。
1H-NMR(300Mhz，DMSO-d6)：δ9.01(d，1H)，8.41(d，1H)，8.26(宽单峰，3H)，8.17(d，1H)，8.02(t，2H)，7.84-7.68(m，4H)，7.64(m，1H)，7.44-7.34(m，3H)，7.28(d，1H)，5.89(d，J＝3.32Hz，1H)，3.95(m，1H)，1.26(d，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(喹啉-3-基)丙-1-醇二盐酸盐(122b)
按照实施例19(步骤19b+19c)所描述的操作进行制备。从(S)-1-氧代-1-(喹啉-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，5.33mmol)、异丙醇铝(0.68g，3.33mmol)和2-丙醇(4.5mL，59.16mmol)于甲苯(7mL)中的混合物开始，在用氩气冲洗的密封反应管中在+50℃搅拌16小时。进行后处理并对中间体即经BOC保护的胺进行脱保护，得到小标题化合物，其为无色固体。收率为1.29g(88％)。
APCI-MS m/z：203[MH+-2HCl]。
1H-NMR(400Mhz，DMSO-d6)：δ9.23(d，1H)，8.97(s，1H)，8.42-8.24(m，5H)，8.06(t，1H)，7.89(t，1H)，6.68(非常宽的单峰(vbrs)，1H)，5.28(d，J＝3.72Hz，1H)，3.68(m，1H)，1.10(d，3H)。
(S)-1-氧代-1-(喹啉-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(122c)
将(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，10.76mmol)悬浮在THF(5mL)中，并在-10℃搅拌，加入浓度为2.0M的异丙基氯化镁的THF溶液(5.4ml，10.80mmol)，形成溶液。向所述溶液中加入三(喹啉-3-基)镁化锂(Lithium tri(3-quinolinyl)magnesiate)(根据Sylvain Dumouchel等人在Tetrahedron 59(2003)8629-8640中所描述的方法从3-溴喹啉(1.471ml，10.81mmol)进行制备)于THF/己烷中的溶液。将混合物在-10℃搅拌30分钟，使其达到室温并搅拌过夜15小时。将反应混合物(透明红色溶液)缓慢倒入冰冷却的1M HCl(水溶液)(100mL)中。加入EtOAc(150mL)，并将混合物搅拌几分钟，用EtOAc将水相萃取一次，合并的EtOAc溶液进一步用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。通过硅胶快速色谱(使用0％至40％EtOAc/庚烷的梯度)对粗制物质进行纯化。通过HPLC对所得物质进行进一步纯化，得到小标题化合物，其为黄色粘稠油状物。收率为1.6g(49％)。
APCI-MS m/z：301.1[MH+]。
1H-NMR(400Mhz，CDCl3)：δ9.44(d，1H)，8.81(s，1H)，8.20(d，1H)，7.98(d，1H)，7.89(t，1H)，7.67(t，1H)，5.53(宽二重峰，1H)，5.42(m，1H)，1.48(d，3H)，1.47(s，9H)。
实施例123
N-((1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2-羟基乙酰胺
Figure G200780051662XD01641
用乙酰氧基乙酰氯(0.04mL，0.37mmol)处理(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2，2，2-三氟乙酸盐(19a)(0.16g，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)的THF(3mL)溶液。将混合物在环境温度搅拌1小时。LC/MS显示中间体羟基乙酰基化合物形成(MH+＝520)，没有剩余未反应的胺。向反应混合物中加入水(1mL)、28％氨的水(1mL)溶液和MeOH(0.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发除去溶剂，并通过HPLC对残余物进行纯化。将含有产物的馏分冷冻干燥。收率为79mg(55％)。
APCI-MS：m/z 478.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(d，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(t，2H)，7.19(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.89-6.69(m，3H)，5.51(t，1H)，5.32(d，1H)，4.19(m+s，1H+4H)，3.75(m，2H)，1.17(d，3H)。
实施例124
N-((1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-1-甲基环丙基甲酰胺
Figure G200780051662XD01642
将1-甲基环丙基羧酸(39mg，0.39mmol)、HATU(150mg，0.39mmol)和DIPEA(170μl，0.97mmol)于NMP(2mL)中的混合物在室温搅拌5分钟，直到形成溶液。向所述溶液中加入(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(19a)(102mg，0.24mmol)的NMP(1mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，用水(10mL)对反应混合物进行稀释，并用EtOAc(2×10mL)萃取，然后有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过HPLC对存留的油状残余物进行纯化。将含有产物的馏分冷冻干燥。收率为68mg(55％)。
APCI-MS：m/z 502.2[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.19(d，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.40(m，2H)，7.27(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.88-6.77(m，3H)，5.19(d，1H)，4.19(s，4H)，4.12(m，1H)，1.21(d，3H)，1.18(s，3H)，0.80(m，2H)，0.41(m，2H)ppm。
实施例125
(S)-N-((1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01651
将(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(19a)(102mg，0.24mmol)的NMP(1mL)溶液加到(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(77mg，0.36mmol)、HATU(150mg，0.39mmol)和DIPEA(170μl，0.97mmol)于NMP(2mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时。
用水(10mL)对反应混合物进行稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取，用盐水洗涤有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到油状残余物。将所得物质溶解在EtOAc(20mL)中，并用5-6N HCl的2-丙醇(5mL)溶液进行处理，将溶液在+40℃搅拌1小时。蒸发除去溶剂。通过HPLC对粗制物质进行纯化，将相关馏分冷冻干燥，得到标题化合物，其为无色固体。收率为21mg(16％)。
APCI-MS：m/z 517.0[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(d，1H)，8.02(d，1H)，7.74(m，2H)，7.68(d，1H)，7.40(m，1H)，7.19(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.88-8.78(m，3H)，5.28(d，1H)，4.19(s，4H)，4.10(m，1H)，3.43(m，1H)，3.20-2.60(非常宽的单峰，1H)，2.73(m，2H)，1.85(m，1H)，1.52(m，3H)，1.13(d，3H)ppm。
实施例126
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01661
将(1R，2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(250mg，0.61mmol)溶解在THF(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(255μl，1.54mmol)。加入三氟乙酸酐(105μl，0.74mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并通过HPLC(C-18，50-90％MeCN/水的梯度)对残余物进行纯化，将纯的馏分合并并冷冻干燥。收率为187mg(60％)。
APCI-MS：m/z 504.1[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.51(宽二重峰，1H)，8.21(d，1H)，7.76(m，3H)，7.61(m，2H)，7.29-7.19(m，2H)，7.14(d，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.84(m，1H)，5.27(d，1H)，4.24(m，1H)，3.72(s，3H)，1.33(d，3H)ppm。
(1R，2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(126a)
Figure G200780051662XD01662
根据与实施例6(步骤6a)所描述相似的方法制备小标题化合物。从(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基苯基)丙-1-醇(6b)的盐酸盐(0.88g，4.04mmol)、1-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吲唑(1.720g，4.85mmol)、CuI(0.154g，0.81mmol)和碳酸铯(3.95g，12.13mmol)于丁腈(14mL)中的混合物开始，在+110℃搅拌16小时。进行后处理并通过HPLC进行最终纯化，随后将产物从碱性水溶液中萃取到EtOAc中，蒸发溶剂，得到小标题化合物，其为粘稠油状物。收率为490mg(29％)。
APCI-MS：m/z 408.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01(d，1H)，7.66(d，2H)，7.62(d，1H)，7.53(d，2H)，7.27(t，1H)，7.23(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.84(ddd，1H)，5.10(d，1H)，3.76(s，3H)，3.27(m，1H)，1.20(d，3H)。
1-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吲唑(126b)
Figure G200780051662XD01671
将4-氯苯基肼盐酸盐(5.24g，29.27mmol)、2-氟-5-碘苯甲醛(7.5g，30.00mmol)和碳酸铯(22.8g，69.98mmol)悬浮在NMP(120mL)中，并在环境温度搅拌45分钟。将温度升高到+160℃并将反应混合物搅拌1小时，使所得黑色悬浮液达到室温。加入水，用EtOAc(500mL)对浆液进行萃取。用盐水(2×)洗涤有机相。将盐水馏分和水相合并，并用EtOAc反萃取一次。用盐水(2×)洗涤所得到的第二个EtOAc相，然后与在先的EtOAc相合并。用Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。将黑色残余物溶解在DCM/庚烷(＝1/1)中，并过滤通过硅胶柱，然后用DCM/庚烷(＝1/1)溶剂混合物对柱进行进一步洗脱。蒸发含有产物的馏分，将残余物溶解在EtOAc中，加入庚烷，蒸发并用庚烷稀释，得到浆液，过滤收集固体物质，用庚烷洗涤。收率为2.82g(27％)。
APCI-MS：m/z 354.9[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，J＝0.79Hz，1H)，8.32(dd，J＝0.66Hz，1.46Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.73(d，J＝1.54Hz，1H)，7.71(t，未分辨的，1H)，7.65(m，2H)。
实施例127
N-((1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2，2-二氟丙酰胺
Figure G200780051662XD01672
将(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2，2，2-三氟乙酸盐(19a)(316mg，0.59mmol)在EtOAc和1M NaOH(水溶液)溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到256mg游离胺，其为粘稠油状物。将该物质溶解在NMP(3.5mL)中，并加到搅拌的2，2-二氟丙酸(104mg，0.95mmol)、HATU(360mg，0.95mmol)和DIPEA(0.414mL，2.37mmol)于NMP(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入额外的2，2-二氟丙酸(80mg，0.73mmol)、HATU(278mg，0.73mmol)和DIPEA(0.25mL，1.4mmol)于NMP(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温再搅拌1小时。加入水(50mL)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，有机相用10％NaHSO4(水溶液)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物，通过HPLC对该粗制产物进行纯化。合并含有产物的馏分并冷冻干燥。收率为155mg(51％)。
APCI-MS：m/z 512.0[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(d，J＝8.49Hz，1H)，8.19(d，J＝0.53Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，1H)，7.40(t，2H)，7.18(dd，1H)，7.11(d，1H)，6,89-6.78(m，3H)，5.16(d，J＝6.72Hz，1H)，4.18(s，4H)，4.17(m，1H)，1.55(t，J＝19.46Hz，3H)，1.29(d，J＝6.72Hz，3H)ppm。
实施例128
N-((1R，2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)-2，2-二氟丙酰胺
Figure G200780051662XD01681
将溶解在NMP(3.5mL)中的(1R，2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(126a)(256mg，0.63mmol)加到2，2-二氟丙酸(111mg，1.00mmol)、HATU(382mg，1.00mmol)和DIPEA(0.438mL，2.51mmol)于NMP(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入额外的2，2-二氟丙酸(80mg，0.73mmol)、HATU(278mg，0.73mmol)和DIPEA(0.25mL，1.4mmol)于NMP(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温再搅拌1小时。加入水(50mL)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，有机相用10％NaHSO4(水溶液)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物，通过HPLC对该粗制产物进行纯化。将含有产物的馏分合并并冷冻干燥。收率为197mg(62％)。
APCI-MS：m/z 500.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(d，1H)，8.21(d，1H)，7.76(d，3H)，7.60(d，2H)，7.28-7.19(m，2H)，7.13(d，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.82(dd，1H)，5.24(d，1H)，4.21(m，1H)，3.72(s，3H)，1.52(t，3H)，1.31(d，3H)ppm。
实施例129
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-苯基-1-(1-(丙-2-基)吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01691
如实施例1所描述的那样，从(1R，2S)-1-[(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(129b，31mg，100μmol)和三氟乙酸酐(63mg，300μmol)进行制备。收率为28mg(70％)。
APCI-MS：m/z 406[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.57(d，J＝6.7Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.49(dd，J＝10.5，9.1Hz，3H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.12(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.3Hz，1H)，5.44(d，J＝5.0Hz，1H)，4.88(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.41(六重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.47(dd，J＝6.5，3.5Hz，6H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-1-[(1-异丙基-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(129b)
Figure G200780051662XD01692
将5-碘-1-异丙基-1H-吲唑(129c，461mg，1.26mmol)、(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙-1-醇(286mg，1.89mmol)、碘化亚铜(I)(25mg，130μmol)和碳酸铯(1.45g，3.8mmol)于丁腈(5ml)中的混合物在125℃搅拌2小时。然后将混合物冷却到室温，过滤除去无机物并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机溶液真空浓缩，并通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/甲醇)对产物进行纯化。收率为200mg(51％)，其为棕色油状物。
APCI-MS：m/z 310[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/D2O/TFA)δ7.80(s，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.1Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.08(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.03(d，J＝5.3Hz，1H)，4.86(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.15(五重峰，J＝6.0Hz，1H)，1.41(dd，J＝6.4，5.5Hz，6H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)。
5-碘-1-异丙基-1H-吲唑(129c)
Figure G200780051662XD01701
将5-碘-1H-吲唑(488mg，2mmol)、异丙基溴(244mg，2mmol)和KOtBu(叔丁醇钾)(336mg，3mmol)于无水DMF(4ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(50ml)将其稀释，用水(2×50ml)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并通过硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到小标题化合物(298mg，52％)和5-碘-2-异丙基-2H-吲唑(227mg，40％)。
APCI-MS：m/z 287[MH+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝0.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.60(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，4.83(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，1.61(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例130
N-[(1R，2S)-1-(1-环戊基吲唑-5-基)氧基-1-苯基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01702
如实施例1所描述的那样，从(1R，2S)-1-[(1-环戊基-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(130b，17mg，51μmol)和三氟乙酸酐(32mg，153μmol)制备标题化合物。收率为14mg(64％)。
APCI-MS：m/z 432[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.49(m，3H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H)，5.44(d，J＝5.0Hz，1H)，5.05(五重峰，J＝7.0Hz，1H)，4.41(六重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.07-2.16(m，4H，被溶剂信号部分覆盖)，1.83-1.93(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)。
(1R，2S)-1-[(1-环戊基-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(130b)
Figure G200780051662XD01711
如针对129b所描述的那样，从1-环戊基-5-碘-1H-吲唑(130c，158mg，500μmol)进行制备。收率为34mg(20％)。
APCI-MS：m/z 336[MH+]。
1-环戊基-5-碘-1H-吲唑(130c)
Figure G200780051662XD01712
将2-氟-5-碘苯甲醛(500mg，2mmol)、环戊基肼(273mg，2mmol)和碳酸铯(1.91g，5mmol)于NMP(5ml)中的混合物在100℃搅拌过夜。然后加入KOtBu(560mg，5mmol)和DMF(10ml)，并将混合物在150℃搅拌5小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用水(3×50ml)洗涤并干燥。蒸发溶剂，得到balch残余物，将该残余物溶解在乙腈(50ml)中，过滤除去不溶性物质。进行硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物，158mg(25％)。
APCI-MS：m/z 313[MH+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝0.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.4Hz，1H，被溶剂信号部分覆盖)，4.95(五重峰，J＝7.4Hz，1H)，2.17(m，4H)，1.98(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例131
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01721
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，39mg，100μmol)和5-甲基-噻吩-2-甲酸(28mg，200μmol)进行制备。收率为42mg(81％)。
APCI-MS：m/z 516[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.02(d，J＝0.7Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.47(d，J＝3.7Hz，1H)，7.23-7.36(m，4H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08(m，2H)，6.84(m，1H)，6.73(dd，J＝3.7，1.1Hz，1H)，5.56(d，J＝3.9Hz，1H)，4.49(m，1H)，3.77(s，3H)，2.45(s，3H)，1.32(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例132
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01722
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，39mg，100μmol)和3-甲基-噻吩-2-甲酸(28mg，200μmol)进行制备。收率为43mg(98％)。
APCI-MS：m/z 516[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.26-7.37(m，4H)，7.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.08-7.14(m，3H)，6.88(d，J＝5.0Hz，1H)，6.86(m，1H)，5.59(d，J＝4.4Hz，1H)，4.53(m，1H)，3.78(s，3H)，2.38(s，3H)，1.34(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例133
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-吡咯-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD01731
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，39mg，100mmol)和1-甲基-吡咯-2-甲酸(25mg，200μmol)进行制备。收率为35mg(70％)。
APCI-MS：m/z 499[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.84(m，1H)，6.78(t，J＝2.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝3.9，1.6Hz，1H)，5.95(dd，J＝3.9，2.7Hz，1H)，5.53(d，J＝4.2Hz，1H)，4.49(m，1H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例134
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD01732
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，39mg，100μmol)和噻吩-3-甲酸(38mg，300μmol)进行制备。收率为47mg(94％)。
APCI-MS：m/z 502[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(dd，J＝2.9，1.1Hz，12H)，8.02(d，J＝0.7Hz，1H)，7.66-7.79(m，4H)，7.50(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝5.1，3.0Hz，1H)，7.24-7.36(m，4H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.84(m，1H)，5.58(d，J＝4.1Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.78(s，3H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例135
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]1，3-噻唑-2-甲酰胺
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，20mg，50μmol)和1，3-噻唑-2-甲酰氯(23mg，150μmol)进行制备。收率为25mg(97％)。
APCI-MS：m/z 503[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝3.2Hz，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26-7.36(m，4H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.85(m，1H)，5.61(d，J＝4.4Hz，1H)，4.57(m，1H)，3.77(s，3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例136
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，2-噁唑-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD01742
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，20mg，50μmol)和5-甲基异噁唑-3-甲酰氯(22mg，150μmol)进行制备。收率为19mg(74％)。
APCI-MS：m/z 501[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.5Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.70(d，J＝9.2Hz，2H)，7.25-7.37(m，4H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(m，2H)，6.85(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.41(d，J＝0.7Hz，1H)，5.56(d，J＝4.6Hz，1H)，4.56(m，1H)，3.78(s，3H)，2.44(d，J＝0.5Hz，3H)，1.37(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例137
N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-苯基-乙酰基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01751
将搅拌的2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酰胺(137b，20mg，60μmol)于THF(2ml)中的溶液冷却到0℃，加入2-甲基丙-2-醇钾(potassium2-methylpropan-2-olate)(18.6mg，170μmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，加入2-甲基丙酰氯(30mg，280μmol)于THF(0.5ml)中的溶液。在0℃继续搅拌30分钟。然后真空浓缩样品，并通过半制备性HPLC进行纯化，得到白色固体物质，14mg(59％)。
APCI-MS：m/z 432[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.98(s，1H)，8.28(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77(m，3H)，7.60(m，2H)，7.47-7.36(m，5H)，7.26(m，2H)，6.24(s，1H)，2.89(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H)。
2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酰胺(137b)
Figure G200780051662XD01752
将2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(137c，75mg，200μmol)于NH3的甲醇溶液(methanolic NH3)(7M，1ml)中的混悬液在室温搅拌过夜，得到透明溶液。然后真空除去溶剂，并将粗制产物冷冻干燥，得到白色固体物质，60mg(83％)。
APCI-MS：m/z 362[MH+]。
2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(137c)
Figure G200780051662XD01753
将1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(137d，0.228g，1mmol)、2-溴-2-苯基乙酸甲酯(230mg，1mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)于DMF(3ml)中的混合物在室温搅拌过夜。然后用乙酸乙酯(50ml)稀释反应混合物，并用水r(2×25ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空除去溶剂。通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/正庚烷＝1∶4)对残余物进行纯化。得到白色固体，252mg(67％)。
APCI-MS：m/z 377[MH+]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝0.7Hz，1H)，7.68-7.57(m，5H)，7.46-7.36(m，4H)，7.22(m，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，5.71(s，1H)，3.77(s，3H)。
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(137d)
将1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(137e，1.0mmol，242mg)溶解在二氯甲烷(4ml)中，加入BBr3(4ml，浓度为1M的二氯甲烷溶液)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(20ml)将其淬灭。用二氯甲烷(2×20ml)对产物进行萃取，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯)纯化。
APCI-MS：m/z 229[MH+]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.73-7.65(m，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(t，J＝18.7Hz，2H)，7.13-7.02(m，2H)，3.33(s，1H)。
1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(137e)
将2-氟-5-甲氧基苯甲醛(2.1mmol，320mg)、4-氟苯基肼盐酸盐(2.1mmol，340mg)和碳酸铯(3mmol，2.0g)于NMP(6ml)中的混合物在微波反应器(300W，20min，150℃)中加热。冷却到室温后，用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，并用1M HCl和饱和NaHCO3溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过硅胶快速色谱(庚烷-乙酸乙酯)进行纯化。
APCI-MS：m/z 243[MH+]。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.61(d，J＝27.3Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，3.93(s，3H)。
实施例138
(2R)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01761
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a，21mg，50μmol)和(R)-2-羟基丙酸(12mg，150μmol)进行制备。收率为14mg(60％)。
APCI-MS：m/z 502[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(d，J＝0.7Hz，1H)，7.70-7.80(m，7H)，7.40(宽二重峰，J＝8.7Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.27(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.19(d，J＝2.3Hz，1H)，5.58(d，J＝5.0Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.05(q，J＝7.1Hz，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例139
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-1-羟基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD01771
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a，21mg，50μmol)和1-羟基环丙基羧酸(14mg，150μmol)进行制备。收率为10mg(42％)。
APCI-MS：m/z 514[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.05(8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81-7.70(m，7H)，7.57(宽二重峰，J＝8.7Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.30(dd，J＝3.9，9.3Hz，2H)，7.17(d，J＝2.3Hz，1H)，5.61(d，J＝4.4Hz，1H)，4.40(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(m，1H)，1.00(m，1H)，0.85(m，2H)。
实施例140
(2S)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羟基-丙酰胺
Figure G200780051662XD01772
如实施例105所描述的那样，使用(1R，2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a，21mg，50μmol)和(S)-2-羟基丙酸(12mg，150μmol)进行制备。收率为13mg(56％)。
APCI-MS：m/z 502[MH+]。
1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80-7.70(m，7H)，7.42(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.28(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，5.60(d，J＝4.6Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.03(m，1H)，1.25(t，J＝6.9Hz，6H)。
实施例141
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺
向搅拌的(4-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141a，462mg，1.2mmol)于二氯甲烷(50ml)中的悬浮液中加入三乙胺(2.45mL，17.6mmol)，然后加入三氟乙酸酐(1.0mL，7.1mmol)。当加入三氟乙酸酐时，悬浮液溶解。将混合物在环境温度搅拌1.5小时，然后加入水(1mL)。继续搅拌30分钟，然后蒸发混合物。
进行色谱纯化(SiO2，0-80％EtOAc/庚烷)，得到稍微不纯的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(443mg)，其为米色无定形固体。
使由此得到的物质的样品(50mg)经受制备性HPLC(Kromasil C-18，2.5×20cm，历时40分钟从50乙腈/水(含有0.1％TFA)变为90％乙腈/水(含有0.1％TFA))，得到纯的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(41mg，62％)。
APCI-MS：m/z 470[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ9.52(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15，d，J＝0.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，进一步偶合的，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7.39(2H)，7.35(t，J＝7.3Hz，进一步偶合的，2H)，7.27(t，J＝7.3Hz，进一步偶合的，1H)，7.19(dd，J＝9.2和2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，5.29(d，J＝6.5Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.25(dq，J＝14.9和6.8Hz，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)。
(4-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141a)
Figure G200780051662XD01791
在氩气气氛下在125℃将(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141b，1.06g，3mmol)、(2R，3S)-降麻黄碱(1.39g，9.2mmol)和CuI(206mg，1mmol)在丁腈(14mL)中搅拌。加入碳酸铯(5.1g，15.7mmol)，并将混合物剧烈搅拌50分钟，冷却，过滤并蒸发。进行色谱纯化(SiO2，0-40％MeOH/EtOAc)，得到(4-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(516mg，45％)。
APCI-MS：m/z 374[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，添加有D2O)：δ8.12(d，J＝0.6Hz，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，进一步偶合的，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43-7-39(2H)，7.38-7.31(3H)，7.26(t，进一步偶合的，J＝7.3Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.1和1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝1.8Hz，1H)，5.18(d，J＝3.7Hz，1H)，4.55，(s，2H)，3.23(宽峰，1H)，1.08(d，J＝6.2Hz，3H)。
(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141b)
Figure G200780051662XD01792
在氩气气氛下将粗制4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(141c，3.05g，8.4mmol)溶解在THF(60mL，经
Figure G200780051662XD01793
MS(分子筛)干燥)并在冰浴中冷却。历时5分钟加入硼烷-THF复合物(1M，11mL，11mmol)。然后移开冰浴，使混合物达到室温，并最终回流加热40分钟。然后将反应混合物冷却到室温，加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)。用EtOAc稀释后，反应混合物用水萃取两次并最后用盐水萃取，蒸发。对残余物进行色谱纯化(SiO2，10-80％EtOAc/庚烷)，得到(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(2.1g，71％)。
APCI-MS：m/z 351[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(m，2H)，7.73-7.64(4H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，5.31(t，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝5.5Hz，2H)。
4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(141c)
Figure G200780051662XD01801
在氩气气氛下在150℃将4-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(141d，3.42g，8.9mmol)和叔丁醇钾(2.29g，20.5mmol)在NMP(45mL)中搅拌15分钟。然后将混合物冷却，用水稀释并用HCl水溶液(1.7M)酸化。过滤收集所形成的沉淀物，并真空干燥，得到粗制4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(3.05g，94％)。
APCI-MS：m/z 365[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.0(宽峰，1H)，8.40(d，J＝0.6Hz，1H)，8.33(d，J＝1Hz，进一步偶合的，1H)，8.14(d，J＝8.5Hz，进一步偶合的，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，进一步偶合的，2H)，7.83(d，J＝8.9Hz，进一步偶合的，1H)，7.76(dd，J＝8.9和1.6Hz，1H)。
4-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(141d)
在室温将4-肼基苯甲酸(1.54g，10mmol)、2-氟-5-碘苯甲醛(2.52g，10mmol)和碳酸铯(3.27g，10mmol)在DMF(10mL)中搅拌70分钟。然后加入水(40mL)，用HCl水溶液(1.7M)对透明溶液进行酸化。过滤收集所形成的浅黄色沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到4-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(3.77g，98％)。
APCI-MS：m/z 385[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13-10(宽峰，1H)，11.1(s，1H)，8.21(dd，J＝6.9和2.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.84(d，进一步偶合的，J＝8.8Hz，2H)，7.67(qd，J＝8.6，5.0和2.3Hz，1H)，7.16-7.05(3H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-123.3(m)。
实施例142
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺
Figure G200780051662XD01811
向搅拌的、冰冷却的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(141，115mg，0.24mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(38μL，0.49mmol)。将混合物在0℃搅拌。35分钟和60分钟后分别加入额外份的甲磺酰氯(38和60μL)。总时间1.5小时后，移开冷却浴。加入盐水和二氯甲烷(10mL)，并且混合物先后用1M KHSO4水溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤。向有机相中加入吗啉(1mL，11.5mmol)，并将混合物搅拌过夜。
蒸发，然后进行制备性HPLC(Kromasil C-18，2.5×20cm，历时60分钟30-90％CH3CN/水(含有0.1％TFA)，得到标题化合物，其为TFA盐。将该物质溶解在MeOH中，并吸附在酸性离子交换树脂柱(SCX，5g，用MeOH预洗涤)上。先后用甲醇和氨的甲醇溶液(2M)洗涤，冷冻干燥，得到2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(45mg；34％)，其为无定形固体。
APCI-MS：m/z 539[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ9.52(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，进一步偶合的，2H)，7.48(d，J＝8.3Hz，进一步偶合的，2H)，7.43.7.39(2H)，7.35(t，J＝7.5Hz，进一步偶合的，1H)，7.27(t，J＝7.4Hz，进一步偶合的，1H)，7.19(dd，J＝9.2和2.5Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，5.29(d，J＝6.4Hz，1H)，4.25(dq，J＝14.8和6.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.52(s，2H)，2.39(m，4H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-74.3(s)。
实施例143
N-((1R，2S)-1-(1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01821
向搅拌的、冰冷却的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(141，118mg，0.25mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的悬浮液中加入甲磺酰氯(140μL，1.8mmol)。在0℃搅拌50分钟后，加入盐水和二氯甲烷(10mL)。用KHSO4水溶液(1M)和饱和NaHCO3水溶液洗涤混合物。向有机相中加入二甲胺(0.75mL，11.3mmol)。将混合物在环境温度搅拌40分钟，然后蒸发。进行制备性HPLC(KromasilC-18，2.5×20cm，历时40分钟30-90％CH3CN/水(0.1％TFA)，得到稍微不纯的标题化合物，其为TFA盐。将所得到的物质溶解在MeOH中并吸附在酸性离子交换树脂柱(SCX，5g，用MeOH预洗涤)上。先后用MeOH和氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到有些不纯的标题化合物。通过制备性HPLC在XBridgeC-18柱上使用50-90％乙腈/水(含有0.1％的氨水(28％))的梯度进行纯化，得到纯的N-((1R，2S)-1-(1-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(77mg，61％)。
APCI-MS：m/z 497[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ9.53(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝0.6Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，进一步偶合的，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，进一步偶合的，2H)，7-43-7-39(2H)，7.35(t，，J＝7.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.5Hz，进一步偶合的，1H)，7.19(dd，J＝6.7和2.5Hz，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，5.29(d，J＝6.6Hz，1H)，4.25(dq，J＝13.5和7Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.17(s，6H)，1.33(d，J＝6.8Hz，1H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-74.3(s)。
实施例144
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺
向搅拌的(3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(144a，38mg，0.1mmol)于二氯甲烷(4ml)中的悬浮液中加入三乙胺(200μl，1.4mmol)，然后加入三氟乙酸酐(85μL，0.6mmol)。将混合物搅拌90分钟，然后加入水(8滴)。将混合物蒸发并对残余物进行制备性HPLC(KromasilC-18，2.5×20cm)(历时30分钟使用30-90％乙腈/水(含有0.1％TFA)的梯度)。将含有标题化合物的馏分合并并冷冻干燥，得到2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(32.5mg，68％)。
APCI-MS：m/z 470[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，添加有D2O)：δ9.60(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(d，J＝0.8Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，进一步偶合的，1H)，7.62(m，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，进一步偶合的，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.22.(6H)，7.20(dd，J＝9.2和2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.26(d，J＝6.9Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.24(m，1H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)。
(3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(144a)
Figure G200780051662XD01831
在氩气气氛在小瓶中将(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙-1-醇(133mg，1.22mmol)溶解在丁腈(2.5mL)中。在搅拌下一次性加入CuI(20mg，0.17mmol)、(3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(144b，92mg，0.26mmol)和碳酸铯(250mg，1.63mmol)。将小瓶封闭并将混合物在125℃搅拌5小时。在搅拌下在125℃一次性加入额外的(1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙-1-醇(90mg，0.6mmol)、CuI(13mg，0.07mmol)和碳酸铯(280mg，0.86mmol)。总时间5.5小时后，所有(3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇都消耗完。将混合物冷却，过滤并蒸发。对残余物进行色谱(SiO2，0-40％MeOH/EtOAc)，得到(3-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(48mg，49％)。
APCI-MS：m/z 374[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，添加有D2O)：δ8.12(s，1H)，7.71(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63(bs，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，进一步偶合的，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43-7.19(7H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.57，(s，2H)，1.07(d，J＝6.0Hz，3H)。
(3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(144b)
Figure G200780051662XD01841
在氩气气氛下将粗制3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(144c，3.5g，9.6mmol)溶解在THF(70mL，用MS干燥)中，并在冰浴中冷却。历时2分钟加入硼烷-THF复合物(1M，12mL，12mmol)。移开冷却浴，并将混合物在室温搅拌15分钟，然后加热回流35分钟。加入额外的硼烷试剂，并继续加热20分钟，此时所有起始物质都已消耗完。加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)，然后加入乙酸乙酯。分离各相，有机相用水洗涤两次并最后用盐水洗涤。对蒸发剩余的残余物进行色谱(SiO2，10-80％EtOAc/庚烷)，用乙酸乙酯-庚烷对得到的物质进行结晶，得到(3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(1.69g)，其为灰白色晶体。从母液中以相同的方式得到额外的223mg标题化合物。两步的总收率为60％。
APCI-MS：m/z 351[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(d，J＝0.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.4和0.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.9和1.6Hz，1H)，7.71-7.66(2H)，7.61(d，J＝9.9Hz，进一步偶合的，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.36(7，J＝7.4Hz，1H)，5.37(t，J＝5.8Hz，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)。
3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(144c)
Figure G200780051662XD01843
在氩气气氛下在150℃将3-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(3.47g，9mmol)和叔丁醇钾(2.3g，20.5mmol)在NMP(45mL)中搅拌30分钟。冷却后，混合物用水(100mL)稀释，用HCl水溶液(1.7M)酸化，并用EtOAc萃取两次。合并的有机相用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。蒸发有机相，得到粗制标题化合物(3.52g，定量)，其为浅棕色无定形胶状固体。
APCI-MS：m/z 365[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.2(宽峰，1H)，8.38(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(bs，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，进一步偶合的，1H)，7.81-7.68(3H)。
3-(2-(2-氟-5-碘亚苄基)肼基)苯甲酸(144d)
Figure G200780051662XD01851
在室温和氩气气氛下将3-肼基苯甲酸(1.52g，10mmol))、2-氟-5-碘苯甲醛(2.5g，10mmol)和碳酸铯(3.26g，10mmol)在DMF(10mL)中搅拌2.5小时。加入水(40mL)，并用HCl水溶液(1.7M)对透明溶液进行酸化。过滤收集所形成的米色-橙色沉淀物，用水和盐水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(3.75g，98％)。
APCI-MS：m/z 385[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.9(宽峰，1H)，8.17(dd，J＝6.9和2.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.65(qd，J＝8.7，5.0和2.3Hz，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.40-7.31(3H)，7.09(dd，J＝10.8和8.7Hz，1H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6，添加有D2O)：δ-123.4(m)。
实施例145
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(3-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺
Figure G200780051662XD01852
向搅拌的、冰冷却的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(144，119mg，0.35mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的溶液中加入甲磺酰氯(140μL，1.8mmol)。将混合物在0℃搅拌55分钟，然后加入盐水，接下来加入二氯甲烷(10mL)和KHSO4水溶液(1M)。分离各相，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤。向有机相中加入吗啉(1mL，11.5mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后蒸发。对残余物进行制备性HPLC(Kromasil C-18，2.5×20cm)(历时60分钟使用30-90％乙腈/水(含有0.1％TFA)的梯度)。将含有标题化合物的馏分合并并蒸发。将含有标题化合物的TFA盐的残余物溶解在MeOH中，并吸附在酸性离子交换树脂柱(SCX，5g，用MeOH预洗涤)上。依次用MeOH和氨的甲醇溶液(2M)洗脱，蒸发，重新溶解在水中，并冷冻干燥，之后得到2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(3-(吗啉代甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(105mg，77％)。
APCI-MS：m/z 539[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，)：δ9.52(d，J＝8.5Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，进一步偶合的，1H)，7.65-7-58(3H)，7.51(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.23(6H)，7.21(dd，J＝9.2和2.4Hz)，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz)，5.30(d，J＝6.5Hz，1H，4.25(m，1H)，3.60-3.54(6H)，2.42-2.36(4H)，1.34(d，J＝6.8Hz)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-74.3(s)。
实施例146
N-((1R，2S)-1-(1-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01861
向搅拌的、冰冷却的2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙酰胺(144，118mg，0.25mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)的溶液中加入甲磺酰氯(140μL，1.8mmol)。将混合物在0℃搅拌65分钟，然后加入盐水，接着加入二氯甲烷(10mL)。
分离各相，有机相依次用KHSO4水溶液(1M)和饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后向有机相中加入二甲胺(0.75mL，11.3mmol)，并将混合物在环境温度搅拌70分钟。蒸发后，对残余物进行制备性HPLC(Kromasil C-18，2.5×20cm)(历时40分钟使用30-90％乙腈/水(含有0.1％TFA)的梯度)，得到标题化合物的TFA盐。将该物质溶解在MeOH中并吸附在酸性离子交换树脂柱(SCX，5g，用MeOH预洗涤)上。依次用MeOH和氨的甲醇溶液(2M)洗脱，从水中冷冻干燥后得到残余物，对该残余物进行制备性HPLC(在碱性条件下使用XBridge C-18柱和50-90％乙腈/水(含有0.1％的氨水(28％))的梯度)。这在冷冻干燥后得到N-((1R，2S)-1-(1-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(75mg，60％)。
APCI-MS：m/z 497[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，)：δ9.53(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝0.7Hz，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63-7.57(2H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)7.43-7.39(2H)，7.37-7.32(2H)，7.30-7.24(2H)，7.21(dd，J＝9.2和2.5Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，5.29(d，J＝6.8Hz，1H)，4.25(m，1H)，3.48(s，2H)，2.18(s，6H)，1.34(d，J＝6.7Hz，1H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-74.3(s)。
实施例147
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺
Figure G200780051662XD01871
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(147D1E1)
使用如下条件对外消旋的147D1(198mg)进行手性分离：在Chiralpak IA2×20cm上；流动相为异己烷-二氯甲烷-甲醇＝500-100-5。147D1E1作为第一个洗脱出的对映异构体而被分离出来：87mg(ee 100％)。
[α]D＝+63°(c 0.9，MeOH)。
APCI-MS：m/z 500[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝9.5Hz，1H)，7.81-7.67(3H)，7.52-7.47(2H)，7.44-7.23(6H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，5.86(d，J＝4.4Hz，1H)，5.12(m，1H)，1.09(s，9H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-70.1(d，J＝8.5Hz)，-115.8(m)。
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(147D1E2)
标题化合物作为第二个洗脱出的对映异构体而在针对147D1E1描述的手性HPLC分离中被分离出来。收率为86mg(ee 98％)。
[α]D＝-65°(c 0.9，MeOH)。
APCI-MS和NMR光谱性质如针对对映异构体1所描述的那样。
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(147D2E1)
如针对147D1所描述的那样，在手性柱上对100mg外消旋的147D2进行HPLC。147D2E1作为第一个洗脱出的对映异构体而被分离出来。收率为40mg(ee 100％)。
[α]D＝-82°(c 0.9，MeOH)。
APCI-MS：m/z 500[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，J＝0.9Hz，1H)，7.95(d，J＝9.8Hz，1H)，7.77-7.65(3H)，7.57-7.51(2H)，7.44-7.24(5H)，7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0和2.4Hz，1H)，5.64(d，J＝10.0Hz，1H)，5.00(m，1H)，0.86(s，9H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-69.16(d，J＝7.4Hz)，-115.8(m)。
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(147D2E2)
如针对147D2E1所描述的那样，小标题化合物作为第二个洗脱出的对映异构体而在对147D2进行的手性HPLC分离中被分离出来。收率为46mg(ee 88％)。
[α]D＝+71°(c1，MeOH)。
APCI-MS和NMR光谱性质如针对对映异构体1所描述的那样。
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(147D1)
将1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD1，160mg，约0.39mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。加入特戊酰氯(70μL，0.57mmol)，然后加入三乙胺(80μL，0.57mmol)。将混合物在环境温度搅拌100分钟。
然后加入额外的特戊酰氯(20μL)和三乙胺(15μL)，并继续搅拌70分钟。加入水，并将混合物搅拌15分钟。然后加入二氯甲烷，并分离各相。水相用二氯甲烷萃取一次，对合并的有机相进行蒸发。进行色谱纯化(SiO2，0-40％乙酸乙酯/庚烷的梯度)，得到纯的外消旋的N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(非对映异构体1，170mg，约88％)。
N-(1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)特戊酰胺(147D2)
以与针对147D1所描述相似的方式对外消旋的1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD2)进行特戊酰化和分离。从135mg胺147aD2得到84mg纯的外消旋的特戊酰胺147D2。
1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD1)
历时10分钟将1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-酮肟(147b，稍微不纯，1.08g，2.5mmol)于THF(40mL，用
Figure G200780051662XD01891
MS干燥)中的溶液加到
Figure G200780051662XD01892
(2.5mL浓度为3.5M的甲苯溶液)于THF(60mL)中的混合物中。加完后，将混合物在回流温度加热1小时，然后冷却到室温。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。将混合物再搅拌10分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。混浊的水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用水洗涤两次、用盐水洗涤一次，蒸发。对残余物进行广延色谱(extensivechromatography)(SiO2，乙酸乙酯/庚烷的梯度)，得到经分离的非对映异构的胺产物，然而这两种经分离的非对映异构的胺产物都被未确定的副产物污染。蒸发溶剂后，得到160mg第一个洗脱出的非对映异构体(147aD1)。
APCI-MS：m/z 416[MH+]。
1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD2)
得到521mg非对映异构体147aD2，其为在针对147aD1描述的硅胶分离中第二个洗脱出的非对映异构体。
APCI-MS：m/z 416[MH+]。
1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-酮肟(147b)
Figure G200780051662XD01893
将1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2，2-二醇(147c)(1.22g，2.8mmol)和盐酸羟胺(hydroxylamine hydrochloride)(3.32g，48mmol)混合在吡啶(85mL，用
Figure G200780051662XD01894
MS干燥)中。将混合物在115℃搅拌30分钟，之后HPLC分析显示反应完全。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，有机相用水洗涤两次，接着用盐水洗涤，然后蒸发。对残余物进行色谱纯化(SiO2，10-60％乙酸乙酯/庚烷的梯度)，得到有些不纯的1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-酮肟，其为非对映异构体的3∶7混合物(0.99g，82％)。
APCI-MS：m/z 430[MH+]。
1H-NMR(300 & 600MHz，DMSO-d6)：δ13.08(宽峰，1H)，8.27(d，J＝Hz，0.3H)，8.24(d，J＝Hz，0.7H)，7.82-7.70(3H)，7.55-7.49(2H)，7.48-7.24(7H)，6.49(s，1H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-63.9(s)，-115.7(m)。
1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2，2-二醇(147c)
Figure G200780051662XD01901
在氩气气氛下将2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(147d，2.5g，6.6mmol)溶解在THF(15mL，用
Figure G200780051662XD01902
MS干燥)中，并在冰浴中冷却。加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(1.18mL，8mmol)，然后加入氟化铯(100mg，0.66mmol)。移开冷却浴，并在室温继续搅拌4小时。然后加入四丁基氟化铵的THF溶液(1M，7mL，7mmol)，接下来加入水(4mL)，将混合物再搅拌1小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，蒸发，得到1，1，1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2，2-二醇(2.74g，95％)。
APCI-MS：m/z 433[MH+]。
1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ8.15(d，J＝0.9Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.66(d，J＝9.3Hz，进一步偶合的，1H)，7.57-7.51(2H)，7.43-7.23(5H)，7.21-7.13(3H)，5.40(s，1H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ160.2(d，J＝243.0Hz)，152.4，136.1(d，J＝2.6Hz)，135.3，135.0，134.1，129.1(2C)，127.9，127.5(2C)，125.2，123.9(d，J＝8.5Hz)，123.8(q，J＝291Hz)，111.4，104.2，92.2(q，J＝28.9Hz)，80.5。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-79.5(s)，-115.9(m)。
2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(147d)
Figure G200780051662XD01903
在环境温度将1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(147e，912mg，4mmol)、2-溴-2-苯基乙酸甲酯(0.65mL，4.1mmol)和碳酸铯(2.64g，8.1mmol)在DMF(12mL)中搅拌55分钟，然后将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相先后用水和盐水洗涤，蒸发，得到粗制2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(1.59g)。将产物与额外的粗制2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(2.03g，以与上面相同的方式从1.2g 2-溴-2-苯基乙酸甲酯得到)合并，并从甲醇中结晶，得到纯的2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(2.94g)，其为灰白色细小针状物。对母液进行色谱纯化(SiO2，0-70％乙酸乙酯/庚烷的梯度)，从甲醇中结晶后得到额外的2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙酸甲酯(272mg)。总收率为3.2g(92％)。
APCI-MS：m/z 377[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，)：δ8.26(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81-7.70(3H)，7.62-7.56(2H)，7.48-7.36(5H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.1和2.4Hz，1H)，6.1(s，1H)，3.67(s，3H)。13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ170.0，160.3(d，J＝243.3Hz)，152.1，136.1(d，J＝2.6Hz)，135.5，135.1，134.3，129.0，128.7(2C)，127.4(2C)，125.3，124.0(d，J＝8.6Hz)，119.7，116.4d，J＝22.9Hz)，111.5，103.7，77.8，52.4。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-115.8(m)。
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(147e)
Figure G200780051662XD01911
将1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(147f，3.32g，13.7mmol)溶解在CH2Cl2(40mL，用
Figure G200780051662XD01912
分子筛干燥)中。加入三溴化硼溶液(浓度为1M的二氯甲烷溶液，35mL，35mmol)，将混合物在50℃搅拌80分钟。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷稀释并用冰冷的饱和NaHCO3水溶液洗涤。粗制标题化合物在8℃从有机相中结晶出来。从甲醇-水中重结晶，得到1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇，其为浅灰色针状物(1.88g)。通过结晶(甲醇-水)从母液中得到额外的标题化合物(0.7g)。总收率为2.58g(82％)。
APCI-MS：m/z 229[MH+]。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，)：δ9.41(s，1H)，8.16(d，J＝0.9Hz.1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，进一步偶合的，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.10(dd，J＝2.3和0.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝9.1和2.4Hz，1H)。
1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(147f)
Figure G200780051662XD01921
步骤1)
1-(2-氟-5-甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)肼
Figure G200780051662XD01922
在室温和氩气气氛下将(4-氟苯基)肼(6.5g，40mmol)、2-氟-5-甲氧基苯甲醛(6.2g，40mmol)和碳酸铯(13g，40mmol)在DMF(40mL)中搅拌1.5小时，然后在搅拌下倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤两次，然后用盐水洗涤，蒸发。残余物缓慢结晶，得到小标题化合物，其为米色-浅棕色晶体物质(10.21g)。
APCI-MS：m/z 263[MH+]。
步骤2)
在氩气气氛下将1-(2-氟-5-甲氧基亚苄基)-2-(4-氟苯基)肼(10g，38mmol)和叔丁醇钾(5g，46mmol)在NMP(50mL)中在150℃搅拌45分钟。然后将反应混合物冷却并在搅拌下倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤，然后蒸发。残余物在甲醇-水中缓慢结晶，得到1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑，其为米色晶体(3.32g，36％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，)：δ8.25(d，J＝0.9Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，进一步偶合的，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.2和2.5Hz，1H)，3.82(s，3H)。
19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ-115.9(m)。
实施例148
N-[(1S，2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺
Figure G200780051662XD01931
在Thales SFC，Chiralpak IA柱(75％CO2，25％MeOH)上对N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺(16)的外消旋混合物进行分离，收集第一个洗脱峰。
1H-NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.22(1H，d)；8.06(1H，s)；7.80-7.69(4H，m)；7.52(1H，d)；7.34(2H，dd)；7.23(2H，dd)；7.19(1H，d)；6.74(1H，d)；5.45(1H，d)；4.37-4.27(1H，m)；3.85(3H，s)；1.54(1H，ddd)；1.27(3H，d)；0.79-0.73(1H，m)；0.69-0.53(3H，m)。
APCI-MS：m/z 461.1[MH+]。
实施例149
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.51(1H，d)；8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.15(1H，dd)；7.11(1H，s)；7.07-7.04(3H，m)；5.18(1H，d)；4.18-4.11(1H，m)；2.14-2.11(6H，m)；1.26(3H，d)。
实施例150
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01941
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 494.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.50(1H，d)；8.14(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.42-7.34(4H，m)；7.23-7.14(3H，m)；5.22(1H，d)；4.25-4.19(1H，m)；1.31(3H，d)。
实施例151
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 490.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.52(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.34(2H，m)；7.21(1H，t)；7.16(1H，dd)；7.11-7.07(3H，m)；5.21(1H，d)；4.23-4.17(1H，m)；1.29(3H，d)。
实施例152
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01943
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 476.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.53(1H，d)；8.14(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.38-7.32(3H，m)；7.22-7.12(4H，m)；7.06(1H，td)；5.25(1H，d)；4.26-4.18(1H，m)；1.31(3H，d)。
实施例153
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01951
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.64(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.16(1H，dd)；7.12(1H，s)；7.04(1H，d)；6.96-6.93(2H，m)；5.38(1H，d)；4.24-4.18(1H，m)；2.15(3H，s)；1.26(3H，d)。
实施例154
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01952
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.65(1H，d)；8.11(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.18(1H，d)；7.14(1H，dd)；6.96(1H，s)；6.94(1H，d)；6.90(1H，d)；5.40(1H，d)；4.24-4.19(1H，m)；2.16(3H，s)；1.25(3H，d)。
实施例155
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01953
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 492.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.56(1H，d)；8.13(1H，s)；7.70-7.64(3H，m)；7.38-7.27(6H，m)；7.17(1H，dd)；7.12(1H，d)；5.22(1H，d)；4.24-4.17(1H，m)；1.30(3H，d)。
实施例156
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01961
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 490.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.65(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.32(3H，m)；7.15(1H，dd)；7.02-6.98(2H，m)；6.93(1H，td)；5.39(1H，d)；4.27-4.22(1H，m)；1.27(2H，d)。
实施例157
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01962
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 490.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.68(1H，d)；8.14(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.35(2H，dd)；7.21-7.16(2H，m)；7.07(1H，dd)；7.01-6.94(2H，m)；5.40(1H，d)；4.29-4.24(1H，m)；1.28(3H，d)。
实施例158
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01971
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 506[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.46(1H，d)；8.15(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.15(1H，dd)；7.07-6.99(4H，m)；5.51(1H，d)；4.37-4.30(1H，m)；3.82(3H，s)；1.25(3H，d)。
实施例159
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01972
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 516.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.48(1H，d)；8.14(1H，d)；7.71-7.64(3H，m)；7.37-7.34(2H，m)；7.16(1H，dd)；7.09(1H，d)；7.01(2H，s)；5.13(1H，d)；4.14-4.07(1H，m)；2.13(6H，s)；1.26(3H，d)。
实施例160
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01973
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 492.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.53(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.40-7.33(6H，m)；7.15(1H，dd)；7.09(1H，d)；5.23(1H，d)；4.23-4.18(1H，m)；1.29(3H，d)。
实施例161
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD01981
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 510.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.53(1H，d)；8.16(1H，d)；7.71-7.66(3H，m)；7.38-7.34(2H，m)；7.31(1H，dt)；7.27(1H，s)；7.20-7.16(3H，m)；5.24(1H，d)；4.25-4.19(1H，m)；1.31(3H，d)。
实施例162
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]乙酰胺
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 500.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.63(1H，d)；8.12(1H，t)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.15(1H，dd)；7.05(1H，s)；6.94-6.91(2H，m)；5.35(1H，d)；4.21-4.16(1H，m)；2.08(3H，s)；2.05(3H，s)；1.25(3H，d)。
实施例163
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-叔丁基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01991
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 514.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.51(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.27(5H，m)；7.17(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.26(1H，d)；4.21-4.14(1H，m)；1.26(3H，d)；1.18(9H，s)。
实施例164
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 488.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.42(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.27-7.20(2H，m)；7.14(1H，dd)；7.00(1H，d)；6.97(1H，d)；6.85(1H，t)；5.54(1H，d)；4.36-4.30(1H，m)；3.84(3H，s)；1.23(3H，d)。
实施例165
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD01993
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 500.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.49(1H，d)；8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.26(2H，d)；7.15(1H，dd)；7.12-7.08(3H，m)；5.21(1H，d)；4.18(1H，dd)；1.49(2H，六重峰)；1.28(3H，d)；0.78(3H，t)。
实施例166
N-[(1R，2S)-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD02001
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 502.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.46(1H，d)；8.14(1H，d)；7.71-7.63(3H，m)；7.37-7.34(2H，m)；7.15(1H，dd)；7.11(1H，d)；6.85-6.81(3H，m)；5.92(2H，dd)；5.14(1H，d)；4.21-4.14(1H，m)；1.29(3H，d)。
实施例167
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD02002
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 490.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.68(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.12(3H，m)；7.05-6.99(2H，m)；5.44(1H，d)；4.30-4.23(1H，m)；1.27(3H，d)。
实施例168
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD02011
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 506.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.53(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.32(4H，m)；7.20(1H，dd)；7.16(1H，dd)；7.09(1H，d)；5.19(1H，d)；4.21-4.14(1H，m)；2.25(3H，s)；1.28(3H，d)。
实施例169
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD02012
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 506.1[MH+]。
实施例170
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD02013
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 510.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.52(1H，d)；8.14(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.53(1H，t)；7.39-7.33(3H，m)；7.24(1H，s)；7.18-7.14(2H，m)；5.24(1H，d)；4.26-4.20(1H，m)；1.30(3H，d)。
实施例171
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 474.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.63(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.30(1H，d)；7.15(1H，dd)；7.11(1H，s)；7.07-7.02(3H，m)；5.18(1H，d)；4.12-4.05(1H，m)；2.13(3H，s)；2.11(3H，s)；1.15(3H，d)；0.91(9H，s)。
实施例172
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02022
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 482.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.40-7.30(5H，m)；7.23-7.19(1H，m)；7.16(1H，dd)；7.12(1H，d)；5.19(1H，d)；4.20-4.12(1H，m)；1.22(3H，d)；0.88(9H，s)。
实施例173
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02023
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(3H，m)；7.20-7.14(2H，m)；7.10-7.05(3H，m)；5.20(1H，d)；4.17-4.10(1H，m)；2.12(3H，s)；1.19(3H，d)；0.90(9H，s)。
实施例174
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02031
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 464.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，dd)；7.70-7.63(3H，m)；7.38-7.30(4H，m)；7.21(1H，d)；7.18-7.13(2H，m)；7.10(1H，d)；7.02(1H，td)；5.24(1H，d)；4.20-4.13(1H，m)；1.23-1.19(3H，m)；0.88(9H，s)。
实施例175
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02032
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 474.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.33(3H，m)；7.16(1H，dd)；7.11(1H，s)；7.01(1H，d)；6.94-6.90(2H，m)；5.37(1H，d)；4.18-4.11(1H，m)；2.15(3H，s)；1.15(3H，d)；0.92(9H，s)。
实施例176
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02041
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 474.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d)；7.70-7.66(2H，m)；7.63(1H，d)；7.38-7.33(3H，m)；7.18-7.13(2H，m)；6.95-6.87(3H，m)；5.38(1H，d)；4.16-4.11(1H，m)；2.16(3H，s)；1.14(3H，d)；0.94(9H，s)。
实施例177
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 494.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.71-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.31(3H，m)；7.16-7.03(5H，m)；5.16(1H，d)；4.16-4.10(1H，m)；1.21-1.18(6H，m)；0.89(9H，s)。
实施例178
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02043
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 480.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，t)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.39-7.29(7H，m)；7.25(1H，dt)；7.16(1H，dd)；7.09(1H，d)；5.21(1H，d)；4.19-4.11(1H，m)；1.21(3H，d)；0.89(9H，s)。
实施例179
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02051
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.41-7.31(4H，m)；7.14(1H，dd)；6.99-6.95(2H，m)；6.91(1H，td)；5.37(1H，d)；4.22-4.15(1H，m)；1.17(3H，d)；0.91(9H，s)。
实施例180
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02052
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.43(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.14(2H，m)；7.05(1H，dd)；6.98(1H，d)；6.95-6.91(1H，m)；5.38(1H，d)；4.23-4.16(1H，m)；1.17(3H，d)；0.92(9H，s)。
实施例181
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02053
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 494.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.16-7.12(2H，m)；7.03-6.96(4H，m)；5.47(1H，d)；4.37-4.30(1H，m)；3.84(3H，s)；1.16(3H，d)；0.89(9H，s)。
实施例182
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02061
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 504.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.69(2H，dd)；7.64(1H，d)；7.35(2H，t)；7.28(1H，d)；7.16(1H，dd)；7.07(1H，d)；7.01(2H，s)；5.13(1H，d)；4.09-4.02(1H，m)；2.13(6H，s)；1.16(3H，d)；0.89(9H，s)。
实施例183
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02062
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 480.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.40-7.32(7H，m)；7.15(1H，dd)；7.07(1H，d)；5.22(1H，d)；4.19-4.12(1H，m)；1.20(3H，d)；0.88(9H，s)。
实施例184
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02071
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 498.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.16(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.40(1H，d)；7.38-7.34(2H，m)；7.27-7.24(2H，m)；7.19-7.15(2H，m)；7.13(1H，d)；5.20(1H，d)；4.18-4.12(1H，m)；1.23(3H，d)；0.90(9H，s)。
实施例185
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 460.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.62(3H，m)；7.37-7.31(3H，m)；7.18-7.15(4H，m)；7.05(1H，d)；7.02-7.00(1H，m)；5.21(1H，d)；4.15-4.08(1H，m)；2.23(3H，s)；1.17(3H，d)；0.89(9H，s)。
实施例186
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-叔丁基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 502.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.69-7.62(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.29-7.26(5H，m)；7.16(1H，dd)；7.09(1H，d)；5.22(1H，d)；4.19-4.11(1H，m)；1.19-1.17(12H，m)；0.85(9H，s)。
实施例187
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02081
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 476.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，t)；7.70-7.66(2H，m)；7.63(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.26(1H，dd)；7.19(1H，dddd)；7.14(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.00-6.97(2H，m)；6.84(1H，t)；5.50(1H，d)；4.35-4.30(1H，m)；3.85(3H，s)；1.13(3H，d)；0.89(9H，d)。
实施例188
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02082
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 488.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.69-7.66(2H，m)；7.63(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.30-7.25(3H，m)；7.15(1H，dd)；7.09-7.06(3H，m)；5.20(1H，d)；4.17-4.12(1H，m)；1.47(2H，五重峰)；1.18(3H，d)；0.87(9H，s)；0.79(3H，t)。
实施例189
N-[(1R，2S)-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 490.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.29(1H，d)；7.14(1H，dd)；7.09(1H，d)；6.87-6.79(3H，m)；5.90(2H，d)；5.14(1H，d)；4.15-4.08(1H，m)；1.19(3H，d)；0.90(9H，d)。
实施例190
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02092
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H NMR(499.875MHz，DMSO-d6)δ8.12(1H，d)；7.71-7.63(3H，m)；7.43(1H，d)；7.38-7.32(2H，m)；7.18-7.10(3H，m)；7.02-6.96(2H，m)；5.43(1H，d)；4.19(1H，td)；1.15(3H，t)；0.92(9H，s)；
实施例191
N-[(1R，2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02093
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 494.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.29(5H，m)；7.20(1H，dd)；7.15(1H，dd)；7.07(1H，d)；5.18(1H，d)；4.16-4.08(1H，m)；2.24(3H，s)；1.19(3H，d)；0.89(9H，s)。
实施例192
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02101
将5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酸(29mg，0.2mmol)与HATU(76mg，0.2mmol)和DIEA(133μL，0.8mmol)一起溶解在NMP(1mL)中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(58mg，0.15mmol，以与实施例6a相似的方式用相应的起始物质进行制备)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压蒸发并通过半制备性HPLC纯化。
APCI-MS：m/z 515.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.47(1H，d)；8.11(1H，d)；7.69-7.66(2H，m)；7.63(1H，d)；7.51(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.15(2H，m)；7.11-7.02(3H，m)；5.39(1H，d)；4.34-4.28(1H，m)；2.10(6H，d)；1.26(3H，d)。
实施例193
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02102
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 523.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.51(1H，d)；7.44-7.28(4H，m)；7.25-7.21(1H，m)；7.18(1H，dd)；7.13(1H，d)；5.39(1H，d)；4.37-4.30(1H，m)；1.33(3H，d)。
实施例194
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 519.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.60(1H，d)；8.12(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.51(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.19-7.10(5H，m)；5.41(1H，d)；4.37-4.30(1H，m)；2.10(3H，d)；1.31(3H，d)。
实施例195
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02112
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 505.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.63(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.50(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.33-7.28(1H，m)；7.24(1H，d)；7.20-7.17(2H，m)；7.12(1H，d)；7.03-6.99(1H，m)；5.44(1H，d)；4.39-4.32(1H，m)；1.32(3H，d)。
实施例196
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02113
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 515.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(1H，d)；8.10(1H，d)；7.69-7.62(3H，m)；7.51(1H，d)；7.51(1H，d)；7.36-7.32(2H，m)；7.18(1H，dd)；7.13(1H，s)；7.03(1H，d)；6.95-6.91(2H，m)；5.54(1H，d)；4.37-4.31(1H，m)；2.13(3H，s)；1.28(3H，d)。
实施例197
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 515.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.55(1H，d)；8.09(1H，d)；7.69-7.61(3H，m)；7.51(1H，d)；7.36-7.32(2H，m)；7.20-7.15(2H，m)；6.96-6.93(2H，m)；6.89(1H，d)；5.55(1H，d)；4.38-4.31(1H，m)；2.15(3H，s)；1.28(3H，d)。
实施例198
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02122
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 535.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.58(1H，d)；8.13(1H，t)；7.70-7.63(3H，m)；7.51(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.21-7.11(4H，m)；7.04(1H，t)；5.37(1H，d)；4.35-4.29(1H，m)；3.71(3H，s)；1.31(3H，d)。
实施例199
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 521.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.63(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.50(1H，d)；7.42(1H，s)；7.37-7.33(2H，m)；7.29(1H，t)；7.25-7.23(1H，m)；7.19(1H，dd)；7.11(1H，d)；5.42(1H，d)；4.37-4.30(1H，m)；1.32(3H，d)。
实施例200
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02132
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 519.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.62(1H，d)；8.11(1H，d)；7.69-7.62(3H，m)；7.50(1H，d)；7.36-7.32(3H，m)；7.17(1H，dd)；6.99-6.96(2H，m)；6.93-6.89(1H，m)；5.54(1H，d)；4.39-4.34(1H，m)；1.30(3H，d)。
实施例201
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02133
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 519.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，d)；8.11(1H，d)；7.69-7.64(3H，m)；7.51(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.20-7.15(2H，m)；7.07(1H，dd)；6.99(1H，d)；6.95-6.91(1H，m)；5.55(1H，d)；4.41-4.36(1H，m)；1.31(3H，d)。
实施例202
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02141
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 535.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.32(1H，d)；8.14(1H，d)；7.70-7.65(3H，m)；7.51(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.19(1H，dd)；7.07-6.96(4H，m)；5.64(1H，d)；4.48-4.40(1H，m)；3.81(3H，s)；1.28(3H，d)。
实施例203
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02142
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 545.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.43(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.51(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.18(1H，dd)；7.09(1H，d)；7.04(2H，s)；5.34(1H，d)；4.30-4.23(1H，m)；2.09(6H，s)；1.26(3H，d)。
实施例204
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02151
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 521.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.62(1H，d)；8.12(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.50(1H，d)；7.42-7.40(2H，m)；7.37-7.31(4H，m)；7.17(1H，dd)；7.09(1H，d)；5.42(1H，d)；4.36-4.31(1H，m)；1.32(3H，d)。
实施例205
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02152
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 539.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.67(1H，d)；8.15(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.51(1H，d)；7.38-7.34(2H，m)；7.29(1H，s)；7.25-7.19(2H，m)；7.15(1H，d)；5.41(1H，d)；4.37-4.30(1H，m)；1.34(3H，d)。
实施例206
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 529.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.50(1H，d)；8.10(1H，d)；7.69-7.62(3H，m)；7.51(1H，d)；7.36-7.32(2H，m)；7.17(1H，dd)；7.06(1H，s)；6.93(1H，d)；6.91(1H，s)；5.51(1H，d)；4.35-4.30(1H，m)；2.07(3H，s)；2.04(3H，s)；1.27(3H，d)。
实施例207
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02161
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 501.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.50(1H，d)；8.11(1H，d)；7.70-7.62(3H，m)；7.50(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.22-7.13(4H，m)；7.08(1H，d)；7.01(1H，d)；5.41(1H，d)；4.35-4.29(1H，m)；2.19(3H，s)；1.28(3H，d)。
实施例208
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02162
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 543.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.51(1H，d)；8.11(1H，d)；7.69-7.63(3H，m)；7.50(1H，d)；7.37-7.28(6H，m)；7.19(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.47(1H，d)；4.34-4.28(1H，m)；1.27(3H，d)；1.17(9H，s)。
实施例209
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02171
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 517.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.25(1H，d)；8.12(1H，d)；7.69-7.63(3H，m)；7.51(1H，t)；7.37-7.33(2H，m)；7.28(1H，dd)；7.22-7.17(2H，m)；7.01-6.97(2H，m)；6.85(1H，t)；5.67(1H，d)；4.46-4.40(1H，m)；3.85(3H，s)；1.26(3H，d)。
实施例210
N-[(1R，2S)-1-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 531.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.53(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.50(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.16(1H，dd)；7.11(1H，d)；6.91(1H，d)；6.87(1H，dd)；6.78(1H，d)；5.89(2H，d)；5.35(1H，d)；4.35-4.28(1H，m)；1.30(3H，d)。
实施例211
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02173
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 472.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.28(1H，d)；7.16(1H，dd)；7.11(2H，s)；7.07-7.02(2H，m)；5.19(1H，d)；4.12-4.05(1H，m)；2.13(6H，d)；1.15(3H，d)；1.12(3H，s)；0.75(2H，d)；0.37(2H，ddd)。
实施例212
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02181
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 480.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.39-7.30(5H，m)；7.22-7.15(2H，m)；7.10(1H，d)；5.20(1H，d)；4.18-4.12(1H，m)；1.22(3H，d)；1.11(3H，s)；0.76-0.71(1H，m)；0.65-0.60(1H，m)；0.42-0.37(1H，m)；0.35-0.31(1H，m)。
实施例213
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 476.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(3H，m)；7.20-7.15(3H，m)；7.09-7.05(3H，m)；5.21(1H，d)；4.16-4.10(1H，m)；2.13(3H，s)；1.19(3H，d)；1.12(3H，s)；0.76-0.66(2H，m)；0.42-0.31(2H，m)。
实施例214
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02191
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 462.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.40-7.30(4H，m)；7.20(1H，d)；7.19-7.12(2H，m)；7.08(1H，d)；7.03(1H，td)；5.25(1H，d)；4.20-4.12(1H，m)；1.21(3H，d)；1.12(3H，d)；0.76-0.71(1H，m)；0.68-0.64(1H，m)；0.41-0.37(1H，m)；0.34-0.30(1H，m)。
实施例215
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02192
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 472.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.37-7.32(3H，m)；7.16(1H，dd)；7.11(1H，s)；7.02(1H，d)；6.94-6.90(2H，m)；5.36(1H，d)；4.19-4.12(1H，m)；2.15(3H，s)；1.16(3H，d)；1.13(3H，s)；0.81-0.75(2H，m)；0.42-0.33(2H，m)。
实施例216
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02201
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 472.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d)；7.70-7.62(3H，m)；7.37-7.33(3H，m)；7.17-7.14(2H，m)；6.95-6.87(3H，m)；5.37(1H，d)；4.18-4.12(1H，m)；2.16(3H，s)；1.16-1.13(6H，m)；0.82-0.77(2H，m)；0.43-0.34(2H，m)。
实施例217
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02202
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 492.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.71-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.31(3H，m)；7.17-7.04(5H，m)；5.17(1H，d)；4.16-4.09(1H，m)；3.74(3H，s)；1.20(3H，d)；1.12(3H，s)；0.76-0.65(2H，m)；0.42-0.32(2H，m)。
实施例218
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02203
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.71-7.64(3H，m)；7.40-7.25(7H，m)；7.17(1H，dd)；7.08(1H，d)；5.23(1H，d)；4.18-4.10(1H，m)；1.21(3H，d)；1.12(3H，s)；0.76-0.71(1H，m)；0.68-0.63(1H，m)；0.41-0.37(1H，m)；0.35-0.31(1H，m)。
实施例219
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02211
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 476.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，t)；7.70-7.63(3H，m)；7.39-7.30(4H，m)；7.15(1H，dd)；6.99-6.95(2H，m)；6.91(1H，td)；5.37(1H，d)；4.22-4.15(1H，m)；1.17(3H，d)；1.13(3H，s)；0.80-0.73(2H，m)；0.42-0.32(2H，m)。
实施例220
N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02212
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 476.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.65(3H，m)；7.41(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.15(2H，m)；7.04(1H，dd)；6.98(1H，d)；6.93(1H，td)；5.38(1H，d)；4.24-4.17(1H，m)；1.18(3H，d)；1.13(3H，s)；0.80-0.73(2H，m)；0.43-0.32(2H，m)。
实施例221
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02221
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 502.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.71-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.38-7.33(2H，m)；7.27(1H，d)；7.17(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.00(2H，s)；5.14(1H，d)；4.09-4.02(1H，m)；1.16(3H，d)；1.12(3H，s)；0.76-0.68(2H，m)；0.41-0.31(2H，m)。
实施例222
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.39-7.33(7H，m)；7.16(1H，dd)；7.06(1H，d)；5.23(1H，d)；4.17-4.12(1H，m)；1.20(3H，d)；1.11(3H，s)；0.75-0.64(2H，m)；0.41-0.30(2H，m)。
实施例223
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 496.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.15(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.42(1H，d)；7.37-7.34(2H，m)；7.27-7.24(2H，m)；7.18(1H，dd)；7.16-7.13(1H，m)；7.12(1H，d)；5.21(1H，d)；4.18-4.11(1H，m)；1.24(3H，d)；1.13(3H，s)；0.77-0.72(1H，m)；0.64-0.59(1H，m)；0.42-0.32(2H，m)。
实施例224
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02231
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)；7.69(2H，dd)；7.64(1H，d)；7.38-7.29(3H，m)；7.15(1H，dd)；7.03(1H，s)；6.91(1H，d)；6.89(1H，s)；5.33(1H，d)；4.18-4.06(1H，m)；2.08(3H，s)；2.05(3H，s)；1.22-1.12(6H，m)；0.83-0.74(2H，m)；0.44-0.32(2H，m)。
实施例225
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02232
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 458.2[MH+]。
1H NMR(499.875MHz，DMSO)δ8.12(1H，t)；7.71-7.66(2H，m)；7.64(1H，d)；7.38-7.29(3H，m)；7.19-7.12(4H，m)；7.05-7.03(1H，m)；7.03-7.00(1H，m)；5.22(1H，d)；4.11(1H，dt)；2.23(3H，s)；1.17(3H，d)；1.12(3H，s)；0.73(2H，t)；0.36(2H，ddd)。
实施例226
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-叔丁基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02241
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 500.3[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.31-7.26(5H，m)；7.17(1H，dd)；7.07(1H，d)；5.24(1H，d)；4.16-4.10(1H，m)；1.19-1.16(12H，m)；1.10(3H，s)。
实施例227
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 474.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.26(1H，dd)；7.22-7.18(1H，m)；7.15(1H，dd)；7.05(1H，d)；7.01-6.98(2H，m)；6.84(1H，t)；5.50(1H，d)；4.34-4.26(1H，m)；3.85(3H，s)；1.14(3H，d)；1.11(3H，s)；0.76-0.71(2H，m)；0.41-0.31(2H，m)。
实施例228
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺
Figure G200780051662XD02251
将2，2-二氟丙酸乙酯(200μL)与洁净的(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(58mg，0.15mmol，以与实施例6a相似的方式用相应的起始物质进行制备)一起加热至140℃并保持40分钟。冷却后，通过半制备性HPLC对化合物进行纯化。
APCI-MS：m/z 490.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.75(1H，d)；8.12(1H，d)；7.68-7.62(3H，m)；7.39-7.29(4H，m)；7.22-7.12(3H，m)；5.17(1H，d)；4.20-4.14(1H，m)；1.47(3H，t)；1.28(3H，d)。
实施例229
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02252
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.74(1H，d)；8.11(1H，d)；7.67-7.61(3H，m)；7.36-7.32(2H，m)；7.19-7.14(2H，m)；7.10-7.04(3H，m)；5.17(1H，d)；4.19-4.13(1H，m)；2.10(3H，s)；1.46(3H，t)；1.26(3H，d)。
实施例230
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02253
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 472.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76(1H，d)；8.11(1H，d)；7.68-7.62(3H，m)；7.36-7.29(3H，m)；7.21-7.10(4H，m)；7.04-7.00(1H，m)；5.21(1H，d)；4.21-4.15(1H，m)；1.44(3H，t)；1.28(3H，d)。
实施例231
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 502.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.71(1H，d)；8.12(1H，d)；7.68-7.65(2H，m)；7.63(1H，d)；7.36-7.32(2H，m)；7.16-7.10(4H，m)；7.04(1H，t)；5.13(1H，d)；4.18-4.12(1H，m)；1.46(3H，t)；1.27(3H，d)。
实施例232
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 488.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.76(1H，d)；8.12(1H，s)；7.68-7.63(3H，m)；7.38-7.25(5H，m)；7.17(1H，dd)；7.11(1H，d)；5.19(1H，d)；4.20-4.13(1H，m)；1.45(3H，t)；1.28(3H，d)。
实施例233
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02271
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.82(1H，d)；8.11(1H，s)；7.68-7.62(3H，m)；7.36-7.31(3H，m)；7.15-7.13(1H，m)；6.98-6.88(3H，m)；5.34(1H，d)；4.24-4.19(1H，m)；1.50(3H，t)；1.25(3H，d)。
实施例234
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02272
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.85(1H，d)；8.12(1H，s)；7.68-7.63(3H，m)；7.36-7.32(2H，m)；7.18-7.15(2H，m)；7.07-7.03(1H，m)；6.99(1H，d)；6.95-6.91(1H，m)；5.36(1H，d)；4.25-4.21(1H，m)；1.50(3H，t)；1.25(3H，d)。
实施例235
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02273
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 502.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.56(1H，d)；8.15(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.15(1H，dd)；7.04-7.00(4H，m)；5.50(1H，d)；4.35-4.30(1H，m)；3.83(3H，s)；1.52(3H，t)；1.22(3H，d)。
实施例236
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02281
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 512.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.65(1H，d)；8.14(1H，s)；7.71-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.38-7.33(2H，m)；7.17-7.14(1H，m)；7.08(1H，d)；7.01(2H，s)；5.11(1H，d)；4.11-4.06(1H，m)；2.13(6H，s)；1.46(3H，t)；1.24(3H，d)。
实施例237
N-[(1R，2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 488.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.72(1H，d)；8.13(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.39-7.33(5H，m)；7.15(1H，dd)；7.08(1H，d)；5.21(1H，d)；4.20-4.13(1H，m)；1.48(3H，t)；1.28(3H，d)。
实施例238
N-[(1R，2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺
Figure G200780051662XD02283
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 506.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.75(1H，d)；8.16(1H，d)；7.71-7.65(3H，m)；7.36(2H，t)；7.30-7.26(2H，m)；7.19-7.14(3H，m)；5.20(1H，d)；4.21-4.15(1H，m)；1.50(2H，t)；1.30(3H，d)。
实施例239
2，2-二氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]丙酰胺
Figure G200780051662XD02291
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 468.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.69(1H，d)；8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.14(5H，m)；7.06(1H，d)；7.02(1H，d)；5.18(1H，d)；4.17-4.12(1H，m)；2.22(3H，s)；1.46(3H，t)；1.25(3H，d)。
实施例240
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(1H，s)；7.90(1H，dd)；7.66-7.63(2H，m)；7.61(1H，d)；7.35-7.31(2H，m)；7.14(1H，dd)；7.09(1H，s)；7.07-7.04(2H，m)；7.01(1H，d)；5.17(1H，d)；4.16-4.09(1H，m)；2.10(3H，s)；2.08(3H，s)；1.30(3H，d)；1.20(3H，d)；1.07(3H，d)。
实施例241
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02301
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d)；8.07(1H，dd)；7.67-7.61(3H，m)；7.39-7.27(4H，m)；7.23-7.19(1H，m)；7.17-7.13(2H，m)；5.17(1H，d)；4.21-4.13(1H，m)；1.32-1.25(6H，m)；1.05(3H，d)。
实施例242
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02302
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 482.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(1H，d)；8.01(1H，dd)；7.67-7.60(3H，m)；7.35-7.31(2H，m)；7.17-7.04(5H，m)；5.18(1H，d)；4.18-4.13(1H，m)；2.09(3H，s)；1.32-1.23(6H，m)；1.05(3H，d)。
实施例243
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02303
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 468.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)；8.06(1H，dd)；7.67-7.61(3H，m)；7.35-7.28(3H，m)；7.22-7.11(4H，m)；7.00(1H，td)；5.22(1H，d)；4.21-4.15(1H，m)；1.32-1.24(H，m)；1.32-1.24(6H，m)；1.03(3H，d)。
实施例244
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02311
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(1H，d)；7.96(1H，dd)；7.66-7.60(3H，m)；7.35-7.31(2H，m)；7.14(1H，dd)；7.10(1H，s)；6.99-6.96(2H，m)；6.89(1H，d)；5.33(1H，d)；4.23-4.17(1H，m)；2.12(3H，s)；1.32(3H，d)；1.21(3H，d)；1.08(3H，d)。
实施例245
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02312
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 478.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.08(1H，d)；7.95(1H，dd)；7.66-7.59(3H，m)；7.34-7.30(2H，m)；7.17-7.12(2H，m)；6.95(1H，d)；6.90(1H，s)；6.87(1H，d)；5.35(1H，d)；4.23-4.16(1H，m)；2.12(3H，s)；1.32(3H，d)；1.20(3H，d)；1.10(3H，d)。
实施例246
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02321
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 498.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(1H，d)；8.00(1H，dd)；7.67-7.64(2H，m)；7.61(1H，d)；7.35-7.31(2H，m)；7.16-7.11(4H，m)；7.02(1H，t)；5.14(1H，d)；4.18-4.12(1H，m)；1.30(3H，d)；1.24(3H，d)；1.05(3H，d)。
实施例247
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 484.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)；8.07(1H，dd)；7.67-7.61(3H，m)；7.38-7.27(4H，m)；7.25-7.22(1H，m)；7.16(1H，dd)；7.11(1H，d)；5.20(1H，d)；4.20-4.13(1H，m)；1.32-1.25(6H，m)；1.04(3H，d)。
实施例248
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02323
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 482.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(1H，d)；8.03(1H，dd)；7.67-7.61(3H，m)；7.35-7.31(2H，m)；7.13(1H，dd)；6.99(2H，d)；6.95-6.86(2H，m)；5.33(1H，d)；4.27-4.20(1H，m)；1.31(3H，d)；1.24(3H，d)；1.07(3H，d)。
实施例249
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02331
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 482.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d)；8.06(1H，dd)；7.67-7.62(3H，m)；7.35-7.31(2H，m)；7.17-7.11(2H，m)；7.05(1H，dd)；7.00(1H，d)；6.90(1H，td)；5.34(1H，d)；4.27-4.22(1H，m)；1.32(3H，d)；1.24(3H，d)；1.07(3H，d)；1.07(3H，d)。
实施例250
2-氟-N-[(1R，2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02332
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 498.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，s)；7.74(1H，dd)；7.68-7.62(3H，m)；7.35-7.32(2H，m)；7.14(1H，dd)；7.03-6.98(4H，m)；5.48(1H，d)；4.33-4.27(1H，m)；1.32(3H，d)；1.20(3H，d)；1.08(3H，d)。
实施例251
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02341
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 498.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，s)；7.67-7.61(3H，m)；7.50(1H，d)；7.39-7.27(4H，m)；7.22-7.18(1H，m)；7.16(1H，dd)；7.13(1H，d)；5.22(1H，d)；4.21-4.13(1H，m)；3.19(2H，dd)；1.16(3H，d)；0.84(3H，s)；0.79(3H，s)。
实施例252
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02342
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 494.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(1H，s)；7.67-7.60(3H，m)；7.51(1H，d)；7.35-7.31(2H，m)；7.19-7.14(2H，m)；7.10-7.04(3H，m)；5.23(1H，d)；4.19-4.12(1H，m)；3.21(2H，q)；2.10(3H，s)；1.12(3H，d)；0.83(6H，d)。
实施例253
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 480.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(1H，s)；7.67-7.61(3H，m)；7.53(1H，d)；7.35-7.29(3H，m)；7.22-7.10(4H，m)；7.01(1H，td)；5.27(1H，d)；4.22-4.15(1H，m)；3.19(2H，dd)；1.14(3H，d)；0.84(3H，s)；0.79(3H，s)。
实施例254
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02351
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 490.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(1H，d)；7.68-7.61(3H，m)；7.56(1H，d)；7.35-7.32(2H，m)；7.15(1H，dd)；7.09(1H，s)；7.02(1H，d)；6.95(1H，d)；6.91(1H，d)；5.37(1H，d)；4.18-4.12(1H，m)；3.23(2H，dd)；2.13(3H，s)；1.10(3H，d)；0.85(6H，d)。
实施例255
N-[(1R，2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02352
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 496.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(1H，d)；7.67-7.61(3H，m)；7.52(1H，d)；7.37-7.28(4H，m)；7.24(1H，dt)；7.17(1H，dd)；7.10(1H，d)；5.25(1H，d)；4.20-4.13(1H，m)；3.19(2H，dd)；1.14(3H，d)；0.84(3H，s)；0.78(3H，s)。
实施例256
N-[(1R，2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羟基-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02361
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 494.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.09(1H，s)；7.67-7.63(2H，m)；7.61(1H，d)；7.57(1H，d)；7.35-7.29(3H，m)；7.14(1H，dd)；6.98-6.95(2H，m)；6.89(1H，td)；5.38(1H，d)；4.19-4.14(1H，m)；3.22(2H，dd)；1.12(3H，d)；0.83(6H，d)。
实施例257
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD02362
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 462.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d)；7.70-7.62(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.16(1H，dd)；7.12(2H，s)；7.07-7.03(3H，m)；5.26(1H，d)；4.20-4.13(1H，m)；3.15(3H，d)；2.14(3H，s)；2.12(3H，s)；1.14(3H，d)。
实施例258
N-[(1R，2S)-1-(3，4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD02363
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 470.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.79(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.65(1H，d)；7.41-7.32(4H，m)；7.23-7.20(1H，m)；7.17(1H，dd)；7.12(1H，d)；5.28(1H，d)；4.24-4.17(1H，m)；3.69(2H，d)；3.15(3H，s)；1.20(3H，d)。
实施例259
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD02371
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 466.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.76(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.22-7.15(2H，m)；7.11-7.07(3H，m)；5.29(1H，d)；4.23-4.16(1H，m)；3.70(2H，d)；3.15(3H，s)；2.12(3H，s)；1.17(3H，d)。
实施例260
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD02372
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 462.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.11(1H，d)；7.76(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.16(1H，dd)；7.09(2H，s)；7.04(1H，d)；6.94-6.92(2H，m)；5.41(1H，d)；4.21-4.17(1H，m)；3.74(1H，d)；3.66(2H，d)；3.15(3H，s)；2.14(3H，s)；1.15(3H，d)。
实施例261
N-[(1R，2S)-1-(2，4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD02381
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 462.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.10(1H，d)；7.77(1H，d)；7.69-7.66(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.16-7.13(2H，m)；6.97(1H，s)；6.92(1H，d)；6.89(1H，d)；5.42(1H，d)；4.21-4.17(1H，m)；3.76-3.66(2H，m)；3.16(3H，s)；2.16(3H，s)；1.14(3H，d)。
实施例262
N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 482.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.73(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.05(5H，m)；5.24(1H，d)；4.22-4.15(1H，m)；3.74(3H，s)；3.70(2H，d)；3.15(3H，s)；1.18(3H，d)。
实施例263
N-[(1R，2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙酰胺
Figure G200780051662XD02383
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 452.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.13(1H，d)；7.79(1H，d)；7.70-7.64(3H，m)；7.37-7.32(2H，m)；7.22(2H，d)；7.19-7.14(2H，m)；7.10(1H，d)；7.04(1H，td)；5.33(1H，d)；4.25-4.18(1H，m)；3.70(1H，d)；3.14(3H，s)；1.19(3H，d)。
实施例264
2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙酰胺
Figure G200780051662XD02391
如实施例6所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 506.1[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.48(1H，d)；8.14(1H，d)；7.70-7.63(3H，m)；7.37-7.33(2H，m)；7.18-7.06(5H，m)；5.17(1H，d)；4.22-4.16(1H，m)；3.74(3H，s)；1.30(3H，d)。
实施例265
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
Figure G200780051662XD02392
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 488.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，d)；7.70-7.66(2H，m)；7.62(1H，d)；7.37-7.32(3H，m)；7.24(1H，d)；7.09(1H，dd)；7.04(1H，d)；6.71-6.68(2H，m)；5.47(1H，d)；4.32-4.25(1H，m)；1.18(3H，s)；0.95(3H，d)；0.91-0.81(2H，m)；0.47-0.40(2H，m)。
实施例266
N-[(1R，2S)-1-(2，5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2，2-二氟-丙酰胺
如实施例228所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 482.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.79(1H，d)；8.10(1H，d)；7.68-7.62(3H，m)；7.34(2H，dd)；7.15(1H，dd)；7.10(1H，s)；7.01(1H，d)；6.95-6.90(2H，m)；5.34(1H，d)；4.21-4.16(1H，m)；2.13(3H，s)；1.49(3H，t)；1.23(3H，d)。
实施例267
N-[(1S，2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2，4，5-三甲基苯基)丙-2-基]-2，2-二甲基-丙酰胺
Figure G200780051662XD02402
如实施例8所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 488.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.12(1H，d)；7.70-7.67(2H，m)；7.64(1H，d)；7.37-7.33(4H，m)；7.15(1H，dd)；7.04(1H，s)；6.91(1H，d)；6.89(1H，s)；5.34(1H，d)；4.13-4.09(1H，m)；2.08(3H，s)；2.06(3H，s)；1.14(3H，d)；0.93(9H，s)。
实施例268
N-[(1S，2R)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-环丙烷-1-甲酰胺
如实施例192所描述的那样，使用相应的起始物质进行制备。
APCI-MS：m/z 492.2[MH+]。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ8.14(1H，s)；7.70-7.64(3H，m)；7.35(2H，dd)；7.17-7.12(2H，m)；7.03-6.99(4H，m)；5.47(1H，d)；4.34-4.28(1H，m)；3.84(3H，s)；1.17(3H，d)；1.11(3H，s)；0.76-0.67(2H，m)；0.41-0.30(2H，m)。
实施例269
N-[[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]氨甲酰基甲基]乙酰胺
将(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，200mg，0.51mmol)(1)和N-乙酰基甘氨酸(59.8mg，0.51mmol)溶解在无水DMF(2ml)中。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸盐(213mg，0.56mmol)，然后加入N，N-二异丙基乙胺(270μL，1.53mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。用MeCN/H2O对粗制溶液进行稀释，并在制备性HPLC上对产物进行纯化。收率为250mg(98％)。
APCI-MS：m/z 491.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.02(m，2H)，7.77-7.67(m，3H)，7.40(t，J＝8.5Hz，2H)，7.29-7.20(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.83(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.32(d，J＝4.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.73(s，3H)，3.69(dd，J＝16.7，5.9Hz，1H)，3.58(dd，J＝16.7，5.6Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.14(d，J＝7.3Hz，3H)。
实施例270
2-(氨甲酰基氨基)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，200mg，0.51mmol)和脲基乙酸(60mg，0.51mmol)进行制备。收率为220mg(88％)。
APCI-MS：m/z 492.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.40(t，J＝8.6Hz，2H)，7.29-7.20(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.83(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.61(s，2H)，5.31(d，J＝4.4Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，J＝17.1Hz，1H)，3.51(d，J＝18.6Hz，1H)，1.13(d，J＝7.5Hz，3H)。
实施例271
3-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]咪唑烷-2，4-二酮
将2-(氨甲酰基氨基)-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺(270，141mg，0.29mmol)溶解在乙酸(3mL)中。将反应混合物在搅拌下在120℃加热20小时。蒸发HOAc(乙酸)，并通过制备性HPLC对产物进行纯化。收率为37mg(27％)。
APCI-MS：m/z 475.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(m，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(t，J＝8.5Hz，2H)，7.24-7.18(m，3H)，6.95-6.90(m，2H)，6.81(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，5.61(d，J＝11.0Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(dd，J＝26.0，17.7Hz，2H)，1.59(t，J＝3.7Hz，3H)。
实施例272
5-溴-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，70mg，0.18mmol)和5-溴噻吩-2-甲酸(44.4mg，0.21mmol)进行制备。收率为90mg(86％)。
APCI-MS：m/z 580.1/582.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(t，J＝9.2Hz，2H)，7.27-7.20(m，3H)，7.11(s，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.82(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.70(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例273
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基磺酰基-噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02432
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，70mg，0.18mmol)和5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸(44.3mg，0.21mmol)进行制备。收率为92mg(88％)。
APCI-MS：m/z 580.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝7.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.86(d，J＝4.9Hz，1H)，7.78(d，J＝4.9Hz，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝8.7Hz，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.02-6.97(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.40(d，J＝5.8Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.71(s，3H)，3.35(s，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例274
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02441
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，70mg，0.18mmol)和5-甲基噻唑-2-甲酸(30mg，0.21mmol)进行制备。收率为71mg(76％)。
APCI-MS：m/z 517.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，J＝11.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.56(s，1H)，7.39(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.13(d，J＝2.6Hz，1H)，7.01(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.46(d，J＝6.2Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.69(s，3H)，2.42(s，3H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)。
实施例275
4-氰基-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02442
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，70mg，0.18mmol)和4-氰基噻吩-2-甲酸(32.9mg，0.21mmol)进行制备。收率为78mg(82％)。
APCI-MS：m/z 527.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.52(d，J＝4.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.39(d，J＝5.6Hz，1H)，4.36(m，1H)，3.72(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例276
5-溴-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02451
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，70mg，0.18mmol)和5-溴呋喃-2-甲酸(41.0mg，0.21mmol)进行制备。收率为92mg(90％)。
APCI-MS：m/z 564.1/566.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.12-7.10(m，2H)，7.00-6.97(m，2H)，6.81(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，5.37(d，J＝5.9Hz，1H)，4.33(m，1H)，3.70(s，3H)，1.30(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例277
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02452
将5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-甲酸钾(31.8mg，0.19mmol)与乙腈(195μl)混合。形成浆液。将混合物冷却到0℃至5℃。加入草酰氯(14.99μl，0.17mmol)，并将反应混合物在0℃至5℃搅拌1小时。将(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，25mg，0.06mmol)溶解在无水THF(400μl)中。加入N，N-二异丙基乙胺(65.6μl，0.38mmol)。将THF溶液冷却到0℃至5℃。向胺溶液中滴加酰氯浆液。将反应混合物在0℃至5℃搅拌。1.5小时后，将反应混合物倒入EtOAc和稀氨(约5％)的混合物中。振摇混合物，收集有机层。水相用EtOAc洗涤两次。合并的有机层用硫酸钠干燥。
使用制备性HPLC对粗制产物进行纯化。收率为16mg(52％)。
APCI-MS：m/z 502.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(d，J＝10.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝8.4Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02-6.99(m，2H)，6.81(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.37(d，J＝7.0Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.70(s，3H)，2.54(s，3H)，1.35(d，J＝7.7Hz，3H)。
实施例278
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺
Figure G200780051662XD02461
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1H-咪唑-4-甲酸(17mg，0.15mmol)进行制备。收率为18mg(29％)。
APCI-MS：m/z 486.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，0H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝8.9Hz，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.83(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.44(d，J＝5.2Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.71(s，3H)，1.28(d，J＝7.8Hz，3H)。
实施例279
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD02462
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1H-吡唑-3-甲酸(17mg，0.15mmol)进行制备。收率为32mg(51.6％)。
APCI-MS：m/z 486.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.39(t，J＝8.7Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.81(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.46(d，J＝6.3Hz，1H)，4.40(m，1H)，3.70(s，3H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例280
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]1，2-噁唑-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD02471
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和异噁唑-3-甲酸(17mg，0.15mmol)进行制备。收率为37mg(59％)。
APCI-MS：m/z 487.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.78(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02-6.99(m，2H)，6.82-6.79(m，2H)，5.38(d，J＝6.4Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.70(s，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例281
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD02472
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1H-1，2，4-三唑-3-甲酸(17mg，0.15mmol)进行制备。收率为23mg(37％)。
APCI-MS：m/z 487.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，0H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝3.2Hz，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.79(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.45(d，J＝6.7Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.69(s，3H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例282
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD02481
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(19mg，0.15mmol)进行制备。收率为34mg(53％)。
APCI-MS：m/z 500.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.81(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.45(d，J＝6.0Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.70(s，3H)，2.22(s，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例283
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-咪唑-4-甲酰胺
Figure G200780051662XD02482
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸(19mg，0.15mmol)进行制备。收率为20mg(31％)。
APCI-MS：m/z 500.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，5.45(d，J＝4.9Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例284
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，2-噁唑-4-甲酰胺
Figure G200780051662XD02491
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和5-甲基异噁唑-4-甲酸(19mg，0.15mmol)进行制备。收率为36mg(56％)。
APCI-MS：m/z 501.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，8.19(s，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.40(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.19(m，2H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.00-6.98(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.37(d，J＝6.9Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H)，1.32(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例285
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1-甲基-三唑-4-甲酰胺
Figure G200780051662XD02492
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(19mg，0.15mmol)进行制备。收率为44mg(69％)。
APCI-MS：m/z 501.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.20(m，2H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.79(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，5.44(d，J＝6.8Hz，1H)，4.41(m，1H)，4.05(s，3H)，3.69(s，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例286
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4，5-二甲基-呋喃-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02501
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和4，5-二甲基呋喃-2-甲酸(21mg，0.15mmol)进行制备。收率为49mg(75％)。
APCI-MS：m/z 514.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝8.9Hz，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.85(s，1H)，6.80(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.39(d，J＝6.7Hz，1H)，4.31(m，1H)，3.70(s，3H)，2.21(s，3H)，1.90(s，3H)，1.27(d，J＝7.6Hz，3H)。
实施例287
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺
Figure G200780051662XD02502
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(21mg，0.15mmol)进行制备。收率为42mg(64％)。
APCI-MS：m/z 514.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.76-7.67(m，4H)，7.39(t，J＝9.4Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01-6.98(m，2H)，6.80(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.35(s，1H)，5.46(d，J＝5.7Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，2.23(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例288
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺
Figure G200780051662XD02511
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和5-甲基噻唑-4-甲酸(21mg，0.15mmol)进行制备。收率为29mg(44％)。
APCI-MS：m/z 517.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.18-8.16(m，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.27-7.22(m，2H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.02-6.99(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，5.50(d，J＝6.0Hz，1H)，4.41(m，1H)，3.70(s，3H)，2.69(s，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例289
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺
Figure G200780051662XD02512
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和4-甲基噻唑-5-甲酸(21mg，0.15mmol)进行制备。收率为38mg(58％)。
APCI-MS：m/z 517.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.83(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，5.36(d，J＝6.7Hz，1H)，4.35(m，1H)，3.71(s，3H)，2.40(s，3H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例290
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02521
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和4-甲基噻唑-2-甲酸(21mg，0.15mmol)进行制备。收率为38mg(58％)。
APCI-MS：m/z 517.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(d，J＝9.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.57(s，1H)，7.39(t，J＝9.1Hz，2H)，7.24-7.21(m，2H)，7.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.79(dd，J＝7.9，2.1Hz，1H)，5.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.69(s，3H)，2.42(s，3H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例291
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-4，5-二甲基-噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02522
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和4，5-二甲噻吩-2-甲酸(23mg，0.15mmol)进行制备。收率为43mg(64％)。
APCI-MS：m/z 530.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(d，J＝9.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.49(s，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.27-7.20(m，2H)，7.09(d，J＝2.8Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.81(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.71(s，3H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例292
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-3-甲氧基-噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02531
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和3-甲氧基噻吩-2-甲酸(24mg，0.15mmol)进行制备。收率为44mg(65％)。
APCI-MS：m/z 532.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.76-7.70(m，4H)，7.53(d，J＝9.8Hz，1H)，7.40(t，J＝8.6Hz，2H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.88(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.53(d，J＝4.1Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.88(s，3H)，3.74(s，3H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例293
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，9-二氮杂二环[4.3.0]壬-2，4，6，8-四烯-8-甲酰胺
Figure G200780051662XD02532
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸(24mg，0.15mmol)进行制备。收率为37mg(54％)。
APCI-MS：m/z 536.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝7.0Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.76-7.68(m，4H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.29-7.23(m，3H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04-7.00(m，3H)，6.94(s，1H)，6.80(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.51(d，J＝5.9Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.69(s，3H)，1.33(d，J＝7.4Hz，3H)。
实施例294
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02541
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸(24mg，0.15mmol)进行制备。收率为25mg(36％)。
APCI-MS：m/z 536.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝9.2Hz，1H)，8.18(d，J＝0.7Hz，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.61(s，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.19(m，4H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.05-7.03(m，2H)，6.77(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，5.48(d，J＝6.7Hz，1H)，4.48(dt，J＝9.2，6.7Hz，1H)，3.67(s，3H)，1.39(d，J＝6.9Hz，2H)。
实施例295
5-氯-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02542
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和5-氯噻吩-2-甲酸(24mg，0.15mmol)进行制备。收率为39mg(57％)。
APCI-MS：m/z 536.1[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.75-7.67(m，4H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝4.3Hz，1H)，7.11(d，J＝3.0Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.82(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，5.38(d，J＝5.8Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.71(s，3H)，1.30(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例296
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯并噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02551
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和苯并[b]噻吩-2-甲酸(27mg，0.15mmol)进行制备。收率为45mg(64％)。
APCI-MS：m/z 552.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，8.00-7.91(m，2H)，7.74-7.68(m，3H)，7.46-7.36(m，4H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05-7.00(m，2H)，6.82(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，5.44(d，J＝5.5Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.71(s，3H)，1.34(d，J＝7.9Hz，3H)。
实施例297
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]苯并噻唑-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02552
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和苯并[d]噻唑-2-甲酸(27mg，0.15mmol)进行制备。收率为22mg(31％)。
APCI-MS：m/z 553.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝9.8Hz，1H)，8.21-8.12(m，3H)，7.75-7.68(m，3H)，7.65-7.55(m，2H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04-7.02(m，2H)，6.78(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.48(d，J＝7.0Hz，1H)，4.44(m，1H)，3.67(s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例298
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-3-羟基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酰胺
Figure G200780051662XD02561
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和3-羟基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(32mg，0.15mmol)进行制备。收率为18mg(24％)。
APCI-MS：m/z 586.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.18(m，4H)，7.03-7.00(m，2H)，6.86(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，5.56(d，J＝4.8Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.74(s，3H)，1.20(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例299
N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酰胺
如实施例269所描述的那样，从(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酸(26mg，0.15mmol)进行制备。收率为48mg(69％)。
APCI-MS：m/z 546.2[MH+]。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝7.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.75-7.65(m，4H)，7.39(t，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.02-6.97(m，3H)，6.81(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，5.39(d，J＝6.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.31(m，1H)，3.71(s，3H)，3.26(s，3H)，1.30(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例300
N-((1R，2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)特戊酰胺
Figure G200780051662XD02571
如实施例1所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(300a，18mg，0.05mmol)和特戊酰氯(17μl，0.14mmol)进行制备。收率为22mg(100％)。
APCI-MS：m/z 480.1[MH+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78-7.67(m，3H)，7.55-7.48(m，1H)，7.46-7.24(m，6H)，7.19(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.3Hz，1H)，5.56(d，J＝6.5Hz，1H)，4.50-4.37(m，1H)，1.24(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(s，9H)。
(1R，2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(300a)
如实施例6所描述的那样，使用(1R，2S)-2-氨基-1-(2-氯苯基)丙-1-醇盐酸盐(300b，49mg，0.22mmol)进行制备。收率为21mg(24％)。
APCI-MS：m/z 396.0[MH+]。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70-7.57(m，3H)，7.53-7.41(m，2H)，7.34-7.22(m，5H)，6.99(d，J＝2.3Hz，1H)，5.66(d，J＝4.0Hz，1H)，3.45-3.35(m，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)。
(1R，2S)-2-氨基-1-(2-氯苯基)丙-1-醇盐酸盐(300b)
Figure G200780051662XD02581
如实施例6所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(2-氯苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(300c，65mg，0.23mmol)进行制备。收率为49mg(97％)。
APCI-MS：m/z 186.1[MH+]。
(1R，2S)-1-(2-氯苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(300c)
Figure G200780051662XD02582
如实施例6所描述的那样，使用(S)-1-(2-氯苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(300d，0.11g，0.39mmol)进行制备。收率为67mg(60％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.36-7.19(m，3H)，5.04(d，J＝4.9Hz，1H)，4.02-3.91(m，1H)，1.38(s，9H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
(S)-1-(2-氯苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(300d)
如实施例6所描述的那样，使用(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(182mg，0.78mmol)和(2-氯苯基)氯化镁(403mg，2.35mmol)进行制备。收率为110mg(50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66-7.37(m，5H)，4.67(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，1.32(s，9H)，1.20(d，J＝7.3Hz，3H)。
实施例301
3-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(37mg，0.17mmol)进行制备。收率为38mg(50％)。
APCI-MS：m/z 589.4[MH+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.11(m，2H)，7.79-7.66(m，3H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30-7.17(m，2H)，7.13-7.09(m，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.82(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，5.27(d，J＝4.9Hz，1H)，4.23-4.10(m，1H)，3.72(s，3H)，3.33-2.79(m，5H)，1.97-1.49(m，2H)，1.37(s，9H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例302
2，2-二氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)丙酰胺
Figure G200780051662XD02592
将2，2-二氟丙酸乙酯(400μl)和(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，135mg，0.34mmol)加热至150℃并保持30分钟。然后用乙腈对其进行稀释并通过半制备性HPLC进行纯化，然接着通过硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯，4∶1)进行纯化。收率为60mg(36％)。
APCI-MS：m/z 484.2[MH+]。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，J＝8.7Hz，1H)，8.18(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78-7.65(m，3H)，7.44-7.35(m，2H)，7.29-7.16(m，2H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.82(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，5.24(d，J＝7.0Hz，1H)，4.28-4.14(m，1H)，3.72(s，3H)，1.52(t，J＝19.5Hz，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例303
(R)-2-氨基-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)丙酰胺三氟乙酸盐
Figure G200780051662XD02601
将(R)-1-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(303a，25mg，0.04mmol)于DCM/TFA 1∶1(1ml)中的溶液振摇1小时，然后蒸发。收率为25mg(100％)。
APCI-MS：m/z 463.1[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝0.7Hz，1H)，8.02(d，J＝4.1Hz，3H)，7.78-7.68(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98-6.84(m，3H)，5.37(d，J＝3.5Hz，1H)，4.20-4.11(m，1H)，3.81-3.71(m，4H)，1.33(d，J＝7.1Hz，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)。
(R)-1-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(303a)
Figure G200780051662XD02602
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(32mg，0.17mmol)进行制备。收率为25mg(34％)。
APCI-MS：m/z 563.4[MH+]。
实施例304
(R)-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure G200780051662XD02603
如实施例303所描述的那样，使用(R)-2-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(304a，31mg，0.05mmol)。收率为32mg(100％)。
APCI-MS：m/z 489.1[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.76(d，J＝8.1Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.17(d，J＝0.7Hz，1H)，7.77-7.69(m，3H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98-6.91(m，2H)，6.86(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，5.38(d，J＝4.1Hz，1H)，4.24-4.14(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.73(s，3H)，3.31-3.13(m，2H)，2.35-2.22(m，1H)，1.93-1.74(m，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H)。
(R)-2-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(304a)
Figure G200780051662XD02611
如实施例83所描述的那样，使用(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(6a，50mg，0.13mmol)和(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(37mg，0.17mmol)进行制备。收率为31mg(41％)。
APCI-MS：m/z 589.5[MH+]。
实施例305
N-((2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure G200780051662XD02612
如实施例1所描述的那样，使用(2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-胺(90mg，0.21mmol)和2，2，2-三氟乙酸酐(0.119mL，0.84mmol)进行制备。收率为71mg(64％)。
APCI-MS：m/z 534.3[MH+]。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.13(d，J＝0.7Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.25(dd，J1＝2.3Hz，J2＝9.1Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.97(m，1H)，6.85(m，1H)，4.79(m，1H)，4.51(p，J＝6.5Hz，1H)，4.34(dd，J1＝10.6Hz，J2＝3.9Hz，1H)，4.26(dd，J1＝10.6Hz，J2＝5.4Hz，1H)，1.42(d，J＝7.1Hz，3H)。
(2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-胺(305a)
Figure G200780051662XD02621
如实施例1a所描述的那样，从氯化(2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-羟基丁-2-铵(290mg，1.14mmol)和1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(464mg，1.37mmol)进行制备。收率为90mg(18％)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ8.07(s，1H)，7.68(m，2H)，7.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(宽单峰，1H)，7.28-7.18(m，3H)，6.97(m，1H)，6.87(m，1H)，6.79(m，1H)，4.45(宽单峰，1H)，4.33(m，2H)，3.48(宽单峰，1H)，1.27(d，J＝6.0Hz，3H)。
氯化(2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-羟基丁-2-铵(305b)
Figure G200780051662XD02622
在室温和大气压下用Pd(10％于碳上)(40.0mg)对(2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-羟基丁-2-基氨基甲酸苄酯(426mg，1.21mmol)的乙醇(20mL)溶液进行氢化过夜。使混合物过滤通过硅藻土，蒸发，溶解在乙醇中，并过滤通过针筒式过滤器。在蒸发时得到白色固体。将其溶解在乙醇(4mL)和乙醚(6mL)中，并在搅拌下加入1M HCl的乙醚溶液(1.5mL)。蒸发，与二氯甲烷/乙醚共蒸发，得到标题化合物，其为固体(290mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.16(m，1H)，7.01(m，1H)，6.90(m，1H)，4.18-4.01(m，3H)，3.58(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)。
(2S，3S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-羟基丁-2-基氨基甲酸苄酯(305c)
Figure G200780051662XD02631
如实施例6c所描述的那样，从(S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(657mg，1.88mmol)进行制备。收率为426mg(64％收率)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.39-7.28(m，5H)，7.00-6.78(m，3H)，5.18(宽单峰，1H)，5.09(s，2H)，4.11-3.88(m，4H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)。
(S)-4-(2，4-二氟苯氧基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(305d)
Figure G200780051662XD02632
将(S)-4-溴-3-氧代丁-2-基氨基甲酸苄酯(根据R.V.Hoffman et al.，J.Org.Chem.2001，66，5790-5795进行制备)(600mg，2.00mmol)、2，4-二氟苯酚(312mg，2.40mmol)和氟化钾(380mg，6.54mmol)于DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌17小时。加入水(15mL)和二氯甲烷(3mL)，并将混合物搅拌30分钟。将混合物加到相分离器中。将水相再一次与二氯甲烷(3mL)一起搅拌，然后加到相分离器中。浓缩有机相，通过硅胶快速色谱(环己烷/乙酸乙酯3/1)对残余物进行纯化，得到标题化合物，其为白色固体(658mg，94％收率)。
1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)：δ7.40-7.28(m，5H)，6.95-6.86(m，2H)，6.81(m，1H)，5.40(宽单峰，1H)，5.10(s 2H)，4.81(m，2H)，4.60(p，J＝7.1Hz，1H)，1.41(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例306
N-((1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2，2-二氟丙酰胺
Figure G200780051662XD02641
向(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(306a，85mg，0.21mmol)于NMP(1mL)中的溶液中加入2，2-二氟丙酸(37mg，0.34mmol)、2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异
Figure G200780051662XD02642
六氟磷酸盐(V)(2-(3H-[1，2，3]triazolo[4，5-b]pyridin-3-yl)-1，1，3，3-tetramethylisouronium hexafluorophosphate(V))(0.128g，340μmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(140μL，840μmol)于NMP(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。然后加入HCl水溶液(1N，30mL)，并且混合物用乙酸乙酯(3×45ml)萃取。干燥有机相，并通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/正庚烷(2∶1))进行纯化，得到65mg(62％)标题化合物。
APCI-MS：m/z 496.3[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.18(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.0，4.8Hz，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.09(d，J＝2.3Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.21(d，J＝6.7Hz，1H)，4.47(dd，J＝15.1，8.9Hz，2H)，4.17(m1H)，3.11(t，J＝8.7Hz，2H)，1.63-1.47(m，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(306a)
Figure G200780051662XD02643
将搅拌的(1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)丙-1-醇(306b，180mg，0.93mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(346mg，1.02mmol)和碳酸铯(0.910g，2.79mmol)于丁腈(2mL)中的混合物脱气5分钟。然后加入碘化亚铜(I)(35mg，190μmol)。将管密封并在105℃加热12小时。除去溶剂，将残余物吸收在二氯甲烷(20mL)中，并在预填充硅胶柱(10g)上过滤，先后用二氯甲烷(50ml)和乙酸乙酯(50ml)洗涤。然后产物用0.35M氨溶液于乙酸乙酯/甲醇(5∶95)(100ml)中的混合物进行洗脱，得到80mg(22％)小标题化合物。
APCI-MS：m/z 404[MH+]。
(1R，2S)-2-氨基-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)丙-1-醇(306b)
Figure G200780051662XD02651
将(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.58g，5.39mmol)在HCl的EtOAc溶液(1M，20ml)中在60℃搅拌2小时。冷却后，过滤固体沉淀物并干燥，得到小标题化合物，其为盐酸盐(1.22g，98％)。
APCI-MS：m/z 194[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.98(s，3H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.97(d，J＝4.2Hz，1H)，4.83(t，J＝3.5Hz，2H)，4.52(t，J＝8.7Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.15(t，J＝8.7Hz，2H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(306c)
Figure G200780051662XD02652
将(S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(306d，2.21g，7.59mmol)溶解在丙-2-醇(6.35mL，83.4mmol)和甲苯(10mL)中。加入Al(OiPr)3(异丙醇铝)(0.310g，1.52mmol)，将反应容器盖好并用氩气冲洗。将混合物在50℃搅拌过夜。然后加入另一份Al(OiPr)3(330mg)，并继续搅拌5小时。将混合物冷却到室温，并在HCl水溶液(1N，25ml)和乙酸乙酯(80ml)之间分配。分离有机层并干燥。真空除去溶剂，并通过硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯(6∶4))进行纯化，得到1.58g(71％)小标题化合物。
APCI-MS：m/z 194.2[MH+-BOC]。
(S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(306d)
将镁(711mg，29.3mmol)置于螺丝帽反应管中，加入6-溴-2，3-二氢苯并呋喃(4.16g，20.9mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液，然后加入碘的小晶体。将管密封并用氩气冲洗。将混合物在60℃加热1小时，然后使反应混合物冷却到室温。将(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.85g，20.9mmol)于THF(20ml)中的浆液在丙酮/冰浴上冷却至-10℃，并缓慢加入异丙基氯化镁溶液(浓度为2M的THF溶液，10.5mL，21mmol)。将混合物搅拌15分钟，移开冷却浴。继续搅拌10分钟。然后在搅拌下分小份加入上述预形成的格氏试剂。加完后，使混合物达到室温并搅拌2个小时。蒸发溶剂，并将混合物倒入冰冷的乙酸乙酯(150ml)和HCl水溶液(1M，35ml)的混合物中。分离有机层，用水和盐水洗涤，过滤并蒸发。通过硅胶快速色谱(乙酸乙酯/正庚烷(3∶7))对产物进行纯化，得到2.21g(36％)小标题化合物。
APCI-MS：m/z 192.2[MH+-BOC]。
实施例307
N-((1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向(1R，2S)-1-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(44mg，11μmol)于THF(1.5mL)中的溶液中加入DIPEA(36μL，220μmol)，将混合物搅拌20分钟。然后以100μl分份加入三氟乙酸酐(31μL，220μmol)于THF(0.6ml)中的溶液。将混合物搅拌2小时。除去溶剂，并将粗制产物在HCl水溶液(1N)和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，并进行硅胶快速色谱(乙酸乙酯/正庚烷(2∶3))，得到40mg(73％)标题化合物。
APCI-MS：m/z 500[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.50(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.74(m，2H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.40(dd，J＝15.4，2.3Hz，2H)，7.22-7.15(m，2H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(s，1H)，5.24(d，J＝6.2Hz，2H)，4.48(td，J＝8.6，5.6Hz，2H)，4.20(dd，J＝14.7，6.7Hz，1H)，3.11(t，J＝8.7Hz，2H)，1.31(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例308
2，2，2-三氟-N-((1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-2-基)乙酰胺
Figure G200780051662XD02671
向搅拌的(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-2-胺(308a，32mg，70μmol)于THF(2mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(12μL，70μmol)，将混合物搅拌20分钟。然后加入三氟乙酸酐(21μL，150μmol)，将混合物搅拌2小时。除去溶剂，并将粗制产物在HCl水溶液(1N)和乙酸乙酯之间分配。干燥有机层并通过HPLC纯化，得到6mg(15％)标题化合物。
APCI-MS：m/z 534.1[MH+]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝0.7Hz，1H)，7.74(m 2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝21.1，3.6Hz，2H)，7.20(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(m，2H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝14.9，6.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.33(s，3H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H)。
(1R，2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-2-胺(308a)
Figure G200780051662XD02672
将(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-1-醇(308b，17mg，70μmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(30mg，90μmol)和碳酸铯(73mg，220μmol)于丁腈(1mL)中的混合物搅拌5分钟。然后加入碘化亚铜(I)(19μg，10μmmol)，将混合物在105℃搅拌3小时。冷却到室温后，减压蒸发溶剂，并将混合物在HCl水溶液(1N)和乙酸乙酯之间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。对合并的有机萃取物进行干燥，真空除去溶剂。通过HPLC对残余物进行纯化，得到7mg(21％)标题化合物。
APCI-MS：m/z 438.1[MH+]。
(1R，2S)-2-氨基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-1-醇(308b)
将(R)-1-羟基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(308c，44μg，130μmol)溶解在HCl的乙酸乙酯溶液(1M，5mL)中，并在60℃搅拌2小时。蒸发溶剂，通过HPLC(XBridge柱)对非对映异构体进行分离。小标题化合物为第一个洗脱出的产物，17mg(55％)。
APCI-MS：m/z 228.1[MH+]。
(2R)-1-羟基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(308c)
在室温向搅拌的(R)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(308d，55μg，170μmol)于THF(2mL)中的溶液中分小份加入硼氢化钠(sodium tetrahydroborate)(48μg，1.27mmol)，并将混合物搅拌3小时。用1N HCl水溶液将混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，除去溶剂，并通过HPLC对残余物进行纯化，得到44mg(80％)小标题化合物。
APCI-MS：m/z 227.4[MH+-BOC]。
(R)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(308d)
Figure G200780051662XD02691
将镁(17μg，0.69mmol)置于螺丝帽反应管中，加入(4-溴-2-甲氧基苯基)(甲基)硫烷((4-bromo-2-methoxyphenyl)(methyl)sulfane)(308e，100μg，0.43mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液，然后加入碘的小晶体。将管密封并用氩气冲洗。将混合物在60℃搅拌过夜。冷却后，加入呈固体形式的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(35μg，150μmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。然后蒸发溶剂，将混合物在HCl水溶液(1N)和乙酸乙酯之间分配。分离有机层并干燥。通过HPLC对产物进行分离，得到10mg(10％)。
APCI-MS：m/z 226.2[MH+-BOC]。
(4-溴-2-甲氧基苯基)(甲基)硫烷(308e)
Figure G200780051662XD02692
在氩气气氛下向4-溴-2-甲氧基苯硫酚(1.21g，5.52mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.29g，16.5mmol)。将所得混合物搅拌10分钟，然后历时2分钟缓慢加入碘甲烷(3.44mL，55.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(75ml)中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，蒸发溶剂，通过硅胶快速色谱(正庚烷/乙酸乙酯(7∶3))对残余物进行纯化，得到920mg(72％)小标题化合物。
GC/MS：234.1。
4-溴-2-甲氧基苯硫酚(308f)
Figure G200780051662XD02693
向搅拌的碳酸钾(308g，2.44g，17.6mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入二甲基氨基硫代甲酸S-(4-溴-2-甲氧基苯基)酯(S-4-bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate)(0.64g，2.21mmol)。将混合物加热回流4小时，然后在冰浴上冷却。加入水(20ml)，并通过加入HCl水溶液(3N)将pH调整至中性。用DCM对混合物进行萃取，干燥有机层，过滤并减压浓缩，得到浅棕色液体，用GC/MS对所述液体进行表征，其不经进一步纯化即使用，440mg(91％)。
GC/MS：219.1。
二甲基氨基硫代甲酸S-(4-溴-2-甲氧基苯基)酯(308g)
Figure G200780051662XD02701
二甲基氨基硫代甲酸O-(4-溴-2-甲氧基苯基)酯
(O-4-Bromo-2-methoxyphenyl dimethylcarbamothioate)(503mg，1.73mmol)悬浮在N，N-二甲基苯胺(2.5mL)中，将反应混合物在微波(240℃，300W)中加热75分钟。然后用HCl水溶液(3N，20mL)稀释混合物并用乙醚(30ml)萃取3次。合并有机层，干燥，过滤并通过HPLC纯化，得到330mg(66％)小标题化合物。
APCI-MS：m/z 291.8[MH+]。
二甲基氨基硫代甲酸O-(4-溴-2-甲氧基苯基)酯(308h)
Figure G200780051662XD02702
将4-溴-2-甲氧基苯酚(4-bromoguaiacol)(2.05g，10.1mmol)和1，4-二氮杂二环(2.2.2)辛烷(1.42g，12.6mmol)于NMP(24mL)中的混合物在50℃加热，得到深黄色溶液。历时1-2分钟向先前的溶液中滴加二甲基氨基硫代甲酰氯(dimethylthiocarbamoyl chloride)(1.37g，11.1mmol)于NMP(2ml)中的溶液。在加入过程中形成一些沉淀物。将混合物在50℃搅拌3小时，然后在50℃历时5分钟加入水(25ml)。将混合物在室温搅拌过夜，并通过过滤分离出沉淀物，用水洗涤两次，并在50℃真空干燥，得到浅乳色(pale creamed-coloured)结晶固体，2.11g(72％)。
APCI-MS：m/z 291.8[MH+]。
实施例309
人糖皮质激素受体(GR)测定
所述测定基于来自Panvera/Invitrogen的商购试剂盒(物品号P2893)。测定技术是荧光偏振(fluorescence polarization)。所述试剂盒使用重组人GR(Panvera，物品号P2812)、FluoromoneTM标记的示踪剂(GS Red，Panvera，物品号P2894)和稳定肽10×(Stabilizing Peptide 10×)(Panvera，物品号P2815)。将GR和稳定肽试剂在-70℃储藏，而将GS Red在-20℃储藏。所述试剂盒还包括1M DTT(Panvera，物品号P2325，在-20℃储藏)和GR筛选缓冲液10×(GRScreening buffer 10×)(Panvera，物品号P2814，开始在-70℃储藏但一旦解冻就在室温储藏)。对于所有试剂，避免重复冷冻/解冻。所述GR筛选缓冲液10×包含100mM磷酸钾、200mM钼酸钠、1mM EDTA和20％DMSO。
将测试化合物于100％DMSO中的溶液(1μL)和对照品于100％DMSO中的溶液(1μL)加到黑色聚苯乙烯384孔板(Greiner低容积黑色平底，物品号784076)中。0％对照品为100％DMSO，以及100％对照品为10μM地塞米松。将本底溶液(background solution)(8μL；测定缓冲液10×、稳定肽、DTT和冰冷的MQ水)加到本底孔(the background well)中。将GS Red溶液(7μL；测定缓冲液10×、稳定肽、DTT、GS Red和冰冷的水)加到除本底孔外的所有孔中。将GR溶液(7μL；测定缓冲液10×、稳定肽、DTT、GR和冰冷的水)加到所有孔中。将板密封，并在室温避光孵育2小时。在Analyst板读数仪(LJLBiosystems/Molecular Devices Corporation)或其它能够记录荧光偏振的类似板读数仪中对板进行读数(激发波长为530nm，发射波长为590nm，以及分色镜(dichroic mirror)在561nm)。使用XLfit模型205来计算IC50值。
实施例   GRhuFL_FP_v2平均IC50(nM)
  1   2.3
  2   2.7
  3   3.2
  4   5.9
  5   2.1
  6   1.8
  7   2
  8   2.3
  9   2
  10   2.4
  11   2.1
  12   2.8
  13   5.1
  14   3.4
  15   6.8
  16   2.4
  17   12
  18   2.8
  19   5.2
  20   9
  21   3.2
  22   4.7
  23   3.2
  24   3.2
  25   11
  26   5.9
  27   3.2
  28   25
  29   6.4
  30   6.6
  31   2.8
  32   7.7
  33   18
  34   2.4
  35   2.1
  36   10
  37   2.4
  38   2.4
  39   6.4
  40   3.4
  41   2.6
  42   3
  43   2.2
  44   2.7
  45   2.6
  46   3.4
  47   2.5
  48   2.9
  49   2.8
  50   2.9
  51   4.3
  52   3.1
  53   3.5
  54   2.9
  55   3.3
  56   4.4
  57   4.1
  58   2.7
  59   3.3
  60   3.3
  61   3.3
  62   3.5
  63   4.4
  64   3.9
  65   3.8
  66   4.2
  67   4.1
  68   1.7
  69   76
  70   89
  71   4.6
  72   3.7
  73   5.1
  74   3.7
  75   5.3
  76   2.2
  77   2.6
  78   3.2
  79   2.6
  80   3.7
  81   3.5
  82   5.3
  83   5.8
  84   2.3
  85   2.1
  86   3.8
  87   3.4
  88   3.2
  89   4.4
  90   4.2
  91   5.2
  92   3.8
  93   3.7
  94   3.1
  95   3.4
  96   3.5
  97   3.3
  98   3.4
99 3.8
  100   9.2
  101   15
  102   2.5
  103   2.6
  104   3.6
  105   3.2
  106   3.7
  107   4
  108   4.9
  109   23
  110   29
  111   15
  112   21
  113   24
  114   3.2
  115   3.8
  116   7.7
  117   5.2
  118   2.9
  119   3.1
  120   210
  121   2.8
  122   2.1
  123   4.2
  124   2.7
  125   6.4
  126   2.9
  127   4
  128   3.9
  129   11
  130   2.5
  131   4
  132   4.1
  133   3.3
  134   3.6
  135   3.1
  136   3
  137   360
  138   3.5
  139   4.1
  140   3.6
  141   3.3
  142   5.6
  143   23
  144   3
  145   5.5
  146   78
  147D1E1   97
  147D1E2   24
  147D2E1   7.4
  147D2E2   12
  148   280
  149   5.5
  150   4.6
  151   3.2
  152   3.6
  153   3.6
  154   4.7
  155   5
  156   4.2
  157   5.3
  158   3.4
  159   4.2
  160   4.1
  161   8.5
  162   14
  163   16
  164   4.2
  165   6.4
  166   6.9
  167   8.6
  168   6.2
  169   8.1
  170   7.1
  171   5.6
  172   4.3
  173   4.6
  174   4.1
  175   4.3
  176   4.9
  177   3.9
  178   3.9
  179   3.7
  180   6.8
  181   3.2
  182   5.5
  183   4.6
  184   5.1
  185   5.5
  186   6.6
  187   4.5
  188   7.3
  189   7.8
  190   4.5
  191   5.9
  192   4.3
  193   6.5
  194   3.9
  195   3.3
  196   6.2
  197   4.9
  198   3.8
  199   7.4
  200   4.6
  201   5.9
  202   5.3
  203   5.4
  204   6.7
  205   6.6
  206   7.5
  207   8.8
  208   8.2
  209   4.1
  210   5.2
  211   3
  212   5.2
  213   4.4
  214   4.5
  215   4.4
  216   4.7
  217   3.9
  218   3.3
  219   2.8
  220   4.2
  221   4.4
  222   3.5
  223   3.9
  224   5.7
  225   4.8
  226   7.2
  227   3.1
  228   8
  229   5.5
  230   4.8
  231   5.1
  232   5.4
  233   6.1
  234   6.4
  235   5.4
  236   7.2
  237   8.4
  238   6.8
  239   9
  240   5.9
  241   4.9
  242   5.5
  243   5.5
  244   8.3
  245   5.5
  246   6
  247   4.4
  248   4.8
  249   5
  250   6.9
  251   5.3
  252   4.7
  253   7.5
  254   8.5
  255   5.1
  256   5.3
  257   13
  258   4.4
  259   5.3
  260   14
  261   5.7
  262   4.5
  263   4.2
  264   6.5
  265   25
  266   2.9
  267   3.7
  268   3.1
  269   12
  270   8.1
  271   21
  272   4.3
  273   7.9
  274   3.9
  275   4
  276   12
  277   4.7
  278   3.4
  279   3.8
  280   3.6
  281   3.8
  282   2.4
  283   4.7
  284   22
  285   3.5
  286   4.7
  287   4.3
  288   5
  289   3.9
  290   3.1
  291   6.4
  292   5.7
  293   4.4
  294   4.1
  295   5.7
  296   4
  297   8.6
  298   15
  299   3.1
  300   2.4
  301   5.2
  302   3.2
  303   5
  304   7.5
  305   8.3
  306   2.5
  307   4.8
  308   6.9

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure FSB00000738412200011
其中
A为C1-6羟基烷基、C3-7环烷基、C1-6卤代烷基、NR5R6C(O)-或R7NH-；
R1和R1a独立选自氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基OC1-4烷基和C1-4卤代烷基，或R1和R1a一起为氧代；
R2为氢或C1-4烷基；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基C1-4烷基、C5-10芳基O-、C5-10芳基OC1-4烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-硫基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基S-、C1-3烷基S(O)nC1-4烷基、C1-3烷基S(O)n-、C1-4卤代烷基或卤素；
n为1或2；
R4为氢；
W为苯基、C1-4烷基、C3-7环烷基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基，所有这些基团任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：C1-3羟基烷基、C3-6杂环烷基C1-4烷基、卤素、C1-4烷基OC(O)-和NR10R11C1-4烷基-；
X为O或S；
Y为氢、卤素或C1-4烷基；
Z为O或S；
R5、R6、R10和R11独立选自氢、C1-6烷基C(O)-、NHR7C(O)-和C1-6烷基；
RX为氢；以及
R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷基OC(O)C1-3烷基、C5-10杂芳基C1-3烷基或C3-6环烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
A为C1-3羟基烷基、C3-5环烷基、C1-3卤代烷基或NR5R6C(O)-；
R1和R1a独立选自氢和C1-3烷基；
R2为氢；
R3为C5-10芳基、C5-10芳基OC1-2烷基或C5-10杂芳基，这些基团可任选被一个或多个独立选自B的取代基取代；
B为C1-3烷氧基或C1-3烷基S(O)n-；
n为2；
R4为氢；
W为苯基，所述苯基任选被一个或多个卤素取代；
X为O；
Y为氢；
Z为O；
R5和R6独立选自氢和C1-3烷基；以及
RX为氢。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R2为氢；R4为氢；X为O；Y为氢；以及Z为O。
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中W为被卤素取代的苯基。
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中X为O，以及Z为O。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为2，2，2-三氟-N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基苯基)丙-2-基]乙酰胺。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为N-[(1R，2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]环丙基甲酰胺。
8.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法为：
使式(II)化合物与式(IIIa)或式(IIIb)的酰化试剂偶联，
式(II)化合物为：
Figure FSB00000738412200021
式(IIIa)或式(IIIb)的酰化试剂为：
Figure FSB00000738412200031
其中R1、R1a、R2、R3、R4、R7、A、W、X、Y和Z如权利要求1所定义，以及L1为离去基团，或当L1＝OH时，使其与偶联试剂反应由此产生离去基团。
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