TWI417094B - 化學化合物５７２ - Google Patents

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TWI417094B
TWI417094B TW096148902A TW96148902A TWI417094B TW I417094 B TWI417094 B TW I417094B TW 096148902 A TW096148902 A TW 096148902A TW 96148902 A TW96148902 A TW 96148902A TW I417094 B TWI417094 B TW I417094B
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Anders Eriksson
Balint Gabos
Thomas Hansson
Krister Henriksson
Matti Lepisto
Rosenschold Magnus Munck Af
Stinabritt Nilsson
Martin Hemmerling
Svetlana Ivanova
Markus Berger
Hartmut Rehwinkel
Darren Mckerrecher
Camilla Taflin
Karl Edman
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Astrazeneca Ab
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Description

化學化合物572 發明領域
本發明係關於新穎之吲唑基酯或醯胺衍生物，關於這樣衍生物之藥學組成物，關於製備此種新穎衍生物之方法以及關於此種衍生物作為藥物之用途(例如於發炎疾病狀態之治療中)。
 發明背景
磺胺醯衍生物已被揭露於WO 2004/019935以及WO 2004/050631用以抗發炎。藥學上具活性之磺胺醯已被揭露於Arch. Pharm. (1980)313 166-173, J. Med. Chem. (2003)46 64-73, J. Med. Chem (1997)40 996-1004、EP 0031954、EP 1190710 (WO 200124786)、US 5861401、US 4948809、US3992441以及WO 99/33786中。
已知的係某些非類固醇化合物與糖皮質素受體(GR)作用，且由於此作用產生一發炎反應的抑制性(見，例如US6323199)。這些化合物顯示了在抗發炎以及代謝作用間的分離性使其等優於早先被報導之類固醇以及非類固醇醣皮質素。本發明進一步提供非類固醇化合物作為調節劑(例如同效劑、拮抗劑、部分同效劑或部分拮抗劑)。
這些新穎化合物相較於已知之化合物被預期具有改良的特性諸如選擇性、功效等。
 發明概要
本發明提供一式(I)之化合物： 其中：A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰烷基、氰基、C1-6 硝基烷基、硝基、S(O)n C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 雜環烷基、C3-7 雜環烷基C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基C1-6 巰烷基、C1-6 硫烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基,C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基O、C1-6 烷基C(O)C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 、NR5 R6 C(O)C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)C1-6 烷基、NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地被一或多個取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選自於鹵基、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)2 以及C1-4 鹵烷基O，且Rx 係氫，或A與Rx 一起形成一具有一或多個獨立選自於O、N以及S之雜原子的5至6員雜環； R1 以及R1a 係獨立選自於一鍵結、氫、氧基、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基SC1-4 烷基以及C1-4 鹵烷基；R2 係氫或C1-4 烷基；R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性的由一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係C1-3 羥烷基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基,C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR8 R9 C1-4 烷基、NR8 R9 、NR8 R9 C(O)C1-4 烷基、NR8 R9 C(O)、NR8 R9 OC(O)C1-4 烷基、NR8 R9 OC(O)、NR8 R9 C(O)OC1-4 烷基、NR8 R9 C(O)O、R9 C(O)R8 NC1-4 烷基、R9 C(O)R8 NH、C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR8 R9 S(O)n C1-4 烷基或NR8 R9 S(O)n ; n係1或2; R4 係氫、羥基、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；W係氫，或苯基、C1-4 烷基、C3-7 環烷基、噻吩基、異唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，其全部係選擇性地被一或多個 取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選自於C1-3 羥烷基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C3-6 雜環烷基、C3-6 雜環烷基C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR10 R11 C1-4 烷基、NR10 R11 、NR10 R11 C(O)C1-4 烷基、NR10 R11 C(O)、NR10 R11 C(O)OC1-4 烷基、NR10 R11 C(O)O、NR10 R11 OC(O)C1-4 烷基、NR10 R11 OC(O)、R11 C(O)R10 NC1-4 烷基、R11 C(O)R10 NH, C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR10 R11 S(O)n C1-4 烷基或NR10 R11 S(O)n ; X係CH2 、O、S、S(O)n 、NH或NC1-4 烷基；Y係氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 硫烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、硝基、氰基、羥基、R12 C(O)、R12 OC(O)、R12 C(O)O、S(O)n C1-4 烷基、R12 R13 NS(O)n 、苄氧基、咪唑基、C1-4 烷基NHC(O)、NR12 R13 C(O)、C1-4 烷基C(O)NH或NR12 R13 ; Z係O或S; R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 , R12 及R13 係各自獨立地選自於 氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)以及C1-6 烷基；且R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-3 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C1-6 烷基OC(O)、C1-6 烷基C(O)、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基C1-3 烷基或C3-6 環烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
本發明之一具體例係關於式I之化合物，其中：A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰烷基、氰基、C1-6 硝基烷基、硝基、S(O)n C1-6 烷基、C1-6 氧烷基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、C3-7 環烷基,C3-7 雜環烷基,C3-7 h雜環烷基C1-6 烷基,C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基C1-6 巰烷基、C1-6 硫烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基O、C1-6 烷基C(O)C1-6 烷基,C1-6 烷基C(O)、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 、NR5 R6 C(O)C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)C1-6 烷基,NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地由一或多個取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選自於鹵基，氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)2 及C1-4 鹵烷基O，以及Rx 係氫，或A與Rx 一起形成一具有一或多個雜原子的5至6員雜環，該等雜原子係獨立地選自於O、N以及S; R1 以及R1a 係各自獨立的選自於一鍵結、氫、氧基、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基SC1-4 烷基以及C1-4 鹵烷基；R2 係氫或C1-4 烷基；R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其等可選擇性地被一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係C1-3 羥烷基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n , C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR8 R9 C1-4 烷基、NR8 R9 、NR8 R9 C(O)C1-4 烷基、NR8 R9 C(O)、NR8 R9 OC(O)C1-4 烷基、NR8 R9 OC(O)、NR8 R9 C(O)OC1-4 烷基、NR8 R9 C(O)O、R9 C(O)R8 NC1-4 烷基、R9 C(O)R8 NH、C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR8 R9 S(O)n C1-4 烷基或NR8 R9 S(O)n ; N係1或2; R4 係氫、羥基、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；W係苯基、C1-4 烷基、C3-7 環烷基、噻吩基、異唑基、吡唑基、吡啶基，嗒基或嘧啶基，其全部係選擇性地由一或多個取代基所取代，該取代基係選自於C1-3 羥烷基，羥 基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C3-6 雜環烷基、C3-6 雜環烷基C1-4 烷基,C1-4 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR10 R11 C1-4 烷基、NR10 R11 、NR10 R11 C(O)C1-4 烷基、NR10 R11 C(O)、NR10 R11 C(O)OC1-4 烷基、NR10 R11 C(O)O、NR10 R11 OC(O)C1-4 烷基、NR10 R11 OC(O)、R11 C(O)R10 NC1-4 烷基、R11 C(O)R10 NH、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR10 R11 S(O)n C1-4 烷基或NR10 R11 S(O)n ; X係CH2 、O、S、S(O)n 、NH或NC1-4 烷基；Y係氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 硫烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、硝基、氰基、羥基、R12 C(O)、R12 OC(O)、R12 C(O)O、S(O)n C1-4 烷基、R12 R13 NS(O)n 、苄氧基、咪唑基、C1-4 烷基NHC(O)、NR12 R13 C(O)、C1-4 烷基C(O)NH或NR12 R13 ; Z係O或S; R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 、R12 及R13 係各自獨立地選自於氫,C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)及C1-6 烷基；以及 R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-3 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C1-6 烷基OC(O)、C1-6 烷基C(O)、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基C1-3 烷基或C3-6 環烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
本發明之另一實施例係關於式I之化合物，其中：A係R7 NH; R1 及R1a 係各自獨立地選自於一鍵結、氫、氧基、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基SC1-4 烷基以及C1-4 鹵烷基；R2 係氫或C1-4 烷基；R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性地被一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係C1-3 羥烷基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR8 R9 C1-4 烷基,NR8 R9 、NR8 R9 C(O)C1-4 烷基、NR8 R9 C(O)、NR8 R9 OC(O)C1-4 烷基、NR8 R9 OC(O)、NR8 R9 C(O)OC1-4 烷基、NR8 R9 C(O)O、R9 C(O)R8 NC1-4 烷基、R9 C(O)R8 NH、C1-4 烷基NH、C1-4 烷 基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR8 R9 S(O)n C1-4 烷基或NR8 R9 S(O)n ; n係1或2; R4 係氫、羥基、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；W係氫，或苯基、C1-4 烷基、C3-7 環烷基、噻吩基、異唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，其全選擇性地被一或多個取代基所取代，該等取代基係獨立地被選自於C1-3 羥烷基，羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C3-6 雜環烷基、C3-6 雜環烷基C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR10 R11 C1-4 烷基、NR10 R11 、NR10 R11 C(O)C1-4 烷基、NR10 R11 C(O)、NR10 R11 C(O)OC1-4 烷基、NR10 R11 C(O)O、NR10 R11 OC(O)C1-4 烷基、NR10 R11 OC(O)、R11 C(O)R10 NC1-4 烷基、R11 C(O)R10 NH、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR10 R11 S(O)n C1-4 烷基或NR10 R11 S(O)n ; X係CH2 、O、S、S(O)n 、NH或NC1-4 烷基； Y係氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 硫烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、硝基、氰基、羥基、R12 C(O)、R12 OC(O)、R12 C(O)O、S(O)n C1-4 烷基、R12 R13 NS(O)n 、苄氧基，咪唑基、C1-4 烷基NHC(O)、NR12 R13 C(O)、C1-4 烷基C(O)NH或NR12 R13 ; Z係O或S; R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 、R12 及R13 係各自獨立地選自於氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)及C1-6 烷基；且R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-3 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C1-6 烷基OC(O)、C1-6 烷基C(O)、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基C1-3 烷基或C3-6 環烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
本發明之一具體例係關於式I之化合物，其中：A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷基或C5-10 芳基或C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地由一或多個取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選於鹵基、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基及C1-4 烷基S(O)2 且Rx 係氫，或 A與Rx 一起形成一具有一或多個獨立地選自於O及N之雜原子的5員雜環；R1 以及R1a 係各自獨立地選自於一鍵結、氫、氧基、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基以及C1-4 鹵烷基；R2 係氫；R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性地被一或多個各自獨立地選自於B之取代基所取代；B係羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基或鹵基；n係1或2; R4 係氫；W係苯基、C1-4 烷基、C3-7 環烷基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，其等全選擇性地由一或多個取代基所取代，該等取代基各自獨立地選自於C1-3 羥烷基、C3-6 雜環烷基C1-4 烷基、鹵基、C1-4 烷基OC(O)以及NR10 R11 C1-4 烷基；X係O或S; Y係氫、鹵基或C1-4 烷基；Z係O或S; R5 、R6 、R10 以及R11 係各自獨立地選自於氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)以及C1-6 烷基；以及R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C5-10 雜芳基C1-3 烷基或C3-6 環烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
本發明之一具體例係關於式I之化合物，其中：A係C1-3 羥烷基、C3-5 環烷基、C1-3 鹵烷基或NR5 R6 C(O); R1 及R1a 係各自獨立地選自於氫以及C1-3 烷基；R2 係氫；R3 係C5-10 芳基C5-10 芳基OC1-2 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性地由一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係C1-3 烷氧基或C1-3 烷基S(O)n ; n係2; R4 係氫；W係苯基，其選擇性地由一或多個鹵基所取代；X係O; Y係氫；Z係O；以及R5 及R6 係各自獨立地選自於氫及C1-3 烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
本發明之一具體例係關於式I之化合物，其中R1 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 、R12 、R13 、Rx Y、W以及n係如上所界定，且A係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C5-10 雜芳基C1-3 烷基或C3-6 環烷基。
於又另一具體例中，R2 係氫；R4 係氫；X係O;Y係氫；且Z係O。
於一具體例中R1 係C1-4 烷基；R1a 係氫；R2 係氫；R4 係氫；X係O; Y係氫；以及Z係O。
於另一具體例中，R2 係氫；R4 係氫；W係苯基，其選擇性地由一或多個氟所取代；X係O;Y係氫；以及Z係 O。
於一具體例中，A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷或C5-10 芳基、C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地由一或多個取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選自於鹵基、氰基。羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基以及C1-4 烷基S(O)2 且Rx 係氫，或A與Rx 一起形成一具有一或多個雜原子之5員雜環，該雜原子係各自獨立地選自於O以及N；以及R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 、R12 以及R13 係各自獨立地選自於氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)以及C1-6 烷基；且R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-3 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C1-6 烷基OC(O)、C1-6 烷基C(O)、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基C1-3 烷基或C3-6 環烷基。
於一具體例中A係C3-7 環烷基。於另一實施例中，A係環丙基、環丁基或環戊基。於另一實施例中，A係經羥基或甲基取代之C3-7 環烷基。
於一具體例中，A係C3-7 雜環烷基。於另一具體例中A係選擇性地由三級-丁基-羧酸酯所取代之吡咯啶基。
於另一具體例中，A係甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、新-戊基、n-己基或i-己基。於一實施例中，A係甲基、乙基、n-丙基、i-丙基或i-丁基。
於一具體例中，A係C1-2 鹵烷基。於另一具體例中，A係氟甲基、二氟丙基、三氟丙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或氟氯甲基。
於又一具體例中A係C1-3 羥烷基。於一具體例中，A係羥甲基、羥乙基、羥基-i-丙基、羥基-n-丙基、羥基-n-丁基、羥基-i-丁基、羥基-s-丁基或羥基-t-丁基。
於又另一具體例中，A係C1-2 烷氧基。於一具體例中A係甲氧基。
於一選擇性的具體例中。A係C1-3 烷基OC1-3 烷基。於一具體例中，A係甲氧甲基、甲乙氧基或乙甲氧基。
於另一具體例中，A係C1-2 烷基C(O)OC1-2 烷基。於另一具體例中，A係甲基乙氧甲基。
於又另一具體例中，A係t-丁基-OC(O)、n-丁基-OC(O)、i-丙基-OC(O)、n-丙基-OC(O)、乙基-OC(O)、甲基-OC(O)或HOC(O)。於一具體例中，A係C5-10 芳基C1-3 烷基或C5-10 芳基。於另一具體例中，A係苯基。於又另一具體例中，A係經三氟甲基所取代之苯基。於再一具體例中，A係苯基C1-3 烷基。於另一具體例中，A係苯甲基。
於另一具體例，A係C5-10 雜芳基C1-3 烷基或C5-10 雜芳基。於一具體例中A係唑基、呋喃基、噻吩、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、二唑基(oxadiazolyl)、苯并咪唑基、苯并噻吩、苯并噻唑基、咪唑啶-2,4-二酮、吡唑并[1,5-a]吡啶基或吡啶基，其係選擇性地由一或多個選自於羥基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-4 烷基OC(O)、C1-3 鹵烷基、C1-3 烷基OC1-3 烷基、氰基、鹵基或C1-3 烷基S(O)2 之取代基所取代。
於又另一具體例，A係經甲基取代之噻唑基。
於又另一具體例，A與Rx 一起形成一具有一或多個獨立地選自於O及N之雜原子的5至6員雜環。於一具體例，A與Rx 一起形成一咪唑啶-2,4-二酮基團。
於另一具體例，A係NR5 R6 C1-4 烷基或NR5 R6 。於一具體例，A係丙醯胺或丁醯胺。於另一具體例，A係R6 NH-，其中R6 係NH2 C(O)-。
於一可擇的具體例，A係NR5 R6 C(O)以及R5 及R6 係各自獨立地選自於氫、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、n-戊基、i-戊基或新-戊基。於一具體例中，R5 及R6 都係氫。於另一具體例中，R5 及R6 皆係甲基。於另一具體例中，R5 係氫且R6 係甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基或新-戊基。
於另一具體例，A係R7 NH。於一具體例中，R7 係呋喃-甲基-。於另一具體例，R7 係C1-2 烷基OC(O)C1-2 烷基。 於又一具體例中，R7 係環戊基。於一具體例，R7 係二甲基丙基。於另一具體例，R7 係甲醯胺。
於一具體例，R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性地由一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基或鹵基；以及n係1或2。
於一具體例，R3 係苯基。於另一具體例，R3 係經一或多個B取代之苯基。於又一具體例，R3 係經一或多個取代基所取代之苯基，該等取代基係各自獨立地選自於羥基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、三氟甲基、氟、氯、甲磺醯基、乙磺醯基、環丙基磺醯基、甲磺醯乙基、乙磺醯甲基、乙亞磺醯甲基、甲亞磺醯乙基或甲基硫醯基。於另一具體例，R3 係經甲氧基取代之苯基。於又另一具體例，R3 係經氟取代之苯基。於一具體例R3 經氟雙取代之苯基。於再一具體例，R3 係經氯取代之苯基。於另一具體例，R3 係經氟以及氯雙取代之苯基。於又另一具體例，R3 係經甲基取代之苯基。於一具體例，R3 係經甲基雙取代或三取代之苯基。於又一具體例，R3 係經甲基與氟雙取代之苯基。於另一具體例，R3 係經甲基及甲氧基雙取代之苯基。於另一具體例，R3 係經氟以及甲氧基雙取代之苯基。
於一具體例R3 係C6 芳基C1-2 烷基。於又另一具體例，R3 係苯甲基。
於又另一具體例，R3 係苯氧甲基。
於又另一具體例，R3 係萘基。
於另一具體例，R3 係C5-10 雜芳基。R3 係經甲氧基取代之3-吡啶基或4-吡啶基。於另一具體例，R3 係二二環癸三烯基。於另一具體例中R3 係喹啉基。於一具體例中，R3 係二氫苯并呋喃基。
W係經鹵基取代之苯基。於另一具體例，W係經氟取代之苯基。於又另一具體例，W係經氟對位取代之苯基。於另一具體例，W係經氯取代之苯基。W係經甲基OC(O)-取代之苯基。於另一具體例，W係經二甲基胺甲基取代之苯基。於一具體例中，W係經羥基甲基取代之苯基。於另一具體例，W係經嗎福啉基甲基所代之苯基。於再另一具體例，W係苯甲酸酯。於再一具體例，W係吡啶基、嗒基或嘧啶基。於另一具體例，W係經鹵基取代之嗒基。於一具體例W係環戊基。於另一具體例，W係n-丙基。
於一具體例X係O。於另一具體例，X係S。
於一具體例Z係O。於另一具體例，Z係S。於一具體例R1a 係氫。
於另一具體例，R1 係甲基、乙基或n-丙基、i-丙基、n-丁基或i-丁基。於又一具體例，R1 係甲基。於另一具體例，R1 係乙基、n-丙基或甲基丙基。
於另一具體例，R1 係三氟甲基。
於一具體例R1a 係一鍵結當R1 係氧基。
於一具體例R2 係氫。
於一具體例R4 係氫。
於一具體例Y係氫。於另一具體例，Y係鹵基。於又一具體例，Y係氯。於一具體例，Y係甲基。
本發明之另一方面係提供個別之化合物：N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5基]氧-1-苯基-丙-2-基]環丙烷甲醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基1-苯基-丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-2-甲基-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯 基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]乙酸胺甲醯甲酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙基磺醯基苯基)-1-[1-(4-磺醯基苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-環丙磺醯苯基)-1-[1-(4-磺醯基苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-磺醯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-磺醯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-磺醯基苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二氧雜二環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-萘-2-基-丙-2-基]乙醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-萘-2-基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[4-(乙磺醯甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[4-(乙亞磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[4-(乙磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；4-胺-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-3-甲氧基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]苯甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-苯基-乙醯胺；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲基乙酸酯；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲酸甲酯；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲酸；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2-二氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]環丁甲醯胺；2,2-二氟N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺； 2-氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2-氯-2-氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-羥苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]環戊甲醯胺； (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2S,3S)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺； 2,2,2-三氟-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-(2-甲氧乙氧基)乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]乙醯胺；N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺；三級-丁基[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]草醯胺；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸丙-2-基酯；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸乙酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N'-甲基-草醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N',N'-二甲基-草醯胺； N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N-丙-2-基-草醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N'-三級-丁基-草醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]嘧啶-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-戊-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-戊-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)戊-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)戊-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2R)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]磺醯基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；1-(環戊基)-3-{(1S ,2R )-2-[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基)氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}脲；1-{(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基}-3-(2-呋喃基甲基)脲；N -{[(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基]胺甲醯基}甘胺酸乙酯；1-((R )-1,2-二甲基丙基)-3-{(1S ,2R )-2-[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基]-1-甲基-2-苯乙基}脲；1-{(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基}-3-(2-呋喃基甲基)硫脲；N-{(1S )-1-[(R )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基-丁基}-2-甲氧乙醯胺；2,2,2-三氟-N-{(1S )-1-[(R )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基丁基}-乙醯胺；N -[(1S )-(2R )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧甲基)乙基]-2-甲氧乙醯胺；N -[(1S )-(2R )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧甲基)乙基]呋喃-2-甲醯胺；N -[(1S )-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(羥甲基)乙基]-2-甲氧乙醯胺；N -[(1S ,2R )-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(3-吡啶基)-1H -吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺；N -[(1S ,2R )-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(4-吡啶基)-1H -吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺；4-(5-{(1R ,2S )-2-[(2-呋喃基羰基)胺]-1-苯丙氧基}-1H -吲唑-1-基)苯甲酸甲酯；N -{(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基丙-2-基}-5-甲基-[1,3,4]二唑-2-甲醯胺； 2-甲氧-N-[(1R,2S)-1-苯基-1-(1-吡啶-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(6-氯嗒-3-基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2-甲氧基-N-[(1R,2S)-1-苯基-1-(1-嘧啶-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-喹啉-3-基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二二環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二二環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-(2,5-二二環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]吡咯啶-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二二環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-苯基-1-(1-丙-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(1-環戊基吲唑-5-基)氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,2-唑-3-甲醯胺；N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-苯基-乙醯基]-2-甲基-丙醯胺；(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-1-羥基-環丙烷-1-甲醯胺； (2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(羥甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(二甲基胺甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(羥甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(啉-4-基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(二甲基胺甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2-二甲基-N-[2,2,2-三氟-1-[[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-苯基-甲基]乙基]丙醯胺；N-[(1S,2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺； 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]乙醯胺； 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-tri甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺； 2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺； 2-氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺，； N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯甲基]乙醯胺；2-(胺甲醯胺基)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；3-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]咪唑啶-2,4-二酮； 5-溴-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基硫醯基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；4-氰基-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；5-溴-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3,4-二唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,2-唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-咪唑-4-甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,2-唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-三唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4,5-二甲基-呋喃-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4,5-二甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-甲氧基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1,9-二氮雙環[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯基-8-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-苯并咪唑-2-甲醯胺；5-氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]苯并噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]苯并噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-羥基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-(甲氧甲基)噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]丙醯胺；(2R)-2-胺-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]丙醯胺；(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]吡咯啶-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-3-(2,4-二氟苯氧基)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1S,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-甲基-乙基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺，以及 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基-4-甲基磺醯基-苯基)丙-2-基]乙醯胺；或其藥學上可接受之鹽類。
為了避免疑慮，欲被了解的是在這個發明說明書中一基團被限制為「在上文中所界定」、「在下文中所界定」或「上面所界定」，該基團包含第一次出現以及最廣泛的界定以及對於該基團之各個及所有的其它界定。
為了避免疑慮，欲被了解的係於此發明說明書中，「C1-6 」意指一具有1、2、3、4、5或6個碳原子之碳基團。
於此發明說明書中，除非有其它說明，「烷基」一詞包含直鏈以及支鏈烷基且可，但不限制為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、新-戊基、n-己基或i-己基。「C1-4 烷基」一詞具有1至4個碳原子且可但不限制為甲基、乙基、n-丙基、i-丙基或t-丁基。
「烷氧基」一詞，除非有其它說明，意指通式-O-R之基團，其中R係選自於一碳氫化合物基團。「烷氧基」一詞可包括但不限制為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、t-丁氧基、異丁氧基、環丙甲氧基、烯丙氧基或炔丙氧基。
於此發明說明書中，除非有其它說明，「環烷基」一詞意指一選擇性地經取代、部份或全部飽和之單環、雙環或橋 聯碳氫化合物環系統。「C1-6 環烷基」一詞可係但不限制為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
於此發明說明書中，除非有其它說明，「雜環烷基」一詞意指一具有一或多個雜原子之選擇性地經取代、部份或全部飽和之單環、雙環或橋聯碳氫化合物環系統，該等雜原子係獨立地選自於O、N或S。「C1-6 雜環烷基」一詞可係但不限制為吡咯啶基、哌啶基或四氫呋喃基。於此發明說明書中，除非有其它說明，「A與Rx 一起形成一具有一或多個獨立地選自於O、N及S之雜原子的5至6員雜環」一詞意指一具有一或多個雜原子之選擇性經取代、芳香族或部份或全部飽和之單環、雙環或橋聯碳氫化合物環系統，該等雜原子係獨立地選自於O、N或S。此詞可係被不限制為咪唑啶-2,4-二酮。
於此發明說明書中，除非有其它說明，「鹵基」以及「鹵素」等詞可係氟(氟)、碘(碘)、氯(氯)或溴(溴)。於此發明說明書中，除非有其它說明，「鹵烷基」一詞意指一如上所界定之烷基基團，其經如上所界定之鹵基所取代。「C1 -6 鹵烷基」一詞可包括但不被限制為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基或氟氯甲基。
「C1-3 鹵烷基O」一詞可包括但不限制為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟乙氧基或二氟乙氧基。於此發明說明書中，除非有其它說明，「硫烷基」一詞意指一如上所界定之烷基基烷，其係被硫原子所取代。「C1 -6 硫 烷基」一詞可包括但不限制為甲磺醯基、乙磺醯基或乙磺醯甲基。
「環烷基S」一詞意指一硫原子以一如上所界定之環烷基所取代，諸如例如於實施例中之環丙磺醯基。
「C1-4 烷基C1-4 硫烷基」一詞意指一具有硫原子於該等碳原子之間的烷基基團。該詞「C1-4 烷基C1-4 硫烷基」可包括但不限制為如實施例25中之乙磺醯基甲基。
於此發明說明書中，除非有其它說明，「C5-10 芳基」一詞意指一具有5至10個碳原子之芳族或部份芳族基團，諸如，例如苯基或萘基。
於此發明說明書中，除非有其它說明，「C5-10 雜芳基」一詞意指一具有5至10個碳原子且包含一或多個雜原子之單或雙環芳族或部份芳族環，該等雜原子係各自獨立地選自於氮、氧或硫。雜芳基之例子係唑基、呋喃基、硫苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二二環癸三烯基，如實施例19。雜芳基也可係喹啉基或異喹啉基。當苯基被OCH2 O、OCH2 CH2 O或OCH2 CH2 所取代時，這些基團連接苯基環上相鄰的碳。
為了避免疑慮，一基團R3 被界定為C5-10 芳基，例如苯基，經一基團C1-2 烷基S(O)n 所取代，R3 包括一經甲磺醯基取代之苯基，如於實施例12中。且被界定為C5-10 雜芳基C1-3 烷基之基團R7 包括呋喃基甲基基團，如於實施例105中。
將被了解的係整個發明說明書中，於本發明之化合物 中在環上取代基之數目以及種類將會被選擇以避免空間上非所欲之組合。
本發明之化合物已經經由電腦軟體(ACDLabs 8.0/Name (IUPAC))之協助被命名。
式(I)之化合物可包括一不對稱中心且可係掌性的。當該化合物係掌性的，其可係一單一立體異構物之形式，諸如一鏡像異構物，或其可係這些立體異構物以任何比例之混合物的形式，包括消旋混合物。因此，所有的鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋物以及混合物係被包括於本發明之範圍中。各種光學異構物可藉由分離該等化合物之消旋混合物來被分離。該分離可使用習見之技術，例如分部結晶(fractional crystallisation)或HPLC。可擇地該等光學異構物可藉由不對稱合成或藉由從光學活性起始物質而來之合成來被獲得。
上述式(I)之化合物可被轉化成為一其藥學上可接受之鹽類，較佳地係一酸添加鹽，諸如氫氯酸鹽、溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、半延胡索酸鹽、糠酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、甲磺酸鹽、p -甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、三甲苯磺酸鹽、硝酸、1,5-萘-二磺酸鹽、p-茬磺酸鹽、天冬胺酸鹽或麩胺酸鹽。
其也可包括鹼添加鹽，諸如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；一鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；一過度金屬鹽類諸如鋅鹽；一有機銨鹽，例如三乙胺、二乙胺、啉、N -甲基哌啶、N -乙基哌啶、哌、普羅卡因(procaine)、二苯甲胺、N ,N -二苯甲乙胺、膽素或2-胺乙醇或胺基酸諸如離胺酸或精胺酸之鹽類。
該等式(I)之化合物及其藥學上可接受之鹽類可存在以溶劑化合形式，例如水合、共結晶，以及非溶劑化物形式，且本發明包含了這些所有的形式。
方法
式(I)之化合物可使用或改造揭露於先前技藝中之方法或皆由使用或改造揭露於下面實施例中之方法來製備。用於製備方法之起始物質係商業上可獲得的或可藉由使用或改造文獻記載之方法來被製備。
一具體例係關於用於製備式(I)化合物之方法，其係藉由將一式(II)之化合物： 與式(IIIa)或式(IIIb)之醯化試劑結合 其中R1 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、A、W、X、Y及Z係被界定如式(I)之化合物，且L1 係脫離基(諸如鹵素(例如氯)，或當L1 =OH，一脫離基藉由一結合試劑之反應被產生(諸如具有一羧酸之HATU))。該反應可於一適合之溶劑中進行(諸如吡啶、THF或 DMF)，且存在有一適合的鹼(諸如，三(C1-6 烷基)胺，例如二異丙基乙胺或吡啶)且在適合的溫度(諸如-10∘至50℃)。
另一個具體例係關於根據步驟a、b或c製備式(II)之化合物的方法。a)式(II)之化合，其中X係O、S或NH，可皆由將式(IV)之化合物 其中，R4 、W以及Y被界定如同於式(I)之化合物中且L2 係一脫離基(諸如鹵素或三氟甲磺酸(triflate))，與一式(V)之化合物結合， 其中R1 、R1a 、R2 及R3 被界定如同於式(I)之化合物且G對應於R3 或一R3 經保護前驅物。
該反應可於一適合之溶劑中進行(諸如一芳族溶劑，例如甲苯)或一極性、非質子性溶劑，諸如DMF或丁腈，且存在有一適合之鹼(諸如一鹼金屬烷氧化物(例如三級 -丁氧化鈉))或碳酸銫，較佳的由一諸如碘化亞銅(I)之金屬催化劑所媒介並於一適合之溫度中(例如於80∘至120℃之範圍中)進行。或，b)一式(II)之化合物可藉由使式(VII)之化合物 與式(VIII)之化合物反應來製備， 其中R1 、R2 、R4 、R3 、X、W以及Y被界定如同於式(I)之化合物，G對應於R3 或係R3 之一經保護之前驅物，且L3 係一脫離基(諸如鹵素、甲磺酸或甲苯磺酸)。
該反應可於一適合的溶劑中進行(諸如DCM、DMF或乙腈)，且存在有一適合之鹼(諸如一碳酸鹼金屬，例如碳酸銫或碳酸鉀)並於一適合的溫度中(例如於-10至50℃之範圍中)，且接著一使用或改造文獻記載之方法而隨之發生的還原胺化步驟。或，c)一式(II)之化合物可就由使式(VIII)之化合物與式(IX)之化合物反應來製備， 其中，R1 、R1a 、R2 以及R3 被界定如同於式(I)之化合物中且PG係一適合的保護基諸如BOC、Ms、Ns、Ts或相關羰基-或硫醯基基團。
該反應可被進行於一適合之溶劑中，諸如DCM或甲苯且存在有適合之鹼，諸如NaH或KOtBu，接續以一使用或 改造文獻記載之方法的去除保護步驟。
如同式(V)化合物之特定例子，一式(X)之化合物可被使用以製備一式(II)之化合物 其中，R1 、R1a 及G被界定如同於式(V)之化合物中。式(X)之化合物可皆由使親核劑G-M與一式(XI)之羰基化合物反應來製備，且接續以式(XII)之中間產物的還原作用以及去保護作用 其中R1 、R1a 及R3 被界定如同於式(I)之化合物中且G對應於R3 或一R3 經保護之前驅物且L係一脫離基(諸如烷氧基、甲氧(甲基)胺基)。M係一金屬，諸如Li或Mg-鹵化物。親核劑之添加可於一在-10及50℃間適度的溫度中於適合之諸如THF的非質子性溶劑中進行。接續的還原作用以及去保護步驟可藉由使用或改造文獻記載之方法來被進行。
可擇地，式(X)之化合物可藉由一親核劑G-M與一式(XIII)之醛的反應以及一隨之的去保護作用來被製備。 其中R1 、R1a 及R3 係被界定如同於式(I)之化合物中以及G對應於R3 或一R3 經保護之前驅物且PG係一保護基或氫。M係一諸如鹼金屬(例如Li)或Mg-鹵化物之金屬。 該反應可被進行藉由依據已被揭露之用於碳陰離子添加至醛的規程。
另一個用以製備式(X)之化合物的方法係式(XIV)之硝烷與式(XV)之醛的反應，接續以該硝基官能之還原。 其中R1 及R1a 以及R3 被界定如同於式(I)之化合物中，G對應於R3 或一R3 經保護之前驅物且PG係一保護基或氫。所有步驟可依循或改造文獻記載之方法來被進行。
醫藥用途
因為式(I)之化合物可與糖皮質素受體結合之能力，該等化合物係被使用作為抗發炎劑，且也可顯現抗過敏、抑制免疫力以及抗增生之作用。因此。式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類可被使用作為一用於治療或預防一或多種於一哺乳類中(諸如一人類)之下列病況(疾病狀態)的藥物：(i)肺部疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：任何源的慢性阻塞性肺臟疾病，主要係支氣管性氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病；不同源的支氣管炎；成人呼吸窘迫症(ARDS)、急性呼吸窘迫症；支氣管擴張症；所有形式的局限性肺部疾病，主要為過敏性肺泡炎；所有形式的肺氣腫，主要為毒性肺氣腫； 類肉瘤病以及肉芽腫病，諸如倍克氏症(Boeck's disease); (ii)風濕病/自體免疫疾病/退化性關節疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生；所有形式的風濕疾病，特別係風濕性關節炎、急性風濕病、風濕性多發性肌痛症、膠原性疾病、貝西氏病(Behçet's disease)；反應性關節炎；其它源的發炎性軟組織疾病；於退化性關節疾病中之風濕症狀(關節病)；創傷性關節炎；其它源的膠原疾病，例如全身性紅斑性狼瘡、圓型紅斑性狼瘡、硬皮症、多發性肌炎、皮肌炎、結節性多動脈炎、顳動脈炎；修格蘭氏症候群(Sjögren's syndrome)、史提爾症候群(Still syndrome)、費爾帝氏症候群(Felty's syndrome)；白斑病；軟組織風濕病；(iii)過敏，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：所有形式之過敏反應，例如昆克水腫(Quincke's edema)、昆蟲咬傷、對藥劑、血液衍生物及顯影劑等之過敏反應、過敏性休克、蕁痳疹、接觸性皮膚炎(例如過敏性及刺激性)、過敏性血管疾病；過敏性血管炎； 炎性血管炎；(iv)血管發炎(血管炎)；結節性全動脈炎、顳動脈炎、結節性紅斑；結節性多動脈炎；韋格氏肉芽腫(Wegner's granulomatosis)；巨細胞動脈炎；(v)皮膚疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：異位性皮膚炎(主要於小孩)；脫落性皮膚炎；牛皮癬；紅疹疾病，其由不同污染物所觸發，例如輻射、化學物質、燒燙傷等等；酸灼傷；水泡性皮膚炎，諸如，例如，自體免疫性天皰瘡、類天疱瘡；苔蘚樣病類的疾病；癢(例如過敏性源)；所有形式的濕疹，諸如，例如異位性溼疹或脂溢性溼疹；玫瑰痤瘡；尋常型天皰瘡；多形滲出性紅斑；結節性紅斑；陰莖頭炎；搔癢性皮炎，諸如，例如過敏性源； 血管疾病的表現外陰炎；炎性頭髮喪失，諸如斑禿；皮膚性T-細胞淋巴瘤；任何源或皮膚病的皮疹；牛皮癬以及副銀屑病類；毛囊性紅色糠疹；(vi)腎病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：腎病症候群；所有腎病，諸如，例如腎小球性腎炎；(vii)肝病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：急性肝細胞分解；不同源的急性肝炎，例如病毒地、毒性地或藥劑所引發地；慢性惡性肝炎以及或慢性間歇肝炎；(viii)胃腸疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：局部性腸炎(克隆氏症(Crohn's disease))；胃炎；逆流性食道炎；潰瘍性大腸炎；其它源的胃腸炎，例如原發性口瘡；(ix)直腸疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：肛門濕疹；裂傷； 痔瘡；自發性直腸炎；(x)眼睛疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：過敏性角膜炎，葡萄膜炎虹膜炎；結膜炎；瞼緣炎；眼神經炎；絨膜炎；交感神經性眼炎；(xi)眼-鼻-喉區域之疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：過敏性鼻炎，花粉熱；外耳炎，例如經由接觸性皮膚炎、感染等所造成的；中耳炎；(xii)神經疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：腦水腫，主要由主腫瘤所引起的腦水腫；多發性硬化；急性腦脊髓炎；不同形式之痙攣，例如嬰兒點頭性痙攣；腦膜炎；脊髓損傷；中風；(xiii)血液疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：後天性溶血性貧血； 血小板過低，諸如，例如自發性血小板過低；何杰金或非何杰金淋巴瘤；血小板過多症；紅血球過多症；(xiv)腫瘤疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：急性淋巴細胞白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫；淋巴肉瘤；廣泛性轉移，主要係於乳癌以及前列腺癌；(xv)內分泌疾病，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：內分泌眼病變；甲狀腺危症；亞急性甲狀腺炎(de Quervain's thyroiditis)；橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；甲狀腺機能亢進(Hyperthyroidism)；巴西多氏病(Basedow's disease)；肉芽腫性甲狀腺炎；淋巴腺性甲狀腺腫；(xvi)移植，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生；(xvii)嚴重休克症狀，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生，例如過敏性休克，(xviii)替代療法，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發 生，伴隨先天原發腎上腺功能不足，例如先天腎上腺性症候群；後天性原發腎上腺功能不足，例如愛迪森氏症(Addison's disease)、自體免疫性腎上腺炎、轉移感染性、腫瘤、轉移等；先天繼發腎上腺功能不足，例如先天腦垂腺機能衰退症；後天繼發腎上腺功能不足，例如轉移性感染、腫瘤等。(xix)嘔吐，其與發炎、過敏以及/或增生進程同時發生：例如結合以一5-HT3 -拮抗劑之細胞生長抑制劑所引發之嘔吐。(xx)發炎原疼痛，例如腰痛。
對於前述不具偏見，式(I)之化合物也可被使用以治療疾病，諸如一型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、吉蘭-巴雷氏症狀群(Guillain-Barré syndrome)、動脈氣球擴張術後的血管再狹窄、阿滋海默症(Alzheimer's disease)、急性以及慢性疼痛、動脈硬化、再灌注損傷、燙傷、繼發於創傷之多重器官損傷(multiple organ injury secondary to trauma)、急性化膿性腦膜炎、壞死性腸炎以及與血液透析、白血球濾析、顆粒細胞輸血相關之症候群、康尼斯症候群(Conies Syndrome)、原發及繼發性高醛固酮症、增加的鈉鹽滯留、增加的鎂及鉀鹽排出(多尿)、增加的水滯留、高血壓(孤立性收縮性以及結合性收縮性/舒張性)、心律不整、心肌纖維化、心肌梗塞、巴特氏症候群(Bartter's Syndrome)、與過多兒茶酚胺水準相關之疾病、收縮性以及舒張性鬱血性心臟衰竭(CHF)、周圍血管疾病、糖尿病腎病變、伴隨水腫及腹水之硬化、食道靜脈曲張、肌肉無力、增加的皮膚黑色素沉著、體重減少、低血壓、低血糖症、庫欣氏症候群(Cushing's Syndrome)、肥胖、葡萄糖失耐、高血糖症、糖尿病、骨質疏鬆症、多尿症、多渴症、炎症、自體免疫疾病、與器官移植相關之組織排斥、，惡性腫瘤，諸如白血病以及淋巴瘤、風溼熱、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞之抑制、免疫增生/凋亡、HPA軸之抑制及調控、高皮質固醇血症、Th1/Th2細胞介素平衡之調節、慢性腎臟疾病、高鈣血症、急性腎上腺功能不足、繼發性腎上腺功能不足、先天性腎上腺增生、利拖多氏症候群(Little's syndrome)、全身性發炎、發炎性腸道疾病、韋格納肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、巨細胞動脈炎、骨性關節炎、血管神經性水腫、肌腱炎、黏液囊炎、自體免疫慢性活動肝炎、肝炎、肝纖維化、脂層炎、炎性囊腫、壞疽性膿皮症、嗜酸性筋膜炎、復發性多軟骨炎、類肉瘤、史威特氏病(Sweet's disease)、一型反應性麻瘋、微血管瘤、扁平苔癬、結節性紅斑痤瘡(erythema nodosum acne)、多毛症、中毒性表皮壞死松解症(toxic epiderrnal necrolysis)、多型性紅斑、精神病、認知疾病(諸如記憶障礙)、情緒疾病(諸如憂鬱症及躁鬱症)、焦慮症以及人格異常。
當使用於此，「鬱血性心臟衰竭(CHF)」或「鬱血性心臟疾病」意指一心血管系統的疾病狀況，其中心臟無法有 效地泵一適當體積之血液以符合身體組織以及器官系統的需求。典型地，CHF特徵為左心室衰竭(舒張期障礙)以及液體聚積於肺部，並帶有造成一或多個包括冠狀動脈疾病、心肌梗塞、高血壓、糖尿病、心臟瓣膜疾病以及心肌病之心臟或血管疾病狀況的潛在成因。「收縮性鬱血性心臟疾病」一詞意指CHF之一狀況，其特徵為心臟適當的鬆弛以及充血之能力受損。相反地，「舒張性鬱血性心臟衰竭」意指一CHF之狀況，其特徵為心臟適當收縮以及排出血的能力受損。
如同將被熟習此藝者所了解的，生理疾病可呈現為「慢性」症狀或一「急性」發作。「慢性」一詞，當被使用於此，意指一緩慢進展且長時間持續的症狀。就其而論，一慢性症狀被治療當其被診斷且治療維持於整個該疾病之期間。相反地，「急性」一詞意指一短期的惡化情況或發作，且接續以一段緩解期。因此，生理疾病之治療考慮急性情況以及慢性症狀兩者。於一急性情況，化合物被投予於徵候之開始且當該等徵候消失時停止。
本發明之另一方面係提供式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類供使用於一治療中(諸如上述之治療)。
本發明之另一方面係提供式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一藥物之用途，該藥物係用於治療醣皮質素受體所媒介之疾病狀態(諸如上面所敘述之疾病狀態)。
於又一方面，本發明提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一用於治療一發炎症狀(諸如關節 炎)的藥物之用途。
於再一方面，本發明提供一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一用於治療氣喘之藥物的用途。
於另一方面，本發明提提供一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一用於治療COPD之藥物的用途。
於另一方面，本發明提供式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類用於治療一發炎症狀、氣喘及/或COPD之用途。
本發明進一步提供於哺乳類(諸如人類)中治療醣皮質素受體所媒介之疾病狀態、一發炎症狀、氣喘以及/或COPD之方法，其包含投予一哺乳類這樣治療所需之有效量的式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類。
於本發明說明書之內文中，「治療(therapy)」及「治療(treatment)」一詞也包含「預防」除非有特別的相反說明。「治療的」以及「治療地」一詞應該據此被理解。於此發明說明書中，除非有其他的說明，「抑制劑」及「拮抗劑」等詞意指一化合物，其藉由任何方式，部份或完全地阻斷由一激動劑之反應的產生所導致之訊息傳導路徑。
「疾病」一詞，除非有其它說明，意指任何症狀或疾病相關於醣皮質素受體活性。
藥學組成物
為了使用式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類來治療一哺乳類，該活性成份通常係被根據標準的藥學規則被配製為一藥學組成物。
因此本發明之另一方面係提供一藥學組成物，其包含 一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類(活性成份)以及一藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載體。於一具體例中係關於一藥學組成物用於治療一發炎症狀、氣喘以及/或COPD之用提，該藥學組成物包含一式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類。
本發明之另一方面提供一用於製備該藥學組成物之方法，其包含將該活性成份與一藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合。依據投藥的方式，該藥學組成物可包含從0.05至99%w(重量百分比)，例如從0.05至80%w，諸如由0.10至70%w(例如從0.10至50%w)之活性成份，以重量計之總百分率以總組成物為基礎。
本發明之藥學組成物針對所欲治療之疾病症狀可經以一標準的方法投予，例如藉由局部的(諸如至肺以及/或呼吸道或至皮膚)、經口的、直腸的或非經口投藥。因此，式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類可被配製成為，例如氣霧劑、粉末(例如乾燥的可分散的或)、錠劑、膠囊、含藥糖漿、顆粒、液狀或油狀溶液或懸浮液、(液體)乳劑、栓劑、軟膏、乳膏、滴劑或一無菌的可注射水狀或油狀溶液或懸浮液形式。
本發明之適合的藥學組成物係一適合用於經口投予一單位劑量形式之，例如含有於0.1 mg至10 g之活性成份的錠劑或膠囊。
於本發明之另一方面，本發明之藥學組成物係一適合用於靜脈內、皮下、關節內或肌肉內注射的藥學組成物。
於一具體例中，式(I)之化合物被經口地投予。
於另一具體例中，式(I)之化合物係藉由吸入來被投予。
緩衝劑。藥學上可接受之共溶劑，諸如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或以及，或錯合劑，諸如羥基-丙基β-環糊精，可被使用來輔助該配方。
上述該等配方可藉由於藥學領域中廣為人知之習見步驟來獲得。錠劑可藉由習見手段，例如乙酸酯苯甲酸酯之塗覆，成為腸內包覆的。
本發明進一步關於組合療法或組成物，其中式(I)之GR激動劑或其藥學上可接受之鹽類，或一包含一式(I)之GR激動劑或其藥學上可接受之鹽類的藥學組成物，係被與一或多個用於治療任何上述疾病狀態之藥劑同時地(可能於相同組成物中)或連續地投予。
例如，用於風濕性關節炎、骨關節炎、COPD、氣喘或過敏性鼻炎之治療，本發明之GR激動劑可與一或多個用於治療此一症狀之藥劑結合。其中這樣的組合可被藉由吸入來投予，接著該一或多個藥劑可選自一於清單，該清單包含：․包括異構體PDE4D之抑制劑的PDE4抑制劑；․一選擇性β.sub2.腎上腺素受器激動劑諸如間丙腎上腺素、異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特 羅(bitolterol mesylate)、吡布特羅(pirbuterol)或茚達特羅(indacaterol)；․蕈毒鹼受體(muscarinic receptor)拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，諸如一選擇性M3拮抗劑)諸如異丙托溴胺(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium bromide)、哌崙西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)；․類固醇(諸如布地奈德(budesonide))；․趨化細胞激素(chemokine)受體功能之調節劑(諸如CCR1受體拮抗劑)；或․p38激酶功能之抑制劑。
於本發明之另一具體例中，其中一組合物係用於COPD、氣喘或過敏性鼻炎之治療，式(I)之GR激動劑或其藥學上可接受之鹽類可藉由吸入或藉由經口途逕被投予且其它藥劑，例如海生汀(諸如胺基菲林或茶鹼)，可藉由吸入或經口途徑投予。該式(I)之GR激動劑以及其它藥劑，例如海生汀，可被一起投予。其可被接續投予或其可被分別投予。
 實施例
下列之實施例係說明本發明。下列之縮寫被使用於該等實施例中：TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃； DCM二氯甲烷；HPLC高效液層析法；LC/MS液柱層析法/質譜法；GC氣相層析法；DMSO二甲亞碸；APCI-MS大氣壓力化學離子化質譜法；NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮；DIEA N,N-二異丙乙胺；HATU O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；r.t.室溫，其係一於16℃至25℃之範圍中的溫度。
一般方法
NMR光譜被紀錄於Varian Mercury-VX 300MHz儀器上或Varian Inova 400MHz儀器上。氯仿-d (H 7.27ppm)、丙酮(H 2.05ppm)、二氯甲烷-d2 (H 5.32ppm)或DMSO-d 6 (H 2.50ppm)之中央峰被使用作為內部參考。可擇地，NMR光譜被紀錄於Varian Inova Unity 500MHz儀器上。質子-NMR實驗藉由使用殘餘溶劑峰及H2 O之雙重抑制被獲得。
下列方法被使用於LC/MS分析：儀器Agilent 1100；管柱Waters Symmetry 2.1x30mm;Mass APCI；流速0.7 mL/min；波長254 nm；溶劑A：水＋0.1% TFA，溶劑B：乙腈＋0.1% TFA；梯度15-95%/B 2.7 min, 95% B 0.3 min。
下列方法被使用於GC-MS分析：低解析度質譜以及正確質量測定被紀錄於配備有EI電離室之Hewlett-Packard GC. MS系統上，70eV。下列之方法被使用於LC分析：方法A. 儀器Agilent 1100；管柱：Kromasil C18 100x3mm, 5μ粒子尺寸，溶劑A:0.1%TFA/水，溶劑B:0.08%TFA/乙腈流：1 mL/min，梯度10-100%/B 20 min，100% B 1 min。吸收作用以220、254以及280 nm被測量。
一Kromasil KR-100-5-C18管柱(250x20mm, Akzo Nobel)以及乙腈/水(0.1% TFA)之混合物在10 mL/min之流速下被用於製備型HPLC。
除非有其他的說明，起始物質係商業上可取得的。所有的溶劑以及商業試劑係實驗是等級的且被承認使用係標準的。
較佳實施例之詳細說明
實施例1
N -((1S,2R) -2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基)環丙烷甲醯胺
經攪拌的(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(18 mg, 50 μmol)於二氯甲烷(2ml)中之溶液被添加三乙胺(100 μl)，接著被加入環丙烷羰基氯(15 mg, 150 μmol)。攪拌在r.t.中被持續20分鐘，接著溶劑在減壓下被移除且該產物藉由半製備HPLC被純化。產生20 mg (95%)。
APCI-MS: m/z 430 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.58 (br.d,J =7.8 Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.28 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.25 (dd,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.51 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 1.58(七重峰,J =4.2 Hz, 1H),1.19 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.79 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.67-0.53 (m, 2H).
(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(1a )
題署化合物實質上藉由敘述於Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706之方法來被製備。1-(氟苯基)-5-碘吲唑(43 mg, 0.12 mmole)、(1R,2S)-降麻黃鹼(16 mg, 0.1 mmol)、碘化亞銅(copper (I) iodide)(2.2 mg, 5 mol%)以及碳酸銫(84 mg, 0.26 mmole)被懸浮於丁腈(1mL)中。該反應試管被加蓋且該混合物於125℃中被攪拌。該反應之進行接續為HPLC(R.P. C-18, 20-90%梯度之於水中的CH3 CN，0.1% TFA。額外7.5h小時後(1R,2S)-降麻黃鹼(70 mg)、碘化亞銅(I)(16 mg)以及碳酸銫(136 mg)被添加且該攪拌於125℃中持 續。2h後，全部1-(氟苯基)-5-碘吲唑被消耗且該混合物被冷卻、過濾以及蒸發。快色色層分析法(SiO2 ，0-30% MeOH於EtOAc之梯度)提供該題署化合物(19 mg, 41%).
APCI-MS m/z: 362.2 [MH+ ].
1 H-NMR(300 MHz, DMSO-d6 +D2 O, TfA被添加)：8.16 (1H, d), 7.76-7.68 (3H, m), 7.43-7.28 (8H, m), 7.12 (1H, d), 5.64 (1H, d), 3.70 (1H, qd), 1.16 (3H, d).
19 F-NMR (DMSO-d6 ):-115.97(tt,未溶解的).
實施例2
2,2,2 -三氟-N -((1S,2R) -2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基)乙醯胺
依照實施例1中所述方式被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及三氟乙酐(31 mg, 150 μmol)。產量18 mg (78%).
APCI-MS: m/z 458 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.62 (br.d,J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.24 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.51 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.38 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例3
N -((1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)丙醯胺
依照實施例1所述方式被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 14 mg, 38 μmol)以及丙醯氯(10 mg, 114 μmol)。產生14 mg (90%)
APCI-MS: m/z 418 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.1 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.23 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.19 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.99 (t,J =7.6 Hz, 3H).
實施例4
((1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基)氨基甲酸甲酯
依照實施例1所述方式被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 14 mg, 38 μmol)以及氯甲酸甲酯(11 mg, 114 μmol)。產量14 mg (90%)。
APCI-MS: m/z 420 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.24 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.43 (br.d,J =7.8 Hz, 1H), 5.46 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.23 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例5
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-2-甲基-丙醯胺
經攪拌之(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(18 mg, 50 μmol)於二氯甲烷(2ml)之溶液被添加三乙胺(100 μl)，接著被加入2-氯-1,1-二甲基-2-側氧乙基醋酸酯(24 mg, 150 μmol)。攪拌被在r.t.中被持續20分鐘，接著溶劑在減壓下被移除且該殘餘物溶解於乙醇(1ml)中。水狀氫氧化鈉溶液(1M, 1ml)被添加，且該混合物在80℃中被攪拌30 min。接著其被冷卻至r.t.，以TFA酸化以及在減壓下濃縮。該產物藉由半-製備型HPLC被純化。產量22 mg (96%)。
APCI-MS: m/z 448 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.43-7.27 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.23 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H).
實施例6
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1所述方式被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(90 mg, 230 μmol)以及三氟乙酐(98 mg, 460 μmol)。產量101 mg (90%)。
APCI-MS: m/z 488 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.60 (br.d,J =8.1 Hz, 1H), 8.05 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 5.48 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.38 (d,J =6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺 (6a )
1-(氟苯基)-5-碘-1H -吲唑(338 mg, 1 mmole)、(1R ,2S )-2-胺-1-(3-甲氧苯基)丙-1-醇(220 mg, 1.2 mmol)、碘化亞銅(19 mg, 100 μmol, 10 mol%)以及碳酸銫(764 mg, 2 mmole)被懸浮於丁腈(2ml)中。該反應試管被加蓋且該混合物在125℃中被攪拌5h。接著該混合物被冷卻，沈澱藉由過濾被移開並以醋酸乙酯(10ml)洗滌。經合併之有機溶液在減壓下被濃縮。產物經由快速色層分析法於矽膠(0-30% MeOH於EtOAc之梯度)上被分離出以提供小標題之化合物(148 mg, 38%)。
APCI-MS m/z: 392 [MH+ ].
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): 7.88 (d,J =1.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.46 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 7.02 (d,J =1.6 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.04 (d,J =5.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22(五峰,J =6.1 Hz, 1H),1.15 (d,J =6.7 Hz, 3H)
(1R,2S)-2-胺基-1-(3-甲氧苯基)丙-1-醇(6b )
經攪拌之[(1S ,2R )-2-羥基-2-(3-甲氧苯基)-1-甲基以及]氨基甲酸三級 丁酯(317 mg, 1.13 mmol)於二氯甲烷(3ml)中之溶 液被加入水(3ml)以及TFA (5ml)，以使得一澄清之溶液被獲得。該混合物在r.t.下被攪拌1h，接著倒入水(30ml)中。水狀層被以二氯甲烷(30ml)洗滌，且藉由添加10N水狀NaOH而成為鹼性(pH10)。鹽水(20ml)被加入且該溶液被以二氯甲烷(3x30ml)萃取。該萃取物被以Na2 SO4 乾燥且該溶劑在減壓下被移除以提供為無色油的小標題化合物。產生179 mg (88%)。
APCI-MS m/z: 182 [MH+ ].
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.24 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.53 (d,J =4.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (dt,J =11.3, 6.5 Hz, 1H), 0.98 (d,J =6.5 Hz, 3H)
[(1S,2R)-2-羥基-2-(3-甲氧苯基)-1-甲基乙基l]氨基甲酸三級丁酯(6c )
相似地合成方法由J. Yin et al,J. Org. Chem .,71 , 840-843 (2006)所敘述。
[(1S )-2-(3-甲氧苯基)-1-甲基-2-側氧乙基]氨基甲酸三級 丁酯(13.6 g, 48.7 mmol)、異丙氧基鋁(1.99 g, 9.70 mmol)、2-丙醇(41mL, 535 mmol)於甲苯(63mL)中之混合物在一氬大氣壓下50℃中被攪拌整夜。LC/MS顯示完全轉化成為醇。該混合物被分隔於乙酸乙酯(200mL)以及鹽酸(1M, 200mL)之間。有機相被以水(200mL)洗滌，乾燥於硫酸鎂上且濃縮以提 供為漿狀之小標題化合物(13.5 g)。該化合物被使用於下一步驟中而不需進一步純化。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.27 (t,J =8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.83 (dd,J =8.0, 2.2 Hz, 1H), 4.85 (d,J =2.8 Hz, 1H), 4.00 (br.s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (br.s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.01 (d,J =6.9 Hz, 3H).
[(1S)-2-(3-甲氧苯基)-1-甲基-2-側氧乙基]氨基甲酸三級丁酯(6d )
經攪拌之N 2 -(三級 -丁氧基羰基)-N -甲氧基-N -甲基-L-丙氨醯胺(777 mg, 3.3 mmol)於乾燥THF (50ml)中之溶液被加入溴(3-甲氧苯基)鎂(1M於THF, 10ml, 10 mmol)之溶液。該混合物在r.t.中被攪拌5h，接著被以飽和水狀NH4 Cl (50ml)驟冷。攪拌30 min後，複數個層被分離，水狀層被以乙酸乙酯(50ml)萃取。經合併之有機層被以Na2 SO4 乾燥且溶劑在真空中(i. vac.)被移除。小標題化合物藉由快速色層分析法於矽膠(n -庚烷/乙酸乙酯，由20至50%乙酸乙酯之梯度)上被分離出。產量471 mg (94%).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.55 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J =1.9 Hz, 1H), 7.39 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd,J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.56 (d,J =6.9 Hz, 1H), 5.28(五重峰,J =7.2 Hz, 1H),3.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例7
N -[(1R ,2S )-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
依照實施例5中所述方式被製備，使用(1R ,2S )-1-(4-乙苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(20 mg, 50 μmol)以及2-氯-2-側氧乙基醋酸酯(21 mg, 150 μmol)。產量21 mg (91%)。
APCI-MS: m/z 448 [MH+ ]
1H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.48 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.91 (dd,J =16.8, 15.9 Hz, 2H), 2.62 (q,J =7.5 Hz, 2H), 1.21 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.19 (t,J =7.6 Hz, 3H)
(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a )
以如同於實施例6(步驟6a)中所述方式被製備，使用 (1R ,2S )-2-胺-1-(4-乙苯基)丙-1-醇(440 mg, 1.3 mmol)。產生239 mg (47%)。
APCI-MS: m/z 390 [MH+ ]
1H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.38 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.23 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.59 (d,J =3.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.56 (q,J =7.5 Hz, 2H), 1.14 (m, 6H)
(1R,2S)-2-胺基-1-(4-乙苯基)丙-1-醇(7b )
經攪拌之[(1S ,2R )-2-(4-乙苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基甲酸三級 丁酯(450 mg, 1.51 mmol)於乙腈(10ml)中之溶液被添加aq. HCl (6N, 3ml)，且攪拌被持續3.5h。混合物被以水(10ml)稀釋，且乙腈於真空中被移除。該混合物被以二氯甲烷(20ml)洗滌。水狀層接著藉由添加aq. NaOH (10N)被變成鹼性，且被以二氯甲烷(3x20ml)萃取。經合併之有機層萃取物被以Na2 SO4 乾燥，溶劑被真空中被移除以提供白色固體，280 mg (97%)。
APCI-MS: m/z 180 [MH+ ]
1H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO)δ 7.20 (d,J =8.0 Hz, 3H), 7.14 (d,J =8.1 Hz, 3H), 5.05 (br.s, 1H), 4.26 (d,J =4.8 Hz, 1H), 2.85(五重峰,J =6.1 Hz, 1H),2.58 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.17 (t,J =7.6 Hz, 3H), 0.85 (d,J =6.4 Hz, 3H).
[(1S,2R)-2-(4-乙苯基)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基甲酸三級丁酯(7c )
由J. Yin et al.,J. Org. Chem. 2006 , 71, 840-843)所敘述之步驟被使用。
[(1S )-2-(4-乙基苯基)-1-甲基-2-側氧乙基]氨基甲酸三級 丁酯(555 mg, 2 mmol)、Al(i Pr)3 (81 mg, 0.4 mmol)、2-丙醇(1.32 g, 22 mmol)以及甲苯(2.6ml, 1.3 ml/mmol)之混合物被於一經密封之試管中加熱到50℃整夜。接著該反應混合物被冷卻至r.t，以水狀HCl (1N, 10ml)驟冷，並以乙酸乙酯(10ml)稀釋。複數個層被分離，有機層被以水(80ml)洗滌，以Na2 SO4 乾燥且濃縮。以n -庚烷(30ml)研碎提供為無色沈澱的小標題化合物，137 mg。n -庚烷溶液在減壓下被濃縮，殘餘物藉由快速色層分析法於矽膠上被純化以提供第二批之小標題化合物，318 mg。全部產量455 mg (81%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.26(d,J =8.1 Hz, 2H,部份地被溶劑之訊號遮蓋),7.19 (d,J =8.1 Hz, 2H), 4.83 (d,J =2.7 Hz, 1H), 4.62 (br.s, 1H), 4.01 (br.s, 1H), 2.65 (q,J =7.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (t,J =7.6 Hz, 3H), 1.01 (d,J =6.9 Hz, 3H).
[(1S)-2-(4-乙基苯基)-1-甲基-2-側氧乙基]氨基甲酸三級丁 酯(7d )
經攪拌之鎂屑(243 mg, 10 mmol)於乾燥THF (10ml)中之懸浮液被加入1-溴-4-乙基苯(1.85 g, 10 mmol)於乾燥THF (10ml)之溶液，接著被加入少量之碘結晶。該反應混合物被以回流加熱4h，接著被冷卻至r.t.。N 2 -(三級 -丁氧基羰基)-N -甲氧基-N -甲基-L-丙氨醯胺(464 mg, 2 mmol)於乾燥THF (15ml)之溶液被逐滴添加，且攪拌在r.t中被持續5h。接著該反應混合物被以飽和水狀NH4 Cl (25ml)驟冷攪拌30 min，且複數個層被分離。水狀層被以乙酸乙酯(50ml)萃取。經合併之有機層被以Na2 SO4 乾燥，且溶劑在減壓下被移除以提供為無色油的小標題化合物，718 mg, 70%純度(如同藉由NMR測定)。被使用於下一步驟而不需要進一步純化。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.90 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.32 (d,J =8.1 Hz, 2H), 5.60 (br.d,J =5.8 Hz, 1H), 5.28(五重峰,J =7.0 Hz, 1H),2.73 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (d,J =7.1 Hz, 3H), 1.27 (t,J =7.6 Hz, 3H).
實施例8
N-{2-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲唑-5-基氧基]-2-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基1}-2,2-二甲基-丙醯胺
依據實施1中所述方式被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(6a , 110 mg, 200 μmol)以及新戊醯氯(pyvaloyl chloride)(0.070ml, 560 μmol)。產量86 mg (90%).
APCI-MS: m/z 476.1 [MH+ ]
1H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.18 (br, 1H), 7.76-7.62 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.7 Hz, 2H), 7.33 (d,J =8.5 Hz 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.10 (d,J =2 Hz, 1H), 7.0-6.94 (m, 2H), 6.81 (d,J =8.6 Hz 1H), 5.26 (d,J =6.2 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.22 (d,J =6.7 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).
實施例9
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
甲氧乙醯基氯(10 μL, 0.11mmol)被添加至一(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫)苯基]丙-2-胺氯化氫(40mg, 0.09 mmol)以及三乙胺(42μL, 0.3 mmol)於THF (1mL)中之懸浮液。該反應被於r.t.中攪拌30 min且接著藉由添加水被驟冷，該混合物被以一小 體積MeCN稀釋以使得一溶液被獲得。此粗製混合物藉由半-製備HPLC使用Kromasil® C18 250x20mm, 5μm管柱被純化。流10 mL/min，20 min 20%-90% MeCN於水中之梯度，接著為等梯度最終濃度直到產物被洗提。UV=254 nm被添加用於測定。具有產物之部份被合併且凍乾以提供為無色固體之題署化合物。產生30 mg (69%).
APCI-MS: m/z 480.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.68 (d,J =9.16 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.10 (d,J =2.12 Hz, 1H), 5.33 (d,J =5.97 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.21 (d,J =6.77 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫)苯基]丙-2-鹽酸胺(9a )
(1R,2S)-2-胺-1-[4-(甲基硫)苯基]丙-1-醇(595 mg, 3 mmol、1-(氟苯基)-5-碘吲唑(913 mg, 2.7 mmol)、CuI (28 mg, 0.15 mmol)以及Cs2 CO3 (1.95 g, 6 mmol)被懸浮於丁腈(5mL)及甲苯(2mL)中。該反應管被密封且該混合物在+125℃中被攪拌6h。該反應混合物被冷卻且被隔開於EtOAc及水之間，該水相被以EtOAc萃取一次。經合併之有機相被濃縮且經由半-製備HPLC使用Kromasil® C18 250x20mm，5μm管柱被純化。流10 mL/min、20 min20%-90% MeCN於水中之梯度。UV=254 nm被使用於測定。具有產物之部份被合併且溶劑藉由蒸發被去除。此物質藉由溶解其於EtOAc中並將其施用於短矽管柱上被進一步純化，雜質可使用EtOAc作為洗提液來被洗掉，所欲之產物藉由使用於5%MeOH/EtOAc中0.35N NH3 之溶液(藉由以19體積之EtOAc稀釋一體積商業上可取得之於MeOH中的7N NH3 來製備)來被洗提。該等溶劑被蒸發且殘餘物質被從MeOH中蒸發數次。該殘餘黏稠物質被溶解於MeCN中且於2-丙醇中之5-6N HCl被添加，該溶劑接著藉由蒸發被移除以提供為米黃色固體鹽類的小標題化合物。產量300 mg (25%)。
APCI-MS: m/z 408.1 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.40 (brs, 3H), 8.20 (d,J =0.93 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.45-7.24 (m, 7H), 7.14 (d,J =2.26 Hz), 5.69 (d,J =2.92 Hz, 1H), 3.65 (brm, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.19 (d,J =6.77 Hz, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-[4-(甲基硫)苯基]丙-1-醇(9b )
此小標題化合物根據一由M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004)4055-4066所敘述之步驟來被製備： (S )-2-三氟乙醯胺-1-(4-甲基硫苯基)-1-丙酮(1.9 g, 6.6 mmol; M. Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry14 (2003)1473-1477)被溶解於99.5% EtOH (65mL)中。NaBH4 (1.24 g, 33 mmol)被加入且該混合物被於r.t.中攪拌19h。溶劑藉由蒸發被移除，水(75mL)被加入，該混合物被以DCM (2x75mL)萃取，有機相於Na2 SO4 上被乾燥，被過濾且被濃縮。殘餘油被溶解於Et2 O中且於2-丙醇(10mL)中之5-6N HCl被加入，該被沈澱的鹽類被收集且以乙醚洗滌。所獲得之1.46 g(96%產量)為鹽酸鹽。NMR顯示一84:16二可能非鏡像異構物之的混合物。主要的非鏡像異構物被分離藉由製備型HPLC使用XTerra® Prep MS C18 OBDTM 管柱，5μm，9x50mm. 20 min 10-30% MeCN於(水＋2mL NH3 /L).之梯度。最純之部份被合併且凍乾以提供為無色固體的小標題化合物。產量595 mg (45%)。
APCI-MS: m/z 198.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 7.33-7.24 (m, 4H), 4.54 (d,J =4.91 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (d,J =6.63 Hz, 3H).
實施例10
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲磺醯基苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲基醋酸酯
乙醯氧乙醯基氯(32 μL, 0.3 mmol)被添加至(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫)苯基]丙-2-鹽酸胺(9a )(97 mg, 0.22 mmol)以及N-乙基二異丙基胺(120 μL, 0.7 mmol)於THF (2mL)中之溶液中。該反應混合物被於r.t‥中攪拌1h，另一部份之試劑被添加，N-乙基二異丙基胺(120 μL, 0.7 mmol)以及乙醯氧乙醯基氯(32 μL, 0.3 mmol)，另15分鐘後該反應藉由添加水被驟冷。該反應混合物被濃縮且被純化藉由半製備型HPLC使用Kromasil® C18 250x20mm, 5μm管柱，流10 mL/min，20 min 20%-90% MeCN於水中之梯度，接著為等梯度最終濃度直到產物被洗提。UV=254 nm被使用於測定。具有產物之部分被合併且凍乾以提供為無色固體之題署化合物。產量67 mg (60%)。
APCI-MS: m/z 508.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (d,J =7.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J =0.92 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44-7.17 (m, 7H), 7.09 (d,J =2.12 Hz, 1H), 5.31 (d,J =4.77 Hz, 1H), 4.40 (dd, 2H), 4.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例11
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲磺醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺.
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基1-(4-甲磺醯基苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲基醋酸酯(10 )(47 mg, 0.09 mmol)被溶解於MeOH (5mL)、水(1mL)以及28% NH3 (aq)(1mL)中。該溶液於r.t‥中被攪拌1h。藉由蒸發MeOH被移除且該殘餘物質被以水稀釋，所形成之漿體被凍乾以提供為無色固體的題署化合物。一些物質在操作過程中被損失。產量36 mg (89%)。
APCI-MS: m/z 465.9 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (d,J =0.80 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.63 (d,J =8.89 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.10 (d,J =2.12 Hz, 1H), 5.51 (t,J =5.7 Hz, 1H), 5.38 (d,J =5.31 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.19 (d,J =6.77 Hz, 3H).
實施例12
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基1-(4-甲硫醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲磺醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺(11 )(80 mg, 0.17 mmol) 被溶解於AcOH (1mL)中，過氧化氫，35% (1mL, 12.14 mmol)被加入且該混合物在+60℃下被攪拌1.5h。該反應混合物被凍乾以停工一為黏稠油的粗製產物。該粗製產物被進一步純化，藉由HPLC使用XBridgeTM Prep C18 5μm OBDTM 30x150mm管柱[流=20 mL/min，30 min 10-60% MeCN於(H2O+2mL NH3 /L)中之梯度，UV=220nm被用以測量]。含有該產物之部份被合併以及凍乾以提供為無色固體之題署化合物。產量26 mg (30%)。
APCI-MS: m/z 498.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (d,J =0.61 Hz, 1H), 7.91 (d,J =8.31 Hz, 2H), 7.78-7.65 (m, 6H), 7.40 (m, 2H), 7.24 (dd,J =9.2, 2.48 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.55 (d,J =5.48 Hz, 1H), 5.51 (t,J =4.95 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.21 (d,J =6.72 Hz, 3H).
實施例13
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]乙醯胺.
(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(甲基硫)苯基]丙-2-鹽酸胺(9a )(150 mg, 0.34 mmol)被溶解於MeOH (2mL)中。1,1,3,3-四甲基胍(128 μL, 1.02 mmol)被添加且該混合物被攪拌5 min，三氟乙酸乙酯(83 μL, 0.7 mmol)被加入且該反應混合物於r.t‥中被攪拌2.5h。該反應混合物被蒸發且該殘餘物質被純化，其係藉由半-製備HPLC使用Kromasil® C18 250x20mm，5μm管柱，流10 mL/min, 20 min 20%-90% MeCN於水中之梯度接著藉由等梯度最終濃度直到產物被洗提。UV=254 nm被使用於測定。具有產物之部份被合併以及凍乾以提供為無色固體之題署化合物。產量128 mg (74%)。
APCI-MS: m/z 504.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51 (d,J =8.36 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.79 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.11 (d,J =2.13 Hz, 1H), 5.27 (d,J =6.37 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.32 (d,J =6.77 Hz, 3H).
實施例14
N-[(1R,2S)-1-(4-乙基磺醯基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
(1R,2S)-2-胺-1-[4-(乙基硫)苯基]丙-1-醇(526 mg, 2.49 mmol)、1-(氟苯基)-5-碘吲唑(676 mg, 2 mmol)、CuI (24 mg, 0.13 mmol)以及Cs2 CO3 (1.6 g, 5 mmol)被懸浮於丁腈(5mL)以及甲苯(0.5mL)中。該反應試管被密封且該混合物在+125℃中被攪拌6h。該反應混合物被冷卻且被分隔於 EtOAc以及水之間，水相被以EtOAc萃取一次。有機相被過濾通過一短矽管柱且雜質被以EtOAc洗掉，粗製中間產物使用0.35N NH3 5% MeOH/EtOAc(藉由以19體積之EtOAc稀釋一體積商業上可取之於MeOH中的7N來製備)被洗提。溶劑藉由蒸發被移除以提供515 mg之粗製中間產物胺，(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(乙基硫)苯基]丙-2-胺。APCI-MS: m/z 422.1 [MH+ ]，主要雜質矽未經反應的(1R,2S)-2-胺-1-[4-(乙基硫)苯基]丙-1-醇。
該粗製胺被溶解於MeOH(15mL)中且以過量1,1,3,3-四甲基胍(629 μL, 5 mmol)及三氟乙酸乙酯(595 μL, 5 mmol)處理。該反應混合物於r.t‥中被攪拌1h，濃縮並純化，其係藉由HPLC使用Kromasil® 100-10-C18 250x50m管柱，流40 mL/min，10 min 50%-90% MeCN於水中之梯度接著藉由等梯度最終濃度30 min直到產物被洗提。UV=254 nm被使用於測定。具有產物之部份被合併且凍乾以提供為無色固體之題署化合物。產量380 mg (36%)。
APCI-MS: m/z 518.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49 (d,J =8.63 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.46-7.23 (m, 6H), 7.19 (dd,J =9.16, 2.52 Hz, 1H), 7.12 (d,J =2.13 Hz, 1H), 5.25 (d,J =6.5 Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.94 (q,J =7.29 Hz, 2H), 1.33 (d,J =6.77 Hz, 3H), 1.18 (t,J =7.17 Hz, 3H)
(1R,2S)-2-胺-1-[4-(乙基硫)苯基]丙-1-醇(14a )
該小標題化合物依據由M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem. 12 (2004)4055-4066所敘述之步驟被製備：(S )-2-三氟乙醯胺-1-(4-乙基硫苯基)-1-丙酮(1.08 g, 3.5 mmol;M. Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry14 (2003)1473-1477 )被溶解於99.5% EtOH (35mL)中。NaBH4 (0.67 g, 17.7 mmol)被添加且該混合物在r.t‥中被攪拌19h。溶劑藉由蒸發被移除且殘餘物質被懸浮於水(50mL)中並以DCM (2x50mL)萃取。有機相在Na2 SO4 上被乾燥，過濾並濃縮，殘餘油被溶解於Et2 O中，於2-丙醇中之5-6N HCl的添加造成一鹽酸鹽沈澱，此鹽藉由過濾被收集，以乙醚洗滌且乾燥至一固定重量。所獲得之845 mg (97%)小標題化合物為鹽酸鹽且為兩可能的非鏡像異構物之85:15的混合物。
主要的非鏡像異構物被分離，係藉由製備型HPLC使用XTerra® Prep MS C18 OBDTM 管柱5μm，19x50mm，20 min 10-30% MeCN於(水＋2mL NH3 /L)中之梯度。最純的部份被合併且凍乾以提供為無色固體之小標題化合物。產量526 mg (71%)。
APCI-MS: m/z 212.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 7.36-7.26 (m, 4H), 4.46 (d,J =5.44 Hz, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (q,J =7.3 Hz, 2H), 1.28 (t,J =7.3 Hz, 3H), 1.04 (d,J =6.64 Hz, 3H).
實施例15
N-[(1R,2S)-1-(4-環丙基磺醯基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺.
(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(環丙基硫)苯基]丙-2-胺(62 mg, 0.14 mmol)被溶解於MeOH (2mL)中。1,1,3,3-四甲基胍(100 μL, 0.8 mmol)以及三氟乙酸乙酯(83 μL, 0.7 mmol)被添加。該混合物在r.t‥中被攪拌2h小時，溶劑藉由蒸發被移除且殘餘物質被以水及幾滴經稀釋的HCl(aq)處理直到為微酸性。所形成之漿體被以DCM及EtOAc萃取，經合併的有機相被濃縮且被純化，其係藉由半-製備型HPLC使用Kromasil® C18 250x20mm, 5μm管柱。流10 mL/min，15 min 50%-90% MeCN於水中之梯度，接著藉由等梯度最終濃度直到產物被洗提。UV=254 nm被使用於測定。具有產物之部份被合併且凍乾以提供為無色固體之題署化合物。產量59 mg (79%)。
APCI-MS: m/z 530.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51 (brs, 1H), 8.18 (d,J =0.79 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44-7.28 (m, 6H), 7.19 (dd,J =9.02, 2.39 Hz, 1H), 7.13 (d,J =1.99 Hz, 1H), 5.28 (d,J =6.24 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.32 (d,J =6.77 Hz, 3H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.60-0.46 (m, 2H)
(1R,2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(環丙基硫)苯基]丙-2-胺(15a )
(1R ,2S )-2-胺-1-[4-(環丙基硫)苯基]丙-1-醇(103 mg, 0.46 mmol)、1-(氟苯基)-5-碘-唑(170 mg, 0.5 mmol)、CuI (5 mg, 0.03 mmol)以及Cs2 CO3 (325 mg, 1 mmol)被懸浮於丁腈(1mL)及甲苯(0.5mL)中。該反應管被密封且該混合物在+125℃被攪拌18h。該反應混合物被冷卻並以EtOAc (5mL)稀釋，以水(2x1mL)洗滌。有機相被過濾通過一短矽管柱且雜質被以EtOAc洗掉，粗製產物被使用0.35N NH3 5% MeOH/EtOAc(經由以19體積之EtOAc稀釋1體積之商業上可取的於MeOH中之7N NH3 所製備)提洗。溶劑藉由蒸發被移除且該物質進一步被純化，係藉由製備型HPLC使用XTerra® Prep MS C18 OBDTM 管柱，5μm，19x50mm。15 min之20-80%於(水＋2mL NH3 /L)的梯度。含有產物之部份被合併且凍乾以提供為吸濕固體的小標題化合物。產量62 mg (31%)。
APCI-MS: m/z 434.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 8.00 (d,J =0.93 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57 (dt, 1H), 7.39-7.20 (m, 7H), 7.09 (d,J =1.99 Hz, 1H), 5.11 (d,J =5.04 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.20 (d,J =6.63 Hz, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.59 (m, 2H)
(1R,2S)-2-胺-1-[4-(環丙基硫)苯基]丙-1-醇(15b )
該小標題化合物依照Osorio-Olivares et al. Tetrahedron: Asymmetry14 (2003)1473-1477以及M. Osorio-Olivares et al. Bioorg. Med. Chem.12 (2004)中所述步驟，以二步驟製備：經攪拌之N-(三氟乙醯基)-L-氯丙胺醯(6.5 g, 32 mmol)以及環丙基苯基硫醚(5 g, 33.28 mmol)於DCM (30mL)之溶液被添加AlCl3 (4.27 g, 32mmol)。該反應混合物於r.t‥被攪拌17h，於一冰-水組中被冷卻且緩慢地藉由1N HCl (aq)(50mL)之添加被冷卻。該混合物被以DCM (2x50mL)萃取，有機相被於MgSO4 上乾燥，經過濾以及蒸發以產生一為油的粗製產物。庚烷之添加無法產生一固體，該油被溶解於DCM中且被過濾通過一短矽膠以移除一些雜質。經由GC/MS該粗製產物顯示微量所欲(S)-2-三氟乙醯胺-1-(4-環丙基硫苯基)-1-丙酮，m/z=317。
該粗製物質被溶解於99.5% EtOH (100mL)中，NaBH4 (1,95 g, 51.5 mmol)被加入，該混合物被於r.t‥中攪拌19h。LC/MS分析顯示微量之所欲產物APCI-MS:m/z 224 [MH+ ]。該溶劑藉由蒸發被移除，水(100mL)被添加，所形成之漿體被經以DCM。萃取。有機相被濃縮且殘餘物被純 化，其係藉由製備型HPLC使用XTerra® Prep MS C18 OBDTM 管柱。5μm，19x50mm。20 min10-40% MeCN於(水＋2mL NH3 /L)之梯度。含有產物之部份被合併且如上述之純化被重複一次。最純的部份被合併且凍乾以提供為無色吸濕固體的小標題化合物。產量103 mg (1.4%)。
APCI-MS: m/z 224.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD): δ 7.36 (d,J =8.49 Hz, 2H), 7.29 (d,J =8.36 Hz, 2H), 4.44 (d,J =5.44 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.12-1.02 (m, 2H), 1.05 (d,J =6.64 Hz, 3H), 0.64-0.57 (m, 2H)
實施例16
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
依照敘述於實施例7 中的方式被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 149 mg, 0.41 mmol)以及2-氯-2-側氧乙基醋酸酯(49 μL, 0.45 mmol)。產量125 mg (72%)。
APCI-MS: m/z 420.1 [MH+ ]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.63 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 6H), 7.26 (m 1H), 7.22 (dd,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.42 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.25 (m 1H), 3.73 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.18 (d,J =6.7 Hz, 3H).
實施例17
N-[(1R*,2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺
依照實施1 中所述方法被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 461.1 [MH+ ]
1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d 6 )δ 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80-7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37-4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79-0.73 (1H, m);0.69-0.53 (3H, m).
(1R*,2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-胺(17a )
依照實施例1 所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 393.1 [MH+ ]
1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d 6 )δ8.21 (1H, d);8.04 (1H, d);7.78-7.70 (3H, m);7.65 (1H, d);7.38-7.14 (4H, m);6.68 (1H, d);5.23 (1H, d);3.98 (1H, q);3.82 (3H, s);1.85-1.79 (1H, m);1.65-1.58 (1H, m);1.27 (3H, d)
(1R*, 2S*)-2-胺-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-1-醇1-(6-甲氧吡啶-3-基)-2-硝基-丙-1-醇(17b )
1-(6-甲氧吡啶-3-基)-2-硝基-丙-1-醇(17c )(2.20g, 10.37 mmo)被溶解於甲醇(410mL)中且使用配備有10% Pd/C筒之H-CubeTM 加氫反應器(THALES奈米科技)氫化。流速被設定於0.8 mL/min，溫度80℃且以完全模式充氫產物。該溶液被蒸發之後，非鏡像異構物於製備型HPLC (XTerrra C18 , 19x50mm)上被分離，使用一5-30%乙腈於水(+1% NH3 )之梯度以提供小標題化合物17b (448 mg, 24%)。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.05 (1H, d);7.63 (1H, dd);6.76 (1H, d);4.29 (1H, d);3.82 (3H, s);2.90(1H,五重峰)；0.87 (3H, d).
APCI-MS: m/z 183.0 [MH+ ].
1-(6-甲氧吡啶-3-基)-2-硝基-丙-1-醇(17c )
一圓底燒瓶被加入無水硫酸鎂(4.77g, 40mmol)以及硝 乙烷(15ml)。該燒瓶被抽真空且填充以氬。反應混合物被大力地攪拌以獲得一均質化懸浮液，之後6-甲氧菸生僉醛(2.37g, 18mmol於5mL硝乙烷)被加入。攪拌5 min後，2,5,8,9-四氮-1-磷雙環[3.3.3]十一烷,2,8,9-三(1-甲基乙基)(1082mg,3.6mmol)被加入。在藉由快速色層分析法(SiO2 ,庚烷-乙基醋酸酯)純化之前該反應混合物於r.t‥被攪拌整夜。產量2.22 g, 58%。
APCI-MS: m/z 213.1 [MH+ ].
(1R*,2S*)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-胺
依照實施例1 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 393.1 [MH+ ]
1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d 6 )δ8.21 (1H, d);8.04 (1H, d);7.78-7.70 (3H, m);7.65 (1H, d);7.38-7.14 (4H, m);6.68 (1H, d);5.23 (1H, d);3.98 (1H, q);3.82 (3H, s);1.85-1.79 (1H, m);1.65-1.58 (1H, m);1.27 (3H, d).
實施例18
N-[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺(16 )之消旋混合物於Thales SFC被分離，Chiralpak IA管柱(75% CO2 , 25%MeOH)收集該第二洗提峰。
1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d 6 )δ 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80-7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (2H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37-4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79-0.73 (1H, m);0.69-0.53 (3H, m).
APCI-MS: m/z 461.1 [MH+ ].
實施例19
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二 雙環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
在r.t‥中，三氟乙酐(0.095mL,0.67 mmol)被加入(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2,2,2-三氟醋酸酯(300 mg, 0.56 mmol)以及三乙胺(0.235mL, 1.69 mmol)於THF (6mL)中。20 min後，另一部份之三乙胺(0.103mL, 0.74 mmol)以及三氟乙酐(0.050mL,0.35 mmol)被加入。該反應混合物被攪拌另20 min，經濃縮，以10% NaHSO4 (aq)稀釋並以EtOAc萃取。有機相被以10% NaHSO4 (aq)洗滌。該粗製產物藉由HPLC被進一步純化。產量230 mg (79%)。
掌性分析被進行使用一CHIRALPAK® IB, 150x0.46mm管柱,15% EtOH/異-己烷,0.5 mL/min, UV=254nm:>99%ee, Rt=15.57 min。
APCI-MS: m/z 516.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.47 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.89-6.79 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 4.18 (s+m, 4H+1H), 1.31 (d, 3H).
(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2,2,2-三氟醋酸酯(19a )
此小標題化合物基本上由Job & Buchwald: Org. Lett. 2002, 4 (21), 3703-3706所敘述之方法來製備。(1R,2S)-2-胺-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)丙-1-醇鹽酸鹽(246 mg, 1.00 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H--唑(406 mg, 1.20 mmol)、碘化亞銅(38.1 mg, 0.20 mmol)以及Cs2 CO3 (979 mg, 3.00 mmol)於丁腈(3mL)之混合物於一密封之注滿氬的反應管中被加熱至+100℃ 5h。該反應混合物被冷卻，被分隔於DCM (20mL)及水(5mL)之間，鹽水(5mL)被加入。水相被以另一部分之DCM (20mL)萃取。經合併之DCM相(40mL)被過濾通過一10g矽管柱，EtOAc (40mL)被使用以洗滌該管柱。使用於5% MeOH/EtOAc (150mL)之0.35M NH3 粗製產物被從該管柱中洗掉。溶劑藉由蒸發被移除。該粗製產物藉由HPLC被進一步純化。含有產物之部份被乾燥地冷凍以提供所欲產物之TFA鹽。NMR顯示4 mol%的第二組訊號來自於非鏡像異構物。產量125 mg (23%)。
APCI-MS: m/z 420.1 [MH+ -TFA]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.22 (d, 1H), 8.11 (brs, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.51 (d, 1H), 4.21 (s, 4H), 3.68 (brm, 1H), 1.18 (d, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)丙-1-醇鹽酸鹽(19b )
在+40℃中，5-6N HCl於2-丙醇(8mL, 40-48 mmol)被添加至三級-丁基(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] (dioxin )-6-基)-1-羥丙-2-基氨基甲酸酯(3.1 g, 10.02 mmol) 於乙酸乙酯(40mL)中且被攪拌3h。該反應混合物被冷卻至r.t‥且藉由蒸發被濃縮。乙醚被加入且該鹽藉由過濾被收集並以乙醚洗滌。該鹽類被發現為吸濕性的。產量2.10 g (85%)
APCI-MS: m/z 210 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.01 (brs, 3H), 6.87-6.76 (m, 3H), 5.93 (brd, 1H), 4.79 (brt, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.32 (brm, 1H), 0.94 (d, 3H).
(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-羥丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(19c )
非立體選擇性(diastereoselective)催化米爾文-龐道夫-沃萊(Meerwein-Ponndorf-Verley)還原法藉由由Jingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843所敘述之方法被進行。
(S )-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級 丁酯(3.76 g, 12.23 mmol)、三異丙氧基鋁(0.5 g, 2.45 mmol)以及2-丙醇(12mL, 157.75 mmol)於甲苯(22mL)中在氬大氣壓下於+50℃中被攪拌16h。該反應混合物被倒入1M HCl (150mL)中，該混合物經EtOAc (250mL)萃取。有機相經水(2x50mL)及鹽水(100mL)洗滌，在Na2 SO4 上乾燥，過濾並濃縮。粗製產物被純化， 其藉由於二氧化矽上之快速色層分析法使用EtOAc：已烷(1:2)作為洗提劑。含有產物之部份被合併。溶劑藉由蒸發被移除以提供為無色固體之所欲產物。產量3.19 g (84%)。
APCI-MS: m/z 236, 210, 192 [MH+ -tBu-18, MH+ -BOC, MH+ -BOC-18]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 6.80-6.70 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.49 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.93 (d, 3H).
(S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(19d )
(S)-1-(甲氧(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(3 g, 12.92 mmol)於THF (30mL)中之懸浮液被置放於一氬之保護蒙氣下並冷卻到-15至-20℃，異丙基氯化鎂，2M於THF (6.5mL, 13.00 mmol)被加入來維持溫度低於-10℃。該將體開始溶解，溫度被允許達到0℃，一最近製備之(2,3-二氫苯并[b][1,4]二 -6-基)溴化鎂，0.7M於THF (20mL, 14.00 mmol)中之溶液被添加。溫度被允許達到r.t‥，該反應混合物被攪拌17h。1N HCl (300mL)於冰浴中被冷卻至+10℃，該反應混合物被倒入該酸性水溶液中，TBME=三級-丁基甲基乙醚(300mL)被添加且該混合物被移至一分液漏斗中。水相經TBME (200mL)反萃取 (backextracted)。該乙醚相被經水、鹽水洗滌並被乾燥(Na2 SO4 )。
粗製產物被純化，其係藉由快速色層分析法使用TBME：庚烷=1:2作為洗提劑。包含產物之部份被合併且溶劑藉由蒸發被移除以提供為淡黃色油/膠狀物之小標題化合物。產量3.76g (95%)。
APCI-MS: m/z 208.1 [MH+ -BOC]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H).
實施例20
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-萘-2-基-丙-2-基]
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(萘-2-基)丙-2-鹽酸胺(50 mg, 0.11 mmol)、1,1,3,3-四甲基胍(100 μl, 0.79 mmol)及三氟乙酸乙酯(200 μl, 1.68 mmol)於MeOH (2.5mL)中被在r.t‥中攪拌1h。反應混合物藉由蒸發被濃縮。殘餘物質藉由HPLC被純化。產量37mg (65%)。
APCI-MS: m/z 508.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 9.58 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94-7.85 (m, 4H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.56 (dd, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 1.38 (d, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(萘-2-基)丙-2-鹽酸胺(20a )
該小標題化合物藉由類似於實施例19 (步驟19a )中所敘述之方法被製備。(1R,2S)-2-胺-1-(萘-2-基)丙-1-醇鹽酸鹽(238 mg, 1.00 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H--唑(406 mg, 1.20 mmol)、碳酸銫(979 mg, 3.00 mmol)以及碘化亞銅(38.1 mg, 0.20 mmol)於丁腈(3mL)中在一經密封之注滿氬之反應管中被加熱至+125℃ 19h。在經由HPLC之最終純化後，所獲得之物質由三級-丁基甲基乙醚/HCl中被分離，為棕色之鹽酸鹽，產量171 mg (38%)。
APCI-MS: m/z 412.9 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )8.45 (brs, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.00-7.88 (m, 4H), 7.73 (m, 3H), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.80 (m, 1H)1.24 (d, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-(萘-2-基)丙-1-醇鹽酸鹽(20b )
(1R,2S)-1-羥基-1-(萘-2-基)丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(588 mg, 1.95 mmol)被溶解於乙酸乙酯(20mL)中。此澄清之溶液被加入1.5N HCl/EtOAc (10mL, 15.00 mmol)，該反應混合物於+40℃中被攪拌2h。所得到之漿體被冷卻至r.t‥，鹽藉由過濾被移開，以乙醚洗滌且於過濾漏斗中藉由抽吸被乾燥。產量588 mg (85%)。
APCI-MS: m/z 202 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (brs, 3H), 7.96-7.88 (m, 4H), 7.56-7.47 (m, 3H), 6.20 (d, J=4.11 Hz, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.50 (m, 1H), 0.98 (d, 3H).
(1R,2S)-1-羥基-1-(萘-2-基)丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(20c )
該題署化合物藉由類似於實施例19 (步驟19c )中所敘述之方法被製備，由[(1S)-1-甲基-2-(2-萘基)-2-側氧乙基]氨基甲酸三級丁酯(350 mg, 1.17 mmol)起始。相對地該反應化合物在+50℃被攪拌19h，粗製物質被純化藉由快速色層分析法使用一0%至30% EtOAc庚烷之梯度。產量309mg (87%)。
APCI-MS: m/z 202 [MH+ -BOC]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.92-7.77 (m, 4H), 7.53-7.41 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 0.99 (d, 3H).
[(1S)-1-甲基-2-(2-萘基)-2-側氧乙基]氨基甲酸三級丁酯 (20d)
該小標題化合物被製備藉由類似於實施例19 (步驟19d )中所述之方法，從(S )-三級-丁基1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸酯(1.86 g, 8 mmol)以及最近製備之2-萘溴化鎂1M溶液於THF (8mL, 8mmol)中起始。所獲得之物質從庚烷被結晶。產量350 mg (14%)。
APCI-MS: m/z 200 [MH+ -BOC]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70 (s 1H), 8.11 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.29 (d, 3H).
實施例21
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-萘-2-基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺.
乙醯氧基乙醯氯(13 μL, 0.12 mmol)被加入經攪拌之(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(萘-2-基)丙-2-鹽酸胺(20a )(50 mg, 0.11 mmol)以及N,N-二異丙基乙基胺(60 μL, 0.34 mmol)於THF (2mL)之混合物中。該反應混合物被於r.t‥攪拌45min。水(0.5mL)、28% (aq)NH3 (0.5mL) 以及MeOH(0.5mL)被加入以提供一澄清之一相溶液，該混合物在r.t‥被攪拌整夜。
該反應混合物被濃縮，該殘餘物質經由HPLC被純化。產量32 mg (61%)。
APCI-MS: m/z 470.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.13 (d, 1H), 7.94-7.86 (m, 4H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.58 (dd, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (q, 2H), 1.24 (d, 3H).
實施例22
N-[(1R,2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
(1R,2S)-1-(3-乙苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-鹽酸胺(50 mg, 0.12 mmol)、1,1,3,3-四甲基胍(100 μl, 0.79 mmol)以及三氟乙酸乙酯(200 μl, 1.68 mmol)於MeOH (2.5mL)中在r.t‥被攪拌1h。反應混合物經由蒸發被濃縮，殘餘物質經由HPLC被純化，產量41 mg (72%)。
APCI-MS: m/z 486.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.39 (m 2H), 7.28-7.17 (m, 4H), 7.15-1.08 (m, 2H), 5.26 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).
(1R,2S)-1-(3-乙基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-鹽酸胺(22a )
該小標題化合物被製備藉由類似於實施例19 (步驟19a )中所述之方法。(1R,2S)-2-胺-1-(3-乙苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(22b , 216 mg, 1.00 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H--唑(406 mg, 1.20 mmol)、碳酸銫(979 mg, 3.00 mmol)及碘化亞銅(38.1 mg, 0.20 mmol)於丁腈(3mL)之混合物於在一注滿氬之經密封反應管中被加熱至+125℃19h。在經由HPLC之最終純化後，所獲得之物質被溶解於三級-丁基甲基乙醚中且經由加入於2-二丙醇中之6-7N HCl溶液，被沈澱為鹽酸鹽。產量199 mg (46%)。
APCI-MS: m/z 390.1 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (brs, 3H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.44-7.14 (m, 8H), 5.70 (d, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.16 (t, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-(3-乙基苯基)丙-1醇鹽酸鹽(22b)
該小標題化合物以兩個類似於實施例19 (步驟19b +19c )中所敘述之方法的步驟中被製備。從(S)-三級-丁基1-(3-乙苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸酯(22c , 700 mg, 2.52 mmol)起始。產量425 mg (78%)。
APCI-MS: m/z 180 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.12 (brs, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.22-7.09 (m, 3H), 5.98 (d, 1H), 4.93 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.18 (t, 3H), 0.94 (d, 3H).
(S)-1-(3-乙苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(22c )
該小標題化合物以類似於實施例19 (步驟19d )中所述之方法被製備。從(S)-三級 -丁基1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸酯(0.7 g, 3.01 mmol)及最近被製備之於THF (5mL, 4.50 mmol)中之(3-乙苯基)溴化鎂0.9M溶液起始。產量817 mg (97%)
GC/MS:m/z=221 (M-tBu)
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.82-7.74 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 5.04 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.20 (t, 3H).
實施例23
N-[(1R,2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
該題署化合物被製備以類似於實施例21 中所述之方法，從(1R,2S)-1-(3-乙苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-鹽酸胺(22a )(50 mg, 0.12 mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(14 μL, 0.13 mmol)起始。產量37 mg (70%)。
APCI-MS: m/z 448.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 5.50 (t, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.16 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).
實施例24
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]乙醯胺
於r.t‥下三氟乙酐(42 μl, 0.30 mmol)被加入一經攪拌之(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-m-甲苯基丙-2-胺2,2,2-三氟醋酸酯(120 mg, 0.25 mmol)以及三乙胺(103 μl, 0.74 mmol)於THF (6mL)中之溶液中，20 min後另一部份之三乙胺(103 μl, 0.74 mmol)以及三氟乙酐(42 μl, 0.30 mmol)被加入。該反應混合物被攪拌另80 min，被濃縮且以 10% NaHSO4 (aq)稀釋並以EtOAc萃取，有機相被以另一部份之10% NaHSO4 (aq)洗滌且被濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC被進一步純化。產量89 mg (77%)。
APCI-MS: m/z 472.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 4H), 7.12-7.05 (m, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.32 (d, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-m-甲苯基丙-2-胺2,2,2三氟醋酸酯(24a)
該小標題化合物被製備以類似於實施例19a 中所述之方法，從(1R,2S)-2-胺-1-m-甲苯基丙-1-醇鹽酸鹽(202 mg, 1.00 mmol)起始。產量125 mg (25%)。
APCI-MS: m/z 376.1 [MH+ -TFA]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.21 (d, 1H), 8.19 (brs, 3H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.35-7.10 (m, 6H), 5.60 (d, 1H), 3.71 (brm, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.16 (d, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-m-甲苯基丙-1-醇鹽酸鹽(24b)(24b)
三級-丁基(1R,2S)-1-羥基-1-m-甲苯基丙-2-基氨基甲酸酯(2.31 g, 8.71 mmol)被溶解於乙酸乙酯(30mL)中，1.5M HCl於EtOAc(20ml, 30.00 mmol)中被添加且該混合物在+50℃被攪拌90 min。該反應混合物被使得回到r.t‥同時攪拌30min，藉由蒸發溶劑被移除。該殘餘物被以EtOAc (5-10mL)處理，乙醚(60-70mL)被加入且所形成之漿體於r.t‥中被攪拌30 min。
該固體HCl鹽藉由過濾被收集且以乙醚洗滌，該鹽被發現係吸濕性的並被移至一乾燥器中且在+40℃減壓下被乾燥。產量1.68 g (95%)。
APCI-MS: m/z 166 [MH+ -HCl]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.10 (brs, 3H), 7.31-7.02 (m,4H), 5.98 (d, 1H), 4.91 (t, 1H), 3.35 (brs, 1H+water), 2.31 (s, 3H), 0.93 (d, 3H).
(1R,2S)-1-羥基-1-m-甲苯基丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(24c )
該小標題化合物於兩個類似於實施例19 (步驟19c +19d )所述方法之步驟中被製備。從(S)-三級-丁基1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨甲酸酯(2.323 g, 10 mmol)以及m-甲苯基溴化鎂1.0M溶液於THF (12.00mL, 12.00 mmol)中起始。產量2.33 g (88%)。
APCI-MS: m/z 166.1 [MH+ -BOC]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.22-6.96 (m, 4H), 6.56 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.56 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 0.92 (d, 3H).
實施例25
N-[(1R,2S)-1-[4-(乙基磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺.
(1R,2S)-1-(4-(乙基硫甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-鹽酸胺(50 mg, 0.11 mmol)、1,1,3,3-四甲基胍(100 μl, 0.79 mmol)以及三氟乙酸乙酯(200 μl, 1.68 mmol)於MeOH(2.5mL)中在r.t‥被攪拌1h。該反應混合物藉由蒸發被濃縮且該殘餘物藉由HPLC被純化。產量35 mg (62%)。
APCI-MS: m/z 532 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.49 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.44-7.24 (m, 6H), 7.19 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.31 (q, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.09 (t, 3H).
(1R,2S)-1-(4-(乙基硫甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-鹽酸胺(25a )
該小標題化合物被製備以類似於實施例19a 中所述之方法，從(1R,2S)-2-胺-1-(4-(乙硫甲基)苯基)丙-1-醇(225 mg, 1.00 mmol)起始。相對地該反應混合物被熱至+125℃19h，藉由HPLC之最終純化後所獲得之物質被溶解於三級-丁基甲基乙醚中，且藉由加入6-7N HCl於2-丙醇之溶液被沈澱，為鹽酸鹽。該所獲得之物質被發明含有約5 mol%之經氧化物質(1R,2S)-1-(4-(乙基亞磺醯基甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-鹽酸胺。該物質不再度被純化。產量180 mg (38%)。
APCI-MS: m/z 436 [MH+ -HCl], m/z 452 [MH+ -HCl]對於經氧化之雜質。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.38 (brs, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.78-7-70 (m, 3H), 7.45-7.29 (m, 7H), 7.14 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (brm, 1H), 2.39 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.13 (t, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-(4-(乙基硫甲基)苯基)丙-1-醇(25b )
該小標題化合物於兩個類似於實施例19 (步驟19b +c )所述方法中之步驟被製備。從(S)-1-(4-(乙基硫甲基)苯 基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(750 mg, 2.32 mmol)起始。相對於在最終去保護後所獲得之鹽酸鹽係吸濕性的，化合物反而被分離成一自由鹼基。產量330 mg (63%)。
APCI-MS: m/z 226 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.32 (m, 4H), 4.48 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.42 (q, 2H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (d, 3H).
(S)-1-(4-(乙基硫甲基)苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(25c )
鎂屑(0.150 g, 6.17 mmol)、(4-溴苯甲基)(乙基)硫烷(1.160 g, 5.02 mmol)以及一碘之小結晶於乾燥THF (5mL)中被加熱至+60℃1小時，該反應混合物被使得達到r.t‥。
於一不同的試管中被放置於乾燥THF (3mL)中之(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(0.705 g, 3.04 mmol)，所形成之漿體被置於氬下且在丙酮/冰浴上被冷卻至-10℃。異丙基氯化鎂2.0M溶液於THF (1.500mL, 3 mmol)被緩慢地添加，所形成之溶液之後被緩慢地加入事前所製備之格林尼亞試劑(Grignard reagent)，在添加之後該混合物被使得到達r.t‥且被攪拌1.5h。該反應混合物被倒入一冰冷之EtOAc (100 mL)以及1M HCl (30 mL)混合物中並攪拌數分鐘。有機相被以水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )、過濾並蒸發。該殘留粗製物質藉由於矽上之快速色層分析法以及一5%至30% EtOAc/庚烷之梯度被純化。含有產物之部份被合併且溶劑藉由蒸發被移除以提供為無色固體之小標題化合物。產量750 mg (76%)。
APCI-MS: m/z 224.1 [MH+ -BOC]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 7.91 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.22 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).
實施例26
N-[(1R,2S)-1-[4-(乙基亞磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺.
在製備N-[(1R,2S)-1-[4-(乙基磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺期間，題署化合物被形成為一副產物。產量3.4 mg (5.9%)。
APCI-MS: m/z 548 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.52 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.20 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.33 (d, 3H), 1.14 (t, 3H).
實施例27
N-[(1R,2S)-1-[4-(乙基磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺.
題署化合物以類似於實施例21 中所敘述之方法被製備，從(1R,2S)-1-(4-(乙基硫甲基)苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺氯化氫(25a )(50 mg, 0.11 mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(13 μL, 0.12 mmol)起始。產量33 mg (63%)。
APCI-MS: m/z 494.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.16 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.21 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.52 (brs, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.72 (dd, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.36 (q, 2H), 1.17 (d, 3H), 1.11 (t, 3H).
實施例28
4-胺-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁醯胺
於一5mL試管中，AZ12671597 (60.0 mg, 0.17 mmol)、4-(三級-丁氧基羰基胺)丁酸(33.7 mg, 0.17 mmol)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N '-四甲基-脲六氟磷酸鹽(69.3 mg, 0.18 mmol)以及三乙胺(0.028 mL, 0.20 mmol)被溶解於DMF(0.5mL)中且被攪拌於r.t‥中整夜。接著該混合物被以乙酸乙酯(30mL)稀釋、以水及飽和酸性碳酸鈉洗滌並於硫酸鈉上乾燥。該粗製產物被於矽膠(乙酸乙酯/庚烷=4:1)上被以快速色層分析法純化且一淡黃色油(75 mg)被獲得。該中間產物被溶解於乙腈(5mL)中。6M aq. HCl (1mL)被加入且該溶液於50℃被攪拌中1h。少量雜質藉由於反相HPLC上之純化被移除。在冷凍乾燥後所獲得之吸濕性鹽類與乙酸乙酯作用且經飽和酸性碳酸鹽以及鹽水洗滌。移除溶劑且從乙腈/水冷凍乾燥，產量19 mg (26%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.09 (s, 1H), 7.67 (tt,J =4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.60 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.44 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.35 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.24 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.34 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.32 (dd,J =6.9, 4.6 Hz, 1H), 2.58 (t,J =7.3 Hz, 2H), 2.21 (td,J =7.3, 4.4 Hz, 2H), 1.69 (t,J =7.3 Hz, 2H), 1.24 (d,J =6.9 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z 447.2 [MH+ ]
實施例29
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述方法被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 36 mg, 100 μmol)以及乙酐(30 mg, 300 μmol)。產量37 mg (92%)。
APCI-MS: m/z 404 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.45 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.41-7.26 (m, 5H), 7.23 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.49 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.17 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例30
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-3-甲氧基-丙醯胺
依照實施例1中所述方法被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及3-甲氧丙醯氯(18 mg, 150 μmol)。產量17 mg (74%)。
APCI-MS: m/z 448 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.47 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.49 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.36 (t,J =6.3 Hz, 2H), 1.17 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例31
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例1 中所述之方法被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及甲氧乙醯氯(16 mg, 150 μmol)。產量18 mg (86%)。
APCI-MS: m/z 434 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.26 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (br. d,J =8.3 Hz, 1H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.50 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.76 (dd,J =37.2, 15.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.24 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例32
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]苯甲醯胺
依照實施例1 中所述之方法被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及苯甲醯氯(21 mg, 150 μmol)。產量19 mg (82%)。
APCI-MS: m/z 465 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.02 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.54 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.42-7.24 (m, 8H), 7.14 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.64 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 1.36 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例33
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-苯基-乙醯胺
依照實施例1 中所述方法被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及苯基乙醯氯(23 mg, 150 μmol)。產量22 mg (80%)。
APCI-MS: m/z 480 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.45-7.13 (m, 13H), 7.06 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.46 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.47 (dd,J =19.5, 14.3 Hz, 2H), 1.18 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例34
[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲基醋酸酯
依照實施例1 中所述來製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及2-氯-2-醋酸側氧乙酯(20 mg, 150 μmol)。產量16 mg (70%)。
APCI-MS: m/z 462 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 1.21 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例35
[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲酸甲酯
依照實施例1 中所述來製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及氯(側氧)醋酸甲酯(18 mg, 150 μmol)。產量18 mg (82%)。
APCI-MS: m/z 448 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.09 (br.d,J =8.7 Hz, 1H), 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.42-7.28 (m, 5H), 7.26 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.53 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.32 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例36
[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲酸
依照實施例5 中所述方法製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及氯(側氧)醋酸甲酯(18 mg, 150 μmol)。產量19 mg (88%)。
APCI-MS: m/z 434 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.21 (br. d,J =8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.50 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.26 (dd,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.53 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.7 Hz, 3H).
實施例37
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例1 中所述來製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及2-甲基丙醯氯(21 mg, 150 μmol)。產量18 mg (84%)。
APCI-MS: m/z 432 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.47 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.40-7.26 (m, 5H), 7.24 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (br. d,J =7.6 Hz, 1H), 7.11 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.47 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.31 (septet,J =6.9 Hz, 1H), 1.20 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.02 (d,J =6.7 Hz, 3H), 0.92 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例38
2-氯-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述來製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及氯乙醯氯(17 mg, 150 μmol)。產量22 mg (73%)。
APCI-MS: m/z 438 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.59 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.48 (br. d,J =7.3 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.51 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (dd,J =17.2, 13.7 Hz, 2H), 1.24 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例39
2,2-二氯-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基- 丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及二氯乙醯氯(22 mg, 150 μmol)。產量20 mg (83%)。
APCI-MS: m/z 473 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.94 (br. d,J =7.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.54 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例40
2,2,2-三氯-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及三氯乙醯氯(27 mg, 150 μmol)。產量21 mg (84 %)。
APCI-MS: m/z 507 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.11 (br. d,J =8.0 Hz, 1H), 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.53 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.26 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.55 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.41 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例41
N-[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及丁醯氯(16 mg, 150 μmol)。產量18 mg (82%)。
APCI-MS: m/z 432 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.23 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.49 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.09 (td,J =7.4, 2.8 Hz, 2H), 1.53 (sextet,J =7.3 Hz, 2H), 1.19 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.79 (t,J =7.4 Hz, 3H).
實施例42
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及2,2-二甲基丙醯氯(18 mg, 150 μmol)。產量17 mg (74%)。
APCI-MS: m/z 446 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.4 Hz, 2H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.78 (br. d,J =8.3 Hz, 1H), 5.46 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 1.23 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).
實施例43
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]環丁甲醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯 基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及環丁烷甲酸氯(18 mg, 150 μmol)。產量18 mg (82%)。
APCI-MS: m/z 444 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.46 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.22 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.09 (br. d,J =8.9 Hz, 1H), 5.47 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.03(五重峰,J =8.2 Hz, 1H),2.21 (m, 1H), 2.13-1.68(m, 5H,部份地與溶劑之信號疊合),1.18 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例44
2,2-二氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及二氟乙醯氯(23 mg, 150 μmol)。產量21 mg (95%)。
APCI-MS: m/z 440 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.08 (br. d,J =7.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.24 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.06 (t,J =54.0 Hz, 1H), 5.51 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.31 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例45
2-氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備使用，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 36 mg, 100 μmol)以及二氟乙醯氯(29 mg, 300 μmol)。產量40 mg (95%)。
APCI-MS: m/z 422 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.44 (br. d,J =7.6 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.50 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.78 (q,J =14.0 Hz, 1H), 4.66 (q,J =14.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 1.29 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例46
N -[(1R ,2S )-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-(4-乙苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a , 39 mg, 100 μmol)以及三氟醋酸酐(63 mg, 300 μmol)。產量44 mg (90%)。
APCI-MS: m/z 484 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.59 (br. d,J =7.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.15 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.49 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.62 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.37 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.18 (t,J =7.6 Hz, 3H).
實施例47
2-氯-2-氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例15 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及氟氯乙醯氯(19 mg, 150 μmol)。產量16 mg (70 %)。
APCI-MS: m/z 456 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (s, 1H), 7.98 (br. t,J =7.1 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.49 (dd,J =7.4, 2.8 Hz, 2H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.25 (dt,J =9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd,J =5.1, 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd,J =50.0, 9.8 Hz, 1H), 5.52 (dd,J =7.3, 4.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.31 (dd,J =6.9, 2.7 Hz, 3H).
實施例48
(2S )-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺
依照實施例5 中所述被製備，使用(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(1a , 18 mg, 50 μmol)以及(1S )-2-氯-1甲基-2-側氧乙基醋酸甲酯(22 mg, 150 μmol)。產量20 mg (91%)。
APCI-MS: m/z 434 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.25 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.49 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H),
4.06 (q,J =6.8 Hz, 1H), 1.25 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.22 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例49
2,2,2-三氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-羥苯基)丙-2-基]乙醯胺
經攪拌之2,2,2-三氟-N -((1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)乙醯胺(實施例6 , 10 mg, 20 μmol)於甲基苯(1ml)之溶液被加入十二烷硫茂(dodecanethiole)(1ml)，接著被添加無水氯化鋁(5.3 mg, 40 μmol)。該混合物於40℃中被攪拌1h。甲基苯於真空中被移除，該溶液於十二烷硫茂中被以n -庚烷(10ml)稀釋。油性沈澱形成，其被以庚烷洗滌，於真空中被乾燥，且溶解於乙腈/水混合物中。粗製產物藉由製備型HPLC純化以提供4 mg之為白色固體之產物(42%)。
APCI-MS: m/z 474 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.60 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.06 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.23 (dd,J =6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.77 (dd,J =8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.44 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 1.37 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例50
N -[(1R ,2S )-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a , 20 mg, 50 μmol)以及氟乙醯氯(14 mg, 150 μmol)。產量15 mg (65%)。APCI-MS: m/z 450 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.48 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.78 (dd,J =26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.67 (dd,J =26.4, 14.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 2.62 (q,J =7.6 Hz, 2H), 1.28 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.19 (t,J =7.6 Hz, 3H).
實施例51
N -[(1R ,2S )-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]樣機}丙-2-胺(7a , 20 mg, 50 μmol)以及2-甲基丙醯氯(16 mg, 150 μmol)。產量18 mg (78%)。
APCI-MS: m/z 460 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.22 (m, 3H), 7.15 (br. d,J =8.1 Hz, 1H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.44 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.61 (q,J =7.6 Hz, 2H), 2.37(七重峰,J =6.9 Hz, 1H),1.18 (m, 6H), 1.02 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.92 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例52
N -[(1R ,2S )-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-(4-乙基苯基)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}丙-2-胺(7a , 20 mg, 50 μmol)以及2,2-二甲基丙醯氯(18 mg, 150 μmol)。產量17 mg (71%)。
APCI-MS: m/z 474 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.24 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.14 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.75 (d,J =8.1 Hz, 1H), 5.42 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 2.61 (q,J =7.5 Hz, 2H), 1.22 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.18 (t,J =7.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H).
實施例53
2-氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 19 mg, 50 μmol)以及氟乙醯氯(14 mg, 150 μmol)。產量16 mg (71%)。
APCI-MS: m/z 452 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.42 (br. d,J =8.7 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.15 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.05 (d,J =7.4 Hz, 2H), 6.86 (m, 1H), 5.47 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.79 (dd,J =26.3, 13.9 Hz, 1H), 4.67 (dd,J =26.3, 13.9 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例54
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 19 mg, 50 μmol)以及甲氧乙醯氯(16 mg, 150 μmol)。產量23 mg (99%)。
APCI-MS: m/z 464 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.16 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.14 (br. d,J =9.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd,J =8.2, 1.7 Hz, 1H), 5.47 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (q,J =17.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.25 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例55
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 19 mg, 50 μmol)以及2-甲基丙醯氯(16 mg, 150 μmol)。產量17 mg (74%)。
APCI-MS: m/z 462 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 3H), 7.24 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (br. d,J =7.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.44 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38(七重峰,J =6.8 Hz, 1H),1.20 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.02 (d,J =6.7 Hz, 3H), 0.93 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例56
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]環戊甲醯胺
經攪拌之1,1-羰基二咪唑(12 mg, 70 μmol)於二氯甲烷(1ml)之溶液被加入環戊羧酸(11 μl, 100 μmol)以形成一無色溶液。該反應混合物在r.t.中被攪拌1h。接著一(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 19 mg, 50 μmol)於二氯甲烷(0.5 ml)之溶液被加入，且攪拌於r.t.被持續整夜。溶劑於真空中被移除，殘餘物被溶解於乙腈/水混合物中且該粗製產物經由製備型HPLC被純化。產量18 mg (76%)。
APCI-MS: m/z 488 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 4H), 7.19 (br. d,J =8.1 Hz, 1H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.45 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.59(五重峰,J =7.7 Hz, 1H),1.78-1.40 (m, 8H), 1.20 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例57
(2R )-N-[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺
經攪拌之1,1-羰基二咪唑(31 mg, 190 μmol)於THF (1ml)溶液被添加(2R )-2-羥丙[酸(18 mg, 20 μmol)以產生一無色溶液。該反應混合物於r.t‥被攪拌1h。接著一(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 39 mg, 100 μmol)於THF (0.5ml)之溶液被加入，且於r.t.被攪拌持續整夜。溶劑於真空中被移除，殘餘物溶解於乙腈/水混合物中且該粗製產物經由製備型HPLC被純化。產量16 mg (35%)。
APCI-MS: m/z 464 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.71 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 4H), 7.16 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.85 (dd,J =8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.45 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.07 (q,J =6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.24 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.18 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例58
(2S )-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺
依照實施例110 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 39 mg, 1000 μmol)以及(2S )-2-羥丙酸(18 mg, 20 μmol)。產量17 mg (37%)。
APCI-MS: m/z 464 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 4H), 7.15 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.46 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.06 (q,J =6.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.26 (d,J =6.7 Hz, 3H), 1.23 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例59
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a , 21 mg, 50 μmol)以及甲氧乙醯氯(16 mg, 150 μmol)。產量17 mg (69%)。
APCI-MS: m/z 502 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 6H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (br. d,J =8.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.61 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.80 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.70 (d,J =15.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.28 (d,J =6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a )
依照實施例6 (步驟6a )所述被製備，使用(1R ,2S )-2-胺-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇(136 mg, 0.62 mmol)。產量70 mg (32%)。
APCI-MS: m/z 430 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO+D2 O, TFA被添加)δ 8.18 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 3H), 7.65 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.77 (d,J =2.7 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 1.16 (d,J =6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-醇(59b )
依照實施例7，步驟7b.中所述製備，始於三級 -丁基{(1S ,2R )-2-羥基-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(59c , 279 mg, 0.87mmo)1。產量175 mg (91%)。
APCI-MS: m/z 220 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz,d 6 -DMSO)δ 7.66 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.53 (d,J =8.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 2.92 (dd,J =6.5, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 2H), 0.83 (d,J =6.4 Hz, 3H).
{(1S,2R)-2-羥基-1-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基l}氨基甲酸三級丁酯(59c )
依照實施例實施例7 ，步驟7c 所述來製備，始於{(1S )-1- 甲基-2-側氧-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸三級 丁酯(58c , 385 mg, 1.21 mmol)。產量279 mg (72%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.62 (d,J =8.1 Hz, 2H), 7.48 (d,J =8.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (br.s, 1H), 4.04 (br.s, 1H), 3.52 (br.s, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.00 (d,J =6.9 Hz, 3H).
{(1S)-1-甲基-2-側氧-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基l}氨基甲酸三級丁酯(59c )
在氬下一經攪拌之異丙基氯化鎂-氯化鋰撮合物(14% wt1M溶液,726 mg, 5 mmol, 5ml)以及THF (5ml)之混合物被加入1-溴-4-(三氟甲基)苯(1.125 g, 5 mmol)。攪拌在r.t.中被持續4h。N 2 -(三級 -丁氧基羰基)-N -甲氧基-N -甲基-L-丙氨醯胺(232 mg, 1 mmol)於THF (10ml)之溶液被逐滴加入，且攪拌於r.t.中被持續整夜。接著該反應混合物被以飽和aq. NH4 Cl (20ml)驟冷，且攪拌被持續30 min。數個層被分離，水狀層經乙酸乙酯(20ml)萃取。經合併之有機萃取物被於Na2 SO4 上乾燥，且溶劑被蒸發以提供黃色部份地結晶產物。經由於矽膠上之快速色層分析法使用n-庚烷/乙酸乙酯純化以提供無色固體，260 mg (82%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.09 (d,J =8.0 Hz, 2H), 7.77 (d,J =8.1 Hz, 2H), 5.46 (d,J =7.1 Hz, 1H), 5.29(五重峰,J =7.2 Hz, 1H),1.46 (s, 9H), 1.41 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例60
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
依照實施例5 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a , 21 mg, 50 μmol)以及2-氯-2-側氧乙酸乙酯(21 mg, 150 μmol)。產量18 mg (76%)。
APCI-MS: m/z 488 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 6H), 7.43 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd,J =9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.62 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.90 (dd,J =21.0, 15.8 Hz, 2H), 1.27 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例61
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]丙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺 (59a , 21 mg, 50 μmol)以及丙醯氯(14 mg, 150 μmol)。產量17 mg (72%)。
APCI-MS: m/z 486 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 6H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.58 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.21 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.98 (t,J =7.6 Hz, 3H).
實施例62
2,2,2-三氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(50 mg, 0.13 mmol)以及三氟乙酐(0.075mL, 0.53 mmol)。產量54 mg (86%)。
APCI-MS: m/z 472.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.91 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙 -2-胺(62a )
依照實施例1 中所述被製備，始於(1R ,2S )-2-胺-1-苯基丙-1-傳(257 mg, 1.70 mmol)以及1-(4-氟苯基)-5-碘-6-甲基吲唑(200 mg, 0.57 mmol)。產量169 mg (79%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.29 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.5 Hz, 3H).
1-(4-氟苯基)-5-碘-6-甲基吲唑(62b )
5-碘-6-甲基吲唑(1.3 g, 5.0 mmol)、p-氟苯硼酸(1.4 g, 10 mmol)、無水醋酸銅(II)(1.4 g, 7.5 mmol)以及吡啶(0.80mL, 10 mmol)被攪拌於二氯甲烷(30mL)中整夜。額外部份之p-氟苯硼酸(0.47 g, 3.4 mmol)、無水醋酸銅(II)(0.45 g, 2.5 mmol)以及吡啶(0.27mL, 3.4 mmol)被加入。在額外攪拌一晚後該混合物被過濾通過矽鈣石。該濾液被濃縮且經由管柱色層分析法(SiO2 ,甲苯)純化以提供為淡橘色粉末之小標題化合物(0.90 g, 51%)。
APCI-MS: m/z 353.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
5-碘-6-甲基吲唑(62c )
1-乙醯基-5-碘-6-甲基吲唑(1.5 g, 5.0 mmol)被與氨(7M於甲醇,4mL)於甲醇/THF (2/1, 15mL)中攪拌1h。該溶液被蒸發以提供為灰白色粉末之小標題化合物(1.3 g, 100%)。
APCI-MS: m/z 259.1 [MH+ ]
1-乙醯基-5-碘-6-甲基吲唑(62d )
無水醋酸(6.9mL, 72 mmol)被加入一2,5-二甲基-4-碘苯胺(6.0 g, 24 mmol)以及醋酸鉀(2.4 g, 24 mmol)於苯(50mL)之漿體中。該混合物被加熱至80℃且亞硝酸異戊酯(4.8mL, 36 mmol)在20 min期間被加入。該混合物於80℃被攪拌整夜，接著被冷卻及過濾。該濾液被蒸發且經由管柱色層分析法(SiO2 ，二氯甲烷)被純化。含有產物之部份被集中並濃縮。為來自乙酸乙酯之結晶的小標題化合物被獲得(1.5 g, 21%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).
實施例63
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基- 丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-胺(50 mg, 0.13 mmol)以及三甲基乙醯氯(0.065mL, 0.53 mmol)。產量53 mg (87%)。
APCI-MS: m/z 460.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37-7.20 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.39 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H).
實施例64
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
乙醯氧基乙醯氯(0.071mL, 0.66 mmol)在r.t.中被加入一(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-6-甲基-1H -吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-胺(62 mg, 0.17 mmol)及三乙胺(0.18mL, 1.3 mmol)於THF (2.5mL)之溶液中。該混合物被攪拌整夜並濃縮。殘餘物被溶解於甲醇(2mL)及28%氨(2mL)中且於r.t.中攪拌整夜。在經由半-製備型HPLC純化後，題署化合物 被獲得(57 mg, 80%)。
APCI-MS: m/z 434.3[MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例65
2,2,2-三氟-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(73 mg, 0.18 mmol)以及三氟乙酐(0.102 ml, 0.72 mmol)。產量69 mg (76%)。
APCI-MS: m/z 502.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (dd, J1 =8.1 Hz, J2 =2.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(65a )
依照實施例1 中所述被製備，始於(1R,2S)-1-羥基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-氯化銨(185 mg, 0.85 mmol)以及1-(4-氟苯基)-5-碘-6-甲基吲唑(300 mg, 0.85 mmol)。產量224 mg (65%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (dd, J1 =7.8 Hz, J2 =2.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.5 Hz, 3H).
實施例66
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(73 mg, 0.18 mmol)以及三甲基乙醯氯(0.088 ml, 0.72 mmol)。產量75 mg (85%)。
APCI-MS: m/z 490.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (dd, J1 =8.5 Hz, J2 =2.1 HZ, 1H), 5.35 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H).
實施例67
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
依照實施例102 所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(73 mg, 0.18 mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(0.077 ml, 0.72 mmol)。產量67 mg (80%)。
APCI-MS: m/z 464.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.89-6.84 (m, 2H), 5.43 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例68
2,2,2-三氟-N-[(2S*,3S*)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺
該消旋物被製備如實施例1 中所述，使用(2RS,3RS)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(0.13 g, 0.33 mmol)以及三氟乙酐(0.14ml, 1.0 mmol)。產量155 mg (96%)。該二鏡像異構物經由半-製備型HPLC (ChiralpakIA, 21x250mm, 5μm, 20%異丙醇/80%異-己烷)被分離。較快洗提之化合物產量係57 mg。
APCI-MS: m/z 488.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.14 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(2RS,3RS)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧-4-苯氧基-丁-2-胺(68a )
依照實施例1 所述被製備，始於(2RS,3RS)-3-胺-1-苯氧基-丁-2-醇(250 mg, 1.37 mmol)以及1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(557 mg, 1.64 mmol)。產量157 mg (29%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.14 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.59 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
(2RS,3RS)-3-胺-1-苯氧基-丁-2-醇(68b )
3-硝基-1-苯氧基-丁-2-醇(1.7 g, 8.0 mmol)於甲醇(50mL)在大氣壓力下氧化鉑(300 mg)上被氫化整夜。該混合物被過濾通過矽鈣石且經由半-製備型HPLC(XBridge, C18, 5μm, 19x50mm, 12 min gradient of 5-20%乙腈於(水＋2mL NH3/L)之梯度)純化。含有較快洗提峰之部份被集中並濃縮以提供小標題化合物(409 mg)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.26 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H), 4.01 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H。於次甲基質子間耦合之常數被測量為4.95Hz。相較於降麻黃鹼之耦合常數、已知立體化學，表示第一洗提之消旋物具有(2R,3R)/(2S,3S)-組態且該第二洗提消旋物具有(2R,3S)/(2S,3R)-組態。
3-硝基-1-苯氧基-丁-2-醇(68c )
以類似於P. B. Kisanga and J. G. Verkade,J. Org. Chem ,64 , 4298-4303 (1999)所敘述之方法被合成。
在一氬大氣壓下2-苯氧基乙醛(1.36 g, 10 mmol)被加入無水硫酸鎂(2.65 g, 22 mmol)於硝乙烷(7.0mL)之懸浮液中。5 min後一2,8,9-三異丙基-2,5,8,9-四氮-1-磷雙環[3,3,3]十一烷(0.30 g, 1.0 mmol)於硝甲烷(3.0mL)之溶液被加 入。該混合物在r.t.中被劇烈地攪拌5天，被過濾通過矽鈣石且濃縮。經由管柱色層分析法(SiO2 ,二氯甲烷/t-丁基甲基醚)之純化提供為油的小標題化合物(1.7 g, 81%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.32 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.92 (m, 0.6 H), 4.84 (m, 0.4 H), 4.6 (m, 0.4 H), 4.33 (m, 0.6 H), 4.17 (m, 0.6 H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.01 (m, 0.4 H), 2.78 (d, J=7.6 Hz, 0.6 H), 2.70 (d, J=5.3 Hz, 0.4H), 1.68 (d, J=6.9 Hz, 1.2 H), 1.63 (d, J=6.9 Hz, 1.8H).
2-苯氧基乙醛(68d )
以相似於M. Daumas et al,Synthesis , 64-65 (1989)所述之方法被合成。
過碘酸鈉(0.65M in water, 20mL)被加入一經劇烈攪拌之矽膠於二氯甲烷(160mL)之懸浮液，接著被加入一3-苯氧基-1,2-丙二醇(1.68 g, 10.0 mmol)於二氯甲烷(20mL)溶液。在攪拌10min後該混合物被過濾且該濾液被濃縮以提供小標題化合物(1.36 g, 100%)。
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.89 (s, 1H9, 7.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.59 (s, 2H).
實施例69
2,2,2-三氟-N-[(2R*,3R*)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺
被獲得為一於實施例68 之掌性分離之較慢洗提的化合物(49 mg)。
APCI-MS: m/z 488.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.13 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.28-7.22(m, 3H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.1, 3H).
實施例70
2,2,2-三氟-N-[(2RS,3SR)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(2RS,3SR)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(38 mg, 0.097 mmol)以及三氟乙酐(0.041ml, 0.29 mmol)。產量40 mg (85%)。
APCI-MS: m/z 488.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.96-6.89 (m, 3H), 4.76 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.9, 3H).
(2RS,3SR)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-胺(70a )
依照實施例1 中所述被製備，始於(2RS,3SR)-3-胺-1-苯氧基-丁-2-醇(319 mg, 1.75 mmol)以及1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(710 mg, 2.10 mmol)。產量244 mg (36%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2): δ 8.06 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.97-6.88 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
(2RS,3SR)-3-胺-1-苯氧基-丁-2-醇(70b )
該小標題化合物(319 mg)被獲得如同實施例68b 於色層分析純化中之第二洗提峰。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.27 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 3H), 4.02 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H)。於次甲基質子間耦合之常數被測量至6.0Hz.。相較於降麻黃鹼之耦合常數、已知立體化學，表示該第一洗提之消旋物具有(2R,3R)/(2S,3S)-組態且該第二洗提消旋物 具有(2R,3S)/(2S,3R)-組態。
實施例71
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-(2-甲氧乙氧基)乙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(50 mg, 0.13 mmol)以及2-(2-甲氧乙氧)乙醯基氯(0.039mL, 0.38 mmol)。產量52 mg (80%)。
APCI-MS: m/z 508.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.27 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例72
2,2,2-三氟-N -[(2S ,3R )-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]乙醯胺
依照實施例1 所述被製備，使用(2S ,3R )-3-[1-(4-氟苯 基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(60 mg, 0.16 mmol)以及三氟乙酐(0.090mL, 0.64 mmol)。產量45 mg (60%)。
APCI-MS: m/z 472.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 9.23 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.54 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1 =9.2 Hz, J2 =2.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.01 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(72a )
依照實施例1 中所述被製備，始於(2S,3R)-3-羥基-4-苯基丁-2-氯化銨(290 mg, 1.44 mmol)及1-(4-氟苯基)-5-碘吲唑(583 mg, 1.73 mmol)。產量340 mg (63%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.07 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.12 (m, 8H), 7.09 (dd, J1 =9.2 Hz, J2 =2.3 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3H).
(2S,3R)-3-羥基-4-苯基丁-2-氯化銨(72b )
鹽酸(5至6M於異丙醇中，4mL)被添加至一三級-丁基 (2S,3R)-3-羥基-4-苯基丁-2-基氨基甲酸酯(640 mg, 2.41 mmol)於乙酸乙酯(4mL)之溶液中。該混合物於50℃被攪拌2.5h且接著被濃縮。該固體被溶解於溫乙醇(4-5mL)中。二乙醚(ca 15mL)在攪拌中被添加以提供為淡紫色沈澱之小標題化合物(290 mg, 60%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.35-7.20 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H).
N-[(2S,3R)-3-羥基-4-苯基-丁-2-基]氨基甲酸三級丁酯(72c )
依照實施例6 中所述被製備，始於N -[(2S )-3-側氧-4-苯基-丁-2-基]氨基甲酸三級丁酯(650 mg, 2.47 mmol)。產量646 mg(99%；含有15%之(2S ,3S )-非鏡像異構物)。
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.81(寬度s, 1H),3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3H).
N-[(2S)-3-側氧-4-苯基-丁-2-基]氨基甲酸三級丁酯(72d )
依照實施例6 中所述被製備，始於(S )-1-(甲氧(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級 丁酯(600 mg, 2.58 mmol)以及芐基氯化鎂(2.0M in THF, 3.87mL, 7.75 mmol)。產量653 mg (96%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.18 (broad s, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.81 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H).
實施例73
N -[(2S ,3R )-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(60 mg, 0.16 mmol)以及三甲基乙醯氯(0.078mL, 0.64 mmol)。產量53 mg (72%)。
APCI-MS: m/z 460.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1 =9.0 Hz, J2 =2.3 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.99 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
實施例74
N -[(2S ,3R )-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺
依照實施例64 中所述被製備，使用(2S ,3R )-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-胺(60 mg, 0.16 mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(0.069mL, 0.64 mmol)。產量60 mg (87%)。
APCI-MS: m/z 434.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.55 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 6H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.06 (dd, J1 =9.0 Hz, J2 =2.3 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.35 (d, J=6.7 Hz, 3H).
實施例75
[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸三級 丁酯
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(50 mg, 0.13 mmol)以及2-氯-2乙醛酸三級丁酯(oxoacetate)(0.064mL, 0.40 mmol)[根據G. Bucher at al,Eur J Org Chem , 545-552 (2001); b.p. 54-55℃, 21 mmHg被製備].Yield 44 mg (66%).
APCI-MS: m/z 520.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.84 (broad d, J=8.3 Hz, 1H), 5.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例76
N -[[1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]草醯胺
N,N -二異丙胺(0.049mL, 0.30 mmol)被添加至(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(53 mg, 0.14 mmol)、2-胺-2-乙醛酸(12 mg, 0.14 mmol)以及HBTU (62 mg, 0.16 mmoL)於二氯甲烷(2mL)之懸浮液中。該混合物於r.t.中被攪拌整夜。澄清之溶液被濃縮且經由HPLC被純化以提供題署化合物(43 mg, 69%)。
APCI-MS: m/z 463.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例77
[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸丙-2-基酯
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(53 mg, 0.14 mmol)以及2-氯-2-乙醛酸異丙酯(0.035mL, 0.27 mmol)[根據G. Bucher at al,Eur J Org Chem , 545-552 (2001); b.p. 54-55℃, 30 mmHg被製備]。產量54 mg (79%)。
APCI-MS: m/z 506.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J=5.8 Hz, 6H).
實施例78
[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸乙酯
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(52 mg, 0.13 mmol)以及2-氯-2-乙醛酸乙酯(0.030mL, 0.27 mmol)。產量53 mg (81%)。
APCI-MS: m/z 492.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.33 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
實施例79
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N'-甲基-草醯胺
依照實施例76 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(51 mg, 0.13 mmol)以及2-(甲基胺基)-2-乙醛酸(13 mg, 0.13 mmol)。產量34 mg (55%)。
APCI-MS: m/z 477.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 4H), 7.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 5.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例80
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基) 丙-2-基]-N',N'-二甲基-草醯胺
依照實施例76 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(51 mg, 0.13 mmol)以及2-(二甲基胺基)-2-乙醛酸(13 mg, 0.13 mmol)。產量44 mg (69%)。
APCI-MS: m/z 491.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例81
N '-[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N-丙-2-基-草醯胺
依照實施例76 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(53 mg, 0.14 mmol)以及2-(異丙基胺基)-2-乙醛酸(18 mg, 0.14 mmol)。產量42 mg (62%)。
APCI-MS: m/z 505.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, 3H).
實施例82
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N'-三級-丁基-草醯胺
依照實施例76 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)-丙-2-胺(51 mg, 0.13 mmol)以及2-(三級-丁基胺基)-2-乙醛酸(19 mg, 0.13 mmol)。產量53 mg (78%)。
APCI-MS: m/z 519.4 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 4H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.35 s, 9H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例83
N -((1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯 基)丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及4-(三氟甲基)苯甲酸(14 mg, 0.07 mmol)被溶解於DMF (0.265 ml)中。HBTU (30 mg, 0.08 mmol)以及N,N-二異丙基-乙基胺(0.026ml, 0.16 mmol)被加入且該混合物於r.t.中被攪拌整夜。接著以乙腈稀釋並經由半-製備型HPL純化。產量24 mg (59%)。
APCI-MS: m/z 564 [MH+ ]
1H NMR (300MHz,d 6 -dmso)δ 8.77 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.98-7.78 (m, 4H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.41 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.47-4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (d,J =6.8 Hz, 3H).
實施例84
N -((1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基) 唑-2-甲醯胺
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯 基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及唑-2-羧酸(8 mg, 0.07 mmol)。產量24 mg (69%)。
APCI-MS: m/z 487 [MH+ ]
1H NMR (400 MHz,d 6 -dmso)δ 8.83 (d,J =8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.80 (dd,J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (d,J =6.5 Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.7 Hz, 3H).
實施例85
N -((1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基) 唑-4-甲醯胺
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及唑-4-羧酸(8 mg, 0.07 mmol)。產量26 mg (75%)。
APCI-MS: m/z 487 [MH+ ]
1H NMR (300 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.58 (d,J =1.1 Hz, 1H), 8.50 (d,J =0.9 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.8 Hz, 1H), 8.11 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.78-7.66 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.45 (d,J =6.1 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.8 Hz, 3H).
實施例86
N -((1R ,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)呋喃-2-甲醯胺
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及呋喃-2-羧酸(8 mg, 0.07 mmol)。產量27 mg (78%)。
APCI-MS: m/z 486 [MH+ ]
1H NMR (299.946 MHz,d 6 -dmso)δ 8.33 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (dd,J =8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.58 (dd,J =3.4, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例87
N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)噻吩-2-甲醯胺
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及噻吩-2-羧酸(9 mg, 0.07 mmol)。產量26 mg (72%)。
APCI-MS: m/z 502 [MH+ ]
1H NMR (300 MHz,d 6 -dmso)δ 8.54 (d,J =8.2 Hz, 1H), 8.16 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.80-7.66 (m, 5H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd,J =8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.40 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.39-4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.31 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例88
N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)嘧啶-4-甲醯胺
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及嘧啶-4-羧酸(9 mg, 0.07 mmol)。產量12 mg (34%)。
APCI-MS: m/z 498 [MH+ ]
1H NMR (300 MHz,d 6 -dmso)δ 9.32 (d,J =1.3 Hz, 1H), 9.04 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.88 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd,J =5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 5.51 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.53-4.39 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.6 Hz, 3H).
實施例89
N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)吡啶醯胺(picolinamide)
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 28 mg, 0.07 mmol)以及吡啶甲酸(9 mg, 0.07 mmol)。產量14 mg (39%).
APCI-MS: m/z 497 [MH+ ]
1H NMR (300 MHz,d 6 -dmso)δ 8.69-8.59 (m, 2H), 8.16 (d,J =0.9 Hz, 1H), 8.01-7.96 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.54 (d,J =5.4 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.31 (d,J =6.8 Hz, 3H).
實施例90
N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(4-甲氧苯基)丙-2-基)棕櫚醯胺
依照實施例83 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(4-甲氧苯基)丙-2-胺(90a , 20 mg, 0.05 mmol)以及三甲基乙醯氯(19 μl, 0.15 mmol)。產量13 mg (55%)。
APCI-MS: m/z 476 [MH+ ]
1H NMR (300 MHz,d 6 -dmso)δ 8.17 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.79-7.64 (m, 3H), 7.44-7.26 (m, 5H), 7.17 (dd,J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 5.23 (d,J =6.5 Hz, 1H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.22 (d,J =6.8 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(4-甲氧苯基)丙-2-胺(90a )
依照實施例6 中所述被製備，使用(1R,2S)-2-胺-1-(4-甲氧基-苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(87 mg, 0.40 mmol)。產量43 mg (28%)。
APCI-MS: m/z 392 [MH+ ]
(1R,2S)-2-胺-1-(4-甲氧基-苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(90b )
依照實施例6 中所述被製備，使用(1R,2S)-1-羥基-1-(4-甲氧苯基)丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(130 mg, 0.46 mmol)。產量87 mg (86%)。
APCI-MS: m/z 182 [MH+ ]
(1R,2S)-1-羥基-1-(4-甲氧苯基)丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(90c )
依照實施例6 中所述被製備，使用(S )-1-(4-甲氧苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級 丁酯(0.45 g, 1.61 mmol)。產量389 mg (86%)。
1H NMR (300 MHz,d 6 -dmso)δ 7.24-7.18 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.51 (d,J =8.8 Hz, 1H), 5.17 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.93 (d,J =6.8 Hz, 3H).
(S)-1-(4-甲氧苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(90d )
依照實施例6 中所述被製備，使用{(1S)-2-[甲氧(甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧乙基}氨基甲酸三級丁酯(0.462 g, 2.0 mmol)以及4-甲氧甲基鎂-溴(0.5M於THF, 12ml, 6.0 mmol)。產量0.45 g (80%)。
1H NMR (300 MHz,d 6 -dmso)δ 7.99-7.92 (m, 2H), 7.23 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.21 (d,J =7.2 Hz, 3H).
實施例91
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-基)-2-羥基乙醯胺
經攪拌之(1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-胺(91a , 13 mg, 0.03 mmol)於乾燥THF (1ml)之溶液在r.t‥下被加入三乙胺(28 μl, 0.2 mmol)以及2-氯-2-乙酸側氧乙酯(10.8 μl, 0.1 mmol)。該反應被攪拌整夜。溶劑在減壓下被移除。粗製固體被加入甲醇(300 μl)以及氫氧化銨(100 μl, 28%)。該溶液被攪拌整夜。產物經由製備型HPLC純化。產量14mg (94%)。
APCI-MS: m/z 448 [MH+ ]
1 H NMR (399.99 MHz, dmso)δ 8.15 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.67 (d,J =26.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =26.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.33 (t,J =13.1 Hz, 2H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 1H), 5.38 (d,J =51.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.76 (d,J =15.7 Hz, 1H), 3.68 (d,J =15.7 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 0.82 (t,J =7.3 Hz, 3H)
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-胺(91a )
於一試管中在氬下(1R,2S)-2-胺-1-苯基戊-1-醇鹽酸鹽(91b , 46 mg, 0.21 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(87 mg, 0.26 mmol)，碘化亞銅(I)(8.12 mg, 0.04 mmol)以及碳酸銫(278 mg, 0.85 mmol)被混合於丁腈(0.6mL)中。該試管被密封且被加熱至125℃ 16h。該混合物被過濾通過矽鈣石。該矽鈣石被以乙酸乙酯洗滌。經收集之有機相被蒸發且粗製產物經由製備型HPLC被純化。純的部份被收集，乙酸乙酯以及飽和碳酸鈉被加入且該混合物被搖晃。有機層被分離且水層以乙酸乙酯洗滌二次。經合併之有機層在硫酸鈉上被乾燥且最終被蒸發以提供純的產物。產量：30 mg，36%。
APCI-MS: m/z 390 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.14 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.66 (d,J =9.2 Hz, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.14 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.14 (d,J =5.5 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.44-1.14 (m, 4H), 0.85 (t,J =6.9 Hz, 3H)
(1R,2S)-2-胺-1-苯基戊-1-醇鹽酸鹽(91b )
在氬下(S )-1-側氧-1-苯基丙-2-基氨基甲酸三級 丁酯(91c , 190 mg, 0.69 mmol)被溶解於甲苯。三異丙氧基鋁(28.0 mg, 0.14 mmol)被添加，接著2-丙醇(0.573ml, 7.54 mmol)被添加。該反應於50℃被攪拌整夜。該溶液被蒸發。乙酸乙酯被加入，該懸浮液被攪拌且最終被過濾通過矽鈣石。該洗提液被徵法且粗製產物經由快速色層分析法被純化。純的(1R ,2S )-1-羥基-1-苯丙-2-基氨基甲酸三級丁酯被溶解於乙酸乙酯(1.2ml)中。水(50 μl)及於乙酸乙酯中之鹽酸(1.0ml, 1.5M)被添加。該溶液於50℃被攪拌90 min。一沈澱形成。藉由劇烈的攪拌以及一氬氣流體積被減少至2/3。在r.t‥中攪拌被持續1h。該懸浮液被過濾且固體於50℃中減壓下被乾燥2h。產量59 mg, 39%。
APCI-MS: m/z 180 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.04 (s, 3H), 7.43-7.23 (m, 5H), 6.03 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.99 (t,J =3.4 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.72 (t,J =7.1 Hz, 3H)
(S)-1-側氧-1-苯基戊-2-基氨基甲酸三級丁酯(91c )
於一50mL圓底燒瓶中，(S)-1-(甲氧(甲基)胺基)-1-側氧戊-2-基氨基甲酸三級丁酯(91d , 250 mg, 0.96 mmol)被溶解於THF (9,6 ml)中。苯基溴化鎂(2,88 ml, 2.88 mmol)1,0M於THF被加入。該反應於r.t‥被攪拌5h。該反應被倒入一飽合氯化銨及乙酸乙酯之混合物中。該混合物被搖晃且多數層被分離。水層以乙酸乙酯洗滌二次。經合併之有機層被以小量水洗滌一次且於硫酸鈉上被乾燥。溶劑被蒸發且粗製產物經由快速色層分析法被純化。產量：190 mg, 71%。
APCI-MS: m/z 178 [MH+ -BOC]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.95 (m, 2H), 7.65 (t,J =21.4 Hz, 1H), 7.53 (t,J =7.6 Hz, 2H), 7.28 (d,J =7.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.36 (m, 11H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)
(S)-1-(甲氧基(甲基)胺)-1-側氧戊-2-基氨基甲酸三級丁酯(91d )
商業上可取得之(2S)-2-[(三級-丁氧基羰基)胺基]戊酸(1.0 g, 4.6 mmol)以及N,O-二甲基羥基鹽酸胺(0.47 g, 4.8 mmol)被溶解於DMF (18ml)中。O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基-脲六氟磷酸酯(1.92 g, 5.06 mmol)以及N,N-二異丙基乙基胺(2.47 ml, 14.5 mmol)被加入。該反應在r.t‥被攪拌整夜。該反應被倒入水及乙酸乙酯之混合物中。該混合物被搖晃，多數層被分離且水層經乙酸乙酯洗滌二次。經收集之有機相被以小部份之水洗滌一次且於硫酸鈉上被乾燥。溶劑在減壓下被移除且該粗製產物經由快速色層分析法純化。產量1.02 g, 85%。
APCI-MS: m/z 261 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.96 (d,J =8.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.36 (m, 13H), 0.85 (t,J =7.3 Hz, 3H)
實施例92
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧)-1-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺
一經攪拌之(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基戊-2-胺(91a , 13 mg, 0.03 mmol)溶解於乾燥THF(150 μmol)之溶液在r.t‥中被加入三乙胺(27.8 μl, 0.20 mmol)以及三甲基乙醯氯(12.3 μl, 0.1 mmo)。該反應被攪拌整夜。溶劑在減壓下被移除且產物經製備型HPLC所純化。產量13 mg, 0.027 mmol, 91%。
APCI-MS: m/z 474 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d,J =37.5 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.31 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.25 (d,J =33.3 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.84 (t,J =7.3 Hz, 3H)
實施例93
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)-2-羥乙醯胺
以與實施例131 相同之方法被合成，始於(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(93a , 11 mg, 0.03 mmol)。產物經製備型HPLC純化。產量12 mg, 92%。
APCI-MS: m/z 478 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.17 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =9.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 5.35 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.77 (d,J =15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (d,J =16.6 Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.13 (m, 1H), 0.83 (t,J =7.3 Hz, 3H)
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(93a )
以與實施例(91a )相同之方法被合成，始於(1R,2S )-2-胺-1-(3-甲氧苯基)戊-1-醇鹽酸鹽(93b , 50 mg, 0.20 mmol)。產物經製備型HPLC純化。產樣26 mg, 31%。
APCI-MS: m/z 420 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.15 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.66 (d,J =9.2 Hz, 2H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.15 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.10 (d,J =5.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.62-1.13 (m, 6H), 0.86 (t,J =7.0 Hz, 3H)
(1R,2S)-2-胺-1-(3-甲氧苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(93b )
以與實施例91b 相同之方法被合成，始於(S )-1-(3-甲氧苯基)-1-側氧戊-2-基氨基甲酸三級 丁酯(213 mg, 0.693 mmol,)。產量102 mg, 59%。
APCI-MS: m/z 210 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.98 (s, 3H), 7.29 (t,J =7.9 Hz, 3H), 6.94 (m, 6H), 6.85 (m, 2H), 6.03 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 1.44-1.20 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H), 0.74 (t,J =7.0 Hz, 3H)
(S)-1-(3-甲氧苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(93c )
以與實施例(91c )相同之方法被合成，始於(S )-1-(甲氧(甲基)胺基)-1-側氧戊-2基氨基甲酸三級 丁酯(91d , 250 mg, 0.96 mmol,)。產量213 mg, 72%。
APCI-MS: m/z 208 [MH+ -BOC]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.55 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 1.35 (m, 11H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)
實施例94
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)棕櫚醯胺
以與實施例92 相同之方法被合成，始於(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)戊-2-胺(93a , 11 mg, 0.03 mmol)。產物經由製備型HPLC純化。產量13 mg, 98%。
APCI-MS: m/z 504 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 5.21 (d,J =6.9 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.19 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.85(t,J =7.3 Hz, 3H)
實施例95
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)-2-羥乙醯胺
以與實施例131 相同之方法被合成，始於(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-胺(95a , 10 mg, 0.03 mmol)。產物經由製備型HPLC純化。產量12 mg, 100%。
APCI-MS: m/z 434 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.48 (d,J =31.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.33 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 5.38 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.77 (d,J =15.7 Hz, 1H), 3.69 (d,J =15.7 Hz, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.83 (t,J =7.3 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-胺(95a )
以與(91a )相同之方法被合成，始於(1R,2S )-2-胺-1-苯基丁-1-醇鹽酸鹽(95b , 53 mg, 0.26 mmol)。該產物經由製備型HPLC純化。產量23 mg, 24%。
APCI-MS: m/z 376 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.14 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.66 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 6H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.14 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.14 (d,J =5.5 Hz, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.29 (m, 3H), 0.95 (t,J =7.3 Hz, 3H)
(1R,2S)-2-胺-1-苯基丁-1-醇(95b )
以與90b 相同之方法被製備，始於(S )-1-側氧-1-苯基丁-2-基氨基甲酸三級 丁酯(95c , 209 mg, 0.795 mmol,)。產量60 mg, 38%。
APCI-MS: m/z 166 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.01 (s, 3H), 7.33 (m, 5H), 6.03 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.97 (t,J =3.6 Hz, 1H), 3.20(五重峰,J =4.0 Hz, 1H),1.51-1.27 (m, 2H), 0.79 (t,J =7.5 Hz, 3H).
(S)-1-側氧-1-苯基丁-2-基氨基甲酸三級丁酯(95c )
以與(91c )相同之方法被合成，始於(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丁-2-基氨基甲酸三級丁酯(95d , 250 mg, 1.02 mmol)。 產量209 mg, 78%。
APCI-MS: m/z 164 [MH+ -BOC]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.96 (d,J =7.3 Hz, 2H), 7.64 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.53 (t,J =7.7 Hz, 2H), 7.26 (d,J =7.8 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.37 (s, 8H), 0.90 (t,J =7.3 Hz, 3H).
(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丁-2-基氨基甲酸三級丁酯(95d )
以與(91d )相同之方法被合成，始於商業上可取得之(2S )-2-[(三級 -丁氧基羰基)胺基]丁酸(0.935 g, 4.60 mmol)。產量0.987 g，87%。
APCI-MS: m/z 191[MH+ -56]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 6.96 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.86 (t,J =7.3 Hz, 3H)
實施例96
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)棕櫚醯胺
以與實施例132 相同之方法被合成，始於(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-胺(96a , 10 mg, 0.03 mmol)。產物經由製備型HPLC純化。產量11 mg, 90%。
APCI-MS: m/z 460 [MH+ ]
1 H NMR (399.99 MHz, dmso)δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.67 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.31 (t,J =7.4 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.24 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.83 (t,J =7.4 Hz, 3H)
實施例97
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丁-2-基)-2-羥乙醯胺
以與實施例131 相同之方法被製備，始於(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丁-2-胺(97a , 13 mg, 0.03 mmol)。產物經由製備型HPLC純化。產量11 mg, 74%。
APCI-MS: m/z 464 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.17 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.48 (d,J =9.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.36 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.78 (d,J =15.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (d,J =14.0 Hz, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.84 (t,J =7.3 Hz, 3H)
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丁-2-胺(97a )
以相同於(91a )之方法被合成，始於(1R,2S)-2-胺-1-(3-甲氧苯基)丁-1-醇鹽酸鹽(97b , 50 mg, 0.22 mmol)。產物經製備型HPLC純化。產量30 mg, 34%
APCI-MS: m/z 406 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d,J =9.0 Hz, 2H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.29-7.17 (m, 4H), 7.15 (d,J =2.1 Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 5.10 (d,J =5.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 2.93 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.95 (t,J =7.4 Hz, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-(3-甲氧苯基)丁-1-醇(97b )
以與90b 相同的方法被製備，始於(S )-1-側氧-1-苯基丁-2-基氨基甲酸三級丁酯(97c , 225 mg, 0.768 mmol,)。Yield. 115 mg, 65%
APCI-MS: m/z 196 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.99 (s, 3H), 7.28 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.03 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.93 (t,J =3.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 0.81 (t,J =7.5 Hz, 3H).
(S)-1-(3-甲氧苯基)-1-側氧丁-2-基氨基甲酸三級丁酯(97c )
以與91c 相同之方法被合成，始於(S )-三級 -丁基1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丁-2-基氨基甲酸酯(95d , 250 mg, 1.02 mmol)。產量225 mg, 75%。
APCI-MS: m/z 194 [MH+ -BOC]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 7.56 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.89 (t,J =7.3 Hz, 3H).
實施例98
N -((1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丁-2-基)棕櫚醯胺
以與實施例92 相同之方法被合成，始於(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丁-2-胺(97a , 13 mg, 0.03 mmol)。產物經由製備型HPLC純化。產量12 mg, 76%。
APCI-MS: m/z 490 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 5.21 (d,J =7.1 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.83 (t,J =7.3 Hz, 3H)
實施例99
N -[(1RS ,2SR )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
(1RS ,2SR )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-rac-2 , 10 mg, 0.02 mmol)以及TEA (100 μl)於MeCN (1ml)被混合且三氟乙酐(10 μl, 0.07mol)被加入。該混合物在r.t.被攪拌整夜。題署化合物(10 mg, 82%)經由製備型HPLC(水/MeCN/1% TFA)被獲得。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 9.29 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (dd,J =8.9, 4.7 Hz, 2H), 7.47 (dd,J =8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.31 (t,J =8.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t,J =8.8 Hz, 2H), 5.44 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 1.44 (d,J =6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: 510 m/z [MH+ ].
1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a )
1-{[6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(4-氟苯基)丙酮(500 mg, 1.21 mmol、醋酸銨(934 mg, 12.11)以及於聚合物撐體上之氰基硼氫化物(cyanoborohydride)(1.82 g, 3.63 mmol)被混合於甲醇(3ml)中且以微波(in micro)加熱至140℃ 10 min。該混合物被濃縮且經NaHCO3 及DCM處理。有機相被濃縮且粗製產物經由快速色層分析法(EtOAc/庚烷接著為EtOAc/甲醇)純化。非鏡像異構物(diasteromer)於製備型HPLC(Kromasil管柱，以2g NH4 OAc/l緩衝之水,pH以HOAc被定為5.5，且MeCN, 25%-75%)上被分離以提供同 -異構物(1RS ,2RS )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(98a-rac-1 )為第一經洗提之異構物(經由1H-NMR指定)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.05 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (tt,J =4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (dd,J =12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.13 (t,J =8.8 Hz, 2H), 5.28 (d,J =8.3 Hz, 1H), 3.69 (dd,J =8.2, 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d,J =6.7 Hz, 3H).
APCI-MS: 414 m/z [MH+ ].
該反式-異構物(1RS ,2SR )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-rac-2 )其次被洗提出。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.31 (dd,J =20.8, 3.4 Hz, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 5.41 (d,J =4.6 Hz, 1H), 3.46 (dt,J =11.1, 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d,J =6.5 Hz, 3H). APCI-MS: 414 m/z [MH+ ].
1-{[6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(4-氟苯基)丙酮(99b )
4-氟苯基丙酮(388 μl, 2.9 mmol)於DCM (12ml)被冷卻至0℃且溴(672 mg, 2.9 mmol)被緩慢地加入。該混合物被攪拌30 min且接著於真空中被濃縮。粗製中間產物被加入6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(99c )(762 mg, 2.9 mmol)以及碳酸鉀(804 mg, 5.8 mmol)於THF (12ml)之混合物中。該混合物被攪拌4h，過濾及濃縮。粗製產物經由快速側層分 析法(EtOAc/庚烷，產物於40% EtOAc被洗提出)純化以提供題署化合物(1.06 g, 88%)。
APCI-MS: 413 m/z [MH+ ].
6-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(99c )
1-(4-氟苯基)-6-氯-5-甲氧基-1H -吲唑(99d )(0.91 mmol, 253 mg)被溶解於二氯甲烷(4mL)中且BBr3 (4mL, 1 M/CH2 Cl2 )被加入。該反應混合物於室溫中被攪拌整夜，之後以水(20mL)驟冷。該產物被以二氯甲烷(2x20mL)萃取且以飽和NaHCO3 洗滌。有機相於Na2 SO4 上被乾燥、濃縮且經快速色層分析法於矽膠(庚烷-乙酸乙酯)上純化。產量：219 mg (91%)。
1 H NMR (500 MHz, CDCl3 )δ 8.09 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.43 (s, 1H).
APCI-MS m/z(方法A)：360,0 [MH+].
1-(4-氟苯基)-6-氯-5-甲氧基-1H-吲唑(99d )
4-氯-2-氟-5-甲氧基苯甲醛(204 mg, 1.1 mmol)以及4- 氟苯基肼(176 mg, 1.1 mmol)被溶解於N-甲基吡咯啶(porrolidine)(5mL)。添加碳酸銫(1.15 g, 3.3 mmol)後，該混合物被於微波反應器(CEM Discovery, 150 Watt)中加熱至150℃ 20 min。以DCM稀釋後，該混合物被以飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且有機相被蒸發。該粗製物經快速色層分析法於矽膠上純化後，253 mg (84%)之小標題化合物被獲得。
APCI-MS: 277.0 m/z [MH+ ].
實施例100
N -[(1RS ,2SR )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙醯胺
該題署化合物由(1RS ,2RS )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-rac-1 )製備而來且於製備型HPLC(水/MeCN/1% TFA)上被純化。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.02 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (tt,J =4.6, 2.3 Hz, 2H), 7.45 (dd,J =8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.30 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t,J =8.8 Hz, 2H), 5.44 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.48 (dd,J =6.7, 5.7 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.18 (d,J =6.9 Hz, 3H).
APCI-MS: 456 m/z [MH+ ].
實施例101
N -[(1S *,2R *)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙醯胺
題署化合物被獲得經由醯化(1RS ,2SR )-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-胺(99a-rac-2 )且接著使用掌性HPLC(Chiralpak IA；異己烷/乙醇4:1)來分離。該題署化合物被或得為第一洗提出之鏡像異構物。
APCI-MS: 456 m/z [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.01 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.45 (dd,J =12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (t,J =8.7 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 5.49 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.31 (dt,J =11.4, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.9 Hz, 3H)
實施例102
N -[(1R *,2S *)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟
苯基)丙-2-基]乙醯胺
從實施例101 中所述之分離步驟被獲得，為第二被洗提之鏡像異構物。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.01 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd,J =17.2, 3.5 Hz, 2H), 7.45 (dd,J =12.0, 1.9 Hz, 2H), 7.31 (ddd,J =12.3, 8.5, 3.7 Hz, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 5.49 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.31 (dt,J =11.3, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.9 Hz, 3H).
APCI-MS: 456 m/z [MH+ ].
實施例103
2,2,2-三氟-N -((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺
(1R,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫)-1-苯基丙-2-胺(0.024 g, 0.06 mmol)於MeOH (2.5mL)中被加入1,1,3,3-四甲基胍(0.056 mL, 0.45 mmol)以及三氟乙酸乙酯(0.114mL, 0.95 mmol)且該混合物在室溫中被攪拌整夜並接著於HPLC上經純化。適當的部份被收集並冷凍乾燥以提供16mg之產物(53%產量)，其經由LC/MS及NMR分析。
APCI-MS: m/z 474 [MH+ ].
1 H NMR (400 MHz, d6 -DMSO)δ 9.34 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.68 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.42 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.32 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =11.5, 6.9 Hz, 4H), 4.40 (s, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 1.42 (d,J =6.5 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫)-1-苯基丙-2-胺(103a )
N -((1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫)-1-苯基丙-2-基)-2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺(103a , 0.042 g, 0.08 mmol)於DMF (2mL)被加入氟化銫(8.60 μL, 0.23 mmol)且該混合物在95℃中被攪拌。該攪拌於該溫度持續整夜。在室溫中冷卻且溶劑被移除，且該混合物被分隔於EtOAc/水間，該有機相接著經HPLC純化。適當的部份被收集並冷凍乾燥以提供24 mg之產物(84%產量)，其經LC/MS分析。
APCI-MS: m/z 378 [MH+ ]
N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基硫)-1-苯基丙-2-基)-2-(三甲基矽烷基)乙基磺醯胺(103b )
於(2R,3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫醯基)氮丙啶(103c , 0.068 g, 0.23 mmol)於THF (2mL)中， 1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-硫醇(0.056 g, 0.23 mmol)以及氫化鈉分散劑,55-60%於油(10.97 mg, 0.46 mmol)中被添加且該混合物於室溫中被攪拌。兩小時後LC/MS顯示出產物，攪拌於40℃被持續4 hrs，接著此混合物於室溫中被攪拌整夜。該混合物被分離於水及EtOAc間且有機相經HPLC純化。適當部份被收集並冷凍乾燥以提供12mg之產物(10%產樣)，其經由LC/MS分析。
APCI-MS: m/z 543.1 [MH+ ]
(2R,3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫醯基)氮丙啶(103c )
(2R,3R)-2-甲基-3-苯基氮丙啶(103d , 0.05 g, 0.38 mmol)於THF (3mL)在-10℃中被加入N,N-二異丙基胺(0.124mL, 0.75 mmol)並在小部分之(2R,3R)-2-甲基-3-苯基-1-(2-(三甲基矽烷基)乙基硫醯基)氮丙啶(8.00 mg, 7.16%)於THF(1ml)中被添加前經攪拌5 min。丙酮/冰浴接著被移除且在溶劑被移除前該混合物在室溫中被攪拌一小時，該混合物並被稀釋MeCN中且於HPLC上被純化。適當的部份被收集並冷凍乾燥以提供8mg (7%)產物，其經LC/MS分析。
APCI-MS: m/z 339.1 [MH+ +MeCN]
S-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基苯 硫醇酯(benzothioate)(103d )
1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(103e , 0.224 g, 0.66 mmol)、硫苯甲酸(0.093ml, 0.79 mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲囉啉(phenantroline)(0.031 g, 0.13 mmol)以及N,N-二異丙基胺(0.220 ml, 1.32 mmol)於甲苯(2.5 ml)之溶液中被添加碘化亞銅(I)(2.245 μl, 0.07 mmol)。所得到之混合物於110℃被攪拌整夜。該反應混合物被冷卻至室溫並以EtOAc稀釋且一水洗滌。有機相被乾燥，溶劑被蒸發且於HPLC上純化。適當部份被收集且冷凍乾燥以提供45mg之產物(20%產量)，其經LC/MS分析。
APCI-MS: m/z 349 [MH+ ]
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-硫醇(103e )
S-1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基苯硫醇酯(0.046 g, 0.13 mmol)於甲醇(3mL)被加入碳酸鉀(0.011mL, 0.20 mmol)，且該混合物於是溫中被攪拌2 hrs。水接著被加入，1N HCl (2ml)以及以EtOAc (2*20ml)萃取，經蒸發且接著於HPLC上被純化。適當之部份被收集且經冷凍乾燥並由LC/MS分 析。
APCI-MS: m/z 245 [MH+ ].
實施例104
1-(環戊基)-3-{(1S ,2R )-2-[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基)氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}脲
(αS ,βR )-β-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(100 mg, 0.28 mmol)，如同實施例1 中所述，溶解於1.77mL二氯甲烷中且環戊基異氰酸酯(0.031mL, 0.28 mmol)被逐滴加入。在室溫中攪拌45 min後，溶劑被移除且殘餘物經由色層分析法(矽膠，洗提異液：己烷/乙酸乙酯)被純化。94.8 mg (72.5%)之題署化合物被獲得。
MS (CI): 473 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.17 (3H), 1.22-1.45 (2H), 1.49-1.72 (4H), 1.82-2.03 (2H), 3.90-4.02 (1H), 4.19-4.80 (3H), 5.42 (1H), 6.98 (1H), 7.10-7.49 (8H), 7.50-7.70 (3H), 7.97 (1H).
實施例105
1-{(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(2-呋喃基甲基)脲
(αS ,βR )-β-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(100 mg, 0.28 mmol)，如同實施例1 中所述，被溶解於1.77 mL二氯甲烷中且呋喃基甲基異氰酸酯(34.1 mg, 0.28 mmol)被逐滴加入。在室溫中攪拌45 min後，溶劑被移除且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯)純化。116.2 mg (86.7%)之題署化合物被獲得。
MS (EI+): 484 (M)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ.=1.13 (3H), 4.22-4.45 (3H), 4.70-4.95(寬度,2H),5.43 (1H), 6.19 (1H), 6.29 (1H), 6.93 (1H), 7.12 (1H), 7.16-7.44 (8H), 7.52 (1H), 7.57-7.68 (2H), 7.95 (1H).
實施例106
N -{[(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基]胺甲醯基}甘胺酸乙酯
(αS ,βR )-β-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(80 mg, 0.22 mmol)，如同實施例1 中所述，被溶解於1.42mL二氯甲烷中且乙基異氰酸乙酸酯(28.6 mg, 0.22 mmol)被逐滴加入。於室溫攪拌45 min後，溶劑被移除且殘餘物經由色層分析法(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯)純化。85.4 mg (78.6%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 491 (M+)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ.=1.19 (3H), 1.29 (3H), 3.89-4.32 (5H), 4.82-5.12 (broad, 2H), 5.42 (1H), 6.96 (1H), 7.12-7.45 (8H), 7.55 (1H), 7.58-7.65 (2H), 7.96 (1H).
實施例107
1-((R )-1,2-二甲基丙基)-3-{(1S ,2R )-2-[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基]-1-甲基-2-苯基乙基}脲
(αS ,βR )-β-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(50 mg, 0.14 mmol)，如同實施例1 中所述，被溶解於0.89mL二氯甲烷中且(R )-(-)-3-甲基-2-丁基異氰酸酯(15.7 mg, 0.14 mmol)被逐滴加入。在室溫中攪拌90 min後，溶劑被移除且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯)被純化。50.6 mg (77.1%)之題署化合物被獲得。
MS (CI): 475 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=0.85-0.95 (6H), 1.10 (3H), 1.29 (3H), 1.69 (1H), 3.67 (1H), 4.00-4.70 (extremely broad, 2H), 4.30 (1H), 5.50 (1H), 7.03 (1H), 7.17-7.49 (8H), 7.58 (1H), 7.61-7.70 (2H), 8.00 (1H).
實施例108
1-{(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯乙基}-3-(2-呋喃基甲基)硫脲
(αS ,βR )-β-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(50 mg, 0.14 mmol)，如同實施例1 中所述，被溶解於0.89mL二氯甲烷中且呋喃基甲基異硫氰酸酯(19.3 mg, 0.14 mmol)被逐滴加入。在室溫中攪拌90 mi後，水被加入且該反應混合物以乙酸乙酯(50mL)萃取一次。有機相經水(10mL)洗滌且於Na2 SO4 上乾燥。過濾後溶劑被移除且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：己烷/乙酸乙酯)純化。53.8 mg (77.7%)之題署產物被獲得。
MS (CI+): 501 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.28 (3H), 4.52-4.92 (3H), 5.60 (1H), 6.08-6.68 (4H), 6.97 (1H), 7.19 (1H), 7.18-7.50 (8H), 7.55 (1H), 7.58-7.70 (2H), 8.00 (1H).
實施例109
N-{(1S )-1-[(R )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙醯胺
N-(三級-丁氧基羰基)-L-白胺酸(leucinal)
在10℃中四氫化鋰鋁(863.5 mg, 22.8 mmol)被加入溶解於二乙基醚(500mL)中之N-(三級 .-丁氧基羰基)-L-白胺酸-N'-甲氧基-N'-甲基醯胺(5 g, 18.2 mmol)中。在室溫中攪拌該反應混合物1h後，一4.34 g KHSO4 於91mL水中之溶液於10℃被小心加入。之後在該反應混合物被劇烈攪拌30 min且有機相被分離。以二乙基醚萃取水狀相二次後，經合併之有機相背椅水及鹽水洗滌並於Na2 SO4 上乾燥。溶劑被移除且殘餘物(4.3 g,>100%)於下一步驟中被使用而沒有經進一步純化。MS (CI+): 216 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=0.85-1.02 (6H), 1.32-1.86 (12H), 4.24 (1H), 4.91 (1H), 9.59 (1H).
{(S)-1-[(3-氟苯基)-羥甲基]-3-甲基丁基}- 胺甲酸三級-丁基酯
1M 3-氟苯基格林納(grignard)溶液(58.5mL, 58.5 mmol)在氮大氣壓下被逐滴加入溶解於50.5mL二乙基醚之丁氧基羰基)-L-白胺酸(leucinal)(4.2 g, 19.5 mmol)(溫度升至30℃).且以水浴冷卻。該反應混合物在r.t.中被攪拌2h且接著被倒於NH4 Cl/冰上。經二乙基醚(三次)萃取後，經合併之有機相被以水及鹽水洗滌。溶劑被於Na2 SO4 上 乾燥並蒸發。殘餘物最終經由色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。4.7 g (77.4%)之為二立體異構物之混合物的題署化合物被獲得。
MS (CI+): 312 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=0.80-1.02 (6H), 1.28-1.55 (12H), 3.78 (1H), 4.64 (1H), 6.52-6.66 (1H), 6.98 (1H), 7.01-7.13 (1H), 7.22-7.38 (1H).
(2S)-2-胺-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1醇鹽酸鹽
上面提及敘述之{(S )-1-[(3-氟苯基)-羥甲基]-3-甲基丁基}-胺甲酸三級 -丁基酯(4.7 g, 15.1 mmol)被溶解於二烷(37mL)中。添加於二烷中之HCl(37.7mL之4M溶液)後，該反應混合物被攪拌4h。在溶劑蒸發後，粗製產物(3.7 g, 99.5%)被使用於下一步驟中而沒有經進一步純化。
(2S)-2-胺-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇
(2S )-2-胺-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇鹽酸鹽(1,6 g, 6.46 mmol)於1N NaOH (12.92mL)以及乙酸乙酯(20mL)之混合物中被攪拌整夜。有機相被分離且水相被以乙酸乙酯洗滌二次。經合併之有機萃取物被以鹽水洗滌，於上Na2 SO4 乾燥且溶劑被蒸發。經由色層分析法(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇)純化該殘餘物後，694 mg (50.9%)之為二立體異構物之混合物的題署化合物被獲得。
MS (CI+): 212 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=0.80-1.08 (6H), 1.20-1.35 (2H), 1.62-1.88 (1H), 1.90-2.55(寬度,2H),2.96 and 3.16(經 合併1H),4.33以及4.63(經合併1H),7.02 (1H), 7.08-7.20 (2H), 7.29-7.41 (1H).
(αS)-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(2-甲基丙基)苯乙胺
(2S )-2-胺-1-(3-氟苯基)-4-甲基-戊-1-醇(350 mg, 1.66 mmol)、5-碘-1-(4-氟苯基)-1H -吲唑(672.2 mg, 1.99 mmol)、碳酸銫(1.08 g, 3.31 mmol)、碘化亞銅(I)(157.8 mg, 0.83 mmol)以及異丁腈(1.75mL)於一玻璃壓力管中120℃下被攪拌20h。該反應混合物被過濾通過玻璃微纖維過濾器，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/甲醇).純化。162.8 mg (23.3%)之題署化合物被獲得。
MS (EI+): 421 (M)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=0.75-1.02 (6H), 1.25-1.90 (3H), 3.18 (broad, 1H), 4.95(寬度,1H),6.88-7.40 (8H), 7.53 (1H), 7.55-7.70 (2H), 7.99 (1H).
N-{(1S)-1-[(R)-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙醯胺
(αS )-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(2-甲基丙基)苯乙胺(76.4 mg, 0.18 mmol)被溶解於7mL二氯甲烷中。三乙胺(0.06mL, 0.44 mmol)以及2-甲氧基乙醯基氯(0.02mL, 0.22 mmol)被添加。在攪拌整夜後，該反應混合物被以二氯甲烷稀釋，經水及鹽水洗滌且於Na2 SO4 上乾燥。過濾後，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗 提掖：乙酸乙酯/己烷)純化。所獲得之二立體異構物之混合物經由HPLC(Chiralpak AD-H 5μm，洗提液：己烷/乙醇)被分離，產生3.7 mg (10.2%)之題署化合物以及24.7 mg (68%)之立體異構物N-{(1S )-1-[(S )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基-丁基}-2-甲氧基乙醯胺。
MS (EI+): 421 (M)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=0.79 (3H), 0.93 (3H), 1.16-1.34 (2H), 1.55-1.76 (1H), 3.38 (3H), 3.79-3.98 (2H), 4.45 (1H), 5.39 (1H), 6.70 (1H), 6.93 (1H), 7.00 (1H), 7.09-7.40 (6H), 7.55 (1H), 7.58-7.69 (2H), 7.98 (1H).
實施例110
2,2,2-三氟-N-{(1S )-1-[(R )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基丁基}-乙醯胺
被敘述於實施例1 中之(αS )-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-α-(2-甲基丙基)苯乙胺(76.4 mg, 0.18 mmol)被溶解於7mL二氯甲烷中。三乙胺(0.06mL, 0.44 mmol)以及三氟醋酸酐(0.03mL, 0.22 mmol)被加入。反應混合物被攪拌整夜且接著以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌並於Na2 SO4 上乾燥。過濾後，溶劑被蒸發且殘餘物經 色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。所獲得之二立體異構物之混合物經由HPLC(Chiralcel OJ-H 5μ，洗提液：己烷/乙醇)被分離產生3.8 mg (18.3%)之題署化合物以及14.2 mg (68%)之立體異構物2,2,2-三氟-N-{(1S )-1-[(S )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基丁基}-乙醯胺。
MS (EI+): 517 (M)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ.=0.81 (3H), 0.93 (3H), 1.23-1.39 (2H), 1.65-1.77 (1H), 4.49 (1H), 5.39 (1H), 6.41 (1H), 6.94 (1H), 7.04 (1H), 7.08-7.30 (5H), 7.39 (1H), 7.56 (1H), 7.59-7.68 (2H), 7.99 (1H).
實施例111
N -[(1S )-(2R )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙醯胺
(αS )-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基]-α-(甲氧基甲基))苯乙胺以類似於實施例1 中所述之順序被合成：商業上可取得之Boc-Ser(Me)-OH被轉變成其Weinreb-醯胺。以LiAlH4 還原成醛，接著藉由3-氟苯基格林納反應，保護基團裂解，從氫氯化物釋出該胺且以1-(4-氟苯基)-5-碘-1H -吲唑來進行醚化。此胺(66.4 mg, 0.16 mmol)被溶解 於7mL之二氯甲烷中。三乙胺(0.054mL, 0.39 mmol)以及0.018mL (0.19 mmol)2-甲氧基乙醯基氯被添加。反應混合物於室溫中被攪拌4小時且接著以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌並於Na2 SO4 上乾燥。過濾後，溶劑被蒸發且殘餘經色層分析法(矽膠，洗提：乙酸乙酯/己烷)純化。立體異構物之混合物經HPLC(Chiralpak AD-H 5μ，洗提液：己烷/乙醇)純化以提供3 mg (3.8%)之題署化合物以及6 mg (7.6%)之立體異構物N -[(1S )-(2S )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙醯胺。
MS (CI+): 482 (M+)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ.=3.32-3.42 (1H), 3.38 (3H), 3.41 (3H), 3.53-3.62 (1H), 3.78-3.98 (2H), 4.57 (1H), 5.52 (1H), 6.94-7.02 (2H), 7.06 (1H), 7.10-7.25 (5H), 7.29-7.38 (1H), 7.57 (1H), 7.59--7.68 (2H), 8.01 (1H).
實施例112
N -[(1S )-(2R )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]呋喃-2-甲醯胺
(αS )-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基]-α-(甲氧基甲基])苯乙胺(66.4 mg, 0.16 mmol)被溶解於7mL二氯甲烷中。三乙胺(0.054mL, 0.39 mmol)以及25 mg (0.19 mmol)2-糠醯氯被加入。反應混合物於室溫中被攪拌4h，以二氯甲烷稀釋，以水及鹽水洗滌並於Na2 SO4 上乾燥。過濾後，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。立體異構物之混合物經HPLC(Chiralpak AD-H 5μ，洗提液：己烷/乙醇)分離以提供5 mg (6.1%)之題署化合物以及2 mg (2.5%)之立體異構物N -[(1S )-(2S)-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧基甲基)乙基]呋喃-2-甲醯胺。
MS (CI+): 504 (M+)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ.=3.38 (3H), 3.42-3.51 (1H), 3.60-3.69 (1H), 4.69 (1H), 5.58 (1H), 6.51 (1H), 6.83 (1H), 6.91-7.39 (9 H), 7.48 (1H), 7.55 (1H), 7.59-7.69 (2H), 8.01 (1H).
實施例113
N -[(1S )-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(羥甲基)乙基]-2-甲氧基乙醯胺
N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(苄氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙醯胺
(αS )-3-氟-β-[[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基]-α-[(苯基甲氧基)甲基]苯乙胺以類似於先前敘述於實施例1 中之 順序被合成：商業上可取得之Boc-Ser(Bn)-OH被轉變成其Weinreb-醯胺。以LiAlH4 還原成醛，以3-氟苯基格林納進行反應，裂解三級 .-丁基氧基羰基保護基團，從從氫氯化物釋出該胺且以1-(4-氟苯基)-5-碘-1H -吲唑進行醚化以提供所欲之胺。此胺(123.3 mg, 0.25 mmol)被溶解於10mL之二氯甲烷中。三乙胺(0.084mL, 0.61 mmol)以及0.028mL (0.3 mmol)2-甲氧基乙醯基氯被加入。該反應混合物於室溫中被攪拌整夜，接著以二氯甲烷稀釋，以水以及鹽水洗滌且於Na2 SO4 上乾燥。過濾後，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。79.1 mg (55.9%)之為立體異構物之混合物的題署化合物被分離。
MS (CI+): 559 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=3.40以及3.43(經合併3H),3.49-3.61 (1H), 3.65-3.78 (1H), 3.79-4.00 (2H), 4.49-4.73 (3H), 5.48以及5.61(經合併1H),6.95-7.43 (14H), 7.58 (1H), 7.62-7.73 (2H), 8.04 (1H).
N-[(1S)-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(羥甲基)乙基]-2-甲氧基乙醯胺
N-[(1S )-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-(苄氧基甲基)乙基]-2-甲氧基乙醯胺(15 mg, 0.027 mmol)被溶解於10mL乙醇中且Pd(10%於木炭上,0.29 mg, 0.0027 mmol)被添加。反應混合物被填充氫且於室溫中被攪拌2h。該反應混合物經過玻璃微纖維過濾器過濾後，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙 酯/己烷)純化。7.5 mg (59.6%)之為立體異構物之混合物的題署化合物被獲得。
MS (CI+): 468 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=2.20(寬度,1H),3.41以及3.45(經合併3H),3.70-4.03以及4.05-4.21(經合併4H),4.31-4.47 (1H), 5.57-5.65 (1H), 6.99-7.12 (2H), 7.13-7.47 (7 H), 7.53-7.71 (3H), 8.04(1H).
實施例114
N -[(1S ,2R )-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(3-吡啶基)-1H -吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺
5-碘-1-(3-吡啶基)-1H-吲唑
碳酸銫(26.84 g, 82.38 mmol)被添加至2-氟-5-碘苯甲醛(6.87 g, 27.46 mmol)以及3-吡啶基二氫氯酸肼(5 g, 27.46 mmol)於136mL N-甲基咯烷酮之懸浮液中。該反應混合物被於是溫中攪拌整夜。在確定腙被形成後(1 H-NMR)，該反應混合物被加熱至160℃ 4小時。該反應混合物被使得冷卻且深棕色懸浮液被倒入1000 mL冰水中。在室溫中劇烈攪拌45 min後，經沈澱之產物經由通過一玻璃微纖維過濾器被吸出，經水洗滌且於一45℃蒸發器上乾燥。8.28 g (93.9%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 322 (M+)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO [d6]): δ.=7.62 (1H), 7.72 (2H), 8.20 (1H), 8.32 (1H), 8.49 (1H), 8.61 (1H), 9.01 (1H).
(αS,βR)-β-{[1-(3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺
(1R ,2S )-降麻黃鹼(500 mg, 3.31 mmol)、5-碘-1-(3-吡啶基)-1H -吲唑(1.08 g, 33.37 mmol)、碳酸銫(2.15 g, 6.61 mmol)、碘化亞銅(I)(314.9 mg, 1.65 mmol)以及丁腈(2mL)被於一玻璃壓力管中在120℃下攪拌20h。該反應混合物被過濾通過一玻璃微纖維過濾器，該溶液被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇)純化。307.8 mg (27%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 345 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.27 (3H), 3.52 (1H), 5.05 (1H), 7.08 (1H), 7.15-7.60 (7H), 7.68 (1H), 7.99-8.12 (2H), 8.62 (1H), 9.08 (1H).
N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(3-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺
(αS ,βR )-β-{[1-(3-吡啶基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺(75 mg, 0.22 mmol)被溶解於8mL之二氯甲烷中。三乙胺(0.072mL, 0.52 mmol)以及2-糠醯氯(28.4 mg, 0.22 mmol)被加入。在室溫中攪拌4小時後，該反應混合物經二氯甲烷稀釋，經水及鹽水洗滌且於Na2 SO4 上乾燥。該反應混合物經過濾，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠， 洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。46.4 mg(48.6%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 439 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.29 (3H), 4.62 (1H), 5.51 (1H), 6.51 (1H), 6.78 (1H), 6.99 (1H), 7.13 (1H), 7.19-7.54 (8H), 7.63 (1H), 7.96-8.08 (2H), 8.59 (1H), 9.03 (1H).
實施例115
N -[(1S ,2R )-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(4-吡啶基)-1H -吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺
5-碘-1-(4-吡啶基)-1H-吲唑
碳酸銫(26.84 g, 82.38 mmol)被加至2-氟-5-碘苯甲醛(6.87 g, 27.46 mmol)以及4-吡啶基二氫氯酸肼(5 g, 27.46 mmol)於136mL N-甲基咯烷酮之懸浮液中。該反應混合物於r.t.中被攪拌整夜。在確定腙被形成後(1 H-NMR)，該反應混合物被加熱至160℃4小時。該反應混合物被使得冷卻且深棕色懸浮液被倒入1000mL冰水上。在室溫中劇烈攪拌45 min後，經沈澱之產物經由通過一玻璃微纖維過濾器被吸出，經水洗滌且於一45℃蒸發器上乾燥。題署化合物以92.3% (8.14 g)之產量被獲得。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]): δ.=7.83 (1H), 7.89-7.92 (2H), 7.99 (1H), 8.39 (1H), 8.48 (1H), 8.70-8.78 (2H).
(αS,βR)-β-{[1-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺
(1R ,2S )-降麻黃鹼(500 mg, 3.31 mmol)、5-碘-1-(4-吡啶基)-1H -吲唑(1.08 g, 3.37 mmol)、碳酸銫(2.15 g, 6.61 mmol)、碘化亞銅(I)(314.9 mg, 1.65 mmol)以及丁腈(2mL)於一玻璃微纖維管中在120℃下被攪拌20h。該反應混合物通過一玻璃微纖維過濾器被過濾，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇)純化。257.2 mg (22.6%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 345 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.29 (3H), 3.45 (1H), 5.08 (1H), 7.05 (1H), 7.18-7.50 (6H), 7.62-7.83 (3H), 8.08 (1H), 8.63-8.82 (2H).
N-[(1S,2R)-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺
(αS,βR)-β-{[1-(4-吡啶基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-α-甲基苯乙胺 (64.3 mg, 0.19 mmol)被溶解於7.1mL之二氯甲烷中。三乙胺(0.062 mL, 0.45 mmol)及2-糠醯氯(24.3 mg, 0.19 mmol)被加入。在室溫中經4h攪拌後，該反應混合物被以二氯甲烷稀釋，經水及鹽水洗滌且於Na2 SO4 上乾燥。該反應混合物被過濾，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。53.7 mg (65.6%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 439 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.29 (3H), 4.62 (1H), 5.52 (1H), 6.50 (1H), 6.75 (1H), 7.00 (1H), 7.13 (1H), 7.19-7.50 (8H), 7.65-7.82 (3H), 8.02 (1H), 8.72 (1H).
實施例116
4-(5-{(1R ,2S )-2-[(2-呋喃基羰基)胺基]-1-苯基丙氧基}-1H -吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
甲基-4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸酯
4-肼基苯甲酸(11.32 g, 60 mmol)以及碳酸銫(58.65 g, 180 mmol)被添加至2-氟-5-碘苯甲醛(15 g, 60 mmol)於300mL N-甲基咯烷酮中，於室溫中攪拌1h後，該反應被加熱至150℃ 4h。該反應混合物被使得冷卻且被倒於1L冰水上。該反應混合物被以檸檬酸酸化且於室溫中被劇烈攪拌30 min。沈澱物被過濾掉且被置於乙酸乙酯中。該漿體被劇烈地攪拌1h且被吸出。過濾器殘餘物(少量物質)被丟棄且濾液被蒸發。經N-甲基吡咯啶污染之殘餘物被經300mL乙酸乙酯/己烷(1:3)之混合物處理且被攪拌整夜。被沈澱之結晶被吸出且乾燥。17.11 g (78.32%)之4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸被獲得。
K2 CO3 (7.35 g, 53.2 mmol)被懸浮於110mL DMF中。溶解於25mL DMF之4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸(17.6 g, 48.33 mmol)被逐滴加入。反應混合物於室溫中被攪拌30 min。接續著CH3 I (3.31mL, 53.2 mmol)被逐滴加入(溫度上升至30℃)。該反應混合物於r.t.被攪拌整夜且接著被倒到冰水上。其經三次以乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物被以水及鹽水洗滌二次。在Na2 SO4 上乾燥並過濾後，溶劑被蒸發。殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化產生14.03 g (76.8%)之題署化合物。
MS (CI+): 496 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]): δ.=3.92 (3H), 7.75-7.92 (2H), 7.93-8.03 (2H), 8.10-8.25 (2H), 8.38 (1H), 8.44 (1H).
4-{5-[(1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基]-1H-吲唑-1-基}苯甲酸甲酯
(1R ,2S )-降麻黃鹼(500 mg, 3.31 mmol)、甲基-4-(5-碘吲唑-1-基)-苯甲酸酯(1.28 g, 3.37 mmol)、碳酸銫(2.15 g, 6.61 mmol)、碘化亞銅(I)(314.9 mg, 1.65 mmol)以及丁腈(2mL)於一玻璃壓力管中在120℃下被攪拌20h。反應混合物被過濾通過一玻璃微纖維過濾器，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：二氯甲烷/甲醇)純化。217.9 mg (16.4%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 402 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.29 (3H),4.00 (3H), 5.05 (1H), 5.42 (1H), 7.04 (1H), 7.23 (1H), 7.28-7.55 (5H), 7.22 (1H), 7.78-7.90 (2H), 8.08 (1H), 8.18-8.30 (2H).
4-(5-{(1R,2S)-2-[(2-呋喃基羰基)胺基]-1-苯基丙氧基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯
4-{5-[(1R ,2S )-2-胺-1-苯基丙氧基]-1H -吲唑-1-基}苯甲酸甲酯(64.3 mg, 0.16 mmol)被溶解於6.1mL之二氯甲烷中。三乙胺(0.053mL, 0.38 mmol)以及2-糠醯氯(20.9 mg, 0.16 mmol)被添加。於室溫中攪拌4h後，反應混合物經二氯甲烷稀釋，經水及鹽水洗滌且於Na2 SO4 上乾燥。該反應混合物被過濾，溶劑被蒸發且殘餘物經色層分析法(矽膠，洗提液：乙酸乙酯/己烷)純化。38.2 mg (48.1%)之題署化合物被獲得。
MS (CI+): 496 (M+)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ.=1.32 (3H), 4.01 (3H), 4.69 (1H), 5.58 (1H), 6.53 (1H), 6.79 (1H), 7.04 (1H), 7.19 (1H), 7.23-7.55 (7H), 7.75 (1H), 7.79-7.89 (2H), 8.06 (1H), 8.19-8.29 (2H).
實施例117
N -{(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基丙-2-基}-5-甲基-[1,3,4] 二唑基-2-甲醯胺
一經攪拌之HATU (630 mg, 1.66 mmol)於DMF (1ml)之溶液被加入乙基二異丙胺(570 μl, 3.3 mmol)，接著被加入5-甲基-[1,3,4]二唑基羧酸鉀鹽(138 mg,830 μmol)且被攪拌20 min。接著(1S,2R )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丙-2-胺(300 mg, 830 μmol)於DMF (1ml)中被 加至該棕/紅色溶液中且於r.t.中攪拌持續24h。該混合物經二氯甲烷稀釋且過濾通過一矽膠路徑。溶劑在減壓下被移除且殘餘物經製備型TLC於矽膠(己烷/丙酮50%).上純化。產量82 mg (21%)。
ES+ -MS: m/z=472 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ=7.95 (d, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46-7.32 (m, 6H), 7.21 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 4.63 (ddq, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.30 (d, 3H).
實施例118
2-甲氧基-N -[1-甲基-2-苯基-2-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]乙醯胺
1-甲基-2-苯基-2-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(118a , 14 mg, 0.041 mmol)、DIPEA (12 ul, 0.070 mmol)以及乙腈(2ml)被裝入一7ml試管中。甲氧基乙醯基氯(12 ul, 0.13 mmol)被添加且該試管被密封以及於r.t.中該溶液被攪拌(磁攪拌子)1h。濃縮且於C18 (Kromasil)上以乙腈：水：TFA, 45:55:0.1至90:10:0.1於30分鐘期間純化以提供5 mg (29%)之2-甲氧基-N-[1-甲基-2-苯基-2-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]乙醯胺。
APCI-MSm /z: 417.1 [MH+]
1 H NMR (300 MHz, (CD3 )2 CO)δ 8.58 (bs, 1H), 8.51-8.37 (m, 1H), 8.17-7.87 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H)7.35-7.22 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.24 (d, 3H)
1-甲基-2-苯基-2-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(118a )
5-碘-1-吡啶-2-基-1H-吲唑(118b , 81 mg, 0.25 mmol), (1R , 2S )-(-)-降麻黃鹼(119 mg, 0.79 mmol)及丁腈(3ml)被裝入一7ml試管中。碘化亞銅(I)(5.8 mg, 0.1mol%)以及碳酸銫(261 mg, 0.8 mmol)被添加，該試管被密封且於125℃溶液被攪拌(磁攪拌子)2h。無機物質經過濾掉且以乙酸乙酯洗滌。該乙酸乙酯相被收集且被濃縮並於二氧化矽上以甲醇：乙酸乙酯0:100至30:70於45 min期間純化。純的部份被收集在一起且濃縮以提供14 mg (16%)之1-甲基-2-苯基-2-(1-吡啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺。
APCI-MSm /z: 345.1 [MH+]
5-碘-1-吡啶-2-基-1H-吲唑(118b )
2-氟-5-碘苯甲醛(527 mg, 2.11 mmol)、2-肼基吡啶(237 mg, 2.17 mmol)、碳酸銫(2.06 g, 6.32 mmol)以及NMP (10ml)被裝入一10ml試管中，該試管被密封且其於100℃.被攪拌(磁攪拌子)整夜。水以及乙酸乙酯被添加且該等相被分離。有機層被以鹽水洗滌三次且被濃縮。在二氧化矽上以乙酸乙酯：庚烷5:95至10:9015 min期間，10 ml/min純化，接著蒸發以提供31 mg (5%)之5-碘-1-吡啶-2-基-1H-吲唑。
APCI-MSm /z: 321.8 [MH+]
1 H NMR (300 MHz, CDCl2 )δ 8.64 (dt, 1H), 8.50 (dq, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H).
實施例119
N -{2-[1-(6-氯-嗒 -3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}-2,2,2-三氟-乙醯胺
2-[1-(6-氯-嗒-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙胺(119a , 29 mg, 0.076 mmol)、三氟乙酐(185 ul, 1.31 mmol)、三乙胺(25 ul, 0.18 mmol)以及二氯甲烷(3ml)被裝入一7ml試管中。該試管被密封且該溶液於r.t.被攪拌(磁攪拌子)18h。濃縮並於C18 (Kromasil)上以乙腈：水，32:68至75:25於30min期間純化以提供12 mg (33%)之N-{2-[1-(6-氯-嗒-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}-2,2,2-三氟-乙醯胺。
APCI-MSm /z: 475.9 [MH+]
1 H NMR (300 MHz, (CD3 CN)δ 8.59 (dt, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (bd, 1H)7.45-7.25 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).
2-[1-(6-氯-嗒 -3-基)-1H-吲唑-5-基氧基]-1-甲基-2-苯基-乙胺(119a )
依照118a 中所述被製備，使用1-(6-氯-嗒-3-基)-5-碘-1H -吲唑(119b )。產量35 mg (7%)。
APCI-MSm /z: 380.1 [MH+]
1-(6-氯-嗒 -3-基)-5-碘-1H-吲唑(119b )
依照118b 中所述被製備，使用3-氯-6-肼基嗒。產量687 mg (45%)。
1 H NMR (300 MHz, (CD3 )2 SO)δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.93 (dd,1H). APCI-MSm /z: 356.8 (MH+)
實施例120
2-甲氧基-N-[1-甲基-2-苯基-2-(1-嘧啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙基]-乙醯胺
依照實施例118 中所述被製備，使用1-甲基-2-苯基-2-(1-嘧啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(120a )。產量7 mg (9%)。
APCI-MSm /z: 418.0 [MH+]
1 H NMR (300 MHz, (CD3 CN)δ 8.80 (d, 2H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47-7.24 (m, 7H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (bd, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).
1-甲基-2-苯基-2-(1-嘧啶-2-基-1H-吲唑-5-基氧基)-乙胺(120a )
依照118a 中所述被製備，使用5-碘-1-嘧啶-2-基-1H-吲唑(120b )。產量66 mg (20%)。
APCI-MSm /z: 346.0 (MH+)
5-碘-1-嘧啶-2-基-1H-吲唑(120b )
依照118b 中所述被製備，使用2-肼基嘧啶。產量296 mg (24%)。
APCI-MSm /z: 322.9 [MH+]
1 H NMR (300 MHz, (CD3 )2 SO)δ 8.94 (d, 2H), 8.50 (dt, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H).
實施例121
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺
題署化合物被製備以類似於實施例21 中所敘述之方法，從(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a )(511 mg, 1.31 mmol)以及乙醯氧基乙醯氯(155μL, 1.44 mmol)起始。產量429 mg (73%)。
APCI-MS: m/z 450.1 [MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.17 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.62 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.51 (t, 1H), 5.39 (d, J=5.04 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)ppm.
實施例122
2,2,2-三氟-N -((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-基)乙醯胺.
(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-胺雙(2,2,2-三氟醋酸酯)(65 mg, 0.10 mmol)被溶解於MeOH (1.5mL)，1,1,3,3-四甲基胍(0.064mL, 0.51 mmol)及三氟乙酸乙酯(0.242mL, 2.03 mmol)被加入，該反應混合物在r.t.被攪拌2.5h。溶劑經由蒸發被移除且殘餘物質經由HPLC所純化。該等部份被冷凍乾燥以提供為無色粉末之產物。產量35 mg (67%)。
APCI-MS: m/z 509.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.64 (brs, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 5.56 (d, 1H), 4.45 (m, 1H), 1.42 (d, 3H)
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(喹啉-3-基)丙-2-胺雙(2,2,2-三氟醋酸酯)(122a )
下列步驟被敘述於實施例19 (步驟19a )中。從(1R ,2S )-2-胺-1-(喹啉-3-基)丙-1-醇二鹽酸鹽(250 mg, 0.80 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(340 mg, 1.01 mmol)、Cs2 CO3 (1070 mg, 3.28 mmol)以及CuI (36 mg, 0.19 mmol)於丁腈(4mL)中起始，該反應試管被密封且充滿氬，所得到之漿體於+125℃被攪拌5h，溫度接著被降至100℃且該混合物被攪拌整夜16h。檢查且經由HPLC純化以提供 為吸濕性黃色粉末的小標題化合物。產量200 mg (39%)。
APCI-MS m/z: 413.1[MH+ -2TFA]
1 H-NMR(300 Mhz, DMSO-d6): δ 9.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.26 (brs, 3H), 8.17 (d, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.84-7.68 (m, 4H), 7.64 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 5.89 (d, J=3.32 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 1.26 (d, 3H)
(1R,2S)-2-胺-1-(喹啉-3-基)丙-1-醇二鹽酸鹽(122b )
下列步驟被敘述於實施例19 (步驟19b+19c )中。起始於(S )-1-側氧-1-(喹啉-3-基)丙-2-基氨基甲酸三級丁酯、(1.6 g, 5.33 mmol)、異丙氧基鋁(0.68 g, 3.33 mmol)以及2-丙醇(4.5mL, 59.16 mmol)於甲苯(7mL)中於經密封且充滿氬之反應管中在+50℃被攪拌16h。激發且將中間產物BOC-經保護胺去保護以提供為無色固體之小標題化合物。產量1.29 g (88%)。
APCI-MS m/z: 203 [MH+ -2HCl]
1 H-NMR(400 Mhz, DMSO-d6): δ 9.23 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.42-8.24 (m, 5H), 8.06 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 6.68 (vbrs, 1H), 5.28 (d, J=3.72 Hz, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.10 (d, 3H)
(S)-1-側氧-1-(喹啉-3-基)丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(122c )
(S )-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級 丁酯(2.5 g, 10.76 mmol)被懸浮於THF (5mL)中且於-10℃被攪拌，異丙基氯化鎂2.0M溶液於THF (5.4 ml, 10.80 mmol)被添加且一溶液形成。此溶液被加入一三(3-喹啉基)鎂砂(magnesiate)化鋰於THF/己烷之溶液，根據Sylvain Dumouchel et-al. inTetrahedron 59 (2003)8629-8640 所敘述之步驟從3-溴喹啉(1.471 ml, 10.81 mmol)製備而來。該混合物於-10℃中被攪拌30 min且被使得達到室溫並攪拌整夜，15h。該反應混合物，一澄清紅色溶液，被緩慢倒入冰冷之1M HCl (aq)(100mL)中。EtOAc (150mL)被加入且該換合物被攪拌數分鐘，水相被以EtOAc萃取一次，經合併之EtOAc溶液被進一步以飽和NaHCO3 (aq)及鹽水洗滌。該粗製物質經快速-色層分析法於二氧化矽上使用一0%至40% EtOAc於庚烷之梯度被純化。所獲得之物質進一步經HPLC純化以提供為黃色黏稠油之小標題化合物。產量1.6 g (49%)。
APCI-MS m/z: 301.1 [MH+ ]
1 H-NMR(400 Mhz, CDCl3): δ 9.44 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 5.53 (brd, 1H), 5.42 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1,47 (s, 9H)
實施例123
N -((1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2-羥乙醯胺.
(1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2,2,2-三氟醋酸酯(19a )(0.16 g, 0.30 mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.16mL, 0.92 mmol)於THF (3mL)被經乙醯氧基乙醯氯(0.04mL, 0.37 mmol)處理。該混合物於周圍溫度中被攪拌1h。LC/MS顯示出中鹼產物羥乙醯基化合物，MH+=520，形成而沒有未反應之胺留存。該反應混合物被添加水(1mL)、於水(1mL)中之28%氨溶液以及MeOH (0.5mL)。該混合物於r.t.被攪拌整夜。溶劑經蒸發被移除且殘餘物質經HPLC純化。具有產物之部份被冷凍乾燥。產量79 mg (55%)。
APCI-MS: m/z 478.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.19 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.89-6.69 (m, 3H), 5.51 (t, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.19 (m+s, 1H+4H), 3.75 (m, 2H), 1.17 (d, 3H)
實施例124
N -((1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-1-甲基環丙烷甲醯胺
1-甲基環丙烷羧酸(39 mg, 0.39 mmol)、HATU (150 mg, 0.39 mmol)以及DIPEA (170 μl, 0.97 mmol)於NMP (2mL)中在室溫下被攪拌5 min直到一溶液被形成。溶解於NMP (1mL)之(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(19a )(102 mg, 0.24 mmol)被加入此溶液中。該反應混合物於室溫中被攪拌2h。該反應混合物被以水(10mL)稀釋且以EtOAc (2x10mL)萃取，有機相接著以鹽水洗滌，於Na2SO4上乾燥，經過濾以及蒸發。剩餘的油狀殘餘物經HPLC純化。含有產物之部份被冷凍乾燥。產量68 mg (55%)。
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.19 (d, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.88-6.77 (m, 3H), 5.19 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.12 (m, 1H), 1.21 (d, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.41 (m, 2H)ppm.
實施例125
(S )-N -((1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺
溶解於NMP(1mL)中之(1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(19a )(102 mg, 0.24 mmol)被加入(S)-1-(三級-丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(77 mg, 0.36 mmol)、HATU (150 mg, 0.39 mmol)以及DIPEA (170 μl, 0.97 mmol)於NMP (2mL)之溶液中。該混合物於r.t.被攪拌1h。
該反應混合物以水(10mL)稀釋且經EtOAc (2x10mL)萃取，有機溶液被以鹽水洗滌，經乾燥(Na2SO4)過濾及蒸發以提供一油狀殘餘物。所獲得之物質被溶解於EtOAc (20mL)中且經於2-丙醇(5mL)之5-6N HCl處理，該溶液於+40℃被攪拌1h。溶劑經由蒸發被移除。粗製物質經HPLC純化，適當之部份被冷凍乾燥以提供為無色固體之題署化合物。產量21 mg (16%)。
APCI-MS: m/z 517.0 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.88-8.78 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 4.19 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.20-2.60 (vbrs, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 1.13 (d, 3H)ppm.
實施例126
N -((1R,2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺.
(1R ,2S )-1-(1-(4-氯苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(250 mg, 0.61 mmol)被溶解於THF (5mL)中，N,N-二異丙基乙胺(255 μl, 1.54 mmol)被加入。三氟乙酐(105 μl, 0.74 mmol)被加入且該混合物於r.t.中被攪拌30 min。該反應混合物被濃縮且殘餘物質經HPLC，C-18, 50-90% MeCN/水梯度純化。該純的部份被合併且冷凍乾燥。產量：187 mg (60%)。
APCI-MS: m/z 504.1 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.51 (brd, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (d, 3H)ppm.
(1R,2S)-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(126a )
該小標題化合物以類似於實施例6 (步驟6a )中所敘述之方法被製備。起始於(1R,2S)-2-胺-1-(3-甲氧苯基)丙-1-醇(6b )(0.88 g, 4.04 mmol)之鹽酸鹽、1-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吲唑(1.720 g, 4.85 mmol)、CuI (0.154 g, 0.81 mmol)以及碳酸 銫(3.95 g, 12.13 mmol)於丁腈(14mL)在+110℃被攪拌16h。反應且最終經HPLC純化，接著產物從鹼性水溶液被萃取進EtOAc，溶液被蒸發以提供為黏稠油的小標題化合物。產量490 mg (29%)。
APCI-MS: m/z 408.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (ddd, 1H), 5.10 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1,20 (d, 3H)
1-(4-氯苯基)-5-碘-1H-吲唑(126b )
4-氯苯基鹽酸肼(5.24 g, 29.27 mmol)、2-氟-5-碘苯甲醛(7.5 g, 30.00 mmol)以及碳酸銫(22.8 g, 69.98 mmol)被懸浮於NMP (120mL)中且於周圍溫度中攪拌45 min。溫度被升至+160℃且該反應混合物被攪拌1h，此刻黑色懸浮液被使得達到r.t.。水被加入，該漿體被以EtOAc (500mL)萃取。有機相經鹽水(2x)洗滌。該鹽水部份以及水相被合併且以EtOAc反萃取一次。此第二EtOAc相在與先前EtOAc相合併前被以鹽水(2x)洗滌。該等有機相於Na2 SO4 上被乾燥，過濾以及蒸發。黑色殘餘物被溶解於DCM/庚烷(=1/1)中且被過濾通過一二氧化矽管柱，且該管柱接著進一步被以DCM/庚烷(=1/1)溶劑混合物萃取。含有產物之部份被蒸 發，殘餘物被溶解於EtOAc中且庚烷被加入，蒸發且以庚烷稀釋，而提供一漿體，固體經過濾被收集且以庚烷洗滌。產量2.82 g (27%)。
APCI-MS: m/z 354.9 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.36 (d, J=0.79Hz, 1H), 8.32 (dd, J=0.66Hz, 1.46Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.73 (d, J=1.54 Hz, 1H), 7.71(t,未分解的,1H),7.65 (m, 2H)
實施例127
N -((1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2,2-二氟丙醯胺.
(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4] -6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺2,2,2-三氟醋酸酯(19a )(316 mg, 0.59 mmol)被分隔於EtOAc以及1M NaOH (aq)溶液間。有機相被以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並蒸發以提供256 mg之為黏稠油的游離胺。此物質被溶解於NMP (3.5mL)中且添加至一經攪拌之2,2-二氟丙酸(104 mg, 0.95 mmol)、HATU (360 mg, 0.95 mmol)以及DIPEA (0.414 mL, 2.37 mmol)於NMP (1.5 mL)之溶液中。該反應混合物於r.t.被攪拌2h。額外之2,2-二氟丙酸(80 mg, 0.73 mmol)、HATU (278 mg, 0.73 mmol)以及DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol)於NMP (1.5 mL)被加入。該反應混合物於室溫中再被攪拌1 小時。水(50mL)被加入，該混合物經EtOAc (2x50mL)萃取，有機相經10% NaHSO4 (aq)、鹽水洗滌，於MgSO4 上被乾燥，經過濾以提供一粗製產物，其經HPLC純化。含有產物之部份被合併且乾燥。產量155 mg (51%)。
APCI-MS: m/z 512.0 [MH+ ]
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.65 (d, J=8.49 Hz, 1H), 8.19 (d, J=0.53 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6,89-6.78 (m, 3H), 5.16 (d, J=6.72 Hz, 1H), 4.18 (s, 4H), 4.17 (m,1H), 1.55 (t, J=19.46 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.72 Hz, 3H)ppm.
實施例128
N -((1R ,2S )-1-(1-(4-氯苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)-2,2-二氟丙醯胺
溶解於NMP(3.5mL)之(1R ,2S )-1-(1-(4-氯苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(126a )(256 mg, 0.63 mmol)被加入一2,2-二氟丙酸(111 mg, 1.00 mmol)、HATU (382 mg, 1.00 mmol)及DIPEA (0.438mL, 2.51 mmol)於NMP (1.5mL)之溶液中。該反應混合物於r.t.中被攪拌2h。額外之2,2-二氟丙酸(80 mg, 0.73 mmol)、HATU (278 mg, 0.73 mmol)以及DIPEA (0.25mL, 1.4 mmol)於NMP (1.5mL)被添加。該反應混合物於r.t.被攪拌又1h。水(50mL)被加 入，該混合物經EtOAc (2x50mL)萃取，有機相經10% NaHSO4 (aq)，鹽水洗滌，於MgSO4 上被乾燥，經過濾以及蒸發以提供一粗製產物，該粗製產物經HPLC純化。含有該產物之部份被合併且冷凍乾燥。產量197 mg (62%)。
APCI-MS: m/z 500.3 [MH+ ]
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.69 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.76 (d, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.82 (dd, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (t, 3H), 1.31 (d, 3H)ppm.
實施例129
2,2,2-三氟-N -[(1R ,2S )-1-苯基-1-(1-丙-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺
如實施例1 中所述，題署化合物由(1R ,2S )-1-[(1-異丙基-1H -吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(129b , 31 mg, 100 μmol)及三氟乙酐(63 mg, 300 μmol)製備而來。產量28 mg (70%)。
APCI-MS: m/z 406 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.57 (d,J =6.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (dd,J =10.5, 9.1 Hz, 3H), 7.37 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.44 (d,J =5.0 Hz, 1H), 4.88(七重峰,J =6.6 Hz, 1H),4.41(六重峰J =6.8 Hz, 1H),1.47 (dd,J =6.5, 3.5 Hz, 6H), 1.37 (d,J =6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-[(1-異丙基-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(129b )
5-碘-1-異丙基-1H -吲唑(129c , 461 mg, 1.26 mmol)、(1R ,2S )-2-胺-1-苯基丙-1-醇(286 mg, 1.89 mmol)、碘化亞銅(25 mg, 130 μmol)以及碳酸銫(1.45 g, 3.8 mmol)於丁腈(5ml)中之混合物於125℃被攪拌2h。接著該混合物被冷卻至r.t.，無機物質經由過濾被移除且經乙酸乙酯洗滌。經合併之有機溶液於真空中被濃縮，且產物經快速色層分析法於矽膠(乙酸乙酯/甲醇)上被純化。產量：200 mg (51%)之棕色油。
APCI-MS: m/z 310 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 /D2 O/TFA)δ 7.80 (s, 1H), 7.53 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.40 (d,J =7.1 Hz, 2H), 7.33 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.08 (dd,J =9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.03 (d,J =5.3 Hz, 1H), 4.86(七重峰,J =6.7 Hz, 1H),3.15(五重峰,J =6.0 Hz, 1H),1.41 (dd,J =6.4, 5.5 Hz, 6H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H).
5-碘-1-異丙基-1H-吲唑(129c )
5-碘-1H -吲唑(488 mg, 2 mmol)、異丙基溴(244 mg, 2 mmol)以及KOt Bu (336 mg, 3 mmol)於乾燥DMF(4ml)中之混合物於r.t.被攪拌整夜。接著以乙酸乙酯(50ml)稀釋，以水(2x50ml)洗滌，且以Na2 SO4 乾燥。溶劑蒸發且經快速色層分析法於矽膠(n -庚烷/乙酸乙酯)上純化以提供小標題化合物(298 mg, 52%)及5-碘-2-異丙基-2H -吲唑(227 mg, 40%)。
APCI-MS: m/z 287 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.11 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (dd,J =8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J =8.8 Hz, 1H), 4.83(七重峰,J =6.8 Hz, 1H),1.61 (d,J =6.7 Hz, 6H)
實施例130
N -[(1R ,2S )-1-(1-環戊基吲唑-5-基)氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
題署化合物由(1R ,2S )-1-[(1-環戊基-1H -吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(130b , 17 mg, 51 μmol)以及三氟乙酐(32 mg, 153 μmol)被製備，如同實施例1中所述。產量14 mg (64%)。
APCI-MS: m/z 432 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.57 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.37 (t,J =7.5 Hz, 2H), 7.28 (t,J =7.3 Hz, 1H), 7.12 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.44 (d,J =5.0 Hz, 1H), 5.05(五重峰,J =7.0 Hz, 1H),4.41(六重峰,J =6.8 Hz, 1H),2.07-2.16(m, 4H,部份與溶劑之訊號重疊),1.83-1.93 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.37 (d,J =6.9 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-[(1-環戊基-1H-吲唑-5-基)氧基]-1-苯基丙-2-胺(130b )
如對於129b 所述，由1-環戊基-5-碘-1H -吲唑(130c , 158 mg, 500 μmol)製備而來。產量34 mg (20%)。
APCI-MS: m/z 336 [MH+ ]
1-環戊基-5-碘-1H-吲唑(130c )
2-氟-5-碘苯甲醛(500 mg, 2 mmol)、環戊基肼(273 mg, 2 mmol)以及碳酸銫(1.91 g, 5 mmol)於NMP (5ml)中之混合物於100℃被攪拌整夜。接著KOt Bu (560 mg, 5 mmol)及DMF(10ml)被加入，且該混合物於150℃被攪拌5h。冷卻至室溫後，該混合物經乙酸乙酯(100ml)稀釋，且經水(3x50ml)洗滌並乾燥。溶劑蒸發以提供一批殘餘物，其被溶解於乙腈(50ml)中，且不可溶物質經由過濾被移除。於矽膠(n -庚烷/乙酸乙酯)上之快速色層分析法提供黃色油，158 mg (25%)。
APCI-MS: m/z 313 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.08 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (dd,J =8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.26(d,J =9.4 Hz, 1H,部份與溶劑之訊號重疊),4.95(五重峰,J =7.4 Hz, 1H),2.17 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
實施例131
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-噻吩-2-甲醯胺
依照實施例105 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2胺(6a , 39 mg, 100 μmol)以及5-甲基-2-噻吩羧酸(28 mg, 200 μmol)。產量42 mg (81%)。
APCI-MS: m/z 516 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.02 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (d,J =9.2 Hz, 2H), 7.47 (d,J =3.7 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 4H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.73 (dd,J =3.7, 1.1 Hz, 1H), 5.56 (d,J =3.9 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例132
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醯胺
依照實施例105 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 39 mg, 100 μmol)以及3-甲基-2-噻吩羧酸(28 mg, 200 μmol)。產量43 mg (98%)。
APCI-MS: m/z 516 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.41 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.26-7.37 (m, 4H), 7.18 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 6.88 (d,J =5.0 Hz, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.59 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例133
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺
依照實施例105 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 39 mg, 100 mmol)以及1-甲基-2-吡咯羧酸(25 mg, 200 μmol)。產量35 mg (70%)。
APCI-MS: m/z 499 [MH+]
1H NMR(400 MHz, d6-丙酮)δ 8.03 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.14 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.78 (t, J=2.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.9, 1.6 Hz, 1H), 5.95 (dd, J=3.9, 2.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H).
實施例134
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-3-甲醯胺
依照實施例105 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 39 mg, 100 μmol)以及3-噻吩羧酸(38 mg, 300 μmol)。產量47 mg (94%)。
APCI-MS: m/z 502 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (dd,J =2.9, 1.1 Hz, 12H), 8.02 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 4H), 7.50 (dd,J =5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd,J =5.1, 3.0 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.58 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.33 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例135
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 20 mg, 50 μmol)以及1,3-噻唑-2羰基氯(23 mg, 150 μmol)。產量25 mg (97%)。
APCI-MS: m/z 503 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.03 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.98 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.91 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.19 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 5.61 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.40 (d,J =6.7 Hz, 3H).
實施例136
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,2- 唑-3-甲醯胺
依照實施例1 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 20 mg, 50 μmol)以及5-甲基異唑-3-氯化碳(22 mg, 150 μmol)。產量19 mg (74%)。
APCI-MS: m/z 501 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04 (d,J =0.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.70 (d,J =9.2 Hz, 2H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.17 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.85 (dd,J =8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.41 (d,J =0.7 Hz, 1H), 5.56 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.44 (d,J =0.5 Hz, 3H), 1.37 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例137
N -[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-苯基-乙醯基]-2-甲基-丙醯胺
經攪拌之2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙醯胺(137b , 20 mg, 60 μmol)於THF (2ml)中之溶液被冷卻至0℃，且2-甲基丙-2-醇鉀(18.6 mg, 170 μmol)被添加。該混合物於0℃經攪拌10 min，且2-甲基丙醯氯(30 mg, 280 μmol)於THF (0.5ml)之溶液被添加。攪拌於0℃被持續30 min。接著該試樣於真空中被濃縮且經半製備型HPLC純化以提供白色固體物質，14 mg (59%)。
APCI-MS: m/z 432 [MH+ ]
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 10.98 (s, 1H), 8.28 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.26 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 2.89 (septet, J=6.9 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.7 Hz, 3H).
2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基乙醯胺(137b )
2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸甲酯(137c , 75 mg, 200 μmol)於甲醇NH3 (7M, 1ml)之懸浮液於r.t.被攪拌整夜以提供一澄清溶液。接著該溶液於真空中被移除且該粗製產物被冷共乾燥以提供白色固體物質，60 mg (83%)。
APCI-MS: m/z 362 [MH+ ]
2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(137c )
1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-醇(137d , 0.228 g, 1 mmol)、2-溴-2-苯基醋酸甲酯(230 mg, 1 mmol)以及碳酸銫(652 mg, 2 mmol)於DMF(3ml)之混合物於r.t.中被攪拌整夜。接著該反應混合物經乙酸乙酯(50ml)稀釋，且經水(2x25ml)洗滌。有機層於硫酸鈉上被乾燥，且該溶劑於真空中被移除。殘餘物經快速色層分析法於矽膠(乙酸乙酯/n-庚烷=1:4)被純化。白色固體，252 mg (67%)。
APCI-MS: m/z 377 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.07 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.68-7.57 (m, 5H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(137d)
1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H -吲唑(137e , 1.0 mmol, 242 mg)被溶解於二氯甲烷(4ml)中且BBr3 (4ml, 1M於二氯甲烷)被加入。於該反應物經水(20ml)驟冷前該反應混合物於r.t.經攪拌整夜。該產物經二氯甲烷(2x20ml)萃取且以飽和NaHCO3 洗滌。有機相於Na2 SO4 上被乾燥，濃縮且經快速色層分析法於矽膠上(庚烷-乙酸乙酯)純化。
APCI-MS: m/z 229 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.08 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.57 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.30 (t,J =18.7 Hz, 2H), 7.13 -7.02 (m, 2H), 3.33 (s, 1H).
1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(137e )
2-氟甲氧基苯甲醛(2.1 mmol, 320 mg)、4-氟苯基氫氯酸肼(2.1 mmol, 340 mg)以及碳酸銫(3 mmol, 2.0 g)於NMP (6ml)之混合物被於一微波反應器中加熱(300W, 20 min, 150℃)。冷卻至r.t.後，該反應混合物經二氯甲烷(20ml)稀釋且經1M HCl以及飽和NaHCO3 洗滌。有機層於Na2 SO4 上被乾燥，經濃縮且經快速色層分析法於矽膠(庚烷-乙酸乙酯)上純化。
APCI-MS: m/z 243 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.17 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.61 (d,J =27.3 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 3.93 (s, 3H).
實施例138
(2R )-N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺
依照實施例105 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a , 21 mg, 50 μmol)以及(R )-2-羥丙酸(12 mg, 150 μmol)。產量14 mg (60%)。
APCI-MS: m/z 502 [MH+]
1H NMR(400 MHz, d6-丙酮)δ 8.05 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 7H), 7.40 (br.d, J=8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H).
實施例139
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-1-羥基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例105中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a , 21 mg, 50 μmol)以及1-羥環丙烷羧酸(14 mg, 150 μmol)。產量10 mg (42%)。
APCI-MS: m/z 514 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.05 (8.05 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.81-7.70 (m, 7H), 7.57 (br.d,J =8.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.30 (dd,J =3.9, 9.3 Hz, 2H), 7.17 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.61 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.28 (d,J =6.9 Hz, 3H), 1.12 (m, 1H), 1.00 (m, 1H), 0.85 (m, 2H).
實施例140
(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺
依照實施例105 中所述被製備，使用(1R ,2S )-1-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-胺(59a , 21 mg, 50 μmol)以及(S )-2-羥丙酸(12 mg, 150 μmol)。產量13 mg (56%)。
APCI-MS: m/z 502 [MH+ ]
1 H NMR(400 MHz,d 6 -丙酮)δ 8.04(d,J =0.9 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 7H), 7.42 (br.d,J =7.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.28 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.60 (d,J =4.6 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 1.25 (t,J =6.9 Hz, 6H).
實施例141
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺
經攪拌(4-(5-((1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141a , 462 mg, 1.2 mmol)於二氯甲烷(50ml)之懸浮液被加入三乙胺(2.45mL, 17.6 mmol)，接著加入三氟乙酐(1.0mL, 7.1 mmol)。該懸浮液溶解當TFA-酐被加入。該混合物於周圍溫度中被攪拌1.5h，且水(1mL)接著被加入。攪拌被持續30 min且該混合物接著被蒸發。色層分析法(SiO2 , 0-80% EtOAc in庚烷)提供稍微不純之2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(443 mg)，為米黃色非結晶形固體。
因此被取得之該物質之試樣(50 mg)經製備型HPLC(Kromasil C-18, 2.5x20cm, 50-90%乙腈於水/40 min, 0.1% TfA)處理以提供純的2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(41 mg, 62%)。
APCI-MS: m/z 470 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,): δ 9.52 (d,J =8.6 Hz, 1H), 8.15, d,J =0.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J =9.3 Hz, 1H), 7.66(d,J =8.4 Hz,進一步耦合,2H),7.49 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.43-7.39 (2H), 7.35(t,J =7.3 Hz,進一步耦合,2H),7.27(t,J =7.3 Hz,進一步耦合,1H),7.19 (dd,J =9.2 and 2.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.29 (d,J =6.5 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.25(dq,J =14.9以及6.8 Hz, 1H),1.33 (d,J =6.8 Hz, 3H).
(4-(5-((1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141a )
(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141b , 1.06 g, 3 mmol)、(2R, 3S-降麻黃鹼(1.39 g, 9.2 mmol)、CuI (206 mg, 1 mmol)以及丁腈(14mL)於氬大氣壓下在125℃被攪拌。碳酸銫(5.1 g, 15.7 mmol)被加入且該混合物被劇烈攪拌50 min，經冷卻、過濾以及蒸發。色層分析法(SiO2 , 0-40% MeOH於EtOAc)提供(4-(5-((1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(516 mg, 45%)。
APCI-MS: m/z 374 [MH+ ]
1 H-NMR(400 MHz, DMSO-d6 , D2 O,經添加)：δ 8.12 (d,J =0.6 Hz, 1H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.64(d,J =8.4 Hz,進一步耦合,2H),7.48 (d,J =8.4 Hz, 2H), 7.43-7-39 (2H), 7.38-7.31 (3H), 7.26(t,進一步耦合,J =7.3 Hz, 1H),7.21(dd,J =9.1以及1.8 Hz, 1H),7.12 (d,J =1.8 Hz, 1H), 5.18 (d,J =3.7 Hz, 1H), 4.55, (s, 2H), 3.23 (b, 1H), 1.08 (d,J = 6.2 Hz, 3H).
(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(141b )
粗製4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(141c , 3.05 g, 8.4 mmol)在氬大氣壓下被溶解於THF(60mL,於4Å MS上乾燥)中且於冰浴上被冷卻。硼烷-THF複合物(1M, 11mL, 11 mmol)在5 min期間被加入。該冰浴接著被移除且該混合物被使得到達r.t.且最終於回流中被加熱40 min。該反應混合物接著被冷卻至室溫且飽和水狀NH4 Cl (25mL)被加入。以EtOAc稀釋後，該反應混合物被經水萃取三次且中以鹽水萃取並經蒸發。殘餘物經色層分析法(SiO2 , 10-80% EtOAc於庚烷)處理以提供(4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(2.1 g, 71%)。
APCI-MS: m/z 351 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.31 (m, 2H), 7.73-7.64 (4H), 7.53 (d,J =8.6 Hz, 2H), 5.31 (t,J =5.7 Hz, 1H), 4.59 (d,J =5.5 Hz, 2H).
4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(141c )
4-(2-(2-氟-5-碘苯亞基)肼基)苯甲酸(141d , 3.42 g, 8.9 mmol)以及三級 -丁氧鉀(2.29 g, 20.5 mmol)於NMP (45mL)中在氬大氣壓下150℃中被攪拌15 min。該混合物接著被冷卻經水稀釋且經水狀HCl (1.7M)酸化。所形成之沈澱經由過濾被收集且於真空中被乾燥以提供粗製4-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(3.05 g, 94%)。
APCI-MS: m/z 365 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.0 (b, 1H), 8.40 (d,J =0.6 Hz, 1H), 8.33(d,J =1 Hz,進一步經耦合，1H),8.14(d,J =8.5 Hz,進一步經耦合,2H),7.92(d,J =8.5 Hz,進一步經耦合2H),7.83(d,J =8.9 Hz,進一步經耦合，1H),7.76 (dd,J =8.9 and 1.6 Hz, 1H).
4-(2-(2-氟-5-碘苯亞基)肼基)苯甲酸(141d )
4-肼基苯甲酸(1.54 g, 10 mmol), 2-氟-5-碘苯甲醛(2.52 g, 10 mmol)以及碳酸銫(3.27 g, 10 mmol)在室溫中被攪拌於DMF (10mL)中0 min。水(40mL)接著被添加且該澄清溶液經水狀HCl (1.7M)酸化。所形成之淡黃色沈澱經過濾被收集，經水洗滌且於真空中乾燥以提供4-(2-(2-氟-5-碘苯亞基)肼基)苯甲酸(3.77 g, 98%)。
APCI-MS: m/z 385 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13-10 (b, 1H), 11.1 (s, 1H), 8.21 (dd,J =6.9 and 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84(d,進一 步經耦合,J =8.8 Hz, 2H),7.67 (qd,J =8.6, 5.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (3H).
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-123.3 (m).
實施例142
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(嗎福啉基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺
經攪拌，冰冷之2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(141 , 115 mg, 0.24 mmol)以及三乙胺(0.35mL, 2.5 mmol)於二氯甲烷(10mL)之溶液被加入甲硫醯基氯(38 uL, 0.49 mmol)。該混合物於0℃被攪拌。額外部份之甲硫醯基氯(38 and 60 uL)在35及60 min後分別被加入。在總共1.5h之時間後，該冷卻浴被移除。鹽水以及二氯甲烷(10mL)被加入且該混合物以1M水狀KHSO4 洗滌接著經飽和NaHCO3 洗滌。該有機相被加入啉(1mL, 11.5 mmol)且該混合物被攪拌整夜。
蒸發並接續以製備型HPLC (Kromasil C-18, 2.5x20cm, 30-90% CH3 CN於水/60 min (0.1% TfA)處理以提供為TfA之題署產物。此物質被溶解於MeOH中且被吸附於一酸性離子交換樹脂塞上a(SCX, 5 g,以MeOH預洗滌)。以甲醇洗提且接著以甲醇氨(2M)洗提並冷凍乾燥以提供2,2,2-三 氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(嗎福啉基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(45 mg; 34%)，為一非結晶形固體。
APCI-MS: m/z 539 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,): δ 9.52 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.16 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.74 (d,J =9.1 Hz, 1H), 7.66(d,J =8.5 Hz,進一步耦合,2H),7.48(d,J =8.3 Hz,進一步耦合,2H),7.43.7.39 (2H), 7.35(t,J =7.5 Hz,進一步耦合1H),7.27(t,J =7.4 Hz,進一步耦合, 1H),7.19 (dd,J =9.2 and 2.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J =2.4 Hz, 1H), 5.29 (d,J =6.4 Hz, 1H), 4.25 (dq,J =14.8 and 6.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.33 (d,J =6.8 Hz, 3H).
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-74.3 (s).
實施例143
N-((1R,2S)-1-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
一經攪拌、冰冷之2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(141 , 118 mg, 0.25 mmol)以及三乙胺(0.35mL, 2.5 mmol)之懸浮液被加入甲硫醯基氯(140 μL, 1.8 mmol)。於0℃攪拌50 min 後，鹽水以及二氯甲烷(10mL)被加入。該混合物經水狀KHSO4 (1M)以及飽和水狀NaHCO3 洗滌。有機相被加入二甲基胺(0.75mL, 11.3 mmol)。該混合物於周圍溫度中被攪拌40 min且接著經蒸發。製備型HPLC(Kromasil C-18, 2.5x20cm, 30-90% CH3 CN於水/40 min (0.1% TfA)提供為TfA-鹽之稍微不純之題署化合物。該物質被溶解於MeOH中且被吸附於一酸性離子交換樹脂塞上(SCX, 5 g,以預MeOH洗滌)。接續以MeOH及甲醇氨(2M)洗提以提供一些稍微不純之題署化合物。經由製備型HPLC於XBridge C-18管柱上使用含有0.1%水狀氨(28%)之50-90%乙腈於水之梯度之純化提供純N-((1R,2S)-1-(1-(4-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(77 mg, 61%)。
APCI-MS: m/z 497 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,): δ 9.53 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.16 (d,J =0.6 Hz, 1H), 7.74 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.65(d,J =8.5 Hz,進一步耦合,2H),7.45(d,J =8.5 Hz,進一步耦合,2H),7-43-7-39 (2H), 7.35 (t,,J =7.5 Hz, 1H), 7.27(t,J =7.5 Hz,進一步耦合,1H),7.19(dd,J =6.7及2.5 Hz, 1H),7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.29 (d,J =6.6 Hz, 1H), 4.25(dq,J =13.5及7 Hz, 1H),3.44 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.33 (d,J =6.8 Hz, 1H)
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-74.3 (s)
實施例144
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺
經攪拌-(5-((1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(144a , 38 mg, 0.1 mmol)於二氯甲烷(4ml)之懸浮液被加入三乙胺(200 ul, 1.4 mmol)，且接著被加入三氟乙酐(85 uL, 0.6 mmol)。該混合物被攪拌90 min且水(8滴)接著被加入。該混合物經蒸發且殘餘物經製備型HPLC使用一(維持0.1% TfA)之30-90%乙腈於水/30 min之梯度處理。含有該題署化合物之部份被合併且經冷凍乾燥以提供2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(32.5 mg, 68%)。
APCI-MS: m/z 470 [MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz, DMSO-d6 , D2 O被添加)：δ 9.60 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.14 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.72(d,J =9.3 Hz,進一步耦合,1H),7.62 (m, 1H), 7.54(d,J =8.2 Hz,進一步耦合,1H),7.50 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.42-7.22.(6H), 7.20(dd,J =9.2以及2.3 Hz, 1H),7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.26 (d,J =6.9 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 1.33 (d,J =6.9 Hz, 3H).
(3-(5-((1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1基l)苯基)甲醇(144a )
在氬大氣壓下於一試管中(1R,2S)-2-胺-1-苯基丙-1-醇(133 mg, 1.22 mmol)被溶解於丁腈(2.5mL)中。CuI (20 mg, 0.17 mmol)、(3-(144 , 5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(92 mg, 0.26 mmol)以及碳酸銫(250 mg, 1.63 mmol)被加入一部份且同時攪拌。該試管被封閉且該混合物在125℃被攪伴5h。於125℃額外之(1R,2S)-2-胺-1-苯基丙-1-醇(90 mg, 0.6 mmol)、CuI (13 mg, 0.07 mmol)以及碳酸銫(280 mg, 0.86 mmol)以及被加入一部份且同時攪拌。在總加熱時間5.5h後所5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇被消耗。該混合物被冷卻、過濾及蒸發。殘餘物被經色層分析法(SiO2 , 0-40% MeOH於EtOAc)處理以提供(3-(5-((1R,2S)-2-胺-1-苯基丙氧基)-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(48 mg, 49%)。
APCI-MS: m/z 374 [MH+ ]
1 H-NMR(300 MHz, DMSO-d6 , D2 O,經添加)：δ 8.12 (s, 1H), 7.71 (d,J =9.1 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.54(d,J =8.3 Hz, 進一步經耦合,1H),7.50 (d,J =7.3 Hz, 1H), 7.48 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.43-7.19 (7H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.57, (s, 2H), 1.07 (d,J =6.0 Hz, 3H).
(3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(144b )
粗製3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(144c , 3.5 g, 9.6 mmol)於氬大氣壓下被溶解於THF(70mL,於4Å MS上乾燥)中且於冰浴中冷卻。硼烷-THF複合物(1M, 12mL, 12 mmol)在2 min間被加入。該冷卻之冰浴被移除且該混合物於r.t.被攪拌15 min，接著於回流中加熱35 min。額外之硼烷試劑被加入且加熱持續20 min，在此時所有起始物質皆已被消耗。飽和水狀NH4 Cl (25mL)被加入且乙酸乙酯被加入。多數個相被分離且有機相經水洗滌三次且最後以鹽水洗滌。蒸發後留下一殘餘物，該殘餘物經色層分析法(SiO2 , 10-80% EtOAc於庚烷中)處理以提供一物質，該物質從乙酸乙酯-庚烷結晶以提供為灰白色結晶之(3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯基)甲醇(1.69 g)。從母液中以相同之方法獲得額外223 mg之題署化合物。兩步驟之總產量60%。
APCI-MS: m/z 351 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (d,J =0.7 Hz, 1H), 8.31 (dd,J =1.4 and 0.7 Hz, 1H), 7.73(dd,J =8.9以及1.6 Hz, 1H),7.71-7.66 (2H), 7.61(d,J =9.9 Hz,進一步耦合,1H),7.54 (t,J =7.4 Hz, 1H), 7.36 (7,J =7.4 Hz, 1H), 5.37 (t,J =5.8 Hz, 1H), 4.62 (d,J =5.7 Hz, 2H).
3-(5-碘-1H-吲唑-1-基)苯甲酸(144c )
3-(2-(2-氟-5-碘苯亞基)肼基)苯甲酸(3.47 g, 9 mmol)以 及三級丁氧化鉀(2.3g, 20.5 mmol)於氬大氣壓下150℃中於NMP(45mL)中被攪拌30 min。冷卻後，該混合物經水(100mL)稀釋，經水狀HCl (1.7M)酸化且經EtOAc萃取三次。經合併之有機相經水洗滌二次且接著以鹽水洗滌。有機相之蒸發提供粗製題署化合物(3.52 g,量)，為淡棕色非結晶形具黏性固體。
APCI-MS: m/z 365 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.2 (b, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 7.97(d,J =8.2 Hz,進一步耦合,1H),7.81-7.68 (3H).
3-(2-(2-氟-5-碘苯亞基)肼基)苯甲酸(144d )
於氬大氣壓下3-肼基苯甲酸(1.52 g, 10 mmol))、2-氟-5-碘苯甲醛(2.5 g, 10 mmol)以及碳酸銫(3.26 g, 10 mmol)被攪拌於DMF(10mL)中2.5h。水(40mL)被加入且該澄清溶液經水狀HCl (1.7M)酸化。被形成之米黃-橘色沈澱經由過濾被收集，經水洗滌且於真空中被乾燥以提供題署化合物(3.75 g, 98%)。
APCI-MS: m/z 385 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 12.9 (b, 1H), 8.17 (dd,J =6.9 and 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (qd,J =8.7, 5.0 and 2.3 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.40-7.31 (3H), 7.09 (dd,J =10.8 and 8.7 Hz, 1H)
19 F-NMR(300 MHz, DMSO-d6 , D2 O經添加)：δ-123.4 (m)
實施例145
2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(嗎福啉基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺
一經攪拌冰冷之2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(144 , 119 mg, 0.35 mmol)以及三乙胺(0.35mL, 2.5 mmol)溶液被添加甲硫醯基氯(140 μL, 1.8 mmol)。該混合物於0℃被攪拌55 min且鹽水接著被加入並接著加入二氯甲烷(10mL)以及水狀KHSO4 (1M)。多數個相被分離且有機相經飽和水狀NaHCO3 洗滌。該有機相被加入啉(1mL, 11.5 mmol)。該混合物於周圍溫度中被攪拌16h且接著被蒸發。該殘餘物經製備型HPLC (Kromasil C-18, 2.5x20cm)使用一(維持0.1% TfA)30-90%乙腈於水/60 min之梯度處理。含有題署化合物之部份被合併且經蒸發。含有題署化合物之TfA-鹽的殘餘物被溶解於MeOH中且被吸附於一酸性離子交換樹脂塞上(SCX, 5 g,以MeOH預洗滌)。以MeOH以及甲醇氨(2M)依序洗提以在蒸發、再溶解於水中及冷凍乾燥後後提供2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(嗎福啉基甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(105 mg, 77%)。
APCI-MS: m/z 539 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,): δ 9.52 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.8 H1H), 7.72(d,J =9.2 Hz,進一步耦合,1H),7.65-7-58 (3H), 7.51 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.49 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.44-7.23 (6H), 7.21(dd,J =9.2以及2.4 Hz),1H),7.13 (d,J =2.4 Hz), 5.30 (d,J =6.5 Hz, 1H, 4.25 (m, 1H), 3.60-3.54 (6H), 2.42-2.36 (4H), 1.34 (d,J =6.8 Hz).
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-74.3 (s).
實施例146
N-((1R,2S)-1-(1-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
一經攪拌、冰冷之2,2,2-三氟-N-((1R,2S)-1-(1-(3-(羥甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)乙醯胺(144 , 118 mg, 0.25 mmol)以及三乙胺(0.35 mL, 2.5 mmol)溶液被加入甲硫醯基氯(140 μL, 1.8 mmol)。該混合物於0℃被攪拌65 min且鹽水接著被加入，接著二氯甲烷(10mL)被加入。多數相被分離且有機相依序經水狀KHSO4 (1M)以及飽和水狀NaHCO3洗滌。該有機相被加入二甲基胺(0.75mL, 11.3 mmol)且該混合物在周圍溫度下被攪拌70 min。蒸發後，殘餘物被以製備型HPLC (Kromasil C-18, 2.5x20cm)使用一(維持0.1% TfA)30-90%乙腈於水/40 min之梯度處理以提供題署化合物之TfA鹽。此物質被溶解於MeOH中且 經吸附於一酸性離子交換樹脂塞上(SCX, 5 g, pre-washed with MeOH)。依序以MeOH及甲醇氨(2M)洗提以自水冷凍乾燥後提供一殘餘物，該殘餘物經製備型HPLC處理，在鹼性條件下使用XBridge C-18管柱以及一含有0.1%水狀氨(28%)之於水中之50-90%氰甲烷actonitrile)梯度。此在冷凍乾燥後提供N-((1R,2S)-1-(1-(3-((二甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺(75 mg, 60%)。
APCI-MS: m/z 497 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ,): δ 9.53 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.72 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.63-7.57 (2H), 7.50 (t,J =7.7 Hz, 1H)7.43-7.39 (2H), 7.37-7.32 (2H), 7.30-7.24 (2H), 7.21(dd,J =9.2以及2.5 Hz, 1H),7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.29 (d,J =6.8 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.34 (d,J =6.7 Hz, 1H)
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-74.3 (s)
實施例147
N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺
N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(147D1E1 )
消旋147D1 (198 mg)於Chiralpak IA 2x20cm上經掌性分離。移動相：異-己烷-二氯甲烷-甲醇；500-100-5。147D1E1 被分離為第一洗提出之鏡像異構物：87 mg (ee 100%)。
[α]D =+63∘ (C 0.9, MeOH)
APCI-MS: m/z 500 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.18 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.94 (d,J =9.5 Hz, 1H), 7.81-7.67 (3H), 7.52-7.47 (2H), 7.44-7.23 (6H), 7.21 (d,J =2.1 Hz, 1H), 5.86 (d,J =4.4 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-70.1 (d,J =8.5 Hz),-115.8 (m).
N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(147D1E2 )
該題署化合物從對於147D1E1 所敘述之掌性HPLC分離中被分離之為第二洗提出之鏡像異構物。產量：86 mg (ee 98%)
[α]D =-65∘ (C 0.9, MeOH)
關於之APCI-MS以及NMR之光譜特性。
N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(147D2E1 )
100 mg消旋147D2 於一掌性管柱上經HPLC上，如同對於147D1 所述。147D2E1 被分離為該第一洗提出之鏡像異構物。產量：40 mg (ee 100%).
[α]D =-82∘ (C 0.9, MeOH)
APCI-MS: m/z 500 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.22 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.95 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (3H), 7.57-7.51 (2H), 7.44-7.24 (5H), 7.18 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd,J =9.0 and 2.4 Hz, 1H), 5.64 (d,J =10.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 0.86 (s, 9H)
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-69.16 (d,J =7.4 Hz),-115.8 (m)
N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(147D2E2 )
小標題化合物被分離，其為從對於47D2E1 所敘述之147D2 之掌性HPLC分離而來之第二洗提出鏡像異構物。產量：46 mg (ee 88%)。
[α]D =+71∘ (C 1, MeOH)
關於鏡像異構物1之APCI-MS以及NMR的光譜特性N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(147D1 )
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺,(147aD1 , 160 mg,大約0.39 mmol)被溶解於二氯甲烷(10mL)中。三甲基乙醯氯(70 uL, 0.57 mmol)被加入，接著加入胺(80 uL, 0.57 mmol)。該混合物在周圍溫度下被攪拌100 min。
額外之三甲基乙醯氯(20 uL)以及三乙胺15 uL接著被加入且攪拌被持續70 min。水被添加且混合物被攪拌15 min。二氯甲烷接著被加入且多數個相被分離。水狀相經二氯甲烷萃取一次且經合併之有機相經蒸發。色層分析法(SiO2 ，0-40%乙酸乙酯於庚烷之梯度)提供純消旋N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(非鏡像異構物1, 170 mg,約88%)。
N-(1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-基)棕櫚醯胺(147D2 )
消旋1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD2 )之三甲基乙醯化且分離被進行以相似於針對147D1 所述之方法進行。從35 mg之胺，147aD2 被獲得84 mg之純消旋三甲基乙醯酯147D2 。
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD1 )
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-酮肟(147b ，稍微不純，1.08 g，2.5 mmol)於THF(40mL,在4A MS上乾燥)之溶液在10 min期間被加至一Red-Al® (2.5mL3.5M於甲苯中之溶液)於THF (60mL)之混合物中。當添加被完成後，該混合物於回流溫度中被加熱1h且接著被冷卻至r.t.。飽和水狀氯化銨溶液(10mL)被加入。該混合物被攪拌額外10 min且接著被分隔於乙酸乙酯及水之間。渾濁地水狀相經乙酸乙酯萃取一次。經合併之有機相經水洗滌二物，經鹽水洗滌一次且被蒸發。殘餘物經廣延型色層分析法(SiO2 ,乙酸乙酯於庚烷之梯度)處理以提供經分離之非鏡像異構物的胺產物，然而兩者皆被未經識別 之副產物污染。160 mg之第一洗滌出之非鏡像異構物(147aD1 )在該溶劑蒸發後被獲得。
APCI-MS: m/z 416 [MH+ ]
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-胺(147aD2 )
521 mg之非鏡像異構物147aD2 被獲得，為從針對147aD1 所述於矽膠上之分離而來之第二洗提出的非鏡像異構物。
APCI-MS: m/z 416 [MH+ ]
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-酮肟(147b )
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2,2-二醇(147c )1.22 g, 2.8 mmol)以及鹽酸羥胺(3.32 g, 48 mmol)被混合於吡啶(85mL,於4Å MS上乾燥)中。該混合物於115℃經攪拌30 min，在30 min後HPLC分析顯示已完全反應。溶劑被蒸發且殘餘物被分隔於乙酸乙酯以及水間。多數相被分離且有機相經水洗滌二次，接著以鹽水洗滌且接著經蒸發。該殘餘物經色層分析法(SiO2 , 10-60%乙酸乙酯於庚烷之梯度)處理以提供稍微不純之1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2-酮肟，為非鏡像異構物之3:7混合物(0.99 g, 82%)。
APCI-MS: m/z 430 [MH+ ]
1 H-NMR (300 & 600 MHz, DMSO-d6 ): δ 13.08 (b, 1H), 8.27 (d, J=Hz, 0.3H), 8.24 (d, J=Hz, 0.7H), 7.82-7.70 (3H), 7.55-7.49 (2H), 7.48-7.24 (7H), 6.49 (s, 1H)
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-63.9 (s),-115.7 (m)
1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2,2-二醇(147c )
在氬大氣壓下甲基2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(147d , 2.5 g, 6.6 mmol)被溶解於THF(15mL,於4Å MS上乾燥)中且於冰浴中冷卻。三甲基(三氟甲基)矽烷(1.18mL, 8 mmol)被加入且接著氟化銫(100 mg, 0.66 mmol)被加入。冷浴被移除且攪拌於r.t.被持續4h。四丁基氟化銨於THF(1M, 7mL, 7 mmol)中之溶液被加入且接著水(4mL)被加入，且該混合物被攪拌額外1h以及接著被分隔於乙酸乙酯及水之間。有機相經水洗滌二次，接著經鹽水洗滌並蒸發以提供1,1,1-三氟-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-3-苯基丙-2,2-二醇(2.74 g, 95%)。
APCI-MS: m/z 433 [MH+ ]
1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.66(d, J=9.3 Hz,進一步耦合1H),7.57-7.51 (2H), 7.43-7.23 (5H), 7.21-7.13 (3H), 5.40 (s, 1H)13 C-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 160.2 (d,J =243.0 Hz), 152.4, 136.1 (d,J =2.6 Hz), 135.3, 135.0, 134.1, 129.1 (2C), 127.9, 127.5 (2C), 125.2, 123.9 (d,J =8.5 Hz), 123.8 (q,J =291 Hz), 111.4, 104.2, 92.2 (q,J =28.9 Hz), 80.519 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-79.5 (s),-115.9 (m)
甲基2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(147d )
在周圍溫度中1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(147e , 912 mg, 4 mmol)、甲基2-溴-2-苯基醋酸酯(0.65mL, 4.1 mmol)以及碳酸銫(2.64 g, 8.1 mmol)被攪拌於DMF (12mL)中55 min。且該混合物接著被倒入水中並以乙酸乙酯萃取一次。經合併之有機相依序以水及鹽水洗滌且經蒸發以提供粗製甲基2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(1.59 g)。該產物與額外之粗製甲基2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(2.03 g以相同於上之方法從1.2 g of甲基2-溴-2-苯基醋酸酯被獲得)合併且從甲醇中結晶以提供純甲基2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(2.94 g)為灰白色小針狀物。該母液經色層分析法(SiO2 , 0-70%乙酸乙酯於庚烷中之梯度)處理以從甲醇結晶後提供額外之甲基2-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-2-苯基醋酸酯(272 mg)。總產量3.2 g (92%)。
APCI-MS: m/z 377 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,): δ 8.26 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.81-7.70 (3H), 7.62-7.56 (2H), 7.48-7.36 (5H), 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.1 and 2.4 Hz, 1H), 6.1 (s, 1H), 3.67 (s, 3H)13 C-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 170.0, 160.3 (d, J=243.3 Hz), 152.1, 136.1 (d, J=2.6 Hz), 135.5, 135.1, 134.3, 129.0, 128.7 (2C), 127.4 (2C), 125.3, 124.0 (d, J=8.6 Hz), 119.7, 116.4 d, J=22.9 Hz), 111.5, 103.7, 77.8, 52.4.19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-115.8 (m)
1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(147e )
1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(147f , 3.32 g, 13.7 mmol)於CH2 Cl2 (40mL,於4Å mol篩上乾燥)中。三溴化硼溶液(1M於二氯甲烷，35Ml，35 mmol)被加入且該混合物於50℃經攪拌80 min。該反應混合物被冷卻至r.t.，經二氯甲烷稀釋且經冰冷之飽和水狀NaHCO3 洗滌。粗製題署化合物從該有機相於8℃中結晶。從甲醇-水再結晶以提供為淡灰色針狀物之1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-醇(1.88 g)。從母液中經由結晶(甲醇-水)額外之題署化合物被獲得(0.7 g)。總產量2.58 g (82%)。
APCI-MS: m/z 229 [MH+ ]
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,): δ 9.41 (s, 1H), 8.16 (d,J = 0.9 Hz. 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.64(d,J =9.1 Hz,進一步經耦合,1H),7.44-7.35 (m, 2H), 7.10(dd,J =2.3以及0.6以及Hz, 1H),7.02(dd,J =9.1以及2.4 Hz, 1H)
1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(147f )
步驟1)1-(2-氟-5-甲氧基苯亞基)-2-(4-氟苯基)肼
在氬大氣壓下在r.t.中(4-氟苯基)肼(6.5 g, 40 mmol)、2-氟-5-甲氧基苯甲醛(6.2 g, 40 mmol)以及碳酸銫(13 g, 40 mmol)於DMF (40mL)中被攪拌1.5h且接著被倒入水中同時攪拌且以乙酸乙酯萃取一次。有機相經水洗滌三次，接著以鹽水洗滌並蒸發。殘餘物緩慢地結晶以提供為米黃-淡棕色結晶塊之小標題化合物(10.21 g)。
APCI-MS: m/z 263 [MH+ ]
步驟2)
在氬大氣壓下1-(2-氟-5-甲氧基苯亞基)-2-(4-氟苯基)肼(10 g, 38 mmol)以及三級丁氧化鉀(5 g, 46 mmol)於150℃在NMP (50mL)中被攪伴45 min。該反應混合物接著被冷卻且倒入冰水中同時攪拌並經乙酸乙酯萃取三次。經合併 之有機相經水及鹽水洗滌且接著被蒸發。殘餘物緩慢地由甲醇-水結晶以提供米色結晶之1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-1H-吲唑(3.32 g, 36%)。
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,): δ 8.25 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.71(d,J =9.2 Hz,進一步經耦合,1H),7.45-7.37 (m, 2H), 7.31 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd,J =9.2 and 2.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
19 F-NMR (300 MHz, DMSO-d6 ): δ-115.9 (m).
實施例148
N-[(1S,2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺
N -[(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺(16 )之消旋混合物於Thales SFC, Chiralpak IA管柱(75% CO2 ,25%MeOH)上被分離，收集第一洗提峰。
1 H-NMR(400 MHz,丙酮-d 6 )δ 8.22 (1H, d);8.06 (1H, s);7.80-7.69 (4H, m);7.52 (1H, d);7.34 (2H, dd);7.23 (7H, dd);7.19 (1H, d);6.74 (1H, d);5.45 (1H, d);4.37-4.27 (1H, m);3.85 (3H, s);1.54 (1H, ddd);1.27 (3H, d);0.79-0.73 (1H, m);0.69-0.53 (3H, m).
APCI-MS: m/z 461.1 [MH+ ].
實施例149
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (1H, d): 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.07-7.04 (3H, m); 5.18 (1H, d); 4.18-4.11 (1H, m); 2.14-2.11 (6H, m); 1.26 (3H, d).
實施例150
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 494.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.42-7.34 (4H, m); 7.23-7.14 (3H, m); 5.22 (1H, d); 4.25-4.19 (1H, m); 1.31 (3H, d).
實施例151
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.34 (2H, m); 7.21 (1H, t); 7.16 (1H, dd); 7.11-7.07 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.23-4.17 (1H, m); 1.29 (3H, d).
實施例152
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 476.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.38-7.32 (3H, m); 7.22-7.12 (4H, m); 7.06 (1H, td); 5.25 (1H, d); 4.26-4.18 (1H, m); 1.31 (3H, d).
實施例153
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (1H, s); 7.04 (1H, d); 6.96-6.93 (2H, m); 5.38 (1H, d); 4.24-4.18 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.26 (3H, d).
實施例154
N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18 (1H, d); 7.14 (1H, dd); 6.96 (1H, s); 6.94 (1H, d); 6.90 (1H, d); 5.40 (1H, d); 4.24-4.19 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.25 (3H, d).
實施例155
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.56 (1H, d); 8.13 (1H, s); 7.70-7.64 (3H, m); 7.38-7.27 (6H, m); 7.17 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.24-4.17 (1H, m); 1.30 (3H, d).
實施例156
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.32 (3H, m); 7.15 (1H, dd); 7.02-6.98 (2H, m); 6.93 (1H, td); 5.39 (1H, d); 4.27-4.22 (1H, m); 1.27 (2H, d).
實施例157
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.35 (2H, dd); 7.21-7.16 (2H, m); 7.07 (1H, dd); 7.01-6.94 (2H, m); 5.40 (1H, d); 4.29-4.24 (1H, m); 1.28 (3H, d).
實施例158
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 506 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.07-6.99 (4H, m); 5.51 (1H, d); 4.37-4.30 (1H, m); 3.82 (3H, s); 1.25 (3H, d).
實施例159
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所被製備述，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 516.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71-7.64 (3H, m); 7.37-7.34 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.13 (1H, d); 4.14-4.07 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.26 (3H, d).
實施例160
N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.40-7.33 (6H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.23-4.18 (1H, m); 1.29 (3H, d).
實施例161
N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基] 氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 510.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.71-7.66 (3H, m); 7.38-7.34 (2H, m); 7.31 (1H, dt); 7.27 (1H, s); 7.20-7.16 (3H, m); 5.24 (1H, d); 4.25-4.19 (1H, m); 1.31 (3H, d).
實施例162
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (1H, d); 8.12 (1H, t); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.05 (1H, s); 6.94-6.91 (2H, m); 5.35 (1H, d); 4.21-4.16 (1H, m); 2.08 (3H, s); 2.05 (3H, s); 1.25 (3H, d).
實施例163
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4- 三級-丁基苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 514.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.27 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.26 (1H, d); 4.21-4.14 (1H, m); 1.26 (3H, d); 1.18 (9H, s).
實施例164
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.27-7.20 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.00 (1H, d); 6.97 (1H, d); 6.85 (1H, t); 5.54 (1H, d); 4.36-4.30 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.23 (3H, d).
實施例165
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4- 丙基苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.26 (2H, d); 7.15 (1H, dd); 7.12-7.08 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.18 (1H, dd); 1.49 (2H, sextet); 1.28 (3H, d); 0.78 (3H, t).
實施例166
N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二 唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 502.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.71-7.63 (3H, m); 7.37-7.34 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 6.85-6.81 (3H, m); 5.92 (2H, dd); 5.14 (1H, d); 4.21-4.14 (1H, m); 1.29 (3H, d).
實施例167
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯 基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.12 (3H, m); 7.05-6.99 (2H, m); 5.44 (1H, d); 4.30-4.23 (1H, m); 1.27 (3H, d).
實施例168
N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.32 (4H, m); 7.20 (1H, dd); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.21-4.14 (1H, m); 2.25 (3H, s); 1.28 (3H, d).
實施例169
N-[(1R,2S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
實施例170
N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
依照實施例6 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 510.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.53 (1H, t); 7.39-7.33 (3H, m); 7.24 (1H, s); 7.18-7.14 (2H, m); 5.24 (1H, d); 4.26-4.20 (1H, m); 1.30 (3H, d).
實施例171
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.30 (1H, d); 7.15 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.07-7.02 (3H, m); 5.18 (1H, d); 4.12-4.05 (1H, m); 2.13 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.15 (3H, d); 0.91 (9H, s).
實施例172
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.40-7.30 (5H, m); 7.23-7.19 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.20-4.12 (1H, m); 1.22 (3H, d); 0.88 (9H, s).
實施例173
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基] 氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (3H, m); 7.20-7.14 (2H, m); 7.10-7.05 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.17-4.10 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.19 (3H, d); 0.90 (9H, s).
實施例174
N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 464.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, dd); 7.70-7.63 (3H, m); 7.38-7.30 (4H, m); 7.21 (1H, d); 7.18-7.13 (2H, m); 7.10 (1H, d); 7.02 (1H, td); 5.24 (1H, d); 4.20-4.13 (1H, m); 1.23-1.19 (3H, m); 0.88 (9H, s).
實施例175
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基] 氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 474.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.33 (3H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.01 (1H, d); 6.94-6.90 (2H, m); 5.37 (1H, d); 4.18-4.11 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.15 (3H, d); 0.92 (9H, s).
實施例176
N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 474.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d); 7.70-7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.38-7.33 (3H, m); 7.18-7.13 (2H, m); 6.95-6.87 (3H, m); 5.38 (1H, d); 4.16-4.11 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.14 (3H, d); 0.94 (9H, s).
實施例177
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5- 基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.71-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.31 (3H, m); 7.16-7.03 (5H, m); 5.16 (1H, d); 4.16-4.10 (1H, m); 1.21-1.18 (6H, m); 0.89 (9H, s).
實施例178
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, t); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.39-7.29 (7H, m); 7.25 (1H, dt); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.19-4.11 (1H, m); 1.21 (3H, d); 0.89 (9H, s).
實施例179
N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述來被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.41-7.31 (4H, m); 7.14 (1H, dd); 6.99-6.95 (2H, m); 6.91 (1H, td); 5.37 (1H, d); 4.22-4.15 (1H, m); 1.17 (3H, d); 0.91 (9H, s).
實施例180
N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.43 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.14 (2H, m); 7.05 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.95-6.91 (1H, m); 5.38 (1H, d); 4.23-4.16 (1H, m); 1.17 (3H, d); 0.92 (9H, s).
實施例181
N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述來被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.16-7.12 (2H, m); 7.03-6.96 (4H, m); 5.47 (1H, d); 4.37-4.30 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.16 (3H, d); 0.89 (9H, s).
實施例182
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述被製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 504.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.69 (2H, dd); 7.64 (1H, d); 7.35 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.13 (1H, d); 4.09-4.02 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.16 (3H, d); 0.89 (9H, s).
實施例183
N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.40-7.32 (7H, m); 7.15 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.19-4.12 (1H, m); 1.20 (3H, d); 0.88 (9H, s).
實施例184
N-[(1R,2S)-1-[3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (1H, d); 7.71- 7.65 (3H, m); 7.40 (1H, d); 7.38-7.34 (2H, m); 7.27-7.24 (2H, m); 7.19-7.15 (2H, m); 7.13 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.18-4.12 (1H, m); 1.23 (3H, d); 0.90 (9H, s).
實施例185
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 460.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.62 (3H, m); 7.37-7.31 (3H, m); 7.18-7.15 (4H, m); 7.05 (1H, d); 7.02-7.00 (1H, m); 5.21 (1H, d); 4.15-4.08 (1H, m); 2.23 (3H, s); 1.17 (3H, d); 0.89 (9H, s).
實施例186
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照中實施例8 所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 502.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.69-7.62 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.29-7.26 (5H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.19-4.11 (1H, m); 1.19-1.17 (12H, m); 0.85 (9H, s).
實施例187
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 中所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, t); 7.70-7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.26 (1H, dd); 7.19 (1H, dddd); 7.14 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.00-6.97 (2H, m); 6.84 (1H, t); 5.50 (1H, d); 4.35-4.30 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.13 (3H, d); 0.89 (9H, d).
實施例188
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8 所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 488.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.69-7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.30-7.25 (3H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09-7.06 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.17-4.12 (1H, m); 1.47 (2H, quintet); 1.18 (3H, d); 0.87 (9H, s); 0.79 (3H, t).
實施例189
N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二 唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.29 (1H, d); 7.14 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 6.87-6.79 (3H, m); 5.90 (2H, d); 5.14 (1H, d); 4.15-4.08 (1H, m); 1.19 (3H, d); 0.90 (9H, d).
實施例190
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基] 氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H NMR (499.875 MHz, DMSO-d6) δ8.12 (1H, d);7.71-7.63 (3H, m);7.43 (1H, d);7.38-7.32 (2H, m);7.18-7.10 (3H, m);7.02-6.96 (2H, m);5.43 (1H, d);4.19 (1H, td);1.15 (3H, t);0.92 (9H, s);
實施例191
N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.29 (5H, m); 7.20 (1H, dd); 7.15 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.16-4.08 (1H, m); 2.24 (3H, s); 1.19 (3H, d); 0.89 (9H, s).
實施例192
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基] 氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
5-甲基-1,3-噻唑-2-羧酸(29mg, 0.2mmol)與HATU (76mg, 0.2mmol)及DIEA (133uL, 0.8mmol)一同被溶解於NMP (1mL)中。於(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(58mg, 0.15mmol，被製備以類似於實施例6a之方法使用相對應之起始物質)被加入之前該混合物於室溫中被攪拌5 min。在該反應混合物於減壓下被蒸發前以及經半製備型HPLC純化前，該反應混合物於室溫中被攪拌整夜。
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69-7.66 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.15 (2H, m); 7.11-7.02 (3H, m); 5.39 (1H, d); 4.34-4.28 (1H, m); 2.10 (6H, d); 1.26 (3H, d).
實施例193
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物 質。
APCI-MS: m/z 523.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.44-7.28 (4H, m); 7.25-7.21 (1H, m); 7.18 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 5.39 (1H, d); 4.37-4.30 (1H, m); 1.33 (3H, d).
實施例194
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.19-7.10 (5H, m); 5.41 (1H, d); 4.37-4.30 (1H, m); 2.10 (3H, d); 1.31 (3H, d).
實施例195
N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 505.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.33-7.28 (1H, m); 7.24 (1H, d); 7.20-7.17 (2H, m); 7.12 (1H, d); 7.03-6.99 (1H, m); 5.44 (1H, d); 4.39-4.32 (1H, m); 1.32 (3H, d).
實施例196
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.69-7.62 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.51 (1H, d); 7.36-7.32 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.13 (1H, s); 7.03 (1H, d); 6.95 -6.91 (2H, m); 5.54 (1H, d); 4.37-4.31 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.28 (3H, d).
實施例197
N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 515.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (1H, d); 8.09 (1H, d); 7.69-7.61 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.36-7.32 (2H, m); 7.20-7.15 (2H, m); 6.96-6.93 (2H, m); 6.89 (1H, d); 5.55 (1H, d); 4.38-4.31 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.28 (3H, d).
實施例198
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 535.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (1H, d); 8.13 (1H, t); 7.70-7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.21-7.11 (4H, m); 7.04 (1H, t); 5.37 (1H, d); 4.35-4.29 (1H, m); 3.71 (3H, s); 1.31 (3H, d).
實施例199
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 521.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.42 (1H, s); 7.37-7.33 (2H, m); 7.29 (1H, t); 7.25-7.23 (1H, m); 7.19 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.37-4.30 (1H, m); 1.32 (3H, d).
實施例200
N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69-7.62 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.36-7.32 (3H, m); 7.17 (1H, dd); 6.99-6.96 (2H, m); 6.93-6.89 (1H, m); 5.54 (1H, d); 4.39-4.34 (1H, m); 1.30 (3H, d).
實施例201
N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 519.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69-7.64 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.20-7.15 (2H, m); 7.07 (1H, dd); 6.99 (1H, d); 6.95-6.91 (1H, m); 5.55 (1H, d); 4.41-4.36 (1H, m); 1.31 (3H, d).
實施例202
N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 535.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70-7.65 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.19 (1H, dd); 7.07-6.96 (4H, m); 5.64 (1H, d); 4.48-4.40 (1H, m); 3.81 (3H, s); 1.28 (3H, d).
實施例203
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 545.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 7.04 (2H, s); 5.34 (1H, d); 4.30-4.23 (1H, m); 2.09 (6H, s); 1.26 (3H, d).
實施例204
N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 521.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.42-7.40 (2H, m); 7.37-7.31 (4H, m); 7.17 (1H, dd); 7.09 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.36-4.31 (1H, m); 1.32 (3H, d).
實施例205
N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 539.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.38-7.34 (2H, m); 7.29 (1H, s); 7.25-7.19 (2H, m); 7.15 (1H, d); 5.41 (1H, d); 4.37-4.30 (1H, m); 1.34 (3H, d).
實施例206
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 529.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.69-7.62 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.36-7.32 (2H, m); 7.17 (1H, dd); 7.06 (1H, s); 6.93 (1H, d); 6.91 (1H, s); 5.51 (1H, d); 4.35-4.30 (1H, m); 2.07 (3H, s); 2.04 (3H, s); 1.27 (3H, d).
實施例207
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 501.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.70-7.62 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.22-7.13 (4H, m); 7.08 (1H, d); 7.01 (1H, d); 5.41 (1H, d); 4.35-4.29 (1H, m); 2.19 (3H, s); 1.28 (3H, d).
實施例208
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 543.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.69-7.63 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.37-7.28 (6H, m); 7.19 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.47 (1H, d); 4.34-4.28 (1H, m); 1.27 (3H, d); 1.17 (9H, s).
實施例209
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物 質。
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.69-7.63 (3H, m); 7.51 (1H, t); 7.37-7.33 (2H, m); 7.28 (1H, dd); 7.22-7.17 (2H, m); 7.01-6.97 (2H, m); 6.85 (1H, t); 5.67 (1H, d); 4.46-4.40 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.26 (3H, d).
實施例210
N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二 唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑--5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 531.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.50 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 6.91 (1H, d); 6.87 (1H, dd); 6.78 (1H, d); 5.89 (2H, d); 5.35 (1H, d); 4.35-4.28 (1H, m); 1.30 (3H, d).
實施例211
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.28 (1H, d); 7.16 (1H, dd); 7.11 (2H, s); 7.07-7.02 (2H, m); 5.19 (1H, d); 4.12-4.05 (1H, m); 2.13 (6H, d); 1.15 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.75 (2H, d); 0.37 (2H, ddd)
實施例212
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.39-7.30 (5H, m); 7.22-7.15 (2H, m); 7.10 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.18-4.12 (1H, m); 1.22 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.76-0.71 (1H, m); 0.65-0.60 (1H, m); 0.42-0.37 (1H, m); 0.35-0.31 (1H, m).
實施例213
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (3H, m); 7.20-7.15 (3H, m); 7.09-7.05 (3H, m); 5.21 (1H, d); 4.16-4.10 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.19 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76-0.66 (2H, m); 0.42-0.31 (2H, m).
實施例214
N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.40-7.30 (4H, m); 7.20 (1H, d); 7.19-7.12 (2H, m); 7.08 (1H, d); 7.03 (1H, td); 5.25 (1H, d); 4.20-4.12 (1H, m); 1.21 (3H, d); 1.12 (3H, d); 0.76-0.71 (1H, m); 0.68-0.64 (1H, m); 0.41-0.37 (1H, m); 0.34-0.30(1H, m).
實施例215
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.37-7.32 (3H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, s); 7.02 (1H, d); 6.94-6.90 (2H, m); 5.36 (1H, d); 4.19-4.12 (1H, m); 2.15 (3H, s); 1.16 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.81-0.75 (2H, m); 0.42-0.33 (2H, m).
實施例216
N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d); 7.70-7.62 (3H, m); 7.37-7.33 (3H, m); 7.17-7.14 (2H, m); 6.95-6.87 (3H, m); 5.37 (1H, d); 4.18-4.12 (1H, m); 2.16 (3H, s); 1.16-1.13 (6H, m); 0.82-0.77 (2H, m); 0.43-0.34 (2H, m).
實施例217
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 492.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.71-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.31 (3H, m); 7.17-7.04 (5H, m); 5.17 (1H, d); 4.16-4.09 (1H, m); 3.74 (3H, s); 1.20 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76-0.65 (2H, m); 0.42-0.32 (2H, m).
實施例218
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.71-7.64 (3H, m); 7.40-7.25 (7H, m); 7.17 (1H, dd); 7.08 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.18-4.10 (1H, m); 1.21 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76-0.71 (1H, m); 0.68-0.63 (1H, m); 0.41-0.37 (1H, m); 0.35-0.31 (1H, m).
實施例219
N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, t); 7.70-7.63 (3H, m); 7.39-7.30 (4H, m); 7.15 (1H, dd); 6.99-6.95 (2H, m); 6.91 (1H, td); 5.37 (1H, d); 4.22-4.15 (1H, m); 1.17 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.80-0.73 (2H, m); 0.42-0.32 (2H, m).
實施例220
N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 476.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.65 (3H, m); 7.41 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.15 (2H, m); 7.04 (1H, dd); 6.98 (1H, d); 6.93 (1H, td); 5.38 (1H, d); 4.24-4.17 (1H, m); 1.18 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.80-0.73 (2H, m); 0.43-0.32 (2H, m).
實施例221
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 771-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.38-7.33 (2H, m); 7.27 (1H, d); 7.17 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.00 (2H, s); 5.14 (1H, d); 4.09-4.02 (1H, m); 1.16 (3H, d); 1.12 (3H, s); 0.76-0.68 (2H, m); 0.41-0.31 (2H, m).
實施例222
N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.39-7.33 (7H, m); 7.16 (1H, dd); 7.06 (1H, d); 5.23 (1H, d); 4.17-4.12 (1H, m); 1.20 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.75-0.64 (2H, m); 0.41-0.30 (2H, m).
實施例223
N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 496.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.42 (1H, d); 7.37-7.34 (2H, m); 7.27-7.24 (2H, m); 7.18 (1H, dd); 7.16-7.13 (1H, m); 7.12 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.18-4.11 (1H, m); 1.24 (3H, d); 1.13 (3H, s); 0.77-0.72 (1H, m); 0.64-0.59 (1H, m); 0.42-0.32 (2H, m).
實施例224
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s);7.69 (2H, dd);7.64 (1H, d);7.38-7.29 (3H, m);7.15(1H, dd);7.03 (1H, s);6.91 (1H, d);6.89 (1H, s);5.33 (1H, d);4.18-4.06 (1H, m);2.08 (3H, s);2.05 (3H, s);1.22-1.12 (6H, m);0.83-0.74 (2H, m);0.44-0.32 (2H, m);
實施例225
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 458.2 [MH+]
1 H NMR (499.875 MHz, dmso)δ8.12 (1H, t);7.71-7.66 (2H, m);7.64 (1H, d);7.38-7.29 (3H, m);7.19-7.12 (4H, m);7.05-7.03 (1H, m);7.03-7.00 (1H, m);5.22 (1H, d);4.11 (1H, dt);2.23 (3H, s);1.17 (3H, d);1.12 (3H, s);0.73 (2H, t);0.36 (2H, ddd)；
實施例226
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 500.3 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.31-7.26 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.07 (1H, d); 5.24 (1H, d); 4.16-4.10 (1H, m); 1.19-1.16 (12H, m); 1.10 (3H, s).
實施例227
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 474.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.26 (1H, dd); 7.22-7.18 (1H, m); 7.15 (1H, dd); 7.05 (1H, d); 7.01-6.98 (2H, m); 6.84 (1H, t); 5.50 (1H, d); 4.34-4.26 (1H, m); 3.85 (3H, s); 1.14 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.76-0.71 (2H, m); 0.41-0.31 (2H, m).
實施例228
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺
2,2-二氟丙酸乙酯(200uL)以及(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(58mg, 0.15mmol,以相對應之起始物質經由類似於實施例6a之方法來製備)一起被加熱至140℃ 40 min。冷卻後經由半製備型HPLC純化該化合物。
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.68-7.62 (3H, m); 7.39-7.29 (4H, m); 7.22-7.12 (3H, m); 5.17 (1H, d); 4.20-4.14 (1H, m); 1.47 (3H, t); 1.28 (3H, d).
實施例229
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.67-7.61 (3H, m); 7.36-7.32 (2H, m); 7.19-7.14 (2H, m); 7.10-7.04 (3H, m); 5.17 (1H, d); 4.19-4.13 (1H, m); 2.10 (3H, s); 1.46 (3H, t); 1.26 (3H, d).
實施例230
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 472.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.68-7.62 (3H, m); 7.36-7.29 (3H, m); 7.21-7.10 (4H, m); 7.04-7.00 (1H, m); 5.21 (1H, d); 4.21-4.15 (1H, m); 1.44 (3H, t); 1.28 (3H, d).
實施例231
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.68-7.65 (2H, m); 7.63 (1H, d); 7.36-7.32 (2H, m); 7.16-7.10 (4H, m); 7.04 (1H, t); 5.13 (1H, d); 4.18-4.12 (1H, m); 1.46 (3H, t); 1.27 (3H, d).
實施例232
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 488.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (1H, d); 8.12 (1H, s); 7.68-7.63 (3H, m); 7.38-7.25 (5H, m); 7.17 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.19 (1H, d); 4.20-4.13 (1H, m); 1.45 (3H, t); 1.28 (3H, d).
實施例233
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (1H, d); 8.11 (1H, s); 7.68-7.62 (3H, m); 7.36-7.31 (3H, m); 7.15-7.13 (1H, m); 6.98-6.88 (3H, m); 5.34 (1H, d); 4.24-4.19 (1H, m); 1.50 (3H, t); 1.25 (3H, d).
實施例234
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (1H, d); 8.12 (1H, s); 7.68-7.63 (3H, m); 7.36-7.32 (2H, m); 7.18-7.15 (2H, m); 7.07-7.03 (1H, m); 6.99 (1H, d); 6.95-6.91 (1H, m); 5.36 (1H, d); 4.25-4.21 (1H, m); 1.50 (3H, t); 1.25 (3H, d).
實施例235
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (1H, d); 8.15 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.04-7.00 (4H, m); 5.50 (1H, d); 4.35-4.30 (1H, m); 3.83 (3H, s); 1.52 (3H, t); 1.22 (3H, d).
實施例236
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述來製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 512.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.65 (1H, d); 8.14 (1H, s); 7.71-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.38-7.33 (2H, m); 7.17-7.14 (1H, m); 7.08 (1H, d); 7.01 (2H, s); 5.11 (1H, d); 4.11-4.06 (1H, m); 2.13 (6H, s); 1.46 (3H, t); 1.24 (3H, d)
實施例237
N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺
依照實施例228 中所述被製備，使用相對應之物質。
APCI-MS: m/z 488.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (1H, d); 8.13 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.39-7.33 (5H, m); 7.15 (1H, dd); 7.08 (1H, d); 5.21 (1H, d); 4.20-4.13 (1H, m); 1.48 (3H, t); 1.28 (3H, d).
實施例238
N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺
依照實施例228 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (1H, d); 8.16 (1H, d); 7.71-7.65 (3H, m); 7.36 (2H, t); 7.30-7.26 (2H, m); 7.19-7.14 (3H, m); 5.20 (1H, d); 4.21-4.15 (1H, m); 1.50 (2H, t); 1.30 (3H, d).
實施例239
2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]丙醯胺
依照實施例228 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 468.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.69 (1H, d); 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.14 (5H, m); 7.06 (1H, d); 7.02 (1H, d); 5.18 (1H, d); 4.17-4.12 (1H, m); 2.22 (3H, s); 1.46 (3H, t); 1.25 (3H, d).
實施例240
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (1H, s); 7.90 (1H, dd); 7.66-7.63 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.35-7.31 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.09 (1H, s); 7.07-7.04 (2H, m); 7.01 (1H, d); 5.17 (1H, d); 4.16-4.09 (1H, m); 2.10 (3H, s); 2.08 (3H, s); 1.30 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.07 (3H, d).
實施例241
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d); 8.07 (1H, dd); 7.67-7.61 (3H, m); 7.39-7.27 (4H, m); 7.23-7.19 (1H, m); 7.17-7.13 (2H, m); 5.17 (1H, d); 4.21-4.13 (1H, m); 1.32-1.25 (6H, m); 1.05 (3H, d).
實施例242
2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, d); 8.01 (1H, dd); 7.67-7.60 (3H, m); 7.35-7.31 (2H, m); 7.17-7.04 (5H, m); 5.18 (1H, d); 4.18-4.13 (1H, m); 2.09 (3H, s); 1.32-1.23 (6H, m); 1.05 (3H, d).
實施例243
2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 468.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s): 8.06 (1H, dd); 7.67-7.61 (3H, m); 7.35-7.28 (3H, m); 7.22-7.11 (4H, m); 7.00 (1H, td); 5.22 (1H, d); 4.21-4.15 (1H, m); 1.32-1.24 (H, m); 1.32-1.24 (6H, m); 1.03 (3H, d).
實施例244
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (1H, d); 7.96 (1H, dd); 7.66-7.60 (3H, m); 7.35-7.31 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 6.99-6.96 (2H, m); 6.89 (1H, d); 5.33 (1H, d); 4.23-4.17 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.32 (3H, d); 1.21 (3H, d); 1.08 (3H, d).
實施例245
N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 478.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (1H, d); 7.95 (1H, dd); 7.66-7.59 (3H, m); 7.34-7.30 (2H, m); 7.17-7.12 (2H, m); 6.95 (1H, d); 6.90 (1H, s); 6.87 (1H, d); 5.35 (1H, d); 4.23-4.16 (1H, m); 2.12 (3H, s); 1.32 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.10 (3H, d).
實施例246
2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, d); 8.00 (1H, dd); 7.67-7.64 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.35-7.31 (2H, m); 7.16-7.11 (4H, m); 7.02 (1H, t); 5.14 (1H, d); 4.18-4.12 (1H, m); 1.30 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.05 (3H, d).
實施例247
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 484.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s); 8.07 (1H, dd); 7.67-7.61 (3H, m); 7.38-7.27 (4H, m); 7.25-7.22 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.11 (1H, d); 5.20 (1H, d); 4.20-4.13 (1H, m); 1.32-1.25 (6H, m); 1.04 (3H, d).
實施例248
2-氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, d); 8.03 (1H, dd); 7.67-7.61 (3H, m); 7.35-7.31 (2H, m); 7.13 (1H, dd); 6.99 (2H, d); 6.95-6.86 (2H, m); 5.33 (1H, d); 4.27-4.20 (1H, m); 1.31 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.07 (3H, d).
實施例249
2-氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d); 8.06 (1H, dd); 7.67-7.62 (3H, m); 7.35-7.31 (2H, m); 7.17-7.11 (2H, m); 7.05 (1H, dd); 7.00 (1H, d); 6.90 (1H, td); 5.34 (1H, d); 4.27-4.22 (1H, m); 1.32 (3H, d); 1.24 (3H, d); 1.07 (3H, d); 1.07 (3H, d).
實施例250
2-氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, s); 7.74 (1H, dd); 7.68-7.62 (3H, m); 7.35-7.32 (2H, m); 7.14 (1H, dd); 7.03-6.98 (4H, m); 5.48 (1H, d); 4.33-4.27 (1H, m); 1.32 (3H, d); 1.20 (3H, d); 1.08 (3H, d).
實施例251
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 498.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, s); 7.67-7.61 (3H, m); 7.50 (1H, d); 7.39-7.27 (4H, m); 7.22-7.18 (1H, m); 7.16 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 5.22 (1H, d); 4.21-4.13 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.16 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.79 (3H, s).
實施例252
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (1H, s); 7.67-7.60 (3H, m); 7.51 (1H, d); 7.35-7.31 (2H, m); 7.19-7.14 (2H, m); 7.10-7.04 (3H, m); 5.23 (1H, d); 4.19-4.12 (1H, m); 3.21 (2H, q); 2.10 (3H, s); 1.12 (3H, d); 0.83 (6H, d).
實施例253
N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 480.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, s); 7.67-7.61 (3H, m); 7.53 (1H, d); 7.35-7.29 (3H, m); 7.22-7.10 (4H, m); 7.01 (1H, td); 5.27 (1H, d); 4.22-4.15 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.14 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.79 (3H, s).
實施例254
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 490.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (1H, d); 7.68- 7.61 (3H, m); 7.56 (1H, d); 7.35-7.32 (2H, m); 7.15 (1H, dd); 7.09 (1H, s); 7.02 (1H, d); 6.95 (1H, d); 6.91 (1H, d); 5.37 (1H, d); 4.18-4.12 (1H, m); 3.23 (2H, dd); 2.13 (3H, s); 1.10 (3H, d); 0.85 (6H, d).
實施例255
N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 496.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, d); 7.67-7.61 (3H, m); 7.52 (1H, d); 7.37-7.28 (4H, m); 7.24 (1H, dt); 7.17 (1H, dd); 7.10 (1H, d); 5.25 (1H, d); 4.20-4.13 (1H, m); 3.19 (2H, dd); 1.14 (3H, d); 0.84 (3H, s); 0.78 (3H, s).
實施例256
N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 494.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (1H, s); 7.67-7.63 (2H, m); 7.61 (1H, d); 7.57 (1H, d); 7.35-7.29 (3H, m); 7.14 (1H, dd); 6.98-6.95 (2H, m); 6.89 (1H, td); 5.38 (1H, d); 4.19-4.14 (1H, m); 3.22 (2H, dd); 1.12 (3H, d); 0.83 (6H, d).
實施例257
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d); 7.70-7.62 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.12 (2H, s); 7.07-7.03 (3H, m); 5.26 (1H, d); 4.20-4.13 (1H, m); 3.15 (3H, d); 2.14 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.14 (3H, d).
實施例258
N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。 APCI-MS: m/z 470.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.65 (1H, d); 7.41-7.32 (4H, m); 7.23-7.20 (1H, m); 7.17 (1H, dd); 7.12 (1H, d); 5.28 (1H, d); 4.24-4.17 (1H, m); 3.69 (2H, d); 3.15 (3H, s); 1.20 (3H, d).
實施例259
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 466.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.22-7.15 (2H, m); 7.11-7.07 (3H, m); 5.29 (1H, d); 4.23-4.16 (1H, m); 3.70 (2H, d); 3.15 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.17 (3H, d).
實施例260
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (1H, d); 7.76 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.16 (1H, dd); 7.09 (2H, s); 7.04 (1H, d); 6.94-6.92 (2H, m); 5.41 (1H, d); 4.21-4.17 (1H, m); 3.74 (1H, d); 3.66 (2H, d); 3.15 (3H, s); 2.14 (3H, s); 1.15 (3H, d).
實施例261
N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 462.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (1H, d); 7.77 (1H, d); 7.69-7.66 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.16-7.13 (2H, m); 6.97 (1H, s); 6.92 (1H, d); 6.89 (1H, d); 5.42 (1H, d); 4.21-4.17 (1H, m); 3.76-3.66 (2H, m); 3.16 (3H, s); 2.16 (3H, s); 1.14 (3H, d).
實施例262
N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.05 (5H, m); 5.24 (1H, d); 4.22-4.15 (1H, m); 3.74 (3H, s); 3.70 (2H, d); 3.15 (3H, s); 1.18 (3H, d).
實施例263
N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 452.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (1H, d); 7.79 (1H, d); 7.70-7.64 (3H, m); 7.37-7.32 (2H, m); 7.22 (2H, d); 7.19-7.14 (2H, m); 7.10 (1H, d); 7.04 (1H, td); 5.33 (1H, d); 4.25-4.18 (1H, m); 3.70 (1H, d); 3.14 (3H, s); 1.19 (3H, d).
實施例264
2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺
依照實施例6 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 506.1 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.70-7.63 (3H, m); 7.37-7.33 (2H, m); 7.18-7.06 (5H, m); 5.17 (1H, d); 4.22-4.16 (1H, m); 3.74 (3H, s); 1.30 (3H, d).
實施例265
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, d); 7.70-7.66 (2H, m); 7.62 (1H, d); 7.37-7.32 (3H, m); 7.24 (1H, d); 7.09 (1H, dd); 7.04 (1H, d); 6.71-6.68 (2H, m); 5.47 (1H, d); 4.32-4.25 (1H, m); 1.18 (3H, s); 0.95 (3H, d); 0.91-0.81 (2H, m); 0.47-0.40 (2H, m).
實施例266
N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺
依照實施例228 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 482.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (1H, d); 8.10 (1H, d); 7.68-7.62 (3H, m); 7.34 (2H, dd); 7.15 (1H, dd); 7.10 (1H, s); 7.01 (1H, d); 6.95-6.90 (2H, m); 5.34 (1H, d); 4.21-4.16 (1H, m); 2.13 (3H, s); 1.49 (3H, t); 1.23 (3H, d).
實施例267
N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照實施例8所述來製備並使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 488.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (1H, d); 7.70-7.67 (2H, m); 7.64 (1H, d); 7.37-7.33 (4H, m); 7.15 (1H, dd); 7.04 (1H, s); 6.91 (1H, d); 6.89 (1H, s); 5.34 (1H, d); 4.13-4.09 (1H, m); 2.08 (3H, s); 2.06 (3H, s); 1.14 (3H, d); 0.93 (9H, s).
實施例268
N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺
依照實施例192 中所述製備，使用相對應之起始物質。
APCI-MS: m/z 492.2 [MH+]
1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (1H, s); 7.70-7.64 (3H, m); 7.35 (2H, dd); 7.17-7.12 (2H, m); 7.03-6.99 (4H, m); 5.47 (1H, d); 4.34-4.28 (1H, m); 3.84 (3H, s); 1.17 (3H, d); 1.11 (3H, s); 0.76-0.67 (2H, m); 0.41-0.30 (2H, m).
實施例269
N -[[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲基]乙醯胺
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 200 mg, 0.51 mmol)(1)以及N -乙醯基甘胺酸 (59.8 mg, 0.51 mmol)被溶解於乾燥DMF (2ml)中。O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N' -四甲基-脲六氟磷酸酯(213 mg, 0.56 mmol)被添加，接著被加入N,N -二異丙基乙基胺(270 μL, 1.53 mmol)。該反應於室溫中被攪拌整夜。粗製溶液經MeCN/H2O稀釋且產物於製備型HPLC上被純化。產量：250 mg (98%).
APCI-MS: m/z 491.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.17 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.40 (t,J =8.5 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.83 (dd,J =8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.32 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (dd,J =16.7, 5.9 Hz, 1H), 3.58 (dd,J =16.7, 5.6 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.14 (d,J =7.3 Hz, 3H).
實施例270
2-(胺甲醯基胺基)-N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺
依照實施例269 中所述方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 200 mg, 0.51 mmol)以及脲乙酸(60 mg, 0.51 mmol)來製備。 產量：220 mg (88%)。
APCI-MS: m/z 492.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 1H), 8.02 (d,J =7.7 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.40 (t,J =8.6 Hz, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.83 (dd,J =7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.31 (d,J =4.4 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (d,J =17.1 Hz, 1H), 3.51 (d,J =18.6 Hz, 1H), 1.13 (d,J =7.5 Hz, 3H).
實施例271
3-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]咪唑啶-2,4-二酮
2-(胺甲醯基胺基)-N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺(270, 141 mg, 0.29 mmol)被溶解於醋酸(3mL)中。該反應被加熱至120℃並攪拌20h。HOAc被蒸發且產物經製備型HPLC純化。產量：37 mg, (27%)。
APCI-MS: m/z 475.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.67 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.39 (t,J =8.5 Hz, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.81 (dd,J =8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.61 (d,J =11.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (dd,J =26.0, 17.7 Hz, 2H), 1.59 (t,J =3.7 Hz, 3H).
實施例272
5-溴-N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 70 mg, 0.18 mmol)以及5-溴噻吩-2-羧酸(44.4 mg, 0.21 mmol)來製備。產量：90 mg, (86%)。
APCI-MS: m/z 580.1/582.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.63 (d,J =6.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.63 (d,J =5.6 Hz, 1H), 7.39 (t,J =9.2 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.00-6.96 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例273
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基硫醯基-噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 70 mg, 0.18 mmol)以及5-(甲基硫醯基)噻吩-2-羧酸(44.3 mg, 0.21 mmol)來製備。產量：92 mg, (88%).
APCI-MS: m/z 580.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.92 (d,J =7.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.78 (d,J =4.9 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.7 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.40 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.32 (d,J =6.8 Hz, 3H).
實施例274
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 70 mg, 0.18 mmol)以及5-甲基噻唑-2-羧酸(30 mg, 0.21 mmol)來製備。產量：71 mg, (76%).
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.59 (d,J =11.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (t,J =8.7 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.13 (d,J =2.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.79 (dd,J =8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.46 (d,J =6.2 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d,J =7.0 Hz, 3H).
實施例275
4-氰基-N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯 基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 70 mg, 0.18 mmol)以及4-氰基噻吩-2-羧酸(32.9 mg, 0.21 mmol)來製備。產量：78 mg, (82%)。
APCI-MS: m/z 527.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.72 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d,J =5.0 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.52 (d,J =4.2 Hz, 1H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (d,J =5.6 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.33 (d,J =6.8 Hz, 3H).
實施例276
5-溴-N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-3-胺(6a , 70 mg, 0.18 mmol)以及5-溴呋喃-2-羧酸(41.0 mg, 0.21 mmol)來製備。產量：92 mg, (90%)。
APCI-MS: m/z 564.1/566.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.44 (d,J =8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.81 (dd,J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d,J =3.5 Hz, 1H), 5.37 (d,J =5.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.30 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例277
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3,4- 二唑-2-甲醯胺
5-甲基-[1,3,4]二唑-2-羧酸鉀(31.8 mg, 0.19 mmol)被與乙腈(195 μl)混合。一漿體被形成。該混合物被冷卻至0-5℃。草醯氯(14.99 μl, 0.17 mmol)被加入且該反應被於0-5℃中攪拌1h。1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 25 mg, 0.06 mmol)被溶解於乾燥THF (400 μl)中。N,N -二異丙基乙基胺(65.6 μl, 0.38 mmol)被添加。THF溶液被冷卻至0-5℃。該酸氯漿體被逐滴加入該胺溶液。該反應被於0-5℃攪拌。1.5h後，該反應被倒入一EtOAc以及經稀釋之氨(ca 5%)的混合物中。該混合物被搖動，有機層被收集。水相經EtOAc洗滌二次。經合併之有機層於硫酸鈉上被乾燥。粗製產物使用製備型HPLC被純化。 產量：16 mg, (52%).
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.27 (d,J =10.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.4 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.81 (dd,J =8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.37 (d,J =7.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (d,J =7.7 Hz, 3H).
實施例278
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1H-咪唑-4-羧酸(17 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：18 mg, (29%)。
APCI-MS: m/z 486.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 0H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.83 (dd,J =8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.44 (d,J =5.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.28 (d,J =7.8 Hz, 3H).
實施例279
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1H-吡唑-3-羧酸(17 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：32 mg, (51.6%)。
APCI-MS: m/z 486.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.39 (t,J =8.7 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.12 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.81 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d,J =6.3 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.28 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例280
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,2- 唑-3-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及異唑-3-羧酸(17 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：37 mg, (59%)。
APCI-MS: m/z 487.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.04 (s, 1H), 8.78 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.38 (d,J =6.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.33 (d,J =6.6 Hz, 3H).
實施例281
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1H-1,2,4-三唑-3-羧酸(17 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：23 mg, (37%)。
APCI-MS: m/z 487.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.17 (s, 0H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.12 (d,J =3.2 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.79 (dd,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.45 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (d,J =7.2 Hz, 3H).
實施例282
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(19 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：34 mg, (53 %)。
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (d,J =2.0 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.81 (dd,J =8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.45 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.26 (d,J =7.2 Hz, 3H).
實施例283
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-咪唑-4-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(19 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：20 mg, (31%)。
APCI-MS: m/z 500.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ8.16 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.2, 2.1 Hz, 1H), 5.45 (d,J =4.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.26 (d,J =7.2 Hz, 3H).
實施例284
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙 -2-基]-5-甲基-1,2- 唑-4-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及5-甲基異唑-4-羧酸(19 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：36 mg, (56%)。
APCI-MS: m/z 501.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.40 (t,J =8.7 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.37 (d,J =6.9 Hz, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (d,J =6.5 Hz, 3H).
實施例285
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-三唑-4-甲醯胺
依實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯 基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(19 mg, 0.15 mmol)來製備。礸量：44 mg, (69%)。
APCI-MS: m/z 501.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d,J =9.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.79 (dd,J =8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.44 (d,J =6.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.32 (d,J =6.7 Hz, 3H).
實施例286
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基1-4,5-二甲基-呋喃-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及4,5-二甲基呋喃-2-羧酸(21 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：49 mg, (75%)。
APCI-MS: m/z 514.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.9 Hz, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.10 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (dd,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.39 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.27 (d,J =7.6 Hz, 3H).
實施例287
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(21 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：42 mg, (64%)。
APCI-MS: m/z 514.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.39 (t,J =9.4 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.12 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.80 (dd,J =8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.46 (d,J =5.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d,J =6.3 Hz, 3H).
實施例288
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及5-甲基噻唑-4-羧酸(21 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：29 mg, (44%)。
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.88 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.13 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.50 (d,J =6.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.27 (d,J =6.3 Hz, 3H).
實施例289
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及4-甲基噻唑-5-羧酸(21 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：38 mg, (58%)。
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.00 (s, 1H), 8.33 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.13 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.83 (dd,J =8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例290
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯 基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及4-甲基噻唑-2-羧酸(21 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：38 mg, (58%)。
APCI-MS: m/z 517.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.59 (d,J =9.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (t,J =9.1 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.13 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.79 (dd,J =7.9, 2.1 Hz, 1H), 5.46 (d,J =6.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.6 Hz, 3H).
實施例291
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4,5-二甲基-噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及4,5-二甲基噻吩-2-羧酸(23 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：43 mg, (64%)。
APCI-MS: m/z 530.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.32 (d,J =9.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.09 (d,J =2.8 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd,J =8.2, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d,J =6.7 Hz, 3H).
實施例292
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-甲氧基-噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及3-甲氧基噻吩-2-羧酸(24 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：44 mg, (65%)。
APCI-MS: m/z 532.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.18 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 4H), 7.53 (d,J =9.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J =8.6 Hz, 2H), 7.32 (t,J =8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd,J =9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J =5.2 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.88 (dd,J =8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.18 (d,J =6.3 Hz, 3H).
實施例293
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1,9-二氮雙環[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯基-8-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及吡唑并[1,5-a]啶-2-羧酸(24 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：37 mg, (54%)。
APCI-MS: m/z 536.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.66 (d,J =7.0 Hz, 1H), 8.26 (d,J =9.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 4H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.14 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (dd,J =8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.51 (d,J =5.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.33 (d,J =7.4 Hz, 3H).
實施例294
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-苯并咪唑-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸(24 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：25 mg, (36%)。
APCI-MS: m/z 536.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.80 (d,J =9.2 Hz, 1H), 8.18 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.14 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.77 (dd,J =7.3, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.48 (dt,J =9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.39 (d,J =6.9 Hz, 2H)
實施例295
5-氯-N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯 基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及5-氯噻吩-2-羧酸(24 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：39 mg, (57%)。
APCI-MS: m/z 536.1 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.65 (d,J =7.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75-7.67 (m, 4H), 7.39 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.15 (d,J =4.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J =3.0 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.1, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d,J =5.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.30 (d,J =7.1 Hz, 3H).
實施例296
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]苯并噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及苯并[b]噻吩-2-羧酸(27 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：45 mg, (64%)。
APCI-MS: m/z 552.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.84 (d,J =5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.13 (d,J =2.2 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.44 (d,J =5.5 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.34 (d,J =7.9 Hz, 3H).
實施例297
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]苯并噻唑-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及苯并[d]噻唑-2-羧酸(27 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：22 mg, (31%)。
APCI-MS: m/z 553.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.08 (d,J =9.8 Hz, 1H), 8.21-8.12 (m, 3H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.14 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.78 (dd,J =8.2, 2.5 Hz, 1H), 5.48 (d,J =7.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.41 (d,J =6.6 Hz, 3H).
實施例298
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-羥基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所屬之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及3-羥基-5-(三氟甲基)噻吩-2-羧酸(32 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：18 mg, (24%)。
APCI-MS: m/z 586.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.12 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 7.40 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.86 (dd,J =8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (d,J =4.8 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.20 (d,J =6.5 Hz, 3H).
實施例299
N -[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲醯胺
依照實施例269 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及5-(甲氧基甲基)噻吩-2-羧酸(26 mg, 0.15 mmol)來製備。產量：48 mg, (69%)。
APCI-MS: m/z 546.2 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.51 (d,J =7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.39 (t,J =9.0 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.11 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.81 (dd,J =8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.39 (d,J =6.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.30 (d,J =6.9 Hz, 3H).
實施例300
N-((1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-基)棕櫚醯胺
依照實施例1 中所述方法來製備，使用(1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(300a , 18 mg, 0.05 mmol)以及三甲基乙醯氯(17 μl, 0.14 mmol)。產量22 mg (100%)。
APCI-MS: m/z 480.1 [MH+ ]
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.20 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 3H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.46-7.24 (m, 6H), 7.19 (dd,J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.56 (d,J =6.5 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 1H), 1.24 (d,J =6.9 Hz, 3H), 0.95 (s, 9H).
(1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(300a )
依照實施例6 中所述方法來製備，使用(1R,2S)-2-胺-1-(2-氯苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(300b , 49 mg, 0.22 mmol)。產量21 mg (24%)。
APCI-MS: m/z 396.0 [MH+ ]
1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.01 (d,J =0.9 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.34-7.22 (m, 5H), 6.99 (d,J =2.3 Hz, 1H), 5.66 (d,J =4.0 Hz, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 1.18 (d,J =6.6 Hz, 3H).
(1R,2S)-2-胺-1-(2-氯苯基)丙-1-醇鹽酸鹽(300b )
依照實施例6 中所述之方法來製備，使用(1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-羥丙-2-基氨基甲酸三級 丁酯(300c , 65 mg, 0.23 mmol)。產量49 mg (97%)。
APCI-MS: m/z 186.1 [MH+ ]
(1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-羥丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(300c )
依照實施例6 中所述之方法來製備，使用(S)-1-(2-氯苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(300d , 0.11g, 0.39 mmol)。產量67 mg (60%)。
1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ7.60 (dd,J =7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 3H), 5.04 (d,J =4.9 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (d,J =6.8 Hz, 3H).
(S)-1-(2-氯苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(300d )
依照實施例6 中所述之方法來製備，使用(S)-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(182 mg, 0.78 mmol)以及(2-氯苯基)氯化鎂(403 mg, 2.35 mmol)。產量110 mg (50%)。
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.66-7.37 (m, 5H), 4.67 (quintet,J =7.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H), 1.20 (d,J =7.3 Hz, 3H).
實施例301
3-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯
依照實施例83 中所述之方法來製備，使用(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及1-(三級-丁氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(37 mg, 0.17 mmol)。產量38 mg (50%)。
APCI-MS: m/z 589.4 [MH+ ]
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.18-8.11 (m, 2H), 7.79-7.66 (m, 3H), 7.40 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (d,J =4.9 Hz, 1H), 4.23-4.10 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33-2.79 (m, 5H), 1.97-1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (d,J =6.8 Hz, 3H).
實施例302
2,2-二氟-N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)丙醯胺
2,2-二氟丙酸乙酯(400 μl)以及(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯 基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 135 mg, 0.34 mmol)被加熱至150℃ 30 min。接著其經乙腈稀釋且經半製備型HPLC純化，接著經快速色層分析法於矽膠(n -庚烷/乙酸乙酯,4:1)上純化。產量60 mg (36%)。
APCI-MS: m/z 484.2 [MH+ ]
1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.69 (d,J =8.7 Hz, 1H), 8.18 (d,J =0.8 Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.11 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.82 (dd,J =8.0, 2.3 Hz, 1H), 5.24 (d,J =7.0 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.52 (t,J =19.5 Hz, 3H), 1.31 (d,J =6.6 Hz, 3H).
實施例303
(R)-2-胺-N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)丙醯胺三氟醋酸鹽
(R)-1-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(303a , 25 mg, 0.04 mmol)於DCM/TFA 1:1 (1ml)被搖動一小時且接著經蒸發。產量25 mg (100%)。
APCI-MS: m/z 463.1 [MH+ ]
1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.63 (d,J =8.0 Hz, 1H), 8.17 (d,J =0.7 Hz, 1H), 8.02 (d,J =4.1 Hz, 3H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.30 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 5.37 (d,J =3.5 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 4H), 1.33 (d,J =7.1 Hz, 3H), 1.18 (d,J =6.7 Hz, 3H).
(R)-1-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸三級丁酯(303a )
依照實施例83 中所述之方法由(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及(R)-2-(三級-丁氧基羰基胺基)丙酸(32 mg, 0.17 mmol)來製備。產量25 mg (34%)。
APCI-MS: m/z 563.4 [MH+ ]
實施例304
(R)-N-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基)吡咯啶-2-甲醯胺三氟醋酸鹽
依照實施例303 中所述之方法由(R)-2-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(304a , 31 mg, 0.05 mmol)來製備。產量32 mg (100%)。
APCI-MS: m/z 489.1 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.10 (s, 1H), 8.76 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.41 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.30 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd,J =9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.86 (dd,J =8.1, 2.1 Hz, 1H), 5.38 (d,J =4.1 Hz, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.31-3.13 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.20 (d,J =6.7 Hz, 3H).
(R)-2-((1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(304a )
依照實施例83 中所述之方法從(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧苯基)丙-2-胺(6a , 50 mg, 0.13 mmol)以及(R)-1-(三級-丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(37 mg, 0.17 mmol)來製備。產量31 mg (41%)。
APCI-MS: m/z 589.5 [MH+ ]
實施例305
N-((2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
依照實施例1 中所述之方法來製備，使用(2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-胺(90 mg, 0.21 mmol)以及2,2,2-三氟乙酐(0.119mL, 0.84 mmol)。產量71 mg (64%)。
APCI-MS: m/z 534.3 [MH+ ]
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.13 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (dd, J1 =2.3 Hz, J2 =9.1 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.51 (p, J=6.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J1 =10.6 Hz, J2 =3.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J1 =10.6 Hz, J2 =5.4 Hz, 1H), 1.42 (d, J=7.1 Hz, 3H).
(2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-胺(305a )
依照實施例1a 中所述之方法從(2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-羥丁-2-氯化銨(290 mg, 1.14 mmol)及1-(4-氟苯基)-5-碘-1H-吲唑(464 mg, 1.37 mmol)來製備。產量：90 mg (18%).
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 8.07 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.37 (broad s, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 4.45 (broad s, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.48(寬度,1H),1.27 (d, J=6.0 Hz, 3H).
(2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-羥丁-2-氯化銨(305b )
(2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-羥丁-2-基氨基甲酸苯甲酯(426 mg, 1.21 mmol於乙醇(20mL)中於室溫中及大氣壓力下在Pd(10%於碳上)(40.0 mg)上被氫化整夜。該混合物被通過矽鈣石過濾，經蒸發、溶解於乙醇中並被過濾通過一微注射管過濾器。蒸發後一白色固體被獲得。此固體被溶解於乙醇(4mL)以及二乙醚(6mL)中且1M HCl於二乙醚(1.5mL)被加入並同時攪拌。蒸發、從二氯甲烷/二乙醚同時蒸發提供為固體之題署化合物(290 mg, 94%)。
1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 7.16 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 3H), 3.58 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(2S,3S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-羥丁-2-基氨基甲酸苯甲酯(305c )
依照實施例6c 中所述之方法由(S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧丁-2-基氨基甲酸苯甲酯(657 mg, 1.88 mmol)來製備。產量：426 mg(64%產率)。
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 7.39-7.28 (m, 5H), 7.00-6.78 (m, 3H), 5.18 (broad s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.11-3.88 (m, 4H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H).
(S)-4-(2,4-二氟苯氧基)-3-側氧丁-2-基氨基甲酸苯甲酯(305d )
(S)-4-溴-3-側氧丁-2-基氨基甲酸苯甲酯(根據R. V. Hoffman et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5790-5795製備)(600 mg, 2.00 mmol)、二氟酚(312 mg, 2.40 mmol)以及氟化鉀(380 mg, 6.54 mmol)於DMF (4mL)之混合物在r.t.被攪拌17h。水(15mL)及二氯甲烷(3mL)被加入且該混合物被攪 拌30 min。該混合物被加入至一相分離器中。水相被再次與二氯甲烷(3mL)攪拌在一起且加入相分離器中。有機相被濃縮且殘餘物經快速色層分析法於矽膠(環己烷/乙酸乙酯3/1)上被純化以提供為白色固體之題署化合物(658 mg, 94%產量)。
1 H-NMR (400 MHz, CD2 Cl2 ): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 5.40 (broad s, 1H), 5.10 (s 2H), 4.81 (m, 2H), 4.60 (p, J=7.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J=7.2 Hz, 3H).
實施例306
N -((1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2,2-二氟丙醯胺
(1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(306a , 85 mg, 0.21 mmol)於NMP(1mL)之溶液被添加一2,2-二氟丙酸(37 mg, 0.34 mmol)、2-(3H -[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(0.128 g, 340 μmol)以及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(140 μL, 840 μmol)於NMP (2mL)之溶液。該混合物於r.t.被攪拌2h。接著aq. HCl (1N, 30mL)被加入，該混合物經乙酸乙酯(3x45ml)萃取。有機相被乾燥並於經快速色層分析法於有乙酸乙酯/n -庚烷(2:1)之矽膠上純化，以 提供65 mg (62%)之題署化合物。
APCI-MS: m/z 496.3 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )∂8.67 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd,J =9.0, 4.8 Hz, 2H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.40 (t,J =8.8 Hz, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.09 (d,J =2.3 Hz, 1H), 6.86 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.21 (d,J =6.7 Hz, 1H), 4.47 (dd,J =15.1, 8.9 Hz, 2H), 4.17 (m1H), 3.11 (t,J =8.7 Hz, 2H), 1.63-1.47 (m, 3H), 1.29 (d,J =6.7 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(306a )
經攪拌之(1R ,2R )-2-胺-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)丙-1-醇(306b, 180 mg, 0.93 mmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H -吲唑(346 mg, 1.02 mmol)以及碳酸銫(0.910 g, 2.79 mmol)於丁腈(2mL)之混合物被去除氣體5 min。接著碘化亞銅(I)(35 mg, 190 μmol)被加入。該管被密封並加熱至105℃ 12h。溶劑被移除，殘餘物被放於二氯甲烷(20mL)中且於一預先包裝之二氧化矽管柱(10 g)上過濾，經二氯甲烷(50ml)洗滌接著經乙酸乙酯(50ml)洗滌。接著該產物經一0.35M氨溶液於乙酸乙酯/甲醇(5:95)(100ml)之混合物洗提以提供80 mg (22%)之小標題化合物。
APCI-MS: m/z 404 [MH+ ]
(1R,2R)-2-胺-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)丙-1-醇(306b )
(1R ,2R )-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-羥丙-2-基氨基甲酸t -丁基酯(1.58 g, 5.39 mmol)在60℃被攪拌於HCl於EtOAc (1M, 20ml)之溶液中2h。冷卻後該固體沈澱物被過濾且乾燥以提供為鹽酸鹽之小標題化合物(1.22 g,98%)。
APCI-MS: m/z 194 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, dmso)∂7.98 (s, 3H), 7.20 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.80 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.97 (d,J =4.2 Hz, 1H), 4.83 (t,J =3.5 Hz, 2H), 4.52 (t,J =8.7 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.15 (t,J =8.7 Hz, 2H), 0.93 (d,J =6.7 Hz, 3H).
(1R,2R)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-羥丙-2-基氨基甲酸t-丁基酯(306c )
(R )-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸t -丁基酯(306d, 2.21 g, 7.59 mmol)被溶解於丙-2-醇(6.35mL, 83.4 mmol)以及甲苯(10mL)中。Al(Oi Pr)3 (0.310 g, 1.52 mmol)被加入且該反應試管被蓋上蓋子並填充滿氬。該混合物於50℃被攪拌整夜。接著另一部份之Al(Oi Pr)3 (330 mg)被加入且攪拌被持續5h。該混合物被冷卻至r.t.且被分隔於aq. HCl (1N, 25ml)及乙酸乙酯(80ml)間。有機層被分離且乾燥。溶劑於真空被移除且經快速色層分析法於具n -庚烷/乙酸乙酯(6:4)之矽膠上純化以提供1.58 g(71%)之小標題化合物。
APCI-MS: m/z 194.2 [MH+ -BOC]
(R)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸t-丁基酯(306d ) 鎂(711 mg, 29.3 mmol)被至於一螺紋蓋反應管中且一6-溴-2,3-二氫苯并呋喃(4.16 g, 20.9 mmol)於四氫呋喃(30mL)之溶液被加入，接著被加入碘的小結晶。該管被密封並填充滿氬。該混合物被加熱至60℃1h，且接著該反應混合物被使得冷卻至室溫。一(S )-1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧-2-基氨基甲酸三級丁酯(4.85 g, 20.9 mmol)於THF (20ml)之漿體在丙酮/冰浴上被冷卻至-10℃，且異丙基氯化鎂之溶液(2M於THF, 10.5mL, 21 mmol)被緩慢加入。該混合物被攪拌15 min，冷卻浴被移除。攪拌被持續10 min。接著預先形成之格林納試劑被少量加入同時攪拌。在添加後該混合物被達到室溫且攪拌2h。溶劑被蒸發且該混合物被倒入冰 冷之乙酸乙酯(150ml)以及aq. HCl (1M, 35ml)之混合物中。有機層被分離，並經水及鹽水洗滌、經過濾及蒸發。產物經快速色層分析法於具乙酸乙酯/n -庚烷(3:7)之二氧化矽上純化以提供2.21g (36%)之小標題化合物。
APCI-MS: m/z 192.2 [MH+ -BOC]
實施例307
N -((1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-基)-2,2,2-三氟乙醯胺
(1R ,2S )-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)丙-2-胺(44 mg, 11 μmol)於THF (1.5mL)之溶液被加入DIPEA (36 μL, 220 μmol)，且該混合物被攪拌20 min。接著一三氟醋酸酐(31 μL, 220 μmol)於THF (0.6ml)之溶液被加入100 μl部份。該混合物被攪拌2h。溶劑被移除且粗製產物被分隔於aq. HCl (1N)以及乙酸乙酯之間。有機層被乾燥且經快速色層分法法於具有乙酸乙酯/n -庚烷(2:3)之矽膠上處理以提供40 mg (73%)之題署化合物。
APCI-MS: m/z 500 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, dmso)∂9.50 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (d,J =9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =15.4, 2.3 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.10 (d,J =2.1 Hz, 1H), 6.86 (d,J =7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.24 (d,J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (td,J =8.6, 5.6 Hz, 2H), 4.20 (dd,J =14.7, 6.7 Hz, 1H), 3.11 (t,J =8.7 Hz, 2H), 1.31 (d,J =6.7 Hz, 3H)
實施例308
2,2,2-三氟-N-((1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-2-基)乙醯胺
一經攪拌之(1R ,2S )-1-(1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-2-胺(308a, 32 mg, 70 μmol)於THF (2mL)之溶液被加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(12 μL, 70 μmol)，且該混合物被攪拌20min。接著三氟乙酐(21 μL, 150 μmol)被加入且該混合物被攪拌2h。溶劑被去除且粗製產物被分隔於aq. HCl (1N)及乙酸乙酯之間。有機層被乾燥且經HPLC純化以提供6 mg (15%)之題署化合物。
APCI-MS: m/z 534.1 [MH+ ]
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )∂ 9.49 (d,J =8.5 Hz, 1H), 8.18 (d,J =0.7 Hz, 1H), 7.74 (m 2H), 7.69 (d,J =9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd,J =21.1, 3.6 Hz, 2H), 7.20 (dd,J =9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d,J =2.1 Hz, 1H), 7.08 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.26 (d,J =6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd,J =14.9, 6.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (d,J =6.7 Hz, 3H).
(1R,2S)-1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-2-胺(308a )
(1R ,2S )-2-胺-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-1-醇(308b , 17 mg, 70 μmol)、1-(4-氟苯基)-5-碘-1H -吲唑(30 mg, 90 μmol)以及碳酸銫(73 mg, 220 μmol)於丁腈(1mL)之混合物被攪拌5 min。接著碘化亞銅(I)(19 μg, 10 μmmol)被加入，且該混合物於105℃被攪拌3h。冷卻至室溫後，溶劑在減壓下被蒸發且該混合物被分隔於aq. HCl (1N)及乙酸乙酯之間。多數個層分分離，水層經乙酸乙酯萃取。經合併之有機萃取物被乾燥，溶劑於真空中被去除。殘餘物經HPLC純化以提供7mg (21)之題署化合物。
APCI-MS: m/z 438.1 [MH+ ]
(1R,2R)-2-胺-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-1-醇(308b )
(R )-1-羥基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-2-基氨基甲酸t -丁基酯(308c , 44 μg, 130 μmol)被溶解於HC於乙酸乙酯(1M, 5mL)之溶液中且於60℃被攪拌2h。溶劑被蒸發且非鏡像異構物經HPLC(XBridge管柱)被分離。小標題化合物 係第一洗提出之產物，17 mg (55%)。
APCI-MS: m/z 228.1 [MH+ ]
(2R)-1-羥基-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)丙-2-基氨基甲酸t-丁基酯(308c )
經攪拌之(R )-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸t -丁基酯(308d, 55 μg, 170 μmol)於THF (2mL)的溶液在r.t‥被加入小部份之氫硼化鈉(48 μg, 1.27 mmol)，且該混合物被攪拌3h。該混合物經aq. 1N HCl驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥，溶劑被移除且殘餘物經HPLC純化以提供44mg (80%)之小標題化合物。
APCI-MS: m/z 227.4 [MH+ -BOC]
(R)-1-(3-甲氧基-4-(甲基硫)苯基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸t-丁基酯
(308d )
鎂(17 μg, 0.69 mmol)被放置於一螺紋蓋反應管中且(4-溴-2-甲氧苯基)(甲基)硫烷(308e , 100 μg, 0.43 mmol)於四氫呋喃(1mL)之溶液被加入，接著被加入碘的小結晶。該管被密封並充滿氬。該混合物在60℃被攪拌整夜。冷卻 後，為固體的(S )-三級-丁基1-(甲氧基(甲基)胺基)-1-側氧丙-2-基氨基甲酸酯(35 μg, 150 μmol)被加入’且該混合物在r.t.被攪伴1h。接著溶劑被蒸發，該混合物備分隔於aq. HCl (1N)以及乙酸乙酯之間。有機層被分離並乾燥。產物經由HPLC被分離以提供10 mg (10%)。
APCI-MS: m/z 226.2 [MH+ -BOC]
(4-溴-2-甲氧苯基)(甲基)硫化氫(308e )
在氬下4-溴-2-甲氧基苯硫醇(1.21 g, 5.52 mmol)於DMF (5mL)之溶液被添加碳酸鉀(2.29 g, 16.5 mmol)。所得到之混合物被攪拌10 min，且接著碘甲烷(3.44mL, 55.2 mmol)在2 min間被緩慢加入。所得之混合物於r.t.被攪拌整夜。接著該反應混合物被倒入水(75ml)中，且經乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥且溶劑被蒸發，殘餘物經快速色層分析法於具n -庚烷/乙酸乙酯(7:3)之矽膠上被純化以提供920 mg (72%)之小標題化合物。
GC/MS: 234.1
4-溴-2-甲氧基苯硫醇(308f )
經攪拌之碳酸鉀(308g, 2.44g, 17.6 mmol)於MeOH (20mL)之溶液被添加S-4-溴-2-甲氧苯基二甲基胺甲醯硫醇酯(0.64 g, 2.21 mmol)。該混合物經回流加入4h，接著於冰浴 上冷卻。水(20ml)被添加，且pH經aq. HCl (3N)之添加被調整至中性。該混合物經DCM萃取，有機層被乾燥並於減壓下被濃縮以提供淡棕色液體，其經GC/MS特徵化並被使用而沒有經進一步純化，440 mg (91%)。
GC/MS: 219.1
S-4-溴-2-甲氧苯基二甲基胺甲醯硫醇酯(308g )
O-4-溴-2-甲氧苯基二甲基胺甲醯硫醇酯(503 mg, 1.73 mmol)被懸浮於N,N-二甲基苯胺(2.5mL)中，且該反應混合物於微波(240℃, 300W)中被加入75 min。該混合物接著經aq. HCl (3N, 20mL)稀釋並經乙醚(30ml)萃取三次。有機層被合併、乾燥、過濾並經HPLC純化以提供330 mg (66%)之小標題化合物。
APCI-MS: m/z 291.8 [MH+ ]
O-4-溴-2-甲氧苯基二甲基胺甲醯硫醇酯(308h )
4-溴癒創木酚(2.05 g, 10.1 mmol)以及1,4-二氮雙環(2,2,2)辛烷(1.42 g, 12.6 mmol)於NMP (24mL)之混合物於50℃被加入以提供深黃色溶液。甲基胺硫甲醯基氯(1.37 g, 11.1 mmol)於NMP (2ml)之溶液在1-2 min間被逐滴加入前 述溶液。一些沈澱在添加過程中形成。該混合物在50℃被攪拌3h，且接著在50℃中水(25ml)在5分鐘間被加入。該混合物於r.t.被攪拌整夜，且該沈澱經過濾被分離，經水洗滌二物且於50℃下真空中乾燥以產生淡奶油色結晶固體，2.11 g (72%)。
APCI-MS: m/z 291.8 [MH+ ]
實施例309
人類醣皮質素受體(GR)檢定
該檢定係以一來自Panvera/Invitrogen(件號P2893)之市售套組為基礎。該檢定技術係螢光極化。該套組使用重組之人類GR(Panvera，件號P2812)、FluoromoneTM 經標記之示蹤劑(GS紅，Panvera，件號P2894)以及一穩定胜肽10X(Panvera，件號P2815)。該GR以及穩定胜肽試劑被儲存於-70℃同時G紅被儲存於-20℃。該套組中也包括1M DTT(Panvera，件號P2325，儲存於-20℃)以及GR篩選緩衝液10X(Panvera，件號P2814，起先儲存於-70℃，但一旦融化則儲藏於r.t.中。所有的試劑避免重複冷凍/融化。該GR篩選緩衝液10X包含100mM磷酸鉀、200mM鉬酸鈉、1mM EDTA以及20% DMSO。
測試化合物(1μL)以及對照組(1μL)於100% DMSO被加入黑色聚苯乙烯384-孔盤(Greiner小體積黑色平，件號784076)中。0%對照組係100%DMSO且100%對照組係0μM地塞米松。背景溶液(8μL；檢定緩衝液10X、穩定胜肽、DTT以及冰冷的MQ水)被加入背景孔中。GS紅溶液 (7μL；檢定緩衝液10X、穩定胜肽、DTT、GS紅以及冰冷的水)被加入除了背景孔之外的所有孔中。GR溶液(7μL；檢定緩衝液10X、穩定胜肽、DTT、GR以及冰冷的水)被加入所有孔中。該盤被密封且放至在室溫於黑暗中2小時。該盤於一分析盤讀取器(LJL Biosystems/Molecular Devices Corporation)或其他相似盤可紀錄螢光極化之讀取器中(激發波長530nm，發射波長590nM以及一561nm二向分光鏡)被讀取。IC50數值使用Xlfit模式205被計算。

Claims (21)

  1. 一種式(I)之化合物： 其中：A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 氰烷基、氰基、C1-6 硝基烷基、硝基、S(O)n C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基C1-6 烷基、C3-7 環烷基、C3-7 雜環烷基、C3-7 雜環烷基C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基C1-6 巰烷基、C1-6 硫烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基O、C1-6 烷基C(O)C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 、NR5 R6 C(O)C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)C1-6 烷基、NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地經一或多個取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選自於鹵基、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)2 及C1-4 鹵烷基O，以Rx 係氫，或A與Rx 一起形成一具有一或多個各自獨立地選自於O、N以及S之雜原子的5至6員雜環； R1 以及R1a 係各自獨立地選自於一鍵結、氫、氧基、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基SC1-4 烷基以及C1-4 鹵烷基；R2 係氫或C1-4 烷基；R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性地經一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係C1-3 羥烷基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR8 R9 C1-4 烷基、NR8 R9 、NR8 R9 C(O)C1-4 烷基、NR8 R9 C(O)、NR8 R9 OC(O)C1-4 烷基、NR8 R9 OC(O)、NR8 R9 C(O)OC1-4 烷基、NR8 R9 C(O)O、R9 C(O)R8 NC1-4 烷基、R9 C(O)R8 NH、C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH,C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR8 R9 S(O)n C1-4 烷基or NR8 R9 S(O)n ；n係1或2；R4 係氫、羥基、鹵基、C1-4 烷基或C1-4 鹵烷基；W係氫，或苯基、C1-4 烷基、C3-7 環烷基、噻吩基、異唑基、吡唑 基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，其皆選擇性地經一或多個取代基所取代，其皆選擇性地經一或多個獨立地選自於C1-3 羥烷基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷基、C3-6 雜環烷基、C3-6 雜環烷基C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-4 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、鹵基、硝基、氰基、C1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基、C1-4 烷基C(O)O、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基、C1-4 烷基OC(O)、NR10 R11 C1-4 烷基、NR10 R11 、NR10 R11 C(O)C1-4 烷基、NR10 R11 C(O)、NR10 R11 C(O)OC1-4 烷基、NR10 R11 C(O)O、NR10 R11 OC(O)C1-4 烷基、NR10 R11 OC(O)、R11 C(O)R10 NC1-4 烷基、R11 C(O)R10 NH、C1-4 烷基OC(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基OC(O)NH、C1-4 烷基C(O)OC1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)ONH、C1-4 烷基C(O)C1-4 烷基NH、C1-4 烷基C(O)NH、NR10 R11 S(O)n C1-4 烷基或NR10 R11 S(O)n 之取代基所取代；X係CH2 、O、S、S(O)n 、NH或NC1-4 烷基；Y係氫、鹵基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 硫烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷基O、硝基、氰基、羥基、R12 C(O)、R12 OC(O)、R12 C(O)O、S(O)n C1-4 烷基、R12 R13 NS(O)n 、苄氧基、咪唑基、C1-4 烷基NHC(O)、NR12 R13 C(O)、C1-4 烷基C(O)NH或NR12 R13 ； Z係O或S；R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 、R12 以及R13 係各自獨立地選自於氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)以及C1-6 烷基；以及R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-3 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C1-6 烷基OC(O)、C1-6 烷基C(O)、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基C1-3 烷基或C3-6 環烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷基或C5-10 芳基或C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地經一或多個取代基所取代，該等取代基係各自獨立地選自於鹵基、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基及C1-4 烷基S(O)2 ，以及Rx 係氫，或A與Rx 一起形成一具有一或多個各自獨立地選自於O及N之雜原子的5員雜環；R1 以及R1a 係各自獨立地選自於一鍵結、氫、氧基、C1-4 烷基、C1-4 羥烷基、C1-4 烷基OC1-4 烷基以及C1-4 鹵烷基； R2 係氫；R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其選擇性地經一或多個獨立地選自於B之取代基所取代；B係羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基或鹵基；n係1或2；R4 係氫；W係苯基、C1-4 烷基、C3-7 環烷基、吡啶基、嗒基或嘧啶基，其等全係選擇性地經一或多個各自獨立地選自於C1-3 羥烷基、C3-6 雜環烷基C1-4 烷基、鹵基、C1-4 烷基OC(O)以及NR10 R11 C1-4 烷基之取代基所取代；X係O或S；Y係氫、鹵基或C1-4 烷基；Z係O或S；R5 、R6 、R10 以及R11 係各自獨立地選自於氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)及C1-6 烷基；以及R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C5-10 雜芳基C1-3 烷基或C3-6 環烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：A係C1-3 羥烷基、C3-5 環烷基、C1-3 鹵烷基或NR5 R6 C(O)；R1 及R1a 係各自獨立地選自於氫以及C1-3 烷基；R2 係氫； R3 係C5-10 芳基C5-10 芳基OC1-2 烷基或C5-10 雜芳基，其可選擇性地經一或多個各自獨立地選自於B之取代基所取代；B係C1-3 烷氧基或C1-3 烷基S(O)n ；N係2；R4 係氫；W係苯基，其選擇性地經一或多個鹵基取代；X係O；Y係氫；Z係O；以及R5 及R6 係各自獨立地選自於氫以及C1-3 烷基；或其藥學上可接受之鹽類。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中：R2 係氫；R4 係氫；X係O；Y係氫；以及Z係O。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、R10 R11 、R12 、R13 、Rx Y、W以及n係如同申請專利範圍第1項所界定，且A係R7 NH，其中R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基，C5-10 雜芳基C1-3 烷基或C3-6 環烷基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中：A係C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C3-7 環烷基、C3-7 雜環烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC1-6 烷基OC1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-6 烷基、C1-6 烷基OC(O)、HOC(O)、NR5 R6 C1-6 烷基、NR5 R6 C(O)、NR5 R6 OC(O)、R7 NH、C5-10 芳基C1-3 烷基或C5-10 芳基或 C5-10 雜芳基，其中該環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基可選擇性地經一或多個獨立地選自於鹵基、氰基、羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷基OC(O)、C1-4 烷基OC1-4 烷基及C1-4 烷基S(O)2 之取代基所取代，以及Rx 係氫，或A與Rx 一起形成一具有一或多個各自獨立地選自於O及N之雜原子的5員雜環；以及R5 以及R6 係各自獨立地選自於氫、C1-6 烷基C(O)、NHR7 C(O)及C1-6 烷基；以及R7 係氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基C(O)OC1-3 烷基、C1-6 烷基C(O)O、C1-6 烷基OC(O)C1-3 烷基、C1-6 烷基OC(O)、C1-6 烷基C(O)、C5-10 雜芳基C1-3 烷基、C5-10 雜芳基、C5-10 芳基C1-3 烷基、C5-10 芳基、C3-6 環烷基C1-3 烷基或C3-6 環烷基。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3 係C5-10 芳基、C5-10 芳基C1-4 烷基、C5-10 芳基O、C5-10 芳基OC1-4 烷基或C5-10 雜芳基，其等可選擇性地經一或多個各自獨立地選自於B之取代基所取代；B係羥基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基C1-4 硫烷基、C1-4 硫烷基、C3-6 環烷基S、C1-3 烷基S(O)n C1-4 烷基、C1-3 烷基S(O)n 、C1-4 鹵烷基或鹵基；以及n係1或2。
  8. 如申請專利範圍第1至3項及第5至6項中任一項之化合物，其中R3 係經一或多個取代基所取代之苯基，該等 取代基係各自獨立地選自於羥基、甲氧基、乙氧烷基、甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基、三氟甲基、氟、氯、甲基磺醯基、乙磺醯基、環丙基磺醯基、甲基磺醯基乙基、乙基磺醯基甲基、乙亞磺醯基甲基、甲基亞磺醯基乙基或甲基硫醯基。
  9. 如申請專利範圍第1至3項及第5至6項中任一項之化合物，其中W係經鹵基取代之苯基。
  10. 如申請專利範圍第1至3項及第5至6項中任一項之化合物，其中X係O。
  11. 如申請專利範圍第1至3項及第5至6項中任一項之化合物，其中Z係O。
  12. 如申請專利範圍第1至3項及第5至6項中任一項之化合物，其中R1 係甲基。
  13. 一種化合物，其選自於：N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]環丙烷甲醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]氨基甲酸甲酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-2-甲基-丙醯胺； 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲基醋酸酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基硫醯基苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲基磺醯基苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙基磺醯基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-環丙基磺醯基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺； N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二雙環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-萘-2-基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-萘-2-基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[4-(乙磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[4-(乙基亞磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[4-(乙基磺醯基甲基)苯基]-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；4-胺-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]丁醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙 -2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-3-甲氧基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]苯甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-苯基-乙醯胺；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲基醋酸酯；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲酸甲酯；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]胺甲醯基甲酸；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2-二氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙 -2-基]丁醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]環丁甲醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2-氯-2-氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-羥苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-乙基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3- 甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]環戊甲醯胺；(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5- 基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)-6-甲基-吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2S,3S)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2R,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯氧基-丁-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-(2-甲氧乙氧基)乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]乙醯胺；N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(2S,3R)-3-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-4-苯基-丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸三級丁酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]草醯胺；丙-2-基[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3- 甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸酯；[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲酸乙酯；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N'-甲基-草醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N',N'-二甲基-草醯胺；N'-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N-丙-2-基-草醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-N'-三級-丁基-草醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]嘧啶-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧 苯基)丙-2-基]吡啶-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-戊-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-戊-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)戊-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)戊-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丁-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丁-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2R)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-氟苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[6-氯-1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4- 氟苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]磺醯基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；1-(環戊基)-3-{(1S ,2R )-2-[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基)氧基]-1-甲基-2-苯基-乙基}脲；1-{(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(2-呋喃基甲基)脲；N -{[(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基]胺甲醯基}甘胺酸乙酯；1-((R )-1,2-二甲基丙基)-3-{(1S ,2R )-2-[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基]-1-甲基-2-苯基乙基}脲；1-{(1S ,2R )-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-甲基-2-苯基乙基}-3-(2-呋喃基甲基)硫脲；N-{(1S )-1-[(R )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基-丁基}-2-甲氧乙醯胺；2,2,2-三氟-N-{(1S )-1-[(R )-(3-氟苯基)-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}甲基}-3-甲基丁基}-乙醯胺；N -[(1S )-(2R )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧甲基)乙基]-2-甲氧乙醯胺；N -[(1S )-(2R )-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(甲氧甲基)乙基]呋喃-2-甲醯胺；N -[(1S )-2-(3-氟苯基)-2-{[1-(4-氟苯基)-1H -吲唑-5-基]氧基}-1-(羥基甲基)乙基]-2-甲氧乙醯胺；N -[(1S ,2R )-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(3-吡啶基)-1H -吲唑-5- 基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺；N -[(1S ,2R )-1-甲基-2-苯基-2-{[1-(4-吡啶基)-1H -吲唑-5-基]氧基}乙基]呋喃-2-甲醯胺；4-(5-{(1R ,2S )-2-[(2-呋喃基羰基)胺基]-1-苯基丙氧基}-1H -吲唑-1-基)苯甲酸甲酯；N -{(1R ,2S )-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基丙-2-基}-5-甲基-[1,3,4]二唑基-2-甲醯胺； 2-甲氧基-N-[(1R,2S)-1-苯基-1-(1-吡啶-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(6-氯嗒-3-基)吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2-甲氧基-N-[(1R,2S)-1-苯基-1-(1-嘧啶-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-喹啉-3-基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二雙環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-羥基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二雙環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-(2,5-二雙環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯 -8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]吡咯啶-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二雙環[4.4.0]癸-7,9,11-三烯-8-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氯苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-苯基-1-(1-丙-2-基吲唑-5-基)氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(1-環戊基吲唑-5-基)氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-吡咯-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯 基)丙-2-基]-5-甲基-1,2-唑-3-甲醯胺；N-[2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-2-苯基-乙醯基]-2-甲基-丙醯胺；(2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-1-羥基-環丙烷-1-甲醯胺；(2S)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-基]-2-羥基-丙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(羥甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(啉-4-基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-[4-(二甲基胺甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(羥甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(啉-4-基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-[3-(二甲基胺基甲基)苯基]吲唑-5-基]氧基-1-苯基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2-二甲基-N-[2,2,2-三氟-1-[[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-苯基-甲基]乙基]丙醯胺；N-[(1S,2R)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(6-甲氧基 吡啶-3-基)丙-2-基]環丙烷甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧 基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基] 氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5- 基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-丙基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5- 基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-tri甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級- 丁基苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-苯并[1,3]二唑-5-基-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑 -5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-三級-丁基苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧 基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲基苯基)丙-2-基]丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5- 基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-氟-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；2-氟-N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑 -5-基]氧基-丙-2-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3,4-二氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,4-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(3-氟苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2-甲氧基-乙醯胺；2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]乙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,5-二甲基苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(2,4,5-三甲基苯基)丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲 唑-5-基]氧基-丙-2-基]-1-甲基-環丙烷-1-甲醯胺；N-[[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基甲基]乙醯胺；2-(胺甲醯基胺基)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]乙醯胺；3-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；5-溴-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基硫醯基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；4-氰基-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；5-溴-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]呋喃-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3,4-二唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯 基)丙-2-基]1,2-唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-咪唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,2-唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1-甲基-三唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4,5-二甲基-呋喃-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-4,5-二甲基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯 基)丙-2-基]-3-甲氧基-噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1,9-二氮雙環[4.3.0]壬-2,4,6,8-四烯基-8-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-1H-苯并咪唑-2-甲醯胺；5-氯-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]苯并噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]苯并噻唑-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-3-羥基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]-5-(甲氧甲基)噻吩-2-甲醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2-氯苯基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；3-[[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]胺甲醯基]吡咯啶-1-羧酸三級丁酯；2,2-二氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]丙醯胺；(2R)-2-胺-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]丙醯胺； (2R)-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧苯基)丙-2-基]吡咯啶-2-甲醯胺；N-[(1S,2S)-3-(2,4-二氟苯氧基)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-甲基-丙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺；N-[(1S,2R)-2-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-2-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-甲基-乙基]-2,2-二氟-丙醯胺；N-[(1R,2S)-1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-丙-2-基]-2,2,2-三氟-乙醯胺，以及2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-1-[1-(4-氟苯基)吲唑-5-基]氧基-1-(3-甲氧基-4-甲基磺醯基-苯基)丙-2-基]乙醯胺，或其藥學上可接受之鹽類。
  14. 一種藥學組成物，其包含一如申請專利範圍第1或13項之式(I)的化合物或其藥學上接受之鹽類，以及一藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1或13項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一藥物之用途，該藥物係用於治療醣皮質素受體所媒介的疾病狀態。
  16. 一種如申請專利範圍第1或13項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一藥物之用途，該藥物係用於治療發炎症狀。
  17. 一種如申請專利範圍第1或13項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類供製造一藥物之用途，該藥物係用於治療氣喘。
  18. 一種如申請專利範圍第1或13項之式(I)化合物或其藥 學上可接受之鹽類供製造一藥物之用途，該藥物係用於治療COPD。
  19. 一種如申請專利範圍第1或13項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽類與一或多個藥劑之組合物，該等藥劑係選自下列列表，該列表包含：‧PDE4抑制劑；‧選擇性β.sub2.腎上腺素受體激動劑；‧蕈毒鹼受體拮抗劑；‧類固醇；‧趨化細胞激素(chemokine)受體功能之調節劑；或‧p38激酶功能之抑制劑。
  20. 一種用於製備如申請專利範圍第1項之式(I)化合物的方法，其係藉由將式(II)之化合物與式(IIIa)或(IIIb)之醯化試劑耦合， 其中，R1 、R1a 、R2 、R3 、R4 、R7 、A、W、X、Y以及Z係如申請專利範圍第1項中所界定，且L1 係一脫離基或，當L1 =OH時，一脫離基經一耦合試劑之反應被產生。
  21. 一種用於製備如申請專利範圍第20項所界定之式(II)化合物的方法，依據步驟a、b或c：a)一式(II)之化合物，其中X係O、S或NH，可經由將式(IV)之化合物與式(V)之化合物耦合來製備， 其中R4 、W以及Y係如申請專利範圍第1項所界定且L2 係一脫離基(諸如鹵素或三氟甲磺酸鹽)，且 其中R1 、R1a 、R2 以及R3 係如申請專利範圍第1項所界定且G相對應於R3 或一R3 之經保護的前驅物，或b)式(II)之化合物可藉由使一式(VII)之化合物與一式(VIII)之化合物反應來製備， 其中，R1 、R2 、R4 、R3 、X、W以及Y係如申請專利範圍第1項所界定，G係相對應於R3 或一R3 之經保護的前驅物且L3 係一脫離基(諸如鹵素、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，或， c)式(II)之化合物可藉由將一式(VIII)之化合物與式(IX)之化合物反應來製備， 其中R1 、R1a 、R2 以及R3 係如申請專利範圍第1項所界定且PG係一適合的保護基團，諸如BOC、Ms、Ns、Ts或相關之羰基-或硫醯基殘基。
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2866886B1 (fr) * 2004-02-26 2007-08-31 Sanofi Synthelabo Derives d'aryl-et d'heteroaryl-akylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
TW200829578A (en) 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
WO2009142589A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
US20100080786A1 (en) * 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
WO2009142588A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) a chemokine receptor 1 (ccr1) antagonist and (b) glucocorticoid receptor modulator
WO2009142568A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a b2-agonist
WO2010008341A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Astrazeneca Ab A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist
WO2010138421A1 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. HEXAHYDROCYCLOPENTYL[f]INDAZOLE REVERSED AMIDES AND DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
JP2014527955A (ja) 2011-06-29 2014-10-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 糖質コルチコイド介在性障害の処置のための、インダゾリルアミド誘導体の結晶形
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
JP2016539092A (ja) 2013-10-17 2016-12-15 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
KR20160074540A (ko) 2013-10-17 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충성 화합물의 제조 방법
MX2016004945A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CN105636446B (zh) 2013-10-17 2018-07-13 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
CA2925914A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9249122B1 (en) 2014-07-31 2016-02-02 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1H-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3186229A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017002735A2 (pt) 2014-08-19 2017-12-19 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
CA2960985A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Dow Agrosciences Llc Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
FR3026105B1 (fr) * 2014-09-24 2019-04-19 Greenpharma Composition contenant au moins un inhibiteur de certaines chimiokines, son procede d'obtention et son utilisation dermocosmetique ou pharmaceutique
WO2016046260A1 (en) * 2014-09-26 2016-03-31 Astrazeneca 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as sgrm modulators
KR20180050408A (ko) 2015-09-15 2018-05-14 레오 파마 에이/에스 국부 약물 전달용의 비스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조절제
WO2017161518A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
US10233155B2 (en) 2016-12-29 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticide compounds
CN110139853B (zh) 2016-12-29 2023-06-16 美国陶氏益农公司 用于制备杀有害生物化合物的方法
EP3728219B1 (en) 2017-12-18 2022-04-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides i
TW201927769A (zh) * 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
AU2020207591A1 (en) 2019-01-11 2021-09-02 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amidesIII
AU2020211303A1 (en) 2019-01-22 2021-07-15 Akribes Biomedical Gmbh Selective Glucocorticoid Receptor Modifiers for treating impaired skin wound healing
EP3986885B1 (en) 2019-06-19 2023-05-03 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides iv
EP3986886A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides v
WO2021136429A1 (zh) * 2019-12-31 2021-07-08 南京明德新药研发有限公司 苯并吡唑类化合物
WO2022008705A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor
WO2023274040A1 (zh) * 2021-06-28 2023-01-05 南京明德新药研发有限公司 一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法
KR102571432B1 (ko) * 2023-02-08 2023-08-29 주식회사 에스씨엘테라퓨틱스 인다졸릴에스테르 및 아미드 유도체를 포함하는 암 치료용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3514696A1 (de) 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3535167A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonyl-phenyl(alkyl)amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
TW224462B (zh) 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
NZ247440A (en) 1992-05-06 1995-04-27 Squibb & Sons Inc Phenyl sulphonamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
CA2114981A1 (en) 1993-02-09 1994-08-10 Kazumi Ogata Quinolonecarboxylic acid derivatives
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
EP0679641B1 (en) 1993-07-26 2002-10-02 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide and sulfonic ester derivatives each having tricyclic hetero ring
GB9504854D0 (en) * 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
US5545669A (en) 1994-06-02 1996-08-13 Adams; Jerry L. Anti-inflammatory compounds
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
WO1996036595A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6372779B1 (en) 1997-12-29 2002-04-16 Ortho Pharmaceutical Corporation Anti-inflammatory compounds
EP1053227B1 (en) 1998-01-29 2008-11-05 Amgen Inc. Ppar-gamma modulators
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2001024786A1 (fr) 1999-05-13 2001-04-12 Shionogi & Co., Ltd. Principes actifs destines au soin ou a la prevention de diabetes
US6569885B1 (en) 1999-12-23 2003-05-27 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
ATE281431T1 (de) 2000-09-11 2004-11-15 Pfizer Prod Inc Resorcin-derivate
FR2815030A1 (fr) 2000-10-05 2002-04-12 Lipha Derives nitroso de la diphenylamine, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
BR0212613A (pt) * 2001-09-19 2004-08-31 Pharmacia Corp Compostos de indazol substituìdos para o tratamento de inflamação
JP2005523237A (ja) 2001-10-01 2005-08-04 大正製薬株式会社 Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
WO2003043988A1 (fr) 2001-11-22 2003-05-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de piperidine-2-one et medicaments contenant lesdits composes comme principes actifs
ATE396971T1 (de) 2002-03-13 2008-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylaminoderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
EP2399903A1 (en) 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
NL1021182C2 (nl) * 2002-07-30 2004-02-03 Xpar Vision B V Analysesysteem en werkwijze voor het analyseren en controleren van een productieproces voor glasproducten.
US20050113450A1 (en) 2002-08-23 2005-05-26 Atli Thorarensen Antibacterial agents
KR20050036982A (ko) * 2002-08-29 2005-04-20 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 염증, 알러지 및 증식성 질환의 치료에 글루코코르티코이드모사체로 사용하기 위한 3-(설폰아미도에틸)-인돌 유도체
US6894061B2 (en) 2002-12-04 2005-05-17 Wyeth Substituted dihydrophenanthridinesulfonamides
WO2004073634A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
GB0308466D0 (en) 2003-04-11 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
US7297709B2 (en) * 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
US20040235892A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Yujia Dai Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors
WO2004110418A2 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Kalypsys, Inc. Carbonyl compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
JP2007514731A (ja) 2003-12-19 2007-06-07 ファイザー インコーポレイテッド 糖尿病及び肥満症の治療のための１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ｈｓｄ−１）の阻害剤としてのベンゼンスルホニルアミノ−ピリジン−２−イル誘導体及び関連化合物
JP4829506B2 (ja) 2004-02-17 2011-12-07 石原産業株式会社 チオアミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
WO2005086904A2 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Amgen Inc. Therapeutic modulation of ppar (gamma) activity
DE102004028862A1 (de) 2004-06-15 2005-12-29 Merck Patent Gmbh 3-Aminoindazole
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2414479T3 (es) * 2005-04-14 2013-07-19 Glaxo Group Limited Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides
MX2007014811A (es) * 2005-06-10 2008-02-14 Boehringer Ingelheim Int Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
TW200815361A (en) * 2005-10-20 2008-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0522880D0 (en) 2005-11-09 2005-12-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007114763A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Sulphonamide derivates as modulators of the glucocorticoid receptor
BRPI0710240A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Glaxo Group Ltd composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto
AU2007272504B2 (en) 2006-07-14 2012-06-28 Eli Lilly And Company Glucocorticoid receptor modulator and methods of use
GB0620385D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0620406D0 (en) 2006-10-13 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8119681B2 (en) 2006-10-23 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-[1-phenyl-5-hydroxy or methoxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta [ƒ]indazole-5-YL]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性の調節剤、並びにその使用
WO2008057856A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
TW200829578A (en) * 2006-11-23 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 537
AU2007329548A1 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JO2754B1 (en) 2006-12-21 2014-03-15 استرازينكا ايه بي Amylendazoleil derivatives for the treatment of glucocorticoid-mediated disorders
WO2008079073A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astrazeneca Ab Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
CA2683647A1 (en) 2007-04-10 2008-10-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US20100048950A1 (en) 2007-04-10 2010-02-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucocorticoid Mimetics, Methods of Making Them, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
GB0708858D0 (en) 2007-05-08 2007-06-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720557D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720546D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720544D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720549D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0720556D0 (en) 2007-10-19 2007-11-28 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0722211D0 (en) 2007-11-12 2007-12-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0724254D0 (en) 2007-12-12 2008-01-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2011513313A (ja) 2008-02-26 2011-04-28 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイド受容体調節剤としてのヘキサヒドロシクロペンチル［ｆ］インダゾールカルボキサミドおよびこの誘導体
US8299048B2 (en) 2008-03-06 2012-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Hexahydrocyclopentyl[f]indazole sulfonamides and derivatives thereof as selective glucocorticoid receptor modulators
US20100080786A1 (en) * 2008-05-20 2010-04-01 Markus Berger Phenyl or Pyridinyl Substituted Indazoles Derivatives
WO2010008341A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Astrazeneca Ab A combination of (a) glucocorticoid receptor modulator and (b) a muscarinic antagonist

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006046916A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
UY30824A1 (es) 2008-07-31
NZ577186A (en) 2012-05-25
CA2673277A1 (en) 2008-06-26
SV2009003305A (es) 2010-06-09
US7728030B2 (en) 2010-06-01
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US8143290B2 (en) 2012-03-27
RS52411B (en) 2013-02-28
US20080214641A1 (en) 2008-09-04
ES2387584T3 (es) 2012-09-26
TW200833326A (en) 2008-08-16
MY153270A (en) 2015-01-29
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ZA200903654B (en) 2010-09-29
JP2010513478A (ja) 2010-04-30
DOP2009000148A (es) 2010-10-15
AU2007334659B2 (en) 2011-01-27
US20120252770A1 (en) 2012-10-04
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US20100197644A1 (en) 2010-08-05
IL198880A0 (en) 2010-02-17

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