TW202342458A - Ｐａｒｇ抑制劑 - Google Patents

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麗莎 Ｊ 雅米司
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Abstract

本發明係關於磺醯胺及相關化合物，其為PARG抑制劑且適用於治療癌症。

Description

PARG抑制劑
本發明係關於磺醯胺及相關化合物，其為PARG抑制劑且適用於治療癌症。
癌症為由異常及不受調控之細胞分裂引起之疾病。癌症的標誌之一為癌細胞或腫瘤為獲得增殖優勢所利用的細胞應激路徑之上調或下調。此等細胞應激路徑通常包括但不限於氧化應激、DNA損傷應激、DNA複製應激、轉錄應激、低氧及其他。
ADP-核糖以及產生ADP-核糖之酶(聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP)及水解ADP-核糖之酶(聚(ADP-核糖)糖水解酶或PARG)在調控細胞應激反應方面起關鍵作用。在細胞中存在兩種形式之ADP-核糖，單(ADP-核糖) (MAR)及聚(ADP-核糖) (PAR)。兩種形式之ADP-核糖由17種PARP蛋白質之家族產生，該等蛋白質在細胞中之關鍵作用為調控細胞應激反應(Cohen MS, Chang P. Nat Chem Biol. 2018)。
在人類中，PARG以具有3種剪接同功異型物之單一基因形式存在。此等同功異型物在細胞核、細胞質及粒線體中起作用且位於細胞核、細胞質及粒線體中。對PARG最瞭解的功能為DNA損傷修復。然而，PARG亦調控基因剪接、轉錄及表觀遺傳路徑(Bock FJ, Todorova TT, Chang P. Mol Cell 2015) (Le May, Litis等人. Mol Cell. 2012) (Dahl, Maturi等人. Plos One, 2014) (Guastafierro, Catizone等人. Biochem J 2013) (Caiafa, Guastafierro等人. FASEB J 2009)、細胞分裂(Chang及Mitchison Nature 2004)、細胞質應激反應(Leung, Chang等人. Mol Cell 2011)及其他細胞應激。
調節MAR及PAR兩者含量已被證明係對多種癌症之有效治療。經由使用PARP抑制劑抑制ADP-核糖合成可用於治療多種癌症類型。PARG抑制劑藉由調節細胞應激反應，諸如DNA損傷反應(DDR)及複製應激反應來起作用。DDR及複製應激對於癌症為非常重要的細胞應激反應，此係因為其為所有細胞應激反應之結果，因此許多癌症具有DDR及複製應激。由於細胞應激路徑之上調及後續的DNA複製錯誤，癌症累積DNA損傷。在癌症中，單股斷裂(SSB)為最常見類型之DNA損傷病變，且PARG以及PARP1在單股斷裂修復(SSBR)及另一種稱為鹼基切除修復(BER)之修復機制方面起重要作用。PARP1識別斷裂，與其結合，且快速在其自身(自修飾(automodification))及組蛋白上合成PAR。多種DNA修復蛋白質，包括主調節因子XRCC1，結合至且被募集至新合成的PAR，且隨後修復斷裂(Mortusewicz, Fouquerel等人. Nucleic Acid Res. 2011)。因此，PAR之快速增加充當關鍵DNA修復信號。由PAR引起之信號係暫態的，因為PARG會使其快速降級。若PARG不存在或不發揮作用，則PAR會在癌細胞中快速累積且具有毒性，導致細胞死亡。當PARP1藉由PAR結合或自修飾時，其催化活性降低，且因此PARG活性有助於活化PARP1且為保持DNA損傷修復信號「開啟(on)」之重要調節因子(Curtin及Szabo Mol Aspects Med. 2013)。
在多個鼠類癌症模型中，已展示RNA干擾(RNAi)引起之PARG耗乏殺滅癌細胞且引起腫瘤消退。PARG缺失或耗乏之人類及鼠類細胞顯示對DNA損傷劑之敏感性增加，展現在抑制或耗乏PARG後DNA損傷相關應激反應之一般缺陷。其他癌症相關應激路徑亦在PARG減弱後展現為有缺陷的，表明PARG為治療多種癌症類型的引人注目之目標。在人類中，活體外PARG耗乏殺滅肺癌、卵巢癌、乳癌、子宮頸癌及胰臟癌細胞。植入小鼠中之此等人類癌症之異種移植模型在PARG蛋白質表現減弱時展示出腫瘤消退。總之，此等結果表明，PARG為治療多種應激依賴性癌症及不明顯存在細胞應激反應之潛在癌症的有效目標。本發明試圖提供細胞滲透性PARG抑制劑。
本發明係關於式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成分定義於下文。
本發明進一步關於一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步關於一種抑制PARG之活性的方法，其包含使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PARG接觸。
本發明進一步關於一種治療需要治療之患者之疾病或病症的方法，其中該疾病或病症係由PARG之過度表現或活性增加表徵，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步關於一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之抑制PARG活性之藥劑，諸如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文所描述之化合物之用途，其係用以製造用於療法之藥劑。本發明亦提供用於療法中的本文所描述之化合物。
本發明係關於式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為N或CR 1； X 2為N或CR 2； X 3為N或CR 3； X 4為N或CR 4； X 5為N或CR 5； X 6為N或CR 6； X 7為N或CR 7； X 8為N或CR 8； X 9為N或CR 9； 其中X 1、X 2及X 3中不超過兩者同時為N； 其中X 4、X 5及X 6中之不超過兩者同時為N； 其中X 7、X 8及X 9中之不超過兩者同時為N； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、鹵基、NR cR d、OR a、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H、鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； 各R'獨立地選自鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 11為H、CN、CCR''、CH 3、CH 2CN、CH 2OH、CHF 2或CH 2F； R''為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3或NR c3R d3； R 12為H或F； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1獨立地選自各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c及R d與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 各R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中該等C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；及 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H、C 1-4烷基及CN。
本發明係關於式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為N或CR 1； X 2為N或CR 2； X 3為N或CR 3； X 4為N或CR 4； X 5為N或CR 5； X 6為N或CR 6； X 7為N或CR 7； X 8為N或CR 8； X 9為N或CR 9； 其中X 1、X 2及X 3中不超過兩者同時為N； 其中X 4、X 5及X 6中之不超過兩者同時為N； 其中X 7、X 8及X 9中之不超過兩者同時為N； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H、鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 11為CN、CH 3、CHF 2或CH 2F； R 12為H或F； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1獨立地選自各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c及R d與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 各R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中該等C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；及 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H、C 1-4烷基及CN。
在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，A為 。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A為具有式 之基團。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，A係選自 。
在一些實施例中，當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3、氟及CN。
在一些實施例中，當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及氟。
在一些實施例中，B為式(a)或式(b)之基團： 。
在一些實施例中，B具有式(a)： 。
在一些實施例中，B具有式(b)： 。
在一些實施例中，B具有式(c)： 。
在一些實施例中，A為 ；及 B具有式(a)： 。
在一些實施例中，A為 ；及 B具有式(a)： 。
在一些實施例中，A為 ；及 B具有式(b)： 。
在一些實施例中，X 1為N。在一些實施例中，X 1為CR 1。
在一些實施例中，X 2為N。在一些實施例中，X 2為CR 2。
在一些實施例中，X 3為N。在一些實施例中，X 3為CR 3。
在一些實施例中，X 4為N。在一些實施例中，X 4為CR 4。
在一些實施例中，X 5為N。在一些實施例中，X 5為CR 5。
在一些實施例中，X 6為N。在一些實施例中，X 6為CR 6。
在一些實施例中，X 7為N。在一些實施例中，X 7為CR 7。
在一些實施例中，X 8為N。在一些實施例中，X 8為CR 8。
在一些實施例中，X 9為N。在一些實施例中，X 9為CR 9。
在一些實施例中，X 1為CR 1，X 2為CR 2，且X 3為CR 3。
在一些實施例中，X 4為CR 4，X 5為CR 5，且X 6為CR 6。
在一些實施例中，X 7為CR 7，X 8為CR 8，且X 9為CR 9。
在一些實施例中，R 1為H。在一些實施例中，R 1為鹵基。在一些實施例中，R 1為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 2為H。在一些實施例中，R 2為鹵基。在一些實施例中，R 2為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 3為H。在一些實施例中，R 3為C 6-10芳基。在一些實施例中，R 3為C 3-7環烷基。在一些實施例中，R 3為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 3為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R 3係選自經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
在一些實施例中，R 3為鹵基。在一些實施例中，R 3為氟。在一些實施例中，R 3係氯。在一些實施例中，R 3為溴。在一些實施例中，R 3為碘。在一些實施例中，R 3為NR cR d。在一些實施例中，R 3為N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3為OR a。在一些實施例中，R 3為OH。在一些實施例中，R 3為OCH 3。在一些實施例中，R 4為H。在一些實施例中，R 4為鹵基。在一些實施例中，R 4為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 5為H。在一些實施例中，R 5為鹵基。在一些實施例中，R 5為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 6為H。在一些實施例中，R 6為C 6-10芳基。在一些實施例中，R 6為C 3-7環烷基。在一些實施例中，R 6為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 6為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R 6係選自經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
在一些實施例中，R 6為C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
在一些實施例中，R 6為鹵基。在一些實施例中，R 6係氟。在一些實施例中，R 6為氯。在一些實施例中，R 6為溴。在一些實施例中，R 6為碘。在一些實施例中，R 6為NR cR d。在一些實施例中，R 6為N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 6為OR a。在一些實施例中，R 6為OH。在一些實施例中，R 6為OCH 3。
在一些實施例中，R 6為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
在一些實施例中，R 6為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的哌𠯤基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
在一些實施例中，R 7為H。在一些實施例中，R 7為鹵基。在一些實施例中，R 7為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 8為H。在一些實施例中，R 8為鹵基。一些實施例中，R 8為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 9為H。在一些實施例中，R 9為C 6-10芳基。在一些實施例中，R 9為C 3-7環烷基。在一些實施例中，R 9為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 9為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R 9係選自經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
在一些實施例中，R 9為鹵基。在一些實施例中，R 9為氟。在一些實施例中，R 9為氯。在一些實施例中，R 9為溴。在一些實施例中，R 9為碘。在一些實施例中，R 9為NR cR d。在一些實施例中，R 9為N(CH 3) 2。在一些實施例中，R 9為OR a。在一些實施例中，R 9為OH。在一些實施例中，R 9為OCH 3。
在一些實施例中，R 1為H、R 2為H及R 3為H。
在一些實施例中，R 4為H、R 5為H及R 6為H。
在一些實施例中，R 7為H、R 8為H及R 9為H。
在一些實施例中，R 10為H。在一些實施例中，R 10為鹵基。在一些實施例中，R 10為C 1-4烷基。在一些實施例中，R 10為C 1-4鹵烷基。
在一些實施例中，R A為H。在一些實施例中，R A為C 1-4烷基。在一些實施例中，R A為乙基。在一些實施例中，R A為C 2-6烯基。在一些實施例中，R A係選自經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基及C 2-6烯基：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，R A為C 1-4烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，R A為C 1-4烷基，其視情況經Cy 1取代。
在一些實施例中，R A為C 2-6烯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，R A為C 2-6烯基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：C(O)R b1、C(O)NR c1R d1及C(O)OR a1。
在一些實施例中，R A係選自-CH 2CH 3、 。
在一些實施例中，R B為H。在一些實施例中，R B為C 1-4烷基。在一些實施例中，R B為C 2-6烯基。在一些實施例中，R B係選自經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基及C 2-6烯基：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，R B係選自H及C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，R B為C 1-4烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，R B為C 1-4烷基、視情況經Cy 1取代。
在一些實施例中，R B係選自H、-CH 2CH 3、 及 。
在一些實施例中，R A係選自C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況獨立地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1及C(O)OR a1；及
R B係選自H及C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基視情況經Cy 1取代。
在一些實施例中，R A及R B各自為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R A及R B各自為乙基。
在一些實施例中，R A係選自-CH 2CH 3、 ；及
R B係選自H、-CH 2CH 3、 及 。
在一些實施例中，R C1為C 1-6烷基。在一些實施例中，R C1為C 2-6烯基。在一些實施例中，R C1為5員雜芳基。在一些實施例中，R C1係選自經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，R C1為CH 3。
在一些實施例中，R C1為5員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，R C1為5員雜芳基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，R C1為1,3,4-噻二唑基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，R C1為1,3,4-噻二唑基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，R C1為1,3,4-噻二唑基。在一些實施例中，R C1為經C 1-6烷基取代之1,3,4-噻二唑基。在一些實施例中，R C1為經甲基取代之1,3,4-噻二唑基。在一些實施例中，R C1為被經R'取代之C 1-6烷基取代的1,3,4-噻二唑基。在一些實施例中，R C1為被經S(O) 2R b2取代之C 1-6烷基取代的1,3,4-噻二唑基。在一些實施例中，R C1為經C 2-6烯基取代之1,3,4-噻二唑基。在一些實施例中，R C1為經C 3-7環烷基取代之1,3,4-噻二唑基。
在一些實施例中，R C1為經C 1-6鹵烷基取代之1,3,4-噻二唑基。
在一些實施例中，R C1係選自CH 3、 。
在一些實施例中，R C1為 。在一些實施例中，R C2為C 1-6烷基。在一些實施例中，R C2為C 2-6烯基。在一些實施例中，R C2為5員雜芳基。在一些實施例中，R C2係選自經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，R D1為H。在一些實施例中，R D1為鹵基。在一些實施例中，R D1為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R D2為H。在一些實施例中，R D2為鹵基。在一些實施例中，R D2為C 1-4烷基。
在一些實施例中，R 11為CN、CH 3、CHF 2或CH 2F。在一些實施例中，R 11為CN、CH 3或CH 2F。在一些實施例中，R 11為CN。在一些實施例中，R 11為CH 3。在一些實施例中，R 11為CHF 2。在一些實施例中，R 11為CH 2F。
在一些實施例中，R 11係H。在一些實施例中，R 11為CH 2OH。在一些實施例中，R 11為CH 2CN。在一些實施例中，R 11為CCR''。在一些實施例中，R 11為CCH。
在一些實施例中，R 12為H。在一些實施例中，R 12為F。
在一些實施例中，R 13為H。在一些實施例中，R 13為鹵基。在一些實施例中，R 13為C 1-6烷基。在一些實施例中，R 13為C 2-6烯基。在一些實施例中，R 13為C 2-6炔基。在一些實施例中，R 13為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R 13為C 6-10芳基。在一些實施例中，R 13為C 3-7環烷基。在一些實施例中，R 13為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 13為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R 13為C 6-10芳基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R 13為C 3-7環烷基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R 13為5-10員雜芳基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R 13為4-10員雜環烷基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R 13為CN。在一些實施例中，R 13為NO 2。在一些實施例中，R 13為OR a3。在一些實施例中，R 13為SR a3。在一些實施例中，R 13為C(O)R b3。在一些實施例中，R 13為C(O)NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為C(O)OR a3。在一些實施例中，R 13為OC(O)R b3。在一些實施例中，R 13為OC(O)NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為C(=NR e3)NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為NR c3C(=NR e3)NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為NR c3C(O)R b3。在一些實施例中，R 13為NR c3C(O)OR a3。在一些實施例中，R 13為NR c3C(O)NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為NR c3S(O)R b3。在一些實施例中，R 13為NR c3S(O) 2R b3。在一些實施例中，R 13為NR c3S(O) 2NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為S(O)R b3。在一些實施例中，R 13為S(O)NR c3R d3。在一些實施例中，R 13為S(O) 2R b3。在一些實施例中，R 13為S(O) 2NR c3R d3。在一些實施例中，R 13係選自經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3。
在一些實施例中，R 13為C 1-6烷基，其視情況經1、2、3或4個獨立地選自CN及OR a3之取代基取代。
在一些實施例中，R 13係選自H、乙基、CH 2CN及CH 2CH 2OH。
在一些實施例中，R 13係選自H、甲基、乙基、乙烯基、CH 2CN、CH 2OH、CH 2CH 2OH及CH 2CH 2OCH 3。
在一些實施例中，R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基。在一些實施例中，R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 3環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3。
在一些實施例中，R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成包含一個N原子的3員雜環烷基。在一些實施例中，R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成包含一個N原子的經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的3員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3。在一些實施例中，R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成包含一個O原子的3員雜環烷基。在一些實施例中，R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成包含一個O原子的經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的3員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3。
在一些實施例中，R 12及R 13各自為H。
在一些實施例中，R 11、R 12及R 13各自為H。
在一些實施例中，R 11為CN、CH 3或CH 2F；R 12為H；及R 13為H。
在一些實施例中，至少一個Cy 1為C 6-10芳基。在一些實施例中，至少一個Cy 1為C 3-7環烷基。在一些實施例中，至少一個Cy 1為5-10員雜芳基。在一些實施例中，至少一個Cy 1為4-10員雜環烷基，
在一些實施例中，至少一個Cy 1係選自經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在一些實施例中，至少一個Cy 1為4員雜環烷基。在一些實施例中，至少一個Cy 1為氧雜環丁基。在一些實施例中，至少一個Cy 1為 。
在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為H。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 1-6烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 2-6烯基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 2-6炔基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 6-10芳基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 3-7環烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 6-10芳基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為C 3-7環烷基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為5-10員雜芳基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者為4-10員雜環烷基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3中之至少一者係選自經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4。
在一些實施例中，R c及R d與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基。在一些實施例中，R c及R d與其所連接之N原子一起形成經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4。
在一些實施例中，R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基。在一些實施例中，R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4。
在一些實施例中，R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基。在一些實施例中，R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4。
在一些實施例中，R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成4-7員雜環烷基。在一些實施例中，R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4。
在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為H。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 1-6烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 2-6烯基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 2-6炔基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 6-10芳基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 3-7環烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為5-10員雜芳基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為4-10員雜環烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 6-10芳基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為C 3-7環烷基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為5-10員雜芳基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者為4-10員雜環烷基-C 1-4烷基。在一些實施例中，R a4、R b4、R c4及R d4中之至少一者係選自經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基：OH、CN、胺基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基。
在一些實施例中，R e、R e1、R e2、R e3及R e4中之至少一者為H。在一些實施例中，R e、R e1、R e2、R e3及R e4中之至少一者為C 1-4烷基。在一些實施例中，R e、R e1、R e2、R e3及R e4中之至少一者為CN。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIA： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIB： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIC： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIA-1： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIA-2： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIA-3： ； 其中R f為R b1、NR c1R d1或OR a1。
在一些實施例中，R f為R b1。
在一些實施例中，R f為NR c1R d1。
在一些實施例中，R f為OR a1。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIA-4： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIB-1： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIB-2： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIB-2： ， 其中R C'係選自鹵基、C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIC-1： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIC-2： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIA： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIB： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIC： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIID： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIE： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIF： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIG： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVA： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVB： ； 其中Z為CH 2、O或S。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVB'： ； 其中Z為CH 2、N、O或S。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVB-1： 。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVB-2： ； 其中Z為CH 2、O或S。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVB-2'： ； 其中Z為CH 2、N、O或S。
在一些實施例中，Z為CH 2。
在一些實施例中，Z為N。
在一些實施例中，Z為O。
在一些實施例中，Z為S。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； X 7為CR 7； X 8為CR 8； X 9為CR 9； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、鹵基、NR cR d、OR a、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2為5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； 各R'獨立地選自鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2為H； R 11為H、CN、CH 3、CH 2OH、CHF 2或CH 2F； R 12為H； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1為各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H及C 1-4烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； X 7為CR 7； X 8為CR 8； X 9為CR 9； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2為5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2為H； R 11為CN、CH 3、CHF 2或CH 2F； R 12為H； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1為各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H及C 1-4烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)或式(b)之基團： X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； R 1、R 2、R 4及R 5各自為H； R 3及R 6各自獨立地選自H、鹵基、NR cR d、OR a及4-10員雜環烷基，其中R 3及R 6之該等4-10員雜環烷基各自視情況經C(O)R b取代； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1及C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1為C 1-6烷基或5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-7環烷基或C 1-6鹵烷基取代； 各R'為S(O) 2R b2； R D1為H； R 11為CN、CH 3或CH 2F； R 12為H； R 13為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自CN及OR a3之取代基取代； 各Cy 1為視情況經C 1-6烷基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 各R b、R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)或式(b)之基團： X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； R 1、R 2、R 4及R 5各自為H； R 3及R 6各自獨立地選自H及4-10員雜環烷基，其中R 3及R 6之該等4-10員雜環烷基各自視情況經C(O)R b取代； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1及C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1為視情況經C 1-6鹵烷基取代的5員雜芳基； R D1為H； R 11為CN、CH 3或CH 2F； R 12為H； R 13為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自CN及OR a3之取代基取代； 各Cy 1為視情況經C 1-6烷基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 各R b、R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基。
在一些實施例中，本文提供選自以下之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸乙酯； (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸； (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環戊烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； (2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； (2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,4-二側氧基喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯； (E)-5-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)戊-2-烯酸甲酯； 1,3-二乙基-N-((1S,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-2-(氰基甲基)-1-甲基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； (E)-N-甲基-4-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)丁-2-烯醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2R,3R)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2R,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丁基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-((甲基磺醯基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(6-(N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(1-甲基環戊基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2R)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-1-甲基-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-((2R,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3R)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-1-(羥基甲基)-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(羥基甲基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； (S)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺；及 1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺。
在一些實施例中，本文提供選自以下之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸乙酯； (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸； (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環戊烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； (2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； (2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,4-二側氧基喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯； (E)-5-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)戊-2-烯酸甲酯； 1,3-二乙基-N-((1S,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-2-(氰基甲基)-1-甲基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； (E)-N-甲基-4-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)丁-2-烯醯胺；及 1,3-二乙基-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺。
在一些實施例中，本文提供選自以下之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2R,3R)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2R,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丁基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-((甲基磺醯基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(6-(N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(1-甲基環戊基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2R)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-1-甲基-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-((2R,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3R)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-1-(羥基甲基)-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(羥基甲基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； (S)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺；及 1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺。
此外應瞭解，為清楚起見而在單獨實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。相反，為了簡便起見而描述於單個實施例之上下文中之本發明的各種特徵亦可分開或以任何適合的子組合形式提供。
在本發明書中各個位置處，本發明之化合物的取代基以群組或範圍形式揭示。特別期望本發明包括該等群組及範圍之成員中的各個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」尤其意欲個別地揭示甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
在本說明書中之各個位置，描述各種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另外規定，否則此等環可在如價數所允許之任何環成員處連接至分子之其餘部分。舉例而言，術語「吡啶基(pyridinyl)」、「吡啶基(pyridyl)」或「吡啶環」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
術語「n員」(其中「n」為整數)通常描述部分中成環原子之數目，該部分中成環原子之數目為「n」。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳環之實例，吡啶基為6員雜芳環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
對於一變數出現超過一次之本發明之化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。舉例而言，在描述具有同時存在於同一化合物上之兩個R基團的結構時，兩個R基團可表示獨立地選自R所定義之群的不同部分。
如本文所用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。
如本文所用，術語「經取代」意謂氫原子經非氫基團置換。應瞭解，指定原子處之取代受價數限制。
如本文所用，與化學基團組合使用之術語「C i-j」(其中i及j為整數)表示化學基團中碳原子數之範圍，其中i-j界定範圍。舉例而言，C 1-6烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指可能為直鏈或分支鏈之飽和烴基。在一些實施例中，烷基含有1至7個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基及其類似基團。在一些實施例中，烷基係甲基、乙基或丙基。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。烯基實例包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵之烷基。炔基實例包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指具有至多達全滿價數之鹵素原子取代基之烷基，該等取代基可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。鹵烷基實例包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團。烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵烷氧基」係指式-O-(鹵烷基)之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。鹵烷氧基實例為-OCF 3。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之「胺基」係指NH 2。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指包括環化烷基及烯基之非芳族環烴。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3、或4個稠合、橋連或螺環)環系統。環烷基之定義亦包括具有一或多個稠合至環烷基環(即，具有與其相同之鍵)之芳族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如環戊烷、環己烯、環己烷之苯并衍生物及其類似物，或環戊烷或環己烷之吡啶并衍生物。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基取代。環烷基亦包括環亞烷基。術語「環烷基」亦包括橋頭環烷基(例如，含有至少一個橋頭碳之非芳族環烴部分，諸如金剛烷-1-基)及螺環烷基(例如，含有在單一碳原子處稠合之至少兩個環的非芳族烴部分，諸如螺[2.5]辛烷及其類似物)。在一些實施例中，環烷基具有3至10個環成員或3至7個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為C 3-7單環環烷基。環烷基實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片烷基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、四氫萘基、八氫萘基、二氫茚基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之部分，該環結構具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員。雜環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合、橋連或螺環)環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子的單環或雙環基團。雜環烷基之定義中亦包括具有稠合至非芳族雜環烷基環(亦即，具有與其相同之鍵)之一或多個芳族環(例如，芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及其類似者。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基(例如含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，諸如氮雜金剛烷-1-基及其類似基團)及螺雜環烷基(例如，含有在單一原子處稠合之至少兩個環的雜環烷基部分，諸如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]及其類似基團)。在一些實施例中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或約3至8個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有2至20個碳原子、2至15個碳原子、2至10個碳原子或約2至8個碳原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基之環中的碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他氧化鍵)，或可季鹼化氮原子。在一些實施例中，雜環烷基部分為C 2-7單環雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為嗎啉環、吡咯啶環、哌𠯤環、哌啶環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如稠環系統)芳族烴部分，諸如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」係指具有一或多個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的單環或多環(例如稠環系統)芳族烴部分。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環或雙環基團。例示性雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、㗁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異㗁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基、唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基或其類似基團。雜芳基之環中之碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵)或氮原子可經四級銨化，限制條件為保留環之芳族性質。在一些實施例中，雜芳基具有3至10個碳原子、3至8個碳原子、3至5個碳原子、1至5個碳原子或5至10個碳原子。在一些實施例中，雜芳基含有3至14個、4至12個、4至8個、9至10個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜芳基具有1至4個、1至3個或1至2個雜原子。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指明，否則意指所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何自光學非活性起始物質製備光學活性形式之方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。本文中所述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。本發明之化合物的順式及反式幾何異構物可以異構物之混合物形式或以分開的異構形式分離。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括處於具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態的質子轉移互變異構物。例示性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。互變異構形式嗒𠯤-3(2 H)-酮及嗒𠯤-3-醇之實例描繪如下： 。
本發明之化合物亦包括中間物或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。在一些實施例中，本發明化合物包括至少一個氘原子。
除非另外規定，否則如本文所用之術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽均可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如呈水合物及溶劑合物形式)或可經分離。
在一些實施例中，實質上分離本發明之化合物或其鹽。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與其形成或偵測所在之環境分離。部分分離可包括例如富集有本發明之化合物的組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明之化合物或其鹽的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此項技術中之常規方法。
如本文所用，且除非另外規定，否則術語「約」在與提供用於描述特定固體形式(例如特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔融、脫水或玻璃態化；質量變化，諸如隨溫度或濕度而變之質量變化；就例如質量或百分比而言之溶劑含量或含水量；或峰位置，諸如在藉由例如 13C NMR、DSC、TGA及XRPD之分析中)之數值或數值範圍結合使用時，指示該值或值範圍可在一般熟習此項技術者認為合理之程度上偏離，同時仍描述特定固體形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而修飾母體化合物。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使自由酸或鹼形式之此等化合物與含化學計算量之適當鹼或酸的水或有機溶劑或兩者之混合物反應來製備。合適的鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)，其中之各者以全文引用的方式併入本文中。
合成本發明化合物(包括其鹽)可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者合成。
用於製備本發明化合物之反應可在熟習有機合成技術者容易選擇的適合溶劑中進行。適合之溶劑可在進行反應之溫度，例如可介於溶劑之凍結溫度至溶劑之沸點溫度範圍內之溫度下與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上不反應。指定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，適用於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫除保護。可由熟習此項技術者容易地確定對保護及脫除保護之需求及適當保護基之選擇。保護基之化學性質可見於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法加以監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段(諸如核磁共振光譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見)或質譜分析法)或藉由層析(諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析)來監測。
如本文所用之表述「環境溫度」、「室溫」及「RT」在此項技術中理解為，且一般係指例如反應溫度之溫度，其約為進行反應之房間的溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
式I化合物可根據文獻中已知之許多製備途徑來製備。用於製備本發明化合物之例示性合成方法提供於以下流程中。除非另外提及，否則所有取代基如本文中所定義。
在流程1中所描繪之方法中，經適當取代之含磺酸氯化物之式(1-1)化合物在鹼(例如DIEA)存在下經胺化合物(1-2)取代，形成式(1-3)之磺醯胺化合物。式(1-3)化合物在鹼(例如碳酸鉀)存在下經式(1-4)化合物取代，形成式(1-5)之酯化合物。式(1-5)之酯化合物在氫氧化鋰存在下水解，形成式(1-6)之羧酸化合物。使式(1-6)之羧酸化合物在亞硫醯氯及氨存在下胺化，形成式(1-7)之醯胺化合物。
流程 1 其中Z1為具有下式之基團： ；及 m1為選自1、2、3及4之整數。
在流程1'中所描繪之方法中，經適當取代之含磺酸氯化物之式(1-1)化合物在鹼(例如DIEA)存在下經胺化合物(1-2)取代，形成式(1-3)之磺醯胺化合物。式(1-3)化合物在鹼(例如碳酸鉀)存在下經式(1-4)化合物取代，形成式(1-5)之酯化合物。式(1-5)之酯化合物在氫氧化鋰存在下水解，形成式(1-6)之羧酸化合物。使式(1-6)之羧酸化合物在亞硫醯氯及氨存在下胺化，形成式(1-7)之醯胺化合物。
流程 1 ' 其中Z1為具有下式之基團： ；及 m1為選自1、2、3及4之整數。
在流程2中所描繪之方法中，式(2-1)化合物在鹼(例如碳酸鉀)存在下經式(2-2)化合物取代，形成式(2-3)化合物。使式(2-3)之化合物在氯磺酸(2-4)存在下磺化，形成式(2-5)之磺酸化合物。式(2-5)之磺酸化合物在鹼(例如三乙胺)存在下經胺化合物(2-6)取代，形成式(2-7)之磺醯胺化合物。
流程 2 其中Z1為具有下式之基團： ；及 R Z1係選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在流程2'中所描繪之方法中，式(2-1)化合物在鹼(例如碳酸鉀)存在下經式(2-2)化合物取代，形成式(2-3)化合物。使式(2-3)之化合物在氯磺酸(2-4)存在下磺化，形成式(2-5)之磺酸化合物。式(2-5)之磺酸化合物在鹼(例如三乙胺)存在下經胺化合物(2-6)取代，形成式(2-7)之磺醯胺化合物。
流程 2 ' 其中Z1為具有下式之基團： ；及 R Z1係選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
在流程3中所描繪之方法中，經適當取代之式(3-1)之溴化物化合物在XantPhos、Pd 2(dba) 3-CHCl 3及鹼(例如DIEA)存在下經式(3-2)之硫醇化合物取代，形成式(3-3)之化合物。式(3-3)化合物在鹼(例如碳酸銫)存在下經化合物(3-4)取代，形成式(3-5)化合物。使式(3-5)之硫醇化合物與1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮在酸(例如，乙酸)存在下反應，形成式(3-6)之磺酸化合物。式(3-6)之磺酸化合物在鹼(例如吡啶)存在下經式(3-7)之胺化合物取代，形成式(3-8)之磺醯胺化合物。式(3-8)之磺醯胺化合物在RuPhos、RuPhos Pd G3及鹼(例如碳酸銫)存在下經式(3-9)之胺化合物取代，形成式(3-10)之化合物。
流程 3 其中Z1為具有下式之基團： ；及 Z2為雜環烷基，除N原子以外亦包含3-9個環成員； R Z2係選自鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；及 m2為選自1、2、3及4之整數。
在流程3'中所描繪之方法中，經適當取代之式(3-1)之溴化物化合物在XantPhos、Pd 2(dba) 3-CHCl 3及鹼(例如DIEA)存在下經式(3-2)之硫醇化合物取代，形成式(3-3)之化合物。式(3-3)化合物在鹼(例如碳酸銫)存在下經化合物(3-4)取代，形成式(3-5)化合物。使式(3-5)之硫醇化合物與1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮在酸(例如，乙酸)存在下反應，形成式(3-6)之磺酸化合物。式(3-6)之磺酸化合物在鹼(例如吡啶)存在下經式(3-7)之胺化合物取代，形成式(3-8)之磺醯胺化合物。式(3-8)之磺醯胺化合物在RuPhos、RuPhos Pd G3及鹼(例如碳酸銫)存在下經式(3-9)之胺化合物取代，形成式(3-10)之化合物。
流程 3 ' 其中Z1為具有下式之基團： ；及 Z2為雜環烷基，除N原子以外亦包含3-9個環成員； R Z2係選自鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；及 m2為選自1、2、3及4之整數。
在流程4中所描繪之方法中，經適當取代之含氟化醛之式(4-1)化合物在鹼存在下經胺化合物(4-2)取代，形成式(4-3)之醛化合物。使式(4-3)之化合物與式(4-4)之肼化合物反應，形成式(4-5)之吲唑化合物。式(4-5)之吲唑化合物在鹼存在下經式(4-6)之噻二唑-溴化物化合物取代，形成式(4-7)之1-吲唑化合物。式(4-7)之吲唑化合物在偏亞硫酸氫鉀及鹼存在下經式(4-8)之胺化合物取代，形成式(4-9)之磺醯胺化合物。
流程 4 其中Z1為具有下式之基團： ；各R 6 '獨立地選自鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d；且q為選自0、1、2及3之整數。
使用方法本發明化合物可抑制PARG之活性。舉例而言，本發明化合物可用於抑制需要對酶進行抑制之細胞或個體或患者的PARG活性，其藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之本發明化合物進行。在一些實施例中，PARG為PARG1。 作為PARG抑制劑，本發明化合物適用於治療與PARG之異常表現或活性相關的各種疾病或病症。舉例而言，本發明化合物適用於治療癌症。
在一些實施例中，癌症為應激依賴性癌症。
在一些實施例中，癌症係選自肺癌、大腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、套細胞淋巴瘤及腎細胞癌。
如本文所用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指將所指示部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使PARG「接觸」或使細胞「接觸」本發明化合物包括向具有PARG之個體或患者，諸如人類投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有細胞之樣品或含有PARG之純化製劑中。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指哺乳動物，且明確地說人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。
如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指1)抑制經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體之疾病(亦即，遏制病理學及/或症候學進一步發展)，或2)改善經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體之疾病(亦即，逆轉病理學及/或症候學)。
如本文所使用，術語「預防(preventing/prevention)」係指預防可能易患疾病但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症候學之個體的疾病。
組合療法一或多種其他藥劑或治療方法，諸如化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、免疫療法、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或激酶(酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸)、表觀遺傳或信號轉導抑制劑可與本發明化合物組合使用。該等藥劑可以與本發明化合物合併成單一劑型，或該等藥劑可作為各別劑型同時或依序投與。
適合與本發明化合物組合用於治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或放射療法。本發明之化合物可有效地與抗激素劑組合用於治療乳癌及其他腫瘤。適合之實例為抗雌激素劑，其包括但不限於他莫昔芬及托瑞米芬(toremifene)；芳香酶抑制劑，其包括但不限於來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及依西美坦(exemestane)；腎上腺皮質類固醇(例如，普賴松(prednisone))；孕激素(例如，醋酸甲地孕酮(megastrol acetate))；及雌激素受體拮抗劑(例如，氟維司群(fulvestrant))。用於治療前列腺癌及其他癌症的適合抗激素劑亦可與本發明之化合物組合。此等抗激素劑包括抗雄激素，其包括但不限於氟他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯米特(nilutamide)；促黃體素釋放激素(LHRH)類似物，其包括亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)及組胺瑞林(histrelin)；LHRH拮抗劑(例如，地加瑞克(degarelix))；雄激素受體阻斷劑(例如，恩雜魯胺(enzalutamide))；及抑制雄激素產生之藥劑(例如，阿比特龍(abiraterone))。
血管生成抑制劑與本發明化合物組合可在一些腫瘤中有效。此等抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體，或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐單抗(bevacizumab)及阿柏西普(aflibercept)。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、帕佐泮尼(pazopanib)、瑞戈非尼(regorafenib)、布立尼布(brivanib)及凡德他尼(vandetanib)。
與本發明化合物組合使用的適合之化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥(nitrogen mustard)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(Cytoxan TM)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲黴素(streptozocin)、達卡巴𠯤(dacarbazine)及替莫唑胺(temozolomide)。
與本發明化合物組合使用之其他抗癌劑包括分別針對檢查點或協同刺激分子(諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1或4-1BB)之抗體治療劑或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。例示性癌症免疫療法抗體包括帕博利珠單抗(pembrolizumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武利尤單抗(nivolumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)及度伐魯單抗(durvalumab)。與本發明化合物組合使用之額外抗癌劑包括針對諸如奧伐木單抗(ofatumumab)、利妥昔單抗(rituximab)及阿倫單抗(alemtuzumab)之血液學癌症之表面分子的抗體治療劑。
安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者已知的。另外，其投與描述於標準文獻中。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中，如同其全文中闡述一般。
醫藥調配物及劑型本發明化合物當用作藥劑時可以醫藥組合物形式投與。醫藥組合物係指本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑之組合。此等組合物可以醫藥技術熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為經口、局部(包括經眼及至黏膜，包括鼻內、經陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼或非經腸。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有上述本發明化合物中之一或多者與一或多種醫藥學上可接受之載劑之組合作為活性成分。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。
組合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單位，各單位含有經計算以產生所需治療效應之預定量之活性物質，其與適合之醫藥賦形劑結合。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且一般以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物量將由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括待治療之病症、所選擇之投與途徑、投與之實際化合物、個別患者之年齡、重量及反應、患者症狀之嚴重性及其類似情況。
為了製備固體組合物(諸如錠劑)，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質組合物時，活性成分通常均勻分散在整個組合物中，以使得該組合物可容易地再分成同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物隨後再分為上文所描述之類型的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包覆或另外經混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用以防止組分在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或釋放延遲。多種材料可用於此類腸溶層或腸溶衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
可併入本發明之化合物及組合物以用於經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿、水性或油性懸浮液；及調味乳液，其具有可食用油，諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油；以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與組合物以用於局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體而霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩托或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
向患者投與的化合物或組合物之量將視所投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似者而變化。在治療性應用中，可向已患有疾病之患者以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與組合物。有效劑量將取決於所治療之疾病病狀以及主治臨床醫師根據諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般條件及其類似者之因素的判斷。
向患者投與之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣封裝使用或凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。
本發明化合物之治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中之本發明之化合物的比例或濃度可視多種因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。劑量很可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推得到。
本發明化合物亦可與一或多種額外活性成分組合調配，該一或多種額外活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、抗癌劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。
實例 定義 ：ACN (乙腈)；AcOH (乙酸)；BPO (過氧化苯甲醯)；CH 3CN (乙腈)；CDCl 3(氘化氯仿)；CD 3OD (氘化甲醇)；CH 2Cl 2(二氯甲烷)；Cs 2CO 3(碳酸銫)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DEAD (偶氮二甲酸二乙酯)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DMF ( N,N-二甲基甲醯胺)；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMSO (二甲亞碸)；DMSO- d 6 (氘化二甲亞碸)；EA (乙酸乙酯)；ESI (電噴霧電離)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；g (公克)；h (小時)； 1H NMR (質子核磁共振)；HCl (鹽酸)；Hz (赫茲)；IPA (異丙醇)；K 2CO 3(碳酸鉀)；L (公升)；LiCl (氯化鋰)；LiOH (氫氧化鋰)；LCMS (液相層析質譜分析)；M (莫耳濃度)；MeMgBr (甲基溴化鎂)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；MHz (百萬赫)；min (分鐘)；mL (毫升)、mmol (毫莫耳)；MTBE (甲基三級丁基醚)；m/z (質荷比)；N 2(氮氣)；NaCl (氯化鈉)；NH 4Cl (氯化銨)；NaN 3(疊氮化鈉)；NH 3(氨)；NH 4HCO 3(碳酸氫銨)；nm (奈米)；PE (石油醚)；PPh 3(三苯基膦)；prep-HPLC (製備型高效液相層析)；ppm (百萬分率)；RT (室溫)；RuPhos (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯)；RuPhos-G3-Palladacycle ((2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯)[2-(2-胺基-1,1-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II))；TEA (三乙胺)；TEMPO ((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)；THF (四氫呋喃)；TsCl (甲苯磺醯氯)；Rt (滯留時間)；TLC (薄層層析)；TMSCN (氰化三甲基矽烷)；UV (紫外線)；v/v (體積/體積)；Xantphos ((9,9-二甲基-9H-𠮿-4,5-二基)雙(二苯基磷酸酯)。
實例 1 ： (2E)-4-[6-({ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 ] 丁 -2- 烯酸乙酯 步驟 1 ：合成 N-{ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-2,4- 二側氧基 -1,3- 二氫喹唑啉 -6- 磺醯胺將雙環[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(917.63 mg，7.673 mmol，1.0當量)及2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯氯(2 g，7.673 mmol，1當量)溶解於THF (20 mL)中。添加DIEA (2479.32 mg，19.183 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由TLC (DCM/MeOH 1:1)分析混合物。將混合物倒入水中，且藉由過濾收集沈澱之固體且用水(2×10 mL)洗滌。此產生呈白色固體狀之N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯胺(2 g，76.33%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 11.56 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.71 (s, 6H)。
步驟 2 ：合成 (2E)-4-[6-({ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 ] 丁 -2- 烯酸乙酯在室溫下添加含N-{雙環[1.1.1]戊-1-基}-2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯胺(1.2 g，3.905 mmol，1當量)及(2E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(0.75 g，3.905 mmol，1.0當量)之DMF (12 mL)、K 2CO 3(589.68 mg，4.267 mmol，1.05當量)之混合物且攪拌隔夜。所需產物可藉由LCMS偵測。混合物用EA (50 mL)稀釋且用水(3×20 mL)洗滌。所得混合物經Na 2SO 4乾燥且在壓力下濃縮。粗產物(1.5 g)藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18凝膠；移動相，MeCN/水，在40 min內10%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm。收集所需化合物且真空濃縮以用於在以下條件下進行Prep-HPLC (XBridge Shield RP 18OBD管柱30*150 mm，5 μm；移動相A：水-NH 4HCO 3，移動B：ACN；流動速率60 mL/min；梯度25% B至51%B，歷時7 min；254/220 nm；Rt 6.32分鐘(藉由LCMS偵測且收集))，得到呈白色固體狀之(2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸乙酯(222.9mg)。LCMS (ESI, m/z)：420.05 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.86 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (dt, J = 15.9, 4.7 Hz, 1H), 5.94 (dt, J = 15.7, 1.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.60 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.72 (s, 7H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
實例 2 ： (2E)-4-[6-({ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 ] 丁 -2- 烯酸 步驟 1 ：合成 (2E)-4-[6-({ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 ] 丁 -2- 烯酸添加含(2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸乙酯(220 mg，0.524 mmol，1當量)之THF (3 mL)、LiOH-H 2O (220.08 mg，5.240 mmol，10當量)於H 2O (3 mL)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。用HCl(1 M)將混合物酸化至pH 1-2。用EA (2×10 mL)萃取水層。該層用水(1×10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。將所得物直接凍乾，得到呈白色固體狀之所需產物(2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸(200 mg，87.68%)。LCMS (ESI, m/z)：392 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.95 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.82 (dt, J= 15.8, 4.9 Hz, 1H), 5.83 (dt, J= 15.8, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 4.9, 1.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.72 (s, 6H)。
實例 3 ： (2E)-4-[6-({ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 ] 丁 -2- 烯醯胺 步驟 1 ：合成 (2E)-4-[6-({ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 } 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 ] 丁 -2- 烯醯胺在60℃下攪拌(2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸(120 mg，0.307 mmol，1當量)於SOCl 2(1 mL，13.786 mmol，44.97當量)中之混合物2小時。減壓濃縮所得混合物。添加含NH 3(g)之二㗁烷(0.5 M，3 mL)。在室溫下攪拌混合物10分鐘。減壓濃縮所得混合物。用DMF (2 mL)稀釋混合物以用於Pre-HPLC。(管柱：YMC-Actus Triart C18，30×150 nm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3，移動B：ACN；流動速率：60 ml/min)；梯度：20% B至42% B，歷時7分鐘，波長：254 nm；RT 4.98)。此產生呈白色固體狀之(2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯醯胺(23.9 mg，19.87%)。LCMS (ESI, m/z)：391 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz，甲醇- d 4) δ 8.50 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.80 (dt, J= 15.6, 5.2 Hz, 1H), 6.05 (dt, J= 15.6, 1.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 5.3, 1.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 1H), 1.81 (s, 6H)。
實例 4 ： 1,3- 二乙基 -N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1,3- 二乙基 -N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺向3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(27.50 mg，0.316 mmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(100 mg，0.316 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。固體藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至40% B，歷時7 min，40% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.43)，得到呈白色固體狀之1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(36.9 mg，31.75%)。LCMS(ES. m/z)：368 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.16 (m, 4H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.21 (dt, J= 17.0, 7.0 Hz, 6H)。
實例 5 ： 1,3- 二乙基 -N-(3- 甲基硫雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1,3- 二乙基 -N-(3- 甲基硫雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺向3-甲基硫雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(44.08 mg，0.316 mmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(100 mg，0.316 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-TLC (PE/EA 1:1)純化。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B，歷時7 min，63% B；波長：254 nm；RT1(min)：6)，得到呈白色固體狀之1,3-二乙基-N-(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(8.1 mg，6.62%)。LCMS(ES. m/z)：384 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.21 (dt, J= 16.4, 7.0 Hz, 6H)。
實例 6 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6-( 苯甲基硫基 )-4- 氯 -1H- 吲唑在室溫下在N 2氛圍下，向6-溴-4-氯-1H-吲唑(5 g，21.600 mmol，1當量)及苯甲基硫醇(5.37 g，43.200 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(50ml)中之攪拌溶液中逐份添加Xantphos (2.50 g，4.320 mmol，0.2當量)及Pd 2(dba) 3CHCl 3(2.24g，2.160mmol，0.1當量)。在室溫下歷經2 min向上述混合物中逐滴添加DIEA (8.38 g，64.800 mmol，3當量)。所得混合物在100℃下再攪拌3 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (6:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之6-(苯甲基硫基)-4-氯-1H-吲唑(5.6 g，93.41%)。LCMS (ESI, m/z)：275 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 6-( 苯甲基硫基 )-4- 氯 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑在室溫下在氮氣氛圍下，向6-(苯甲基硫基)-4-氯-1H-吲唑(2.6 g，9.368 mmol，1當量，99%)及2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(2.01 g，9.368 mmol，1當量)於DMF (25 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Cs 2CO 3(3.05 g，9.368 mmol，1當量)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物3 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋所得混合物。用水(2×100 mL)洗滌所得混合物。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用CH 2Cl 2/ MeOH (12:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之6-(苯甲基硫基)-4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(3 g，72.06%)。LCMS (ESI, m/z)：409 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 4- 氯 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯氯在室溫下在空氣氛圍下，向6-(苯甲基硫基)-4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(2.8 g，6.300 mmol，1當量，92%)及AcOH (0.5 mL)於乙腈(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加H 2O (50 mL)。在0℃下歷經5 min向上述混合物中逐份添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.86 g，9.450 mmol，1.5當量)。在0℃下再攪拌所得混合物2 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用CH 2Cl 2/MeOH (9:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯(2.5 g，97.87%)。LCMS (ESI, m/z)：365 [M-H] -。
步驟 4 ：合成 4- 氯 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下在空氣氛圍下，向3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(54.28 mg，0.623 mmol，1.2當量)於吡啶(2 mL)中之攪拌溶液中逐份添加4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯(200 mg，0.519 mmol，1當量)。在室溫下將所得混合物再攪拌隔夜。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用CH 2Cl 2/MeOH (12:1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吲唑-6-磺醯胺(220 mg，92.35%)。LCMS: (ES, m/z)：[M+H] +=436。
步驟 5 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下在氮氣氛圍下，向4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吲唑-6-磺醯胺(160 mg，0.367 mmol，1當量)及2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮(86.03 mg，0.550 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加RuPhos (68.52 mg，0.147 mmol，0.4當量)及RuPhos Palladacycle Gen.3 (61.41 mg，0.073 mmol，0.2當量)。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加Cs 2CO 3(239.22 mg，0.734 mmol，2當量)。所得混合物在100℃下再攪拌16 h。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由逆相急驟在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：47% B至67% B，歷時7 min，67% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.38)，得到呈白色固體狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(65 mg，31.84%)。LCMS (ESI, m/z)：556 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.60 (t, J= 53.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 2.95 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
實例 7 ： 1,3- 二乙基 -N-(1- 甲基環丁基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ： 1,3- 二乙基喹唑啉 -2,4- 二酮在室溫下攪拌1,3-二氫喹唑啉-2,4-二酮(6 g，37.003 mmol，1當量)、溴乙烷(12.10 g，111.009 mmol，3當量)、K 2CO 3(15.34 g，111.009 mmol，3當量)於DMF (100 mL)中之溶液16 h。用EA (3 × 100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之1,3-二乙基喹唑啉-2,4-二酮(8 g，89.15%)。LCMS(ES. m/z)：219 [M+H] +。
步驟 2 ： 1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯氯在60℃下攪拌1,3-二乙基喹唑啉-2,4-二酮(3 g，13.745 mmol，1當量)於氯磺酸(10 mL)中之溶液5 h。使混合物冷卻至室溫。將反應混合物逐滴倒入碎冰中且收集分離之固體。用乙醚洗滌固體。藉由過濾收集所沈澱固體。此產生呈淡棕色固體狀之1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(4 g，78.09%)。LCMS (ESI, m/z)：317 [M+H] +。
步驟 3 ： 1,3- 二乙基 -N-(1- 甲基環丁基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺向1-甲基環butan-1-胺鹽酸鹽(42.23 mg，0.348 mmol，1.1當量)、TEA (95.84 mg，0.948 mmol，3當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(100 mg，0.316 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用CH 2Cl 2/EA (3:1)溶離純化。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至55% B，歷時7 min，55% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.45；)，得到呈白色固體狀之1,3-二乙基-N-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(55.2 mg，47.80%)。LCMS(ES. m/z)：366 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.44 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.02 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 4H), 1.31-1.17 (m, 9H)。
實例 8 ： 1,3- 二乙基 -N-(3- 甲基氧雜環戊烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1,3- 二乙基 -N-(3- 甲基氧雜環戊烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺向3-甲基氧雜環戊烷-3-胺鹽酸鹽(65.16 mg，0.474 mmol，1當量)、TEA (143.76 mg，1.422 mmol，3當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(150 mg，0.474 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-TLC (CH 2Cl 2/EA 1:1)純化。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：25% B至45% B，歷時7 min，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.18)，得到呈白色固體狀之1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環戊烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(56.1 mg，31.03%)。LCMS(ES. m/z)：382 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.70 (dt, J= 8.3, 6.3 Hz, 3H), 3.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.13 (dt, J= 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.72 (dt, J= 12.7, 7.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 9H)。
實例 9 ： (2E)-4-{6-[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 ]-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 } 丁 -2- 烯酸甲酯 步驟 1 ：合成 N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基 -1,3- 二氫喹唑啉 -6- 磺醯胺在0℃下逐份添加含3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(0.33 g，3.837 mmol，1.0當量)及DIEA (1.49 g，11.511 mmol，3.0當量)之THF (15 mL)、2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯氯(1 g，3.837 mmol，1當量)之混合物。在室溫下攪拌混合物隔夜。所需產物可藉由LCMS偵測。將混合物倒入水中。藉由過濾收集沈澱之固體且用H 2O洗滌。減壓濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯胺(1 g，75.35%)。LCMS (ESI, m/z)：312[M+H] +。
步驟 2 ：合成 (2E)-4-{6-[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 ]-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 } 丁 -2- 烯酸甲酯在室溫下攪拌N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯胺(1 g，3.212 mmol，1當量)及(2E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯(0.52 g，2.891 mmol，0.9當量)、K 2CO 3(0.47 g，3.373 mmol，1.05當量)於DMF (12 mL)中之混合物隔夜。所得混合物用EA (30 mL)稀釋。用H 2O (5×15 mL)洗滌所得混合物。所得物經Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (100:0至95:5)溶離純化，得到(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯(400 mg，90%純)。用DMF (2 mL)稀釋混合物以用於Pre-HPLC。(管柱：XBridge Prep OBD管柱，19*250 nm，5 μm；移動相A：水(10mmol/L NH 4HCO 3，移動B：ACN；流動速率：25 mL/min)；梯度：24% B至52% B，歷時7 min，波長：254 nm；RT 5.25)。將所得物直接凍乾，得到呈白色固體狀之所需產物(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯(300 mg，22.47%)。LCMS (ESI, m/z)：410 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 5.97 (dt, J = 15.9, 1.8 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
實例 10 ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基喹唑啉 -6- 磺醯胺向3-胺基氧雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(63.72 mg，0.474 mmol，1當量)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(150 mg，0.474 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-TLC (CH 2Cl 2/EA，1:1)純化。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30x150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至25% B，歷時7 min，25% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.1)；得到呈白色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(37.7 mg，20.77%)。LCMS (ESI, m/z)：379 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 4.73 - 4.67 (m, 2H), 4.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.20 (dt, J= 19.7, 7.0 Hz, 6H)。
實例 11 ： (2E)-4-{6-[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 ]-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -3- 基 } 丁 -2- 烯酸甲酯 步驟 1 ：合成 (2E)-4-{6-[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 ]-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-2,4- 二側氧基喹唑啉 -3- 基 } 丁 -2- 烯酸甲酯向(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯(100 mg，0.244 mmol，1當量)及氧雜環丁烷-3-基甲醇(21.52 mg，0.244 mmol，1當量)於THF中之溶液中添加Ph 3P (96.10 mg，0.366 mmol，1.5當量)及DEAD (63.81 mg，0.366 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌16小時之後，減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由急驟層析在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，EA/PE，0%至50%梯度，歷時40 min；偵測器，UV 254 nm。殘餘物藉由Prep-HPLC純化(管柱：XSelect CSH Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：24% B至54% B，歷時7 min，54% B；波長：254 nm；RT1(min)：5)，得到呈白色固體狀之(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,4-二側氧基喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯(34.4 mg，29.34%)。LCMS (ESI, m/z)：478[M-H] -; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (m, 1H), 8.41 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.93 (dt, J= 15.9, 4.6 Hz, 1H), 6.00 (dt, J= 15.8, 1.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 4.6, 2.0 Hz, 2H), 4.61 (dd, J= 7.8, 6.1 Hz, 2H), 4.54 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 4H), 4.14 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)。
實例 12 ： (E)-5-(6-(N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1,4- 二氫喹唑啉 -3(2H)- 基 ) 戊 -2- 烯酸甲酯 步驟 1: 合成 3- 烯丙基 -N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺在室溫下攪拌N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯胺(1 g，3.212 mmol，1當量)及4-溴-1-丁烯(0.41 g，3.051 mmol，0.95當量)、K 2CO 3(0.47 g，3.373 mmol，1.05當量)於DMF (15 mL)中之混合物隔夜。所需產物可藉由LCMS偵測。所得混合物用EA (50 mL)稀釋。用H 2O (3×20 mL)洗滌所得混合物。所得溶液經Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE (0:100至55:45)溶離純化，得到3-(丁-3-烯-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(400 mg粗物質)。混合物藉由HPLC在以下條件下純化：管柱：YMC-Actus Triart C18. 30*150 nm，5 µm；移動相a：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動B：ACN；流動速率:65 mL/min；梯度：22%b至42%，歷時7 min，波長254 nm；RT：4.87/6.18。此產生呈白色固體狀之3-(丁-3-烯-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(170 mg，13.76%)。LCMS (ESI, m/z)：352[M+H] +
步驟 2: 合成 (E)-5-(6-(N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1,4- 二氫喹唑啉 -3(2H)- 基 ) 戊 -2- 烯酸甲酯在室溫下攪拌3-(丁-3-烯-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(130 mg，0.356 mmol，1當量)及丙烯酸甲酯(30.63 mg，0.356 mmol，1.0當量)、Grubbs 2代(90.61 mg，0.107 mmol，0.3當量)於DCM (35 mL)中之混合物隔夜。所需產物可藉由LCMS (LCMS約20%)偵測。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (100:0至90:10)溶離純化，得到(2E)-5-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}戊-2-烯酸甲酯(35mg粗產物)。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield rp18 OBD管柱，19*250 nm，10 µm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3，移動B：ACN；流動速率：25 mL/min)；梯度：10% B至25% B，歷時10分鐘，波長：254 nm；RT 8.3)，得到呈白色固體狀之(2E)-5-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}戊-2-烯酸甲酯(25.1 mg，16.58%)。LCMS (ESI, m/z)：424[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.51 (d, J = 2Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.90 (d, J = 15.6Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6Hz, 2H), 4.26 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 2H), 1.55 (s, 3H)。
實例 13A ： 1,3- 二乙基 -N-((1S,2R)-2- 乙基 -1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) 步驟 1: 合成 2- 乙基 -1- 甲基環丙 -1- 胺在0℃下，向異丙醇鈦(4.15 g，14.615 mmol，0.60當量)、CH 3CN (1.00 g，24.359 mmol，1.00當量)於THF (15 mL)中之溶液中添加丁基(氯)鎂(12.06 mL，24.115 mmol，0.99當量)。在0℃下攪拌混合物1 h。在0℃下添加BF 3-Et 2O (6.57 mL，24.367 mmol，1.00當量，47%)且攪拌1 h。所得混合物用EtOEt (2×50 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS(ES. m/z)：100 [M+H] +。
步驟 2: 合成 1,3- 二乙基 -N-((1S,2R)-2- 乙基 -1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 假定 )向2-乙基-1-甲基環丙-1-胺(313.1 mg，3.155 mmol，5當量)、TEA (191.68 mg，1.893 mmol，3當量)於DCM (8 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(200 mg，0.631 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-TLC (CH 2Cl 2/EA 10:1)純化。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：42% B至62% B，歷時7 min，62% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.72)。減壓濃縮所得混合物。產物藉由製備型對掌性HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：20% B至20% B，歷時20 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：11.997；RT2 (min)：13.686；樣品溶劑：EtOH--HPLC；注入體積：0.6 mL；輪數：10。//管柱：CHIRALPAK IF，2×25 cm，5 μm；移動相A：EtOH--HPLC，移動相B：Hex(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC；流動速率：18 mL/min；梯度：60% B至60% B，歷時30 min；波長：220/254 nm；RT1(min)：18.07；RT2(min)：22.72；樣品溶劑：EtOH:DCM=1:1；注入體積：0.5 mL；輪數：4)，得到呈灰白色固體狀之rel-1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(5.4 mg，2.24%)、rel-1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(34.1 mg，14.19%)、rel-1,3-二乙基-N-((1S,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(5.6 mg，2.32%)、rel-1,3-二乙基-N-((1R,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(30.1 mg，12.51%)。
實例 13A ： 1,3- 二乙基 -N-((1S,2R)-2- 乙基 -1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 )： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.25-1.09 (m, 7H), 0.94-0.89 (m, 6H), 0.61 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 0.53 (s, 2H)。
實例 13B ： 1,3- 二乙基 -N-((1S,2S)-2- 乙基 -1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 )： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45-1.34 (m, 1H), 1.25-1.09 (m, 7H), 0.98-0.87 (m, 6H), 0.63 (s, 1H), 0.53 (s, 2H)。
實例 13C ： 1,3- 二乙基 -N-((1R,2R)-2- 乙基 -1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 )： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.20-1.04 (m, 11H), 0.83-0.73 (m, 5H), 0.10-0.02 (m, 1H)。
實例 13D ： 1,3- 二乙基 -N-((1R,2S)-2- 乙基 -1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 )： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.43 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.25-1.04 (m, 11H), 0.83-0.69 (m, 5H), 0.1-0.02 (m, 1H)。
實例 14 ： 1-((2,4- 二甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1: 合成 5-( 溴甲基 )-2- 甲基 -1,3- 噻唑在120℃下在N 2氛圍下攪拌2,5-二甲基-1,3-噻唑(2.4 g，21.205 mmol，1當量)、NBS (4.53 g，25.446 mmol，1.2當量)及BPO (6.52 g，25.446 mmol，1.2當量)於苯(50 mL)中之溶液2 h。在室溫下攪拌所得混合物16 h。殘餘物在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，EA/PE，0%至50%梯度，歷時40 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之5-(溴甲基)-2-甲基-1,3-噻唑(300 mg，7.37%)。LCMS (ESI, m/z)：193.95 [M+H] +。
步驟 2: 合成 3-[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -6- 磺醯胺在室溫下攪拌N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,3-二氫喹唑啉-6-磺醯胺(500 mg，1.606 mmol，1.00當量)、Cs 2CO 3(784.95 mg，2.409 mmol，1.5當量)及5-(溴甲基)-2-甲基-1,3-噻唑(246.79 mg，1.285 mmol，0.8當量)於DMF (10 mL，129.215 mmol)中之溶液3 h。用EA (3×50 mL)萃取水層。殘餘物在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，EA/PE，0%至50%梯度，歷時40 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈白色固體狀之3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(100 mg，14.74%)。LCMS (ESI, m/z)：422.95[M+H] +。
步驟 3: 合成 1-((2,4- 二甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺向3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(80 mg，0.189 mmol，1當量)及(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(27.12 mg，0.189 mmol，1當量)於THF (2 mL，24.686 mmol)中之溶液中添加DIAD (49.47 mg，0.283 mmol，1.5當量)及PPh 3(74.50 mg，0.283 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌16 h之後，殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM:MeOH (10:1)溶離純化。殘餘物藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，CAN/H 2O，10%至50%梯度，歷時40 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之1-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(42.5 mg，37.74%)。LCMS (ESI, m/z)：548.05[M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.51-2.47 (m, 6H), 1.40 (s, 3H)。
實例 15A ： 1,3- 二乙基 -N-((1S,2S)-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) 步驟 1: 合成 2-(2- 胺基 -2- 甲基環丙基 ) 乙醇在室溫下在N 2氛圍下攪拌3-丁烯-1-醇(4 g，55.473 mmol，1.2當量)、ACN (1.90 g，46.227 mmol，1當量)及異丙醇鈦(15.77 g，55.473 mmol，1.2當量)於THF (464 mL，5727.045 mmol)中之溶液30分鐘。在室溫下在N 2氛圍下，向經攪拌之混合物中逐份添加溴(環己基)鎂(110.95 mL，110.946 mmol，2.4當量)，且攪拌3小時。在室溫下用H 2O淬滅反應物。過濾所得混合物，用EA (100 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。用EA (3 × 150 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液。所得混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z)：116 [M+H] +。
步驟 2: 合成 1,3- 二乙基 -N-((1S,2S)-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺在室溫下，向2-[(1R,2R)-2-胺基-2-甲基環丙基]乙醇(2 g，5當量，粗)及1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(1 g，3.157 mmol，1當量.)於DCM (20 mL，314.612 mmol)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (1.1 g，10.870 mmol)，且攪拌16 h。殘餘物在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，EA/PE，0%至80%梯度，歷時60 min；偵測器，UV 254 nm。所得混合物藉由對掌性_HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6*50mm 3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1) (0.1%DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5ul mL)，得到呈白色固體狀之1,3-二乙基-N-[(1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基]-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(23.4 mg)及呈白色固體狀之1,3-二乙基-N-[(1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基]-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(22.5 mg)。
實例 15A ： 1,3- 二乙基 -N-((1S,2S)-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 )：LCMS (ESI, m/z)：396.15[M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.10 (brs,1H),4.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 7H), 0.93 (s, 3H), 0.70 - 0.52 (m, 3H)。
實例 15B ： 1,3- 二乙基 -N-((1R,2R)-2-(2- 羥基乙基 )-1- 甲基環丙基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 )：LCMS (ESI, m/z)：396.10[M+H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.45 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s,1H),4.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.44 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.37-1.28 (m,1H),1.26 - 1.16 (m, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.67-0.52 (m, 3H)。
實例 16 ： N-((1SR,2SR)-2-( 氰基甲基 )-1- 甲基環丙基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) 在室溫下，向1,3-二乙基-N-[2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基]-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(70 mg，0.177 mmol，1當量)及NH 4OAc (54.58 mg，0.708 mmol，4當量)於ACN (4.5 mL，85.609 mmol)及H 2O (0.5 mL，27.755 mmol)中之攪拌溶液中逐份添加碘苯二乙酯((acetyloxy)(phenyl)-lambda3-iodanyl acetate)(125.43 mg，0.389 mmol，2.2當量)及TEMPO (14.11 mg，0.090 mmol，0.51當量)，且攪拌16 h。將所得混合物淬滅，萃取，乾燥且減壓濃縮。殘餘物在以下條件下純化：管柱，矽膠；移動相，EA/PE，0%至50%梯度，歷時40 min；偵測器，UV 254 nm。殘餘物藉由Prep-TLC純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至57% B，歷時8 min，57% B；波長：254 nm；RT1(min)：7)，得到呈白色固體狀之N-((1SR,2SR)-2-(氰基甲基)-1-甲基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(23.7 mg，34.19%)。LCMS (ESI, m/z)：391.05[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 6H), 1.10 - 1.00 (m, 1H), 0.90 (s, 4H), 0.79-0.75 (m, 1H)。
實例 17A ： N-((2S,3S)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) 步驟 1 ：合成 3-( 二苯甲基胺基 )-2- 甲基氧雜環丁烷 -3- 甲腈在室溫下在氮氣氛圍下用AcOH (261.58 mg，4.356mmol，1.5當量)處理2-甲基氧雜環丁烷-3-酮(250 mg，2.904 mmol，1當量)於DCE中之溶液2 min，隨後在室溫下逐滴添加二苯甲胺(859.34 mg，4.356 mmol，1.5當量)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物10 min。在室溫下歷經3 min向上述混合物中逐滴添加TMSCN (432.14 mg，4.356mmol，1.5當量)。所得混合物在60℃下再攪拌18 h。所需產物可藉由LCMS偵測。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10:1)溶離純化，得到呈灰白色油狀之3-(二苯甲基胺基)-2-甲基氧雜環丁烷-3-甲腈(250 mg，23.70%)。LCMS (ES. m/z)：293 [M+H] +。
步驟 2: 合成二苯甲基 -2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 胺在室溫下在氮氣氛圍下，向3-(二苯甲基胺基)-2-甲基氧雜環丁烷-3-甲腈(250 mg，0.855 mmol，1當量)於THF中之攪拌混合物中逐滴添加MeMgBr (509.80 mg，4.275 mmol，5當量)。所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌5 h。所需產物可藉由LCMS偵測。藉由在室溫下添加水(20 mL)淬滅反應物。用CH 2Cl 2(3×20 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用水(3×10 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (10:1)溶離純化，得到呈灰白色油狀之N,N-二苯甲基-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(120 mg，45.48%) 。LCMS (ES. m/z)：282 [M+H] +。
步驟 3: 合成 2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 胺在室溫下在氫氣氛圍下攪拌Pd(OH) 2/C (299.43 mg，2.130 mmol，5當量)及N,N-二苯甲基-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(120 mg，0.426mmol，1當量)於MeOH中之混合物隔夜。所需產物可藉由LCMS偵測。過濾所得混合物，用CH 2Cl 2(5×10 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS (ES. m/z)：102 [M+H] +。
步驟 4: 合成 N-((2S,3S)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺在室溫下在空氣氛圍下，向2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(20 mg，0.198 mmol，1當量)及吡啶(5 mL，0.063mmol，0.32當量)於DCM中之攪拌混合物中逐滴添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(62.63 mg，0.198 mmol，1當量)。在室溫下在空氣氛圍下攪拌所得混合物2 h。所需產物可藉由LCMS偵測。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (7:1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺。粗產物藉由對掌性HPLC在以下條件下純化(管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6*50 mm，3 μm；移動相A：MTBE (0.1%DEA)：IPA=60：40；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B；注入體積：5 µl mL)，得到呈灰白色固體狀之rel-N-[(2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基]-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(7.5 mg，9.70%)、rel-N-[(2R,3R)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基]-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(7.1 mg，9.20%)、rel-N-[(2R,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基]-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(10.1 mg，13.08%)、rel-N-[(2R,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基]-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(11.8 mg，15.50%)。
實例 17A ： N-((2S,3S)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) ： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 5H), 1.48-1.15 (m, 11H)。
實例 17B ： N-((2R,3R)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) ： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.76-8.74 (m, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 5H), 1.65-1.31 (m, 11H)。
實例 17C ： N-((2R,3S)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) ： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 1H), 5.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.26-4.01 (m, 5H), 1.43 - 1.25 (m, 14H)。
實例 17D ： N-((2S,3R)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) ： 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.74 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.03 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.60-4.57 (m, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 5H), 1.43-1.28 (m, 14H)。
實例 18 ： N-(3-( 二氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1,3- 二乙基 -2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 向3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(58.29 mg，0.474 mmol，1當量)、TEA (143.76 mg，1.422 mmol，3當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯氯(150 mg，0.474 mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-TLC (CH 2Cl 2/EA 1:1)純化。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至47% B，歷時7 min，47% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.03)，得到呈白色固體狀之N-[3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺(29.0 mg，15.14%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.46 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.31 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.18 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.21 (t*2, J= 7.0 Hz, 6H). LCMS (ES. m/z)：404 [M+H] +。
實例 19 ： (E)-N- 甲基 -4-(6-(N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1,4- 二氫喹唑啉 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺 步驟 1 ：合成 (2E)-4-{6-[(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 ]-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -3- 基 } 丁 -2- 烯酸在室溫下攪拌含(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯(150 mg，0.366 mmol，1當量)之THF (2 mL)及含LiOH-H 2O (76.87 mg，1.830 mmol，5.0當量)之H 2O (2 mL)之混合物隔夜。所需產物可藉由LCMS偵測。用HCl (2 M)將混合物酸化至pH 1-2。水層用EA (2×5 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮濾液之後，得到呈白色固體狀之所需產物(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸(130 mg，80.77%)。LCMS (ESI, m/z)：396[M+H] +
步驟 2 ：合成 (E)-N- 甲基 -4-(6-(N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-2,4- 二側氧基 -1,4- 二氫喹唑啉 -3(2H)- 基 ) 丁 -2- 烯醯胺在室溫下攪拌(2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸(40 mg，0.101 mmol，1當量)及甲基胺(3.14 mg，0.101 mmol，1.0當量)、EDCI (23.27 mg，0.121 mmol，1.2當量)、HOBT (16.40 mg，0.121 mmol，1.2當量)、DIEA (32.69 mg，0.253 mmol，2.5當量)於THF (4 mL)中之混合物隔夜。所需產物可藉由LCMS偵測。所得混合物用EA (25 mL)稀釋且用H 2O (3×10 mL)洗滌。所得物經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。用DMF (2 mL)稀釋混合物以用於Pre-HPLC。(管柱：XBridge Shield rp18 OBD管柱，19*250 nm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3，移動B：ACN；流動速率：25 mL/min)；梯度：10% B至25% B，歷時10分鐘，波長：254 nm；RT 8.3。此產生呈白色固體狀之(2E)-N-甲基-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯醯胺(14.1 mg，34.09%)。LCMS (ESI, m/z)：409 [M+H] +； 1H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (dt, J = 15.5, 5.3 Hz, 1H), 6.16 - 5.80 (m, 1H), 4.84 - 4.60 (m, 4H), 4.41 - 4.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
實例 20 ： 1,3- 二乙基 -N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺
中間物 1 ： 4-{6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -4- 基 } 哌𠯤 -1- 甲酸酯 步驟 1 ：合成 4-(5- 溴 -3- 氟 -2- 甲醯基苯基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯在80℃下攪拌4-溴-2,6-二氟苯甲醛(5 g，22.624 mmol，1當量)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5.06 g，27.149 mmol，1.2當量)及K 2CO 3(6.25 g，45.248 mmol，2當量)於DMF (50 mL)中之混合物12 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。隨後添加水(150 mL)。用EA (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-(5-溴-3-氟-2-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，51.36%)。LCMS (ESI, m/z)：387, 389 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 4-(6- 溴 -1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯在100℃下攪拌4-(5-溴-3-氟-2-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，12.912 mmol，1當量)及水合肼(80%，2.59 g，51.648 mmol，4當量)於DMSO (40 mL)中之混合物30 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。隨後添加水(150 mL)。混合物用EA (3×100 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4 g，73.13%)。LCMS (ESI, m/z)：381, 383[M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-{6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -4- 基 } 哌𠯤 -1- 甲酸三級丁酯在70℃下攪拌4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4 g，10.491 mmol，1當量)、2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(2.71 g，12.589 mmol，1.2當量)及Cs 2CO 3(6.84 g，20.982 mmol，2當量)於DMF (40 mL)中之混合物2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。隨後添加水(100 mL)。混合物用EA (3×80 mL)萃取，合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.0 g，55%)及呈黃色固體狀之4-{6-溴-2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，9.2%)。LCMS (ESI, m/z)：515, 517 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-( 哌𠯤 -1- 基 ) 吲唑向4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，4.851 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl (4M於1,4-二㗁烷中，5 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。藉由LCMS監測反應。濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用3:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(哌𠯤-1-基)吲唑(1.8 g，80.42%)。LCMS (ESI, m/z)：415, 417 [M+H] +。
實例 21 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-(1- 甲基環丁基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4- 氯 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(1- 甲基環丁基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在0℃下，向1-甲基環丁-1-胺鹽酸鹽(189.43 mg，1.558 mmol，2當量)於DMF中的攪拌溶液中逐份添加DIEA (301.99 mg，2.337 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。藉由LCMS監測反應。接著添加水(20 mL)。所得混合物用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基環丁基)吲唑-6-磺醯胺(60 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：434, 436[M+H] +。
步驟 2 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-(1- 甲基環丁基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(1-甲基環丁基)吲唑-6-磺醯胺(60 mg，0.138 mmol，1當量)及2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮(25.93 mg，0.166 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之攪拌混合物中添加RuPhos Palladacycle Gen.3 (11.57 mg，0.014 mmol，0.1當量)、RuPhos (12.91 mg，0.028 mmol，0.2當量)及Cs 2CO 3(135.17 mg，0.414 mmol，3當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4 h。過濾所得混合物，用DCM (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：45% B至75% B，歷時7 min，75% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；輪數：0)，得到呈白色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丁基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(21.3 mg，27.74%)。LCMS (ESI, m/z)：554.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.77 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15-6.87 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.48-3.39 (m, 4H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
實例 22 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1-(4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(1 g，2.060 mmol，1當量)、亞磺酸基磺酸二鉀(0.92 g，4.120 mmol，2當量)、三苯基膦(0.16 g，0.618 mmol，0.3當量)、四乙基溴化銨(0.48 g，2.266 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(0.42 g，6.180 mmol，3當量)、Pd(AcO) 2(0.05 g，0.206 mmol，0.1當量)及1,10-啡啉(0.11 g，0.618 mmol，0.3當量)於DMSO (10 mL)中之混合物4 h。使混合物冷卻至室溫。在0℃下，向上述混合物中添加含3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(0.88 g，6.180 mmol，3當量)之DIEA (5 mL)。接著在0℃下添加含NCS (1.38 g，10.335 mmol，5.02當量)之THF (10 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(10 mmol/L NH4HCO3)，30%至70%梯度，歷時10 min；偵測器，UV 254 nm。此產生呈灰白色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(155.2 mg，13.03%)。LCMS (ESI, m/z)：574[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.17-6.87 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.88-4.78 (m, 3H), 4.71 (s, 1H), 4.46 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.99-3.76 (m, 4H), 3.55-3.39 (m, 4H), 2.96-2.81 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例 23 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6-( 苯甲基硫基 )-1H- 吲唑在100℃下在N 2氛圍下攪拌6-溴-1H-吲唑(1 g，5.075 mmol，1當量)、苯甲基硫醇(1.26 g，10.150 mmol，2當量)、DIEA (1.97 g，15.225 mmol，3當量)、Pd 2(dba) 3(464.75 mg，0.508 mmol，0.1當量)及XantPhos (587.34 mg，1.015 mmol，0.2當量)於1,4-二㗁烷(12 mL)中之混合物3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。隨後添加水(100 mL)。用EA (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之6-(苯甲基硫基)-1H-吲唑(800 mg，59.03%)。LCMS (ESI, m/z)：241 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 6-( 苯甲基硫基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑及 2-(6-( 苯甲基硫基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑在100℃下攪拌6-(苯甲基硫基)-1H-吲唑(800 mg，3.329 mmol，1當量)、2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(1.07 g，4.994 mmol，1.5當量)及Cs 2CO 3(2.17 g，6.658 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之混合物3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。隨後添加水(100 mL)。用EA (3×100 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之6-(苯甲基硫基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑及2-(6-(苯甲基硫基)-2H-吲唑-2-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑之混合物(800 mg，58%)。LCMS (ESI, m/z)：375 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯氯在0℃下，向含6-(苯甲基硫基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑及2-(6-(苯甲基硫基)-2H-吲唑-2-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(200 mg，0.534 mmol，1當量)之DCM (4 mL)、AcOH (0.3 mL，5.235 mmol，9.80當量)及H 2O (0.6 mL，33.306 mmol，62.35當量)之攪拌溶液中逐滴添加1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(315.71 mg，1.602 mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物12 h。藉由LCMS監測反應。藉由添加水(50 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯及2-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯之混合物(100 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：351, 353 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在0℃下，向含1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯之混合物的DCM (3 mL)及TEA (57.70 mg，0.570 mmol，2當量)之攪拌溶液中逐滴添加含3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(37.26 mg，0.427 mmol，1.5當量)之DCM。在室溫下攪拌所得混合物2 h。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物。殘餘物藉由逆相層析(管柱：C18；移動相；A：水(含有10 mmol/L NH 4HCO 3)及B：ACN (5%至60%，歷經30 min)；偵測器，UV 254 nm)純化，得到呈白色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(18.8 mg，32.42%)。LCMS (ESI, m/z)：401.95 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ=8.97 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.50 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 3H)。
實例 24 合成 4- 氯 -N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 在0℃下，向3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(67.86 mg，0.778 mmol，2當量)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加TEA (157.63 mg，1.556 mmol，4當量)及4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯(150 mg，0.389 mmol，1當量)。在25℃下攪拌所得混合物2 h。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：X Bridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：34% B至64% B，歷時7 min，64% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.2；輪數：0)，得到呈白色固體狀之4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(10.6 mg，6.20%)。LCMS (ESI, m/z)：436.00 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ=9.10(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.19-6.84 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.76 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.38 (d, J=6.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H)。
實例 25A ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 3-[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -6- 磺醯氯在0℃下逐滴添加3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(400 mg，1.464 mmol，1當量)於ClSO 3H (1 mL)中之混合物，在60℃下攪拌所得混合物3 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。藉由在0℃下添加水(50 mL)淬滅反應物。用EA (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯氯(400 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：372, 374[M+H] +
步驟 2 ：合成 N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺在室溫下攪拌3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯氯(100 mg，0.269 mmol，1當量)及3-胺基氧雜環丁烷-3-甲腈(31.66 mg，0.323 mmol，1.2當量)於吡啶(2 mL，0.025 mmol，0.09當量)中之混合物2 h。用LCMS監測反應物。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應物。所得混合物用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+ 0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：5% B至25% B，歷時7 min，25% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；輪數：0)，得到呈白色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(19.3 mg，16.43%)。LCMS (ESI, m/z)：434.05 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=11.96 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.69 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)。
實例 25B ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-((2,4- 二甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 在0℃下，向N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(100 mg，0.231 mmol，1當量)、(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(49.55 mg，0.347 mmol，1.5當量)及PPh3 (121.02 mg，0.462 mmol，2當量)於THF (2 mL)中之混合物中逐滴添加(E)-N-[[(丙-2-基氧基)羰基]亞胺基](丙-2-基氧基)甲醯胺(93.30 mg，0.462 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。用LCMS監測反應物。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用鹽水(3×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：23% B至53% B，歷時7 min，53% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.88；輪數：0)，得到呈白色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(7.9 mg，6.08%)。LCMS (ESI, m/z)：559.05[M+H] + 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=12.03 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.91 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
實例 26 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-( 二甲基胺基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4- 溴 -2-( 二甲基胺基 )-6- 氟苯甲醛在80℃下攪拌4-溴-2,6-二氟苯甲醛(500 mg，2.262 mmol，1當量)、二甲基胺(102.00 mg，2.262 mmol，1當量)及K 2CO 3(625.36 mg，4.524 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之混合物16 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用EA (40 mL)稀釋。所得混合物用4×10 mL水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-2-(二甲基胺基)-6-氟苯甲醛(500 mg，90%)。LCMS (ESI, m/z)：246, 248[M+H] +。
步驟 2 ：合成 6- 溴 -N,N- 二甲基 -1H- 吲唑 -4- 胺向4-溴-2-(二甲基胺基)-6-氟苯甲醛(1 g，4.064 mmol，1當量)於DMSO (10 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(797.35 mg，16.256 mmol，4當量)。在100℃下攪拌混合物16 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用EA (100 mL)稀釋反應物。所得混合物用鹽水(3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之6-溴-N,N-二甲基-1H-吲唑-4-胺(800 mg，81.99%)。LCMS (ESI, m/z)：240, 242[M+H] +
步驟 3 ：合成 6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N,N- 二甲基吲唑 -4- 胺向6-溴-N,N-二甲基-1H-吲唑-4-胺(800 mg，3.332 mmol，1當量)及Cs 2CO 3(2.17 g，6.664 mmol，2當量)於DMF (10 mL)中之攪拌混合物中添加2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(859.71 mg，3.998 mmol，1.2當量)。在70℃下攪拌混合物2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。隨後添加水(60 mL)。混合物用EA (3×80 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用3:1 EA/PE溶離)純化，得到呈白色固體狀之6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N,N-二甲基吲唑-4-胺(750 mg，60.15%)。LCMS (ESI, m/z)：374, 376[M+H] +。
步驟 4 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-( 二甲基胺基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N,N-二甲基吲唑-4-胺(200 mg，0.534 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(237.65 mg，1.068 mmol，2當量)、TEAB (151.23 mg，1.043 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(72.70 mg，1.068 mmol，2當量)、PPh3 (42.06 mg，0.160 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(phen) (28.89 mg，0.160 mmol，0.3當量)及乙酸鈀(12.00 mg，0.053 mmol，0.1當量)於DMSO (3 mL)中之混合物4 h。隨後將反應物冷卻至室溫。添加3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(93.13 mg，1.068 mmol，2當量)於THF (3 mL)中之溶液及NBS (285.38 mg，1.602 mmol，3當量)於THF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1 h。用LCMS監測反應物。隨後添加水(50 mL)。混合物用EA (3×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：15% B至45% B，歷時7 min，45% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；輪數：0)，得到呈白色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(22.5 mg，9.45%)。LCMS (ESI, m/z)：:445.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76-7.41 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 1.58 (s, 3H)
實例 27 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-((2S,3S)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 ( 立體化學假定 ) 步驟 1 ：合成 3-( 二苯甲基胺基 )-2- 甲基氧雜環丁烷 -3- 甲腈在0℃下用TMSCN (1613.33 mg，16.262 mmol，2當量)處理2-甲基氧雜環丁烷-3-酮(700 mg，8.131 mmol，1當量)及二苯甲胺(3208.19 mg，16.262 mmol，2當量)於AcOH (8 mL)中之溶液。在25℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物14 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用水(50 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×50 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到3-(二苯甲基胺基)-2-甲基氧雜環丁烷-3-甲腈(500 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：293[M+H] +
步驟 2 ：合成 N,N- 二苯甲基 -2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 胺在0℃下，向3-(二苯甲基胺基)-2-甲基氧雜環丁烷-3-甲腈(500 mg，1.710 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (1019.59 mg，8.550 mmol，5當量)。所得混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌5 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×50 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到N,N-二苯甲基-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(300 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：282[M+H] +
步驟 3 ：合成 2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 胺在25℃下在N 2氛圍下，向N,N-二苯甲基-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(300 mg，1.066 mmol，1當量)於MeOH (8 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(OH) 2/C (149.71 mg，1.066 mmol，1當量)。在25℃下在H 2氛圍下攪拌所得混合物14 h。所需產物可藉由LCMS偵測。過濾所得混合物，用MeOH (3×5 mL)洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(80 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：102[M+H] +
步驟 4 ：合成 4- 氯 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在0℃下，向2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-胺(13.13 mg，0.130 mmol，1當量)及吡啶(102.68 mg，1.300 mmol，10當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯氯(50 mg，0.130 mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。所需產物可藉由LCMS偵測。濾出固體且用DCM (3×5 mL)洗滌。減壓濃縮過濾。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：41% B至71% B，歷時10 min，71% B；波長：254 nm；RT1(min)：8.7；輪數：0)，得到呈白色固體狀之4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)吲唑-6-磺醯胺(4.6 mg，7.61%)。LCMS (ESI, m/z)：450, 452[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.15-6.88 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H)。
步驟 5 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-((2S,3S)-2,3- 二甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下，向4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)吲唑-6-磺醯胺(15 mg，0.033 mmol，1當量)、RuPhos Pd G3 (5.58 mg，0.007 mmol，0.2當量)、RuPhos (6.30 mg，0.013 mmol，0.4當量)及碳酸銫(32.59 mg，0.099 mmol，3當量)於二㗁烷)中之攪拌混合物中逐份添加2-甲基-1-(哌𠯤-1-基)丙-1-酮(6.25 mg，0.040 mmol，1.2當量)。所得混合物在100℃下在N2氛圍下攪拌24 h。所需產物可藉由LCMS偵測。濾出固體且用EA (3×5 mL)洗滌。減壓濃縮過濾。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B，歷時7 min，63% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；輪數：0)，得到呈白色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(立體化學假定) (4.1 mg，21.56%)。LCMS (ESI, m/z)：570.10[M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.51-8.44 (m, 2H), 7.77-7.42 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.44-3.32 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.06-1.02 (m, 9H)。
實例 28A ： N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 3-[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二側氧基 -1H- 喹唑啉 -6- 磺醯氯在60℃下攪拌3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(200.00 mg，0.73 mmol，1.00當量)於氯磺酸(0.50 mL)中之溶液1.5 h。反應之後，將反應混合物倒入EA (5 mL)中且接著添加至冰水(5 mL)中。用EtOAc (3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。此產生呈淡黃色固體狀之3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯氯(200.00 mg，粗物質)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z)：372, 374 [M+H] +
步驟 2 ：合成 N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺在0℃下，向3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯氯(165.07 mg，0.44 mmol，1.00當量)於吡啶(3.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(70.00 mg，0.67 mmol，1.50當量)。在室溫下攪拌所得混合物1.0 h。用CH 2Cl 2(3×10 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈淡黃色固體狀之N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(80.00 mg，40.88%)。粗產物(20 mg)藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：Xselect CSH C18 OBD管柱30*150mm 5μm，n；移動相A：水(0.1%FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：16% B至46% B，歷時7 min，46% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.00 (藉由lcms偵測且收集)。此產生呈白色固體狀之N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺甲酸(13.0 mg，65.00%)。LCMS (ESI, m/z)：441.00 [M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=12.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 3H), 4.32 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H)。
實例 28B ： 1-((2,4- 二甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲基 )-2,4- 二側氧基 -1,2,3,4- 四氫喹唑啉 -6- 磺醯胺 在0℃下在氮氣氛圍下，向N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-6-磺醯胺(55.00 mg，0.13 mmol，1.00當量)及(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(17.88 mg，0.13 mmol，1.00當量)於THF (8.00 mL)中之攪拌溶液中逐份添加PPh 3(65.50 mg，0.25 mmol，2.00當量)。所得混合物在0℃下攪拌30 min。接著在0℃下添加DIEA (32.28 mg，0.25 mmol，2.00當量)。所得混合物在0℃下再攪拌1.5 h。在0℃下，用H 2O (10 mL)淬滅反應物。將所得混合物用EA (3×10 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至53% B，歷時7 min，53% B；波長：254 nm；RT1(min)：6 (藉由LCMS偵測且收集)。此產生呈白色固體狀之1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(8.2 mg，11.38%)。LCMS (ESI, m/z)：566.05 [M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 8.47 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.53-4.51 (m, 3H), 4.34 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.47(s, 3H)。
實例 29 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 向1-(4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(100 mg，0.206 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(91.61 mg，0.412 mmol，2當量)、甲酸鈉(42.06 mg，0.618 mmol，3當量)、PPh 3(59.45 mg，0.227 mmol，1.1當量)、鄰二氮菲(9.28 mg，0.051 mmol，0.25當量)及Pd(OAc) 2(4.63 mg，0.021 mmol，0.1當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌混合物中添加四乙基硼氫化銨(32.88 mg，0.227 mmol，1.1當量)。在70℃下在N2氛圍下攪拌混合物4 h。向上述混合物中逐滴添加含氧雜環丁烷-3-胺(30.12 mg，0.412 mmol，2當量)及NBS (110.01 mg，0.618 mmol，3當量)之THF (1 mL)。在25℃下再攪拌混合物1 h。所需產物可藉由LCMS偵測。濾出固體且用(3×5 mL)洗滌。減壓濃縮過濾。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，歷時7 min；波長：254 nm；RT1(min)：6)，得到呈黃色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(17.8 mg，14.97%)。LCMS (ESI, m/z)：542.10[M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ= 8.94 (s, 1H), 8.79 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 3H), 4.35-4.26 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 4H), 3.47-3.35 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.9 Hz, 6H)。
實例 30 ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺向1-(4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(500 mg，1.030 mmol，1當量)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加亞磺酸基磺酸二鉀(458.07 mg，2.060 mmol，2當量)、四乙基硼氫化銨(164.42 mg，1.133 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(210.18 mg，3.090 mmol，3當量)、三苯基膦(81.06 mg，0.309 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(55.69 mg，0.309 mmol，0.3當量)及Pd(OAc) 2(23.13 mg，0.103 mmol，0.1當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4 h。在0℃下在氮氣氛圍下，向上述混合物中逐滴添加含氫氧化銨(108.31 mg，3.090 mmol，3當量)之THF (1 mL)及含NBS (550.07 mg，3.090 mmol，3當量)之THF (3 mL)。在25℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用鹽水(30 mL)稀釋所得混合物。水層用EA (3×30 mL)萃取。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2:3)溶離純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(340 mg，54.38%)。LCMS (ESI, m/z)：486[M+H] +，Rt 0.769 min。
步驟 2 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ]-N-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下，向1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(800 mg，1.648 mmol，1當量)於THF (12 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加異丙醇鈦(2.34 g，8.240 mmol，5當量)及3-氧雜環丁酮(1.19 g，16.480 mmol，10當量)。在60℃下攪拌混合物2 h。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加另一批異丙醇鈦(2.34 g，8.240 mmol，5當量)及3-氧雜環丁酮(1.19 g，16.480 mmol，10當量)。所得混合物在60℃下再攪拌2 h。濃縮所得混合物，得到1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)吲唑-6-磺醯胺(粗)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ES, m/z)：540[M+H] +，Rt 1.096 min。
步驟 3 ：合成 N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)吲唑-6-磺醯胺(2.3 g，4.263 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之攪拌混合物中添加含三甲基矽烷甲腈(2.11 g，21.315 mmol，5當量)之DCM (3 mL)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。用鹽水(50 mL)淬滅反應物。過濾之後，用EA (3×50 mL)萃取濾液。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：(管柱，C18矽膠；移動相A:水(10MMOL/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN (30 %至30 %，歷時20 min)；流動速率:100 mL/min；UV 254 nm)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(152.6 mg，6.14%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.67 (br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.81 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.82-3.74 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.9 Hz, 6H). LCMS (ES, m/z)：567[M+H] +，Rt 0.910 min。
實例 31 ： 4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 2- 溴 -5-( 甲烷磺醯基甲基 )-1,3,4- 噻二唑在室溫下攪拌2-溴-5-[(甲基硫基)甲基]-1,3,4-噻二唑(300 mg，0.044 mmol，1當量)及m-CPBA (15.33 mg，0.088 mmol，2當量)於DCM (5 mL)中之混合物2 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(30 mL)淬滅。水層用DCM (3×30 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-溴-5-(甲烷磺醯基甲基)-1,3,4-噻二唑(150 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：257, 259 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 1-(4-{6- 溴 -1-[5-( 甲烷磺醯基甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -4- 基 } 哌𠯤 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 酮在70℃下攪拌1-[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(300 mg，0.854 mmol，1當量)、2-溴-5-(甲烷磺醯基甲基)-1,3,4-噻二唑(329.41 mg，1.281 mmol，1.5當量)及Cs 2CO 3(695.70 mg，2.135 mmol，2.5當量)於DMF (3 mL)中之混合物2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。所得混合物用水(50 mL)淬滅。水層用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之1-(4-{6-溴-1-[5-(甲烷磺醯基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(87 mg，19.31%)。LCMS (ESI, m/z)：527, 529 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1-(4-{6-溴-1-[5-(甲烷磺醯基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(87 mg，0.165 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(73.34 mg，0.330 mmol，2當量)、TEAB (27.44 mg，0.182 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(33.65 mg，0.495 mmol，3當量)、PPh3 (12.98 mg，0.050 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(8.92 mg，0.050 mmol，0.3當量)及Pd(OAc) 2(3.70 mg，0.017 mmol，0.1當量)於DMSO (1 mL)中之混合物4 h。隨後將反應物冷卻至室溫。在室溫下攪拌3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(28.74 mg，0.330 mmol，2當量)於THF (1 mL)中之溶液及NBS (88.07 mg，0.495 mmol，3當量)於DMF (1 mL)中之溶液1 h。用LCMS監測反應物。所得混合物用水(30 mL)淬滅。水層用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B，歷時7 min，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.87；輪數：0)，得到呈黃色固體狀之4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-((甲基磺醯基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(11.2 mg，11.01%)。LCMS (ESI, m/z)：598.10[M+H] +. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.95 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 8.57(s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.83-4.67 (m, 4H), 3.54-3.33 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例 32 ： N-(3- 氰基 -2- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下在氮氣氛圍下，向20 mL小瓶中添加1-(4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(300.00 mg，0.62 mmol，1.00當量)、亞磺酸基磺酸二鉀(274.44 mg，1.24 mmol，2.00當量)、四乙基硼氫化銨(98.65 mg，0.68 mmol，1.10當量)、甲酸鈉(92.47 mg，1.36 mmol，2.20當量)、PPh 3(48.64 mg，0.19 mmol，0.30當量)、鄰二氮菲(33.42 mg，0.19 mmol，0.30當量)、Pd(OAc) 2(13.88 mg，0.06 mmol，0.10當量)及DMSO (5.00 mL)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4.0 h。隨後將反應混合物冷卻至0℃，且在0℃下逐滴添加含NH 3.H 2O (216.62 mg，6.18 mmol，10.00當量)之THF(1 mL)及含NBS (220.03 mg，1.24 mmol，2.00當量)之THF (1.00 mL)。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1.0 h。在反應之後，可藉由LCMS偵測到所需產物。將反應物倒入10 mL冰/水中。藉由過濾收集所沈澱之固體且用水(3×5 mL)洗滌。所得固體藉由TLC板(CH 2Cl 2/MeOH=15:1)純化，得到呈棕黃色固體狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(90.00 mg，29.99%)。LCMS (ESI, m/z)：485.95 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 N-(3- 氰基 -2- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下，向1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(50.00 mg，0.10 mmol，1.00當量)於THF (2.00 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Ti(Oi-Pr) 4(292.69 mg，1.03 mmol，10.00當量)及2-甲基氧雜環丁烷-3-酮(88.66 mg，1.03 mmol，10.00當量)。所得混合物在70℃下攪拌17.0 h。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加氰化三甲基矽烷(102.16 mg，1.03 mmol，10.00當量)。所得混合物在室溫下再攪拌1.0 h。所需產物藉由LCMS偵測。在0℃下用水(10 mL)淬滅反應物。過濾所得混合物，用EtOAc (3×5 mL)洗滌濾餅。用EtOAc (3×10 mL)萃取濾液。合併之有機層用鹽水(1×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由TLC (100% EA)純化，得到N-(3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(20 mg)。粗產物(20 mg)藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：20% B至50% B，歷時7 min，50% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.87 (藉由LCMS偵測且收集)；得到呈淡黃色固體狀之N-(3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(3.00 mg，4.81%)。LCMS (ESI, m/z)：581.15 [M+H] +. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ=8.90 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (t, J=56.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.05-4.82 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 2H) 3.82-3.76 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -109.76。
實例 33 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4-( 異丙基磺醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4- 氯 -N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向6-溴-4-氯-1H-吲唑(500 mg，2.160 mmol，1當量)、四乙基溴化銨(499.33 mg，2.376 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(323.14 mg，4.752 mmol，2.2當量)、PPh3 (169.97 mg，0.648 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(116.78 mg，0.648 mmol，0.3當量)及亞磺酸基磺酸二鉀(960.45 mg，4.320 mmol，2當量)於DMSO (8 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (48.49 mg，0.216 mmol，0.1當量)。藉由鼓泡N 2攪拌使混合物脫氣10 min。攪拌混合物4 h。在室溫下，向混合物中添加含3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(376.37 mg，4.320 mmol，2當量)之THF (5.00 mL)，隨後在0℃下添加NBS (768.90 mg，4.320 mmol，2當量)於THF (5.00 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30 min。所需產物可藉由LCMS偵測。向混合物中添加鹽水(10 mL)及H2O (10 mL)，且藉由EtOAc (10 mL×3)萃取。合併有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.05% TFA)，10%至50%梯度，歷時20 min；偵測器，UV254 nm，得到呈黃色油狀之4-氯-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(80 mg，12.27%)。LCMS (ESI, m/z)：302.00 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 4- 氯 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺向4-氯-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(80 mg，0.265 mmol，1當量)及2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(68.41 mg，0.318 mmol，1.2當量)於DMF (2 mL)中之混合物中添加Cs2CO3 (215.95 mg，0.663 mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌混合物16 h。所需產物可藉由LCMS偵測。混合物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.05% TFA)，20%至80%梯度，歷時30 min；偵測器，UV254 nm，得到呈黃色油狀之4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吲唑-6-磺醯胺(30 mg，25.96%)。LCMS (ESI, m/z)：435.95[M+H] +
步驟 3 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-[4-( 丙烷 -2- 磺醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺向4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)吲唑-6-磺醯胺(60 mg，0.138 mmol，1當量)及哌𠯤(13.04 mg，0.152 mmol，1.1當量)於二㗁烷(3 mL)中之混合物中添加Ruphos (6.42 mg，0.014 mmol，0.1當量)及Cs 2CO 3(7.48 mg，0.022 mmol，2當量)。在100℃下在N2氛圍下攪拌混合物16 h。所需產物可藉由LCMS偵測。過濾混合物。減壓濃縮濾液。殘餘物藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，MeCN/水(0.05% TFA)，30%至100%梯度，歷時20 min；偵測器，UV254 nm，得到呈黃色油狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(丙烷-2-磺醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(30 mg，36.83%)。LCMS (ESI, m/z)：486.05[M+H]+
步驟 4 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4-( 異丙基磺醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在-78℃下，向1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(哌𠯤-1-基)吲唑-6-磺醯胺(20 mg，0.041 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之混合物中添加丙烷-2-磺醯氯(7.05 mg，0.049 mmol，1.2當量)及TEA (8.34 mg，0.082 mmol，2當量) 。在-78℃下攪拌混合物30 min且在0℃下攪拌2 h。所需產物可藉由LCMS偵測。減壓濃縮混合物。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：45% B至65% B，歷時7 min，65% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.23；輪數：0)，得到呈灰白色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(2.3 mg，9.43%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.42 - 7.80 (m, 1H), 7.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -109.83. LCMS (ESI, m/z)：592.15[M+H] +。
實例 34 ： 4-(4-( 環戊烷羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4-(4-( 環戊烷羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌6-溴-4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(150 mg，0.293 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(130.42 mg，0.586 mmol，2當量)、四乙基硼氫化銨(46.81 mg，0.322 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(59.84 mg，0.879 mmol，3當量)、PPh 3(23.08 mg，0.088 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(15.86 mg，0.088 mmol，0.3當量)及Pd(OAc) 2(6.59 mg，0.029 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。隨後將反應物冷卻至室溫。在室溫下攪拌3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(61.66 mg，0.586 mmol，2當量)於吡啶(2 mL)中之溶液及NBS (208.82 mg，1.172 mmol，4當量)於THF (2 mL)中之溶液1 h。用LCMS監測反應物。所得混合物用水(30 mL)淬滅。水層用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：35% B至65% B，歷時7 min，65% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.73；輪數：0)，得到呈白色固體狀之4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(9.3 mg，5.28%)。LCMS (ESI, m/z)：600.05[M+H] +, 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.03 (br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 3H), 4.34 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.85-3.71 (m, 4H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 1H), 1.88-1.51 (m, 8H)。
實例 35 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 (4-(6- 溴 -1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 )( 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮在0℃下，向6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(哌𠯤-1-基)吲唑(1 g，2.408 mmol，1當量)及TEA (970 mg，7.224 mmol，3當量)於DCM (10 mL)中之攪拌混合物中逐份添加吡咯啶-1-羰醯氯(390 mg，2.890 mmol，1.2當量)。在25℃下攪拌所得混合物4 h。藉由LCMS監測反應。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE (1:2)溶離純化，得到呈黃色固體狀之(4-(6-溴-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(400 mg，32.42%)。LCMS (ES, m/z)：512, 514 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向(4-(6-溴-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(100 mg，0.195 mmol，1當量)於DMSO (2 mL)中之攪拌混合物中添加偏亞硫酸氫鉀(87 mg，0.390 mmol，2當量)、PPh 3(15 mg，0.058 mmol，0.3當量)、甲酸鈉(40 mg，0.585 mmol，3當量)、鄰二氮菲(11 mg，0.058 mmol，0.3當量)、乙酸鈀(4 mg，0.020 mmol，0.1當量)及TEAB (31 mg，0.215 mmol，1.1當量)。在70℃下在N 2氛圍下攪拌所得混合物4 h。接著在0℃下逐滴添加含NBS (122 mg，0.682 mmol，3.5當量)及3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(34 mg，0.390 mmol，2當量)之THF (2 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用水(20 mL)淬滅反應物。混合物用EA (3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：31% B至61% B，歷時7 min，61% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.35；輪數：0)，得到呈黃色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(13.1 mg，11.47%)。LCMS (ES, m/z)：583.20 [M+H] +， 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ=8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18-6.82 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.49-3.41 (m, 8H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.66 (s, 3H)。
實例 36 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基]吲唑(200 mg，0.390 mmol，1當量)於DMSO (2 mL)中之攪拌混合物中添加偏亞硫酸氫鉀(174 mg，0.780 mmol，2當量)、PPh 3(31 mg，0.117 mmol，0.3當量)、甲酸鈉(80 mg，1.170 mmol，3當量)、乙酸鈀(9 mg，0.039 mmol，0.1當量)及鄰二氮菲(21 mg，0.117 mmol，0.3當量)。在70℃下在N 2氛圍下攪拌所得混合物4 h。隨後逐滴添加含3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(82 mg，0.780 mmol，2當量)、DIEA (1 mL)及NCS (182 mg，1.365 mmol，3.5當量)之THF (2 mL)。在0℃下再攪拌混合物1 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用水(20 mL)淬滅反應物。混合物用EA (3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，歷時7 min，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.8；輪數：0)，得到呈黃色固體狀之1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(16.6 mg，6.84%)。LCMS (ESI, m/z)：601.15 [M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.03-8.94 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 7.77-7.42 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 3H), 4.35 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 5H), 3.45-3.33 (m, 7H), 1.82-1.78 (m, 4H)。
實例 37 ： N-(2,2- 二氟乙基 )-4-(1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-6-(N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 4-{6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -4- 基 } 哌𠯤 -1- 羰醯氯在0℃下在氮氣氛圍下用三光氣(117.90 mg，0.397 mmol，0.33當量)處理6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(哌𠯤-1-基)吲唑(500 mg，1.204 mmol，1當量)、TEA (365.53 mg，3.612 mmol，3當量)於DCM (3 mL)中之溶液。所得混合物在70℃下攪拌1.5 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體狀之4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-羰醯氯(600 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：477, 479 [M+H] +
步驟 2 ：合成 4-{6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -4- 基 }-N-(2,2- 二氟乙基 )-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺在10℃下用TEA (381.29 mg，3.768 mmol，3當量)處理(2,2-二氟乙基)(甲基)胺(358.31 mg，3.768 mmol，3當量)於THF (5 mL)中之溶液10 min，接著在0℃下逐滴添加4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}哌𠯤-1-羰醯氯(600 mg，1.256 mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物16 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(50 mL)稀釋。水層用DCM (3×30 mL)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE:EA (3:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(300 mg，44.53%)。LCMS (ESI, m/z)：536, 538 [M+H] +
步驟 3 ：合成 N-(2,2- 二氟乙基 )-4-(1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-6-(N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(70 mg，0.131 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(58.03 mg，0.261 mmol，2.00當量)、TEAB (20.83 mg，0.144 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(26.63 mg，0.393 mmol，3當量)、PPh3 (10.27 mg，0.039 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(7.06 mg，0.039 mmol，0.3當量)及Pd(OAc) 2(2.93 mg，0.013 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。隨後將混合物冷卻至室溫。逐滴添加3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(22.74 mg，0.262 mmol，2當量)於THF (2 mL)中之溶液及NBS (92.92 mg，0.524 mmol，4當量)於THF (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1 h。用LCMS監測反應物。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用鹽水(4×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：33% B至63% B，歷時7 min，63% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.45；輪數：0)，得到呈黃色固體狀之N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(20.3 mg，25.51%)。LCMS (ESI, m/z)：607.05[M+H] +. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.94 (s, 1H), 8.61 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.41-6.01 (m, 1H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 8H), 2.99 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。
實例 38 ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-[4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在N 2氛圍下攪拌6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基]吲唑(150 mg，0.293 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(130 mg，0.586 mmol，2當量)、PPh 3(23 mg，0.088 mmol，0.3當量)、甲酸鈉(60 mg，0.879 mmol，3當量)、乙酸鈀(7 mg，0.029 mmol，0.1當量)及TEAB (47 mg，0.322 mmol，1.1當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌混合物4 h。向上述混合物中逐滴添加含氫氧化銨(103 mg，2.930 mmol，10當量)及NBS (182 mg，1.025 mmol，3.5當量)之THF (1 mL)。在0℃下再攪拌混合物1 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用水(20 mL)淬滅反應物。混合物用EA (2×20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-TLC (PE/EA 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(80 mg，53.33%)。LCMS (ES, m/z)：513[M+H]+。
步驟 2 ：合成 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(80 mg，0.165 mmol，1當量)於四氫呋喃(6 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加異丙醇鈦(230 mg，0.825 mmol，5當量)及3-氧雜環丁酮(120 mg，1.650 mmol，10當量)。所得混合物在60℃下攪拌12 h。向上述混合物中逐滴添加另一批異丙醇鈦(230 mg，0.825 mmol，5當量)及3-氧雜環丁酮(120 mg，1.650 mmol，10當量)。所得混合物在60℃下再攪拌5 h。濃縮所得混合物，得到1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(150 mg，粗物質)。LCMS (ES, m/z)：567[M+H] +。
步驟 3 ：合成 N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-4-(4-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺用TMSCN (87.55 mg，0.880 mmol，5當量)逐滴處理1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)-4-[4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(100 mg，0.176 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1 h。過濾所得混合物，用EA (3×10 mL)洗滌濾餅。濾出固體且用(3×5 mL)洗滌。減壓濃縮過濾。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至49% B，歷時7 min；波長：254 nm；RT1 (min)：6)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(4.8 mg，4.43%)。LCMS (ESI, m/z)：594.05[M+H] +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.61 (br, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73-7.47 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52-3.45 (m, 8H), 3.33-3.31 (m, 4H), 1.79-1.76 (m, 4H)。
實例 39 ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 環丙烷羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6- 溴 -4-(4- 環丙烷羰基哌𠯤 -1- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑在0℃下，向6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(哌𠯤-1-基)吲唑(380 mg，0.915 mmol，1當量)及環丙烷甲酸(94 mg，1.098 mmol，1.2當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DIEA (591.36 mg，4.575 mmol，5當量)及HATU (695.90 mg，1.830 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。藉由LCMS監測反應。隨後添加水(50 mL)。用EA (3×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(用1:1 EA/PE溶離)純化，得到呈黃色固體狀之6-溴-4-(4-環丙烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(300 mg，64%)。LCMS (ES, m/z)：483, 485[M+H] +。
步驟 2 ：合成 4-(4- 環丙烷羰基哌𠯤 -1- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌6-溴-4-(4-環丙烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(100 mg，0.207 mmol，1當量)、亞磺酸基磺酸二鉀(91.99 mg，0.414 mmol，2當量)、三苯基膦(16.28 mg，0.062 mmol，0.3當量)、甲酸鈉(42.21 mg，0.621 mmol，3當量)、TEAB (33.02 mg，0.228 mmol，1.1當量)、鄰二氮菲(11.19 mg，0.062 mmol，0.3當量)及Pd(OAC) 2(4.64 mg，0.021 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。使混合物冷卻至室溫。在0℃下，向上述混合物中添加含氫氧化銨(21.75 mg，0.621 mmol，3當量)及NBS (110.47 mg，0.621 mmol，3當量)之THF (1 mL)。所得混合物在室溫下、在氮氣氛圍下攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(30 mL)稀釋。所得混合物用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:2)溶離純化，得到呈黃色固體狀之4-(4-環丙烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯胺(60 mg，53.98%)。LCMS (ES, m/z)：484[M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-(4- 環丙烷羰基哌𠯤 -1- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下，向4-(4-環丙烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯胺(50 mg，0.103 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加異丙醇鈦(146.96 mg，0.515 mmol，5當量)及3-氧雜環丁酮(74.52 mg，1.030 mmol，10當量)。所得混合物在60℃下攪拌16 h。濃縮所得混合物，得到4-(4-環丙烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)吲唑-6-磺醯胺(100 mg，粗物質)。LCMS (ES, m/z)：538[M+H] +。
步驟 4 ：合成 N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 環丙烷羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向4-(4-環丙烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)吲唑-6-磺醯胺(50 mg，0.093 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加三甲基矽烷甲腈(46.14 mg，0.465 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。用水(20 mL)淬滅反應物。混合物用EA (3×15 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，歷時7 min，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；輪數：0)，得到呈灰白色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(2.0 mg，3.77%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.59 (br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77-7.42 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 4H). LCMS (ES, m/z)：565 [M+H] +。
實例 40 ： N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 環戊烷羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 6- 溴 -4-(4- 環戊烷羰基哌𠯤 -1- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑在0℃下，向6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(哌𠯤-1-基)吲唑鹽酸鹽(500 mg，1.107 mmol，1當量)、環戊烷甲酸(252.69 mg，2.214 mmol，2當量)及DIEA (715.30 mg，5.535 mmol，5當量)於DMF (20 mL)中之混合物中逐份添加HATU (841.75 mg，2.214 mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(100 mL)淬滅。水層用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (2:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之6-溴-4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(400 mg，70.67%)。LCMS (ESI, m/z)：511, 513 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 4-(4- 環戊烷羰基哌𠯤 -1- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌6-溴-4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑(140 mg，0.274 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(121.73 mg，0.548 mmol，2當量)、四乙基溴化銨(58.63 mg，0.279 mmol，1.1當量)、四乙基溴化銨(63.29 mg，0.301 mmol，1.1當量)、PPh 3(21.54 mg，0.082 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(14.80 mg，0.082 mmol，0.3當量)及Pd(OAc) 2(6.15 mg，0.027 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。隨後將反應物冷卻至室溫。在室溫下攪拌NH 3·H 2O (19.19 mg，0.548 mmol，2當量)於THF (1 mL)中之溶液及NBS (146.18 mg，0.822 mmol，3當量)於THF (1 mL)中之溶液1 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(30 mL)淬滅。水層用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯胺(80 mg，57.12%)。LCMS (ESI, m/z)：512 [M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-(4- 環戊烷羰基哌𠯤 -1- 基 )-1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下，向4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺醯胺(80 mg，0.156 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Ti(Oi-Pr) 4(177.79 mg，0.624 mmol，4當量)及3-氧雜環丁酮(112.69 mg，1.560 mmol，10當量)。所得混合物在60℃下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，得到4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)吲唑-6-磺醯胺(100 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：566 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4-( 環戊烷羰基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下攪拌4-(4-環戊烷羰基哌𠯤-1-基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(氧雜環丁烷-3-亞基)吲唑-6-磺醯胺(80 mg，0.141 mmol，1當量)及氰化三甲基矽烷(70.16 mg，0.705 mmol，5當量)於THF (2 mL)中之混合物1 h。用LCMS監測反應物。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：23% B至53% B，歷時7 min，53% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.8；輪數：0)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(10.4 mg，11.18%)。LCMS (ESI, m/z)：593.10 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.65 (br, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.83 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.71 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.75-3.46 (m, 4H), 3.46-3.33 (m,4H), 3.09-3.01 (m, 1H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 4H)。
實例 41 ： 4-(6-(N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺 步驟 1 ：合成 N-(2,2- 二氟乙基 )-4-{1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-6- 胺磺醯基吲唑 -4- 基 }-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌4-{6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-4-基}-N-甲基-N-(2-甲基丙基)哌𠯤-1-甲醯胺(150 mg，0.284 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(126.22 mg，0.568 mmol，2當量)、四乙基溴化銨(65.62 mg，0.312 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(57.91 mg，0.852 mmol，3.00當量)、鄰二氮菲(15.35 mg，0.085 mmol，0.3當量)、PPh 3(22.34 mg，0.085 mmol，0.3當量)及Pd(OAc) 2(6.37 mg，0.028 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加含NH3·H2O (19.90 mg，0.568 mmol，2當量)及NBS (50.52 mg，0.285 mmol，3當量)之THF (1 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。用LCMS監測反應物。所得混合物用水(30 mL)淬滅。水層用EA (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之N-(2,2-二氟乙基)-4-{1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-胺磺醯基吲唑-4-基}-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(100 mg，65.66%)。LCMS (ESI, m/z)：537[M+H] +
步驟 2 ：合成 N-(2,2- 二氟乙基 )-4-{1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-6-[( 氧雜環丁烷 -3- 亞基 ) 胺磺醯基 ] 吲唑 -4- 基 }-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺在室溫下，向4-{1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-胺磺醯基吲唑-4-基}-N-(2-氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(100 mg，0.193 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加Ti(Oi-Pr) 4(219.25 mg，0.772 mmol，4當量)及3-氧雜環丁酮(138.98 mg，1.930 mmol，10當量)。所得混合物在60℃下攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。濃縮所得混合物，得到N-(2,2-二氟乙基)-4-{1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-[(氧雜環丁烷-3-亞基)胺磺醯基]吲唑-4-基}-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(120 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：591[M+H] +。
步驟 3 ：合成 4-(6-(N-(3- 氰基氧雜環丁烷 -3- 基 ) 胺磺醯基 )-1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-N-(2,2- 二氟乙基 )-N- 甲基哌𠯤 -1- 甲醯胺向N-(2,2-二氟乙基)-4-{1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-[(氧雜環丁烷-3-亞基)胺磺醯基]吲唑-4-基}-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(100 mg，0.169 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之混合物逐滴添加氰化三甲基矽烷(83.99 mg，0.845 mmol，5當量)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。用LCMS監測反應物。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：19% B至49% B，歷時7 min，49% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；輪數：0)，得到呈黃色固體狀之4-(6-(N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺(6.1 mg，5.73%)。LCMS (ESI, m/z)：618.05[M+H] +. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.63 (br, 1H), 8.95(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96-7.34 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.57-5.91 (m, 1H), 4.83 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 8H), 2.99 (s, 3H)。
實例 42 ： N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-(4-(6- 溴 -1-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 酮向1-[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(1 g，2.847 mmol，1當量)及Cs 2CO 3(2.78 g，8.541 mmol，3當量)於DMF (10 mL)中之溶液中逐份添加2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑(1.02 g，5.694 mmol，2當量)。在70℃下攪拌所得混合物2 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用鹽水(100 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EA/PE (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之1-(4-(6-溴-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(400 mg，31.27%)。LCMS (ES, m/z)：449, 451[M+H] +。
步驟 2 ：合成 N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺向1-{4-[6-溴-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮(200 mg，0.445 mmol，1當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌混合物中添加亞磺酸基磺酸二鉀(198 mg，0.890 mmol，2當量)、PPh 3(35 mg，0.134 mmol，0.3當量)、甲酸鈉(91 mg，1.335 mmol，3當量)、Pd(OAc) 2(10 mg，0.045 mmol，0.1當量)、TEAB (71.03 mg，0.490 mmol，1.1當量)及鄰二氮菲(24 mg，0.134 mmol，0.3當量)。在70℃下在N2氛圍下攪拌所得混合物4 h。隨後在0℃下逐滴添加含3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺鹽酸鹽(189 mg，1.335 mmol，3當量)之吡啶(1.5 mL)及含NBS (316 mg，1.780 mmol，4當量)之THF (2 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。所需產物可藉由LCMS偵測。用水(20 mL)淬滅反應物。用EA (3×15 mL)洗滌混合物。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化：(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，歷時7 min，56% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.55；注入體積：1.7 mL；輪數：1)，得到呈白色固體狀之N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(10.2 mg，4.24%)。LCMS (ES, m/z)：538.05 [M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.85-8.84 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.57-4.53 (m, 3H), 4.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.81-3.74 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
實例 43 ： 1-(5- 環丙基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 2- 溴 -5- 環丙基 -1,3,4- 噻二唑在室溫下攪拌2-甲基-2-亞硝酸丙酯(1.68 g，16.291 mmol，2.3當量)及CuBr 2(3.64 g，16.291 mmol，2.3當量)於ACN (20 mL)中之混合物10 min。向上述混合物中逐份添加5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(1 g，7.083 mmol，1當量)。在室溫下再攪拌混合物3 h。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色油狀之2-溴-5-環丙基-1,3,4-噻二唑(700 mg，48.19%)。LCMS (ESI, m/z)：205, 207[M+H] +
步驟 2 ：合成 1-{4-[6- 溴 -1-(5- 環丙基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 吲唑 -4- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 }-2- 甲基丙 -1- 酮及 1-{4-[6- 溴 -2-(5- 環丙基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 吲唑 -4- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 }-2- 甲基丙 -1- 酮在70℃下攪拌1-[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(1 g，2.85 mmol，1當量)、2-溴-5-環丙基-1,3,4-噻二唑(701 mg，3.42 mmol，1.2當量)及Cs 2CO 3(2.31 g，7.12 mmol，2.5當量)於DMF (10 mL)中之混合物3 h。藉由LCMS監測反應。所得混合物用水(100 mL)淬滅。水層用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈黃色固體狀之1-{4-[6-溴-1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮及1-{4-[6-溴-2-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮之混合物(600 mg，44%)。LCMS (ESI, m/z)：475, 477[M+H] +
步驟 3 ：合成 1-(5- 環丙基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1-{4-[6-溴-1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮及1-{4-[6-溴-2-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮(300 mg，0.631 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(280.59 mg，1.262 mmol，2當量)、四乙基溴化銨(145.88 mg，0.694 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(128.74 mg，1.893 mmol，3當量)、PPh3 (49.65 mg，0.189 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(34.12 mg，0.189 mmol，0.3當量)及Pd(AcO) 2(14.17 mg，0.063 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加含3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(265.32 mg，2.524 mmol，4當量)、吡啶(0.5 mL，0.006 mmol，0.01當量)及NBS (449.26 mg，2.524 mmol，4當量)之THF (2 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。用LCMS監測反應物。所得混合物用水(50 mL)淬滅。水層用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：30% B至60% B，歷時7 min，60% B；波長：254 nm；RT1(min)：6.17；注入體積：0.8 mL；輪數：2)，得到呈白色固體狀之1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(24.6 mg，6.85%)及2-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(13.6 mg，3.79%)。1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺：LCMS (ESI, m/z)：564.25[M+H] +. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.89 (br, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.61-4.48 (m, 3H), 4.33 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 4H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.24-1.21 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6H)。2-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-2H-吲唑-6-磺醯胺： 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.69 (br, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.59-4.50 (m, 3H), 4.33 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.38-3.29 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.73-2.50 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.21-1.11 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例 44 ： N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 用偏亞硫酸氫鉀(204.28 mg，0.918 mmol，2.00當量)、四乙基硼氫化銨(106.20 mg，0.505 mmol，1.10當量)、甲酸鈉(93.73 mg，1.377 mmol，3.00當量)、三苯基膦(32.42 mg，0.124 mmol，0.30當量)、PPh 3(36.15 mg，0.138 mmol，0.30當量)、1,10-啡啉(24.84 g，0.138 mmol，0.30當量)及乙酸鈀(10.31 mg，0.046 mmol，0.10當量)處理1-{4-[6-溴-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮(200 mg，0.459 mmol，1.00當量)於DMSO (5 mL)中之溶液。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4 h。向上述中逐份添加3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(144.87 mg，1.377 mmol，3.00當量)及吡啶(2 mL)。接著在0℃下逐滴添加含NBS (245.30 mg，1.377 mmol，3.00當量)之THF (5 mL)。在25℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。藉由LCMS監測反應。用水(30 mL)稀釋反應混合物。所得混合物用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：24% B至54% B，歷時7 min，54% B；波長：220 nm；RT1(min)：5.23；注入體積：1 mL；輪數：3)，得到呈白色固體狀之N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(22.1 g，9.15%)。LCMS (ESI, m/z)：524.05. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.45 (s, 1H), 8.94-8.88 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 3H), 4.35 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.85-3.76 (m, 4H), 3.48-3.41 (s, 4H), 2.97-2.93 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例 45 ： 4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1-{4-[6-溴-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮(120 mg，0.267 mmol，1當量)、偏亞硫酸氫鉀(118.74 mg，0.534 mmol，2當量)、四乙基溴化銨(61.73 mg，0.294 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(54.48 mg，0.801 mmol，3當量)、PPh 3(21.01 mg，0.080 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(14.44 mg，0.080 mmol，0.3當量)及Pd(AcO) 2(6.00 mg，0.027 mmol，0.1當量)於DMSO (2 mL)中之混合物4 h。在0℃下，向上述混合物中逐滴添加含3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(93.06 mg，1.068 mmol，4當量)、吡啶(0.5 mL，0.006 mmol，0.01當量)及NBS (190.12 mg，1.068 mmol，4當量)之THF (1 mL)。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。用LCMS監測反應物。所得混合物用水(30 mL)淬滅。水層用EA (3×30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：26% B至56% B，歷時7 min，56% B；波長：254 nm；RT1(min)：6；注入體積：1.1 mL；輪數：2)，得到呈白色固體狀之4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(26.6 mg，19.14%)。LCMS (ESI, m/z)：520.15[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.84 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.51-3.33 (m, 4H), 2.98-2.90( m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
實例 46 ： 4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-{4-[6- 溴 -1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 吲唑 -4- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 }-2- 甲基丙 -1- 酮向1-[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(1 g，2.847 mmol，1.00當量)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加2-溴-1,3,4-噻二唑(0.70 g，4.271 mmol，1.50當量)及Cs 2CO 3(1.86 g，5.694 mmol，2.00當量)。在25℃下攪拌所得混合物2 h。藉由LCMS監測反應。用水(100 mL)稀釋反應混合物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (3:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之1-{4-[6-溴-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮(400 mg，32%)及1-(4-(6-溴-2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-2H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基)-2-甲基丙-1-酮(200 mg，16.00%)。LCMS (ESI, m/z)：435.34[M+H] +。
步驟 2 ：合成 4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-1-(1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺用偏亞硫酸氫鉀(153.21 mg，0.690 mmol，2當量)、四乙基溴化銨(79.65 mg，0.380 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(70.30 mg，1.035 mmol，3當量)、PPh 3(27.11 mg，0.103 mmol，0.3當量)、1,10-啡啉(18.63 mg，0.103 mmol，0.3當量)及乙酸鈀(7.74 mg，0.034 mmol，0.1當量)處理1-{4-[6-溴-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)吲唑-4-基]哌𠯤-1-基}-2-甲基丙-1-酮(150 mg，0.345 mmol，1當量)於DMSO (5 mL)中之溶液。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物4 h。在氮氣氛圍下，向上述物中逐份添加含3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(90.06 mg，1.035 mmol，3當量)之吡啶(2 mL)。隨後在0℃下在氮氣氛圍下逐滴添加含1-溴吡咯啶-2,5-二酮(183.98 mg，1.035 mmol，3當量)之THF (5 mL)。在25℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物1 h。減壓濃縮所得混合物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，19*100 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：22% B至52% B，歷時7 min，52% B；波長：254 nm；RT1(min)：5.88；注入體積：2 mL；輪數：1)，得到呈灰白色固體狀之4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(24.1 mg，13.83%)。LCMS (ESI, m/z)：506.10[M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.57 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87-3.71 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
實例 47 ： N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1-(5- 乙烯基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 1-[4-(6- 溴 -1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 吲唑 -4- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ]-2- 甲基丙 -1- 酮在0℃下，向1-[4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(1 g，2.847 mmol，1當量)及DIEA (1.10 g，8.541 mmol，3當量)之溶液中逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷。在25℃下攪拌所得混合物2 h。藉由LCMS監測反應。隨後用水(100 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈白色固體狀之1-[4-(6-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(950 mg，69.30%)。LCMS (ES, m/z)：481，483 [M+H] +。
步驟 2 ：合成 4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 吲唑 -6- 磺醯氟在70℃下在氮氣氛圍下攪拌1-[4-(6-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吲唑-4-基)哌𠯤-1-基]-2-甲基丙-1-酮(880 mg，1.828 mmol，1.00當量)、偏亞硫酸氫鉀(811.45 mg，3.656 mmol，2當量)、TEAB (422.17 mg，2.011 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(372.83 mg，5.484 mmol，3當量)、乙酸鈀(40.94 mg，0.183 mmol，0.1當量)及鄰-啡啉(98.69 mg，0.548 mmol，0.3當量)於DMSO (10 mL)中之混合物4 h。隨後在0℃下，歷經2 min，向上述混合物中逐滴添加含N-(苯磺醯基)-N-氟苯磺醯胺(576.29 mg，1.828 mmol，1.00當量)之THF (2 mL)。所得混合物在2 h再攪拌25℃。藉由LCMS監測反應。隨後，用水(40 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吲唑-6-磺醯氟(770 mg，86.87%)。LCMS (ES, m/z)：485.30[M+H] +。
步驟 3 ：合成 N-[3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ]-1-{[2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 吲唑 -6- 磺醯胺在25℃下攪拌4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吲唑-6-磺醯氟(770 mg，1.589 mmol，1當量)、HOBT (214.68 mg，1.589 mmol，1當量)、DIEA (1437.38 mg，11.123 mmol，7當量)及3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺(333.99 mg，3.178 mmol，2當量)於DMSO (8 mL)中之溶液2 h。藉由LCMS監測反應。隨後，用水(25 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:3)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吲唑-6-磺醯胺(530 mg，58.55%)。LCMS (ES, m/z)：570.35 [M+H] +。
步驟 4 ：合成 N-[3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ]-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在0℃下攪拌N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吲唑-6-磺醯胺(530 mg，0.930 mmol，1當量)及TFA (2 mL，24.686 mmol，26.54當量)於DCM (1 mL，15.731 mmol，16.91當量)中之混合物2 h。藉由LCMS監測反應。減壓濃縮所得混合物。此產生呈白色固體狀之N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-1H-吲唑-6-磺醯胺(400 mg，粗物質)。LCMS (ES, m/z)：440.20 [M+H] +。
步驟 5 ：合成 1-(5- 溴 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-[3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 ]-4-[4-(2- 甲基丙醯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 吲唑 -6- 磺醯胺及 2-(5- 溴 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-2H- 吲唑 -6- 磺醯胺向N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]-1H-吲唑-6-磺醯胺(230 mg，0.523 mmol，1當量)及K 2CO 3(216.97 mg，1.569 mmol，3當量)於DMF (5 mL)中之混合物中添加二溴-1,3,4-噻二唑(153.16 mg，0.628 mmol，1.2當量)。所得混合物在60℃下再攪拌16 h。藉由LCMS監測反應。隨後，用水(50 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用PE/EA (1:1)溶離純化，得到呈灰白色固體狀之1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺及2-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-2H-吲唑-6-磺醯胺之混合物(61 mg，19.35%)。LCMS (ES, m/z)：601, 603 [M+H] +。
步驟 6 ：合成 N-(3-( 氟甲基 ) 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 異丁醯基哌𠯤 -1- 基 )-1-(5- 乙烯基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺在90℃下在氮氣氛圍下攪拌1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(30 mg，0.050 mmol，1當量)及2-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-2H-吲唑-6-磺醯胺(30 mg，0.050 mmol，1當量)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(15.34 mg，0.100 mmol，2當量)、Pd(dppf)Cl 2(3.64 mg，0.005 mmol，0.1當量)及Na 2CO 3(15.83 mg，0.150 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物16 h。藉由LCMS監測反應。隨後，用水(20 mL)淬滅反應物。所得混合物用EA (3×20 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。藉由Prep-TLC用PE/EA (1:1)溶離純化殘餘物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：Agilent Poroshell HPH-C18；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：32% B至58% B，歷時7 min；波長：254nm/220nm nm；RT1(min)：6.31)，得到呈白色固體狀之N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(3.1 mg，11.16%)及呈黃色固體狀之2-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺(1.6 mg，8.62%)。N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺：LCMS (ES, m/z)：550.15 [M+H] +. Rt 0.886 min. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.07-6.01 (m, 1H), 5.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.81-4.88 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.46-3.34 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。2-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-[3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺：LCMS (ES, m/z)：550.10 [M+H] +. Rt 0.865 min. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=9.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.14-6.09 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.88-4.81 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92-3.75 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
實例 48 ： 1-(5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 )-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 甲基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑 -6- 磺醯胺 步驟 1 ：合成 4- 溴 -2- 氟 -6-(4- 甲基哌𠯤 -1- 基 ) 苯甲醛在80℃下攪拌4-溴-2,6-二氟苯甲醛(1 g，4.525 mmol，1當量)、1-甲基-哌𠯤(0.45 g，4.525 mmol，1當量)及K 2CO 3(1.56 g，11.313 mmol，2.5當量)於DMF (15 mL)中之混合物2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用H 2O (100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-溴-2-氟-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醛(1.3 g，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：301, 303[M+H] +
步驟 2 ：合成 6- 溴 -4-(4- 甲基哌𠯤 -1- 基 )-1H- 吲唑在100℃下攪拌4-溴-2-氟-6-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯甲醛(1.3 g，4.101 mmol，1當量)及氫氧化肼鎓溶液(0.53 g，16.404 mmol，4當量)於DMSO (12 mL)中之混合物16 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用H 2O (100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之6-溴-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑(1.3 g，粗物質)。LCMS (ESI, m/z)：295, 297[M+H] +
步驟 3 ：合成 6- 溴 -1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-4-(4- 甲基哌𠯤 -1- 基 ) 吲唑在70℃下攪拌6-溴-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑(1.3 g，4.404 mmol，1當量)、2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(1.14 g，5.285 mmol，1.2當量)及Cs 2CO 3(4.30 g，13.212 mmol，3當量)於DMF (15 mL)中之混合物2 h。藉由LCMS監測反應。使混合物冷卻至室溫。用H 2O (100 mL)稀釋所得混合物。所得混合物用EA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (10:1)溶離純化，得到呈黑色固體狀之6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)吲唑(708 mg，28.84%)。LCMS (ESI, m/z)：429, 431[M+H] +。
步驟 4 ：合成 1-[5-( 二氟甲基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ]-N-(3- 甲基氧雜環丁烷 -3- 基 )-4-(4- 甲基哌𠯤 -1- 基 ) 吲唑 -6- 磺醯胺在室溫下在氮氣氛圍下，向6-溴-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)吲唑(200 mg，0.466 mmol，1當量)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加1-側氧基-1λ6-二碸烯-1,1-雙(醇化)二鉀(177.34 mg，0.932 mmol，2當量)、四乙基硼氫化銨(74.36 mg，0.513 mmol，1.1當量)、甲酸鈉(95.05 mg，1.398 mmol，3當量)、PPh3 (36.66 mg，0.140 mmol，0.3當量)、鄰二氮菲(25.19 mg，0.140 mmol，0.3當量)及Pd(AcO) 2(10.46 mg，0.047 mmol，0.1當量)。在70℃下在氮氣氛圍下攪拌所得混合物4 h。使混合物冷卻至室溫。在室溫下，向上述混合物中逐滴添加3-甲基氧雜環丁烷-3-胺(81.18 mg，0.932 mmol，2當量)及NBS (331.68 mg，1.864 mmol，4當量)於THF(2 mL)中之溶液。所得混合物在室溫下再攪拌1 h。藉由LCMS監測反應。用H 2O (30 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH (10:1)溶離純化殘餘物。粗產物藉由Prep-HPLC在以下條件下純化(管柱：XBridge Shield RP 18 OBD管柱，30*150 mm，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min mL/min；梯度：30% B至60% B in7min；波長：254nm nm；RT1(min)：6.32)，得到呈黃色固體狀之1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)吲唑-6-磺醯胺(2.1 mg，1.72%)。LCMS (ESI，m/z)：500 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ=8.69 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21-6.82 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.75 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 2.73-2.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。 實例49-81以與關於本文所提供之其他化合物所述相同的方式製備。
實例編號 化合物名稱 化合物結構 表徵資料
49 1,3-二乙基-N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：367.10[M+H]+. RT: 0.578 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.44 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.52 (d, J=7.6 Hz, 2H), 2.96 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28-1.13 (m, 6H)。
50 1,3-二乙基-N-(1-甲基環戊基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：298.10[M+H]+. RT: 1.178 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.46 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.80 (dd, J=12.4, 6.0 Hz, 2H), 1.54-1.38 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 9H)。
51 N-((1S,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ESI, m/z)：389.15 [M+H]+, RT: 0.853 min 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.76 (s, 1H), 8.23-8.06 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 5.45-5.05 (m, 2H), 4.38-4.19(m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 2.63-2.42 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.37 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
52 N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ESI, m/z)：389.15 [M+H]+, RT: 0.855 min 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.77 (s, 1H), 8.21-8.05 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.63-5.48 (m, 1H), 5.48-5.21 (m, 2H), 4.36-4.19(m, 2H), 4.19-3.98 (m, 2H), 2.63-2.41 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H)。
53 N-((1S,2R)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：391.15 [M+H]+, RT: 0.874 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.77 (s, 1H), 8.26-8.18 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.59-1.42 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21-1.06 (m, 4H)。
54 N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：391.15 [M+H]+, RT: 0.872 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.77 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 2H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18-1.06 (m, 4H)。
55 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-1-甲基-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：378.10 [M+H]+, RT: 1.141 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.44 (s, 1H), 8.22-8.12 (m, 1H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.59 (d, J=9.3 Hz, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.52-1.23 (m, 7H), 0.48-0.41 (m, 1H), 0.05-0.05 (m, 1H)。
56 N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺 LCMS (ESI, m/z)：407.15 [M+H]+, RT: 0.710 min 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.77 (s, 1H), 8.32-8.07 (m, 1H), 7.37 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.35-3.99 (m, 4H), 3.89-3.78 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H)。
57 N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：421.10 [M+H]+; RT: 0.821 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.47 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.67-1.44 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 7H)。
58 N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：421.10 [M+H]+; RT: 0.817 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.48 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.67-1.44 (m, 3H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.31-1.13 (m, 7H)。
59 N-((2R,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：393.15 [M+H]+; RT: 0.800 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.42 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.06-3.92 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.28-1.12 (m, 6H)。
60 N-((2S,3R)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：393.15 [M+H]+; RT: 0.800 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.06-3.93 (m, 2H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.28-1.12 (m, 6H)。
61 N-((2S,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：393.15 [M+H]+; RT: 0.795 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.26 (br, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (m, d, J=8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.09-4.97 (m, 1H), 4.80-4.64 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 1.42 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.28-1.12 (m, 6H)。
62 N-((2R,3R)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定)    LCMS (ES, m/z)：393.15 [M+H]+; RT: 0.790 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=9.28 (br, 1H), 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.27-1.12 (m, 6H)。
63 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：447.00 [M+H]+, RT: 0.957 min。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ=9.04 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22-6.66 (m, 1H), 5.12-4.79 (m, 4H)。
64 4-氯-N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：475.00 [M+H]+, RT: 1.513 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=9.07 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.13-6.86 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 1H)。
65 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：464.05, 466.05 [M+H]+, RT: 0.974 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.20-6.93 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.97-3.81 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.95-0.74 (m, 1H), 0.73-0.61 (m, 2H)。
66 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-1-(羥基甲基)-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：394.20 [M+H]+, RT: 0.771 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.68-5.43 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 2H), 4.53 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.35 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.33-1.13 (m, 6H), 1.02-0.88 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 1H)。
67 N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：595.15 [M+H]+, RT: 0.858 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74-7.47 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 6H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
68 N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：595.15 [M+H]+, RT: 0.850 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74-7.47 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 3.54-3.41 (m, 6H), 2.99-2.91 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6H)。
69 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：584.20 [M+H]+, RT: 0.885 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.94=(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79-7.41 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.90-3.69 (m, 4H), 3.58-3.39 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H),1 .41-1.32 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (d,J=6.8 Hz, 6H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.86-0.81(m, 1H), 0.79-0.75 (m, 1H), 0.15-0.05 (m, 1H)。
70 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：584.20 [M+H]+, RT: 1.497 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.94 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80-7.40 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.90-3.69 (m, 4H), 3.58-3.38 (m, 4H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H),1.41-1.32 (m, 1H), 1.20-1.18 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6H), 0.95-0.86 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 1H), 0.79-0.72 (m, 1H), 0.15-0.05 (m, 1H)。   
71 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=9.12 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.15-6.88 (m, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.36-4.14 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H)。
72 1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：:282.15 [M+H]+. RT: 0.633 min。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.27 (br, 1H), 4.56 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 5H), 1.41 (s, 3H)。
73 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ES, m/z)：432.05 [M+H] +, RT: 1.464 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.71-7.47 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
74 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：382.15 [M+H] +, RT: 0.683 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00- 3.98 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.30 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.80 (t, J=8.0 Hz, 4H), 1.23-1.18 (m, 6H)。
75 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：382.20 [M+H] +, RT: 0.692 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=8.40 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.93-1.82 (m, 3H), 1.46 (t, J=8.0 Hz, 2H), 1.23-1.18 (m, 6H)。
76 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.58 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.12-3.01 (m, 1H), 1.89-1.51 (m, 8H), 1.44 (s, 3H)。
77 N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=8.95 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.78-7.43 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.41-6.01 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 3H), 4.35 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)。
78 N-((1S,2S)-1-氰基-2-(羥基甲基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：393.10 [M+H] +, RT: 1.088 min。 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ=8.78 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.30-4.02 (m, 5H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.42-1.21 (m, 7H)。
79 (S)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺(立體化學假定) LCMS (ES, m/z)：570.15 [M+H] +, RT: 0.924 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14-6.87 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.06-4.56 (m, 3H), 4.43-3.84 (m, 3H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.19 (d, J=7.8 Hz, 6H)。
80 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ESI, m/z)：532.20 [M+H]+, RT: 0.900 min 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ=8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.08-6.00 (m, 1H), 5.86-5.82 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.78 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.34 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 4H), 2.91-2.79 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.8 Hz, 6H)。
81 1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺 LCMS (ESI, m/z)：586.10 [M+H]+, RT: 0.908 min 1H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ=8.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.77 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.98-3.79 (m, 4H), 3.51-3.34 (m, 4H), 2.91-2.82 (m, 1H), 1.66 (s, 3H),1.19 (d, J=6.6 Hz, 6H)。
實例 A. 抑制 PARG 目標接合細胞分析如下文所描述測定實例之化合物抑制PARG之能力。在用順鉑處理HCC1806細胞，繼而PARG抑制劑化合物滴定1 h之後，將細胞固定於甲醛中。細胞經滲透、阻斷且與針對聚(ADP)核糖(PAR)聚合物之抗體一起培育。細胞隨後經洗滌且與IR 800結合之二級抗體以及TO-PRO3碘化物核染色一起培育。洗滌之後，捕捉細胞之影像且在Odyssey CLx儀器上分析且使用LI-COR影像工作室軟體分析。
實例 B. 抑制 PARG 細胞存活率分析將HCC1806細胞塗鋪於384孔細胞培養盤中且在37℃ 5% CO 2下培育。以20 µΜ開始添加PARG抑制劑，以1:2稀釋度獲得10點劑量反應曲線。將化合物添加至盤保持168 h，且隨後添加Cell Titer-Glo試劑(Promega)。在與試劑一起培育之後，讀取發光值。
如實例1-20中所例示，本發明之化合物展示以下範圍內的IC 50值：*** = IC 50＜ 10 µM；** = 10 µM ≤ IC 50≤ 100 µM；* = 100 µM ＜ IC 50。
使用實例A中所述之目標接合細胞分析獲得之例示性化合物的資料提供於表A中。 表 A
實例編號 PARG 目標接合(IC 50µM)
1 *
2 *
3 *
4 **
5 *
6 ***
7 *
8 *
9 **
10 **
11 ***
12 *
13D *
14 **
15A *
16 *
17A **
18 *
19 *
20 **
實例 C. 抑制 PARG TFMU 分析如下文所描述測定實例之化合物抑制4-(三氟甲基)傘酮(TFMU)之PARG活性的能力分析。將PARG抑制劑以1:3稀釋度添加至384孔盤中以獲得10點劑量反應曲線。接著將TFMU PARG受質及PARG (250 pM或2 nM)添加至盤中以起始酶促反應。在與試劑一起培育之後，讀取發光值。使用100%抑制無酶時及0%抑制有250 pM或2 nM PARG酶時之設定對照點計算IC 50值。
本發明化合物展示以下範圍內的IC 50值：**** = IC 50＜ 50 nM；*** = 50 nM ≤ IC 50＜ 500 nM；** = 500 nM ≤ IC 50＜ 5000 nM；* = 5000 nM ≤ IC 50。
使用實例C中所述之TFMU分析獲得之例示性化合物的資料提供於表B中。 表 B
實例編號 PARG TFMU 分析(IC 50nM)
1 *
2 *
3 **
4 ***
5 **
6 ****
7 *
9 **
10 **
11 **
12 **
13A *
13D *
14 ****
15A **
16 *
17A ***
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19 **
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21 ***
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25A ***
25B ***
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28A ***
28B ****
29 ***
30 ****
31 ****
32 ***
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78 *
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80 ****
81 ****
除本文所述之彼等修改以外，根據前述描述，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此等修改意欲屬於所附隨附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)係以全文引用的方式併入本文中。

Claims (84)

  1. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為N或CR 1； X 2為N或CR 2； X 3為N或CR 3； X 4為N或CR 4； X 5為N或CR 5； X 6為N或CR 6； X 7為N或CR 7； X 8為N或CR 8； X 9為N或CR 9； 其中X 1、X 2及X 3中不超過兩者同時為N； 其中X 4、X 5及X 6中之不超過兩者同時為N； 其中X 7、X 8及X 9中之不超過兩者同時為N； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、鹵基、NR cR d、OR a、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H、鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； 各R'獨立地選自鹵基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 11為H、CN、CCR''、CH 3、CH 2CN、CH 2OH、CHF 2或CH 2F； R''為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3或NR c3R d3； R 12為H或F； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1獨立地選自各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代之C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c及R d與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 各R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中該等C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；及 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H、C 1-4烷基及CN。
  2. 一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為N或CR 1； X 2為N或CR 2； X 3為N或CR 3； X 4為N或CR 4； X 5為N或CR 5； X 6為N或CR 6； X 7為N或CR 7； X 8為N或CR 8； X 9為N或CR 9； 其中X 1、X 2及X 3中不超過兩者同時為N； 其中X 4、X 5及X 6中之不超過兩者同時為N； 其中X 7、X 8及X 9中之不超過兩者同時為N； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H、鹵基、C 1-4烷基或C 1-4鹵烷基； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基及5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 11為CN、CH 3、CHF 2或CH 2F； R 12為H或F； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1獨立地選自各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代之C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c及R d與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c1及R d1與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c2及R d2與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 或R c3及R d3與其所連接之N原子一起形成視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的4-7員雜環烷基：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a4、SR a4、C(O)R b4、C(O)NR c4R d4、C(O)OR a4、OC(O)R b4、OC(O)NR c4R d4、NR c4R d4、NR c4C(O)R b4、NR c4C(O)NR c4R d4、NR c4C(O)OR a4、C(=NR e4)NR c4R d4、NR c4C(=NR e4)NR c4R d4、S(O)R b4、S(O)NR c4R d4、S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2R b4、NR c4S(O) 2NR c4R d4及S(O) 2NR c4R d4； 各R a4、R b4、R c4及R d4獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基，其中該等C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、胺基、鹵基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷基及C 1-6鹵烷氧基；及 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H、C 1-4烷基及CN。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 。
  7. 如請求項1或3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自 。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係選自 。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B具有式(a)： 。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B具有式(b)： 。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B具有式(c)： 。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 ；及 B具有式(a)： 。
  13. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 ，且B具有式(a)： 。
  14. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為 ；及 B具有式(b)： 。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為CR 1，X 2為CR 2，且X 3為CR 3。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H，R 2為H，且R 3為H。
  17. 如請求項1至8、10及14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4為CR 4，X 5為CR 5，且X 6為CR 6。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H，R 5為H，且R 6為H。
  19. 如請求項1、3至8、10、14及17至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係選自H、鹵基、NR cR d、OR a、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
  20. 如請求項1至8、10、14及17至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
  22. 如請求項19至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的哌𠯤基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d。
  23. 如請求項1至8及11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 7為CR 7，X 8為CR 8，且X 9為CR 9。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7為H，R 8為H，且R 9為H。
  25. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A係選自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基及C 2-6烯基：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
  26. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
  27. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A為視情況經Cy 1取代的C 1-4烷基。
  28. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A為乙基。
  29. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-6烯基：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
  30. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 2-6烯基：C(O)R b1、C(O)NR c1R d1及C(O)OR a1。
  31. 如請求項1至9、12至13及15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A係選自-CH 2CH 3、 。
  32. 如請求項1至9、12至13、15至16及25至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自H及C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
  33. 如請求項1至9、12至13、15至16及25至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為H。
  34. 如請求項1至9、12至13、15至16及25至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代的C 1-4烷基：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1。
  35. 如請求項1至9、12至13、15至16及25至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經Cy 1取代之C 1 - 4烷基。
  36. 如請求項1至9、12至13、15至16及25至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自H、-CH 2CH 3、 及 。
  37. 如請求項1至9、12至13、15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R A係選自C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況獨立地經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1及C(O)OR a1；及 R B係選自H及C 1-4烷基，其中該C 1-4烷基視情況經Cy 1取代。
  38. 如請求項1至9、12至13、15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B各自為C 1-4烷基。
  39. 如請求項1至9、12至13、15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A及R B各自為乙基。
  40. 如請求項1至9、12至13、15至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A係選自-CH 2CH 3、 ；及 R B係選自H、-CH 2CH 3、 及 。
  41. 如請求項1至8、14及17至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C1為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的5員雜芳基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
  42. 如請求項1至8、14及17至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C1為視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代的1,3,4-噻二唑基(thiadiazyl)：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
  43. 如請求項1至8、14及17至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C1為經C 1-6鹵烷基取代的1,3,4-噻二唑基。
  44. 如請求項1至8、14及17至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C1係選自CH 3、 。
  45. 如請求項1至8、14及17至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C1為 。
  46. 如請求項1至8、14、17至22及41至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R D1為H。
  47. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為CN、CH 3、CHF 2或CH 2F。
  48. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為CN。
  49. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為CH 3。 [請求項49] 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為CHF 2。
  50. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為CH 2F。
  51. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為H。
  52. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11為CH 2OH。
  53. 如請求項1至5及7至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12為H。
  54. 如請求項1至5及7至53中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係選自H及C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3。
  55. 如請求項1至5及7至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13為H。
  56. 如請求項1至5及7至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13為視情況經1、2、3或4個獨立地選自CN及OR a3之取代基取代的C 1-6烷基。
  57. 如請求項1至5及7至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係選自H、甲基、乙基、乙烯基、CH 2CN、CH 2OH、CH 2CH 2OH及CH 2CH 2OCH 3。 [請求項57] 如請求項1至5及7至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 13係選自H、乙基、CH 2CN及CH 2CH 2OH。
  58. 如請求項1至5及7至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 12及R 13各自為H。
  59. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11、R 12及R 13各自為H。
  60. 如請求項1至5及7至46中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 11為CN、CH 3或CH 2F； R 12為H；及 R 13為H、乙基、CH 2CN及CH 2CH 2OH。
  61. 如請求項1或2之化合物，其具有式IIA、IIB或IIC： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 如請求項61之化合物，其具有式IIA-1、IIA-2、IIA-3或IIA-4： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R f為R b1、NR c1R d1或OR a1。
  63. 如請求項61之化合物，其具有式IIB-1或IIB-2： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  64. 如請求項61之化合物，其具有式IIB-3： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C '係選自鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2。
  65. 如請求項61之化合物，其具有式IIC-1或IIC-2： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項1或2之化合物，其具有式IIIA、IIIB、IIIC、IIID或IIIE： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  67. 如請求項1之化合物，其具有式IIIF或IIIG： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  68. 如請求項1或2之化合物，其具有式IVA或IVB： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH 2、O或S。
  69. 如請求項1之化合物，其具有式IVB'： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH 2、N、O或S。
  70. 如請求項68之化合物，其具有式IVB-1或IVB-2： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH 2、O或S。
  71. 如請求項1之化合物，其具有式IVB-2'： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為CH 2、N、O或S。
  72. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； X 7為CR 7； X 8為CR 8； X 9為CR 9； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、鹵基、NR cR d、OR a、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2為5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； 各R'為S(O) 2R b2； R D1及R D2為H； R 11為H、CN、CH 3、CH 2OH、CHF 2或CH 2F； R 12為H； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1為各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H及C 1-4烷基。
  73. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)、式(b)或式(c)之基團： ； X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； X 7為CR 7； X 8為CR 8； X 9為CR 9； R 1、R 2、R 4、R 5、R 7及R 8各自獨立地選自H、鹵基及C 1-4烷基； R 3、R 6及R 9各自獨立地選自H、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基，其中R 3、R 6及R 9之該等C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a、SR a、C(O)R b、C(O)NR cR d、C(O)OR a、OC(O)R b、OC(O)NR cR d、C(=NR e)NR cR d、NR cC(=NR e)NR cR d、NR cR d、NR cC(O)R b、NR cC(O)OR a、NR cC(O)NR cR d、NR cS(O)R b、NR cS(O) 2R b、NR cS(O) 2NR cR d、S(O)R b、S(O)NR cR d、S(O) 2R b及S(O) 2NR cR d； R 10為H； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1、鹵基、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1及R C2為5員雜芳基，其中R C1及R C2之該等5員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2； R D1及R D2為H； R 11為CN、CH 3、CHF 2或CH 2F； R 12為H； R 13為H、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3或S(O) 2NR c3R d3，其中R 13之該等C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基及4-10員雜環烷基-C 1-4烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基、C 3-7環烷基、5-10員雜芳基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3， 其中當A為下式之基團時： ， 則R 13不為H、CH 3及CN； 或R 12及R 13與其所連接之C原子一起形成C 3環烷基或包含一個選自N及O之雜原子的3員雜環烷基，其視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、C 1-4烷基、C 1-4鹵烷基、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3C(O)OR a3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3及S(O) 2NR c3R d3； 各Cy 1為各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自以下之取代基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基：鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基-C 1-4烷基、C 3-7環烷基-C 1-4烷基、5-10員雜芳基-C 1-4烷基、4-10員雜環烷基-C 1-4烷基、CN、NO 2、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1C(=NR e1)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； 各R a、R b、R c、R d、R a1、R b1、R c1、R d1、R a2、R b2、R c2、R d2、R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R e、R e1、R e2、R e3及R e4獨立地選自H及C 1-4烷基。
  74. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)或式(b)之基團： X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； R 1、R 2、R 4及R 5各自為H； R 3及R 6各自獨立地選自H、鹵基、NR cR d、OR a及4-10員雜環烷基，其中R 3及R 6之該等4-10員雜環烷基各自視情況經C(O)R b取代； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1及C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1為C 1-6烷基或5員雜芳基，其中該5員雜芳基視情況經C 1-6烷基、經R'取代之C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 3-7環烷基或C 1-6鹵烷基取代； 各R'為S(O) 2R b2； R D1為H； R 11為CN、CH 3或CH 2F； R 12為H； R 13為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自CN及OR a3之取代基取代； 各Cy 1為視情況經C 1-6烷基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 各R b、R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基。
  75. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為具有下式之基團： ； B為式(a)或式(b)之基團： X 1為CR 1； X 2為CR 2； X 3為CR 3； X 4為CR 4； X 5為CR 5； X 6為CR 6； R 1、R 2、R 4及R 5各自為H； R 3及R 6各自獨立地選自H及4-10員雜環烷基，其中R 3及R 6之該等4-10員雜環烷基各自視情況經C(O)R b取代； R A及R B各自獨立地選自H、C 1-4烷基及C 2-6烯基，其中R A及R B之該等C 1-4烷基及C 2-6烯基各自視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：Cy 1及C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1； 其中R A及R B中之至少一者不為H； R C1為視情況經C 1-6鹵烷基取代的5員雜芳基； R D1為H； R 11為CN、CH 3或CH 2F； R 12為H； R 13為H或C 1-6烷基，其中該C 1-6烷基視情況經1、2、3或4個獨立地選自CN及OR a3之取代基取代； 各Cy 1為視情況經C 1-6烷基取代的5-10員雜芳基或4-10員雜環烷基； 各R b、R a1、R c1及R d1獨立地選自H及C 1-6烷基。
  76. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自： (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸乙酯； (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯酸； (2E)-4-[6-({雙環[1.1.1]戊-1-基}胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基]丁-2-烯醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-[4-(2-甲基丙醯基)哌𠯤-1-基]吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(1-甲基環丁基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氧雜環戊烷-3-基)-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； (2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-2,4-二側氧基-1H-喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基喹唑啉-6-磺醯胺； (2E)-4-{6-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基]-1-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-2,4-二側氧基喹唑啉-3-基}丁-2-烯酸甲酯； (E)-5-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)戊-2-烯酸甲酯； 1,3-二乙基-N-((1S,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-2-(氰基甲基)-1-甲基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(3-(二氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； (E)-N-甲基-4-(6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-2,4-二側氧基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)丁-2-烯醯胺；及 1,3-二乙基-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺。
  77. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自： 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-2-乙基-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2R,3R)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2R,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(1-甲基環丁基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(二甲基胺基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((2S,3S)-2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-((2,4-二甲基噻唑-5-基)甲基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-((甲基磺醯基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(異丙基磺醯基)哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-(吡咯啶-1-羰基)哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環丙烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(6-(N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-4-基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-環丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-4-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-(1-甲基環戊基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙烯基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2R)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2S)-1-氰基-2-乙基環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-1-甲基-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-甲氧基乙基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-((2R,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3R)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((2S,3S)-3-氰基-2-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 4-氯-N-(3-氰基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-N-(1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2S)-1-(羥基甲基)-2-乙烯基環丙基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-((1R,2R)-1-氰基-2-(2-羥基乙基)環丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1S,2S)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-((1R,2R)-2-(2-羥基乙基)-1-甲基環丙基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(2,3-二甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-甲基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-甲氧基-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 1,3-二乙基-N-((1S,2S)-2-(羥基甲基)環丁基)-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； 4-(4-(環戊烷羰基)哌𠯤-1-基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-(1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(N-(3-(氟甲基)氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)-1H-吲唑-4-基)-N-甲基哌𠯤-1-甲醯胺； N-((1S,2S)-1-氰基-2-(羥基甲基)環丙基)-1,3-二乙基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-磺醯胺； (S)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基-3-甲基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺； 4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1-(5-乙烯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺；及 1-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(4-異丁醯基哌𠯤-1-基)-N-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1H-吲唑-6-磺醯胺。
  78. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  79. 一種抑制PARG之活性的方法，其包含使如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該PARG接觸。
  80. 如請求項79之方法，其中該接觸係活體外接觸。
  81. 一種治療需要治療之患者之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  82. 如請求項81之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  83. 如請求項82之方法，其中該癌症為應激依賴性癌症。
  84. 如請求項82之方法，其中該癌症係選自肺癌、大腸癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、膀胱癌、食道癌、頭頸癌、腎癌、直腸癌、胃癌、甲狀腺癌、子宮癌、套細胞淋巴瘤及腎細胞癌。
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