JP5607032B2 - フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用 - Google Patents

フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5607032B2
JP5607032B2 JP2011511094A JP2011511094A JP5607032B2 JP 5607032 B2 JP5607032 B2 JP 5607032B2 JP 2011511094 A JP2011511094 A JP 2011511094A JP 2011511094 A JP2011511094 A JP 2011511094A JP 5607032 B2 JP5607032 B2 JP 5607032B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
mmol
heterocyclyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011511094A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011521938A (ja
JP2011521938A5 (ja
Inventor
グレン・アンドルーズ
ローナ・ジェーン・コックス
クリストファー・デ・サビ
プレムジ・メガーニ
ヒテシュ・ジャヤンティラル・サンガネー
ダニエル・ジョン・ワーナー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2011521938A publication Critical patent/JP2011521938A/ja
Publication of JP2011521938A5 publication Critical patent/JP2011521938A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5607032B2 publication Critical patent/JP5607032B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

本発明は、医薬活性を有するフェノキシピリジニルアミド誘導体、そのような誘導体の製造方法、そのような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのそのような誘導体の使用に関する。
薬学的に活性なピリドピリミジン誘導体は、ＥＰ−Ａ−０２６０８１７、ＷＯ９８／０２１６２、ＷＯ９３／１９０６８、ＷＯ００／４５８００およびＷＯ２００７／１０１２１３に開示されている。
薬学的に活性な１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン類は、ＷＯ２００７／０５０５７６、ＷＯ２００４／１０５６９８、ＵＳ２００４／０１０２４７２、ＷＯ２００４／０４８３７４、ＷＯ２００４／０４７８３６、ＷＯ０２／０９４８２３およびＷＯ９９／０７７０４に開示されている。
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰをＡＭＰおよびＧＭＰに、または下流シグナル伝達経路の活性化が不可能な不活性ヌクレオチドに変換することにより働く。ＰＤＥの阻害はｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの蓄積、およびその後の下流経路の活性化をもたらす。ＰＤＥは、１１種のファミリーと５０個を超えるアイソフォームの二次メッセンジャーの大きなファミリーを構成する。加えて、スプライスバリアントが各アイソフォームについて報告されている。ＰＤＥは、ｃＡＭＰ特異的(ＰＤＥ４、７、８、１０)、ｃＧＭＰ特異的(ＰＤＥ５、６、９)またはデュアル特異性(ＰＤＥ１、２、３、１１)を有し得る。
ｃＡＭＰは、ＧＰＣＲ制御アデニレートシクラーゼの制御を介して、原形質膜の内部小葉(inner leaflet)でＡＴＰから産生される。ｃＡＭＰが産生されると、シグナルを停止させる唯一の方法は、ｃＡＭＰを５'−ＡＭＰに分解するホスホジエステラーゼ作用を介してである。ｃＡＭＰの濃度上昇は、主に、ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ(ＰＫＡ)の活性化により細胞応答に翻訳される。ＰＫＡの特異的活性は、一部、ＰＫＡの細胞内局在化により制御され、それは、その近傍のＰＫＡの基質へのリン酸化を制限する。ＰＫＡの活性化により引き起こされる下流事象はほとんど解明されておらず、シグナル伝達カスケードにおける多くの要素が関与するようである。ＰＤＥ４は、細胞脱感作、順応、シグナルクロストーク、ｃＡＭＰ区画化およびフィードバック・ループの制御において多くの役割を有することが示されており、ｃＡＭＰホメオスタシスの主レギュレーターである。
上昇したｃＡＭＰレベルが関与する生理学的役割は：１)多くの免疫適格性細胞の活性の広い抑制；２)気道平滑筋弛緩誘発；３)平滑筋有糸分裂誘発の抑制；および４)肺神経の活性に対する優れた調節作用を有することを含む。
ＰＤＥ４は、免疫および炎症性細胞における支配的なｃＡＭＰ代謝アイソザイムファミリーであり、ＰＤＥ３ファミリーと共に、気道平滑筋におけるｃＡＭＰ代謝の主寄与因子であることが判明している。
過去２０年にわたり、喘息、鼻炎、気管支炎、ＣＯＰＤ、関節炎および乾癬を含む炎症性および免疫障害の処置用のＰＤＥ４選択的阻害剤の開発に大きな注目が集まっている。多くの化合物(例えばロリプラム、チベネラストおよびデンブフィリン)が、炎症、特に肺炎症の動物モデルにおいて印象的な効果を有することが報告されている。
Figure 0005607032
不運なことに、これらの阻害剤の臨床的有用性は、悪心、嘔吐および胃酸分泌を含むＰＤＥ４関連副作用により制限されている。最近第二世代のＰＤＥ４阻害剤(例えばシロミラスト、ロフルミラストおよびAWD 12-281)が、嘔吐の動物モデルにおいて嘔吐副作用のリスクが顕著に低下したことが記載されており、それ故、上昇した治療係数の可能性を提供する。
Figure 0005607032
本発明は、ヒトＰＤＥ４阻害剤であり、それ故、治療に有用な新規フェノキシピリジニルアミド誘導体を記載する。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 0005607032
 〔式中、
Ｒ１はＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ５はＣ１−６アルキル(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)、Ｃ１−６アルコキシ(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)またはヘテロシクリルである；ただしＲ５がヘテロシクリルを含むならば、該ヘテロシクリルは１個以上の環窒素原子を含む；そして該ヘテロシクリルが直接環窒素を介して：Ｒ５のアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル、またはＲ５が直接結合している式(Ｉ)のフェニル環のいずれかに結合するならば、該ヘテロシクリルは少なくとも２個の環ヘテロ原子を有するか、またはＮＲ４６Ｒ４７置換基を有し；
Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル(場合によりＮＲ２６Ｒ２７で置換されていてよい)であり；
Ｒ８はＣ１−６アルキル{場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ２１Ｒ２２、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３で置換されていてよい}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{場合によりヒドロキシル、ＮＲ２４Ｒ２５またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｒ２３はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２３、Ｒ２１およびＲ２２の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２６、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３８Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、ＣＯ２Ｒ４３、ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体場合によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
ｑおよびｒは、独立して、０、１または２であり；
特にことわらない限り、ヘテロシクリルは場合によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ４６Ｒ４７、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ５０ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５３Ｒ５４、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく；
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキル{場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５はまた水素であってもよく；
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２５、Ｒ４７およびＲ４９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシで置換されていてよい)またはＮＲ５５Ｒ５６で置換されていてよい)、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)であり；
Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ４６、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ある種の本発明の化合物は、異なる異性形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在できる。本発明は、全てのそのような異性体および全ての比率でのそれらの混合物を包含する。エナンチオマー的に純粋な形態が特に望ましい。固体結晶形態のとき、式(Ｉ)の化合物は他の化学物との共結晶化形であってよく、本発明は全てのそのような共結晶を含む。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される非毒性塩基、例えば無機または有機塩基と形成される塩を含む。無機塩基由来の塩は、例えば、アルミニウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウムまたは亜鉛塩である。有機塩基の塩は、例えば、１級、２級または３級アミン、例えばアルギニン、ベタイン、ベンザチン、カフェイン、コリン、クロロプロカイン、シクロプロカイン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチル−アミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メグルミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、３級ブチルアミン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンまたはタノールアミン(thanolamine)である。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物中のアミン基がＣ１−１０アルキルハライド(例えばクロライド、ブロマイドまたはアイオダイド)と反応して４級アンモニウム塩を形成するとき、また４級アンモニウム塩も含む。
薬学的に許容される塩はまた薬学的に許容される有機酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸の塩、例えば：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、安息香酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩(例えば[(１Ｓ,４Ｒ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イル]メタンスルホン酸塩)、カンシル酸塩、クエン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、シクロペンタン酸塩、２,５−ジクロロベシレート(besyalte)、二グルコン酸塩、エジシラート(エタン−１,２−ジスルホン酸塩またはエタン−１−(スルホン酸)−２−スルホン酸塩)、エシレート、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、２−フロエート、３−フロエート、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルタミン酸塩、グルタール酸塩、グリセロリン酸、グリコール酸塩、ヘプタノアート、ヘキサノエート、馬尿酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナパジシレート(ナフタレン−１,５−ジスルホン酸塩またはナフタレン−１−(スルホン酸)−５−スルホン酸塩)、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パントテン酸塩、パモ酸塩、パモイック(pamoic）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピバロン酸、ピルビン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トランス桂皮酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、キシノフォレート(xinofolate)、キシレート(ｐ−キシレン−２−スルホン酸)、ウンデカン酸塩、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、２,５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、桂皮酸塩または安息香酸塩；または無機酸の塩、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ヘミスルファート、チオシアネート、過硫酸塩、リン酸塩またはスルホン酸塩を含む。本発明の他の局面において塩の化学量論は、例えば、ヘミ塩、または一または二塩または三塩である。
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩は、インサイチュで化合物の最終単離および精製中に、または本化合物またはＮ−オキシドと適当な有機または無機酸を別々に反応させ、そういて形成した塩を単離することにより製造できる。
本発明の一局面において、酸付加塩は、例えば、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩(例えば[(１Ｓ,４Ｒ)−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]ヘプト−１−イル]メタンスルホン酸塩)である。他の酸付加塩は、トリフルオロ酢酸塩である。
あるいは、適当な塩は、式(Ｉ)の化合物の１級、２級または３級アミン基と例えば、Ｃ１−６アルキルハライド(例えばメチルアイオダイドまたはメチルブロマイド)を反応させて形成した４級アンモニウム塩であり得る。
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのそのような溶媒和物を包含する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル部分は直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ハロアルキルは、例えばＣ２Ｆ５、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエトキシ；およびハロアルコキシは、例えばＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２である。
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−２−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
シクロアルキルは、飽和または不飽和であるが、芳香族性ではない単または二環式環系である。それは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはビシクロ[３.１.１]ヘプテニルである。Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、シクロペンチルＣＨ２である。シクロアルキルオキシは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。シクロアルキルアルコキシは、例えば、(シクロプロピル)メトキシまたは２−(シクロプロピル)エトキシである。
ヘテロシクリルは、場合により１個以上の他の非芳香環に縮合してよく、そして場合によりベンゼン環に縮合してよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、非芳香族性４−８員環である。ヘテロシクリルは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソインドリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、３,８−ジアザビシクロ[３.２.１]オクチル、８−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、２−オキサ−６−アザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７,９,１１−トリエニル、７−オキサ−１０−アザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５−トリエニル、６−チア−１,４−ジアザビシクロ[３.３.０]オクタ−４,７−ジアニル、テトラヒドロピラニル、アザビシクロ[３.２.１]オクチル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,４−ジアゼピニル、キヌクリジニル、９−オキサ−２,８−ジアザスピロ[４.４]ノン−７−エニル、１,２−ジヒドロキナゾリニル、２,４,１０−トリアザビシクロ[４.４.０]デカ−１,３,５,８−テトラエニルまたは２−オキサ−５−アザ−ビシクロ[４.４.０]デカ−７,９,１１−トリエニルまたはアゼピニル、ホモピペラジニル、１,４−オキサゼピニルまたは１−アザビシクロ[２.２.２]オクチルである。
ヒドロキシアルキルは、例えば、ＣＨ２ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキルは、例えばＣＨ３ＯＣＨ２；そしてＣ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシは、例えば、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏである。ジアルキルアミノアルキルは、例えば(ＣＨ３)２ＮＣＨ２または(ＣＨ３)(ＣＨ３ＣＨ２)ＮＣＨ２である。アミノ(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ＣＨ２ＮＨ２である。アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ＯＣＨ２ＮＨ２である。Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、ＣＨ３ＮＨＣＨ２Ｏである。
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチルである。一局面においてアリールはフェニルである。アリール(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ベンジルである。アリール(Ｃ１−４アルコキシ)は、例えば、フェニルメトキシである。アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)は、例えば、フェニルＣＨ２Ｓである。
ヘテロアリールは、例えば、場合により１個以上の他の環(これは炭素環式またはヘテロ環、および芳香族または非芳香族のいずれでもよい)に縮合してよい、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性５または６員環；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても既知)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[１,２,３]−チアジアゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、[１,２,３]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンズフリルとしても既知)、４,５,６,７−テトラヒドロベンズフリル、ベンズ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンズチオフェニルとしても既知)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１,２,３−ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,３−ベンズチアゾリル、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても既知)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル)、ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(例えば１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニル、[１,７]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、１,２,３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピリジニル、チエノ[２,３−ｂ]ピラジニル、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−[１,３]チアゾロ[３,２−ａ]ピリミジニルまたは４,５,６,７−テトラヒドロベンズフリル；またはそのＮ−オキシド、またはそのＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドである。
本発明の一局面において、ヘテロアリールは、例えば、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、[１,２,４]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニルまたはピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル)、イミダゾピリジン(例えばイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたはイミダゾ[１,２−ａ]−５,６,７,８−テトラヒドロピリジニル)、ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジン(例えば１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニル、[１,７]ナフチリジニルまたは[１,８]ナフチリジニル)、１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニルまたは[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル；またはそのＮ−オキシドである。
ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールは、例えば、ＮＨＣ(Ｏ)ピリジニルである。ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)は、例えば、ピリジニルＣＨ２である。
場合により置換されていてよいは、例えば、非置換部分または１個、２個または３個の置換基を担持する部分である。
一つの特定の局面において、本発明は、Ｒ１がＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８である式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、Ｒ１がＮＲ９Ｒ１０である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ７が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、Ｒ９が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ８がアリールまたはヘテロアリール(上記の通り場合により置換されていてよい)、またはＮＲ２４Ｒ２５で置換されているＣ３−６シクロアルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、Ｒ１０がアリールまたはヘテロアリール(この何れも上記の通り場合により置換されていてよい)で置換されているＣ１−６アルキル(例えばＣ１アルキル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の本発明の局面において、アリールは、例えば、フェニルである。
別の本発明の局面において、ヘテロアリールは、例えば、ピラゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルまたは５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルである。
さらに別の局面において、アリールおよびヘテロアリールは場合により、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＲ２９Ｒ３０、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)またはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)で置換されていてよく；ここで、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
他の局面において、本発明は、Ｒ２が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、Ｒ３がハロゲン(例えばフルオロ)本発明は、である式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、Ｒ４が水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ５がＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリル(それ自体上記の通り場合により置換されていてよい)で置換されたＣ１−６アルキル(例えばＣ１アルキル)であり；ここで、Ｒ２９およびＲ３０が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
他の本発明の局面において、ヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルである。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ５がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ５がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されたプロピルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ５が３−(ピペラジン−１−イル)プロピルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の本発明の局面において、ヘテロシクリルは場合によりＣ１−６アルキルまたはＮＲ４６Ｒ４７で置換されていてよく；ここで、Ｒ４６およびＲ４７は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。
別の局面において、本発明は、Ｒ６が水素、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、Ｒ６が水素、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)または場合によりヘテロシクリルで置換されていてよいＣ１−６アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、Ｒ６がヒドロキシまたは場合によりピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されていてよいＣ１−６アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、Ｒ６が場合によりモルホリニルまたはホモモルホリニルで置換されていてよいＣ１−６アルキルである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ５基およびＲ６基を担持するフェニル環がＲ４基を担持するフェニルに対してメタ位である、
すなわち、直ぐ下に示す通りである式(Ｉ)の化合物を提供する：
Figure 0005607032
他の局面において、本発明は、Ｒ６が上記で定義した通りであり(例えばヒドロキシルまたはメトキシ；例えばヒドロキシル)そしてパラ位にあり、Ｒ５がオルト位にある、すなわち、直ぐ下に示す通りである式(Ｉ)の化合物を提供する：
Figure 0005607032
他の局面において、本発明は、Ｒ６が上記で定義した通りでありそしてオルト位にあり、Ｒ５がパラ位にある、すなわち、直ぐ下に示す通りである式(Ｉ)の化合物を提供する：
Figure 0005607032
さらに別の局面において、本発明は、置換基が式(Ｉ)のシクロヘキシル環上でｃｉｓ−配置である、すなわち、直ぐ下に示す通りである式(Ｉ)の化合物を提供する：
Figure 0005607032
別の局面において、本発明は、置換基が直ぐ下に示す通りに配置されている式(Ｉ)の化合物を提供する：
Figure 0005607032
本発明の化合物を実施例に記載する。実施例の化合物の各々は、本発明のさらなる局面である。他の局面において本発明は、個々の実施例の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。さらに、個々の実施例の化合物が式(Ｉ)の化合物の塩であるとき、本発明は、さらに各親の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される異なる塩を提供する。
本発明の化合物は下記の通りに、当分野で既知の方法を適合して、または実施例に記載する製造法を使用してまたは適合して、製造できる。
本発明の別の局面は、以下に略記する方法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのいずれかによる、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
方法Ａ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＲ５が式(Ｉ)において定義した通りさらにＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換されているＣ１アルキルである式(Ｉ)の化合物は、式(II)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と適当なアミン類の、還元的アミノ化条件下、例えば適当な還元剤を適当な酸触媒存在下、および適当な溶媒中、適当な乾燥剤の存在下または非存在下および適当な温度での反応により製造できる。適当な還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドを含む。好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用する。適当な酸触媒の例は、酢酸、エタン酸またはプロパン酸のようなカルボン酸類を含む。好ましくは酢酸を使用する。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、クロロホルム、または１,２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。好ましくはＤＣＭを使用する。適当な乾燥剤の例は、モレキュラー・シーブ、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを含む。好ましくは硫酸ナトリウムを使用する。本反応は環境温度乃至還流温度で行い得る。好ましくは環境温度を使用する。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(II)の化合物は、式(IX)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸはブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体である。〕
の化合物と、式(Ｘ)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物の、クロスカップリング化学を使用した反応により製造できる。
クロスカップリング反応条件の例は、一方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドであり、他方がボロン酸またはエステル誘導体であるパラジウム仲介クロスカップリング条件または両方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイド誘導体である銅触媒を使用するウルマン型カップリング条件を含む。適当なパラジウム仲介触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒の例は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、水またはアセトニトリル中の、パラジウムジアセテートまたはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体またはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン；とリガンドトリ−シクロヘキシルホスフィン、または２,２’ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィン；と塩リン酸カリウム(Ｋ３ＰＯ４)またはフッ化カリウムである。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである式(IX)の化合物は、式(XI)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＹは適当な脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物と、式(XII)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ４は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである。〕
の化合物の、適当な溶媒と塩基および適当な温度を用いた反応により製造できる。適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。好ましくは溶媒としてのＤＭＦと塩基としての炭酸セシウムを６０−７０℃で使用する。
Ｒ１およびＲ２およびＲ３が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＹが適当な脱離基、例えばハロゲンである式(XI)の化合物は、式(XIII)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ３は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＹは脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物から、式(XIV)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物の適当なカップリング剤を適当な溶媒中適当な温度で用いる反応により製造できる。
適当なカップリング剤の例は、場合によりアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下の、ＨＡＴＵ、ＰＹＢＯＰ(登録商標)、ＰｙＢｒＯＰ(登録商標)、ＤＣＣＩ、ＣＤＩである。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、クロロホルム、または１,２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムまたはアルキルニトリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルを含む。好ましくはＨＡＴＵを、アセトニトリル中、塩基として過剰なＮ−エチルジイソプロピルアミンを使用して、環境温度で使用する。
方法Ｂ
Figure 0005607032
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(III)の化合物と、適当なアシル化剤、例えば酸クロライド類または適当なカルボン酸類の適当なカップリング剤を用いた反応によりＲ１がＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８である化合物を製造するか、または適当なスルホニルクロライド類と反応させて、Ｒ１がＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ８である化合物を得るか、または適当なアルデヒド類を適当な還元的アミノ化条件で反応させてＲ１がＮＲ９Ｒ１０Ｒ１である化合物を得る。
適当なカップリング剤の例は、場合により過剰なアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下の、ＨＡＴＵ、ＰＹＢＯＰ(登録商標)、ＰｙＢｒＯＰ(登録商標)、ＤＣＣＩ、ＣＤＩである。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、クロロホルム、または１,２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムまたはアルキルニトリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルを含む。好ましくはＨＡＴＵを、アセトニトリル中、塩基としてＮ−エチルジイソプロピルアミンを使用して、環境温度で使用する。
適当な還元的アミノ化条件の例は、適当な酸触媒および適当な溶媒中、適当な乾燥剤の存在下または非存在下および適当な温度での適当な還元剤を含む。適当な還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドを含む。好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用する。適当な酸触媒の例は、適当な酸触媒の例は、酢酸、エタン酸またはプロパン酸のようなカルボン酸類を含む。好ましくは酢酸を使用する。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、クロロホルム、または１,２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムまたはアルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。好ましくはＤＣＭを使用する。実適当な乾燥剤の例は、モレキュラー・シーブ、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを含む。好ましくは硫酸ナトリウムを使用する。本反応は環境温度乃至還流温度で行い得る。好ましくは環境温度を使用する。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(III)の化合物は、式(XV)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＰＧは適当な保護基である。〕
の化合物から製造できる。適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセトアミドまたはベンジルオキシカルボニルを含む。好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを使用する。
適当な脱保護条件を用いる。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基について、適当な酸性脱保護反応条件、例えば塩酸またはＴＦＡを、溶媒、例えばＤＣＭまたはテトラヒドロフランの存在下または非存在下で用いる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(XV)の化合物は、式(XVII)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸはクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体である。〕
の化合物から、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体である式(Ｖ)の化合物との、クロスカップリング化学を使用した反応により製造できる。
クロスカップリング反応条件の例は、一方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドであり、他方がボロン酸またはエステル誘導体であるパラジウム仲介クロスカップリング条件または両方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイド誘導体である銅触媒を使用したウルマン型カップリング条件を含む。適当なパラジウム仲介触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒の例は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、水またはアセトニトリル中のパラジウムジアセテートまたはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体またはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン；とリガンドトリ−シクロヘキシルホスフィン、または２,２’ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィン；と塩リン酸カリウム(Ｋ３ＰＯ４)またはフッ化カリウムを含む。
あるいは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(XV)の化合物、は、式(XVI)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＹは脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物から、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(VI)の化合物と適当な溶媒中、塩基および適当な温度での反応により製造できる。適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである式(XVII)の化合物は、式(XVIII)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ３およびＲ４は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸはクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである。〕
の化合物から、式(XIX)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ２は式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＰＧは適当な保護基である。〕
の化合物との、適当なカップリング剤を適当な溶媒中、適当な温度で用いる反応により製造できる。
適当なカップリング剤の例は、場合により過剰なアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下の、ＨＡＴＵ、ＰＹＢＯＰ(登録商標)、ＰｙＢｒＯＰ(登録商標)、ＤＣＣＩ、ＣＤＩを含む。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、クロロホルム、または１,２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムまたはアルキルニトリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルを含む。好ましくはＨＡＴＵを、アセトニトリル中、塩基としての過剰なＮ−エチルジイソプロピルアミンを環境温度で使用して使用する。
適当な保護基の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセトアミドまたはベンジルオキシカルボニルを含む。好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを使用する。
Ｒ３およびＲ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体(deravative)である式(XVIII)の化合物は、Ｒ３が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＹが脱離基、例えばハロゲンである式(XIII)の化合物から、式(XIII)の化合物を、適当な溶媒中、塩基および適当な温度で用いて製造する。適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。好ましくは溶媒としてのＤＭＦと塩基としての炭酸セシウムを６０−７０℃で使用する。
方法Ｃ
Figure 0005607032
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体(derative)である式(IV)の化合物から、Ｒ４およびＲ５が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイド、アイオダイド、またはボロン酸／エステル誘導体である式(Ｖ)
Figure 0005607032
 の化合物との、適当なクロスカップリング反応条件での反応により製造できる。
クロスカップリング反応条件の例は、一方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドであり、他方がボロン酸またはエステル誘導体であるパラジウム仲介クロスカップリング条件または両方ともクロライド、ブロマイド、またはアイオダイド誘導体である銅触媒を使用するウルマン型カップリング条件を含む。適当なパラジウム仲介触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒の例は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、水またはアセトニトリル中、パラジウムジアセテートまたはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体またはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン；とリガンドトリ−シクロヘキシルホスフィン、または２,２’ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィン；と塩リン酸カリウム(Ｋ３ＰＯ４)またはフッ化カリウムを含む。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドである式(IV)の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＹが脱離基、例えばハロゲンである式(VI)の化合物から、Ｒ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイド、アイオダイドである式(XII)の化合物と、適当な溶媒中、塩基および適当な温度を用いて製造できる。適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。
方法Ｄ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｉ)の化合物は、式(VI)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式(Ｉ)において定義した通りであり、Ｙは適当な脱離基、例えばハロゲンである。〕
の化合物から、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである下記式(VI)
の化合物と、適当な溶媒中、塩基の存在下、適当な温度での反応により製造できる。適当な溶媒の例は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。
Figure 0005607032
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(VI)の化合物は、Ｒ４が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体である式(XII)の化合物から、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りであり、そしてＸがブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸／エステル誘導体である式(Ｘ)の化合物との、適当なクロスカップリング反応条件の反応により製造できる。
クロスカップリング反応条件の例は、一方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイドであり、他方がボロン酸またはエステル誘導体であるパラジウム仲介クロスカップリング条件または両方がクロライド、ブロマイドまたはアイオダイド誘導体である銅触媒を使用したウルマン型カップリング条件を含む。適当なパラジウム仲介触媒、リガンド、塩、塩基および溶媒の例は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、水またはアセトニトリル中のパラジウムジアセテートまたはビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体またはパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン；とリガンドトリ−シクロヘキシルホスフィン、または２,２’ビス−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはジ−ｔ−ブチル−ホスフィノ−１,１’−ビフェニルまたはトリ−ｔ−ブチルホスフィン；と塩リン酸カリウム(Ｋ３ＰＯ４)またはフッ化カリウムを含む。
方法Ｅ
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式(Ｉ)において定義した通りである式(Ｉ)の化合物は、式(VII)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物と、式(VIII)
Figure 0005607032
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において定義した通りである。〕
の化合物の、適当なカップリング剤および溶媒および温度を使用した反応により製造できる。
適当なカップリング剤の例は、場合により過剰なアミン、例えばトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下の、ＨＡＴＵ、ＰＹＢＯＰ(登録商標)、ＰｙＢｒＯＰ(登録商標)、ＤＣＣＩ、ＣＤＩを含む。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばＤＣＭ、クロロホルム、または１,２−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１,４−ジオキサン、グライムまたはジグライムまたはアルキルニトリル類、例えばアセトニトリルまたはブチロニトリルを含む。好ましくはＨＡＴＵを、アセトニトリル中、塩基としての過剰なＮ−エチルジイソプロピルアミンを環境温度で使用して使用する。
上記Ａ−Ｅのいずれの方法においても、芳香族性ハライド類、例えばクロライド類、ブロマイド類またはアイオダイド類を、ｎ−ブチルリチウム、またはｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムを不活性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン低温で使用し、トリ−アルキル−ボレート、例えばトリメチルボレートでクエンチするハロゲン−リチウム交換を使用して、ボロン酸／エステル誘導体に容易に交換できることは注意すべきである。あるいは、芳香族性ハライド類、例えばクロライド類、ブロマイド類またはアイオダイド類のボロン酸／エステル誘導体への変換は、好ましくはパラジウム触媒およびジオキサボロラン、例えば４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロランを使用して行う。例えば１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンおよび１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体をパラジウム触媒として、および４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)をジオキサボロランとして、溶媒としてのジメチルスルホキシド中、炭酸カリウムの存在下８０℃で使用する。
ボロン酸エステル誘導体を、標準酸または塩基加水分解条を環境温度乃至還流温度で、有機溶媒中、水性条件下で使用して、ボロン酸誘導体に変換できる。
種々の中間体および特にＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が式（Ｉ）で定義した通りであり、ＰＧが適当な保護基であり、そしてＸおよびＹがハロゲンである式(Ｖ)、(VIII)、(Ｘ)、(XII)、(XIII)(XIV)または(XIX)の化合物は市販されているか、文献において既知であるか、または既知文献法を使用してまたは文献に記載された方法の一般的な応用により製造できる。
上記方法において、酸基またはヒドロキシまたは反応性の可能性のある基を保護することが望ましいかまたは必要であるかもしれない。適当な保護基およびそのような基の付加および除去法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wutsに見ることができる。
他の局面において本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、本発明の化合物の製造に有用な中間体を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬としての、特にＰＤＥ４受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、炎症性疾患、喘息またはＣＯＰＤの処置に有用であり得る。
本発明の化合物により処置できる疾患の例は次のものである：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；または
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
本発明のさらなる特性により、ＰＤＥ４介在疾患状態を有する、またはリスクのある哺乳動物、例えばヒトにおける該疾患状態の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において本発明は、治療(例えばＰＤＥ４酵素活性活性の調節)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、哺乳動物(例えばヒトにおける)次のものの処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する：
１. 呼吸器：次のものを含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
２. 骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症と関連するまたは含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害、例えばポット病およびポンセ病を含む結核；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む、急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ、特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む、結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後のまたは輸血後の急性および慢性の；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む、心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳の腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含む、一般的な癌の処置；または
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
さらなる局面において本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；またはＣＯＰＤの処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに他の局面において式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＣＯＰＤの処置に有用である。
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または粉塵喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発型喘息または気道過敏反応性)}；またはＣＯＰＤの処置にし由生するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物、例えばヒトの処置に使用するために、該成分は、通常標準薬務に従い、医薬組成物として製剤される。それ故、他の局面において本発明は、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらなる局面において本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方式によって、本医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置を望む疾患状態のために標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、吸入、経口、直腸または非経腸投与で投与し得る。これらの目的のために、本発明の化合物を当分野で既知の手段により製剤し得る。適当な本発明の医薬組成物は、単位形態の経口投与に適当なもの、例えば０.１mg〜１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
各患者に、例えば、０.００１mgkg−１〜１００mgkg−１の用量を投与してよく、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲の活性成分を、例えば、１日１〜４回投与する。
本発明は、さらに、記載の状態の１種以上の処置のために、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、他の１種または複数種の治療剤と同時にまたは連続して、または、組み合わせ製剤として投与することを含む、組み合わせ治療に関する。
特に、ウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下の薬剤と組み合わせ得る。
局所適用であれ全身適用であれ非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路のいずれで投与するものであれ)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストならびに低分子量剤、例えばペントキシフィリンを含むサイトカインもしくはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳシステムのモジュレーター)の組み合わせに関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、Ｂリンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、MRA-aILl6RおよびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-2138；化合物SB-210661；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えばL-746,530；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAY x 1005の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および受容体アンタゴニストと、フェノチアジン−３−イル類、例えばL-651,392；アミジノ化合物、例えばCGS-25019c；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばBIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、経口的、局所的または非経腸的に適用される；ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、インダカテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばＰＰＡＲの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはアンタゴニストまたはＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、他の全身的または局所的に適用される抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、急性または慢性疼痛処置剤、例えば中枢性にまたは末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、非経腸的または局所的に適用される(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫ)、または細胞サイクルに関与するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.sub１.−またはＢ.sub２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.sub１またはＮＫ.sub３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン作動性受容体の機能を調節する薬剤、例えばＰ２Ｘ７；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳまたは；(xxviii)非ステロイド性グルココルチコイド受容体(ＧＲ)受容体アゴニストの組み合わせに関する。
さらなる態様において、本発明は、上記の通りの式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および：−
・ β２アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・ 抗コリン剤、および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも１個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
この態様の医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を混合して含む、医薬組成物であり得る。あるいは、本医薬品は、例えば、第一およびさらなる活性成分を、それを必要とする患者に同時に、連続的にまたは別々に投与するのに適当な別々の医薬製剤で含み得る。
この態様の医薬品は、呼吸器疾患、例えば喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に特に有用である。
この態様の医薬品において使用し得るβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール(例えば硫酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、サルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール(例えばメシル酸塩として)、ピルブテロールまたはインダカテロールを含む。この態様のβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、長時間作用型β２−アゴニスト、例えばサルメテロール(例えばキシナホ酸塩として)、フォルモテロール(例えばフマル酸塩として)、バンブテロール(例えば塩酸塩として)、カルモテロール(TA 2005、化学的に２(１Ｈ)−キノロン、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−[[２−(４−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル]−アミノ]エチル]−モノヒドロクロライド、[Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]として同定、また、Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0により同定され、そして米国特許４,５７９,８５４にも記載)、インダカテロール(CAS no 312753-06-3;QAB-149)、ホルムアニリド誘導体、例えばＷＯ２００２／７６９３３に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−[３−(ホルミルアミノ)−４−ヒドロキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}−ブチル)−ベンゼンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド誘導体、例えばＷＯ２００２／８８１６７に記載の３−(４−{[６−({(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−[４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシ−メチル)フェニル]エチル}アミノ)−ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、ＷＯ２００３／０４２１６４およびＷＯ２００５／０２５５５５に記載のアリールアニリン受容体アゴニスト、ＷＯ２００４／０３２９２１およびＵＳ２００５／２２２１４４に記載のインドール誘導体、および化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444およびGSK 678007を含む。
この態様の医薬品において使用し得るケモカイン受容体機能のモジュレーターは、ＣＣＲ１受容体アンタゴニストを含む。
この態様の医薬品において使用し得るキナーゼ機能の阻害剤は、ｐ３８キナーゼ阻害剤およびＩＫＫ阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るプロテアーゼ阻害剤は、好中球エラスターゼの阻害剤またはＭＭＰ１２の阻害剤を含む。
この態様の医薬品において使用し得るステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストは、ブデソニド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸エステルとして)、モメタゾン(例えばフロ酸エステルとして)、ベクロメタゾン(例えば１７−プロピオン酸または１７,２１−ジプロピオン酸エステルとして)、シクレソニド、ロテプレドノール(例えばエタボナートとして)、エチプレドノール(例えばジクロアセテートとして)、トリアムシノロン(例えばアセトニドとして)、フルニソリド、ゾチカゾン(zoticasone)、フルモキソニド(flumoxonide)、ロフレポニド、ブチキソコート(例えばプロピオン酸エステルとして)、プレドニゾロン、プレドニゾン、チプレダン(tipredane)、ステロイドエステル類、例えば６α,９α−ジフルオロ−１７α−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−(２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル)エステルおよび６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−[(４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボニル)オキシ]−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸−フルオロメチルエステル、ＤＥ４１２９５３５に従うステロイドエステル類、ＷＯ２００２／００６７９、ＷＯ２００５／０４１９８０に従うステロイド、またはステロイドGSK 870086、GSK 685698およびGSK 799943を含む。
この態様に従う医薬品において使用し得る抗コリン剤の例は、例えばムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えばＭ３アンタゴニスト)例えばイプラトロピウム(例えば臭化物として)、チオトロピウム(例えば臭化物として)、オキシトロピウム(例えば臭化物として)、トルテロジン、ピレンゼピン、テレンゼピン、グリコピロニウムブロマイド(例えばＲ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイドまたはＲ,Ｓ−およびＳ,Ｒ−グリコピロニウムブロマイド混合物)；メペンゾラート(mepensolate）(例えば臭化物として)、キヌクリジン誘導体、例えばＵＳ２００３／００５５０８０に記載の３(Ｒ)−(２−ヒドロキシ−２,２−ジチエン−２−イルアセトキシ)−１−(３−フェノキシプロピル)−１−アゾニア−ビシクロ[２.２.２]オクタンブロマイド、ＷＯ２００３／０８７０９６およびＷＯ２００５／１１５４６７およびＤＥ１００５０９９５に記載のキヌクリジン誘導体；またはGSK 656398またはGSK 961081を含む。
この態様に従う医薬品において使用し得る非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ＷＯ２００６／０４６９１６に記載のものを含む。
本発明の化合物は癌の治療のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は次のものを含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性／抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂ ｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂ ｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻止するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能またはアンジオスタチンの阻害剤)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
ここで本発明を次の非限定的実施例によりさらに説明し、その中で特記しない限り次のことが当てはまる：
(ｉ)記載されているとき、１Ｈ ＮＭＲデータが引用され、主構造決定的プロトンのデータ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)で示されており、３００MHzまたは４００MHzで、特記しない限り溶媒として過重水素過ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を使用して測定した；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接暴露プローブを使用して行った。示されるとき、イオン化は電子スプレーイオン化(ＥＳ)、または大気圧化学イオン化(ＡＰＣＩ)、またはマルチモードイオン化、ＥＳイオン化とＡＰＣＩの組合せにより行った。ｍ／ｚの値が記載されているとき、一般に親マスを示すイオンのみを記載し、引用されるイオンは正または負のマスイオンである：[Ｍ]＋、[Ｍ＋Ｈ]＋または[Ｍ−Ｈ]−；
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、CambridgeSoft CorporationのStruct=Name 9.0.7を使用して命名した。
(iv)特に断らない限り、逆相ＨＰＬＣをSymmetryＴＭ、またはXterraＴＭ、SunfireＴＭ、X-bridgeＴＭ逆相シリカカラムを使用して行い、全てWaters Corpから入手可能である。
(ｖ)全ての実施例は、特にことわらない限りＨＰＬＣ後モノまたはビス−トリフルオロ(trifluor)酢酸塩として単離した。
次の略語を使用する：
Figure 0005607032
 (vi) GeminiカラムはPhenomenex(http://www.phenomenex.com)から入手可能である。
下記実施例の出発物質は市販されているか、既知出発物質から標準法により容易に製造できる。
実施例１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
２−クロロ−５−フルオロニコチン酸(４.５ｇ、２５.６３mmol)、炭酸セシウム(１６.７０ｇ、５１.２７mmol)および３−ヨードフェノール(５.６４ｇ、２５.６３mmol)のＤＭＦ溶媒(５０mL)中の混合物を６０℃で４８時間加熱した。混合物を水(２００mL)に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により褐色泡状物(７.５ｇ)を得た。この固体をＤＭＦ(５０mL)に溶解し、溶液にＤＩＰＥＡ(１３.４３mL、７６.９０mmol)、続いてＨＡＴＵ(９.７５ｇ、２５.６３mmol)を添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバメート(５.４９ｇ、２５.６３mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、副題化合物を薄淡黄褐色固体として得た。収量：４.１ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
[M+H]+ - tBu = 500 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２ｇ、３.６０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液にＴＦＡ(５.５５mL、７２.０２mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を水に取り込み、０.８８水性アンモニアの添加によりｐＨを１０に調節した。得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量：１.３ｇ
[M+H]+ = 456 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.１８３ｇ、１.１０mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.５７５mL、３.２９mmol)、続いてＨＡＴＵ(０.４１８ｇ、１.１０mmol)を添加した。混合物を１０分間、ＲＴで撹拌した。この混合物にＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(０.５ｇ、１.１０mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌し、水に注ぎ、粗生成物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量：０.３５４ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.73 (m, 11H)。
[M+H]+ = 604 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ジアセトキシパラジウム(８mg、０.０４mmol)およびジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(３０mg、０.０７mmol)の混合物を１０分間、乾燥アセトニトリル溶媒(７mL)中で撹拌した。この混合物に連続的に：−炭酸カリウム(１５１mg、１.０９mmol)の水(１５mL)溶液、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２２０mg、０.３６mmol)および最後に４−((４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(１２２mg、０.３６mmol)を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間加熱および撹拌した。混合物をＲＴに冷却した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、水で十分に洗浄した。有機物を分離し、蒸発乾固した。残留物をＴＦＡ(７mL)に取り込み、１時間静置した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をWaters X-Terraカラムで溶離剤として９５−５０％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。収量：１３０mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.06 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 17.5 Hz, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 6H), 1.79 - 1.63 (m, 1H)。
[M+H]+ = 652 (MultiMode+)
実施例２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド
１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.１２３ｇ、０.８８mmol)の乾燥ＤＭＦ(１０mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.４６０mL、２.６４mmol)、続いてＨＡＴＵ(０.３３４ｇ、０.８８mmol)を添加した。混合物を１０分間、ＲＴで撹拌した。この混合物にＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(０.４００ｇ、０.８８mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌し、水に注ぎ、粗生成物を濾過により回収し、乾燥させ、精製せずに工程(ｃ)に使用した。
[M+H]+ = 577 (MultiMode+)
工程(ｂ) ４−ヒドロキシ−２−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸
モルホリン(１.１９mL、１３.７mmol)を２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(２.５ｇ、１２.４mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加し、２０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.９０ｇ、１３.７mmol)を添加し、２時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、１時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、メタノールに溶解し、ＳＣＸ(５０ｇ)カラムに載せ、メタノールで流した。メタノール性アンモニアでの溶出と溶離剤の濃縮により、４−ブロモ−３−(モルホリノメチル)フェノール(３ｇ、１１.０２mmol)を得て、それをＴＨＦ(６０mL)に溶解し、−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(１９.４５mL、３３.０７mmol)(１.７Ｍ)を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで０℃で１５分間温めた。反応を次いで−７８℃に冷却し、トリイソプロピルボレート(７.６３mL、３３.０７mmol)を添加した。反応をＲＴに温め、１時間撹拌した。飽和水性水酸化アンモニウムを添加し、反応をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、相を分離し、水性物をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：２.４５ｇ
MS: [M+H]+ = 238 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
ジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(２８mg、０.０７mmol)のアセトニトリル(１５.００mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(８mg、０.０３mmol)を添加し、混合物を１０分間、ＲＴで撹拌した。この溶液に、炭酸カリウム(１４４mg、１.０４mmol)の水(５mL)溶液、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(２００mg、０.３５mmol)および４−ヒドロキシ−２−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸(８２mg、０.３５mmol)を添加した。混合物を次いで７０℃で３時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗生成物をWaters X-Terraカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を褐色固体として得た。収量：２１mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.49 - 3.22 (m, 4H), 2.24 (d, J = 12.9 Hz, 8H), 1.78 - 1.56 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 643 (MultiMode+)
実施例３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドトリフルオロアセテート
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(０.１７７ｇ、０.４３mmol)のアセトニトリル(６０.０mL)溶液に酢酸パラジウム(II)(０.０４９ｇ、０.２２mmol)を添加し、混合物を１０分間、ＲＴで撹拌した。この溶液に、炭酸カリウム(０.８９６ｇ、６.４８mmol)の水(２０mL)溶液、続いてｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２ｇ)(実施例１工程ａから)および４−ヒドロキシ−２−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸(０.５１２ｇ、２.１６mmol)(実施例２工程ｂから)を添加した。混合物を次いで７０℃で３時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗生成物をWaters X-Terraカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、副題化合物を褐色固体として得た。収量：４９０mg
MS:[M+H]+ =621 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(４７８mg、０.７７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液にＴＦＡ(３mL、３８.９４mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、エーテル性ＨＣｌを添加した。混合物を蒸発乾固し、次いでこの工程をさらに２回繰り返して、本化合物をＨＣｌ塩に変換した。これによりベージュ色粉末を得て、さらに精製せずに工程(ｃ)に使用した。収量：５５０mg
MS: [M+H]+ = 521 (multimode +)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドトリフルオロ(trifluor)アセテート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、２ＨＣｌ(１００mg、０.１７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液にトリエチルアミン(０.０４７mL、０.３４mmol)、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(２１mg、０.１７mmol)、次いで酢酸(９.６５μL、０.１７mmol)を添加した。混合物をＲＴで５０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７１.４mg、０.３４mmol)を次いで添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物をメタノール／水に添加し、次いで逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ、Xbridgeカラム)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、油状物を得た。エーテルでの摩砕により白色固体を得て、それを濾過し、一夜４０℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：５２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 629 (multimode +)。
実施例４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(ビス((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドトリフルオロアセテート
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、２ＨＣｌ(２５０mg、０.４２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液／懸濁液に１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド(１０５mg、０.８４mmol)、トリエチルアミン(０.０５９mL、０.４２mmol)、次いで酢酸(０.０２４mL、０.４２mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８９mg、０.４２mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残留物を得た。これをメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得て、それを、エーテルでの摩砕後、濾過し、一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：１２０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 8H), 2.15 - 2.06 (m, 5H), 1.64 - 1.55 (m, 2H)。
[M+H]+ = 737 (multimode +)(calc = 737.3173)
実施例５
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、ビス−トリフルオロアセテート(１５０mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液にトリエチルアミン(０.０５６mL、０.４０mmol)を添加した。５分後２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボアルデヒド(２５.５mg、０.２０mmol)および酢酸(０.０１１mL、０.２０mmol)を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＮＨ３(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。これを最少量のアセトニトリルに溶解し、次いで水を使用して沈殿させた。この懸濁液を次いで蒸発させ、固体を一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を白色(whilte)固体として得た。収量：３２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 6H), 1.57 - 1.49 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 632.2 (calc = 632.2707)(MultiMode+)
実施例６
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−((６−メチルピリジン−２−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、ビス−トリフルオロアセテート(１５０mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液にトリエチルアミン(０.０５６mL、０.４０mmol)を添加した。５分後６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデヒド(２４.２７mg、０.２０mmol)および酢酸(０.０１１mL、０.２０mmol)を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＮＨ３(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。これを最少量のアセトニトリルに溶解し、次いで水を使用して沈殿させた。懸濁液を次いで蒸発させ、固体を一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：３１mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 33.3, 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.91 - 1.55 (m, 8H)
MS: [M+H]+ = 626.2 (calc = 626.3142)(MultiMode+)
実施例７
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンジルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、ビス−トリフルオロアセテート(１５０mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液にトリエチルアミン(０.０５６mL、０.４０mmol)を添加した。５分後２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド(２７.３mg、０.２０mmol)および酢酸(０.０１１mL、０.２０mmol)を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＮＨ３(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。これを最少量のアセトニトリル(acetonirile)に溶解し、次いで水の添加により沈殿させた。懸濁液を蒸発させ、固体を一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：２２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 6H), 1.53 - 1.44 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.3139)(MultiMode+)
実施例８
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−((５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、ビス−トリフルオロアセテート(１５０mg、０.２０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液にトリエチルアミン(０.０５６mL、０.４０mmol)を添加した。５分後５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボアルデヒド(３２.１mg、０.２０mmol)および酢酸(０.０１１mL、０.２０mmol)を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＮＨ３(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。これを最少量のアセトニトリルに溶解し、次いで水を使用して沈殿させた。この懸濁液を次いで蒸発させ、固体を一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：６２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 4H), 1.88 - 1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 665.3 (calc = 665.3251)(MultiMode+)
実施例９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.２０２ｇ、０.３６mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体(０.２９４ｇ、０.３６mmol)を一緒に乾燥ジメチルスルホキシド(１２mL)中で１０分間撹拌し、次いで酢酸カリウム(２.１２１ｇ、２１.６１mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(４.００ｇ、７.２０mmol)のジメチルスルホキシド(２４mL)溶液およびビス(ピナコラト)ジボロン(２.４３２ｇ、９.５８mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を〜４時間静置し、次いで水(〜２０mL)を添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過により除去し、水(３×１０mL)で洗浄し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、１００ｇ ＳＮＡＰ)、溶出勾配５０〜６０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量：３.５１ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。
MS: [M+H]+ = 556 (MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
酢酸パラジウム(II)(０.０９２ｇ、０.４１mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)(０.３３６ｇ、０.８２mmol)をアセトニトリル(２０mL)中で１５分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(４.２４ｇ、３０.６８mmol)の水(４０mL)溶液、続いて２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(２.４６７ｇ、１２.２７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(５.６８ｇ、１０.２３mmol)のアセトニトリル(２７mL)溶液を添加した。反応混合物を７０℃で８時間加熱し、次いで一夜静置した。アセトニトリルを蒸発させ、ＥｔＯＡｃを水性残留物に添加した。層を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃ(×８)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、細かい懸濁液とした。揮発物を蒸発させ、得られたガム状物を一部アセトンに溶解した。懸濁液を濾過して、副題化合物サンプル(３.６４６ｇ)を灰白色粉末として得た。濾液を２２ｇのシリカに吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、Biotage SNAP１００ｇカラム)、溶出勾配２０〜６０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出した。純粋フラクションを蒸発乾固して、さらに副題化合物サンプルを薄黄色固体として得た(０.７９７ｇ)。収量：４.４４３ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.26 - 8.25 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 8H), 1.36 (s, 9H)。
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode+)
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２ｇ、２.１８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液にＴＨＦ中２Ｍ ジメチルアミン溶液(５.４６mL、１０.９２mmol)および酢酸(０.１２５mL、２.１８mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.９２６ｇ、４.３７mmol)を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(×２)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量：１.２ｇ
MS: [M+H]+ = 579 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドビスヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２ｇ、２.０７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＴＦＡ(１０mL、１２９.８０mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、泡状物を得た。泡状物を次いでＤＣＭに溶解し、エーテル性ＨＣｌを添加した(１０mLの２Ｍ ＨＣｌのエーテル溶液)。得られた懸濁液を蒸発乾固し、この工程をさらに２回繰り返して、固体を得て、それをエーテルで摩砕し、濾過により単離し、一夜、４０℃で真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量：８５０mg
MS: [M+H]+ = 479 (MultiMode+)
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボン酸(３８.９mg、０.２７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.０９５mL、０.５４mmol)およびＨＡＴＵ(１０３mg、０.２７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、２ＨＣｌ(１５０mg、０.２７mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡを添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。その油状物をエーテルで摩砕後、表題化合物を無色固体として得て、それを乾燥させた。収量：１０５mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.97 - 1.83 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 604.2 (calc = 604.2394)(MultiMode+)
実施例１０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
Figure 0005607032
 ６−メチルピコリン酸(３７.３mg、０.２７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.０９５mL、０.５４mmol)およびＨＡＴＵ(１０３mg、０.２７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、２ＨＣｌ(１５０mg、０.２７mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡを添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。その油状物をエーテルで摩砕後、表題化合物を無色固体として得て、それを乾燥させた。収量：８３mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 598.2 (calc = 598.2829)(MultiMode+)
実施例１１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ５−メチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４７.９mg、０.２７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０９５mL、０.５４mmol)およびＨＡＴＵ(１０３mg、０.２７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、２ＨＣｌ(１５０mg、０.２７mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡを添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。その油状物をエーテルで摩砕後、表題化合物を無色固体として得て、それを一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：３２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.24 - 7.09 (m, 5H), 7.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.94 - 1.79 (m, 8H)
MS: [M+H]+ = 651.2 (calc = 637.2938)(MultiMode+)
実施例１２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸、ＨＣｌ(５８.９mg、０.２７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.１４２mL、０.８２mmol)およびＨＡＴＵ(１０３mg、０.２７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、２ＨＣｌ(１５０mg、０.２７mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡを添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。その油状物をエーテルで摩砕後、表題化合物を無色固体として得て、それを一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：１０２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 3H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2688)(MultiMode+)
実施例１３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ホモモルホリンヒドロクロライド(０.４４５ｇ、３.２３mmol)、無水硫酸ナトリウム(３.３２ｇ、２３.３５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２８１ｇ、２.３３mmol)をＤＣＭ(１５mL)に懸濁した。酢酸(０.１４mL、２.４５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.９８８ｇ、４.６６mmol)を添加した。混合物を１.５時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質をメタノールに溶解し、予め湿らせた１０ｇ ＳＣＸカートリッジに載せた。中性物質をメタノール(１００mL)で洗い流した。生成物を１Ｎ メタノール性アンモニア(５０mL)およびで溶出し、溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.９２ｇ
MS: [M+H]+ = 635 (MultiMode+)
工程(ｂ) ２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.９２ｇ、１.４５mmol)をＤＣＭ(３.５mL)に溶解し、氷で冷却した。ＴＦＡ(３.５mL、４５.４３mmol)をゆっくり添加し、次いで反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびＤＣＭに分配した。有機層を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗副題化合物(０.５００ｇ)を白色泡状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。水性物質を徹底的に再抽出して、さらに０.２３２ｇを得た。収量：０.７３２ｇ
MS: [M+H]+ = 535 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＨＡＴＵ(０.０８９ｇ、０.２３mmol)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(０.１２１mL、０.７０mmol)を、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸ヒドロクロライド(０.０５１ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１２５ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物をクリーム色固体として得た。収量：８２mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (br s, 1H), 8.83 - 8.81 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 1.95 - 1.66 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 697.2 (calc = 697.295)(MultiMode+)
実施例１４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０８９ｇ、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８１mL、０.４７mmol)を、６−メチルピコリン酸(０.０３２ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１２５ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量：１０９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 654.2 (calc = 654.3091)(MultiMode+)
実施例１５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０８９ｇ、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８１mL、０.４７mmol)を、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０３３ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１２５ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を灰白色固体として得た。収量：０.１３４ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.96 - 1.64 (m, 10H)。残りのプロトンは水ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 660.2 (calc = 660.2656)(MultiMode+)
実施例１６
２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０８９ｇ、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８１mL、０.４７mmol)を、２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸(０.０３６ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１２５ｇ、０.２３mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応ＲＴで一夜撹拌した。さらに酸(１８mg)、ＤＩＰＥＡ(０.０４mL)およびＨＡＴＵ(４５mg)を添加し、反応を再び一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１６mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 669.2 (calc = 669.3088)(MultiMode+)
実施例１７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドトリフルオロアセテート(２５０mg、０.３３mmol)をメタノール(１mL)に溶解し、Stratosphere PL-HCO3 MP SPEカートリッジ(メタノールで予め調整し、さらにメタノール２mLを溶出)を通した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル(２mL)に取り込み、１−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(５２mg、０.４０mmol)および２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.２７７mL、０.４３mmol)で、ＲＴで撹拌しながら処理した。トリエチルアミン(０.２７９mL、２.００mmol)を添加し、撹拌を２時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、２Ｍ 水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトニトリルに取り込み、濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(ACE 5C8カラム、０.２％水性ＴＦＡ−アセトニトリル、８０％−４０％勾配)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、アセトニトリル蒸発させ、残った水を凍結乾燥により除去して、表題化合物を吸湿性のガム状物として得た。収量：９mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + d6-DMSO) δ 8.30 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 6H), 2.61 - 2.57 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 4H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 632.3 (calc = 632.3248)(MultiMode+)
実施例１８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(８４mg、０.４８mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１６６mL、０.９５mmol)およびＨＡＴＵ(１８１mg、０.４８mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(２８３mg、０.４８mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡを添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。その油状物をエーテルで摩砕後、表題化合物を無色固体として得て、それを一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：１５６mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 679.2 (calc = 679.3044)(MultiMode+)
実施例１９
２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０８３ｇ、０.２２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０７５mL、０.４３mmol)を、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０３０ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１１６ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量：１２０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.61 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 657.3 (calc = 657.32)(MultiMode+)
実施例２０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０８３ｇ、０.２２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０７５mL、０.４３mmol)を、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０３８ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２−(２'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１１６ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 693.3 (calc = 693.32)(MultiMode+)
実施例２１
６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.５２ｇ、０.９５mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液にチオモルホリン(０.１９０mL、１.８９mmol)および酢酸(０.０５４mL、０.９５mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４０１ｇ、１.８９mmol)を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)溶液(×２)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量：０.５ｇ
MS: [M+H]+ = 637.2 (calc = 637.286)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１３０ｇ、０.２１mmol)ジヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(４５０mg、０.７１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、エーテル２.０Ｍ溶液の塩化水素(５mL、１０.００mmol)を添加した。ＤＣＭ(５mL)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た。収量：４７０mg
MS: [M+H]+=537.3 (MultiMode+)
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ＨＡＴＵ(０.０８１ｇ、０.２１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１８４mL、１.０７mmol)を、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０４６ｇ、０.２１mmol)ヒドロクロライドのアセトニトリル(４mL)懸濁液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１３０ｇ、０.２１mmol)ジヒドロクロライド、続いてアセトニトリル(６mL)を添加し、反応ＲＴで一夜撹拌した。８８０水性アンモニア(〜３mL)を添加し、続いて沈殿した固体を溶解するのに十分なメタノール(〜２mL)を添加した。混合物をさらに４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を薄ピンク色固体として得た。収量：７３mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 699.2 (calc = 699.2565)(MultiMode+)
実施例２２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０６２ｇ、０.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１１４mL、０.６６mmol)を、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０２３ｇ、０.１６mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１００ｇ、０.１６mmol)ジヒドロクロライドのアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応をＲＴで２日間撹拌した。８８０水性アンモニア(〜２mL)を添加し、続いて沈殿した固体を溶解するのに十分なメタノール(〜２mL)を添加した。混合物をさらに４時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量：６３mg.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 659.2 (calc = 659.2816)(MultiMode+)
実施例２３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−(アゼパン−１−イルメチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
トリエチルアミン(４mL、２８.７８mmol)を、撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(１.６５５ｇ、３.６４mmol)および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.６２５ｇ、４.３６mmol)の懸濁液に添加し、それにより反応混合物は均質となった。それを４０分間撹拌し、その間に沈殿が形成され、次いで１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(３.０１mL、４.７３mmol)をゆっくり添加した。反応混合物は再び均質となり、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、２Ｍ塩酸、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：２.１６ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 581 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.１０５ｇ、０.１９mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体(０.１５２ｇ、０.１９mmol)を一緒に乾燥ジメチルスルホキシド(５mL)と１０分間撹拌し、次いで酢酸カリウム(１.０９９ｇ、１１.２０mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(２.１６６ｇ、３.７３mmol)のジメチルスルホキシド(１０.００mL)溶液およびビス(ピナコラト)ジボロン(１.２６０ｇ、４.９６mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＲＴで３日間静置し、次いで水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(×５)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、１００ｇ Biotage SNAPカートリッジ)、溶出勾配５０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：１.０９ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 6H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 12H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(０.０１７ｇ、０.０８mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)(０.０６２ｇ、０.１５mmol)を、アセトニトリル(４mL)中１５分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(０.７８１ｇ、５.６５mmol)の水(８mL)溶液、続いて２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.４５４ｇ、２.２６mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１.０９３ｇ、１.８８mmol)のアセトニトリル(８mL)溶液を添加した。反応混合物を７０℃で１０時間加熱し、次いで２日間静置した。アセトニトリルを蒸発させ、ＥｔＯＡｃを水性残留物に添加した。層を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、１００ｇカラム)、溶出勾配２０〜９０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固し、ＤＣＭと共沸蒸留して、副題化合物を薄褐色泡状物として得た。収量：０.７５ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 6H), 1.69 - 1.61 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−(アゼパン−１−イルメチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.１３０ｇ、０.２３mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.３２１ｇ、２.２６mmol)をＤＣＭ(５mL)中で２０分間撹拌し、次いでヘキサメチレンイミン(ホモピペリジン)(０.０３１mL、０.２７mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７２ｇ、０.３４mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。メタノール(２mL)、続いてＤＣＭを添加し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：１２２mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 8H), 1.49 - 1.44 (m, 4H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 658.2 (calc = 658.2863)(MultiMode+)
実施例２４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−(((２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルモルホリノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.１３０ｇ、０.２３mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.３２１ｇ、２.２６mmol)を、ＤＣＭ(５mL)中、２０分間撹拌し、次いでｃｉｓ−２,６−ジメチルモルホリン(０.０３４mL、０.２７mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７２ｇ、０.３４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでメタノール(２mL)を添加し、混合物をＤＣＭで希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：５４mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.01 - 0.96 (m, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 674.2 (calc = 674.2812)(MultiMode+)
実施例２５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.１３０ｇ、０.２３mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.３２１ｇ、２.２６mmol)を、ＤＣＭ(５mL)中、２０分間撹拌し、次いで１−イソプロピルピペラジン(０.０３５ｇ、０.２７mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７２ｇ、０.３４mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。メタノール(〜２mL)およびＤＣＭを添加し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題を白色泡状物として得た。収量：１６１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 687.3 (calc = 687.3129)(MultiMode+)
実施例２６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ｔｅｒｔ−ブチル(メチル)アミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.１３０ｇ、０.２３mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.３２１ｇ、２.２６mmol)を、ＤＣＭ(５mL)中、２０分間撹拌し、次いでＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.０３３mL、０.２７mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７２ｇ、０.３４mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらにＮ−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.０３３mL、０.２７mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.３２１ｇ、２.２６mmol)を添加し、２時間後さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０７２ｇ、０.３４mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。メタノール(〜２mL)およびＤＣＭを添加し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで百合剤として７５−２５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５３mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.0, 1H), 8.23 (d, J = 3.0, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 3.0, 8.0, 1H), 7.59 (d, J = 8.2, 1H), 7.52 (t, J = 7.9, 1H), 7.24 (dd, J = 1.7, 8.0, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (d, J = 4.9, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 8H), 1.19 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2863)(MultiMode+)
実施例２７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
Ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(７５０mg、１.３６mmol)および１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.２５５mL、２.０５mmol)を一緒にジクロロメタン(２０mL)中、ＲＴで１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８６８mg、４.０９mmol)および一滴の氷酢酸を添加し、反応を一夜撹拌した。水(１０ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１０ml)を添加し、混合物を１時間撹拌した。有機相を分離し、蒸発させて、副題化合物を黄褐色泡状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。収量：７６０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 9H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド
ＤＣＭ中１０％ＴＦＡ溶液(１０mL)をｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(７５０mg、１.１６mmol)に２５℃で添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。さらにＴＦＡ(２ml)を添加し、撹拌を一夜続けた。全揮発物を真空で除去し、残留物をＤＣＭに再溶解した；溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。合わせた水性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで水性溶液を蒸発乾固した。固体を残留物を温アセトニトリルで徹底的に摩砕し、それを濾過し、蒸発させた。粘着性泡状物残留物を温イソプロパノールに溶解し、濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿を除去し、濾液を蒸発乾固した。さらに濃ＨＣｌを添加し、得られた溶液を徹底的に蒸発乾固して、副題化合物を泡状物として得た。収量：５５０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 - 11.03 (m, 2H), 8.48 - 8.23 (m, 5H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.79 - 2.94 (m, 10H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 10H)。他の共鳴は大水シグナルにより不明瞭。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(１１０mg、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、ＲＴで、キノリン−２−カルボン酸(３３.８mg、０.１９mmol)および１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.１４１mL、０.２２mmol)を撹拌しながら添加した。２０分後トリエチルアミン(０.２４７mL、１.７７mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ(５mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２mL)を添加した。１５分間撹拌後均質溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、水性残留物をＤＣＭで徹底的に抽出した。有機溶媒の蒸発により、泡状物を得て、それをアセトニトリルに再溶解し、濾過し、精製した(RPHPLCACE 5C8カラム、８０−４０％０.２％水性ＴＦＡ−アセトニトリル)。生成物含有フラクションを合わせ、および蒸発乾固した。残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：１１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 8H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭
MS: [M+H]+ = 703.3 (calc = 703.3408)(MultiMode+)
実施例２８
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸(６１.５mg、０.４０mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＨＯＢｔ(６１.９mg、０.４０mmol)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(６４.６mg、０.３４mmol)を添加し、混合物を１０分間ＲＴで撹拌した。この混合物を次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、ジヒドロクロライド(２００mg、０.３４mmol)およびトリエチルアミン(０.１８８mL、１.３５mmol)のＴＨＦ(１mL)およびＮ−メチル−２−ピロリジノン(１mL)中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物をアセトニトリルで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得て、それをエーテルで摩砕して、表題化合物を得た。収量：８４mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 3H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.14 - 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 655.2 (calc = 655.2932)(MultiMode+)
実施例２９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((４−アセチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.１０９ｇ、０.１９mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.２６９ｇ、１.９０mmol)を、ＤＣＭ(５mL)中、２０分間撹拌し、次いで１−アセチルピペラジン(０.０３９ｇ、０.３０mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０６０ｇ、０.２８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、次いでメタノール(２mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：１１１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 6H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 687.2 (calc = 687.2765)(MultiMode+)
実施例３０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−(((２−(ジメチルアミノ)−２−オキソエチル)(メチル)アミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.１０９ｇ、０.１９mmol)および無水硫酸ナトリウム(０.２６９ｇ、１.９０mmol)を、１,２−ジクロロエタン(５mL)中、２０分間撹拌し、次いでＮ,Ｎ−ジメチル−２−(メチルアミノ)アセトアミド(０.０２６ｇ、０.２３mmol)を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０６０ｇ、０.２８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、次いでメタノール(２mL)を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題を白色泡状物として得た。収量：１０３mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2, 1H), 8.25 (d, J = 3.1, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 3.1, 7.9, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.49 (t, J = 8.1, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 675.2 (calc = 675.2765)(MultiMode+)
実施例３１
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(４−ヒドロキシベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(１５０mg、０.２５mmol)、４−ヒドロキシ安息香酸(４１.９mg、０.３０mmol)、Ｎ１−((エチルイミノ)メチレン)−Ｎ３,Ｎ３−ジメチルプロパン−１,３−ジアミンヒドロクロライド(５３.３mg、０.２８mmol)および１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール水和物(４６.４mg、０.３０mmol)を、アセトニトリル(２.５mL)中で合わせ、撹拌し、次いでトリエチルアミン(０.１７６mL、１.２６mmol)を添加した。溶液をＲＴで一夜撹拌した。反応を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を分離し、蒸発させた。残留物をアセトニトリルに再溶解し、濾過し、精製した(RPHPLCACE 5C8カラム、９５−２５％０.２％水性ＴＦＡ−アセトニトリル)。生成物含有フラクションを合わせ(メタノールでの洗浄により移動)、蒸発乾固して、表題化合物を固体として得た。収量：６４mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 - 9.86 (m, 2H), 9.82 - 9.65 (m, 1H), 8.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 1.87 - 1.57 (m, 8H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。NMRは1moleのメタノールの存在を示した。
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2775)(MultiMode+)
実施例３２
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(３−ヒドロキシベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(１５０mg、０.２５mmol)、３−ヒドロキシ安息香酸(４１.９mg、０.３０mmol)、ＨＯＢｔ(４６.４mg、０.３０mmol)およびＥＤＣＩ(５３.３mg、０.２８mmol)を、アセトニトリル(２.５mL)中で合わせ、撹拌した。トリエチルアミン(０.１７６mL、１.２６mmol)を添加し、溶液をＲＴで一夜撹拌した。さらにＨＯＢｔ(４６mg)およびＥＤＣＩ(５３mg)を添加し、撹拌を一夜続けた。水(１mL)を添加し、反応を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をアセトニトリルに再溶解し、濾過し、精製した(RPHPLCACE 5C8カラム、９５−２５％０.２％水性ＴＦＡ−アセトニトリル)。生成物含有フラクションを合わせ(メタノールでの洗浄により移動)、蒸発乾固して、表題化合物をガラス状物として得た。収量：３７mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 - 9.80 (m, 1H), 9.67 - 9.57 (m, 1H), 8.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 8H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 5H), 2.78 - 2.57 (m, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 10H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。NMRは1moleのメタノールの存在を示した
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2775)(MultiMode+)
実施例３３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(１５０mg、０.２５mmol)をアセトニトリル(２mL)に懸濁し、４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(４３.４mg、０.３０mmol)で処理した。短時間数回撹拌後１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.２４１mL、０.３８mmol、次いでトリエチルアミン(０.２８１mL、２.０２mmol))を添加し、反応を一夜撹拌した。さらにＴ３Ｐ(０.２４mL)およびトリエチルアミン(０.２８mL)を添加し、撹拌を一夜続けた。さらに４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(４３.４mg、０.３０mmol)を添加し、撹拌を週末の間続けた。さらに４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(４３.４mg、０.３０mmol)、Ｔ３Ｐ(０.２４mL)およびトリエチルアミン(０.２８mL)を添加し、撹拌を一夜続けた。さらにチアゾール酸(２１５mg)、Ｔ３Ｐ(１.２mL)およびトリエチルアミン(２mL)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。全揮発性物質を蒸発させ、油状残留物をアセトニトリルに取り込み、濾過し、精製した(RPHPLCACE 5C8カラム、９５−２５％０.２％水性ＴＦＡ−アセトニトリル)。生成物含有フラクションを合わせ(メタノールでの洗浄により移動)、蒸発乾固して、表題化合物をガラス状物として得た。収量：２６mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 5H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 8H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2499)(MultiMode+)
実施例３４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０６４ｇ、０.１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３４mmol)を、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０２４ｇ、０.１７mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(０.１００ｇ、０.１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９mL、０.５２mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８７mg。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 5H), 1.78 - 1.63 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2499)(MultiMode+)
実施例３５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−３−ヒドロキシピコリンアミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.０４３ｇ、０.２２mmol)およびＨＯＢｔ(０.０３７ｇ、０.２４mmol)を、撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(０.１２０ｇ、０.２０mmol)および３−ヒドロキシピコリン酸(０.０３４ｇ、０.２４mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に添加した。トリエチルアミン(０.１５mL、１.０８mmol)をゆっくり添加し、続いてさらにアセトニトリル(４mL)を添加して黄色溶液を得た。反応をＲＴで５日間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３８mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.0, 4.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 642.2 (calc = 642.2728)(MultiMode+)
実施例３６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.０３６ｇ、０.１９mmol)およびＨＯＢｔ(０.０３１ｇ、０.２０mmol)を、撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(０.１００ｇ、０.１７mmol)および２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−カルボン酸(Atlantic Research Chemicals Ltd)(０.０４０ｇ、０.２０mmol)のアセトニトリル(８mL)懸濁液に添加した。トリエチルアミン(０.１４１mL、１.０１mmol)をゆっくり添加した。反応ＲＴで一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を薄オレンジ色固体として得た。収量：４１mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 700.2 (calc = 700.2217)(MultiMode+)
実施例３７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−イソプロピルチアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0005607032
 撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(１００mg、０.１７mmol)および２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸(３７.５mg、０.２２mmol)のアセトニトリル(２mL)輸液に、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシド(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.２１５mL、０.３４mmol)を添加し、次いでトリエチルアミン(０.２３４mL、１.６８mmol)を入れた。反応をＲＴで一夜撹拌した。さらに２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸(３７mg)、Ｔ３Ｐ(０.２１５mL)およびトリエチルアミン(０.５mL)を添加し、撹拌を一夜続けた。２回目の２−イソプロピルチアゾール−５−カルボン酸(３７mg)、Ｔ３Ｐ(０.２１５mL)およびトリエチルアミン(０.５mL)を添加し、反応を一夜撹拌した。全揮発性成分を蒸発させ、残留物をＤＣＭに取り込み、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残ったガム状物質をアセトニトリルに溶解し、濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(ACE 5C8カラム、９５−２５％０.２％水性ＴＦＡ−アセトニトリル)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ(メタノールと共に洗浄)、蒸発させて、表題化合物をガム状物として得た。収量：２６mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 2H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 5H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。NMRは, 物質が1moleのメタノールを含むことを示す
MS: [M+H]+ = 674.2 (calc = 674.2812)(MultiMode+)
実施例３８
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−ヒドロキシベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ２−ヒドロキシ安息香酸(２７.９mg、０.２０mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＨＯＢｔ(３７.２mg、０.２４mmol)およびＥＤＣＩ(３８.８mg、０.２０mmol)を添加し、混合物を１０分間ＲＴで撹拌した。この混合物を次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(１２０mg、０.２０mmol)およびトリエチルアミン(０.１１３mL、０.８１mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液およびＮ−メチル−２−ピロリジノン(３mL)に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を１mL 水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得て、それをエーテルで摩砕して、表題化合物を得た。収量：５８mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 19.5, 6.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 4H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 6H), 1.83 - 1.65 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2775)(MultiMode+)
実施例３９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０６４ｇ、０.１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６mL、０.３４mmol)を、２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(ChemBridge Corporation)(０.０２９ｇ、０.１７mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(０.１００ｇ、０.１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９mL、０.５２mmol)のアセトニトリル(４mL)溶液を添加し、反応をＲＴで２日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 - 9.61 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 5H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 674.2 (calc = 674.2812)(MultiMode+)
実施例４０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−ヒドロキシピコリンアミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.０３９ｇ、０.２０mmol)およびＨＯＢｔ(０.０３４ｇ、０.２２mmol)を、撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(０.１１０ｇ、０.１９mmol)および６−ヒドロキシピコリン酸(０.０３１ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に添加した。トリエチルアミン(０.１２９mL、０.９３mmol)、続いてさらにアセトニトリル(４mL)を添加した。反応をＲＴで２日間撹拌し、次いでさらにＥＤＣＩ(４０mg)を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでＨＡＴＵ(０.０７０ｇ、０.１９mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。８８０ アンモニアを添加し、混合物をさらに一夜撹拌し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.51 (m, 5H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 642.2 (calc = 642.2728)(MultiMode+)
実施例４１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸水和物(３８.２mg、０.２０mmol)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(２mL)溶液に、ＨＯＢｔ(３７.２mg、０.２４mmol)およびＥＤＣＩ(３８.８mg、０.２０mmol)を添加し、混合物を１０分間ＲＴで撹拌した。この混合物を次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド、ジヒドロクロライド(１２０mg、０.２０mmol)およびトリエチルアミン(０.１１３mL、０.８１mmol)のＮ−メチル−２−ピロリジノン(２mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらに０.５当量の酸、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを予め形成させ、次いで反応混合物に添加した。混合物を〜１mL 水で希釈し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得て、それをエーテルで摩砕して、表題化合物を得た。収量：２３mg。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2Hz, 0.9Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1Hz, 2.2Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 4H), 3.22 - 2.78 (m, 4H), 1.99 - 1.76 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 692.2 (calc = 692.2884)(MultiMode+)
実施例４２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.０３９ｇ、０.２０mmol)およびＨＯＢｔ(０.０３４ｇ、０.２２mmol)を、撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(０.１１０ｇ、０.１９mmol)および２−ヒドロキシキノリン−３−カルボン酸(Maybridge Chemical Company)(０.０４２ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に添加した。トリエチルアミン(０.１２９mL、０.９３mmol)、続いてさらにアセトニトリル(４mL)を添加した。反応をＲＴで２日間撹拌し、次いでさらにＥＤＣＩ(４０mg)を添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでＨＡＴＵ(０.０７０ｇ、０.１９mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。８８０ アンモニアを添加し、混合物をさらに一夜撹拌し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を薄黄色固体として得た。収量：５９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 9.99 - 9.86 (m, 2H), 9.69 - 9.56 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 5H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 692.2 (calc = 692.2884)(MultiMode+)
実施例４３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ２,２−ジメチルプロパンチオアミド
硫化リン(Ｖ)(１.３３０mL、１２.５１mmol)を、撹拌しているピバルアミド(５ｇ、４９.４３mmol)のメチルｔ−ブチルエーテル(１００mL)懸濁液に添加し、反応を週末の間ＲＴで撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状固体として得た。収量：９.２７ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.32 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 118 (MultiMode+)
工程(ｂ) エチル２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(６.２０mL、４９.４０mmol)を、撹拌している２,２−ジメチルプロパンチオアミド(５.７９ｇ、４９.４０mmol)のエタノール(６０mL)溶液に極めて注意深く添加した。溶液を次いで１６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage、１００ｇ)での精製により、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：６.５６ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 214 (MultiMode+)
工程(ｃ) ２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム(２.８ｇ、１２０.２５mmol)を、撹拌しているエチル２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート(６.５６ｇ、３０.７６mmol)のＴＨＦ(１００mL)および水(４０mL)の混合物に添加した。１６時間後、ＨＣｌ(６２.５mL、１２５mmol)を添加し、溶液を〜４０mLに濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を灰白色／黄色固体として得た。収量：５.４１ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 186 (MultiMode+)
工程(ｄ) ２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)チアゾール−４−カルボキサミド
２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０７４ｇ、０.４０mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液にＤＩＰＥＡ(０.１３８mL、０.７９mmol)およびＨＡＴＵ(０.１５１ｇ、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.１９ｇ、０.４０mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡ(０.１３９mL、０.７９mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。アンモニア(１mL)を添加し、その後１時間撹拌した。水(１mL)を添加し、次いで粗反応Waters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色羽毛状固体として得た。収量：１７４mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.03 (m, 6H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.71 (s, 8H), 1.39 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 646 (calc = 646)(MultiMode+)
実施例４４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−カルボン酸(０.０７１ｇ、０.４０mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.１３８mL、０.７９mmol)およびＨＡＴＵ(０.１５１ｇ、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.１９ｇ、０.４０mmol)のＭｅＣＮ(５mL)溶液と２当量のＤＩＰＥＡ(０.１３９mL、０.７９mmol)を添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。さらに１当量ＨＡＴＵ(０.１５１ｇ、０.４０mmol)を添加し、反応をさらに１時間撹拌した。水(１mL)を添加し、次いで粗反応をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を黄色羽毛状固体として得た。収量：３３mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 3H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 4H)。
MS: [M+H]+ = 640.1 (calc = 640.2394)(MultiMode+)
実施例４５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(２００mg、０.３４mmol)、エチル４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート(５７.７mg、０.３４mmol)およびトリエチルアミン(０.０９４mL、０.６７mmol)のエタノール(１mL)溶液を１００℃に密封チューブ中、マイクロ波で２４時間加熱した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＭｅＣＮ／ＮＨ３(水性))を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、白色固体を得て、それを一夜、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量：２３mg
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 6H), 1.69 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2499)(MultiMode+)
実施例４６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(１.８ｇ、３.６６mmol)のアセトニトリル(１００mL)懸濁液に、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.６４５ｇ、３.６６mmol)およびトリエチルアミン(５.１０mL、３６.６１mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質溶液となった。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(２.４４８mL、３.８４mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ(７５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量：１.８ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 6H), 1.73 - 1.67 (m, 2H)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(０.０３３ｇ、０.１５mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.１２０ｇ、０.２９mmol)をアセトニトリル(２２.９２mL)に窒素下添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(２２.９２mL)に溶解した炭酸カリウム(１.２１７ｇ、８.８０mmol)、続いて４−ホルミルフェニルボロン酸(０.６６０ｇ、４.４０mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１.８ｇ、２.９３mmol)を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色泡状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：１.５ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.39 (ddd, J = 8.0, 3.3, 0.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 6.68 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ホモモルホリンヒドロクロライド(５２.３mg、０.３８mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、トリエチルアミン(０.０３５mL、０.２５mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２５mmol)を添加した。４０分後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を添加し、反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これを逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得た。固体を一夜、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量：９３mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36 - 3.19 (m, 14H), 2.75 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 677.2 (calc = 677.3251)(MultiMode+)
実施例４７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＭＴＢＥ中２Ｍ溶液のジメチルアミン(０.１９０mL、０.３８mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。この泡状物を次いで逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を固体として得た。収量：８９mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 621.1 (calc = 621.2989)(MultiMode+)
実施例４８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(４３.４mg、０.３８mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。この泡状物を逆(revere)相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得た。固体を一夜、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：１３１mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.41 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 690.2 (calc = 690.3568)(MultiMode+)
実施例４９
５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.１４１ｇ、０.３７mmol)を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０４２ｇ、０.３４mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド２ＨＣｌ(０.２ｇ、０.３４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３５mL、１.３５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。反応を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ(１mL)で処理し、１時間撹拌し、真空で蒸発させ、残ったＤＭＦ溶液を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１６９mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.44 - 3.46 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28 - 2.48 (m, 4H), 1.87 - 1.56 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 629 (M+1)
実施例５０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(ピロリジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ピロリジン(０.０３２mL、０.３８mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た。収量：９７mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 3.95 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 647.1 (calc = 647.3146)(MultiMode+)
実施例５１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(((２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、２−(メチルアミノ)エタノール(０.０３０mL、０.３８mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、表題化合物を泡状物として得た。収量：３６mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 6H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 651.1 (calc = 651.3095)(MultiMode+)
実施例５２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＤＩＰＥＡ(０.０８１mL、０.４６mmol)およびＨＡＴＵ(０.１７６ｇ、０.４６mmol)を、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボン酸(Apollo Scientific Limited)(０.０７５ｇ、０.４６mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ(０.０８１mL、０.４６mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(２'−((ジメチルアミノ)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドジヒドロクロライド(０.０８５ｇ、０.１５mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液を添加した。６時間後さらに酸(３０mg)をＨＡＴＵ(６０mg)およびＤＩＰＥＡ(０.０５mL)のアセトニトリル(１.０００mL)溶液で活性化し、反応混合物に添加した。それを一夜撹拌し、次いで８８０ アンモニア(２mL)を添加し、反応を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：６１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.67 (m, 2H), 9.45 - 9.31 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 623.2 (calc = 623.2782)(MultiMode+)
実施例５３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
酢酸パラジウム(０.０５０ｇ、０.２２mmol)、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.１８４ｇ、０.４５mmol)を、アセトニトリル(３５.０mL)に窒素下添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(３５.０mL)に溶解した炭酸カリウム(１.８５７ｇ、１３.４４mmol)、続いて４−ホルミルフェニルボロン酸(１.００７ｇ、６.７２mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(２.６ｇ、４.４８mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝８０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンから非希釈(neat)ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：２.１３ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 559 (MultiMode+)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１５０mg、０.２７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＭＴＢＥ中２Ｍ溶液のジメチルアミン(０.２０１mL、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、無色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０９mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 588.3 (calc = 588.2444)(MultiMode+)
実施例５４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１５０mg、０.２７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(４６.０mg、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８８mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.00 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 657.3 (calc = 657.3023)(MultiMode+)
実施例５５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((１,４−オキサゼパン−４−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１５０mg、０.２７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、１,４−オキサゼパンヒドロクロライド(５５.４mg、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、白色泡状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：７５mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 6H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 644.3 (calc = 644.2707)(MultiMode+)
実施例５６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ヒドロキシ−４'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
炭酸カリウム(０.６４３ｇ、４.６５mmol)の水(４.５mL)溶液に、３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド(０.３８５ｇ、１.５５mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.９ｇ、１.５５mmol)を、連続的に撹拌している酢酸パラジウム(II)(０.０３５ｇ、０.１６mmol)およびジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(０.１２７ｇ、０.３１mmol)のアセトニトリル(６.０mL)溶液に添加し、７０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を明褐色固体として得た。収量：１３９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 575 (M+1)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ヒドロキシ−４'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(６５mg、０.１１mmol)、モルホリン(０.０２０mL、０.２３mmol)および酢酸(０.０１３mL、０.２３mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４７.９mg、０.２３mmol)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤としてＭｅＣＮ／水性ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２７mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 646 (M+1)。
実施例５７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−ヒドロキシ−４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(６５mg、０.１１mmol)、ピペラジン(４８.７mg、０.５７mmol)および酢酸(０.０３２mL、０.５７mmol)をＤＣＭ(５mL)に溶解し、１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４７.９mg、０.２３mmol)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤としてＭｅＣＮ／水性ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２２mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 645 (M+1)
実施例５８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) エチル２−(ピバロイルオキシメチル)チアゾール−４−カルボキシレート
２−アミノ−２−チオキソエチルピバレート(３.０ｇ、１７.１２mmol)および３−ブロモ−２−オキソプロパン酸(３.１４ｇ、１８.８３mmol)をＥｔＯＨ(２０mL)に溶解し、４Åモレキュラー・シーブを添加し、反応混合物を２０時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で蒸発させた。残った半固体を５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで処理し、得られた明褐色固体を濾取した。濾液を真空で蒸発させ、残留物を溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：２.４７ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H)。
MS: APCI(+ve) 272 (M+1)。
工程(ｂ) ２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨ(１.７６９ｇ、４４.２３mmol)の水(２０.０mL)溶液を、撹拌しているエチル２−(ピバロイルオキシメチル)チアゾール−４−カルボキシレート(２.４ｇ、８.８５mmol)のＴＨＦ(２０mL)およびＭｅＯＨ(１０.０mL)の混合物中の溶液に添加し、反応を７２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ(１０mL)で酸性化し、真空で蒸発させて、粗２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た。溶離剤としてＭｅＣＮ／水性ＴＦＡを用いる逆相クロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：１.４ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 4.73 (s, 2H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＤＣＣ(０.０６３ｇ、０.３０mmol)を、２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.０４４ｇ、０.２８mmol)およびＨＯＢｔ(０.０４８ｇ、０.３０mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１５ｇ、０.２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８８mL、０.５１mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残ったＤＭＦ溶液を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８２mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 - 9.91 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 - 3.47 (m, 9H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 662 (M-1)。
実施例５９
３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)−２−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005607032
 工程(ａ) メチル３−(モルホリノメチル)−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾエート
メチル４−ヒドロキシ−３−(モルホリノメチル)ベンゾエート、ヒドロクロライド(４ｇ、１３.９０mmol)のＤＭＦ(２５mL)懸濁液に、トリエチルアミン(６.７８mL、４８.６６mmol)を添加した。混合物の色がベージュ色に変わり、懸濁液が形を変えたが透明には成らず、均質溶液となった。５℃に冷却したこの懸濁液に、次いで１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(１０.９３ｇ、３０.５８mmol)を添加した。氷浴を除去し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を水(４００mL)に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)を使用して塩基性化した。有機物をエーテル(×３)で抽出し、合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、白色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)を使用して精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：３.９ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H)。
工程(ｂ) メチル３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)−２−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−カルボキシレート
マイクロ波チューブにアセトニトリル(２mL)、続いてｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１ｇ、１.８０mmol)、メチル３−(モルホリノメチル)−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾエート(０.６９０ｇ、１.８０mmol)、炭酸カリウム(０.７４６ｇ、５.４０mmol)、水(２mL)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.０７４ｇ、０.１８mmol)および最後に酢酸パラジウム(０.０２０ｇ、０.０９mmol)を添加した。混合物をマイクロ波中８０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、副題化合物(compuound)を油状物として得た。収量：６５０mg
MS: [M+H]+ = 663 (MultiMode+)
工程(ｃ) メチル３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)−２−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−カルボキシレート、ジヒドロクロライド
メチル３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)−２−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−カルボキシレート(.６ｇ、０.９１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ溶液の塩化水素(３.３９mL、１３.５８mmol)を添加した。混合物をＲＴで３日間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテルで摩砕した。エーテルを真空で除去し、これにより副題化合物を薄黄色固体として得た。収量：０.５２ｇ
MS: [M+H]+ = 563 (MultiMode+)
工程(ｄ) ３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)−２−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−カルボン酸
メチル３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)−２−(モルホリノメチル)ビフェニル−４−カルボキシレート、ヒドロクロライド(１５０mg、０.２５mmol)および５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４４.１mg、０.２５mmol)のアセトニトリル(４mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(０.３４９mL、２.５０mmol)を添加した。混合物を均質になるまでＲＴで撹拌した。この溶液に、次いでＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１６７mL、０.２６mmol)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に次いで水酸化リチウム(０.０２４mL、２.５０mmol)、水(１mL)およびメタノール(１mL)を添加した。混合物をマイクロ波チューブに入れ、８０℃で３０分間加熱した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、白色固体を得て、それを一夜、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：１０５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.8, 2.1, 0.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 707.2 (calc = 707.2993)(MultiMode+)
実施例６０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１５０mg、０.２７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.０５０mL、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８５mg、０.４０mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、無色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：２０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 6H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.83 - 3.20 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 657.3 (calc = 657.3023)(MultiMode+)
実施例６１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(５.２９ｇ、９.５２mmol)のＤＣＭ(３５mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(２３.８１mL、９５.２５mmol)を添加した。混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量：４.５６ｇ
MS: [M+H]+ = 456 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(１.５ｇ、３.０５mmol)のアセトニトリル(１００mL)懸濁液に、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.０６９ｇ、７.６３mmol)およびトリエチルアミン(４.２５mL、３０.５０mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(５.８３mL、９.１５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：１.０４ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 578 (MultiMode+)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０５０ｇ、０.０９mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体(０.０７４ｇ、０.０９mmol)を、乾燥ジメチルスルホキシド(５mL)中、窒素下で１０分間撹拌した。酢酸カリウム(０.５３０ｇ、５.４０mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(１.０４ｇ、１.８０mmol)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.６０８ｇ、２.４０mmol)を添加し、反応を８０℃で一夜加熱した。反応を冷却し、水(１００mL)で希釈した。懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、次いで沈殿を濾取した。沈殿をＤＣＭに溶解し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去して、褐色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後に、オレンジ色泡状物として得た。収量：０.８１ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H)。
MS: [M+H]+ = 578 (MultiMode+)
工程(ｄ) ４−ブロモ−２−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェノール
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(１ｇ、４.９７mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.８５２ｇ、７.４６mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.５８２ｇ、７.４６mmol)を添加した。反応をＲＴで２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、白色泡状物を得た。これをBiotage(溶離剤＝２.５％７Ｍ アンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：１.３２ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 1.74 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 300 (MultiMode+)。
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
マイクロ波チューブにアセトニトリル(２mL)、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(１００mg、０.１７mmol)、４−ブロモ−２−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェノール(５１.８mg、０.１７mmol)、炭酸カリウム(７１.８mg、０.５２mmol)、水(２mL)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(７mg、０.０２mmol)および最後に酢酸パラジウム(２mg、８.６６μmol)を添加した。混合物をマイクロ波中８０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７.５mg
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 6H), 1.92 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 8H)。
MS: [M+H]+ = 670.3 (calc = 670.3517)(MultiMode+)
実施例６２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
酢酸パラジウム(４.８６mg、０.０２mmol)、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(１７.７８mg、０.０４mmol)を、アセトニトリル(３.３８mL)に窒素下で添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(３.３８mL)に溶解した炭酸カリウム(１８０mg、１.３０mmol)、続いて４−ホルミルフェニルボロン酸(９７mg、０.６５mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(２５０mg、０.４３mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：１８７mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.70 - 1.56 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 556 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(１５０mg、０.２７mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(４６.２mg、０.４０mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８６mg、０.４０mmol)を添加した。反応をＲＴで一夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０７mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.31 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 654.4 (calc = 654.3568)(MultiMode+)
実施例６３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(メトキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ２−(メトキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸
水素化ナトリウム(０.１５１ｇ、３.７７mmol)を、２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.２ｇ、１.２６mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、２０分間撹拌した。メチルアイオダイド(０.２３６mL、３.７７mmol)を添加し、反応をさらに２時間撹拌した。水(２mL)、続いてＮａＯＨ(０.２５１ｇ、６.２８mmol)を添加し、２０時間撹拌した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、溶離剤としてＭｅＣＮ／水性ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：３１mg
MS: APCI(+ve) 174 (M+1)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(メトキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
ＤＣＣ(０.０４２ｇ、０.２０mmol)を、２−(メトキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.０２９ｇ、０.１７mmol)およびＨＯＢｔ(０.０３２ｇ、０.２０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１ｇ、０.１７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０５９mL、０.３４mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残ったＤＭＦ溶液を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１７mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.26 - 6.85 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.03 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.81 - 2.48 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 676 (M+1)
実施例６４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１５０mg、０.２５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.０４７mL、０.３８mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８１mg、０.３８mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。この泡状物を逆(revere)相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得た。化合物を次いで逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＮＨ３(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得た。固体を一夜、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：３１mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 6H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.64 (m, 12H).
MS: [M+H]+ = 690.3 (calc = 690.3568)(MultiMode+)
実施例６５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
酢酸パラジウム(３.８７mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(１４.１４mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(４mL)に窒素下で添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(４mL)に溶解した炭酸カリウム(１４３mg、１.０３mmol)、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(２００mg、０.３４mmol)および３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(６９.３mg、０.３４mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、褐色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量：１０２mg
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１０４mg、０.１８mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(３１.０mg、０.２７mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５７.５mg、０.２７mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：２９mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+ = 673.3 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
実施例６６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
酢酸パラジウム(３.８９mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(１４.２２mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(４mL)に窒素下で添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(４mL)に溶解した炭酸カリウム(１４４mg、１.０４mmol)、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(２００mg、０.３５mmol)および３−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド(６９.６mg、０.３５mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量：１４４mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−５'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(１５９mg、０.２８mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(４７.６mg、０.４２mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８８mg、０.４２mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 670.4 (calc = 670.3517)(MultiMode+)
実施例６７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
Ｐｄ−１１８(０.１１７ｇ、０.１８mmol)を、アセトニトリル(１５mL)中、１５分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(０.７４７ｇ、５.４０mmol)、４−ホルミルフェニルボロン酸(０.２７０ｇ、１.８０mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１ｇ、１.８０mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、次いで一夜静置した。アセトニトリルを蒸発させ、ＥｔＯＡｃを水性残留物に添加した。層を分離し、水性物質をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた油状物をＤＣＭに溶解した。粗生成物を５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するBiotage(シリカ、５０ｇ)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量：０.７８ｇ
MS: [M-H]+ = 532 (MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.７８ｇ、１.４６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.２５０ｇ、２.１９mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.４６５ｇ、２.１９mmol)を次いで添加した。１時間撹拌後、反応は完了した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を青白色泡状物として得た。収量：０.８８ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 11H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 632 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.８８ｇ、１.３９mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌ(ジオキサン中)(３.４８mL、１３.９３mmol)を添加した。１分後、固体は沈殿し始めた。メタノール(３mL)を添加し、溶液を均質とした。反応をＲＴで一夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次いでエーテルで摩砕した。青白色固体を濾過して、副題化合物を得た。収量：０.７１ｇ
MS: [M-H]+ = 532 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(０.１ｇ、０.１９mmol)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０４１ｇ、０.１９mmol)およびトリエチルアミン(０.２６２mL、１.８８mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質な溶液となった。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(０.１２６mL、０.２０mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、油状物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.80 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 9H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 694.3 (calc = 694.3317)(MultiMode+)
実施例６８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１００mg、０.１７mmol)、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(３４.６mg、０.１７mmol)および炭酸ナトリウム(１４８mg、０.５２mmol)を、ＴＨＦ(２.０００mL)および脱気水(１mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４mg、３.４５μmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色固体として得た。収量：９５mg
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(８８.２mg、０.１５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(２６.３mg、０.２３mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４８.８mg、０.２３mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２７.４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+ = 673.3 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
実施例６９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１００mg、０.１７mmol)、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(３４.６mg、０.１７mmol)および炭酸ナトリウム(１４８mg、０.５２mmol)を、ＴＨＦ(２ml)および脱気水(１ml)に窒素下で添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４mg、３.４５μmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色固体として得た。収量：０.７４ｇ
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(８６.２mg、０.１５mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(２５.７mg、０.２３mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４７.７mg、０.２３mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１４.７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
実施例７０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＤＣＣ(０.０３５ｇ、０.１７mmol)を、２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.０２７ｇ、０.１７mmol)およびＨＯＢｔ(０.０２６ｇ、０.１７mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。粗Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.０８ｇ、０.１４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９８mL、０.５６mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次いで水／メタノール／ＤＭＳＯを残留物に添加した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２８mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 8H), 1.17 (d, J = 8.9 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2)(MultiMode+)
実施例７１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０６９ｇ、０.１８mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.０８ｇ、０.１５mmol)、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０２４ｇ、０.１５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０７９mL、０.４５mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に２５℃で窒素下一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩水および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 3.1, 7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.53 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 9H), 1.17 (d, J = 10.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 676.3 (calc = 676.3411)(MultiMode+)
実施例７２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
酢酸パラジウム(３.８９mg、０.０２mmol)、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(１４.２２mg、０.０３mmol)を、アセトニトリル(３.３８mL)に窒素下添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(３.３８mL)に溶解した炭酸カリウム(１４４mg、１.０４mmol)、続いて３−ホルミルフェニルボロン酸(５１.９mg、０.３５mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(２００mg、０.３５mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、褐色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、明褐色泡状物を得た。収量：１２３mg
MS: [M+H]+=556 (MultiMode+)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(１２１mg、０.２２mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(３７.３mg、０.３３mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６９.２mg、０.３３mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２１mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.09 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 654.3 (calc = 654.3568)(MultiMode+)
実施例７３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１.２ｇ、２.０７mmol)、４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.３７２ｇ、２.０７mmol)、炭酸カリウム(０.８５７ｇ、６.２０mmol)およびＰｄ−１１８(０.１３５ｇ、０.２１mmol)を、ＤＭＦ(１５mL)中で撹拌した。得られた混合物を、７０℃で一夜、撹拌および加熱した。反応混合物を水に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝ＥｔＯＡｃ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量：０.６５ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H), 1.69 - 1.61 (m, 2H)。
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.６５ｇ、１.１０mmol)およびピリジン(０.１０７mL、１.３２mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.１１２mL、１.４４mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。ピリジン(０.１０７mL、１.３２mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.１１１mL、１.４４mmol)を次いで反応に添加し、それをさらに３時間、ＲＴで撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＨＣｌ(水性)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を次いでさらに２Ｍ ＨＣｌ(水性)、２×飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、褐色油状物を得た。これをエーテルで一夜摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.６ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 3H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 6H), 1.69 - 1.63 (m, 2H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
マイクロ波チューブに３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)、ピロリジン(０.０４５mL、０.５４mmol)およびアセトニトリル(１mL)を入れた。反応を８０℃で５分間加熱した。混合物を逆相ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、白色固体を得て、それを一夜、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量：８６mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 7.16 (dtd, J = 7.5, 1.8, 0.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.67 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 642.2 (calc = 642.2914)(MultiMode+)
実施例７４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(１０１mg、０.５４mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(２mL)およびＴＦＡ(２mL)に懸濁した。２０分後反応を蒸発乾固した。残留物をアセトニトリルに溶解し、逆相分取クロマトグラフィー(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、白色固体を得て、それを一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：８５mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 657.2 (calc = 657.3023)(MultiMode+)
実施例７５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１１０mg、０.１６mmol)、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(５６.５mg、０.４９mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱した。混合物を逆相ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それをエーテルで摩砕して、白色固体を得た。固体を一夜、４０℃で真空で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：９９mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.46 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J = 5.1 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 685.3 (calc = 685.3336)(MultiMode+)
実施例７６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−エチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) エチル２−エチルチアゾール−４−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート(４.１０mL、３２.６７mmol)を１０分間にわたり、氷浴で冷却し、撹拌しているプロパンチオアミド(３ｇ、３３.６５mmol)のエタノール(４０mL)溶液に滴下した。１６時間後反応混合物を真空で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン、１：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：２.７８ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 6H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 4H)。
工程(ｂ) ２−エチルチアゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム(１.４０５ｇ、５８.６８mmol)の水(１３.７５mL)溶液を１０分間音波処理し、その後撹拌しているエチル２−エチルチアゾール−４−カルボキシレート(２.７８ｇ、１５.０１mmol)のＴＨＦ(５５mL)中の混合物に添加した。反応をＲＴで一夜撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性物を２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得て、それを静置により固化して、蝋状固体を得た。収量：１.０２ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−エチルチアゾール−４−カルボキサミド
ＨＡＴＵ(０.０６０ｇ、０.１６mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.０８ｇ、０.１５mmol)、２−エチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０２１ｇ、０.１３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６９mL、０.４０mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に２５℃で窒素下に一度に添加した。得られた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、連続的に飽和ＮａＨＣＯ３、飽和塩水および水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色羽毛状固体として得た。収量：５９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 671.2 (calc = 671.3179)(MultiMode+)
実施例７７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−３'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(４５０mg、０.７８mmol)、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(１５７mg、０.７８mmol)および炭酸ナトリウム(６６９mg、２.３４mmol)をＴＨＦ(６.００mL)および脱気水(３mL)に窒素下に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８mg、０.０２mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、灰白色固体として得た。収量：２７５mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ヒドロキシ−３'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(１４０mg、０.２４mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、１−イソプロピルピペラジン(０.０５３mL、０.３７mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７８mg、０.３７mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１１０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 - 3.32 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 684.3 (calc = 684.3673)(MultiMode+)
実施例７８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(１５０mg、０.２６mmol)、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(５２.２mg、０.２６mmol)および炭酸ナトリウム(２２３mg、０.７８mmol)をＴＨＦ(２.０００mL)および脱気水(１mL)に窒素下に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６mg、５.２０μmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色固体として得た。収量：１０８.４mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−２'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(１５０mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(４５mg、０.３９mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(８３mg、０.３９mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：９５.５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.35 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.52 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 670.3 (calc = 670.3517)(MultiMode+)
実施例７９
Ｎ−((１Ｓ,４Ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
酢酸パラジウム(０.０１９ｇ、０.０９mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシビフェニル(０.０７１ｇ、０.１７mmol)をアセトニトリル(１０mL)に窒素下添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、水(１０.００mL)に溶解した炭酸カリウム(０.７１８ｇ、５.２０mmol)、続いて４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.３１２ｇ、１.７３mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(１ｇ、１.７３mmol)を添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明黄色泡状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝３％メタノール／ＤＣＭ)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.６１ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.67 - 1.54 (m, 4H)。
MS: [M+H]+ = 586 (MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.６１ｇ、１.０４mmol)およびピリジン(０.２９５mL、３.６５mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.２８４mL、３.６５mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＨＣｌ(水性)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を次いでさらに２Ｍ ＨＣｌ(水性)、２×飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明黄色油状物を得た。これをエーテルで一夜摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量：６６５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 664 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピロリジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
マイクロ波チューブに３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１５０mg、０.２３mmol)、ピロリジン(０.０５７mL、０.６８mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で５分間加熱し、混合物ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：９９.５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 6H) 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 639.3 (calc = 639.3459)(MultiMode+)
実施例８０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１５０mg、０.２３mmol)、１−メチルピペラジン(０.０７５mL、０.６８mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で２０分間加熱し、混合物ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７６mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2, 2H), 7.46 (d, J = 4.9, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 8H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 668.3 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
実施例８１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１４５mg、０.２２mmol)、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(７４.８mg、０.６６mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で３０分間加熱し、混合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８６mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 6H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 682.3 (calc = 682.3881)(MultiMode+)
実施例８２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(４５０mg、０.７８mmol)、２−(４−ブロモフェニル)エタノール(０.１０９mL、０.７８mmol)および炭酸ナトリウム(６６９mg、２.３４mmol)をＴＨＦ(６.００mL)および脱気水(３mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８mg、０.０２mmol)を次いで添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝３％メタノール／ＤＣＭ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量：３１０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
工程(ｂ) ２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.３１５ｇ、０.５５mmol)およびピリジン(０.１３４mL、１.６５mmol)のＤＣＭ(７mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.１２９mL、１.６５mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＨＣｌ(水性)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を次いでさらに２Ｍ ＨＣｌ(水性)、２×飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをエーテルで摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量：３１０mg
MS: [M+H]+ = 650 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
マイクロ波チューブに２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１５０mg、０.２３mmol)、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(７９mg、０.６９mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で３０分間加熱し、混合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668.3 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
実施例８３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１５０mg、０.２３mmol)、１−イソプロピルピペラジン(０.０９９mL、０.６９mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で３０分間加熱し、反応混合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１１０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.31 (m, 9H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 682.3 (calc = 682.3881)(MultiMode+)
実施例８４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
Ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１ｇ、１.８０mmol)、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.３６２ｇ、１.８０mmol)および炭酸ナトリウム(０.５７２ｇ、５.４０mmol)をＴＨＦ(６mL)および脱気水(３mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０４２ｇ、０.０４mmol)を次いで添加し、反応混合物を２８時間加熱還流し、次いで週末の間冷却した。さらにｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.３ｇ)、炭酸ナトリウム(０.１ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０１ｇ)を添加し、８０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(シリカ、５０ｇ)で精製し、１００％ＤＣＭで溶出して不純物を除き、次いで２０％ＤＣＭのエーテル溶液で生成物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量：１.０ｇ
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
Ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２ｇ、２.１８mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(１.２４７ｇ、１０.９２mmol)を、ＤＣＭ(１０mL)中、ＲＴで撹拌した。酢酸(０.６２５mL、１０.９２mmol)を添加し、反応を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２.３１４ｇ、１０.９２mmol)を次いで添加し、反応を窒素下に一夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性(×２))で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、青白色泡状物を得た。ＳＣＸカートリッジで精製し、１００％メタノールで溶出して不純物を除き、次いで２０％アンモニアのメタノール溶液を流して生成物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.３８ｇ
MS: [M+H]+ = 648 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.３５ｇ、０.５４mmol)のＤＣＭ(１mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)(１.３５１mL、５.４０mmol)。１分後、濁った沈殿が形成し始め、そのためメタノール(０.５mL)を添加し、溶液を均質とした。反応をＲＴで２時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.３５ｇ
MS: [M+H]+ = 548 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(０.０８ｇ、０.１５mmol)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０４７ｇ、０.２２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０７７mL、０.４４mmol)を添加した。ＨＡＴＵ(０.１６７ｇ、０.４４mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。水(０.５mL)および濃ＨＣｌ(１mL)を添加し、粗生成物をPhenomenexカラムで溶離剤として９５−５０％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを一夜凍結乾燥して、表題化合物を羽毛状白色固体として得た。収量：２５mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 - 8.86 (m, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.43 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 7H), 1.81 - 1.66 (m, 8H), 1.16 (d, J = 18.2 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 717.3 (calc = 710.3266)(MultiMode+)
実施例８５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.０８ｇ、０.１３mmol)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０３４ｇ、０.１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６８mL、０.３９mmol)を添加した。ＨＡＴＵ(０.１４７ｇ、０.３９mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。８８０ アンモニア(２mL)を添加し、反応を５日間撹拌した。水(０.５mL)を添加し、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色羽毛状固体として得た。収量：４０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 - 8.37 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 6H), 1.81 - 1.71 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 706.3 (calc = 706.3517)(MultiMode+)
実施例８６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(１.２ｇ、２.０７mmol)、４−(２−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(０.４４６ｇ、２.６９mmol)および炭酸ナトリウム(０.２６０mL、６.２０mmol)のＴＨＦ(１０mL)および水(５.００mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０４８ｇ、０.０４mmol)を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱した。さらに４−(２−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(０.４４６ｇ、２.６９mmol)を添加し、反応をさらに２４時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。水性層をＥｔＯＡｃで再び抽出し、抽出物を合わせた。混合物を順相クロマトグラフィー(溶離剤＝ＥｔＯＡｃ)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、泡状物を得た。これをエーテルで一夜摩砕して、微細固体を得て、それを濾過により単離して、副題化合物を得た。収量：０.９ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.69 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
工程(ｂ) ２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.８ｇ、１.３９mmol)およびピリジン(０.２２５mL、２.７８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.２２６mL、２.９２mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。さらに２当量のメタンスルホニルクロライド(０.２２６mL、２.９２mmol)およびピリジン(０.２２５mL、２.７８mmol)を添加し、反応をさらに２４時間撹拌した。反応はこの時間の後完全に進行していた。混合物をＤＣＭ(５０mL)で希釈し、２×２Ｍ ＨＣｌ(水性)、ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、油状物を得た。これをエーテルで摩砕して、副題化合物を固体として得た。収量：０.８１ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)懸濁液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(６３.０mg、０.５５mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それをエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により単離し、一夜、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：１０２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 2.95 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 671.3 (calc = 671.3179)(MultiMode+)
実施例８７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１００mg、０.１５mmol)、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.０５７mL、０.４６mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で１時間加熱し、反応混合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１８mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 671.3 (calc = 671.3179)(MultiMode+)
実施例８８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 窒素雰囲気下およびＲＴで、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.０７ｇ、０.１３mmol)の乾燥ＤＣＥ(１mL)溶液に、トリメチルアルミニウム(０.１９２mL、０.３８mmol)(ヘプタン中２Ｍ)をゆっくり添加した。ＲＴで１５分間撹拌後(注意！メタンガス発生)、エチル４−メチルチアゾール−２−カルボキシレート(０.０２２ｇ、０.１３mmol)を添加した。混合物を次いでマイクロ波(CEM Discover)中、８０℃で１時間撹拌した。反応を次いで水性ＨＣｌ(１Ｍ、１０mL)の添加により注意深くクエンチし、続いてＤＣＭ(２０mL)で希釈した。有機相を次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して粗アミドを得た。粗アミドをメタノールに再溶解し、Phenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０mg
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.50 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
実施例８９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１４７mg、０.２５mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に、６−メチルピコリン酸(３４.５mg、０.２５mmol)およびトリエチルアミン(０.３５１mL、２.５２mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質溶液となった。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１６８mL、０.２６mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：４３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 667 (calc = 667.3408)(MultiMode+)
実施例９０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１５０mg、０.２６mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に、２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(４４.０mg、０.２６mmol)およびトリエチルアミン(０.３５８mL、２.５７mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により、反応混合物は均質溶液となった。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１７２mL、０.２７mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：１５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 3H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.37 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 701.2 (calc = 701.3285)(MultiMode+)
実施例９１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(２８.４mg、０.１７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３４mmol)およびＨＡＴＵ(６５.１mg、０.１７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１００mg、０.１７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液とＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３４mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３１mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 5H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.64 (m, 12H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 696.4 (calc = 696.3673)(MultiMode+)
実施例９２
２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 １−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３３.２mg、０.１７mmol)のアセトニトリル(５mL)輸液に、ＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３４mmol)およびＨＡＴＵ(６５.１mg、０.１７mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１００mg、０.１７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液とＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３４mmol)を添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 724.3 (calc = 724.3234)(MultiMode+)
実施例９３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(５.４９mg、０.０２mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)(０.０２０ｇ、０.０５mmol)を、アセトニトリル(１.５mL)中、１５分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(０.２０３ｇ、１.４７mmol)の水(３.００mL)溶液、続いて４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.１０６ｇ、０.５９mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３００ｇ、０.４９mmol)のアセトニトリル(２.０００mL)溶液を添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、次いでＲＴで３日間静置した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、Biotage SNAP １００ｇカラム)、溶出勾配０〜１０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量：０.２１９ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 8H), 1.76 - 1.67 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 622.2 (calc = 622.2829)(MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロライド(０.０４８mL、０.６２mmol)およびピリジン(０.０５０mL、０.６２mmol)を、撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１９２ｇ、０.３１mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗副題化合物を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量：０.２５ｇ
[M+H]+ = 700 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１０８ｇ、０.１５mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.０８６ｇ、０.４６mmol)のアセトニトリル(１.２mL)中の混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。さらにアミン(６０mg)を添加し、反応混合物を同じ条件にさらに２時間付した。揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭ(０.５mL)に溶解した。ＴＦＡ(０.５mL、６.４９mmol)を添加し、反応混合物一夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１０１mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.36 (m, 2H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.50 - 2.89 (m, 10H), 2.74 - 2.64 (m, 5H), 2.06 - 1.72 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 690.3 (calc = 690.3568)(MultiMode+)
実施例９４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１００mg、０.１７mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に、窒素下、ＤＩＰＥＡ(０.０５７mL、０.３４mmol)をＲＴで添加した。溶液を均質になるまで撹拌した。この溶液に、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボン酸(２７.８mg、０.１７mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(２７.８mg、０.１７mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液を窒素下滴下し、これを４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をクロロホルム(１５mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：３６.５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 692.3 (calc = 692.336)(MultiMode+)
実施例９５
２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸(２９.４mg、０.１９mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＨＯＢｔ(２９.６mg、０.１９mmol)およびＥＤＣＩ(３０.９mg、０.１６mmol)を添加し、混合物を１０分間ＲＴで撹拌した。この混合物を次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１００mg、０.１６mmol)およびトリエチルアミン(０.０９０mL、０.６４mmol)のＴＨＦ(１mL)およびＮ−メチル−２−ピロリジノン(１mL)中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらに０.５当量のフェノール、ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを予め形成させ、次いで反応混合物に添加した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これを分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。収量：３３.５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 682.3 (calc = 682.3404)(MultiMode+)
実施例９６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(７００mg、１.２６mmol)のＴＨＦ(１１.９００mL)溶液に、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド(５００mg、２.４９mmol)、炭酸ナトリウム(０.１５８mL、３.７８mmol)および水(５.９５mL)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２９mg、０.０３mmol)を次いで添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、粗物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を泡状物として得た。収量：０.５ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 6H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode-)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(５００mg、０.９１mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ｃｉｓ−２,６−ジメチルピペラジン(１５６mg、１.３６mmol)を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２８９mg、１.３６mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、固体を得た。。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝５％７Ｎ ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を泡状物として得た。収量：４３０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 8H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 648 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.４ｇ、０.６２mmol)のＤＣＭ(６mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ溶液の塩化水素(１.５４４mL、６.１７mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により単離して、副題化合物を白色固体として得た。収量：４７８mg
MS: [M+H]+ = 548 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４０.２mg、０.２３mmol)のアセトニトリル(３mL)の溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０４０mL、０.２３mmol)を添加し、この混合物に次いでＨＡＴＵ(８７mg、０.２３mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後それをＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(１５０mg、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０４０mL、０.２３mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。１mL 水および１mL 酢酸を次いで混合物に添加し、これを次いで逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得た。これをエーテルで摩砕して、表題化合物を固体として得て、それを濾過により単離し、一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：１０３mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 706.3 (calc = 706.3517)(MultiMode+)
実施例９７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３０.８mg、０.１９mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)を添加した。この混合物に次いでＨＡＴＵ(７２.３mg、０.１９mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後それをＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、ヒドロクロライド(１２５mg、０.１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。１mL 水および１mL 酢酸を次いで混合物に添加し、その後逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得た。これをエーテルで摩砕して、表題化合物を固体として得て、それを濾過により単離し、一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：９６mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 692.2 (calc = 692.336)(MultiMode+)
実施例９８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(２７.２mg、０.１９mmol)のアセトニトリル(３.００mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)を添加した。この混合物に次いでＨＡＴＵ(７２.３mg、０.１９mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、その後それをＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、ヒドロクロライド(１２５mg、０.１９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液に添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。１mLの７Ｎ ＮＨ３のメタノール溶液を反応に添加し、次いで２時間撹拌した。１mL 水および１mL 酢酸を次いで混合物に添加し、これを次いで逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得た。これをエーテルで摩砕して、表題化合物を固体として得て、それを濾過により単離し、一夜、真空下、４０℃で乾燥させた。収量：８４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 5H), 1.88 - 1.67 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
実施例９９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(２.５６ｇ、５.２１mmol)のアセトニトリル(１００mL)懸濁液に、キノキサリン−２−カルボン酸(０.９０７ｇ、５.２１mmol)およびトリエチルアミン(７.２６mL、５２.０６mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質溶液となった。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(３.４８mL、５.４７mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を明褐色泡状物として得た。収量：３.０８ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 612 (MultiMode+)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０４６ｇ、０.０８mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドＤＣＭ複合体(０.０６７ｇ、０.０８mmol)を、乾燥ジメチルスルホキシド(１０mL)中、窒素下で１０分間撹拌した。酢酸カリウム(０.４８２ｇ、４.９１mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド(１ｇ、１.６４mmol)および４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(０.５５２ｇ、２.１８mmol)を添加し、反応を８０℃で一夜加熱した。反応を冷却し、水(１００mL)で希釈した。懸濁液をＲＴで３０分間撹拌し、次いで沈殿を濾取した。沈殿をＤＣＭに溶解し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、溶媒を除去して、褐色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、褐色油状物として得た。収量：０.４９２ｇ
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド(４８５mg、０.７９mmol)、２−(４−ブロモフェニル)エタノール(０.１１１mL、０.７９mmol)および炭酸ナトリウム(６８１mg、２.３８mmol)をＴＨＦ(６mL)および脱気水(３mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１８mg、０.０２mmol)を次いで添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝３％メタノール／ＤＣＭ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量：２２３mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 606 (MultiMode+)
工程(ｄ) ２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド(０.２６５ｇ、０.４４mmol)およびピリジン(０.１２４mL、１.５３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.１１９mL、１.５３mmol)を添加し、反応をＲＴで４８時間撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをＥｔＯＡｃおよび２Ｍ ＨＣｌ(水性)に分配した。ＥｔＯＡｃ層を次いでさらに２Ｍ ＨＣｌ(水性)、２×飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明黄色油状物を得た。これをエーテルで摩砕して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量：２４８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 3H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 684 (MultiMode+)
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド
マイクロ波チューブに２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１００mg、０.１５mmol)、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(５０.１mg、０.４４mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 8H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 702.5 (calc = 702.3568)(MultiMode+)
実施例１００
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(７.３２mg、０.０３mmol)を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)(０.０２７ｇ、０.０７mmol)のアセトニトリル(６mL)懸濁液に添加した。混合物をＲＴで窒素下、１時間撹拌した。炭酸カリウム(０.２７０ｇ、１.９６mmol)の水(３.００mL)溶液を添加し、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.４００ｇ、０.６５mmol)および３−ホルミルフェニルボロン酸(０.１４７ｇ、０.９８mmol)の混合物を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、濾過して、パラジウム残留物を除去した。層を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、５０ｇ Biotage SNAP)、溶出勾配０〜５％メタノールのＥｔＯＡｃ溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量：０.３４１ｇ
MS: [M+H]+ = 592 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.０７１ｇ、０.３８mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１１３ｇ、０.１９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加した。４０分後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０６１ｇ、０.２９mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。メタノール(１mL)を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。ＤＣＭ(１mL)を添加し、続いてゆっくりＴＦＡ(１mL、１２.９８mmol)を添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮し、粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１２０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 - 8.44 (m, 2H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.73 - 2.72 (m, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 662.5 (calc = 662.3255)(MultiMode+)
実施例１０１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.０４６ｇ、０.２４mmol)を、４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０４０ｇ、０.２４mmol)およびＨＯＢｔ(０.０３７ｇ、０.２４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、１５分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.１２ｇ、０.２２mmol)およびトリエチルアミン(０.０６１mL、０.４４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を添加し、反応をさらに２０時間撹拌した。７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ(１mL)を添加し、２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１４３mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 5H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 696 (M+1)
実施例１０２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(０.５ｇ、０.８７mmol)、３−(２−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(０.１４４ｇ、０.８７mmol)および炭酸ナトリウム(０.１０９mL、２.６０mmol)のＴＨＦ(４mL)および水(２mL)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０２０ｇ、０.０２mmol)を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて、残留物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：３２０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 6H), 1.72 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
工程(ｂ) ２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)エチルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.３２ｇ、０.５６mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、ピリジン(０.０９１mL、１.１２mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(０.０９１mL、１.１８mmol)を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(水性)、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：３１２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M-H]- = 647.6 (MultiMode-)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
マイクロ波バイアルに２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)エチルメタンスルホネート(１００mg、０.１５mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(８６mg、０.４６mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。混合物を８０℃で４５分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ(２mL)に溶解し、次いでＴＦＡ(２mL)を添加した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それを最少量のＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを使用して沈殿させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それを一夜４０℃で真空下に乾燥させた。収量：７３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 640 (calc = 640)(MultiMode+)
実施例１０３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波バイアルに２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)エチルメタンスルホネート(１００mg、０.１５mmol)、(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(５２.７mg、０.４６mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。混合物を８０℃で２０分間加熱した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ／ＭｅＣＮ)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を無色固体として得て、それを一夜４０℃で真空下に乾燥させた。収量：７８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668.3 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
実施例１０４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌している４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(３４５mg、１.９１mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(８２５mg、１.３７mmol)および炭酸ナトリウム(４３５mg、４.１０mmol)のＴＨＦ(１６mL)および水(８mL)中の混合物を５分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３２mg、０.０３mmol)で処理し、一夜加熱還流した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物を溶離剤としてアセトンのイソヘキサン溶液勾配を使用して２５ｇ シリカカートリッジで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：３５１mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.02 - 1.78 (m, 12H), 1.70 - 1.61 (m, 2H)。
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(３５１mg、０.５７mmol)、ピリジン(０.１３９mL、１.７２mmol)およびＤＭＡＰ(７.０１mg、０.０６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を、メタンスルホニルクロライド(０.１３４mL、１.７２mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をさらにＤＭＡＰ(７.０１mg、０.０６mmol)、続いてピリジン(０.１３９mL、１.７２mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(０.１３４mL、１.７２mmol)で処理し、３時間撹拌した。混合物をさらにＤＭＡＰ(７.０１mg、０.０６mmol)、続いてピリジン(０.１３９mL、１.７２mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(０.１３４mL、１.７２mmol)で処理し、撹拌し、２時間加熱還流した。混合物をＤＣＭで希釈し、連続的に０.１Ｍ 水性硫酸水素カリウム溶液、続いて１Ｍ 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をエーテル下、３時間撹拌し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を黄色粉末として得た。収量：２８３mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 6H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 - 1.80 (m, 14H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌してい３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(２８２mg、０.３８mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(２１７mg、１.９０mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液を８０℃で、マイクロ波中２０分間加熱した。溶液を低容積まで濃縮し、Gemini-NX C18 ５ミクロン 110A ３０×１００mm Axiaカラムで、溶離剤として３０mL／分間でメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液中の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：２４０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 5H), 1.95 - 1.70 (m, 14H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 708.5 (calc = 708.4037)(MultiMode+)
実施例１０５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(３.７２mg、０.０２mmol)を、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(Ｓ−Ｐｈｏｓ)(０.０１４ｇ、０.０３mmol)のアセトニトリル(２.２１０mL)懸濁液に添加した。混合物をＲＴで窒素下、１時間撹拌した。炭酸カリウム(０.１３７ｇ、０.９９mmol)の水(１.１０５mL)溶液を添加し、続いてＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２ｇ、０.３３mmol)および４−ホルミルフェニルボロン酸(０.０７５ｇ、０.５０mmol)の混合物を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱した。
溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。得られた固体を７％メタノールのＥｔＯＡｃ溶液で溶出するシリカ(Biotage、５０ｇ)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、副題化合物を薄褐色泡状物として得た。収量：０.１１ｇ
MS: [M-H]- = 580 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.１１ｇ、０.１９mmol)およびＮ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(０.０２４mL、０.１９mmol)を、メタノール(２mL)中、ＲＴで撹拌した。酢酸(０.０１６mL、０.２８mmol)を添加し、反応を３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２００ｇ、０.９５mmol)を次いで添加し、反応を窒素下、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)(×２)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色固体(０.１２ｇ)を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３６mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 6H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 668.5 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
実施例１０６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−メトキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−２'−メトキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
炭酸カリウム(０.２１５ｇ、１.５６mmol)の水(５mL)溶液、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(０.３ｇ、０.５２mmol)および３−ホルミル−２−メトキシフェニルボロン酸(０.１１２ｇ、０.６２mmol)を、連続的に、撹拌している酢酸パラジウム(II)(０.０１２ｇ、０.０５mmol)およびＳ−Ｐｈｏｓ(０.０４２ｇ、０.１０mmol)のアセトニトリル(７mL)溶液に添加し、７０℃で１時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量：２９０mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 586 (M+1)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−メトキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−ホルミル−２'−メトキシビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.２８ｇ、０.４８mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.１０９ｇ、０.９６mmol)を、ＤＣＭ(５０mL)中、３０分間撹拌した。酢酸(０.０５５mL、０.９６mmol)およびＭｅＯＨ(１０mL)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.２０３ｇ、０.９６mmol)を添加し、反応をさらに２０時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ(３０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２３４mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 - 9.54 (m, 1H), 9.03 - 8.77 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 3.30 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 8H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 684 (M+1)。
実施例１０７
２−(２'−クロロ−３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ２−(２'−クロロ−３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド
炭酸カリウム(０.２１５ｇ、１.５６mmol)の水(５mL)溶液、３−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド(０.１３７ｇ、０.６２mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(０.３ｇ、０.５２mmol)を、連続的に酢酸パラジウム(II)(０.０１２ｇ、０.０５mmol)およびＳ−Ｐｈｏｓ(０.０４３ｇ、０.１０mmol)のアセトニトリル(７mL)溶液に添加し、７０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量：１７０mg
工程(ｂ) ２−(２'−クロロ−３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド
２−(２'−クロロ−３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロニコチンアミド(０.１７ｇ、０.２９mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.０６６ｇ、０.５８mmol)を、ＤＣＭ(５０mL)中、３０分間撹拌した。酢酸(０.０３３mL、０.５８mmol)およびＭｅＯＨ(１０mL)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１２２ｇ、０.５８mmol)を添加し、反応をさらに２０時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ(３０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１４５mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 - 8.93 (m, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 8H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 688 (M+1)。
実施例１０８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３３ｇ、０.０３mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.８ｇ、１.４４mmol)、３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.２８５ｇ、１.５８mmol)および炭酸ナトリウム(０.４５８ｇ、４.３２mmol)の水(５.００mL)およびＴＨＦ(１０mL)中の混合物に添加した。混合物を７０℃で１７時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を１：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage、１００ｇ)で精製した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.５５ｇ
MS: [M+H]+ = 564 (MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.５ｇ、０.８９mmol)およびピリジン(０.１４３mL、１.７７mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.１４５mL、１.８６mmol)を添加し、反応をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して副題化合物を灰白色泡状物として得た。収量：０.５６ｇ
MS: [M-H]- = 640 (MultiMode+)
工程(ｃ) ベンジル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート(０.２７８ｇ、０.４３mmol)のアセトニトリル(２.５mL)溶液に、ベンジルピペラジン−１−カルボキシレート(０.１６７mL、０.８７mmol)を添加した。混合物を８０℃で、マイクロ波中、４５分間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をＤＣＭに再溶解し、次いで１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ(Biotage、２５ｇ)で精製した。有機物を合わせ、濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.２６ｇ
MS: [M+H]+ = 766 (MultiMode+)
工程(ｄ) ベンジル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロライド
ベンジル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２６ｇ、０.３４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)(１.５mL、６.００mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕して、副題化合物を白色固体として一ＨＣｌ塩として得た。収量：０.１７ｇ
MS: [M+H]+ = 666 (MultiMode+)
工程(ｅ) ベンジル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１７ｇ、０.２６mmol)および１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０３６ｇ、０.２６mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.３５６mL、２.５５mmol)を添加した。最初の懸濁液を１０分間静置して、溶液となった。１.５７Ｍ Ｔ３ＰのＴＨＣ溶液(０.１７１mL、０.２７mmol)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を白色羽毛状泡状物として得た。収量：０.１８ｇ
MS: [M+H]+ = 788 (MultiMode+)
工程(ｆ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
ベンジル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１５ｇ、０.１９mmol)のＨＣｌ(水性５Ｍ)(１０.７４mL、５３.６９mmol)溶液を８０℃で１時間加熱した。粗濃縮生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１６１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 6H), 2.53 - 2.46 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
実施例１０９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン(０.０４４ｇ、０.２９mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０８５ｇ、０.１４mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に添加した。４０分後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０４６ｇ、０.２２mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。メタノール(１mL)を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、濃縮し、次いで粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た。収量：１０７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 4H), 2.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 1.74 (m, 14H)。残ったプロトンは溶媒により不明瞭。
MS: [M+H]+ = 730 (calc = 730)(MultiMode+)
実施例１１０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドヒドロクロライド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(１ｇ、６.１７mmol)のメタノール(１００mL)溶液を、３・1/2バールの５％ロジウム炭素(１００mg)で一夜水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、副題化合物をクリーム色粉末として得た。収量：０.９５３ｇ
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.41 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(２ｇ、４.０７mmol)、４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.６７６ｇ、４.０７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.５５mL、２０.３４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液をＨＡＴＵ(１.６２４ｇ、４.２７mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物を蒸発させて、ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をＤＣＭに取り込み、水(３×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をメタノールのＤＣＭ溶液の勾配で溶出する５０ｇ シリカカートリッジで精製して、黄色ガラス状物を得た。数ミリグラムの黄色ガラス状物を１滴のアセトニトリルで摩砕して、固体を得た。バルク物質を僅かに温めたアセトニトリルに溶解し、固体を種晶添加した。溶液を次いで加熱せずに、ロータリーエバポレーター(rotavapor)で５０mbarで蒸発させて、副題化合物をクリーム色粉末として得た。収量：２.２７ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 - 8.26 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 10H)。また２.６８９に一重項、恐らくＨＡＴＵからのテトラメチルウレア。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているジアセトキシパラジウム(１５mg、０.０７mmol)およびジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(５４mg、０.１３mmol)のアセトニトリル(２.５mL)溶液を、連続的に炭酸カリウム(２７５mg、１.９９mmol)の水(２mL)溶液、次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(４００mg、０.６６mmol)、次いで４−ホルミルフェニルボロン酸(１３９mg、０.９３mmol)で処理し、７０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用する５０ｇ シリカカートリッジで精製して、副題化合物を褐色ガラス状物として得た。収量：３４９mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.00 (mult, obscured by EtOAc), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 10H) +0.65 mol%EtOAc。
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((２−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミドヒドロクロライド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１００mg、０.１７mmol)およびＮ１,Ｎ１,Ｎ２−トリメチルエタン−１,２−ジアミン(１７.５７mg、０.１７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を酢酸(９.８４μL、０.１７mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５４.７mg、０.２６mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物を１Ｍ 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物を溶離剤として０.７Ｍ メタノール性アンモニア溶液のＤＣＭ溶液の勾配を使用する２５ｇ シリカカートリッジで精製して、ガラス状油状物を得た。ガラス状物を少量のＤＣＭに取り込み、数的のジオキサン中４Ｍ 塩化水素で処理し、蒸発させた。残留物を摩砕して、表題化合物をクリーム色粉末として得た。収量：８１mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 10H)。また０.５mol％ジオキサンの存在も示した
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
実施例１１１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.１０４ｇ、０.２７mmol)を、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸(０.０３５ｇ、０.２７mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.１５ｇ、０.２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１７３mL、０.９９mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 641 (M+1)。
実施例１１２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０６２ｇ、０.０５mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.５００ｇ、２.７０mmol)、２−(４−ブロモフェニル)エタノール(０.４１６ml、２.９７mmol)および炭酸ナトリウム(０.８５９ｇ、８.１０mmol)の水(１０.００ml)およびＴＨＦ(２０ml)中の混合物に添加した。混合物を７０℃で１７時間加熱し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、１００ｇ Biotage SNAP)、溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量：１.０３６ｇ
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.１ｇ、２.００mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ)(１０mL、４０.００mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕して、副題化合物を灰白色固体として、一ＨＣｌ塩として得た。収量：０.８ｇ
MS: [M+H]+ = 450 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.３ｇ、０.６７mmol)および２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.１０５ｇ、０.７３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.９３０mL、６.６７mmol)を添加した。最初の懸濁液を１０分間静置して、溶液となった。ＴＨＦ中１.５７Ｍ１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(０.４４６mL、０.７０mmol)を次いで添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、副題化合物を白色羽毛状泡状物として得た。収量：０.３３ｇ
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
工程(ｄ) ２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.３３ｇ、０.５７mmol)およびピリジン(０.０９３mL、１.１５mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０９４mL、１.２１mmol)を添加し、反応をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出(crushed out)するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、副題化合物を灰白色泡状物として得た。収量：０.３８ｇ
MS: [M+H]+ = 653 (MultiMode+)
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(０.１９ｇ、０.２９mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン(０.１１２ｇ、０.７３mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。さらに４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン(０.１１２ｇ、０.７３mmol)を添加し、反応をさらに１時間、８０℃で撹拌した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８６mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.29 - 10.21 (m, 1H), 10.03 - 9.96 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 9H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 5H), 1.78 - 1.65 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 711 (calc = 711)(MultiMode+)
実施例１１３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１００mg、０.１７mmol)および(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(２９.４mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を酢酸(９.８４μL、０.１７mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５４.７mg、０.２６mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をさらに(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(１５mg)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２mg)で処理し、６時間撹拌した。混合物を１Ｍ 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をGemini-NX C18 ５ミクロン 110A ３０×１００mm Axiaカラムで、溶離剤として３０mL／分間でメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液中の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：９４mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 - 8.88 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H DMSOにより不明瞭), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 680 (calc = 680)(MultiMode+)
実施例１１４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(ピペラジン−１−イルメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１００mg、０.１７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(４８.０mg、０.２６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、酢酸(９.８４μL、０.１７mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５４.７mg、０.２６mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をさらにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(２４mg、０.２６mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２mg)で処理し、６時間撹拌した。混合物を１Ｍ 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をＤＣＭ(２０mL)に取り込み、ＴＦＡ(１０mL、１２９.８０mmol)で処理し、１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をGemini-NX C18 ５ミクロン 110A ３０×１００mm Axiaカラムで、溶離剤として３０mL／分間でメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液中の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：８８mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 - 8.66 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 652.2 (calc = 652.3411)(MultiMode+)
実施例１１５
６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((３−モルホリノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(０.０１３ｇ、０.０６mmol)および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル(０.０４７ｇ、０.１１mmol)のアセトニトリル(９.４５ml)溶液を、ＲＴで窒素下、１５分間撹拌した。炭酸カリウム(０.４７０ｇ、３.４０mmol)の水(４.７２ml)溶液を添加し、続いて４−ホルミルフェニルボロン酸(０.２５５ｇ、１.７０mmol)および６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.７ｇ、１.１３mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製したIsco Companion、１００ｇ シリカカラム、溶出勾配３〜７％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.５００ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 596.2 (Multimode+)
工程(ｂ) ６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((３−モルホリノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌している６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２００ｇ、０.３４mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に、酢酸(０.０３８mL、０.６７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１４２ｇ、０.６７mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで３日間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで、溶離剤として９５−１５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 724.2 (Multimode+)
実施例１１６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(イソプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.２ｇ、０.２９mmol)、プロパン−２−アミン(０.１２２mL、１.４３mmol)およびアセトニトリル(１.５mL)を添加した。反応をマイクロ波中、８０℃で２時間加熱した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：９６mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 5H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 5H), 2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 663 (calc = 663)(MultiMode+)
実施例１１７
６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌している６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３０４ｇ、０.４９mmol)のＴＨＦ(３.８１mL)溶液に、４−(２−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(０.０９ｇ、０.５４mmol)および炭酸ナトリウム(０.１５７ｇ、１.４８mmol)の水(１.９０３mL)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下、１５分間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０１１ｇ、９.８６μmol)を添加し、反応混合物を７０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配３〜７％メタノールのＤＣＭ溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量：０.２９５ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 612.2 (Multimode+)
工程(ｂ) ２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
撹拌している６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２９５ｇ、０.４８mmol)のＤＣＭ(６.７４mL)溶液に、ピリジン(０.０７８mL、０.９６mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.０７５mL、０.９６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗ガム状物をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により回収し、空気乾燥させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２００ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 - 1.50 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 690.2 (Multimode+)
工程(ｃ) ６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(０.２００ｇ、０.２９mmol)およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.２７０ｇ、１.４５mmol)のアセトニトリル(２mL)を添加した。反応混合物を１００℃でマイクロ波により４時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに再溶解した(２mL)、およびＴＦＡ(０.８９４mL、１１.６０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として８０−０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１００mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H)。
MS: (M+H)+ = 680.2
実施例１１８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているジアセトキシパラジウム(７mg、０.０３mmol)およびジシクロヘキシル(２',６'−ジメトキシビフェニル−２−イル)ホスフィン(２７mg、０.０７mmol)のアセトニトリル(２.５mL)溶液を、連続的に炭酸カリウム(１３７mg、０.９９mmol)の水(２mL)溶液、次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(２００mg、０.３３mmol)、次いで４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(８４mg、０.４６mmol)で処理し、７０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。残留物を５０〜１００％アセトンのイソヘキサン溶液勾配で溶出する２５ｇ BiotageSnapカートリッジで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：１７０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 4H), 7.14 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 10H), 1.66 - 1.60 (m, 2H)。
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(１７０mg、０.２８mmol)およびピリジン(０.０６７mL、０.８３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液をメタンスルホニルクロライド(０.０６５mL、０.８３mmol)で処理し、週末の間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、２Ｍ ＨＣｌおよび飽和塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 5H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.95 - 1.70 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 690.2 (Multimode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.０９ｇ、０.１３mmol)およびピペラジン(０.２２５ｇ、２.６１mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液を添加した。反応混合物を１００℃でマイクロ波により３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−１５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０４３ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 9H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.63 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 680.3 (Multimode+)
実施例１１９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−(モルホリノメチル)ベンズアミド
ＥＤＣＩ(４.４４ｇ、２３.１８mmol)を、４−ヒドロキシ−３−(モルホリノメチル)安息香酸(５ｇ、２１.０７mmol)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン(２.６７ｇ、２７.４０mmol)、ＤＩＰＥＡ(４.０５mL、２３.１８mmol)およびＨＯＢｔ(３.５５ｇ、２３.１８mmol)のＤＭＦ(２５mL)溶液に、温度を１０℃以下に維持しながら少しずつ添加した。混合物を４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(２００mL)、水(２×１００mL)および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：３.２０ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 4H)。
MS: APCI(+ve): 281 (M+1)
工程(ｂ) ４−ヒドロキシ−３−(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド
ビス(シクロペンタジエニル)ジクロニウムクロライドハイドライド(４.２９ｇ、１６.２７mmol)を、１０分間にわたり、４−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−(モルホリノメチル)ベンズアミド(３.８ｇ、１３.５６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、Ｎ２下、温度を２０℃以下に維持しながら少しずつ添加した。２時間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出し、さらに飽和酒石酸カリウムナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：２.１ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 4H)。
MS: APCI(+ve): 222 (M+1)
工程(ｃ) ４−ホルミル−２−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート
Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(５.０９ｇ、１４.２４mmol)を、０℃に冷却した４−ヒドロキシ−３−(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(２.１ｇ、９.４９mmol)およびトリエチルアミン(３.９７mL、２８.４７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に添加した。混合物をＲＴにし、さらに１６時間撹拌した。溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：３.１７ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 3.71 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.48 (m, 4H)。
MS: APCI(+ve): 354 (M+1)
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
炭酸カリウム(２.４２６ｇ、１７.５５mmol)の水(３０mL)溶液、４−ホルミル−２−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(２.４８１ｇ、７.０２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(３.２５ｇ、５.８５mmol)を、連続的に撹拌している酢酸パラジウム(II)(０.１３１ｇ、０.５９mmol)およびＳ−Ｐｈｏｓ(０.４８０ｇ、１.１７mmol)のアセトニトリル(５０mL)溶液に添加し、７０℃で２時間撹拌した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量：２.３ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.88 - 1.46 (m, 8H), 1.42 (s, 9H)。
MS: APCI(+ve): 633 (M+1)
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２ｇ、１.９０mmol)のＤＣＭ(３００mL)溶液に、ＭＴＢＥ中２.０７Ｍのジメチルアミン(１.８３２mL、３.７９mmol)を添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後酢酸(０.２１７mL、３.７９mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.８０４ｇ、３.７９mmol)を添加した。反応をＲＴで２０時間撹拌した。反応を２Ｍ 水性ＨＣｌ(３００mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させた。酸の洗浄は部分的にＢＯＣ基を除去し、その結果ほとんどの生成物を水性とし、それを続いて２Ｍ 水性ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。全有機抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ(１５mL)に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(８mL、３２.００mmol)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を固体が得られるまでジエチルエーテルで摩砕した。固体を濾過により回収して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.９５２ｇ
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.01 - 3.68 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.93 - 1.56 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 562 (calc = 562)(MultiMode+)
工程(ｆ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
ＨＡＴＵ(１１６mg、０.３０mmol)を、一度に、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１７０mg、０.２５mmol)、２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(３９.９mg、０.２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２２１mL、１.２７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、２５℃で窒素下にお添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応をメタノール(２mL)で希釈し、ＨＣｌで酸性化した。粗反応を次いで逆相ＨＰＬＣ ９５／０５ ＭｅＯＨ／ＴＦＡで精製した。表題化合物を凍結乾燥後に白色固体として得た。収量：９０mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.33 (s, 6H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 687 (calc = 687)(MultiMode+)
実施例１２０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(１１６mg、０.３０mmol)を、一度に、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−((ジメチルアミノ)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１７０mg、０.２５mmol)、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３９.１mg、０.２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２２１mL、１.２７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、２５℃で窒素下に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応をメタノール(２mL)で希釈し、ＨＣｌで酸性化した。粗反応を次いで逆相ＨＰＬＣ ９５／０５ ＭｅＯＨ／ＴＦＡで精製した。表題化合物を凍結乾燥後に白色固体として得た。収量：１３２mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 6H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 684 (calc = 684)(MultiMode+)
実施例１２１
６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(Ａ) ３−(４−ブロモフェニル)ＰＲＯＰＡＮ−１−オール
撹拌している３−(４−ブロモフェニル)プロパン酸(７ｇ、３０.５６mmol)のＴＨＦ(５０.９ml)溶液に、−１０℃で、ボランテトラヒドロフラン複合体(ＴＨＦ中１Ｍ)(１５３ml、１５２.７９mmol)を、１時間にわたり、温度を０℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物をＲＴに一夜温め、次いで５℃に冷却し、ＭｅＯＨ(５０mL)でクエンチした。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。油状物をエーテル(１２０mL)および２Ｍ ＮａＯＨ(６０mL)に分配した。有機層を次いで水(６０mL)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：６.１７ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)。
工程(Ｂ) ３−(４−ブロモフェニル)プロピルメタンＳＵＬＦＯＮＡＴＥ
撹拌している３−(４−ブロモフェニル)プロパン−１−オール(６.１７ｇ、２８.６９mmol)のジクロロメタン(４０ml)溶液に、トリエチルアミン(４.８０ml、３４.４２mmol)およびメタンスルホニルクロライド(２.６８ml、３４.４２mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ(５０mL)および水(２５mL)に分配し、水性部分をＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出した。合わせた有機物を２Ｍ塩酸(２×２５mL)および飽和塩水(２５mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：８.６０ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H)。
工程(Ｃ) ＴＥＲＴ−ブチル４−(３−(４−ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
撹拌している３−(４−ブロモフェニル)プロピルメタンスルホネート(４.２ｇ、１４.３３mmol)のアセトニトリル(３３.２ml)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(３.４７ｇ、１８.６２mmol)およびトリエチルアミン(２.６０ml、１８.６２mmol)を添加した。反応混合物を７５℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解し(４０mL)、２：８ 飽和塩水：水(４５mL)で洗浄した。水性物をＥｔＯＡｃ(２×２５mL)で抽出し、有機物を合わせ、２：８ 飽和塩水：水(２×４５mL)および飽和塩水(２５mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配３０〜５０％ＥｔＯＡｃのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：２.４ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 6H), 1.78 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 383.0 (Multimode+)
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(４−ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(２.４ｇ、６.２６mmol)のアセトニトリル(１２ml)溶液に、トリエチルアミン(２.６２ml、１８.７８mmol)およびＰｄ−１１８(０.１２２ｇ、０.１９mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下、１０分間撹拌した。４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１.３６３ml、９.３９mmol)を添加し、反応混合物８０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、１００ｇ シリカカラム、溶出勾配４０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を褐色油状物として得た。収量：０.９ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 12H)。
MS: [M+H]+ = 431.2 (Multimode+)
工程(Ｅ) ＴＥＲＴ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１Ｓ,４Ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(１.５８７ｇ、３.４９mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１.５ｇ、３.４９mmol)のＴＨＦ(２２.８５mL)溶液に、炭酸ナトリウム(０.５８４mL、１３.９４mmol)、水(１１.４２mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２０１ｇ、０.１７mmol)を添加した。混合物を８０℃で３６時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝４％７Ｎ ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液)を使用して精製して、副題化合物を油状物として得た。収量：１.５ｇ
MS: [M+H]+ = 632.43 (MultiMode+)
工程(ｆ) ６−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸、ヒドロクロライド(５１.４mg、０.２４mmol)およびトリエチルアミン(０.３３１mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５９mL、０.２５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残留物を得た。これをＤＣＭ(２mL)に溶解し、これにＴＦＡ(２mL)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、ｐ溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＯＨ)を使用する逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、エーテルでの摩砕により、固体を得た。固体を一夜、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：６４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 5H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１２２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
Ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.０ｇ、１.５８mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.３６１ｇ、３.１６mmol)を、ＤＣＭ(３０mL)中、１５分間撹拌した。酢酸(０.１８１mL、３.１６mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６７０ｇ、３.１６mmol)を添加し、反応をさらに２０時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ(３０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：１.０５ｇ
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.88 - 1.43 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 731 (M+1)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド
ＨＣｌ／ジオキサン(１０mL、３２９.１２mmol)に、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.０ｇ、１.３７mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液を添加し、２時間撹拌した。真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量：１.１ｇ
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 8.04 (m, 5H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.46 - 4.07 (m, 3H), 4.00 - 3.04 (m, 12H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 1.93 - 1.56 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 631 (M+1)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
ＨＡＴＵ(０.１１３ｇ、０.３０mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドＨＣｌ(０.２ｇ、０.２７mmol)、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０６４ｇ、０.３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３６mL、１.３５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２０３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.66 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 793 (M+1)。
実施例１２３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.１１３ｇ、０.３０mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドＨＣｌ(０.２ｇ、０.２７mmol)、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０５２ｇ、０.３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３６mL、１.３５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２５３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 789 (M+1)。
実施例１２４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.１１３ｇ、０.３０mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.２ｇ、０.２７mmol)、４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０４９ｇ、０.３０mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３６mL、１.３５mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１４４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 12H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 779 (M+1)
実施例１２５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(０.０３１ｇ、０.１９mmol)をアセトニトリル(５mL)に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ(０.０６７mL、０.３８mmol)およびＨＡＴＵ(０.０７３ｇ、０.１９mmol)を添加し、次いで２０分間撹拌した。それを撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−４'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(トリ−と仮定)(０.１２０ｇ、０.１８mmol)のアセトニトリル(５mL)およびＤＩＰＥＡ(０.０６４mL、０.３７mmol)の溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いで８８０水性アンモニア(２mL)を添加し、反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をSunfireカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのメタノール溶液を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１００mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.77 (m, 4H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 8H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。残ったプロトンは溶媒により不明瞭。
MS: [M+H]+ = 693 (calc = 693)(MultiMode+)
実施例１２６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(０.３５０ｇ、０.６１mmol)のＴＨＦ(４.０４ml)溶液に、３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.１２０ｇ、０.６７mmol)および炭酸ナトリウム(０.１９３ｇ、１.８２mmol)の水(２.０２１ml)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３５ｇ、０.０３mmol)を添加し、反応混合物を７０℃で一夜加熱した。反応混合物水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２９３ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H), 1.68 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 586.2 (Multimode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.２９３ｇ、０.５０mmol)のジクロロメタン(３ml)溶液に、ピリジン(０.１６２ml、２.００mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(０.１５６ml、２.００mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 663.9 (Multimode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
マイクロ波バイアルに、３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１５０ｇ、０.２３mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.１０３ｇ、０.９０mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液を添加した。反応混合物を８０℃でマイクロ波により３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−１５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２１mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 6H)。
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 682.4
実施例１２７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０１１ｇ、９.９４μmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３ｇ、０.５０mmol)、４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.０９８ｇ、０.５５mmol)および炭酸ナトリウム(０.１５８ｇ、１.４９mmol)の水(２.５００mL)およびＴＨＦ(５mL)中の混合物に添加した。混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を１００％ＥｔＯＡｃ、次いで５％メタノールのＥｔＯＡｃ溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage、１００ｇ)で精製した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 612
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３ｇ、０.４９mmol)およびピリジン(０.０７９mL、０.９８mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０８０mL、１.０３mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びＤＣＭに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(４回繰り返し)。濃縮により、表題化合物は灰白色泡状物となった。収量：０.２５ｇ
MS: [M+H]+ = 690 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２５ｇ、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、１,４−ジアゼパン(０.３６３ｇ、３.６２mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１２８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２５ｇ、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(０.０６９mL、０.９１mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波により２０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５９mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 669 (calc = 669)(MultiMode+)
実施例１２９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
Figure 0005607032
 １,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３２.０mg、０.２３mmol)のアセトニトリル(３.００mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(０.０８０mL、０.４６mmol)およびＨＡＴＵ(８７mg、０.２３mmol)を添加した。５分間撹拌後この溶液を次いでＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−３'−ヒドロキシビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、トリヒドロクロライド(１５０mg、０.２３mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８０mL、０.４６mmol)のアセトニトリル(３mL)中の混合物に添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。この溶液に、次いで２mLの０.８８ ＮＨ３(水性)を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を次いでメタノールに溶解し、０.２mL ＴＦＡを使用して酸性化し、その後逆相分取ＨＰＬＣ(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)で精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、エーテルでの摩砕後、固体を得た。固体を一夜４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：８８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 670 (calc = 670)(MultiMode+)
実施例１３０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(９０mg、０.１４mmol)、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート(７６mg、０.４１mmol)およびアセトニトリル(１.６６７mL)を添加した。反応を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、その後ＤＣＭ(５mL)に溶解した。これに、ＴＦＡ(５mL、６５.２９mmol)添加し、反応混合物を一夜撹拌した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
実施例１３１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.３００ｇ、０.５２mmol)のＴＨＦ(３.４５ml)溶液に、３−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.１１２ｇ、０.６２mmol)および炭酸ナトリウム(０.１６４ｇ、１.５５mmol)の水(１.７２３ml)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３０ｇ、０.０３mmol)を添加し、反応混合物を７０℃で２日間加熱した。反応を混合物水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配１〜５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量：０.２３５ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.77 (m, 8H), 1.72 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 589.2 (Multimode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド(０.２３５ｇ、０.４０mmol)のジクロロメタン(１.７４２ml)溶液に、ピリジン(０.１２９ml、１.６０mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.１２４ml、１.６０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量：０.２６０ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.66 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 667.2 (Multimode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート(０.２６０ｇ、０.３９mmol)およびピペラジン(０.６７２ｇ、７.８０mmol)のアセトニトリル(２mL)を添加した。反応混合物８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−１５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液する分酢ｙＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０８１ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 657.2 (MultiMode+)
実施例１３２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３８.５mg、０.２４mmol)およびトリエチルアミン(０.３３１mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５９mL、０.２５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残留物を得た。これをジクロロ(chlor)メタン(２mL)に溶解し、それにＴＦＡ(２mL)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＯＨを使用する逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、エーテルでの摩砕により、固体を得た。固体を一夜、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：５８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 676 (calc = 676)(MultiMode+)
実施例１３３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸(３６.１mg、０.２４mmol)およびトリエチルアミン(０.３３１mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５９mL、０.２５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残留物を得た。これをＤＣＭ(２mL)に溶解し、それにＴＦＡ(２mL)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＯＨを使用する逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、エーテルでの摩砕により、固体を得た。固体を一夜、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：４８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 666 (calc = 666)(MultiMode+)
実施例１３４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２５ｇ、０.１９mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.１１７mL、０.９４mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４９mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 685 (calc = 685)(MultiMode+)
実施例１３５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２５ｇ、０.１９mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、１,４−ジアゼパン(０.３７６ｇ、３.７５mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションをＤＣＭおよびイソヘキサンで摩砕し、次いで真空下、４５℃で一夜乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量：４８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 671 (calc = 671)(MultiMode+)
実施例１３６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２ｇ、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(０.０６８mL、０.９０mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７１mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 8H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 646 (calc = 646)(MultiMode+)
実施例１３７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３９.５mg、０.２４mmol)およびトリエチルアミン(０.３３１mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５９mL、０.２５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残留物を得た。これをＤＣＭ(２mL)に溶解し、それにＴＦＡ(２mL)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＯＨを使用する逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、エーテルでの摩砕により、固体を得た。固体を一夜、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量：４２mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 6H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 680 (calc = 680)(MultiMode+)
実施例１３８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
炭酸カリウム(０.１４４ｇ、１.０４mmol)の水(３mL)溶液、４−ホルミル−２−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(０.１４７ｇ、０.４２mmol)およびＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(０.２ｇ、０.３５mmol)を、連続的に撹拌している酢酸パラジウム(II)(７.７８mg、０.０３mmol)およびＳ−Ｐｈｏｓ(０.０２８ｇ、０.０７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に添加し、７０℃で２時間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量：０.１３ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.96 - 1.53 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 655 (M+1)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
チオモルホリン(０.０４１ｇ、０.４０mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１３ｇ、０.２０mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、１５分間撹拌した。ＡｃＯＨ(０.０１１mL、０.２０mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.０８４ｇ、０.４０mmol)を添加し、反応を２０時間撹拌した。反応を水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１０２ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 2.78 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 742 (M+1)。
実施例１３９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３'−(３−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波バイアルに、３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２０ｇ、０.１８mmol)、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(０.１４５ｇ、０.７２mmol)およびトリエチルアミン(０.０７６mL、０.５４mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液を添加した。反応混合物を、８０℃でマイクロ波により３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに再溶解した。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.９０４mL、３.６２mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−１５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５６mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J = 13.3 Hz, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.89 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 668 (MultiMode+)
実施例１４０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(３ｇ、５.４０mmol)、４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(１.０２１ｇ、５.６７mmol)および炭酸ナトリウム(４.６４ｇ、１６.２１mmol)を、ＴＨＦ(３６.０ml)および脱気水(１８.０１ml)に窒素下で添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１２５ｇ、０.１１mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝非希釈ＥｔＯＡｃ)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量：２.６ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 564 (MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.５ｇ、２.６６mmol)およびピリジン(０.６４６mL、７.９８mmol)のＤＣＭ(１２mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.６２２mL、７.９８mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをＤＣＭおよび２Ｍ ＨＣｌ(水性)に分配した。ＤＣＭ層を次いでさらに２Ｍ ＨＣｌ(水性)、２×飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得た。収量：１.５４ｇ
MS: [M+H]+ = 642 (calc = 642)(MultiMode+)
工程(ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(１.５ｇ、２.３４mmol)のアセトニトリル(１０ml)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.２９４ｇ、２.５７mmol)およびトリエチルアミン(０.３５８ml、２.５７mmol)を添加した。反応を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、その後蒸発乾固して、褐色泡状物を得た。泡状物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃに分配した。水性層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して灰白色泡状物を得た。生成物をBiotage(溶離剤＝２.％７Ｍ アンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：１.１２４ｇ
MS: [M+H]+ = 660 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.１２４ｇ、１.７０mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(４.２６mL、１７.０３mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物塩酸塩を白色固体として得た。収量：１.２ｇ
MS: [M+H]+ = 560 (MultiMode+)
工程(ｅ)((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸(３６.１mg、０.２４mmol)およびトリエチルアミン(０.３３０mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５９mL、０.２５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：９５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１４１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(４５.７mg、０.２９mmol)のＤＭＦ(４mL)懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１４５mg、０.２３mmol)、ＨＯＢｔ(４６.５mg、０.３４mmol)およびＥＤＣＩ(５３.４mg、０.３４mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。油状物をＤＣＭ(５mL)に溶解した。これにＴＦＡ(５mL、６４.９０mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５１mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.36 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 673 (calc = 673)(MultiMode+)
実施例１４２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−((Ｒ)−２−メチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(９５mg、０.１４mmol)、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート(１０２mg、０.４３mmol)およびアセトニトリル(１.６６７mL)を添加した。反応を８０℃で３時間加熱した。トリエチルアミン(０.０６０mL、０.４３mmol)を添加し、反応を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、その後ＤＣＭ(５mL)に溶解した。これにＴＦＡ(５mL、６５.２９mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.51 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
実施例１４３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(４８.３mg、０.３０mmol)およびトリエチルアミン(０.３３０mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１８９mL、０.３０mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１５０mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.49 - 7,43 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 10H) 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 705 (calc = 705)(MultiMode+)
実施例１４４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.０２１ｇ、０.１１mmol)を、４−メチルチアゾール−２−カルボン酸(０.０１６ｇ、０.１１mmol)および１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール水和物(０.０１７ｇ、０.１１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.０７５ｇ、０.１０mmol)およびトリエチルアミン(０.０４２mL、０.３０mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。反応を１０％２Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＣＮ(１mL)で希釈し、溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＯＨを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 - 2.74 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 756 (M+1)
実施例１４５
２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.２１４ｇ、１.１１mmol)を、２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸(０.０１７ｇ、０.１１mmol)および１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール水和物(０.１７１ｇ、１.１１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.７５ｇ、１.０１mmol)およびトリエチルアミン(０.４２４mL、３.０４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。反応をＭｅＣＮ(１mL)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(１mL)で酸性化し、溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＯＨを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 2.67 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 8H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 765 (M+1)
実施例１４６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−８−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.２１４ｇ、１.１１mmol)を、キノリン−８−カルボン酸(０.０１９ｇ、０.１１mmol)および１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール水和物(０.１７１ｇ、１.１１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.７５ｇ、１.０１mmol)およびトリエチルアミン(０.４２４mL、３.０４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。反応をＭｅＣＮ(１mL)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(１mL)で酸性化し、溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＯＨを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.26 - 2.65 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 8H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 786 (M+1)
実施例１４７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＥＤＣＩ(０.２１４ｇ、１.１１mmol)を、キノリン−２−カルボン酸(０.０１９ｇ、０.１１mmol)および１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール水和物(０.１７１ｇ、１.１１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加し、１０分間撹拌した。Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.７５ｇ、１.０１mmol)およびトリエチルアミン(０.４２４mL、３.０４mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液を次いで添加し、反応を２０時間撹拌した。反応をＭｅＣＮ(１mL)で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ(１mL)で酸性化し、溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＯＨを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量: 64mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 - 2.66 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 8H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 786 (M+1)
実施例１４８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０９３ｇ、０.２４mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１４ｇ、０.２２mmol)、４−メチルチアゾール−２−カルボン酸(０.０３５ｇ、０.２４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９４mL、１.１１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(５mL、２０.００mmol)を添加し、２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。これをＤＣＭ(２mL)およびＭｅＯＨ(１mL)中、トリエチルアミン(０.０３１mL、０.２２mmol)およびＰＳ−ベンズアルデヒド(０.０７ｇ、０.２２mmol)と４８時間撹拌した。濾過し、溶離剤としてＭｅＯＨ／水性ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４０mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 - 1.70 (m, 10H)。
MS: APCI(+ve): 657 (M+1)
実施例１４９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(４４.０mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(４mL)懸濁液に、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１４０mg、０.２２mmol)、トリエチルアミン(０.１２３mL、０.８９mmol)、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−オール(４４.９mg、０.３３mmol)およびＥＤＣＩ(５１.５mg、０.３３mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+ = 701 (calc = 701)(MultiMode+)
実施例１５０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) エチル４−(アセトキシメチル)チアゾール−２−カルボキシレート
エチル２−アミノ−２−チオキソアセテート(０.５ｇ、３.７５mmol)および３−クロロ−２−オキソプロピルアセテート(０.５６５ｇ、３.７５mmol)をトルエン(１０mL)に溶解し、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱し、次いでさらに３時間、１２０℃で加熱した。ＲＴに冷却し、真空で蒸発させ、溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色固体として得た。収量：０.７ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
工程(ｂ) ４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−カルボン酸
２Ｍ ＮａＯＨ(４.５８mL、９.１６mmol)を、エチル４−(アセトキシメチル)チアゾール−２−カルボキシレート(０.７ｇ、３.０５mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液に添加し、１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＯＨを用いる逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.５１０ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−カルボキサミド
４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−カルボン酸(４４.０mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(４mL)懸濁液に、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１４０mg、０.２２mmol)、トリエチルアミン(０.１２３mL、０.８９mmol)、ＨＯＢｔ(４４.９mg、０.３３mmol)およびＥＤＣＩ(５１.５mg、０.３３mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 10H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 701 (MultiMode+)
実施例１５１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.５ｇ、２.７０mmol)、３−ホルミルフェニルボロン酸(０.４２５ｇ、２.８４mmol)および炭酸ナトリウム(２.３１９ｇ、８.１０mmol)を、ＴＨＦ(１８.０１ml)および脱気水(９.００ml)中に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６２mg、０.０５mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色泡状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤＝４０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン)で精製して、副題化合物を、蒸発後に、灰白色泡状物として得た。収量：１.２ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 534 (MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３'−ホルミルビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２５０mg、０.４７mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(８０mg、０.７０mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４９mg、０.７０mmol)を添加した。反応をＲＴで一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをBiotage(溶離剤＝２.５％７Ｍ アンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量：２２０mg
MS: [M+H]+ = 632 (MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２２０mg、０.３５mmol)のＤＣＭ(４ml)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(０.８７１ml、３.４８mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量：２１０mg
MS: [M+H]+ = 532 (MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(２１０mg、０.３５mmol)のアセトニトリル(４.２mL)懸濁液に、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(７０.４mg、０.４３mmol)およびトリエチルアミン(４８４μｌ、３.４７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(２７７μｌ、０.４３mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１９７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.20 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 676 (calc = 676)(MultiMode+)
実施例１５２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１２ｇ、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(０.０６９mL、０.９０mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５０mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95 - 1.59 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 643 (calc = 643)(MultiMode+)
実施例１５３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
Figure 0005607032
 撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.０８０ｇ、０.１３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、６−メチルピコリン酸(０.０３５ｇ、０.２５mmol)およびトリエチルアミン(０.１７６mL、１.２７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(０.１６９mL、０.２５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.６３３mL、２.５３mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として７５−０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 8H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (quintet, J = 8.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)。
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 651.2
実施例１５４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)、４−(ピロリジン−１−イル)ピペリジン(８５mg、０.５５mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応をマイクロ波中、８０℃で２時間加熱した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６５mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.23 - 2.04 (m, 8H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 708 (calc = 708)(MultiMode+)
実施例１５５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に、チアゾール−４−カルボン酸(３８.３mg、０.３０mmol)およびトリエチルアミン(０.３３０mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１８９mL、０.３０mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１００mL)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 9H), 1.60 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 671 (calc = 671)(MultiMode+)
実施例１５６
２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(３４.９mg、０.２８mmol)のＤＭＦ(４mL)懸濁液に、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(１４０mg、０.２２mmol)、トリエチルアミン(０.１２３mL、０.８９mmol)、ＨＯＢｔ(４４.９mg、０.３３mmol)およびＥＤＣＩ(５１.５mg、０.３３mmol)を添加した。混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１１０ｇ
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7,44 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
実施例１５７
５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２９.９mg、０.２４mmol)およびトリエチルアミン(０.３３１ml、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５９ml、０.２５mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、残留物を得た。これをジクロロメタン(２ml)に溶解し、それにＴＦＡ(２ml)を添加し、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、２回、溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＯＨ、次いで溶離剤＝ＮＨ３(水性)／ＭｅＯＨを使用する逆相分取クロマトグラフィーで精製した。精製後に残った残留物に、水および数滴のＴＦＡを添加した。これを次いで凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１９mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.66 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 640 (calc = 640)(MultiMode+)
実施例１５８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.９ｇ、１.６０mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(４mL、１６.００mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕し、濾過して、副題化合物塩酸塩を灰白色固体として得た。収量：０.６９０ｇ
MS: [M+H]+ = 464 (calc = 464)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(０.１ｇ、０.２２mmol)および６−メチルピコリン酸(０.０３０ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、窒素下、ＤＩＰＥＡ(０.０７５mL、０.４３mmol)をＲＴで添加した。溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、ＨＡＴＵ(０.１６４ｇ、０.４３mmol)を添加した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を抽出し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、黄色ガム状物を得た。粗生成物を１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ(Isolute、１０ｇ)で精製した。純粋フラクションを合わせて、副題化合物を薄黄色固体として得た。収量：０.１２０ｇ
MS: [M+H]+ = 583 (calc = 583)(MultiMode+)
工程(ｃ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−メチルピコリンアミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド(０.１２ｇ、０.２１mmol)およびピリジン(０.０３３ml、０.４１mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０３４ml、０.４３mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びＤＣＭに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(４回繰り返し)。濃縮により、副題化合物は灰白色泡状物となった。収量：０.１１０ｇ
MS: [M-H]- = 659 (calc = 659)(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−メチルピコリンアミド
３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(６−メチルピコリンアミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１５mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(０.０５８mL、０.７６mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで、溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３５mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.98 - 1.63 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 640 (calc = 640)(MultiMode+)
実施例１５９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(０.５００ｇ、１.１０mmol)のアセトニトリル(５ml)溶液に、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.１９６ｇ、１.２１mmol)およびトリエチルアミン(１.５ml、１０.９８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下、１５分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５Ｍ)(０.８０５ml、１.２１mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配７０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.３２２ｇ
MS: [M+H]+ = 600 (calc = 600)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３２０ｇ、０.５３mmol)のＴＨＦ(１.７８０ml)溶液に、４−(３−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(０.１４４ｇ、０.８０mmol)および炭酸ナトリウム(０.１７０ｇ、１.６０mmol)の水(０.８９０ml)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３１mg、０.０３mmol)を添加し、反応混合物を７０℃で３日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.２５９ｇ
MS: [M+H]+ = 608 (calc = 608)(MultiMode+)
工程(ｃ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.２５９ｇ、０.４３mmol)のジクロロメタン(２.５mL)溶液に、ピリジン(０.１０３mL、１.２８mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.１００mL、１.２８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：０.３０７ｇ
MS: [M+H]+ = 686 (calc = 686)(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.３０７ｇ、０.４５mmol)および３−アミノプロパン−１−オール(０.０３４mL、０.４５mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液を添加した。反応混合物を８０℃でマイクロ波により１時間加熱し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として７５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３２mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 6H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 4H), 1.97 - 1.66 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 665 (calc = 665)(MultiMode+)
実施例１６０
５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.０８ｇ、０.１３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０４９ｇ、０.２５mmol)およびトリエチルアミン(０.１７６mL、１.２７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ、ＴＨＦ中１.５Ｍ)(０.１６９mL、０.２５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.６３３mL、２.５３mmol)で処理し、ＲＴで２時間撹拌した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として７５−０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２２mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.62 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 708 (calc = 708)(MultiMode+)
実施例１６１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−８−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−８−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１４ｇ、０.３０mmol)およびキノリン−８−カルボン酸(０.０５８ｇ、０.３３mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、窒素下、トリエチルアミン(０.４２１mL、３.０２mmol)をＲＴで添加した。溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.２１２mL、０.３３mmol)を添加した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を抽出し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.１５０ｇ
MS: [M+H]+=619 (calc=619)(MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(キノリン−８−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−８−カルボキサミド(０.１５ｇ、０.２４mmol)およびピリジン(０.０３８ml、０.４７mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０３９ml、０.５０mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びＤＣＭに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(４回繰り返し)。濃縮により、副題化合物は白色泡状物となった。収量：０.１７０ｇ
MS: [M+H]+=697 (calc=697)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−８−カルボキサミド
３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(キノリン−８−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネートのアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オールを添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで再精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 5H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 12H)。
MS: [M+H]+=676 (calc=676)(MultiMode+)
実施例１６２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロライド(０.３３８mL、４.３７mmol)およびピリジン(０.３５３mL、４.３７mmol)を、撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２００ｇ、２.１８mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(×２)、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをエーテルで摩砕して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：１.０９ｇ
MS: [M-Boc]+ = 528 (calc = 528)(MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(０.４ｇ、０.６４mmol)のアセトニトリル(２ml)溶液／懸濁液に、ｃｉｓ−２,６−ジメチルピペラジン(０.２９１ｇ、２.５５mmol)を添加した。混合物を密閉マイクロ波チューブで１００℃で２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝２％７Ｎ ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液)を使用して精製して、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量：０.２５ｇ
MS: [M+H]+ = 646 (calc = 646)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２５０mg、０.３９mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ溶液の塩化水素(３mL、１２.００mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物塩酸塩をクリーム色固体として得た。収量：０.２９５ｇ
MS: [M+H]+ = 546 (calc = 546)(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、トリヒドロクロライド(１４０mg、０.２１mmol)および４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(３５.５mg、０.２１mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２９８ml、２.１４mmol)を添加した。混合物を溶液となるまで撹拌した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(０.６６７ml、１.０５mmol)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。さらに１当量の酸およびＴ３Ｐの両方を添加した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィー(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＣＮ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それを水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.1Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１６３
２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(２−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド、トリヒドロクロライド(１４０mg、０.２１mmol)および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(２７.０mg、０.２１mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２９８ml、２.１４mmol)を添加した。混合物を溶液となるまで撹拌した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(０.６６７ml、１.０５mmol)を次いで添加し、混合物を２時間撹拌した。さらに１当量の酸およびＴ３Ｐの両方を添加した。混合物を真空で濃縮し、残留物ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に分配した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィー(溶離剤＝ＴＦＡ(水性)／ＭｅＯＨ)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 6.7Hz, 3.3Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.45 (t, J = 12.0Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.5Hz, 6H)。
[M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
実施例１６４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１ｇ、０.２２mmol)およびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(０.０３５ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、トリエチルアミン(０.３０１mL、２.１６mmol)を添加し、反応１０分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.１５１mL、０.２４mmol)を添加し、反応一夜撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水(×３)で洗浄した。有機物を合わせ、塩水(×３)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.１２０ｇ
MS: [M+H]+ = 609 (calc = 609)(MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド(０.１１ｇ、０.１８mmol)およびピリジン(０.０２９ml、０.３６mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０３０ml、０.３８mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して油状物を得た。
油状物をＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びＤＣＭに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(４回繰り返し)。濃縮により、副題化合物はベージュ色泡状物となった。収量：０.１１０ｇ
MS: [M+H]+ = 687 (calc = 687)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
３−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１１ｇ、０.１６mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(０.０６１mL、０.８０mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をPhenomenex N-Xカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 6H), 1.95 - 1.66 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 666 (calc = 666)(MultiMode+)
実施例１６４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(０.１ｇ、０.２２mmol)および１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボン酸(０.０３５ｇ、０.２２mmol)のアセトニトリル溶液に、窒素下、ＤＩＰＥＡ(０.０７５ml、０.４３mmol)をＲＴで添加した。溶液を１０分間撹拌した。この溶液に、ＨＡＴＵ(０.１６４ｇ、０.４３mmol)を添加した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を抽出し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た。収量：０.１２０ｇ
MS: [M+H]+ = 608 (calc = 608)(MultiMode+)
工程(ｂ) ３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド(０.１２ｇ、０.２０mmol)およびピリジン(０.０３２ml、０.３９mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(０.０３２ml、０.４１mmol)を添加し、反応をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水性２Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭ(×３)およびＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びＤＣＭに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(４回繰り返し)。濃縮により、副題化合物は灰白色泡状物となった。収量：０.１１０ｇ
MS: [M-H]-=684 (calc=684)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(３−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド
３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１１ｇ、０.１６mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、３−アミノプロパン−１−オール(０.０６１mL、０.８０mmol)を添加した。混合物を８０℃でマイクロ波中、３０分間加熱した。粗生成物をSunfireカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのメタノール溶液を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 665 (calc = 665)(MultiMode+)
実施例１６５
２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(１５０mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(４mL)懸濁液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３７mg、０.３０mmol)およびトリエチルアミン(０.３３０mL、２.３７mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１８９mL、０.３０mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m,1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
実施例１６６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.０６９mL、０.５５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 7H), 3.58 - 3.38 (m, 6H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.96 - 1.62 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
実施例１６７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 ２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、１−メチルピペラジン(０.０６１mL、０.５５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。これをＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６５mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 2.87 (m, 12H), 2.83 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
実施例１６８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボン酸
エチル５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(０.５ｇ、３.２０mmol)、１,３−ジブロモプロパン(０.３５８mL、３.５２mmol)および炭酸カリウム(１.７７０ｇ、１２.８１mmol)を、アセトニトリル(２０mL)中で２０時間加熱還流し、次いでＲＴに冷却し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ(１０mL)および水(２０mL)の混合物に溶解し、ＮａＯＨ(０.３８４ｇ、９.６１mmol)を添加し、２時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調節し、溶離剤としてＭｅＣＮ／水性ＴＦＡを用いる逆相ＨＰＬＣで精製した。溶媒を真空で〜１５mLまで蒸発させ、凍結乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量：４４０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボキサミド
ＨＡＴＵ(０.０６３ｇ、０.１６mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.１ｇ、０.１５mmol)、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ[５,１−ｂ][１,３]オキサジン−２−カルボン酸(０.０２８ｇ、０.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１３１mL、０.７５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６２mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 710 (calc = 710)(MultiMode+)
実施例１６９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ４−ブロモ−３−(チオモルホリノメチル)ベンゾニトリル
４−ブロモ−３−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(０.９５ｇ、３.４６mmol)のＤＭＦ(１３.４０ml)溶液に、チオモルホリン(０.４１７ml、４.１５mmol)および炭酸カリウム(０.５７３ｇ、４.１５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤＝２５％エーテル／イソヘキサン)で精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.９５１ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 8H)。
工程(ｂ) ４−ブロモ−３−(チオモルホリノメチル)ベンズアルデヒド
４−ブロモ−３−(チオモルホリノメチル)ベンゾニトリル(０.９２ｇ、３.１０mmol)のＤＣＭ(１０.６７ml)溶液に、０℃で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(３.４０ml、３.４０mmol)を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を破砕氷および６ＭＨＣｌの混合物に注ぎ、１時間撹拌した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物をピンク色油状物として得た。収量：０.７３５ｇ
MS: [M+H]+ = 300/302 (calc = 300/302)(MultiMode+)
工程(ｃ) ４−(２−ブロモ−５−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)チオモルホリン
４−ブロモ−３−(チオモルホリノメチル)ベンズアルデヒド(０.７３ｇ、２.４３mmol)のジクロロメタン(２４.３２ml)溶液に、(２Ｒ,６Ｓ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.４１６ｇ、３.６５mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.７７３ｇ、３.６５mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量：０.９２ｇ
MS: [M+H]+ = 398/400 (calc = 398/400)(MultiMode+)
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２８３ｇ、２.３１mmol)、４−(２−ブロモ−５−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)チオモルホリン(０.９２ｇ、２.３１mmol)および炭酸ナトリウム(１.９８３ｇ、６.９３mmol)を、ＴＨＦ(１５.３９ml)および脱気水(７.７０ml)に窒素下で添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０５３ｇ、０.０５mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤＝４％７Ｍ アンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を明褐色油状物として得た。収量：１.２５ｇ
MS: [M+H]+ = 747 (calc = 747)(MultiMode+)
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.２４ｇ、１.６６mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(４.１５mL、１６.６０mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量：１.３２ｇ
MS: [M+H]+ = 647 (calc = 647)(MultiMode+)
工程(ｆ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(１５０mg、０.１９mmol)のアセトニトリル(２.２９ml)懸濁液に、６−フルオロイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(４９.２mg、０.２３mmol)およびトリエチルアミン(０.２６４ml、１.８９mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１５１ml、０.２４mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。粗生成物を溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：６４mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.59 (m, 8H), 2.40 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 809 (calc = 809)(MultiMode+)
実施例１７０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.２８ｇ、０.４４mmol)およびチオモルホリン(０.０９１ｇ、０.８９mmol)を、ＤＣＭ(３０mL)中、１５分間撹拌した。酢酸(０.０５１mL、０.８９mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.１８８ｇ、０.８９mmol)を添加し、反応をさらに２０時間撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ(３０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.３００ｇ
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.54 - 4.08 (m, 2H), 3.77 - 3.47 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H)。
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(５ml、２０.００mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.３ｇ、０.４２mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液に添加し、２時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物塩酸塩を薄黄色ガム状物として得た。収量：０.２８０ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 4H), 8.05 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 - 3.57 (m, 8H), 3.45 - 3.08 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 10H)。
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボキサミド
ＨＡＴＵ(０.０９４ｇ、０.２５mmol)を、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(０.１４ｇ、０.２３mmol)、２−(ヒドロキシメチル)チアゾール−４−カルボン酸(０.０４０ｇ、０.２５mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９７mL、１.１３mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４５mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.56 (m, 4H), 3.43 - 2.69 (m, 12H), 1.93 - 1.68 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 761 (calc = 761)(MultiMode+)
実施例１７１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(０.０３４ｇ、０.０６mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(０.０４９ｇ、０.０６mmol)溶液を、窒素下で１０分間撹拌した。酢酸カリウム(０.３５６ｇ、３.６３mmol)、Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.７３０ｇ、１.２１mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(０.３９９ｇ、１.５７mmol)を添加し、反応混合物８０℃で一夜加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した.有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、１００ｇ シリカカラム、溶出１００％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.３２４ｇ
MS:[M+H]+=604 (calc=604)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.３２０ｇ、０.５３mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、２−(４−ブロモフェニル)エタノール(０.１１１mL、０.８０mmol)および炭酸ナトリウム(０.１６９ｇ、１.５９mmol)の水(１.５００mL)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３１ｇ、０.０３mmol)を添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をISCO Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配９０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：６８mg
MS: [M+H]+ = 598 (calc = 598)(MultiMode+)
工程(ｃ) ２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−ヒドロキシエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド(０.０６８ｇ、０.１１mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液に、ピリジン(０.０３７mL、０.４６mmol)およびメタンスルホニルクロライド(０.０３５mL、０.４６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３日間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗油状物をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により回収し、空気乾燥させて、副題化合物(また幾分かＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(２−クロロエチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド含有)を黄色固体として得た。収量：６０mg
MS: [M+H]+ = 676 (calc = 676)(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(０.０６０ｇ、０.０９mmol)および１−メチル−１,４−ジアゼパン(０.０３３mL、０.２７mmol)のアセトニトリル(０.５mL)溶液を添加した。反応混合物をマイクロ波により８０℃で３時間加熱した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として６５−０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 8H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１７２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
マイクロ波バイアルに、３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−３−イル)プロピルメタンスルホネート(０.１５０ｇ、０.２３mmol)および(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.２１４ｇ、１.８７mmol)のアセトニトリル(３mL)溶液を添加した。反応混合物を８０℃で、マイクロ波により４０分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をISCO Companion、５０ｇ シリカカラム、溶出勾配２〜４％７Ｎ メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.１２０ｇ
MS: [M+H]+ = 660 (calc = 660)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.１７５ｇ、０.２７mmol)のジクロロメタン(１.２mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.９９５mL、３.９８mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素下に一夜撹拌し、次いで濃縮して副題化合物ヒドロクロライドを黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。収量：０.１８０ｇ
MS: [M+H]+ = 560 (calc = 560)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(０.１８０ｇ、０.２８mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−２−カルボン酸(０.０５２ｇ、０.３４mmol)およびトリエチルアミン(０.３９７mL、２.８５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.２２８mL、０.３４mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで窒素下に２時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として７０−２０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１４mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 6H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 6H), 0.97 - 0.90 (m, 1H)。
[M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１７３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.０８０ｇ、０.１３mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸(０.０３９ｇ、０.２５mmol)およびトリエチルアミン(０.１７６mL、１.２７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.０８１ｇ、０.２５mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(０.６３３mL、２.５３mmol)で処理し、ＲＴで一夜撹拌した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として７５−０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、粗生成物を得て、それをＤＣＭ／メタノールに溶解し、トリエチルアミン(０.１mL)およびＰＳ−ベンズアルデヒド(０.０３０ｇ)を添加し、溶液をＲＴで３日間撹拌した。樹脂を濾取し、化合物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として９０−４０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.63 (m, 11H), 0.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.69 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。
MS: [M+H]+ = 666 (calc = 666)(MultiMode+)
実施例１７４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(３'−(３−((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド(０.１ｇ、０.１８mmol)および４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０３３ｇ、０.２０mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、トリエチルアミン(０.２４９mL、１.７９mmol)。反応を１０分間撹拌した、その後ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(０.１３７mL、０.２１mmol)を添加した。反応をＲＴで１時間撹拌し。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量：４２mg
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 6H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.61 (m, 10H), 1.39 (d, J = 17.1 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 708 (calc = 708)(MultiMode+)
実施例１７５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ)(Ｓ)−４−ブロモ−３−((３−メチルモルホリノ)メチル)ベンゾニトリル
４−ブロモ−３−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(０.９ｇ、３.２７mmol)のＤＭＦ(１３.０９ml)溶液に、(Ｓ)−３−メチルモルホリン(０.５４１ｇ、３.９３mmol)および炭酸カリウム(０.９９５ｇ、７.２０mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(×３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.７５ｇ
MS:[M+H]+=295/297 (calc=295/297)(MultiMode+)
工程(ｂ)(Ｓ)−４−ブロモ−３−((３−メチルモルホリノ)メチル)ベンズアルデヒド
(Ｓ)−４−ブロモ−３−((３−メチルモルホリノ)メチル)ベンゾニトリル(０.７５０ｇ、２.５４mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液を氷浴で０℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＣＭ中１Ｍ)(３.０４ml、３.０４mmol)でゆっくり処理した。氷浴を除去し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を氷水(１００ml)および６Ｍ ＨＣｌ(２０ml)の混合物に注ぎ、１時間撹拌した。２Ｍ ＮａＯＨを添加し、溶液を塩基性(〜ｐＨ１０)とし、ＤＣＭで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、薄黄色油状物を得た。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するBiotage(シリカ、５０ｇ)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.５３０ｇ
MS: [M+H]+ = 298/300 (calc = 298/300)(MultiMode+)
工程(ｃ)(Ｓ)−４−(２−ブロモ−５−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)−３−メチルモルホリン
(２Ｓ,６Ｒ)−２,６−ジメチルピペラジン(０.３０４ｇ、２.６７mmol)および(Ｓ)−４−ブロモ−３−((３−メチルモルホリノ)メチル)ベンズアルデヒド(０.５３０ｇ、１.７８mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液を、ＲＴで窒素下に３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５６５ｇ、２.６７mmol)を次いで添加し、得られた溶液をＲＴで週末の間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。反応混合物をＤＣＭ(×３)で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量：０.６２０ｇ
MS: [M+H]+ = 396/398 (calc = 396/398)(MultiMode+)
工程(ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０３３ｇ、０.０３mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.７９０ｇ、１.４２mmol)、(Ｓ)−４−(２−ブロモ−５−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)ベンジル)−３−メチルモルホリン(０.６２ｇ、１.５６mmol)および炭酸ナトリウム(０.４５２ｇ、４.２７mmol)の水(５ml)およびＴＨＦ(１０ml)中の混合物に添加した。混合物を７０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を５０％：５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出し、次いで１０／１／０.１ ＤＣＭ／メタノール／トリエチルアミンで流すフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage、１００ｇ)で精製した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を褐色固体として得た。収量：０.５０ｇ
MS: [M-H]- = 743 (calc = 743)(MultiMode+)
工程(ｅ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.５ｇ、０.６７mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(１.６７８mL、６.７１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕し、濾過して、副題化合物塩酸塩を灰白色固体として得た。収量：０.４９０ｇ
MS: [M+H]+ = 645 (calc = 645)(MultiMode+)
工程(ｆ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−２−(４'−(((３Ｓ,５Ｒ)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)−５−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(０.１２６ｇ、０.１６mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(０.０３１ｇ、０.１８mmol)およびトリエチルアミン(０.２２２mL、１.５９mmol)を添加し、反応を５分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物(Ｔ３Ｐ)(ＴＨＦ中１.５７Ｍ)(０.１１２mL、０.１８mmol)を添加し、反応を３０分間撹拌した。メタノールを添加し、次いで粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡを使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、次いでエーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２２mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.95 - 1.59 (m, 8H), 1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.04 - 0.99 (m, 3H)。
[M+H]+ = 803 (calc=803)(MultiMode+)
実施例１７６
５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ベンジル４−(２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート(０.９２２mL、４.７８mmol)および２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(０.６００ｇ、０.９６mmol)を、１００℃および５０Ｗでマイクロ波中、２時間１５分間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、次いで濾過して、得られた白色固体を取った。濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、１００ｇ ＳＮＡＰカートリッジ)、溶出勾配６０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色油状物として得た。収量：０.４５３ｇ
[M+H]+ = 752 (calc = 752)(MultiMode+)
工程(ｂ) ベンジル４−(２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＦＡ(２mL、２５.９６mmol)を、ベンジル４−(２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.４５３ｇ、０.６０mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を５時間、ＲＴで撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(×２)、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量：０.３６８ｇ
MS: [M+H]+ = 652 (calc = 652)(MultiMode+)
工程(ｃ) ベンジル４−(２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０５５ｇ、０.２８mmol)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)およびＨＡＴＵ(ＨＡＴＵ)(０.１０８ｇ、０.２８mmol)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。それを次いで撹拌しているベンジル４−(２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１２３ｇ、０.１９mmol)のアセトニトリル(１mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：０.１５６ｇ
MS: [M+H]+ = 828 (calc = 828)(MultiMode+)
工程(ｄ) ５−フルオロ−Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
臭化水素酸(酢酸中３３％)(１mL、５.７９mmol)を、ベンジル４−(２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(１−メチル−５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１５６ｇ、０.１９mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液にゆっくり添加した。１時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をGemini-NXカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２６mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 4H), 3.13 - 3.09 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
実施例１７７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ベンジル４−(２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
２−メチルチアゾール−４−カルボン酸(０.０４１ｇ、０.２８mmol)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)およびＨＡＴＵ(ＨＡＴＵ)(０.１０８ｇ、０.２８mmol)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。それを次いで撹拌しているベンジル４−(２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１２３ｇ、０.１９mmol)のアセトニトリル(１.０００mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：０.１４７ｇ
MS: [M+H]+ = 777 (calc = 777)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
臭化水素酸(酢酸中３３％)(１mL、５.７９mmol)を、ベンジル４−(２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１４７ｇ、０.１９mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液にゆっくり添加した。１時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をGemini-NXカラムで溶離剤として９５−５％勾配の水性０.１％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１８mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.21 (m, 4H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 643 (calc = 643)(MultiMode+)
実施例１７８
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.８００ｇ、１.２６mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液に、Ｎ−イソプロピル−２−(ピペラジン−１−イル)アセトアミド(０.４６８ｇ、２.５３mmol)および酢酸(０.１４５mL、２.５３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５３６ｇ、２.５３mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：０.７８１ｇ
MS: [M+H]+ = 802 (calc = 802)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.７８１ｇ、０.９７mmol)のジクロロメタン(７.５mL)溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(３.６５mL、１４.６１mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮して副題化合物を塩酸塩として得た。収量：０.８００ｇ
MS: [M+H]+ = 702 (calc = 702)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−(イソプロピルアミノ)−２−オキソエチル)ピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(０.２００ｇ、０.１９mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液に、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(０.０４０ｇ、０.２１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.２３４mL、１.３４mmol)を添加した。ＨＡＴＵ(０.０８７ｇ、０.２３mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化し、Waters X-Bridgeカラムで溶離剤として９５−０％勾配の水性０.２％ＴＦＡのアセトニトリル溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３６mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 7H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.75 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 875 (calc = 875)(MultiMode+)
実施例１７９
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１.５２６ｇ、２.７５mmol)、(Ｓ)−４−ブロモ−３−((３−メチルモルホリノ)メチル)ベンズアルデヒド(０.８１９ｇ、２.７５mmol)および炭酸ナトリウム(２.３５９ｇ、８.２４mmol)を、ＴＨＦ(１８ml)および脱気水(９ml)に窒素下に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.０６３ｇ、０.０５mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、明褐色油状物を得た。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤＝６０／４０ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、明褐色油状物を得た。収量：１.４２ｇ
MS: [M+H]+ = 647 (calc = 647)(MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.７ｇ、１.０８mmol)のジクロロメタン(１０.５ml)溶液に、２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エタノール(０.２８３ml、２.１７mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.５７３ｇ、２.７１mmol)を添加した。反応をＲＴで２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、薄黄色泡状物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤＝４％７Ｍ アンモニアのメタノール／ＤＣＭ溶液)で精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量：０.７１０ｇ
MS: [M+H]+ = 775 (calc = 775)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.６５ｇ、０.８４mmol)のＤＣＭ(６ml)溶液に、ジオキサン中４.０Ｍ塩化水素(２.１ml、８.３９mmol)を添加した。混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物塩酸塩を白色固体として得た。収量：０.６９ｇ
MS: [M+H]+ = 675 (calc = 675)(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(２００mg、０.２４mmol)のアセトニトリル(２.７４ml)懸濁液に、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(４８.９mg、０.２６mmol)およびトリエチルアミン(０.３４０ml、２.４４mmol)を添加した。ＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１７１ml、０.２７mmol)を次いで添加し、混合物をＲＴで２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭに溶解し(１５０ml)および飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、泡状物を得た。粗生成物を溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：３３mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.31 (m, 9H), 3.31 - 3.26 (m, 2H) 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 4H) 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 10H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 848 (calc = 848)(MultiMode+)
実施例１８０
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 0005607032
 Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(((Ｓ)−３−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(２００mg、０.２４mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液に、窒素下、ＤＩＰＥＡ(０.１６１mL、０.９７mmol)をＲＴで添加した。溶液を均質になるまで撹拌した。この溶液に、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−カルボン酸(３９.５mg、０.２４mmol)および１,１'−カルボニルジイミダゾール(３９.５mg、０.２４mmol)の乾燥ＤＭＦ(５mL)溶液を窒素下に滴下し、これを４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ(１００ml)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗生成物を溶離剤として９５−５％勾配の水性０.２％アンモニアのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：２２mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 5H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H) 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 5H) 2.72 - 2.62 (m, 7H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 10H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 819 (calc = 819)(MultiMode+)
実施例１８１
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−((４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−((４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
１−プロピルピペラジンジヒドロブロマイド(１８３mg、０.６３mmol)のメタノール(２ml)および水(１ml)溶液を、ＰＬ−ＨＣＯ３ ＭＰ樹脂カートリッジを通して濾過した。樹脂をメタノール(２×１ml)で洗浄し、溶離剤を蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２００mg、０.３２mmol)のジクロロメタン(６mL)溶液、酢酸(０.０１８mL、０.３２mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３４mg、０.６３mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をさらに１−プロピルピペラジン遊離塩基(１−プロピルピペラジンジヒドロブロマイドから、上記の通り製造、１８３mg、０.６３mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３４mg、０.６３mmol)で処理し、週末の間撹拌した。混合物を１−プロピルピペラジンジヒドロブロマイド(１８３mg、０.６３mmol)、続いてＤＩＰＥＡ(０.２２１mL、１.２６mmol)で処理し、１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３４mg、０.６３mmol)で処理し、４時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.２００ｇ
[M+H]+ = 745 (calc = 745)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−((４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−((４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２００mg、０.２７mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ(４mL、１３１.６５mmol)で処理し、１時間撹拌した。混合物を蒸発させて、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量：０.２４７ｇ
MS: [M+H]+ = 645 (calc = 645)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−((４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(２'−(モルホリノメチル)−４'−((４−プロピルピペラジン−１−イル)メチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(１７４mg、.２７mmol)、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３７.８mg、.２７mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３３０mL、１.８９mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液をＨＡＴＵ(１０８mg、０.２８mmol)で処理し、２時間撹拌した。溶液を蒸発させて、ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をジクロロメタンに取り込み、水(３×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をGemini-NXカラムで、溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、ガム状物を得た。ガム状物を少量のジクロロメタンおよびメタノールに取り込み、イソヘキサンで希釈して、半固体を沈殿させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。収量：４６mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 - 10.16 (m, 1H), 9.63 - 9.47 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.42 (m, 7H), 3.25 - 2.63 (m, 7H), 2.55 - 2.35 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.84 - 1.59 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 767 (calc = 767)(MultiMode+)
実施例１８２
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(１ｇ、１.８０mmol)、４−ブロモ−３−(チオモルホリノメチル)ベンズアルデヒド(０.５４０ｇ、１.８０mmol)および炭酸ナトリウム(０.５７２ｇ、５.４０mmol)のＴＨＦ(１２.００ml)および水溶液／懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１０４ｇ、０.０９mmol)を添加した。混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を水に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝１：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)を使用して精製して、副題化合物を油状物として得た。収量：０.７４５ｇ
MS: [M+H]+ = 649 (calc = 649)(MultiMode+)
工程(ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.７４０ｇ、１.１４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、２−(１,４−ジアゼパン−１−イル)エタノール(０.２９８mL、２.２８mmol)を添加した。混合物をＲＴで２０分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６０４ｇ、２.８５mmol)を添加した。４０分後混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、カラムクロマトグラフィー(溶離剤＝３％７Ｎ ＮＨ３のメタノール／ＤＣＭ溶液)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。収量：０.５ｇ
MS: [M+H]+ = 777 (calc = 777)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(０.５ｇ、０.６４mmol)のＤＣＭ(３mL)溶液に、ＴＦＡ(３ml、３８.９４mmol)を添加した。混合物をＲＴで４０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(水性)に注ぎ、有機物をＤＣＭ(×３)で抽出した。ジクロロメタンを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量：０.３７５ｇ
MS: [M+H]+ = 677 (calc = 677)(MultiMode+)
工程(ｄ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−(２−ヒドロキシエチル)−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(１５０mg、０.２２mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、５,７−ジメチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸(４２.４mg、０.２２mmol)およびトリエチルアミン(０.３０９mL、２.２２mmol)を添加した。この混合物に次いでＴＨＦ中１.５７Ｍ溶液の１−プロパンホスホン酸環状無水物(０.１４８mL、０.２３mmol)を添加し、反応を１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３(水性)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させて、粗生成物を得た。これを逆相分取クロマトグラフィー(溶離剤＝ＮＨ３(水性)／メタノール)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。ＤＣＭ／ヘキサン混合物での摩砕により固体を得て、それを一夜、４０℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量：４３mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 4H), 1.94 - 1.72 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 850 (calc = 850)(MultiMode+)
実施例１８３
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２００mg、０.３２mmol)、１−イソプロピルピペラジン(８１mg、０.６３mmol)および酢酸(０.０１８mL、０.３２mmol)のジクロロメタン(６mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３４mg、０.６３mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を薄黄色ガラス状油状物として得た。収量：０.２０８ｇ
MS: [M+H]+ = 745 (calc = 745)(APCI)+ve
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２０８mg、０.２８mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌ(４mL、１６.００mmol)で処理し、１時間撹拌した。混合物を蒸発させて、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量：０.２７１ｇ
MS: [M+H]+ = 645 (calc = 645)(MultiMode+)
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド)シクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(２２１mg、０.２８mmol)、１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(３９.２mg、０.２８mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３４２mL、１.９６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液をＨＡＴＵ(１１２mg、０.２９mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶液を蒸発させて、ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をジクロロメタンに取り込み、水(３×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をSunfireＴＭカラムで、溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液中の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：１１０mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 - 9.97 (m, 1H), 9.44 - 9.23 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.36 - 3.59 (m, 20H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 2.94 (m, 4H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 767 (calc = 767)(MultiMode+)
実施例１８４
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ベンジル４−(２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート
４−メチルチアゾール−２−カルボン酸(０.０４１ｇ、０.２８mmol)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ(０.０６６mL、０.３８mmol)およびＨＡＴＵ(ＨＡＴＵ)(０.１０８ｇ、０.２８mmol)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。それを次いで撹拌しているベンジル４−(２−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１２３ｇ、０.１９mmol)のアセトニトリル(１.０００mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量：０.１４７ｇ
MS: [M+H]+ = 777 (calc = 777)(MultiMode+)
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド
臭化水素酸(酢酸中３３％)(１mL、５.７９mmol)を、ベンジル４−(２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(４−メチルチアゾール−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１４７ｇ、０.１９mmol)のジクロロメタン(１mL)溶液にゆっくり添加した。１時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(１０mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、蒸発させた。残留物の酢酸(１.２mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.０２０ｇ、０.１９mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで４bar水素下２４時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として７５−０５％勾配の水性０.２％ＴＦＡのメタノール溶液を使用する分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量：７mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 643 (calc = 643)(MultiMode+)
実施例１８５
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 工程(ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−ホルミル−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２００mg、０.３２mmol)、１−メチル−１,４−ジアゼパン(７２.２mg、０.６３mmol)および酢酸(０.０１８mL、０.３２mmol)のジクロロメタン(６mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３４mg、０.６３mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液。続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量：０.２２８ｇ
MS: [M+H]+ = 731 (calc = 731)(APCI)+ve
工程(ｂ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているｔｅｒｔ−ブチル(１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(２２８mg、０.３１mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液を、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ(４mL、１３１.６５mmol)で処理し、１時間撹拌した。混合物を蒸発させて、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量：０.３４１ｇ
MS: [M+H]+ = 631 (calc = 631)(APCI)+ve
工程(ｃ) Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボキサミド
撹拌しているＮ−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−フルオロ−２−(４'−((４−メチル−１,４−ジアゼパン−１−イル)メチル)−２'−(モルホリノメチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド(２４１mg、０.３１mmol)、５−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸(５４.６mg、０.３１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.３７９mL、２.１７mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液をＨＡＴＵ(１２４mg、０.３３mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶液を蒸発させて、ほとんどのＤＭＦを除去し、残留物をジクロロメタンに取り込み、水(３×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。残留物をSunfireＴＭカラムで溶離剤としてメタノールの０.１％水性ＴＦＡ溶液中の勾配を使用する分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量：０.１５０ｇ
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 - 2.70 (m, 22H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 789 (calc = 789)(MultiMode+)
実施例１８６
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(２−(ピペラジン−１−イル)エチル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 マイクロ波チューブに２−(３'−(５−フルオロ−３−((１ｓ,４ｓ)−４−(キノキサリン−２−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)エチルメタンスルホネート(１２０mg、０.１８mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート(９８mg、０.５３mmol)およびアセトニトリル(１mL)を添加した。反応を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、その後ＤＣＭ(３mL)に溶解した。これにＴＦＡ(３.６７mL、４７.９１mmol)を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：５６mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 4.22 - 4.10 (m,1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 8H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.04 - 1.69 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 674 (calc = 674)(MultiMode+)
実施例１８７
Ｎ−((１ｓ,４ｓ)−４−(５−フルオロ−２−(４'−(３−(ピペラジン−１−イル)プロピル)ビフェニル−３−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005607032
 ＨＡＴＵ(０.０９３ｇ、０.２４mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル４−(３−(３'−(３−((１ｓ,４ｓ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−５−フルオロピリジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−イル)プロピル)ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１４ｇ、０.２２mmol)、４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２−カルボン酸(０.０３９ｇ、０.２４mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.１９４mL、１.１１mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に添加し、溶液をＲＴで２０時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０mL)で抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭ(１０mL)に溶解し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン(５mL、２０.００mmol)を添加し、２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残留物を２回溶離剤として水性ＴＦＡ／ＭｅＣＮを用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量：９mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 673 (calc = 673)(MultiMode+)
実施例１２２、１６９、１７０、１７５、１７８、１７９および１８０に記載する方法に準じる方法を使用して、中間体合物を適当なカルボン酸と反応させて、表１に記載する化合物を得た。
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
実施例Ａ
ヒトホスホジエステラーゼＢ２放射分析アッセイ
本アッセイは、社内で製造され(PrAZL0163)、−２０℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼＢ２(PDE4B2)を使用する。本アッセイは、ＰＤＥ４により触媒される反応の生成物である５'ＡＭＰが、基質ｃＡＭＰと比較して、優先的にイットリウムシリケートＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences, UK)に結合するとの観察に基づく。適当な濃度の化合物を、３０℃で３０分間、５０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.５)、８.３mM ＭｇＣｌ２、１.７mM ＥＧＴＡ、０.０１％(ｗ／ｖ)Brij(登録商標)３５および０.１μg／mL 組み換えＰＤＥ４Ｂ２を含むアッセイ緩衝液とインキュベートした。反応を、[３Ｈ]環状ＡＭＰが最終濃度８ｎＭとなるように添加することにより開始し、基質添加２０分後、１８mM ＺｎＳＯ４を含むイットリウムシリケートＳＰＡビーズの添加により停止させた。結合した[３Ｈ]環状ＡＭＰを、Topcount NXT(Packard Bioscience, UK)を使用して測定した。ｐＩＣ５０値(表２に示す)は、モデル２０５を使用したXlfit3カーブフィッティングにより決定した。
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032
Figure 0005607032

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0005607032
     〔式中、
    Ｒ１はＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
    Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)であり；
    Ｒ５はＣ１−６アルキル(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)、Ｃ１−６アルコキシ(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)またはヘテロシクリルである；ただしＲ５がヘテロシクリルを含むならば、該ヘテロシクリルは１個以上の環窒素原子を含む；そして該ヘテロシクリルが直接環窒素を介して：Ｒ５のアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル、またはＲ５が直接結合している式(Ｉ)のフェニル環のいずれかに結合するならば、該ヘテロシクリルは少なくとも２個の環ヘテロ原子を有するか、またはＮＲ４６Ｒ４７置換基を有し；
    Ｒ６は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキル(場合によりＮＲ２６Ｒ２７で置換されていてよい)であり；
    Ｒ８はＣ１−６アルキル{場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ２１Ｒ２２、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３で置換されていてよいＯ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{場合によりヒドロキシル、ＮＲ２４Ｒ２５またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１０は水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；
    Ｒ２３はＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２３、Ｒ２１およびＲ２２の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２６、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３８Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、ＣＯ２Ｒ４３、ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体場合によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
    ｑおよびｒは、独立して、０、１または２であり；
    特にことわらない限りヘテロシクリルは場合によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ４６Ｒ４７、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ５０ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５３Ｒ５４、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく；
    Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、Ｃ１−６アルキル{場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；
    Ｒ ２６ 、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５はまた水素であってもよく；
    Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２５、Ｒ４７およびＲ４９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシで置換されていてよい)またはＮＲ５５Ｒ５６で置換されていてよい))、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)であり；
    Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２４ 、Ｒ ４６、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである。〕
    の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１がＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８、ＮＲ７Ｓ(Ｏ)２Ｒ８またはＮＲ９Ｒ１０であり；
    Ｒ２が水素またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ３が水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
    Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)であり；
    Ｒ５がＣ１−６アルキル(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)、Ｃ１−６アルコキシ(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)、Ｃ３−６シクロアルキル(ＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換)またはヘテロシクリルである；ただしＲ５がヘテロシクリルを含むならば、該ヘテロシクリルは１個以上の環窒素原子を含む；そして該ヘテロシクリルが直接環窒素を介して：Ｒ５のアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル、またはＲ５が直接結合している式(Ｉ)のフェニル環のいずれかに結合するならば、該ヘテロシクリルは少なくとも２個の環ヘテロ原子を有するか、またはＮＲ４６Ｒ４７置換基を有し；
    Ｒ６が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＳＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(Ｏ)Ｈ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｓ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−６アルキル(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、ＯＳ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１５Ｒ１６またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルであり；
    Ｒ７が水素またはＣ１−６アルキル(場合によりＮＲ２６Ｒ２７で置換されていてよい)であり；
    Ｒ８がＣ１−６アルキル{場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ２１Ｒ２２、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、アリール(Ｃ１−４アルコキシ)、アリール(Ｃ１−４アルキルチオ)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３で置換されていてよいＯ)２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)ヘテロアリールまたはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３}、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル{場合によりヒドロキシル、ＮＲ２４Ｒ２５またはＣ１−６アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロアリール(Ｃ１−４アルキル)、ヘテロシクリルまたはＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(Ｃ１−４アルキル){アミノ(Ｃ１−４アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ９が水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１０が水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)またはＮＨＣ(Ｏ)Ｒ２３で置換されていてよい)、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、フェニル(Ｃ１−６アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２またはフェニル(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル(Ｃ１−４アルキル)であり；
    Ｒ２３がＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；
    Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２３、Ｒ２１およびＲ２２の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、場合により：ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２６、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３８Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、ＣＯ２Ｒ４３、ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体場合によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよく；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよく；
    ｑおよびｒが、独立して、０、１または２であり；
    特にことわらない限りヘテロシクリルが場合によりＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ＮＲ４６Ｒ４７、(Ｃ１−６アルキル)ＯＨまたは(Ｃ１−６アルキル)ＮＲ４８Ｒ４９、ＮＲ５０ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、ＣＯ２(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＲ５３Ｒ５４、(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく；
    Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５が、独立して、Ｃ１−６アルキル{場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい}、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、フェニル{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよい}であり；
    Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５はまた水素であってもよくであり；
    Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２５、Ｒ４７およびＲ４９が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシで置換されていてよい)またはＮＲ５５Ｒ５６で置換されていてよい))、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシ(Ｃ１−６アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)であり；
    Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ４６、Ｒ４８、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６が、独立して、水素またはＣ１−６アルキルである；
    請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはそのＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒ８である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
  4. Ｒ８が場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｓ(Ｏ)ｑＲ２６、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ２７Ｒ２８、ＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３１Ｃ(Ｏ)Ｒ３２、ＮＲ３３Ｃ(Ｏ)ＮＲ３４Ｒ３５、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３８Ｓ(Ｏ)２Ｒ３９、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０Ｒ４１、Ｃ(Ｏ)Ｒ４２、ＣＯ２Ｒ４３、ＮＲ４４ＣＯ２Ｒ４５、ＯＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、アミノ(Ｃ１−４アルキル)、ジ(Ｃ１−６)アルキルアミノ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ヒドロキシル(Ｃ１−６アルコキシ)、ヘテロシクリル(Ｃ１−６アルコキシ)、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−４アルキルアミノ(Ｃ１−４アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ(Ｃ１−４アルコキシ)、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル(それ自体場合によりＣ１−４アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(Ｃ１−４アルキル)、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(Ｃ１−４)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(Ｃ１−４)アルコキシで置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり；ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｒ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいか、またはＲ８がＮＲ２４Ｒ２５で置換されているＣ３−６シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
  5. Ｒ５がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
  6. Ｒ６がヒドロキシまたは場合によりピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されていてよいＣ１−６アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物。
  7. Figure 0005607032
     である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Figure 0005607032
     である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Figure 0005607032
     である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. Figure 0005607032
     である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
  12. 治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 治療に使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ＰＤＥ４仲介疾患状態処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 前記した請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および：−
    ・ β２アドレナリン受容体アゴニスト、
    ・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
    ・ キナーゼ機能の阻害剤、
    ・ プロテアーゼ阻害剤、
    ・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
    ・ 抗コリン剤または
    ・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
    から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
JP2011511094A 2008-05-27 2009-05-26 フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用 Expired - Fee Related JP5607032B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12893908P 2008-05-27 2008-05-27
US61/128,939 2008-05-27
PCT/GB2009/050566 WO2009144494A1 (en) 2008-05-27 2009-05-26 Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2011521938A JP2011521938A (ja) 2011-07-28
JP2011521938A5 JP2011521938A5 (ja) 2013-05-09
JP5607032B2 true JP5607032B2 (ja) 2014-10-15

Family

ID=40821676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011511094A Expired - Fee Related JP5607032B2 (ja) 2008-05-27 2009-05-26 フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8273774B2 (ja)
EP (2) EP2297106B1 (ja)
JP (1) JP5607032B2 (ja)
KR (1) KR101605576B1 (ja)
CN (1) CN102105448B (ja)
AR (1) AR071920A1 (ja)
AU (1) AU2009252938B2 (ja)
BR (1) BRPI0912103A2 (ja)
CA (1) CA2721065C (ja)
CL (1) CL2009001298A1 (ja)
CY (1) CY1115566T1 (ja)
DK (1) DK2297106T3 (ja)
ES (1) ES2502527T3 (ja)
HK (2) HK1155167A1 (ja)
HR (1) HRP20140884T1 (ja)
MX (1) MX2010012492A (ja)
PE (1) PE20100144A1 (ja)
PL (1) PL2297106T3 (ja)
PT (1) PT2297106E (ja)
RU (1) RU2509077C2 (ja)
SI (1) SI2297106T1 (ja)
TW (1) TW200951139A (ja)
UY (1) UY31849A (ja)
WO (1) WO2009144494A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2433124B1 (en) * 2009-05-19 2017-03-01 Vivia Biotech S.L. Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms
US9073820B2 (en) 2011-11-04 2015-07-07 Oregon Health & Science University Pharmaceutical compositions comprising napthamides
AU2015315171A1 (en) * 2014-09-10 2017-03-16 Epizyme, Inc. Substituted cyclohexylamine compounds
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
AU2017223132B2 (en) * 2016-02-23 2019-12-05 Pfizer Inc. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
WO2020179859A1 (ja) 2019-03-06 2020-09-10 第一三共株式会社 ピロロピラゾール誘導体
EP3782702A1 (en) * 2019-08-21 2021-02-24 AC BioScience SA Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer
KR102271305B1 (ko) 2020-05-21 2021-06-30 주식회사 아리바이오 치매 예방 및 치료용 조성물
KR102272907B1 (ko) 2020-11-05 2021-07-05 주식회사 아리바이오 치매 예방 및 치료용 조성물
KR102272910B1 (ko) 2021-01-28 2021-07-06 주식회사 아리바이오 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물
KR20220140960A (ko) 2021-04-12 2022-10-19 주식회사 아리바이오 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물
KR102311224B1 (ko) 2021-04-23 2021-10-13 주식회사 아리바이오 Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물
KR20220146095A (ko) 2021-04-23 2022-11-01 주식회사 아리바이오 Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
EP0260817B1 (en) 1986-08-21 1991-05-15 Pfizer Inc. Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
FR2750862B1 (fr) 1996-07-12 1998-10-16 Dupin Jean Pierre Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
EP0958297A1 (en) 1997-08-06 1999-11-24 Suntory Limited 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor
US6022884A (en) * 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
WO2000045800A2 (en) 1999-02-02 2000-08-10 K.U. Leuven Research & Development Immunosurpressive effects of pteridine derivatives
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2406979A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
AU2001266233B2 (en) 2000-07-07 2006-06-29 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
DE10050995A1 (de) 2000-10-14 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
DE60205899T2 (de) 2001-05-24 2006-06-29 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2003201745A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Pfizer Limited Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases
PL372756A1 (en) * 2002-02-11 2005-08-08 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
DE10216339A1 (de) 2002-04-13 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PL376396A1 (en) 2002-10-11 2005-12-27 Pfizer Inc. Indole derivatives as beta-2 agonists
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US6909002B2 (en) * 2002-11-22 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4
IS7839A (is) 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
AU2003286024A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Daniel Dube Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition
US20060258668A1 (en) 2003-05-29 2006-11-16 Scolnick Edward M Use of phosphatase inhibitors as adjunct therapy for psychiatric disorders
US7153870B2 (en) * 2003-07-25 2006-12-26 Pfizer Inc. Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317516D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317484D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
GB0317482D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
GB0317509D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
GB0317471D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Pfizer Ltd Novel compounds
WO2005013967A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders
WO2005013993A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
EP1663979B1 (en) * 2003-09-03 2013-10-09 RaQualia Pharma Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
US20090246281A1 (en) 2003-11-03 2009-10-01 Norton Healthcare Ltd. Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
WO2006046916A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Astrazeneca Ab Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases
EP1981885A2 (en) 2005-10-27 2008-10-22 Merck & Co., Inc. A method of preparing a 4-oxo-1-(3-substituted phenyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide phosphodiesterase-4 inhibitor
WO2007101213A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Kalypsys, Inc. Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
TW200800997A (en) * 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US8273774B2 (en) 2012-09-25
UY31849A (es) 2010-01-05
PE20100144A1 (es) 2010-03-25
EP2778156A1 (en) 2014-09-17
EP2778156B8 (en) 2017-02-22
EP2297106B1 (en) 2014-07-16
JP2011521938A (ja) 2011-07-28
DK2297106T3 (da) 2014-10-06
SI2297106T1 (sl) 2014-09-30
RU2509077C2 (ru) 2014-03-10
ES2502527T3 (es) 2014-10-03
EP2297106A1 (en) 2011-03-23
TW200951139A (en) 2009-12-16
CN102105448B (zh) 2013-11-13
CN102105448A (zh) 2011-06-22
US20100041638A1 (en) 2010-02-18
KR20110010743A (ko) 2011-02-07
HK1155167A1 (en) 2012-05-11
CA2721065C (en) 2016-09-27
PT2297106E (pt) 2014-09-29
EP2778156B1 (en) 2016-11-30
AU2009252938B2 (en) 2012-04-26
CL2009001298A1 (es) 2009-12-28
AU2009252938A1 (en) 2009-12-03
RU2010149496A (ru) 2012-07-10
CY1115566T1 (el) 2017-01-04
KR101605576B1 (ko) 2016-03-22
HK1203482A1 (en) 2015-10-30
AR071920A1 (es) 2010-07-21
WO2009144494A1 (en) 2009-12-03
HRP20140884T1 (hr) 2014-11-07
BRPI0912103A2 (pt) 2021-04-20
MX2010012492A (es) 2010-12-21
PL2297106T3 (pl) 2015-01-30
CA2721065A1 (en) 2009-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5607032B2 (ja) フェノキシピリジニルアミド誘導体およびｐｄｅ４仲介疾患状態におけるその使用
JP5369302B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類
US20090233907A1 (en) Pyridopyrimidine Derivatives and Their Use as PDE4 Inhibitors
US20080227797A1 (en) Pyridopyrimidine Derivatives as Pde4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory and Immune Diseases
JP2009510159A (ja) 喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置のための新規５，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（１Ｈ）−オン誘導体
EP2144881B1 (en) Isoquinolinone derivatives, processes for their preparation and their use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease ( copd ) and asthma
AU2009300456B2 (en) Isoquinolinone derivatives
WO2008084236A1 (en) Chemical compounds 635 : pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120328

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120328

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131119

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140214

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140221

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140318

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140408

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140707

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140729

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140827

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5607032

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees