TW200951139A - Chemical compounds 293 - Google Patents

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Rhona Jane Cox
Hitesh Jayantilal Sanganee
Daniel Jon Warner
Savi Christopher De
Premji Meghani
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Astrazeneca Ab
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Description

200951139 六、發明說明： I：發明所屬之技術領域3 本發明係關於具有藥學活性之苯氧吡啶基醯胺衍生 物，用於製備此等衍生物之方法，包含此等衍生物之藥學 組成物及此等衍生物用作為活性治療劑之用途。
L· J 藥學活性吡啶基嘧啶衍生物揭示於EP-A-0260817、WO 98/02162、WO 93/19068、WO 00/45800及WO 2007/101213。
藥學活性1,4-二氳-1，8-萘啶類係揭示於WO 2007/050576、WO 2004/105698、US 2004/0102472、WO 2004/048374、WO 2004/047836、WO 02/094823 及 WO 99/07704 。 磷酸二酯酶（PDE)經由將cAMP或cGMP轉成AMP或 GMP，或無法活化下游傳訊徑路的無活性核苷酸形式發揮 功用。PDE之抑制結果導致CAMP或cGMP的積聚，隨後導 致下游徑路的活化。PDE包含第二信使大家族，共有^個 家族超過50種同質異形體。此外，對各種同質異形體已經 说明剪接變異株。PDE可為cAMP專一性(PDE4、7、8、10)、 cGMP專一性(PDE5、6、9)或有雙重專一性(pDE1、2、3、 11)。 cAMP係經由GPCR調節之腺苷酸環化酶的作用而於漿 膜内小葉由ATP生成。一旦產生CAMP，結束信號的唯一方 式係透過磷酸二酯酶作用，將cAMP分解成為5，_AMp。藉 cAMP依賴型蛋白質激酶(ρκA)的活化，cAMp之濃度升高主 200951139 要轉譯成細胞反應。PKA之專一活性部分係藉pka之細胞 下偈限化調節，該作用限制ΡΚΑ磷酸化至其緊鄰附近的酶 基質。由ΡΚΑ活化所引發的下游事件顯然被不良闡述，涉 及引發傳訊串級的多個組成分。PDE4顯示於調節細胞去敏 化、調適、訊號串擾、cAMP隔間化及回授迴路之調節方面 扮演多重角色’且為cAMP體内恆定的主要調節因子。 cAMP濃度升高暗示的生理角色包括：1)廣泛抑制多種 免疫勝任細胞之活性；2)誘導呼吸道平滑肌的鬆弛；3)遏止 平滑肌之有絲分裂；及4)對肺神經活性具有有利的調控效 果。 發現PDE4為免疫細胞及發炎細胞中的主要cAMp代謝 同功酶家族，PDE4連同PDE3家族形成呼吸道平滑肌之 cAMP代謝的主要貢獻因子。 過去20年來相當注意發展PDE4選擇性抑制劑用於發 炎及免疫病症包括氣喘、鼻炎、支氣管炎、C0PD、關節炎 及乾癖之治療。已經報告多種化合物（例如羅利潘 (rolipram)、提班尼拉(tibenelast)及丹布菲林(denbufylUne)) 於動物發炎模型特別為肺發炎具有相當顯著功效。
提班尼拉 羅利潘 丹布菲林 不幸’此等抑制劑之臨床用途受PDE4相關副作用包括 °惡心、°區吐及胃酸分泌所限。晚近，已經敘述第二代pDE4 200951139 抑制劑（例如西羅米拉(cilomilast)、羅福米拉(roflumilast)及 AWD 12-281)於動物嘔吐研究模型中具有嘔吐副作用風險 顯著減低，如此提供治療比增高的潛力。
【發明内容】 本發明揭示屬於人PDE4抑制劑因此可供治療用之新 穎苯氧吡啶基醯胺衍生物。 本發明提供一種式(I)化合物：
其中： R1 為 NR7C(0)R8、NR7S(0)2R8或NR9R10 ; R2為氩或Cm烷基； R3為氫、鹵素、Ci_4烷基或(^_4烷氧基； R4為氫、鹵素、氰基、羥基、Cm烷基、Q_4烷氧基、 5 200951139 cf3、〇CF3' C"燒硫基、s(〇)(Ci 成基）、s(〇)2(Ci 4炫基）、 C02H或COJCw烷基）； _ R5為燒基(經以NRllRl2或雜環基取代）、Ci 6炫氧基 (，.工以NR R或雜續基取代）、C36環淀基(經以nr11r12或雜 環基取代)或雜環基；但限祕件為若r5包括雜環基，則該 雜環基包含-個❹個環氮原子；以及若娜環基係透過 環氮而直魏結至：R5之絲、岐基或魏基，或鍵結 至R5直接麟的式⑴苯基環，_雜環基具有至少二個環 雜原子或具有NR46R47取代基； r為氫、i素、氰基、羥基、SH、烧氧 基、cf3、0CF3、C(0)H、Ci 6燒硫基、s(〇)(Ci 6烧基）、 SCOMCw烧基）、c〇2h、c〇2(Ci 6院基）、nr13r14、Cl 6院 基(視需要可經以鹵素、OH、C02H、NR15R】6、NHC(〇)〇(Ci 6 院基）、os(o)2(Cl_6烧基）或雜環基取代）、Ci 6烧氧基(視需 要可經以i素、OH、C〇2H、Nr15r16或雜環基取代）、C3 6 環烷基(視需要可經以鹵素、0H、c〇2H、nr1Sr16或雜環基 取代）或雜環基； R7為氫或Ci_6烷基(視需要可經以NR26R27取代）； R8為C!·6烷基{視需要可經以羥基、Cl 6烷氧基、 NR21R22、雜環基[視需要可經以酮基、羥基、Cl 6烷基、 COJC〗-6烷基）、芳基、雜芳基、芳基(Ci 4烷基）、雜環基或 C(〇)(Ci_4烷基）笨基取代]、芳基、雜芳基、C3 7環烷基、 環烷基(Cw烷基）、C02H、C〇2(Ci 6烷基）、芳基(Cl 4烷氧 基）、芳基(C〗_4烧硫基）、S(〇)2(Ci 6烧基）、NHC(〇)雜芳美或 200951139 nhC(0)r23取代}、Ci▲氧基、〜環糾視需要可經以 經基:Nr2HCi虞基取代}、雜環基{視需要可經以嗣 基、羥基、C!-6烷基、胺基、芳基、雜芳基、芳基(Cl 4烷某）、 雜芳基(C^4烷基）、雜環基或¢:(0)((^4烷基）苯基取代}、芳 基(CV4烷基){經以胺(Cl.4烷基)取代}、芳基或雜芳基； R9為氫、c^6烷基(視需要可經以芳基或雜芳基取代）、 芳基或雜芳基；
❹ R為虱、Ci_6院基（視需要可經以經基、q 6院氧基、 芳基、芳氧基、笨基(Cy烷氧基）、雜芳基' C3 i〇環烷基、 C02H、CCMCw烧基）、NHCXCOCKCw院基）或NHC(0)R23 取代）、Cl_6烧氧基、C；3_6環烧基(視需要可經以經基、Q 6烧 基、苯基、苯基(Cw烷基）、雜芳基或雜芳基(Ci6烷基）取 代）、雜環基(視需要可經以心-6烧基、C(0)NH2或苯基(Ck 烷基)取代）、芳基或雜芳基； R21及R22分別為氫、CK6烷基或苯基((^_4烷基）； R23為Ci_6院基或苯基； 前述R5、R8、R9、R10、R23、R21及R22之苯基、芳基及 雜芳基部分各自分別視需要可經以下列取代基取代：鹵 素、氰基、硝基、CF3、羥基、S(0)qR26、oc(o)nr27r28、 NR29R30 ' NR31C(0)R32 ' NR33C(0)NR34R35 ' S(0)2NR36R37 ' nr38s(o)2r39、c(o)nr40r41、c(o)r42、co2r43、 NR44C02R45、OCXOXCw烷基）、Cw烷基、Cm羥烷基、Cw 鹵烷基、Cw烷氧基(Ci.6)烷基、胺基(Cm烷基）、二(c^)烷 基胺(Cw)烷基、Cm烷氧基、C^.6鹵烷氧基、羥(Ci-6烷氧基）、 7 200951139 雜環基(Ck烷氧基）、Ck烧氧(q 6)烷氧基、胺(Ci 4烷氧 基）、Ci_4烧基胺（C!—4烧氧基）（本身視需要可經以笨基取 代）、二(Q_4烷基)胺基(Cw烷氧基）、Cl 6烷硫基、c2 6烯基、 C：2—6炔基、C3_10環烷基(本身視需要可經以Cl_4烷基或酮基取 代）、亞曱基一氧基、一敗亞曱基二氧基、雜環基、雜環基 (Q—4烧基）、苯基、苯基(C!·4)燒基、苯氧基、苯硫基、笨基 (C〗-4)烷氧基、雜芳基、雜芳基(Cl 4)烷基、雜芳基氧基或雜 芳基(C〗_4)烷氧基；其中恰於前文說明之苯基部分及雜芳基 部分中之任一者視需要可經以鹵素、羥基、确基、S(〇)r(Ci 4 烷基）、S(0)2NH2' SCOhNIKCw烷基）' S(0)2N(CV4烧基)2、 氛基、Ci_4烧基、C 1-4 烧氧基、c(0)nh2、C(0)NH(Cm烧基）、 CXOTOCu烷基)2、C02H、COKCm烷基）、NHCCOXC^烷 基）、ΝΗ(0)2((^.4烧基）、CCOXC"院基）、cf3或ocf3取代； q及r分別為0、1或2 ; 除非另外陳述’否則雜環基視需要可經以OH、Ck烷 基、C3-7環烷基、NR46R47、（Ck烷基）OH或（Cm烷 基)NR48R49、NR^OdCw烧基）、C〇2(Cl_6院基）、c(〇)(Cl.6 烷基）、C(O)雜環基、雜芳基、（Cm烷基)C(0)NR51R52、（Cw 烷基)C(0)NR53R54、（Q·6烷基)c(0)雜環基或雜環基取代； R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、r34、R35、 R36、R37、R38、R39、R40、r41、r42、r43、r44及r45各自分 別為C!·6烷基{視需要可經以鹵素、羥基或Ck烷氧基取 代}、CH2(C2_6烯基）、苯基{本身視需要可經以鹵素、幾基、 硝基、NH2、NHCCm烷基）、NCQ-4烷基)2、SCOMCm烷基）、 200951139 S(0)2NH2、SCO^hNHA-4烧基）、S(0)2N(Ci-4烧基)2、氰基 Cm烷基、Cm烷氡基、C(0)NH2、烷基）、 CCOWCm烧基)2、CO2H、CCMCm炫基）、NHC(0)(Cl-4炫 基）、ΝΗ(0)2(<^·4烧基）、QOXCm炊基）、CF3或00巧取代} 或雜芳基{本身視需要可經以鹵素、羥基、硝基、NH2、 NH(C〗_4炫基）、NKCm炫基)2、SWMCm炫基）、S(〇)2NH2、 StOhNHfM烷基）、SCOhNKCM烷基)2、氰基、Cm烷基、 Cj-4烷氧基、C(0)NH2、CXCONHCCm烷基）、CXCOISKCm烷 ❹
基)2、C02H、CCMCm烷基）、NHC^OXCm烷基）、 烷基）、CXOKCw烷基）、cf3或ocf3取代}; R27、r28、r29、r30、r31 r32 r33 r34 r35 r36 R37、R38、R39、R4〇、r41、R42、R43、R44及r45也可為氫； R12、R14、R15、R25、R47及R49各自分別為氫、c16烷基 (視需要可經以羥基、Cl_6烷氧基、Ci 6烷硫基、C3 7環烷基(視 需要可經以羥基取代）或NR55R56取代）、C37環烷基(視需要 可經以羥基(C〗·6烷基）取代）或雜環基（視需要可經以Cl 6烷 基取代）；
R 52
R"、R 13 R16、R24、R26、R27、R46、r48、r50 51 R、R、R55及R56各自分別為氫或Ci6烧基； 或其N氧化物；或其藥學上可接受之鹽。 【貧施方式】 右干本發明化合物可呈不同異構物形式存在（諸如對 映異構物、非對映異構物、幾何異構物或互變異構物)。本 發月涵疏王部此等異構物及其於全部比例之混合物。以對 9 200951139 映異構純質形式為特別合所需。當於固體結晶形時，式⑴ 化合物可與另一個化學實體呈共晶形式，本發明涵蓋全部 此等共晶。 式(I)化合物之藥學上可接受之鹽包括由藥學上可接受 之無毒驗諸如無機驗或有機鹼製備之鹽。衍生自無機驗之 鹽例如為鋁、鈣、鉀、鎂、鈉或鋅鹽。衍生自有機鹼之鹽 例如為下列第一胺、第二胺或第三胺之鹽：諸如精胺酸、
菜驗、苯贊辛（benzathine)、咖啡因、膽鹼、氣普羅卡因 (chloroprocaine)、環普羅卡因（cycl〇pr〇caine)、n，，n，_二节 Q 基伸乙基一胺、二乙醇胺、二乙基胺、2_二乙基-胺乙醇、 2-二甲基胺乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N_乙基_咮啉、N_ 乙基哌啶、還原葡萄糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明 - (hydrabamine)、異丙基胺 '離胺酸、N_曱基葡萄糖胺 - (meglumine)、咮啉、哌讲、哌啶、聚胺樹脂、普羅卡因 (procaine)、嘌呤類、第三丁基胺、可可鹼、三乙基胺、三
曱基胺、二丙基胺、二甲醇胺甲燒(tromethamine)或薩諾拉 明（thanolamine)。 Q 式(I)化合物之藥學上可接受之鹽也包括第四銨鹽，例 如此處式(I)化合物中之胺基與C^o烷基鹵（例如烷基氣、境 基溴或烧基峨)反應而形成第四4安鹽。 藥學上可接受之鹽也包括藥學上可接受之有機酸之 鹽，諸如羧酸或續酸例如：乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、 抗壞血酸鹽、天冬酸鹽、本％酸鹽（besylate)、苯甲酸鹽、 丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽（諸如[(lS，4R)-7,7-二曱基 10 200951139 酮一％[2·2.1]庚-1-基]甲續酸鹽）、棒腦績酸鹽(CamSylate)、 檸檬酸鹽、對氯苯磺酸鹽、環戊酸鹽、2,5-二氣苯磺酸鹽、 二葡萄糖酸鹽、乙二磺酸鹽（乙-1,2-二磺酸鹽或乙-1-(磺 酸）-2-續酸鹽）、乙績酸鹽（esylate)、乙石黃酸鹽 (ethanesulphonate)、反丁烯二酸鹽、曱酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、楚胺酸鹽、戊二酸 鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、 2-羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、 順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2_萘磺 酸鹽、萘二磺酸鹽（萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸 鹽）、菸鹼酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、泛酸鹽、巴 姆酸鹽(pamoate)、巴姆酸、果膠酯酸鹽、3_苯基丙酸鹽、 三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、皮弗酸鹽(；pivolate)、丙酮酸鹽、 糖精酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、 對甲苯磺酸鹽、反桂皮酸鹽、三氟乙酸鹽、西那弗酸鹽 (xinafoate)、西那葉酸鹽(xinofolate)、二曱苯酸鹽（對二甲笨 -2-磺酸）、十一烷酸鹽、2-均三曱笨磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、 D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、2,5-二氣苯磺酸鹽、桂皮酸鹽或 苯甲酸鹽；或無機酸鹽諸如氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、半硫酸鹽、硫 氰酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽或磺酸鹽。於本發明之另一個 面相中，鹽之化學計算學例如為半鹽或一酸鹽或二酸鹽或 三酸鹽。 式(I)化合物之藥學上可接受之鹽可於化合物之最終分 11 200951139 離及純化過程原位製備，或經由化合物或N-氧化物與適去 有機酸或無機酸分開反應及分離如此所形成之鹽而製備。 於本發明之一個面相中’酸加成鹽例如為氫氣酸鹽、 二氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、二乙 酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽' 丁二酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽、樟 腦磺酸鹽（諸如[(lS，4R)-7/7-二曱基-2-酮二環[2 2 ^庚巧基] 甲磺酸鹽）。另一種酸加成鹽為三氟乙酸鹽。 另外，適當鹽可為經由式⑴化合物中之第一胺基、第 一胺基或第三胺基與例如Ci_6炫*基鹵（諸如甲基蛾或曱基漠) 反應形成的第四銨鹽。 本發明化合物可呈溶劑合物（諸如水合物）存在且本發 明涵蓋全部此等溶劑合物。 鹵素包括氟、氣、溴及破。鹵素例如為I或氣。 烧基部分為直鍵或分支鍵’例如為甲基、乙基、正丙 基、異丙基或第三丁基。鹵烧基例如為C2F5、CF3或CHF2。 烧氧基例如為甲氧基或乙氧基及_燒氧基例如為〇cf3或 OCHF2。 浠基例如為乙稀基或丙-2-稀基。炔基例如為丙炔基。 環烷基為單環系或雙環系，其為飽和或不飽和但非為 芳香族。環烧基例如為環丙基、環丁基、環戊基、環己基 或二環[3.1.1]庚烯基。Cy環烷基(Cu烷基）例如為環戊基 CH2。環烧氧基例如為環丙氧基、環戊氧基或環己氧基。環 烷基烷氧基例如為（環丙基）甲氧基或2-(環丙基）乙氧基。 200951139 雜環基為視需要可稠合至一個或多個其它非芳香環及 視需要可稠合至丙環，包含選自於包含氮、氧及硫之族群 中之至少—個雜原子之非芳香族4-8-員環。雜環基例如為η丫 〇旦基、。比°各°定基、°底咬基、旅啡基、異吲碟基、咪琳基、 硫咮琳基、高咮啉基、高哌啡基、3,8-二吖二環[3.2.1]辛基、 8-吖二環[2.2.2]辛基、2-噚-6-吖二環[5.4.0]十一碳-7,9，11、 三稀基、7U〇_吖二環[4.4.0]癸-1，3,5-三烯基、6-噻-1,4、 二吖二環[3.3.0]辛—4,7-二烯基、四氫哌喃基、吖二環[3.2.1] 辛基、1，2’3,4-四氫喹啉基、14_二吖呼基、哏啶基、9_哼_2,8、 二吖螺[4_4]壬-7-烯基、1，2-二氫喹唑啉基、2,4,10-三吖二環 [4.4.0]癸-1，3,5,8-四烯基或2-噚·5_吖-二環[4.4.0]癸-7,9，11、 二烯基或吖呼基、高哌啡基、1，4-噚吖呼基或1-吖二環[2.2.2] 辛基。 經烷基例如為CH2〇H ; Ci 6烷氧（(：丨烷基例如為 CH3〇CH2，及Cl-6烷氧(ci-6)烷氧基例如為CH30CH20。二烷 基胺烷基例如為（CHINCH2或（CH以cH3Ch2)NCH2。胺 (Cw烷基）例如為。胺％ *烷氧基）例如為 〇CH2NH2。C"烧基胺(Cm烧氧基)例如為CH3NHCh2〇。 —芳基例如為笨基或萘基。於一個面相中，芳基為苯基。 方基(匕4烧基)例如為节基。芳基I烧氧基)例如為苯基甲 氧基芳基(Cl—4烧硫基)例如為笨基。 雜芳基例如為包含至少-個選自於包含氮、氧及硫中 之至少-個雜原子’視需要可稠合至—個或多個其它環(可 為碳環或雜環及芳香族或非芳香族）之芳香族域卜員環； 13 200951139 或其N-氧化物或S_氧化物或5_二氧化物。雜芳基例如為呋 喃基塞吩基(也稱作為硫苯基）、》比哈基、嗟β坐基、異嗟D坐 基、吡唑基、噚唑基、異噚唑基、咪唑基、[12 3]_噻二唑 基、[1，2,4]-三唑基、[1，2,3]-三唑基、吼啶基、嘧啶基、处 畊基、嗒啡基、吲嵘基、笨并[b]呋喃基(也稱作為苯并呋喃 基）、4’5,6,7-四氫苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基(也稱作為苯 并噻吩基或苯并硫苯基）、吲唑基、苯并咪唑基、12 3_苯并 二嗤基、苯并噚唑基、1，3_苯并噻唑基、1，2 3_苯并噻二唑 基、嗟吩并[3,2-b]吼啶_6_基、12,3_苯并哼二唑基、苯并 [1，2,3]嘆二唾基、2,1,3-苯并嗔二唑基、苯并呋贊(也稱作為 2，1，3-本并$一β坐基）、喹s淋基、吼唾并。比咬（例如1Η-»比唾 并[3,4-b]D比啶基或吡唑并[15_a]„比啶基）、咪唑并吡啶(例如 咪0坐并[l，2-a] °比咬基或味β坐并[i,2_a]_5,6,7,8-四氫。比。定 基）、二氫吼啶并[2,3-引嘧啶（例如1，4-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧 咬基、啥琳基、異喹啉基、嘹啶基(例如[L6]嘹啶基、[17] 嘹啶基或[1，8]嘹啶基）、ι，2,3-喧二唑基、1H-"比咯并[2,3-b] 11比咬基、嘆吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡讲基、[1，2,4] 三唑并[l，5-a]嘧啶基、6,7_二氫_5H_[13]噻唑并[3 2_a]嘧啶 基或4,5,6,7-四氫苯并呋喃基；或其N氧化物或其s_氧化物 或S-二氧化物。 於本發明之一個面相中，雜芳基例如為吡咯基、噻唑 基、吡唑基、咪嗤基、[1，2,4]_三唑基、吡啶基、嘧啶基' 吡啡基、嗒啡基、吲嗓基、吲唑基、笨并咪唑基、喹哼琳 基、吡唑并吡啶（例如1H-吡唑并[3,4_b]吡啶基或吡唑并 200951139 [1，5_a]°比啶基）、咪唑并吼啶(例如咪唑并[l，2-a]吡啶基或咪 坐并[1’24]-5,6,7,8-四氫吡啶基）、二氮吡啶并[2,3_引嘧啶 (例如1’4_二氣°比啶并[2,3-d]嘴啶基、喹啉基、異喹啉基、 °奈0^基(例如[1，6]°奈啶基、[1，7]嘹啶基或[1，8]嘹啶基）、1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶基或[1，2,4]三唑并[i，5-a]嘧啶基；或其N_ 氧化物。 NHC(〇)雜芳基例如為NHC(0)nb咬基。雜芳基(c14^ 基)例如為°比π定基CH2。
視需要可經取代例如為未經取代之部分或攜帶有丨、2 或3個取代基之部分。 於另一個特定面相中，本發明提供一種式（1)化合物1 中 R1 為 NR7C(〇)R8。 σ '、 於另一個面相中，本發明提供一種式⑴化合物其中r 為 nr9r10。 、 本發明提供一種式(I)化合物其中 於又另一個面相中 R7為氫。
於又另一個面相中 R9為氫。 本發明提供—種式(I)化合物其中 種式(I)化合物其中 述經取代）或經以 於又復一個面相中，本發明提供— R8為芳基或雜芳基（視需要可如前文弓丨 nr24r25取代之(：3_6環烷基。 於另一個面相中，本發明提供一種式(1)化合物其中R10 為經以芳基或雜芳基（其中任一者視需要可如前文引述絰 取代)取代之c“6烷基(例如Cl烷基）。 '' 15 200951139 於本發明之又另一個面相中，芳基例如為苯基。 於本發明之又一個面相中，雜芳基例如為吡唑基、咪 唑并[1,2-a]吡啶基或5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-&]吡啶基。 於又另一個面相中，芳基及雜芳基視需要可經以例如 鹵素、氰基、硝基、羥基、NR29R3Q、Q_6烷基、<^_6羥烷基、 Ci_6鹵烧基、Ci_6烧氧(C!_6烧基）、胺（Ci-4烧基）、二(Ci_6)炫· 基胺(Cm)烷基、烷氧基、Cw鹵烷氧基、羥(C^烷氧基）、 雜環基((^_6烷氧基）、Cw烷氧((^_6)烷氧基、胺（Cw烷氧 基）、Cm烷基胺(Cm烷氧基)(本身視需要可經以苯基取代） 或二((^_4烷基)胺(Cm烷氧基)取代；其中R29及R3()分別為氫 或Ci_6烧基。 於又一個面相中，本發明提供一種式（I)化合物其中R2 為氫。 於又另一個面相中，本發明提供一種式（I)化合物其中 R3為鹵素(例如氟）。 於又一個面相中，本發明提供一種式（I)化合物其中R4 為氫。 於又復一個面相中，本發明提供一種式（I)化合物其中 R5為經以NRUR12或雜環基（本身視需要可如前文引述經取 代)取代之Q_6烷基(例如q烷基）；其中R29及R3G分別為氫或 Ci_6烧基。 於本發明之另一個面相中，雜環基為哌啶基、哌啡基、 味琳基、高味琳基或高11 辰'1井基。 於又另一個面相中，本發明提供一種式(I)化合物其中 200951139 R5為經以t定基K基、咮似、高咮魏或高旅讲基 取代之甲基、乙基或丙基。 土 5於又另一個面相中，本發明提供一種式(I)化合物其中 R5為經以㈣基Κ基、《基、高咮《或高娘啡基 取代之丙基。 g於又另一個面相中，本發明提供一種式(I)化合物其中 R5為3-(略D井小基)丙基。
於本發明之又另一個面相巾，雜環基視需要可經以C] 6 烧基或NR46R47取代；其中R46及R47分別為氫或Cl.6院基。 6 ^又另一個面相中，本發明提供一種式⑴化合物其中 R為氫、羥基或心-4烷氧基(諸如甲氧基）。 6 T又另一個面相中，本發明提供一種式⑴化合物其中 R為氫、祕或C14烧氧基(諸如甲氧基)或視需要可經雜環 基取代之Cw烷基。 6於又另-個面相中，本發明提供—種式⑴化合物其十 R為經基或視m独錢基、㈣基、咮縣、高咮 琳基或高㈣絲代之c16烧基。 6、/又S個面相中’本發明提供-種式(I)化合物其中 為視而要可經以咮琳基或高味琳基取代之C】6烧基。 描敢^又復個面相中，本發明提供一種式⑴化合物其中 R及R基之本基環係位於攜帶^基之之間位，亦 即顯示如下： 17 200951139
於另一個面相中，本發明提供一種式（i)化合物，其中 R6係如前文定義（例如羥基或甲氧基諸如羥基）且係位於對 位，R5係位於鄰位，亦即如下所示：
於另一個面相中，本發明提供一種式（I)化合物，其中 R6係如前文定義且係位於鄰位，及R5係位於對位，亦即如 下所示： 18 200951139
❹
於又另-個面相中，本發明提供一種式(ι)化合物，其 中取代基係於式⑴之環己基環上順式設置，亦即如下所示：
R1 於又個面相中，本發明提供-種式(I)化合物，其中 取代基係緊接下式所示：
19 200951139 本發明化合物係說明於實例。實例中之各個化合物構 成本發明之又-面相。於另一個面相中，本發明提供個別 實例化合物或其藥學上可接受之鹽。進一步，當個別實例 化合物為式⑴化合物之鹽時，本發明進—步提供各個 親代化合物或其不同的藥學上可接受之鹽。 經由調整技藝界已知方法，或經由使用或調整實例所 述之製備方法，可如後文說明製備本發明化合物。
於本發明之又一面相中，提供_種藉後述方法a、b、 C、D或E中之任一者製備式⑴化合物之方法，其中Rl、R2、 R3、R4、R5及R6係如式(I)定義。
方法A 式(I)化合物其中R1、R2、R3、R4及R6係如式⑴定義及 其中R5為進一步經以如式(I)定義之NrIIr〗2或雜環基進一 步取代之Ci烷基，其製備方式可經由式(II)化合物其中R1、 r2、R3、R4及R6係如式(I)定義，
與適當胺類，於還原胺化條件下，使用例如適當還原 劑’於適當酸催化劑存在下且於適當溶劑，於有或無適當 20 200951139
乾燥劑存在下及於適當溫度反應而製備。適當還原劑之實 例包括三乙醯氧硼氫化鈉或氰硼氫化鈉。較佳使用三乙醯 氧硼氳化鈉。適當酸催化劑之實例包括羧酸類諸如乙酸 (acetic)、乙酸(ethanoic)或丙酸。較佳使用乙酸。適當溶劑 之實例包括氣化溶劑諸如DCM、氯仿、或1,2-二氣乙烷或 醚類諸如四氫吱喃、2-甲基四氫°夫喃、乙醚、1,4-二。号°山、 乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。較佳使用DCM。適當乾 燥劑之實例包括分子篩、硫酸納或硫酸鎮。較佳使用硫酸 鈉。反應可於周圍溫度至回流溫度進行。較佳使用周圍溫 度。 式(II)化合物其中R1、R2、R3、R4及R6係如式(I)定義其 製備方式可經由式(IX)化合物其中R1、R2、R3、R4係如式(I) 定義及X為溴、碘或二羥硼酸/酯衍生物。
與式（X)化合物其中R6係如式（I)定義使用交叉偶合化 學反應製備。
21 200951139 交叉偶合反應條件之實例包括鈀媒介之交叉偶合條件 其中一個對偶部分為氣陰離子、溴陰離子或碘陰離子，二 羥硼酸或酯衍生物作為另一個對偶部分；或烏爾曼 (Ullman)型偶合條件其中兩個對偶部分為氯陰離子、溴陰離 子或碘陰離子衍生物使用銅催化。適當鈀媒介催化劑、配 體、鹽、鹼及溶劑之實例包括二乙酸鈀或貳（二苯基膦）二茂 鐵-二氣化把(II)DCM錯合物或肆三苯基膦把；配體為三環 己基膦或2,2’貳-二環己基膦-ΐ，ι，_聯苯或二-第三丁基鱗 -1,1 -聯本或二-第二丁基鱗’鹽為碟酸卸(KgP〇4)或氟^化卸 ❹ 於溶劑諸如四氫呋喃、1,4-二哼《•山、水或乙腈。 式(IX)化合物其中R1、R2、R3及R4係如式⑴定義及乂為 氣、溴或碘，可由式(XI)化合物其中R1、R2及R3係如式⑴ ' 定義及Y為適當離去基諸如i素製備’其製備方式係經由 -
與式(XII)化合物其中R4係如式(I)定義及X為氣、演或 碘於適當溶劑與鹼及適當溫度反應而製備。適當溶劑之實 例包括N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡略唆明、二甲 亞硬、乙腈、醇類諸如乙醇、丙醇或丁醇。適當驗之實例 包括碳酸絶、碳酸钟、碳酸納或三烧基胺類諸如χ乙美胺 或Ν，Ν-二異丙基乙基胺。溫度係於由周圍溫度至回流溫度 之範圍。較佳使用DMF作為溶劑，含碳酸鉋作為驗於 22 200951139 60-70〇C 〇 OH R4-
X
式(XI)化合物其中R1及R2及R3係如式(I)定義及Y為適 當離去基諸如鹵素可由式(XIII)化合物製備，其中R3係如式 ⑴疋義及Y為離去基諸如鹵素，
(XIII)
OH 製備方式係經由與式(XIV)化合物其中R1及R2係如式⑴ 定義’使用適當偶合劑於適當溶劑於適當溫度反應製備。
(XIV) ❹ 適當偶合劑之實例包括HATU、PYBOP®、PyBrOP®、 DCCI、CDI視需要可於過量胺諸如三乙基胺或n，N-二異丙 基乙基胺共存。適當溶劑之實例包括氯化溶劑諸如DCM、 氯仿、或1,2-二氣乙烷、或醚類諸如四氫呋喃、2-甲基四氫 σ夫喃、乙鍵、1,4-二π号山、乙二醇二甲喊或二乙二醇二甲醚 或烷腈類諸如乙腈或丁腈。較佳使用HATU於乙腈使用過量 23 200951139
N-乙基二異丙基胺作為鹼於周圍溫度。 方法B
UU)
式⑴化合物其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如式(I)定 義其製備方式係經由式(Ιπ)化合物其中R2、R3、R4、R5及 R係如式(I)定義與適當醯化劑諸如醯氣或適當羧酸使用適 當偶合劑反應獲得化合物其中R1為NR7C(0)R8反應而製 備’或經由與適當磺醯氯反應獲得化合物其中R1為 NRS(0)2R ’或㈣與適當賴於適當還原胺化條件下反 應獲得化合物其中R1為NVr^OrI。
適當偶合劑之實例包括HATU 、PYBOP®、PyBrOP®、 DCCI、CDI視需要可於過量胺諸如三乙基胺或N，N-二異丙 基乙基胺共存。適卷.六杰， 田/谷劑之實例包括氣化溶劑諸如DCM、 氯仿、或1,2-二氣？ &
、 現、或醚類諸如四氫呋喃、2-甲基四氫 u夫喃、乙鍵、1一 TO 或烧腈' m醚或二乙U鍵 N 7^或丁腈。較佳使用HATU於乙腈使用過量 N-乙丞一異丙基 適當還原胺圍溫度。 味件之實例包括使用適當還原劑，於適 24 200951139 當酸催化_在下且於適t㈣，於有或無適#乾燥劑存 在下及於適當溫度反應而製備。適當還原劑之實例包括三 乙醯氧领氫化鈉或氰錢化納。較佳使用三乙醯氧蝴氯化 納。適當酸催化劑之實例包括羧酸類諸如乙酸⑽⑽、乙 酸(ethanoic)或丙酸。較佳使用乙酸。適當溶劑之實例包括 氣化溶劑諸如DCM、氯仿、紅2二氣乙燒或_諸如四 氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、丨，4二。号〇山、乙二醇二甲 _二乙二醇二曱醚。較佳使用DCM。適當乾燥劑之實例 包括分子篩、硫酸鈉或硫酸鎂。較佳使用硫酸鈉。反應可 於周圍溫度至回流溫度進行。較佳使㈣圍溫度。 式(III)化合物其中R2、R3、r4、尺5及尺6係如式⑴定義可 由式(XV)化合物製備其W、R3、R4、R、6係如式⑴定 義及PG為適當保護基1當保護基之實例包括第三丁氧幾 基、二氟乙酿胺或f氧幾基。較佳使用第三丁氧幾基。
或無溶劑諸如DCM或四氫呋喃共存。 25 200951139 式(XV)化合物其中R2、R3、R4、R5及R6係如式(I)定義 可由式(XVII)化合物製備，其中R2、R3及R4係如式(I)定義及 X為氣、溴、碘或二羥硼酸/酯衍生物，其製備方式係經由
與式（V)化合物其中R5及R6係如式（I)定義及X為氣、 溴、碘或二羥硼酸/酯衍生物使用交叉偶合化學反應而製 備。交叉偶合反應條件之實例包括鈀媒介之交叉偶合條件 其中一個對偶部分為氣陰離子、溴陰離子或碘陰離子，二 羥硼酸或酯衍生物作為另一個對偶部分；或烏爾曼型偶合 條件其中兩個對偶部分為氣陰離子、溴陰離子或碘陰離子 衍生物使用銅催化。適當纪媒介催化劑、配體、鹽、驗及 溶劑之實例包括二乙酸鈀或貳（二苯基膦）二茂鐵-二氯化鈀 (II) DCM錯合物或肆三苯基膦鈀；配體為三環己基膦或2,2’ 貳-二環己基膦-U’-聯苯或二-第三丁基膦-U’-聯苯或三-第三丁基膦；鹽為磷酸鉀(Κ3Ρ04)或氟化鉀於溶劑諸如四氫 0夫喃、1,4-二〇号0山、水或乙猜。 另外，式（XV)化合物其中R2、R3、R4、R5及R6係如式 ⑴定義可由式(XVI)化合物製備，其中R2及R3係如式(I)定義 26 200951139 及γ為離去基諸如函素，製備方生 ,4,^4 5 6 冼係經由與式(VI)化合物其 中R、R5及R6係如式⑴定義於 由、 ^_溶劑與鹼及適當溫度反
應進行。適當溶劑之實例包括N κτ ，Ν'二甲基甲醯胺(DMF)、 N-甲基吡咯啶酮、二甲亞觸（、 碳酸鉀、碳酸鈉或三 異丙基乙基胺。溫度係於 G腈、醇類諸如乙醇、丙醇 或丁醇。適當鹼之實例包括碳酸绝、 烷基胺類諸如三乙基胺或N，N- 由周圍溫度至回流溫度之範圍
(XVI) 2 式(XVII)化合物其中R2、R3、R4係如式⑴定義及X為 氯、溴或碘可由式(XVIII)化合物製備，其中R3及R4係如式 ⑴定義及X為氯、溴或蛾，其製備方式係經由
與式(XIX)化合物 27 (XVIII) 200951139
(XIX) 其中R2係如式(I)定義及PG為適當保護基，使用適當偶 合劑於適當溶劑於適當溫度反應進行。 適當偶合劑之實例包括HATU、ργΒΟΡ®、PyBrOP®、 DCCI、CDI視需要可於過量胺諸如三乙基胺或N,N-二異丙 基乙基胺共存。適當溶劑之實例包括氣化溶劑諸如DCM、 氣仿、或1,2--亂乙烧、或謎類堵如四氫σ夫喃、2-甲基四氮 呋喃、乙醚、1,4-二噚》山、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚 或烷腈類諸如乙腈或丁腈。較佳使用HATU於乙腈使用過量 Ν-乙基二異丙基胺作為驗於周圍溫度。 適當保護基之實例包括第三丁氧羰基、三氟乙醯胺或 苄氧叛基。較佳使用第三丁氧幾基。 式(XVIII)化合物其中R3及R4係如式⑴定義及χ為氣、 溴或碘或二羥硼酸/酯衍生物可由式(xm)化合物製備，其中 R3係如式⑴定義及Y為離去基諸如鹵素，製備方式係經由與 式(XIII)化合物於適當溶劑與驗及於適當溫度反應進行。適 當溶劑之實例包括N，N-二曱基甲醯胺(DMF)、N甲基吡咯 啶酮、二曱亞颯、乙腈、醇類諸如乙醇、丙醇或丁醇。適 當鹼之實例包括碳酸铯、碳酸鉀、碳酸鈉或三烷基胺類諸 如二乙基胺或N，N-二異丙基乙基胺。溫度係於由周圍溫度 28 200951139 至回流溫度之範圍。較佳使用DMF作為溶劑，含碳酸絶作 為鹼於60-70°C。
方法C
R1
式(I)化合物其中R1、R2、R3、R4、R5及R6係如式(I)定 義可由式(IV)化合物製備，其中R1、R2、R3、R4係如式(I) 定義及X為氣、溴、碘或二羥硼酸/酯衍生物，其製備方式 係經由於適當交叉偶合反應條件下，與式(V)化合物反應製 備，其中R4及R5係如式⑴定義及X為氯、溴、峨或二羥硼酸 / S旨衍生物。
(V) 交叉偶合反應條件之實例包括鈀媒介之交叉偶合條件 其中一個對偶部分為氣陰離子、溴陰離子或碘陰離子，二 羥硼酸或酯衍生物作為另一個對偶部分；或烏爾曼型偶合 條件其中兩個對偶部分為氣陰離子、溴陰離子或碘陰離子 29 200951139 衍生物使用銅催化。適當鈀媒介催化劑、配體、鹽、驗及 溶劑之實例包括二乙酸鈀或貳（二苯基膦）二茂鐵二氣化雀巴 (II)DCM錯合物或肆三苯基膦鈀；配體為三環己基鱗咬22, 資一玉衣己基鱗聯笨或二-第三丁基鱗- 聯笨咬二 第三丁基膦；鹽為磷酸鉀(Κ3Ρ〇4)或氟化鉀於溶劑諸如四氣 呋喃、1，4-二呤咄、水或乙腈。 式(IV)化合物其中R1、R2、R3及R4係如式(1)定義及乂為 氣、溴或碘可由式(VI)化合物製備，其中Ri、R\R3係如式 (I)定義及γ為離去基諸如鹵素，其製備方式係經由與式(χιι) 化合物其中R4係如式(I)定義及X為氣、溴、碘於適當溶劑與 鹼於適當溫度反應進行。適當溶劑之實例包括Ν，Ν二甲基
基胺。溫度係於由周圍溫度至回流溫度之範圍 方法D 、R4、R5及R6係如式⑴定 〇 式(I)化合物其中R1、R2、R3 義係得自式⑽化合物其中為適當離去基諸
30 200951139 製備方式係經由與式(VI)化合物其中R4、R5及R6係如式 (I)定義於適當溶劑與鹼及於適當溫度反應進行。適當溶劑 之實例包括N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶_、 二甲亞砜、乙腈、醇類諸如乙醇、丙醇或丁酵。適當驗之 實例包括碳酸鉋、碳酸鉀、碳酸鈉或三烷基胺類諸如三乙 基胺或N，N-二異丙基乙基胺。溫度係於由周圍溫度至回流 溫度之範圍。該反應係使用適當鹼及溶劑。
❹ 式(VI)化合物其中R4、R5及R6係如式⑴定義可由式(χιι) 化合物製備，其中R4係如式(1)定義及χ為氯、溴、碘或二羥 硼酸/酯衍生物，其製備方式係經由以式（χ)化合物其中R5 及R係如式(I)定義及X為氣、漠、峨或二經棚酸/醋衍生物 於適當交叉偶合反應條件下反應進行。 交又偶合反應條件之實例包括銳媒介之交叉偶合條件 其中個對偶部分為氣陰離子、演陰離子或蛾陰離子，二 ㈣酸或㈣生物作為另—個對偶部分；或烏爾曼型偶合 條件其中兩個對偶部分為氯_子子或蛾陰離子 衍生物使關催化。適當㈣介催化劑、配體、鹽、驗及 溶劑之實例包括二乙酸蝴(二苯基膦)二茂鐵二氯化把 ⑹觀錯合物或肆三苯基舰；配體為三環己基鱗或a -武-二環己基膦-U’_聯笨或二第三丁基膦]厂聯苯或三_ 31 200951139 第三丁基膦；鹽為磷酸鉀（K3P〇4)或氟化鉀於溶劑諸如四氩 咬喃、1，4-二吟0山、水或乙腈。 方法Ε 式⑴化合物其中Rl、r2、r3、r4、R5及R6係如式(I)定 義可由式(vii)化合物製備，其中R3、R4、R5及R6係如式⑴ 定義
❹ (VII) 其製備方式係經由與式(νπι)化合物其中R1及R2係如 式(I)定義
使用適當偶合劑及溶劑及溫度反應進行。 適當偶合劑之實例包括HATU、ΡΥΒΟΡ®、PyBrOP®、 DCCI、CDI梘需要可於過量胺諸如三乙基胺或N，N_二異丙 基乙基胺共存。適當溶剩之實例包括氣化溶劑諸如DCM、 氣仿、或〗，2-二氯乙烷、或醚類諸如四氫呋喃、2_甲基四氫 〇夫喃、乙峻、1,4-二》夸山、乙二醇二甲趟或二乙二醇二甲醚 32 200951139 或元月類諸如乙猜或丁腈。較佳使用HATU於乙腈使用過量 N-乙基二異丙基胺作為驗於周圍溫度。 須注意於Μ方法A E中之任_種方法，芳香族南諸如 芳香族氯可使用錢趟換使用正丁基經或第二 丁基链或第三T基鐘於惰性溶劑諸如乙贼四氫㈣，於
低'皿進行交換’且使用爛酸三烧s旨諸如硼酸三甲醋淬總而 方便地轉化成二_咖旨衍生物。另外，芳香則諸如芳 香族氯、漠’或峨之轉換成二觸_旨衍生物較佳係使用絶 催化劑及二噚硼嗦諸如4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-二 (1，3’2_二°号侧咮)進行。例如使用U，-似二苯基膦）二茂鐵 及i，r_C(二苯基膦）二茂鐵_二氣化飽⑻dcm錯合物作為 !巴催化劑及4,4,4，，4，，5,5,5，，5，-八曱基_2,2，.二（1，3,2_二㈣ 咮)作為二噚硼嗦用於二曱亞砜作為溶劑，於碳酸鉀存在下 於80°C進行。 二羥硼酸酯衍生物可使用標準酸水解或鹼水解條件， 於周圍溫度至回流溫度，使用或未使用有機溶劑於水性條 件下轉換成二羥硼酸衍生物。 多種中間物且特別為式(V)、（VIII)、（X)、、 (XIV)或(XIX)化合物其中R1、R2、R3、R4、“及“係如式 中定義’ PG為適當保護基，及X及Y為鹵素之製備為市面上 可購得、為參考文獻中所熟知’或可使用已知之參考文獻 方法或參考文獻所述方法經例行性調整而製備。 於前述方法中，期望或需要保護任何酸基或經基或其 它可能之反應基。適當保護基及添加與移除此等基團之方 33 200951139 法細節可參考「有機合成保護基」，第3版（1999年），作者 Greene及 Wuts。 於另一個面相中’本發明提供用於製備式（I)化合物之 方法。 於又另一個面相中’本發明提供可用於本發明化合物 之製備之中間產物。 式(I)化合物具有用作為藥物之活性，特別係作為PDE4 受體活性調控劑，且句用於治療發炎病、氣喘或COPD。 可使用本發明化合物治療之疾病狀態之實例包括： 1.呼吸道：呼吸道阻塞疾病包括：氣喘，包括支氣管 氣喘、過敏性氣喘、内因性氣喘、外因性氣喘、運動誘發 氣喘、藥物誘發（包括阿斯匹靈誘發及NSAID誘發）氣喘及灰 塵誘發氣喘，包括間歇性及持續性以及具有各種不同嚴重 程度之氣喘，及其它咬吸道高度反應性的起因；慢性阻塞 性肺疾(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎及嗜伊紅 血球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；肉 狀瘤病；農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包 括原因不明的纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤 治療及慢性感染併發纖維化’包括結核病及黑麴菌病及其 匕真菌感染併發纖維化；肺臟移植併發症；肺血管床之血 管病症及血栓病症，及肺性高血壓；止咳作用，包括治療 與呼吸道的發炎病症及分泌病症所引起的慢性咳嗷及幻 咳；急性鼻炎及慢性鼻炎包括藥物型鼻炎及血管運動型鼻 炎；常年性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎包括神經性鼻 200951139 炎(枯草熱）；鼻息肉；急性病毒感染包括感冒以及因呼吸道 融口病母、流感病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒所弓丨 發的感染；或嗜伊紅細胞性食道炎； 2.骨骼及關節：與骨關節炎/骨關節病相關聯或包括骨 關節k/月關節病之關節炎疹，包括原發性及繼發於例如先 天性臀部發育不良之關節病；頸椎炎及腰椎炎，及下背痛 及頸痛，類風濕性關節炎及史提爾氏病（Stm，s disease);血 /月反應陰性脊椎關節病變包括僵直性脊椎炎、乾癖性關節 炎、反應性關節炎、及未分化之脊椎關節病變；壞死性關 節炎及其它感染相關之關節病變及骨病症諸如結核包括波 特氏病（Potts，disease)及龐賽特氏症候群（p〇ncet，s syndrome);急性及慢性晶體誘發滑祺炎包括尿酸炎性痛 風、焦磷酸鈣沈積病及磷灰石鈣引起的肌腱、滑囊及滑犋 發炎，貝歇特氏病（Behcet’s disease);原發性及繼發性修格 連氏症候群(Sjogren’s Syndrome);系統性硬化及限制性硬 皮病，系統性紅斑性狼瘡、混合型結締組織病及未分化之 結締組織病；發炎型肌病變包括皮肌炎及多發性肌炎；風 濕性多發性肌痛；幼年型關節炎包括任一種分布於關節且 與關節相關之症候群之特發性發炎性關節病、及風濕熱及 其系統性併發症；血管炎疹包括巨細胞動脈炎、高安氏動 脈炎（Takayasu’s arteritis)、恰吉-史特斯症候群 (Churg-Strauss syndrome)、結節性多發性動脈炎、以及病毒 感染、過敏反應、冷凝球蛋白及副蛋白所引起的血管炎疹； 下背痛；家族性地中海型熱、馬可-威爾斯症候群 35 200951139 (Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱、菊池病 (Kikuchi disease);藥物誘發之關節痛、腱炎療及肌病變； 3. 由於受傷[運動傷害]或疾病造成的肌肉骨絡病變之 疼痛及結缔組織重建：關節炎疹(例如類風濕性關節炎、骨 關節炎、痛風性或晶體性關節病變）、其它關節疾病（諸如椎 間盤退化或顳顎關節退化）、骨路重建病（諸如鬆骨病、班吉 特氏病（Paget’sdisease)或骨壞死）、多發性軟骨炎、硬皮病、 混合型結締組織病、脊椎關節病變或牙周病（諸如牙周炎” 4. 皮膚：乾癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹 性皮炎、及延遲型過敏反應；植物性皮炎及光皮炎；脂漏 性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癖、硬化與萎縮性苔蘚、壞 疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤病、圓盤型紅斑性狼瘡、天皰瘡、 類天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蓴麻疹、血管水腫、血管 炎疹、毒性紅斑、表皮嗜伊紅血球增多、矢狀禿、雄性禿、 史威特氏症候群(Sweet，s syndrome)、偉伯-克利斯汀症候群 (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎包括 感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂肪層炎；表皮淋巴瘤、 非黑素瘤皮膚癌及其它發育不良病灶；藥物誘發之疾病包 括固定型藥物疹； 5. 眼部：瞼緣炎；結膜炎包括長年型及春天型過敏性 結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；鞏膜炎；影 響視網膜的自體免疫病、退化病或發炎病症；眼炎包括交 感神經性眼炎；肉狀瘤病；感染包括病毒性、真菌性及細 卤性感染； 200951139 6. 胃腸道：舌炎、齒齦炎、牙周病；食道炎包括回流 性食道炎；嗜伊紅血球增多性腸胃炎、肥大細胞病、克隆 氏病（Crohn’s disease)、大腸炎包括潰瘍性大腸炎、直腸炎、 肛門搔癢；腹腔病、激躁性腸症候群(腸躁症）、及具有腸遠 端效應的食物引發的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕瘳）； 7. 腹部：肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及 病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；騰炎，包括急 性及慢性； 8·生殖泌尿道：腎炎包括間質性腎炎及腎小球腎炎； 腎病症後群；膀胱炎包括急性膀胱炎及慢性（間質性)膀胱炎 及亨能氏潰癌（Hunner’s ulcer);急性尿道炎及慢性展道炎、 攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；裴 洛尼氏病（Peyronie’s disease);勃起功能障礙（包括男性及女 性）； 9_同種異體移植片排斥：諸如於腎、心、肝、肺、骨 髓、皮膚或眼角膜移植後之急性排斥和慢性排斥，或輸血 後的急性排斥或慢性排斥；或慢性移植片對宿主病； 10. CNS :阿兹海默氏病（Alzheimer’s disease)及其它失 智病症包括CJD及nvCJD;類澱粉蛋白病；多發性硬化及其 它脫髓鞘症候群；腦動脈粥狀硬化及血管炎；顳動脈炎； 重症肌無力；急性疼痛和慢性疼痛（急性、間歇性或持續 性，包括中樞來源或周邊來源的疼痛）包括内臟痛、頭痛、 偏頭痛、三又神經痛、非典型顏面疼痛.、關節及骨痛、因 癌症及腫瘤侵襲所導致的疼痛、神經病變疼痛症候群包括 37 200951139 糖尿病性神經病變、疱疹後神經病變、及HIV引發之神經病 變；神經肉狀瘤病；惡性病、傳染病、或自體免疫病之中 樞神經系統及周邊神經系統併發症； u.其它自體免疫病症及過敏病症包括橋本氏曱狀腺 炎、葛雷夫氏病（Graves，disease)、愛迪森氏病（Addis〇n，s disease)、糖尿病、特發性血小板缺乏性紫瘢、嗜伊紅血球 性肌膜炎、IgE過高症候群、抗磷脂質症候群； 12. 其它含有發炎成分或免疫成分之病症；包括後天免 疫缺乏症候群（AIDS)、麻風、希哲瑞症候群（Sezary © syndrome)及腫瘤相關症候群； 13. 心血管方面：動脈粥狀硬化，影響冠狀循環及周邊 循環；心包炎；心肌炎，發炎性心肌病變及自體免疫性心 肌病變’包括心肌肉狀瘤；缺血後再灌流傷害；心内膜炎、 ’ 心臟瓣膜炎、及主動膜炎包括傳染性(例如梅毒性）；血管炎 療，近端靜脈及周邊靜脈病症包括靜脈炎及血栓，包括深 部靜脈血栓及靜脈曲張併發症； 〇 14. 腫瘤：治療常見癌症，包括攝護腺癌、乳癌、肺癌、 w 卵巢癌、胰癌、大腸及結腸癌、胃癌、皮膚癌及腦癌以及 影響骨髓（包括白血病）及淋巴增殖系統的惡性病，諸如何杰 金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤；包括轉移癌及腫瘤復發 以及腫瘤相關症候群的預防及治療；或 15. 胃腸道：腹腔疾病、直腸癌、嗜伊紅性腸胃炎、肥 大細胞病、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、顯微大腸炎、不確 疋性大腸炎、腸躁症、激躁性腸症候群(腸躁症）、非發炎性 38 200951139 腹瀉、具有腸道遠端效應之食物引發的過敏，諸如偏頭痛、 鼻炎及濕療。 根據本發明之又-特徵，提供一種於患有該疾病狀態 或有患該赫狀態之驗之哺㈣物諸如人類治療舰4 媒介之疾病之方法，包含對需要此種治療之哺乳動物投予 治療有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 本發明也提供-種式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽 用於治療之用途。 胤 於另-面相中，本發明提供一種式⑴化合物或其藥學 上可接又之鹽用於製造治療用_彳如調控卩胸酶活性)之 用途。 • 纟發月$ v提供—種式⑴化合物或其藥學上可接受 之孤用於U物之用途’該藥物係用於喷乳動物(例如人 類）治療下列疾病狀態： 1.呼·吸道：呼吸谨P日 ^ 、阻塞疾病包括：氣喘，包括支氣管 ❹ 氣而過敏氣而、内因性氣喘、外因性氣喘、運動誘發 氣而藥物誘發（包括阿斯匹靈誘發及誘發)氣喘及灰 塵誘發孔而&括間歇性及持續性以及具有各種不同嚴重 程度之氣喘’及其它呼吸道高度反應性的起因；慢性阻塞 I·生肺疾(COPD)，支氣管炎，包括傳染性支氣管炎及嗜伊紅 血球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；肉 狀瘤病·，農夫肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包 括原因不明的纖維化肺泡炎'特發性間質性肺炎、抗腫瘤 …療及感*併發纖維化，包括結核病及黑麴菌病及其 39 200951139 它真菌感染併發纖維化；肺臟移植併發症；肺血管床之血 管病症及血栓病症，及肺性高血壓；止咳作用，包括治療 與呼吸道的發炎病症及分泌病症所引起的慢性咳嗷及幻 咳；急性鼻炎及慢性鼻炎包括藥物型鼻炎及血管運動型鼻 炎，常年性過敏性鼻炎及季節性過敏性鼻炎包括神經性鼻 炎(枯草熱）；鼻息肉；急性病毒感染包括感冒以及因呼吸道 融合病毒、流感病毒、冠狀病毒（包括SARS)及腺病毒所引 發的感染；或嗜伊紅細胞性食道炎； 2.骨絡及關節：與骨關節炎/骨關節病相關聯或包括骨 ❹ 關節炎/骨關節病之關節炎疹’包括原發性及繼發於例如先 天性臀部發育不良之關節病；頸椎炎及腰椎炎，及下背痛 及頸痛；類風濕性關節炎及史提爾氏病（Stiu，s disease);血 清反應陰性脊椎關節病變包括僵直性脊椎炎、乾癬性關節 - 炎、反應性關節炎、及未分化之脊椎關節病變；壞死性關 節炎及其它感染相關之關節病變及骨病症諸如結核包括波 特氏病（Potts’ disease)及龐賽特氏症候群（p〇ncet，s syndr〇me);急性及慢性晶體誘發滑骐炎包括尿酸炎性痛 〇 風、焦磷酸鈣沈積病及磷灰石鈣引起的肌腱、滑囊及滑膜 發炎；貝歇特氏病（Behcet’s disease);原發性及繼發性修格 連氏症候群(Sjogren’s syndrome);系統性硬化及限制性硬 皮病；系統性紅斑性狼瘡、混合型結締組織病及未分化之 結締組織病；發炎型肌病變包括皮肌炎及多發性肌炎；風 濕性多發性肌痛；幼年型關節炎包括任―種分布於關節且 與關節相關之症候群之特發性發炎性關節病、及風濕熱及 40 200951139 其系統性併發症；血管炎疹包括巨細胞動脈炎、高安氏動 脈炎（Takayasu’s arteritis)、恰吉-史特斯症候群 (Churg-Strauss syndrome)、結節性多發性動脈炎、以及病毒 感染、過敏反應、冷凝球蛋白及副蛋白所引起的血管炎疹； 下背痛；家族性地中海型熱、馬可-威爾斯症候群 (Muckle-Wells syndrome)及家族性愛爾蘭熱、菊池病 (Kikuchi disease);藥物誘發之關節痛、腱炎療及肌病變； 3. 由於受傷[運動傷害]或疾病造成的肌肉骨骼病變之 疼痛及結締組織重建：關節炎疹(例如類風濕性關節炎、骨 關節炎、痛風性或晶體性關節病變）、其它關節疾病（諸如椎 間盤退化或顳顎關節退化）、骨骼重建病（諸如鬆骨病、班吉 特氏病（Paget’s disease)或骨壞死）、多發性軟骨炎、硬皮病、 混合型結締組織病、脊椎關節病變或牙周病（諸如牙周炎）； 4. 皮膚：乾癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹 性皮炎、及延遲型過敏反應；植物性皮炎及光皮炎；脂漏 性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化與萎縮性苔蘚、壞 疽性膿皮病、皮膚肉狀瘤病、圓盤型紅斑性狼瘡、天皰瘡、 類天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蓴麻療、血管水腫、血管 炎療、毒性紅斑、表皮嗜伊紅血球增多、矢狀禿、雄性禿、 史威特氏症候群(Sweet’s syndrome)、偉伯-克利斯、汀症候群 (Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎包括 感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂肪層炎；表皮淋巴瘤、 非黑素瘤皮膚癌及其它發育不良病灶；藥物誘發之疾病包 括固定型藥物疹； 41 200951139 5. 眼部：臉緣炎；結膜炎包括長年型及春天型過敏性 結膜炎；虹膜炎，·前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；鞏膜炎；影 響視網膜的自體免疫病、退化病或發炎病症；眼炎包括交 感神經性眼炎；肉狀瘤病；感染包括病毒性、真菌性及細 菌性感染； 6. 胃腸道：舌炎、齒齦炎、牙周病；食道炎包括回流 性食道炎；嗜伊紅血球增多性腸胃炎、肥大細胞病、克降 氏病（Crohn’s disease)、大腸炎包括潰瘍性大腸炎、直腸炎、 肛門'搔癢；腹腔病、激躁性腸症候群(腸躁症）、及具有腸遠 端效應的食物引發的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕療）； 7. 腹部：肝炎，包括自體免疫性肝炎、酒精性肝炎及 病毒性肝炎；肝纖維化及肝硬化；膽囊炎；胰炎，包括糸 性及慢性； 8. 生殖泌尿道··腎炎包括間質性腎炎及腎小球腎炎； 腎病症後群；膀胱炎包括急性膀胱炎及慢性（間質性)膀胱炎 及亨能氏潰瘍(Hunner’s ulcer);急性尿道炎及慢性尿道炎、 攝護腺炎、副睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；裝 洛尼氏病（Peyronie’s disease);勃起功能障礙（包括男性及女 性）； 9·同種異體移植片排斥··諸如於腎、心、肝、肺、骨 聽皮膚或眼角膜移植後之急性排斥和慢性排斥，或輸血 後的急性排斥或慢性排斥；或慢性移植片對宿主病； 1〇’ CNS .阿 4 海默氏病（Alzheimer’s disease)及其它失 智病症包括CJD及nvCJD;類澱粉蛋白病；多發性硬化及其 42 200951139 它脫髓鞘症候群；腦動脈粥狀硬化及血管炎；顳動脈炎； 重症肌無力；急性疼痛和慢性疼痛（急性、間歇性或持續 性，包括中樞來源或周邊來源的疼痛）包括内臟痛、頭痛、 偏頭痛、三叉神經痛、非典型顏面疼痛、關節及骨痛、因 癌症及腫瘤侵襲所導致的疼痛、神經病變疼痛症候群包括 糖尿病性神經病變、疱疹後神經病變、及HIV引發之神經病 變，神經肉狀瘤病；惡性病、傳染病、或自體免疫病之中 框神經系統及周邊神經系統併發症； Ο 11·其它自體免疫病症及過敏病症包括橋本氏曱狀腺 炎、葛雷夫氏病（Graves，disease)、愛迪森氏病（Addis〇n，s d1Sease)、糖尿病、特發性血小板缺乏性紫瘢、嗜伊紅血球 . 性肌膜炎、IgE過高症候群、抗磷脂質症候群； !2·其它含有發炎成分或免疫成分之病症；包括後天免 疫缺乏症候群（AIDS)、麻風、希哲瑞症候群（Sezary syndrome)及腫瘤相關症候群； φ 〗3·心血管方面：動脈粥狀硬化，影響冠狀循環及周邊 循％;心包炎；心肌炎，發炎性心肌病變及自體免疫性心 肌病變，包括心肌肉狀瘤；缺血後再灌流傷害；心内膜炎、 心臟瓣膜炎 '及主動膜炎包括傳染性(例如梅毒性）；血管炎 疹；近端靜脈及周邊靜脈病症包括靜脈炎及血栓，包括深 部靜脈血栓及靜脈曲張併發症； 14.腫瘤：治療常見癌症，包括攝護腺癌、乳癌、肺癌、 卵巢癌、騰癌、大腸及結腸癌、胃癌、皮膚癌及腦癌以及 影響骨髓（包括白血病）及淋巴增殖系統的惡性病，諸如何杰 43 200951139 金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤；包括轉移癌及腫瘤復 以及腫瘤相關症候群的預防及治療；或 < 15.胃腸道：腹腔疾病、直腸癌、嗜伊紅性腸胃广 大細胞病、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、顯微大腸二，不肥 定性大腸炎、賴症、賴性腸赖群(腸躁症）、非發:確 腹瀉、具有腸道遠端效應之食物彳丨發的過敏，諸如偏頭生 鼻炎及濕療。 ’ 於又-面相中’本發明提供—種式⑴化合物或复
上可接受之鹽詩治療氣喘丨諸如域f氣喘、過敏性友 喘、内因性氣喘、外因性氣喘 '或灰塵誘發之氣喘，特: 為慢性氣喘或無脊椎動物·之氣⑽例如延遲型氣 呼吸道高度反應性）};或C0PD。 而一 於又另-面相中，式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽 可用於治療COPD。
本發明也提供—種式⑴化合物或其藥學上可接受之鹽 用於製造藥物之用途’該藥物可用於治療氣喘{諸如支氣管 氣喘1敏性氣喘、内因性氣喘、外因性氣喘、或灰塵誘 發之氣而制錢性氣喘或騎椎動㈣發之氣喘(例如 延遲型氣喘或呼吸道高度反應性Μ :紅⑽。 為了使用本發明化合物或其藥學上可接受之鹽用於哺 j動物諸如人類之治純處理，該成分通常係根據標準製 藥規範而調配成為藥學組成物。因此於另—面相中，本發 明提供-種藥學組成物’其包含式⑴化合物或其藥學上可 孤（舌}·生成刀）及藥學上可接受之輔劑、稀釋劑、或載 44 200951139
於又一面相中，本發明提供一種製備該組成物之方 法’該方法包含將活性成分與藥學上可接受之補劑、稀釋 劑或载劑混合。依據投藥模式而定，藥學組成物例如包含 0.05至99%w(重量百分比）諸如〇·〇5至80%w例如〇 1〇至 70%w諸如0.10至50%w活性成分，全部重量百分比比係以 總組成物為基準。 本發明之藥學組成物可以標準方式投藥用於期望治療
之病情，例如可經由局部（諸如投予肺臟及/或呼吸道或投予 皮膚）、吸入、口服、直腸或腸道外投藥。供此等目的之用， 本發明化合物可藉技藝界已知手段調配。本發明之適當藥 學組成物為適合以單位劑型口服投藥，例如以含有〇 ι毫克 至1克活性成分之錠劑或膠囊劑劑型口服投藥。 各病人可接受例如〇.〇〇1毫克/千克至1〇〇毫克/千克例 如°·1毫克/千克至20毫克，千克範圍之活性成分劑量，例如 以每日1至4次投藥。 本㈣進-步係關於—種組合治療，其中本發明化合 物或其樂學上可接受之鹽或包含本發明化合物之藥學组成 物或調配物同時或循序投藥，或呈與另—種治療劑或多種 治療劑的組合製劑投藥， 特別告用於、“療所列舉之一或多種病症。 Μ、二r厂:發炎疾病諸如(但非限於)類風濕性關 即人月：人、喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾 列治療劑。 —寺’本發明化合物可組合下 45 200951139 非類固醇抗炎劑（後文稱作為NSAID)包括非選擇性環 氧合酶COX- 1/COX-2抑制劑’包括局部施用或系統性投藥 (諸如滅洛希康（piroxicam)、待克菲納（diclofenac)、丙酸類 諸如納波森(naproxen)、芙比波芬(flurbipr〇fen)、菲諾波芬 (fenoprofen)、凱托波芬（ket〇pr〇fen)及伊布波芬 (lbuprofen)、芬南酸類（fenamates)諸如美菲納米酸 (mefenamic acid)、引朵美沙辛(ind〇methacin)、蘇林達克 (sulindac)、阿哲波帕宗（azapr〇paz〇ne)、吼峻酮類諸如苯丁 酮、水楊酸類諸如阿斯匹靈（aspirin));選擇性c〇x_2抑制劑 ❹ (諸如美洛希康（meloxicam)、希雷可喜(celec〇xib)、羅菲可 喜（rofecoxib) '法德可喜（valdec〇xib)、盧瑪洛可喜 (lumarocoxib)、培瑞可喜（parec〇xib)及伊托里可喜 . (etoricoxib));環氧合酶抑制性氧化亞氮給予者(cin〇d); ' 糖皮貝激素類（無論藉局部、口服、肌肉、靜脈、或動脈内 途住投藥）’曱胺嗓吟（meth〇trexate);雷芙諾麥 (leflun〇mide);經基氣醌；d-青黴胺；歐拉諾芬（auranofin) 或其它腸道外金製劑或口服金製劑；止痛劑；待塞靈 ® (diacerein);關節内治療諸如玻尿酸衍生物；及營養補充品 諸如葡萄糖胺。 本發明進一步係有關本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽連同下列之組合：細胞激素或細胞激素功能激動劑或 拮抗劑（包括作用於細胞激素發訊路徑之作用劑，諸如 SOCS系統調控劑）包括时擾素、p干擾素、及丫干擾素； 仿胰島素生長因子I型（Ι(}ΙΜ);介白素(IL)包括比丨至扎^ 46 200951139 及介白素拮抗劑和介自素_ _如阿拉(⑽也⑽）； 腫瘤壞死时cc(TNF_cc)_ _如抗tnf單株抗體（諸如 音菲喜麥（infliximab);阿達里牧麥（adaii_ab)、及 CDP-870)及TNF受㈣抗劑包括免疫球蛋白分子（諸如伊 塔那賽（etanercept))及低分子量作用劑諸如戊氧菲林 (pentoxyfylline) ° 此外，本發明係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與鎖定單株抗體為目標之B-淋巴細胞(諸如cd20(里土 希麥）、MRA-aIL16R 及T-淋巴細胞、CTLA4_Ig、HuMax 1115) 之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與化學激素受體功能調控劑，[諸如CCR1、CCR2、 CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、 CCR9、CCR10及CCR11 拮抗劑（用於C-C家族）；CXCR1、 CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5 (用於C-X-C家族)及對 C-X3-C家族為CX3CR1之拮抗劑]之組合。 本發明進一步係有關本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之組合，亦即基質溶 解素類（stromelysins)、膠原酶類、及明膠酶類以及凝集酶 (aggrecanase);特別為膝原酶-1 (MMP-1)、膠原酶 (MMP-8)、膠原酶-3 (MMP-13)、基質溶解素-1 (MMP-3)、 基質溶解素-2 (MMP-10)、及基質溶解素-3 (MMP-11)及 MMP-9及MMP-12，包括諸如去氧環素（doxycycline)等藥 劑0 47 200951139 本發明更進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接 受之鹽與下列治療劑之組合：白三烯生物合成抑制劑、5_ 脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白質（FLAp)拮 抗劑諸如：吉留騰(zileuton) ; ABT-761 ;芬留騰(fenleut〇n); 特波薩林（tepoxalin);亞玻特（Abbott)_79175 ;亞玻特 -85761 ; N-(5-經取代之)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三- 丁基齡私’甲氧基四氣派味類諸如吉納卡（zeneca) ZD-2138 ;化合物SB-210661 ;經〇比咬基取代之2-氰基萘化 合物諸如L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物諸如l-746,530 ;或 吲嵘化合物或喹啉化合物諸如MK-591、MK-886、及BAY X 1005。
本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列之組合：白三烯類（LT) B4 ' LTC4、LTD4、及 LTE4之受體拮抗劑選自於由啡噻畊-3-1諸如l-651,392所組 成之組群；脒基化合物諸如CGS-25019c ;苯并乙二胺類諸 如昂塔佐雷（ontazolast);笨羧醯胺醯亞胺類諸如BIIL 284/260 ;及諸如雜佛盧卡（zafirlukast)、阿布盧卡 (ablukast)、蒙特盧卡（montelukast)、盤盧卡（pranlukast)、沃 盧卡(verlukast) (MK-679)、RG-12525、R〇-245913、伊拉盧 卡（^^1\11(^1)(€0?45715八）'及6八丫\7195等化合物。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列之組合：磷酸二酯酶(PDE)抑制劑諸如曱基黃嗓 吟包括茶驗及胺基菲林(aminophylline);選擇性PDE同功酶 抑制劑包括PDE4抑制劑、同質異形體PDE4D抑制劑、或 200951139 PDE5抑制劑。 本發明進一*牛/冬H a 71糸關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列組織胺I型受體拮抗劑之組合 :諸如希提里金 (cetinzine) ’各拉塔丁（loratadine)、德洛拉塔丁 (desloratadine)、 (acrivastine)、 (astemizole)、 (levocabastine)、 非索菲納丁（fexafenadine)、阿里法斯$丁 妥非納丁（terfenadine)、阿特米佐 阿雄雷汀（azelastine)、雷佛卡巴丁 克弗尼拉明（chlorpheniramine)、波美薩金 ❹
(promethazine) 、^ ± 赘克里金（cyclizine)、或米佐雷；丁 (mizolastine)，該組合可經口、經局部或經腸道外投藥。 本U進步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與f子f浦抑㈣(諸如歐美帕佐(omepmzole))或胃保 護性組織胺2型受體拮抗劑之組合。 本發月步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與組織胺4型受體拮抗劑之組合。 本發月進步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列α-1/α·2腎上腺素受體激動劑、血管縮窄劑、擬 交感神經作用劑之組合：諸如波皮海塞真 (propylhexedrine)、菲尼雷芙林(phenyiephrine)、苯丙醇胺、 麻黃素、假麻黃素、納法佐林(naphaz〇line)鹽酸鹽、歐喜塔 佐林(oxymetazoline)鹽酸鹽、特徹贺佐林(ι__Γ〇ζ〇ηηε) 鹽酸鹽、希洛塔佐林(xylometaz〇line)鹽酸鹽、徹瑪佐林 (tramazoline)鹽酸鹽或乙基正腎上腺素鹽酸鹽。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 49 200951139 之鹽與下列包括蕈毒鹼受體(Ml、M2及M3)拮抗劑之抗膽鹼 激性劑的組合：諸如阿托平(atropine)、莨菪鹼、葛來可洛 雷（glycopyrrrolate)、伊珀徹平（ipratropium)溴化物、提歐徹. 平(tiotropium)溴化物、歐喜徹平(oxitropium)溴化物、匹蘭 哲平(pirenzepine)或特蓮哲平(telenzepine)。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列β腎上腺素受體激動劑（包括β受體亞型1-4)之組 合：諸如伊索沛納林(isoprenaline)、沙布塔摩（salbutamol)、 佛摩特洛（formoterol)、沙美特洛（saimeterol)、特布塔林 © (terbutaline)、偶希沛納林（orciprenaline)、比托特洛 (bitolterol)甲磺酸鹽、或珀布特洛(pirbuterol)、或其對掌對 映異構物。 ’ 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 — 之鹽與D克酮諸如克摩乙醇酸(cromoglycate)納或尼多克米 (nedocromil)鈉0
本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列糖皮質激素之組合，諸如芙尼索賴 G (flunisolide)、翠安喜諾隆(triamcinolone)丙酮化物、貝克美 沙松(beclomethasone)二丙酸鹽、布迪索奈(budesonide)、芙 提卡松(fluticasone)丙酸鹽、希克索奈(ciciesonide)或摩美特 松(mometasone)糠酸鹽。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與細胞核激素受體調控劑諸如PPAR之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 50 200951139 之鹽與免疫球蛋白（Ig)*Ig製劑或調控Ig功能之拮抗劑或抗 體諸如抗IgE (例如歐瑪里足瑪(〇malizumab))之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與另一種系統施用的或局部施用的抗炎劑諸如沙利竇 邁（thalidomide)或其衍生物、維生素A酸、迪司拉諾 (dithranol)或卡希波翠歐(caicip〇tri〇i)之組合。 本發明更進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接 受之鹽與胺基水楊酸鹽及磺基吡啶諸如沙法塞拉金 (sulfasalazine)、美塞拉金（mesaiazine)、巴塞拉載 (balsalazide)、及歐塞拉金(〇isaiazine);以及免疫調節劑諸 如硫嘌呤類及皮質類固酵諸如布迪索奈之組合。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列治療劑之組合：抗菌劑諸如青黴素衍生物、四 環素、巨環抗生素、β内醯胺抗生素、氟喹喏酮、美車尼達 佐(metronidazole)、吸入型胺基糖苷；抗病毒劑包括阿賽克 佛（acyclovir)、芳希克佛（famciclovir)、法拉希克佛 (valaciclovir)、甘希克佛（ganciclovir)、希多芙佛 (cidofovir)、阿滿塔定（amantadine)、里滿塔定 (rimantadine)、里巴維潤（ribavirin)、紮納瑪佛（zanamavir) 及歐緩塔瑪佛（oseltamavir);蛋白酶抑制劑諸如印迪納佛 (indinavir)、拿菲納佛(nelfinavir)、里托納佛(ritonavir)、及 沙葵納佛（saquinavir);核苷反錄酶抑制劑諸如迪達諾辛 (didanosine)、拉米弗定(lamivudine)、史塔弗定(stavudine)、 紮希塔賓（zalcitabine)或吉多弗定(zidovudine);或非核苷反 51 200951139 錄酶抑制劑諸如尼維拉平（nevimpine)或伊法維蘭 (efavirenz) ° 本發明進-步係關於本發明化合物或其藥學上可接隻 之鹽與下列之組合：心血管治療劑諸如㈣道阻斷劑、^ 腎上腺素文體阻斷劑、升壓素轉換酶(ACE)抑制劑、升壓I -2受體括抗劑；脂質下降劑諸如史塔灯⑽⑽或費布雷特 (fibmte);血球型態調節劑諸如戊氧菲林；血栓溶解劑或抗 凝血劑諸如血小板凝集抑制劑。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列之組合：CNS作用劑諸如抗鬱劑（諸如舍查林 ® (sertraline))'抗帕金森藥物（諸如帝培尼(deprenyl)、左多巴 (L dopa)、羅皮尼柔（r〇pinir〇ie)、琶米沛梭(pramipex〇ie)、 MAOB抑制劑諸如塞雷金（selegine)、及拉沙吉林 (msagiline)、comp抑制劑諸如塔斯麻(tasmar)、A 2抑制劑、 多巴胺再吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、菸鹼激動劑、多巴 胺激動劑或神經元乳化亞氮合成酶抑制劑），或抗阿兹海默 氏藥物諸如多尼培吉（donepezil)、里法提明（rivastigmine)、 〇 塔克潤(tacrine)、COX-2抑制劑、波 # 托菲林(pr〇pent〇fyUine) 或美崔弗奈(metrifonate)。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下列之組合：急性或慢性疼痛治療劑諸如中樞作用 止痛劑或周邊作用止痛劑（例如鴉片類或其衍生物）、卡巴瑪 茲平（carbamazepine)、菲尼托音（phenytoin)、法波酸 (valproate)納、阿米翠提林(amitryptiline)或其它抗鬱劑、帕 52 200951139 拉希塔摩(paracetamol)或非類固醇抗炎劑。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下狀組合：腸道外細或局部則（包括吸入型） 局部麻醉劑諸如利諾卡因（lignQeaine)或其衍生物。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽也可組合抗骨質 疏鬆劑包括荷爾t製劑諸如拉洛希芬(ral〇xifene)、或雙鱗 酸鹽諸如阿連卓奈（alendr〇nate)使用。 本發明進一步係關於本發明化合物或其藥學上可接受 之鹽與下狀組合：⑴類胰蛋白酶抑糊：⑼血小板活化 因子（PAF)拮抗劑；（出)介白素轉化酶(ICE)抑制劑； IMI>DH抑制劑；（v)黏著分子抑制劑包括VLA 4拮抗劑；⑽ 組織蛋白酶，（vii)激酶抑制劑諸如酪胺酸激酶（諸如Btk、 Itk、Jak3或MAP，例如吉菲提尼（Gefitinib)或伊瑪提尼 (Imatinib)甲磺酸鹽）、絲胺酸/蘇胺酸激酶(諸如MAp激酶抑 制劑，諸如p38、JNK、蛋白質激酶A、B或c或IKK)、或涉 及細胞週期調節之激酶（諸如週期素（cylin)依賴型激酶）； (viii)葡萄糖-6磷酸去氫酶抑制劑；（ix)激肽_B1.或激肽62._ 受體括抗劑；（X)抗痛風劑例如秋水仙素；（xi)黃嘌呤氧化酶 抑制劑例如別嘌呤醇(allopurinol) ; (xii)利尿劑例如波貝尼 希(probenecid)、沙芬皮拉宗（sulfinpyraz〇ne)或班兹玻瑪隆 (benzbromarone) ; (xiii)生長激素分泌類似物；（χίν)轉形生 長因子(TGFp) ; (χν)血小板衍生生長因子(pDGF) ; (xvi)纖 維母細胞生長因子，諸如鹼性纖維母細胞生長因子 (bFGF) ; (xvii)粒狀細胞巨嗟細胞群落刺激因子(gm-CSF); 53 200951139 (xviii)辣椒辣素乳膏劑；（xix)速激肽(tachykinin) NK1或NK3 受體拮抗劑諸如NKP-608C、SB-233412(塔尼坦特(talnetant)) 或D-4418 ; (XX)彈力蛋白酶抑制劑諸如UT-77或ZD-0892 ; (xxi) TNF-〇t轉化酶抑制劑(TACE); (xxii)誘導氧化亞氮合成 酶(iNOS)抑制劑；（xxiii)於TH2細胞上表現的化學誘引劑受 體同系分子（諸如CRTH2拮抗劑）；（xxiv)P38抑制劑；（xxv)
Toll狀受體(TLR)之功能調控劑，（xxvi)嘌呤激性受體活性調 控劑諸如P2X7 ;或（xxvii)轉錄因子活化抑制劑，諸如 NFkB、API、或STATS ;或(χχνϋί)非類固酵糖皮質激素受 ® 體(GR受體)激動劑。 於又一個實施例中，本發明提供一種藥學產物，其包 含一第一活性成分其為如前文說明之式⑴化合物或其藥學 上可接受之鹽及至少又一種活性成分之組合，該又一種活 - 性成分係選自於： • β2腎上腺素受體激動劑， •化學激素受體功能調節劑， •激酶功能抑制劑， 〇 •蛋白酶抑制劑， •類固醇糖皮質激素受體激動劑， •抗膽鹼激性劑，及 •非類固醇糖皮質激素受體激動劑。 根據本發明之藥學產物例如可為包含第一活性成分及 額外活性成分之混合物之藥學組成物。另外，藥學產物例 如可將第一活性成分及額外活性成分包含於分開藥學製 54 200951139 劑，適合同時、循序或分開投予有需要的病人。 本實施例之藥學產物例如可用於治療呼吸疾病諸如氣 喘、COPD或鼻炎。 可用於根據本實施例之藥學產物之β2腎上腺素受體激 動劑之實例包括美它普鐵諾（metaproterenol)、伊索普鐵諾 (isoproterenol)、伊索普那林（isoprenaline)、阿布鐵洛 (albuterol)、薩布塔莫（salbutamol)(例如呈硫酸鹽）、福莫特 洛(formoterol)(例如呈反丁烯二酸鹽）、薩美特洛(Saimeter〇i) (例如呈西那弗酸鹽）、特布塔林(terbutaline)、歐西普那林 (orciprenaline)、畢妥特洛(bitolterol)(例如呈曱石黃酸鹽）、皮 布特洛(pirbuterol)或因達卡特洛(indacaterol)。本實施例之 β2腎上腺素受體激動劑可為長效型β2_激動劑例如薩美特 洛(例如呈西那弗酸鹽）、福莫特洛(例如呈反丁烯二酸鹽）、 班布特洛（bambuterol)(例如呈鹽酸鹽）、卡莫特洛 (carmoterol)(TA 2005，化學上識別為2(1H)-喹嗜酮，8-羥
-5-[l-羥-2-[[2-(4-曱氧-苯基曱基乙基]_胺]乙基]_一鹽酸 鹽’ [R-(r*，r*)]也以化學摘要服務註冊號碼137888 11 〇識 別且揭示於美國專利第4,579,854號）、因達卡特洛(CAS no 312753-〇6-3;QAB-149)、甲醯苯胺衍生物例如 3_(4_{[6_ ({(2R)-2-[3-(曱醯基胺)_4_羥苯基]_2_羥乙基}胺）己基]氧卜 丁基苯甲醯胺如揭示於WO 2002/76933、苯磺醯胺衍生物 例如3-(4-{[6_({ (2R)_2_羥_2 [4羥_3 (經曱基）苯基]乙基} 胺)_己基]氧丨丁基)苯磺醯胺如揭示於WO 2002/88167、芳基 苯胺文體激動劑如揭示於W〇 2003/042164及WO 55 200951139 2005/025555、吲哚衍生物如揭示於w〇 2004/032921及US 2005/222144、及化合物GSK 159797、GSK 159802、GSK 597901、GSK 642444及GSK 678007。 可用於根據本實施例之藥學產物之化學激素受體功能 調節劑之實例包括CCR1受體拮抗劑。 可用於根據本發明之藥學產物之激酶功能抑制劑之實 例包括p3 8激酶抑制劑及IKK抑制劑。 可用於根據本發明之藥學產物之蛋白酶抑制劑之實例 包括嗜中性彈力蛋白酶抑制劑或MMP12抑制劑。 可用於根據本實施例之藥學組成物之類固醇糖皮質激 素受體激動劑之實例包括布地索奈(budesonide)、福提卡松 (fluticasone)(例如呈丙酸酯）、莫美塔松(m〇metasone)(例如 呈糠酸ί旨）、畢可羅美撒松(beclomethasone)(例如呈17-丙酸 醋或17,21-二丙酸g旨）、西可羅索奈(ciciesonide)、羅提普諾 (loteprednol)(例如呈伊塔布奈（etabonate))、伊提普諾 (etiprednol)(例如呈二氣乙酸酯）、三安西諾龍 (triamcinolone)(例如呈丙酮化物）、福尼索萊（fiunisolide)、 左提卡松(zoticasone)、福莫索奈(flumoxonide)、羅福普奈 (rofleponide)、布提索可(butixocort)(例如呈丙酸酯）、普尼 索龍（prednisolone)、普尼松（prednis〇ne)、提普丹 (tipredane)、類固醇酯例如6〇1,9〇1-二氟-17〇1-[(2-呋喃基羰基) 氧]-11β-羥-16α-甲基-3-酮-雄固-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟曱酯、6α, 9α-二氟-11β-羥-16α-甲基-3-酮-17α-丙醯氧基-雄固-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-(2-酮-四氫呋喃-3S-基）S旨及 200951139 6α，9α-二氟-11β-羥-16α-甲基-17α-[(4-曱基-l，3-嗟唑-5-羰基) 氧]-3-酮-雄固-1，4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟曱酯；根據DE 4129535 之類固醇酯；根據 WO 2002/00679、WO 2〇05/041980之類固醇；或根據GSK 870086、GSK 685698 及GSK 799943之類固醇。 可用於根據本實施例之藥學產物之贍鹼激性劑之實例 包括例如蕈毒鹼受體拮抗劑（例如Μ卜M2或M3拮抗劑諸如 M3括抗劑）例如伊帕左平（ipratropium)(例如呈、;臭化物）、提 左平（tiotropium)(例如呈演化物）、歐西左平（〇xitropium) (例如呈溴化物）、妥特羅丁（tolterodine)、皮瑞希平 (pirenzepine)、泰勒西平（telenzepine)、溴化糖α比咬鑌(例如 溴化R,R-糖吡啶鏽或溴化R, S-與S，R-糖吡啶鑌之混合物）； 美盤所萊(mepensolate)(例如呈溴化物）、喂啶衍生物諸如 3(R)-(2-經-2,2-二D塞吩-2-基乙醢氧）-1-(3-苯氧丙 基）-l-azonia-二環[2.2.2]辛烷溴如揭示於US 2003/0055080、嗝啶衍生物如揭示於WO 2003/087096及WO 2005/115467 及 DE 10050995 ;或 GSK 656398 或 GSK 96108卜 可用於根據本實施例之藥學產物之非類固醇糖皮質激 素受體激動劑之調節劑之實例包括WO 2006/046916所述 者。 本發明化合物或其藥學上可接受之鹽也可組合既有癌 症治療劑使用，例如適當治療劑包括： ⑴抗增殖/抗腫瘤藥物或其組合如同用於腫瘤之方式 57 200951139 使用，諸如烷化劑（例如希司-普拉'汀(cis_platin)、卡玻普拉 汀(carboplatin)、環磷醯胺、氮芥子氣、梅法連(melphalan)、 克洛蘭布席（chlorambucil)、布沙芳（busulphan)或亞頌基尿 素）；抗代謝劑（例如抗葉酸鹽諸如含氟嘧啶諸如5_氟尿嘧啶 或特佳佛（tegafur)、拉提翠細（ralitrexed)、美索翠賽 (methotrexate)、胞嘧啶阿拉伯糖苦、羥基尿素、真希塔賓 (gemcitabine)或太平洋紫杉酚(paclitaxel);抗腫瘤抗生素(例 如恩ϊ衣素（anthracycline)諸如亞里亞徽素（adriamycin)、布里 歐黴素(bleomycin)、多索盧比辛（doxorubicin)、島諾黴素 ◎ (daunomycin)、艾皮盧比辛（epimbicin)、伊達盧比辛 (idarubicin)、米托黴素（mit〇inycin)_c、達提諾黴素 (dactinomycin)或米司拉徽素(mithramycin);抗有絲分裂劑 (例如長春彳t*生物驗諸如文克里汀(vincristine)、文普拉汀 - (vinblastine)、文德信（vindesine)或維諾瑞賓（vin〇reibine)、 或類紫杉(taxoid)諸如紫杉醇(taxol)或紫杉祥（tax〇tere));或 拓樸異構酶抑制劑（例如鬼臼毒諸如伊托波赛(et〇p〇side)、 特尼波賽（teniposide)、安薩克潤（amsacrine)、托波特肯 ◎ (topotecan)或喜樹鹼）； (ii)細胞抑制劑諸如抗雌激素（例如塔莫希芬 (tamoxifen)、托瑞米芬(t〇rernifene)、拉洛希芬、卓洛希芬 (droloxifene)或伊歐朵希芬(i〇(j〇xyfene))、雌激素受體向下 調節劑（例如芙維斯重(fulvestrant))、抗雄激素(例如比卡盧 塔麥(bicalutamide)、弗塔麥(flutamide)、尼盧塔麥(niiutamide) 或賽波特隆(cypnnerone)乙酸鹽）、LHRH拮抗劑或LHRH激 58 200951139 動劑（例如苟塞瑞林(goserelin)、留波瑞林(leuprorelin)或布 塞瑞林（buserelin)、黃）、芳香體内泌素（例如美結斯绰 (megestrol)乙酸鹽化酶抑制劑（例如阿納史繂佐 (anastrozole)、雷綽佐（letrozole)、佛拉佐（voraz〇ie)或艾克 美斯坦(exemestane))或5(X-還原酶抑制劑諸如菲納史提賴 (finasteride); (iii) 抑制癌細胞入侵劑（例如金屬蛋白酶抑制劑例如馬 里馬史特(marimastat)或尿激酶胞質素原受體功能抑制劑）； (iv) 生長因子功能抑制劑例如：生長因子抗體（例如抗 erbb2抗體徹斯土足麥(trastuzumab)、或抗erbbl抗體赛土希 麥(cetuximab) [C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪胺酸激酶 抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、表皮生長因子抑制劑 家族[例如EGFR家族酷·胺酸激酶抑制劑諸如N-(3-氣4敗苯 基)-7_甲氧基-6-(3-咮琳基丙氧基）啥唾淋_4_胺（吉菲尼提 (gefitinib) ’ AZD1839) ' N-(3-乙炔基苯基)-6,7-貳（2-曱氧基 乙氧基）喹唑啉-4-胺（俄洛提尼（erlotinib)，OSI-774)、或6-丙烯醯胺基-N-(3-氣-4-氟苯基)-7-(3-咮啉基丙氧基）喹唑琳 -4-胺(CI 1033)]、血小板衍生之生長因子抑制劑家族、或肝 細胞生長因子抑制劑家族； (V)抗金管生成劑諸如可抑制血管内皮生長因子之功效 之治療劑（例如抗血管内皮生長因子抗體貝法希足麥 (bevacizumab)、揭示於WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354之化合物）或藉另一種機轉發揮功 效之化合物（例如里諾麥(linomide)、整合素ανβ3功能抑制 59 200951139 劑、或血管抑制素）； (Vi)血管破壞劑諸如康柏抑制素(c〇mbretastatin) A4或 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、 WO 02/04434或WO 02/08213揭示之化合物； (vil)反訊息治療用之治療劑諸如針對前文列舉之標的 之治療劑諸如ISIS 2503、anti-ras反訊息； (viii) 用於基因治療辦法之治療劑，例如置換畸變基 因，諸如畸變ρ53或畸變BRCA1或BRCA2、GDEPT (基因導 向之酶前藥治療)辦法，諸如使用胞嘧啶去胺酶、胸線苷激 酶或細菌硝基還原酶之辦法，以及增加病人對化學治療或 放射線治療諸如多重藥物抗性基因治療的耐性之辦法；或 (ix) 免疫治療辦法藥劑，諸如活體外辦法及活體内辦法 來提高病人腫瘤細胞之免疫原性，諸如使用細胞激素諸如 介白素2、介白素4或粒狀細胞-巨噬細胞群落刺激因子轉移 感染之辦法；減少T細胞無活力之辦法；使用轉移感染免疫 細胞諸如細胞激素轉移感染樹狀細胞之辦法；使用轉移感 染免疫細胞諸如細胞激素轉移感染腫瘤細胞系之辦法；及 使用抗特應性抗體之辦法。 現在將藉下列非限制性實例示例說明本發明，實例中 除非另行陳述： ⑴除非另行陳述，否則當列舉時係引用1H NMR資料且 係呈主要診斷質子的δ值形式，以相對於四甲矽烷(TMS)作 為内部標準的每百萬份份數（ppm)表示，使用全氘 DMSO-D6(CD3SOCD3)或 CDCL3 作為溶劑，於 300MHz 或 200951139 400MHz測定； 3譜(MS)係使用直接暴露探針於電子游筆)模式 電子伏狀料能進行。此·㈣雜係藉電喷 魔游離(ES)、或大氣壓化學游離(Αρα)、或多模游離亦即 ES游離與APCI之組合進行。當舉出_值時，通常只報告 才曰不母核質量之離子，引述之質量離子為正或負質量離 子：[M]+、[M+H]+或[M-H]-;
(in)實例及方法之標題化合物及小標題化合物係使用 付自劍橋軟體公司（CambridgeSoft Corporation)之Struct: Name9.0.7 命名。 (iv)除非另行陳述，否則使用西蒙崔（Symmetry)或艾堤 拉（Xterra)、山懷爾（Sunfire)、X橋(X-bridge)反相二氧化矽 管柱進行反相HPLC ’全部皆係得自瓦特士公司（Waters
Corp) 〇 (v)除非另行陳述否則全部標題實例皆係於HPLC後呈 一-或武•三銳乙酸鹽分離 (ν’)使用之縮寫如下： DMF ________________ _____ Ν,Ν-二甲基曱醯胺 DIPEA Ν,Ν-二異丙基乙胺 HATU 〇_(7_吖苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四甲基尿鑕六氟磷 酸鹽 __________________________________ DCM 二氣甲烷 RT 室溫 THF 四氫°夫喃 TFA 三氟乙酸 BOC 第三丁氣羰基 _ HPLC 高壓液相層析術 61 200951139 Η 小時
EDCI N-(3-二甲基胺丙基)-N，-乙基甲二醯亞胺鹽酸睡 HOBt 1-羥苯并三唑水合物 (vi)傑美财（Gemini)管柱係得自費諾米公司 (Phenomenex) (http · //www.phenomenex.com) °
下列實例之起始物料為市面上可購得或容易藉標準方 法而由已知起始物料製備。 實例1 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(旅畊_1_基曱基)聯苯_3_基氧)終驗 醯胺)環己基)-5,6,7,8-四氫咪峻并[1，2-&]°比咬-2-叛醯胺
步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘笨氧)於鹼醯胺）環己基 胺甲酸第三丁酯 2-氣-5-氟菸鹼酸(4 5克，25.63毫莫耳）、碳酸铯（16 7〇 克，51.27毫莫耳)及3_碘酚(5.64克，25.63毫莫耳)於DMF (50 毫升）溶劑之混合物於6〇。(；加熱48小時。混合物倒入水(200 宅升）’產物卒取入乙酸乙酿。有機層以硫酸納脫水。過慮 62 200951139 及蒸發獲得褐色泡沫體(7.5克）。此固體溶解kDmf (5〇毫升) 及於溶液内添加DIPEA(13.43毫升，76.90毫莫耳)接著添加 HATU (9.75克，25.63毫莫耳)及混合物於室溫授拌1〇分鐘。 於此溶液内添加（ls，4s)-4-胺環己基胺曱酸第三丁酯49 克，25.63毫莫耳）及混合物攪拌隔夜。反應混合物倒入水 中，藉過濾收集產物及於減壓下乾燥，獲得小標題化合物， 呈淺黃色固體。產率：4.1克 ]H NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t，J= i_7 Hz，1H)，7 23 _ 7 u (m，2H)，4.41 (s，1H)，4.21 - 4.10 (m，1H)，3 63 (s，1H)，i 87 -1.75 (m，6H)，1.75 - 1.62 (m，2H)，1.44 (s，9H).
[M+H]+ - tBu=500(多模+) 步驟⑼N-((1S，4S)-4-胺環己基)-5-氟-2-(3_埃笨氧)於鹼 醯胺 於Us’4s)-4H2-(3-峨苯氧）终鹼醯胺）環己基胺甲 酸第二丁酯（2克，3.60毫莫耳)kdcm (1〇毫升)之溶液内添 加TFA (5.55毫升，72.02毫莫耳）及混合物於室溫攪拌hj、 時。混合物經蒸發至乾，殘餘物攝取於水及藉添加〇 88水 性氨將pH調整至10。所得固體藉過濾收集及於減壓下乾 燥，獲得小標題化合物。產率：丨3克 [M+H]+ =456(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟_2_(3_碘苯氧)菸鹼醯胺)環己 基)-5,6,7,8-四虱妹嗤并缓醯胺 63 200951139 於5,6,7,8-四氫咪唑并[1，24]吡啶_2-羧酸(〇.183克，1.1〇 毫莫耳)於無水DMF (10毫升)之溶液内加入DIpEA (〇 575毫 升’ 3.29毫莫耳）’接著添加HATU (0.418克，1.10毫莫耳）。 允許混合物於室溫攪拌10分鐘。於此混合物内添加 N-((ls’4s)-4-胺環己基）-5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺（〇.5 克，1.10毫莫耳）’混合物經攪拌隔夜，倒至水上，粗產物 藉過濾收集，於減壓下乾燥，獲得小標題化合物。產率： 0.354 克 H NMR(300 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J= 8.0, 3.0 Hz, © 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dt, J- 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J= l.g Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (d, J- 3.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J= 8.6 Hz, 3H), 2.85 (q, J= 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.73 (m, 11H).
[M+H]+ =604(多模+) 步驟⑷N-((ls，4s)-4m(4,十底畊小基甲基）聯苯 -3-基氧）終驗酿胺）環己基)_5,6,78四氣十坐并[12_小比< ❹ -2-羧醯胺 _乙酿氧產巴(8毫克，0.04毫莫耳）與二環己基(2，，6，-二曱 氧聯苯-2-基)膦(3()毫克，⑽7毫莫耳)之混合物於無水乙腈 (毫升W#消拌1G分鐘。於此混合物内接續添加：碳酸钟 (⑸毫克’ 1.09毫莫耳）於水（15毫升）之溶液，接著添加 ((ls’4s) 4-(5-氟-2·(3-峨笨氧谈驗醯胺）環己基)5,6 7,8-四氯米唾并[l，2_a]0比咬叛醯胺(22〇毫克，〇 %毫莫耳）及 64 200951139 隶後添加4-((4-第二丁氧幾基）娘讲_1_基）甲基）苯基二經删 酸（122毫克，0_36毫莫耳）。所得混合物於7(rc攪拌及加熱j 小時。允許混合物冷卻至室溫。有機層以乙酸乙酯萃取及 以水徹底洗滌。有機層經分離及蒸發至乾。殘餘物攝取於 TFA(7毫升)及允許其放置1小時。混合物經蒸發至乾，粗產 物於瓦特士艾堤拉管柱，使用水性0.1%TFAk乙腈之 95-50%梯度作為洗提劑，藉製備性hplc純化。含期望化合 物之洗提分經;東乾’獲得標題化合物，呈無色固體。產率. ❹ 職克 Ή NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1Η), 8.39 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H) 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m 1H), 4.06 (t, J= 10.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 17.5 Hz, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.88 (t, J= 6.1 Hz, 6H), I.99 - 1.83 (m, 6H), 1.79 -1.63 (m, 1H).
[M+H]+=652(多模+) ® 實例2 N_((ls’4s)_4_(1’5-二甲基胺）環己基)5氣 -2-(4’-經-2’-(味琳甲基)聯苯-3-基氧)終鹼醯胺
200951139 步驟(a) N-((ls,4s)-4-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-綾醯胺基） 環己基)-5-氟-2-(3-蛾苯氧)菸鹼醯胺 於1,5-二曱基-1H-吡唑-3-羧酸(0.123克，0.88毫莫耳） 於無水DMF (10毫升）之溶液内添加DIPEA (〇·46〇亳升，2.64 毫莫耳)接著添加HATU (0.334克’ 0.88毫莫耳）。允許混合 物於室溫攪拌10分鐘。於此混合物内添加n_((1s，4s)-4-胺環 己基)-5-氟-2-(3-峨苯氧)於鹼醯胺(0·400克，0.88毫莫耳)及 混合物攪拌隔夜，倒至水中，藉過濾收集粗產物’乾燥及 未經純化用於步驟(c)。 [M+H]+=577(多模+) 步驟(b) 4-經-2-(咮琳甲基）苯基二經硼酸 咮啉（1.19毫升，13.7毫莫耳）添加至2-溴-5-羥苄醛(2.5 克，12.4毫莫耳)於DCM (20毫升)之溶液及攪拌20分鐘。添 加三乙醯氧硼氫化鈉（2.90克，13.7毫莫耳）及授拌2小時。反 應以甲醇淬熄及攪拌1小時。溶液於減壓下濃縮，溶解於甲 醇，載荷至SCX (50克）管柱上，以甲醇沖洗。以甲醇性氨 洗提及濃縮洗提劑，獲得4_溴_3_(咮琳甲基）酚(3克，11.02 毫莫耳），其溶解於THF(60毫升），冷卻至-78°C及逐滴加入 第三丁鋰（19.45毫升’ 33.07毫莫耳)(1.7M)。反應混合物攪 拌10分鐘然後溫熱至0°C歷15分鐘。然後反應冷卻至-78°C 及加入硼酸三異丙酯（7.63毫升，33.07毫莫耳）。反應溫熱至 室溫及攪拌1小時。加入飽和水性氫氧化錄，反應於室溫攪 拌2小時。反應混合物以乙酸乙醋（200毫升）稀釋，分離各 相，水相進一步以乙酸乙酯萃取。組合有機萃取物以飽和 200951139 食鹽水(200毫升）洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過攄及蒸發， 獲得小標題化合物。產率：2.45克 MS : [Μ+Η]+=238(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1Η-吡唑-3-幾醯胺)環 己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咪啉甲基)聯苯_3_基氧)菸鹼醯胺 於二環己基(2’，6’_二甲氧基聯苯_2_基)膦(28毫克，〇.〇7 毫莫耳）於乙腈（15.00毫升）之溶液内添加乙酸鈀（11)(8毫 克，0.03毫莫耳），混合物於室溫攪拌1〇分鐘。於此溶液内 添加碳酸鉀（144毫克，1.04毫莫耳)於水(5毫升）之溶液，接 著添加N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基·1Η-吡唑-3-羧醯胺基）環己 基)-5-氟-2-(3-破苯氧)終驗酿胺(2〇〇毫克，0 35毫莫耳)及4-羥-2-(咮琳甲基)苯基二經硼酸(82毫克，0.35毫莫耳”然後 混合物於70 C加熱3小時。混合物倒入水中，萃取入乙酸乙 酯，粗產物於瓦特士艾堤拉管柱，使用水性〇 2%氨於乙腈 之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HpLC純化。含期望化 合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：21毫克 ]H NMR(300 MHz, DMSO) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.07 -8.00 (m, 1H), 7.43 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 -7.12 (m, 4H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 (d, J= 1.2 Hz, 4H), 3.49 - 3.22 (m, 4H), 2.24 (d, J= 12.9 Hz, 8H), 1.78 - 1.56 (m, 8H). MS : [M+H]+=643(多模+) 67 200951139 實例3 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基_iH_吡唑_3羧醯胺）環己基）5氟 -2-(4’-羥-2’-(味啉甲基)聯笨_3_基氧)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽
步驟(a) (is，4s)_4-(5-氟-2-(4，-經-2，-(咮啉甲基)聯苯-3- © 基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 於二環己基(2’，6’_二曱氧基聯苯_2_基)膦(0.177克，0.43 毫莫耳）於乙腈（6〇.〇毫升）之溶液内添加乙酸鈀（11)(〇 〇49 克，0.22毫莫耳），混合物於室溫攪拌1〇分鐘。於此溶液内 添加碳酸鉀(0.896克，6_48毫莫耳)於水(2〇毫升）之溶液，接 著添加（ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺曱 酸第二丁酯（1.2克）(得自實例1步驟&)及4羥_2_(咮淋甲基） 苯基二羥硼酸(0.512克，2.16毫莫耳)(得自實例2步驟b)。然 ® 後混合物於70 C加熱3小時。混合物倒入水中，萃取入乙酸 乙酯，粗產物於瓦特士艾堤拉管桎，使用水性〇2%氨於乙 腈之95-5%梯度作為洗提劑’藉製備性HpLC純化。含期望 化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：490毫克 MS : [M+H]+=621(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基)5氣_2 (4，經_2，(咪啉 68 200951139 曱基)聯苯-3-基氧)於驗醢胺二鹽酸鹽 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-經-2，-(咮琳曱基）聯苯_3基氧） 菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（478毫克，〇·77毫莫於 DCM (3毫升)之溶液内添加TFA (3毫升，38.94毫莫耳）、瓦 合物於室溫授掉2小時。混合物經蒸發至乾及加i喊性鹽 酸。混合物經蒸發至乾，然後該程序又重複兩次，將化人 物轉成鹽酸鹽。如此獲得嗶嘰色粉末，未經進一步純化艮 用於步驟(c)。產率：550毫克
MS : [M+H]+=521(多模+) 步驟(c) N-((ls’4s)-4-(l，5-二甲基-11^_吡唑_3羧醯胺傅 己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯笨_3_基氧)菸鹼醯胺三 氟乙酸鹽 於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-經-2，-(咮琳甲基) 聯苯-3-基氧）私驗酿胺二鹽酸鹽（1〇〇毫克，ο.〗？毫莫耳）於 DCM (3毫升)之溶液内添加三乙基胺(0.047毫升，〇·34毫莫 耳）’ 1,5-二甲基-1Η-吡唑-3-甲醛(21毫克，0.17毫莫耳）然後 加入乙酸(9.65微升，0.17毫莫耳）。混合物於室溫挽拌2〇分 鐘。然後加入三乙醢氧硼氫化鈉（71.4毫克，〇_34毫莫耳）， 混合物攪拌3小時。混合物添加至甲醇/水，然後使用反相 製備性HPLC純化（洗提劑=TFA (aq)/MeCN，X橋管柱），組 合適當洗提分及於減壓下濃縮獲得油。與醚濕磨，獲得白 色固體，固體經過濾及於40°C乾燥隔夜，獲得標題化合物， 呈白色固體。產率：52毫克' NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.17 (dd, J= 7.9, 3·1 Hz， 69 200951139 1H), 8.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.75 -1.66 (m, 2H). MS : [M+H]+=629(多模+) 實例4 N-((ls，4s)-4-(貳（(1，5-二甲基-1H-«比唑-3-基）曱基）胺）環己 基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺三氟 乙酸鹽
於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基） 聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（250毫克，0.42毫莫耳）於 DCM (10毫升）之溶液内添加1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛 (105毫克，0.84毫莫耳），三乙基胺(0.059毫升，0.42毫莫耳）， 然後加入乙酸(0.024毫升，0.42毫莫耳）。混合物於室温攪拌 10分鐘隨後加入三乙醯氧硼氫化鈉（89毫克，0.42毫莫耳）， 混合物於室溫攪拌2小時。混合物於減壓下濃縮，然後溶解 於乙酸乙酯及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）洗滌，脫水(硫酸鎂） 200951139 及療發獲㈣餘物。殘餘物溶解於甲醇及藉反相製備性 HPLC純化(洗提劑=TFA(aq)/MeCN)，組合適當洗提分及蒸 發獲得油，其以醚濕磨，經過濾及於仙^於減壓下乾燥隔 夜，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：120毫克 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H) 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J= i.8 Hz 1H), 7.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 8H), 2.15 - 2.06 (m, 5H), 1.64 - 1.55 (m, 2H). []^+11]+=737(多模+)(計算值=737.3173) 實例5 5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)-N-((ls,4s)-4-((2-甲基噻唑-4-基）甲基胺)環己基)菸鹼醯胺
於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺貳-三氟乙酸鹽（150毫克，0.20毫莫耳) 於DCM (5毫升）之溶液内加入三乙基胺(0.056毫升，0.40毫 71 200951139 莫耳）。5分鐘後，加入2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醛（25.5毫克， 0.20毫莫耳）及乙酸(0.011毫升，0.20毫莫耳）。混合物於室 溫攪拌30分鐘，隨後加入三乙醯氧硼氫化鈉（85毫克，0.40 毫莫耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。混合物經蒸發，殘餘物 溶解於甲醇，及藉反相製備性HPLC純化（洗提劑 =NH3(aq)/MeCN)。適當洗提分經組合及蒸發獲得油。油溶 解於最小量乙腈然後使用水沉澱。然後懸浮液經蒸發，固 體於40°C於減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：32毫克 © 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 8.35 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.42 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J= 25.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.33 ' (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 6H), 1.57 -1.49 (m, 2H) MS : [M+H]+=632.2(計算值=632.2707)(多模+) 實例6 ® 5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧）-N-((ls，4s)-4-((6-曱基《比啶-2-基）甲基胺）環己基）菸鹼醯胺
72 200951139 於N-((ls,4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基) 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺貳-三氟乙酸鹽（150毫克，0.20毫莫耳) 於DCM (5毫升）之溶液内加入三乙基胺(0.056毫升，0_40毫 莫耳）。5分鐘後，加入6-甲基吡啶-2-羧醛(24.27毫克，〇.2〇 宅莫耳)及乙酸(0.011毫升，0.20毫莫耳）。混合物於室溫搜 拌30分鐘，隨後加入三乙醯氧硼氫化鈉(85毫克，〇 4〇毫莫
耳)及混合物於室溫攪拌隔夜。混合物經蒸發，殘餘物、、容解 於甲醇，及藉反相製備性HPLC純化f !上v死提劑 =NH3(aq)/MeCN)。適當洗提分經組合及蒸發獲得、、丄田。油溶 解於最小量乙腈然後使用水沉澱。然後懸浮液經蒸發，固 體於40°C於減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物， 體。產率：31毫克 呈白色固
!H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.34 (d, J= 8.11 - 8.03 (m，2H)，7.46 (dt，J= 33.3, 7.6 Hz，2H) J= 11.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.〇〇 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.5〇 2.31 (s, 4H), 1.91 - 1.55 (m, 8H) 1H), 7.25 (d， (m，2H)， 3.88 (s， (s, 3H), MS : [M+H]+=626_2(計算值=626.3142)(多模+) 實例7 5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)-N-((i 羥-5-甲基节基胺)環己基)菸鹼醯胺 s，句-4-((2- 73 200951139
於N-((ls,4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺貳-三氟乙酸鹽（150毫克，0.20毫莫耳) 於DCM (5毫升）之溶液内加入三乙基胺（0.056毫升，0.40毫 莫耳）。5分鐘後，加入2-羥-5-甲基苄醛(27.3毫克，0.20毫 莫耳）及乙酸(0.011毫升，0.20毫莫耳）。混合物於室溫攪拌 30分鐘，隨後加入三乙醯氧硼氫化鈉（85毫克，0.40毫莫耳） 及混合物於室溫攪拌隔夜。混合物經蒸發，殘餘物溶解於 甲醇，及藉反相製備性HPLC純化（洗提劑 =NH3(aq)/MeCN)。適當洗提分經組合及蒸發獲得油。油溶 解於最小量乙腈然後使用水沉澱。然後懸浮液經蒸發，固 體於40°C於減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：22毫克 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.47 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.72 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 6H), 1.53 - 1.44 (m, 2H) 200951139 MS : [M+H]+=641.2(計算值=641.3139)(多模+) 實例8 5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)_n_((1s，4s)_4_((5 甲基咪唾并[l，2-a]»比啶-2-基）甲基胺)環己基)於鹼醯胺
於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-羥-2’-(咮啉甲基） 聯苯-3-基氧)於驗醯胺貳-三氟乙酸鹽（15〇毫克，〇.2〇毫莫耳) 於DCM (5毫升）之溶液内加入三乙基胺(〇J56毫升，〇.4〇毫 莫耳）。5分鐘後，加入5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲醛(32.1 毫克，0.20毫莫耳）及乙酸(0.011毫升，〇.2〇毫莫耳）。混合 物於室溫攪拌30分鐘，隨後加入三乙醯氧硼氫化鈉（85毫 克’ 0.40毫莫耳）及混合物於室溫攪拌隔夜。混合物經蒸發， 殘餘物溶解於甲醇，及藉反相製備性HPLC純化（洗提劑 =NH3(aq)/MeCN)。適當洗提分經組合及蒸發獲得油。油溶 解於最小量乙腈然後使用水沉澱。然後懸浮液經蒸發，固 體於40°C於減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：62毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J= 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 75 200951139 7.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 4H), 1.88 -1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 2H) MS : [M+H]+=665.3(計算值=665.3251)(多模+) 實例9 N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((二甲基胺）甲基)-4’-羥聯笨-3-基氧)_5 氟菸鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二今 硼嗱-2-基）苯氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 1，Γ-貳（二笨基膦）二茂鐵(0.202克，0.36毫莫耳)&u，_ 貳（二苯基膦）二茂鐵_二氣化鈀(II)DC]V[錯合物（0.294克， 0.36毫莫耳）於無水二甲亞砜（12毫升）共同攪拌10分鐘，然 後添加乙酸鉀(mi克，21.61毫莫耳），（ls，4s)-4-(5·氟_2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（4.00克，7.20毫莫 耳）於一甲亞石風（24毫升）之溶液及戴（二曱丁酮酸根）二棚 (2.432克’ 9.58¾莫耳），反應混1合物於80°C加熱16小時。允 許反應混合物靜置約4小時然後加水（約2 0毫升）及混合物攪 拌1小時。藉過濾去除固體，以水(3x10毫升）洗滌，然後藉 200951139 急速二氧化石夕層析術純化（康比急速伴（Combi-Hash Companion)，100克SNAP)，洗提梯度50%至60%乙酸乙酯 於異己烷。純洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈 乳酪色泡沫體。產率：3.51克 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd，J = 8.2, 3.1 Hz， 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J =2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H). MS : [M+H]+=556(多模+) 步驟(b) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-甲醯基-4’-羥聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 乙酸鈀(11)(0.092克，0.41毫莫耳)及2-二環己基膦-2，，6，-二曱氧-1,1，-聯苯(S-Phos)(0.336克，0.82毫莫耳)於乙腈(20 毫升）攪拌15分鐘，然後加入碳酸鉀(4.24克，30.68毫莫耳） 於水(40毫升）之溶液，接著加入2-溴-5-羥苄醛（2.467克， 12.27 毫莫耳）及（is，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-uj-二噚硼咮-2-基）苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯 (5·68克，10.23毫莫耳)於乙腈(27毫升)之溶液。反應混合物 於7〇。(：加熱8小時，然後允許其放置隔夜。乙腈經蒸發，添 加乙酸乙酯至水性殘餘物。分離各層’水性物質以乙酸乙 酯萃取(8次）。組合有機萃取物以水及飽和食鹽水洗滌。有 機相以硫酸鈉脫水及過濾去除乾燥劑，留下精細懸浮液。 揮發物經蒸發去除，所得膠狀物部分溶解於丙酮。懸浮液 77 200951139 經過濾，獲得小標題化合物樣本(3 646克），呈灰白色粉末。 慮液吸附至22克二氧化石夕上’藉急速二氧化石夕層析術純化 (康比急速伴，拜堤(Biotage) SNAP 100克管柱），洗提梯度 20%至60%乙酸乙酯於異己烷。純洗提分經蒸發至乾獲得 額外小標題化合物樣本，呈淺黃色固體(〇 797克）。 4.443 克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 9 88 (s 1H), 8.26 - 8.25 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7 54 -7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz ® 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.61 -6.59 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 1.74 -1.53 (m, 8H), 1.36 (s, 9H). ' MS : [M-H]-=548 (多模+) 步驟（c) (ls，4s)-4-(2-(2，-((二甲基胺）甲基）_4，_羥聯笨 -3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(2，-曱醯基-4’-經聯苯-3-基氧）於鹼 醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯（1.2克，2.18毫莫耳）於DCM 〇 (10毫升）之溶液内添加2M二甲基胺於THF溶液(5.46毫升， 10‘92毫莫耳)及乙酸(0·125毫升，2.18毫莫耳）。混合物於室 溫攪拌ίο分鐘，隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉（0 926克，4 37 毫莫耳）及混合物攪拌1小時。混合物於DCM稀釋及以飽和 碳酸氫鈉（水性)溶液洗滌(2次），脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得小 標題化合物’呈泡沫體。產率：1.2克 MS : [M+H]+=579(多模+) 78 200951139 步驟⑷N-((ls，4s)-4-胺環己基）_2-(2，-((二曱基胺）甲 基)-4’-羥聯苯-3-基氧)_5_氟菸鹼醯胺貳鹽酸鹽 於（ls’4s)-4-(2-(2’_((二甲基胺）甲基）_4’_羥聯苯_3_基 氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（12克，2 〇7毫莫 耳)於DCM (10毫升）之溶液内添加TFA(1〇毫升，129 8〇毫莫 耳）。混合物於室溫攪拌隔夜。混合物經蒸發至乾獲得泡沫 體。然後泡沫體溶解於DCM&加入醚性鹽酸(1〇毫升2河鹽 酸於醚）。所得懸浮液經蒸發至乾，處理程序又重複二次， 獲得固體’固體以醚濕磨’藉過濾分離及於4〇〇c於減壓下 乾爍隔夜，獲得小標題化合物。產率：85〇毫克 MS : [M+H]+=479(多模+) 步驟(e) N-((ls，4s)-4-(2-(2，-((二甲基胺）曱基)-4’-羥聯 苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_2_甲基噻唑_4_羧醯胺三 氟乙酸鹽 於2-曱基-1,3-噻唑-4-羧酸(38.9毫克，0.27毫莫耳)於乙 腈(5毫升）之溶液内添加DIPEA (0.095毫升，0.54毫莫耳)及 HATU (103毫克，0.27毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌10 分鐘，隨後添加N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(2，-((二甲基胺） 甲基）-4’-羥聯苯-3-基氧）_5_氟菸鹼醯胺貳鹽酸鹽（150毫 克，0.27毫莫耳)於乙腈(5毫升)含2當量DIPEA(之溶液，及 混合物於室溫攪拌隔夜。混合物使用反相製備性Η P L C純化 (洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得 油。使用醚濕磨’油獲得標題化合物，呈無色固體，固體 經乾燥。產率：105毫克 79 200951139 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz 1H), 8.02 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m 3H), 7.13 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d J= 8.5 Hz，1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H)，4_08 - 4.01 (m，1H) 2.66 (s，3H)，2.58 (s，6H)，1.97 - 1.83 (m，6H)，1.71 - l 62 (m 2H). MS : [M+H]+=604.2(計算值=604.2394)(多模+) 實例10 N_((ls，4s)-4-(2-(2’-((二曱基胺）甲基)-4’-羥聯笨基氧)_5_ 氟菸鹼醯胺）環己基)-6-甲基吡啶甲醯胺
於6-甲基吡啶曱酸(37·3毫克，〇.27毫莫耳）於乙腈(5毫 升）之溶液内添加DIPEA (0.095毫升，0.54毫莫耳）&Hatu (1〇3毫克，〇·27毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌1〇分鐘， 隨後添加N-((ls，4s)_4_胺環己基）-：2-(2，-((二甲基胺）甲 基)-4 -經聯笨-3-基氧)-5-氟終驗醢胺武鹽酸鹽（15〇毫克， 0.27毫莫耳)於乙腈（5毫升）含2當量DIPEA(之溶液，及混合 物於室溫攪拌隔夜。混合物使用反相製備性HPLC純化（洗 提劑=TFA(aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得油。 200951139 使用謎濕磨，油獲得標題化合物，呈無色固體，固體經乾 燥。產率：83毫克 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H). MS : [M+H]+=598.2(計算值=598.2829)(多模+) 實例11 N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((二甲基胺）甲基)_4’_羥聯苯_3_基氧)_5_ 氟於驗酿胺)環己基)-5-曱基咪嗤并[i，2-a]e比咬-2-叛贐胺
於5-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶_2_羧酸(47.9毫克，0.27毫莫 耳)於乙腈(5毫升）之溶液内添加DIPEA (0.095毫升，0.54毫 莫耳)及HATU (103毫克，〇·27毫莫耳）。允許混合物於室溫 攪拌10分鐘，隨後添加N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(2’-((二甲 基胺）甲基)-4’-經聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺貳鹽酸鹽（150 81 200951139 毫克，0.27毫莫耳)於乙腈(5毫升)含2當量DIPEA之溶液，及 混合物於室溫攪拌隔夜。混合物使用反相製備性HPLC純化 (洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得 油。使用醚濕磨，油獲得標題化合物，呈無色固體，於40°C 減壓乾燥隔夜。產率：32毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (s, 1Η), 8.25 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.24 - 7.09 (m, 5H), 7.01 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), © 1.94 - 1.79 (m, 8H) MS : [M+H]+=651.2(計算值=637.2938)(多模+) 實例12 * N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((二曱基胺）甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)_5_ : 氟菸鹼醯胺)環己基)-6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
於6-氟°米峻并[l，2-a]a比β定-2-叛酸，鹽酸(58.9毫克，0.27 毫莫耳）於乙腈（5毫升）之溶液内添加DIPEA (0.142毫升， 0.82毫莫耳)及HATU (103毫克，0.27毫莫耳）。允許混合物 於室溫攪拌10分鐘，隨後添加N-((ls，4s)-4-胺環已 基)-2-(2’-((二甲基胺）曱基)-4’-羥聯苯·3_基氧)_5-氟菸鹼_ 82 200951139 胺貳鹽酸鹽（150毫克，0.27毫莫耳)於乙腈(5毫升）含2當量 DIPEA之溶液，及混合物於室溫攪拌隔夜。混合物使用反 相製備性HPLC純化(洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分 經組合及蒸發獲得油。使用醚濕磨，油獲得標題化合物， 呈無色固體，於40。(3減壓乾燥隔夜。產率：1〇2毫克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.34 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 2.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= l〇.〇, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J= 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.14 -7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 3H)’ 414 _ 4.10 (m，1H)，2.61 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m，6H), 1.81 - 1.70 (m, 2H). MS . [M+H]+=641.2(計算值=641.2688)(多模+) 實例13 叫(18,4料(2-(2，_((1，4-十丫4_4_基）曱基)_4，_鋪笨_3_基 氧)-5-敗於驗醯胺)環己基米唾并[m]吼咬_2绩酿胺
聯苯-3-基氧)-5-氟終驗醯胺)環己基胺甲酸第三丁购^ 问味淋鹽酸鹽(〇.445克，3 23毫莫耳），無水硫酸錢（〜 83 200951139 克’ 23.35毫莫耳)及（ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-甲醯基-4，-經聯苯 -3-基氧)於驗酿胺)環己基胺甲酸第三丁酯（1 281克，2 %毫 莫耳）懸浮於DCM (15毫升）。添加乙酸(〇·ΐ4毫升，2.45毫莫 耳）及反應混合物於室溫攪拌丨小時，隨後添加三乙醯氧硼 氫化納(0.988克，4.66毫莫耳）。混合物攪拌丨·5小時，然後 以DCM稀釋及以水、飽和碳酸氫鈉、水及飽和食鹽水洗滌。 有機相以硫酸鈉脫水’過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物溶 解於甲醇’及載荷至預先經洗滌之1〇克;5(：乂卡匣。中性材 料以甲醇（100毫升；)洗滌。產物以醇性氨（5〇毫升）洗 n 提，溶劑經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈無色油。產 率：0.92克 MS : [Μ+Η]+=635(多模+) 步驟(b) 2_(2’-((1，4-噚吖啐-4-基）甲基Μ，-羥聯苯-3-基 ' 氧)-N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟菸鹼醯胺 (18,48)-4-(2-(2’-((1，4-噚吖啐-4-基）甲基)-4，-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基胺曱酸第三丁酯（〇·92克，1.45 毫莫耳）溶解於DCM (3.5毫升）及於冰中冷卻。徐緩添加TFA ® (3.5毫升，45.43毫莫耳），然後反應混合物於室溫攪拌3小 時。蒸發去除揮發物，殘餘物分溶於飽和碳酸氫鈉及DCM。 有機層以水及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過 濾及蒸發獲得粗產物小標題化合物（0.500克）呈白色泡沫 體，其未經進一步純化即供使用。水性材料經竭盡式再萃 取，又獲得0.232克。產率：0.732克 MS : [M+H]+=535(多模+) 84 200951139 步驟（c) N-((ls，4S)-4-(2_(2，_((1，4_ 十丫啤 _4 基）甲基)_ 4 -經聯苯-3-基氧）-5-良終驗醯胺）環己基氟味峻并 [l，2_a]。比咬·2_羧醯胺三氟乙酸鹽 HATU (0.089克’ 0.23毫莫耳）及义乙基二異丙基胺 ((U2!毫升，〇.70毫莫耳）添加至6_貌咪唑并吡啶_2_ 緩酉文鹽酸鹽（0.051克，0.23毫莫耳）於乙腈(4毫升）之溶液。 .混合物攪拌10分鐘，然後添加2_(2，_((1，4噚吖啐_4基）甲 基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟菸鹼醯 胺(0.125克，0.23毫莫耳）於乙腈(4毫升）之溶液，反應於室 溫授拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食 鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X 橋管柱’使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提 劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至 乾，獲得標題化合物，呈乳酪色固體。產率：82毫克 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (br s, 1H), 8.83 -8.81 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.05 (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.Ο1 . 2.80 (m，2H)，1.95 - 1.66 (m, 10H)_ 其餘質子被溶劑峰遮 掩。 MS : [M+H]+=697.2(計算值=697.295)(多模+) 實例14 义((18,48)-4-(2-(2，-((1，4-哼吖啐-4-基）曱基)-4’-羥聯笨_3_基 85 200951139 氧)-5-氟於驗醯胺)環己基)-6-甲基"比咬甲酿胺
HATU (0.089克 ’ 0.23 毫莫耳)及DIPEA (0.081 毫升，〇 47 毫莫耳）添加至6-甲基吡啶甲酸(0.032克，0.23毫莫耳）於乙 腈(4毫升）之溶液。混合物攪拌1〇分鐘，然後添加2-(2，-<χι，4-〇夸。丫畔-4-基）曱基)-4’-經聯苯-3-基氧)-N-((ls,4s)-4-胺環己 基)-5-氟菸鹼醯胺(0.125克，0.23毫莫耳)於乙腈(4毫升)之溶 液，反應於室溫攪拌2日。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以 水及飽和食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物 於瓦特士X橋管柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度 作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分 經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈淡黃色泡沫體。產率： 109毫克
JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.40 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.52 -7.46 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (dd, J= 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 1_94 - 1.68 (m，10H)_其餘質子被溶劑峰遮掩。 86 200951139 MS : [M+H]+=654.2(計算值=654 3〇91)(多模+) 實例15 >1-((18’48)-4-(2-(2’-((1’4-噚吖啐_4_基）甲基)_4’_經聯笨_3_基 氧)-5-氟於驗醯胺)環己基)-2-甲基嗟峻_4_叛醯胺
HATU (0.089克 ’ 0.23毫莫耳)ADIPEA (〇 〇81 毫升，〇 47 毫莫耳）添加至2-甲基噻唑_4_羧酸(〇 〇33克，〇 23毫莫耳)於 乙腈（4毫升）之溶液。混合物攪拌1〇分鐘，然後添加 2-(2’-((1，4-哼吖啐-4-基）甲基）_4，_羥聯苯冬基氧）N_ ((ls，4s)-4_胺環己基)_5_氟菸鹼醯胺(〇 a克，〇 Μ毫莫耳） 於乙腈(4毫升)之溶液，反應於室溫攪拌2日。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲 得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水性〇 2% TFA 於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HpLC純化。含 期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈灰 白色固體。產率：0.134克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7-8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.1〇 (m, 4H), 6.92 (d, 87 200951139 J= 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (s，3H), 1_96 - 1.64 (m，l〇H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=660.2(計算值=660.2656)(多模+) 實例16 2-(2’-((1，4-噚吖啐-4-基）甲基）_4’_羥聯笨_3_基氧）_氟 -N-((ls，4s)-4-(2-羥-5-甲基节醯胺）環己基)菸鹼醯胺
HATU (0.089克’0.23毫莫耳)及DIPEA(0_081 毫升，0.47 — 毫莫耳)添加至2-經-5-甲基苯甲g变(0·036克，0.23毫莫耳)於 乙腈（4毫升）之溶液。混合物攪拌10分鐘，然後添加 2-(2’-((1，4-哼吖啐-4-基）甲基）_4，_羥聯苯_3_基氧）-Ν-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟於驗醯胺（〇 125克，0.23毫莫耳） 〇 於乙腈(4毫升）之溶液，反應於室溫攪拌隔夜。進一步添加 酸（18毫克）、DIPEA (0.04毫升)及HATU (45毫克），反應再 攪拌隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽 水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士χ橋管 柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑， 藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾， 獲得標題化合物，呈白色固體。產率：16毫克 88 200951139 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 6H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 10H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [Μ+Η]+=669·2(計算值=669.3088)(多模+) 〇 實例17 N-((ls’4s)-4-(l-(二曱基胺）環丙羧醯胺）環己基)_5氟_2_(4，_ / 羥_2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺
N ((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氣_2 (4，_經_2,卜未淋曱基）聯 本-3-基氧)於鹼醯胺三氟乙酸鹽（25〇毫克，〇兕毫莫耳）溶解 於甲醇（1毫升），通過史崔特菲_ (Stratosphere) PL-HC03 MPSPE卡g(以甲醇預先調理，又以曱醇2毫升洗提）。蒸發 去除溶劑，殘餘物攝取於乙腈(2毫升），W (二甲基胺)環丙 叛酸(52毫克，Q4Q毫莫耳）及246_三丙mw，6·三$ 一磷山 2,4’6'二氧化物(T3P，1.57M於THF)(0.277毫升，0.43 毫莫耳)伴以搜拌於室溫處理。添加三乙基胺⑴仍毫升， 89 200951139 2.00毫莫耳）’持續擾拌2小時。蒸發去除溶劑，殘餘物攝取 於乙酸乙酯，以2Μ水性碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水及蒸發。 殘餘物攝取於乙腈，過濾及藉RPHPLC純化(ACE 5C8管 柱，0.2%aq TFA-乙腈’ 80%-40%梯度）。組合含產物之洗提 分，蒸發去除乙腈’藉冷束乾燥去除殘餘水，獲得標題化 合物，呈吸濕膠狀物。產率：9毫克 NMR (400 MHz, CDC13 + d6-DMSO) δ 8.30 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 7.2 Hz,
1H), 7.52 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.23 - O 7.12 (m, 6H), 6.98 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 6H), 2.61 - 2.57 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 4H).其它共振被DMSO及水信號所遮掩。 - MS : [M+H]+=632.3(計算值=632.3248)(多模+) 實例18 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基)聯苯_3_基氧)菸鹼 醯胺)環己基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 €>
於5-曱基咪唑并[i,2-a]吡啶-2-羧酸(84毫克，0.48毫莫 耳）於乙腈(5毫升）之溶液内添加DIPEA (0.166毫升，0.95毫 莫耳)及HATU (181毫克，0.48毫莫耳）。允許混合物於室溫 90 200951139 攪拌10分鐘，隨後添加N-((ls，4s)-4-胺環己基)_2_(2，_((二甲 基胺）甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟於驗醯胺(283毫克，0.48 毫莫耳)於MeCN (5毫升）含2當量DIPEA之溶液，及混合物 於室溫攪拌隔夜。混合物使用反相製備性HPLC純化（洗提 劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得油。使 用醚濕磨，油獲得標題化合物，呈無色固體，於4(TC減壓 乾燥隔夜。產率：156毫克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1Η), 8.22 (dd, J= 2.9, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.64 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 8H). MS : [M+H]+=679.2(計算值=679.3044)(多模+) 實例19 2-(2’-((l，4-哼吖啐-4-基）甲基）-4’-羥聯苯-3-基氧）-；^-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟菸 驗醯胺
91 200951139 HATU (0.083克，〇·22毫莫耳)及DIPEA (0.075毫升，0.43 毫莫耳）添加至1，5-二甲基-⑴-吡唑-3-羧酸(0.030克，0·22毫 莫耳)於乙腈(4毫升）之溶液。混合物攪拌1〇分鐘’然後添加 2-(2,-((1,4-哼吖4 -4-基）曱基）·4’-羥聯苯-3-基氧）-Ν-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟菸鹼醯胺(0.116克’ 0.22毫莫耳） 於乙腈(4毫升）之溶液’反應於室溫攪拌2日。反應混合物以 乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲 得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管柱’使用水性0.2% TFA 於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含 ❹ 期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈乳 酪色泡沫體。產率：120毫克 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.33 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.04 ： (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - ❹ 1·61 (m, l〇H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [Μ+Η]+=657·3(計算值=657.32)(多模+) 實例20 1^-((18,48)-4-(2-(2’-((1，4-哼吖啐-4-基）甲基)-4，-羥聯苯-3-基 氧）-5-氟終驗醯胺）環己基)-5-甲基〇米》坐并[i，2-a]n比咬-2-叛 醯胺 92 200951139
ΗΑΤϋ (〇·〇83克 ’0.22亳莫耳^DIpEA (〇 〇75 毫升，0.43 毫莫耳）添加至5-甲基咪唑并[12_a]吡啶_2羧酸(〇〇38克， 0.22毫莫耳)於乙腈(4毫升)之溶液。混合物授拌1〇分鐘，然 後添加2-(2，-((1，4-噚吖啐_4_基）曱基)_4，_羥聯苯_3_基氧）_ N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟菸鹼醯胺(〇116克，〇 22毫莫耳） 於乙腈(4毫升）之溶液，反應於室溫攪拌隔夜。反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌。有機相經蒸發 獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水性〇 2% TFa 於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性hplc純化。含 期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白 色固體。產率：21毫克 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 9.94 (br s，1H)，9.45 (br s 1H)，8.40 · 8.36 (m，2H)，8.25 (d，J= 3.1 Hz, 1H)，8·〇5 (dd J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.47 7.42 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.1〇 (m 3H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, lH), 4 33 -4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m，2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2 66 (s，3H)，1.93 - 1.67 (m，10H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [Μ+Η]+=693·3(計算值=693.32)(多模+) 93 200951139 實例21 6-氟-N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(硫咮啉甲基)聯苯_3_ 基 氧)菸鹼醯胺)環己基)味唑并[l，2-a]°比啶-2-羧醯胺
步驟⑻（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(硫咮啉甲基）聯苯 ❹ -3-基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-甲醯基-4’-羥聯苯_3-基氧）菸鹼 醯胺）環己基胺曱酸第三丁酯（0.52克，0.95毫莫耳）於DCM (10毫升）之溶液内添加硫咮啉(〇_190毫升，1.89毫莫耳)及乙 ： 酸(0.054毫升，0.95毫莫耳）。混合物於室溫攪拌10分鐘，隨 後加入三乙醯氧硼氫化鈉(0.401克，1.89毫莫耳），混合物授 拌1小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水性)溶液 洗滌(2次），脫水(硫酸鎂）及蒸發，獲得小標題化合物，呈 Θ 泡沫體。產率：0.5克 MS : [M+H]+=637.2(計算值=637.286)(多模+) 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd，J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m? 94 200951139 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 6H)，1.54 - 1.47 (m，2H)， L43 (s，9H) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-羥-2，-(硫咮啉 甲基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺(〇·ΐ3〇克，0·21毫莫耳)二鹽酸鹽 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-羥-2，-(硫咮啉甲基）聯苯_3_基 氧)終鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯(450毫克，0.71毫莫耳） 於DCM (1〇毫升）之溶液内添加氯化氫，2.0M於醚之溶液(5 笔升’10.00毫莫耳）。加入〇〇^(5毫升）’反應於室溫攪拌 隔夜。混合物蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈黃色固體。 產率：470毫克 MS : [Μ+Η]+=537·3(多模+) 步驟(c) 6-氣-N-((ls，4s)-4-(5-氣-2-(4’-經-2’-(硫咮琳甲 基）聯苯-3-基氧）终驗醯胺）環己基）。米β坐并 醯胺 HATU (0.081 克，〇_21 毫莫耳)及DIPEA(0.184毫升，1〇7 毫莫耳)添加至6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸(0.046克，〇.21 毫莫耳）鹽酸鹽於乙腈(4毫升）之懸浮液。混合物攪拌1〇分 鐘’然後添加N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-經-2，-(硫味 啉甲基)聯苯冬基氧)於鹼醯胺(〇.13〇克，0.21毫莫耳)二鹽酸 鹽，接著加入乙腈(6毫升）及反應於室溫攪拌隔夜。加入88q 水性氨（約3毫升），接著加入足量甲醇將沉澱固體溶解成為 溶液（約2毫升）。混合物又攪拌4小時然後以DCM稀釋及以 水及飽和食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物 95 200951139 於瓦特士X橋管柱，使用水性〇 2% TFA於乙腈之95-5%梯度 作為洗提劑’藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分 經蒸發至乾’獲得標題化合物，呈淺桃紅色固體。產率： 73毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 3H), 8.05 (dd, J= 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 -7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 8H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=693.3(計算值=693.32)(多模+) 實例22 N-((ls,4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4’-羥-2’-(硫咮啉甲基)聯苯-3-基氧)於鹼醯胺
HATU (0.062克，〇·16毫莫耳)及DIPEA (0.114毫升，0.66 毫莫耳)添加至1,5-二甲基_1Η·吡唑-3-羧酸(0.023克，0.16毫 莫耳)於乙腈(4毫升）之溶液。混合物攪拌10分鐘，然後添加 N-((ls,4s)-4-胺環己基)-5-氟-2_(4’-經-2，-(硫咮啉甲基）聯笨 -3-基氧)菸鹼醯胺(〇.1〇0克’ 0.16毫莫耳)二鹽酸鹽於乙腈(4 96 200951139 毫升）之溶液及反應於室溫攪拌2日。加入88〇水性氨（約2毫 升），接著加入足量甲醇將沉澱固體溶解成為溶液（約2毫 升）。混合物又攪拌4小時然後以DCM稀釋及以水及飽和食 鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X 橋管柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提 劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至 乾，獲得標題化合物，呈乳酷色泡泳體。產率：63毫克
JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 8.33 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3-85 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75 - 1.62 (m，8H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=659.2(計算值=659.2816)(多模+) 實例23 N-(( ls，4s)-4-(2-(2’-(。丫啐-1-基甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)_5_ 氟菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺)環己 97 200951139 基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺 三乙基胺(4毫升，28.78毫莫耳）添加至N-((ls,4s)-4-胺 環己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺（1.655克，3.64毫莫耳) 及2-甲基噻唑-4-羧酸(0.625克，4.36毫莫耳），此時反應混 合物變均質。攪拌40分鐘，攪拌期間生成沉澱，然後徐緩 添加1-丙膦酸環酐(T3P，1.57M於THF)(3.01毫升，4.73毫莫 耳）。反應混合物再度變均質，混合物攪拌隔夜。反應混合 物經蒸發至乾及再溶解於乙酸乙酯，然後以飽和碳酸氫 鈉、2M鹽酸' 水及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水， 過濾及蒸發’獲得小標題化合物，呈白色泡沫體。產率： 2.16 克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 2H). MS : [M+H]+=581(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基4,3,2-二 噚硼嗉-2-基）苯氧)菸鹼醯胺)環己基)_2_甲基噻唑_4羧醮胺 1’1’-貳（二苯基膦)二茂鐵(〇 1〇5克，〇 19毫莫耳成丨广 貳（二笨基膦）二茂鐵-二氣化鈀(II)DCM錯合物（0.152克， 0.19毫莫耳)於無水二甲亞颯(5毫升）共同攪拌川分鐘然後 添加乙酸鉀（1 099克，11.20毫莫耳），N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(3- 碘笨氧)菸鹼醯胺）環己基)_2-甲基噻唑_4-羧醯胺(2·166克， 98 200951139 3.73¾莫耳）於二甲亞;ε風（ι〇.〇〇毫升）之溶液及武（二曱丁酮 酸根)二硼（1·260克，4.96毫莫耳），反應混合物於8(rc加熱 17小時。允許反應混合物於室溫靜置3日然後加水，反應混 合物以乙酸乙酯萃取(5次）。組合有機萃取物以水及飽和食 鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。 粗產物藉急速二氧化矽層析術純化（康比急速伴，1〇〇克拜 堤SNAP卡匣）’洗提梯度50%至100%乙酸乙酯於異己烧。 Ο Ο 純洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈白色泡床體。 產率：1.09克 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J — 8.2, 3.1 Hz 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, = 7.9, 2.6，0·8 Hz, 1H) 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H)> 2.69 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 6H), 1.67 - l.6〇 (m, 2H), 132 (s，12H). 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-敗-2-(2’-甲醯基 _4，_ 經聯苯 _3_ 基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-曱基噻唑-4-綾醯胺 乙酸鈀(11)(0.017克，0.08毫莫耳）及2-二環己基膦_2，,6，_ 二甲氧-1，Γ-聯苯(S-Phos)(0.062克，0.15毫莫耳)於乙腈(4毫 升)授拌15分鐘，然後加入碳酸鉀(0·781克，5 65毫莫耳)於 良(8毫升）之溶液，接著加入2-溴-5-經苄搭(〇 454克，2 % 毫莫耳）及 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基_ι 3 2-二 咢哪°東-2-基）苯氧)於驗酿胺）環己基)-2-曱基嗟吐_4_竣醯胺 99 200951139 (1.093克’ ι88毫莫耳）於乙腈（8毫升）之溶液。反應混合物 於7〇°C加熱1〇小時，然後允許其放置2日。乙腈經蒸發，添 加乙酸乙®旨至水性殘餘物。分離各層，水性物質以乙酸乙 酉旨萃取。組合有機萃取物以水及飽和食鹽水洗滌。有機相 以硫酸鈉脫水’過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物藉急速二 氧化石夕層析術純化(康比急速伴，100克管柱），洗提梯度20%
至9〇%乙酸乙酯於異己烷。純洗提分經蒸發至乾且與DCM 共沸蒸館’獲得小標題化合物，呈淺褐色泡沫體。產率： 0.75 克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.98 (s, 1Η), 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.19 -7.18 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H)，4.11 - 4.06 (m，ih), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m，6H)，1.69 - 1.61 (m，2H). MS : [M+H]+=575(多模+) 步驟(d) N-((ls，4s)-4-(2-(2’_(吖啐-l-基甲基)_4，_羥聯苯 -3-基氧)-5-氟於驗醯胺)環己基)_2_甲基嘆唑_4-竣醯胺 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-甲醯基_4，_經聯笨_3_基氧）終 鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(〇.130克，0.23毫莫耳) 及無水硫酸鎂(0.321克，2.26毫莫耳)於DCM (5毫升)攪拌2〇 分鐘，然後加入六亞甲基亞胺（高哌啶）(〇.〇31毫升，〇27毫 莫耳），反應混合物又授拌2小時。添加三乙醢氧爛氫化鈉 200951139 (0.072克，0.34毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌隔夜。添加 曱醇(2毫升），接著添加DCM，有機相以飽和碳酸氫鈉及飽 和食鹽水洗滌。溶劑經蒸發去除及粗產物於瓦特士X橋管 柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑， 藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾， 獲得標題化合物，呈白色泡沫體。產率：122毫克 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.35 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 6.91 (dd, J= 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.02 -3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.82 -2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 8H), 1.49 - 1.44 (m，4H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [Μ+Η]+=658·2(計算值=658.2863)(多模+) 實例24 义((18,48)-4-(2-(2’-(((25,611)-2,6-二曱基咮啉）甲基)-4’-羥聯 苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺
N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-甲醯基-4’-羥聯苯-3-基氧）菸 101 200951139 鹼醯胺)環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺(0.130克，0_23毫莫耳) 及無水硫酸鈉(0.321克，2.26毫莫耳)於DCM (5毫升)攪拌20 分鐘，然後加入順-2,6-二曱基咮啉(0.034毫升，0.27毫莫 耳），反應混合物又攪拌2小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉 (0.072克’ 0.34毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜然後添 加曱醇(2毫升）’及混合物以DCM稀釋。有機相以飽和碳酸 氫鈉，水及飽和食鹽水洗滌。溶劑經蒸發去除及粗產物於 瓦特士X橋管柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作 為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經 蒸發至乾’獲得標題化合物，呈白色泡沐體。產率：54毫克 1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.34 (d，J= 7.2 Hz, 1H)， 8.26 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.22 -7.11 (m, 4H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.28 -4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.73 -3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m，2H), 1_78 - 1.63 (m, 8H)，1.01 - 0.96 (m, 6H).其餘質子 被溶劑峰遮掩。 MS : [Μ+Η]+=674·2(計算值=674.2812)(多模+) 實例25 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-((4-異丙基哌啡小基）甲基) 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺 102 200951139
N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-曱醯基_4，_羥聯苯-3-基氧）菸 鹼醯胺)環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺(0.130克，0.23毫莫耳) 及無水硫酸鎂(0.321克，2.26毫莫耳)於DCM (5毫升)攪拌20 分鐘，然後添加卜異丙基哌畊(0.035克，0.27毫莫耳），反應 混合物又攪拌2小時。添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.072克，0.34 毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌隔夜。添加甲醇（約2毫升） 及DCM，有機相以飽和碳酸氫鈉，水及飽和食鹽水洗滌。 溶劑經蒸發去除及粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水性 0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC 純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合 物，呈白色泡沫體。產率：161毫克 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d，J= 3.1 Hz, 1H)，8.09 (s，1H)，8.04 (dd，J= 7.9, 3.1 Hz， 1H), 7.61 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 -7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.19 (d，J= 6.7 Hz, 6H).其餘質子被溶 劑峰遮掩。 103 200951139 MS : [Μ+Η]+=687·3(計算值=687.3129)(多模+) 實例26 N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((第三丁基（曱基）胺）甲基)-4，-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2，-甲醯基-4，-羥聯笨-3-基氧）菸 11 驗醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(0.130克，0.23毫莫耳） 及無水硫酸鎂（0.321克’ 2.26毫莫耳)於DCM (5毫升)授拌20 . 分鐘，然後添加N-曱基-第三丁基胺(0.033毫升，0.27毫莫 耳）’反應混合物又攪拌2小時。添加三乙酿氧硼氫化鈉 (0.072克’ 0.34毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌隔夜。又添 加N-甲基-第三丁基胺(0.033毫升，〇·27毫莫耳）及無水硫酸 鈉(0.321克，2.26毫莫耳）’ 2小時後又添加三乙醯氧蝴氫化 鈉（0.072克，0.34毫莫耳)及混合物攪拌隔夜。添加甲醇（約2 Θ 毫升)及DCM，有機相以飽和碳酸氫鈉，水及飽和食鹽水洗 滌。溶劑經蒸發去除及粗產物於瓦特士χ橋管柱，使用水性 0.2% TFA於乙腈之75-25%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題 化合物，呈白色固體。產率：53毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1Η), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d，J= 7.0, 1H), 8.23 (d，J= 3.0, 1H)，8.09 (s, 1H)，8.05 104 200951139 (dd，J= 3.0, 8.0, 1H)，7.59 (d，J= 8.2，1Η)，7·52 (t, J= 7.9, 1H)，7.24 (dd, J= 1.7, 8.0, 1H)，7.21 - 7.09 (m, 3H)，6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J= 2.4, 8.4, 1H), 4.51 (d, J= 12.6, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (d, J= 4.9, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 8H), 1.19 (s, 9H). MS : [M+H]+=646.2(計算值=646 2863)(多模+) 實例27 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-經-2’-((4_ 甲基_i，4_二吖畔小基）甲 基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺)環己基)喹琳_2_缓醯胺
步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氣-2-(4’-羥_2’-((4-甲基-1,4-二。丫畔^ -1-基）甲基)聯苯-3-基氧)於驗酿胺)環己基二甲酸第三丁醋 (ls，4s)-4_(5-氟-2_(2’-甲醯基_4’_羥聯苯_3_基氧)菸鹼醯 胺)環己基胺曱酸第三丁酯（750毫克，〇6毫莫耳)及1_甲基 -1,4-二吖啐(0.255毫升，2.05毫莫耳)於二氯甲烷(2〇毫升)於 室温共同授拌15分鐘。然後添加三乙醯氧硼氫化鈉（868毫 克’ 4.09毫莫耳）及一滴冰醋酸及反應擾拌隔夜。添加水（1〇 毫升）及飽和水性碳酸氫鈉溶液（10毫升），混合物授拌！小 時。有機相經分離及蒸發，獲得小標題化合物，呈淺棕色 泡沫體，其未經進一步純化即供使用。產率：760毫克 105 200951139 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd，J = 8 2 3 丄 Hz 1H)，8.07 (d，J = 3.1 Hz, 1H)，8.04 (d，J = 7.4 Hz，iH), 7 48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = i 9 Hz, 1H)，7.15 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，7.13 · 7.09 (m，1H) 7 〇6 (d，J = 2.6 Hz, 1H)，6.78 (dd, J = 8.2，2.6 Hz, ih) 4 52 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, lH)? 3.68 - 3.56 (m5 1H) 3 52 (s，2H)，2.76 - 2_56 (m，9H)，2.34 (s，3H)，1.88 - 1.64 (m, 9H) 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥_2，_((4 甲 基_1，4_二吖啐基）甲基)聯苯-3-基氧)終驗醯胺二鹽酸趟 10% TFA於DCM (10毫升）之溶液於25°C添加至（ls 4s) 4-(5-氟-2-(4’-經·2，·((4_甲基d，4—二吖啐小基）甲基)聯苯 基氧)菸鹼醯胺)環己基二甲酸第三丁酯（75〇毫克，116毫莫 耳）。所得溶液於25°C攪拌2小時。又添加TFA (2毫升）及持 續攪拌隔夜。全部揮發物於減壓下去除，殘餘物再溶解於 DCMUx飽和水性碳酸⑽溶液及食鹽水絲，然後 乾燥。組合水性溶料取人乙酸乙0旨，_水溶液經蒸發
主乾 口體_物與溫熱乙腈徹底濕磨，經過渡及蒸發 沾黏性泡雜殘餘物溶解於溫熱異丙醇及以濃鹽酸酸化 所得沉缝去除，缝蒸發至乾。又添加濃鹽酸，所得; 液再度徹底蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈。) 率：550毫克 ]H NMR (4〇〇 MHz 8.48 - 8.23 (m, 5H)，8.12 DMSO) δ 11.85 - 11<〇3 (m 2H), -8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 106 200951139 7-42-7.31(m, 1H), 7.25 (d,J = 9.5 HZ,lH),7.22_7il3(m 3H)，6.98 ⑽，J = 8.5, 2.6 HZ，1H)，3.79 _ 2.94 (m， 其它共振被大型 水信號遮掩。 步驟⑷ n-((1s，4s)-4_(5|2_(4，|2，.甲基 14 二 口丫啐-!-基）甲基)聯苯-3-基氧)於驗酿胺)環己基琳^ 醯胺
於N-((1s，4朴胺環己基）_5_氣_2 (4、經_2，_((4甲基 -1,4-二.丫泮]_基）曱基)聯苯冬基氧)柊驗醯胺二鹽酸鹽⑽ 毫克’ 0.18毫莫耳)於乙睛(1毫升)之料液於室溫伴以搜掉 添加喹琳-2-缓酸(33.8毫克，0·19毫莫耳⑷丙膦酸環肝 (Τ3Ρ ’ Μ7Μ於THF)(0.141毫升’ 〇刀毫莫耳）。2〇分鐘後， 添加二乙基胺(〇_247毫升’ 1.77毫莫耳)及反應於室溫攪拌隔 仪。反應以乙酸乙酯（5毫升）稀釋及添加飽和水性碳酸氫納 溶液(2毫升）。攪拌15分鐘後，均質溶液經濃縮去除有機溶 劑’水性殘餘物徹底萃取入DCM。蒸發去除有機溶劑，留 下泡沫體’泡沫體再溶解於乙腈，過濾及純化(RPHPLC ACE 5C8管柱，80-40% 0.2%水性TFA-乙腈）。含產物之洗提分經 組合’及蒸發至乾。殘餘物以醚濕磨，獲得標題化合物， 呈白色粉末。產率：11毫克 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 31 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7-88 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 107 200951139 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92 - 1.69 (m，8H).其他共振被DMSO及水信號遮掩。 MS : [Μ+Η]+=7〇3·3(計算值=703.3408)(多模+) 實例28 5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯_3_基氧 甲基苄 醯胺) 環己基) 菸鹼醯胺
於2-經-5-甲基苯甲酸(61·5毫克，〇.4〇毫莫耳)於THF(1 毫升）之溶液内添加HOBt (61.9毫克，0.40毫莫耳）及1-(3-二 甲基胺丙基)-3-乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(64.6毫克，0.34毫莫 耳），混合物於室溫攪拌10分鐘。然後此混合物添加至 N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-經-2’-(咮琳甲基)聯苯_3_ ❹ 基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽(200毫升，0.34毫莫耳)及三乙基胺 (0.188毫升，1.35毫莫耳)於THF(1毫升)及沁甲基_2吡略咬 酮（1毫升）之溶液。反應混合物於室溫攪拌隔夜。混合物以 乙腈稀釋，使用反相製備性HPLC純化（洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得油，油與鍵濕 磨獲得標題化合物。產率：84毫克 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd, J= 8.2 3 1 Hz 108 200951139 1H), 8.04 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 3H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.14 - 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H) MS : [M+H]+=655.2(計算值=655.2932)(多模+) 實例29 © N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((4-乙醯基哌啡小基）甲基）-4’-羥聯苯 -3-基氧)-5-氟於驗酿胺)環己基)-2-甲基嗟峻-4-羧醯胺
N-((ls，4s)-4-(5-說-2-(2’-甲醯基_4’_經聯苯-3-基氧）於 鹼驢胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(0.109克，0.19毫莫耳) 及無水硫酸鈉（0.269克，1.90毫莫耳）於DCM (5毫升)攪拌20 分鐘，然後加入1-乙醯基哌啡(〇·039克，〇 3〇毫莫耳），反應 混合物又攪拌2小時。添加三乙醯氧侧氫化鈉(0.060克，0.28 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3日然後添加曱醇（2毫 升），及、/Wj合物以乙酸乙醋稀釋。有機相以飽和碳酸氫納， 水及飽和食鹽水洗滌。溶劑經蒸發去除及粗產物於瓦特士 X 橋管柱’使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提 109 200951139 劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至 乾，獲得標題化合物，呈白色泡沫體。產率：111毫克 NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 6H), 6.90 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.83 -l_58(m，8H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=687.2(計算值=687.2765)(多模+) 實例30 N-((ls,4s)-4-(2-(2’-(((2-(二甲基胺）-2-酮乙基）（曱基）胺）甲 基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-2-甲基噻唑 -4-羧醯胺
N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(2’-甲醯基-4’-羥聯苯-3-基氧）菸 鹼醯胺)環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺(0.109克，0.19毫莫耳) 及無水硫酸鈉（0.269克，1.90毫莫耳）於1,2-二氯乙烷(5毫升） 攪拌20分鐘，然後添加N，N-二曱基-2-(甲基胺）乙醯胺(0.026 克，0.23毫莫耳），反應混合物又攪拌2小時。添加三乙醯氧 200951139 硼氫化鈉(0.060克，0·28毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3 曰然後添加甲醇(2毫升）’及混合物以乙酸乙酯稀釋。有機 相以飽和碳酸氫鈉，水及飽和食鹽水洗滌。溶劑經蒸發去 除及粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水性〇2% TFA於乙腈 之95-5%梯度作為洗提劑’藉製備性HPLC純化。含期望化 合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物’呈白色泡沫 體。產率：103毫克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1Η), 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.2, 1H), 8.25 (d, J= 3.1, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 3.1, 7.9, 1H), 7.63 (d, J= 8.1, 1H), 7.49 (t, J= 8.1, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.4, 1H), 4.37 -4 27 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.91 -3-83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 8H). MS : [M+H]+=675.2(計算值=675.2765)(多模+) 實例31 5_H(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)-N-((ls,4s)-4-(4-經节醢胺)環己基)菸鹼醯胺
N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯 111 200951139 苯-3-基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽（150毫克，0.25毫莫耳），4-經 苯甲酸（41·9毫克，0.30毫莫耳），N1-((乙基亞胺）亞甲 基)-Ν3，Ν3-二曱基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(53.3毫克，0.28毫莫耳） 及1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇水合物(46.4毫克，0.30毫莫耳） 於乙腈(2.5毫升）組合及攪拌，然後添加三乙基胺(〇.176毫 升’ 1.26毫莫耳）。溶液於室溫攪拌隔夜。反應經蒸發至乾， 殘餘物分溶於DCM及飽和水性碳酸氫鈉溶液。有機相經分 離及蒸發。殘餘物再溶解於乙腈，過濾及純化(RPHPLC ACE 5C8管柱，95-25%0.2%水性TFA-乙腈）。含產物之洗提分經 © 組合（以曱酵洗滌轉移）及蒸發至乾，獲得標題化合物呈固 體。產率：64毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 - 9.86 (m, 2Η), 9.82 - 9.65 (m, 1H), 8.34 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, © 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 1.87 - 1.57 (m, 8H).其他共振被DMSO及水信號遮掩。NMR指示存在有i 莫耳曱醇。 MS : [Μ+Η]+=641·2(計算值=641.2775)(多模+) 實例32 5-氟-2-(4’-羥-2，-(咮啉曱基）聯苯-3-基氧)-N-((ls，4s)-4-(3- 羥 苄醯胺)環己基 )菸鹼醯胺 112 200951139
N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2，-(咪啉甲基）聯 苯-3-基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽（150毫克，〇·25毫莫耳），3-經 苯甲酸(41.9毫克，0.30毫莫耳），HOBt (46.4毫克，〇.3〇毫 莫耳)及£〇(：1(53.3毫克，0_28毫莫耳)於乙腈(2.5毫升）組合 及攪拌’添加三乙基胺(0.176毫升，1.26毫莫耳)及溶液於室 溫攪拌隔夜。又添加HOBt (46毫克)及EDCI (53毫克)及持續 攪拌隔夜。加水(1毫升），反應攪拌1小時然後蒸發至乾。殘 餘物再溶解於乙腈，過濾及純化(RPHPLC ACE5C8管;^， 95-25%0.2%水性TFA-乙腈）。含產物之洗提分經組合（以甲 醇洗滌轉移）及蒸發至乾，獲得標題化合物，呈玻璃狀物。 產率：37毫克 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 10.02 - 9_80 (m，1H) 9.67 - 9.57 (m, 1H), 8.33 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 2 8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 8H), 6.95 - 6.84 (m 2H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m 5H), 2.78 - 2.57 (m, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 10H).其它共振被 DMSO及水信號遮掩。NMR指示存在有1莫耳甲醇。 MS : [M+H]+=641.2(計算值=641.2775)(多模+) 113 200951139 實例33 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-經-2，-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)於鹼 醯胺)環己基)-4-甲基嗟唾-5-叛醯胺
N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟_2_(4’ —經-2，-(咮啉甲基）聯 苯_3_基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽（15〇毫克，0.25毫莫耳）懸浮於 乙腈(2毫升)及以4-曱基噻唑_5_羧酸(43 4毫克，〇 30毫莫耳） 處理。攪拌一陣子後添加1·丙膦酸環酐(T3P，i 57M於THF) (〇·241毫升，〇·38毫莫耳)及然後添加三乙基胺(〇281毫升， 2.02毫莫耳），反應攪拌隔夜。又加入Τ3Ρ (0.24毫升)及三乙 基胺(0.28毫升）’持續攪拌隔夜。又添加4-甲基噻唑_5-羧酸 (43.4毫克’ 〇.30毫莫耳），持續攪拌渡週末。又添加4_甲基 嘆°坐-5-羧酸(43.4毫克，〇·30毫莫耳），Τ3Ρ (0.24毫升）及三 乙基胺(0.28毫升），持續攪拌隔夜。又添加噻唑(215毫克）， Τ3Ρ (1.2毫升）及三乙基胺（2毫升），混合物於室溫攪拌隔 夜。全部揮發物質經蒸發去除，油性殘餘物攝取於乙腈， 過濾及純化（RPHPLC ACE 5C8管柱，95-25% 0.2%水性 TFA-乙腈）。含產物之洗提分經組合（以甲醇洗滌轉移）及蒸 發至乾，獲得標題化合物，呈玻璃狀物。產率：26毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1Η), 8.38 (d, J= 114 200951139 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 5H), 6.93 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H)，1.85 - 1.58 (m，8H)·其它共振被DMSO及水信號遮 掩。 MS : [M+H]+=646.2(計算值=646.2499)(多模+) 實例34 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-經-2’-(味淋曱基)聯苯-3-基氧)終驗 醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
HATU (0.064克，0.17毫莫耳)及DIPEA (0.06毫升，0.34 毫莫耳）添加至2-甲基噻唑-4-羧酸(0.024克，0.17毫莫耳)於 Q 乙腈（4毫升）之溶液。混合物攪拌1〇分鐘，然後添加 N_((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺二鹽酸鹽（0.100克，0.17毫莫耳）及DIPEA (0·〇9毫升，0.52毫莫耳)於乙腈(4毫升)之溶液，反應於室溫 搜拌2日。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和食鹽水 洗膝。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管 枝’使用水性0.2% TFA於乙腈之95_5%梯度作為洗提劑， 藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾， 獲知'標題化合物，呈白色固體。產率：87毫克 115 200951139 lH NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J= 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 5H), 1.78 - 1.63 (m, 8H). MS : [M+H]+=646.2(計算值=646.2499)(多模+) 〇 實例35 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼 _ 醯胺）環己基)-3-羥吡啶甲醯胺
EDCI (0.043克，0.22毫莫耳)及HOBt (0.037克，0.24毫 莫耳）添加至N-((ls,4s)-4-胺環己基)_5-氟-2-(4，-羥U*1 末咏 甲基)聯苯-3-基氧)於驗酿胺二鹽酸鹽(0.120克，〇.20毫莫等) 及3-羥吡啶甲酸(0.034克，〇·24毫莫耳）於乙腈(4毫井）之已 攪拌妥之懸浮液。徐緩添加三乙基胺(〇 15毫升，1.〇8毫莫 耳）’接著又添加乙腈(4毫升)獲得黃色溶液。反應於爹浪授 拌5日然後以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和食鹽水洗滌。有機 相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水性 116 200951139 0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑’藉製備性HPLC 純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾’獲得標題化合 物，呈白色固體。產率：38毫克 4 NMR (500 MHz，DMSO) δ 12.45 (br s, 1H)，9.93 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.49 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 1.0, 4.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 2.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 1.4, 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 8H)_其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [Μ+Η]+=642·2(計算值=642.2728)(多模+) 實例36 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基)聯苯-3-基氧)菸鹼 醯胺)環己基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-羧醯胺
EDCI (0.036克，0.19毫莫耳)及HOBt (0.031克，0 20毫 莫耳）添加至N-((ls，4s)-4-胺環己基)·5_氟_2-(4，-羥-2’-(咮啉 甲基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺二鹽酸鹽(〇. 1〇〇克，〇·17毫莫耳) 及2-(三氟曱基）售唾-4-竣酸（太平洋研究化學公司（Atlantic 117 200951139
Research Chemicals Ltd))(0.040克，0.20毫莫耳)於乙腈(8 毫 升）之已攪拌妥之懸浮液。徐緩添加三乙基胺(0.141毫升， 1.01毫莫耳）。反應於室溫攪拌隔夜，然後以乙酸乙酯稀釋 及以水及飽和食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗 產物於瓦特士X橋管柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5% 梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗 提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈淺橙色固體。產率： 41毫克
NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.90 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.02 -3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.80 -2.62 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 8H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=700.2(計算值=700.2217)(多模+)
實例37 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基)聯苯-3-基氧)菸鹼 醯胺）環己基)-2-異丙基噻唑-5-羧醯胺
118 200951139 於N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5-氟-2-(4’-經-2，-(咮啉曱基) 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽（1〇〇毫克，〇17毫莫耳)及2_ 異丙基噻唑-5-羧酸(37.5毫克，0.22毫莫耳）於乙腈(2毫升) 之已授拌妥之溶液内倒入2,4,6-三丙基-1，3,5,2,4,6-三0号三 磷B山-2,4,6-三氧化物(T3P，1.57M於THF) (0.215毫升，0.34 毫莫耳）及然後倒入三乙基胺(0.234毫升，1.68毫莫耳）。反 應於室溫擾拌隔夜。又加入2-異丙基嗟t>坐_5-叛酸(37毫克）、 T3P (0.215毫升)及三乙基胺(0·5毫升）及持續攪拌隔夜。進 行第二次額外添加2-異丙基嗟嗤-5-緩酸（37毫克）、T3P (0.215毫升)及三乙基胺(0.5毫升）’反應攪拌隔夜。全部揮 發組分經蒸發，殘餘物攝取於DCM及以飽和水性碳酸氫鈉 溶液洗滌，脫水及蒸發。剩餘膠狀物質溶解於乙腈，過濾 及藉RPHPLC純化(ACE 5C8管柱，95-25% 0.2%水性TFA- 乙腈）。含產物之洗提分經組合（以甲醇洗滌轉移）及蒸發至 乾，獲得標題化合物，呈膠狀物。產率：26毫克 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 2H), 8.23 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 5H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 8H), 1.32 (d, J= 6.9 Hz, 6H).其他共振被DMSO及水信號遮掩。 NMR指示存在有1莫耳曱醇。 MS : [M+H]+=674.2(計算值=674.2812)(多模+) 實例38 119 200951139 5-氟-2-(4’-經-2’-(咮# 甲基）聯苯-3-基氧）_n_((1s,4s)-4-(2- 經苄醯胺)環己基)菸鹼醯胺
於2-羥苯曱酸(27.9毫克，0.20毫莫耳)於THF (1毫升)之 溶液内添加1^〇6【（37.2毫克，0.24毫莫耳）及£〇(：1(38.8毫 克，0.20毫莫耳），混合物於室溫攪拌1〇分鐘。然後此混合 物添加至N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-羥-2，-(咮啉曱 基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽（120毫克，0.20毫莫耳） 及三乙基胺(0.113毫升，0.81毫莫耳）於THF (1毫升)及N-甲 基-2-吡咯啶酮（3毫升）之溶液。反應混合物於室溫攪拌隔 夜。混合物以1毫升水稀釋及使用反相製備性HPLC純化(洗 提劑==TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發，獲得 油，油以醚濕磨，獲得標題化合物。產率：58毫克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1Η), 8.43 (dd, J= 19.5, 6.7 Hz, 2H)，8.26 (d，J= 2.8 Hz，1H)，8.02 (dd，J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.17 -7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 4H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 6H), 1.83 - 1.65 (m, 8H). 120 200951139 MS : [M+H]+=641.2(計算值=641.2775)(多模+) 實例39 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯_3_基氧)路鹼 醯胺)環己基)-2-異丙基噻唑-5-羧醯胺
HATU (0.064克 ’ 0.17毫莫耳)及DIPEA(〇.〇6毫升，0 34 毫莫耳）添加至2-異丙基噻唑-4-羧酸（化學橋公司 (ChemBridge Corporation))(〇.〇29克，0.17 毫莫耳)於乙腈(4 毫升）之溶液。混合物攪拌10分鐘，然後添加N{isjs)_4_ 胺環己基)-5-敦-2-(4’-經-2’-(咮啉甲基)聯苯_3_基氧)终驗酿 胺二鹽酸鹽(0.100克，0.17毫莫耳)及DIPEA (0.09毫升，〇 52 毫莫耳)於乙腈(4毫升）之溶液，反應於室溫攪拌2日。反應 混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和食鹽水洗綠。有機相 經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水十生 0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HpLc 純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化人 物，呈白色固體。產率·· 59毫克 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 - 9.61 (m 2Η) 8.38 (d，J= 7.4 Ηζ，1Η)，8.28 - 8·24 (m，1Η)，8.15 - 8.11 (m 1H), 8.04 (dd, J= 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 1¾) 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 5H), 6.93 - 6.88 (m 121 200951139 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.83 1H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 8H), 1.34 (d, ^ 6 8 Hz，6H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=674.2(計算值=674.2812)(多模+) 實例40 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4，-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)於驗 醯胺）環己基)-6-羥吡啶甲醯胺
EDCI(0.039克 ’ 0.20毫莫耳)及HOBt(0.034克，〇·22毫 莫耳）添加至N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-羥-2^末啉 曱基)聯苯-3-基氧)终鹼醢胺二鹽酸鹽(〇11〇克，〇 19毫莫尊) 及6-羥吼啶甲酸(〇.〇31克，〇.22毫莫耳）於乙腈(4毫升）之已 攪拌妥之懸浮液。徐緩添加三乙基胺(〇129毫升，〇 93毫莫 耳）’接著又添加乙腈(4毫升）。反應於室溫攪拌2日然後又 加入EDCI (40毫克）。反應混合物攪拌隔夜，然後添加ηATU (0.070克，0.19毫莫耳），混合物攪拌隔夜。添加88〇氨，混 合物又攪拌一夜然後混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和 食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士χ 橋管柱’使用水性〇.2% TFA於乙腈之95_5%梯度作為洗提 劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至 122 200951139 乾，獲得標題化合物，呈白色固體。產率·· 13毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.27 -(m, 5H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (dd, J= 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.51 (m, 5H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 8H) 其餘質子被溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=642.2(計算值=642.2728)(多模+) 實例41 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基)聯苯-3-基氧)菸驗 醯胺）環己基)-4-羥喹啉-2-羧醯胺
於4-經喧琳-2-羧酸水合物（38.2毫克’ 〇.2〇毫莫耳)於N-甲基-2-吡咯啶酮（2毫升）之溶液内添加H0Bt (37·2毫克’ 0·24毫莫耳）及EDCI(38.8毫克，0·20¾莫耳），混合物於室 溫授拌10分鐘。然後混*合物添加至N_((ls，4s)_4_胺環己 基)-5-氟-2-(4，-羥-2，-(咮啉甲基)聯苯基氧)菸鹼醯胺二鹽 酸鹽（120毫克，〇.20毫莫耳)及三乙基胺(〇.113毫升，〇.81毫 莫耳）於N-曱基-2-吡咯啶酮（3毫升）之洛液。反應混合物於 123 200951139 室溫攪拌隔夜。預先形成又一份0.5當量該酸、EDCI及 HOBt ’然後添加該反應混合物。混合物以約1毫升水稀釋 及使用反相製備性HPLC純化(洗提劑=TFA(aq)/MeCN)，適 當洗提分經組合及蒸發，獲得油，油以醚濕磨，獲得標題 化合物。產率：23毫克 4 NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d，J = 7.0Hz，1H)， 8.23 (dd, J = 8.2Hz, 0.9Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.11 -8.07 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1Hz, 2.2Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 4H), 3.22 - 2.78 (m, 4H), 1.99 - 1.76 (m, 8H). MS : [M+H]+=692.2(計算值=692.2884)(多模+) 實例42 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-羥-2’-(咮啉曱基)聯苯-3-基氧)菸鹼 醯胺)環己基)-2-羥喹琳-3-羧醯胺
EDCI (0.039克 ’ 0.20毫莫耳）及HOBt (0.034克 ’ 22 毫 莫耳）添加至N-((ls，4s)-4-胺環己基;>_5_氟_2_(4，-經未淋 200951139 甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽(〇 11〇克，〇 19毫莫耳） 及2_輕啥琳叛酸（五月橋化學公司（Maybridge Chemical
Company)) (0.042克’ 0.22毫莫耳)於乙腈(4毫升）之已攪拌 妥之懸浮液。徐緩添加三乙基胺(〇 129毫升，〇 93毫莫耳）， 接著又添加乙腈(4毫升）。反應於室溫攪拌2日然後又加入 EDCI (40毫克）。反應混合物攪拌隔夜，然後添加hATu (0.070克’ 0.19毫莫耳），混合物攪拌隔夜。添加88〇氨，混 合物又攪拌一夜然後混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和 食鹽水洗滌。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X 橋管柱’使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提 劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至 乾，獲得標題化合物，呈淡黃色固體。產率：59毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1Η), 9.99 - 9.86 (m, 2H), 9.69 - 9.56 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 5H), 6.95 -6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.80 -3.67 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 8H)·其餘質子被 溶劑峰遮掩。 MS : [M+H]+=692.2(計算值=692.2884)(多模+) 實例43 2-第三丁基-N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((二甲基胺）甲基)-4，-羥聯笨 -3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)噻唑-4-羧醯胺 125 200951139
硫化磷(V)(1.330毫升，12.51毫莫耳）添加炱二甲基丙醯 胺（5克’49.43毫莫耳)於曱基第三丁基醚（1〇〇毫并）之已攪拌 妥之懸浮液，反應於室溫攪拌渡週末。混合物通過矽藻土 過濾及於減壓下蒸發’獲得小標題化合物，呈黃色膠狀固 體。產率：9.27克 *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1Η), 7.16 (s, 1H), 1.32 (s，9H). MS : [M+H]+=118(多模+) 步驟(b) 2-第三丁基噻唑_4_綾酸乙醋 3-溴-2-酮丙酸乙酯（6.20毫升，494〇毫莫耳）極為小心
地添加至2,2-二甲基丙硫醯胺(5 79克，49 4〇毫莫耳)於乙醇 ⑽毫升）之已攪拌妥之溶液。然後溶液回流加熱16小時。冷 部後，反應混合物以乙酸乙㈣釋，以飽和水性碳酸氯納 —及於減壓下蒸發m夕凝膝層析術純化(拜堤， _克），以乙酸乙醋：異己燒，！ ： 1〇洗提獲得小標題化 合物’呈黃色油。產率：6.56克 Η 醒R ⑽ MHz，CDC13)S 8 〇3 (s，lH)，4 4〇 (q，」 7.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (t, y = ^ Hz, 3H). 126 200951139 MS : [M+H]+=214(多模+) 步驟(c) 2-第三丁基噻唑-4-羧酸 氫氧化鋰(2.8克，120.25毫莫耳）添加至2-第三丁基噻唑 -4-羧酸乙S旨（6.56克’ 30.76毫莫耳)於THF(100毫升)及水(40 毫升）之已攪拌妥之混合物内。16小時後，加入鹽酸(62.5毫 升’ 125毫莫耳）及溶液濃縮至約4〇毫升。反應混合物分溶 於乙酸乙酯及食鹽水。水層以乙酸乙酯萃取(3次ρ組合有 機層以硫酸鎂脫水，過濾及於減壓下蒸發，獲得小標題化 合物，呈灰白色/黃色固體。產率：5 41克 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.16 (s, 1Η), 1.46 (s, 9H). MS : [M+H]+=186(多模+) 步驟（d) 2-第三丁基-N-((ls，4s)-4-(2-(2，-((二甲基胺） 甲基)-4’-羥聯苯_3_基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基)噻唑_4_繞 醯胺 於2-第三丁基噻唑_4_羧酸(〇·074克，〇4〇毫莫耳）於乙 腈(5毫升）之溶液内添加DIPEA (0.138毫升，0.79毫莫耳)及 HATU (0.151克，〇.4〇毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌1〇 分鐘，隨後添加N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(2，-((二曱基胺） 曱基)-4’-經聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(〇·ΐ9克，0.40毫莫耳) 於MeCN(5毫升)含2當量DIPEA(0.139毫升，0.79毫莫耳)之 溶液，混合物於室溫攪拌隔夜。添加氨（1毫升)及攪拌丨小時 後加水（1毫升）然後反應粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水 性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾燥，獲得標題 127 200951139 化合物，呈白色絮狀固體。產率：174毫克 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.40 (d, j= 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d，J= 3.1 Hz, 1H)，8.13 (s，1H), 8.03 (dd J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.03 (m, 6H) 6.90 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 4.〇〇 (s 1H), 3.90 (s, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.71 (s, 8H), 1.39 (s, 9H). MS : [M+H]+=646(計算值=646)(多模+) 實例44 N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((二甲基胺）甲基M’-羥聯苯冬基氧)_5 氟菸鹼醯胺)環己基）苯并[d]噻唑-2-羧醯胺
於苯并[d]噻唑-2-羧酸(0.071克，0.40毫莫耳)於乙猜(5 毫升）之溶液内添加DIPEA (0.138毫升，0.79毫莫耳）及 0 HATU (0.151克’ 0.40毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌1〇 分鐘，隨後添加N-((ls，4s)-4-胺環己基）_2-(2，-((二甲基胺） 曱基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(〇_19克，〇·4〇毫莫耳） 於MeCN(5毫升)含2當量DIPEA(0.139毫升，0.79毫莫耳)之 溶液’混合物於室溫攪拌2小時。又添加1當量HATU (0.151 克，0.40毫莫耳）及反應又攪拌丨小時。加水（1毫升）然後反 應粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水性〇·2% TFA於乙腈之 128 200951139 95-5%梯度作為洗提劑’藉製備性HPLC純化。含期望化合 物之洗提分經冷;東乾你’獲得標題化合物，呈黃色絮狀固 體。產率：33毫克 NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 3H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.61 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 4H). MS : [M+H]+=640.1(計算值=640.2394)(多模+) 實例45 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯_3_基氧)菸驗 醯胺)環己基)-4-甲基噻唑-2-羧醯胺
N-((ls,4s)-4-胺環己基)-5-敗-2-(4’-超-2，-(味琳曱基)聯 苯-3-基氧)菸鹼醯胺(200毫克，0.34毫莫耳），4-甲基噻唑-2-羧酸乙酯（57.7毫克，0·34毫莫耳）及三乙基胺(0.094毫升， 0.67毫莫耳）於乙醇（1毫升）之溶液於密封管内於微波加熱 至100°C歷24小時。混合物使用反相製備性HPLC純化（洗提 劑=MeCN)/NH3(aq))，適當洗提分經組合，蒸發，獲得白 129 200951139 色固體’於40°C於減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物。產 率：23毫克 lU NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd，J = 8.0 Hz, 3.0 Hz，1H)，7.35 (t，J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 jjz, 1H) 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz 1H) 4.08 - 4.04 (m，1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m，4h) 3.25 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 6H), ® 1.69 - 1.62 (m, 2H). MS : [M+H]+=646.2(計算值=646.2499)(多模+) 實例46 · N-((ls，4s)-4-(2-(4’-((l，4-g 吖啐-4-基）曱基)聯苯_3_基氧)_5_ . 氟於驗酿胺）環己基)-5-甲基咪峻并[i，2-a]e比变-2-叛酿胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺)環己 基)-5-曱基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）-5-氟-2-(3-破苯氧）於驗醯 胺，鹽酸鹽（1.18克，3.66毫莫耳)於乙腈（100毫升)之懸浮液 内添加5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸(0.645克，3.66毫莫 130 200951139 耳)及三乙基胺(5·崎升，36·61毫莫耳）。添加三乙基胺， 反應混合物變均質溶液。然後添加！·丙膦酸環if，i 57_ THF之溶液(2.448毫升，3·84毫莫耳），混合物於室溫授掉隔 夜此口物蒸發至乾，殘餘物溶解於乙酸乙醋⑽毫升)及 以飽和碳酸氫鈉(水溶液）、食鹽水絲，脫水(硫酸鎮)及蒸 發’獲得小標題化合物，呈泡沫體。產率：18克
NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, 7 = 8.2, 3ι1 Hz 1H)，8·08 — 8 06 (m，2H)，7·9〇 (cW = 7·2 Hz，1H)，7.63 (dt j
=7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.69 (d, J =6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 6H), 1.73 - 1.67 (m, 2H). 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯-3-基氧) 於鹼酿胺)環己基)-5-曱基咪唾并[i，2_a]D比咬_2_叛醯胺 乙酸鈀(0.033克，0.15毫莫耳)及2-二環己基膦_2’，6，_二 甲氧聯苯(0.120克，0.29毫莫耳)於氮下添加至乙腈(22.92毫 升）。所得溶液攪拌10分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀（1.217 克’ 8.80毫莫耳）溶解於水(22.92毫升），接著添加4-曱醯基 苯基二羥硼酸(〇·660克，4.40毫莫耳）及N-((ls，4s)-4-(5-氟 -2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基)_5_甲基咪唑并[u-a]吡啶 -2-羧醯胺（1.8克，2.93毫莫耳），混合物於8(TC加熱24小時。 混合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物經組 合’以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發成黃色泡沫體。此 泡沐體使用管柱層析術純化(洗提劑=乙酸乙醋），獲得小標 131 200951139 題化合物，呈白色泡沫體。產率：1.5克 >H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.99 (s, 1Η), 8.39 (ddd, 7 =8.0, 3.3, 0.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.86 (d, 7 = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, 7 = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, y = L8 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 6.68 (dd, J = g 9 〇 g Hz 1H^ ^ ^ 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H). 步驟⑷ N-((ls，4S)-4-(2-(4，-((1，4今丫啐基）子基)聯 苯-3-基氧)-5-氟於驗酿胺）環己基)_5•甲基味唾并[12并比 ^ 啶-2-羧醯胺 於高咮琳鹽酸鹽(52.3毫克，0.38毫莫耳mD(：M(3毫升） 之溶液内添加二乙基胺(0.035毫升，〇 25毫莫耳）。允許混合 . 物於室溫攪拌10分鐘，隨後添加N-((is,4s)_4_(5-氟-2-(4，-曱 ： 醯基聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)_5_甲基咪唑并[^ ^吡 啶-2-羧醯胺（150毫克，0.25毫莫耳）。4〇分鐘後，加入三乙 醯氧硼氫化鈉（81毫克，0.38毫莫耳），反應於室溫攪拌2小 時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）洗滌， ❹ 脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。此泡沫體使用反相製備性 HPLC純化（洗提劑=TFA(aq)/MeCN)，適當洗提分經組合， 蒸發及殘餘物以醚濕磨獲得固體。固體於4〇。(：於減壓下乾 燥隔仪’獲得標題化合物。產率：93毫克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 8.32 (dd，J= 8.2, 3.1 Hz, 1H)，8.19 (s，1H)，8.06 (d，J= 3.1 Hz 1H), 8.03 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.7j _ 132 200951139 7.63 (m，3H)，7.52 (t，J= 7.8 Hz，1H)，7.48 _ 7.45 (m，3H) 7.41 (t，J= 1.9 Hz, 1H)，7.22 - 7.18 (m，1H)，7.09 (d，J= 6 9 Hz，1H)，4.36 - 3.19 (m，14H)，2.75 (s，3H)，1.96 - i83 (m 8H). MS : [M+H]+=677_2(計算值=677.3251)(多模+) 實例47 N-((ls，4s)-4-(2-(4，-((二甲基胺基）甲基)聯苯-3-基氧)_5_氣終 鹼醯胺)環己基)-5-曱基咪唑并U，2-a]吡啶-2-羧醯胺
於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯冬基氧）菸鹼醯 胺）環己基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_2-羧醯胺（15〇毫克， 0.25毫莫耳)於DCM (3毫升)之溶液内添加二甲基胺，说於 MTBE之溶液(0.190毫升，0.38毫莫耳）。允許混合物於室溫 授摔40分鐘’隨後添加三乙酿氣爛氯化納（81毫克，0 38毫 莫耳）。反應於室溫攪拌2小時。混合物以Dcm稀釋及以飽 和碳酸氫鈉（水溶液）洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫 體。此泡沫體使用反相製備性Ηριχ純化（洗提劑=1^八 (aq)/MeCN)。適當洗提分經組合，蒸發及殘餘物以醚濕磨， 獲得標題化合物，呈固體。產率：89毫克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.33 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 133 200951139 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 -7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 8H). MS : [M+H]+=621.1(計算值=621.2989)(多模+) 實例48 >1-((18,48)-4-(2-(4’-(((33,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）甲基）聯 〇 苯-3-基氧)-5-氟於驗醢胺）環己基)-5-甲基°米嗤并[l，2-a]eit 咬-2-緩醢胺
胺）環己基)-5-甲基咪唑并[i，2-a]»比啶-2-羧醯胺（150毫克， 〇.25毫莫耳）於DCM (3毫升）之溶液内添加(2S,6R)-2,6-二甲 基略啡(43.4毫克，〇.38毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇 分鐘’隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉（81毫克，〇 38毫莫耳）。 反應於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫 鈉（水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。此泡沫 體使用反相製備性HPLC純化(洗提劑=TFA (aq)/MeCN)。適 134 200951139 當洗提分經組合，蒸發及殘餘物以醚濕磨，獲得固體。固 體於40°C乾燥隔夜，獲得標題化合物。產率：131毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.41 (d, J= © 10.5 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 8H), 1.34 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=690.2(計算值=690.3568)(多模+) 實例49 " 5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧）-N-((ls，4s)-4-(l- 甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基)菸鹼醯胺
HATU (0.141克，0.37毫莫耳）添加至1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.042克，0.34毫莫耳），N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟 -2-(4’-羥-2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺二鹽酸鹽(0.2 克，0_34毫莫耳)及DIPEA (0.235毫升，1.35毫莫耳)於DMF (5 毫升）之溶液，溶液於室溫攪拌20小時。反應以7M 135 200951139 NH3/MeOH(l毫升)處理及搜拌1小時，於減壓下蒸發，剩餘 DMF溶液使用aqTFA/MeCN作為洗提液藉反相hplc純 化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：169毫克 !H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (m, 1Η), 8.26 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.44 - 3.46 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28 - 2.48 (m, 4H), 1.87 - 1.56 (m, 8H). MS: APCI (+ve): 629 (M+l) ❹ 實例50 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’十比咯啶-1-基甲基）聯笨-3-基氧）菸 鹼醯胺)環己基)-5-曱基咪唑并[U-a]吡啶-2-羧醯胺 ·
於N-((ls，4s)-4-(5-氟曱醯基聯苯-3-基氧）菸鹼醯 胺）環己基)-5-甲基咪唑并[l>a]°比啶-2-羧醯胺（150毫克， 0.25毫莫耳）於DCM (3毫升）之溶液内添加吡咯啶(0.032毫 升，0.38毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘，隨後添 加三乙醯氧硼氫化鈉（81毫克’ 0·38毫莫耳）。反應於室溫攪 拌2小時。混合物以DCM豨釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液)洗 滌，脫水(硫酸鎖）及蒸發，獲得標題化合物，呈泡未體。產 136 200951139 率：97毫克 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.08 (s, 1H)，8.33 (dd， J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 3.95 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1-99 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 8H). MS : [M+H]+=647.1(計算值=647.3146)(多模+) 實例51 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(((2-羥乙基)（曱基)胺）甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-5-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲酿基聯苯-3-基氧）於驗醯 胺）環己基)-5-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醢胺（15〇毫克， 0.25毫莫耳）於DCM (3毫升）之溶液内添加2-(曱基胺）乙醇 (0.030毫升’ 0.38毫莫耳）。允許混合物於室溫授拌4〇分鐘， 隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉（81毫克，〇·38毫莫耳）。反應於 137 200951139 室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水 溶液）洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發’獲得標題化合物，呈泡 沫體。產率：36毫克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.32 (dd，J= 8.2, 3.1 Hz, 1H)，8.20 (s，1H)，8.07 - 8.02 (m， 2H), 7.99 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 6H), 3.97 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 8H). MS : [M+H]+=651.1(計算值=651.3095)(多模+) 實例52 N-((ls，4s)-4-(2-(2’-((二曱基胺）曱基)-4’_羥聯笨_3-基氧)-5-氟於驗醯胺)環己基)-1Η-苯并[d]咪唾-4-缓醯胺
DIPEA (0.081 毫升，〇_46毫莫耳）及HATU (0.176克，〇·46 毫莫耳）添加至1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸（阿波羅科學公司 (Apollo Scientific Umited))(0.075克，0.46毫莫耳)於乙腈（1 毫升）。混合物攪拌1〇分鐘然後添加DIPEA (0.081毫升，0.46 毫莫耳）及N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(2’-((二曱基胺）甲 基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺二鹽酸鹽（0 085克， 200951139 0.15毫莫耳)於乙腈（1毫升)之溶液。6小時後，額外酸(30毫 克）以HATU (60毫克)及DIPEA (0.05毫升)於乙腈（1.000毫升) 活化且添加至反應混合物。攪拌隔夜然後添加880氨（2毫 升），反應攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水 及飽和食鹽水洗蘇。有機相經蒸發獲得粗產物。粗產物於 費諾米傑美耐管柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯 度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提 分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色泡沫體。產率： ❹ 61毫克 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.67 (m, 2H), 9.45 -9.31 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 7.9, 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m，2H), 1.86 - 1.70 (m，8H).其餘質子被溶劑峰遮掩。 ® 1^:[]^+11]+=623.2(計算值=623.2782)(多模+) 實例53 N-((ls，4s)-4-(2-(4’-((二甲基胺）甲基)_4’-羥聯笨_3_基氧)_5_ 氟於驗醯胺）環己基)-2-甲基嗟β坐-4-叛醯胺
139 200951139 步驟（a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-曱醯基聯苯-3-基氧） 菸鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺 乙酸鈀(0.050克，0.22毫莫耳）及2-二環己基膦-2’,6’-二 甲氧聯苯(0.184克，0.45毫莫耳）於氮下添加至乙腈(35.0毫 升）。所得溶液攪拌10分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀（1.857 克，13.44毫莫耳）溶解於水(35.0毫升），接著添加4-曱醯基 苯基二羥硼酸（1.007克，6.72毫莫耳）及N-((ls,4s)-4-(5-氟 -2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺（2.6 克，4.48毫莫耳），混合物於80°C加熱2小時。混合物傾倒至 水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物經組合，以食鹽水洗 滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發成淺褐色泡沫體。此泡沫體使用管 柱層析術純化（洗提劑=80%乙酸乙酯：己烷前進至淨乙酸乙 酯），獲得小標題化合物，呈白色泡沫體。產率：2.13克 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J =8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 -7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 2H). MS : [M+H]+=559(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(2-(4’-((二甲基胺）甲基)-4’-羥聯 苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺三 氟乙酸鹽 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯-3-基氧）菸鹼醯 200951139 胺）環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺（150毫克，0.27毫莫耳)於 DCM (3毫升）之溶液内添加二甲基胺，2M於MTBE之溶液 (0.201毫升，〇.4〇毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘， 隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉（85毫克，〇.4〇毫莫耳）。反應於 室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水 溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得無色玻璃狀物。此玻 璃狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 109毫克
ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.29 -4.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 2H). MS : [M+H]+=588.3(計算值=588.2444)(多模+) 實例54 队((18,48)-4-(2-(4’-(((35,5幻-3,5-二甲基哌讲-1-基）甲基）聯 苯·3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
於N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4，-甲醯基聯苯-3-基氧）菸鹼酿 141 200951139 胺）環己基)-2-甲基嗔嗤-4·羧醯胺（150毫克’ 〇·27毫莫耳)於 DCM (3毫升）之溶液内添加(2R，6S)-2,6-二甲基旅讲(46.0毫 克，0.40毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘，隨後添 加三乙醯氧棚氫化納（85毫克，0.40毫莫耳）。反應於室溫授 拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）洗 滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此玻璃狀物藉 HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：88毫克 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.00 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.38 -1-23 (m, 8H). MS : [M+H]+=657.3(計算值=657.3023)(多模+) 實例55 义((18,48)-4-(2-(4，-((1，4-噚吖啐-4-基）甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
於N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯-3-基氧）菸鹼醯 胺）環己基)-2·甲基噻唑-4-羧醯胺（150毫克，0.27毫莫耳）於 200951139 DCM (3毫升）之溶液内添加1,4-噚吖啐鹽酸鹽（55.4毫克， 0.40毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘，隨後添加三 乙醯氧硼氳化鈉（85毫克，0.40毫莫耳）。反應於室溫攪拌2 小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）洗 蘇，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得白色泡床體。此白色泡珠體藉 HPLC純化，獲得標題化合物。產率：75毫克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.2, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 6H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.41 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 8H). MS : [M+H]+=644.3(計算值=644.2707)(多模+) 實例56 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-羥-4’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼 醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基-2’-羥聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺 143 200951139 碳酸钟(0.643克，4.65毫莫耳)於水(4 5毫升)之溶液，3_ 經-4-峨节卿.385克，L55毫莫耳mN((is，4s)邻氟 -2-(3-(4,4’5,5-四甲基-1，3,2-二n号蝴咮_2基）苯氣)於鹼醯胺） 環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(〇 9克，155毫莫界)循序添加 炱乙酸鈀(11)(0_035克，0.16毫莫耳）及二環己基(2，，6,二甲 氧聯苯-2-基)膦(0.127克，0‘31毫莫耳)於乙腈(6〇毫升)之已 攪拌妥之溶液，於70 C加熱1小時。混合物冷卻至室溫，以 乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂），過濾及 於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽使用5〇%乙酸乙酯/異己 © 烷作為洗提劑’藉層析術純化，獲得小標題化合物，呈淺 褐色固體。產率：139毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1Η), 9.91 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 一 (s，1H)，8.03 (m，1H)，7.58 (d，= 8.3 Hz，1H)，7.51 - 7.44 (m，4H)，7.41 - 7.37 (m，2H)，7.19 (m，1H)，4.01 (m，1H)， 3.86 (m，1H)，2.62 (s，3H), 1.81 - 1.62 (m 8H). o MS: APCI (+ve) 575 (M+l) w 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-羥-4’-(咮啉甲基）聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑_4_羧醯胺三氟乙酸鹽 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-曱醯基 _2，_ 羥聯苯-3-基氧）菸 鹼醯胺）環己基)-2-甲基噻唑-4-綾醯胺（65毫克’ 0.11毫莫 耳），咮啉(0.020毫升，0.23毫莫耳)及乙酸(0.013毫升，0.23 毫莫耳）溶解於DCM (5毫升）及攪拌1〇分鐘。添加三乙醯氧 硼氫化鈉(47.9毫克，0.23毫莫耳)及混合物又攪拌1小時。反 144 200951139 應以DCM (50毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水溶液)及食鹽 水洗滌，脫水(硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物以 MeCN/aqTFA作為洗提劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化 合物，呈白色固體。產率：27毫克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1Η), 9.90 (s, 1H), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 8H). MS: APCI (+ve):646 (M+l). 實例57 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2，-羥-4，-(哌畊-l_基曱基)聯苯_3 基氧) 菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
-((1 s，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基_2’_經聯笨_3基氧广 鹼醯胺）環己基）-2-曱基噻唑_4_羧醯胺（65毫克，〇ΐι毫於 耳）’略啡(48.7毫克’ 0.57毫莫耳)及乙酸(〇〇32毫升，^ 毫莫耳)溶解於DCM (5毫升)及_1〇分鐘。添加·— 爛氫化鈉(47.9毫克，〇·2刚耳)及混合物又眺小時^ 145 200951139 應以DCM (50毫升）稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水溶液)及食鹽 水洗滌，脫水（硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物以 MeCN/aqTFA作為洗提劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化 合物，呈白色固體。產率：22毫克 ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1Η), 8.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79 _ ❹ 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 645 (M+l) 實例58 ： N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(2’-經-4’-(咮琳甲基)聯苯_3_基氧)終驗 醯胺）環己基)-2-(羥甲基)噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) 2-(三曱基乙醯氧曱基)噻唑_4_羧酸乙酿 三曱基乙酸2-胺-2-硫酮乙酯（3.〇克，毫莫耳)及3 溴-2-酮丙酸(3·14克，18.83毫莫耳)溶解於乙醇(2〇毫升），添 加4埃分子筛及反應混合物回流加熱2〇小時然後冷卻至室 146 200951139 溫，過濾，以乙醇洗蘇及於減壓下蒸發。殘餘半固體以5〇% EtOAc/DCM處理’所得淺褐色固體經過濾出。濾液於減壓 下蒸發，殘餘物於二氧化矽使用2〇%乙酸乙酯/異己烷作為 洗提劑，藉層析術純化，獲得小標題化合物，呈淺黃色油。 產率：2.47克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1Η), 5.40 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H). MS: APCI (+ve) 272 (M+l). 步驟(b) 2-(羥曱基>塞唑-4-叛酸 氫氧化鈉（1.769克，44.23毫莫耳)於水(20.0毫升）之溶液 添加至2-(三甲基乙醯氧曱基)嗓》坐-4-叛酸乙醋（2.4克，8.85 毫莫耳）於THF (20毫升）及甲醇（1〇.〇毫升）之混合物之已攪 拌妥之溶液内，反應攪拌72小時。以2M鹽酸（1〇毫升）酸化 及於減壓下蒸發獲得2-(羥甲基)噻唑-4-羧酸，呈白色固體。 以MeCN/aqTFA作為洗提劑，藉反相層析術純化，獲得小標 題化合物，呈白色固體。產率：1.4克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 4.73 (s, 2H). 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2，-羥-4，-(咮啉甲基)聯苯 -3-基氧）菸鹼醯胺）環己基)-2-(羥曱基）噻唑-4-羧醯胺三氟 乙酸鹽 DCC (0.063克，0.30毫莫耳）添加至2-(羥甲基）噻唑-4-羧酸(0.044克，0.28毫莫耳)及HOBt (0.048克，0.30毫莫耳） 於DMF (3毫升）之溶液且攪拌10分鐘。然後添加 147 200951139 N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-羥-2’-(咮啉曱基)聯苯_3_ 基氧)菸鹼醯胺(0_15克，0.25毫莫耳)及DIPEA(〇.〇88毫升， 〇·51毫莫耳)於DMF (2毫升）之溶液，反應攪拌20小時。混合 物於減壓下蒸發，剩餘DMF溶液以aqTFA/MeCN作為洗提 劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：82毫克 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 - 9.91 (m, 1H), 8.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.9 Hz, 1H), © 7.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 - 3.47 (m, 9H), 3.23 - 3.02 (m, _ 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 662 (M-l). * 實例59 3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺） 環己基胺曱醯)"比啶-2-基氧)-2-(咮啉甲基)聯苯-4-羧酸
步驟(a) 3-(咮啉甲基)_4_(三氟甲基磺醯氧)苯甲酸甲酯 於4-羥-3-(咮啉甲基）苯甲酸甲酯鹽酸鹽(4克，13.90毫 莫耳）於DMF (25毫升）之懸浮液内添加三乙基胺（6.78毫 148 200951139
升’ 48.66毫莫耳）。混合物顏色轉嗶喊色，懸浮液改變形式 但未澄清，變成均質溶液。然後於此冷卻至5〇c之懸浮液内 添加U，l-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基）甲磺醯胺 (10.93克，30.58毫莫耳）。移開冰浴，混合物於室溫攪拌隔 仪。混合物倒入水(4〇〇毫升）中，使用飽和碳酸氫鈉（水溶液) 驗化。有機相萃取入醚(三次），組合，以食鹽水洗滌，脫水 (硫酸鎂）及蒸發獲得固體。粗產物使用管柱層析術純化(洗 提劑=20%乙酸乙酯於己烷），獲得小標題化合物，呈白色固 體。產率：3.9克 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8 〇5 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 3H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz，4H). 步驟(b) 3’-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺）環己基胺甲 醯基)-5-氟吼啶-2-基氧)-2-(咮啉曱基)聯苯-4-羧酸甲酯 於微波試管内進給乙腈(2毫升），接著進給（18,48)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二哼硼咮-2-基）苯氧）終驗醯 胺）環己基胺甲酸第三丁酯（1克，1.8〇毫莫耳），3-(咮啉甲 基）'4-(三氟甲基磺醯氧）苯甲酸甲酯（0.690克，1.8〇毫莫 耳）’碳酸鉀(0.746克’ 5.40毫莫耳），水(2毫升），2-二環己 基膦-2，，6’-二甲氧聯笨(0.074克，0.18毫莫耳)及最終進給乙 酸鈀(0.020克，〇.〇9毫莫耳）《>混合物於微波中於80°C加熱j 小時。混合物以乙酸乙酯稀釋然後以碳酸氫鈉（水溶液）、食 鹽水洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得油。此油使用管杈層析 149 200951139 術純化(洗提劑=1 .1己烧.乙酸乙醋），獲得小標題化合物， 呈油。產率：650毫克 MS : [M+H]+=663(多模+) 步驟(c) 3’-(3-((ls，4s)-4-胺基環己基胺曱醯基)_5_氟吡 啶-2-基氧)-2-(咪啉甲基)聯笨-4-羧酸f酯，二鹽酸鹽 於3’-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺）環己基胺甲醯 基）-5-氟π比咬-2-基氧）-2-(味淋甲基）聯苯_4_緩酸甲醋（〇.6 克’ 0.91毫莫耳)於DCM (5毫升)之溶液内添加氣化氫4〇μ 於二噚讪之溶液(3·39毫升，13.58毫莫耳）。混合物於室溫攪 〇 拌3日。混合物於減壓下濃縮，殘餘物與醚濕磨。喊於減壓 下去除’獲得小標題化合物，呈淺黃色固體。產率：〇·52克 MS : [Μ+Η]+=563(多模+) 步驟（d) 3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(5-甲基咪唾并[1，2_3]0比 ' 啶-2-羧醯胺）環己基胺甲醯）吡啶_2_基氧)_2_(咮啉甲基）聯 苯-4-羧酸 於3-(3-((18,48)-4-胺基環己基胺曱醢基)_5-氟11比咬_2-基氧)-2-(咮琳曱基)聯苯-4-叛酸甲ί旨，二鹽酸鹽（15〇毫克， ® 〇·25毫莫耳）及5-甲基咪唑并[l，2-a]。比啶_2-羧酸(44.1毫克， 〇*25毫莫耳）於乙腈(4毫升）之懸浮液内添加三乙基胺(0.349 毫升，2.50毫莫耳）。混合物於室溫攪拌至變均質。然後於 此溶液内添加1-丙膦酸環酐，157Μ於THF之溶液(0.167毫 升’ 0.26毫莫耳）。混合物於室溫搜拌丨小時。然後於此混合 物内添加氫氧化鋰(0.024毫升，2.50毫莫耳），水（1毫升）及 甲醇（1毫升）。混合物置於微波試管内及加熱至80°C歷30分 150 200951139 鐘。混合物使用反相製備性HPLC純化（洗提劑=TFA (aq)/MeCN)’適當洗提分經組合’蒸發及殘餘物以喊濕磨， 獲得白色固體，固體於減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物。 產率：105毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1Η), g.33 (d J= 1.8 Hz，1H)，8.14 (d，J= 3.1 Hz，1H)，8.08 - 8.04 (m 2H) 7.67 - 7.56 (m，3H)，7.49 (d，J= 8.2 Hz，1H)，7.33 (ddd，j= 7.8, 2.1，0.3 Hz, 1H)，7.27 - 7.23 (m，2H)，7.11 (d，j= 6.9 Hz 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.96 - I.79 (m, 8H). MS : [M+H]+=707.2(計算值=707.2993)(多模+) 實例60 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4,-((4-甲基-1，4-二 e丫畔_i_基）曱基)聯 苯-3-基氧)終驗醯胺)環己基)-2-曱基嗟。坐-4-幾酿胺
於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯-3-基氧）终驗酿 胺）環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺（150毫克，0.27毫莫耳)於 DCM (3毫升）之溶液内添加^曱基_M_二吖啐(〇〇5〇毫升， 0.40毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘，隨後添加三 乙醢氧硼氫化鈉（85毫克，〇.4〇毫莫耳）。反應於室溫攪拌2 151 200951139 小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）洗 滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得無色玻璃狀物。此玻璃狀物藉 HPLC純化，獲得標題化合物。產率：20毫克 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 6H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.83 - 3.20 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 2H). MS : [M+H]+=657.3(計算值=657.3023)(多模+) 實例61 沁((18,48)-4-(1，5-二甲基-1沁吡唑-3-羧醯胺）環己基）-2-(3’-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌讲-1-基）曱基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼 醢胺鹽酸鹽 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺曱 酸第三丁酯（5.29克，9.52毫莫耳)於DCM (35毫升）之溶液内 添加4.0M鹽酸於二哼β山（23.81毫升，95.25毫莫耳）。混合物 200951139 於室溫攪拌24小時。混合物經蒸發至乾，獲得小標題化合 物，呈白色固體。產率：4·56克 MS : [Μ+Η]+=456(多模+) 步驟(b)义((18,48)-4-(1，5-二曱基-1屮吡唑-3-羧醯胺） ϊ哀己基)-5-乱-2-(3-蛾苯氧)於驗酿胺
於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺 鹽酸鹽（1.5克，3.05毫莫耳)於乙腈（1〇〇毫升)之懸浮液内添 加1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸（1.069克，7.63毫莫耳)及三乙 基胺(4.25毫升，30.50毫莫耳）。然後添加1-丙膦酸環酐， 1.57^4於1'册之溶液(丁3卩)(5.83毫升，9.15毫莫耳），混合物 於室溫授拌2小時。混合物經蒸發至乾，殘餘物溶解於 (150毫升)及以飽和碳酸氫鈉（水溶液)、食鹽水洗滌，脫水(硫 舰)及紐獲得泡祕。產物使时柱層析術純化(洗^ =淨乙酸乙酯），獲得小標題化合物，呈白色泡沫體。產率. 1.04 克 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J = 8 2 3 i Hz 1H)，8_07 (d，/ = 3.1 Hz, 1H)，7.87 (d，J = 6.7 出，1H), 7 糾 (dt, 7 = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7 22 - 7 14 (m, 2H), 6.69 (d，/ = 7.7 Hz’ 1H)，6.53 (s’ 1H), 4 % _ 4 17 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.78 (s> 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 -1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H) MS : [M+H]+=578(多模+) ㈣(c) __)-4-(1，5_二曱n比味_3_親胺)環 己基)-5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2_二噚硼咮_2_基）苯氧) 153 200951139 於驗酿胺 U’-貳（二苯基膦)二茂鐵(0.050克，0.09毫莫耳^及^，— 戴（二笨基膦）二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM錯合物(0.074克， 0.09亳莫耳)於無水二曱亞砜(5毫升)於氮下攪拌1〇分鐘。添 加乙酸鉀(0.530克，5.40毫莫耳），N-((ls，4s)-4-(l,5-二甲基 1H tt η坐_3_缓酿胺）環己基）_5_氟_2_(3_蛾笨氣）終驗醯胺 (1.04克，1.80 毫莫耳）及 4,4,4’，4’，5,5,5，，5，-八甲基_2,2，-二 (1，3’2-二噚硼咮)(〇 6〇8克，2 4〇毫莫耳），反應於8〇艽加熱 隔夜。反應經冷卻及以水（1〇〇毫升)稀釋。懸浮液於室溫攪 © 拌30分鐘，然後過濾出沉澱。沉澱溶解於DCM，脫水(硫酸 鎂）及去除溶劑，獲得褐色油。粗產物藉拜堤純化(洗提劑= 淨乙酸乙酯），獲得小標題化合物，蒸發後呈燈色泡沫體。 產率：0.81克 : H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 〇 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H). MS : [M+H]+=578(多模+) 步驟(d) 4-溴-2-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊小基）甲基)紛 於5-溴-2-羥苄醛（1克’ 4.97毫莫耳)於DCM (50毫升）之 溶液内添加（2R，6S)-2,6-二甲基〇底啡（〇 852克，7.46毫莫 耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘，隨後添加三乙醯氧蝴 154 200951139 氫化鈉（I·582克，7.46毫莫耳）。反應於室溫攪拌24小時。混 合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液)洗滌，脫水(硫 酸鎂）及蒸發獲得白色泡沫體》此泡沫體藉拜堤純化(洗提劑 =2.5% 7Μ氨於曱醇/DCM)，獲得小標題化合物，呈白色固 體。產率：1.32克 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26 (dd, 7 = 8.7, 2.3 Hz, 1H)，7.09 (d，h 2.3 Hz，1H), 6·70 (d，j = 8 5 Hz，1H)，3 料 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m> 2H), 1.74 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=300(多模+) 步驟(e) ^…^-^以-二甲基-:^吡唑各羧醢胺條 己基）-2-(3’-(((35,5幻-3,5-二曱基哌畊_1_基）甲基)_4，_羥聯 苯-3-基氧)-5-氟於驗醯胺 於微波試管進給乙腈（2毫升）接著進給N_((ls，4s)_ 4-(l，5-二甲基-1H_。比。坐-3-竣醯胺）環己基）_5_氟_2·(3_ (4,4,5,5-四甲基^2-二哼硼嗱-2-基）笨氧)终驗賴（刚毫 克 ’ 0.17 毫莫耳）’ 4->臭-2-(((3S，5R)-3,5_二甲基哌口丼]基) 曱基)紛(51.8毫克，0.17毫莫耳）’碳酸鉀(71 8毫克，〇52毫 莫耳），水(2毫升），2-二環己基膦-2’，6’-二甲氧聯苯(7毫克， 0.02毫莫耳），及最終進給乙酸把(2毫克，8 66微莫耳）。混 合物於微波於80t加熱1小時。混合物以乙酸乙酯稀釋然後 以碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽水洗務’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲 得黃色油。油藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：7.5毫克 155 200951139 lH NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.47 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.49 -7.41 (m, 5H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 6H), 1.92 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 8H). MS : [M+H]+=670.3(計算值=670.3517)(多模+) 實例62 ]^-((18,48)-4-(1,5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-2-(4’-(((35,5尺)-3,5-二甲基哌讲-1-基）曱基)聯苯-3-基氧)-5-氟 於驗醯胺
步驟(a) N-((ls,4s)-4-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺)環 己基)-5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺 乙酸鈀(4.86毫克，0.02毫莫耳）及2-二環己基膦-2’，6’-二甲氧基聯苯（17.78毫克，0.04毫莫耳）於氮下添加至乙腈 (3.38毫升）。所得溶液攪拌10分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀 (180毫克，1.30毫莫耳）溶解於水(3.38毫升），接著添加4-甲 醢基苯基二羥硼酸（97毫克，0.65毫莫耳）及N-((ls，4s)- 200951139 4-(1,5-二曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺)環己基)_5-氟-2·(3-蛾笨氧) 菸鹼醯胺（250毫克’ 0.43毫莫耳），混合物於8(rc加熱2小 時。混合物倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物麵組 合，以食鹽水洗滌，脫水(碲酸鎂）及蒸發獲得黃色油。此油 使用管柱層析術純化(洗提劑=淨乙酸乙酯）’獲得小標題化 合物，呈白色泡沫體。產率：187毫克 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.05 (s，1H)，8.39 (dd j ^ = 8.2, 3.1 Hz, 1Η), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, 7 = 6 9
Hz, 1H), 7.92 _ 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m 2H), 7.62 - 7 55 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.67 (d, j ·' = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.1〇 . 4 〇1 ： (m，1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), i.7〇 ' 1-56 (m, 2H). .MS : [M+H]+=556(多模+) 步驟（b) >1-((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺） 〇 %己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌讲-1-基）甲基)聯苯_3_ 基氧)-5-氟菸鹼醯胺 於N-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基_1H-吡唑_3_羧醯胺）環己 基)-5-氟-2-(4’-曱酿基聯苯_3_基氧)菸鹼醯胺（15〇毫克，〇 27 毫莫耳)於DCM (3毫升)之溶液内添加(2r，6S)_2 6_:甲基哌 啡(46.2毫克，〇.4〇毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘， ^後添加三乙酿氧硼氫化鈉（86毫克，〇 4〇毫莫耳）。反應於 至/里攪拌隔夜。混合物以DCM稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水溶 液）洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此玻璃 157 200951139 狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物’呈白色固體。產率： 107毫克 *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz 1H), 8.07 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d J= 8.2 Hz, 2H), 7_59 - 7.43 (m, 4H)，7.39 - 7.35 (m，ih) 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.70 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H) 4.25 - 4.17 (m, 1H)，4.11 (s，1H)，4.09 - 4.01 (m，1H)，3 76 _ 3.66 (m，4H), 3.31 (d，J= 10.8 Hz，2H)，3.15 (t，J= 12.0 Hz 2H)，2.26 (s，3H)，1.95 - 1.74 (m，6H), 1.69 - 1.57 (m 2H) 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=654.4(計算值=654.3568)(多模+) 實例63 N-((ls,4s)_4-(5-氟_2_(4’-經_2’-(咮淋甲基)聯笨_3_基氧)终驗 醯胺)環己基)-2-(甲氧基甲基)噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) 2-(甲氧甲基)β塞唾_4_叛酸 氫化鈉(0.151克，3·77毫莫耳）添加至2-(羥甲基)噻唑_4_ 羧酸(0.2克，1.26毫莫耳)於DMF (2毫升）之溶液及攪拌20分 鐘。加入曱基峨(0.236毫升，3.77毫莫耳)及又攪拌反應2小 時。加水(2毫升），接著添加氫氧化鈉(0.251克，6.28毫莫 200951139 耳）’及攪拌20小時。反應混合物於60°c攪拌5小時然後冷 卻至室溫，以2M HC1酸化及使用MeCN/aqTFA作為洗提 劑’藉反相HPLC純化’獲得小標題化合物，呈白色固體。 產率：31毫克 MS: APCI (+ve) 174 (M+l) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-羥-2，-(咪琳曱基)聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-(曱氧基甲基)噻唑_4_羧醯胺 DCC (0.042克，0.20毫莫耳）添加至2-(甲氧甲基)嘆唑 •4-羧酸(0.029克，0.17毫莫耳）及HOBt (0.032克，0.20毫莫 耳）於DMF (2毫升）之溶液及攪拌1〇分鐘。然後加入 N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-羥-2，-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺(0.1克’ 0.17毫莫耳）及DIPEA (0.059毫升， 〇·34毫莫耳)於DMF (1毫升)之溶液，反應攪拌20小時。混合 物於減壓下蒸發，剩餘DMF溶液使用叫TFA/MeCN作為洗 提劑’藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：17毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8-26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.26 - 6.85 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.82 -3-03 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.81 - 2.48 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 8H). MS: APCI (+ve) 676 (M+l) 實例64 159 200951139
苯各基氧)於驗酿胺)環己基)-5-曱基味嗤并[1，2帅比咬_2_ 羧醯胺
環己基)-5-甲基味唾并[12神比咬_2邊酿胺(15〇毫克，〇25 毫莫耳）於DCM (3毫升）之溶液内添加丨曱基_14二吖啐 (0.047毫升，〇·38毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌牝分鐘， 隨後添加二乙醢氧蝴氫化納（81毫克，〇 38毫莫耳）。反應於 室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水 溶液)洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。此泡沫體使 用反相製備性HPLC純化(洗提劑=TFA(aq)/MeCN)。適當洗 提分經組合，蒸發，殘餘物以醚濕磨獲得固體。然後化合 物藉反相製備性HPLC純化（洗提劑=NH3(aq)/MeCN)。適當 洗提分經組合及殘餘物以醚濕磨獲得固體。固體於40°C乾 燥隔夜，獲得標題化合物。產率：31毫克 :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 6H), 2.66 - 2.63 160 200951139 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.64 (m, 12H). MS : [M+H]+=690.3(計算值=690.3568)(多模+) 實例65
5’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_2_甲基噻唑_4_羧
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3，-甲醯基-5，-經聯苯_3_ 基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺 乙酸把(3.87毫克，〇·02毫莫耳）及2_二環己基麟_2，，6，_ 二甲氧聯笨(14.14毫克，⑽3毫莫耳)於氮下添加至乙猜(4 毫升）。所得溶液攪拌10分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀（143 毫克，1.03毫莫耳）溶解於水（4毫升），接著添加 N-((ls’4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二噚硼咮_2_ 基）笨氧）菸驗醯胺）環己基)_2_甲基噻唑_4羧醢胺（2⑻毫 克’ 〇.34毫莫耳)及3_漠'_5_經苄醛(69.3毫克，0·34毫莫耳）， 混合物於8 G 加熱2小時。混合物傾倒至水上及萃取入乙酸 乙自a(兩-人）。萃取物經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂） 及瘵發成淺褐色油。粗產物藉拜堤純化（洗提劑=淨乙酸乙 s曰）’獲彳于小標題化合物，蒸發後呈白色泡沫體。產率：1〇2 161 200951139 毫克 MS : [M+H]+=575(多模+) 步驟（b)义((18,48)-4-(2-(3’-(((：^，5尺)-3,5-二甲基哌讲 -1-基）甲基)-5’-%聯苯-3-基氧)-5-氟於驗驢胺)環己基)_2-曱 基噻唑-4-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-甲醯基-5，-羥聯苯-3-基氧） 菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺（104毫克，0.18毫莫 耳）於DCM (3毫升）之溶液添加（2R,6S)-2,6-二甲基哌畊 (31.0毫克’ 0.27毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘， © 隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉(57.5毫克，0.27毫莫耳）。反應 於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉 _ (水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此 . 玻璃狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物。產率：29毫克 4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.47 (d，J= 7.3 Hz, 1H)， 8.12 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (t, J= 11.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 6H), 1.76 -1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.7 Hz, 6H) MS : [M+H]+=673.3(計算值=673.2972)(多模+) 實例66 沁((18,48)-4-(1,5-二甲基-1丨吡唑-3-羧醯胺）環己基)-2-(3’- 162 200951139 (((3S，5R)-3,5-二甲基。底11-基）甲基)_5，_經聯笨_3_基氧)5_ 乱於'驗酿^胺
步驟(a) N-((ls，4S)-4-(1，5-二曱基_1H_吡唑_3羧醯胺)環 己基)-5-氟-2-(3’-甲醯基~5’-經聯苯-3-基氡)於鹼醯胺 乙酸鈀(3.87毫克，〇.02毫莫耳）及2_二環己基膦_2，,6，_ 二甲氧聯笨（14.22毫克，0.03毫莫耳）於氮下添加至乙腈(4 毫升）。所得溶液攪拌ίο分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀（144 毫克，1.04毫莫耳）溶解於水（4毫升），接著添加 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基巧二^二噚硼咮 _2_ 基）本氧）於驗醯胺）孩己基）-2-甲基π塞嗤_4_缓酿胺（2〇〇毫 克〇.35宅莫耳)及3-漠-5-經卡酸^(69.6毫克，〇·35毫莫耳）， 混合物於80。(：加熱2小時。混合物傾倒至水上及萃取入乙酸 乙酯（兩次）。萃取物經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂） 及蒸發獲得淺褐色泡沫體。粗產物藉拜堤純化(洗提劑=淨 乙酸乙酯），獲得小標題化合物，蒸發後呈白色泡沫體。產 率：144毫克 MS : [M+H]+=572(多模+) 步驟(b) N-((1s，4s)-4-(1，5c 曱基_1Η』^_3 羧醯胺） 環己基)-2-(3 -(((3S，5R)-3,5-二曱基哌。井]-基）曱基)_5，_經 163 200951139 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺 於N-((ls，4s)-4_(i，5_二甲秦—比。坐_3_叛醢胺）環己
基)-5-氟-2-(3’-曱醯基_5、羥聯黎―3·基氧）菸鹼醯胺U59毫 克，0.28毫莫耳)於DCM (3毫什）之'谷液添加(2R，6S)_2,6_二 曱基哌讲(47.6毫克，0.42毫莫尊）。允許混合物於室溫攪拌 40分鐘，隨後添加三乙醯氧綳氫化納（88毫克，0.42毫莫 耳）。反應於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和 碳酸氫鈉（水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃 狀物。此玻璃狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色 G 固體。產率：65毫克 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 -7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (dt, J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J= 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 - ❹ 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=670.4(計算值=670.3517)(多模+) 實例67 >1-((18,48)-4-(2-(4’-(((35,5尺)-3,5-二曱基哌畊-1-基）甲基）_ 5’-羥聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）_6-氟味唑并 [1,2-a]吡啶-2-羧醯胺 164 200951139
步驟(a) (ls，4s)_4-(5-氟-2-(4’_甲醯基聯苯-3-基氧)柊驗 醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯
Pd-118 (0.117克，0.18毫莫耳)於乙腈（15毫升)攪拌15 〇 分鐘，然後添加碳酸鉀(0.747克，5_40毫莫耳），4-甲醯基笨 基二羥硼酸(0.270克，1.80毫莫耳)及（Is, 4s)-4-(5-氟-2-(3-峨 . 苯氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（1克，1.80毫莫耳）。 反應混合物於80°C加熱8小時然後允許其放置隔夜。乙腈經 蒸發’添加乙酸乙醋至水性殘餘物。分離各層，水性物質 以乙酸乙ϊ曰卒取(3次）。組合有機卒取物以水及飽和食鹽水 洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及過濾。濾液經蒸發及所得油 溶解於DCM。粗產物於拜堤純化（二氧化妙，5〇克），以5〇% ® 乙酸乙酯於異己烧洗提。純洗提分經蒸發至乾，獲得小標 題化合物’呈灰白色固體。產率：〇78克 MS : [M-H]+=532(多模+) 步驟(b)⑴’蛛斗-㈣^⑽況⑴-二甲基旅讲小基) 甲基)聯苯-3-基氧)-5_氣終㈣胺)環己基胺甲酸第三丁酯 (IMsMm(4’-甲醯基聯苯_3_基氧)於驗酿胺)環 己基胺甲酸第三丁障78克，M6毫莫耳)於dcm (5毫升） 之溶液内添加（2S，叫2,6_二甲基旅啡(〇·25〇克，2·19毫莫 165 200951139 耳）。允許混合物於室溫攪拌2小時。然後添加三乙醯氧硼 氫化鈉(0.465克’ 2.19毫莫耳）。攪拌1小時後反應完成。混合 物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉(水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂） 及蒸發獲得小標題化合物’呈淺色泡沫體。產率：0.88克 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 11H), 1.41 (s, 9H), © 1.04 (d, 7=6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=632(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4，-(((3S，5R)-3,5-: · 甲基派畊-1-基）甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺鹽酸鹽 ： 於（18,48)-4-(2-(4，-(((35,511)-3,5-二甲基哌讲-1-基）甲基） 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯（〇 88 克’ 1.39毫莫耳)於DCM (3毫升)之溶液内添加4M鹽酸(於二 ’Μ〇(3·48毫升’ 13.93毫莫耳）。1分鐘後，固體開始沉澱。 〇 加入甲醇(3毫升）將溶液調整為均質。反應於室溫攪拌隔 夜。溶液於減壓下濃縮然後以醚濕磨。淺色固定經過渡獲 得小標題化合物。產率：0.71克 MS : [Μ-Η]+=532(多模+) 步驟(d)义((18,48)-4-(2-(4，-(((38,511)-3,5-二曱基哌讲 -1-基）甲基)-5，-羥聯苯-3-基氧)-5-1菸鹼醯胺)環己基)_6_氟 咪唑并[1，2_a]吡啶_2_羧醯胺 166 200951139 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）_2_(4，__，5办3,5_二甲基 旅口井小基）甲基）聯苯_3_基氧）5氣於驗酿胺 鹽酸鹽（0.1 克’ 0.19毫莫耳)於乙腈（1毫升)之懸浮液内添加6氣味嗤并 i，2♦。定錢酸_41克，㈣毫莫耳)及三乙基胺(0.262 毛升1.88毫莫耳）。添加三乙基胺時反應混合物變均質溶 液…：後加入1_丙膦酸環酐，1.57Μ於THF之溶液 (Τ3Ρ)(0.126毫升’ 〇_2〇毫莫耳），混合物於室溫视拌1〇分鐘。 犯σ物經瘵發至乾，殘餘物溶解於乙酸乙酯，以飽和碳酸 氫鈉（水洛液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得油。 粗產物於溶解於瓦特士X橋管柱，使用水性〇1% TFA於乙 腈之95-5%作為洗提劑，藉製備性HpLC純化。含期望化合 物之洗提分經蒸發至乾獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：69毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.80 (m, 1Η), 8.37 -8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 3.1, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.54 -7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 9H), 1.18 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=694.3(計算值=694.3317)(多模+) 實例68 1^-((18,48)-4-(2-(3’-(((38,511)-3,5-二甲基娘吨_1_基）甲基）-4’-經聯苯-3-基氧)-5-說終驗醜胺)環己基)_2_甲基嘆吐_4_缓 167 200951139 醯胺
其)_4·(5-氟-2_(3，·曱醯基·4，1聯苯3 基氧）菸鹼醯胺）環ρ I、Λ m L聊本-3 胺）衣己基)么甲基嚷嗤*舰胺
-((ls’4s)-4-(5i_2_(3 -2-基)苯㈣驗_)環’ ’ ^ f基_，3’2·)侧 克，0.17毫莫耳)，… 基噻唑_4·羧醯胺⑽毫 ㈣_ 切(34.6毫克，G.17毫莫耳)及 反a 48毫克，G·52毫莫耳)於氮下添加至聊(2._毫升 及除氣水U毫升）。然後添加肆(三苯基軸(〇)(4毫克，3.4ί 微莫耳）’反應混合物回流加熱隔夜。混合物傾倒至水上及 萃取入乙酸乙酯（㈣）。萃取物她合，时财洗務，脫 水(硫酸鎂）及蒸發成淺褐色油。粗產物藉拜堤純化(洗提劑=
淨乙酸乙酯）’獲得小標題化合物，蒸發後呈白色泡沫體。 產率：95毫克 MS : [Μ+Η]+=575 (多模+) 步驟（1))>1-((18,48)-4-(2-(3’-(((38,511)-3,5-二甲基哌畊 -1-基）甲基)_4’_經聯苯-3-基氧)-5-氣终驗酿胺)環己基)_2_甲 基噻唾-4-羧醯胺 於N-((1s，4s)-4-(5-氟-2-(3’-甲醯基_4，_羥聯苯_3_基氧) 於驗醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(88 2毫克，〇15毫 168 200951139 莫耳）於DCM (3毫升）之溶液添加（2R，6S)-2,6-二曱基哌讲 (26.3毫克，0.23毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘， 隨後添加三乙酿氧糊氫化鈉(48.8毫克，0.23毫莫耳）。反應 於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫納 (水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此 玻璃狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：27.4毫克 !H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.47 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 〇 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, • 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.7 Hz, 6H) MS : [M+H]+=673.3(計算值=673.2972)(多模+) W 實例69 ]^-((18,48)-4-(2-(3’-(((38,511)-3,5-二曱基11底0井-1-基）甲基）_ 2’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)_2-甲基噻唑-4-羧 醯胺
169 200951139 步驟（a) N-((ls，4s)-4-(5-氟 _2_(3，_ 甲醯基 _2,羧聯苯 _3_ 基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑_4羧醯胺 N-((1s，4s)-4_(5_ 氟 _2_(3_(4 4 5,5_ 四甲基{Μ 二糾嗉 2基）笨氧)柊鹼醯胺)ί衣已基曱基噻唾—叛醯胺（励毫 克0.17毫莫耳），3-漠-2-經节酸(34 6毫克，〇 17毫莫耳)及 碳酸鈉⑽毫克，〇.52毫莫耳)於氮下添加至thf (2毫升)及 除氣水u毫升）。然後添加肆（三苯基膦）飽⑼(4毫克，345 微莫耳）’反應混合物回流加熱隔夜。混合物傾倒至水上及 萃取入乙紅S旨（^:欠）。萃取物㈣合，时鹽水洗滌，脫 ❹ 水(硫酸鎂）及蒸發成淺褐色油。粗產物藉拜堤純化(洗提劑= 淨乙酸乙酯），獲得小標題化合物，蒸發後呈白色泡洙體。 產率：0.74克 ·、 MS : [Μ+Η]+=575 (多模+) ： 步驟（b)义((18,4咚4-(2-(3，-(((3\5幻_3,5_二曱基哌畊 -1-基）甲基)-2’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)_2_甲 基噻唑-4-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-甲酿基_2’-經聯苯-3-基氧） ❹ 终驗酿胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺(86·2毫克，〇15毫 莫耳）於DCM (3毫升）之溶液添加（2R，6S)-2,6-二甲基〇底〇井 (25.7毫克，0.23毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘， 隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉(47.7毫克，0.23毫莫耳）。反應 於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液)洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此 玻璃狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產 170 200951139 率：14.7毫克 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.50 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J= 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.14 -3.08 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.94 -1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.23 (d, J= 6.7 Hz, 6H) MS : [M+H]+=673.2(計算值=673.2972)(多模+) 實例70 斗((18,45)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二曱基哌啡-1-基）甲基）聯 苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-2-(羥甲基)噻唑-4-羧醯胺
DCC (0.035克，0.17毫莫耳）添加至2-(羥曱基）噻唑-4-羧酸(0.027克，0.17毫莫耳)及HOBt (0.026克，0.17毫莫耳) 於DMF (1毫升）之溶液且攪拌10分鐘。然後添加 沁((18,48)-4-胺環己基）-2-(4’-(((33,5幻-3,5-二曱基哌畊-1-基）甲基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(0.08克，0.14毫莫耳) 及DIPEA(0.098毫升，0.56毫莫耳)於DMF(1毫升）之溶液， 171 200951139 反應攪拌20小時。溶液於減壓下濃縮，然後/曱醇/DMSO添 加至該殘餘物。粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.1 % TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純 化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾燥，獲得標題化合物， 呈白色固體。產率：28毫克 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 7.3, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.52 -7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.53 -2.47 (m, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 8H), 1.17 (d, J= 8.9 Hz, 6H). MS : [M+H]+=673_2(計算值=673.2)(多模+) 實例71 沁((15,48)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二曱基派畊-1-基）甲基）聯 苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧 醢胺
HATU (0.069克，0.18毫莫耳)於25°C於氮下一次添加至 N-((ls,4s)-4-胺環己基）-2-(4’-(((38,511)-3,5-二甲基哌讲-1- 172 200951139 基）甲基)聯苯-3-基氧)_5-氟菸鹼醯胺(〇_〇8克，0.15毫莫耳）， °比0坐并[l，5-a]«比啶-2-羧酸(0 024克’ 0·15毫莫耳）及DIPEA (0.079毫升’ 0.45毫莫耳）於乙腈（1毫升）。所得溶液於25。^ 攪拌10分鐘。反應混合物經濃縮及以乙酸乙酯稀釋，循序 以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水及水洗滌。有機層以硫酸鎂 脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管枉， 使用水性0.1% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製 備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得 標題化合物，呈白色固體。產率：70毫克 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J= 11.5 Hz，1H) 8.35 (d，J= 6.9 Hz, 1H)，8.26 (d，J= 2.8 Hz, 1H)，8.07 (dd, J= 3.1，7.3 Hz，1H)，7.78 - 7.65 (m，4H)，7.53 - 7.50 (m, 3H) 7.36 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J= 6.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m，2H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.23 - 2.14 (m， 2H), 1.84 - 1.67 (m, 9H), 1.17 (d, J= 10.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=676.3(計算值=676.3411)(多模+) 實例72 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H- °比。坐-3-叛醯胺）環己基）_2_ (3’-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基)聯苯-3-基氧)_5氣 於驗醯胺 173 200951139
步驟(a) N-((ls,4s)-4-(l,5-二甲基-1H-吼唑-3-羧醯胺）環 己基)-5-氟-2-(3’-曱醯基聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺
乙酸鈀(3.89毫克，0_02毫莫耳）及2-二環己基膦-2’,6’-二甲氧聯苯（14.22毫克，0.03毫莫耳）於氮下添加至乙腈 (3.38毫升）。所得溶液攪拌10分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀 (144毫克，1.04毫莫耳）溶解於水(3.38毫升），接著添加3-甲 醯基苯基二羥硼酸(51.9毫克，0.35毫莫耳）及N-((ls,4s)-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧） 菸鹼醯胺(200毫克，0.35毫莫耳）及混合物於80°C加熱2小 時。混合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物經 組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得褐色油。此 油使用管柱層析術純化（洗提劑=淨乙酸乙醋），獲得淺褐色 泡沫體。產率：123毫克 MS : [M+H]+=556(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺） 環己基)-2-(3’-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌啡-1-基）曱基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺 於义((18,48)-4-(1，5-二曱基-1丨吡唑-3-羧醯胺）環己 基)-5-氟-2-(3’-甲醯基聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺（121毫克，0.22 174 200951139 毫莫耳)於DCM (3毫升)之溶液添加(2R，6S)_2,6二甲基哌讲 (37.3毫克，0.33毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘， 隨後添加二乙酿氧侧虱化納(69.2毫克，0.33毫莫耳）。反應 於室溫攪拌2小時。混合物以DCm稀釋及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此 玻璃狀物藉HPLC純化’獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：21毫克
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.09 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J= 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 -1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=654.3(計算值=654.3568)(多模+) 實例73 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3十比咯啶-1-基）丙基）聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
步驟⑻N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯苯-3-基 175 200951139 氧)於驗酿胺）環己基)-2-甲基嗟唾-4-叛醯胺 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2_(3-碘苯氧)於鹼醯胺)環己基)-2-甲 基噻唑-4-羧醯胺（1.2克，2 07毫莫耳），4_(3_羥丙基）苯基二 經爛酸(0.372克，2·07毫莫耳），碳酸鉀(0.857克，6.20毫莫 耳)及Pd-118 (0.135克，0.21毫莫耳)於DMF (15毫升)攪拌。 所得混合物經攪拌及於70。(：加熱隔夜。反應混合物倒入水 中’有機相萃取入乙酸乙酯（兩次）。乙酸乙酯萃取物經組 合’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得油。殘餘物使用管柱層析術純 化(洗提劑=乙酸乙酯），適當洗提分經組合及蒸發獲得小標 ® 題化合物’呈泡沫體。產率：0.65克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, !H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7-38 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), ' 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2-74 (t, j = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H), 169 - 1.61 (m, 2H). 步驟(b)甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(2-甲基噻唑-4- Ο 幾酿胺)環己基胺甲醯基)吡啶_2_基氧)聯苯-4-基）丙酯 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯苯-3-基氧）菸 驗酿胺)環己基)-2-曱基噻唑_4_羧醯胺(0.65克，i.io毫莫耳） 及°比啶(0.107毫升，1.32毫莫耳)於DCM (7毫升）之溶液内添 加甲磺醯氯(0.112毫升，144毫莫耳），反應於室溫攪拌隔 夜。然後添加吡啶(0.107毫升，1.32毫莫耳）及曱磺醯氯 (〇·111毫升，丨.44毫莫耳）至反應，又於室溫攪拌3小時。反 176 200951139 應經蒸發獲得殘餘物，殘餘物分溶於乙 溶液）。然後乙酸乙賴層以又-份2M鹽峻3及2M鹽酸(水 和碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽水洗務，脫^液）、兩次飽 得褐色油。油以醚萃取, 4 馱鎂）及蒸發獲 %早取IWh文，獲得小標題 固體。產率：0·6克 唣化合物，呈白色 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd / 〇 1Η、8 11 srvw Q'y= 8.2, 3.1 Hz, 7 3 rd / T H)，7'90 (S，1HX 7·56 ' 7·49 (-4H),
7-37 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.15 = 7.4, 2.1 Hz’ 1H)，4.27 _ 4.22 (m，3H)，4.12 _ 4 〇4 (m，ih)， 3.01 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15 -2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 6H), 1.69 - 1.63 (m, 2H). 步驟⑷N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-(吡咯啶小基）丙基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)_2_甲基噻唑_4羧醯胺 於微波試管内進給曱磺酸3-(3，-(5-氟-3-((ls，4s)冰(2- 甲基噻唑-4-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶_2_基氧）聯苯_4_ 基）丙酯（120毫克’ 0.18毫莫耳），吡咯啶(0.045毫升，0.54 毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C5分鐘。混合物使
用反相HPLC純化(洗提劑=TFA(aq)/MeCN)，適當洗提分經 組合，蒸發，殘餘物以醚濕磨，獲得白色固體，固體於40°C 減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物。產率：86毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.09 (s, 1Η), 8.38 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 -7-48 (m, 4H), 7.36 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 7.16 (dtd, J= 7.5, 1.8, 0.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.11 177 200951139 -4.05 (m，1H)，3.87 - 3.81 (m，2H)，3.08 - 3.01 (m，2H)，2 76 -2.70 (m，4H)，2.61 (s，3H)，2.18 - 2.10 (m，4H)，2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.67 - 1.62 (m, 2H). MS : [M+H]+=642.2(計算值=642.2914)(多模+) 實例74 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌畊·1-基）丙基）聯笨_3_基氧） 菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑_4_羧醯胺
於微波試管内進給甲磺酸3_(3，_(5_氟_3_((1s 4sM (2_ 甲基噻唑-4-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶_2_基氧）聯苯_4_ 基）丙酯（120毫克’ 0.18毫莫耳），井幾酸第三丁醋（1〇1 毫克，0.54毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至8〇(>c3〇分 鐘。混合物經蒸發至乾及殘餘物懸浮於DCM (2毫升）及TFA (2毫升）。20分鐘後，反應經蒸發至乾。殘餘物溶解於乙腈 及使用反相製備性HPLC純化(洗提劑=TFA (aq)/MeCN)。適 當洗提分經組合’蒸發，殘餘物以醚濕磨獲得白色固體， 固體於40°C減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物。產率：85 毫克 ❿ *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 178 200951139 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.70 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 2H). MS : [M+H]+=657.2(計算值=657.3023)(多模+) 實例75 义((18,48)-4-(2-(4’-(3-((35,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）丙基） ❹ 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
於微波試管内進給曱磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(2-甲基噻唑-4-羧醯胺）環己基胺曱醯基）吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）丙酯（110毫克，0.16毫莫耳），（2R,6S)-2,6-二甲基哌讲 (56.5毫克，0.49毫莫耳)及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C 30 分鐘。混合物使用反相HPLC純化（洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合，蒸發，殘餘物以醚濕磨， 獲得白色固體。固體於40°C於減壓下乾燥隔夜，獲得標題 化合物。產率：99毫克 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, J= 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 179 200951139 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.46 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.69 -1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J= 5.1 Hz, 6H). MS : [M+H]+=685.3(計算值=685.3336)(多模+) 實例76 1^-((18,48)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二曱基哌讲-1-基）甲基）聯 苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-2-乙基噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) 2-乙基噻唑-4-羧酸乙酯 3-溴-2-酮丙酸乙酯（4.10毫升，32.67毫莫耳）以10分鐘 時間逐滴添加至於冰浴中冷卻的丙烷硫代醯胺（3克，33.65 毫莫耳）於乙醇(40毫升）之已攪拌妥之溶液。16小時後，反 應混合物經蒸發至乾。藉二氧化矽凝膠層析術純化，以乙 酸乙酯：異己烷類1 : 3洗提，獲得小標題化合物，呈黃色 油。產率：2.78克 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1Η), 4.46 - 4.33 (m, 6H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 4H). 步驟(b) 2-乙基噻唑-4-羧酸 氫氧化鋰（1.405克，58.68毫莫耳)於水（13.75毫升）經超 音波振盪處理10分鐘，隨後添加至2-乙基噻唑-4-羧酸(2.78 200951139 克’ mn毫莫耳)於THF (55毫升)之已授掉妥之溶液。反應 於室溫攪拌隔夜。溶液以水_及以乙酸以旨萃取(3次）。 拋棄有機萃取物。水相以化及仏酸㈣萃取(3 次）。組合«層时鹽水祕，㈣魏脫水，過遽及於 咸壓下；、發獲得小標題化合物，呈褐色油，其於靜置時 固化’獲得蠟狀固體。產率：L02克 4 麵R (400 MHz，CDCl3) δ 8.17 (s，1H)，5別 _ 5 % (m, 1H), 3.11 (q, / = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, 7 = 7.6 Hz, 3H). 步驟⑷叫㈣叫冬仏⑷-似坻沌卜^二甲基哌讲 -1-基）曱基）聯苯-3-基氧)-5-氟於驗醯胺）環己基)_2_乙基嘆 唑-4-羧醯胺 11八1'11 (0.060克’〇.16毫莫耳)於25。(1：於氮下一次添加至 N-((ls，4s)-4-胺環己基）_2-(4’-(((35,5尺)-3,5-二曱基哌〇井-1-基）甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟於驗酿胺(〇.〇8克，〇 15毫莫耳）， 2-乙基嘆唑-4-羧酸(0.021克，0.13毫莫耳）及dipea (0.069 毫升’ 0.40毫莫耳)於乙腈（1毫升）。所得溶液於25。〇授拌1〇 分鐘。反應混合物經濃縮及以乙酸乙酯稀釋，循序以飽和 碳酸氫鈉、飽和食鹽水及水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水， 過滤及蒸發獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管柱，使用水 性0.1% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。j期望化合物之洗提分經冷;;東燥， 化合物，呈白色絮狀固體。產率：59毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (dd, J= 7.8, 3.1 Hz, 181 200951139
2H), 7.67 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H)> ? 44 ((J 7.9 Hz，2H)，7.24 _ 7_19 (m，m), 3.43 _ 3 39 (m 2H) 3r 3.15 (m, 2H), 2.98 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2 59 〇 , - 2.49 (m，4H) 2.34 - 2.31 (m，2H)，1.77 - 1.67 (m，8H) h x-29 (t, J= 7.6 Hz 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=671.2(計算值=671 3179)(多模^ 實例77 义((18,48)-4-(1，5-二甲基-11"比唑_3-竣酉藍 胺）環己基）-5-氟
-2_(4’養3，_((4_異丙基派啡小基）甲基)聯笨_3基氧)終驗 醯胺
少鄉wτ基-1H_吡唑_3緩醯月 己基)-5-敗-2-(3，-甲醯基_4，-經聯笨基氧)終驗酿胺 N-(Us’4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑 _3_ 羧醯胺”
基)-5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-:^-二崎爛咮上基戍氧基) 菸鹼醯胺(450毫克，0.78毫莫耳），5_溴_2_羥苄醛（157亳克 1， 0.78毫莫耳)及碳酸鈉(669毫克，2_34毫莫耳)於氮下添加至 THF (6.00毫升)及除氣水(3毫升）。然後添加肆(三苯基膦) 纪(〇)(18毫克’ 〇.G2毫料），反應混合物回流加熱隔夜。混 合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物經組合\ 182 200951139 以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發成淺褐色油。粗產物藉 拜堤純化(洗提劑=淨乙酸乙酯）’獲得小標題化合物，蒸發 後呈灰白色固體。產率：275毫克 MS : [M+H]+=572(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑_3邊醯胺） 環己基)-5-氟-2-(4，-經-3，-((4-異丙基哌畊小基）曱基）聯苯 _3-基氧)終驗醯胺
於N-((ls，4S)-4-(l，5-二甲基-1H-吼唑羧醯胺）環己 基）-5-氟-2-(3’-甲醯基-4’-經聯苯-3-基氧）終鹼醯胺（14〇毫 克，〇·24毫莫耳)於DCM (3毫升）之溶液添加i異丙基哌畊 (0.053毫升，0.37毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌4〇分鐘， 隨後添加三乙醯氧删氫化鈉（78毫克，0.37毫莫耳）。反應於 室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水 >谷液)洗務，脫水(硫酸鎮）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此玻 螭狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 110毫克 NMR (400 MHz’ CD3OD) δ 8.12 (d, J= 3·1 Hz，1H), 8.07 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 -332 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [Μ+Η]+=684·3(計算值=684.3673)(多模+) 實例78 183 200951139 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）2_ (3’-(((311，55)-3,5-二甲基哌讲-1-基）曱基）-2，-羥聯苯_3_基 氧)-5-氟於驗酿胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑·3_羧醯胺)環 ❿ 己基)-5-氟_2-(3，-甲醯基-2，-羥聯苯-3-基氧)柊鹼醯胺 N_((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1Η-σ比0坐-3-竣酿胺）環己 基)-5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噚硼咮_2_基）笨氧基） 、 於驗酿胺（150毫克，0.26毫莫耳），3-溴-2-羥节醛(52 2毫克， ： 0.26毫莫耳）及碳酸鈉（223毫克，〇_78毫莫耳)於氮下添加至 THF (2.000毫升)及除氣水（1毫升）。然後添加肆(三苯基膦） 把(〇)(6毫克’ 5.20微莫耳），反應混合物回流加熱隔夜。混 合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物經組合， 〇 以食鹽水洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發成淺褐色油。粗產物藉 拜堤純化（洗提劑=淨乙酸乙酯），獲得小標題化合物，蒸發 後呈白色固體。產率：108.4毫克 MS : [Μ+Η]+=572(多模+) 步驟（b) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-lH-η比嗤-3-羧醯胺） 環己基)-2-(3’-(((3尺，55)-3,5-二甲基旅》井-1_基）甲基)_2，-經 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺 184 200951139 於N-((1s，4s)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己 基）5鼠_2-(3’-甲醯基_2’_經聯苯-3-基氧）終驗醯胺（150毫 克’ 0.26毫莫耳)於DCM (3毫升）之溶液添加(2R，6S)-2,6-二 甲基°底喷(45毫克，〇·39毫莫耳）。允許混合物於室溫禮拌40 分鐘’隨後添加三乙醯氧硼氫化鈉（83毫克，0.39毫莫耳）。 反應於室溫攪拌2小時。混合物以DCM稀釋及以飽和碳酸氫 鈉（水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。 此玻璃狀物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 〇 產率：95.5毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.41 -7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J= 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.35 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 -3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.52 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1,94 - 1.74 (m，6H)，1.72 - 1.59 (m, 2H)，1.27 ® (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=670.3(計算值=670.3517)(多模+) 實例79 1<[-((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-。比唾-3-叛醢胺）環己基）_5_氟 -2-(4’-(3-(n比洛淀-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺 185 200951139
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基比0坐_3_羧酿胺）環 己基)-5-氟-2-(4’-(3-羥丙基)聯苯_3_基氧)菸鹼醯胺 乙酸鈀(0.019克，0.09毫莫耳)及2_二環己基膦_2，，6，-二 曱氧聯笨(0.071克，0.17毫莫耳）於氮下添加至乙腈（10毫 升）。所得溶液攪拌10分鐘。於此溶液内添加碳酸鉀(0.718 克，5.20毫莫耳)溶解於水(lo.oo毫升），接著添加4-(3-羥丙 基）苯基二羥硼酸(0.312克，1.73毫莫耳)及N-((ls,4s)-4-(l，5-二甲基-lH-n比唑-3-羧醯胺）環己基)_5_氟_2_(3_碘笨氧）終驗 醯胺（1克，1.73毫莫耳)及混合物於8(TC加熱2小時。混合物 傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物經組合，以食 鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得淺黃色泡沫體。此泡朱 體使用管柱層析術純化(洗提劑=3%甲醇/DCM)，獲得白色 泡沫體。產率：〇·61克 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 H? 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.35 (m? 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.67 (d, j ^ 1.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.01 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.67 - 1.54 (m, 4H). 200951139 MS : [M+H]+=586(多模+) 步驟（b)甲磺酸3_(3，_(3_((ls，4s)4_(i5 ^ 唑-3-羧醯胺)環己基胺甲醯基)_5 基孤吡 丙醋 足2·錢)聯苯基） 於 Ν-((1Μ8)_4·(1，5_二甲基_m 里-3-綾醯胺）環己
基>5-鼠邻，_(3_經丙基)聯苯_3_基氧)終驗酿胺(請克， L〇4毫莫耳)及吼雜295毫升’城毫莫耳)於DCM(7毫升) 之溶液内添加曱績醯氯(0.284毫升，3 65毫莫耳)及反應於室 溫授拌隔夜。反應經蒸發獲得殘餘物，殘餘物分溶於乙酸 乙酯及2M鹽酸(水溶液）。然後乙酸乙酯層以又一份2河鹽酸 (水/容液）、兩次飽和碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽水洗滌，脫水 (硫酸鎮）及蒸發獲得淺黃色油。油以_萃取隔夜，獲得小標 題化合物，呈白色固體。產率：665毫克 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 -7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6- 4l (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3-97 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7- 6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H). MS : [M+H]+=664(多模+) 步驟(c) >1-((18,48)-4-(1，5-二甲基-出-吡唑-3-羧醯胺)環 己基)-5-氟-2-(4,-(3-( °比略咬-1-基）丙基）聯苯-3_基氧）終驗 酿胺 187 200951139 於微波試管進給曱磺酸3-(3’-(3-((ls，4s)-4-(l,5-二曱基 -1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺曱醯基)-5-氟吡啶-2-基氧）聯 苯-4-基）丙酯（150毫克，0.23毫莫耳），吡咯啶(0.057毫升， 0.68毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C歷5分鐘，混 合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 99.5毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.17 -7.11 (m, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.98 -3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.17 -1.92 (m, 6H) 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H). MS : [M+H]+=639.3(計算值=639.3459)(多模+) 實例80 斗((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4’-(3-(4-甲基哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺
於微波試管進給甲磺酸3-(3’-(3-((ls，4s)-4-(l,5-二甲基 -1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醯基）-5-氟吡啶-2-基氧）聯 苯-4-基）丙酯（150毫克，0.23毫莫耳），1-甲基哌讲(0.075毫 188 200951139 升，0.68毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至8(TC歷20分 鐘，混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：76毫克 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.2, 2H), 7.46 (d, J= 4.9, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 8H), 3.10 - 3.03 (m, ❹ 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H). MS : [M+H]+=668.3(計算值=668.3724)(多模+) 實例81 ' 义(（18,48)-4-(1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-2- (4’-(3-((35,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）丙基）聯苯-3-基氧）菸 驗醯胺
於微波試管進給甲磺酸3-(3’-(3-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基 -1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺曱醯基）-5-氟吡啶-2-基氧）聯 苯-4-基）丙酯（145毫克，0.22毫莫耳），（2R，6S)-2,6-二曱基哌 畊(74.8毫克，0.66毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C 189 200951139 歷30分鐘，混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色 固體。產率：86毫克 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 - 8.07 (m，1H)，8.07 -8.02 (m, 1H), 7.51 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 6H), 3.04 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.2 Hz, 6H). MS : [Μ+Η]+=682·3(計算值=682.3881)(多模+) 實例82 N-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基-1Η-吡唑-3-羧醯胺）環己基）_2_ (4’-(2-((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-基）乙基）聯苯-3-基氧）柊 驗醯胺
步驟⑻N-((ls，4s)-4-(l,5-_甲基-IH-0比《•坐-3-緩酿胺）環 己基)-5-氟-2-(4’-(2-經乙基)聯苯-3-基氧)終驗醢胺 N-((ls，4s)-4-(l，5- —曱基-1H-11 比。坐-3-叛酿胺）環己 基)-5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚侧味_2-基）笨氧基) 200951139 菸鹼醯胺(450毫克，0.78毫莫耳），2-(4-溴苯基）乙醇(0.109 毫升，0.78毫莫耳）及碳酸鈉（669毫克，2.34毫莫耳)於氮下 添加至THF (6.00毫升)及除氣水(3毫升）。然後添加肆(三苯 基膦）鈀(0)(18毫克，0.02毫莫耳），反應混合物回流加熱2 小時。混合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物 經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發成淺褐色油。 粗產物藉拜堤純化（洗提劑=3%曱醇/DCM)，獲得小標題化 Ο
合物，蒸發後呈白色泡沫體。產率：310毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1
Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, 7 = 〇.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, ^ = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 2H). MS : [M+H]+=572(多模+) 步驟（b)甲磺酸2-(3，-(3-((ls，4sM_(1，5_二甲基_1H 吡 唾-3_魏胺)環己基胺甲酿基)錢吼咬_2基氧)聯苯冰基） 乙酯 …羧醯胺）環己 基KWH經乙基)聯苯·3'基氧)於驗酿胺(0.315克， 〇.55毫莫耳)及°_.134毫升，[Μ毫莫耳)於DCM(7毫升） =内添加甲雜氯(0.129毫升，165毫莫耳)及反應於室 >皿授拌隔夜。反應經祕獲得殘餘物，殘餘物分溶於乙酸 191 200951139 乙酯及2M鹽酸(水溶液）。然後乙酸乙酯層以又一份2M鹽酸 (水溶液）、兩次飽和破酸氫鈉（水溶液）、食鹽水洗務，脫水 (硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。油以醚萃取隔夜，獲得小標題 化合物，呈白色固體。產率：310毫克 MS : [M+H]+=650(多模+) 步驟(c)义((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺）環 己基)-2-(4’-(2-((3S,5R)-3,5-二曱基哌畊-l-基）乙基）聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺 於微波試管進給甲磺酸2-(3’-(3-((ls,4s)-4-(l,5-二甲基 -1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醯基)-5-氟吡啶-2-基氧）聯 苯-4-基）乙酯（150毫克，0.23毫莫耳），（2R，6S)-2,6-二曱基哌 畊(79毫克，0.69毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C歷 30分鐘，混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：72毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 -7.10 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=668.3(計算值=668.3724)(多模+) 實例83 \-((18,48)-4-(1，5-二甲基-1札吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 200951139 _2_(4’_(2_(4_異丙基略啡+基）乙基)聯苯3基氧谈鹼醯胺
於微波5式管進給曱績酸2-(3’-(3-((18,48)-4-(1，5-二曱其 -lH-t坐-3-羧醯胺）環己基胺曱醯基)_5_氟吡啶_2_基氧）聯 苯-4-基）乙酯（150毫克，〇‘23毫莫耳），1-異丙基哌畊(〇〇99 毫升，0.69毫莫耳)及乙腈（1毫升）。反應加熱至8〇t歷3〇分 鐘，反應混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：110毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.31 (m, 9H), 3.22 -3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=682.3(計算值=682.3881)(多模+) 實例84 义((18,48)-4-(2-(3’-(((38,511)-3,5-二甲基哌畊-1_基）甲基）-4’-經聯苯-3-基氧）-5-氟終驗醯胺）環己基）-6-氟味峻并 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 193 200951139
步驟⑻（ls，4s)_4-(5U-(3’-甲醯基-4，-經聯苯_3_基氧） 菸鹼醯胺)環己基二甲酸第三丁酯 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2_二㈣咮 _2_ 基）苯氧）菸鹼醯胺）環己基二甲酸第三丁酯（1克，18〇毫莫 〇 耳），5-演-2-經麵(0.362克，】8〇毫莫耳）及碳酸納(〇仍 克’ 5.4〇毫莫耳)於氮下添加至THF (6毫升）及除氣水ο毫 升）。然後添加肆(三苯基膦)_)(〇〇42克，〇〇4毫莫耳）， ' 及反應混合物回流加熱28小時，然後允許其冷卻渡週末。 - 又加入（ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二噚硼咮 -2-基）苯氧)終驗醯胺)環己基二甲酸第三丁酯(〇3克），碳酸 納（〇·1克）及肆（三苯基膦）鈀(0)(0 〇1克）及於8〇t又攪拌3小 時。反應倒至水上，萃取入乙酸乙酯（二次）。萃取物經組合， β 以食鹽水洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。粗產物藉 拜堤純化(二氧化矽，5〇克），以1〇〇% DCM洗提去除雜質， 然後以20% DCM於醚洗提而洗提出產物。含產物之洗提分 經組合及濃縮，獲得小標題化合物，呈灰白色固體。產率： 1.0克 MS : [Μ-Η]-=548 (多模+) 步驟⑻（18,48)-4-(2-(3，-(((33,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基） 194 200951139 甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟於驗醯胺)環己基二曱酸第三 丁酯 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-甲醯基-4’-羥聯苯_3_基氧)於鹼醯 胺）環己基二甲酸第三丁酯（1.2克，2.18毫莫耳）及 (2S，6R)-2,6-二甲基哌啡（1.247克，10.92毫莫耳）於室溫於 DCM(l〇毫升）攪拌。添加乙酸(0.625毫升，10.92毫莫耳)及 反應授拌30分鐘。然後加入三乙醯氧爛氫化鈉（2.314克， 10.92毫莫耳）’允許反應於氮氣下攪拌隔夜。混合物以dcm 稀釋’以飽和碳酸氫鈉（水性)溶液洗滌（二次），脫水(硫酸鎂） 及蒸發獲得淺色泡床體。於SCX卡匣純化，以100%曱醇洗 ， 提去除雜質，然後以2〇%氨於甲醇沖洗洗提出產物。含產 ; 物之洗提分經組合及於減壓下濃縮，留下小標題化合物， 呈白色固體。產率：0.38克 MS : [M+H]+=648(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-胺環己基 Q 基哌畊基）甲基)_4’_羥聯笨_3·基氧)-5-氟菸鹼醯胺鹽酸鹽 於（ls’4s)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌啡 _1_ 基）甲 基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基二甲酸第三丁 酯（0.35克，0.54毫莫耳)於DCM (1毫升)添加鹽酸(4M於二噚 山）(1.351毫升’5.40毫莫耳）。1分鐘後，開始形成混濁沉澱， 添加甲醇(0.5毫升)讓溶液變均質。反應於室溫攪拌2小時。 反應於減壓下濃縮及以醚濕磨，沉澱小標題化合物，呈白 色固體。產率：0.35克 MS : [M+H]+=548(多模+) 195 200951139 步驟⑷队((18,48)_4-(2_(3，_(((35,51^_3,5_二曱基哌啡 -1-基）甲基)-4’姻苯各基氧)錢终驗酿胺)環己基氟 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 於N-((1S，4S)-4-胺環己基）_2_(3，(((33,5办3 5_二甲基 派糾-基）甲基)木經聯笨_3_基氧)5氟終驗酿胺鹽酸鹽 (〇.〇8克’（U5毫莫耳)於乙腈（1毫升)之懸浮液内添細氣咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸（0‘047克，〇22毫莫耳）及〇11^ (0.077毫升，0.44毫莫耳）。然後添加HATU (〇 167克，〇 毫莫耳）’混合物於室溫授掉i小日寺。加水(〇5毫升）及濃鹽 0 酸（1毫升）’粗產物於費諾米管柱，使用水性01%TFA於乙 腈之95-50%梯度作為洗提劑，藉製備性Ηριχ純化。含期望 _ 化合物之洗提分經冷凍乾燥隔夜，獲得標題化合物，呈絮 狀白色固體。產率：25毫克 : !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 - 8.86 (m, 1Η), 8.81 -8.79 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.26 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.43 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m，2H), 4.13 - 3.88 (m, 4H), 3.67 ❹ (s, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 7H), 1.81 - 1.66 (m, 8H), 1.16 (d, J= 18.2 Hz, 6H). MS : [M+H]+=717.3(計算值=710.3266)(多模+) 實例85 >1-((18,48)-4-(2-(3’-(((38,5尺)-3,5-二甲基哌讲-1-基）甲基）- 4’-羥聯苯-3-基氧）-5-氟終驗醯胺）環己基)_5_甲基咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 196 200951139
於 N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(3，-(((3S，5R)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）曱基）_4，_經聯苯_3·基氧）-5-氟菸鹼醯胺（0.08 克，0.13毫莫耳)於乙腈（丨毫升）之懸浮液内添加5-甲基咪唾 并[l，2-a]n比咬-2-叛酸(0.034克，0.19毫莫耳)及DIPEA(0.068 毫升，0.39毫莫耳）。然後添加HATU (0.147克，0.39毫莫耳）， 混合物於室溫攪拌i小時。添加880氨(2毫升）及反應攪拌5 曰。加水(0.5毫升）及粗產物粗產物於瓦特士X橋管柱，使用 水性0.1% TFA於乙腈之95_5%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾燥隔夜，獲得 標題化合物，呈絮狀白色固體。產率：4〇毫克 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 - 8.37 (m, 2Η), 8.25 (d，J= 3.1 Hz, 1Η)，8.05 (dd，J= 7.9, 3.1 Hz, 1Η)，7.95 - 7.93 (m，1H)，7.61 (s，1H), 7.54 - 7.42 (m，5H)，7.38 (s，1H)，7 16 -7.11 (m, 2H)，6.99 - 6.94 (m，3H)，3.50 - 3.43 (m，2H)，3.36 -3.33 (m, 2H)，2.66 (s，3H)，2.50 - 2.49 (m，6H)，1.81 - l 7l (m, 8H), 1.20 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=706.3(計算值=706.3517)(多模+) 實例86 1^-((15,48)-4-(2-(4’-(2-((38,5尺)-3,5-二甲基〇底°丼-1-基）乙基) 197 200951139 聯苯-3-基氧)錢終驗酿胺)環己基)_2甲基d塞唾續酿胺
氧)菸鹼醯胺)環己基)_2-甲基噻唑_4-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘笨氧)菸鹼醯胺）環己基)2_ 甲基噻唑-4-羧醯胺（1.2克，2.07毫莫耳），4_(2_羥乙基）笨基 二羥硼酸(0.446克，2.69毫莫耳）及碳酸鈉（0 260毫升，6 2〇 毫莫耳）於THF(l〇毫升）及水(5.00毫升）之溶液内添加肆（三 苯基膦）纪(0)(0.048克’ 0.04毫莫耳）。混合物於8〇t：撲拌隔 夜。又添加4-(2-羥乙基）苯基二羥硼酸(0.446克，2.69毫莫 耳）及反應又加熱24小時。混合物經蒸發及殘餘物分溶於水 及乙酸乙酯。水層再度以乙酸乙酯萃取及萃取物經組合。 混合物使用正相層析術純化（洗提劑=乙酸乙酯），適當洗提 分經組合及蒸發獲得泡沫體。此泡沫體以醚濕磨隔夜，獲 得細小固體，固體藉過濾分離，獲得小標題化合物。產率： 0.9克 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.12 198 200951139 -4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H) 2.61 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.69 - 1.62 (m, 2H). MS : [M+H]+=575(多模+) 步驟(b)曱確酸2-(3’-(5-氟_3_((ls，4s)_4_(2_ 曱基噻唑_4_ 羧醯胺)環己基胺甲醯基)吡啶_2_基氧)聯苯_4_基）乙酯 於 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-經乙基）聯苯_3_基氧）於 鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑_4_羧醯胺(〇 8克，i 39毫莫耳） 及吡啶(0.225毫升，2.78毫莫耳)於DCM (1〇毫升）之溶液内 添加甲磺醯氣(0.226毫升，2.92毫莫耳），反應於室溫攪拌隔 夜。又添加2當量甲磺醯氣(〇 226毫升，2 92毫莫耳)及吡啶 (0.225毫升，2.78毫莫耳）’又允許反應攪拌24小時。此段時 間後反應已經進行至完成。混合物以DCM (50毫升）稀釋， 以2x2M HCl(aq)、NaHC03(aq)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發 獲得油。此油以醚濕磨，獲得小標題化合物，呈固體。產 率：0.81克 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, 7 = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H)，4.44 (t, = 6.8 Hz, 2H)，4.28 - 4.21 (m，1H), 413 _ 4.03 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 2H). 步驟(c)义((18,48)_4_(2-(4，-(2-((35,5尺)-3,5_二甲基哌啡 -1-基）乙基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_2-甲基噻 唑-4-羧醯胺 199 200951139 於甲磺酸2-(3’-(5-氟-3-((ls，4sy4_(2_甲基噻唑_4羧醯 胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧）聯苯_4_基）乙酯（12〇毫 克，0.18毫莫耳)於乙腈（1毫升)之懸浮液内添加（2R 6s)_2 6_ 二甲基哌畊(63.0毫克，0.18毫莫耳）。混合物於微波加熱至 80°C歷30分鐘。混合物使用反相製備性HPLC純化（洗提劑 =TFA(aq)/MeCN)，適當洗提分經組合，蒸發獲得殘餘物， 殘餘物以醚濕磨獲得固體，固體藉過濾分離及於40。(：於滅 壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物。產率：102毫克 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.37 - 8.33 (m，1H)，8 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.09 (q, J= 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.5? -7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H) 7.17 (dd, J= 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4 〇6 \ (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 2.95 · (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 6H). MS : [M+H]+=671.3(計算值=671.3179)(多模+) 實例87 q N_((ls，4s)_4_(5-氟-2-(4，-(2-(4-甲基-1，4-二吖啐-1-基）乙基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺
200 200951139 於微波試管内進給曱磺酸2-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(2-甲基噻唑-4-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）乙酯（100毫克，0.15毫莫耳），1-甲基-l，4-二吖啐(0.057 毫升，0.46毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C歷1小 時，反應混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：18毫克 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.47 (d，J= 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.19 -7.13 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92 -1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.65 (m, 2H). MS : [M+H]+=671.3(計算值=671.3179)(多模+) 實例88 沁((18,48)-4-(2-(3’-(((38,5尺)-3,5-二甲基哌"丼-1-基）甲基）-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-4-甲基噻唑-2-羧 醯胺
201 200951139 於氮氣氣氛下及於室溫，於N-((ls，4s)-4-胺環己基）_ 2-(3’-(((3S，5R)-3,5-二曱基哌啡-1-基）甲基)_4，_羥聯苯_3_基 氧)-5-氟菸鹼醯胺(〇.〇7克，0.13毫莫耳)於無水DCE(1毫升） 之溶液内徐緩添加三甲基鋁(0.192毫升，0.38毫莫耳）(2M於 庚烷）。於室溫攪拌15分鐘後（小心！產生曱烷氣），添加4_甲 基噻唑-2-羧酸乙酯（0.022克，0.13毫莫耳）。然後混合物於 微波(CEM發現公司（CEM Discover))於80°C授拌1小時。反 應藉添加水性鹽酸（1M ’ 10毫升）小心淬熄，接著以DCM (20 毫升)稀釋。然後有機相以硫酸鎂脫水，然後濃縮，獲得粗 @ 產物醯胺。粗產物醯胺再溶解於甲醇，於費諾米傑美耐管 枝’使用水性0.1% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑， 藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾燥， 獲得標題化合物，呈白色固體。產率：10毫克 · !H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8-26 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4-〇l - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.66 - ® 2-62 (m, 2H), 2.50 - 2.50 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 6H)· MS : [M+H]+=673.2(計算值=673.2972)(多模+) 實例89 队((18,48)_4_(2_(3’_(((35,511)_3,5_二曱基哌畊-1_基）甲基）_ 4’-羥聯笨-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-6-甲基吡啶甲醯胺 202 200951139
於N-((ls，4sM_胺環己基）_2_(3，_(((3S 5R)_3 5 二甲基 哌畊-1-基）曱基)_4’_羥聯苯_3_基氧）_5_氟菸鹼醯胺（147毫 克’ 25毫莫耳)於乙腈(4毫升)之懸浮液内添加6_甲基α比啶
甲酸(34.5毫克，〇·25毫莫耳）及三乙基胺（〇351毫升，252 毫莫耳）。添加三乙基胺時反應混合物變均質溶液。然後加 入1-丙膦酸環酐，1.57Μ於THF之溶液(〇·ΐ68毫升，0.26毫莫 耳）’混合物於室溫攪拌2小時。混合物經蒸發至乾，殘餘 物溶解於DCM (15毫升），以飽和碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽 水洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。此泡沫體藉製備 性HPLC純化，獲得標題化合物。產率：43毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.51 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91 -1.82 (m, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=667(計算值=667.3408)(多模+) 實例90 203 200951139 沁((18,48)-4-(2-(3’-(((35,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）甲基）-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-2-異丙基噻唑-4-羧醯胺
於N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(3’-(((33,5尺)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（150毫 克，0.26毫莫耳)於乙腈(4毫升）之懸浮液内添加2-異丙基噻 唑-4-羧酸(44.0毫克，0.26毫莫耳）及三乙基胺(0.358毫升， 2.57毫莫耳）。添加三乙基胺時反應混合物變均質溶液。然 後加入1-丙膦酸環酐，1.57M於THF之溶液(0.172毫升，0.27 毫莫耳），混合物於室溫攪拌2小時。混合物經蒸發至乾， 殘餘物溶解於DCM (15毫升），以飽和碳酸氫鈉（水溶液）、 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎮）及蒸發獲得泡泳體。此泡沫體藉 製備性HPLC純化，獲得標題化合物。產率：15毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 3H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.14 -7.09 (m, 1H), 6.89 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.37 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 12.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 12H). 204 200951139 MS : [Μ+Η]+=701.2(計算值=7〇1 3285)(多模+) 實例91 N_((ls，4料(2_(3’_(((3S，5R)姑二甲基 ^小基）甲基） 4’-經聯苯各基氧)-5-氟祕酿胺)環己基)_5,6,7,8四氯料 并[l，2-a]吡啶-2-羧醢胺
於5，6,7,8-四氫味唉并[i，2_a] w緩酸(28 *毫克， 0.17毫莫耳）於乙腈(5毫升）之溶液内添加mpEA⑴㈣毫 Ο 升，0.34毫莫耳)及HATU咖毫克，〇 17毫莫耳）。允許混 合物於室溫攪拌10小時，隨後添加N_((ls，4s)_4、胺^
基)-21(((33,51^-3,5-二甲基料+基）曱基化經:笨 -3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（1〇〇毫克，〇17毫莫耳)於乙浐$ 含删A _57毫升’ 〇.34毫莫耳)之溶液，混合= 授拌30分鐘。反應混合物於乙酸乙自旨（1()毫升）稀釋，以水、 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。此泡沫體藉 製備性HPLC純化’獲得標題化合物，呈白色固體。產率曰： 31毫克 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.5 Hz, iH), 4.16 - 205 200951139 (m, 5H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.64 (m, 12H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=696.4(計算值=696 3673)(多模+) 實例92 氧）-5-^-Ν-((1Μδ)-4-(1-甲基_5_(三氟曱基）_1H 吼唑_3_羧 醯胺)環己基)菸鹼醯胺
於1-曱基-5-(三氟曱基)-lHm叛酸(33 2毫克，〇 17 毫莫耳）於乙腈（5毫升）之溶液内添加DIpEA (〇〇57毫升， 〇·34毫莫耳)及HATU陶毫克，〇 n毫莫耳）。允許混合物 於室溫攪拌10小時，隨後添加N_((ls 4s) 4胺環己 ❹ 基）-2-(3 -(((3S’5R)-3,5-二甲基哌啡+基）甲基羥聯笨 -3-基氧)-5-氟於驗醯胺（100毫克，〇.17毫莫耳)於乙猜(5毫升） 含DIPEA (0.057毫升，0.34毫莫耳）之溶液，混合物於室溫 攪拌30分鐘。反應混合物於乙酸乙酯（25毫升）稀釋，以水、 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡珠體。此泡沫體藉 製備性HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 55毫克 206 200951139 咕 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.14 - 8.04 (m，2H) 7 58 -7.47 (m，4H), 7.38 (s，1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H)，7,06 (s 1H) 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.U (m 1H) 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m，2H), 3.52 (d，J= 13 3 Hz 2H)，2.79 (t，J= 12.6 Hz, 2H)，1.96 _ 1.76 (m，6H) 1 75 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=724.3(計算值=724.3234)(多模+) 實例93 ❹ N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(〇辰啡-1-基）丙基）聯笨_3_基氧） 於驗醯胺)環己基)-5-曱基咪唑并[l，2-a]°比咬-2-竣醯胺
步驟(a) N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯笨-3-基 氧)菸鹼醯胺)環己基)-5-曱基咪唑并[l，2-a]。比啶-2-羧醯胺 乙酸鈀（11)(5.49毫克，0.02毫莫耳）及二環己基膦 -2’，6’-二甲氧_i，r_聯苯(S-Phos)(0.020克 ’ 〇〇5毫莫耳)於乙 腈（1.5毫升)攪拌15分鐘’然後加入碳酸鉀(0.203克’ L47毫 莫耳)於水(3.00毫升）之溶液，接著添加‘(3-羥丙基）苯基二 羥硼酸(〇·1〇6 克，0.59毫莫耳）及 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯 氧）菸驗醯胺）環己基）-5-曱基咪唑并[1，2-幻°比咬-2_緩醯胺 (0.300克，0.49毫莫耳)於乙腈(2.000毫升）之溶液。反應混合 物於70°C加熱18小時，然後於室溫放置3日。反應混合物以 207 200951139 乙酸乙酯稀釋及以水及飽和食鹽水洗滌。有機柏+ 1乂碎L駿納 脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。此粗產物藉急速_ < 一氧化；5夕 層析術純化(康比急速伴，拜堤SNAP 100克管;^主卜 洗* 梯 度0至10%乙酸乙酯於異己烷。純洗提分經蒸發至乾，獲> 小標題化合物，呈淺黃色泡珠體。產率：0.219克 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd，J = 8 2 1， ’ 3.1 Ηζ， 1Η), 8.12 - 8.04 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.41 _ η ’ i6 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.67 =6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.7, 6 3 只 2H)，2.74 - 2.67 (m，2H), 2.60 (s，3H)，1.99 - 1.82 (m，8h) 1.76 - 1.67 (m, 2H). MS : [M+H]+=622.2(計算值=622.2829)(多模+) 步驟(b)曱磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(5-甲基Q米嗅并 [1，2-a]°比°定-2-缓醯胺）環己基胺甲酿基）吼咬-2-基氣）聯笨 _4-基）丙酯 甲磺醯氣(0.048毫升，0.62毫莫耳）及吡啶(0.050毫升， 0.62毫莫耳）添加至N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯笨 -3-基氧）菸鹼醯胺）環己基）-5-甲基咪唑并[l,2_a]°比啶-2-羧 醯胺(0.192克，0·31毫莫耳)於DCM (5毫升）之已攪拌妥之溶 液。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後以DCM稀釋及以水 及館和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過慮及蒸發， 獲得粗產物小標題化合物，呈淡黃色油，其未經進一步純 化即用於次一步驟。產率：0.25克 MS : [M+H]+=700(多模+) 208 200951139 綱彻晴己基)—5.甲⑽并nw- ,兴次3 (3 -(5-氟-3-((ls，4s)-4-(5-甲基咪唾并[丨 2 a]nfc 啶-2-羧醯胺)環己基胺甲酿咬其
(。.，⑽毫莫耳咖小驗第:：： 謹毫莫耳㈣腈(1.2毫升)之混合物•波加熱至^歷 3 〇刀鐘進_步添加胺(6 〇毫克），反應混合物置於相同條件 下、、’7< J夺揮發物經祭發去除，殘餘物溶解於D復（0 5 ㈣）。加入TFA (0.5毫升，6.49毫莫耳)及反應混合物攪拌 隔夜。揮發物經蒸發絲，粗產物於費諾米傑美财管柱， 使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提劑，藉製 備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得 標題化合物，呈白色固體。產率：1〇1毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.36 (m, 2Η), 8.13 -8.05 (m, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.42 -7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.50 - 2.89 (m, 10H), 2.74 - 2.64 (m, 5H), 2.06 - 1.72 (m, 10H). MS : [Μ+Η]+=690·3(計算值=690.3568)(多模+) 實例94 沁((18,48)-4-(2-(3’-(((38,5尺)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基）-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-1Η-苯并[d]咪唑 -4-羧醯胺 209 200951139
於 N-((ls，4s)_4-胺環己基）_2-(3，-(((3S，5R)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）曱基)-4，-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（1〇〇毫 克，0.17毫莫耳)於無水DMF (5毫升）之溶液内，於室溫於氮 下添加DIPEA (0.057毫升，0.34毫莫耳）。混合物攪拌至均 質。於此溶液内於氮下逐滴添加1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸 (27·8毫克，0.17毫莫耳)及u，-羰基二咪唑(27.8毫克，0.17 毫莫耳）於無水DMF (5毫升）之溶液，該溶液已經允許於 40°C攪拌1小時。允許反應混合物於5〇〇c攪拌隔夜。混合物 經為·發至乾，殘餘物溶解於氣仿（丨5毫升)及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液）、水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。此油 藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物。產率：36.5毫克 】H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s，1H)，8.49 (d，J= 6·9 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7-84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7·16 - 7.10 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 8H), 1.30 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=692.3(計算值=692.336)(多模+) 210 200951139 實例95 印’-’风^二甲基哌讲+基”基^羥聯苯各基 氡)-5|Ν-((ΐΜδ)邻_羥_5_甲基料胺)環己基勝驗酿胺
於215-甲基笨甲酸(29.4毫克，〇 19毫莫耳）於τΗ叩 毫升）之溶液内添加H〇Bt (29.6毫克，〇 19毫莫耳）及EDd (30.9毫克，0.16¾:莫耳），混合物於室溫㈣1()分鐘。此混 合物添加至 N-((1s，4s)_4_胺環己基）_2_(3，_(((3S 5r) 3,5^ 甲基旅°井小基）甲基)-4，_經聯苯冬基氧)-5-|L終驗酿胺（100 毫克，0.16毫莫耳)及三乙基胺(〇〇9〇毫升，〇64毫莫耳）於 THF (1毫升）及N-甲基_2·吼洛咬_(1毫升）之溶液。反應混 合物於室溫攪拌隔夜。預先形成另一份〇 5當量酚、EDCI 及HOBt然後添加反應混合物。混合物經蒸發至乾，殘餘物 溶解於DCM (15毫升）及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）、水洗 滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。此油藉製備性HpLC 純化，獲得標題化合物。產率：33.5毫克 »H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.46 (d, J= 7.〇 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 -7.52 (m» 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m 1H) 7.16 -7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.2 Hz, 211 200951139 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=682.3(計算值=682.3404)(多模+) 實例96 斗((18,48)-4-(2-(4’-(((38,5尺)-3,5-二曱基哌。井-1-基）甲基）-3’-羥聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）-5-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-曱醢基-3’-羥聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯 於（ls,4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二哼硼嗉 -2-基）苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯（700毫克， 1.26毫莫耳）於THF(11.900毫升）之溶液内添加4-溴-2-羥苄 醛(500毫克，2.49毫莫耳），碳酸鉀(0.158毫升，3·78毫莫耳） 及水(5.95毫升）。然後添加肆（三苯基膦)鈀(0)(29毫克，0.03 毫莫耳），混合物加熱至80°C歷24小時。反應以乙酸乙酯稀 釋，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發，獲得粗產物。此 粗產物使用管柱層析術純化，獲得小標題化合物，呈泡沫 212 200951139 體。產率：0.5克 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.11 (s, 1Η), 9.94 (s, 1H), 8-38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, 7 = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 6H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS : [M-H]-=548(多模-) 步驟〇»)(18,48)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基) 甲基)-3’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基胺曱酸第三 丁酯 於（ls’4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基_3，_羥聯苯_3_基氧)於驗 醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（5〇〇毫克，0.91毫莫耳)於DCM (1〇毫升）之溶液内添加順-2,6-二甲基哌咬（156毫克，136毫 莫耳）。混合物於室溫攪拌20分鐘隨後添加三乙醯氧硼氫化 鈉（289毫克，1.36毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜。反應 混合物經蒸發，殘餘物溶解於乙酸乙酯。乙酸乙酯層以水、 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及蒸發獲得固體。此固體藉管柱 層析術純(洗提劑=5% 7N氨於曱醇/DCM)，獲得小標題化合 物，呈泡沫體。產率：430毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 . 7.50 (m，2H), 7.36 - 7·34 (m，1H)，7.13 - 7.10 (m，1H), 7.06 · 7.00 (m，3H)，4.39 - 4.33 (m，1H)，4.20 - 4-14 (m，1H)，3 73 213 200951139 (s，2H)，3.63 - 3.58 (m，1H)，3.02 - 2.94 (m，2H)，2.91 _ 2.87 (m，2H)，1.86 - 1.67 (m，8H)，1.50 - 1.44 (m，2H)，ΐ·4ΐ (s 9H), 1.07 (d, 7 = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=648(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-胺環己基)_2-(4’-(((3S，5R)-3,5-:f 基娘》井-1-基）甲基)-3’-經聯苯-3_基氧)-5-氟於驗醯胺鹽酸趟 於（ls，4s)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3,5-二甲基 0底 π井-1-基）甲 基)-3’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸驗醯胺）環己基胺甲酸第三丁 酯（0.4克，0.62毫莫耳)於DCM (6毫升)之溶液内添加鹽酸， 幻 4.0Μ於二'^山之溶液（1.544毫升，6.Π毫莫耳）。混合物於 室溫授拌隔夜。混合物經蒸發至乾，殘餘物以趟濕磨獲得 固體，固體藉過濾分離，獲得小標題化合物，呈白色固體。 - 產率：478毫克 : MS : [Μ+Η]+=548(多模+) 步驟⑷义((18,48)-4-(2-(4，-(((35,511)-3,5-二曱基哌讲 -1-基）甲基)-3’-羥聯笨-3-基氧)_5_氟菸鹼醯胺)環己基)5甲 基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 ❹ 於5-曱基咪唑并[l，2-a]吼咬_2_叛酸(40.2毫克，〇 23毫莫 耳)於乙腈(3毫升)之溶液内添加DIpEA (〇〇4〇毫升，〇23毫 莫耳）。然後於此混合物添加HATU (87毫克，〇 23毫莫耳）。 混合物於室溫攪拌10分!童，隨後添加至队叫纷4胺環己 基以^⑽撕私二曱基旅畊小⑸甲基广經聯苯 -3-基氧）-5-氟於錢胺鹽酸鹽（15〇毫克，〇23毫莫耳）及 mPEA (〇__毫升，〇·23毫莫耳)於乙猜(3毫升)之溶液。混 214 200951139 合物於室溫攪拌隔夜。然後添加1毫升水及1毫升乙酸至該 混合物，然後使用反相製備性HPLC純化（洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得殘餘物。此殘 餘物以醚濕磨，獲得標題化合物，呈固體，固體藉過濾分 離及於40°C於減壓下乾燥隔夜。產率：103毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 3.7 〇 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96 -1.78 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H). ' MS : [M+H]+=706.3(計算值=706.3517)(多模+) 實例97 ]^-((18,48)-4-(2-(4’-(((38,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基）-3’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基）吡唑并[l，5-a]吡 ® 啶-2-羧醯胺
於吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(30.8毫克，0.19毫莫耳)於 乙腈（3毫升）之溶液内添加DIPEA (0.066毫升，0.38毫莫 215 200951139 耳）。然後於此混合物添加HATU (72.3毫克，0.19毫莫耳）。 混合物於室溫攪拌10分鐘，隨後添加至N{is，4s)-4-胺環己 基）-2-(4’-(((38,5尺)-3,5-二甲基派!》井-1_基）甲基_)-3-經聯苯 -3-基氧)-5-氟於驗酿胺，鹽酸鹽（125毫克，0.19¾莫耳）及 DIPEA (0.066毫升，0.38毫莫耳)於乙腈(3毫升）之溶液。混 合物於室溫授拌隔夜。然後添加1毫升水及1毫升乙酸至該 混合物，然後使用反相製備性HPLC純化（洗提劑=11?八 (aq)/MeCN) ’適當洗提分經組合及蒸發獲得殘餘物 餘物以醚濕磨，獲得標題化合物，呈固體，固體藉、濟 離及於4(TC於減壓下乾燥隔夜。產率：96毫克 〜刀 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d J ^ ，'，Λ Hz, 1Η), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1jj\ 〇
叫，8.06 (dd，J =7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7 c, ’ .1 ' 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H) 7 ln 5 10'7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H) 4 ^ (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - ^ WO (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H) 1 ^ 5 1-^1 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=692_2(計算值=692.336)(多模+) 實例98 巷)甲基）- 3’-經聯苯-3-基氧)-5-氟於驗酿胺)環己基)-2-甲義n塞 唑-4-叛 醯胺 216 200951139
於2-甲基嚷唾领酸(27·2毫克，〇19毫莫耳）於乙猜 (3.00毫升）之溶液内添加DIPEA(〇〇66毫升，〇 38毫莫耳）。
然後於此混合物添加HATU (72 3毫克，αΐ9毫莫耳）。混合 物於室溫授拌1()分鐘’隨後添加胳((ls，4s)_4·胺環己 基)-2-(4M((3S，5R)-3,5-二甲基㈣-1-基）甲基)-3,-經聯苯 -3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺，鹽酸鹽（125毫克，〇 19毫莫耳）及 DIPEA (0.066毫升，〇.38毫莫耳)於乙腈(3毫升）之溶液。混 合物於室溫攪拌隔夜。添加1毫升7]^氨於甲醇至反應，然後 任其攪拌2小時。然後添加1毫升水及1毫升乙酸至該混合 物’然後使用反相製備性HPLC純化（洗提劑=TFA (aq)/MeCN)，適當洗提分經組合及蒸發獲得殘餘物。此殘 餘物以醚濕磨，獲得標題化合物，呈固體，固體藉過濾分 離及於40°C於減壓下乾燥隔夜。產率：84毫克 λΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, η 2 Hz 1H) 8.11 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 7.9, 3.1 Hz, 1H) η ge (s 1H), 7.80 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H)，7 37 (t j= 1.8 Hz，1H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 1H)，7.18 (dt，J= 7 9 丄 8 Hz 1H)，7.11 - 7.08 (m，2H)，4.14 - 4.11 (m，1H)，4.09 (s 2H) 4.00 - 3.94 (m，1H)，3.58 - 3.51 (m，2H)，3.43 (d，j= 13 3 Hz 217 200951139 2H), 2.67 - 2.60 (m, 5H), 1.88 - 1.67 (m, 8H), 1.32 (d, J= 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=673.2(計算值=673.2972)(多模+) 實例99 义((18,48)-4-(2-(4，-(2-((33,5尺)-3,5-二甲基哌讲-1-基）乙基) 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)喹噚啉-2-羧醯胺
步驟(a) N-((1s，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺)環己 基）喹噚琳-2-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺 (2.56克，5.21毫莫耳)於乙腈(100毫升)之懸浮液内添加喹噚 琳-2-羧酸(0.907克，5.21毫莫耳）及三乙基胺（7.26毫升， 52.06毫莫耳）。添加三乙基胺時反應混合物變均質溶液。然 後添加1-丙膦酸環酐，157M於THF之溶液(3.48毫升，5.47 毫莫耳），混合物於室溫攪拌2小時。混合物經蒸發至乾， 殘餘物溶解於DCM (150毫升）及以飽和碳酸氫鈉（水溶 液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發’獲得小標題化合 物，呈淺褐色泡沫體。產率：3.08克 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.67 (s, 1Η), 8.37 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 218 200951139 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 2H). MS : [M+H]+=612(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二°号硼嗉-2-基）苯氡)菸鹼醯胺）環己基)喹哼啉-2-羧醯胺 U’-貳（二苯基膦）二茂鐵(〇 〇46克，〇.08毫莫耳)及1，1’_ ® 貳（二苯基膦）二茂鐵-二氯化鈀(II)DCM錯合物(0.067克， 0.08毫莫耳)於無水二曱亞颯（1〇毫升）於氮下攪拌1〇分鐘。 添加乙酸鉀(〇.482克，4.91毫莫耳），]^-((18,48)-4-(5-氟-2-(3-蛾苯氧)菸鹼醯胺）環己基）喹噚啉羧醯胺（1克，1.64毫莫 耳）及 4,4,4’，4’，5,5,5，，5，-八甲基-2,2，-二（1，3,2-二噚硼崠） (0.552克’ 2.18毫莫耳），反應於肋乞加熱隔夜。反應經冷卻 及以水（100毫升)稀釋。懸浮液於室溫攪拌3〇分鐘，然後過 濾出沉澱。沉澱溶解於DCm，脫水（硫酸鎂）及去除溶劑， 獲得褐色油。粗產物藉拜堤純化(洗提劑=淨乙酸乙酯），獲 得小標題化合物，蒸發後呈褐色油。產率：〇492克 步驟(c) 1^((18,48)_4_(5_氟_2_(4，_(2_羥乙基）聯苯_3_基 氧)終驗酿胺)環己基）啥0号琳_2緩醯胺 N-((1s，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二嶒硼嗉 -2-基）笨氧）菸鹼醯胺）環己基）喹噚啉_2羧醯胺(485毫克， 〇·79毫莫耳）’ 2-(4·演笨基）乙醇(0.111毫升，0.79毫莫耳)及 反欠鈉（681毫克，2.38毫莫耳）於氮下添加至THF(6毫升）及 219 200951139 除氣水(3毫升）。然後添加肆(三苯基膦)鈀(〇)(ι8毫克，〇 〇2 毫莫耳），反應混合物回流加熱2小時。混合物傾倒至水上 及萃取入乙酸乙酯（二次）。萃取物經組合，以食鹽水洗蘇， 脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。粗產物藉拜堤純化(洗提 劑=3%曱醇/DCM)，獲得小標題化合物，於蒸發後呈白色泡 沫體。產率：223毫克 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.51 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 -7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 8H). MS : [M+H]+=606(多模+) 步驟（d)甲石黃酸2-(3，-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(嗜n号琳_2_叛 醯胺)環己基胺甲醯基)吡啶-2-基氧)聯苯-4-基）乙酯 於N-((ls’4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羥乙基）聯苯_3_基氧）菸 鹼醯胺)環己基)啥哼啉-2-羧醯胺(0.265克，〇 44毫莫耳)及吡 咬(0.124毫升，1.53毫莫耳)於DCM (1〇毫升)之溶液内添加 甲磺醯氯(0.119毫升，1.53毫莫耳），反應於室溫攪拌佔小 時。反應Ί蒸發獲得殘餘物，殘餘物分溶於乙酸乙醋及· 鹽酸(水溶液）。然後乙酸乙s旨層以又一份2M鹽酸(水溶液）、 兩次飽和碳酸氫鈉（水溶液）、食脉洗滌，脫水(硫酸錢）及 蒸發獲得淺黃色油°此油_濕磨’獲得小標題化合物， 220 200951139 呈灰白色固體。產率：248毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1Η), 8.15 - 8.07 (m, 3H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 -4.15 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 10H). MS : [M+H]+=684(多模+) 步驟(e) N-((ls,4s)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3,5-二甲基哌讲 Ο -1-基）乙基）聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）喹噚啉-2- 羧醯胺 於微波試管内進給甲磺酸2-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(喹 哼啉-2-羧醯胺）環己基胺甲醯基)吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）乙 ' 酯（100毫克，0.15毫莫耳），（2R，6S)-2,6-二甲基哌讲(50.1毫 克，0.44毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C歷30分 鐘。反應混合物藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：52毫克 ❿ !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 8H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=702.5(計算值=702.3568)(多模+) 221 200951139 實例100 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-(哌啡-1-基甲基）聯苯-3-基氧）终鹼 醯胺)環己基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-甲醯基聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺）環己基)-5-曱基咪唑并[i，2-a]吡啶-2-羧醯胺 乙酸鈀(11)(7.32毫克，0.03毫莫耳)添加至2-二環己基膦 -2’，6’-二曱氧-1，Γ-聯苯(S-Phos)(〇.〇27克，0.07毫莫耳)於乙 腈(6毫升）之懸浮液。混合物於室溫於氮下攪拌1小時。添加 碳酸鉀(0.270克，1.96毫莫耳)於水(3.00毫升)之溶液，接著 添加N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺）環己基)_5_甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺（0.400克，0.65毫莫耳）及3-甲醯基苯基二羥硼酸(0.147克，0.98毫莫耳）之混合物。混合 物於80°C加熱隔夜，然後濃縮，以乙酸乙酯及水稀釋及過 據去除鈀殘餘物。分離各層，有機層以水及飽和食鹽水洗 務。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發。粗產物藉急速二 氧化矽層析術純化(康比急速伴，50克拜堤SNAP) ’洗提梯 度〇至5%甲醇於乙酸乙酯。純洗提分經蒸發至乾，獲得小 標題化合物，呈乳酪色泡沫體。產率：〇341克 MS : [M+H]+=592(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3，-(哌畊-1-基曱基）聯苯 200951139 -3-基氧）於驗醯胺)環己基)_5_甲基味嗤并[心风咬_2_叛 醯胺 哌讲-1-缓酸第三丁酿_71克，〇38毫莫耳）添加至 叫(1_)-4-(5-氟-2_(3，_曱酿基聯苯_3_基氧)於驗酿胺鴻己 基)-5-甲基咪唾并[U♦比咬_2幾醯胺(〇 ιι3克，〇19毫莫 耳）於DCM (2毫升）之溶液。4〇分鐘後添加三乙醯氧硼氮化 鈉（0·克’ 0.29毫莫耳），混合物祕隔夜。添加甲醇（1 毫升)然後混合物纽於乙酸㈣及水。有_以飽和食鹽 水洗滌及以硫酸鈉脫水然後濃縮。添mDCM (1毫升），接著 徐緩添加TFA (1毫升，12.98毫莫耳）。混合物攪拌4小時然 後濃縮，粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性〇1% TFA 於曱醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HpLC純化。含 期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白 色固體。產率：120毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 - 8.44 (m, 2Η), 8.11 -8.07 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.73 - 2.72 (m, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 8H). MS : [M+H]+=662.5(計算值=662.3255)(多模+) 實例101 队((18,48)-4-(2-(3’-(((35,5尺)-3,5-二甲基哌讲-1-基）甲基）-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-4,5,6,7-四氫吡唑 223 200951139 并[1,5-a]吡啶-2-羧醯胺
EDCI (0.046克，0.24毫莫耳）添加至4,5,6,7-四氫吡唑并 [1,5-a]吡啶-2-羧酸（0.040 克，0.24 毫莫耳）及 HOBt (0.037 克，0.24毫莫耳)於DMF (2毫升）之溶液及攪拌15分鐘。添加 沁((18,48)-4-胺環己基）-2-(3’-(((33,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(0.12克，0.22毫 莫耳）及三乙基胺(0.061毫升，0.44毫莫耳）於DMF (2毫升） 之溶液，反應又攪拌20小時。加入7M NH3/MeCN(l毫升） 及攪拌2小時。以2M鹽酸酸化及藉反相HPLC使用 aqTFA/MeCN作為洗提劑純化，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：143毫克 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 5H), 2.89 -2.76 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 -1.60 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):696 (M+l) 224 200951139 實例102 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑_3_艘酿胺）環己基）-5-氟 _2-(3’-(2-(哌啡-1-基）乙基)聯苯基氧)终鹼醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基比唑-3-羧醯胺)環 己基)-5-1-2-(3，-(2-經乙基)聯苯-3-基氧)柊鹼醯胺 於N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基_lH_〇比唾-3-羧醯胺）環己 基)-5-既-2-(3-蛾苯氧)於驗酿胺(0.5克0.87毫莫耳），3-(2- 羥乙基）苯基二羥硼酸(0.144克，〇.87毫莫耳)及碳酸鈉(0.109 毫升，2.60毫莫耳)於THF(4毫升)及水(2毫升)之溶液内添加 肆（三苯基膦)鈀(0)(0.020克，0.〇2毫莫耳）。混合物加熱至 80°C隔夜。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯稀釋及以水洗 滌。有機層經脫水(硫酸鎂），過濾及蒸發獲得殘餘物。 物使用管柱層析術純化(洗提劑=5% MeOH/DCM)，獲得^ 標題化合物，呈白色泡沫體。產率：320毫克 lH NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.11 (d, 7 = 3.1 u? it 1H)， 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz，1H)，7.50 - 7.47 (m，2H)，7 45 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7 6 ^ 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6 4〇 (s， 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.75 (t / ^ 6.9
Hz, 2H)，3.68 (s，3H)，2.83 (t，/ = 6.9 Hz, 2H)，2.25 (s，3叫 225 200951139 1.90 - 1.78 (m, 6H), 1.72 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=572(多模+) 步驟(b)曱磺酸2-(3’-(3-((18,48)-4-(1,5-二曱基_111_吡唑 -3-羧醯胺)環己基胺甲醯基)-5-氟吡啶-2-基氧)聯笨_3·基）乙酯 於N-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基-1Η-吡唑-3-羧醯胺）環己 基)-5-氟-2-(3’-(2-羥乙基)聯笨-3-基氧)辂鹼醯胺(〇·32克，0.56 毫莫耳)於DCM (5¾升)之溶液内添加β比α定(0.091毫升，ι·ΐ2 毫莫耳)及然後添加曱磺醯氯(0.091毫升，U8毫莫耳）。滿合 物於室溫攪拌18小時。混合物以DCM稀釋及以2河鹽酸(水溶 液）、飽和碳酸氫鈉(水溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂)及 蒸發’獲得小標題化合物，呈白色泡珠體。產率.Μ]、 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.38 (dd，J = 8 2 3 1 克 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), η 44 1Η), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, 7 = 7.7 Hz, lH)> ? ~~ 7.6, ,9 Hz, 1H), 6.67 (d, 7 = 7.4 Hz, 1H) 6 5〇 ^ 4.44 (t，J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (m，1H) ’ 1 ττ、 · 10 - 4,04 (jy| 1H)，3.67 (s，3H)，3.10 (t，j = 6.9 Hz，2H) 仰， h 2-88 (S, 3H), 2.2s (s’ 3H)，1.94 - 1.78 (m，6H)，1.67 - 1.58 (m，2H) MS : [M-H]_=647.6(多模-) 步驟⑻N-((1S’4S)邻，5·二甲基·1Η,·3侧 於制销咖曝3·錢)_胺 於微波小油進給甲績酸2H((ls4s i 5 — 基孤…賴胺)環己基胺甲醯基)j 二甲 聯苯-3-基）乙酯（100亳克 5毫莫 基氣） 笔莫耳）Hl~紐第三丁 226 200951139 酉曰（86毫克ο.46毫莫耳)及乙腈（1毫升）。混合物於8〇。匚搜摔 45分鐘。混合物經蒸發’溶解於dcm (2毫升）然後加入tfa (2毫升）°混合物經蒸發’殘餘物溶解於曱醇，使用反相製 備性HPLC純化（洗提劑：似㈣舰㈣，適當洗提分經組 合，蒸發獲得殘餘物，溶解於最小量DCMs後使用異己烷 沉澱。於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物，於4(rc於減 壓下乾燥隔夜。產率：73毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), © 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 -7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 -7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=640(計算值=640)(多模+) 實例103 ® N-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）- 2-(3’-(2-((3S，5R)-3,5-二甲基哌啡-1-基）乙基）聯笨_3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺
於微波小瓶内進給甲續酸2-(3’-(3_((ls，4s)-4-(l，5-:f 227 200951139 基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醢基）-5-氟吡啶-2-基氧） 聯苯-3-基）乙酯（100毫克，0.15毫莫耳），（2S，6R)-2,6-二甲基 哌畊(52.7毫克，0.46毫莫耳）及乙腈（1毫升）。混合物於80°C 攪拌20分鐘。混合物使用反相製備性HPLC純化（洗提劑 =TFA/MeCN)，適當洗提分經組合，蒸發，殘餘物以醚濕磨， 獲得標題化合物，呈無色固體，固體於40°C於減壓下乾燥 隔夜。產率：78毫克 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d，J = 8.2 Hz, 1H)， 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 -7.46 (m, 4H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (d,J = 7.7Hz，lH)，7.19-7.15(m,lH)，6.40(s，lH)，4.15-4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=668_3(計算值=668.3724)(多模+) 實例104 斗((18,48)-4-(2-(4’-(3-((33,511)-3,5-二甲基哌讲-1-基）丙基) 聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）-5,6,7,8-四氫咪唑并 [1,2-a]吡啶-2-羧醢胺
228 200951139 步驟(a) N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯苯-3-基 氧）菸驗醯胺）環己基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧 醯胺 4-(3-羥丙基）苯基二羥硼酸(345毫克，1.91毫莫耳）， N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺(825毫克，1.37毫莫耳)及 碳酸鈉(435毫克，4.1〇毫莫耳）於THF(16毫升）及水(8毫升） 之經攪拌妥之混合物除氣5分鐘，以肆（三苯基膦）鈀（〇)(32 ® 宅克，〇·〇3毫莫耳）處理及回流加熱隔夜。溶液以水稀釋及 以乙酸乙酯萃取（兩次）。萃取物以食鹽水洗滌，脫水(硫酸 鈉）及蒸發。殘餘物於25克二氧化矽卡匣上，使用丙酮於異 己烷之梯度作為洗提劑純化，獲得小標題化合物，呈白色 ' 泡沫體。產率：351毫克 H NMR (3〇〇 MHz, CDC13) δ 8.40 - 8.35 (m, 1Η), 8.09 -8.04 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 7.39 -7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.95 ❹ —6.9〇 (m，1H), 4·27 — 4.17 ㈨ 1H)，4_13 - 4.03 (m，1H)’ 3.98 -3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.02 -1.78 (m’ 12H), 1.70 - 1.61 (m，2H) 步驟(b)甲石黃酸3-(3’_(5_氟_3-((ls，帅4 (5 6,7,8四氫 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺)環己基胺甲醯基)吡啶_2•基氧) 聯苯-4-基）丙g旨 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’_(3-經丙基）聯苯_3_ 基氧）終 鹼酿胺）環己基)_5,6,7,8-四氫σ米嗤并，2_a]吼咬I幾酿胺 229 200951139 (351毫克，〇.57毫莫耳），吡啶(0.139毫升，172毫莫耳）及 dmap(7.01毫克’ 0〇6毫莫耳)於dcm(2〇毫升)之經擾掉妥 =溶液’以甲績醯氣(0」34毫升，iΜ毫莫耳)處理及搜拌隔 夜。混合物又以DMAPC7.01毫克，〇·〇6毫莫耳）處理，接著 以°比咬(0·139毫升’ I·72毫莫耳)及曱確醯氣(〇 m毫升，【 毫莫耳）處理及攪拌3小時。混合物又以DMAp(7〇i毫克， 〇·06毫莫耳）處理’接著以°比咬(〇.139毫升，1.72毫莫耳）及 甲確酿氣((U34毫升，W毫莫耳)處理及授拌與回流加熱2 小，。混合物以DCM稀釋，循序以〇1M水性硫酸氫鉀溶液 ❿ 接著以1M水性魏氣赠液接著时#水_，脫水(硫酸 納）及蒸發。殘餘物以醚授拌3小時及過濾。固體以醚洗滌 及乾燥，獲得小標題化合物，呈黃色粉末。產加毫克 ' H (細 MHz，CDC13) δ 8.59 - 8.51 (m，1H)，8.26 : (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz，1H)，7.59 (d, J = 8·3 Hz，2H), 7 52 _ 7 44 (m，3H), 7-25 - 7.22 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 6H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H),❹ 2.16 - 1.80 (m, 14H). 步驟(c)义((18,48)_4_(2_(4，_(3_((35,5幻_3,5_二甲基哌讲 1·基）丙基)聯苯_3_基氧)5氣終驗酿胺）環己基)-56,7,8四 氣味唾并[1，2♦比咬-2-緩醯胺 甲石頁酸 3_(3，-(5·氟-3-((ls，4s)_4-(5,6,7,8-四氫咪唑并 [1’2 a] 醯胺)環己基胺甲醯基)基氧)聯苯_4_ 基)丙自曰(282毫克，0.38亳莫耳)及(2s 6R) 2,6二曱基旅邻17 230 200951139 毫克，1.90毫莫耳)於乙腈(3毫升)之經揽摔妥之溶液於腕微 波加熱20为鉍。溶液濃縮成低量體積，於傑美耐Νχ匚18 5微 米110A 30x100^米艾夏（Axia)管柱，使用甲醇於〇 1%水性 TFA之梯度以30毫升/分鐘作為洗提劑，藉反相製備性hplc 純化’獲得標題化合物，呈白色粉末。產率：240毫克 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, β 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 -2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 5H), 1.95 - 1.70 (m, 14H), 1.22 ' (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=708.5(計算值=708.4037)(多模+) 實例105 N-((ls，4s)-4-(2-(4，-(((2-(二甲基胺）乙基)（甲基）胺）甲基）聯 ® 苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醢胺）環己基）-5,6,7,8-四氫咪唑并 [l，2-a]^。定-2-叛醯胺
231 200951139 步驟（a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-甲醯基聯笨-3-基氧） 菸鹼醯胺)環己基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[1，2^]°比°定-2-羧醯胺 乙酸鈀(Π)(3.72毫克，0.02毫莫耳）添加至2_二環己基膦 基-2’,6，-二甲氧-1，Γ-聯苯(S-Phos)(0.014克 ’ 〇.〇3毫莫耳)於 乙腈（2.210毫升）之懸浮液。混合物於室溫於氮下攪拌1小 時。加入碳酸鉀(0.137克，0·99毫莫耳)於水(hl〇5毫升)之溶 液，接著加入N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)終鹼醯胺)環己 基)-5,6,7,8-四氫咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺(0.2克，0.33毫 莫耳）及4-曱醯基苯基二羥硼酸(0.075克，〇.50毫莫耳）之混 @ 合物。混合物於80°C加熱隔夜。溶液經濃縮’以乙酸乙酯 及水稀釋。分離各層，有機層以水及飽和食鹽水洗滌。有 機層經脫水(硫酸鎂），過濾及濃縮。所得固體於二氧化矽純 化（拜堤，50克），以7%甲醇於乙酸乙酯洗提。含產物之洗 - 提分經組合及濃縮，留下小標題化合物，呈淺褐色泡沫體。 產率：0.11克 MS : [M-H]-=580(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(((2-(二甲基胺）乙基)（曱基） © 胺）甲基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-5,6,7,8-四氫 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醢胺 N-((ls，4s)-4-(5-氣-2-(4’-甲酸基聯苯-3-基氧)於驗酿胺） 環己基)-5,6,7,8-四氫咪》圭并[1，2-3]°比啶-2-羧醯胺(〇.11克， 0.19毫莫耳)及N1，N1，N2-三曱基乙烷-1，2-二胺(0.024毫升， 0.19毫莫耳)於室溫於甲醇(2毫升)攪拌。添加乙酸(0.016毫 升’ 0.28毫莫耳），反應攪拌3〇分鐘。然後加入三乙醯氧硼 232 200951139 氫化納(0.200克，〇·95毫莫耳）’反應於氮下授拌3小時。混 合物以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水性）溶液洗滌（二 次），脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色固體(〇 12克）。粗產物於 瓦特士X橋管柱使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作 為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經 冷凍乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：36毫克 Ο ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 6H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 5H), 1.79 -1.67 (m, 8H). MS : [M+H]+=668.5(計算值=668.3724)(多模+) 實例106 N-((ls，4s)-4-(l,5-二曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-2-(3’-(((35,511)-3,5-二曱基哌"丼-1-基）曱基)-2’-甲氧聯苯-3-基氧)-5-氟终驗醯胺
步驟(a)队((18,48)-4-(1，5-二曱基-111-吡唑-3-羧醯胺)環 233 200951139 己基)-5-氟-2-(3’-甲醯基-2’-甲氧聯苯_3-基氧)菸鹼醯胺 碳酸鉀(0.215克’ 1.56毫莫耳）於水（5毫升）之溶液， N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺(0.3克，0.52毫莫耳)及3-甲醯-2-甲氧 苯基二羥硼酸（0.11^克，0.62毫莫耳）循序添加至乙酸鈀 (11)(0.012克，〇.〇5毫莫耳)及s_ph〇s (0·〇42克 ’ 01〇毫莫耳) 於乙腈(7毫升）之已攪拌妥之溶液，於7〇°C加熱1小時。混合 物冷卻至室溫’以乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌’脫 水(硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽使用 40%乙酸乙酯/異己烷作為洗提劑純化，獲得小標題化合 物，呈褐色泡沫體。產率：290毫克 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.36 (s, 1Η), 8.38 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 8H). MS: APCI (+ve)：586 (M+l). 步驟（b) 1^-((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺） 環己基)-2-(3’-(((38,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基）-2，-曱 氧聯本-3-基氧)-5-氟終驗酿胺 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己 基)-5-氟-2-(3’-曱醯基_2’_甲氧聯苯-3-基氧）於鹼醯胺(〇.28 克’ 0.48毫莫耳）及(2s，6R)-2,6-二甲基哌π井(0.109克，0 96 毫莫耳）於DCM (50毫升）授拌30分鐘。加入乙酸(〇.055毫 234 200951139 升’ 0.96毫莫耳)及甲醇（1〇毫升）’接著添力〇三乙酿氧删氮 化鈉(0.203克，0.96毫莫耳），反應又攪拌20小時 。反應以2Μ 鹽酸(30毫升）淬總，以乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌， 脫水（硫酸鈉）及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽以5% MeOH/DCM作為洗提劑藉層析術純化，獲得標題化合物， 呈白色固體。產率：234毫克 NMR (400 MHz, DMSO) 6 9.81 - 9.54 (m，1H)，9.03 -8.77 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3 3 Rz 1H), 8.01 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, j = 8 ! Hz，1H)，7.38 (m，3H)，7.20 (m，3H)，6.36 (s，1H)，4.04 (s， 2H)，3.97 (m，1H)，3.80 (m，1H)，3.70 (s，3H)，3.59 - 3·3〇 (m， 4H)，3.33 (s，3H)，2.65 (m，2H)，2.23 (s，3H)，I·7? - 1.57 (m， 8H), 1.21 (d, 7= 6.5 Hz, 6H). MS: APCI (+ve)：684 (M+l). 實例107 ❹ 2-(2，-氯-3，-(((35,51〇-3,5-二甲基哌啡-1-基）甲基)聯笨-3-基 氧)-N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酿胺）環己基)-5-氟菸鹼醯胺
步驟⑷2-(2’-氯甲醯基）聯苯-3-基乳)-N-((is，4s)_ 235 200951139 4-(1’5-二甲基_1H♦坐_3_緩醯胺）環己基)錢終驗醯胺 碳酸鉀(0.215克，L56毫莫耳）於水(5毫升）之溶液，3_ 溴-2-氣苄醛(0.137克，〇_62毫莫耳)&n_((1s，4sM_(i，5 ^t 基-1H-吡唑_3_羧醯胺）環己基）_5_氟_2_(3 (4,4,5 5四甲基 -1，3,2-二1.東_2-基)苯氧)於驗酿胺(〇3克，〇52毫莫耳)循 序添加至乙酸鈀(11)(0_012克，0·05毫莫耳）及s ph〇s (〇〇43 克，0.10毫莫耳)於乙腈(7毫升)之已攪拌妥之溶液於7〇亡 加熱2小時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取，以水及 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物 _ 於二氧化矽使用40%乙酸乙酯/異己烷作為洗提劑純化，獲 得小標題化合物，呈褐色泡沫體。產率：17〇毫克 步驟(b) 2-(2’-氯-3，-(((35,5尺)-3,5-二曱基哌畊_1_基）甲 、 基）聯苯-3-基氧)-N-((ls，4s)-4-(l，5_ 二甲基-1Η-» 比《坐-3-叛酿 ： 胺)環己基)-5-氟菸鹼醯胺 2-(2’-氯-3’-甲醯基）聯苯-3-基氧）-N-((ls，4s)-4-(l，5-二 甲基-lH-α比唑-3-羧醯胺）環己基)-5-氟菸鹼醯胺(〇.17克， 0.29毫莫耳)及(2S，6R)-2,6-二甲基娘啼(0.066克，0.58毫莫耳） ❹ 於DCM (50毫升）授拌30分鐘。加入乙酸(0.033毫升，0.58 毫莫耳)及甲醇（10毫升）’接著添加三乙醯氧硼氫化鈉（0.122 克’ 0.58毫莫耳），反應又攪拌2〇小時。反應以2M鹽酸(30 宅升）泮熄、’以乙酸乙δ旨萃取，以水及食鹽水洗蘇，脫水(硫 酸鈉）及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽以5% MeOH/DCM作為洗提劑藉層析術純化，獲得標題化合物， 呈白色固體。產率：145毫克 236 200951139 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 - 8.93 (m, 1H), 8 34 -8.18 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.37 . 3.58 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 8H), 1.16 (d, 7= 6.5 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):688 (M+l). ❹ 實例108 义((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-吡唑-3-羧醯胺）環己基）_5_氣1 -2-(3’-(3-哌讲-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺
步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-(3-經丙基）聯苯_3_基氧） 菸鹼醯胺)環己基胺曱酸第三丁酯 肆（三苯基膦）鈀（0)(0.033克，0.03微莫耳）添加至 (1 s，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三 丁西旨（0_8克，1.44毫莫耳）’ 3-(3-翻丙基）苯基二經侧酸(ο.〗％ 克，1_58毫莫耳)及碳酸鈉(0.458克，4.32毫莫耳)於水(5.00 毫升)THF(10毫升）之混合物。混合物於7〇°C加熱π小時。 反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及飽和食鹽水洗滌。有 237 200951139 機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物藉急 速二氧化矽層析術(拜堤，100克），以1 : 1異己烷/乙酸乙醋 洗提純化。純質洗提分經組合及蒸發至乾，獲得小標題化 合物，呈白色固體。產率：0.55克 MS : [M+H]+=564(多模+) 步驟(b)曱磺酸3-(3，-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺基） 環己基胺甲醯基)-5-氟吡啶-2-基氧)聯苯_3-基）丙酯 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(3，-(3-羥丙基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯 胺）環己基胺曱酸第三丁酯（〇·5克，0.89毫莫耳）及吡啶(〇143 〇 毫升，1.77毫莫耳)於DCM (5毫升）之溶液内添加甲磺醯氯 (0.145毫升，1.86毫莫耳），反應於室溫攪拌2小時。反應混 合物以水性2M鹽酸稀釋及以DCM (x3)及EtOAc(x3)萃取。 有機相經組合及脫水(硫酸鎂）及濃縮，獲得小標題化合物， ： 呈灰白色泡珠體。產率：〇·56克 MS · [M-H]-=640(多模+) 步驟(c)4-(3-(3’-(3-((ls，4s)_4·(第三丁氧羰基胺基)環己 基胺甲醯基+ ^ ❹ 苄酯 於甲續酸3-(3’-(3-((1s，4s)_4_(第三丁氧幾基胺基）環己 基胺曱酿基基氧)聯苯_3基）丙障π8克， 0.43毫莫耳）於乙腈(2.5毫升）之溶液内添加旅。井小叛酸节 a曰(0.167毫升’ 〇·87毫莫仆混合物於㈣加熱至帆歷 分鐘。溶液以乙酸以旨稀釋及以水洗條。有機相經分離 ⑹，脫水(硫酸鎂）及濃縮留下黃色油。油再溶於dcm，然 238 200951139 後於二氧化矽純化（拜堤，25克），以1〇〇%乙酸乙酯洗提。 有機相經組合及濃縮，留下小標題化合物，呈白色泡沫體。 產率：0.26克 MS : [M+H]+=766(多模+) 步驟(d) 4-(3-(3’-(3-((1s，4s)-4-胺基環己基胺甲醯基)_5_ 氟。比啶-2-基氧)聯苯_3_基）丙基)哌讲_丨_羧酸苄酯鹽酸鹽 於4-(3-(3’-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺基）環己基胺 甲醯基)-5-氟吡啶-2-基氧)聯苯_3_基）丙基)哌畊羧酸苄酯 (0.26克，0.34毫莫耳)於DCM (2毫升）添加鹽酸(2M於二噚 «山）(1.5毫升，6.00毫莫耳）。反應於室溫攪拌2小時。反應於 減壓下濃縮及以醚濕磨，留下小標題化合物，呈白色固體， 呈一鹽酸鹽。產率：0.17克 MS . [M+H]+=666(多模+) 步驟⑷WKHds，4s)-4-(l，5-二曱基— π」比唑_3_ 叛醯胺)環己基胺甲酿基)_5_氟吼咬_2_基氧)聯笨_3基）丙基) 哌畊-1-羧酸苄酯 於4-(3-(3 -(3-((ls，4s)-4-胺基環己基胺甲醯基)_5_氟0比 咬-2-基氧)聯苯_3·基）丙基如井]緩酸节酿⑴·克，〇 26 毫莫耳)及1，5-二曱基-1H』比唾_3_叛酸(〇 〇36克，〇 %毫莫耳) 於乙腈(2毫升)之溶液内添加三乙基胺(〇 356毫升，⑸毫莫 耳）初懸浮液放置1〇分鐘變成溶液。然後加入丨57Μ τ3ρ 於THF(〇.m毫升’ 〇,27毫莫耳），混合物授摔2小時 。溶液 以水稀釋及以乙酸乙料取。有機相經組合，脫水(硫酸錤） 及於減壓下濃縮，獲得小標題化合物，呈白色絮狀泡沐體。 239 200951139 產率：0.18克 MS : [M+H]+=788(多模+) 步驟(f) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環 己基)-5-1-2-(3^(3-11 辰'1井小基）丙基)聯苯基氧)柊驗酿胺 4-(3-(3’-(3-((18,48)-4-(1，5-二甲基-11^-0比唑-3-羧醯胺：) 環己基胺甲醯基)-5-氟。比咬-2-基氧)聯苯-3-基）丙基)α底畊-1-羧酸苄酯（0.15克，0.19毫莫耳）於鹽酸（水性5Μ)(1〇.74毫 升’ 53.69毫莫耳)於8(TC加熱1小時。濃縮粗產物於瓦特士 X橋管柱’使用水性0.2% TFA於乙腈之95-5%梯度作為洗提 劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾 燥，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：161毫克 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.49 -7.42 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 6H), 2.53 -2.46 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 10H). MS . [M+H]+=654(計算值=654)(多模+) 實例109 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(°比嘻咬-1-基）旅咬-1-基）甲基） 聯苯_3_基氧）菸鹼醯胺）環己基)-5-曱基咪唑并[l，2-a]吼啶 -2-羧醯胺 240 200951139
4-(吡咯啶-1-基）哌啶（0.044克，0.29毫莫耳）添加至 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-曱醢基聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己 基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺(0.085克，0.14毫莫 〇 耳）於DCM (2毫升）之溶液。40分鐘後添加三乙醯氧硼氫化 鈉（0.046克，0.22毫莫耳），混合物攪拌隔夜。加入甲醇（1 毫升），然後混合物分溶於乙酸乙S旨及水。有機層以飽和食 鹽水洗滌及濃縮，然後粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用 ' 水性0.1% TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題 化合物，呈白色泡沬體。產率：107毫克 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 - 8.43 (m, 2Η), 8.10 ® (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.47 -7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 4H), 2.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.18 -1.74 (m, 14H).其餘質子被溶劑遮掩。 MS : [M+H]+=730(計算值=730)(多模+) 實例110 241 200951139 N-((ls，4s)-4-(2-(4，-(((2-(二甲基胺）乙基)（甲基）胺）甲基）聯 苯-3-基氧）-5-氟終驗醯胺）環己基）-4,5,6,7-四氫。比。坐并 [l，5-a]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽
步驟(a) 4,5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧酸 吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧酸（1克，6.17毫莫耳）於甲醇 (100毫升）之溶液於3 I/2巴以5%铑/碳（100毫克）氫化隔夜。 - 混合物通過矽藻土過濾，濾墊以甲醇洗滌。濾液經蒸發， : 獲得小標題化合物，呈乳酪色粉末。產率：0.953克 NMR (300 MHz’ DMSO) δ 6.41 (s，1H)，4.1〇 (t，J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H). 〇 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺)環己 基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[i，5-a]吡啶-2-羧醯胺 N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟_2_(3_碘苯氧）菸鹼醯胺鹽 酸鹽（2克，4.07毫莫耳），4,5,6,7-四氫吡唑并吡啶_2_ 羧酸(0.676克’ 4.07毫莫耳^DIPEA (3.55毫升，20.34毫莫 耳）於DMF (20毫升）之經攪拌之溶液以HATU (1 624克，4.27 毫莫耳)處理及擾拌隔夜。混合物經蒸發去除大部分DMF， 242 200951139 殘餘物攝取於DCM，以水洗滌(3次），脫水(硫酸鈉）及蒸發。 殘餘物於50克二氧化矽卡匣純化，以曱醇於DCM梯度洗 提，獲得黃色玻璃狀物。數毫克黃色玻璃狀物與一滴乙腈 濕磨獲得固體。塊材溶解於小量溫熱乙腈及以固體播晶 種。然後溶液於旋轉蒸發器於50毫巴未加熱蒸發，獲得小 標題化合物，呈乳酪色粉末。產率：2.27克 lU NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 - 8.26 (m, 2Η), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, ® 3H), 6.34 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m，又一單峰於2.689,可能係來 自HATU之四曱基脲。 " 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-甲醯基聯苯 _3_ 基氧） 菸驗醯胺)環己基)-4,5,6,7-四氫。比唑并[i，5-a]。比咬-2-羧醯胺 二乙醯氧纪（15毫克，0.07毫莫耳)及二環己基(2，，6，_二 甲乳聯本-2-基)膦(54毫克，0.13毫莫耳)於乙腈(2.5毫升）之 © 經攪拌之溶液循序以碳酸鉀(275毫克，1.99毫莫耳)於水(2 毫升)之溶液，然後以N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)於鹼醯 胺）環己基)-4,5,6’7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺(4〇〇毫 克’ 0.66毫莫耳）’然後以4-曱醯基笨基二經删酸(139毫克， 0.93毫莫耳)處理，於7〇。(：加熱6小時。混合物以乙酸乙酯稀 釋，以水及然後以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發。殘餘 物於50克二氧化矽卡匣純化，使用乙酸乙酯作為洗提劑， 獲得小標題化合物，呈褐色玻璃狀物。產率：349毫克 243 200951139 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J =7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz’ 1H), 6.33 (s, 1H)，4.00 (被乙酸乙酯遮掩），3 86 _ 3 79 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.79 -1.62 (m, 10H) +0.65 mol% EtOAc. 步驟(d) N-((ls，4s)-4-(2-(4，-(((2-(二甲基胺）乙基)（甲基) 胺）曱基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸驗醯胺）環己基)_4,5,6,7-四氫 吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺鹽酸鹽 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基聯苯_3·基氧)菸鹼醯胺) 環己基）-4,5,6,7-四氫。比唑并[i，5-a] η比啶_2_羧醯胺（1〇〇毫 克，0.17毫莫耳）及]^1，>11^2-三曱基乙燒_1，2-二胺（17.57毫 克，0·17毫莫耳）於DCM (10毫升）之經攪拌之溶液以乙酸 (9_84微升，〇·17毫莫耳）接著以三乙醯氧硼氫化鈉（54 7毫 克，0.26毫莫耳)處理及攪拌隔夜。混合物以1Μ水性碳酸氫 鈉溶液接著以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘餘物於 25克二氧化矽卡匣純化，使用〇.7Μ曱醇性氨於DCM溶液作 為洗提劑，獲得玻璃狀油。該玻璃狀物攝取於小量DCm ’ 以數滴4M氣化氫於二噚β山處理及蒸發。殘餘物經濕磨，蠖 得標題化合物，呈乳路色粉末。產率：8〗毫克 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (br s, 1H), li 〇6 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3-1 Hz> lH) 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 4^ 200951139 7·57 - 7·49 (m，3H)，7.21 (d，J = 7 9 Hz，2H)，6 31 (s，1H)， 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m> iH), 4.02 (t, j = 6.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 -1.90 (m，2H), 1_77 - 1.60 (m, l〇H).也顯示〇 5 m〇1%>号 σ山之存在。 MS : [Μ+Η]+=668(計算值=668)(多模+) 實例111
苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)_5_甲基異噚唑_3_羧醯胺
HATU (0.104克，0.27毫莫耳）添加至5_甲基異噚唑-3_ 綾酸（0.035克，0_27毫莫耳），N_((ls 4sM_胺環己基）_2_ (4，-(((3S，5R)-3,5二甲基略啡七基）曱基)聯笨_3基氧)_5氣 菸鹼醯胺(0.15克，0.25毫莫耳）&DIPEA (〇 173毫升，〇99 毫莫耳)於DMF (5毫升）之溶液，溶液於室溫授拌2〇小時。 混合物使用水性TFA/MeCN作為洗提劑，藉反相HPLC純 化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：47毫克 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 245 200951139 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):641 (M+l). 實例112 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(4-(。比咯啶-1-基)哌啶-1-基）乙基) 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺）環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
步驟（a) (ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羥乙基）聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯 肆（三苯基膦）鈀（0)(0.062克，0.05毫莫耳）添加至 (ls,4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼嗉-2-基） 苯氧)菸鹼醯胺）環己基二曱酸第三丁酯（1.500克，2.70毫莫 耳），2-(4-溴苯基）乙醇（0.416毫升，2.97毫莫耳）及碳酸鈉 (0.859克，8.10毫莫耳)於水（10.00毫升）及THF(20毫升）之混 合物。混合物於70°C加熱17小時，然後反應混合物以乙酸 乙酯稀釋及以水及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫 水，過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層析 200951139 術純化（康比急速伴，100克拜堤SNAP)，洗提梯度20%至 100%乙酸乙酯於異己烷。純質洗提分經蒸發至乾，獲得小 標題化合物’呈無色膠狀物。產率：1 036克 MS : [M-H]-=548(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟_2_(4，_(2_羥乙基) 聯苯-3-基氧)於驗醯胺）鹽酸鹽 於（ls’4s)-4-(5-氟-2-(4，-(2-羥乙基）聯苯_3_基氧）菸鹼醯 胺）環己基胺甲酸第三丁g旨（11克，2.〇〇毫莫耳)於dcm (10 毫升)添加鹽酸(4M於二噚。山）(1〇毫升，4〇 〇〇毫莫耳）。反應 於室溫攪拌2小時。反應於減壓下濃縮及以醚濕磨，留下小 標題化合物，呈灰白色固體，呈一鹽酸鹽。產率：〇 8克 MS : [M+H]+=450(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(2-羥乙基）聯苯-3-基 氧)菸鹼醯胺）環己基)-2-曱基噻唑_4_羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）_5_氟_2_(4’_(2_羥乙基）聯苯 -3-基氧)於驗酿胺(〇.3克’ 0.67毫莫耳)及2_曱基嗔嗤_4-叛酸 (0.105克’ 0.73毫莫耳)於乙腈(2毫升）之溶液内添加三乙基 胺(0.930毫升，6.67毫莫耳）。初懸浮液放置1〇分鐘變成溶 液。然後添加1-丙膦酸環酐，1.57M於THF (T3P) (0.446毫 升，0.70毫莫耳）及混合物攪拌3〇分鐘。溶液以水稀釋及以 乙酸乙酯萃取。有機相經組合，脫水(硫酸鎂）及於減壓下濃 縮，獲得小標題化合物，呈白色絮狀泡沫體。產率：〇33克 MS : [M+H]+=575(多模+) 步驟(d)甲磺酸2-(3’-(5-氟_3-((is，4s)-4-(2-甲基噻唑-4- 247 200951139 羧醯胺)環己基胺曱酿基)》比啶_2-基氧)聯苯_4_基）乙酯 於 N-(( 1 s，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羥乙基）聯苯-3-基氧）終 驗醯胺)環己基)-2-甲基噻唑_4-羧醯胺(0.33克，0.57毫莫耳) 及"比咬(0.093毫升，1.15毫莫耳)於DCm (3毫升）之溶液内添 加曱磺醯氣(0.094毫升，1.21毫莫耳）及混合物於室溫攪拌2 小時。反應混合物以水性2M鹽酸稀釋及以DCM (x3)及 EtOAc(x3)萃取。有機相經組合及脫水(硫酸鎂）及濃縮獲得 油。油溶解於DCM然後添加異己烷至固體沉澱出。懸浮液
於減壓下濃縮，獲得小標題化合物，呈灰白色泡床體。產 率：0.38克 MS : [M+H]+=653(多模+) 步驟(e) \-((18,48)-4-(5-1-2-(4，-(2-(4-(°比嘻咬-1-基)旅 啶-1-基）乙基）聯笨-3-基氧）菸鹼醯胺）環己基)_2_甲基噻唑 -4-羧醯胺 於甲績酸2-(3’-(5-敗-3-((ls，4s)-4-(2-曱基噻唑-4-鲮醯
胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧）聯笨_4_基）乙酯（〇19克， 0.29毫莫耳）於乙腈（2毫升）之溶液内添加4(吡咯啶小基）哌 啶(0.112克，0.73毫莫耳）。混合物於微波加熱至8〇它歷川 分鐘。又加入4-(吡咯啶小基)娘咬(〇 112克，〇乃亳莫耳卜 反應又於80C攪拌1小時。粗產物於瓦特士 χ橋管柱，使用 水性0.2% TFA於乙腈之95·5%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經冷綠燥’獲得標題 化合物’呈白色固體。產率：86毫克 -10.21 (m，1Η)， NMR (300 MHz，DMSO) δ 10.29 248 200951139 10.03 - 9.96 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 9H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 5H), 1.78 - 1.65 (m, 8H). MS : [M+H]+=711(計算值=711)(多模+) 實例113 〇 义((18,48)-4-(2-(4’-(((38,5尺)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基）聯 苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）-4,5,6,7-四氫。比唑并 [1,5-a]吡啶-2-羧醯胺
N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-曱醯基聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺) 環己基）-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧醯胺（100毫 克，0.17毫莫耳)及(2R,6S)-2,6-二甲基哌畊(29.4毫克，0.26 毫莫耳）於DCM (10毫升）之經攪拌之溶液以乙酸(9.84微 升，0.17毫莫耳）處理，接著以三乙醯氧硼氫化鈉（54.7毫克， 0.26毫莫耳）處理及攪拌隔夜。混合物又以（2R,6S)-2,6-二甲 基哌畊（15毫克）及三乙醯氧硼氫化鈉（22毫克）及攪拌6小 249 200951139 時。混合物以1M水性碳酸氫鈉溶液接著以食鹽水洗滌，脫 水（硫酸鈉）及蒸發。殘餘物於傑美耐NX C18 5微米110A 3〇Xl00毫米艾夏管柱’使用甲醇於0.1%水性TFA之梯度於 3〇毫升/分鐘作為洗提劑，藉反相製備性HPLc純化，獲得 標題化合物，呈白色粉末。產率：94毫克 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 - 8.88 (m, 1H)，8.32 (d， J - 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H) 8-05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 . 7-51 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 -7.19 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 -3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.35 _ 3.31 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m，2H被DMSO遮掩)，2.16 · 2.07 (m, 1H)，I.99 _ 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=680(計算值=680)(多模+) 實例114 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(哌啡-1-基甲基）聯苯-3-基氧）終鹼 醯胺）環己基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺
200951139 N-((ls’4s)_4-(5_氟_2_(4’甲醯基聯苯_3基氧谈鹼醯胺) 環己基)-4,5,6,7-四氫吼唾并[u♦比唆_2_羧酿胺（卿毫 克’ 〇.17毫莫耳谈1^·1·紐第三丁 S旨(48.0毫克 ，0.26 毫 莫耳）於DCM (1〇毫升）之經授拌之溶液以乙酸(9 84微升， 毫莫耳)處理’接著以三乙醯氧硼氫化师4 7毫克，〇 % 毫莫耳)處理及祕隔夜。混合物又时和·羧酸第三丁醋 (24毫克’0.26毫莫耳)及三乙醯氧硼氫化鈉(η毫克)及授摔6 '時。混合物以1Μ水性碳酸氫鈉溶液接著以食鹽水洗滌， 脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘餘物攝取於DCM (2〇毫升），以 (1〇毫升，I29.80毫莫耳）處理及攪拌1小時。混合物經蒸發 及殘餘物於傑美耐-NX C18 5微米110A 30x100毫米艾夏管 杈，使用曱醇於0.1%水性TFA之梯度於30毫升/分鐘作為洗 提劑，藉反相製備性HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色 粉末。產率：88毫克 JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 - 8.66 (m, 2Η), 8 33 J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7-9, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.5〇 (m 3H), 7.44 (d，J = 7.7 Hz, 2H)，7.26 - 7-20 (m，2H)，6.34 (s !Η), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.8l (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, j ^ 6-3 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), i.8〇 _ !-6l (m, 10H). MS : [M+H]+=652.2(計算值=652.3411)(多模+) 實例115 251 200951139 6-氟-N-((1s，4s)_4_(5_ 氟_2-(4，-((3-咮啉丙基胺）甲基）聯苯-3_ 基氧)菸鹼醯胺）環己基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟(a) 6-氟-N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-甲醯基聯苯-3-基 氧)菸鹼醯胺）環己基)吡唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 乙酸Ιε(ΙΙ)(〇·〇13克，0.06毫莫耳)及2_二環己基膦-2，，6’_ 一曱氧-1，Γ-聯苯(0.047克，0.11毫莫耳）於乙腈(9 45毫升） 之溶液於室溫於氮下攪拌15分鐘。加入碳酸鉀(〇47〇克， 3.40毫莫耳)於水(4 72毫升），接著加入4甲醯基苯基二經硼 酸(0.255克 ’ 1.7〇毫莫耳）及6-氟_N_((ls，4s)_4_(5j_2_(3_碘
苯氧）菸鹼醯胺）環己基）吡唑并吡啶_2_羧醯胺（〇 7 克，1.13毫莫耳）。反應混合物加熱至8〇〇c歷丨小時。反應混 合物以乙酸乙酯稀釋及以水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水， 過渡及蒸發獲得粗產物。粗產物使用伊思科伴（Isc〇 Companion) ’ 1〇〇克二氧化矽管柱，3%至7%曱醇於二氯甲 烧之洗提梯度，藉急速二氧化石夕層析術純化。純質洗提分經 蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈黃色固體。產率：〇 5〇〇克 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1〇.〇3 (s, 1Η), 8.4〇 (dd J =8.3, 3.9 Hz, 1H)，8.10 (s, 1H)，8.09 - 8·02 (m，3H)，7 9〇 (s 1H)，7.88 (s，1H), 7.75 (s，1H)，7.73 (s，1H)，7.58 (s, m) 252 200951139 7.47 - 7.46 (m，1H)’ 7.44 - 7_40 (m，1H)，7 25 _ 7 12 (m，3H)， 4-30 - 4.23 (m，1H)，2_00 - i.81 (m，6H)，i % 】65 (m, 2H) MS : [M+H]+=596.2(多模+) 步驟(b) 6-氟召-((18,48)_4_(5_氟_2_(4，_((3_味啉丙基胺) 甲基）聯苯_3_基氧）菸鹼醯胺）環己基）咪唑并[^幻吡啶-2_ 羧醯胺 於6-l-N-((ls’4s)-4-(5-敦_2-(4，-甲醯基聯苯各基氧)於 鹼醯胺）環己基）吡唑并[l，2_a]吡啶_2_羧醯胺（〇 2〇〇克，〇 34 © 毫莫耳)於DCM (5毫升）之經攪拌之溶液内添加乙酸(〇〇38 毫升，0.67毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌15分鐘。加入 二乙醯氧硼氫化鈉（0.142克，〇·67毫莫耳），反應混合物於室 溫授拌3日。反應混合物以DCM稀釋及以飽和破酸氫納洗 ' 蘇。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。粗產 物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.2% TFA於甲醇之 95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合 物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 ❹ 解：35毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 - 8.58 (m, 1Η), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 -4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 253 200951139 2H), 1.90 - 1.71 (m, 8H). MS : [M+H]+=724.2(多模+) 實例116 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(異丙基胺）丙基）聯苯-3-基氧)菸 鹼醯胺)環己基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
於微波試管内進給甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺）環己基胺曱醯基）吡啶-2-基氧)聯苯-4-基）乙酯（0.2克，0.29毫莫耳），丙-2-胺(0.122毫 升，1_43毫莫耳）及乙腈（1.5毫升）。反應於微波於80°C加熱2 小時。藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 96毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1Η), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 5H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 5H), 2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 254 200951139 MS : [M+H]+=663(計算值=663)(多模+) 實例117 6-氟-N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(旅畊小基）乙基)聯苯_3_基 氧)於驗酿胺)壞己基)咪°坐并[l，2-a]°比。定-2-竣醯胺
步驟(a) 6-氟-N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(2·羥乙基）聯笨 -3-基氧)於鹼醯胺)環己基)吼唑并叛醯胺 於6-氟-N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己 基）°比唑并[l，2-a]"比啶-2-羧醯胺（0·304克，〇49毫莫耳）於 THF(3.81毫升）之經攪拌之溶液内添加4_(2_羥乙基）苯基二 羥删酸(〇_〇9克’ 0.54宅莫耳)及碳酸鈉(ο]"克，ι·48毫莫耳) 於水（1.903毫升）。反應混合物於室溫於氮下攪拌15分鐘。 加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.011克，9 86微莫耳），反應混合物 加熱至70C隔夜。反應混合物以乙酸乙酯稀释及以水洗 條。有機相㈣酸舰水，料及蒸賴得粗產物。粗產 物使用伊思科伴，50克4_管枉，3%至7%甲醇於二氣 曱燒之洗提梯度，藉急速二氧切層析術純化。純質洗提 分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈黃色泡沫體。產率· 0.295 克 ^MR_MHz，CDCl3)S8.39(dd，j = 7.7,3.〇Hz 255 200951139 1H), 8.10 - 8.05 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.1
Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=612.2(多模+) 步驟（b)曱磺酸2-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(6-氟咪唑并 [l，2-a]吡啶-2-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧）聯苯 -4-基）乙酉旨 於 6-氟-N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羥乙基）聯苯-3-基 氧）菸鹼醯胺）環己基）吡唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺（0.295 克，0.48毫莫耳)於DCM (6.74毫升）之經攪拌之溶液内添加 吡啶(0.078毫升，0.96毫莫耳）及曱磺醯氯(0.075毫升，0.96 毫莫耳）。反應混合物於室溫於氮下攪拌隔夜。反應混合物 以DCM稀釋及以2M鹽酸洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過濾 及蒸發獲得粗產物。粗產物膠狀物以乙醚濕磨獲得固體， 固體藉過濾收集及風乾，獲得小標題化合物，呈黃色固體。 產率：0.200克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J =8.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 - 1.50 (m, 8H). MS : [M+H]+=690.2(多模+) 256 200951139 步驟(c) 6-敦-N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(2-(娘》丼小基）乙 基）聯本-3-基氧）終驗酿胺）環己基）味唾并[i，2-a]»比咬_2-竣 醯胺 於微波小瓶添加甲磺酸2-(3，-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(6-氣 咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺)環己基胺甲醯基)吡啶·2_基氧) 聯苯-4-基）乙酯（0.200克，0.29毫莫耳)及π底11井-1-幾酸第三丁 醋（0.270克’ 1.45毫莫耳)於乙腈(2毫升）。反應混合物藉微 波加熱至100 C歷4小時。反應混合物蒸發至乾及再溶解於 ® DCM (2毫升），及添加TFA (0.894毫升，11.60毫莫耳）。反 應混合物於室溫攪拌i小時然後濃縮獲得粗產物。粗產物於 瓦特士X橋管柱管柱，使用水性0.2% TFA於曱醇之80-0%梯 度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提 分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：1〇〇 毫克 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.61 -® 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H). MS: (M+H)+ = 680.2 實例118 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌啡_i_ 基）丙基）聯苯_3_基氧) 於驗醢胺)環己基)-4,5,6,7-四氫〇比唾并[i，5_a]D比咬_2_魏醯胺 257 200951139
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯笨_3 基 氧）菸鹼醯胺）環己基）_4,5,6,7_四氫吡唑并u，5_a]吡啶_2羧 醢胺 二乙醯氧鈀(7毫克，0.03毫莫耳）及二環己基(2，，6，二甲 氧聯笨-2-基)膦(27毫克，0.07毫莫耳)於乙腈(25毫升）之經 © 授拌妥之溶液循序以碳酸鉀（137毫克，〇·99毫莫耳)於水(2 毫升）之溶液處理，然後以N-((ls，4S)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧） - 菸鹼醯胺）環己基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[i，5_a]吡啶_2_叛醯胺 (200毫克，〇·33毫莫耳）然後以4-(3-經丙基）苯基二經硼酸(84 毫克’ 0.46毫莫耳)處理及於70°C加熱6小時。混合物以乙酸 乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發。 殘餘物於25克拜堤SNAP卡匣純化，以50%至100%丙酮於異 〇 己烷之梯度洗提，獲得小標題化合物，呈白色泡沫體。產 率：170毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.37 -7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 4H), 7.14 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 258 200951139 ΙΟΗ), 1.66 - 1.60 (m, 2H). 步驟（b)甲磺酸 3-(3，-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(4,5,6,7-四氫 吼唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺)環己基胺甲醯基)吡啶_2_基氧） 聯苯-4-基）乙醋 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯笨_3_基氧）柊 驗醯胺）環己基）-4,5,6,7-四氫°比《•坐并[l，5-a]°比咬_2_緩醯胺 (170毫克，0.28毫莫耳）及吡啶(0.067毫升，0.83毫莫耳）於 DCM (1〇毫升）之經攪拌之溶液以曱磺醯氣(〇.〇65毫升，〇 83 ® 毫莫耳）處理及攪拌渡週末。溶液以DCM稀釋及α2Μ鹽酸 及飽和食鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，過遽及蒸發， 獲得小標題化合物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.33 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz ' 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 5H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz，2H), 6.67 (s，1H)，4.29 - 4.14 (m，2H)，3.00 (s，3H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2 17 - 2 03 ® (m, 4H), 1.95 - 1.70 (m, 10H). MS : [Μ+Η]+=690·2(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌畊_丨_基）丙基)聯 苯-3-基氧）於驗酿胺）環己基)-4,5,6,7-四氫呢。圭并[1 5_a]0比 啶-2-羧醯胺 於微波小瓶添加曱績酸3-(3’-(5_氟_3_((1s，4s) 4_ (4,5,6,7-四氫°比。坐并[l，5-a]0比淀-2-叛酿胺）環己基胺甲酿基) 吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）乙酯（0.09克，〇.13毫莫耳）及旅〇井 259 200951139 (0.225克，2.61毫莫耳)於乙腈（1毫升）。反應混合物藉微波 加熱至100°C歷30分鐘。反應混合物經濃縮，獲得粗產物， 粗產物於費諾米傑美耐管柱’使用水性0.2% TFA於甲醇之 95-15%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合 物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：0.043克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 - 1 .\2 (m, 1H), 6.38 (s, © 1H), 4.14 - 4.09 (m，1H), 4.01 (t, j = 6.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m，1H), 2.92 - 2.64 (m, 9H)，2.03 - 1.95 (m，2H), 1.93 - 1.63 (m, 10H). · MS : [M+H]+=680.3(多模+) ; 實例119 N-((ls，4s)-4-(2-(4’-((二甲基胺）曱基)_2，(咮啉甲基)聯苯-3_ 基氧)-5-氟菸驗醯胺)環己基)-2-甲基噻唑_4_羧醯胺
步驟⑻4-羥-N-甲氧4甲基+(味嘴甲基）节酿胺 EDCI(4.44*，23.18毫莫耳)分从份添加至*經_3_(味 260 200951139 啉甲基)苯甲酸(5克，21.07毫莫耳），N，0-二甲基羥胺(2.67 克’ 27.40毫莫耳）’ DIPEA(4.05毫升’ 23.18亳莫耳)及1^61 (3.55克，23.18毫莫耳)於DMF (25毫升)之溶液，同時將溫 度維持低於10°C。混合物撲拌48小時，以乙酸乙酯（2〇〇毫 升)稀釋’以飽和碳酸氫鈉(200毫升）、水(2x100毫升)及食鹽 水洗滌’脫水(硫酸鈉），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於二 氧化矽使用乙酸乙酯作為洗提劑藉層析術純化，獲得小標 題化合物，呈無色油。產率：3.20克 β 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (d，J = 8.8 Ηζ，1Η)， 7.47 (s, 1Η), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), . 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 4H). MS: APCI (+ve):281 (M+l) 步驟(b) 4-經-3-(咮淋甲基）苄酿 氣化氫化貳(環戊二烯基)鍅(4.29克，16.27毫莫耳)分成 數份以10分鐘時間於氮下添加至4-羥-N-甲氧-N-甲基-3-(味 啉甲基）苄醯胺（3.8克，13.56毫莫耳）於THF(50毫升）之溶 ® 液’同時維持低於20°C溫度。授拌2小時，以飽和酒石酸鉀 鈉淬熄，以乙酸乙酯（3x100毫升）萃取，以額外量飽和酒石 酸鉀鈉及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉），過濾及於減壓下蒸 發。使用乙酸乙酯作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得 小標題化合物，呈無色油。產率：2.1克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.82 (s, 1Η), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 4H). 261 200951139 MS: APCI (+ve):222 (M+l) 步驟(c)三氟甲磺酸4-曱醯基-2-(咮啉曱基）苯酯 N-苯基三氟甲磺醯亞胺(5.09克，14.24毫莫耳）添加至 4-羥-3-(咮啉甲基）节醛(2.1克，9.49毫莫耳)及三乙基胺(3.97 毫升’ 28.47毫莫耳)於DCM (20毫升)之冷卻至〇°c之溶液。 允許混合物達到室溫及又攪拌16小時。溶液以水及食鹽水 洗滌，脫水(硫酸鈉），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物以3〇% 乙酸乙酯/異己烷作為洗提劑藉層析術純化，獲得小標題化 合物，呈無色油。產率：3.17克 ❹ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.05 (s, 1Η), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 3.71 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.48 (m, 4H). ' MS: APCI (+ve):354 (M+l) ： 步驟(d) (ls，4s)-4-(5-氣-2-(4，-甲醯基_2，_(咮啉甲基)聯 苯-3-基氧)柊驗酿胺)環己基胺甲酸第三丁酯 礙酸鉀(2.426克’ η·%毫莫耳)於水(3〇毫升)之溶液，
三氟甲績酸4-曱酿基-2-(咮琳曱基)笨醋(2 481克，7〇2毫冑 Q 耳）及（1_)-4-(5-氣_2_(3_(4,4,5,5_四曱基_132_二〇号硼嗉 -2-基)苯氧)麟醯胺)環己基二曱酸第三丁邮.25克，… 毫莫耳）循序添加至乙酸峰)(〇13ι克，〇59毫莫耳）及 S-Ph〇s(0._克，U7毫莫耳)於乙腈(5〇毫升)之已授掉之溶 液’於7 0 C加熱2小時〇潘人你、人父 展口物冷部至室溫，以乙酸乙酯萃 取，以水及食鹽水洗膝，脫水(硫酉_，過濾及於減壓下策 發。殘餘物於二氧化石夕使用30%乙酸乙醋/異己炫作為洗提 262 200951139 劑，藉層析術純化，獲得小標題化合物，呈褐色泡沫體。 產率：2.3克 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.07 (s，1H)，8.37 (m， 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.88 - 1.46 (m, 8H), 1.42 (s, 9H). 〇 MS: APCI (+ve):633 (M+l) 步驟（e) N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(4’-((二甲基胺）甲 基)-2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-• 基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（1.2克，1_90毫莫耳) 於DCM (300毫升）之溶液内添加二甲基胺（1.832毫升，3.79 毫莫耳），2.07M於MTBE。允許混合物於室溫攪拌3〇分鐘， 隨後加入乙酸(0.217毫升’3.79毫莫耳），接著加入三乙酿氧 ® 棚氫化鈉(0.804克，3.79毫莫耳）。反應於室溫擾拌2〇小時。 反應以2M水性鹽酸(300毫升）淬熄，以乙酸乙醋萃取，以水 及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉）及於減壓下蒸發。酸洗部分移 除BOC基團’結果大部分產物係於水相，隨後以2厘水二氯 氧化鈉驗化及以乙酸乙醋萃取。全部有機萃取物經組合， 脫水(硫酸鎮）及於減壓下濃縮。殘餘物溶解於dcm (15毫 升），加入Ηα 4M於二十山（8毫升，32 〇〇毫莫耳），及混人 減拌30分鐘。於減壓下去除溶劑，殘餘物以乙 263 200951139 獲得固體。固體藉過濾收集，獲得小標題化合物，呈白色 固體。產率：0.952克 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1Η), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.01 - 3.68 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.93 - 1.56 (m, 8H). MS : [M+H]+=562(計算值=562)(多模+) 步驟⑴叫…士^仏^’-“二甲基胺”基”’-卜未啉 甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟於驗醯胺)環己基)_2_甲基n塞唾_4_缓 醯胺 HATU (116毫克，0.30毫莫耳）一次於25°C於氮下添加 至N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(4’-((二甲基胺）甲基)_2，_(咮淋 曱基)聯苯-3-基氧)-5-氟於驗酿胺（170毫克，0.25毫莫耳）， 2-曱基》塞唑-4-羧酸(39.9毫克，0.28毫莫耳)及DIPEA (0.221 毫升，1.27毫莫耳)於DMF (2毫升）。所得溶液於25它攪拌2 小時。反應以甲醇(2毫升）稀釋及以鹽酸酸化。然後反應粗 產物以反相HPLC 95/05 MeOH/TFA純化。獲得標題化合 物，凍乾後呈白色固體。產率：90毫克 ]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H) 8.28 (d，J = 2.9 Hz, 1H)，8.09 (s，1H)，8.05 (dd，J = 7.9, 2 9
Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7 9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.33 (s, 6H) 200951139 3.99 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.68 3H), 1.69 (m, 8H). MS : [M+H]+=687(計算值=687)(多模+) 實例120 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-叛醯胺）環己基） 2-(4’-((二甲基胺）甲基)-2’-(味啉曱基)聯苯-3-基氧)_5_氣終 驗酿胺
HATU (116毫克’ 0.30毫莫耳）一次於25t:於氮下添加 至N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(4’-((二甲基胺）甲基)·2，_(咮嘴 甲基）聯本-3-基乳)-5-氣务驗酿胺（170¾克，0.25毫莫耳）， 1，5-二甲基_1Η_吡唑-3-羧酸（39.1毫克，〇28毫莫耳）及 DIPEA(0.221毫升，1.27毫莫耳)於DMF(2毫升）。所得溶液 於25 C檀拌2小時。反應以甲醇(2毫升)稀釋及以鹽酸酸化。 然後反應粗產物以反相HPLC 95/05 Me〇H/TFA純化。獲得 標題化合物，凍乾後呈白色固體。產率：132毫克 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 3.〇 Hz, 1H), 7.77 (s，1H)，7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 265 200951139 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 6H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (m, 8H). MS : [m+H]+=684(計算值=684)(多模+) 實例121 6-氟-N-((1s，4s)_4_(5_ 氟 _2-(4’-(3-(哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基 氧）菸鹼醯胺）環己基户米唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟(a) 3-(4-溴苯基）丙-1-醇 於3-(4·溴苯基）丙酸(7克，30.56毫莫耳）於THF(50.9毫 升）之經攪拌之溶液内，於-10°C以1〇分鐘時間逐滴添加硼烷 四氫呋喃錯合物（1M於THF)(153毫升，152.79毫莫耳），維 捋低於〇°C之溫度。允許反應混合物溫熱至室溫隔夜，然後 冷卻至5°C及以甲醇(50毫升）淬熄。反應混合物於室溫攪拌1 小時然後濃縮獲得油。油分溶於醚（120毫升）及2M NaOH(60 毫并）。然後有機層以水(60毫升)及食鹽水洗滌，以硫酸鎂 腺水，過濾及蒸發，獲得小標題化合物。產率：6.17克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7 〇7 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = ? 5 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H). 266 200951139 步驟(b)曱磺酸3-(4-溴苯基）丙醋 於3-(4-溴苯基）丙-1-醇(6.Π克，28.69毫莫耳)於二氯甲 烧(40毫升）之已搜拌妥之溶液内添加三乙基胺(4·80耄升， 34.42毫莫耳)及曱磺醯氯(2.68毫升，34.42毫莫耳）。反應混 合物於室溫於氮下攪拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾及分 溶於乙酸乙酯（50毫升）及水(25毫升）’水性部分以乙酸乙醋 (2x25毫升）萃取。組合有機相以2M鹽酸(2x25毫升)及飽和食 鹽水(25毫升）洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發，獲 Φ 得小標題化合物。產率：8.60克 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H). ' 步驟(c) 4-(3-(4-溴苯基）丙基)哌畊-1-羧酸第三丁酯 於甲磺酸3-(4-溴苯基）丙酯(4.2克’ 14.33毫莫耳)於乙腈 (33.2毫升）之經攪拌之溶液内添加哌讲-1-羧酸第三丁酯 (3.47克，18.62毫莫耳）及三乙基胺（2_60毫升，18.62毫莫 ® 耳）。反應混合物加熱至75。(：隔夜。反應混合物經蒸發至 乾，再溶解於乙酸乙酯（40毫升），以2 : 8飽和食鹽水：水(45 毫升）洗滌。水相以乙酸乙酯（2x25毫升）萃取，有機相經組 合及以2 : 8飽和食鹽水：水(2x45毫升)及飽和食鹽水(25毫 升）洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。 粗產物使用伊思科伴，50克二氧化矽管柱，洗提梯度30% 至50%乙酸乙酯於二氣甲烷藉急速二氧化矽層析術純化。 純質洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈黃色油。 267 200951139 產率：2.4克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz，2H), 2.38 - 2.31 (m, 6H)，1.78 (五蜂，/ = 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). MS : [M+H]+=383_0(多模+) 步驟（d) 4-(3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼嗉_2-基） 苯基）丙基)哌畊-1-羧酸第三丁酯 於4-(3-(4-溴苯基）丙基）哌畊-1-羧酸第三丁酯（2.4克， 6.26毫莫耳）於乙腈（12毫升）之經攪拌之溶液内添加三乙基 胺（2.62毫升，18.78毫莫耳）及Pd-118 (0.122克，0.19毫莫 耳）。反應混合物於室溫於氮下攪拌10分鐘。添加4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噚硼咮（1.363毫升’ 9.39毫莫耳），反應混合 物加熱至80°C歷1小時。反應混合物蒸發至乾，再溶解於乙 酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗務。有機相以硫酸鎮脫水， 過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物使用伊思科伴，1〇〇克二氧 化矽管柱，洗提梯度40%至100%乙酸乙酯於二氣曱烧藉急 速二氧化矽層析術純化。純質洗提分經蒸發至乾，獲得小 標題化合物，呈褐色油。產率：0.9克 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.72 (d，J = 7>1 Hz，2H)， 7·21 - 7.16 (m，2H)，3·45 - 3·40 (m，4H)，2.67 - 2.61 (m, 2H)， 2.39 - 2.32 (m, 6H)，1‘86 - 1.77 (m, 2H)，1.45 (s, 9H)，1_24 (s， 12H). MS : [M+H]+=431.2(多模+) 268 200951139 步驟(e) 4-(3-(3’-(3-((is，4s)-4-胺環己基胺甲醯基)_5氟 °比咬-2-基氣)聯苯-4-基）丙基)派〇井羧酸第三丁醋 於N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟-2-(3-埃苯氧）於鹼醯胺 (1.587克，3.49毫莫耳）及4_(3_(4-(4,4,5,5-四曱基_U，2_二哼 硼咮-2-基）苯基）丙基）哌畊羧酸第三丁酯（1 5克，3 49毫 莫耳）於THF(22.85毫升）之溶液内添加碳酸鈉（〇 584毫升， 13_94毫莫耳）、水（11.42毫升）及肆（三苯基鱗）把⑼(〇2〇1 克，0，17毫莫耳）。混合物加熱至8〇它歷36小時。混合物經
冷卻，倒入水中’有機相萃取於乙酸乙醋（2次）。萃取物經 組合’乾燥及紐，獲得油。此油❹管㈣析術純化(洗 提劑=4% 7N NH3於甲醇/DCM)，獲得小標題化合物，呈油。 產率：1.5克 MS : [Μ+Η]+=632·43(多模+) 步驟(f) 6|N_((ls，4s)冬(5|2 (4，_(3 (娘啡卜基）丙 基)聯苯_3_基氧)終驗醯胺)環己基)味唾并吼咬⑽ 醯胺 於4-(3-(3，-(3-((ls，4sM_胺環己基胺甲酿基)_5_^比咬 -2-基氧）聯苯_4_基）丙基)旅畊“幾酸第三丁醋⑽毫克’ 〇·24毫莫耳)於乙腈(2毫升)之溶液内添加^咪蝴咖 吡啶-2-羧酸鹽酸鹽（51.4毫克，〇24毫莫耳）及 三乙基胺 (0.331毫升，2.37毫莫耳）。然後添w丙膦酸環針，1遍 於警之溶液(0·159毫升，〇·25毫莫耳），屍合物於室溫餅 1小時。混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉（水溶液），有機相萃取 入乙酸乙醋(2次）。萃取物經組合，脫水(疏酸鎮）及蒸發獲 269 200951139 知殘質。此殘質溶解於DCM (2毫升），於其中添加TFA (2 毫升）’混合物於室溫攪拌20分鐘。於減壓下去除溶劑，殘 質溶解於曱醇，使用洗提劑=TFA (aq)/MeCN，藉反相製備 性HPLC純化。適當洗提分經組合及蒸發獲得殘質，殘質以 醚濕磨獲得固體。固體於4(TC減壓下乾燥隔夜’獲得標題 化合物。產率：64毫克 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (t, J = 3.1 Hz, 1¾) 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 5H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, j = 8.2 Hz, 2H), 7_18 - 7.12 (m, 1H), 4.15 - 4·10 (m, 1H), 4·〇5 _ 4·〇〇 (功 1H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 3 05 - 2 99 (m 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (ms 2H) 1 92 - 1 7q (m, 8H). MS : [M+H]+=694(計算值=694)(多模+) 實例122 沁((18，如)-4-(2-(4’-(((35,5幻-3,5-二甲基哌17井_1_基）甲基） -氟0米 2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）j裏& 6 唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 p
甲基哌°井-1-基） 270 200951139 甲基）2 -(咮琳甲基)聯苯_3基氧)5氣於驗酿胺）環己基胺 曱酸第三丁酯 …山’4s)-4-(5_氟_2_(4’_曱疏基_2、(味琳甲基）聯笨_3基 乳)於驗醯胺)環己基胺甲酸第三丁略（1.0克，i.58毫莫界） 及(2S，6R)_2,6·:曱基旅°丼(〇·361克，3」6毫莫耳)於DCM (3〇 毫升)攪拌15分鐘。添加乙酸(0·181亳升，3 16毫莫耳），接 著添加三乙醯氧硼氫化鈉(0.670克，3.16毫莫耳），反應又攪 拌20小時。反應以2Μ鹽酸(30毫升）淬熄，以乙酸乙醋萃取， 以水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉)及於減壓下蒸發。殘質於 二氧化矽使用5% MeOH/DCM作為洗提劑，藉層析術純 化’獲得小標題化合物，呈白色固體。產率：1.05克 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.36 (m, 1Η), 8.06 (d, J = 3·2 Hz, 1H)，8·02 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.50 (t，J = 7.8 Hz, 1H)， 7.38 (m，2H)，7.35 (m, 1H)，7.30 (m，1H)，7.27 (m，3H)，7.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.88 - 1.43 (m, 8H), 1.42 (s, 9H)，1.10 (d，J = 6.6 Hz，6H). MS: APCI (+ve》731 (M+1) 步驟⑼ N_((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4，-(((3S，5R)-3,5c 甲基0底〇井_1_基）甲基)_2’_(味咐曱基)聯笨-3-基氧)-5-狀終驗 醯胺鹽酸鹽 鹽酸/二谔汕（10毫升’ 329·12毫莫耳）添加至（18,48)-4-(2-(4，-(((3S，5R)-3,5^ 曱基0底讲+基）甲基末淋甲基) 聯苯-3-基氧）-5-氟於驗酿胺）環己基胺曱酸第三丁醋（1.〇 271 200951139 克，1.37毫莫耳)於DCM (20毫升)之溶液及擾拌2小時 減壓下蒸發，獲得小標題化合物，呈白色固體。產率* 1‘ 克 ]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.4 8·28 (d，J = 3.4 Hz, 1H)，8.22 - 8.14 (m，1H)，8.14 - 8.03 (m, 2H)，8.04 (m，5H)，7.76 - 7.65 (m，1H)，7.56 (t，J = 8.1 ’ 20)， 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 4.46 - 4.07 (m，3H)，4.00 - 3.04 (m，12H)，2.85 - 2.66 (m, 4H), 1.93 - 1.56 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):631 (M+l) 步驟⑷ N-((ls，4s)-4-(2-(4，-(((3S,5R)-3,5-二甲基" -1-基）甲基)-2’-(咮琳甲基)聯笨-3-基氧)-5-氟於驗酿胺)# & 基)-6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺
A HATU (0.113克，0.30毫莫耳）添加至N-((ls，4sh4’ 己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基)-2’一 曱基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺鹽酸鹽（0.2克，〇*2 «·參斗） 耳），6-氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸(0.064克，0.3〇露 及DIPEA(0.236毫升，1_35毫莫耳)於DMF(5毫升)之漆浪 溶液於室溫攪拌2〇小時。混合物以aqTFA/MeCN作為洗提 劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：203毫克 ]H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.73 (m，1H)，8.45 (s， 1Η), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, lH), 7.32 (m, 272 200951139 1H)，7.21 (m，1H)，7_18 (m，1H)，4.43 (s，2H)，4.15 - 4.02 (m 2H)，4.07 (s，2H)，3.87 - 3.64 (m，4H)，3.56 (m，2H)，3.38 (讲 2H)，3.31 - 3.09 (m，2H)，2.98 - 2.75 (m，2H)，2.66 …J ^ 12.7 Hz, 2H)，1.97 - 1.75 (m，8H)，i.32 (d，j = 6 3 Hz，6H)· MS: APCI (+ve):793 (M+l). 實例123 义((18,48)-4-(2-(4，-(((35,5尺)-3,5-二甲基0底0并小基）¥基）-2，-(咮琳甲基）聯苯-3-基氧)-5-敦終驗醯胺）環已恭)-5-平基 ❹ 咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺
己基)-2-(4，-(((35,511)-3,5-二甲基哌畊_1_基）甲基)-2，-(味1# 甲基）聯苯-3-基氧)-5-乱於驗酿胺鹽酸鹽（〇.2克，0.27毫、 耳），5-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸(0.052克，0.3〇毫莫序) 及DIPEA(0.236毫升，1.35毫莫耳)於DMF(5毫扑）之溶液’ 溶液於室溫攪拌2〇小時。混合物以aqTFA/MeCN作為洗提 劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：253毫克 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1Η), 8.12 (d, J = 273 200951139 1 fi)， 3.3 Hz，1H)，8·03 (m，1H)，7·89 (m，1H)，7·84 (怕，1 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8-3 7.32 (m，2H)，7.20 (m，2H)，4.44 (s，2H)，4.17 - 4.〇5 (ΙΪ1， 洲， 7.74 lH)， 40)， 79 0, 4.14 (s，2H)，3.87 - 3.66 (m，4H)，3.64 - 3.55 (1Ϊ1， (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H)^ % ^ 9 Hz, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 8H), 1.33 (d, J ^ ·
6H). MS: APCI (+ve):789 (M+l). 實例124 . t、甲基) 1^-((18,48)-4-(2-(4，-(((35,511)-3,5-二曱基哌畊小參； 2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基θ’ ’ 四氫°比吐并[1,54]°比啶-2-羧醯胺
HATU (0.113克，0.30毫莫耳）添加至N-((ls，4s)
一 4-胺 讓 己基)-2-(4，-(((35,511)-3,5-二甲基哌11井_1_基）甲裊)，2 ， 30毫棼耳) .齋浪’ 曱基）聯苯-3-基氧)_5_氟菸鹼醯胺(0.2克，〇.27毫莫 4,5,6,7-四氫°比唑并[l，5-a]吡咬-2-叛酸(0.049克，〇 及DIPEA(0.236毫升，1.35毫莫耳)於DMF(5毫升)之 溶液於室溫授摔2〇小時。混合物以aqTFA/MeCN作為洗 劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產 274 200951139 率：144毫克 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 12H), Φ 1.40 (d, /= 6.4 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):779 (M+l) 實例125 义((18,48)-4-(2-(3’-(((33,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基）-^ 4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基）吡唑并[l，5-a]嘧 啶-3-羧醯胺
吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(0.031克，0.19毫莫耳）溶解於 乙腈(5毫升），然後添加DIPEA (0.067毫升，0.38毫莫耳)及 HATU (0.073克，0.19毫莫耳）然後攪拌20分鐘。其係添加至 沁((18,48)-4-胺環己基）-2-(3’-(((35,511)-3,5-二甲基哌讲-1-基）甲基)-4’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺鹽酸鹽（推定為 275 200951139 二鹽酸鹽）(0.120克，〇.18毫莫耳）於乙腈（5毫升）&DIpEA (0.064宅升’ 0.37毫莫耳）之經攪拌妥之溶液。反應混合物攪 拌隔夜然後添加880水性氨（2毫升）及反應混合物攪拌4小 時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌。 有機相以硫酸納脫水’過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物於 山懷爾管柱，使用水性〇_1% TFA於甲醇之95_5%梯度作為 洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸 發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：毫克 *H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 -7.36 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.77 (m, 4H), 3.45 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 8H), l.l8 (d，J = 6.4 Hz, 6H).其餘質子被溶劑遮掩。 MS ·· [M+H]+=693(計算值=693)(多模+) 實例126 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H- 0比唾-3-缓醯胺）環己基）_2_ (3’-(3-((38,5尺)-3,5-二甲基〇底〇丼_1_基）丙基）聯苯_3_基氧)_5· 氟菸鹼醯胺 276 200951139
步驟⑻义((18,48)-4-(1,5-二甲基-1沁吡唑-3-羧醯胺)環 己基)-5 -亂-2-(3’- (3-¾丙基)聯苯-3-基氧）於驗酿胺
於N-((ls,4s)-4-(l,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己 基）-5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺（0.350克，0.61毫莫耳）於 THF(4.04毫升）之經攪拌之懸浮液内添加3-(3-羥丙基）苯基 二羥硼酸(0.120克，0.67毫莫耳）及碳酸鈉（0.193克，1.82毫 莫耳）於水(2.021毫升）。添加肆（三苯基膦）鈀(0)(0.035克， 〇.〇3毫莫耳）及反應混合物加熱至70°C隔夜。反應混合物傾 倒入水中及萃取入乙酸乙S旨。有機相以硫酸錢脫水，過慮 及蒸發獲得粗產物。粗產物使用伊思科伴，50克二氧化矽 管柱，1%至5%甲醇於二氯甲烷之洗提梯度，藉急速二氧化 矽層析術純化。純質洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合 物，呈黃色固體。產率：0.293克 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd，《7 = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.41 -7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.10 -4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J =7.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H), 1.68 - 1.58 277 200951139 (m, 2H). MS : [Μ+Η]+=586·2(多模+) 步驟0>)甲磺酸3-(3’-(3_(山，4咚4_(15_二甲基111〇比 嗤-3_叛酿胺)環己基胺甲醯基)_5_氟吼咬超氣鳩土苯3基) 丙酯 於N-((ls，4s)邻，5·二甲基_1Η·吼嗤_3_幾酿胺）環己 基)-5-氟-2-(3，-(3-羥丙基)聯苯_3_基氧)於驗軸(ο·克， 0.50毫莫耳）於二氯甲烧(3毫升）之經授拌之溶液内添加吼 咬(0.162宅升，2.00毫莫耳)接著添加甲續醯氣(〇156毫升， 2.00毫莫耳）。反應混合物於室溫於氮下餅隔夜。反應混 合物以二氣甲烷稀釋，以2Μ鹽酸、水及飽和食鹽水洗滌。 有機相以硫酸鎂脫水’過濾及蒸發，獲得小標題化合物， 其未經進一步純化即供使用。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.55 - 1.52 (m, 2H), 7.44 -7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (i 峰，/ = 6.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 2H) MS : [M+H]+=663.9(多模+) 步驟(c) ]^-((18,48)-4-(1，5-二甲基_出-吡唑-3-羧醯胺)環 己基）-2-(3’-(3-((35,5尺)-3,5-二甲基哌畊-1-基）丙基）聯苯-3_ 基氧)-5-氣於驗酿胺 278 200951139 於微波小瓶内添加甲磺酸3_(3，_(3_((1s,4s)4_(15_二甲 基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醯基)_5_氟吡啶_2基氧) 聯苯-3-基）丙酯（0.150克，〇 23毫莫耳)及(2S 6R) 2 6_二甲基 哌畊(0.103克，0.90¾莫耳)於乙腈（1毫升）。反應混合物藉 微波加熱至80 C歷30分鐘。反應混合物經濃縮獲得粗產 物，粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性〇 2% TFA於甲 醇之95-15%梯度作為洗提劑，藉製備性HpLC純化。含期望 化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固 ® 體。產率：21毫克 lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.45 -7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), " 6.38 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), ® 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 6H). MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 682.4 實例127 N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(3-l，4-二吖啐小基）丙基）聯苯-3-基 氧）-5-氟於驗酸胺）環己基)-4,5,6,7-四氫β比吐并[1，5-&]°比。定 -2-羧醯胺 279 200951139
步驟(a) N-((is，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-經丙基）聯苯-3-基 氧）於驗醢胺）環己基）_4,5,6,7-四氫β比。坐并[l，5-a]nit«•定-2-叛 醯胺 肆（三笨基膦）鈀（〇)(〇·〇11克，9.94微莫耳）添加至 @ N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基)-4,5,6,7-四氳吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺(〇.3克，0·50毫莫耳），4-(3-羥丙基）苯基二羥硼酸(0.098克，0.55毫莫耳)及碳酸鈉(0.158 — 克，1.49毫莫耳)於水(2.500毫升)及THF(5毫升)之混合物。 : 混合物於70°C加熱18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋， 以水及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸 發獲得粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層析術純化(拜堤， 100克）’以100%乙酸乙酯然後以5%甲醇於乙酸乙醋洗提。 @ 純質洗提分經組合及蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色 固體。產率：0.25克 MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 612 步驟（b)甲石買酸 3-(3 -(5-氟 _3-((is，4s)_4_(4,5,6,7-四氫 吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺）環己基胺曱醢基)吡啶_2基氧） 聯苯-4-基）丙酯 於N-((ls，4s)_4_(5-氟-2_(4’_(3_經丙基）聯苯J基氧）菸 280 200951139 驗醯胺）環己基）-4,5,6’7-四氫吼唑并[i，5-a]吡啶_2_叛醯胺 (0.3克，〇.49毫莫耳)及。比咬(0.079毫升，0.98毫莫耳)於DCM (2毫升）之溶液内添加甲磺醯氣(0.080毫升，1.03毫莫耳）， 反應於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水性2M鹽酸稀釋及以 DCM (x3)及EtOAc (χ3)萃取。有機相經組合及脫水(硫酸錢） 及濃縮獲得油。油溶解於DCM然後添加異己烷至固體沉澱 出。懸浮液於減壓下濃縮獲得油。油再度溶解於DCm及添 加異己炫至固體沉澱出（重複4次）。濃縮時，標題化合物變 © 成灰白色泡泳體。產率：0.25克 MS : [Μ+Η]+=690(多模+) 步驟⑷ — 苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）_4,5,6,7_四氫π比唑并 ' [1,5-a]吡啶-2-羧醯胺 於甲石黃酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(4,5,6,7-四氫0比唑并 [l，5-a]吡啶-2-羧醯胺）環己基胺曱醯基）吡啶_2-基氧）聯笨 -4-基）丙酯（0.125克’ 0.18毫莫耳)於乙腈（1毫升）之溶液内添 ® 加1，4-二吖啐(0.363克，3.62毫莫耳）。混合物於微波加熱至 80°C歷30分鐘。粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.1 % TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純 化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物’ 呈白色固體。產率：43毫克
ifi NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d，J = ΙΟ.8 Hz, 1H)， 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, lH), 7.26 (d, J 281 200951139 6.38 (s, 1H), 4.13 - 4.07 =7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.68 3.59 (m，3H), 3.52 - 3.45 (m，ih)，3.40 (t，j = 7 6 Hz，2H)
0.89 - 0.82 (m, 2Η). MS : [Μ+Η]+=694(計算值=694)(多模+) 實例128 N-((ls’4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-經丙基胺）丙基)聯笨_3_基氧) 菸鹼醯胺)環己基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[〖，孓“吡啶^-羧醯胺
於甲續酸3-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(4,5,6,7-四氫0比唑并 [l，5-a]>nt咬-2-叛醢胺）環己基胺甲醯基）吼σ定-2-基氧）聯苯 -4-基）丙酯（0.125克，0.18毫莫耳)於乙腈（1毫并）之溶液内添 加3-胺丙-1-醇(0.069毫升，0.91毫莫耳）。混<合物於微波加 熱至80。(：歷20分鐘。粗產物於費諾米傑美耐管枉，使用水 性0.1% TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劍，藉裝備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發炱乾，獲得標題 化合物，呈白色固體。產率：59毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d，J $ 15 0 Ηζ’ 1Η)， 282 200951139 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.15 -4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=669(計算值=669)(多模+) 〇 實例129 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-2-(4’-(((33,5尺)-3,5-二甲基哌"井-1-基）甲基)-3’-羥聯苯-3-基 氧)-5-氟菸鹼醯胺
於1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(32.0毫克，0.23毫莫耳) 於乙腈（3.00毫升）之溶液内添加DIPEA (0.080毫升，0.46毫 莫耳)及HATU (87毫克，0.23毫莫耳）。攪拌5分鐘後，此溶 液添加至 N-((ls,4s)-4-胺環己基）-2-(4’-(((3S,5R)-3,5-二甲 基哌畊-1-基）曱基)-3’-羥聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺，三鹽 酸鹽（150毫克，0.23毫莫耳）及DIPEA(0.080毫升，0.46毫莫 耳）於乙腈（3毫升）之混合物。允許混合物於室温攪拌1小 283 200951139 時。然後於此溶液内添加2毫升0.88氨（水溶液）及允許混合 物擾拌1小時。反應混合物蒸發至乾，殘餘物溶解於甲醇及 使用0.2毫升TFA酸化，隨後使用反相製備性hplC(洗提劑 =TFA (aq)/MeCN)純化。適當洗提分經級合及蒸發，獲得殘 質，殘質與醚濕磨，獲得固體。固體於4〇。〇乾燥隔夜，獲 得標題化合物。產率：88毫克 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, j = 7 2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz 1H), 7.51 -7.43 (m, 2H), 7.36 (t, = 1.9 Hz, 1H)，7 32 (山 / = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt，= 7.8, 1.9 Hz, 1H)，7.13 - 7 1〇 (m，2H)，6.42 (s，1H)，4.17 (s，2H)，4.11 - 4.08 (m，1H)，3 97 - 3 91 (m，1H)， 3.73 (s，3H)，3.63 - 3_56 (m，2H)，3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.75 (t， •/=12.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.86 - 1.77 (m6H),1.74- 1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=670(計算值=670)(多模+) 實例130 N-((ls，4s)-4-(l，5-二曱基-1H-。比α坐-3-竣酿胺）環己基）_5_氟 -2-(4’-(3-旅°井-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)終驗醯胺
於微波試管進給甲磺酸3-(3’-(3-((18,48)_4_(1，5-二甲基 284 200951139 -1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺曱醯基）-5-氟吡啶-2-基氧）聯 苯-3-基）丙酯（90毫克，0.14毫莫耳），哌啡-1-羧酸第三丁酯 (76毫克，0.41毫莫耳)及乙腈（1.667毫升）。反應加熱至80°C 歷3小時。反應混合物經蒸發至乾，隨後溶解於DCM (5毫 升）。於其中添加TFA (5毫升，65.29毫莫耳），反應混合物 攪拌隔夜。藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：57毫克 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), φ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, ' 4H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.4
Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=654(計算值=654)(多模+) ⑩ 實例131 N-((ls,4s)-4-(5-亂-2-(3’-(3-(n底 π井-1-基）丙基）聯苯-3-基氧） 菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-(3-羥丙基）聯苯-3-基 285 200951139 氧)菸鹼醯胺)環己基)_2_甲基噻唑-4-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)終鹼醯胺）環己基)_2_ 甲基噻唑-4-羧醯胺(0.300克，〇·52毫莫耳)於THF (3.45毫升） 之經授拌之懸浮液内添加3-(3-經丙基）苯基二經删酸(〇. 112 克，0.62毫莫耳)及碳酸鈉(0.164克，1.55毫莫耳)於水（1723 毫升）。添加肆（三苯基膦）鈀(0)(〇.〇3〇克，0.03毫莫耳）及反 應混合物加熱至70°C二日。反應混合物傾倒入水中及萃取 入乙酸乙酯。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得粗產 物。粗產物使用伊思科伴，50克二氧化矽管柱，丨％至5%甲 ^ 醇於二氯甲烷之洗提梯度，藉急速二氧化矽層析術純化。 純質洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈灰白色固 體。產率：0.235克 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, : 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 -7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.77 (m, ❹ 8H), 1.72 - 1.58 (m, 2H). MS : [M+H]+=589.2(多模+) 步驟(b)甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(2-曱基噻唑-4-羧醯胺）環己基胺曱醯基比啶_2_基氧)聯苯_3_基）丙酯 於 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3，-(3-羥丙基）聯苯-3-基氧）於 驗酿胺)環己基)-2-曱基噻唑-4-羧醯胺(0.235克，0.40毫莫耳） 於二氣甲烷（1.742毫升）之經攪拌之溶液内添加吡啶(〇129 286 200951139 耄升，1.60毫莫耳)接著添加曱磺醯氣⑴124毫升，丨6〇毫莫 耳）。反應混合物於室溫於氮下攪拌隔夜。反應混合物以二 氣曱烷稀釋，以2M鹽酸洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過濾 及蒸發，獲知小標題化合物，其未經進一步純化即用於次 一步驟。產率：0.260克 Η 匪R (400 MHz, CDC13) δ 8_37 - 8.33 (m，1H)，8.12 -8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - ❹
7.49 (m, 2H), 7.42 (s，2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H)，7 26 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s，3H)，2.10 (五峰，/ = 6 6 Hz 2H)M %」的恤 8H). MS : [Μ+Η]+=667·2(多模+) 步驟⑷叫山如-…-氣冬❸外底畊小基河基鴻 笨-3-基乳)於驗醯胺)環己基)_2_曱基嗟嗤_4_缓酿胺 於微波小瓶添加甲磺酸3-(3，_(5_氟_3_((ls 4s) 4 (2甲 基噻唑-4-羧醯胺)環己基胺甲醢基)吡啶_2基氧)聯笨j某) 丙酯（0.260克，0.39毫莫耳）及哌啡(0.672克，7 8〇毫莫耳） 於乙腈(2毫升）。反應混合物加熱至8〇它歷3〇分鐘。反應混 合物經濃縮獲得粗產物。粗產物於瓦特士X橋管检 1^. /Τι 性0.2% TFA於乙腈之95-15%梯度作為洗提劑，藉製備性 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得椤題 化合物，呈白色固體。產率：0.081克 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7 6 Hz 1H) 287 200951139 8.12 (d，J = 2.9 Hz, 1H)，8.06 (dd，J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H)，7.45 7.40 (m，3H), 7.31 (t，J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 3H)> 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m，1H)，3.48 (m，4H)，3.42 - 3.36 (m, 4H)，3.12 - 3.07 (m，2H)，2.72 (t，J = 7.3 Hz，2H)，2.61 (s，3H)，2.08 1.99 (m， 2H), 1.91 - 1.63 (m, 8H). MS : [M+H]+=657.2(多模+) 實例132 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3_(0底畊-1'基）丙基）聯苯-3-基氧） 菸鹼醯胺)環己基)吡唑并n，5_a]°比啶-2-羧醯胺
於4-(3-(3，-(3-((ls，4s)-4-胺環己基胺曱醯基）-5-氟0比啶 -2-基氧）聯苯-4-基）丙基）咏。井·1-羧酸第三丁酯（150毫克’ 0.24毫莫耳）於乙腈（2毫开）之溶液内添加°比°坐并[l,5-a]°比0定 -2-羧酸(38.5毫克’ 0.24毫莫耳）及三乙基胺(0.331毫升，2.37 毫莫耳）。然後添加1-丙膦酸環酐，1.57M於THF之溶液 (0.159毫升’ 0.25毫莫耳），混合物於室溫擾拌丨小時。混合 物傾倒入飽和碳酸氫鈉（水溶液），有機相萃取入乙酸乙酯（2 次）。萃取物經組合，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得殘質。此殘 質溶解於DCM (2毫升），於其中添加TFA (2毫升），混合物 於室溫授掉2〇勿鐘。於減壓下去除溶劑，殘質溶解於甲醇， 288 200951139 使用洗提劑=TFA (aq)/MeCN ’藉反相製備性HPLC純化。適 當洗提分經組合及蒸發獲得殘質，殘質以醚濕磨獲得固 體。固體於40°C減壓下乾燥隔夜，獲得標題化合物。產率： 58毫克 Ή NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, y = y.2 Hz, 1H), 8.41 (d, 7 =6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, / =7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, 7 = 9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m,
4H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m> 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.41 (t, 7 = 5.4 Hz, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 2H)，2.64 (t，= 7.6 Hz, 2H)，1.99 - 1 68 (m，1〇H) MS : [M+H]+=676(計算值=676)(多模+) 實例133 N-((ls’4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(派喷小基）丙基)聯苯_3基氧谈 驗酿胺)環己基)-5,6-二氫-仙吼咯并[u钟比唾_2邊醯胺'
於4-(3-(3,普(（ls，4S)-4-胺環己基胺甲醯基)5|比唆 -2-基氧）聯笨_4-基）丙基)哌讲-l-羧酸第三丁酯（15〇毫克， 0.24毫莫耳)於乙腈（2毫升）之溶液内添加5,6二氣_他鱗 并[l，2-b]吡唑_2_羧酸（36.1毫克，〇·24毫莫耳）及三乙基胺 289 200951139 (0.331¾升，2.37¾莫耳）。然後添加ι_丙膦酸環針，u7m 於THF之’谷液(0.159毫升，0.25毫莫耳），混合物於室溫攪拌 1小時。混合物傾倒入飽和碳酸氫納（水溶液），有機相萃取 入乙酸乙酯（2次）。萃取物經組合，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲 得殘質。此殘質溶解於DCM (2毫升），於其中添加TFA (2 毫升）’混合物於室溫攪拌20分鐘。於減壓下去除溶劑，殘 質溶解於甲醇，使用洗提劑=TFA (aq)/MeCN，藉反相製備 性HPLC純化。適當洗提分經組合及蒸發獲得殘質，殘質以 醚濕磨獲得固體。固體於4(TC減壓下乾燥隔夜，獲得標題 化合物。產率：48毫克 lU NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.95 -2.90 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=666(計算值=666)(多模+) 實例134 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-(4-甲基-1,4-二吖啐-1-基）丙基） 聯笨-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)_2_曱基噻唑_4_羧醯胺 290 200951139
於甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(2-甲基噻唑-4-羧醯 胺）環己基胺曱醯基）°比啶-2-基氧）聯苯-3-基）丙酯（0.125 克，0.19毫莫耳)於乙腈（1毫升）之溶液内添加1-甲基-1,4-二 吖啐(0.117毫升，0.94毫莫耳）。混合物於微波加熱至80°C歷 © 30分鐘。粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.1% TFA 於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含 , 期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白 色固體。產率：49毫克 ' !H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.40 -7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), — 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H). MS : [M+H]+=685(計算值=685)(多模+) 實例135 N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(3-(l，4-二吖啐-1-基）丙基）聯苯-3-基 氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺 291 200951139
於甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(2-曱基噻唑-4-羧醯 胺）環己基胺曱醯基）°比啶-2-基氧）聯苯-3-基）丙酯（0.125 克，0.19毫莫耳）於乙腈（1毫升）之溶液内添加1,4-二吖啐 (0.376克，3.75毫莫耳）。混合物於微波加熱至80°C歷30分 鐘。粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.1% TFA於曱 醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望 化合物之洗提分以DCM及異己烷濕磨，然後於45°C於減壓 下乾燥隔夜，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：48毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.40 -7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H). MS : [M+H]+=671(計算值=671)(多模+) 實例136 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羥丙基胺）丙基）聯苯-3-基氧） 292 200951139 菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺
於甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(2-甲基噻唑-4-羧醯 胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧)聯苯-3-基）丙酯（0.12克， Ο 0·18毫莫耳）於乙腈（1毫升）之溶液内添加3-胺丙-1-醇（0.068 毫升，0.90毫莫耳）。混合物於微波加熱至80°C歷30分鐘。 粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.1% TFA於曱醇之 95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合 ' 物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：71毫克 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, J = ® 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 8H), 1.76 - 1.65 (m, 2H). MS : [M+H]+=646(計算值=646)(多模+) 實例137 293 200951139 N-((1s，4s)-4-(5-氟_2_(4，_(3々底讲小基）丙基）聯苯！基氧) 於驗醯胺)環&基)-5,6,7,8-四氫咪唾并Π，2_比务2舰胺
於M3-(3，-(3-((ls，4S)-4-胺環己基胺曱醯基）_5_氟吡啶 _2_基氧）聯苯-4-基）丙基）哌讲-1-羧酸第三丁酯（15〇毫克， 0.24毫莫耳）於乙腈（2毫升）之溶液内添加5,6,7,8四氫咪唑 并[l，2-a]吡啶_2_羧酸(39·5毫克，0.24亳莫耳）及三乙基胺 (〇·331毫升，2.37毫莫耳）。然後添加丨_丙膦酸環酐，ΐ 57Μ 於聊之溶液(0.159毫升，〇_25毫莫耳），混合物於室溫授摔 1小時。混合物傾倒入飽和碳酸氫鈉（水溶液），有機相萃取 入乙酸乙酯（2次）。萃取物經組合，脫水（硫酸鎂）及蒸發獲 仟殘貝。此殘質溶解於DCM (2毫升）’於其中添加tfa (2 毫升）’混合物於室溫攪拌20分鐘。於減壓下去除溶劑，殘 質溶解於曱醇，使用洗提劑=TFA (aq)/MeCN，藉反相製備 性HPLC純化。適當洗提分經組合及蒸發獲得殘質，殘質以 醚濕磨獲得固體。固體於40°C減壓下乾燥隔夜，獲得標題 化合物。產率：42毫克 NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (d, j = 8.2 Hz, 294 200951139 2H), 7.16 - 7.12 (m，1H)，4.15 - 4.08 (m，3H)，3.98 - 3.9l (m, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 6H), 1.92 _ 1.80 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H). MS : [M+H]+=680(計算值=680)(多模+) 實例138 队((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-<1比°坐-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(2，-(咮啉甲基)-4’-(硫咮啉甲基)聯苯-3-基氧)於驗酿胺
步驟⑻N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1Η-°比唑-3-缓醯胺)環己 基)-5-氟-2-(4，-曱醯基-2，-(咮淋曱基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺 碳酸钟(0.144克，1.04毫莫耳）於水(3毫升）之溶液，三 氟甲磺酸4-甲醯基-2-(咮啉甲基)苯酯(0.147克’ 〇·42毫莫耳) 及N-((ls,4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）_5_ 氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噚硼咮-2-基）苯氧）菸鹼醯 胺(0.2克，0.35毫莫耳)循序添加至乙酸鈀(11)(7.78毫克，〇-〇3 毫莫耳)及S-Phos (0.028克，〇.〇7毫莫耳)於乙腈(5毫开嫁 攪拌之溶液及於70〇C加熱2小時。混合物冷卻至室溢，以二 酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂），過濾及於 295 200951139 減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽使用5% MeOH/DCM作為 洗提劑藉層析術純化，獲得小標題化合物，呈褐色泡沫體。 產率：0.13克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.05 (s, 1Η), 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.96 - 1.53 (m, 8H). ❿ MS: APCI (+ve):655 (M+l). 步驟(b) >}-((18,48)-4-(1，5-二曱基-出-吡唑-3-羧醯胺） 環己基)-5-氟-2-(2’-(咮啉甲基)-4’-(硫咮啉曱基）聯苯-3-基 ' 氧)菸鹼醯胺 硫咮啉(0.041克，〇·4〇毫莫耳）添加至N-((1s，4s)-4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）_5·氟-2-(4’-曱醯基 -2’-(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)終鹼醯胺(〇.i3克，〇.20毫莫耳） 於DCM (5毫升）之溶液及攪拌15分鐘。添加乙酸(〇.〇1丨毫 0 升，0.20毫莫耳），接著添加三乙醯氧硼氫化納(〇 〇84克，〇.4〇 毫莫耳)及反應攪拌20小時。反應以水性碳酸氫鈉淬熄，以 乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉），過濾及 於減壓下蒸發。殘餘物藉反相HPLC純化，獲得標題化合 物’呈白色固體。產率：0.102克 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 296 200951139 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, lm η , (m> 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (s, 2H) 4 41 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m，1H), 3.82 - 3,71 (m 3 77 (s, 3H), 3.20 - 2.78 (m, 12H), 2.28 (s, 3H) 1 «8 1 , "A.u〇 - 1.68 (m, 8H). MS: APCI (+ve):742 (M+l). 實例139 1^-((18,48)-4-(1，5-二甲基-111-0比》坐-3-敌醯胺）環己農）5氣 ^ _2_(3’·(3_(⑸各曱基°底°井基）丙基)聯苯-3·基氧)菸驗醯胺
於微波小瓶内添加甲磺酸3-(3’-(3-((ls,4s)_4-(i 5-二甲 基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醢基)·5_氟吡啶_2_基氧) ® 聯苯_3—基)丙醋(0.120克，0.18毫莫耳），2-甲基派讲小紐 (S)-第三丁醋（〇·ΐ45克，〇·72毫莫耳）及三乙基胺（〇〇76毫 升’ 〇·54宅莫耳)於乙腈（1毫升）。反應混合物藉微波加熱至 80°C歷3小時。反應混合物經蒸發至乾及再溶解於dcm。加 入4M鹽酸/二噚汕（0.904毫升，3.62毫莫耳）及反應混合物於 室溫攪拌3小時。反應混合物濃縮獲得粗產物，粗產物於費 諾米傑美耐管柱，使用水性0.2% TFA於甲醇之95-15%梯度 作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分 297 200951139 經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：56毫克 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J = 13.3 Hz, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.89 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (i*1%, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91 -1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS : [M+H]+=668(多模+) 實例140 义((18,48)-4-(2-(4’-(3-((35,511)-3,5-二甲基哌'4-1-基）丙基) 聯苯-3-基氧）-5-氣於驗酿胺）壞己基）-5,6- —氮-4H-°比洛弁 [l，2-b]吡唑-2-羧醯胺
步驟（a) (ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺曱酸 第三丁酯（3克，5.40毫莫耳），4-(3-羥丙基）苯基二羥硼酸 (1.021克，5.67毫莫耳)及碳酸鈉(4.64克，16.21毫莫耳)於氮 下添加至THF(36.0毫升）及除氣水（18.01毫升）。然後添加肆 298 200951139 (二苯基膦)鈀(0)(0.125克’ 0.11毫莫耳)及反應混合物回流加 熱隔夜。混合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取 物經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發，獲得淺褐 色泡沫體。粗產物藉拜堤純化（洗提劑=淨乙酸乙酯），獲得 小標題化合物，蒸發後呈白色泡沫體。產率·· 2 6克 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, /=3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 -7.49 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m? 1H)? 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.76 (t, j = 7 7
Hz, 2H)，1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 6H), 1.63 _ 1 51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS : [M+H]+=564(多模+) 步驟(b)甲磺酸3-(3，-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧幾基胺） 環己基胺甲醯基)-5-氟η比啶_2_基氧)聯苯-4-基）丙輻 於（1S，4s)-4-(5_氟-2·(4，-(3-經丙基)聯苯各基氧)於鹼醯 胺)環己基胺甲酸第三丁酯（1.5克，2.66毫莫耳）及吡啶(〇 646 毫升，7.98毫莫耳)於DCM (12毫升）之溶液内添加曱磺醯氣 (0.622毫升，7.98毫莫耳），反應於室溫攪拌隔夜。反應經蒸 發獲得殘餘物，殘餘物分溶於DCM&2M鹽酸(水溶液）。然 後DCM層以又一份2M鹽酸(水溶液）、兩次飽和碳酸氫鈉（水 溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得小標題化合 物’呈灰白色固體。產率：丨.54克 MS : [M+H]+=642(計算值=642)(多模+) 299 200951139 步驟(c) (ls，4s)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基哌啡小基） 丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁醋 於甲磺酸3-(3，-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺）環己基 胺曱醯基)-5-氟^比咬-2~基氧)聯苯-4-基）丙S旨（1.5克，2 34毫
莫耳）於乙腈（10毫升）添加（2S，6R)-2,6-二甲基哌啡(〇 294 克，2.57毫莫耳）及三乙基胺(0.358毫升，2.57毫莫耳）。反 應於90°C加熱隔夜。反應混合物經冷卻隨後蒸發至乾獲得 褐色泡朱體。泡珠體分溶於飽和碳酸氫鈉及乙酸乙g旨。水 層再度以乙酸乙酯萃取。有機部分經組合，以食鹽水洗務， Q 脫水(硫酸鎮）及濃縮獲得灰白色泡沐體。產物藉拜堤純化 (洗提劑=2% 7M氨於曱醇/DCM)，獲得小標題化合物，呈白 色泡沫體。產率：1.124克 ' MS : [M+H]+=660(多模+) : 步驟(d) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5_ 二甲基旅°井-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟於驗醢胺 於（18,48)-4-(2-(4’-(3-((38,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）丙 基）聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酉旨 〇 (1.124克，1.70毫莫耳)於DCM (20毫升）之溶液内添加4.〇M 鹽酸於二哼仙（4.26毫升’ 17.03毫莫耳）。混合物於室溫搜掉 2小時。混合物經蒸發至乾，獲得小標題化合物鹽酸鹽，呈 白色固體。產率：1.2克 MS : [M+H]+=560(多模+) 步驟（e) ((ls，4s)-4-(2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基派 °丼-1-基）丙基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_5,6_二 300 200951139 氫-4H-。比咯并[i，2-b]吡唑_2_羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基)_2_(4，_(3_⑹S，5R)_3,5 二甲基 哌讲-1-基）丙基)聯笨_3_基氧)_5_氟菸鹼醯胺（15〇毫克， 毫莫耳)於乙腈(4毫升）之懸浮液内添加56_二氫_4H吡咯并 [l，2-b]吡唑-2-羧酸（36‘丨毫克，〇24毫莫耳）及三乙基胺 (0.330¾升，2.37毫莫耳）。然後添加卜丙膦酸環酐丨57m於 響之溶液(〇.159毫升，α25毫莫耳），混合物於室溫授掉2 小時。反應混合物經蒸發至乾，殘質溶解sDCM (1〇〇毫升） 及以飽和碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及 瘵發獲得泡沫體。藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色 固體。產率：95毫克 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H) 7 52 (d J = 8 2 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J —8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.15 - 4 〇7 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m，4H)，2.71 (t，J = 7·ι Hz 2H)， 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H). MS : [M+H]+=694(計算值=694)(多模+) 實例141 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(旅啡-1-基）丙基）聯笨_3 基氧) 菸鹼醯胺）環己基)-2-(羥甲基)噻唑-4-羧醯胺 301 200951139
於2-(羥甲基）噻唑-4-羧酸(45.7毫克，0.29毫莫耳）於 DMF (4毫升）之懸浮液内添加4-(3-(3’-(3-((ls，4s)-4-胺基環 己基胺甲醯基)-5-氟吼啶-2-基氧)聯苯-4-基）丙基)哌畊-1-羧 酸第三丁酯（145毫克，0.23毫莫耳），HOBt (46.5毫克，0.34 毫莫耳)及EDCI (53.4毫克，0.34毫莫耳）。混合物於室溫攪 拌隔夜。反應混合物傾倒至水上及以乙酸乙酯萃取(2次）。 有機萃取物經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲 得黃色油。油溶解於DCM (5毫升）。於其中添加TFA (5毫 升，64.90毫莫耳）及反應混合物攪拌隔夜。混合物藉HPLC 純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：51毫克 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.36 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H). MS : [M+H]+=673(計算值=673)(多模+) 實例142 302 200951139 义((18,48)-4-(1,5-二甲基-1沁吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4’- (3-((R)-2-甲基旅讲-1 -基）丙基)聯苯-3-基乳)於驗酿胺
於微波試管内進給曱磺酸3-(3’-(3-((ls，4s)-4-(l,5-二甲 基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醯基）-5-氟吡啶-2-基氧） 聯苯-4-基）丙酯(95毫克，0.14毫莫耳），2-甲基哌讲-l-羧酸 (R)-第三丁酯（102毫克，0.43毫莫耳）及乙腈（1.667毫升）。反 應加熱至80°C歷3小時。添加三乙基胺(0.060毫升，0.43毫 莫耳)及反應於80°C加熱隔夜。反應混合物經蒸發至乾隨後 溶解於DCM (5毫升）。於其中添加TFA (5毫升，65.29毫莫 耳）及反應混合物攪拌隔夜。此混合物藉HPLC純化，獲得 標題化合物，呈白色固體。產率：60毫克 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.84 -2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.51 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 6H), 1.74 -1.62 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 303 200951139 MS : [M+H]+=668(計算值#68)(多模+) 實例143 N-((1s,4s)-4-(2-(4^(3-((3S,5R)-3,5-^ f ^ 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基）吡唑并[15_幻嘧啶_2_ 羧醯胺
於 N-((ls，4s)-4-胺環己基)_2_(4，_(3_((35,511)_3,5_二甲基 哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（15〇毫克，〇24 毫莫耳）於乙腈（4毫升）之懸浮液内添加吡唑并[15_幻嘧啶 -2-羧酸(48.3毫克，0.30毫莫耳）及三乙基胺(〇 33〇毫升，2 37 毫莫耳）。然後添加1-丙膦酸環酐丨57MktHF之溶液(0 189 毫升，0.30毫莫耳）’混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物 經蒸發至乾，殘質溶解於DCM (150毫升)及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。藉 HPLC純化’獲得標題化合物，呈白色固體。產率：88毫克 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.49 - 7,43 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 304 200951139 4H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.68 (m, l〇H) 1.33 (山 j = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=705(計算值=705)(多模+) 實例144 2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺μ裒己基)_4_曱基 噻唑-2-羧醯胺
EDCI (0.021克’ 0.11毫莫耳）添加至4_曱基„塞唑_2_羧酸 (0.016克’ 0.11毫莫耳）及1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇水合物 (0.017克，0.11毫莫耳）於THF(2毫升）之溶液及攪拌10分 鐘。然後添加N-((1s,4s)，4-胺環己基)-2-(4，-(((3S，5R)-3,5-: 曱基哌畊-1-基）甲基)-2’-(咮啉甲基)聯苯_3_基氧)_5·氟菸鹼 醯胺(0.075克，0.10毫莫耳)及三乙基胺(0〇42毫升，0.30毫 莫耳)於DMF (2毫升）之溶液，反應攪拌2〇小時。反應以1〇% 2Μ HCl/MeCN(l毫升）稀釋’使用aqTFA/MeOH作為洗提 劑’藉反相HPLC純化，獲得標題化合物’呈白色固體。產 率：70毫克 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d，/ = 2·9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 305 200951139 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 - 2.74 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):756 (M+l) 實例145 2-(4’-(((38,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）曱基）_2’-(咮啉甲基） 聯苯-3-基氧)-5-氟-N-((ls，4s)-4-(2-羥-5-甲基苄醯胺)環已基) 終鹼醯胺
EDCI (0.214克，1.11毫莫耳)添加至2-羥-5-曱基苯甲酸 (0.017克，0.11毫莫耳）及1H-笨并[d][l，2,3]三唑-1-醇水合物 (0.171克，1.11毫莫耳）於THF (2毫升）之溶液及搜拌1〇分 鐘。然後添加N-((1s，4s)-4-胺環己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3,5-: 曱基哌畊-1-基）甲基)-2’_(咮啉甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼 醯胺(0.75克，1.01毫莫耳）及三乙基胺(0.424毫升，3.04毫莫 耳）於DMF (2毫升）之溶液，反應攪拌20小時。反應以MeCN (1毫升)稀釋，以2M鹽酸（1毫升）酸化，使用aqTFA/Me〇H作 為洗提劑，藉反相HPLC^化’獲得標題化合物，呈白色固 306 200951139 體。產率：50毫克 JH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82 -3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 2.67 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 8H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H). G MS: APCI (+ve):765 (M+l) 實例146 义((18,48)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）甲基）-2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）喹啉-8- ' 羧醯胺
EDCI (0.214克，1.11毫莫耳）添加至喹啉-8-羧酸(0.019 克，0.11毫莫耳）及1H-苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇水合物（0·171 克，1.11毫莫耳)於THF (2毫升）之溶液及攪拌10分鐘。然後 添加义(（18,48)-4-胺環己基）-2-(4’-(((38,511)-3,5-二甲基哌 畊-1-基）甲基）-2’-(咪啉曱基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺 307 200951139 (0.75克，U)1毫莫耳)及三乙基胺(〇424毫升，3·〇4毫莫耳） 於DMF (2毫升)之溶液’反應攪拌20小時。反應以MeCN (1 毫升）稀釋，以2M鹽酸（1毫升）酸化，使用aqTFA/MeOH作為 洗提劑，藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：67毫克 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1Η), 8.67 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.26 - 2.65 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 8H), 1.29 (d, J = 7.〇 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):786 (M+l) 實例147 N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3,5-_z^*t^4_i-*)f*)_ 2’-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基）喹啉_2_ 羧醯胺
EDCI (0.214克，1.11毫莫耳）添加至喹啉_2_羧酸(〇〇19 200951139 克’ 0.11毫莫耳)及1H_苯并[d][l，2,3]三唑醇水合物(〇 171 克，U1毫莫耳)於THF (2毫升）之溶液及攪拌10分鐘。然後 添加 N-((1s，4s)_4_胺環己基）-2-(4，-(((38,5{〇-3,5-二甲基哌 啡-1-基）甲基)-2，-(咮啉甲基）聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺 (0.75克’ 1.01毫莫耳）及三乙基胺(0.424毫升，3.04毫莫耳） 於DMF(2毫升）之溶液，反應攪拌20小時。反應以MeCN(l 毫升)稀釋，以2M鹽酸（1毫升）酸化，使用aqTFA/MeOH作為 洗提劑’藉反相HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：64毫克 'H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8·16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, iH), 7.80 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8·2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.40 ^ 2H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 - 2.66 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.25 ^ = 11.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 8H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H). MS: APCI (+ve):786 (M+l) 實例148 1NK(1S，4S)_4_(5_ 氟_2_(4’-(3-(哌畊-1-基）丙基）聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺)環己基)_4_甲基噻唑-2-羧醯胺 309 200951139
HATU (0_093 克 ’ 〇·24 毫莫耳）添加至 4_(3_(3，_(3_ ((ls，4s)-4-胺環己基胺甲醯基)-5-氟《比啶-2-基氧)聯苯_4_基） 丙基)哌畊-1-羧酸第三丁酯（〇·14克，0.22毫莫耳），4_甲基嘆 唑-2-羧酸(0.035克，0.24毫莫耳)及DIPEA (0.194毫升，i,U 毫莫耳)於DMF (5毫升)之溶液，溶液於室溫攪拌2〇小時。 混合物以水淬媳，以乙酸乙醋（50毫升）萃取，以水及食鹽水 洗滌，脫水(硫酸鈉），過濾及於減壓下蒸發。殘質溶解於 DCM(l〇毫升），添加4M鹽酸/二噚《山（5毫升，20.00毫莫耳） 及攪拌2小時。混合物於減壓下蒸發，殘質以aqTFA/MeCN 作為洗提劑’藉反相HPLC純化，獲得標題化合物’呈白色 固體。此固體於DCM (2毫升）及MeOH (1毫升）與三乙基胺 (0.031毫升’ 0.22毫莫耳）及PS-苄醛(〇.〇7克，0.22毫莫耳） 攪拌48小時。過濾及以MeOH/aqTFA作為洗提劑，藉反相 HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：4〇毫克 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.47 (d，·/ = 7.3 Hz，1H)， 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 310 200951139 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 - 1.70 (m, 10H). MS: APCI (+ve)：657 (M+l) 實例149 n_((1s，4s)_4_(2_(4，_(3_((3S5R)h&〇h_hw^ 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_2_(羥甲基）噻唑_4羧 醯胺
於2-(羥曱基）噻唑-4-羧酸(44.0毫克，0.28毫莫耳）於 DMF (4毫升）之懸浮液内添加N_((ls 4s)_4_胺環己基）· 2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-基）丙基）聯苯 _3_ 基 氧)-5-氟菸鹼醯胺（140毫克，0.22毫莫耳），三乙基胺(0.123 毫升’ 0·89毫莫耳），1H-苯并[d][l，2,3]三唑小醇(44.9毫克， 0_33毫莫耳)及EDCI (51.5毫克’ 〇.33毫莫耳）。混合物於室 溫攪拌隔夜。反應混合物傾倒至水上及以乙酸乙醋萃取(2 次）。萃取物經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發 獲得黃色油。此油藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色 固體。產率：48毫克
!H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 311 200951139 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=701(計算值=701)(多模+) 實例150 义((18,48)-4-(2-(4’-(3-((38,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）丙基） 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-4-(羥甲基）噻唑-2-羧 醯胺
步驟(a) 4-(乙醯氧甲基)噻唑-2-羧酸乙酯 2-胺-2-硫酮乙酸乙酯（0.5克，3.75毫莫耳）及乙酸3-氯 -2-酮基丙酯（0.565克，3.75毫莫耳）溶解於甲苯（10毫升）及於 100°C於微波加熱1小時，然後又於120°C加熱3小時。冷卻 至室溫，於減壓下蒸發及於二氧化矽使用20%乙酸乙酯/異 己烷作為洗提劑藉層析術純化，獲得小標題化合物，呈淺 黃色固體。產率：0.7克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.59 (s, 1Η), 5.29 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 312 200951139 3H). 步驟(b) 4-(羥甲基)噻唑-2-羧酸 2M氫氧化鈉(4.58毫升，9.16毫莫耳）添加至4 (乙酿氧 甲基坐-2-羧酸乙_·7克，3.05毫莫耳）於甲醇(3毫升) 之溶液及授摔1小時。以2M鹽酸酸化，使用aqTFA/Me〇_ 為洗提劑，藉反相HPLC純化及冷凍乾燥，獲得小標題化合 物，呈白色固體。產率：0.510克 lU NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1Η), 4.63 (s, ❹ 2H). 步驟（c) N-((lS，4S)-4-(2-(4，-(3-((3S，5R)_3,5c 甲基哌 啡]_基）丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟終驗酿胺）環己基)_4_(經甲 基)噻唑-2-羧醯胺 ' 於4_(羥甲基）°塞唑-2-羧酸(44.0毫克，〇_28毫莫耳）於 DMF (4毫升）之懸浮液内添加N-(( 1 s，4s)-4-胺環己基）_2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基哌讲-l-基）丙基)聯苯_3·基氧)_5_ 氟終驗醯胺（140毫克，0.22毫莫耳），三乙基胺（〇 123毫升， ® 0·89毫莫耳），HOBt(44.9毫克’0.33毫莫耳）及EDCI(51.5 毫克，0.33毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物 傾倒至水上及以DCM萃取(2次）。萃取物經組合，以食鹽水 洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。此油藉HPLC純化， 獲得標題化合物，呈白色固體。產率：78毫克 JH NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 313 200951139 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 10H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=701(多模+) 實例151
沁((18,48)-4-(2-(3’-(((35,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）曱基）聯 苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）吡唑并[1,5-b]吡啶-2-羧 醯胺
步驟(a) (ls,4s)-4-(5-氟-2-(3’-甲醯基聯苯-3-基氧)菸鹼 醯胺）環己基胺曱酸第三丁酯
(ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲酸 第三丁酯（1.5克，2.70毫莫耳），3-甲醯基苯基二羥硼酸(0.425 克，2.84毫莫耳）及碳酸鈉（2.319克，8.10毫莫耳）於氮下添 加至THF (18.01毫升）及除氣水(9.00毫升）。然後添加肆（三 苯基膦）鈀(0)(62毫克，0.05毫莫耳）及反應混合物回流加熱 隔夜。混合物傾倒至水上及萃取入乙酸乙酯（兩次）。萃取物 經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發，獲得淺褐色 泡沫體。粗產物藉拜堤純化（洗提劑=40%乙酸乙酯：異己 烷），獲得小標題化合物，蒸發後呈灰白色泡沫體。產率： 314 200951139 1.2克 !H NMR (400 MHz, CDC13) 6 10.09 (s, 1H), 8.38 (dd J =8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.12 (t, J - 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, / = 3 1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H) 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H) 1.88 - 1.65 (m, 6H)，1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H). MS : [M+H]+=534(多模+) 步驟(b) (ls，4s)-4-(2-(3’-(((3S，5R)-3,5cf*^^_ij) 甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟於驗醯胺)環己基胺甲酸第三丁西旨 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(3’-曱醯基聯笨_3_基氧）菸鹼醯胺） 環己基胺曱酸第三丁酯（250毫克，0.47毫莫耳）於二氯甲烧 (1〇毫升）之溶液内添加（2S，6R)-2,6-二甲基哌》井(8〇毫克， 〇.7〇毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘，隨後添加三 乙酿氧棚虱化鈉（149耄克，〇.7〇毫莫耳）。反應於室溫授拌 隔仪。混合物以一乳甲院稀釋及以飽和碳酸氫鈉（水溶液） 洗條’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得黃色玻璃狀物。此玻璃狀物 藉拜堤純化（洗提劑=2.5% 7M氨於曱醇/DCM)，獲得小標題 化合物’蒸發後呈白色泡沫體。產率：220毫克 MS : [M+H]+=632(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-胺環己基)_2-(3，-(((3S,5R)-3,5-二 曱基哌啡-l-基）曱基)聯苯-3-基氧)_5-氟菸鹼醯胺 於（15,48)-4-(2-(3’-(((38,5尺)-3,5-二甲基派畊-1-基）甲基) 聯苯-3-基氧)-5-氣於驗酿胺）環己基胺甲酸第三丁 g旨（220毫 315 200951139 克，0.35毫莫耳)於DCM (4毫升)之溶液内添加4.0M鹽酸於 二哼《山（0.871毫升，3.48毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小時。 混合物經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈白色固體。產 率：210毫克 MS : [Μ+Η]+=532(多模+) 步驟(d) — 基）甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)吼唑并[l，5-b] 吡啶-2-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(3’-(((35,511)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）曱基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(210毫克，0.35 毫莫耳)於乙腈(4.2毫升）之懸浮液内添加吼唑并[l，5-ap比啶 -2-羧酸(70.4毫克，0.43毫莫耳）及三乙基胺(484微升，3.47 毫莫耳）。然後添加1-丙膦酸環酐1.57M於THF之溶液(277 微升，0.43毫莫耳），混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物 經蒸發至乾，殘質溶解於DCM (100毫升）及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。 藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：197 毫克 !H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.20 (t, J = 200951139 12.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=676(計算值=676)(多模+) 實例152 N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基-1Η-°比唑-3-羧醯胺）環己基）_5_氣 -2-(4’-(3-(3-經丙基胺）丙基)聯苯-3-基氧)終鹼醯胺
於甲磺酸3-(3’-(3-((18,48)-4-(1，5-二曱基叩_11比唑_3_緩 醯胺）)環己基胺甲醯基)-5-氟"比啶-2-基氧）聯苯_4基）丙西旨 (〇_12克，0.18毫莫耳)於乙腈（1毫升）添加3_胺丙小醇(〇〇69 毫升’ 0.90毫莫耳）。混合物於微波加熱至肋它歷川分鐘。 粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性〇j% TFA於甲醇之 95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合 物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：50毫克 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 - 8.34 (m> ιΗ), 8 11 -8.06 (m，2Η)，7.57 - 7.47 (m，4Η)，7.38 - 7.36 (m，1Η), 7.28 -7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H) 3 86 - 3 78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m 2H)，2.73 - 2.66 (m，4H), 2_25 (s, 3H)，1_95 - 1.59 (m 1〇H) 317 200951139 MS : [M+H]+=643(計算值=643)(多模+) 實例153 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-(哌畊-1-基）丙基）聯苯·3_ 基氧) 菸鹼醯胺)環己基)-6-甲基吡啶甲醯胺
於4-(3-(3’-(3-((ls，4s)-4-胺環己基胺甲醯基)·5_氟吡咳 -2-基氧）聯苯-4-基）丙基）哌畊-1-羧酸第三丁酯（0.08〇克， 0.13毫莫耳)於乙腈(2毫升)之經攪拌之溶液内添加6_甲基。比 啶曱酸(0.035克，0.25毫莫耳)及三乙基胺(〇·π6毫升，127 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌10分鐘。添加1_丙膦酸環 酐，1.57Μ於THF之溶液(Τ3Ρ)(0.169毫升，0.25毫莫耳)及反 應混合物於室溫授拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾及再、容 解於DCM及以飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層以4Μ鹽酸/二噚 °山（0.633毫升，2.53毫莫耳)處理，允許於室溫授拌2小時。 粗產物於瓦特士 X橋管柱’使用水性0.2% TFA於乙猜之 75-0%梯度作為洗提劑，藉製備性hplc純化。含期望化人 物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：17毫克 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H) 8.05 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.5〇 (d j 318 200951139 =8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), Ί.31 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 8H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (五峰，J = 8.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.79 -1.66 (m, 2H). MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 651.2 實例154 O ]^-((18,48)-4-(1,5-二甲基-1沁吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4 -(2-(4-(°比洛。定-1 -基）旅0定-1-基）乙基）聯苯-3-基乳）於 驗醯胺
於微波試管内進給曱磺酸2-(3’-(3-((ls,4s)-4-(l，5-:T 基-1H-吡唑-3-羧醯胺))環己基胺甲醯基)-5-氟吡啶-2-基氧） 聯苯-4-基）乙酯（120毫克，0.18毫莫耳），4-(吡咯啶-1-基)哌 啶（85毫克，0.55毫莫耳）及乙腈（1毫升）。反應於微波於80 °C加熱2小時。藉HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：65毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 319 200951139 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.23 - 2.04 (m, 8H), 2.50 -2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H). MS : [M+H]+=708(計算值=708)(多模+) 實例155 义((15,45)-4-(2-(4’-(3-((33,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）丙基) 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)噻唑-4-羧醯胺
於N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4’-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（150毫克，0.24 毫莫耳）於乙腈(4毫升）之懸浮液内添加噻唑-4-羧酸(38.3毫 克，0.30毫莫耳）及三乙基胺(0.330毫升，2.37毫莫耳）。然 後添加1-丙膦酸環酐1.57M於THF之溶液（0.189毫升，0.30 毫莫耳），混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物經蒸發至 乾，殘質溶解於DCM (100毫升）及以飽和碳酸氫鈉（水溶 液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。藉Η P L C 純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：68毫克 200951139 4 NMR (400 MHz，CD30D) δ 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 9H), 1.60 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=671(計算值=671)(多模+) ❿ 實例156 2-(4’-(3-((33,511)-3,5-二甲基哌啡-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)-. 5-氟-N-((ls,4s)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-羧醯胺）環己基）菸鹼 醯胺
於3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸（34.9毫克，0.28毫莫耳）於 DMF (4毫升）之懸浮液内添加N-((ls,4s)-4-胺環己基）-2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基哌讲-l-基）丙基）聯苯-：3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（140毫克，0.22毫莫耳），三乙基胺(0.123毫升， 0.89毫莫耳），HOBt (44.9毫克，0.33毫莫耳）及EDCI (51·5 毫克，0.33毫莫耳）。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物 傾倒至水上及以乙酸乙酯萃取(2次）。有機萃取物經組合， 321 200951139 以食鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂）及蒸發獲得黃色油。此油藉 HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：〇.11〇克 *H NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 -7.50 (m, 2H), 7.48 - 7,44 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.26 -7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 6H), 1.35 (d, J - 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=668(計算值=668)(多模+) 實例157 5-氟-N-((ls，4s)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-2- (4’-(3-(哌啡-1-基）丙基)聯苯_3_基氧)終鹼醯胺
於4-(3-(3’-(3-((ls，4s)-4-胺環己基胺曱醯基)_5_氟〇比啶 -2-基氧）聯苯-4-基）丙基）哌畊_ι_羧酸第三丁酯（15〇毫克， 0.24毫莫耳）於乙腈（2毫升）之溶液内添加5甲基_1H吡唑 -3-羧酸(29.9毫克，0.24毫莫耳)及三乙基胺(〇 331毫升，2 37 笔莫耳）。然後添加1-丙膦酸環酐，157M於thF之溶液 (0.159毫升，〇·25毫莫耳），混合物於室溫授拌丨小時。混合 322 200951139 物傾倒入飽和碳酸氫鈉（水溶液）内，有機相萃取入乙酸乙酯 (2次）。萃取物經組合，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得殘質。此 殘質溶解於二氣甲烷(2毫升）’於其中添加TFA (2毫）及混人 物於室溫攪拌20分鐘。於減壓下去除溶劑’殘餘物溶解於 甲醇，使用洗提劑=TFA (aq)/MeOH，然後、、土 、>无劑 =NH3(aq)/MeOH，藉反相製備性層析術純化二·釦 _入。於純化 後留下之殘質加水及數滴TFA。然後凍乾，獲得標題化a 物，呈白色固體。產率：19毫克 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.45 (d, J = 6 8 Hz 1H) 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, / = 8 2 Hz, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7 24 (d j =8.2 Hz, 2H)，7.15 - 7.12 (m，1H)，6.44 (s，1H), 4 u _ 4 〇8 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H) 3 29 3.23 (m，4H)，3.00 - 2.95 (m，2H)，2.72 (s，2H)，2.28 (s 3H) 2.05 - 1_97 (m，2H)，1.86 - 1.78 (m，6H)，1_74 - ι·66 (m 2H) MS : [M+H]+=640(計算值=640)(多模+) 實例158 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羥丙基胺）丙基）聯笨基氧） 菸鹼醯胺)環己基)-6-甲基吡啶甲醯胺
323 200951139 步驟⑻N-((ls，4s)-4-胺環己基）_5_氟_2_(4，_(3經丙基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3_經丙基)聯苯_3_基氧)終鹼醯 胺）環己基胺曱酸第三丁酯（0.9克，1.60毫莫耳)於二氣甲炫 (5毫升）添加4M鹽酸於二喝吡（4毫升，16.00毫莫耳卜反應 於室溫攪拌2小時。反應於減壓下濃縮及以醚濕磨及過濾留 下小標題化合物鹽酸鹽，呈灰白色固體。產率：〇69〇克 MS : [M+H]+=464(計算值=464)(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟_2_(4’-(3-羥丙基）聯笨_3_基 © 氧)菸鹼醯胺）環己基)-6-甲基吡啶曱醯胺 於N-((ls，4S)-4-胺環己基）_5_氟_2_(4，_(3_羥丙基）聯苯 _ -3-基氧）菸鹼醯胺鹽酸鹽(oj克，〇22毫莫耳）及6甲基吼咬 " 曱酸(0.030克，0.22毫莫耳）於乙腈（1毫升）之溶液内於氮下 : 於室溫添加DIPEA (0.075毫升，〇_43毫莫耳）。溶液授拌1〇 分鐘。於此溶液内添加HATU (0.164克，〇·43毫莫耳）。反應 以乙酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫納溶液洗蘇。有機相經萃 取(3次），脫水(硫酸鎂）及濃縮留下黃色膠狀物。粗產物於 0 二氧化矽(伊蘇路(Isolute)，1〇克）純化，以1〇〇%乙酸乙醋洗 提。純質洗提分經組合，獲得小標題化合物，呈淺黃色固 體。產率：0.120克 MS : [M+H]+=583(計算值=583)(多模+) 步驟(c)甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4S)-4-(6-甲基吡啶曱 醯胺)環己基胺甲醯基)_吡啶_2_基氧)聯苯_4_基）丙酯 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯笨_3_基氧）菸 324 200951139 驗醯胺)環己基)-6-曱基吡啶甲醯胺(0.12克，0.21毫莫耳）及 °比咬(0.033毫升，0.41毫莫耳)於DCM (1毫升)之溶液内添加 曱磺醯氯(0.034毫升，0.43毫莫耳），反應於室溫攪拌隔夜。 反應混合物以水性2M鹽酸稀釋及以DCM (x3)及EtOAc (x3) 萃取。有機相經組合及脫水(硫酸鎂）及濃縮獲得油。油溶解 於DCM然後添加異己烷至固體沉澱出。懸浮液於減壓下濃 縮獲得油。油再度溶解於DCM及添加異己烷直到固體沉澱 出（重複4次）。於濃縮時小標題化合物變成灰白色泡沫體。 © 產率：0.110克 MS : [M-H]-=659(計算值=659)(多模+) - 步驟⑷ N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-(3-羥丙基胺）丙基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)_6_甲基η比啶甲醯胺 於曱磺酸3-(3’-(5-氟-3-((is，4s)-4-(6-甲基吡啶甲醯胺） 環己基胺曱醯基)-吡啶-2-基氧)聯苯_4_基）丙酯（〇丨克，〇.15 毫莫耳）於乙腈（1毫升）之溶液内添加3_胺丙醇(0.058毫 升，0.76毫莫耳）。混合物於微波加熱至8〇它歷3〇分鐘。粗 ® 產物於費諾米傑美对管柱，使用水性0.2% TFA於曱醇之 95-5%梯度作為洗提劑’藉製備性hplc純化。含期望化合 物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：35毫克 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), Ί.91 (d, / = 6.7 Hz，1H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz，1H)，7 52 _ 7 45 (m，4H)， 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 325 200951139 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, y = 5 〇 Hz，2H)，2.70 - 2.65 (m, 4H), 2.44 (s，3H), 1.98 - i.63 (m 12H). MS : [M+h]+=640(計算值=640)(多模+) 實例159 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羥丙基胺）丙基）聯笨-3-基氧) 菸鹼醯胺)環己基)吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟(a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘苯氧)菸鹼醯胺)環己 基）°比。坐并[1,5-a]吡啶-2-羧醯胺 於N-((is,4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(3-礙苯氧）終鹼醯胺 (0.500克’ 11〇毫莫耳）於乙腈（5毫升）之已攪拌妥之溶液内 添加。比唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸(0.196克，1.21毫莫耳）及三乙 基胺（1.5毫升，10.98毫莫耳）。讓反應混合物於室溫於氮下 攪拌15分鐘。加入丙膦酸環酐(Τ3Ρ，1.5 Μ於THF) (0.805 毫升’ 1.21毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌5小時。反應混 合物經蒸發至乾，再溶解於二氣甲烷，以飽和碳酸氫鈉及 飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水、過濾及蒸發，獲 得粗產物。粗產物使用伊思科(ISC0)伴(Companion) 50克二 氧化矽管柱，洗提梯度70%至100%乙酸乙酯於異己烷，藉 326 200951139 急速二氧化矽層析術純化。純洗提分蒸發至乾，獲得小押 題化合物’呈白色固體。產率：0 322克。 MS : [M+H]+=600 (計算值=600)(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯笨_3、烏 氧）終驗醢胺）環己基户比唾并[l，5_a]n比咬_2_竣醯胺 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-碘笨氧)於鹼醯胺）環己基 。坐并[l，5-a]"比啶-2-羧醯胺（0 32〇克，〇 53毫莫耳）於丁抑 (1.780毫升）之已攪拌妥之溶液内添加4_(3_羥丙基）笨基二 羥硼酸(0.144克，0.80毫莫耳)及碳酸鈉(〇 17〇克，i 6〇亳莫 耳)於水(0.890毫升）。加入肆（三苯基膦)鈀(〇) (31毫克，〇的 毫莫耳），反應混合物加熱至7〇。(：歷3日。反應混合物匈入 水中及萃取入乙酸乙酯。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸 發，獲得粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層析術，洗提梯 度0至5%甲醇於二氯甲烷純化。純洗提分經蒸發至乾獲 得小標題化合物，呈黃色油。產率：〇 259克。 MS : [M+H]+=608 (計算值=608)(多模+) 步驟(c)曱石尹、酸3-(3’-(5-氟-3-((18,48)-4-(0比〇坐并[1，5-3]°比 啶-2-羧醯胺)環己基胺甲醯基)吡啶_2基氧)聯苯_4基）丙酯 於N-((ls’4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯苯-3-基氧）菸 鹼醯胺）環己基）吡唑并[l，5_a]吡啶_2羧醯胺(〇 259克，〇 43 毫莫耳）於二氯甲烷(2.5毫升）之已攪拌妥之溶液内添加吡 啶(0.103毫升，1.28毫莫耳)及甲磺醯氣(〇 1〇〇毫升，i.28毫 莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後以二氯甲烷稀釋 及以2M鹽酸洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發，獲 327 200951139 得小標題化合物。產率：〇·3〇7克。 MS ]Μ+Η]+=686 (計算值=686)(多模+) 步驟⑷ N-((ls，4s)-4-(5-氣·2_(4’_(3_3_(經丙基胺）丙基） 聯苯-3-基氧)終驗酿胺)環己基比唑并[以小比咬_2_叛醯胺 於微波小瓶内添加曱磺酸3 (3，_(5氟_3_((ls，4s) 4 (吡 唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺)環己基胺曱醯基)吡啶_2基氧)聯 笨-4-基）丙酯（0_307克，〇·45毫莫耳）及3_胺丙_ι_醇(0.034毫 升，0.45毫莫耳)於乙腈(3毫升）。反應混合物藉微波加熱至 80°C歷1小時，然後濃縮獲得粗產物。粗產物於費諾米 (Phenomenex)傑美耐(Gemini)管柱，使用水性〇.1%氨於甲醇 之75-5%梯度作為洗提劑，藉製備性hplc純化。含期望化 合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：32毫克。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 6H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 4H), 197 -1.66 (m, 12H). MS : [M+H]+=665 (計算值=665)(多模+) 實例160 5-氟-N-((ls，4s)-4-(l-甲基-5-(三氟甲基)-iH-吡唑-3-羧醯胺) 環己基)-2-(4’-(3-哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)終鹼醯胺 328 200951139
於4-(3-(3’-(3-((ls，4s)-4-胺環己基胺曱醯基)-5-氟吡啶 -2-基氧)聯笨-4-基）丙基)哌畊羧酸第三丁酯（〇 〇8克，〇 13 毫莫耳）於乙腈（2毫升）之已攪拌妥之溶液内加入丨_甲基 -5-(二說甲基比唑_3_羧酸(〇 〇49克，〇 25毫莫耳）及三乙 基胺(0.176宅升’ 1.27毫莫耳ρ反應混合物於室溫攪拌1〇 分鐘。加入1-丙膦酸環酐(T3p，15MkTHF) (〇169毫升， 0.25毫莫耳），反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物經 蒸發至乾’再溶解於二氣曱烷，及以飽和碳酸氫鈉洗滌。 有機相以4MHC1/二噚<^(0.633毫升，2 53毫莫耳）處理，且 允δ午其於至溫授拌2小時。粗產物於瓦特氏（Waters)X橋 (X-Bridge)管柱’使用水性0.2% TFA於曱醇之75-0%梯度作 為洗提劑’藉製備性HPLC純化。含期望的化合物之洗提分 經蒸發至乾’獲得標題化合物，呈白色固體。產率：22毫克 ]H NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 329 200951139 2.70 (t，J = 7.5 Hz, 2H)，1.99 - 162 (m，10H). MS : [M+H]+=708 (計算值=708)(多模+) 實例161 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-(3-羥丙基胺）丙基)聯苯_3_基氧) 菸鹼醯胺）環己基）喹啉_8_羧醯胺
步驟（a) N-((ls,4s)-4-(5-氟-2_(4’_(3-羥丙基）聯苯-3-基 氧)菸鹼醯胺)環己基)喹啉_8_羧醯胺 於N-((1s，4s)_4_(胺環己基）-5-氟-2-(4’-(3~羥丙基）聯苯 基氧)菸鹼醯胺(0.14克，0.3〇毫莫耳)及喹啉-8-羧酸(0.058 克’ 0.33毫莫耳)於乙腈（1毫升)之溶液内於氮下於室溫添加 二乙基胺(0·421毫升，3.〇2毫莫耳）。溶液攪拌1〇分鐘。於此 洛液内添加1-丙膦酸環針（Τ3Ρ) (1.57Μ於THF) (0.212毫 ❹ 升，0.33毫莫耳）。反應以乙酸乙酯稀釋及以飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌。有機相經萃取(3次），乾燥（硫酸鎂）及濃縮，留 下小標題化合物’呈白色泡沫體。產率：〇 15〇克。 MS : [Μ+Η]+=619 (計算值=619)(多模+) 步驟(b)曱磺酸3_(3，_(5_氟_3_((1s，4s)4(喹啉·8羧醯 胺)環己基胺甲醯基)吡啶_2_基氧)聯笨_4_基）丙酯 於义((18’48)-4-(5鲁2-(4’-(3-經丙基）聯苯_3_基氧）菸 330 200951139 驗酿胺)環己基）喹琳-8-缓醯胺(0.15克，〇.24毫莫耳)及°比咬 (0.038毫升，0.47毫莫耳)於DCM (1毫计)之溶液内添加甲績 酿氣(0.039毫升，0.50毫莫耳），反應於室温授拌隔夜。反應 混合物以水性2M HC1稀釋，以DCM(3次）及乙酸乙酯（3次) 萃取。有機相經組合及脫水(硫酸鎂），及濃縮獲得油。油溶 解於DCM，然後加入異己烷至固體墜落。懸浮液於減壓下 濃縮獲得油。油再度溶解於DCM及添加異己烷至固體墜落 (重複4次）。濃縮時，小標題化合物變成白色泡洙體。產率： ❹ 0.170克。 MS : [M+H]+=697 (計算值=697)(多模+) - 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-3-(羥丙基胺）丙基) 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基）喹啉羧醯胺 於甲磺酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(喹啉-8-羧醯胺）環己 基胺甲醯基)°比啶-2-基氧)聯苯_4_基）丙酯於乙腈（1亳升）添 加3-胺丙-1-醇。混合物於微波加熱至分鐘。粗產 物於費諾米傑美财管柱，使用水性〇. 1 %氨於甲醇之％ 5% ® 梯度作為洗提劑’藉製備性HPLC純化。含期望化合物之先 提分經冷束乾燥獲得產物，產物於費諾米傑美耐管枝，使 用水性0.1% TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備 性HPLC再純化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾燥，獲得 標題化合物，呈白色固體。產率：65毫克。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.59 (m, 2Η), 8 53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8 n 8.05 (m, 3H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m? 5H) 331 200951139 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 12H). MS : [M+H]+=676 (計算值=676)(多模+) 實例162 N-((ls,4s)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-)基）乙基) 聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）-4,5,6,7-四氫吡唑并 [l，5-a]吡啶-2-羧醯胺
步驟⑻甲磺酸2-(3，-(3-((1 s,4s)-4-(第三丁氧羰基胺）環 己基胺甲酿基)_5_氣°比π定-2-基氧)聯苯-4-基）乙酉旨 甲磺醯氯(0.338毫升，4.37毫莫耳)及°比啶(0.353毫升， 4.37毫莫耳）添加至（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-羥乙基）聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯（1.200克，2.18毫莫 耳）於二氣甲烷（15毫升）之已攪拌妥之溶液。反應混合物於 室溫攪拌隔夜，然後以二氣曱烷稀釋，及以飽和碳酸氫鈉 (2次）、水及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，過濾 及蒸發獲得粗產物，粗產物與醚濕磨，獲得小標題化合物， 200951139 呈無色油。產率：1.09克。 MS . [M-Boc]+=528 (計算值=528)(多模+) 步驟(b) (lS，4S)-4-(2-(4’-(2-((3S，5R)cf 基哌讲小基） 乙基)聯笨-3-基氧)-5-氣菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 於甲確酸2-(3’-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺基）環己 基胺甲酿基)-5-氟"比咬-2-基氧)聯苯冰基）乙醋(〇4克，〇64 毫莫耳)於乙腈(2毫升）之溶液/懸浮液内添加順_2,6二甲基 哌啡(0.291克，2.55毫莫耳）。混合物於密封微波管内於1〇〇 °C加熱2分鐘。混合物以乙酸乙酯稀釋，及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液）、食鹽水洗滌’及蒸發獲得粗產物。粗產物使用層 析術純化(洗提劑=2%7NNH3於MeOH/DCM)，獲得小標題 化合物，呈黃色泡洙體。產率：〇25克。 MS : [M+H]+=646 (計算值=646)(多模+) 步驟（c) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4，-(2-((3S，5R)-3,5- 二甲基略讲-1-基）乙基)聯苯_3_基氧)_5-氟菸鹼醯胺 於（18,48)-4-(2-(4，-(2-((33,511)-二甲基哌讲-1-基）乙基) 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（250毫 克，0.39毫莫耳)於DCM (2毫升)之溶液内添加4.0M氣化氫 於二噚仙之溶液(3毫升，ι2 〇〇毫莫耳）。混合物於室溫攪拌 2小時。混合物經蒸發至乾，獲得小標題化合物鹽酸鹽，呈 乳路色固體。產率：0.295克。 MS : [M+H]+=546 (計算值=546)(多模+) 步驟⑷队((18,48)-4-(2-(4，-(2-((38-511)-3,5-二甲基哌 啡-1-基）乙基）聯苯-3-基氧)_5_氟菸鹼醯胺）環己基)-4,5,6,7- 333 200951139 四氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺 於N-((1S，4S)·4-胺環己基)-2-(4’-(2-((3S，5R)-3,5_二曱基 旅口井小基）乙基)聯笨-3-基氧)-5_氟終驗酿胺，三鹽酸鹽^ 毫克，0.21 毫莫耳)及
(35.5毫克’ 0.21宅莫耳)於乙腈(2毫升)之溶液内添加三乙基 胺(0.298毫升’ 2.14毫莫耳）。讓混合物麟至變成溶液。然 後加入1.57M 1-丙膦酸環酐於THF (T3p)之溶液（〇 667毫 升，1.05毫莫耳）’允許混合物攪拌2小時。又加入等量酸及 Τ3Ρ二者。混合物於減壓下濃縮，及殘餘物分溶於乙酸乙酯 及飽和碳酸氫鈉（水溶液）。乙酸乙酯經蒸發去除，殘餘物使 G 用反相製備性層析術純化(洗提劑=TFA(aq)/MeCN)。適當洗 提分經組合及蒸發，獲得殘餘物，溶解於水及凍乾獲得標 - 題化合物，呈白色固體。產率：38毫克。 ' *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, o 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.1Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 6H). MS : [M+H]+=694 (計算值=694)(多模+) 實例163 2-(4’-(2-((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-)基）乙基）聯苯-3-基 334 200951139 氧）-5-氟-N-((1s，4s)-4_(1_ 甲基 _1Hjbi_3_ 羧醯胺）環己基） 於驗醢胺
於N-((1s，4s)-4-胺環己基)_2_(4，_(2-((35,511)-3,5-二甲基 辰丼1基）乙基)聯苯_3_基氧)_5氟菸鹼醯胺，三鹽酸鹽（14〇 毫克’ 〇.21毫莫耳)及工-甲基-出-"比唾-3-缓酸(27.0毫克，0.21 毫莫耳）於乙腈(2毫升）之溶液内添加三乙基胺(〇 298毫升， 2.14毫莫耳）。讓混合物攪拌至變成溶液。然後加入1.57M 1-丙膦酸環肝(T3P)於THF之溶液(0.667毫升，1.05毫莫耳）， 允6午混合物攪拌2小時。又加入等量酸及Τ3ρ二者。混合物 於減壓下濃縮，及殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和礙酸氫納 (水溶液）。乙酸乙酯經蒸發去除，殘餘物使用反相製備性層 析術純化(洗提劑=TFA(aq)/MeOH)。適當洗提分經組合及 蒸發，獲得殘餘物，溶解於水及康乾獲得標題化合物，呈 白色固體。產率：35毫克。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.47 (dd, J =6.7Hz, 3.3Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.28 (d, / = 335 200951139 8.2Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.45 (t, J = 12.0Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, 7 = 6.5Hz, 6H). MS : [M+H]+=654 (計算值=654)(多模+) 實例164 N-((ls，4s)-4-d-2-(4’-(3-(3-經丙基胺）丙基)聯苯-3_基氧) 於驗酿胺)環己基)°比唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧醯胺
步驟⑻N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-經丙基）聯苯-3-基 氧)菸鹼醯胺)環己基)°比唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧醢胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）·5_氟_2-(4，-(3-經丙基）聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺(0.1克，0.22毫莫耳）及吡唑并[i，5-a]嘧啶 -3-羧酸(0.035克，0.22毫莫耳）於乙腈（1毫升）添加三乙基胺 (0.301毫升，2.16毫莫耳）’反應攪拌1〇分鐘。加入丙膦酸 環酐(T3P) (1.57M於THF) (0.151毫升，0.24毫莫耳）及反應 攪拌隔夜。溶液以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌(3次）。有機 相經組合及以食鹽水洗滌(3次），脫水(硫酸鎂）及濃縮，留 下小標題化合物’呈白色泡珠體。產率：0.120克。 MS : [M+H]+=609 (計算值 609)(多模+) 336 200951139 步驟(b)甲石黃酸3-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(°比唑并[l,5-a]喷 啶-3-羧醯胺)環己基胺曱醯基)吡啶_2_基氧)聯苯_4基）丙酯 於 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯笨-3-基氧）菸 驗醯胺）環己基V比唑并Ha㈣啶_3·羧醯胺(〇 u克，〇 18 毫莫耳)及°比啶(0.029毫升’ 0.36毫莫耳)於DCM (1毫升）之 溶液添加甲磺醯氯(0.030毫升，〇·38毫莫耳），反應於室溫攪 拌隔夜。反應混合物以水性2M鹽酸稀釋及以DCM (x3)及 EtOAc (x3)萃取。有機相經組合及脫水(硫酸鎂），及濃縮獲 © 得油。 油溶解於DCM然後添加異己烷至固體落下。懸浮液於 減壓下濃縮獲得油。油再度溶解於DCM及添加異己烧至固 體落丁（重複4次）。濃縮時，小標題化合物變成嗶嘰色泡沫 體。產率：0.110克。 MS : [M+H]+=687 (計算值=687)(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羥丙基胺）丙基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基）吡唑并嘧啶_3_羧醯胺 ® 於曱績酸3_(3’-(5_ 氟-3-((ls,4s)-4-(n 比唑并[l，5-a]嘧啶 -3-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶_2_基氧）聯苯_4_基）丙酯 (0.11克’ 0.16毫莫耳）於乙腈（1毫升）添加3胺丙_丨醇(〇〇61 毫升’ 0.80毫莫耳）。混合物於微波加熱至肋艽歷兕分鐘。 粗產物於費諾米N-X管柱，使用水性〇 1%氨於曱醇之95_5% 梯度作為洗提劑’藉製備性HPlc純化。含期望化合物之洗 提分經冷凍乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 17毫克。 337 200951139 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 6H), 1.95 - 1.66 (m, 12H). MS : [M+H]+=666 (計算值=666)(多模+) 實例164’ N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(3-羥丙基胺）丙基）聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺）環己基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺
步驟（a) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-羥丙基）聯苯-3-基 氧)菸鹼醯胺)環己基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺基環己基)-5-氟-2-(4’-(3-羥丙基)聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺(0.1克，0.22毫莫耳)及1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸（0.035克，0.22毫莫耳）於乙腈，於氮下於室溫添加 DIPEA (0.075毫升，0.43毫莫耳）。溶液攪拌10分鐘。於此 溶液内添加HATU (0.164克，0.43毫莫耳）。反應以乙酸乙酯 稀釋，及以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經萃取(3次）， 脫水(硫酸鎂）及濃縮，留下小標題化合物，呈黃色固體。產 200951139 率：0.120克。 MS : [M+H]+=608 (計算值608)(多模+) 步驟(b)甲磺酸3-(3’-(3-((ls,4s)-4-(lH-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺)環己基胺曱醯基)_5_氟吡啶_2_基氧)聯苯_4_基）丙酯 於N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-羥丙基）聯苯-3-基氧）菸 驗酿胺)環己基)-1Η-苯并[d]咪唑-4-羧醯胺(0.12克，0.20毫 莫耳)及"比咬(0.032毫升’ 0.39毫莫耳)於DCM (1毫升）之溶 液添加甲磺醯氯(〇_〇32毫升，0.41毫莫耳），反應於室溫攪拌 隔夜。反應混合物以水性2M鹽酸稀釋，及以DCM (x3)及
EtOAc (x3)萃取。有機相經組合及脫水(硫酸鎂），及濃縮獲 得油。 油溶解於DCM然後添加異己烷至固體落下。懸浮液於 減壓下濃縮獲得油。油再度溶解於DC]VI及添加異己烷至固 體落下（重複4次）。濃縮時，小標題化合物變成嗶嘰色泡沫 體。產率：0.110克。 MS : [M+H]+=684 (計算值=684)(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(3-(3-羥丙基胺）丙基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)_1H_苯并[d]咪唑_4羧醯胺 於甲石黃酸3-(3’-(3-((ls，4s)-4-(lH-苯并[d]啼唑-4-羧醯胺) %己基胺甲醯基）-5-氟吡啶_2_基氧）聯苯_4基）丙酯（〇 u 克，〇·16毫莫耳）於乙腈（1毫升）添加3-胺丙-1-醇（0.061毫 升’謂毫莫耳）。混合物於微波加熱至8G°C歷3G分鐘。粗 產物於山懷爾管柱’使用水性〇 1% TFA於曱醇之95 5%梯 度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提 339 200951139 分經冷凍乾燥，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：64 毫克。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 12H). MS : [M+H]+=665 (計算值=665)(多模+) 實例165 2-(4’-(3-((35,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）丙基）聯苯-3-基氧)-5-氟-N-((ls，4s)-4-(l-曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）菸鹼 醢胺
於 N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺（150毫克，0.24 毫莫耳）於乙腈（4毫升）之懸浮液内添加1-曱基 羧酸(37毫克，0.30毫莫耳）及三乙基胺(0.330毫升，2.37毫 莫耳）。然後添加1-丙膦酸環酐於THF之1.57M溶液(0.189毫 340 200951139 升，0.30毫莫耳），及混合物於室溫攪拌2小時。混合物經蒸 發至乾，殘餘物溶解於DCM (100毫升）及以飽和碳酸氫鈉 (水溶液）、食鹽水洗蘇，脫水(硫酸鎮）及蒸發獲得泡洙體。 此泡沫體藉HPLC純化獲得標題化合物，呈白色固體。產 率：84毫克。 lH NMR (400 MHz, CD30D) δ 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, ❿ 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m,lH), 6.65 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.91 -1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.33 (d, 7 = 6.7 Hz, 6H). MS : [M+H]+=668 (計算值=668)(多模+) 實例166 N-((ls,4s)-4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4’-(2-(4-曱基-1，4-二。丫畔-1-基）乙基）聯苯-3-基氧）於驗 醯胺
341 200951139 於甲磺酸2-(3，-(3-((ls,4s)-4-(l,5-二甲基_1H_〇比唑-3-羧 醯胺）環己基胺曱醯基）-5-氟吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）乙酯 (120毫克，0.18毫莫耳)於乙腈（1毫升）之溶液内添加1-甲基 -M-二吖啐(0.069毫升，0.55毫莫耳）。允許反應混合物於室 溫攪拌隔夜。此混合物藉HPLC純化獲得標題化合物，呈白 色固體。產率：42毫克。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.12 -8.l0(m，lH)，8.09 - 8.03 (m，lH)，7.60 - 7.56 (m，2H)，7.51_ 7·47 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.19 -7-14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H)，3.77 - 3.70 (m，7H)，3.58 - 3.38 (m, 6H), 3.10 _ 3.03 (m 2H)，2.96 (s，3H)，2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.96 - 162 (m，1〇H) MS : [M+H]+=668 (計算值=668)(多模+) 實例167 N-((ls，4s)-4_(l，5-二甲基-1Η-η比唑-3_羧醯胺）環己基)5_氣 -2-(4，_(2-(4_甲基^井小基）乙基)聯苯_3_基氧)終驗2胺
於甲磺酸2-(3’-(3-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基⑴ T HH-e比唑-3-叛 醯胺）環己基胺甲醯基）-5-氟吡啶-2-基氯）膙纪 ^ 唧本-4-基）乙酯 342 200951139 (120毫克，0.18毫莫耳)於乙腈(2毫升）之溶液内添加1-甲基 哌畊(0.061毫升，0.55毫莫耳）。允許反應混合物於室溫授拌 隔夜。此混合物藉HPLC純化獲得標題化合物，呈白色固 體。產率：65毫克。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.12 -8.10 (m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.5〇 -7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.17 -7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.18 - 4.08 (m，1H), 3.97 - 3.9! o (m, 1H)，3.92 (s，3H)，3.72 (s，3H)，3.23 - 2.87 (m，12H), 2.83 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H). MS : [M+H]+=654 (計算值=654)(多模+) 實例168 义((18,48)-4-(2-(4’-(3-((33,511)-3,5-二甲基哌畊-1-基）丙基） 聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基）-6,7-二氫-5H-吡唾并 [5,l-b][l，3]噚讲-2-羧醯胺
步驟(a) 6,7-二氫-5Η-»比唑并[5，l-b][l，3]噚讲-2-竣酸 5-經-1Η-°比唑-3-羧酸乙酯（0.5克，3.20毫莫耳），1,3-二 溴丙院(0.358毫升，3.52毫莫耳）及碳酸卸（177〇克，ι2.8ΐ 毫莫耳）於乙腈（20毫升）回流加熱20小時，然後冷卻裘室 343 200951139 溫，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物溶解於曱醇（10毫升)與水 (20毫升）之混合物，加入NaOH (0.384克，9.61毫莫耳）及授 拌2小時。反應混合物以2M鹽酸調整至pH 5，及以 MeCN/aqTFA作為洗提劑。藉反相HPLC純化。溶劑於減壓 下蒸發至約15毫升及冷凍乾燥，獲得小標題化合物，呈白 色固體。產率：440毫克。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.87 (s，1H)，4.30 (t，= 5.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H). 步驟（b) N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(3-((3S,5R)-3,5-二甲基哌 «井-1-基）丙基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-6,7-二 氫-5H-吡唑并[5,1-1)][1，3]噚讲-2-羧醯胺 HATU (0_063克，0.16毫莫耳）添加至N-((ls，4s)-4-胺環 己基)-2-(4’-(3-((3S，5R)-3,5-二曱基哌畊-1-基）丙基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(0.1克，0.15毫莫耳），6,7-二氫_5H-吡 唑并[5，l-b][l，3]噚畊-2-羧酸(0.028克，0.16毫莫耳）及DIPEA (0.131毫升’ 0.75毫莫耳)於DMF (2毫升）之溶液，溶液於室 溫攪拌20小時。以aqTFA/MeCN作為洗提劑，混合物藉反相 HPLC純化獲得標題化合物，呈白色固體。產率：62毫克。 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, / = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 3-56 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 13 5 Hz? 2H)，2.20 (m, 2H)，2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 8H)，1.34 (d, 200951139 J = 6.5 Hz, 6H). MS : [M+H]+=710(計算值=710)(多模+) 實例169 沁((18,48)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）甲基）-2’-(硫咮啉基甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)-6-氟咪唑并[l，2-a]"比啶-2-羧醯胺
步驟(a) 4-溴-3-(硫咮啉基曱基）苄腈
於4-漠-3-(漠甲基）节腈(0·95克，3.46毫莫耳）於DMF (13.40毫升）之溶液内添加硫咮啉(0.417毫升，4.15毫莫耳） 及石反酸钟(0.573克’ 4· 15宅莫耳）。允許反應混合物於室溫挽 拌隔夜。反應混合物倒至水上，及以乙酸乙酯萃取(2次）。 有機萃取物經組合，以食鹽水洗滌(3次），脫水(硫酸鎂）及 蒸發獲得黃色油。此油藉急速二氧化矽層析術純化(拜堤 (Biotage)管柱）（洗提劑=25%醚/異己烷），獲得小標題化合 物，呈無色油。產率：0.951克。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (d 7 - 〇 , u 1TJ, vu, J ^ 2.1 Hz, 1H), 7·65 (d，/ = 8.2 Hz, 1H)，7.39 (dd, = 8 3 2 tr 2 2 Hz, 1H)，3.59 (s, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 8H). 步驟(b) 4-溴-3-(硫咮啉基甲基）苄酸 345 200951139 於4-溴-3-(硫咮啉基曱基）苄醛(0·92克，3.10毫莫耳)於 DCM (10.67毫升）之溶液内於0°C添加氫化二異丁鋁（3.40毫 升，3.40毫莫耳）。允許反應混合物於0°C攪拌10分鐘。反應 混合物倒至碎冰與6M HC1之混合物内及攪拌1小時。有機 相經分離，以飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，脫水（硫酸鎂） 及蒸發獲得小標題化合物，呈桃紅色油。產率：0.735克。 MS : [M+H]+=300/302 (計算值=300/302)(多模+) 步驟(c) 4-(2-溴-5-(((3S,5R)-3,5-二甲基哌啡-1-基）甲基） 苄基)硫咮琳 0 於4-溴-3-(硫咮啉基甲基）苄醛(0.73克，2.43毫莫耳)於 二氯甲烷(24.32毫升）之溶液添加(2尺，65)-二甲基哌畊(0.416 克，3.65毫莫耳）。允許混合物於室溫攪拌40分鐘，隨後加 入三乙醯氧删氫化納（0.773克，3.65毫莫耳）。反應於室溫擾 拌2小時。混合物以二氯甲炫稀釋，及以飽和碳酸氫鈉（水 溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發，獲得小標題化合物，呈 淡黃色油。產率：0.92克。
MS : [M+H]+=398/400 (計算值=398/400)(多模+) Q 步驟(d) 基）甲基)-2 -(硫味淋基曱基)聯笨-3-基氧)-5-氣終驗酿胺)環 己基胺甲酸第三丁酯 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二口号爛咮 _2_ 基）笨氧基)菸驗醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（1.283克，2.31 毫莫耳）’ 4-(2->臭-5-(((3S，5R)-3,5-二甲基派〇井-1-基）甲基)节 基)硫咮啉(0.92克’ 2_31毫莫耳)及碳酸鈉（1.983克，6.93毫 346 200951139 莫耳）於氮下添加至THF (15.39毫升）及已除氣之水(7.70毫 升）。然後加入肆(三苯基膦)把⑼（〇.053克，〇 〇5毫莫耳）， 及反應/¾合物回流加熱隔夜。混合物倒至水上，及萃取入 乙酸乙酯（2次）。萃取物經組合，以食鹽水洗滌，脫水(硫酸 鎮）及蒸發，獲得淺褐色泡沫體。粗產物藉急速二氧化矽層 析術純化(拜堤管柱）（洗提劑=4% 7M氨於甲醇/DCM)，獲得 小標題化合物，呈淺褐色油。產率：125克。 MS : [M+H]+=747 (計算值=747)(多模+) 步驟(e) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3,5-: 甲基娘畊-1-基）曱基)-2，-(硫味啉基甲基)聯苯_3·基氧)_5_氟 於驗酿胺 於（18,48)-4-(2-4，-(3-(((33,511)-3,5-二曱基哌畊_1_基）甲 基)-2’-(硫咪啉基甲基)聯苯_3_基氧)_5_氟菸鹼醯胺）環己基 胺曱酸第三丁酯（1.24克，1.66毫莫耳)於DCM (20毫升）之溶 液内添加4.0Μ鹽酸於二噚》山（4.15毫升，16.60毫莫耳）。混 合物於室溫攪拌2小時。混合物經蒸發至乾，獲得小標題化 合物鹽酸鹽，呈白色固體。產率：132克。 MS : [Μ+Η]+=647 (計算值=647)(多模+) 步驟（f) ]^-((18，如)-4-(2-(4’-(3-(((33,5幻-3,5-二甲基0底 畊-1-基）甲基)-2，-(硫咮啉基甲基)聯苯_3_基氧)_5_氟菸鹼醯 胺）環己基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧醯胺 於 N-((ls，4s)-4-胺基環己基）-2-(4，-(((3S,5R)-3,5-二甲 基娘畊+基）甲基)_2，_(硫咮啉基甲基)聯苯_3基氧)5氟終 鹼醯胺鹽酸鹽（150毫克，0.19毫莫耳)於乙腈(2.29毫升）之溶 347 200951139 液内添加6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸(49.2毫克，0.23毫莫 耳）及三乙基胺(0.264毫升，1.89毫莫耳）。然後添加1-丙膦 酸環酐於THF之1.57M溶液(0.151毫升，0.24毫莫耳），混合 物於室溫攪拌2小時。混合物經蒸發至乾，殘餘物溶解於 DCM (100毫升），以飽和碳酸氫鈉（水溶液）、食鹽水洗滌， 脫水（硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。粗產物使用水性0.2% TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純 化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：64毫克。
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J = O 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.00 -2.59 (m, 8H), 2.40 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 8H), 1.30 (d, 7 = 6.4 Hz, 6H). MS : [M+H]+=809 (計算值=809)(多模+) ® 實例170 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-(咮啉基甲基)-4’-(硫咮啉基甲基)聯 苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基)-2-(羥曱基)噻唑-4-羧醯胺
348 200951139 步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-(咪啉基甲基)-4’-(硫咮啉 基曱基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯 (ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基_2，_(咪啉基甲基）聯苯_3_ 基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（0.28克，0.44毫莫耳) 及硫咮啉(〇·〇91克，0.89毫莫耳)於DCM (30毫升)攪拌15分 鐘。加入乙酸(0.051毫升，0.89毫莫耳），接著加入三乙醯氧 硼氫化鈉(0.188克，0.89毫莫耳），反應又攪拌20小時。反應 以2M鹽酸(30毫升）淬熄，以乙酸乙酯萃取，以水及食鹽水 ® 洗滌，脫水(硫酸鈉）及於減壓下蒸發，獲得小標題化合物， 呈白色固體。產率：0.300克。 . *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.36 (m, 1Η), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.54 - 4.08 (m, 2H), 3.77 - 3.47 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H). 義 響 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_氟_2-(2，-(咮啉基甲 基)-4’-(硫咮淋基甲基)聯苯-3-基氧)終驗醯胺 4M鹽酸於二崎°山（5毫升’ 20.00毫莫耳）添加至 (ls,4s)-4-(5-氟-2-(2’_(咮啉基甲基)-4，-(硫咮啉基甲基)聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（0.3克，0.42毫莫 耳)於DCM (5毫升)之溶液’及攪拌2小時。於減壓下蒸發去 除溶劑，獲得小標題化合物鹽酸鹽，呈淡黃色膠狀物。產 率：0.280克。 349 200951139 lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 4H), 8.05 (m, 1H), 7.79 (d, / = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 - 3.57 (m, 8H), 3.45 - 3.08 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 10H). 步驟(c) N-((ls,4s)-4-(5-氟(咮啉基曱基)-4’-(硫 咮啉基甲基）聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環己基)-2-(羥甲基）噻 唑-4-羧醯胺 HATU (0.094克，0.25毫莫耳）添加至N-((ls，4s)-4-胺環 己基)-5-氟-2-(2’-(咪啉基甲基)-4’-(硫咮啉基甲基）聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.14克，0.23毫莫耳），2-(羥甲基)噻 唑-4-羧酸(0.040克，0.25毫莫耳）及DIPEA (0.197毫升，1.13 毫莫耳)於DMF (2毫升）之溶液，溶液於室溫攪拌20小時。 混合物以aqTFA/MeCN作為洗提劑，藉反相HPLC純化，獲 得標題化合物，呈白色固體。產率：45毫克。 lU NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.56 (m, 4H), 3.43 - 2.69 (m, 12H), 1.93 - 1.68 (m, 8H). MS : [M+H]+=761(計算值=761)(多模+) 實例171 350 200951139 N-((ls，4s)-4m(4’_(2_(4•甲基以二啊小基）乙基) 聯苯-3-基氧)於驗醯胺)環己基)_4,5,6,7四氯β比吐并[u-a] 吡啶-2-羧醯胺
步驟⑻ N-((ls，4s)-4-(5-氟_2_(3_(4,4,5,5 四甲基m 二噚硼唓-2-基）苯氧)菸鹼醯胺）環己基)45,6,7四氫吡唑并 [l，5-a]>^°定-2-幾醯胺 1，1 -似一本基膦）一茂鐵(ferr〇cene) (0 034克，0.06毫 莫耳)及l，r-貳（二苯基膦）二茂鐵-二氣化鈀(11)二氯甲烷錯 合物(0.049克，0.06毫莫耳)之溶液於氮下攪拌1〇分鐘。加入 乙酸鉀(0.356克 ’ 3.63¾:莫耳），N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-蛾苯 氧）菸鹼醯胺）環己基M，5,6,7-四氫吡唑并[丨，^]吡咬_2_缓 醯胺（0.730克，1.21毫莫耳）及貳（二甲丁_酸）二蝴（〇399 克’ 1.57毫莫耳），及反應混合物加熱至8〇〇c隔夜。反應混 合物倒入水中及萃取入乙酸乙酯。有機相以硫酸鎂脫水， 過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物使用伊思科伴1〇〇克二氧化 石夕管柱，乙酸乙酯洗提，藉急速二氧化碎層析術純 化。純質洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈黃色 油。產率：0.324克。 351 200951139 MS : [M+H]+=604 (計算值=6〇4)(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟·2-(4，·(2-羥乙基）聯笨_3_基 氧）菸鹼醯胺）環己基)-4,5,6,7_四氫吡唑并吡啶_2_羧 醯胺 於 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2 -二"号硼 咮-2-基）苯氧）菸鹼醯胺）環己基^^^四氫吡唑并口^已] 吡啶-2-羧醯胺(0.320克，〇·53毫莫耳)於THF (3毫升)之已攪 拌妥之溶液内添加2-(4-溴笨基）乙醇⑴ηι毫升，〇 8〇毫莫耳） 及碳酸鈉(0.169克，1.59毫莫耳）於水（15〇〇毫升）。添加肆（三 0 苯基膦)鈀(〇) (〇_〇31克，〇.〇3毫莫耳）’及反應混合物加熱至 70 C歷1小時。反應混合物倒入水中，及萃取入乙酸乙酯。 有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物使 用伊思科伴50克二氧化矽管柱洗提梯度，90%至1〇〇%乙酸 · 乙西旨於異己烧，藉急速一氣化石夕層析術純化。純洗提分經 蒸發至乾獲得小標題化合物，呈黃色油。產率：68毫克。 MS : [M+H]+=598 (計算值=598)(多模+) 步驟（c)甲石黃酸 2-(3，-(5-氟-3-((is，4s)_(4,5,6,7-四氫吡 Ο 〇坐并[1，5-8]°比咬-2-叛驗醯胺）環己基胺甲醯基)„比咬么基氧） 聯苯-4-基）乙酯 於N-((ls，4S)-4-(5-氟-2-(4，-羥乙基)聯笨_3_基氧)菸鹼醯 胺）環己基)·4,5,6,7-四氫吼唾并卻比啶_2羧醯胺(〇〇68 克，0.11毫莫耳)於二氣曱烷（1毫升)之已攪拌妥之溶液内添 加0比咬(〇·〇37毫升’ 0.46毫莫耳)及甲石黃醯氣(0.035毫升，0.46 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌3日，然後以二氣甲烷稀 352 200951139 釋，及以2河鹽酸及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂脫， 過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物油以乙醚濕磨獲得固體， 固體藉過濾收集及風乾，獲得小標題化合物（也含有若干 N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(2-(氣乙基)聯笨_3基氧)_5_氟菸鹼醯胺) ¥己基)-4,5,6,7-四氫°比吐并[1，54]11比啶_2_羧醯胺），呈黃色 固體。產率：60毫克。 MS : [M+H]+=676 (計算值=676)(多模+) 步驟(d) N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-(4-甲基-1，4-二°丫 + -1-基）乙基）聯苯-3-基氧）終鹼醯胺）環己基)_45,6,7_四氫„比 唑并[l，5-a]吡啶-2-羧醯胺 於微波小瓶内添加 2-(3’·(5-氟-3-((ls，4s)-4-(4,5,6,7-四 氫吡唑并[l，5-a]吡啶-2-羧鹼醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶_2-基氧）聯苯-4-基）乙酯（0.060克，〇.〇9毫莫耳）及1-甲基-I，4-二吖啐(0.033毫升’ 0.27毫莫耳)於乙腈(〇.5毫升）。反應混合 物藉微波加熱至80°C歷3小時。粗產物於瓦特氏X橋管柱使 用水性0.2% TFA於甲醇之65-0%梯度作為洗提劑，藉製備 性HPLC純化。含期望化合物之洗提分蒸發至乾，獲得標題 化合物，呈白色固體。產率：3毫克。 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.7 353 200951139 、2.22 (m， 1,62 (m,
Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2 3〇 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 8H), 1.74 2H). MS : [M+H]+=694 (計算值=694)(多模+) 實例172 N-((ls，4s)-4-(2-(3’-(3-((3S，5R)-3,5-:f*t^tu^) °比咯并 聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_56二氫丙基） [l，2-b]吡唑-2-羧醯胺
步驟⑻（18，如)-4-(2-(3，-(3-((35,5尺)-3,5-二甲基哌11 丙基)聯苯_3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第1二1基） 於微波小瓶添加甲磺酸3-(3，_(3_((18,4士4、（第 羰基胺）環己基胺甲醯基)-5_氟吡啶_2_基氧）聯笨二丁氣 (0.15〇克’ 0.23毫莫耳)及(28，叫2,6_二甲基旅t能 ^7毫莫耳)於乙腈(3毫升）。反應混合物藉微波加熱至= 此4〇分鐘。反應混合物蒸發至乾及再溶解於乙酸乙酯且 以飽和碳酸氫鈉及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂脫 水’過濾及蒸發獲得粗產物。粗產物使用伊思科伴5〇克二 氣化矽管柱，洗提梯度2%至4% 7N甲醇性氨於二氣甲炫* ’ 轉急速二氧化矽層析術純化。純洗提分經蒸發炱乾’獲得 354 200951139 小標題化合物’呈黃色油。產率：〇 12〇克。 MS : [M+H]+=660 (計算值=660)(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(3，-(3-(3S，5R)-二甲 基哌畊-1-基）丙基)聯苯_3_基氧)_5_氟菸鹼醯胺 於（18,48)-4-(2-(3’-(3-((38,511)-3,5-二曱基哌畊-1-基）丙 基）聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯 (0.175克，0.27毫莫耳)於二氯甲烷（12毫升)之已攪拌妥之溶 液内添加4M鹽酸/二噚β山（0·995毫升，3 98毫莫耳）。反應混 合物於室溫於氮下攪拌隔夜然後濃縮，獲得小標題化合物 鹽酸鹽’呈黃色油’其未經進一步純化即供使用。產率： 0.180 克。 MS : [Μ+Η]+=560 (計算值=560)(多模+) 步驟（c) N-((1s，4s)-4-(2-(3，-(3-((3S，5R)-3,5-二甲基哌 °井小基）丙基）聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_5,6-二 風-4H-°比洛并[l，2-b]n比唾-2-叛醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(3’-(3-(3S，5R)-二甲基哌 π井，1-基）丙基)聯苯_3-基氧)_5_氟於驗醯胺(〇18〇克，0.28毫 莫耳）於乙腈(2毫升）之已攪拌妥之溶液内添加56二氫_4Η_ °比咯并[l，2-b]吡唑-2-羧酸(0.052克，0.34毫莫耳）及三乙基 胺(0.397毫升，2.85毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1〇分 鐘。添加1-丙膦酸環酐於THF之1.57M溶液(0.228毫升，0.34 毫莫耳）’及反應混合物於室溫於氮下攪拌2小時，然後濃 縮獲得粗產物。粗產物於瓦特氏X橋管柱上，使用水性〇 2% TFA於曱醇之70-20%梯度作為洗提劑，藉製備性HpLC純 355 200951139 化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得標題化合物， 呈白色固體。產率：14克。 !H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1Η), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 6H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 6H), 0.97 - 0.90 (m, 1H). MS : [M+H]+=694 (計算值=694)(多模+) 實例173 N-((ls,4s)-4-(3-環丙基-1H-吡唑-5-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4’-(3-(哌讲-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺
於4-(3-(3’-(3-((ls,4s)-4-胺環己基胺曱醯基）-5-氟吡啶 -2-基氧）聯苯-4-基）丙基）哌畊-1-羧酸第三丁酯（0.080克， 0.13毫莫耳)於乙腈（2毫升）之已攪拌妥之溶液内添加3-環丙 基-1H-吡唑-5-羧酸(0.039克，0.25毫莫耳）及三乙基胺(0.176 毫升，1.27毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌10分鐘。添加 1-丙膦酸環酐於THF之1.57M溶液(0.081克，0.25毫莫耳）， 356 200951139 及反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物經蒸發至乾， 及再溶解於二氯甲烷，及以飽和碳酸氫鈉洗滌。有機相以 4MHC1/二十山（0.633毫升，2.53毫莫耳)處理，及允許於室 溫授拌隔夜。粗產物於瓦特氏X橋管柱，使用水性0.2%TFA 於甲醇之75-0%梯度作為洗提劑，藉製備性hplc純化。含 期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得粗產物，粗產物溶 解MDCM/曱醇，添加三乙基胺(0.1毫升）及PS-苄醛（0.030 克）’允許溶液於室溫攪拌3日。樹脂經過濾出，化合物於 瓦特氏橋管柱’使用水性02%TFA於乙腈之9〇_40%梯度作 為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經 4發至乾，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：8毫克。 H I>JMR (4〇〇 MHz，CD3〇D) δ 8.45 (d，/ = 8.1 Hz, 1H)， 8 l2 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3-97 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 2-92 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.63 (m, HH), 0.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.69 (q, J - 4.6 Hz, 2H). MS : [M+H]+=666 (計算值=666)(多模+) 實例174 队((18,48)-4-(2-(3’-(3-((38,5尺)-3,5-二甲基哌畊-1_)基）丙基) 聯苯-3-基氧）-5-氟菸鹼醯胺）環己基)_4,5,6,7-四氫吡唑并 [l，5-a]吡啶-2-羧醯胺 357 200951139
哌畊-1-基）丙基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺(0.1克，0.18毫 莫耳）及4,5，6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶-2-羧酸（0.033克， 0.20毫莫耳)於乙腈（1毫升），添加三乙基胺(0.249毫升，1.79 毫莫耳）。反應攪拌10分鐘，隨後添加1-丙膦酸環酐於THF 之1.57M溶液(T3P) (0.137毫升，0.21毫莫耳）。反應於室溫 攪拌1小時。粗產物於費諾米傑美耐管柱，使用水性0.1% TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純 化。含期望化合物之洗提分經冷凍乾燥，獲得標題化合物， 呈白色固體。產率：42毫克。 'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.06 (m, 2Η), 7.53 -7.42 (m, 6H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.87 -3.67 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.61 (m, 10H), 1.39 (d, 7= 17.1 Hz, 6H). MS : [M+H]+=708 (計算值=708)(多模+) 實例175 358 200951139 1^-((18,48)-4-(2-(4’-(((35,511)-3,5-二甲基哌'1井-1-基）甲基）-2’-(((S)-3-甲基咮啉）甲基)聯笨_3_基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己 基)-5-甲基咪唑并[l，2-a]°比啶-2_羧醢胺
步驟(a) (S)-4-溴-3-((3-曱基咮啉）甲基）苄腈 於4-溴-3-(溴甲基）苄腈（0.9克，3.27毫莫耳）於DMF (13.09毫升）之溶液内添加（S)-3-甲基咮啉(〇·541克，3.93毫 莫耳）及碳酸鉀(0.995克，7.20毫莫耳）。允許反應混合物於 室溫攪拌隔夜。反應混合物倒至水上及以乙酸乙酯萃取(2 次）。有機萃取物經組合，以食鹽水洗滌（3次），脫水(硫酸 鎂）及蒸發，獲得小標題化合物，呈黃色油。產率：0.75克。 MS : [M+H]+=295/297 (計算值=295/297)(多模+) 步驟(b) (S)-4-溴-3-((3-甲基咮啉）甲基)苄醛 (S)-4-溴-3-((3-甲基咮琳）甲基)节醛(0.750克’ 2.54毫莫 耳）於DCM (10毫升）之溶液於冰浴冷卻至〇°C，及以氫化二 異丁鋁（1M於DCM) (3_04毫升’ 3.04毫莫耳)緩慢處理。移 開冰浴及反應混合物於〇°C攪拌15分鐘。反應混合物倒入冰 水（100毫升)與6M鹽酸(20毫升）之混合物内及授拌1小時。添 359 200951139 加2M NaOH將溶液調整為驗性（約pH i〇)及以DCM稀釋。有 機相經分離’以飽和碳酸氫鈉洗務，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲 得淡黃色油。粗產物於拜堤(二氧化矽，50克）上以30%乙酸 乙酯於異己烷純化。含產物之洗提分經組合及濃縮，留下 小標題化合物，呈無色油。產率：0.530克。 MS : [M+H]+=298/300 (計算值=298/300)(多模+) 步驟(c) (S)-4-(2-漠-5-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌畊-1-基） 甲基)节基)-3-甲基咮啉 (2S，6R)-2,6-二甲基哌畊(0.304克，2.67毫莫耳)及(S)-4- © 溴-3-((3-甲基咮琳）甲基）节酸（0.530克，1.78毫莫耳）於 DCMQO^升）至溫於氮下撥摔30分鐘。然後加入三乙酿氧 硼氫化鈉(0.565克，2.67毫莫耳)及所得溶液於室溫攪拌過週 末。反應混合物以飽和碳酸氫鈉淬媳。反應混合物以DCM 萃取(3次）。有機層以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得小標題 化合物，呈黃色油。產率：0.620克。 MS : [M+H]+=396/398 (計算值=396/398)(多模+) 步驟(d) (1s，4s)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3,5-:T*._-14) ◎ 甲基)-2’-(((S)-3-甲基咮啉）甲基）聯苯_3_基氧)-5_氟菸鹼醯 胺）環己基胺甲酸第三丁酯 肆（三苯基膦）鈀（0) (0.033克，0.03毫莫耳）添加至 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二口夸硼咮_2_基） 苯氧基)菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯（0.790克，1.42毫 莫耳）’（S)-4-(2-漠-5-(((3S，5R)-3,5-二曱基派<#-1-基）曱基） 节基)-3-曱基β未琳(0.62克’ 1.56毫莫耳)及碳酸鈉(0.452克， 360 200951139 4.27毫莫耳）於水(5毫升）及THF(l〇毫升）之混合物。混合物 於70°C加熱18小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋及以水及 飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸發獲得 粗產物’呈褐色油。粗產物以50% : 50%乙酸乙酯/異己烷 洗提，藉急速二氧化石夕層析術(拜堤，100克）純化，然後以 10/1 /0.1 D C M/甲醇/三乙基胺沖洗。純質洗提分經組合及蒸 發至乾，獲得小標題化合物，呈褐色固體。產率：0.50克。 MS : [M+H]+=743 (計算值=743)(多模+) ® 步驟⑹ N-((1s,4s)-4-胺環己基)-2-(4’-(((3S，5R)-3,5^ 甲基哌"井-1-基）曱基)-2，-(((S)-3-甲基咮啉）甲基）聯苯-3-基 _ 氧)-5-氟終驗醯胺 於（ls，4s)-4-(2-(4，-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌啡-1-基）曱 基)-2’-(((S)-3-甲基咮琳）甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟终驗醯胺） 環己基胺曱酸第三丁酯（0.5克，0.67毫莫耳）於二氣曱烷(5 毫升)加入4M鹽酸於二噚《山（1.678毫升，6.71毫莫耳）。反應 混合物於室溫攪拌2小時。反應於減壓下濃縮及以醚濕磨及 ® 過濾，留下小標題化合物鹽酸鹽，呈灰白色固體。產率： 0.490 克。 MS : [M+H]+=645 (計算值=645)(多模+) 步驟（f) N-((ls，4s)-4-(2-(4’-(((3S，5R)-3,5-二甲基哌 讲-1-基）甲基)-2’-(((S)-3-曱基味淋）曱基)聯苯-3-基氧)_5_氟 菸鹼醯胺)環己基)-5-曱基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-緩醯胺 於N-((ls，4s)-4-胺環己基）-2-(4’-(((35,511)-3,5-二甲基 哌畊-1-基）曱基)-2，-(((S)-3-甲基咮啉）曱基)聯笨-3-基氧)-5- 361 200951139 氟菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.126克，0.16毫莫耳）於乙腈（1亳升）添 加5-甲基σ米嗤并[l，2-a]n比°定-：2-叛酸(0.031克，0.18毫莫耳） 及三乙基胺(〇·222毫升，1.59毫莫耳），反應攪拌5分鐘。加 入1-丙膦酸環酐(Τ3Ρ) (1.57Μ於THF) (0.112毫升，〇.18毫莫 耳）’及反應授拌30分鐘。然後加入曱醇，粗產物於費諾米 傑美耐管柱使用水性0.1% TFA於甲醇之95-5%梯度作為洗 提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經濃 縮，然後以醚濕磨，獲得標題化合物，呈白色固體。產率： 22毫克。 'H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.43 (m, 2H) 8 13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H) 7 86 7.81 (m, 1H), 7.66 _ 7.50 (m, 4H)，7.40 (d, / = 8 2 Hz 1H) 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7 17 - 7 16 (m，1H)，7.10 (d，J = 6.8 Hz, 1H)，4.20 - 4.07 (m，3H) 3 9〇 _ 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m> 3H) 3 25 . 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1 95 . l 59 (m，8H)，1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.04 - 0.99 (m, 3H) [M+H]+=803 (計算值=803)(多模+) 實例176 5_氟_N_((ls，4s)-4-(l-曱基-5-(三l曱基)_1H_。比唑冬缓醯胺) 環己基)-2-(4’-(2会丼-1-基）乙基)聯苯-3-基氣)终驗醯胺 362 200951139
步驟(a) 4-(2-(3，-(3-((ls，4s)-4-(第三丁氧羰基胺)環己基胺 甲酿基)-5-氣D比啶_2_基氧)聯苯_4_基）乙基)0底讲小幾酸苄酯 1-0底呌羧酸苄酯（0.922毫升，4.78毫莫耳）及甲續酸 2-(3’-(3-((ls，4s)_4-(第三丁氧羰胺基)環己胺曱醯基)_5_氟吡 咬-2-基氧）聯苯_4_基）乙酯（0.600克，〇·96毫莫耳)於微波於 100 C及500瓦加熱2小時15分。揮發物經蒸發，殘餘物懸浮 於小量乙酸乙酯’然後經過濾去除所得白色固體。濾液藉 急速二氧化矽層析術純化(康比(combi)_急速(Flash)伴，1〇〇 克SNAP卡匣），洗提梯度60%至1〇〇%乙酸乙酯於異己烧。 純質洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物呈無色油。產 率：0.453克。 [M+H]+=752 (計算值=752)(多模+) 步驟(b) 4-(2-(3，-(3-((ls，4s)-4-胺基環己基胺甲醯基)_5_ 說°比。定·2-基氧)聯苯-4-基）乙基)旅讲-1-羧酸苄酯 TFA (2毫升，25.96毫莫耳）徐緩添加至4_(2-(3，_(3_ (Us，4s)-4-(第三丁氧羰基胺）環己基胺甲醯基)_5_氟吡啶_2_ 基氧)聯苯-4-基）乙基)派畊-1-羧酸苄酯(0.453克，0.60毫莫 耳）於二氯曱烷(2毫并）之溶液。反應混合物於室溫攪拌5小 363 200951139 時然後濃縮。殘餘物溶解於二氣曱烷，及以飽和碳酸氫鈉 (2次）、水及飽和食鹽水洗滌。有機相以硫酸納脫水，過濾 及蒸發，獲得小標題化合物，呈無色膠狀物。產率：0.368 克。 MS : [M+H]+=652 (計算值=652)(多模+) 步驟（c) 4-(2-(3’-(5 氟-3-((ls,4s)-4-(l-甲基-5-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧）聯笨 -4-基）乙基)哌。井-1-羧酸苄酯 1-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-羧酸(0.055克，0.28毫 莫耳）溶解於乙腈（1毫升），然後加入DIPEA (0.066毫升，0.38 毫莫耳)及HATU (HATU) (0.108克，0.28毫莫耳）及混合物攪 拌20分鐘。然後添加至4-2-(3’-(3-((ls,4s)-4-胺基環己基胺 甲醯基)-5-氟吼啶-2-基氧)聯笨-4-基）乙基)哌畊-1-羧酸苄酯 (0.123克，0.19毫莫耳）於乙腈（1毫升）之已攪拌妥之溶液。 反應混合物攪拌隔夜，然後以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和 食鹽水洗務。有機相以硫酸鈉脫水，過慮及蒸發，獲得小 標題化合物。產率：0.156克。 MS : [M+H]+=828 (計算值=828 (多模+) 步驟(d) 5-氟-N-((ls,4s)-4-(l-甲基-5-(三氟甲基)-1Η-。比 唑-3-羧醯胺）環己基)-2-(4’-(2-哌畊-1-基）乙基）聯苯-3-基氧) 菸鹼醯胺 氫溴酸(33%於乙酸）（1毫升，5.79毫莫耳）徐缓添加至 4-(2-(3’-(5-氟-3-((ls,4s)-4-(l-曱基-5-(三氟曱基-1H-吡唑-3-羧醯胺）環己基胺甲醯基）吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）乙基）哌 200951139 11井-1-叛酸节酯(0.156克，0.19毫莫荨)於二氣甲炫(1毫开）毫 溶液。於室温授拌1小時後’反應滿合物以二氯甲似10 升)稀釋，藉加入飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離各層’ 又以二氯甲烷萃取。組合有機萃取物以水及飽和食鹽水洗 滌，及蒸發獲得粗產物。粗產物於傑美耐-NX管柱使用 95_5%水性0.1% TFA於甲醇之梯度作為洗提劑，藉製備愧 HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得 %小樑 題化合物，呈白色固體。產率：26毫克。
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.3 Hz lH) 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H) 7 55 - 7 ^ ， ， (m, 2H)，7.49 - 7.48 (m，2H)，7.42 - 7.40 (m，1H)，7 28 (d ^
8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s> 1H), 4.16 - 4 , T 11 (m, 1H)，3·97 - 3.91 (m, 4H)，3_38 - 3.35 (m，4H), 3 13 _ 3 〇9 (边 4H)，3.05 - 2.99 (m，2H)，2.96 - 2.91 (m，2H) i 93 _ 】 ’ 07 (m, 8H). MS : [M+H]+=694 (計算值=694)(多模+) 實例177 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-0辰畊小基）乙基）聯笨 3 氧)菸驗醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-敌酿胺 土
200951139 步驟⑷4仰，-(5|3低叫4_(2甲基抓*賴 胺)環己基胺甲醯基)鲁定_2_基氧)聯笨_4_基）乙基)料小 羧酸苄酯 2-甲基射-4姻_41克，G.28毫莫耳)溶解於乙猜（】 毫升），然後加入mPEA (0·066毫升，〇38毫莫耳咖則 ’U)(議克，〇.28毫莫耳)及混合物鮮2()分鐘。然後 添加至4_2-(3’-(3-((ls，4sM-胺基環己基胺ψ酿基)_5氣吧 。定-2-基氧)聯苯-4-基）乙基)娘η丼小竣酸节酿(〇123克㈣ 毫莫耳)於乙腈（1毫升)之已_妥之溶液。反歧合物麟 隔夜’然後以乙酸乙醋稀釋’以水及飽和食鹽水洗務。有 機相以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發，獲得小標題化合物。產 率：0.147克。
MS : [Μ+Η]+=777 (計算值=777 (多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-(2-派畊基）乙基)聯 本-3-基乳）於驗酿胺）ί衣己基)-2-甲基n塞嗤_4_緩酿胺 氫溴酸(33%於乙酸）（1毫升，5·79毫莫耳）徐緩添加至 4-(2-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(2-甲基〇塞嗤-4-幾醯胺）環己基胺 甲醯基）π比咬-2-基氧）聯苯-4-基）乙基）α辰咖1 _缓酸节隨 (0.147克，0.19毫莫耳）於二氣甲烷（1毫升）之溶液。於室溫 攪拌1小時後，反應混合物以二氣曱烷（1〇毫升）稀釋，藉加 入飽和碳酸氫鈉溶液中和。分離各層，水層又以二氣甲燒 萃取。組合有機萃取物以水及飽和食鹽水洗滌，及蒸發獲 得粗產物。粗產物於傑美耐-NX管柱使用95-5%水性〇.1% TFA於甲醇之梯度作為洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期 366 200951139 望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲得小標題化合物，呈白 色固體。產率：18毫克。 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d，J = 7.1 Hz, 1H)， 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 -3.94 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.21 (m, 4H), 3.14 -3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.88 - 1.67 Φ (m, 8H). MS : [M+H]+=643 (計算值=643)(多模+) . 實例178 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-異丙基胺基）-2-酮乙基）派 啡-1-基）甲基)-2’-(咮琳基甲基)聯苯_3-基氧)菸驗醯胺)環己 基)-5,7-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧醯胺
步驟⑷（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-異丙基胺基)_2_酮 乙基)《底畊-1-基）曱基)-2’-(咮啉基甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯 胺)環己基胺甲酸第三丁酯 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(甲醯基-2’-(咮啉基甲基）聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺)環己基胺曱酸第三丁酯（0.800克，1.26毫 367 200951139 莫耳）於二氯甲烷(8毫升）之已攪拌妥之溶液内添加N_異丙 基-2-0底啡-1-基）乙醯胺(0.468克，2.53毫莫耳)及乙酸(0.145 毫升’ 2.53毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌5分鐘。加入三 乙酷氧爛氫化納（0.536克’ 2.53毫莫耳）’及反應混合物於室 溫授摔1小時。反應混合物以一氣曱烧稀釋，及以飽和碳酸 氫納及飽和食鹽水洗蘇。有機相以硫酸鎂脫水，過濾及蒸 發，獲得小標題化合物。產率：0.781克。 MS : [M+H]+=802 (計算值=802)(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺基環己基)-5-氟-2-(4，-((4-(2-異 丙基胺基)-2-酮乙基)〇底11并-1-基）甲基)-2’-(咮琳基甲基)聯笨 -3-基氧)菸鹼醯胺 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-異丙基胺基）_2_嗣乙基） 派σ井-1-基）甲基)-2’-(咮淋基甲基)聯笨-3-基氧)於驗醯胺)環 己基胺甲酸第三丁酯(0.781克’ 0.97毫莫耳)於二氣曱燒(7.5 毫升）之已授拌妥之溶液内添加4Μ鹽酸/二噚^山（3.65毫升， 14.61毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1小時然後濃縮，獲 得小標題化合物。產率：0.800克。 MS : [Μ+Η]+=702 (計算值=702)(多模+) 步驟(c) N((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-異丙基胺基) 酮乙基)0辰"丼-1-基）甲基)-2’-(咮啉基甲基)聯笨_3_基氧)終驗 醯胺)環己基)-5,7-二甲基°比"坐并[l，5-a]»密咬-3-叛酿胺 於N-((ls，4s)-4-胺基環己基）-5-氟-2-(4’-((4-(2-異丙烏 胺基)-2-酮乙基)°底B丼-1-基）甲基)-2’-(咮琳基甲基)聯苯基 氧）菸鹼醯胺鹽酸鹽(0.200克，0.19毫莫耳)於DMF (2毫升) 200951139 之已攪拌妥之溶液内添加5,7-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-羧酸(0.040克，0.21毫莫耳)及DIPEA (0.234毫升，1.34毫莫 耳）。加入HATU (0.087克，0.23毫莫耳）及反應混合物於室 溫攪拌隔夜。反應混合物使用2M鹽酸酸化至pH 4，及於瓦 特氏X橋管柱，使用水性0.2% TFA於乙腈之95-0%梯度作為 洗提劑，藉製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸 發至乾，獲得標題化合物呈白色固體。產率：36毫克。 ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), ® 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 3.0
Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 • Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 7H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.75 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS : [M+H]+=875 (計算值=875)(多模+) w 實例179 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙基)-1,4-二吖 4-1-基）甲 基)-2’-(((S)-3-甲基咮啉）曱基）聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺）環己 基)-5,7-二甲基°比吐并[l，5-a]"密咬-2-叛醯胺 369 200951139
步驟（a) (1s，4s)-4a ϋ 淋基）甲Am笑-3 Ρ 甲酿基_2’-((⑸-3·甲基咮 土 土 9 基氧)菸鹼醯胺）環己基胺f酸第三丁酯 (1Ms)-4-(5|2仰，4,5 5_四甲基_13,2_二$辦_2_ 基)笨_祕酿胺)環己基胺甲酸第三TS旨（1.526克，2.75 毫莫耳）’（S)-4|3_((3_甲基咮琳基）甲基作_819克， 2.75毫莫耳)及碳酸納(2 359克，8 24毫莫耳)於氮下添加至 THF (18毫升)之已除氣的水(9毫升)。舰加人肆(三苯基 纪(〇) (0.063克，0.〇5毫莫耳），反應混合物回流加熱隔夜。 混合物倒至水及萃取入乙酸乙酯（2次）。萃取物經級入。 ❹
Q 食鹽水洗滌’脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得淺褐色油。 以 租產物释 急速二氧化矽層析術純化（拜堤管柱）（洗提劑〜 EtOAc/己烷），獲得淺褐色油。產率：1.42克。 MS : [M+H]+=647 (計算值=647)(多模+) 步驟(b) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙基)_ 啐-1-基）甲基)-2，-(((s)-3-曱基咮淋）曱基)聯笨-3-基氣)終驗 酿胺）環己基胺甲酸第三丁酯 370 200951139 於Us，4S)-4-(5|2_(4，_甲酿基_2，_((⑻_3曱基味琳基） 曱基）聯苯-3-基氧）祕㈣）環己基胺甲酸第三丁醋（〇 7 克’ 1训毫莫耳)於二氯甲烧(10·5毫升)之溶液内加入％ 4 二啊小基）乙醇(〇.283毫升，2.η毫莫耳)。混合物於室溫 攪拌40分鐘，隨後添加三乙醯氧硼氯化鈉(〇 573克，271毫 莫耳）。反應於室溫攪拌2小時。混合物以二氯曱烷稀釋及 以飽和碳酸氫鈉（水溶液)洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得淡 κ色泡沫體。此泡沫體藉急速二氧化石夕層析術純化(拜堤管 柱）（洗提劑=4%7Μ氨於曱醇/DCM)，獲得小標題化合物呈 白色固體。產率：0.710克。 MS : [Μ+Η]+=775 (計算值=775)(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4，-((4-(2-羥乙 基)-1,4-一 ΠΎ畔-l-基）甲基)-2 -(((S)-!3-甲基味淋）甲基)聯苯 -3-基氧)於驗醯胺 於（ls，4s)-4-(5-氣-2-(4，-((4-(2-羥乙基)-1,4-二吖啐-1-基) 甲基)-2’-(((S)-3-甲基咮啉）甲基)聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環 己基胺甲酸第三丁酯（0.65克，〇_84毫莫耳)於DCM (6毫升） 之溶液内添加4.0M鹽酸於二噚咄（2.1毫升，8.39毫莫耳）。 混合物於室溫授拌2小時。混合物經蒸發至乾，獲得小標題 化合物鹽酸鹽，呈白色固體。產率：0_69克。 MS : [M+H]+=675 (計算值=675)(多模+) 步驟(d) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-經乙基)-1,4-二 吖啐-1_基）甲基)_2，_(((s)各甲基咮啉）甲基)聯苯-3-基氧)菸 驗醯胺)環己基)_5,7_二甲基°比°坐并叛酿胺 371 200951139 於 N-((ls，4s)-4-胺環己基）_5_ 氟 _2-(4’-((4-(2-羥乙 基)-1，4-二°丫啐-1·基）甲基)-2，-(((S)-3-甲基咮啉）曱基)聯苯 -3-基氧)於驗醯胺鹽酸鹽（2〇〇毫克，〇 24毫莫耳)於乙腈(2.74 毫升）之懸浮液内添加5,7-二甲基°比唑并[i，5_a]a密啶_2_羧酸 (48.9毫克’ 〇·26毫莫耳）及三乙基胺(0 340毫升，2.44毫莫 耳）。然後加入l-丙膦酸環酎於THF之1.57M溶液((λl71毫 升’ 0.27毫莫耳），及混合物於室溫攪拌2小時。混合物蒸發 至乾，殘餘物溶解於DCM (150毫升），及以飽和碳酸氫鈉（水 溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得泡沫體。粗 產物使用水性0.2%氨於甲醇之95-5%梯度作為洗提劑，藉製 備性HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。產率：33 毫克。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.48 -7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.31 (m, 9H), 3.31 - 3.26 (m, 2H) 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 4H) 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 10H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS : [M+H]+=848 (計算值=848)(多模+) 實例180 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙基)-1,4-二吖啐-l-基）甲 基)-2’-(((S)-3-甲基咮啉）甲基)聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環己 200951139 基)-1Η-苯并[_嗤_4•緩酿胺
於 N-((1S，4S)_4_ 胺環己基）-5-氟-2-(4:((4-(2-羥乙 基）M 丫泮_1_基）甲基)·2’-((⑸-3-甲基咮淋）甲基)聯苯 3 ^氧)於驗酿胺(2〇〇毫克，〇24毫莫耳)於無水面F(5毫升) 之，合液内，於氮下於室溫添加DIPEA (0.161毫升，0.97毫莫 耳）/合液攪拌至均質。於此溶液内於氮下逐滴添加丨^苯 并阶米°坐冰紐(39.5毫升，〇·24毫莫耳)及U，-幾基二味唑 (39.5毫升，0.24毫莫耳)於無水DMF (5毫升）之溶液，允許 冷液於40C搜拌1小時。允許反應混合物於5(rc攪拌隔夜。 混合物經蒸發至乾，殘餘物溶解於DCM (1〇〇毫升)及以飽和 碳酸氫納（水溶液）、食鹽水洗滌，脫水(硫酸鎂）及蒸發獲得 泡味體。粗產物使用水性〇 2%氨於甲醇之95-5%梯度作為洗 提劑’藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物，呈白色固體。 產率：22毫克。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.94 -7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 7.07 (d, J = 373 200951139 7.9 Hz, 1H)，4.25 - 4.18 (m，1H)，4.16 - 4.09 (m，1H)，3.82 (d， J = 13.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 5H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H) 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 5H) 2.72 - 2.62 (m, 7H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 10H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H). MS : [M+H]+=819 (計算值=819)(多模+) 實例181 叫(18,48)-4-(1，5-二甲基-111-"比唑-3_羧醯胺）環己基）_5_氟 -2-(2’-(咮啉甲基)-4’-((4-丙基哌畊小基）甲基)聯苯_3_基氧） 於驗酿胺
步驟⑻（ls，4s)-4-(5-氟-2-(2’-(咮啉甲基)_4’-((4_丙基哌 畊-1-基）曱基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基胺曱酸第三丁酯 1-丙基哌讲二氫溴酸鹽（183亳克，〇.63毫莫耳)於甲醇(2 毫升）及水（1毫升）之溶液通過PL-HC03 MP-樹脂卡g過 濾。樹脂以曱醇(2x1毫升）洗滌’及洗提分經蒸發。殘餘物 以（ls，4s)-4-(5-氟_2-(4’-曱醯基-2’-(咮啉基曱基）聯苯_3_基 氧)於驗醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯（200毫克，0.32毫莫耳) 於二氯甲烷(6毫开）之溶液，及乙酸(0.018毫升’0.32毫莫耳) 處理，接著以三酿氧刪氮化納（134毫克’ 0.63毫莫耳）處 理及授拌隔夜。浪合物以更多量1-丙基派°井自由態驗(得自 374 200951139 由前述製備之1-丙基哌讲二氫溴酸鹽，183毫克，〇.63毫莫 耳)處理，接著以三乙醯氧硼氫化鈉（134毫克，0.63毫莫耳) 處理，授拌過週末。混合物以1-丙基派β井二氫溴酸鹽（J83 毫克’ 0.63毫莫耳)接著以DIPEA (0.221毫升，丨26毫莫耳) 處理’攪拌1小時，以三乙醯氧硼氫化鈉（134毫克，〇.63毫
莫耳)處理，及攪拌4小時。混合物以二氣曱烷稀釋，以1M 水性碳酸氫鈉溶液洗滌，接著以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉） 及瘵發，獲得小標題化合物，呈白色泡沫體。產率：〇2〇〇 •克。 [M+H]+=745 (計算值=745)(多模+) - 步驟⑻N_((ls，4s)-4-胺環己基）-5-氟-2-(2，-(咮啉甲 ‘ 基Μ，-((4-丙基哌啡-1-基）甲基)聯苯-3-基氧)終鹼醯胺 (1MsM-(5-氟-2-(2,-(咮淋甲基)冬((4_丙基0辰啡小基) 甲基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺)環己基胺甲酸第三丁@旨(2〇〇毫 克’0.27毫莫耳)於二氣甲燒(2毫升)之已授拌妥之溶液以々μ φ 鹽酸於一°亏°山(4毫升’ 131.65毫莫耳)處理及攪拌1小時。混 合物經蒸發獲得小標題化合物鹽酸鹽，呈白色固體。產率： 〇.247克。 MS : [M+H]+=645 (計算值=645)(多模+) 步驟(c) N ((ls，4s)-4-(l，5-二曱基_1Hm敌酿胺)環 己基)-5|2-(2’-(咪琳甲基)_4，_((4_丙基娘〇井小基）甲基)聯 苯-3-基氧)於驗酿胺 N-((1S，4S)-4-胺環己基)H2-(2，-(咮咐曱基Μ，_((4_ 丙基哌畊-1-基）曱基）聯苯_3_基氧）菸鹼醯胺鹽酸鹽（I%毫 375 200951139 克Ο.27毫莫耳），1,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(37.8毫克， 毫莫耳)及DIPEA (0.330¾升，1.89毫莫耳)於dmf (1〇 )之已授摔妥之浴液以HATU (108毫克，0.28毫莫耳）處 理及攪拌2小時。溶液經蒸發去除大部分DMF，殘餘物攝取 於一氣甲烷，以水洗滌(3次），脫水(硫酸鈉）及蒸發。殘餘 物於傑美耐-NX管柱使用曱醇於0.1%水性TFA溶液之梯度 作為洗提劑，藉反相製備性HPLC純化獲得膠狀物。膠狀物 攝取於小量二氣甲烷及甲醇，以異己烷稀釋而沉澱半固 體。蒸發去除溶劑，殘餘物以醚濕磨及過濾。固體以醚洗 條及乾燥，獲得標題化合物，呈白色粉末。產率：46毫克。 !H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 - 10.16 (m, 1Η), 9.63 - 9.47 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, 7 = 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7-9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.42 (m, 7H), 3.25 - 2.63 (m, 7H), 2.55 - 2.35 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1-84 - 1.59 (m, 10H), 0.91 (t,/=7.4 Hz, 3H). MS : [M+H]+=767 (計算值=767)(多模+) 實例182 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙基)-i，4-二吖啐-l-基）甲 基)-2’-(硫咪淋基甲基)聯苯-3-基氧)終驗醯胺)環己基)_5,7_ 二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-羧醯胺 376 200951139
+ v驟⑷（1S，4S)_4、(5氣_2_(4,甲酿基_2，_(硫味琳基甲基) 胃3 環己基胺甲酸第三丁醋 &(1S’4S)_4_(5'氟'2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噚硼嗉 2基）苯氧基)终驗酿胺)環己基胺甲酸第三丁酯（丨克， 毫莫耳）’4-溴-3-(硫咮啉基甲基)苄醛(〇54〇克，18〇毫莫耳） 及碳酸納（0.572克，5.40毫莫耳)於THF (12.00毫升）及水之 溶液/懸浮液内添加肆(三苯基膦)鈀(〇) (〇 1〇4克，〇〇9毫莫 耳）。混合物加熱至8(TC隔夜。混合物倒入水中，有機相以 乙酸乙酯萃取(3次）。萃取物經組合，脫水(硫酸鎖）及蒸發， 獲得粗產物。此粗產物使用管柱層析術(洗提劑=1 : 1己烷： 乙酸乙酯）’獲得小標題化合物呈油。產率：0 745克。 MS : [M+H]+=649 (計算值=649)(多模+) 步驟(b) (1 s，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙基）_ i，4_ 二吖 哔-1-基）甲基)-2’-(硫味淋甲基)聯苯-3-基氧)於驗醯胺)環己 基胺甲酸第三丁酯 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-甲醯基-2’-(硫咮啉基甲基)聯苯 -3-基氧)於鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（〇.740克，1.14毫 莫耳)於DCM (10毫升）之溶液内添加、(^^丫啐小基;^ 醇(0.298毫升’ 2.28毫莫尊）。混合物於室溫攪拌20分鐘，隨 377 200951139 後加入三乙醯氧硼氫化鈉（0.604克，2.85毫莫耳）。40分鐘 後，混合物以DCM稀釋，以飽和碳酸氫鈉（水溶液）洗滌， 脫水(硫酸鎂），及使用管柱層析術純化（洗提劑=3% 7N氨於 甲醇/DCM)。適當洗提分經組合及蒸發，獲得小標題化合 物呈油。產率：0·5克。 MS : [Μ+Η]+=777 (計算值=777)(多模+) 步驟(c) N-((ls,4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙 基)-1,4-二吖啐-1-基）甲基)-2’-(硫咮啉甲基)聯苯-3-基氧)菸 鹼醯胺 © 於（ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-((4-(2-羥乙基)-1，4-二吖啐-1-基） 甲基)-2’-(硫咮啉甲基）聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲 酸第三丁酯（0.5克，0.64毫莫耳)於DCM (3毫升）之溶液内添 加TFA (3毫升，38.94毫莫耳）。混合物於室溫攪拌40分鐘。 混合物倒入飽和碳酸氫鈉（水溶液）内，有機相萃取入DCM(3 次）。二氣甲烷經脫水(硫酸鎂）及蒸發，獲得小標題化合物 呈泡沫體。產率：0.375克。 MS : [M+H]+=677 (計算值=677)(多模+) ❹ 步驟(d) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙基)-1,4-二 吖啐-1-基）甲基)-2，-(硫咮啉曱基)聯苯-3-基氧)終鹼醯胺)環 己基)-5,7-二甲基》比唑并[l，5-a]嘧啶-2-羧醯胺 於 N-((ls，4s)-4-胺環己基）-5-氟-2-(4’-((4-(2-羥乙 基)-1，4-二吖啐小基）甲基)_2’-(硫咪啉曱基)聯苯-3-基氧)菸 鹼醯胺（150毫克，0.22毫莫耳）於乙腈(5毫升）之溶液内添加 5,7-二甲基吡唑并[i，5-a]嘧啶-3-羧酸(42.4毫克，〇·22毫莫耳） 378 200951139 及三乙基胺(〇·309毫升’ 2.22毫莫耳）。然後於此混合物内添 加1-丙膦酸環酐於THF之1.57Μ溶液(0.148毫升，0.23毫莫 导）’允許反應攪拌10分鐘。混合物以DCM稀釋，然後以飽 和碳酸氫鈉（水溶液)洗滌’脫水(硫酸鎂），及蒸發獲得粗產 物。此粗產物使用反相製備性層析術純化（洗提劑=氨(水溶 液)/甲醇），組合適當洗提分及蒸發獲得油。以DCM/己烷混 合物濕磨，獲得固體，固體於40°C於減壓下乾燥隔夜獲得 標題化合物。產率：43毫克。 4 NMR (400 MHz, CD3〇D) δ 8.13 (d，/ = 3.1 Hz，1H)， 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (S, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79 -2.73 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 4H), 1.94 - 1.72 (m, 10H). MS : [M+H]+=850 (計算值=850)(多模+) 實例183 义((18,48)-4-(1，5-二甲基-11吡唑-3-羧醯胺）環己基）-5-氟 -2-(4’-((4-異丙基哌畊-1-基）甲基)-2’-(咮啉基曱基）聯苯-3-基氧)於驗酿胺
379 200951139 步驟（a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-((4-異丙基哌畊-1-基）曱 基)-2，-(咮啉基甲基）聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲酸 第三丁酯 (ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-曱醯基-2’-(咮啉基甲基）聯笨_3_ 基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（200毫克，0.32毫莫 耳），1-異丙基哌啡(81毫克，0.63毫莫耳）及乙酸(〇·〇ι8毫 升，0.32毫莫耳)於二氣甲烷(6毫升)之已攪拌妥之溶液以三 乙醯氧硼氫化鈉（134毫克，0.63毫莫耳)處理及攪拌隔夜。 混合物以二氯甲烷稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液接著以 〇 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉）及蒸發，獲得小標題化合物呈淡 黃色玻璃狀油。產率：0.208克。 MS : [M+H]+=745 (計算值=745) (APCI)(多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-胺環己基)-5-氟-2-(4’-((4-異丙基 哌畊-1-基）甲基)-2’-(咮啉基甲基)聯苯_3_基氧)柊鹼醯胺 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-異丙基旅〇并_1_基）曱基)_2’_(咪 啉基甲基）聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三丁酯 (208毫克，0.28毫莫耳)於二氣甲烧(2毫升）之已攪拌妥之溶 ❹ 液以4M鹽酸於二噚°山（4毫升，16〇〇毫莫耳）處理及攪拌pj、 時。混合物經蒸發獲得小標題化合物鹽酸鹽，呈白色固體。 產率：0.271克。 MS : [M+H]+=645 (計算值=645)(多模+) 步驟(c) N-((ls，4s)-4-(l，5-二甲基_出_吡唑_3_羧醯胺）環 己基)-5-氟-2-(4’-((4-異丙基哌啡小基）甲基)_2，（咮啉基甲 基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺 380 200951139 N仙’叫冰胺續己基)_5_氟_2_(4，供異丙基艰讲小 基）甲基)-2，-(咮琳基甲基）聯苯·3_基氧）於驗醯胺鹽酸鹽 (毫克〇·28毫莫耳），1，5_二甲基竣酸⑼.2 毫克’ (U8毫莫耳)及刪A (〇.342毫升，丨％毫莫耳)於卿 (10宅升)之已授拌妥之溶液以hatU(112毫克，0 29毫莫耳) 處理及授拌隔夜。溶液經蒸發去除大部分DMF，及殘餘物 攝取於一氣甲烧，以水洗務(3次）’脫水（硫酸納）及蒸發。 殘餘物於山懷（Sunfire)管柱使用甲醇於〇. 1 %水性tfa溶液 之梯度作為洗提劑，藉反相製備性HPLC純化，獲得標題化 合物呈白色固體。產率：110毫克。 NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 - 9.97 (m, 1Η), 9.44 - 9.23 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.36 - 3.59 (m, 20H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 2.94 (m, 4H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1-84 - 1.60 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS : [M+H]+=767 (計算值=767)(多模+) 實例184 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-0底°丼-1-基）乙基)聯苯-3-基氧)於 鹼醯胺)環己基)-4-曱基噻唑-2-羧醯胺 381 200951139
步驟(a) 4-(2-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(4-曱基噻唑_2_叛酿 胺）環己基胺曱醯基）吡啶-2-基氧）聯苯-4-基）乙基 羧酸苄酯 © 4-曱基噻唑-2-羧酸(0.041克，0.28毫莫耳)溶解於乙腈（1
毫升），然後加入DIPEA (0.066毫升，0.38毫莫耳）及HATU (HATU) (0.108克，0-28毫莫耳)及混合物掉20分鐘。然後 添加至4-2-(3’-(3-((ls，4s)-4-胺基環己基胺甲醯基）_5_氟„比 · 啶-2-基氧)聯笨-4-基）乙基）哌畊-1-羧酸苄酯（0.123克，0.19 毫莫耳)於乙腈（1毫升）之已攪拌妥之溶液。反應混合物攪拌 隔夜，然後以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗滌。有 機相以硫酸納脫水，過慮及蒸發，獲得小標題化合物。產 〇 率：0.147 克。 MS : [M+H]+=777 (計算值=777 (多模+) 步驟(b) N-((ls，4s)-4-(5-氟·2-(4’-(2-哌畊-1-基）乙基)聯 苯-3-基氧)菸驗醯胺）環已基)-4-曱基噻唑-2-羧醯胺 氫溴酸(33%於乙酸）（1毫升，5.79毫莫耳）徐緩添加至 4_(2-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(4-曱基噻唑-2-羧醯胺)環己基胺 甲醯基）》比啶-2-基氧）聯笨_4_基）乙基）〇辰°井-1·%酸苄酯 382 200951139 (0.147克’ 0.19毫莫耳)於二氯甲烷（1毫升）之溶液。於室溫 攪拌1小時後’反應混合物以二氯甲烷(10毫升)稀釋，藉加 入飽和碳酸氣納溶液中和。分離各層，水層又以二氣甲院 萃取。組合有機萃取物以水及飽和食鹽水洗滌，及蒸發。 於殘餘物於乙酸之溶液（1.2毫升）添加Pd/C (0.020克，0.19 毫莫耳）。反應混合物於室溫於4巴氫壓下攪拌24小時然後 過濾，濾液經濃縮獲得粗產物。粗產物於費諾米傑美耐管 杈使用75-05%水性0.2% TFA於甲醇之梯度作為洗提劑，藉 製備性HPLC純化。含期望化合物之洗提分經蒸發至乾，獲 得標題化合物，呈白色固體。產率：7毫克。 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.47 (d，·/ = 7.3 Hz，1H)， 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7-36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4-17 - 4.09 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), ^91-1.68 (m, 8H). MS : [M+H]+=643 (計算值=643)(多模+) 實例185 N-((1s，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-甲基_i，4_二吖啐-1-基）甲基）-2’-(咮啉基曱基）聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺）環己基)-5-甲基咪 唆并[l，2-a]吡啶-2-羧醯胺 383 200951139
步驟(a) (ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-((4-甲基-1，4-二〇丫4_1-基) 曱基)-2’-(咮啉基甲基）聯苯冬基氧）菸鹼醯胺）環己基胺甲 酸第三丁酯
(18,48)-4-(5-氟-2-(4，-甲醯基-2’-(咮啉基甲基）聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺)環己基胺甲酸第三丁酯（200毫克，0.32毫莫 耳），1-曱基-1,4-二吖啐(72.2毫克，0.63毫莫耳)及乙酸(0.018 毫升’ 0.32毫莫耳)於二氣甲烷(6毫升)之已攪拌妥之溶液以 三乙醯氧硼氫化鈉（134毫克，0.63毫莫耳）處理及攪拌隔 夜。混合物以二氣曱烷稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液接 著以食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉）及蒸發，獲得小標題化合物 呈白色泡沫體。產率：0.228克。
MS : [Μ+Η]+=731 (計算值=731) (APCI)(多模+) 步驟（b) N-((ls，4s)-4-胺環己基）-5-氟-2-(4，-((4-甲基 -1，4-二吖啐-1-基）曱基)_2’_(咮啉基曱基)聯苯_3_基氧)終鹼 醯胺 (ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-((4-曱基-1,4-二吖泮-1-基）甲基)_ 2’-(咮啉基甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺）環己基胺甲酸第三 丁酯(228毫克，0.31毫莫耳)於二氣甲烷(2毫升）之已攪拌妥 之溶液以4Μ鹽酸於二噚。山（4毫升，131.65毫莫荨）處理及攪 384 200951139 拌1小時。混合物經蒸發獲得小標題化合物鹽酸鹽，呈白色 固體。產率：0.341克。 MS . [M+H]+=631 (計算值=631) (APCI)(多模+) 步驟（c) N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4，-((4-甲基-1,4-二吖啐 -1-基）甲基)-r-(咮琳基甲基）聯苯_3_基氧）於驗酿胺）環己 基)-5-甲基咪哇并[i，2_a]吡啶_2_羧醯胺 N-((ls，4s)-4-胺環己基)_5_ 氟·2·(4，-((4-甲基 _1，4_ 二吖啐
_1_基）曱基咮啉基甲基）聯苯-3-基氧）菸鹼醯胺(241毫 克’ 0.31毫莫耳），5-甲基咪唑并似处比咬_2_叛酸(54 6毫 克，0.31毫莫耳)及DIPEA (0.379毫升，2.17毫莫耳)於DMF - (10毫升)之已攪拌妥之溶液以HATU (124毫克，0.33毫莫耳） - 處理及攪拌隔夜。溶液經蒸發去除大部分DMF，及殘餘物 攝取於二氯甲烧，以水洗蘇(3次），脫水(硫酸鈉）及蒸發。 殘餘物於山懷爾管柱使用甲醇於〇_1 %水性Tfa溶液之梯度 作為洗提劑，藉反相製備性HPLC純化，獲得標題化合物呈 白色粉末。產率：0.150克。 ▼ 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.27 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.47 -7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 - 2.70 (m, 22H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 8H). MS : [M+H]+=789 (計算值=789)(多模+) 實例186 385 200951139 N-((ls，4s)-4-(5-氟-2-(4’-(2-哌讲-1-基）乙基）聯苯-3-基氧）菸 鹼醢胺）環己基）喹噚啉-2-羧醯胺
於微波試管内進給曱磺酸2-(3’-(5-氟-3-((ls，4s)-4-(喹 哼啉-2-羧醯胺）環己基胺甲醯基)吡啶-2-基氧)聯苯-4-基）乙 酯（120毫克，0·18毫莫耳），1-哌畊羧酸第三丁酯（98毫克， 0.53毫莫耳)及乙腈（1毫升）。反應加熱至80°C歷3小時。反應 混合物蒸發至乾，隨後溶解於DCM (3毫升）。於其中添加TFA (3.67毫升，47.91毫莫耳），反應混合物攪拌隔夜。粗產物藉 HPLC純化，獲得標題化合物呈白色固體。產率：56毫克 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.37 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.51 -7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 4.22 - 4.10 (m,lH), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 8H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.04 - 1.69 (m, 8H). MS : [M+H]+=674 (計算值=674)(多模+) 實例187 N-((ls,4s)-4-(5-氟-2-(4’-(3-(哌畊-1-基）丙基）聯苯-3-基氧） 菸鹼醯胺)環己基)4-(羥甲基)噻唑-2-羧醢胺 386 200951139
HATU (0.093 克，0.24 毫莫耳）添加至 4_(3_(3，_(3_ ((ls，4s)-4-胺基環己基胺甲醯基)_5_氟吡啶_2_基氧）聯苯_4_ 基）丙基)旅啡-1-羧酸第三丁酯（0.14克，〇·22毫莫耳），4 (經 © 甲基)°塞唑-2-羧酸(0.039克，0.24毫莫耳^DIPEA (〇 194毫 升’ 1.11毫莫耳)於DMF (5毫升）之溶液，溶液於室溫授拌2〇 小時。混合物以水淬熄，以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取，以水及 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉），過濾及於減壓下蒸發。殘餘物 溶解於DCM (10毫升），加入4M鹽酸/二，。山（5毫升，20.00 宅莫耳）及揽拌2小時。混合物於減壓下蒸發，殘餘物以 TFA/MeCN作為洗提劑藉反相HPLC純化2次，獲得標題化合 物，呈白色固體。產率：9毫克。 ^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 8H). MS : [M+H]+=673 (計算值=673)(多模+) 使用類似實例 122、169、170、175、178、179及 180所 387 200951139 述程序之類似程序，中間化合物與適當羧酸反應，獲得表1 所述化合物。 表1 實例 化合物名稱 結構式 WNMR資料 MS M+H+ 188 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ，5尺)-3,5-二曱基哌。井-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基 甲基)聯苯-3-基乳)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-4,5,6,7-四氫°比°坐并 [1,5-a]吡啶-2-羧醯胺 Χχ 1H NMR (400 MHz, CDC13)5 8.16(d,/ = 3.1 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.58(t,7 = 4.0Hz, 1H), 7.53 -7.50 (m, 1H), 7.38 (d,7 = 7.9 Hz, 1H), 7.34 -7.30 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.03 -3.96 (m, lH)，3.79(s，2H),3.49-3.38 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.75 (m, 12H) 2.68 (s, 4H), 2.27 (t,7= 12.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 8H), 1.29 (d, 7 = 6.4 Hz, 6H). 795 189 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ,5抝-3,5-二甲基哌畊-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基 甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-2-甲基噻唑-4-羧醯胺 众 1H NMR (400 MHz, ¢003)3 8.16((1^ = 3.1 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61 -7.56 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.38 (¢1,7 = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (1,/ = 6.2 Hz, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.48 -3.37 (m, 2H), 3,16-3.07 (m, 2H), 2.94 -2.57 (m, 7H) 2.23 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 8H), 1.28(d,7 =6.4 Hz, 6H). 772 388 200951139
實例 化合物名稱 結構式 bNMR資料 MS M+H+ 190 N-((ls，4s)-4-(2-(4'-(((3S ，5R)-3,5-二甲基哌讲-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基 甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醢胺)環己基)-2-異丙基噻唑-4-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD)8 8.13(d,/ = 3.1Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.38 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd，/= 8.3, 3.1 Hz，lH)，7.19(d，/=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.03 -3.94 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.85-3.61 (m, 4H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.39 (t,7= 11.2 Hz, 2H), 1.89- 1.74 (m, 8H), 1.54- 1.40 (m, 1H), 1.37 (d,/ = 6.7 Hz, 6H), 1.30 (d,/ = 5.4 Hz, 6H). 784 191 2-(4'-(((3S，5R)-3,5-二甲 基哌讲-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基甲基)聯 苯-3-基氧)-5-氣-N-((ls,4s)-4-(l-曱基-5-(三 氟甲基)-1Η-吡唑-3-羧 醯胺)環己基)菸鹼醯胺 lU NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 - 8.47 (m, 1H),8.21 (d, 7 = 2.9 Hz, 1H), 8.14-8.03 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, 7 = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (dd,7=26.1Hz, 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d,7 = 7.2 Hz, 1H), 7.17(d,/ = 18.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.16(s, 1H), 4.09-4.05 (m, 3H), 4.03 -3.99 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.13 (d, 7=12.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 8H), 2.24 (t,7 = 11.8 Hz, 2H), 2.00-1.76 (m, 8H), 1.32 (d, 7 =6.4 Hz, 6H). 823 192 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ,5幻-3,5-二甲基哌畊-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基 甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-4-甲基噻唑-2-羧醯胺 Ο 'H NMR (500 MHz, CD3OD)8 8.40 (d,7 = 7.0 Hz, 1H), 8.09 (d,/ = 3.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, 7 = 7.8 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (t,7 = 7.9 Hz, 1H),7.43 (d,/ = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H),7.24 (d,7=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, 7 = 7.8 Hz, 1H),7.08 (s, 1H), 772 389 200951139 實例 化合物名稱 結構式 ^NMR資料 MS M+H+ 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.43 - 2.52 (m, 8H), 3.09-2.96(m， 2H), 2.36 (s, 3H),2.13 (t, 7=12.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 8H), 1.20 (¢1,7 = 6.5 Hz, 6H). 193 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ，5幻-3,5-二曱基哌啩-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基 甲基)聯苯-3-基乳)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-5,7-二甲基吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羧醯胺 ^人 广S ]H NMR (500 MHz, CD3OD)8 8.44 (d,7 = 7.6 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 8.08 (d, 7=3.0 Hz, 1H), 7.94 (dd,7 = 7.8 Hz, 3.0, 1H)，7.60 (s， 1H), 7.44 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d,/ = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, 7 = 7.2 Hz, 2H), 7.08 (d,7 = 7.7 Hz, 1H)，7.05 (s，1H)，6.89 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.40- 3.31 (m, 2H), 3.53-2.48 (m, 8H), 3.03 (t, J =17.6 Hz, 2H),2.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (t,7= 12.0 Hz, 2H), 1.90- 1.68 (m, 8H), 1.20 (d, 7 = 6.6 Hz, 6H). 820 194 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ，511)-3,5-二甲基哌畊-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-曱 基硫咮啉基)甲基)聯苯 -3-基氧)-5-氟菸鹼醯 胺)環己基)-4-甲基"比唑 -2-羧醯胺 XX 1H NMR (400 MHz， CD3OD)5 8.13(d,y = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, 7 = 7.8,3.1 Hz, 1H), 7.95 -7.92 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.34 -7,31 (m, 1H),7.20 (d, 7 = 7.6 Hz, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.01 -3.95 (m, 3H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.75- 3.51 (m, 7H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (in, 5H), 1.89-1.59 (m, 8H), 1.31 -1.25 (m, 6H), 1.04- 1.00 (m, 3H). 770 390 200951139
實例 化合物名稱 結構式 iHNMR資料 MS M+H+ 195 N-((ls，4s)-4-(2-(4'-(((3S ，5R)-3,5-二甲基哌讲-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲 基硫咮啉基)甲基)聯苯 -3-基乳)-5-乱於驗酿 胺)環己基)-1Η-苯并 [d]-咪峻-4-叛醯胺 ^ 人 XX 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 - 8.87 (m, 1H), 8.14 (d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 8.05 (dd,7 = 7.7,3.0 Hz, 1H), 7.99 (d，7 = 7.7 Hz，1H), 7.97 -7.93 (m, 1H), 7.90 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.59- 7.49 (m, 3H), 7.37 -7.32 (m, 2H), 7.22 -7.17 (m, 2H), 4.17-3.99 (m, 4H), 3.83-3.46 (m, 5H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.60- 2.50 (m, 2H), 1.97-1.57 (m, 8H), 1.35-1.22 (m, 6H), 1.05- 1.00 (m, 3H). 789 196 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ，511)-3,5-二曱基哌啡-1-基)甲基)-2’-(((S)-3-甲 基硫咮啉基)甲基)聯苯 -3-基乳)-5-氣於驗酿 胺)環己基)-5,7-二曱基 0比0坐并[1,5*〇嘯淀-3-叛 醯胺 人 0 Χχ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 - 8.47 (m, 2H), 8.14(d,7 = 6.1 Hz, 1H), 8.04 (dd,/ = 8.9, 4.1 Hz, 1H),7.78 -7.75 (m, 1H), 7.56 -7.47 (m, 2H), 7.30 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.74- 3.56 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.22-3.15(m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.05 - 1.60 (m, 8H), 1.38 - 1.20 (m, 6H), 1.06-1.01 (m, 3H). 818 197 化(〇,48)-4-(5-氟-2-(2’-(咮啉基甲基)-4’-(硫咪啉基甲基)聯苯 -3-基氧)菸鹼醯胺)環己 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧醯胺 、人 0 1H NMR (400 MHz, CD3OD)6 9.06 (dd,7 = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (dd, 7=4.2, 1.9 Hz, 1H)，8.54 (s, 1H)，8.14 (d, 7 =3.3 Hz, 1H), 8.02 (dd, 7 = 7.9, 2.8 Hz, 1H),7.87 (d,7 = 0.9 Hz, 1H), 7.59 -7.53 (m, 2H),7.40 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,7 = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 4.41 (¢1,7 = 4.8 Hz, 4H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 765 391 200951139 實例 化合物名稱 結構式 'HNMR資料 MS M+H+ 5H), 3.05 - 2.83 (m, 6H), 1.94- 1.77 (m, 8H). 198 N-((ls，4s)-4-(5-氟 -2-(4’-((4-(2-異丙基胺 基)-2-酮基乙基)哌畊-1-基)甲基)-2’-(咮啉基 甲基)聯苯-3-基氧)菸鹼 醯胺)環己基)-4-甲基噻 D坐-2-叛醯胺 、人 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.48 (d,/ = 8.4 Hz, 1H), 8.14(d,7 = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, 7 = 8.4,3.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.45 (d, 7 = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd,/=7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d,7=6.8 Hz, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.14-4.05 (m, 3H), 4.03 -3.96 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.16-3.02 (m, 14H), 2.45 (s, 2H), 1.92 -1.76 (m, 8H), 1.15 (d, 7 = 7.1 Hz, 6H). 827 199 5-氟-N-((ls,4s)-4-(l-甲 基-1H-吡唑-3-羧醯胺） 環己基-2-(2’-(咮啉基曱 基)-4’-(硫咮啉基甲基） 聯苯-3-基氧)菸鹼醯胺 Ν - < 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.47 (d,7 = 5.6 Hz, 1H), 8.14(d,y = 3.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, 7 =8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.90 -7.84 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.51 (d, 7 = 8.4 Hz, 1H),7.34 (dd, 7 = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, 7 = 6.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (d,7 = 2.5 Hz, 1H), 4.44-4.41 (m, 4H), 4.14-4.07 (m, 1H), 4.01 -3.94 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 5H), 3Ό5-2.86 (m, 5H), 1.88-1.72 (m, 8H), 1.33-1.26 (m, 1H). 728 200 N-((ls,4s)-4-(5-氟 -2-(4’-((4-(2-異丙基胺 基)-2-酮基乙基)哌 畊-1-基)甲基)-2’-(咮啉 基曱基)聯苯-3-基氧)菸 鹼醯胺)環己基)-4,5,6,7-四氫°比。坐并 [l，5-a]吡啶-2-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.46 (d,7 = 8.1Hz, 1H), 8.13(d,y = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, 7 =7.0, 3.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.44 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, 7 = 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d,7 = 8.1 Hz, 1H), 7.15 -7.14 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 850 392 200951139
實例 化合物名稱 結構式 ’HNMR資料 MS M+H+ 4.43 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 5H), 4.03 -3.94 (m, 2H), 3.84- 3.63 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.16-2.99 (m, 10H), 2.80 (t, 7 = 5.5 Hz, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 10H), 1.14 (d, /=8.3 Hz, 6H). 201 N-((ls，4s)-4-(5-氟 -2-(4’-((4-(2-異丙基胺 基)-2-酮基乙基)哌 畊-1-基)甲基)-2’-(咮啉 基甲基)聯苯-3-基氧)菸 鹼醯胺)環己基)-1Η-笨 并[d]咪唑-4-羧醯胺 ^XrY 丫 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d,7 = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,7 = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60- 7.53 (m, 3H), 7.40 (d,7=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,/=8.0 Hz, 1H), 7.21 -7.16 (m， 2H)，4.41 (s，2H)，4.17-4.07 (m, 4H), 3.98 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80- 3.67 (m, 5H), 3.43 (s, 2H), 3.09 (d,7= 18.8 Hz, 12H), 1.97- 1.80 (m, 8H), 1.13 (d, 7 = 8.7 Hz, 6H). 846 202 N-((ls,4s)-4-(2-(4'-(((3S ，51〇-3,5-二甲基哌啡-1-基)甲基)-2’-(硫咮啉基 甲基)聯苯-3-基氧)-5-氟菸鹼醯胺)環己基)-1H-苯并[d]-咪唑-4-羧 醯胺 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s，1H), 8.51 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H), 8.16 (d, 7 = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd,/ = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 (d,7 = 7.4 Hz, 1H),7.86 (d, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.33 -7.28 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.24 - 2.72 (m, 6H), 3.07 (d，/= 11.9 Hz， 2H), 2.19 (t,/= 12.0 Hz, 2H), 1.96- 1.84 (m, 8H), 1.27 (d, 7 = 6.7 Hz, 6H). 791 393 200951139
實例A 人磷酸二酯酶B2放射性檢定分析 本檢定分析係使用儲存於-20°C於室内（prAZL0163)製 造的重組人填酸二S旨酶B2 (PDE4B2)。本檢定分析係觀察藉 PDE4催化之反應產物5’AMP比酶基質CAMP更優先結合至 矽酸釔SPA珠粒（阿莫山生科公司，英國）。適當濃度化合物 與含5〇 mM HEPES (pH 7·5)(布利吉（Brij)35及0.1 微克/毫 升重組PDE4B2之檢定分析缓衝液於30。(3前培養30分鐘。反 應始於添加[3H]cyclic AMP獲得8 nM終濃度，於添加酶基 〇 質後藉加入含18mM硫酸鋅之矽酸釔SPA珠粒停止20分 鐘。使用桌上型計數器（Topcount NXT(派克生科公司 (Packard Bioscience)，英國）測定結合型[3H]cyclic AMP。 pIC50值（示於表2)係使用模型205使用Xlfit3曲線帶入測定。 表2 實例 PDE4B2 pIC5〇 Ex PDE4B2 pIC5〇 1 9.9 19 11.0 2 10.8 20 10.5 3 8.9 21 10.3 4 7.2 22 10.4 5 8.3 23 9.5 6 8.5 24 10.0 7 8.2 25 8.5 8 9.2 26 9.7 9 10.5 27 9.2 10 10.5 28 10.6 11 10.3 29 10.4 12 10.3 30 10.4 394 200951139
13 10.7 31 9.3 14 10.7 32 9.5 15 10.7 33 9.2 16 10.5 34 10.6 17 8.8 35 9.9 18 10.8 36 10.0 37 9.7 69 9.4 38 10.4 70 10.1 39 10.7 71 10.6 40 9.1 72 10.2 41 10.0 73 10.2 42 10.3 74 10.6 43 9.9 75 10.5 44 10.0 76 10.2 45 10.8 77 10.2 46 9.9 78 10.1 47 9.1 79 10.5 48 10.2 80 10.4 49 10.6 81 10.5 50 9.5 82 10.7 51 10.0 83 10.6 52 10.3 84 9.8 53 9.4 85 10.2 54 10.2 86 10.5 55 10.0 87 10.6 56 10.6 88 10.5 57 10.2 89 10.1 58 10.2 90 9.7 59 10.1 91 9.6 60 10.3 92 9.9 61 10.7 93 10.0 62 10.6 94 10.2 63 9.9 95 9.7 395 200951139 64 9.9 96 9.7 65 10.4 97 9.9 66 10.5 98 10.0 67 10.0 99 10.1 68 10.6 100 9.8 101 10.2 133 10.3 102 10.4 134 10.2 103 10.5 135 10.3 104 10.5 136 10.0 105 9.2 137 10.3 106 9.6 138 10.6 107 9.8 139 10.1 108 10.7 140 10.5 109 10.2 141 10.2 110 9.7 142 10.6 111 - 143 10.1 112 10.4 144 10.5 113 10.3 145 10.7 114 9.8 146 10.5 115 9.2 147 10.3 116 10.5 148 10.4 117 10.0 149 10.5 118 10.4 150 10.1 119 10.1 151 10.2 120 10.3 152 10.4 121 10.2 153 10.5 122 10.4 154 10.5 123 10.2 155 10.4 124 10.3 156 9.9 125 10.2 157 10.1 126 10.3 158 10.5 127 10.1 159 10.3 128 9.9 160 11.0 396 200951139
129 10.5 161 10.9 130 10.5 162 10.4 131 9.9 163 10.4 132 10.4 164 9.9 165 10.2 184 10.4 166 10.4 185 10.7 167 10.3 186 10.4 168 10.3 187 9.7 169 10.7 188 10.7 170 10.3 189 10.8 171 10.1 190 10.4 172 10.2 191 10.7 173 10.4 192 10.7 174 10.0 193 10.6 175 10.7 194 10.5 176 10.3 195 10.7 177 10.3 196 10.6 178 10.4 197 10.7 179 10.3 198 10.6 180 10.8 199 10.7 181 9.6 200 10.6 182 10.4 201 10.8 183 9.7 202 10.9 I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 397

Claims (1)

  1. 200951139 七、申請專利範圍： 1. 一種式(I)化合物：
    其中： R 為 NR C(0)R8、NR7S(0)2R8或nr9r10 ; R2為氫或烷基； R3為氫、鹵素、Cl_4烧基或Ci4垸氧基； R4為氫、鹵素、氰基、羥基'Ci 4烷基、Ci 4烷氧基、 cf3、ocf3、c,成硫基、s(0)(Ci *烧基）、s⑼4烧 基）、C〇2H或C〇2(cK4院基）； 以為心·6烷基(經以NRnRl2或雜環基取代6烷氧 基(經以NRnR12或雜環基取代）、c3 6環烷基(經 以 NRUR12 或雜環基取代）或雜環基；但限制條件為若R5包括雜環 基’則該雜環基包含—個或多個環氮原子；以及若該雜 裱基係透過環氮而直接鍵結至：R5之烷基、烷氧基或環 烷基，或鍵結至R5直接鍵結的式⑴苯基環，則該雜環基 具有至少二個環雜原子或具有NR46r47取代基； R6為氫、鹵素、氰基、羥基、SH、Ci 4院基、c 1-4 烷氧基、cf3、〇CF3、c(〇)H、Ci 6烷硫基、s(〇) 398 * '6 200951139 烧基）、SCOMCu炫基）、C02H、CO/Cw烧基）、NR13R14、 Ci-6院基（視需要可經以鹵素、〇H、C02H、NR15R16、 NHCiC^Od6烧基）、OSCOWCw烷基）或雜環基取代）、 ci-6燒氧基（視需要可經以鹵素、〇H、c〇2H、NR15R16 或雜環基取代）、C3_6環烧基(視需要可經以鹵素、〇H、 C〇2H、NR15R16或雜環基取代）或雜環基； R7為氫或Cu烧基(視需要可經以nr26r27取代）； 以為匸丨―6烷基{視需要可經以羥基、Cl-6烷氧基、 NR21R22、雜環基[視需要可經以酮基、羥基、^ 6烷基、 COKC!-6烷基）、芳基、雜芳基 '芳基(Ci 4烷基）、雜環基 或CXOXCm烷基)苯基取代]、芳基、雜芳基、^3 7環烷基、 C3-7環烧基(CV4烷基）、c〇2H、CO/Cw烷基）、芳基(Cm 烷氧基）、芳基(CK4烷硫基）、3(0)2((^6烷基）、NHC(O) 雜芳基或NHC(0)R23取代}、Ci 6烷氧基、C3 6環烷基{視 需要可經以羥基、NR24R25或(^_6烷基取代}、雜環基{視 需要可經以酮基 '羥基、Ci 6烷基、胺基、芳基、雜芳 基、芳基（Cw烷基）、雜芳基（Ci4烷基）、雜環基或 c(o)(cU4烷基）苯基取代丨、芳基((：卜4烷基）{經以胺4 烧基)取代}、芳基或雜芳基； R9為氯、Cy烧基（視需要可經以芳基或雜芳基取 代）、芳基或雜芳基； R〇為氫、Cw烷基（視需要可經以羥基、c16烷氧 基 '方基 '芳氧基、笨基(Ci 6烷氧基）、雜芳基、C31〇 基、C02H、COdCM烧基）、NHCXOWCw燒基)或 399 200951139 NHC(0)R23取代）、Ci-6烷氧基、C3-6環烷基(視需要可經 以羥基、Ci-6炫基、苯基、苯基(Cl-6烧基）、雜芳基或雜 芳基(Cy烷基)取代）、雜環基(視需要可經以匚“烷基、 C(0)NH2或苯基(Ci-6烷基)取代）、芳基或雜芳基； R21及R22分別為氫、C]_6烷基或苯基(Cm烷基）； R23為Ck烷基或苯基； 前述R5、R8、R9、R1Q、R23、R21及R22之苯基、芳基 及雜芳基部分各自分別視需要可經以下列取代基取 代：鹵素、氰基、硝基、CF3、經基、s(0)qR26、 0C(0)NR27R28 、 NR29R30 、 NR31C(0)R32 、 nr33c(o)nr34r35、s(o)2nr36r37、nr38s(o)2r39、 c(o)nr40r41、c(o)r42、co2R43、nr44co2r45、ocxoxc! 6 烧基）、C〗_6烧基、C!-6羥烧基、Ci—6鹵烧基、Cu院氧基 (CK6)烷基、胺基(Cw烷基）、二(cu6)烷基胺(Cw)烷基、 Ci-6院氧基、烧氧基、經(c〗-6烧氧基）、雜環基(q 6 烧氧基）、Cu院氧(Q-6)烷氧基、胺((^4烷氧基）、Cl_4 院基胺(Cm烧氧基)(本身視需要可經以苯基取代）、二 (Ci—4烧基)胺基(Cl.4烧氧基）、Cl 6烧硫基、c2 6稀基、6 炔基、Cm環烷基(本身視需要可經以Ci 4烷基或酮基取 代）、亞甲基二氧基、二氟亞曱基二氧基'雜環基、雜 環基(Cm絲）、苯基、苯基((：1 4)絲、苯氧基、笨硫 基、笨基(Cw)烷氧基、雜芳基' 雜芳基(Ci 4)烷基、雜 ^基氧基或雜^基(Cw)烧氧基；其中恰於前文說明之笨 基部分及雜芳基部分中之任—者視需要可經以i素、經 400 200951139 基、硝基、SiOMCM烷基）、S(0)2NH2、SCO^NHCCm 烷基）4(0)^((^-4烷基)2、氰基、Cm烷基、Q_4烷氧基、 C(0)NH2、CXCONHCCm烷基）、（:(0)1^((^.4烷基)2、co2h、 CO^Cu烧基)、NHCXOXCm烧基)、NF^OMCm烧基)、 CCOXCm烷基）、cf3或OCF3取代； q及r分別為0、1或2 ; 除非另外陳述，否則雜環基視需要可經以OH、 烷基、C3_7環烷基、NR46R47、（Cm烷基）OH或（C^烷 基）NR48R49、NWcCMCw烷基）、OMCw烷基）、 QOXCw烷基）、C(O)雜環基、雜芳基、（(^_6烷 基烷基)CCCONRMrMkCk 烷基)C(O) 雜環基或雜環基取代； R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、 R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44及R45各自 分別為Q—6烷基{視需要可經以鹵素、羥基或Cu烷氧基 取代}、CH2(C2_6烯基）、苯基{本身視需要可經以i素、 羥基、硝基、NH2、NJKCm烷基)、n(c!.4烷基)2、saMCu 烷基）、S(0)2NH2、5(0)2^1((^-4烷基）、SCOhNCC^烷 基)2、氰基、Cm烷基、Ci-4烷氧基、C(0)NH2、(:(0)1^11((^4 烷基）、CCCONCC^ 烷基）2、c〇2H、COXCu 烷基）、 NHCCOXCm烷基）、NHaMCM烷基）、CXOXCm烷基）、 CF3或OCF3取代}或雜芳基{本身視需要可經以鹵素、羥 基、硝基、ΝΗ2、ΝΗ((^-4烷基）、NCCi.4烷基)2、8(0)2((^-4 烷基）、S(0)2NH2、SCO^NI^Cm烷基）、SCO^NCCm烷 401 200951139 基)2、氰基、Cw烷基、(^_4烷氧基、CXC^NIVCXCONHeM 烧基）、C(〇)N(Ci-4院基）2、CO2H、CC^Cm 烧基）、 NHCXOXCm烷基）、烷基）、CXOXCm烷基）、 CF34〇CF3取代}; R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36 R37 、R38、 R12、 R39、R4。、R41、R42、R43、R44及R45也可為氫； R14、R15、R25、R47及R49各自分別為氫、Cw 烧基(視需要可經以羥基、Cm烷氧基、Cm烷硫基、C3_7 環烷基（視需要可經以羥基取代）或Nr55r56取代）、c3_7 環烷基(視需要可經以羥基(Cm烷基)取代）或雜環基(視 需要可經以Cu烷基取代）； R11、R13、R16、R24、R26、R27、r46 r48 r50 r51 R52' R53、R54、r1r56各自分別為氫或Ci 6烧基； 或其N氧化物；或其藥學上可接受之鹽。 2·如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中： R1 為NR7c(o)R8、NR7S(o)2R8或NR9Rl0; R2為氳或Cw燒基； κ為風、i素、Ci 4院基或Ci 4境氧基； R4為氫、i素、氰基、減、Ci成基、q減基、 3 Cl.4燒琉基、S(〇)(Cl歲基）、SiOMC"院 基）、C〇2H或c〇2(cM烧基）； R為<^-6烷基(經以nr11r12 飞雜％基取代）、c,6烷氧 UUNR R或雜環 或w 3'6環烧基(經以NR R ⑹基，但限制條件為若R5包括雜環 402 200951139 基’則該雜環基包含一個或多個環氮原子；以及若該雜 環基係透過環氮而直接鍵結至：R5之烷基、烷氧基或環 烷基，或鍵結至R5直接鍵結的式(I)苯基環，則該雜環基 具有至少二個環雜原子或具有NR46R47取代基； R6為氫、鹵素、氰基、羥基、SH、Cm烷基、Cw 烧氧基、CF3、〇CF3、C(0)H、（^.6烷硫基、SWXCw 烷基）、S(0)2(C“6院基）、C02H、COKCm烷基）、NR13R14、 烧基（視需要可經以鹵素、〇H、C02H、NR15R16、 NHCWCKCV6烧基）、05(0)2((:^烷基）或雜環基取代）、 Cu烷氧基（視需要可經以鹵素、OH、C02H、NR15R16 或雜環基取代）、C3-6環烧基(視需要可經以鹵素、OH、 C〇2H、NR15R16或雜環基取代)或雜環基； R7為氫或CV6烷基(視需要可經以nr26r27取代）； “為^^6烷基{視需要可經以羥基、Cu烷氧基、 nr21r22、雜環基[視需要可經以酮基、羥基、^ 6烷基、 CO/Q-6炫基）' 芳基、雜芳基、芳基(Ci 4炫基）、雜環基 或c(o)(cN4烷基)苯基取代]、芳基、雜芳基、c3-7環烷基、 C3-7環烷基(Cm烷基）、C02H、COKCw烷基）、芳基(Cm 烧氧基）、芳基(C"烧硫基）、5(〇)2((^6炫基）、NHC(O) 雜芳基或NHC(0)R23取代}、C]-6烷氧基、（:3.6環烷基{視 需要可經以羥基、Nr24R25或Cl 6烷基取代}、雜環基丨視 需要可經以酮基、羥基、Cy烷基、胺基、芳基、雜芳 基、芳基（Q_4烷基）、雜芳基（Ci4烷基）、雜環基或 C(〇)(C丨4烧基）苯基取代}、芳基((：丨4烧基){經以胺％ 4 403 200951139 烧基)取代}、芳基或雜芳基； R9為氫、Cm烷基（視需要可經以芳基或雜芳基取 代）、芳基或雜芳基； R10為氫、C 1-6 烷基（視需要可經以羥基、Cu烷氧 基、芳基、芳氧基、苯基(Cl_6烷氧基）、雜芳基、（:3.1() 環烷基、C02H、CO/Ck烧基）、NHCWOCCu炫基)或 NHC(0)R23取代）、Cm烷氧基、c3.6環烷基(視需要可經 以經基、Ck烧基、笨基、笨基(q 6烧基）、雜芳基或雜 芳基(C 1-6 烧基)取代）、雜環基（視需要可經以Cm烷基、 © C(0)NH2或苯基(Cw烷基)取代）、芳基或雜芳基； R21及R22分別為氳、Cw烷基或苯基((^_4烷基）； R為Ci_6烧基或苯基； 前述R8、R9、R1。、R23、R2lAR22之笨基、芳基及 · 雜芳基部分各自分別視需要可經以下列取代基取代：画 素、氰基、硝基、羥基、S(0)qR26、0C(0)NR27R28、 NR29R3°、NR31C(0)R32、nr33c(o)nr34r35、 s(o)2nr36r37、nr38s(o)2r39、C(0)NR4°R41、C(0)R42、 獻 co2R43、NR44co2R45、0(:(0)((:,.6烷基）、c16烷基、c16 羥烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基(Cw)烷基、胺基(Cm 烧基）一(Cl-6)烧基胺(Ci-6)炫基、Ci-6烧氧基、Ci_6鹵院 氧基、羥(C!—6烷氧基）、雜環基(Cm烷氧基hCu烷氧(ς^6) 烷氧基、胺(Cw烷氧基）、Cm烷基胺(Cm烷氧基)(本身 視需要可經以笨基取代）、二(Cl 4烷基）胺基(Ci 4烷氧 基）、Cw烷硫基、（：2_6稀基、c2_6炔基、c3_1Q環烷基(本 404 200951139 身視需要可經以(^ *院基或酮基取代）、亞曱基二氧基、 二氟亞曱基二氧基、雜環基、雜環基(Cl 4烷基）、苯基、 苯基(C!·4)烷基 '苯氧基、苯硫基、苯基(Ci 4)烷氧基、 雜芳基、雜芳基(C〗-4)烷基、雜芳基氧基或雜芳基(Ci4) 烧氧基；其中恰於前文說明之苯基部分及雜芳基部分中 之任一者視需要可經以鹵素、羥基、硝基、s(0)r(cl4 炫基）、S(0)2NH2、SiOhNHCM烧基）' 8(0)2Ν((^4烧 基)2、氰基、CV4烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、 烧基）、烷基）2、C02H、COKCm烷基）、 NHC(0)(C"烧基）、NI^OMCm烧基）、CXOXCw烧基）、 CF3或〇CF3取代； q及r分別為〇、1或2 ; 除非另外陳述，否則雜環基視需要可經以〇H、Cm 烷基、C3—7環烷基、NR46R47、（Cm烷基）OH或（Cm烷 基）NR48R49、NfcCMCw烧基）、CCMCw烧基）、 QOXCm烷基）、C(O)雜環基、雜芳基、（Cl.6烷 基)c(o)nr51r52、（c丨.6 烧基 KWNR53!^4、^^ 烧基)c(o) 雜環基或雜環基取代； R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、r34、R35、 R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44及R45各自 分別為Cm烷基{視需要可經以鹵素、羥基或Cl_6烷氧基 取代}、CH2(C2-6浠基）、苯基{本身視需要可經以鹵素、 羥基、硝基、烷基）、N(Cw烷基LsaMCM 烷基）、S(0)2NH2、5(0)2^^((^.4烷基）、烷 405 200951139 基)2、氰基、Ci-4烷基、Q.4烷氧基、C(0)NH2、CCCONHCCm 烷基）、C(0)N(C〗.4烷基）2、c〇2H、CO/Cm烷基）、 NHCXOXC^烷基）' 烷基）、(:(0)((^.4烷基）、 CF3或OCF3取代}或雜芳基{本身視需要可經以鹵素、經 基、硝基、NH2、NHCCm烷基）、NCCm烷基)2、3(0)2((:,-4 烷基）、S(0)2NH2、烷基）、S^hNCC^烷 基)2、氰基、Q-4烷基、Cm烷氧基、QCONHrQCONiKCM 烷基）、¢:(0)1^((:,.4烷基）2、C02H、CO/Cw烷基）、 NHCXOXCw烷基）、NI^OMCm烷基）、CXOKCw烷基）、 CF3或OCF3取代}; R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、 R37、R38、R39、R4。、R41、R42、R43、R44及R45也可為氫； R12、R14、R15、R25、R47及R49各自分另'J 為氫、Cj.6 烧基(視需要可經以經基、Ci-6炫氧基、Cl·6燒硫基、C3-7 環烷基（視需要可經以羥基取代）或NR55R56取代）、c3_7 環烷基（視需要可經以羥基(C!-6烷基)取代）或雜環基(視 需要可經以Cu烷基取代）； R11、r13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、 R52、R53、R54、R55及R56各自分別為氫或Ci-6烷基； 或其N氧化物；或其藥學上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)化合物’其中R1為 nr7c(o)r8。 4. 如申請專利範圍第1裘3項中任一項之式⑴化合物，其中 R8為視需要可經以鹵素、氰基、硝基、羥基、S(〇)qR26、 406 200951139 0C(0)NR27R28 、 NR29R30 、 NR31C(0)R32 、 nr33c(o)nr34r35、s(o)2nr36r37、NR38S(0)2R39、 c(o)nr4°r41、c(o)R42、co2r43、nr44co2r45、oc(o)(Ci 6 烷基）、C,_6烷基、Q-6羥烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基 (Q-6)烷基、胺基(Q—4烷基）、二(C!_6)烷基胺(Cw)烷基、 Ci-6烷氧基、烷氧基、羥基(Q—6烷氧基）、雜環基 (Cm烷氧基）、Cm烷氧(Cw)烷氧基、胺(Q.4烷氧基）、 C!-4烧基胺（Ci_4烧氧基）（其本身視需要可經以笨基取 代）、二(Ci-4烷基）胺基(Cm烷氧基）、Cu烷硫基、Ch 稀基、C2_6块基、C3-10環烧基（其本身視需要可經以q 4 烷基或酮基取代）、亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、 雜環基、雜環基(Q—4烷基）、苯基、笨基(Cw)烷基、笨 氣基、苯硫基、苯基(Ci_4)烧氧基、雜芳基、雜芳基(Cy) 烷基、雜芳基氧基或雜芳基(Cw)烷氧基取代之芳基或雜 芳基；其中恰於前述之苯基部分及雜芳基部分中之任一 者視需要可經以鹵素、羥基、硝基、SCOMCm烷基）、 S(0)2NH2、SiOhNHCCM烷基）、SiOhlSKCM烷基)2、氰 基、Cm烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、QCONHCCw烷 基）、CXCONO：^ 烷基）2、C02H、COJCm 烷基）、 NHC(0)(Ci.4烧基）、NH(0)2(Ci.4烧基）、C(0)(Ci.4炫基）、 CF3或〇CF3取代，或R8為經以NR24R25取代之c3_6環烷基。 5.如申請專利範圍第1至4項中任一項之式⑴化合物，其中 R5為經以哌啶基、哌_基、咮啉基、高咮啉基或高哌畊 基取代之曱基、乙基或丙基。 407 200951139 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之式(I)化合物，其中 R6為羥基或視需要可經以哌啶基、哌讲基、咮啉基、高 味淋基或南旅π井基取代之Ci_6烧基。 7. —種用於製備如前文說明之如申請專利範圍第1至6項 中任一項之式（I)化合物之方法。 8. —種藥學組成物，包含如申請專利範圍第1至6項中任一 項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接 受之輔劑、稀釋劑或載劑。 9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之式(I)化合物或其 · 藥學上可接受之鹽，其係供治療用。 10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之式（I)化合物或其 . 藥學上可接受之鹽，其係用於製造供治療用之藥物。 11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之式（I)化合物或其 藥學上可接受之鹽，其係用於PDE 4媒介之疾病狀態之 治療。 12. —種於患有或有患有PDE 4媒介之疾病狀態風險之哺乳 動物治療該疾病之方法，包含對需要此種治療之哺乳動 物投予治療有效量之如申請專利範圍第1至6項中任一 項之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。 13. —種藥學產物，其包含一第一活性成分，其為如申請專 利範圍第1至6項中任一項之式（I)化合物或其藥學上可 接受之鹽，及至少又一種活性成分之組合，該又一種活 性成分係選自於： • β2腎上腺素受體激動劑， 408 200951139 •化學激素受體功能調節劑， •激酶功能抑制劑， •蛋白酶抑制劑， •類固醇糖皮質激素受體激動劑， •抗膽驗激性劑，及 •非類固醇糖皮質激素受體激動劑。 ¥ 409 200951139 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Ο 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    \—/ 2
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