JP2011521938A - フェノキシピリジニルアミド誘導体およびpde4仲介疾患状態におけるその使用 - Google Patents
フェノキシピリジニルアミド誘導体およびpde4仲介疾患状態におけるその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011521938A JP2011521938A JP2011511094A JP2011511094A JP2011521938A JP 2011521938 A JP2011521938 A JP 2011521938A JP 2011511094 A JP2011511094 A JP 2011511094A JP 2011511094 A JP2011511094 A JP 2011511094A JP 2011521938 A JP2011521938 A JP 2011521938A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- mmol
- heterocyclyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 title claims abstract description 11
- NTOPVEULPAPGPS-UHFFFAOYSA-N n-phenoxypyridin-2-amine Chemical class C=1C=CC=NC=1NOC1=CC=CC=C1 NTOPVEULPAPGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 296
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 340
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 216
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 58
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 54
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 6
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 4-fluoro-2-[(4r)-5,5,5-trifluoro-4-hydroxy-2-methyl-4-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-ylmethyl)pentan-2-yl]phenol Chemical compound C([C@@](O)(CC=1NC2=CN=CC=C2C=1)C(F)(F)F)C(C)(C)C1=CC(F)=CC=C1O JFUAWXPBHXKZGA-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 398
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 191
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 169
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 113
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 112
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 102
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 97
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 85
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 69
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 69
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 51
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 48
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 48
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 47
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 41
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 35
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 23
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 18
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 18
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 17
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 17
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 12
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical group OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 11
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 9
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 9
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 9
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- SRKBCNKCKQRWQK-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound CN(C)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F SRKBCNKCKQRWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 7
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1CCCCC1 AUELWJRRASQDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 6
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 6
- ITABKLPNHAGZEG-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=NC(C(O)=O)=CN12 ITABKLPNHAGZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 5
- CYKBEPMIQVVVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,3-ditert-butyl-6-phenylphenyl)phosphane Chemical group PC1=C(C(C)(C)C)C(C(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CYKBEPMIQVVVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCWNCBVSNHZJMF-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OCC1=NC(C(O)=O)=CS1 YCWNCBVSNHZJMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(O)=O)=CS1 ZHDRDZMTEOIWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 4
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 4
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 4
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 4
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 4
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 4
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJRCWNIWOVZLKS-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCOC1 LJRCWNIWOVZLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMUYZLYRPXUTAK-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C(N)=O)=NN1C FMUYZLYRPXUTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical compound CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(C=O)=C1 SCRQAWQJSSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVSORVIZXIZSNY-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NC=C(C(O)=O)S1 FVSORVIZXIZSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- ZGWGSEUMABQEMD-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=CSC=1C(O)=O ZGWGSEUMABQEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZRCDROTHZQIGY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=CC2=NC(C(=O)O)=CN21 ZZRCDROTHZQIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- VLLMRIMMMQAJFY-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F VLLMRIMMMQAJFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTLICVRKUPCPLD-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound O1CCN(CCC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F CTLICVRKUPCPLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-M (S)-camphorsulfonate Chemical compound C1C[C@@]2(CS([O-])(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-M 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- HQPWGXHTJVSDGR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=N1 HQPWGXHTJVSDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSGNECLIVOTMQJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=NN1C XSGNECLIVOTMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXRXGHUTKHXUGF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1C PXRXGHUTKHXUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVFGERBEZKEGSS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 XVFGERBEZKEGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1O BRARRAHGNDUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCDSJMZGWCQCRU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(F)=C1 GCDSJMZGWCQCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 LTUUGSGSUZRPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010033646 Acute and chronic pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010068172 Anal pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010002921 Aortitis Diseases 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 2
- YOZQRKJNFZIOMU-IYBDPMFKSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)CC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F)O Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)CC=1C(=C(C=CC=1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F)O YOZQRKJNFZIOMU-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- QGLXRGSZKWHWCK-IYBDPMFKSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)CC=1C=C(C=C(C=1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)CC=1C=C(C=C(C=1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F QGLXRGSZKWHWCK-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- YLJKGVHXOIEGOH-IYBDPMFKSA-N C[C@H]1CN(C[C@H](N1)C)CC=1C=C(C=CC=1O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](N1)C)CC=1C=C(C=CC=1O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F YLJKGVHXOIEGOH-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 2
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 2
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 2
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000009248 Congenital Hip Dislocation Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108010091326 Cryoglobulins Proteins 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 208000019872 Drug Eruptions Diseases 0.000 description 2
- 102100040278 E3 ubiquitin-protein ligase RNF19A Human genes 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 2
- 206010016207 Familial Mediterranean fever Diseases 0.000 description 2
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000032678 Fixed drug eruption Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000003695 Histiocytic Necrotizing Lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 206010069070 Histiocytic necrotising lymphadenitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 2
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009388 Job Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000015282 Kikuchi-Fujimoto disease Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 208000000185 Localized scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDRZYWRPUCTMPF-UHFFFAOYSA-N N1(CCCCCC1)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound N1(CCCCCC1)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F XDRZYWRPUCTMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102100037602 P2X purinoceptor 7 Human genes 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 108010064255 Paraproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000015094 Paraproteins Human genes 0.000 description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 2
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 description 2
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 208000034327 Tumor necrosis factor receptor 1 associated periodic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 2
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000035222 X-linked skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 2
- CRXZLFYTUYJPEW-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1CN1CCOCC1 CRXZLFYTUYJPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004984 autoimmune cardiomyopathy Diseases 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 201000003308 autosomal dominant familial periodic fever Diseases 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 208000024883 bone remodeling disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 229940043256 calcium pyrophosphate Drugs 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 208000037329 crystal arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000018180 degenerative disc disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 208000014906 developmental dysplasia of the hip Diseases 0.000 description 2
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 2
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000012587 fixed pigmented erythema Diseases 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051040 hyper-IgE syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 2
- BEHYAANJUKYBTH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CN21 BEHYAANJUKYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 208000027138 indeterminate colitis Diseases 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009863 inflammatory diarrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000024710 intermittent asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 208000021600 intervertebral disc degenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical group [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 208000008275 microscopic colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)(C)C ZQGJEUVBUVKZKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000000288 neurosarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 208000030062 persistent idiopathic facial pain Diseases 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)N)=CC=C21 ZEXKKIXCRDTKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000025869 skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003646 skin sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000003001 spinal tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- DGVSAUZFCCCXLY-IYBDPMFKSA-N (3S,5R)-3,5-dimethyl-1-[(4-phenylphenyl)methyl]piperazine Chemical group C[C@@H]1CN(C[C@@H](N1)C)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 DGVSAUZFCCCXLY-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MCKJPJYRCPANCC-XLXYOEISSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M (R)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYASTVLDAJIXBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=NC2=C1 LYASTVLDAJIXBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=NC2=C1 UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQRHWFRZHFGFM-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CSC=N1 PQQRHWFRZHFGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=N1 HMVYYTRDXNKRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004161 1,4-diazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSOQBSYABQUNQV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydro-1,8-naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CC=CNC2=N1 HSOQBSYABQUNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAIVVRCFAMKLM-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1(C(O)=O)CC1 NQAIVVRCFAMKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZHFFKRBCZHHT-SNVBAGLBSA-N 1-[(2r)-4-[5-(4-fluorophenoxy)furan-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound O1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OLZHFFKRBCZHHT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBFIKNNFQIBIQZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=CC(C(O)=O)=N1 YBFIKNNFQIBIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJNLYGOUHDJHMG-UHFFFAOYSA-N 1-n,4-n-bis(5-methylhexan-2-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound CC(C)CCC(C)NC1=CC=C(NC(C)CCC(C)C)C=C1 ZJNLYGOUHDJHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1N=CN2 VVQNAFBGAWCMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZJUSOFGBXHCV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanethioamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=S FJZJUSOFGBXHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBQHIIWMSTUCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SQBQHIIWMSTUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFXZSGVZSSMCMB-UHFFFAOYSA-M 2,5-dichlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl LFXZSGVZSSMCMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IRLYGRLEBKCYPY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(S(O)(=O)=O)=C1 IRLYGRLEBKCYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAYLONXKHUMGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound COCC1=NC(C(O)=O)=CS1 PIAYLONXKHUMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPPCPQREZHKKRA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C(F)(F)F)=N1 KPPCPQREZHKKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOKBESTQMGROA-DDWIOCJRSA-N 2-[[(3S)-3-(aminomethyl)-4-chloro-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl]oxy]ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H]1OB(O)c2c1c(Cl)ccc2OCCO FUOKBESTQMGROA-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- JELDFLOBXROBFH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1CC=1N=NNN=1 JELDFLOBXROBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 2-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAXKCRTFJQYDT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 YNAXKCRTFJQYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CS1 AEHWVNPVEUVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBXSNFENTXBSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC(C(N)=O)=CS1 JFBXSNFENTXBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHYVJUUPYNCLHY-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C1=NC(C(O)=O)=CS1 XHYVJUUPYNCLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXIPOWAAROBHV-UHFFFAOYSA-N 3-(morpholin-4-ylmethyl)-4-phenylbenzoic acid Chemical compound C=1C(C(=O)O)=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1CN1CCOCC1 VLXIPOWAAROBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 3-[(r)-[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C(=O)CCS[C@H](SCCC(O)=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 AXUZQJFHDNNPFG-LHAVAQOQSA-N 0.000 description 1
- STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=CC=C1C=O STBGLXMINLWCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CBr PRRZDZJYSJLDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 3-furoate Chemical compound [O-]C(=O)C=1C=COC=1 IHCCAYCGZOLTEU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- IHLOHISMHMTTAA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1I IHLOHISMHMTTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 3-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1 FXTKWBZFNQHAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxy-9,10-dioxo-2-anthracenecarboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(OC(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2OC(=O)C TYNLGDBUJLVSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLJFKQACMILLC-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=C(COC=3C=CC(=CC=3)C(N)=N)C=CC=2)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MBLJFKQACMILLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWNCWOOKKQAAM-AOOOYVTPSA-N 4-bromo-2-[[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenol Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1CC1=CC(Br)=CC=C1O QDWNCWOOKKQAAM-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- XWWDNECCSCAZRB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(morpholin-4-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(CN2CCOCC2)=C1 XWWDNECCSCAZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical group OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WZQSVWRLXGIOBK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 WZQSVWRLXGIOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113178 5 Alpha reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNIYPDOZDBSIIE-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC2=NC(C=O)=CN12 WNIYPDOZDBSIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTLWNMGTQDXXLL-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC2=NC(C(N)=O)=CN12 WTLWNMGTQDXXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 6-Hydroxypicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(=O)N1 VRCWSYYXUCKEED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMZUKOKYUVURG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoroimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=CC2=NC(C(=O)O)=CN21 KSMZUKOKYUVURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=N1 AHISYUZBWDSPQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUIYEHXOIMMQJY-NGXOUOCZSA-N 60135-22-0 Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)C(OC)OC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IUIYEHXOIMMQJY-NGXOUOCZSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028116 Amine oxidase [flavin-containing] B Human genes 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 229940127398 Angiotensin 2 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 1
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- AOHBKTFNQXBWJF-JMVWIVNTSA-N BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)O.BrC1=CC(=C(C=C1)O)CN1C[C@@H](N[C@@H](C1)C)C Chemical compound BrC=1C=CC(=C(C=O)C1)O.BrC1=CC(=C(C=C1)O)CN1C[C@@H](N[C@@H](C1)C)C AOHBKTFNQXBWJF-JMVWIVNTSA-N 0.000 description 1
- AHIWHDSUNJJQBA-UHFFFAOYSA-N BrCC(C(=O)OCC)=O.C(C)(C)(C)C=1SC=C(N1)C(=O)OCC Chemical compound BrCC(C(=O)OCC)=O.C(C)(C)(C)C=1SC=C(N1)C(=O)OCC AHIWHDSUNJJQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOCTQYKNNLFOV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound C(C)(=O)N1CCN(CC1)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F ZNOCTQYKNNLFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXKHOXJPKVTGJD-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1SC=C(N1)C(=O)O.S1C=NC(=C1)C(=O)N Chemical compound C(C)(C)(C)C=1SC=C(N1)C(=O)O.S1C=NC(=C1)C(=O)N DXKHOXJPKVTGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRMRLGPDBVTRR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N(C)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound C(C)(C)(C)N(C)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F MQRMRLGPDBVTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- QFPSHJKVAHFIRH-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1OC)OC)C1CCCCC1.C(C1=CN=CC=C1)(=O)N Chemical compound C1(CCCCC1)P(C1=C(C=CC=C1)C1=C(C=CC=C1OC)OC)C1CCCCC1.C(C1=CN=CC=C1)(=O)N QFPSHJKVAHFIRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBZVXUGWRTTFS-UHFFFAOYSA-N C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)O.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)O)C Chemical compound C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)S(=O)(=O)O.C1(=C(C(=CC(=C1)C)C)S(=O)(=O)O)C XGBZVXUGWRTTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004500 CCR1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017319 CCR1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124003 CRTH2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- MWBIKZOKEJGMDI-CALCHBBNSA-N C[C@H]1CN(C[C@H](N1)C)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](N1)C)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F MWBIKZOKEJGMDI-CALCHBBNSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- 101100243082 Caenorhabditis elegans pde-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296726 Caenorhabditis elegans pde-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVVAXTPRWBDXCW-SLOKXLOBSA-N FC1[C@H](CC([C@H](C1)N1CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1)OC=1C=C(C=CC1)C1=C(C=C(C=C1)O)CN1CCOCC1)NC(C1=C(C=CC(=C1)C)O)=O Chemical compound FC1[C@H](CC([C@H](C1)N1CC=CC(=C1)C1N(C)CCC1)OC=1C=C(C=CC1)C1=C(C=C(C=C1)O)CN1CCOCC1)NC(C1=C(C=CC(=C1)C)O)=O QVVAXTPRWBDXCW-SLOKXLOBSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- 102000011652 Formyl peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076288 Formyl peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 229940123538 Glucose-6 phosphate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000768078 Homo sapiens Amine oxidase [flavin-containing] B Proteins 0.000 description 1
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 101710200424 Inosine-5'-monophosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Chemical group 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150069380 JAK3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N Mizolastine Chemical compound N=1C=CC(=O)NC=1N(C)C(CC1)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 PVLJETXTTWAYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NWLVJVFWJZSPGI-UHFFFAOYSA-N N-(3-iodophenoxy)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)(=O)NOC1=CC(=CC=C1)I NWLVJVFWJZSPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- BYJUXBPDESIKDP-UHFFFAOYSA-N N1CCOCC1.OC1=CC(=C(C=C1)B(O)O)CN1CCOCC1 Chemical compound N1CCOCC1.OC1=CC(=C(C=C1)B(O)O)CN1CCOCC1 BYJUXBPDESIKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GMMZSEYXCKWUHF-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CCC1)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F Chemical compound O1CCN(CCC1)CC1=C(C=CC(=C1)O)C1=CC(=CC=C1)OC1=C(C(=O)N)C=C(C=N1)F GMMZSEYXCKWUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRAMTZFSUZAPU-UHFFFAOYSA-N OC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CN1CCN(CCC1)C Chemical group OC1=CC(=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)CN1CCN(CCC1)C RWRAMTZFSUZAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710189965 P2X purinoceptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000039033 PDE3 family Human genes 0.000 description 1
- 108091065683 PDE3 family Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N Tramazoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1CCN=C1[NH2+]C1=CC=CC2=C1CCCC2 RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Chemical group 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIQWUMSXLZAIK-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]phenyl]boronic acid Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 MFIQWUMSXLZAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZVXSKFAYDCDX-UHFFFAOYSA-M [OH-].[Li+].C(C)(C)(C)C=1SC=C(N=1)C(=O)O Chemical compound [OH-].[Li+].C(C)(C)(C)C=1SC=C(N=1)C(=O)O QIZVXSKFAYDCDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXYCGRIRAVXEBX-UHFFFAOYSA-N [P]=S.CC(C(N)=S)(C)C Chemical compound [P]=S.CC(C(N)=S)(C)C KXYCGRIRAVXEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006882 ablukast Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000533 adrenergic alpha-1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 108010003059 aggrecanase Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- CIPKKELWTGKUJB-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound N1CCCCCC1.N1CCCCCC1 CIPKKELWTGKUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 1
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229960003950 combination of corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004590 diacerein Drugs 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229950009769 etabonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- BNGXXEQPKUFWFG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethyl)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(COC(=O)C(C)(C)C)=N1 BNGXXEQPKUFWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCIFKZCZOSPCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-tert-butyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(C(C)(C)C)=N1 OFCIFKZCZOSPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJWKNFZGGQBYGD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-1,3-thiazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C)=CS1 YJWKNFZGGQBYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000745 ethylnorepinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229950002998 flumoxonide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical class O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical group [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001798 loteprednol Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical group CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SRANYFCSVAJPFL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(morpholin-4-ylmethyl)-4-(trifluoromethylsulfonyloxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(CN2CCOCC2)=C1 SRANYFCSVAJPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001144 mizolastine Drugs 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGXPPQTXUCBOY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(methylamino)acetamide Chemical compound CNCC(=O)N(C)C CAGXPPQTXUCBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropyridin-3-yl)-8-methoxyquinoline-5-carboxamide Chemical compound C12=CC=CN=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=CN=C1Cl FSDOTMQXIKBFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L naphthalene-1,5-disulfonate(2-) Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1S([O-])(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AZKDTTQQTKDXLH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=CC(C#N)=CC=C21 AZKDTTQQTKDXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N octane;hydrobromide Chemical compound Br.CCCCCCCC BDDIUTHMWNWMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSUAURPIYWEOII-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=O)C1=CC=CN=C1 GSUAURPIYWEOII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008518 pyridopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- OJRPWVDDBGJONP-PQUGYNIPSA-N s-[(3r)-2-oxooxolan-3-yl] (6s,8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioate Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)S[C@@H]1CCOC1=O OJRPWVDDBGJONP-PQUGYNIPSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N scopolamine hydrobromide trihydrate Chemical compound O.O.O.Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 LACQPOBCQQPVIT-SEYKEWMNSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-(quinolin-2-ylmethoxy)indol-2-yl]-2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Na+].C12=CC=C(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)C=C2C(SC(C)(C)C)=C(CC(C)(C)C([O-])=O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 YPURUCMVRRNPHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000005437 stratosphere Substances 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N sulfapyridine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC=N1 GECHUMIMRBOMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002211 sulfapyridine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N tepoxalin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC(CCC(=O)N(C)O)=N1 XYKWNRUXCOIMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminocyclohexyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(N)CC1 FEYLUKDSKVSMSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229950003905 verlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229950001256 zoticasone Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1はNR7C(O)R8、NR7S(O)2R8またはNR9R10であり;
R2は水素またはC1−6アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、CO2HまたはCO2(C1−4アルキル)であり;
R5はC1−6アルキル(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)、C1−6アルコキシ(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)、C3−6シクロアルキル(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)またはヘテロシクリルである;ただしR5がヘテロシクリルを含むならば、該ヘテロシクリルは1個以上の環窒素原子を含む;そして該ヘテロシクリルが直接環窒素を介して:R5のアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル、またはR5が直接結合している式(I)のフェニル環のいずれかに結合するならば、該ヘテロシクリルは少なくとも2個の環ヘテロ原子を有するか、またはNR46R47置換基を有し;
R6は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、SH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C(O)H、C1−6アルキルチオ、S(O)(C1−6アルキル)、S(O)2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NR13R14、C1−6アルキル(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16、NHC(O)O(C1−6アルキル)、OS(O)2(C1−6アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C1−6アルコキシ(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C3−6シクロアルキル(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルであり;
R7は水素またはC1−6アルキル(場合によりNR26R27で置換されていてよい)であり;
R8はC1−6アルキル{場合によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR21R22、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、CO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、アリール(C1−4アルコキシ)、アリール(C1−4アルキルチオ)、S(O)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R23で置換されていてよい}、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル{場合によりヒドロキシル、NR24R25またはC1−6アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(C1−4アルキル){アミノ(C1−4アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
R9は水素、C1−6アルキル(場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニル(C1−4アルキル)であり;
R23はC1−6アルキルまたはフェニルであり;
R5、R8、R9、R10、R23、R21およびR22の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、ヒドロキシ、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1−6アルキル)、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、アミノ(C1−4アルキル)、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−6アルコキシ)、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−4アルキルアミノ(C1−4アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体場合によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4アルキル)、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(C1−4)アルコキシで置換されていてよく;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)r(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
特にことわらない限り、ヘテロシクリルは場合によりOH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、NR46R47、(C1−6アルキル)OHまたは(C1−6アルキル)NR48R49、NR50CO2(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)C(O)NR51R52、(C1−6アルキル)C(O)NR53R54、(C1−6アルキル)C(O)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく;
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44およびR45は、独立して、C1−6アルキル{場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい}、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}であり;
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44およびR45はまた水素であってもよく;
R12、R14、R15、R25、R47およびR49は、独立して、水素、C1−6アルキル(場合によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−7シクロアルキル(場合によりヒドロキシで置換されていてよい)またはNR55R56で置換されていてよい)、C3−7シクロアルキル(場合によりヒドロキシ(C1−6アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(場合によりC1−6アルキルで置換されていてよい)であり;
R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55およびR56は、独立して、水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−2−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
場合により置換されていてよいは、例えば、非置換部分または1個、2個または3個の置換基を担持する部分である。
他の局面において、本発明は、R1がNR9R10である式(I)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、R9が水素である式(I)の化合物を提供する。
別の本発明の局面において、ヘテロアリールは、例えば、ピラゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジニルである。
さらに別の局面において、R3がハロゲン(例えばフルオロ)本発明は、である式(I)の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、R4が水素である式(I)の化合物を提供する。
R1、R2、R3、R4およびR6が式(I)において定義した通りであり、そしてR5が式(I)において定義した通りさらにNR11R12またはヘテロシクリルで置換されているC1アルキルである式(I)の化合物は、式(II)
の化合物と適当なアミン類の、還元的アミノ化条件下、例えば適当な還元剤を適当な酸触媒存在下、および適当な溶媒中、適当な乾燥剤の存在下または非存在下および適当な温度での反応により製造できる。適当な還元剤の例は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライドを含む。好ましくはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを使用する。適当な酸触媒の例は、酢酸、エタン酸またはプロパン酸のようなカルボン酸類を含む。好ましくは酢酸を使用する。適当な溶媒の例は、塩素化溶媒、例えばDCM、クロロホルム、または1,2−ジクロロエタン、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、グライムまたはジグライムを含む。好ましくはDCMを使用する。適当な乾燥剤の例は、モレキュラー・シーブ、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを含む。好ましくは硫酸ナトリウムを使用する。本反応は環境温度乃至還流温度で行い得る。好ましくは環境温度を使用する。
の化合物と、式(X)
の化合物の、クロスカップリング化学を使用した反応により製造できる。
の化合物と、式(XII)
の化合物の、適当な溶媒と塩基および適当な温度を用いた反応により製造できる。適当な溶媒の例は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。好ましくは溶媒としてのDMFと塩基としての炭酸セシウムを60−70℃で使用する。
の化合物から、式(XIV)
の化合物の適当なカップリング剤を適当な溶媒中適当な温度で用いる反応により製造できる。
の化合物から製造できる。適当な保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセトアミドまたはベンジルオキシカルボニルを含む。好ましくはtert−ブトキシカルボニルを使用する。
の化合物から、R5およびR6が式(I)において定義した通りであり、そしてXがクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたはボロン酸/エステル誘導体である式(V)の化合物との、クロスカップリング化学を使用した反応により製造できる。
の化合物から、R4、R5およびR6が式(I)において定義した通りである式(VI)の化合物と適当な溶媒中、塩基および適当な温度での反応により製造できる。適当な溶媒の例は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。
の化合物から、式(XIX)
の化合物との、適当なカップリング剤を適当な溶媒中、適当な温度で用いる反応により製造できる。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6が式(I)において定義した通りである式(I)の化合物は、式(VI)
の化合物から、R4、R5およびR6が式(I)において定義した通りである下記式(VI)
の化合物と、適当な溶媒中、塩基の存在下、適当な温度での反応により製造できる。適当な溶媒の例は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アルコール類、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノールを含む。適当な塩基の例は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンを含む。温度は環境温度乃至還流温度の範囲である。
R1、R2、R3、R4、R5およびR6が式(I)において定義した通りである式(I)の化合物は、式(VII)
の化合物と、式(VIII)
の化合物の、適当なカップリング剤および溶媒および温度を使用した反応により製造できる。
さらに別の局面において、本発明は、本発明の化合物の製造に有用な中間体を提供する。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の理由を含む喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む、通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・ 抗コリン剤、および
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される、少なくとも1個のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品を提供する。
(i)内科的腫瘍学で使用されている、抗増殖性/抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタンのような)または5α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばマリマスタットまたはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erb b2抗体トラスツマブ、または抗erb b1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤;
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用する薬剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療;または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用するアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用するアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
(i)記載されているとき、1H NMRデータが引用され、主構造決定的プロトンのデータ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示されており、300MHzまたは400MHzで、特記しない限り溶媒として過重水素過DMSO−D6(CD3SOCD3)またはCDCl3を使用して測定した;
(ii)マススペクトル(MS)は、70電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化(CI)モードで、直接暴露プローブを使用して行った。示されるとき、イオン化は電子スプレーイオン化(ES)、または大気圧化学イオン化(APCI)、またはマルチモードイオン化、ESイオン化とAPCIの組合せにより行った。m/zの値が記載されているとき、一般に親マスを示すイオンのみを記載し、引用されるイオンは正または負のマスイオンである:[M]+、[M+H]+または[M−H]−;
(iii)実施例および方法の表題および副題化合物は、CambridgeSoft CorporationのStruct=Name 9.0.7を使用して命名した。
(iv)特に断らない限り、逆相HPLCをSymmetryTM、またはXterraTM、SunfireTM、X-bridgeTM逆相シリカカラムを使用して行い、全てWaters Corpから入手可能である。
(v)全ての実施例は、特にことわらない限りHPLC後モノまたはビス−トリフルオロ(trifluor)酢酸塩として単離した。
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
2−クロロ−5−フルオロニコチン酸(4.5g、25.63mmol)、炭酸セシウム(16.70g、51.27mmol)および3−ヨードフェノール(5.64g、25.63mmol)のDMF溶媒(50mL)中の混合物を60℃で48時間加熱した。混合物を水(200mL)に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および蒸発により褐色泡状物(7.5g)を得た。この固体をDMF(50mL)に溶解し、溶液にDIPEA(13.43mL、76.90mmol)、続いてHATU(9.75g、25.63mmol)を添加し、混合物をRTで10分間撹拌した。この溶液に、tert−ブチル(1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバメート(5.49g、25.63mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、副題化合物を薄淡黄褐色固体として得た。収量:4.1g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
[M+H]+ - tBu = 500 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(2g、3.60mmol)のDCM(10mL)溶液にTFA(5.55mL、72.02mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を水に取り込み、0.88水性アンモニアの添加によりpHを10に調節した。得られた固体を濾過により回収し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量:1.3g
[M+H]+ = 456 (MultiMode+)
5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.183g、1.10mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液にDIPEA(0.575mL、3.29mmol)、続いてHATU(0.418g、1.10mmol)を添加した。混合物を10分間、RTで撹拌した。この混合物にN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(0.5g、1.10mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌し、水に注ぎ、粗生成物を濾過により回収し、真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量:0.354g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.73 (m, 11H)。
[M+H]+ = 604 (MultiMode+)
ジアセトキシパラジウム(8mg、0.04mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(30mg、0.07mmol)の混合物を10分間、乾燥アセトニトリル溶媒(7mL)中で撹拌した。この混合物に連続的に:−炭酸カリウム(151mg、1.09mmol)の水(15mL)溶液、続いてN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(220mg、0.36mmol)および最後に4−((4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)メチル)フェニルボロン酸(122mg、0.36mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で1時間加熱および撹拌した。混合物をRTに冷却した。有機層をEtOAcで抽出し、水で十分に洗浄した。有機物を分離し、蒸発乾固した。残留物をTFA(7mL)に取り込み、1時間静置した。混合物を蒸発乾固し、粗生成物をWaters X-Terraカラムで溶離剤として95−50%勾配の水性0.1%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を無色固体として得た。収量:130mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.06 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 17.5 Hz, 4H), 3.23 (s, 4H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 1.99 - 1.83 (m, 6H), 1.79 - 1.63 (m, 1H)。
[M+H]+ = 652 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.123g、0.88mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液にDIPEA(0.460mL、2.64mmol)、続いてHATU(0.334g、0.88mmol)を添加した。混合物を10分間、RTで撹拌した。この混合物にN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(0.400g、0.88mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌し、水に注ぎ、粗生成物を濾過により回収し、乾燥させ、精製せずに工程(c)に使用した。
[M+H]+ = 577 (MultiMode+)
モルホリン(1.19mL、13.7mmol)を2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.5g、12.4mmol)のDCM(20mL)溶液に添加し、20分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.90g、13.7mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応をメタノールでクエンチし、1時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、メタノールに溶解し、SCX(50g)カラムに載せ、メタノールで流した。メタノール性アンモニアでの溶出と溶離剤の濃縮により、4−ブロモ−3−(モルホリノメチル)フェノール(3g、11.02mmol)を得て、それをTHF(60mL)に溶解し、−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(19.45mL、33.07mmol)(1.7M)を滴下した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで0℃で15分間温めた。反応を次いで−78℃に冷却し、トリイソプロピルボレート(7.63mL、33.07mmol)を添加した。反応をRTに温め、1時間撹拌した。飽和水性水酸化アンモニウムを添加し、反応をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、相を分離し、水性物をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩水(200mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:2.45g
MS: [M+H]+ = 238 (MultiMode+)
ジシクロヘキシル(2',6'−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(28mg、0.07mmol)のアセトニトリル(15.00mL)溶液に、酢酸パラジウム(II)(8mg、0.03mmol)を添加し、混合物を10分間、RTで撹拌した。この溶液に、炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)の水(5mL)溶液、続いてN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(200mg、0.35mmol)および4−ヒドロキシ−2−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸(82mg、0.35mmol)を添加した。混合物を次いで70℃で3時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、粗生成物をWaters X-Terraカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を褐色固体として得た。収量:21mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 - 7.12 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.72 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 3.49 - 3.22 (m, 4H), 2.24 (d, J = 12.9 Hz, 8H), 1.78 - 1.56 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 643 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドトリフルオロアセテート
ジシクロヘキシル(2',6'−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.177g、0.43mmol)のアセトニトリル(60.0mL)溶液に酢酸パラジウム(II)(0.049g、0.22mmol)を添加し、混合物を10分間、RTで撹拌した。この溶液に、炭酸カリウム(0.896g、6.48mmol)の水(20mL)溶液、続いてtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.2g)(実施例1工程aから)および4−ヒドロキシ−2−(モルホリノメチル)フェニルボロン酸(0.512g、2.16mmol)(実施例2工程bから)を添加した。混合物を次いで70℃で3時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、粗生成物をWaters X-Terraカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、副題化合物を褐色固体として得た。収量:490mg
MS:[M+H]+ =621 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(478mg、0.77mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(3mL、38.94mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、エーテル性HClを添加した。混合物を蒸発乾固し、次いでこの工程をさらに2回繰り返して、本化合物をHCl塩に変換した。これによりベージュ色粉末を得て、さらに精製せずに工程(c)に使用した。収量:550mg
MS: [M+H]+ = 521 (multimode +)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド、2HCl(100mg、0.17mmol)のDCM(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.047mL、0.34mmol)、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボアルデヒド(21mg、0.17mmol)、次いで酢酸(9.65μL、0.17mmol)を添加した。混合物をRTで50分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(71.4mg、0.34mmol)を次いで添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物をメタノール/水に添加し、次いで逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN、Xbridgeカラム)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、油状物を得た。エーテルでの摩砕により白色固体を得て、それを濾過し、一夜40℃で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。収量:52mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 629 (multimode +)。
N−((1s,4s)−4−(ビス((1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドトリフルオロアセテート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 3.72 (s, 6H), 3.16 - 3.06 (m, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 8H), 2.15 - 2.06 (m, 5H), 1.64 - 1.55 (m, 2H)。
[M+H]+ = 737 (multimode +)(calc = 737.3173)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 6.89 (d, J = 25.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.32 (s, 4H), 1.89 - 1.69 (m, 6H), 1.57 - 1.49 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 632.2 (calc = 632.2707)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−((6−メチルピリジン−2−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 33.3, 7.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.32 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 1.91 - 1.55 (m, 8H)
MS: [M+H]+ = 626.2 (calc = 626.3142)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンジルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.72 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 6H), 1.53 - 1.44 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.3139)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−((5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)メチルアミノ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 4H), 1.88 - 1.69 (m, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 665.3 (calc = 665.3251)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.202g、0.36mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドDCM複合体(0.294g、0.36mmol)を一緒に乾燥ジメチルスルホキシド(12mL)中で10分間撹拌し、次いで酢酸カリウム(2.121g、21.61mmol)、tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(4.00g、7.20mmol)のジメチルスルホキシド(24mL)溶液およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.432g、9.58mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。反応混合物を〜4時間静置し、次いで水(〜20mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。固体を濾過により除去し、水(3×10mL)で洗浄し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、100g SNAP)、溶出勾配50〜60%EtOAcのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量:3.51g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.35 (s, 12H)。
MS: [M+H]+ = 556 (MultiMode+)
酢酸パラジウム(II)(0.092g、0.41mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(S−Phos)(0.336g、0.82mmol)をアセトニトリル(20mL)中で15分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(4.24g、30.68mmol)の水(40mL)溶液、続いて2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(2.467g、12.27mmol)およびtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(5.68g、10.23mmol)のアセトニトリル(27mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃で8時間加熱し、次いで一夜静置した。アセトニトリルを蒸発させ、EtOAcを水性残留物に添加した。層を分離し、水性物質をEtOAc(×8)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去し、細かい懸濁液とした。揮発物を蒸発させ、得られたガム状物を一部アセトンに溶解した。懸濁液を濾過して、副題化合物サンプル(3.646g)を灰白色粉末として得た。濾液を22gのシリカに吸着させ、フラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、Biotage SNAP100gカラム)、溶出勾配20〜60%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出した。純粋フラクションを蒸発乾固して、さらに副題化合物サンプルを薄黄色固体として得た(0.797g)。収量:4.443g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.07 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.26 - 8.25 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.59 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 8H), 1.36 (s, 9H)。
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.2g、2.18mmol)のDCM(10mL)溶液にTHF中2M ジメチルアミン溶液(5.46mL、10.92mmol)および酢酸(0.125mL、2.18mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.926g、4.37mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)溶液(×2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量:1.2g
MS: [M+H]+ = 579 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.2g、2.07mmol)のDCM(10mL)溶液に、TFA(10mL、129.80mmol)を添加した。混合物をRTで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、泡状物を得た。泡状物を次いでDCMに溶解し、エーテル性HClを添加した(10mLの2M HClのエーテル溶液)。得られた懸濁液を蒸発乾固し、この工程をさらに2回繰り返して、固体を得て、それをエーテルで摩砕し、濾過により単離し、一夜、40℃で真空で乾燥させて、副題化合物を得た。収量:850mg
MS: [M+H]+ = 479 (MultiMode+)
2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(38.9mg、0.27mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液にDIPEA(0.095mL、0.54mmol)およびHATU(103mg、0.27mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、その後N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド、2HCl(150mg、0.27mmol)のMeCN(5mL)溶液と2当量のDIPEAを添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。混合物を逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。その油状物をエーテルで摩砕後、表題化合物を無色固体として得て、それを乾燥させた。収量:105mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 3H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.97 - 1.83 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 604.2 (calc = 604.2394)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 2.56 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.99 - 1.86 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 598.2 (calc = 598.2829)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 7.24 - 7.09 (m, 5H), 7.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 1.94 - 1.79 (m, 8H)
MS: [M+H]+ = 651.2 (calc = 637.2938)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.9, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 3H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 6H), 1.81 - 1.70 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2688)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
ホモモルホリンヒドロクロライド(0.445g、3.23mmol)、無水硫酸ナトリウム(3.32g、23.35mmol)およびtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.281g、2.33mmol)をDCM(15mL)に懸濁した。酢酸(0.14mL、2.45mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.988g、4.66mmol)を添加した。混合物を1.5時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質をメタノールに溶解し、予め湿らせた10g SCXカートリッジに載せた。中性物質をメタノール(100mL)で洗い流した。生成物を1N メタノール性アンモニア(50mL)およびで溶出し、溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.92g
MS: [M+H]+ = 635 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.92g、1.45mmol)をDCM(3.5mL)に溶解し、氷で冷却した。TFA(3.5mL、45.43mmol)をゆっくり添加し、次いで反応混合物をRTで3時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムおよびDCMに分配した。有機層を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗副題化合物(0.500g)を白色泡状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。水性物質を徹底的に再抽出して、さらに0.232gを得た。収量:0.732g
MS: [M+H]+ = 535 (MultiMode+)
HATU(0.089g、0.23mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.121mL、0.70mmol)を、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸ヒドロクロライド(0.051g、0.23mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロニコチンアミド(0.125g、0.23mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液を添加し、反応RTで一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物をクリーム色固体として得た。収量:82mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.57 (br s, 1H), 8.83 - 8.81 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 1.95 - 1.66 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 697.2 (calc = 697.295)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 1.94 - 1.68 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 654.2 (calc = 654.3091)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.02 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.96 - 1.64 (m, 10H)。残りのプロトンは水ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 660.2 (calc = 660.2656)(MultiMode+)
2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.03 (s, 1H), 11.42 (br s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 2H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.09 (m, 6H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.02 - 2.78 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 669.2 (calc = 669.3088)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1−(ジメチルアミノ)シクロプロパンカルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + d6-DMSO) δ 8.30 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 6H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 6H), 2.61 - 2.57 (m, 4H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 4H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 632.3 (calc = 632.3248)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 679.2 (calc = 679.3044)(MultiMode+)
2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 9.47 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.61 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 657.3 (calc = 657.32)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (br s, 1H), 9.45 (br s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.00 - 6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.93 - 1.67 (m, 10H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 693.3 (calc = 693.32)(MultiMode+)
6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.52g、0.95mmol)のDCM(10mL)溶液にチオモルホリン(0.190mL、1.89mmol)および酢酸(0.054mL、0.95mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.401g、1.89mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)溶液(×2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量:0.5g
MS: [M+H]+ = 637.2 (calc = 637.286)(MultiMode+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 4H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(450mg、0.71mmol)のDCM(10mL)溶液に、エーテル2.0M溶液の塩化水素(5mL、10.00mmol)を添加した。DCM(5mL)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た。収量:470mg
MS: [M+H]+=537.3 (MultiMode+)
HATU(0.081g、0.21mmol)およびDIPEA(0.184mL、1.07mmol)を、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.046g、0.21mmol)ヒドロクロライドのアセトニトリル(4mL)懸濁液に添加した。混合物を10分間撹拌し、次いでN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.130g、0.21mmol)ジヒドロクロライド、続いてアセトニトリル(6mL)を添加し、反応RTで一夜撹拌した。880水性アンモニア(〜3mL)を添加し、続いて沈殿した固体を溶解するのに十分なメタノール(〜2mL)を添加した。混合物をさらに4時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を薄ピンク色固体として得た。収量:73mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (br s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 1.80 - 1.66 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 699.2 (calc = 699.2565)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 3.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 3H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 1H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.87 - 2.61 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 659.2 (calc = 659.2816)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−(アゼパン−1−イルメチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
トリエチルアミン(4mL、28.78mmol)を、撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(1.655g、3.64mmol)および2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(0.625g、4.36mmol)の懸濁液に添加し、それにより反応混合物は均質となった。それを40分間撹拌し、その間に沈殿が形成され、次いで1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P、THF中1.57M)(3.01mL、4.73mmol)をゆっくり添加した。反応混合物は再び均質となり、混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcに再溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム、2M塩酸、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:2.16g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 581 (MultiMode+)
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.105g、0.19mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドDCM複合体(0.152g、0.19mmol)を一緒に乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)と10分間撹拌し、次いで酢酸カリウム(1.099g、11.20mmol)、N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(2.166g、3.73mmol)のジメチルスルホキシド(10.00mL)溶液およびビス(ピナコラト)ジボロン(1.260g、4.96mmol)を添加し、反応混合物を80℃で17時間加熱した。反応混合物をRTで3日間静置し、次いで水を添加し、混合物をEtOAc(×5)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、100g Biotage SNAPカートリッジ)、溶出勾配50〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:1.09g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.9, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.94 - 1.76 (m, 6H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 12H)。
酢酸パラジウム(II)(0.017g、0.08mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(S−Phos)(0.062g、0.15mmol)を、アセトニトリル(4mL)中15分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(0.781g、5.65mmol)の水(8mL)溶液、続いて2−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.454g、2.26mmol)およびN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(1.093g、1.88mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃で10時間加熱し、次いで2日間静置した。アセトニトリルを蒸発させ、EtOAcを水性残留物に添加した。層を分離し、水性物質をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、100gカラム)、溶出勾配20〜90%EtOAcのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固し、DCMと共沸蒸留して、副題化合物を薄褐色泡状物として得た。収量:0.75g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 6H), 1.69 - 1.61 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.130g、0.23mmol)および無水硫酸ナトリウム(0.321g、2.26mmol)をDCM(5mL)中で20分間撹拌し、次いでヘキサメチレンイミン(ホモピペリジン)(0.031mL、0.27mmol)を添加し、反応混合物をさらに2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.072g、0.34mmol)を添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌した。メタノール(2mL)、続いてDCMを添加し、有機物を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色泡状物として得た。収量:122mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 8H), 1.49 - 1.44 (m, 4H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 658.2 (calc = 658.2863)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−(((2S,6R)−2,6−ジメチルモルホリノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.01 - 0.96 (m, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 674.2 (calc = 674.2812)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 6H), 2.90 - 2.80 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 687.3 (calc = 687.3129)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((tert−ブチル(メチル)アミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.0, 1H), 8.23 (d, J = 3.0, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 3.0, 8.0, 1H), 7.59 (d, J = 8.2, 1H), 7.52 (t, J = 7.9, 1H), 7.24 (dd, J = 1.7, 8.0, 1H), 7.21 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 4.51 (d, J = 12.6, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (d, J = 4.9, 3H), 1.78 - 1.61 (m, 8H), 1.19 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2863)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−2−カルボキサミド
Tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(750mg、1.36mmol)および1−メチル−1,4−ジアゼパン(0.255mL、2.05mmol)を一緒にジクロロメタン(20mL)中、RTで15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(868mg、4.09mmol)および一滴の氷酢酸を添加し、反応を一夜撹拌した。水(10ml)および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(10ml)を添加し、混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、蒸発させて、副題化合物を黄褐色泡状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。収量:760mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 9H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
DCM中10%TFA溶液(10mL)をtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(750mg、1.16mmol)に25℃で添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。さらにTFA(2ml)を添加し、撹拌を一夜続けた。全揮発物を真空で除去し、残留物をDCMに再溶解した;溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。合わせた水性溶液をEtOAcで抽出し、次いで水性溶液を蒸発乾固した。固体を残留物を温アセトニトリルで徹底的に摩砕し、それを濾過し、蒸発させた。粘着性泡状物残留物を温イソプロパノールに溶解し、濃HClで酸性化した。得られた沈殿を除去し、濾液を蒸発乾固した。さらに濃HClを添加し、得られた溶液を徹底的に蒸発乾固して、副題化合物を泡状物として得た。収量:550mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.85 - 11.03 (m, 2H), 8.48 - 8.23 (m, 5H), 8.12 - 8.01 (m, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.79 - 2.94 (m, 10H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.08 - 1.58 (m, 10H)。他の共鳴は大水シグナルにより不明瞭。
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドジヒドロクロライド(110mg、0.18mmol)のアセトニトリル(1mL)懸濁液に、RTで、キノリン−2−カルボン酸(33.8mg、0.19mmol)および1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P、THF中1.57M)(0.141mL、0.22mmol)を撹拌しながら添加した。20分後トリエチルアミン(0.247mL、1.77mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(2mL)を添加した。15分間撹拌後均質溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、水性残留物をDCMで徹底的に抽出した。有機溶媒の蒸発により、泡状物を得て、それをアセトニトリルに再溶解し、濾過し、精製した(RPHPLCACE 5C8カラム、80−40%0.2%水性TFA−アセトニトリル)。生成物含有フラクションを合わせ、および蒸発乾固した。残留物をエーテルで摩砕して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:11mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 1H), 4.12 - 3.93 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.92 - 1.69 (m, 8H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭
MS: [M+H]+ = 703.3 (calc = 703.3408)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 3H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 4H), 3.14 - 2.48 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 655.2 (calc = 655.2932)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 6H), 6.90 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 687.2 (calc = 687.2765)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−(((2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2, 1H), 8.25 (d, J = 3.1, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 3.1, 7.9, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.49 (t, J = 8.1, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 3H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 675.2 (calc = 675.2765)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(4−ヒドロキシベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 - 9.86 (m, 2H), 9.82 - 9.65 (m, 1H), 8.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.97 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 1.87 - 1.57 (m, 8H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。NMRは1moleのメタノールの存在を示した。
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2775)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(3−ヒドロキシベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 - 9.80 (m, 1H), 9.67 - 9.57 (m, 1H), 8.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 1H), 7.27 - 7.09 (m, 8H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 5H), 2.78 - 2.57 (m, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 10H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。NMRは1moleのメタノールの存在を示した
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2775)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−メチルチアゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.04 (m, 5H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 2H), 2.85 - 2.61 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 8H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2499)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 5H), 1.78 - 1.63 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2499)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−3−ヒドロキシピコリンアミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.45 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.0, 4.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2.9, 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 2H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 642.2 (calc = 642.2728)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(トリフルオロメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.92 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 3.0, 7.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 6.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 700.2 (calc = 700.2217)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 2H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 5H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 4H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.87 - 1.58 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。他の共鳴はDMSOおよび水シグナルにより不明瞭。NMRは, 物質が1moleのメタノールを含むことを示す
MS: [M+H]+ = 674.2 (calc = 674.2812)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.29 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 19.5, 6.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.03 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 4H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.49 - 3.33 (m, 6H), 1.83 - 1.65 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 641.2 (calc = 641.2775)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.00 - 9.61 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 1.9, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.03 (m, 5H), 6.93 - 6.88 (m, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 674.2 (calc = 674.2812)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−ヒドロキシピコリンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.4, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 5H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.51 (m, 5H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 1.93 - 1.71 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 642.2 (calc = 642.2728)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−ヒドロキシキノリン−2−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2Hz, 0.9Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.1Hz, 2.2Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 4H), 3.22 - 2.78 (m, 4H), 1.99 - 1.76 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 692.2 (calc = 692.2884)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−ヒドロキシキノリン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.38 (s, 1H), 9.99 - 9.86 (m, 2H), 9.69 - 9.56 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 3.1, 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.01 (m, 5H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.80 (s, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 692.2 (calc = 692.2884)(MultiMode+)
2−tert−ブチル−N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)チアゾール−4−カルボキサミド
硫化リン(V)(1.330mL、12.51mmol)を、撹拌しているピバルアミド(5g、49.43mmol)のメチルt−ブチルエーテル(100mL)懸濁液に添加し、反応を週末の間RTで撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を黄色ガム状固体として得た。収量:9.27g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 1.32 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 118 (MultiMode+)
エチル3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(6.20mL、49.40mmol)を、撹拌している2,2−ジメチルプロパンチオアミド(5.79g、49.40mmol)のエタノール(60mL)溶液に極めて注意深く添加した。溶液を次いで16時間加熱還流した。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空で蒸発させた。EtOAc:イソヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage、100g)での精製により、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:6.56g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (t, J = 6.3 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 214 (MultiMode+)
水酸化リチウム(2.8g、120.25mmol)を、撹拌しているエチル2−tert−ブチルチアゾール−4−カルボキシレート(6.56g、30.76mmol)のTHF(100mL)および水(40mL)の混合物に添加した。16時間後、HCl(62.5mL、125mmol)を添加し、溶液を〜40mLに濃縮した。反応混合物をEtOAcおよび塩水に分配した。水性層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を灰白色/黄色固体として得た。収量:5.41g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 1.46 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 186 (MultiMode+)
2−tert−ブチルチアゾール−4−カルボン酸(0.074g、0.40mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液にDIPEA(0.138mL、0.79mmol)およびHATU(0.151g、0.40mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、その後N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(0.19g、0.40mmol)のMeCN(5mL)溶液と2当量のDIPEA(0.139mL、0.79mmol)を添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。アンモニア(1mL)を添加し、その後1時間撹拌した。水(1mL)を添加し、次いで粗反応Waters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色羽毛状固体として得た。収量:174mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.23 - 7.03 (m, 6H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.71 (s, 8H), 1.39 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 646 (calc = 646)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ベンゾ[d]チアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.21 (m, 3H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.00 (s, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.74 - 1.65 (m, 4H)。
MS: [M+H]+ = 640.1 (calc = 640.2394)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 6H), 1.69 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 646.2 (calc = 646.2499)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(1.8g、3.66mmol)のアセトニトリル(100mL)懸濁液に、5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.645g、3.66mmol)およびトリエチルアミン(5.10mL、36.61mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質溶液となった。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(2.448mL、3.84mmol)を次いで添加し、混合物をRTで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をEtOAc(750mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量:1.8g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 6H), 1.73 - 1.67 (m, 2H)。
酢酸パラジウム(0.033g、0.15mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.120g、0.29mmol)をアセトニトリル(22.92mL)に窒素下添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(22.92mL)に溶解した炭酸カリウム(1.217g、8.80mmol)、続いて4−ホルミルフェニルボロン酸(0.660g、4.40mmol)およびN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(1.8g、2.93mmol)を添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色泡状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=EtOAc)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:1.5g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.39 (ddd, J = 8.0, 3.3, 0.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 6.68 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.85 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H)。
ホモモルホリンヒドロクロライド(52.3mg、0.38mmol)のDCM(3mL)溶液に、トリエチルアミン(0.035mL、0.25mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、その後N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(150mg、0.25mmol)を添加した。40分後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(81mg、0.38mmol)を添加し、反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、泡状物を得た。これを逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得た。固体を一夜、40℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量:93mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36 - 3.19 (m, 14H), 2.75 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 677.2 (calc = 677.3251)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 621.1 (calc = 621.2989)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 3.41 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 4H), 1.95 - 1.84 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 690.2 (calc = 690.3568)(MultiMode+)
5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.44 - 3.46 (m, 6H), 4.24 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28 - 2.48 (m, 4H), 1.87 - 1.56 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 629 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(ピロリジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 - 3.95 (m, 4H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 647.1 (calc = 647.3146)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.54 - 7.46 (m, 4H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 6H), 3.97 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 651.1 (calc = 651.3095)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(2'−((ジメチルアミノ)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.67 (m, 2H), 9.45 - 9.31 (m, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 7.02 - 7.00 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 8H)。残りのプロトンは溶媒ピークにより不明瞭。
MS: [M+H]+ = 623.2 (calc = 623.2782)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−((ジメチルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
酢酸パラジウム(0.050g、0.22mmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.184g、0.45mmol)を、アセトニトリル(35.0mL)に窒素下添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(35.0mL)に溶解した炭酸カリウム(1.857g、13.44mmol)、続いて4−ホルミルフェニルボロン酸(1.007g、6.72mmol)およびN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(2.6g、4.48mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=80%EtOAc:ヘキサンから非希釈(neat)EtOAc)で精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:2.13g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 3H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.78 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 559 (MultiMode+)。
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(150mg、0.27mmol)のDCM(3mL)溶液に、MTBE中2M溶液のジメチルアミン(0.201mL、0.40mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(85mg、0.40mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、無色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:109mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 588.3 (calc = 588.2444)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 3H), 3.67 (br s, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 2H), 3.01 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.00 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 657.3 (calc = 657.3023)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−((1,4−オキサゼパン−4−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2, 2H), 7.64 - 7.51 (m, 6H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.41 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 644.3 (calc = 644.2707)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ヒドロキシ−4'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
炭酸カリウム(0.643g、4.65mmol)の水(4.5mL)溶液に、3−ヒドロキシ−4−ヨードベンズアルデヒド(0.385g、1.55mmol)およびN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.9g、1.55mmol)を、連続的に撹拌している酢酸パラジウム(II)(0.035g、0.16mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.127g、0.31mmol)のアセトニトリル(6.0mL)溶液に添加し、70℃で1時間加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として50%EtOAc/イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を明褐色固体として得た。収量:139mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.81 - 1.62 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 575 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(65mg、0.11mmol)、モルホリン(0.020mL、0.23mmol)および酢酸(0.013mL、0.23mmol)をDCM(5mL)に溶解し、10分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(47.9mg、0.23mmol)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水性)および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤としてMeCN/水性TFAを用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:27mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.05 - 3.82 (m, 4H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3.04 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 646 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−ヒドロキシ−4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.79 - 1.61 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 645 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
2−アミノ−2−チオキソエチルピバレート(3.0g、17.12mmol)および3−ブロモ−2−オキソプロパン酸(3.14g、18.83mmol)をEtOH(20mL)に溶解し、4Åモレキュラー・シーブを添加し、反応混合物を20時間加熱還流し、次いでRTに冷却し、濾過し、EtOHで洗浄し、真空で蒸発させた。残った半固体を50%EtOAc/DCMで処理し、得られた明褐色固体を濾取した。濾液を真空で蒸発させ、残留物を溶離剤として20%EtOAc/イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:2.47g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H)。
MS: APCI(+ve) 272 (M+1)。
NaOH(1.769g、44.23mmol)の水(20.0mL)溶液を、撹拌しているエチル2−(ピバロイルオキシメチル)チアゾール−4−カルボキシレート(2.4g、8.85mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(10.0mL)の混合物中の溶液に添加し、反応を72時間撹拌した。2M HCl(10mL)で酸性化し、真空で蒸発させて、粗2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボン酸を白色固体として得た。溶離剤としてMeCN/水性TFAを用いる逆相クロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:1.4g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 4.73 (s, 2H)。
DCC(0.063g、0.30mmol)を、2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボン酸(0.044g、0.28mmol)およびHOBt(0.048g、0.30mmol)のDMF(3mL)溶液に添加し、10分間撹拌した。N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.15g、0.25mmol)およびDIPEA(0.088mL、0.51mmol)のDMF(2mL)溶液を次いで添加し、反応を20時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残ったDMF溶液を溶離剤として水性TFA/MeCNを用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:82mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 - 9.91 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38 - 3.47 (m, 9H), 3.23 - 3.02 (m, 2H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 662 (M-1)。
3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−カルボン酸
メチル4−ヒドロキシ−3−(モルホリノメチル)ベンゾエート、ヒドロクロライド(4g、13.90mmol)のDMF(25mL)懸濁液に、トリエチルアミン(6.78mL、48.66mmol)を添加した。混合物の色がベージュ色に変わり、懸濁液が形を変えたが透明には成らず、均質溶液となった。5℃に冷却したこの懸濁液に、次いで1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(10.93g、30.58mmol)を添加した。氷浴を除去し、混合物をRTで一夜撹拌した。混合物を水(400mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(水性)を使用して塩基性化した。有機物をエーテル(×3)で抽出し、合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、白色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤=20%EtOAcのヘキサン溶液)を使用して精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:3.9g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.58 (s, 2H), 2.46 (t, J = 4.6 Hz, 4H)。
マイクロ波チューブにアセトニトリル(2mL)、続いてtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1g、1.80mmol)、メチル3−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ベンゾエート(0.690g、1.80mmol)、炭酸カリウム(0.746g、5.40mmol)、水(2mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.074g、0.18mmol)および最後に酢酸パラジウム(0.020g、0.09mmol)を添加した。混合物をマイクロ波中80℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、次いでNaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=1:1 ヘキサン:EtOAc)を使用して精製して、副題化合物(compuound)を油状物として得た。収量:650mg
MS: [M+H]+ = 663 (MultiMode+)
メチル3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)−2−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−カルボキシレート(.6g、0.91mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン中4.0M溶液の塩化水素(3.39mL、13.58mmol)を添加した。混合物をRTで3日間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテルで摩砕した。エーテルを真空で除去し、これにより副題化合物を薄黄色固体として得た。収量:0.52g
MS: [M+H]+ = 563 (MultiMode+)
メチル3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)−2−(モルホリノメチル)ビフェニル−4−カルボキシレート、ヒドロクロライド(150mg、0.25mmol)および5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(44.1mg、0.25mmol)のアセトニトリル(4mL)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.349mL、2.50mmol)を添加した。混合物を均質になるまでRTで撹拌した。この溶液に、次いでTHF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.167mL、0.26mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に次いで水酸化リチウム(0.024mL、2.50mmol)、水(1mL)およびメタノール(1mL)を添加した。混合物をマイクロ波チューブに入れ、80℃で30分間加熱した。混合物を逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、白色固体を得て、それを一夜、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。収量:105mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.8, 2.1, 0.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.13 - 2.90 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 707.2 (calc = 707.2993)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 6H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.24 (br s, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.83 - 3.20 (m, 8H), 2.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 1.98 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 657.3 (calc = 657.3023)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(5.29g、9.52mmol)のDCM(35mL)溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(23.81mL、95.25mmol)を添加した。混合物をRTで24時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量:4.56g
MS: [M+H]+ = 456 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(1.5g、3.05mmol)のアセトニトリル(100mL)懸濁液に、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(1.069g、7.63mmol)およびトリエチルアミン(4.25mL、30.50mmol)を添加した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(5.83mL、9.15mmol)を次いで添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCM(150mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、泡状物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤=非希釈EtOAc)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:1.04g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 578 (MultiMode+)。
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.050g、0.09mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドDCM複合体(0.074g、0.09mmol)を、乾燥ジメチルスルホキシド(5mL)中、窒素下で10分間撹拌した。酢酸カリウム(0.530g、5.40mmol)、N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(1.04g、1.80mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.608g、2.40mmol)を添加し、反応を80℃で一夜加熱した。反応を冷却し、水(100mL)で希釈した。懸濁液をRTで30分間撹拌し、次いで沈殿を濾取した。沈殿をDCMに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、褐色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後に、オレンジ色泡状物として得た。収量:0.81g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.4, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.94 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.32 (s, 12H)。
MS: [M+H]+ = 578 (MultiMode+)
5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、4.97mmol)のDCM(50mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(0.852g、7.46mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.582g、7.46mmol)を添加した。反応をRTで24時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、白色泡状物を得た。これをBiotage(溶離剤=2.5%7M アンモニアのメタノール/DCM溶液)で精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:1.32g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 1.74 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 300 (MultiMode+)。
マイクロ波チューブにアセトニトリル(2mL)、続いてN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(100mg、0.17mmol)、4−ブロモ−2−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(51.8mg、0.17mmol)、炭酸カリウム(71.8mg、0.52mmol)、水(2mL)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(7mg、0.02mmol)および最後に酢酸パラジウム(2mg、8.66μmol)を添加した。混合物をマイクロ波中80℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、次いでNaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:7.5mg
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 5H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 2.34 - 2.25 (m, 6H), 1.92 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 8H)。
MS: [M+H]+ = 670.3 (calc = 670.3517)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
酢酸パラジウム(4.86mg、0.02mmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(17.78mg、0.04mmol)を、アセトニトリル(3.38mL)に窒素下で添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(3.38mL)に溶解した炭酸カリウム(180mg、1.30mmol)、続いて4−ホルミルフェニルボロン酸(97mg、0.65mmol)およびN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(250mg、0.43mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=非希釈EtOAc)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:187mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.30 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 6H), 1.70 - 1.56 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 556 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(150mg、0.27mmol)のDCM(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(46.2mg、0.40mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(86mg、0.40mmol)を添加した。反応をRTで一夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:107mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 4H), 3.31 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95 - 1.74 (m, 6H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 654.4 (calc = 654.3568)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(メトキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
水素化ナトリウム(0.151g、3.77mmol)を、2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボン酸(0.2g、1.26mmol)のDMF(2mL)溶液に添加し、20分間撹拌した。メチルアイオダイド(0.236mL、3.77mmol)を添加し、反応をさらに2時間撹拌した。水(2mL)、続いてNaOH(0.251g、6.28mmol)を添加し、20時間撹拌した。反応混合物を60℃で5時間加熱し、次いでRTに冷却し、2M HClで酸性化し、溶離剤としてMeCN/水性TFAを用いる逆相HPLCで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:31mg
MS: APCI(+ve) 174 (M+1)
DCC(0.042g、0.20mmol)を、2−(メトキシメチル)チアゾール−4−カルボン酸(0.029g、0.17mmol)およびHOBt(0.032g、0.20mmol)のDMF(2mL)溶液に添加し、10分間撹拌した。N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.1g、0.17mmol)およびDIPEA(0.059mL、0.34mmol)のDMF(1mL)溶液を次いで添加し、反応を20時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、残ったDMF溶液を溶離剤として水性TFA/MeCNを用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:17mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.26 - 6.85 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.03 (m, 7H), 3.41 (s, 3H), 2.81 - 2.48 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve) 676 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 5H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 6H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.64 (m, 12H).
MS: [M+H]+ = 690.3 (calc = 690.3568)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−5'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
酢酸パラジウム(3.87mg、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(14.14mg、0.03mmol)を、アセトニトリル(4mL)に窒素下で添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(4mL)に溶解した炭酸カリウム(143mg、1.03mmol)、続いてN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(200mg、0.34mmol)および3−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(69.3mg、0.34mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、褐色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量:102mg
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−5'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(104mg、0.18mmol)のDCM(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(31.0mg、0.27mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(57.5mg、0.27mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を得た。収量:29mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.12 - 3.07 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.12 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+ = 673.3 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−5'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
酢酸パラジウム(3.89mg、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(14.22mg、0.03mmol)を、アセトニトリル(4mL)に窒素下で添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(4mL)に溶解した炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)、続いてN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(200mg、0.35mmol)および3−ブロモ−5−ヒドロキシベンズアルデヒド(69.6mg、0.35mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量:144mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−5'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(159mg、0.28mmol)のDCM(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(47.6mg、0.42mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(88mg、0.42mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:65mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.16 (dt, J = 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 670.4 (calc = 670.3517)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
Pd−118(0.117g、0.18mmol)を、アセトニトリル(15mL)中、15分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(0.747g、5.40mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(0.270g、1.80mmol)およびtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1g、1.80mmol)を添加した。反応混合物を80℃で8時間加熱し、次いで一夜静置した。アセトニトリルを蒸発させ、EtOAcを水性残留物に添加した。層を分離し、水性物質をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた油状物をDCMに溶解した。粗生成物を50%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するBiotage(シリカ、50g)で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:0.78g
MS: [M-H]+ = 532 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.78g、1.46mmol)のDCM(5mL)溶液に、(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.250g、2.19mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.465g、2.19mmol)を次いで添加した。1時間撹拌後、反応は完了した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を青白色泡状物として得た。収量:0.88g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 11H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 632 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.88g、1.39mmol)のDCM(3mL)溶液に、4M HCl(ジオキサン中)(3.48mL、13.93mmol)を添加した。1分後、固体は沈殿し始めた。メタノール(3mL)を添加し、溶液を均質とした。反応をRTで一夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、次いでエーテルで摩砕した。青白色固体を濾過して、副題化合物を得た。収量:0.71g
MS: [M-H]+ = 532 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(0.1g、0.19mmol)のアセトニトリル(1mL)懸濁液に、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.041g、0.19mmol)およびトリエチルアミン(0.262mL、1.88mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質な溶液となった。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(0.126mL、0.20mmol)を次いで添加し、混合物をRTで10分間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:69mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.80 (m, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 2H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 3.1, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 3H), 2.33 - 2.32 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 9H), 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 694.3 (calc = 694.3317)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(34.6mg、0.17mmol)および炭酸ナトリウム(148mg、0.52mmol)を、THF(2.000mL)および脱気水(1mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg、3.45μmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色固体として得た。収量:95mg
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(88.2mg、0.15mmol)のDCM(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(26.3mg、0.23mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(48.8mg、0.23mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:27.4mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+ = 673.3 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)、3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(34.6mg、0.17mmol)および炭酸ナトリウム(148mg、0.52mmol)を、THF(2ml)および脱気水(1ml)に窒素下で添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4mg、3.45μmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色固体として得た。収量:0.74g
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(86.2mg、0.15mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(25.7mg、0.23mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(47.7mg、0.23mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:14.7mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.08 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.12 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.3, 3.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 8H), 1.17 (d, J = 8.9 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 3.1, 7.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 4H), 7.53 - 7.50 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 9H), 1.17 (d, J = 10.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 676.3 (calc = 676.3411)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
酢酸パラジウム(3.89mg、0.02mmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(14.22mg、0.03mmol)を、アセトニトリル(3.38mL)に窒素下添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(3.38mL)に溶解した炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)、続いて3−ホルミルフェニルボロン酸(51.9mg、0.35mmol)およびN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(200mg、0.35mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、褐色油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=非希釈EtOAc)を使用して精製して、明褐色泡状物を得た。収量:123mg
MS: [M+H]+=556 (MultiMode+)。
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(121mg、0.22mmol)のDCM(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(37.3mg、0.33mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(69.2mg、0.33mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:21mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.09 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 654.3 (calc = 654.3568)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(1.2g、2.07mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.372g、2.07mmol)、炭酸カリウム(0.857g、6.20mmol)およびPd−118(0.135g、0.21mmol)を、DMF(15mL)中で撹拌した。得られた混合物を、70℃で一夜、撹拌および加熱した。反応混合物を水に注ぎ、有機物をEtOAc(×2)で抽出した。EtOAc抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤=EtOAc)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量:0.65g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 3H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H), 1.69 - 1.61 (m, 2H)。
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.65g、1.10mmol)およびピリジン(0.107mL、1.32mmol)のDCM(7mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.112mL、1.44mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。ピリジン(0.107mL、1.32mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.111mL、1.44mmol)を次いで反応に添加し、それをさらに3時間、RTで撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをEtOAcおよび2M HCl(水性)に分配した。EtOAc層を次いでさらに2M HCl(水性)、2×飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、褐色油状物を得た。これをエーテルで一夜摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.6g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 3H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 6H), 1.69 - 1.63 (m, 2H)。
マイクロ波チューブに3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(120mg、0.18mmol)、ピロリジン(0.045mL、0.54mmol)およびアセトニトリル(1mL)を入れた。反応を80℃で5分間加熱した。混合物を逆相HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕して、白色固体を得て、それを一夜、40℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量:86mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 7.16 (dtd, J = 7.5, 1.8, 0.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.67 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 642.2 (calc = 642.2914)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.35 - 7.34 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 3H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 3.42 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 6H), 1.68 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 657.2 (calc = 657.3023)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.46 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 2H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.36 (d, J = 5.1 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 685.3 (calc = 685.3336)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−エチルチアゾール−4−カルボキサミド
エチル3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(4.10mL、32.67mmol)を10分間にわたり、氷浴で冷却し、撹拌しているプロパンチオアミド(3g、33.65mmol)のエタノール(40mL)溶液に滴下した。16時間後反応混合物を真空で蒸発させた。EtOAc:イソヘキサン、1:3で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:2.78g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 6H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 4H)。
水酸化リチウム(1.405g、58.68mmol)の水(13.75mL)溶液を10分間音波処理し、その後撹拌しているエチル2−エチルチアゾール−4−カルボキシレート(2.78g、15.01mmol)のTHF(55mL)中の混合物に添加した。反応をRTで一夜撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性物を2M HClで酸性化し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて、副題化合物を褐色油状物として得て、それを静置により固化して、蝋状固体を得た。収量:1.02g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 3.11 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
HATU(0.060g、0.16mmol)を、N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(0.08g、0.15mmol)、2−エチルチアゾール−4−カルボン酸(0.021g、0.13mmol)およびDIPEA(0.069mL、0.40mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に25℃で窒素下に一度に添加した。得られた溶液を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、連続的に飽和NaHCO3、飽和塩水および水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色羽毛状固体として得た。収量:59mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 3.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.15 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 8H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 671.2 (calc = 671.3179)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ヒドロキシ−3'−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(450mg、0.78mmol)、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(157mg、0.78mmol)および炭酸ナトリウム(669mg、2.34mmol)をTHF(6.00mL)および脱気水(3mL)に窒素下に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.02mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、灰白色固体として得た。収量:275mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(140mg、0.24mmol)のDCM(3mL)溶液に、1−イソプロピルピペラジン(0.053mL、0.37mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(78mg、0.37mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:110mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 - 3.32 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 684.3 (calc = 684.3673)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(150mg、0.26mmol)、3−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(52.2mg、0.26mmol)および炭酸ナトリウム(223mg、0.78mmol)をTHF(2.000mL)および脱気水(1mL)に窒素下に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、5.20μmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色固体として得た。収量:108.4mg
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−2'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(150mg、0.26mmol)のDCM(3mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(45mg、0.39mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(83mg、0.39mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:95.5mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 - 6.35 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 2.52 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 - 1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 670.3 (calc = 670.3517)(MultiMode+)
N−((1S,4S)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
酢酸パラジウム(0.019g、0.09mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシビフェニル(0.071g、0.17mmol)をアセトニトリル(10mL)に窒素下添加した。得られた溶液を10分間撹拌した。この溶液に、水(10.00mL)に溶解した炭酸カリウム(0.718g、5.20mmol)、続いて4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.312g、1.73mmol)およびN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(1g、1.73mmol)を添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明黄色泡状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=3%メタノール/DCM)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:0.61g
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.67 - 1.54 (m, 4H)。
MS: [M+H]+ = 586 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.61g、1.04mmol)およびピリジン(0.295mL、3.65mmol)のDCM(7mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.284mL、3.65mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをEtOAcおよび2M HCl(水性)に分配した。EtOAc層を次いでさらに2M HCl(水性)、2×飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明黄色油状物を得た。これをエーテルで一夜摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量:665mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 664 (MultiMode+)
マイクロ波チューブに3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(150mg、0.23mmol)、ピロリジン(0.057mL、0.68mmol)およびアセトニトリル(1mL)を添加した。反応を80℃で5分間加熱し、混合物HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:99.5mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.51 - 6.36 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 6H) 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.73 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 639.3 (calc = 639.3459)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2, 2H), 7.46 (d, J = 4.9, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.48 - 6.39 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 8H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 668.3 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 6H), 3.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 682.3 (calc = 682.3881)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(450mg、0.78mmol)、2−(4−ブロモフェニル)エタノール(0.109mL、0.78mmol)および炭酸ナトリウム(669mg、2.34mmol)をTHF(6.00mL)および脱気水(3mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.02mmol)を次いで添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=3%メタノール/DCM)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量:310mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) 1.95 - 1.75 (m, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.315g、0.55mmol)およびピリジン(0.134mL、1.65mmol)のDCM(7mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.129mL、1.65mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをEtOAcおよび2M HCl(水性)に分配した。EtOAc層を次いでさらに2M HCl(水性)、2×飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをエーテルで摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量:310mg
MS: [M+H]+ = 650 (MultiMode+)
マイクロ波チューブに2−(3'−(3−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(150mg、0.23mmol)、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(79mg、0.69mmol)およびアセトニトリル(1mL)を添加した。反応を80℃で30分間加熱し、混合物をHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:72mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 4H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.88 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668.3 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.31 (m, 9H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 682.3 (calc = 682.3881)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
Tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1g、1.80mmol)、5−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.362g、1.80mmol)および炭酸ナトリウム(0.572g、5.40mmol)をTHF(6mL)および脱気水(3mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.042g、0.04mmol)を次いで添加し、反応混合物を28時間加熱還流し、次いで週末の間冷却した。さらにtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.3g)、炭酸ナトリウム(0.1g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.01g)を添加し、80℃でさらに3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(シリカ、50g)で精製し、100%DCMで溶出して不純物を除き、次いで20%DCMのエーテル溶液で生成物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:1.0g
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode+)
Tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.2g、2.18mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(1.247g、10.92mmol)を、DCM(10mL)中、RTで撹拌した。酢酸(0.625mL、10.92mmol)を添加し、反応を30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(2.314g、10.92mmol)を次いで添加し、反応を窒素下に一夜撹拌した。混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性(×2))で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、青白色泡状物を得た。SCXカートリッジで精製し、100%メタノールで溶出して不純物を除き、次いで20%アンモニアのメタノール溶液を流して生成物を溶出した。生成物含有フラクションを合わせ、真空で濃縮して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.38g
MS: [M+H]+ = 648 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.35g、0.54mmol)のDCM(1mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(1.351mL、5.40mmol)。1分後、濁った沈殿が形成し始め、そのためメタノール(0.5mL)を添加し、溶液を均質とした。反応をRTで2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.35g
MS: [M+H]+ = 548 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(0.08g、0.15mmol)のアセトニトリル(1mL)懸濁液に、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.047g、0.22mmol)およびDIPEA(0.077mL、0.44mmol)を添加した。HATU(0.167g、0.44mmol)を次いで添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。水(0.5mL)および濃HCl(1mL)を添加し、粗生成物をPhenomenexカラムで溶離剤として95−50%勾配の水性0.1%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを一夜凍結乾燥して、表題化合物を羽毛状白色固体として得た。収量:25mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 - 8.86 (m, 1H), 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 2H), 8.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.43 (m, 5H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.13 - 3.88 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.52 - 2.47 (m, 7H), 1.81 - 1.66 (m, 8H), 1.16 (d, J = 18.2 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 717.3 (calc = 710.3266)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 - 8.37 (m, 2H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 5H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 - 2.49 (m, 6H), 1.81 - 1.71 (m, 8H), 1.20 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 706.3 (calc = 706.3517)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(1.2g、2.07mmol)、4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(0.446g、2.69mmol)および炭酸ナトリウム(0.260mL、6.20mmol)のTHF(10mL)および水(5.00mL)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.048g、0.04mmol)を添加した。混合物を80℃で一夜加熱した。さらに4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(0.446g、2.69mmol)を添加し、反応をさらに24時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を水およびEtOAcに分配した。水性層をEtOAcで再び抽出し、抽出物を合わせた。混合物を順相クロマトグラフィー(溶離剤=EtOAc)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、泡状物を得た。これをエーテルで一夜摩砕して、微細固体を得て、それを濾過により単離して、副題化合物を得た。収量:0.9g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 6H), 1.69 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.8g、1.39mmol)およびピリジン(0.225mL、2.78mmol)のDCM(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.226mL、2.92mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。さらに2当量のメタンスルホニルクロライド(0.226mL、2.92mmol)およびピリジン(0.225mL、2.78mmol)を添加し、反応をさらに24時間撹拌した。反応はこの時間の後完全に進行していた。混合物をDCM(50mL)で希釈し、2×2M HCl(水性)、NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、油状物を得た。これをエーテルで摩砕して、副題化合物を固体として得た。収量:0.81g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 2H)。
2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(120mg、0.18mmol)のアセトニトリル(1mL)懸濁液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(63.0mg、0.55mmol)を添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。混合物を逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それをエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により単離し、一夜、真空下、40℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量:102mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.25 - 2.95 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.39 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 671.3 (calc = 671.3179)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.92 - 1.78 (m, 6H), 1.77 - 1.65 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 671.3 (calc = 671.3179)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.98 (m, 1H), 3.88 - 3.84 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.50 (m, 7H), 2.41 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 1.83 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.66 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.51 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 667 (calc = 667.3408)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−イソプロピルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 3H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.37 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 6H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.38 - 1.25 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 701.2 (calc = 701.3285)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.42 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 5H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.10 - 1.64 (m, 12H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 696.4 (calc = 696.3673)(MultiMode+)
2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.58 - 7.47 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 724.3 (calc = 724.3234)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(5.49mg、0.02mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(S−Phos)(0.020g、0.05mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中、15分間撹拌し、次いで炭酸カリウム(0.203g、1.47mmol)の水(3.00mL)溶液、続いて4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.106g、0.59mmol)およびN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.300g、0.49mmol)のアセトニトリル(2.000mL)溶液を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱し、次いでRTで3日間静置した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、Biotage SNAP 100gカラム)、溶出勾配0〜10%EtOAcのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を薄黄色泡状物として得た。収量:0.219g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 4H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 6.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 8H), 1.76 - 1.67 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 622.2 (calc = 622.2829)(MultiMode+)
メタンスルホニルクロライド(0.048mL、0.62mmol)およびピリジン(0.050mL、0.62mmol)を、撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.192g、0.31mmol)のDCM(5mL)溶液に添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌し、次いでDCMで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗副題化合物を薄黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量:0.25g
[M+H]+ = 700 (MultiMode+)
3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.108g、0.15mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.086g、0.46mmol)のアセトニトリル(1.2mL)中の混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。さらにアミン(60mg)を添加し、反応混合物を同じ条件にさらに2時間付した。揮発物を蒸発させ、残留物をDCM(0.5mL)に溶解した。TFA(0.5mL、6.49mmol)を添加し、反応混合物一夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:101mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 - 8.36 (m, 2H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.73 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.50 - 2.89 (m, 10H), 2.74 - 2.64 (m, 5H), 2.06 - 1.72 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 690.3 (calc = 690.3568)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 692.3 (calc = 692.336)(MultiMode+)
2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 6H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 682.3 (calc = 682.3404)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(700mg、1.26mmol)のTHF(11.900mL)溶液に、4−ブロモ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(500mg、2.49mmol)、炭酸ナトリウム(0.158mL、3.78mmol)および水(5.95mL)を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.03mmol)を次いで添加し、混合物を80℃で24時間加熱した。反応をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、副題化合物を泡状物として得た。収量:0.5g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.42 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 6H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode-)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(500mg、0.91mmol)のDCM(10mL)溶液に、cis−2,6−ジメチルピペラジン(156mg、1.36mmol)を添加した。混合物をRTで20分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(289mg、1.36mmol)を添加した。混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をEtOAcに溶解した。EtOAc層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、固体を得た。。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=5%7N NH3のメタノール/DCM溶液)で精製して、副題化合物を泡状物として得た。収量:430mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 1.86 - 1.67 (m, 8H), 1.50 - 1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 648 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.4g、0.62mmol)のDCM(6mL)溶液に、ジオキサン中4.0M溶液の塩化水素(1.544mL、6.17mmol)を添加した。混合物をRTで一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により単離して、副題化合物を白色固体として得た。収量:478mg
MS: [M+H]+ = 548 (MultiMode+)
5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(40.2mg、0.23mmol)のアセトニトリル(3mL)の溶液に、DIPEA(0.040mL、0.23mmol)を添加し、この混合物に次いでHATU(87mg、0.23mmol)を添加した。混合物をRTで10分間撹拌し、その後それをN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(150mg、0.23mmol)およびDIPEA(0.040mL、0.23mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に添加した。混合物をRTで一夜撹拌した。1mL 水および1mL 酢酸を次いで混合物に添加し、これを次いで逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得た。これをエーテルで摩砕して、表題化合物を固体として得て、それを濾過により単離し、一夜、真空下、40℃で乾燥させた。収量:103mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 4H), 3.74 - 3.67 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.96 - 1.78 (m, 8H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 706.3 (calc = 706.3517)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.10 - 7.07 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 692.2 (calc = 692.336)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 2H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 5H), 1.88 - 1.67 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 673.2 (calc = 673.2972)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−2−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(2.56g、5.21mmol)のアセトニトリル(100mL)懸濁液に、キノキサリン−2−カルボン酸(0.907g、5.21mmol)およびトリエチルアミン(7.26mL、52.06mmol)を添加した。トリエチルアミン添加により反応混合物は均質溶液となった。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(3.48mL、5.47mmol)を次いで添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCM(150mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を明褐色泡状物として得た。収量:3.08g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 3.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 3H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 2.07 - 1.82 (m, 6H), 1.80 - 1.67 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 612 (MultiMode+)。
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.046g、0.08mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドDCM複合体(0.067g、0.08mmol)を、乾燥ジメチルスルホキシド(10mL)中、窒素下で10分間撹拌した。酢酸カリウム(0.482g、4.91mmol)、N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−2−カルボキサミド(1g、1.64mmol)および4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.552g、2.18mmol)を添加し、反応を80℃で一夜加熱した。反応を冷却し、水(100mL)で希釈した。懸濁液をRTで30分間撹拌し、次いで沈殿を濾取した。沈殿をDCMに溶解し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、褐色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、褐色油状物として得た。収量:0.492g
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−2−カルボキサミド(485mg、0.79mmol)、2−(4−ブロモフェニル)エタノール(0.111mL、0.79mmol)および炭酸ナトリウム(681mg、2.38mmol)をTHF(6mL)および脱気水(3mL)に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、0.02mmol)を次いで添加し、反応混合物を2時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=3%メタノール/DCM)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量:223mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 1H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 3H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.85 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 606 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−2−カルボキサミド(0.265g、0.44mmol)およびピリジン(0.124mL、1.53mmol)のDCM(10mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.119mL、1.53mmol)を添加し、反応をRTで48時間撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをEtOAcおよび2M HCl(水性)に分配した。EtOAc層を次いでさらに2M HCl(水性)、2×飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明黄色油状物を得た。これをエーテルで摩砕して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:248mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 3H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 3H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.01 - 1.73 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 684 (MultiMode+)
マイクロ波チューブに2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(キノキサリン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(100mg、0.15mmol)、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(50.1mg、0.44mmol)およびアセトニトリル(1mL)を添加した。反応を80℃で30分間加熱した。反応混合物をHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:52mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.02 - 1.71 (m, 8H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 702.5 (calc = 702.3568)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(7.32mg、0.03mmol)を、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(S−Phos)(0.027g、0.07mmol)のアセトニトリル(6mL)懸濁液に添加した。混合物をRTで窒素下、1時間撹拌した。炭酸カリウム(0.270g、1.96mmol)の水(3.00mL)溶液を添加し、続いてN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.400g、0.65mmol)および3−ホルミルフェニルボロン酸(0.147g、0.98mmol)の混合物を添加した。混合物を80℃で一夜加熱し、次いで濃縮し、EtOAcで希釈し、水EtOAcおよび水で希釈し、濾過して、パラジウム残留物を除去した。層を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、50g Biotage SNAP)、溶出勾配0〜5%メタノールのEtOAc溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物をクリーム色泡状物として得た。収量:0.341g
MS: [M+H]+ = 592 (MultiMode+)
Tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.071g、0.38mmol)を、N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.113g、0.19mmol)のDCM(2mL)溶液に添加した。40分後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.061g、0.29mmol)を添加し、混合物を一夜撹拌した。メタノール(1mL)を添加し、次いで混合物をEtOAcおよび水に分配した。有機層を飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮した。DCM(1mL)を添加し、続いてゆっくりTFA(1mL、12.98mmol)を添加した。混合物を4時間撹拌し、次いで濃縮し、粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAを使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:120mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 - 8.44 (m, 2H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.45 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.73 - 2.72 (m, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 662.5 (calc = 662.3255)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 5H), 2.89 - 2.76 (m, 2H), 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 696 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(0.5g、0.87mmol)、3−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(0.144g、0.87mmol)および炭酸ナトリウム(0.109mL、2.60mmol)のTHF(4mL)および水(2mL)の溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.020g、0.02mmol)を添加した。混合物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、残留物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(溶離剤=5%MeOH/DCM)を使用して精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:320mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 6H), 1.72 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 572 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.32g、0.56mmol)のDCM(5mL)溶液に、ピリジン(0.091mL、1.12mmol)、次いでメタンスルホニルクロライド(0.091mL、1.18mmol)を添加した。混合物をRTで18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、2M HCl(水性)、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:312mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.44 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.78 (m, 6H), 1.67 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M-H]- = 647.6 (MultiMode-)
マイクロ波バイアルに2−(3'−(3−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)エチルメタンスルホネート(100mg、0.15mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(86mg、0.46mmol)およびアセトニトリル(1mL)を添加した。混合物を80℃で45分間加熱した。混合物を蒸発させ、DCM(2mL)に溶解し、次いでTFA(2mL)を添加した。混合物を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、逆相分取HPLC(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)で精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それを最少量のDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを使用して沈殿させた。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得て、それを一夜40℃で真空下に乾燥させた。収量:73mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 640 (calc = 640)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 7.43 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 4H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668.3 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
撹拌している4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(345mg、1.91mmol)、N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(825mg、1.37mmol)および炭酸ナトリウム(435mg、4.10mmol)のTHF(16mL)および水(8mL)中の混合物を5分間脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.03mmol)で処理し、一夜加熱還流した。溶液を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物を溶離剤としてアセトンのイソヘキサン溶液勾配を使用して25g シリカカートリッジで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:351mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 2.02 - 1.78 (m, 12H), 1.70 - 1.61 (m, 2H)。
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(351mg、0.57mmol)、ピリジン(0.139mL、1.72mmol)およびDMAP(7.01mg、0.06mmol)のDCM(20mL)溶液を、メタンスルホニルクロライド(0.134mL、1.72mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をさらにDMAP(7.01mg、0.06mmol)、続いてピリジン(0.139mL、1.72mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.134mL、1.72mmol)で処理し、3時間撹拌した。混合物をさらにDMAP(7.01mg、0.06mmol)、続いてピリジン(0.139mL、1.72mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.134mL、1.72mmol)で処理し、撹拌し、2時間加熱還流した。混合物をDCMで希釈し、連続的に0.1M 水性硫酸水素カリウム溶液、続いて1M 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をエーテル下、3時間撹拌し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物を黄色粉末として得た。収量:283mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 6H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 - 1.80 (m, 14H)。
撹拌してい3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(282mg、0.38mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(217mg、1.90mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を80℃で、マイクロ波中20分間加熱した。溶液を低容積まで濃縮し、Gemini-NX C18 5ミクロン 110A 30×100mm Axiaカラムで、溶離剤として30mL/分間でメタノールの0.1%水性TFA溶液中の勾配を使用する逆相分取HPLCで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:240mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 5H), 1.95 - 1.70 (m, 14H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 708.5 (calc = 708.4037)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(3.72mg、0.02mmol)を、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(S−Phos)(0.014g、0.03mmol)のアセトニトリル(2.210mL)懸濁液に添加した。混合物をRTで窒素下、1時間撹拌した。炭酸カリウム(0.137g、0.99mmol)の水(1.105mL)溶液を添加し、続いてN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.2g、0.33mmol)および4−ホルミルフェニルボロン酸(0.075g、0.50mmol)の混合物を添加した。混合物を80℃で一夜加熱した。
溶液を濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を水および飽和塩水で洗浄した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた固体を7%メタノールのEtOAc溶液で溶出するシリカ(Biotage、50g)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、副題化合物を薄褐色泡状物として得た。収量:0.11g
MS: [M-H]- = 580 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.11g、0.19mmol)およびN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(0.024mL、0.19mmol)を、メタノール(2mL)中、RTで撹拌した。酢酸(0.016mL、0.28mmol)を添加し、反応を30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.200g、0.95mmol)を次いで添加し、反応を窒素下、3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水性)(×2)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色固体(0.12g)を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:36mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 6H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.02 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 668.5 (calc = 668.3724)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−メトキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
炭酸カリウム(0.215g、1.56mmol)の水(5mL)溶液、N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(0.3g、0.52mmol)および3−ホルミル−2−メトキシフェニルボロン酸(0.112g、0.62mmol)を、連続的に、撹拌している酢酸パラジウム(II)(0.012g、0.05mmol)およびS−Phos(0.042g、0.10mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に添加し、70℃で1時間加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として40%EtOAc/イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量:290mg
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 586 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−ホルミル−2'−メトキシビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.28g、0.48mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.109g、0.96mmol)を、DCM(50mL)中、30分間撹拌した。酢酸(0.055mL、0.96mmol)およびMeOH(10mL)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.203g、0.96mmol)を添加し、反応をさらに20時間撹拌した。反応を2M HCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として5%MeOH/DCMを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:234mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 - 9.54 (m, 1H), 9.03 - 8.77 (m, 1H), 8.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 - 3.30 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 - 1.57 (m, 8H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 684 (M+1)。
2−(2'−クロロ−3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロニコチンアミド
炭酸カリウム(0.215g、1.56mmol)の水(5mL)溶液、3−ブロモ−2−クロロベンズアルデヒド(0.137g、0.62mmol)およびN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(0.3g、0.52mmol)を、連続的に酢酸パラジウム(II)(0.012g、0.05mmol)およびS−Phos(0.043g、0.10mmol)のアセトニトリル(7mL)溶液に添加し、70℃で2時間加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として40%EtOAc/イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量:170mg
2−(2'−クロロ−3'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)−N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロニコチンアミド(0.17g、0.29mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.066g、0.58mmol)を、DCM(50mL)中、30分間撹拌した。酢酸(0.033mL、0.58mmol)およびMeOH(10mL)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.122g、0.58mmol)を添加し、反応をさらに20時間撹拌した。反応を2M HCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として5%MeOH/DCMを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:145mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 - 8.93 (m, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 6.37 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.58 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 8H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 688 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.033g、0.03mmol)を、tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.8g、1.44mmol)、3−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.285g、1.58mmol)および炭酸ナトリウム(0.458g、4.32mmol)の水(5.00mL)およびTHF(10mL)中の混合物に添加した。混合物を70℃で17時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を1:1 イソヘキサン/EtOAcで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage、100g)で精製した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.55g
MS: [M+H]+ = 564 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.5g、0.89mmol)およびピリジン(0.143mL、1.77mmol)のDCM(5mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.145mL、1.86mmol)を添加し、反応をRTで2時間撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して副題化合物を灰白色泡状物として得た。収量:0.56g
MS: [M-H]- = 640 (MultiMode+)
3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピルメタンスルホネート(0.278g、0.43mmol)のアセトニトリル(2.5mL)溶液に、ベンジルピペラジン−1−カルボキシレート(0.167mL、0.87mmol)を添加した。混合物を80℃で、マイクロ波中、45分間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物を分離し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をDCMに再溶解し、次いで100%EtOAcで溶出するシリカ(Biotage、25g)で精製した。有機物を合わせ、濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:0.26g
MS: [M+H]+ = 766 (MultiMode+)
ベンジル4−(3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.26g、0.34mmol)のDCM(2mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(1.5mL、6.00mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕して、副題化合物を白色固体として一HCl塩として得た。収量:0.17g
MS: [M+H]+ = 666 (MultiMode+)
ベンジル4−(3−(3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.17g、0.26mmol)および1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.036g、0.26mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.356mL、2.55mmol)を添加した。最初の懸濁液を10分間静置して、溶液となった。1.57M T3PのTHC溶液(0.171mL、0.27mmol)を次いで添加し、混合物を2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、副題化合物を白色羽毛状泡状物として得た。収量:0.18g
MS: [M+H]+ = 788 (MultiMode+)
ベンジル4−(3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.15g、0.19mmol)のHCl(水性5M)(10.74mL、53.69mmol)溶液を80℃で1時間加熱した。粗濃縮生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:161mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.72 - 2.63 (m, 6H), 2.53 - 2.46 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 4H), 2.73 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.18 - 1.74 (m, 14H)。残ったプロトンは溶媒により不明瞭。
MS: [M+H]+ = 730 (calc = 730)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミドヒドロクロライド
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(1g、6.17mmol)のメタノール(100mL)溶液を、3・1/2バールの5%ロジウム炭素(100mg)で一夜水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、副題化合物をクリーム色粉末として得た。収量:0.953g
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.41 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H)。
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(2g、4.07mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.676g、4.07mmol)およびDIPEA(3.55mL、20.34mmol)のDMF(20mL)溶液をHATU(1.624g、4.27mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物を蒸発させて、ほとんどのDMFを除去し、残留物をDCMに取り込み、水(3×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をメタノールのDCM溶液の勾配で溶出する50g シリカカートリッジで精製して、黄色ガラス状物を得た。数ミリグラムの黄色ガラス状物を1滴のアセトニトリルで摩砕して、固体を得た。バルク物質を僅かに温めたアセトニトリルに溶解し、固体を種晶添加した。溶液を次いで加熱せずに、ロータリーエバポレーター(rotavapor)で50mbarで蒸発させて、副題化合物をクリーム色粉末として得た。収量:2.27g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 - 8.26 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 4.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.62 (m, 10H)。また2.689に一重項、恐らくHATUからのテトラメチルウレア。
撹拌しているジアセトキシパラジウム(15mg、0.07mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(54mg、0.13mmol)のアセトニトリル(2.5mL)溶液を、連続的に炭酸カリウム(275mg、1.99mmol)の水(2mL)溶液、次いでN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(400mg、0.66mmol)、次いで4−ホルミルフェニルボロン酸(139mg、0.93mmol)で処理し、70℃で6時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を溶離剤としてEtOAcを使用する50g シリカカートリッジで精製して、副題化合物を褐色ガラス状物として得た。収量:349mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 15.5, 8.3 Hz, 4H), 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.00 (mult, obscured by EtOAc), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 10H) +0.65 mol%EtOAc。
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(100mg、0.17mmol)およびN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(17.57mg、0.17mmol)のDCM(10mL)溶液を酢酸(9.84μL、0.17mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(54.7mg、0.26mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物を1M 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物を溶離剤として0.7M メタノール性アンモニア溶液のDCM溶液の勾配を使用する25g シリカカートリッジで精製して、ガラス状油状物を得た。ガラス状物を少量のDCMに取り込み、数的のジオキサン中4M 塩化水素で処理し、蒸発させた。残留物を摩砕して、表題化合物をクリーム色粉末として得た。収量:81mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.40 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 14.9, 8.5 Hz, 4H), 7.57 - 7.49 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 1H), 4.29 - 4.25 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 2.81 (s, 6H), 2.71 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 10H)。また0.5mol%ジオキサンの存在も示した
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.92 - 1.66 (m, 8H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 641 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.062g、0.05mmol)を、tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.500g、2.70mmol)、2−(4−ブロモフェニル)エタノール(0.416ml、2.97mmol)および炭酸ナトリウム(0.859g、8.10mmol)の水(10.00ml)およびTHF(20ml)中の混合物に添加した。混合物を70℃で17時間加熱し、次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、100g Biotage SNAP)、溶出勾配20〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量:1.036g
MS: [M-H]- = 548 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.1g、2.00mmol)のDCM(10mL)溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(10mL、40.00mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕して、副題化合物を灰白色固体として、一HCl塩として得た。収量:0.8g
MS: [M+H]+ = 450 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.3g、0.67mmol)および2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(0.105g、0.73mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.930mL、6.67mmol)を添加した。最初の懸濁液を10分間静置して、溶液となった。THF中1.57M1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(0.446mL、0.70mmol)を次いで添加し、混合物を30分間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮して、副題化合物を白色羽毛状泡状物として得た。収量:0.33g
MS: [M+H]+ = 575 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.33g、0.57mmol)およびピリジン(0.093mL、1.15mmol)のDCM(3mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.094mL、1.21mmol)を添加し、反応をRTで2時間撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。油状物をDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出(crushed out)するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、副題化合物を灰白色泡状物として得た。収量:0.38g
MS: [M+H]+ = 653 (MultiMode+)
2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(0.19g、0.29mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.112g、0.73mmol)を添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。さらに4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン(0.112g、0.73mmol)を添加し、反応をさらに1時間、80℃で撹拌した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:86mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.29 - 10.21 (m, 1H), 10.03 - 9.96 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.13 - 2.95 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 9H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 5H), 1.78 - 1.65 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 711 (calc = 711)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 - 8.88 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.72 - 3.68 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H DMSOにより不明瞭), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 10H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 680 (calc = 680)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(ピペラジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 - 8.66 (m, 2H), 8.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 652.2 (calc = 652.3411)(MultiMode+)
6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((3−モルホリノプロピルアミノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
酢酸パラジウム(II)(0.013g、0.06mmol)および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6'−ジメトキシ−1,1'−ビフェニル(0.047g、0.11mmol)のアセトニトリル(9.45ml)溶液を、RTで窒素下、15分間撹拌した。炭酸カリウム(0.470g、3.40mmol)の水(4.72ml)溶液を添加し、続いて4−ホルミルフェニルボロン酸(0.255g、1.70mmol)および6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.7g、1.13mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を精製したIsco Companion、100g シリカカラム、溶出勾配3〜7%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.500g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 3H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 6H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 596.2 (Multimode+)
撹拌している6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.200g、0.34mmol)のDCM(5mL)溶液に、酢酸(0.038mL、0.67mmol)を添加した。反応混合物をRTで15分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.142g、0.67mmol)を添加し、反応混合物をRTで3日間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで、溶離剤として95−15%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:35mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.43 (m, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 3.23 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 724.2 (Multimode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(イソプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 5H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 5H), 2.99 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 663 (calc = 663)(MultiMode+)
6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
撹拌している6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.304g、0.49mmol)のTHF(3.81mL)溶液に、4−(2−ヒドロキシエチル)フェニルボロン酸(0.09g、0.54mmol)および炭酸ナトリウム(0.157g、1.48mmol)の水(1.903mL)を添加した。反応混合物をRTで窒素下、15分間撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、9.86μmol)を添加し、反応混合物を70℃で一夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、50g シリカカラム、溶出勾配3〜7%メタノールのDCM溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量:0.295g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (dd, J = 7.7, 3.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 3H), 7.54 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 612.2 (Multimode+)
撹拌している6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.295g、0.48mmol)のDCM(6.74mL)溶液に、ピリジン(0.078mL、0.96mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.075mL、0.96mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2M塩酸で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗ガム状物をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により回収し、空気乾燥させて、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.200g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 7H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.04 - 1.50 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 690.2 (Multimode+)
マイクロ波バイアルに2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(0.200g、0.29mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.270g、1.45mmol)のアセトニトリル(2mL)を添加した。反応混合物を100℃でマイクロ波により4時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、DCMに再溶解した(2mL)、およびTFA(0.894mL、11.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として80−0%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:100mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 4H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H)。
MS: (M+H)+ = 680.2
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
撹拌しているジアセトキシパラジウム(7mg、0.03mmol)およびジシクロヘキシル(2',6'−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(27mg、0.07mmol)のアセトニトリル(2.5mL)溶液を、連続的に炭酸カリウム(137mg、0.99mmol)の水(2mL)溶液、次いでN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(200mg、0.33mmol)、次いで4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(84mg、0.46mmol)で処理し、70℃で6時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残留物を50〜100%アセトンのイソヘキサン溶液勾配で溶出する25g BiotageSnapカートリッジで精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:170mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 4H), 7.14 (dt, J = 4.7, 2.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.69 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 10H), 1.66 - 1.60 (m, 2H)。
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(170mg、0.28mmol)およびピリジン(0.067mL、0.83mmol)のDCM(10mL)溶液をメタンスルホニルクロライド(0.065mL、0.83mmol)で処理し、週末の間撹拌した。溶液をDCMで希釈し、2M HClおよび飽和塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 5H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 4H), 1.95 - 1.70 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 690.2 (Multimode+)
マイクロ波バイアルに3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.09g、0.13mmol)およびピペラジン(0.225g、2.61mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を添加した。反応混合物を100℃でマイクロ波により30分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−15%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:0.043g
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 2.92 - 2.64 (m, 9H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.63 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 680.3 (Multimode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−((ジメチルアミノ)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
EDCI(4.44g、23.18mmol)を、4−ヒドロキシ−3−(モルホリノメチル)安息香酸(5g、21.07mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.67g、27.40mmol)、DIPEA(4.05mL、23.18mmol)およびHOBt(3.55g、23.18mmol)のDMF(25mL)溶液に、温度を10℃以下に維持しながら少しずつ添加した。混合物を48時間撹拌し、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(200mL)、水(2×100mL)および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤としてEtOAcを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:3.20g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.67 - 2.50 (m, 4H)。
MS: APCI(+ve): 281 (M+1)
ビス(シクロペンタジエニル)ジクロニウムクロライドハイドライド(4.29g、16.27mmol)を、10分間にわたり、4−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチル−3−(モルホリノメチル)ベンズアミド(3.8g、13.56mmol)のTHF(50mL)溶液に、N2下、温度を20℃以下に維持しながら少しずつ添加した。2時間撹拌し、飽和酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、さらに飽和酒石酸カリウムナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で蒸発させた。溶離剤としてEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:2.1g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.71 - 2.49 (m, 4H)。
MS: APCI(+ve): 222 (M+1)
N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(5.09g、14.24mmol)を、0℃に冷却した4−ヒドロキシ−3−(モルホリノメチル)ベンズアルデヒド(2.1g、9.49mmol)およびトリエチルアミン(3.97mL、28.47mmol)のDCM(20mL)溶液に添加した。混合物をRTにし、さらに16時間撹拌した。溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として30%EtOAc/イソヘキサンを用いるクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:3.17g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 3.71 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.48 (m, 4H)。
MS: APCI(+ve): 354 (M+1)
炭酸カリウム(2.426g、17.55mmol)の水(30mL)溶液、4−ホルミル−2−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(2.481g、7.02mmol)およびtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(3.25g、5.85mmol)を、連続的に撹拌している酢酸パラジウム(II)(0.131g、0.59mmol)およびS−Phos(0.480g、1.17mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に添加し、70℃で2時間撹拌した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として30%EtOAc/イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量:2.3g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.88 - 1.46 (m, 8H), 1.42 (s, 9H)。
MS: APCI(+ve): 633 (M+1)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.2g、1.90mmol)のDCM(300mL)溶液に、MTBE中2.07Mのジメチルアミン(1.832mL、3.79mmol)を添加した。混合物をRTで30分間撹拌し、その後酢酸(0.217mL、3.79mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.804g、3.79mmol)を添加した。反応をRTで20時間撹拌した。反応を2M 水性HCl(300mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。酸の洗浄は部分的にBOC基を除去し、その結果ほとんどの生成物を水性とし、それを続いて2M 水性NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。全有機抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、真空で濃縮した。残留物をDCM(15mL)に溶解し、ジオキサン中4MのHCl(8mL、32.00mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を固体が得られるまでジエチルエーテルで摩砕した。固体を濾過により回収して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.952g
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.15 (m, 3H), 8.05 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.01 - 3.68 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.93 - 1.56 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 562 (calc = 562)(MultiMode+)
HATU(116mg、0.30mmol)を、一度に、N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−((ジメチルアミノ)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(170mg、0.25mmol)、2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(39.9mg、0.28mmol)およびDIPEA(0.221mL、1.27mmol)のDMF(2mL)溶液に、25℃で窒素下にお添加した。得られた溶液を25℃で2時間撹拌した。反応をメタノール(2mL)で希釈し、HClで酸性化した。粗反応を次いで逆相HPLC 95/05 MeOH/TFAで精製した。表題化合物を凍結乾燥後に白色固体として得た。収量:90mg
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 4.33 (s, 6H), 3.99 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 687 (calc = 687)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−((ジメチルアミノ)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.33 (s, 6H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 2.79 (s, 8H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 684 (calc = 684)(MultiMode+)
6−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
撹拌している3−(4−ブロモフェニル)プロパン酸(7g、30.56mmol)のTHF(50.9ml)溶液に、−10℃で、ボランテトラヒドロフラン複合体(THF中1M)(153ml、152.79mmol)を、1時間にわたり、温度を0℃以下に維持しながら滴下した。反応混合物をRTに一夜温め、次いで5℃に冷却し、MeOH(50mL)でクエンチした。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。油状物をエーテル(120mL)および2M NaOH(60mL)に分配した。有機層を次いで水(60mL)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:6.17g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)。
撹拌している3−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(6.17g、28.69mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液に、トリエチルアミン(4.80ml、34.42mmol)およびメタンスルホニルクロライド(2.68ml、34.42mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAc(50mL)および水(25mL)に分配し、水性部分をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を2M塩酸(2×25mL)および飽和塩水(25mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:8.60g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H)。
撹拌している3−(4−ブロモフェニル)プロピルメタンスルホネート(4.2g、14.33mmol)のアセトニトリル(33.2ml)溶液に、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(3.47g、18.62mmol)およびトリエチルアミン(2.60ml、18.62mmol)を添加した。反応混合物を75℃で一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcに再溶解し(40mL)、2:8 飽和塩水:水(45mL)で洗浄した。水性物をEtOAc(2×25mL)で抽出し、有機物を合わせ、2:8 飽和塩水:水(2×45mL)および飽和塩水(25mL)で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、50g シリカカラム、溶出勾配30〜50%EtOAcのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:2.4g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 6H), 1.78 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 383.0 (Multimode+)
撹拌しているtert−ブチル4−(3−(4−ブロモフェニル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(2.4g、6.26mmol)のアセトニトリル(12ml)溶液に、トリエチルアミン(2.62ml、18.78mmol)およびPd−118(0.122g、0.19mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下、10分間撹拌した。4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.363ml、9.39mmol)を添加し、反応混合物80℃で1時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcに再溶解し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、100g シリカカラム、溶出勾配40〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を褐色油状物として得た。収量:0.9g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 4H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (s, 12H)。
MS: [M+H]+ = 431.2 (Multimode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(1.587g、3.49mmol)およびtert−ブチル4−(3−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.5g、3.49mmol)のTHF(22.85mL)溶液に、炭酸ナトリウム(0.584mL、13.94mmol)、水(11.42mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.201g、0.17mmol)を添加した。混合物を80℃で36時間加熱した。混合物を冷却し、水に注ぎ、有機物をEtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ、蒸発させて、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=4%7N NH3のメタノール/DCM溶液)を使用して精製して、副題化合物を油状物として得た。収量:1.5g
MS: [M+H]+ = 632.43 (MultiMode+)
tert−ブチル4−(3−(3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピル)ピペラジン−1−カルボキシレート(150mg、0.24mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸、ヒドロクロライド(51.4mg、0.24mmol)およびトリエチルアミン(0.331mL、2.37mmol)を添加した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.159mL、0.25mmol)を次いで添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(水性)に注ぎ、有機物をEtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、残留物を得た。これをDCM(2mL)に溶解し、これにTFA(2mL)を添加し、混合物をRTで20分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をメタノールに溶解し、p溶離剤=TFA(水性)/MeOH)を使用する逆相分取クロマトグラフィーを使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、エーテルでの摩砕により、固体を得た。固体を一夜、真空下、40℃で乾燥させて、表題化合物を得た。収量:64mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.44 (m, 5H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 3.35 - 3.31 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.69 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
Tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.0g、1.58mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.361g、3.16mmol)を、DCM(30mL)中、15分間撹拌した。酢酸(0.181mL、3.16mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.670g、3.16mmol)を添加し、反応をさらに20時間撹拌した。反応を2M HCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として5%MeOH/DCMを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:1.05g
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.55 (m, 8H), 3.41 (s, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 1.88 - 1.43 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 731 (M+1)
HCl/ジオキサン(10mL、329.12mmol)に、tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.0g、1.37mmol)のDCM(20mL)溶液を添加し、2時間撹拌した。真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量:1.1g
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 8.14 - 8.03 (m, 2H), 8.04 (m, 5H), 7.76 - 7.65 (m, 1H), 7.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.46 - 4.07 (m, 3H), 4.00 - 3.04 (m, 12H), 2.85 - 2.66 (m, 4H), 1.93 - 1.56 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 631 (M+1)
HATU(0.113g、0.30mmol)を、N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドHCl(0.2g、0.27mmol)、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.064g、0.30mmol)およびDIPEA(0.236mL、1.35mmol)のDMF(5mL)溶液に添加し、溶液をRTで20時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性TFA/MeCNを用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:203mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.87 - 3.64 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 2H), 2.66 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 8H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 793 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 4H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 789 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 6H), 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 4H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 12H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 779 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.30 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.77 (m, 4H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 8H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。残ったプロトンは溶媒により不明瞭。
MS: [M+H]+ = 693 (calc = 693)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(3'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(0.350g、0.61mmol)のTHF(4.04ml)溶液に、3−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.120g、0.67mmol)および炭酸ナトリウム(0.193g、1.82mmol)の水(2.021ml)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.035g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を70℃で一夜加熱した。反応混合物水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、50g シリカカラム、溶出勾配1〜5%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.293g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.96 - 1.79 (m, 8H), 1.68 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 586.2 (Multimode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.293g、0.50mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液に、ピリジン(0.162ml、2.00mmol)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.156ml、2.00mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、2M塩酸、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 2H)
MS: [M+H]+ = 663.9 (Multimode+)
マイクロ波バイアルに、3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピルメタンスルホネート(0.150g、0.23mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.103g、0.90mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃でマイクロ波により30分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−15%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:21mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.78 (d, J = 13.0 Hz, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.03 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.37 (d, J = 3.9 Hz, 6H)。
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 682.4
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−(1,4−ジアゼパン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.011g、9.94μmol)を、N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.3g、0.50mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.098g、0.55mmol)および炭酸ナトリウム(0.158g、1.49mmol)の水(2.500mL)およびTHF(5mL)中の混合物に添加した。混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を100%EtOAc、次いで5%メタノールのEtOAc溶液で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage、100g)で精製した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:0.25g
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 612
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.3g、0.49mmol)およびピリジン(0.079mL、0.98mmol)のDCM(2mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.080mL、1.03mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。油状物をDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びDCMに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(4回繰り返し)。濃縮により、表題化合物は灰白色泡状物となった。収量:0.25g
MS: [M+H]+ = 690 (MultiMode+)
3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.125g、0.18mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、1,4−ジアゼパン(0.363g、3.62mmol)を添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAを使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:43mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 - 3.18 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 4H), 1.87 - 1.77 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 4H), 1.88 - 1.78 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 669 (calc = 669)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−3'−ヒドロキシビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.47 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 670 (calc = 670)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 4H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.300g、0.52mmol)のTHF(3.45ml)溶液に、3−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.112g、0.62mmol)および炭酸ナトリウム(0.164g、1.55mmol)の水(1.723ml)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.030g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を70℃で2日間加熱した。反応を混合物水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、50g シリカカラム、溶出勾配1〜5%メタノールのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:0.235g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 7.1, 2.1 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.99 - 1.77 (m, 8H), 1.72 - 1.58 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 589.2 (Multimode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド(0.235g、0.40mmol)のジクロロメタン(1.742ml)溶液に、ピリジン(0.129ml、1.60mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.124ml、1.60mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下に一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、2M塩酸で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。収量:0.260g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.66 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 667.2 (Multimode+)
マイクロ波バイアルに、3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピルメタンスルホネート(0.260g、0.39mmol)およびピペラジン(0.672g、7.80mmol)のアセトニトリル(2mL)を添加した。反応混合物80℃で30分間加熱した。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−15%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液する分酢yHPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:0.081g
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 3H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.48 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.63 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 657.2 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.68 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 676 (calc = 676)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 6H), 1.73 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 666 (calc = 666)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.48 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 6H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 685 (calc = 685)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−(1,4−ジアゼパン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 4H), 3.52 - 3.45 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 671 (calc = 671)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 8H), 1.76 - 1.65 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 646 (calc = 646)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.21 - 3.16 (m, 4H), 2.97 - 2.89 (m, 4H), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 6H), 1.92 - 1.80 (m, 6H), 1.75 - 1.66 (m, 2H).
MS: [M+H]+ = 680 (calc = 680)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
炭酸カリウム(0.144g、1.04mmol)の水(3mL)溶液、4−ホルミル−2−(モルホリノメチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.147g、0.42mmol)およびN−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド(0.2g、0.35mmol)を、連続的に撹拌している酢酸パラジウム(II)(7.78mg、0.03mmol)およびS−Phos(0.028g、0.07mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に添加し、70℃で2時間加熱した。混合物をRTに冷却し、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を溶離剤として5%MeOH/DCMを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を褐色泡状物として得た。収量:0.13g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.96 - 1.53 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 655 (M+1)。
チオモルホリン(0.041g、0.40mmol)を、N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.13g、0.20mmol)のDCM(5mL)溶液に添加し、15分間撹拌した。AcOH(0.011mL、0.20mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.084g、0.40mmol)を添加し、反応を20時間撹拌した。反応を水性NaHCO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:0.102g
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 - 2.78 (m, 12H), 2.28 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 8H)。
MS: APCI(+ve): 742 (M+1)。
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3'−(3−((S)−3−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (t, J = 13.3 Hz, 4H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.89 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.03 (quintet, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 6H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 668 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(3g、5.40mmol)、4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(1.021g、5.67mmol)および炭酸ナトリウム(4.64g、16.21mmol)を、THF(36.0ml)および脱気水(18.01ml)に窒素下で添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.125g、0.11mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=非希釈EtOAc)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量:2.6g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 4H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 6H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 564 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.5g、2.66mmol)およびピリジン(0.646mL、7.98mmol)のDCM(12mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.622mL、7.98mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応を蒸発させて、残留物を得て、それをDCMおよび2M HCl(水性)に分配した。DCM層を次いでさらに2M HCl(水性)、2×飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を灰白色固体として得た。収量:1.54g
MS: [M+H]+ = 642 (calc = 642)(MultiMode+)
3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(1.5g、2.34mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(0.294g、2.57mmol)およびトリエチルアミン(0.358ml、2.57mmol)を添加した。反応を90℃で一夜加熱した。反応混合物を冷却し、その後蒸発乾固して、褐色泡状物を得た。泡状物を飽和NaHCO3およびEtOAcに分配した。水性層を再びEtOAcで抽出した。有機フラクションを合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して灰白色泡状物を得た。生成物をBiotage(溶離剤=2.%7M アンモニアのメタノール/DCM溶液)で精製して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:1.124g
MS: [M+H]+ = 660 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.124g、1.70mmol)のDCM(20mL)溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(4.26mL、17.03mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物塩酸塩を白色固体として得た。収量:1.2g
MS: [M+H]+ = 560 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(150mg、0.24mmol)のアセトニトリル(4mL)懸濁液に、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(36.1mg、0.24mmol)およびトリエチルアミン(0.330mL、2.37mmol)を添加した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.159mL、0.25mmol)を次いで添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCM(100ml)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、泡状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:95mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 4H), 2.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.36 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 6H), 1.76 - 1.64 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 673 (calc = 673)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−((R)−2−メチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 - 3.33 (m, 4H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.51 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.56 - 8.54 (m, 1H), 8.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.49 - 7,43 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.52 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 10H) 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 705 (calc = 705)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.29 - 2.74 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 756 (M+1)
2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.27 - 2.67 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 8H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 765 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−8−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.26 - 2.65 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 2.36 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.82 (m, 8H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 786 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.28 - 2.66 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.25 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 8H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
MS: APCI(+ve): 786 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.41 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 - 1.70 (m, 10H)。
MS: APCI(+ve): 657 (M+1)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 4H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS: [M+H]+ = 701 (calc = 701)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキサミド
エチル2−アミノ−2−チオキソアセテート(0.5g、3.75mmol)および3−クロロ−2−オキソプロピルアセテート(0.565g、3.75mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、マイクロ波中、100℃で1時間加熱し、次いでさらに3時間、120℃で加熱した。RTに冷却し、真空で蒸発させ、溶離剤として20%EtOAc/イソヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を薄黄色固体として得た。収量:0.7g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
2M NaOH(4.58mL、9.16mmol)を、エチル4−(アセトキシメチル)チアゾール−2−カルボキシレート(0.7g、3.05mmol)のMeOH(3mL)溶液に添加し、1時間撹拌した。2M HClで酸性化し、溶離剤として水性TFA/MeOHを用いる逆相HPLCで精製し、凍結乾燥して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.510g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 4.63 (s, 2H).
4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボン酸(44.0mg、0.28mmol)のDMF(4mL)懸濁液に、N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(140mg、0.22mmol)、トリエチルアミン(0.123mL、0.89mmol)、HOBt(44.9mg、0.33mmol)およびEDCI(51.5mg、0.33mmol)を添加した。混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCM(×2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:78mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 10H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 701 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.5g、2.70mmol)、3−ホルミルフェニルボロン酸(0.425g、2.84mmol)および炭酸ナトリウム(2.319g、8.10mmol)を、THF(18.01ml)および脱気水(9.00ml)中に窒素下添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62mg、0.05mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色泡状物を得た。粗物質をBiotage(溶離剤=40%EtOAc:イソヘキサン)で精製して、副題化合物を、蒸発後に、灰白色泡状物として得た。収量:1.2g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.1, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 1H), 1.88 - 1.65 (m, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
MS: [M+H]+ = 534 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3'−ホルミルビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(250mg、0.47mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(80mg、0.70mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(149mg、0.70mmol)を添加した。反応をRTで一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色ガラス状物を得た。これをBiotage(溶離剤=2.5%7M アンモニアのメタノール/DCM溶液)で精製して、副題化合物を、蒸発後、白色泡状物として得た。収量:220mg
MS: [M+H]+ = 632 (MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(220mg、0.35mmol)のDCM(4ml)溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(0.871ml、3.48mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量:210mg
MS: [M+H]+ = 532 (MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(3'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(210mg、0.35mmol)のアセトニトリル(4.2mL)懸濁液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(70.4mg、0.43mmol)およびトリエチルアミン(484μl、3.47mmol)を添加した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(277μl、0.43mmol)を次いで添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCM(100mL)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、泡状物を得た。これをHPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:197mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 4H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.20 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 8H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 676 (calc = 676)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 4H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95 - 1.59 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 643 (calc = 643)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−メチルピコリンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.2, 3.3 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 3.56 - 3.46 (m, 8H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (quintet, J = 8.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 1.66 (m, 2H)。
MS: m/z (APCI+), (M+H)+ = 651.2
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.23 - 2.04 (m, 8H), 2.50 - 2.47 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.20 - 1.98 (m, 6H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.63 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 708 (calc = 708)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)チアゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 1.92 - 1.66 (m, 9H), 1.60 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 671 (calc = 671)(MultiMode+)
2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7,44 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 4H), 3.03 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.11 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 6H), 1.74 - 1.66 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 640 (calc = 640)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−メチルピコリンアミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.9g、1.60mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(4mL、16.00mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕し、濾過して、副題化合物塩酸塩を灰白色固体として得た。収量:0.690g
MS: [M+H]+ = 464 (calc = 464)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(0.1g、0.22mmol)および6−メチルピコリン酸(0.030g、0.22mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、窒素下、DIPEA(0.075mL、0.43mmol)をRTで添加した。溶液を10分間撹拌した。この溶液に、HATU(0.164g、0.43mmol)を添加した。反応をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を抽出し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、黄色ガム状物を得た。粗生成物を100%EtOAcで溶出するシリカ(Isolute、10g)で精製した。純粋フラクションを合わせて、副題化合物を薄黄色固体として得た。収量:0.120g
MS: [M+H]+ = 583 (calc = 583)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−メチルピコリンアミド(0.12g、0.21mmol)およびピリジン(0.033ml、0.41mmol)のDCM(1ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.034ml、0.43mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。油状物をDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びDCMに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(4回繰り返し)。濃縮により、副題化合物は灰白色泡状物となった。収量:0.110g
MS: [M-H]- = 659 (calc = 659)(MultiMode+)
3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(6−メチルピコリンアミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.1g、0.15mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、3−アミノプロパン−1−オール(0.058mL、0.76mmol)を添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで、溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:35mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.97 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 4H), 7.38 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.98 - 1.63 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 640 (calc = 640)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド(0.500g、1.10mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.196g、1.21mmol)およびトリエチルアミン(1.5ml、10.98mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下、15分間撹拌した。1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P、THF中1.5M)(0.805ml、1.21mmol)を添加し、反応混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、50g シリカカラム、溶出勾配70〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.322g
MS: [M+H]+ = 600 (calc = 600)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.320g、0.53mmol)のTHF(1.780ml)溶液に、4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニルボロン酸(0.144g、0.80mmol)および炭酸ナトリウム(0.170g、1.60mmol)の水(0.890ml)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31mg、0.03mmol)を添加し、反応混合物を70℃で3日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶出勾配0〜5%メタノールのジクロロメタン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.259g
MS: [M+H]+ = 608 (calc = 608)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.259g、0.43mmol)のジクロロメタン(2.5mL)溶液に、ピリジン(0.103mL、1.28mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.100mL、1.28mmol)を添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、2M塩酸で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:0.307g
MS: [M+H]+ = 686 (calc = 686)(MultiMode+)
マイクロ波バイアルに、3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.307g、0.45mmol)および3−アミノプロパン−1−オール(0.034mL、0.45mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃でマイクロ波により1時間加熱し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として75−5%勾配の水性0.1%アンモニアのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:32mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 6H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.59 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 4H), 1.97 - 1.66 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 665 (calc = 665)(MultiMode+)
5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.35 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.62 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 708 (calc = 708)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−8−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.14g、0.30mmol)およびキノリン−8−カルボン酸(0.058g、0.33mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、窒素下、トリエチルアミン(0.421mL、3.02mmol)をRTで添加した。溶液を10分間撹拌した。この溶液に、1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(THF中1.57M)(0.212mL、0.33mmol)を添加した。反応をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を抽出し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:0.150g
MS: [M+H]+=619 (calc=619)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノリン−8−カルボキサミド(0.15g、0.24mmol)およびピリジン(0.038ml、0.47mmol)のDCM(1ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.039ml、0.50mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。油状物をDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びDCMに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(4回繰り返し)。濃縮により、副題化合物は白色泡状物となった。収量:0.170g
MS: [M+H]+=697 (calc=697)(MultiMode+)
3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(キノリン−8−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネートのアセトニトリル(1mL)溶液に、3−アミノプロパン−1−オールを添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%アンモニアのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、生成物を得て、それをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAを使用する分取HPLCで再精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:65mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.59 (m, 2H), 8.53 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 5H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 3H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 12H)。
MS: [M+H]+=676 (calc=676)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
メタンスルホニルクロライド(0.338mL、4.37mmol)およびピリジン(0.353mL、4.37mmol)を、撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.200g、2.18mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム(×2)、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それをエーテルで摩砕して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:1.09g
MS: [M-Boc]+ = 528 (calc = 528)(MultiMode+)
2−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(0.4g、0.64mmol)のアセトニトリル(2ml)溶液/懸濁液に、cis−2,6−ジメチルピペラジン(0.291g、2.55mmol)を添加した。混合物を密閉マイクロ波チューブで100℃で2分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=2%7N NH3のMeOH/DCM溶液)を使用して精製して、副題化合物を黄色泡状物として得た。収量:0.25g
MS: [M+H]+ = 646 (calc = 646)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(250mg、0.39mmol)のDCM(2mL)溶液に、ジオキサン中4.0M溶液の塩化水素(3mL、12.00mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物塩酸塩をクリーム色固体として得た。収量:0.295g
MS: [M+H]+ = 546 (calc = 546)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド、トリヒドロクロライド(140mg、0.21mmol)および4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボン酸(35.5mg、0.21mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.298ml、2.14mmol)を添加した。混合物を溶液となるまで撹拌した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(0.667ml、1.05mmol)を次いで添加し、混合物を2時間撹拌した。さらに1当量の酸およびT3Pの両方を添加した。混合物を真空で濃縮し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3(水性)に分配した。EtOAcを蒸発させ、残留物を逆相分取クロマトグラフィー(溶離剤=TFA(水性)/MeCN)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、残留物を得て、それを水に溶解し、凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:38mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.1Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 8H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
2−(4'−(2−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0Hz, 3.1Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 6.7Hz, 3.3Hz, 2H), 7.40 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.65 (d, J = 2.3Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.51 - 3.41 (m, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.45 (t, J = 12.0Hz, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 6H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.5Hz, 6H)。
[M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.1g、0.22mmol)およびピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(0.035g、0.22mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.301mL、2.16mmol)を添加し、反応10分間撹拌した。1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(THF中1.57M)(0.151mL、0.24mmol)を添加し、反応一夜撹拌した。溶液をEtOAcで希釈し、水(×3)で洗浄した。有機物を合わせ、塩水(×3)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:0.120g
MS: [M+H]+ = 609 (calc = 609)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(0.11g、0.18mmol)およびピリジン(0.029ml、0.36mmol)のDCM(1ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.030ml、0.38mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。
油状物をDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びDCMに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(4回繰り返し)。濃縮により、副題化合物はベージュ色泡状物となった。収量:0.110g
MS: [M+H]+ = 687 (calc = 687)(MultiMode+)
3−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.11g、0.16mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、3−アミノプロパン−1−オール(0.061mL、0.80mmol)を添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。粗生成物をPhenomenex N-Xカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%アンモニアのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:17mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.93 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 3.2, 3.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.46 - 7.43 (m, 4H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 6H), 1.95 - 1.66 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 666 (calc = 666)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(0.1g、0.22mmol)および1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボン酸(0.035g、0.22mmol)のアセトニトリル溶液に、窒素下、DIPEA(0.075ml、0.43mmol)をRTで添加した。溶液を10分間撹拌した。この溶液に、HATU(0.164g、0.43mmol)を添加した。反応をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物を抽出し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、副題化合物を黄色固体として得た。収量:0.120g
MS: [M+H]+ = 608 (calc = 608)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−ヒドロキシプロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド(0.12g、0.20mmol)およびピリジン(0.032ml、0.39mmol)のDCM(1ml)溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.032ml、0.41mmol)を添加し、反応をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水性2M HClで希釈し、DCM(×3)およびEtOAc(×3)で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。油状物をDCMに溶解し、次いでイソヘキサンを固体が析出するまで添加した。懸濁液を真空で濃縮して、油状物を得た。油状物を再びDCMに溶解し、イソヘキサンを固体が析出するまで添加した(4回繰り返し)。濃縮により、副題化合物は灰白色泡状物となった。収量:0.110g
MS: [M-H]-=684 (calc=684)(MultiMode+)
3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)プロピルメタンスルホネート(0.11g、0.16mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、3−アミノプロパン−1−オール(0.061mL、0.80mmol)を添加した。混合物を80℃でマイクロ波中、30分間加熱した。粗生成物をSunfireカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAのメタノール溶液を用いる分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを凍結乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。収量:64mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 12H)。
MS: [M+H]+ = 665 (calc = 665)(MultiMode+)
2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 2H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m,1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 7H), 3.58 - 3.38 (m, 6H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 3H), 1.96 - 1.62 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 668 (calc = 668)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 2.87 (m, 12H), 2.83 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 654 (calc = 654)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボキサミド
エチル5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−カルボキシレート(0.5g、3.20mmol)、1,3−ジブロモプロパン(0.358mL、3.52mmol)および炭酸カリウム(1.770g、12.81mmol)を、アセトニトリル(20mL)中で20時間加熱還流し、次いでRTに冷却し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物をMeOH(10mL)および水(20mL)の混合物に溶解し、NaOH(0.384g、9.61mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応混合物を2M HClでpH5に調節し、溶離剤としてMeCN/水性TFAを用いる逆相HPLCで精製した。溶媒を真空で〜15mLまで蒸発させ、凍結乾燥させて、副題化合物を白色固体として得た。収量:440mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.87 (s, 1H), 4.30 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50 (m, 2H)。
HATU(0.063g、0.16mmol)を、N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド(0.1g、0.15mmol)、6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン−2−カルボン酸(0.028g、0.16mmol)およびDIPEA(0.131mL、0.75mmol)のDMF(2mL)溶液に添加し、溶液をRTで20時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性TFA/MeCNを用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:62mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.89 - 1.61 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 710 (calc = 710)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.95g、3.46mmol)のDMF(13.40ml)溶液に、チオモルホリン(0.417ml、4.15mmol)および炭酸カリウム(0.573g、4.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色油状物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤=25%エーテル/イソヘキサン)で精製して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.951g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 8H)。
4−ブロモ−3−(チオモルホリノメチル)ベンゾニトリル(0.92g、3.10mmol)のDCM(10.67ml)溶液に、0℃で、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(3.40ml、3.40mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を破砕氷および6MHClの混合物に注ぎ、1時間撹拌した。有機相を分離し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物をピンク色油状物として得た。収量:0.735g
MS: [M+H]+ = 300/302 (calc = 300/302)(MultiMode+)
4−ブロモ−3−(チオモルホリノメチル)ベンズアルデヒド(0.73g、2.43mmol)のジクロロメタン(24.32ml)溶液に、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(0.416g、3.65mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.773g、3.65mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を薄黄色油状物として得た。収量:0.92g
MS: [M+H]+ = 398/400 (calc = 398/400)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.283g、2.31mmol)、4−(2−ブロモ−5−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)チオモルホリン(0.92g、2.31mmol)および炭酸ナトリウム(1.983g、6.93mmol)を、THF(15.39ml)および脱気水(7.70ml)に窒素下で添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.053g、0.05mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明褐色泡状物を得た。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤=4%7M アンモニアのメタノール/DCM溶液)で精製して、副題化合物を明褐色油状物として得た。収量:1.25g
MS: [M+H]+ = 747 (calc = 747)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.24g、1.66mmol)のDCM(20mL)溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(4.15mL、16.60mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量:1.32g
MS: [M+H]+ = 647 (calc = 647)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(150mg、0.19mmol)のアセトニトリル(2.29ml)懸濁液に、6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(49.2mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(0.264ml、1.89mmol)を添加した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.151ml、0.24mmol)を次いで添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCM(100ml)に溶解し、飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、泡状物を得た。粗生成物を溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:64mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.00 - 2.59 (m, 8H), 2.40 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.73 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 809 (calc = 809)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.28g、0.44mmol)およびチオモルホリン(0.091g、0.89mmol)を、DCM(30mL)中、15分間撹拌した。酢酸(0.051mL、0.89mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.188g、0.89mmol)を添加し、反応をさらに20時間撹拌した。反応を2M HCl(30mL)でクエンチし、EtOAcで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で蒸発させて、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.300g
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (m, 1H), 8.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.54 - 4.08 (m, 2H), 3.77 - 3.47 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (m, 8H), 2.33 (m, 2H), 1.87 - 1.46 (m, 10H), 1.42 (s, 9H)。
ジオキサン中4M HCl(5ml、20.00mmol)を、tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.3g、0.42mmol)のDCM(5mL)溶液に添加し、2時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させて、副題化合物塩酸塩を薄黄色ガム状物として得た。収量:0.280g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 4H), 8.05 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 - 3.57 (m, 8H), 3.45 - 3.08 (m, 8H), 2.79 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 10H)。
HATU(0.094g、0.25mmol)を、N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(0.14g、0.23mmol)、2−(ヒドロキシメチル)チアゾール−4−カルボン酸(0.040g、0.25mmol)およびDIPEA(0.197mL、1.13mmol)のDMF(2mL)溶液に添加し、溶液をRTで20時間撹拌した。混合物を溶離剤として水性TFA/MeCNを用いる逆相HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:45mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.94 - 3.56 (m, 4H), 3.43 - 2.69 (m, 12H), 1.93 - 1.68 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 761 (calc = 761)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.034g、0.06mmol)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロライドジクロロメタン複合体(0.049g、0.06mmol)溶液を、窒素下で10分間撹拌した。酢酸カリウム(0.356g、3.63mmol)、N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−ヨードフェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.730g、1.21mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.399g、1.57mmol)を添加し、反応混合物80℃で一夜加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した.有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をIsco Companion、100g シリカカラム、溶出100%EtOAcを使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.324g
MS:[M+H]+=604 (calc=604)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.320g、0.53mmol)のTHF(3mL)溶液に、2−(4−ブロモフェニル)エタノール(0.111mL、0.80mmol)および炭酸ナトリウム(0.169g、1.59mmol)の水(1.500mL)溶液を添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.031g、0.03mmol)を添加し、反応混合物を70℃で1時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をISCO Companion、50g シリカカラム、溶出勾配90〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:68mg
MS: [M+H]+ = 598 (calc = 598)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド(0.068g、0.11mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ピリジン(0.037mL、0.46mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.035mL、0.46mmol)を添加した。反応混合物をRTで3日間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、2M塩酸および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗油状物をジエチルエーテルで摩砕して、固体を得て、それを濾過により回収し、空気乾燥させて、副題化合物(また幾分かN−((1s,4s)−4−(2−(4'−(2−クロロエチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド含有)を黄色固体として得た。収量:60mg
MS: [M+H]+ = 676 (calc = 676)(MultiMode+)
マイクロ波バイアルに2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(0.060g、0.09mmol)および1−メチル−1,4−ジアゼパン(0.033mL、0.27mmol)のアセトニトリル(0.5mL)溶液を添加した。反応混合物をマイクロ波により80℃で3時間加熱した。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として65−0%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:3mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.35 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 8H), 1.74 - 1.62 (m, 2H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、3−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−イル)プロピルメタンスルホネート(0.150g、0.23mmol)および(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.214g、1.87mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を添加した。反応混合物を80℃で、マイクロ波により40分間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、EtOAcに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をISCO Companion、50g シリカカラム、溶出勾配2〜4%7N メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液を使用するフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.120g
MS: [M+H]+ = 660 (calc = 660)(MultiMode+)
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(3'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.175g、0.27mmol)のジクロロメタン(1.2mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(0.995mL、3.98mmol)を添加した。反応混合物をRTで窒素下に一夜撹拌し、次いで濃縮して副題化合物ヒドロクロライドを黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに使用した。収量:0.180g
MS: [M+H]+ = 560 (calc = 560)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(3'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(0.180g、0.28mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−2−カルボン酸(0.052g、0.34mmol)およびトリエチルアミン(0.397mL、2.85mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.228mL、0.34mmol)を添加し、反応混合物をRTで窒素下に2時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をWaters X-Bridgeカラムで溶離剤として70−20%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:14mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 3H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 6H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 6H), 0.97 - 0.90 (m, 1H)。
[M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 3.19 - 3.12 (m, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.63 (m, 11H), 0.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.69 (q, J = 4.6 Hz, 2H)。
MS: [M+H]+ = 666 (calc = 666)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(3'−(3−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 6H), 7.32 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 3H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.70 (m, 4H), 2.16 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.61 (m, 10H), 1.39 (d, J = 17.1 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 708 (calc = 708)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
4−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(0.9g、3.27mmol)のDMF(13.09ml)溶液に、(S)−3−メチルモルホリン(0.541g、3.93mmol)および炭酸カリウム(0.995g、7.20mmol)を添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し(×3)、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.75g
MS:[M+H]+=295/297 (calc=295/297)(MultiMode+)
(S)−4−ブロモ−3−((3−メチルモルホリノ)メチル)ベンゾニトリル(0.750g、2.54mmol)のDCM(10ml)溶液を氷浴で0℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(DCM中1M)(3.04ml、3.04mmol)でゆっくり処理した。氷浴を除去し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を氷水(100ml)および6M HCl(20ml)の混合物に注ぎ、1時間撹拌した。2M NaOHを添加し、溶液を塩基性(〜pH10)とし、DCMで希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、薄黄色油状物を得た。粗生成物を30%EtOAcのイソヘキサン溶液で溶出するBiotage(シリカ、50g)で精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.530g
MS: [M+H]+ = 298/300 (calc = 298/300)(MultiMode+)
(2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン(0.304g、2.67mmol)および(S)−4−ブロモ−3−((3−メチルモルホリノ)メチル)ベンズアルデヒド(0.530g、1.78mmol)のDCM(10ml)溶液を、RTで窒素下に30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.565g、2.67mmol)を次いで添加し、得られた溶液をRTで週末の間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチした。反応混合物をDCM(×3)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を黄色油状物として得た。収量:0.620g
MS: [M+H]+ = 396/398 (calc = 396/398)(MultiMode+)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.033g、0.03mmol)を、tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.790g、1.42mmol)、(S)−4−(2−ブロモ−5−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−3−メチルモルホリン(0.62g、1.56mmol)および炭酸ナトリウム(0.452g、4.27mmol)の水(5ml)およびTHF(10ml)中の混合物に添加した。混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を50%:50%EtOAc/イソヘキサンで溶出し、次いで10/1/0.1 DCM/メタノール/トリエチルアミンで流すフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotage、100g)で精製した。純粋フラクションを合わせ、蒸発乾固して、副題化合物を褐色固体として得た。収量:0.50g
MS: [M-H]- = 743 (calc = 743)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.5g、0.67mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ジオキサン中4M HCl(1.678mL、6.71mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、エーテルで摩砕し、濾過して、副題化合物塩酸塩を灰白色固体として得た。収量:0.490g
MS: [M+H]+ = 645 (calc = 645)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−2−(4'−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)−5−フルオロニコチンアミドヒドロクロライド(0.126g、0.16mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(0.031g、0.18mmol)およびトリエチルアミン(0.222mL、1.59mmol)を添加し、反応を5分間撹拌した。1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(THF中1.57M)(0.112mL、0.18mmol)を添加し、反応を30分間撹拌した。メタノールを添加し、次いで粗生成物をPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAを使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮し、次いでエーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として得た。収量:22mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 3H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 3H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.95 - 1.59 (m, 8H), 1.34 - 1.21 (m, 6H), 1.04 - 0.99 (m, 3H)。
[M+H]+ = 803 (calc=803)(MultiMode+)
5−フルオロ−N−((1s,4s)−4−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−2−(4'−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
ベンジル1−ピペラジンカルボキシレート(0.922mL、4.78mmol)および2−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチルメタンスルホネート(0.600g、0.96mmol)を、100℃および50Wでマイクロ波中、2時間15分間加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物を少量のEtOAcに懸濁し、次いで濾過して、得られた白色固体を取った。濾液をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Combi-Flash Companion、100g SNAPカートリッジ)、溶出勾配60〜100%EtOAcのイソヘキサン溶液で精製した。純粋フラクションを蒸発乾固して、副題化合物を無色油状物として得た。収量:0.453g
[M+H]+ = 752 (calc = 752)(MultiMode+)
TFA(2mL、25.96mmol)を、ベンジル4−(2−(3'−(3−((1s,4s)−4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.453g、0.60mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にゆっくり添加した。反応混合物を5時間、RTで撹拌し、次いで濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム(×2)、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を無色ガム状物として得た。収量:0.368g
MS: [M+H]+ = 652 (calc = 652)(MultiMode+)
1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(0.055g、0.28mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.066mL、0.38mmol)およびHATU(HATU)(0.108g、0.28mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。それを次いで撹拌しているベンジル4−(2−(3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.123g、0.19mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:0.156g
MS: [M+H]+ = 828 (calc = 828)(MultiMode+)
臭化水素酸(酢酸中33%)(1mL、5.79mmol)を、ベンジル4−(2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.156g、0.19mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にゆっくり添加した。1時間、RTで撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をGemini-NXカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:26mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.16 - 4.11 (m, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 4H), 3.13 - 3.09 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 1.93 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 694 (calc = 694)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
2−メチルチアゾール−4−カルボン酸(0.041g、0.28mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.066mL、0.38mmol)およびHATU(HATU)(0.108g、0.28mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。それを次いで撹拌しているベンジル4−(2−(3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.123g、0.19mmol)のアセトニトリル(1.000mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:0.147g
MS: [M+H]+ = 777 (calc = 777)(MultiMode+)
臭化水素酸(酢酸中33%)(1mL、5.79mmol)を、ベンジル4−(2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(2−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.147g、0.19mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にゆっくり添加した。1時間、RTで撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をGemini-NXカラムで溶離剤として95−5%勾配の水性0.1%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:18mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 4H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 4H), 3.25 - 3.21 (m, 4H), 3.14 - 3.10 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 643 (calc = 643)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.800g、1.26mmol)のジクロロメタン(8mL)溶液に、N−イソプロピル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド(0.468g、2.53mmol)および酢酸(0.145mL、2.53mmol)を添加した。反応混合物をRTで5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.536g、2.53mmol)を添加し、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:0.781g
MS: [M+H]+ = 802 (calc = 802)(MultiMode+)
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.781g、0.97mmol)のジクロロメタン(7.5mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(3.65mL、14.61mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで濃縮して副題化合物を塩酸塩として得た。収量:0.800g
MS: [M+H]+ = 702 (calc = 702)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−(イソプロピルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(0.200g、0.19mmol)のDMF(2mL)溶液に、5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(0.040g、0.21mmol)およびDIPEA(0.234mL、1.34mmol)を添加した。HATU(0.087g、0.23mmol)を添加し、反応混合物をRTで一夜撹拌した。反応混合物を2M HClを使用してpH4に酸性化し、Waters X-Bridgeカラムで溶離剤として95−0%勾配の水性0.2%TFAのアセトニトリル溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:36mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 3.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 7H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.75 (m, 8H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
MS: [M+H]+ = 875 (calc = 875)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1.526g、2.75mmol)、(S)−4−ブロモ−3−((3−メチルモルホリノ)メチル)ベンズアルデヒド(0.819g、2.75mmol)および炭酸ナトリウム(2.359g、8.24mmol)を、THF(18ml)および脱気水(9ml)に窒素下に添加した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.063g、0.05mmol)を次いで添加し、反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を水に注ぎ、EtOAc(×2)で抽出した。抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、明褐色油状物を得た。粗物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤=60/40 EtOAc/ヘキサン)で精製して、明褐色油状物を得た。収量:1.42g
MS: [M+H]+ = 647 (calc = 647)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.7g、1.08mmol)のジクロロメタン(10.5ml)溶液に、2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール(0.283ml、2.17mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.573g、2.71mmol)を添加した。反応をRTで2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、薄黄色泡状物を得た。これをフラッシュシリカクロマトグラフィー(Biotageカラム)(溶離剤=4%7M アンモニアのメタノール/DCM溶液)で精製して、副題化合物を白色固体として得た。収量:0.710g
MS: [M+H]+ = 775 (calc = 775)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.65g、0.84mmol)のDCM(6ml)溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(2.1ml、8.39mmol)を添加した。混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、副題化合物塩酸塩を白色固体として得た。収量:0.69g
MS: [M+H]+ = 675 (calc = 675)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(200mg、0.24mmol)のアセトニトリル(2.74ml)懸濁液に、5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸(48.9mg、0.26mmol)およびトリエチルアミン(0.340ml、2.44mmol)を添加した。THF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.171ml、0.27mmol)を次いで添加し、混合物をRTで2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をDCMに溶解し(150ml)および飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、泡状物を得た。粗生成物を溶離剤として95−5%勾配の水性0.2%アンモニアのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:33mg
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 4H), 3.52 - 3.31 (m, 9H), 3.31 - 3.26 (m, 2H) 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (m, 4H) 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 10H), 0.75 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 848 (calc = 848)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(((S)−3−メチルモルホリノ)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 5H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 5H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H) 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 5H) 2.72 - 2.62 (m, 7H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 10H), 0.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 819 (calc = 819)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−((4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
1−プロピルピペラジンジヒドロブロマイド(183mg、0.63mmol)のメタノール(2ml)および水(1ml)溶液を、PL−HCO3 MP樹脂カートリッジを通して濾過した。樹脂をメタノール(2×1ml)で洗浄し、溶離剤を蒸発させた。残留物をtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(200mg、0.32mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液、酢酸(0.018mL、0.32mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(134mg、0.63mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をさらに1−プロピルピペラジン遊離塩基(1−プロピルピペラジンジヒドロブロマイドから、上記の通り製造、183mg、0.63mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(134mg、0.63mmol)で処理し、週末の間撹拌した。混合物を1−プロピルピペラジンジヒドロブロマイド(183mg、0.63mmol)、続いてDIPEA(0.221mL、1.26mmol)で処理し、1時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(134mg、0.63mmol)で処理し、4時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、1M 水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:0.200g
[M+H]+ = 745 (calc = 745)(MultiMode+)
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−((4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(200mg、0.27mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をジオキサン中4MのHCl(4mL、131.65mmol)で処理し、1時間撹拌した。混合物を蒸発させて、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量:0.247g
MS: [M+H]+ = 645 (calc = 645)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(2'−(モルホリノメチル)−4'−((4−プロピルピペラジン−1−イル)メチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(174mg、.27mmol)、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(37.8mg、.27mmol)およびDIPEA(0.330mL、1.89mmol)のDMF(10mL)溶液をHATU(108mg、0.28mmol)で処理し、2時間撹拌した。溶液を蒸発させて、ほとんどのDMFを除去し、残留物をジクロロメタンに取り込み、水(3×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をGemini-NXカラムで、溶離剤としてメタノールの0.1%水性TFA溶液の勾配を使用する分取HPLCで精製して、ガム状物を得た。ガム状物を少量のジクロロメタンおよびメタノールに取り込み、イソヘキサンで希釈して、半固体を沈殿させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで摩砕し、濾過した。固体をエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。収量:46mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 - 10.16 (m, 1H), 9.63 - 9.47 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.45 - 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 - 3.42 (m, 7H), 3.25 - 2.63 (m, 7H), 2.55 - 2.35 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.84 - 1.59 (m, 10H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 767 (calc = 767)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(1g、1.80mmol)、4−ブロモ−3−(チオモルホリノメチル)ベンズアルデヒド(0.540g、1.80mmol)および炭酸ナトリウム(0.572g、5.40mmol)のTHF(12.00ml)および水溶液/懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.104g、0.09mmol)を添加した。混合物を80℃で一夜加熱した。混合物を水に注ぎ、有機物をEtOAc(×3)で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー(溶離剤=1:1 ヘキサン:EtOAc)を使用して精製して、副題化合物を油状物として得た。収量:0.745g
MS: [M+H]+ = 649 (calc = 649)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.740g、1.14mmol)のDCM(10mL)溶液に、2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)エタノール(0.298mL、2.28mmol)を添加した。混合物をRTで20分間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(0.604g、2.85mmol)を添加した。40分後混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、カラムクロマトグラフィー(溶離剤=3%7N NH3のメタノール/DCM溶液)を使用して精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、副題化合物を油状物として得た。収量:0.5g
MS: [M+H]+ = 777 (calc = 777)(MultiMode+)
tert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(0.5g、0.64mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(3ml、38.94mmol)を添加した。混合物をRTで40分間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3(水性)に注ぎ、有機物をDCM(×3)で抽出した。ジクロロメタンを乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、副題化合物を泡状物として得た。収量:0.375g
MS: [M+H]+ = 677 (calc = 677)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(150mg、0.22mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、5,7−ジメチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(42.4mg、0.22mmol)およびトリエチルアミン(0.309mL、2.22mmol)を添加した。この混合物に次いでTHF中1.57M溶液の1−プロパンホスホン酸環状無水物(0.148mL、0.23mmol)を添加し、反応を10分間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、次いで飽和NaHCO3(水性)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、粗生成物を得た。これを逆相分取クロマトグラフィー(溶離剤=NH3(水性)/メタノール)を使用して精製し、適切なフラクションを合わせ、蒸発させて、油状物を得た。DCM/ヘキサン混合物での摩砕により固体を得て、それを一夜、40℃で真空下乾燥させて、表題化合物を得た。収量:43mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.13 (s, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 9H), 2.54 (s, 3H), 2.46 - 2.43 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 4H), 1.94 - 1.72 (m, 10H)。
MS: [M+H]+ = 850 (calc = 850)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(200mg、0.32mmol)、1−イソプロピルピペラジン(81mg、0.63mmol)および酢酸(0.018mL、0.32mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(134mg、0.63mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、副題化合物を薄黄色ガラス状油状物として得た。収量:0.208g
MS: [M+H]+ = 745 (calc = 745)(APCI)+ve
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(208mg、0.28mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液をジオキサン中4MのHCl(4mL、16.00mmol)で処理し、1時間撹拌した。混合物を蒸発させて、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量:0.271g
MS: [M+H]+ = 645 (calc = 645)(MultiMode+)
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−((4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミドヒドロクロライド(221mg、0.28mmol)、1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(39.2mg、0.28mmol)およびDIPEA(0.342mL、1.96mmol)のDMF(10mL)溶液をHATU(112mg、0.29mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶液を蒸発させて、ほとんどのDMFを除去し、残留物をジクロロメタンに取り込み、水(3×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をSunfireTMカラムで、溶離剤としてメタノールの0.1%水性TFA溶液中の勾配を使用する分取HPLCで精製して、表題化合物を白色固体として得た。収量:110mg
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.18 - 9.97 (m, 1H), 9.44 - 9.23 (m, 1H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.36 - 3.59 (m, 20H), 3.51 - 3.38 (m, 2H), 3.21 - 2.94 (m, 4H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 8H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
MS: [M+H]+ = 767 (calc = 767)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド
4−メチルチアゾール−2−カルボン酸(0.041g、0.28mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、次いでDIPEA(0.066mL、0.38mmol)およびHATU(HATU)(0.108g、0.28mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。それを次いで撹拌しているベンジル4−(2−(3'−(3−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−5−フルオロピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.123g、0.19mmol)のアセトニトリル(1.000mL)溶液に添加した。反応混合物を一夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水および飽和塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、副題化合物を得た。収量:0.147g
MS: [M+H]+ = 777 (calc = 777)(MultiMode+)
臭化水素酸(酢酸中33%)(1mL、5.79mmol)を、ベンジル4−(2−(3'−(5−フルオロ−3−((1s,4s)−4−(4−メチルチアゾール−2−カルボキサミド)シクロヘキシルカルバモイル)ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.147g、0.19mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にゆっくり添加した。1時間、RTで撹拌後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水および飽和塩水で洗浄し、蒸発させた。残留物の酢酸(1.2mL)溶液に、Pd/C(0.020g、0.19mmol)を添加した。反応混合物をRTで4bar水素下24時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。これをPhenomenex Geminiカラムで溶離剤として75−05%勾配の水性0.2%TFAのメタノール溶液を使用する分取HPLCで精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た。収量:7mg
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.34 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.89 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.68 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 643 (calc = 643)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−ホルミル−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(200mg、0.32mmol)、1−メチル−1,4−ジアゼパン(72.2mg、0.63mmol)および酢酸(0.018mL、0.32mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(134mg、0.63mmol)で処理し、一夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液。続いて塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、副題化合物を白色泡状物として得た。収量:0.228g
MS: [M+H]+ = 731 (calc = 731)(APCI)+ve
撹拌しているtert−ブチル(1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシルカルバメート(228mg、0.31mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を、ジオキサン中4MのHCl(4mL、131.65mmol)で処理し、1時間撹拌した。混合物を蒸発させて、副題化合物ヒドロクロライドを白色固体として得た。収量:0.341g
MS: [M+H]+ = 631 (calc = 631)(APCI)+ve
撹拌しているN−((1s,4s)−4−アミノシクロヘキシル)−5−フルオロ−2−(4'−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2'−(モルホリノメチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド(241mg、0.31mmol)、5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(54.6mg、0.31mmol)およびDIPEA(0.379mL、2.17mmol)のDMF(10mL)溶液をHATU(124mg、0.33mmol)で処理し、一夜撹拌した。溶液を蒸発させて、ほとんどのDMFを除去し、残留物をジクロロメタンに取り込み、水(3×)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をSunfireTMカラムで溶離剤としてメタノールの0.1%水性TFA溶液中の勾配を使用する分取HPLCで精製して、表題化合物を白色粉末として得た。収量:0.150g
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 - 8.38 (m, 2H), 8.27 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.19 (m, 2H), 6.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.42 - 2.70 (m, 22H), 2.84 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 789 (calc = 789)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)キノキサリン−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 4.22 - 4.10 (m,1H), 4.08 - 3.94 (m, 1H), 3.61 - 3.42 (m, 8H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.04 - 1.69 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 674 (calc = 674)(MultiMode+)
N−((1s,4s)−4−(5−フルオロ−2−(4'−(3−(ピペラジン−1−イル)プロピル)ビフェニル−3−イルオキシ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)−4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.30 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 8H)。
MS: [M+H]+ = 673 (calc = 673)(MultiMode+)
ヒトホスホジエステラーゼB2放射分析アッセイ
本アッセイは、社内で製造され(PrAZL0163)、−20℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼB2(PDE4B2)を使用する。本アッセイは、PDE4により触媒される反応の生成物である5'AMPが、基質cAMPと比較して、優先的にイットリウムシリケートSPAビーズ(Amersham Biosciences, UK)に結合するとの観察に基づく。適当な濃度の化合物を、30℃で30分間、50mM HEPES(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.01%(w/v)Brij(登録商標)35および0.1μg/mL 組み換えPDE4B2を含むアッセイ緩衝液とインキュベートした。反応を、[3H]環状AMPが最終濃度8nMとなるように添加することにより開始し、基質添加20分後、18mM ZnSO4を含むイットリウムシリケートSPAビーズの添加により停止させた。結合した[3H]環状AMPを、Topcount NXT(Packard Bioscience, UK)を使用して測定した。pIC50値(表2に示す)は、モデル205を使用したXlfit3カーブフィッティングにより決定した。
Claims (13)
- 式(I):
R1はNR7C(O)R8、NR7S(O)2R8またはNR9R10であり;
R2は水素またはC1−6アルキルであり;
R3は水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;
R4は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、CO2HまたはCO2(C1−4アルキル)であり;
R5はC1−6アルキル(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)、C1−6アルコキシ(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)、C3−6シクロアルキル(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)またはヘテロシクリルである;ただしR5がヘテロシクリルを含むならば、該ヘテロシクリルは1個以上の環窒素原子を含む;そして該ヘテロシクリルが直接環窒素を介して:R5のアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル、またはR5が直接結合している式(I)のフェニル環のいずれかに結合するならば、該ヘテロシクリルは少なくとも2個の環ヘテロ原子を有するか、またはNR46R47置換基を有し;
R6は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、SH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C(O)H、C1−6アルキルチオ、S(O)(C1−6アルキル)、S(O)2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NR13R14、C1−6アルキル(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16、NHC(O)O(C1−6アルキル)、OS(O)2(C1−6アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C1−6アルコキシ(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C3−6シクロアルキル(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルであり;
R7は水素またはC1−6アルキル(場合によりNR26R27で置換されていてよい)であり;
R8はC1−6アルキル{場合によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR21R22、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、CO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、アリール(C1−4アルコキシ)、アリール(C1−4アルキルチオ)、S(O)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R23で置換されていてよいO)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R23}、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル{場合によりヒドロキシル、NR24R25またはC1−6アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(C1−4アルキル){アミノ(C1−4アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
R9は水素、C1−6アルキル(場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10は水素、C1−6アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(C1−6アルコキシ)、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)またはNHC(O)R23で置換されていてよい)、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル(場合によりヒドロキシ、C1−6アルキル、フェニル、フェニル(C1−6アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(場合によりC1−6アルキル、C(O)NH2またはフェニル(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R21およびR22は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニル(C1−4アルキル)であり;
R23はC1−6アルキルまたはフェニルであり;
R5、R8、R9、R10、R23、R21およびR22の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、独立して、場合により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF3、ヒドロキシ、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1−6アルキル)、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、アミノ(C1−4アルキル)、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−6アルコキシ)、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−4アルキルアミノ(C1−4アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体場合によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4アルキル)、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(C1−4)アルコキシで置換されていてよく;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)r(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
qおよびrは、独立して、0、1または2であり;
特にことわらない限りヘテロシクリルは場合によりOH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、NR46R47、(C1−6アルキル)OHまたは(C1−6アルキル)NR48R49、NR50CO2(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)C(O)NR51R52、(C1−6アルキル)C(O)NR53R54、(C1−6アルキル)C(O)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく;
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44およびR45は、独立して、C1−6アルキル{場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい}、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}であり;
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44およびR45はまた水素であってもよく;
R12、R14、R15、R25、R47およびR49は、独立して、水素、C1−6アルキル(場合によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−7シクロアルキル(場合によりヒドロキシで置換されていてよい)またはNR55R56で置換されていてよい))、C3−7シクロアルキル(場合によりヒドロキシ(C1−6アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(場合によりC1−6アルキルで置換されていてよい)であり;
R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55およびR56は、独立して、水素またはC1−6アルキルである。〕
の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩。 - R1がNR7C(O)R8、NR7S(O)2R8またはNR9R10であり;
R2が水素またはC1−6アルキルであり;
R3が水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;
R4が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C1−4アルキルチオ、S(O)(C1−4アルキル)、S(O)2(C1−4アルキル)、CO2HまたはCO2(C1−4アルキル)であり;
R5がC1−6アルキル(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)、C1−6アルコキシ(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)、C3−6シクロアルキル(NR11R12またはヘテロシクリルで置換)またはヘテロシクリルである;ただしR5がヘテロシクリルを含むならば、該ヘテロシクリルは1個以上の環窒素原子を含む;そして該ヘテロシクリルが直接環窒素を介して:R5のアルキル、アルコキシまたはシクロアルキル、またはR5が直接結合している式(I)のフェニル環のいずれかに結合するならば、該ヘテロシクリルは少なくとも2個の環ヘテロ原子を有するか、またはNR46R47置換基を有し;
R6が水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、SH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3、OCF3、C(O)H、C1−6アルキルチオ、S(O)(C1−6アルキル)、S(O)2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NR13R14、C1−6アルキル(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16、NHC(O)O(C1−6アルキル)、OS(O)2(C1−6アルキル)またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C1−6アルコキシ(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16またはヘテロシクリルで置換されていてよい)、C3−6シクロアルキル(場合によりハロゲン、OH、CO2H、NR15R16またはヘテロシクリルで置換されていてよい)またはヘテロシクリルであり;
R7が水素またはC1−6アルキル(場合によりNR26R27で置換されていてよい)であり;
R8がC1−6アルキル{場合によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、NR21R22、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、CO2(C1−6アルキル)、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル(C1−4アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、アリール(C1−4アルコキシ)、アリール(C1−4アルキルチオ)、S(O)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R23で置換されていてよいO)2(C1−6アルキル)、NHC(O)ヘテロアリールまたはNHC(O)R23}、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル{場合によりヒドロキシル、NR24R25またはC1−6アルキルで置換されていてよい}、ヘテロシクリル{場合によりオキソ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−4アルキル)、ヘテロアリール(C1−4アルキル)、ヘテロシクリルまたはC(O)(C1−4アルキル)フェニルで置換されていてよい}、アリール(C1−4アルキル){アミノ(C1−4アルキル)で置換されている}、アリールまたはヘテロアリールであり;
R9が水素、C1−6アルキル(場合によりアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10が水素、C1−6アルキル(場合によりヒドロキシル、C1−6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、フェニル(C1−6アルコキシ)、ヘテロアリール、C3−10シクロアルキル、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、NHC(O)O(C1−6アルキル)またはNHC(O)R23で置換されていてよい)、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルキル(場合によりヒドロキシ、C1−6アルキル、フェニル、フェニル(C1−6アルキル)、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、ヘテロシクリル(場合によりC1−6アルキル、C(O)NH2またはフェニル(C1−6アルキル)で置換されていてよい)、アリールまたはヘテロアリールであり;
R21およびR22が、独立して、水素、C1−6アルキルまたはフェニル(C1−4アルキル)であり;
R23がC1−6アルキルまたはフェニルであり;
R8、R9、R10、R23、R21およびR22の前記フェニル、アリールおよびヘテロアリール部分が、独立して、場合により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1−6アルキル)、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、アミノ(C1−4アルキル)、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−6アルコキシ)、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−4アルキルアミノ(C1−4アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体場合によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4アルキル)、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(C1−4)アルコキシで置換されていてよく;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)r(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
qおよびrが、独立して、0、1または2であり;
特にことわらない限りヘテロシクリルが場合によりOH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、NR46R47、(C1−6アルキル)OHまたは(C1−6アルキル)NR48R49、NR50CO2(C1−6アルキル)、CO2(C1−6アルキル)、C(O)(C1−6アルキル)、C(O)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、(C1−6アルキル)C(O)NR51R52、(C1−6アルキル)C(O)NR53R54、(C1−6アルキル)C(O)ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルで置換されていてよく;
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44およびR45が、独立して、C1−6アルキル{場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい}、CH2(C2−6アルケニル)、フェニル{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}またはヘテロアリール{それ自体場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、NH2、NH(C1−4アルキル)、N(C1−4アルキル)2、S(O)2(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよい}であり;
R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R40、R41、R42、R43、R44およびR45はまた水素であってもよくであり;
R12、R14、R15、R25、R47およびR49が、独立して、水素、C1−6アルキル(場合によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−7シクロアルキル(場合によりヒドロキシで置換されていてよい)またはNR55R56で置換されていてよい))、C3−7シクロアルキル(場合によりヒドロキシ(C1−6アルキル)で置換されていてよい)またはヘテロシクリル(場合によりC1−6アルキルで置換されていてよい)であり;
R11、R13、R16、R24、R26、R27、R46、R48、R50、R51、R52、R53、R54、R55およびR56が、独立して、水素またはC1−6アルキルである;
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩。 - R1がNR7C(O)R8である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R8が場合によりハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR26、OC(O)NR27R28、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)NR34R35、S(O)2NR36R37、NR38S(O)2R39、C(O)NR40R41、C(O)R42、CO2R43、NR44CO2R45、OC(O)(C1−6アルキル)、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、アミノ(C1−4アルキル)、ジ(C1−6)アルキルアミノ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、ヒドロキシル(C1−6アルコキシ)、ヘテロシクリル(C1−6アルコキシ)、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−4アルキルアミノ(C1−4アルコキシ)(それ自体場合によりフェニルで置換されていてよい)、ジ(C1−4アルキル)アミノ(C1−4アルコキシ)、C1−6アルキルチオ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10シクロアルキル(それ自体場合によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1−4アルキル)、フェニル、フェニル(C1−4)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(C1−4)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール(C1−4)アルコキシで置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも場合によりハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)r(C1−4アルキル)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1−4アルキル)、S(O)2N(C1−4アルキル)2、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C(O)NH2、C(O)NH(C1−4アルキル)、C(O)N(C1−4アルキル)2、CO2H、CO2(C1−4アルキル)、NHC(O)(C1−4アルキル)、NH(O)2(C1−4アルキル)、C(O)(C1−4アルキル)、CF3またはOCF3で置換されていてよいか、またはR8がNR24R25で置換されているC3−6シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R5がピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- R6がヒドロキシまたは場合によりピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニルまたはホモピペラジニルで置換されていてよいC1−6アルキルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物。
- 前記した通りの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療に使用するための医薬の製造において使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- PDE4仲介疾患樹小田井処置のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- PDE4仲介疾患に罹患している、またはリスクがある哺乳動物における該疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記した請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および:−
・ β2アドレナリン受容体アゴニスト、
・ ケモカイン受容体機能のモジュレーター、
・ キナーゼ機能の阻害剤、
・ プロテアーゼ阻害剤、
・ ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、
・ 抗コリン剤、、または
・ 非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分を組み合わせて含む、医薬品。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12893908P | 2008-05-27 | 2008-05-27 | |
US61/128,939 | 2008-05-27 | ||
PCT/GB2009/050566 WO2009144494A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-05-26 | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011521938A true JP2011521938A (ja) | 2011-07-28 |
JP2011521938A5 JP2011521938A5 (ja) | 2013-05-09 |
JP5607032B2 JP5607032B2 (ja) | 2014-10-15 |
Family
ID=40821676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011511094A Expired - Fee Related JP5607032B2 (ja) | 2008-05-27 | 2009-05-26 | フェノキシピリジニルアミド誘導体およびpde4仲介疾患状態におけるその使用 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8273774B2 (ja) |
EP (2) | EP2297106B1 (ja) |
JP (1) | JP5607032B2 (ja) |
KR (1) | KR101605576B1 (ja) |
CN (1) | CN102105448B (ja) |
AR (1) | AR071920A1 (ja) |
AU (1) | AU2009252938B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0912103A2 (ja) |
CA (1) | CA2721065C (ja) |
CL (1) | CL2009001298A1 (ja) |
CY (1) | CY1115566T1 (ja) |
DK (1) | DK2297106T3 (ja) |
ES (1) | ES2502527T3 (ja) |
HK (2) | HK1155167A1 (ja) |
HR (1) | HRP20140884T1 (ja) |
MX (1) | MX2010012492A (ja) |
PE (1) | PE20100144A1 (ja) |
PL (1) | PL2297106T3 (ja) |
PT (1) | PT2297106E (ja) |
RU (1) | RU2509077C2 (ja) |
SI (1) | SI2297106T1 (ja) |
TW (1) | TW200951139A (ja) |
UY (1) | UY31849A (ja) |
WO (1) | WO2009144494A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2433124B1 (en) * | 2009-05-19 | 2017-03-01 | Vivia Biotech S.L. | Methods for providing personalized medicine tests ex vivo for hematological neoplasms |
US9073820B2 (en) | 2011-11-04 | 2015-07-07 | Oregon Health & Science University | Pharmaceutical compositions comprising napthamides |
AU2015315171A1 (en) * | 2014-09-10 | 2017-03-16 | Epizyme, Inc. | Substituted cyclohexylamine compounds |
WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
AU2017223132B2 (en) * | 2016-02-23 | 2019-12-05 | Pfizer Inc. | 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds |
WO2020179859A1 (ja) | 2019-03-06 | 2020-09-10 | 第一三共株式会社 | ピロロピラゾール誘導体 |
EP3782702A1 (en) * | 2019-08-21 | 2021-02-24 | AC BioScience SA | Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer |
KR102271305B1 (ko) | 2020-05-21 | 2021-06-30 | 주식회사 아리바이오 | 치매 예방 및 치료용 조성물 |
KR102272907B1 (ko) | 2020-11-05 | 2021-07-05 | 주식회사 아리바이오 | 치매 예방 및 치료용 조성물 |
KR102272910B1 (ko) | 2021-01-28 | 2021-07-06 | 주식회사 아리바이오 | 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
KR20220140960A (ko) | 2021-04-12 | 2022-10-19 | 주식회사 아리바이오 | 당뇨병을 동반한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
KR102311224B1 (ko) | 2021-04-23 | 2021-10-13 | 주식회사 아리바이오 | Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
KR20220146095A (ko) | 2021-04-23 | 2022-11-01 | 주식회사 아리바이오 | Pde5 억제제와 글루코코르티코이드 수용체 길항제 병용투여를 통한 치매 예방 및 치료용 조성물 |
Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068233A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases |
WO2003068235A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005009966A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005009438A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors |
WO2005009964A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005009965A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005010001A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pdea4 inhibitors |
WO2005013967A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders |
WO2005013993A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders |
WO2007108750A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Astrazeneca Ab | Pyridopyrimidine derivatives and their use as pde4 inhibitors |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
EP0260817B1 (en) | 1986-08-21 | 1991-05-15 | Pfizer Inc. | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones |
GR1001529B (el) | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
US5264437A (en) | 1992-03-20 | 1993-11-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
FR2750862B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-16 | Dupin Jean Pierre | Utilisation d'heterocycles diazotes fusionnes avec un systeme aromatique ou heteroaromatique pour le traitement des maladies thrombo-emboliques |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
EP0958297A1 (en) | 1997-08-06 | 1999-11-24 | Suntory Limited | 1-aryl-1,8-naphthylidin-4-one derivative as type iv phosphodiesterase inhibitor |
US6022884A (en) * | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
WO2000045800A2 (en) | 1999-02-02 | 2000-08-10 | K.U. Leuven Research & Development | Immunosurpressive effects of pteridine derivatives |
ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
CA2406979A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2003103603A (ru) | 2000-07-07 | 2004-08-20 | Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) | Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза |
AU2001266233B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-06-29 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
DE10050995A1 (de) | 2000-10-14 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Anticholinergika, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7045658B2 (en) | 2001-03-22 | 2006-05-16 | Glaxo Group Limited | Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists |
AU2002253342B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-01-04 | Glaxo Group Limited | Novel anti-inflammatory androstane derivatives |
DE60205899T2 (de) | 2001-05-24 | 2006-06-29 | Merck Frosst Canada & Co, Kirkland | 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
US20030229058A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
DE10216339A1 (de) | 2002-04-13 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Ester hydroxy-substituierter Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
PL376396A1 (en) | 2002-10-11 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Indole derivatives as beta-2 agonists |
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
US6909002B2 (en) * | 2002-11-22 | 2005-06-21 | Merck & Co., Inc. | Method of preparing inhibitors of phosphodiesterase-4 |
IS7839A (is) | 2002-11-22 | 2004-05-23 | Merck Frosst Canada Ltd. | 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar |
AU2003286024A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Daniel Dube | Use of phosphodiesterase-4 inhibitors as enhancers of cognition |
US20060258668A1 (en) | 2003-05-29 | 2006-11-16 | Scolnick Edward M | Use of phosphatase inhibitors as adjunct therapy for psychiatric disorders |
US7153870B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
US7132435B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-11-07 | Pfizer Inc. | Compounds |
EP1663979B1 (en) * | 2003-09-03 | 2013-10-09 | RaQualia Pharma Inc. | Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists |
US20090246281A1 (en) | 2003-11-03 | 2009-10-01 | Norton Healthcare Ltd. | Soft steroid compositions for use in dry powder inhalers |
ES2257152B1 (es) | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
WO2006046916A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Astrazeneca Ab | Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases |
EP1981885A2 (en) | 2005-10-27 | 2008-10-22 | Merck & Co., Inc. | A method of preparing a 4-oxo-1-(3-substituted phenyl)-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide phosphodiesterase-4 inhibitor |
WO2007101213A2 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Kalypsys, Inc. | Novel 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines, bicyclic pyrimidine diones and imidazolidine-2,4-diones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors |
-
2009
- 2009-05-26 BR BRPI0912103-0A patent/BRPI0912103A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-05-26 CA CA2721065A patent/CA2721065C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-26 AU AU2009252938A patent/AU2009252938B2/en not_active Ceased
- 2009-05-26 SI SI200930997T patent/SI2297106T1/sl unknown
- 2009-05-26 CN CN2009801293473A patent/CN102105448B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-26 EP EP09754139.5A patent/EP2297106B1/en active Active
- 2009-05-26 TW TW098117462A patent/TW200951139A/zh unknown
- 2009-05-26 EP EP14171857.7A patent/EP2778156B8/en not_active Not-in-force
- 2009-05-26 RU RU2010149496/04A patent/RU2509077C2/ru active
- 2009-05-26 MX MX2010012492A patent/MX2010012492A/es active IP Right Grant
- 2009-05-26 PT PT97541395T patent/PT2297106E/pt unknown
- 2009-05-26 KR KR1020107026555A patent/KR101605576B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-26 ES ES09754139.5T patent/ES2502527T3/es active Active
- 2009-05-26 DK DK09754139.5T patent/DK2297106T3/da active
- 2009-05-26 JP JP2011511094A patent/JP5607032B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-26 PL PL09754139T patent/PL2297106T3/pl unknown
- 2009-05-26 WO PCT/GB2009/050566 patent/WO2009144494A1/en active Application Filing
- 2009-05-26 US US12/471,599 patent/US8273774B2/en active Active
- 2009-05-27 UY UY0001031849A patent/UY31849A/es unknown
- 2009-05-27 AR ARP090101896A patent/AR071920A1/es unknown
- 2009-05-27 PE PE2009000741A patent/PE20100144A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-05-27 CL CL2009001298A patent/CL2009001298A1/es unknown
-
2011
- 2011-09-07 HK HK11109434.2A patent/HK1155167A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-09-07 HK HK15102697.5A patent/HK1203482A1/xx unknown
-
2014
- 2014-09-16 HR HRP20140884AT patent/HRP20140884T1/hr unknown
- 2014-09-17 CY CY20141100759T patent/CY1115566T1/el unknown
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003068233A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives and a tiotropium salt in combination for the treatment of e.g. inflammatory, allergic and respiratory diseases |
WO2003068235A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005009966A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005009438A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide compounds useful as pde4 inhibitors |
WO2005009964A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005009965A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
WO2005010001A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pdea4 inhibitors |
WO2005013967A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and a novel anticholinergic and their use for treating respiratory disorders |
WO2005013993A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders |
WO2007108750A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Astrazeneca Ab | Pyridopyrimidine derivatives and their use as pde4 inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5607032B2 (ja) | フェノキシピリジニルアミド誘導体およびpde4仲介疾患状態におけるその使用 | |
JP5369302B2 (ja) | Pde4阻害剤としてのピリドピリミジンジオン類 | |
US20090233907A1 (en) | Pyridopyrimidine Derivatives and Their Use as PDE4 Inhibitors | |
US20080227797A1 (en) | Pyridopyrimidine Derivatives as Pde4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory and Immune Diseases | |
JP2009510159A (ja) | 喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置のための新規5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン誘導体 | |
EP2144881B1 (en) | Isoquinolinone derivatives, processes for their preparation and their use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease ( copd ) and asthma | |
AU2009300456B2 (en) | Isoquinolinone derivatives | |
WO2008084236A1 (en) | Chemical compounds 635 : pyridopyrimidinediones as pde4 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120328 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120328 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131119 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140214 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140318 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140707 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140729 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140827 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5607032 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |