JP2009510159A - 喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置のための新規5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン誘導体 - Google Patents
喘息および慢性閉塞性肺疾患の処置のための新規5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、薬理活性を有する5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン誘導体、そのような誘導体の製造方法、このような誘導体を含む医薬組成物および活性治療剤としてのこのような誘導体の使用に関する。
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、cAMPまたはcGMPをAMPおよびGMPに変換するか、または下流シグナル伝達経路の活性化が不可能な不活性ヌクレオチド形態に変換することにより働く。PDE阻害はcAMPまたはcGMPの蓄積、および続く下流経路の活性に至る。PDEは、11ファミリーおよび50を越えるアイソフォームの二次メッセンジャーの大ファミリーを含む。加えて、スプライス変異体が各アイソフォームについて記載されている。PDEはcAMP特異的(PDE4、7、8、10)、cGMP特異的(PDE5、6、9)であるか、または二重特異性(PDE1、2、3、11)を有し得る。
cAMPは、原形質膜の内部小葉(inner leaflet)でATPからGPCR制御アデニレートサイクラーゼの作用を通して産生される。cAMPが産生されると、シグナルを停止させる唯一の方法は、cAMPを5'−AMPに分解させるホスホジエステラーゼ作用を介してである。cAMPの増加した濃度は、主にcAMP依存性タンパク質キナーゼ(PKA)の活性化により細胞応答に翻訳される。PKAの特異的活性は、一部、PKAの細胞内局在化により制御され、それはPKAのリン酸化をその近位の基質に限定する。PKAの活性化により引き起こされる下流事象は、ほとんど解明されておらず、シグナル伝達カスケードの開始に多くの要素が関与している。PDE4は、細胞脱感作、順応、シグナルクロストーク、cAMP区画化およびフィードバックループの制御において多くの役割を有することが示されており、cAMPホメオスタシスの主レギュレーターである。
上昇したcAMPレベルが関与する生理学的役割は:1)多くの免疫担当細胞の活性の広い抑制;2)気道平滑筋弛緩の誘導;3)平滑筋有糸分裂誘発の抑制を含み;4)肺神経の活性化に対して有益な調節作用を有する。
PDE4は、免疫および炎症性細胞における優勢なcAMP代謝アイソザイムファミリーであり、PDE3ファミリーと共に、気道平滑筋におけるcAMP代謝の主寄与体であることが判明している。
最近20年間で、喘息、鼻炎、気管支炎、COPD、関節炎および乾癬を含む炎症性および免疫性障害の処置のためのPDE4選択的阻害剤の開発に向けて相当な努力が払われている。多くの化合物(例えばロリプラム、チベネラスト(tibenelast)およびデンブフィリン)が炎症、とりわけ肺炎症の動物モデルにおいて顕著な効果を有することが報告されている。
不運なことに、これらの阻害剤の臨床的有用性は、悪心、嘔吐および胃酸分泌を含むPDE4関連副作用により限定されている。近年、第二世代のPDE4阻害剤(例えばシロミラスト、ロフルミラストおよびAWD 12-281)が、嘔吐の動物モデルにおける嘔吐副作用の顕著な減少を有し、故に、増加した治療比の可能性を提供することが記載されている。
本発明は、ヒトPDE4の阻害剤であり、故に、治療に有用である新規アミノピリジンスルホンアミド誘導体を開示する。
PDE4阻害剤として有用なピラゾロ[4,3−e]ジアゼピン誘導体は、WO01/49689に開示されている。
本発明は、式(I):
〔式中、
R1は5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;R1がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により下記に記載の通り置換されていてよく;R1が非芳香族性炭素環または非芳香族性ヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよく;
R2はC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオであり;
R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R4はC1−6アルキル(所望によりCO2R26またはC(O)NR27R28で置換されていてよい)、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R25は水素または所望により置換されていてよいフェニルであり;
前記アリール、ヘテロアリールおよびフェニル環は、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、O(CH2)nO、フェニル(C1−6)アルキル、フェノキシ(C1−6)アルキルまたはフェニル(C1−6)アルコキシで所望により置換されていてよく;該置換基の最後の3個のフェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
nは1、2または3であり;
qは0、1または2であり;
R6およびR7、R13およびR14、R15およびR16、またはR19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって5または6員環を形成でき;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびR26は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよい)であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23およびR26はまた水素でもよく;
R27は水素またはC1−6アルキルであり;
R28は水素またはC1−6アルキル(所望によりNH2、NH(C1−6アルキル)またはN(C1−6アルキル)2で置換されていてよい)である。〕
の化合物またはそのN−オキシド;もしくはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
R1は5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;R1がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により下記に記載の通り置換されていてよく;R1が非芳香族性炭素環または非芳香族性ヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよく;
R2はC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオであり;
R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R4はC1−6アルキル(所望によりCO2R26またはC(O)NR27R28で置換されていてよい)、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R25は水素または所望により置換されていてよいフェニルであり;
前記アリール、ヘテロアリールおよびフェニル環は、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、O(CH2)nO、フェニル(C1−6)アルキル、フェノキシ(C1−6)アルキルまたはフェニル(C1−6)アルコキシで所望により置換されていてよく;該置換基の最後の3個のフェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
nは1、2または3であり;
qは0、1または2であり;
R6およびR7、R13およびR14、R15およびR16、またはR19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって5または6員環を形成でき;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびR26は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよい)であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23およびR26はまた水素でもよく;
R27は水素またはC1−6アルキルであり;
R28は水素またはC1−6アルキル(所望によりNH2、NH(C1−6アルキル)またはN(C1−6アルキル)2で置換されていてよい)である。〕
の化合物またはそのN−オキシド;もしくはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
ある種の本発明の化合物は、異なる異性体形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)で存在できる。本発明は全てのこのような異性体および全ての比率でのこれらの混合物を包含する。
適当な塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩を含む。
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、そして本発明は全てのこのような溶媒和物を包含する。
本発明の化合物は、それらが驚くほど高い溶解性(例えば水中)を有するため;それらが低hERGチャネル活性を有するため;そしてそれらが他のPDEを越えてPDE4に選択的阻害剤であるため(すなわち、PDE4および他のPDEに対して、本発明の化合物の活性に103またはそれ以上の差異がある)、既知のPDE4阻害剤よりも有利である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピルまたはtert−ブチルである。ハロアルキルは、例えばC2F5、CF3またはCHF2である。アルコキシは、例えば、メトキシまたはエトキシであり;そしてハロアルコキシは、例えばOCF3またはOCHF2である。
アルケニルは、例えば、ビニルまたはプロプ−2−エニルである。アルキニルは、例えば、プロパルギルである。
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチル(例えばフェニル)である。
アリールは、例えば、フェニルまたはナフチル(例えばフェニル)である。
フェニル(C1−6)アルキルは、例えば、ベンジル、1−フェニルエト−1−イルまたは2−フェニルエト−1−イルである。
フェノキシ(C1−6)アルキルは、例えば、フェノキシメチルまたは2−フェノキシエト−1−イルである。
フェノキシ(C1−6)アルキルは、例えば、フェノキシメチルまたは2−フェノキシエト−1−イルである。
フェニル(C1−6)アルコキシは、例えば、ベンジルオキシまたは2−フェニルエト−1−オキシである。
例えば、フェニル環上の置換基O(CH2)nOは、nが例えば1であるとき、メチレンジオキシ基を提供する。
例えば、フェニル環上の置換基O(CH2)nOは、nが例えば1であるとき、メチレンジオキシ基を提供する。
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、例えば、所望により1個以上の他の環に縮合していてもよい、芳香族性5または6員環;またはそのN−オキシド、またはそのS−オキシドもしくはS−ジオキシドである。ヘテロアリールは、例えば、フリル、チエニル(別名チオフェニル)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]−トリアゾリル、[1,2,3]−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル(別名ベンズフリル)、ベンズ[b]チエニル(別名ベンゾチエニルまたはベンズチオフェニル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[1,2a]ピリジニル)、チエノ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,2,3−ベンゾオキサジアゾリル(別名ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル)、1,2,3−ベンゾチアジアゾリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(別名2,1,3−ベンゾオキサジアゾリル)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニル(例えば[1,6]ナフチリジニルまたは[1,8]ナフチリジニル);またはそれらのN−オキシド、またはそれらのS−オキシドもしくはS−ジオキシドである。
ヘテロシクリルは、1個、2個または3個(例えば1個または2個)の窒素、酸素または硫黄原子を含む、例えば、5または6員環である。例えばヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニルである。ヘテロシクリルのさらなる例は:テトラヒドロチエニル、1−オキシドテトラヒドロチエニル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエニル、1−オキシドテトラヒドロチオピラニルおよび1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルである。
5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環は、例えば、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
一つの特定の局面において、本発明は、R1が5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;R2がC1−4アルキルであり;R3が水素またはC1−4アルキルであり;R4がアリールおよびヘテロアリールであり;R25が水素であり;R4のアリールおよびヘテロアリール部分が、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシまたはC1−6アルキルチオで所望により置換されていてよく;qおよびrが、独立して、0、1または2であり;R6およびR7、R13およびR14、R15およびR16、またはR19およびR20が、それらが結合している窒素と一緒になって5または6員環を形成でき;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24が、独立して、水素、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよい);R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22およびR23がまた水素でもよい、式(I)の化合物;またはそのN−オキシド;またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる局面において、本発明はR1がシクロペンチル、またはフェニル(所望により上記または下記でR4のアリールについて記載の通り置換されていてよい)である、式(I)の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、R1がシクロペンチル、またはフェニル(所望によりハロ(例えばフルオロ)、NO2またはS(O)2(C1−4アルキル)(例えばS(O)2CH3)で置換されていてよい)である式(I)の化合物を提供する。さらなる局面において、R1がシクロペンチルである。
さらに別の局面において、本発明は、R2がC1−4アルキル(例えばエチル)である式(I)の化合物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、R3が水素である式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は、R4のアリール(例えばフェニル)およびヘテロアリール部分が、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)qR5、NHC(O)R11、S(O)2NR15R16、CO2R22、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、ヘテロシクリル(例えばモルホリニル;ヘテロシクリルは所望によりC1−4アルキルで置換されていてよい)、フェニルまたはヘテロアリール(例えばピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル)で所望により置換されていてよく;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも所望によりハロゲン、S(O)r(C1−4アルキル)、C1−4アルキル、CF3またはOCF3で置換されていてよく;ここで、qおよびrが、独立して、0、1または2であり;R5がC1−6アルキルであり;R11、R15、R16およびR22が、独立して、水素またはC1−6アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は、R4のアリール(例えばフェニル)およびヘテロアリール部分が、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)qR5、NHC(O)R11、S(O)2NR15R16、CO2R22、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6ハロアルコキシで所望により置換されていてよく;ここで、qが0、1または2であり;R5がC1−6アルキルであり;そしてR11、R15、R16およびR22が、独立して、水素またはC1−6アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、R4が、所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)qR5、NHC(O)R11、S(O)2NR15R16、CO2R22、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C3−10シクロアルキル(それ自体所望によりC1−4アルキルまたはオキソで置換されていてよい)、ヘテロシクリル(例えばモルホリニル;ヘテロシクリルは所望によりC1−4アルキルで置換されていてよい)、フェニルまたはヘテロアリール(例えばピラゾリル、ピリジニルまたはピリミジニル)で置換されていてよいフェニルであり;ここで、直前のフェニルおよびヘテロアリール部分のいずれも所望によりハロゲン、S(O)r(C1−4アルキル)、C1−4アルキル、CF3またはOCF3で置換されていてよく;ここで、qおよびrが、独立して、0、1または2であり;R5がC1−6アルキルであり;R11、R15、R16およびR22が、独立して、水素またはC1−6アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、R4が、所望により:ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)qR5、NHC(O)R11、S(O)2NR15R16、CO2R22、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6ハロアルコキシで置換されていてよいフェニルであり;ここで、qが0、1または2であり;R5がC1−6アルキルであり;そしてR11、R15、R16およびR22が、独立して、水素またはC1−6アルキルである、式(I)の化合物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、R4が、所望によりハロゲン(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ)、C1−4アルキル(例えばメチル)、C1−4アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ、CO2H、CO2(C1−4アルキル)(例えばCO2CH3)、フェニル(C1−4)アルコキシ(例えばOCH2フェニル)またはO(CH2)nO(例えばO(CH2)3O)で置換されていてよいフェニルである、式(I)の化合物を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は、R4が所望によりハロゲン、C1−4アルキル、CF3、C1−4アルコキシまたはOCF3で置換されていてよいフェニルである式(I)の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、R4がC1−6アルキル(例えばtert−ブチル)である式(I)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、R25が水素である式(I)の化合物を提供する。
本発明の化合物は、実施例に記載されている。遊離塩基または塩形態の実施例のいずれの化合物も、本発明のさらなる局面である。故に、本発明は以下の化合物を提供する:
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン、
1−シクロペンチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−(4−ブロモフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(2−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル;
7−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−7−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−7−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(2−フリル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−tert−ブチル−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸メチル;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
4−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)ベンゾニトリル;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−(メチルチオ)−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;または
3−エチル−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン、
1−シクロペンチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−(4−ブロモフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(2−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル;
7−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−7−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−7−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(2−フリル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−tert−ブチル−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸メチル;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
4−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)ベンゾニトリル;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−(メチルチオ)−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;または
3−エチル−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
またはそれらの薬学的に許容される塩。
本発明の化合物は、以下に記載の通りに、または当分野で既知の方法を適合させることにより、製造できる。
式(I)の化合物は、式(II):
〔式中、XはClまたはOHであり、そしてR1およびR2は、式(I)の化合物において定義の通りである。〕
の化合物と、式(III):
〔式中、R3、R4およびR25は、式(I)において定義の通りである。〕
のアミンを反応させることを含む方法により製造でき、該方法は適当な温度で、一般に25℃から50℃で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばNEt3の存在下で行い;そしてXがOHであるとき、本方法は、適当なカップリング剤(例えばDCCまたはHATU)の存在下で行う。
の化合物と、式(III):
のアミンを反応させることを含む方法により製造でき、該方法は適当な温度で、一般に25℃から50℃で、適当な溶媒中、例えばTHF中、適当な塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばNEt3の存在下で行い;そしてXがOHであるとき、本方法は、適当なカップリング剤(例えばDCCまたはHATU)の存在下で行う。
XがClまたはOHであり、そしてR1およびR2が式(I)において定義の通りである式(II)の化合物は、式(IV):
〔式中、R1およびR2は、式(I)において定義の通りであり、そしてR29はC1−6アルキルである。〕
の化合物を反応させることにより製造でき、該方法は、適当な温度で、一般に50℃から80℃で、エタノール/水のような適当な溶媒混合物中、適当な塩基、例えばNaOHの存在下で行う。XがOHである式(II)の得られた化合物をさらに、塩化チオニルで、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、適当な温度で、一般に溶媒の還流温度でさらに処理することにより反応させて、XがClである式(II)の化合物を得る。あるいは、XがOHである式(II)の得られた化合物を、さらに、O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)のような適当なカップリング剤で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、20℃から90℃の適当な温度でさらに処理することにより反応させて、Xが[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オールである式(II)の化合物を得る。
の化合物を反応させることにより製造でき、該方法は、適当な温度で、一般に50℃から80℃で、エタノール/水のような適当な溶媒混合物中、適当な塩基、例えばNaOHの存在下で行う。XがOHである式(II)の得られた化合物をさらに、塩化チオニルで、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、適当な温度で、一般に溶媒の還流温度でさらに処理することにより反応させて、XがClである式(II)の化合物を得る。あるいは、XがOHである式(II)の得られた化合物を、さらに、O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)のような適当なカップリング剤で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、20℃から90℃の適当な温度でさらに処理することにより反応させて、Xが[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オールである式(II)の化合物を得る。
R1およびR2が式(I)において定義の通りである式(IV)の化合物は、式(V):
〔式中、R2は、式(I)において定義の通りであり、そしてR30およびR31は、独立して、C1−6アルキルである。〕
の化合物と、式(VI):
〔式中、R1は、式(I)において定義の通りである。〕
のヒドラジンを反応させることにより製造でき、本方法は、適当な温度で、一般に50℃から65℃で、メタノールのような適当な溶媒中、適当な塩基、例えばNEt3の存在下で行う。
の化合物と、式(VI):
のヒドラジンを反応させることにより製造でき、本方法は、適当な温度で、一般に50℃から65℃で、メタノールのような適当な溶媒中、適当な塩基、例えばNEt3の存在下で行う。
遊離または塩形態の式(I)の化合物は、慣用の方法で反応混合物から単離し、精製できる。
式(III)の化合物は商業的に入手可能であるか、または既知方法により製造できる。
式(V)の化合物は、Heterocyclic Chemistry, 15(1), 2004, 67に記載の方法により、またはそれに準じて製造できる。
式(VI)の化合物は商業的に入手可能であるか、または既知方法により製造できる。
種々の中間体の製造は文献に記載されているか、または文献に記載の方法の日常的な適合により製造できる。
上記の方法において、酸基またはヒドロキシもしくは他の反応性の可能性のある基を保護することが望ましいかまたは必要であるかもしれない。適当な保護基およびこのような基の付加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition(1999) by Greene and Wutsに見ることができる。
他の局面において、本発明は式(I)の化合物の製造法を提供する。
本発明は、さらに、式(Ia)
〔式中、
R1は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、または所望により置換されていてよい5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;
R2は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、所望により置換されていてよいC1−10アルコキシまたは所望により置換されていてよいC1−10アルキルチオであり;
R3は水素、所望により置換されていてよいC1−10アルキルまたは所望により置換されていてよいアリールであり;
R4は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R25は水素、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物の製造方法を提供し、該方法は式(VII):
の化合物と式(IIIa)
の化合物またはそれらの塩を、所望により適当な塩基(例えば3級C1−6アルキルアミン、例えばトリエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン)中、適当な温度(例えば50−150℃、例えば90−140℃の範囲)で、密封容器中、所望によりマイクロ波(例えば100−200W、例えば150W)の存在下、反応させることを含む。
R1は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、または所望により置換されていてよい5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;
R2は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、所望により置換されていてよいC1−10アルコキシまたは所望により置換されていてよいC1−10アルキルチオであり;
R3は水素、所望により置換されていてよいC1−10アルキルまたは所望により置換されていてよいアリールであり;
R4は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R25は水素、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物の製造方法を提供し、該方法は式(VII):
式(VII)の化合物は、XがOHである式(II)の化合物と、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)を、適当なカップリング剤(例えばHATU)の存在下、適当な塩基(例えば3級C1−6アルキルアルキルアミン、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適当な溶媒(例えばジクロロメタン)中、環境温度(すなわち5から35℃)で反応させることにより、製造できる。
式(VII)の化合物から式(Ia)の化合物を製造する利点は、式(VII)の化合物(これは反応性中間体である)を単離および精製でき、それにより不純物または強酸(例えば塩酸)の存在下で、後処理中またはその後の結晶化中に起こり得る過剰な脱カルボキシル化を減らすことである。マイクロ波の使用は、さらに、伝統的加熱と比較して収率を改善する。
なおさらなる局面において、本発明は、R1がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により上に記載の通り置換されていてよく;R1が非芳香族性炭素環またはヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよい、式(Ia)の化合物の製造方法を提供する。
他の局面において、本発明は、R1、R2、R3、R4およびR25のアルキル部分、およびアリール、ヘテロアリールおよびフェニル環が、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、O(CH2)nO、フェニル(C1−6)アルキル、フェノキシ(C1−6)アルキルまたはフェニル(C1−6)アルコキシで所望により置換されていてよく;該置換基の最後の3個のフェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよく;nが1、2または3であり;qが0、1または2であり;R6およびR7、R13およびR14、R15およびR16、またはR19およびR20が、それらが結合している窒素と一緒になって5または6員環を形成でき;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24が、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよい)であり;そしてR6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22およびR23がまた水素でもよい式(Ia)の化合物の製造方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は、R1、R2、R3、R4およびR25が上記式(I)の化合物について定義の通りである、式(Ia)の化合物の製造方法を提供する。
式(I)の化合物は医薬として、特にPDE4受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、そして炎症性疾患、喘息またはCOPDの処置に使用できる。
本発明の化合物で処置できる疾患状態の例は以下の通りである:
1. 呼吸器:以下を含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度を含む喘息、および気道過敏反応性の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスが原因の感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
1. 呼吸器:以下を含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度を含む喘息、および気道過敏反応性の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスが原因の感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
2. 骨および関節:原発性、または例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の骨関節症/骨関節症に関連するまたはそれを含む、関節症(arthritides);頸部および腰椎症、および背下部および首痛;骨粗鬆症;リウマチ性関節炎およびスチル病;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、活動性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎および他の感染関連関節症およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害;尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎;ベーチェット病;原発性および二次性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー;リウマチ性多発筋痛症;どんな関節分布であれ特発性炎症性関節症(arthritides)を含む若年性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎;背下部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病;薬剤誘発関節痛、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー;
3. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および骨格筋傷害のリモデリング:関節症(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎);
4. 皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応;植物および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣;固定薬疹を含む薬剤誘発障害;
5. 眼:眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性;網膜に影響する変性または炎症性障害;交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、真菌、および細菌を含む感染;
6. 胃腸管:舌炎、歯肉炎、歯周炎;逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
7. 腹部:自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症および硬変;胆嚢炎;急性および慢性両方の膵炎;
8. 尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男女両方);
9. 同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植もしくは輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
10. CNS:アルツハイマー病およびCJDおよびnvCJDを含む他の認知症となる障害;アミロイド症;多発性硬化症および他の脱髄性症候群;中枢アテローム性動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲、糖尿病性、ヘルペス後、およびHIV関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群が原因の疼痛を含む急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または持続性);ニューロサルコイドーシス;悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症;
11. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害;
12. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害;後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む;
13. 心血管:心臓および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症;虚血再灌流傷害;心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎;脈管炎;静脈炎ならびに深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、近位または末端静脈の障害;
14. 腫瘍学:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような一般的癌の処置;転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む;または
15. 胃腸管:セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
本発明のさらなる特性に従い、PDE4介在疾患状態に罹患している、またはリスクのあるヒトのような哺乳動物における該疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に治療的有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた治療に使用するための式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
他の局面において、本発明は、治療(例えばPDE4酵素活性の調節)に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)における以下の疾患の処置に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する:
1. 呼吸器:以下を含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度を含む喘息、および気道過敏反応性の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスが原因の感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
1. 呼吸器:以下を含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびNSAID誘発を含む)および粉塵誘発喘息、間欠性および永続性の両方および全ての重症度を含む喘息、および気道過敏反応性の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)またはアデノウイルスが原因の感染を含む、急性ウイルス感染;または好酸球性食道炎;
2. 骨および関節:原発性、または例えば、先天的股関節異形成症に二次的な両方の骨関節症/骨関節症に関連するまたはそれを含む、関節症(arthritides);頸部および腰椎症、および背下部および首痛;骨粗鬆症;リウマチ性関節炎およびスチル病;強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、活動性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症;敗血症性関節炎および他の感染関連関節症およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害;尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎;ベーチェット病;原発性および二次性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー;リウマチ性多発筋痛症;どんな関節分布であれ特発性炎症性関節症(arthritides)を含む若年性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身性合併症;巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎;背下部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病;薬剤誘発関節痛、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー;
3. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による疼痛および骨格筋傷害のリモデリング:関節症(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎);
4. 皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応;植物および光皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性および非感染性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣;固定薬疹を含む薬剤誘発障害;
5. 眼:眼瞼炎;通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎;虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;自己免疫性;網膜に影響する変性または炎症性障害;交感神経性眼炎を含む眼炎;サルコイドーシス;ウイルス、真菌、および細菌を含む感染;
6. 胃腸管:舌炎、歯肉炎、歯周炎;逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用を有し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹);
7. 腹部:自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎;肝臓の線維症および硬変;胆嚢炎;急性および慢性両方の膵炎;
8. 尿生殖器:間質性および糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男女両方);
9. 同種移植片拒絶反応:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植もしくは輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
10. CNS:アルツハイマー病およびCJDおよびnvCJDを含む他の認知症となる障害;アミロイド症;多発性硬化症および他の脱髄性症候群;中枢アテローム性動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨疼痛、癌および腫瘍侵襲、糖尿病性、ヘルペス後、およびHIV関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群が原因の疼痛を含む急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または持続性);ニューロサルコイドーシス;悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症;
11. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫およびアレルギー性障害;
12. 炎症性または免疫学的要素を含む他の障害;後天性免疫不全症候群(AIDS)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む;
13. 心血管:心臓および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症;心膜炎;心筋炎、心筋サルコイドを含む炎症性および自己免疫心筋症;虚血再灌流傷害;心内膜炎、弁膜炎、および感染性(例えば梅毒性)を含む大動脈炎;脈管炎;静脈炎ならびに深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、近位または末端静脈の障害;
14. 腫瘍学:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性物、例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような一般的癌の処置;転移性疾患および腫瘍再発、ならびに新生物随伴症候群の予防および処置を含む;または
15. 胃腸管:セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
さらなる局面において、本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)};またはCOPDの処置に使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
なおさらなる局面において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、COPDの処置に有用である。
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)};またはCOPDの処置に使用するための薬剤の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
ヒトのような哺乳動物の治療的処置のために本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用するために、該成分は、通常、標準薬務に従い医薬組成物に製剤される。故に、他の局面において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。
さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該医薬組成物の製造方法を提供する。投与形態に依存して、本医薬組成物は、例えば、0.05から99%w(重量パーセント)、例えば0.05から80%w、例えば0.10から70%w、例えば0.10から50%wの活性成分を含み、全ての重量パーセントは組成物の総重量に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態について標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および/または気道または皮膚への)、吸入、経口、直腸または非経腸投与で投与できる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当分野で既知の方法で製剤できる。適当な本発明の医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適当なもの、例えば0.1mgから1gの活性成分を含む錠剤またはカプセルである。
各患者は、例えば、0.001mgkg−1から100mgkg−1の用量を受け、例えば0.1mgkg−1から20mgkg−1の範囲の活性成分を、1日あたり例えば、1から4回投与する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、記載の1種以上の状態の処置のために、他の1種または複数の治療剤と同時にまたは連続的にもしくは組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関する。
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物は、以下に挙げる薬剤と組合せ得る。
局所的または全身的に投与するいずれでも非選択的シクロオキシゲナーゼCOX−1/COX−2阻害剤(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後NSAID);選択的COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ);シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(CINOD);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路いずれで投与するものであれ);メトトレキサート;レフルノミド;ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;オーラノフィンまたは他の非経腸性または経口金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン;関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明はさらにまた、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロンを含むサイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(SOCS系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路上に作用するものを含む);I型インシュリン様増殖因子(IGF−1);インターロイキン(IL)1から17を含むIL、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ;腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)阻害剤、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ;アダリムマブ、およびCDP−870)ならびに免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、ペントキシフィリンを含むTNF受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
加えて、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩とBリンパ球(例えばCD20(リツキシマブ)、MRA−aILl6RおよびTリンパ球、CTLA4−Ig、HuMax Il−15)を標的とするモノクローナル抗体の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーについて);CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーについて)およびC−X3−CファミリーについてCX3CR1のアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼの阻害剤;例えばドキシサイクリンのような薬剤を含む、コラゲナーゼ−1(MMP−1)、コラゲナーゼ−2(MMP−8)、コラゲナーゼ−3(MMP−13)、ストロメライシン−1(MMP−3)、ストロメライシン−2(MMP−10)、およびストロメライシン−3(MMP−11)およびMMP−9およびMMP−12との組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT−761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott−79175;Abbott−85761;N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド;2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン;メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD−2138;化合物B−210661;ピリジニル−置換2−シアノナフタレン化合物、例えばL−739,010;2−シアノキノリン化合物、例えばL−746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK−591、MK−886、およびBAY x 1005との組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびL−651,392のようなフェノチアジン−3−イル類;アミジノ化合物、例えばCGS−25019c;ベンズオキサルアミン類、例えばオンタゾラスト;ベンゼンカルボキシミドアミド類、例えばBIIL 284/260;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK−679)、RG−12525、Ro−245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAY x 7195から成る群から選択される、ロイコトリエン(LT)B4、LTC4、LTD4、およびLTE4の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン;他のPDE4阻害剤またはアイソフォームPDE4Dの阻害剤、またはPDE5の阻害剤を含む、選択的PDEアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および経口的、局所的または非経腸的に投与する、1型ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、サイクリジン、またはミゾラスチンとの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびプロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性2型ヒスタミン受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および4型ヒスタミン受容体のアンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびアルファ−1/アルファ−2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリンヒドロクロライド、オキシメタゾリンヒドロクロライド、テトラヒドロゾリンヒドロクロライド、キシロメタゾリンヒドロクロライド、トラマゾリンヒドロクロライドまたはエチルノルエピネフリンヒドロクロライドの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ1−4を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびクロモン、例えばナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体を調節する薬剤、例えばPPARの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤または抗IgE(例えばオマリズマブ)のようなIg機能を調節するアンタゴニストまたは抗体の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および他の全身または局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン;ならびに免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド;アシクロビル、ファムシクロビル、バルアシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤;プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン;または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシン−2受容体アンタゴニスト;脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート;血液細胞形態の調節剤、例えばペントキシフィリン;血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびCNS剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、L−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、MAOB阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、comP阻害剤、例えばタスマー(tasmar)、A−2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、COX−2阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバルプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症との組合せでも使用できる。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と:(i)トリプターゼ阻害剤;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;(iv)IMPDH阻害剤;(v)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;(vi)カテプシン;(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばBtk、Itk、Jak3またはMAP、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン/スレオニンキナーゼ(例えばMAPキナーゼ、例えばp38、JNK、タンパク質キナーゼA、BまたはC、またはIKKの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤;(viii)グルコース−6ホスフェートデハイドロゲナーゼ阻害剤;(ix)キニン−B.sub1.−またはB.sub2.−受容体アンタゴニスト;(x)抗痛風剤、例えばコルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)タキキニンNK.sub1.またはNK.sub3.受容体アンタゴニスト、例えばNKP−608C、SB−233412(タルネタント)またはD−4418;(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばUT−77またはZD−0892;(xxi)TNF−アルファ変換酵素阻害剤(TACE);(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;(xxiii)TH2細胞上に発現される化学誘引物質受容体−相同分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);(xxiv)p38の阻害剤;(xxv)トール様受容体(TLR)の機能を調節する薬剤、(xxvi)プリン受容体の活性を調節する薬剤、例えばP2X7;(xxvii)転写因子活性化の阻害剤、例えばNFkB、API、またはSTATS;または(xxviii)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの組合せに関する。
組合せを吸入により投与するならば、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩に加えて、1種以上の薬剤を:
・β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール;
・グルココルチコイド受容体アゴニスト、{例えば非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、またはステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト(例えばブデソニド)};
・ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばM1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば選択的M3アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはグリコピロニウムブロマイド(例えばR,R−グリコピロニウムブロマイドまたはR,S−およびS,R−グリコピロニウムブロマイドの混合物);
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばCCR1受容体アンタゴニスト);または
・p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択できる。
・β2アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール;
・グルココルチコイド受容体アゴニスト、{例えば非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、またはステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト(例えばブデソニド)};
・ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばM1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば選択的M3アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピン、テレンゼピンまたはグリコピロニウムブロマイド(例えばR,R−グリコピロニウムブロマイドまたはR,S−およびS,R−グリコピロニウムブロマイドの混合物);
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばCCR1受容体アンタゴニスト);または
・p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択できる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせて使用でき、例えば適当な薬剤は以下を含む:
(i)内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(i)内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖性/抗新生物剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えばメゲストロールアセテート)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erb b2抗体トラスツマブ、または抗erb b1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(v)血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもののような抗血管新生剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に開示の化合物)、または他の機構により作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤またはアンジオスタチン);
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療で使用される薬剤、例えば上記に挙げた標的の一つに向かう薬剤、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療法で使用する薬剤、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2のような異常遺伝子を置き換えるための方法、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)方法、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するような方法ならびに化学治療または放射線治療に対する患者の耐容性を増加させるための方法、例えば、多剤耐性遺伝子治療;または
(ix)免疫学的方法に使用するための薬剤、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボ方法、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるための方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクトした樹状細胞を使用した方法、サイトカイントランスフェクトした腫瘍細胞株を使用した方法および抗イディオタイプ抗体を使用した方法。
本発明を、ここで、以下の実施例により説明する。
1H NMRおよび13C NMRスペクトルを、Varian Inova 400 MHzまたはVarian Mercury-VX 300 MHz装置を使用して記録した。クロロホルム−d(δH 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(δH 2.50ppm)、アセトニトリル−d3(δH 1.95ppm)またはメタノール−d4(δH 3.31ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル(0.040−0.063mm、Merck)を使用して行った。特記しない限り、出発物質は商業的に入手可能であるか、または既知出発物質から標準法により容易に製造できた。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。マイクロ波を使用している実施例において、その工程は密閉容器中で行う。
LC/MS分析に関して以下の方法を使用した:
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm;Mass APCI;流速0.7mL/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 2.7分、95%B 0.3分。
装置Agilent 1100;カラムWaters Symmetry 2.1 x 30mm;Mass APCI;流速0.7mL/分;波長254nm;溶媒A:水+0.1%TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.1%TFA;勾配15−95%/B 2.7分、95%B 0.3分。
以下の方法をLC分析に使用した:
方法A:装置Agilent 1100;カラム:Kromasil C18 100 x 3mm、5μ粒子径、溶媒A:0.1%TFA/水、溶媒B:0.08%TFA/アセトニトリルFlow:1mL/分、
勾配10−100%/B 20分、100%B 1分。吸収は220、254および280nmで測定した。
方法B:装置Agilent 1100;カラム:XTerra C 8, 100 x 3mm、5μ粒子径、溶媒A:15mM NH3/水、溶媒B:アセトニトリル流速:1mL/分、勾配10−100%/B 20分、100%B 1分。吸収は220、254および280nmで測定した。
方法A:装置Agilent 1100;カラム:Kromasil C18 100 x 3mm、5μ粒子径、溶媒A:0.1%TFA/水、溶媒B:0.08%TFA/アセトニトリルFlow:1mL/分、
勾配10−100%/B 20分、100%B 1分。吸収は220、254および280nmで測定した。
方法B:装置Agilent 1100;カラム:XTerra C 8, 100 x 3mm、5μ粒子径、溶媒A:15mM NH3/水、溶媒B:アセトニトリル流速:1mL/分、勾配10−100%/B 20分、100%B 1分。吸収は220、254および280nmで測定した。
実施例1
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(5g、25.3mmol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(4.16g、30.4mmol)およびトリエチルアミン(17.7ml、0.128mol)をメタノール(100mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/1)で精製して、表題化合物を得た(4.92g、77%)。
1H NMR(CDCl3):d 5.09(2H, br s);4.28(2H, q);4.29(1H, pent);2.76(2H, q);2.15-1.85(6H, m);1.73-1.60(2H, m);1.35(3H, t);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:252 [MH+]。
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(5g、25.3mmol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(4.16g、30.4mmol)およびトリエチルアミン(17.7ml、0.128mol)をメタノール(100mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/1)で精製して、表題化合物を得た(4.92g、77%)。
1H NMR(CDCl3):d 5.09(2H, br s);4.28(2H, q);4.29(1H, pent);2.76(2H, q);2.15-1.85(6H, m);1.73-1.60(2H, m);1.35(3H, t);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:252 [MH+]。
b)5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.2g、0.8mmol)をエタノール(95%、2mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(0.8mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。粗生成物を直接使用した。
APCI-MS m/z:224 [MH+]。
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.2g、0.8mmol)をエタノール(95%、2mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(0.8mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。粗生成物を直接使用した。
APCI-MS m/z:224 [MH+]。
c)1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
ピラゾール5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.21g、0.96mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(1.38g、8mmol)およびトリエチルアミン(1.15mL、15.7mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(27mg、8%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.13-8.09(2H, m);7.69(1H, t);7.62-7.53(3H, m);5.09(1H, pent);4.08(2H, d);2.82(2H, q);2.10-1.80(6H, m)1.72-1.59;(2H, m);1.20(3H, t)。
APCI-MS m/z:323 [MH+]。
LC(方法A)rt=11.4分
ピラゾール5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.21g、0.96mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(1.38g、8mmol)およびトリエチルアミン(1.15mL、15.7mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(27mg、8%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.13-8.09(2H, m);7.69(1H, t);7.62-7.53(3H, m);5.09(1H, pent);4.08(2H, d);2.82(2H, q);2.10-1.80(6H, m)1.72-1.59;(2H, m);1.20(3H, t)。
APCI-MS m/z:323 [MH+]。
LC(方法A)rt=11.4分
実施例2
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
表題化合物を、実施例1の方法に準じて、5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.19g、0.84mmol)と2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンヒドロクロライド(1.71g、8.5mmol)を反応させることにより合成した。分取HPLCでの精製に続き、表題化合物を単離した(15mg、5%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.09(2H, d);7.63(1H, t);7.11(2H, d);5.07(1H, pent);4.05(2H, d);3.86(3H, s);2.81(2H, q);2.07-1.80(6H, m)1.70-1.59;(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:353 [MH+]。
LC(方法A)rt=11.4分
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
表題化合物を、実施例1の方法に準じて、5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.19g、0.84mmol)と2−アミノ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンヒドロクロライド(1.71g、8.5mmol)を反応させることにより合成した。分取HPLCでの精製に続き、表題化合物を単離した(15mg、5%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.09(2H, d);7.63(1H, t);7.11(2H, d);5.07(1H, pent);4.05(2H, d);3.86(3H, s);2.81(2H, q);2.07-1.80(6H, m)1.70-1.59;(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:353 [MH+]。
LC(方法A)rt=11.4分
実施例3
この実施例は、3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(1.02g、5.2mmol)、4−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライド(0.99g、6.1mmol)およびトリエチルアミン(3.55ml、25.5mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/1)で精製して、表題化合物を得た(0.49g、34%)。
1H NMR(CDCl3):d 7.56-7.50(2H, m);7.24-7.18(2H, m);5.38(2H, br s);4.34(2H, q);2.87(2H, q);1.39(3H, t);1.30(3H, t)。
APCI-MS m/z:278 [MH+]。
LC(方法A)rt=10.3分
この実施例は、3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(1.02g、5.2mmol)、4−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロライド(0.99g、6.1mmol)およびトリエチルアミン(3.55ml、25.5mmol)をメタノール(20mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/1)で精製して、表題化合物を得た(0.49g、34%)。
1H NMR(CDCl3):d 7.56-7.50(2H, m);7.24-7.18(2H, m);5.38(2H, br s);4.34(2H, q);2.87(2H, q);1.39(3H, t);1.30(3H, t)。
APCI-MS m/z:278 [MH+]。
LC(方法A)rt=10.3分
b)5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.46g、1.7mmol)をエタノール(95%、10mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(1.6mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を2回1M NaHCO3(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(0.35g、85%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 7.55(2H, dd);7.34(2H, dd);6.27(2H, br s);2.68(2H, q);1.16(3H, t)。
APCI-MS m/z:250 [MH+]。
LC(方法A)rt=6.2分
5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.46g、1.7mmol)をエタノール(95%、10mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(1.6mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を2回1M NaHCO3(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(0.35g、85%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 7.55(2H, dd);7.34(2H, dd);6.27(2H, br s);2.68(2H, q);1.16(3H, t)。
APCI-MS m/z:250 [MH+]。
LC(方法A)rt=6.2分
c)3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
ピラゾール5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.15g、0.60mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(1.00g、5.9mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6mmol)を添加し、混合物を40℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(100mg、48%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.02(2H, d);7.92(1H, t);7.74(2H, dd);7.63-7.52(3H, m);7.39(2H, t);4.22(2H, d);2.93(2H, q);1.27(3H, t)。
APCI-MS m/z:349 [MH+]。
LC(方法A)rt=10.8分
ピラゾール5−アミノ−3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.15g、0.60mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(1.00g、5.9mmol)およびトリエチルアミン(0.84mL、6mmol)を添加し、混合物を40℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(100mg、48%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.02(2H, d);7.92(1H, t);7.74(2H, dd);7.63-7.52(3H, m);7.39(2H, t);4.22(2H, d);2.93(2H, q);1.27(3H, t)。
APCI-MS m/z:349 [MH+]。
LC(方法A)rt=10.8分
実施例4
この実施例は、3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(0.52g、2.64mmol)、(3−ニトロフェニル)ヒドラジンヒドロクロライド(0.59g、3.1mmol)およびトリエチルアミン(1.8ml、12.9mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/1)で精製して、表題化合物を得た(0.25g、31%)。
1H NMR(アセトン-d6):d 8.47(1H, s);8.22(1H, d);8.10(1H, d);7.83(1H, t);6.35(2H, br s);4.30(2H, q);2.80(2H, q);1.35(3H, t);1.24(3H, t)。
APCI-MS m/z:305 [MH+]。
LC(方法A)rt=11.1分
この実施例は、3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(0.52g、2.64mmol)、(3−ニトロフェニル)ヒドラジンヒドロクロライド(0.59g、3.1mmol)およびトリエチルアミン(1.8ml、12.9mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/1)で精製して、表題化合物を得た(0.25g、31%)。
1H NMR(アセトン-d6):d 8.47(1H, s);8.22(1H, d);8.10(1H, d);7.83(1H, t);6.35(2H, br s);4.30(2H, q);2.80(2H, q);1.35(3H, t);1.24(3H, t)。
APCI-MS m/z:305 [MH+]。
LC(方法A)rt=11.1分
b)5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.25g、0.82mmol)をエタノール(95%、7mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(0.82mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を2回1M NaHCO3(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(0.15g、67%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.38(1H, t);8.15(1H, d);8.07(1H, d);7.77(1H, t);2.74(2H, q);1.17(3H, t)。
APCI-MS m/z:277 [MH+]。
LC(方法A)rt=7.1分
5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.25g、0.82mmol)をエタノール(95%、7mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(0.82mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を2回1M NaHCO3(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(0.15g、67%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.38(1H, t);8.15(1H, d);8.07(1H, d);7.77(1H, t);2.74(2H, q);1.17(3H, t)。
APCI-MS m/z:277 [MH+]。
LC(方法A)rt=7.1分
c)3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
ピラゾール5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.15g、0.54mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(0.97g、5.7mmol)およびトリエチルアミン(2mL、14.3mmol)を添加し、混合物を40℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(6mg、3%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.66(1H, t);8.22(2H, t);8.07(2H, d);7.97(1H, t);7.81(1H, t);7.62-7.50(3H, m);4.23(2H, d);2.92(2H, q);1.26(3H, t)。
APCI-MS m/z:376 [MH+]。
LC(方法A)rt=10.9分
ピラゾール5−アミノ−3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.15g、0.54mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(0.97g、5.7mmol)およびトリエチルアミン(2mL、14.3mmol)を添加し、混合物を40℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(6mg、3%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.66(1H, t);8.22(2H, t);8.07(2H, d);7.97(1H, t);7.81(1H, t);7.62-7.50(3H, m);4.23(2H, d);2.92(2H, q);1.26(3H, t)。
APCI-MS m/z:376 [MH+]。
LC(方法A)rt=10.9分
実施例5
この実施例は、3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(0.51g、2.6mmol)、[4−(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラジンヒドロクロライド(0.68g、3.1mmol)およびトリエチルアミン(1.8ml、12.9mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/3)で精製して、表題化合物を得た(0.21g、24%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.05(2H, d);7.84(2H, d);4.23(2H, q);3.26(3H, s);2.72(2H, q);1.29(3H, t);1.18(3H, t)。
APCI-MS m/z:338 [MH+]。
LC(方法A)rt=8.8分
この実施例は、3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(0.51g、2.6mmol)、[4−(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラジンヒドロクロライド(0.68g、3.1mmol)およびトリエチルアミン(1.8ml、12.9mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 1/3)で精製して、表題化合物を得た(0.21g、24%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.05(2H, d);7.84(2H, d);4.23(2H, q);3.26(3H, s);2.72(2H, q);1.29(3H, t);1.18(3H, t)。
APCI-MS m/z:338 [MH+]。
LC(方法A)rt=8.8分
b)5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.203g、0.6mmol)をエタノール(95%、5mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(0.6mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を2回1M NaHCO3(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(0.18g、97%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.01(2H, dd);7.88(2H, dd);2.73(2H, q);1.88(3H, s);1.16(3H, t)。
APCI-MS m/z:310 [MH+]。
LC(方法A)rt=5.3分
5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(0.203g、0.6mmol)をエタノール(95%、5mL)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(0.6mL)。溶液を18時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、注意深く酸性化(AcOH)した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機溶媒を分離し、水を2回酢酸エチルで抽出した。有機溶媒を2回1M NaHCO3(水性)で抽出した。塩基性水相を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(0.18g、97%)。
1H NMR(DMSO-d6):d 8.01(2H, dd);7.88(2H, dd);2.73(2H, q);1.88(3H, s);1.16(3H, t)。
APCI-MS m/z:310 [MH+]。
LC(方法A)rt=5.3分
c)3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
ピラゾール5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.200g、0.65mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(1.1g、6.4mmol)およびトリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol)を添加し、混合物を40℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(68mg、26%)。
1H NMR(アセトン-d6):d 8.20(2H, d);8.17(2H, d);8.12-8.09(2H, m);7.65-7.50(3H, m);7.19(1H, t);4.47(2H, d);3.19(3H, s);3.02(2H, q);1.34(3H, t)。
APCI-MS m/z:410 [MH+]。
LC(方法A)rt=8.2分
ピラゾール5−アミノ−3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.200g、0.65mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、SOCl2(1mL)を添加した。混合物を1時間還流し、その後過剰の試薬を真空下で除去した。固体残渣をTHF(5mL)に溶解し、2−アミノ−1−フェニルエタノンヒドロクロライド(1.1g、6.4mmol)およびトリエチルアミン(0.90mL、6.5mmol)を添加し、混合物を40℃で19時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、0.5M 水性クエン酸で2回洗浄した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物を得た(68mg、26%)。
1H NMR(アセトン-d6):d 8.20(2H, d);8.17(2H, d);8.12-8.09(2H, m);7.65-7.50(3H, m);7.19(1H, t);4.47(2H, d);3.19(3H, s);3.02(2H, q);1.34(3H, t)。
APCI-MS m/z:410 [MH+]。
LC(方法A)rt=8.2分
実施例6
この実施例は、3−エチル−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(1.0g、5.1mmol)、
フェニルヒドラジン(583μl、5.9mmol)およびトリエチルアミン(3.5ml、25.4mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、2時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水および0.1M HCl溶液で洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去して、粗生成物(800mg)を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した。
APCI-MS m/z:260.3 [MH+]。
この実施例は、3−エチル−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(1.0g、5.1mmol)、
フェニルヒドラジン(583μl、5.9mmol)およびトリエチルアミン(3.5ml、25.4mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、2時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水および0.1M HCl溶液で洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去して、粗生成物(800mg)を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した。
APCI-MS m/z:260.3 [MH+]。
b)5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(800mg 粗生成物)をエタノール(95%、30ml)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(9ml)。溶液を4時間還流した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。塩基性水相を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(398mg)。
APCI-MS m/z:274.0 [MH+]。
5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(800mg 粗生成物)をエタノール(95%、30ml)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(9ml)。溶液を4時間還流した。水を添加し、酢酸エチルで抽出した。塩基性水相を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(398mg)。
APCI-MS m/z:274.0 [MH+]。
c)3−エチル−1−フェニル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン
5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50mg、0.22)、HATU(125mg、0.33)、HOAT(45mg、0.33mmol)およびDIEA(113μl、0.66mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を1時間撹拌した。表題化合物を、シリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 1:1)での精製後に得た(68mg、88%)。
APCI-MS m/z:350.3 [MH+]。
5−アミノ−3−エチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(50mg、0.22)、HATU(125mg、0.33)、HOAT(45mg、0.33mmol)およびDIEA(113μl、0.66mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を1時間撹拌した。表題化合物を、シリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 1:1)での精製後に得た(68mg、88%)。
APCI-MS m/z:350.3 [MH+]。
d)3−エチル−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
3−エチル−1−フェニル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(34mg、0.10mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(27mg、0.16mmol)およびEt3N(52μl、0.39mmol)のTHF(1ml)溶液を、130℃で30分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(6mg、19%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03(2H, d);7.92(1H, t);7.71(2H, d);7.62 - 7.51(5H, m);7.41(1H, t);4.22(2H, d);2.93(2H, q);1.27(3H, t)。
APCI-MS m/z:331.2 [MH+]。
LC(方法A)rt 10.4分
3−エチル−1−フェニル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(34mg、0.10mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(27mg、0.16mmol)およびEt3N(52μl、0.39mmol)のTHF(1ml)溶液を、130℃で30分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(6mg、19%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03(2H, d);7.92(1H, t);7.71(2H, d);7.62 - 7.51(5H, m);7.41(1H, t);4.22(2H, d);2.93(2H, q);1.27(3H, t)。
APCI-MS m/z:331.2 [MH+]。
LC(方法A)rt 10.4分
実施例7
この実施例は、1−シクロペンチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(3.79g、0.019mmol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(3.05g、0.022mol)およびトリエチルアミン(13.4ml、0.096mol)をメタノール(100ml)に溶解し、5時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 8:1)で精製して、表題化合物を得た(3.17g、66%)。
1H NMR(CDCl3):d 5.09(2H, br s);4.28(2H, q);4.29(1H, pent);2.76(2H, q);2.15-1.85(6H, m);1.73-1.60(2H, m);1.35(3H, t);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:252 [MH+]。
この実施例は、1−シクロペンチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(3.79g、0.019mmol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(3.05g、0.022mol)およびトリエチルアミン(13.4ml、0.096mol)をメタノール(100ml)に溶解し、5時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc 8:1)で精製して、表題化合物を得た(3.17g、66%)。
1H NMR(CDCl3):d 5.09(2H, br s);4.28(2H, q);4.29(1H, pent);2.76(2H, q);2.15-1.85(6H, m);1.73-1.60(2H, m);1.35(3H, t);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:252 [MH+]。
b)5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(3.17g、0.013mol)をエタノール(95%、28ml)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(14ml)。溶液を18時間還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。塩基性水相を注意深く酢酸で中和し、EtOAcで2回抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(2.61g、93%)。
APCI-MS m/z:224 [MH+]。
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(3.17g、0.013mol)をエタノール(95%、28ml)に溶解し、3.5M NaOH(水性)を添加した(14ml)。溶液を18時間還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。塩基性水相を注意深く酢酸で中和し、EtOAcで2回抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(2.61g、93%)。
APCI-MS m/z:224 [MH+]。
c)1−シクロペンチル−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン
5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.61g、0.012mol)、HATU(6.80g、0.018mol)、HOAT(2.45g、0.018)およびDIEA(10ml)のジクロロメタン(60ml)溶液を1時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で2回洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 1:1)で精製して、表題化合物を得た(2.40g、59%)。
APCI-MS m/z:342.1 [MH+]。
5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(2.61g、0.012mol)、HATU(6.80g、0.018mol)、HOAT(2.45g、0.018)およびDIEA(10ml)のジクロロメタン(60ml)溶液を1時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で2回洗浄した。有機溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 1:1)で精製して、表題化合物を得た(2.40g、59%)。
APCI-MS m/z:342.1 [MH+]。
d)2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド
2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノン(518mg、2mmol)をアセトニトリル(5ml)中にジホルミルアミドナトリウム塩(200mg、2.1mmol)と共に溶解した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。NaBr塩を濾過により除去し、HCl/ジオキサン(5ml、4M)を添加し、混合物を一晩50℃で撹拌し、その後それを室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、ジクロロメタンで3回洗浄して、表題化合物を得た(291mg、63%)
APCI-MS m/z:196.1 [MH+]。
2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノン(518mg、2mmol)をアセトニトリル(5ml)中にジホルミルアミドナトリウム塩(200mg、2.1mmol)と共に溶解した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。NaBr塩を濾過により除去し、HCl/ジオキサン(5ml、4M)を添加し、混合物を一晩50℃で撹拌し、その後それを室温に冷却した。沈殿した生成物を濾過により回収し、ジクロロメタンで3回洗浄して、表題化合物を得た(291mg、63%)
APCI-MS m/z:196.1 [MH+]。
e)5−アミノ−1−シクロペンチル−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
1−シクロペンチル−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(115mg、0.34mmol)、2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド(125mg、0.54mmol)およびDIEA(291μl、1.7mmol)のTHF(1ml)溶液を70℃で4時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(66mg、48%)。
APCI-MS m/z:401.2 [MH+]。
1−シクロペンチル−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(115mg、0.34mmol)、2−アミノ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド(125mg、0.54mmol)およびDIEA(291μl、1.7mmol)のTHF(1ml)溶液を70℃で4時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(66mg、48%)。
APCI-MS m/z:401.2 [MH+]。
f)1−シクロペンチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
5−アミノ−1−シクロペンチル−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(66mg、0.16mmol)のキシレン溶液を160℃に加熱し、1時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(38mg、60%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 - 7.67(2H, m);7.63(1H, t);7.13(1H, d);5.06(1H, q);4.06(2H, d);3.87-3.84(6H, m);2.81(2H, q);2.08 - 1.93(4H, m);1.91 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:383.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 10.2分
5−アミノ−1−シクロペンチル−N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−オキソエチル]−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(66mg、0.16mmol)のキシレン溶液を160℃に加熱し、1時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(38mg、60%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 - 7.67(2H, m);7.63(1H, t);7.13(1H, d);5.06(1H, q);4.06(2H, d);3.87-3.84(6H, m);2.81(2H, q);2.08 - 1.93(4H, m);1.91 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:383.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 10.2分
実施例19
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
1−シクロペンチル−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(124mg、0.36mmol)、2−アミノ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド(117mg、0.58mmol)およびEt3N(251μl、1.8mmol)のTHF(1ml)溶液を、120℃で20分、マイクロ波中で撹拌する。表題化合物を分取HPLC後に得た(40mg、32%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 - 7.66(2H, m);7.63 - 7.61(1H, m);7.49(1H, t);7.19(1H, dd);5.08(1H, q);4.06(2H, d);3.85(3H, s);2.82(2H, q);2.08 - 1.92(4H, m);1.90 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
91 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:353.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 11.4分
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
1−シクロペンチル−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(124mg、0.36mmol)、2−アミノ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノンヒドロクロライド(117mg、0.58mmol)およびEt3N(251μl、1.8mmol)のTHF(1ml)溶液を、120℃で20分、マイクロ波中で撹拌する。表題化合物を分取HPLC後に得た(40mg、32%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.70 - 7.66(2H, m);7.63 - 7.61(1H, m);7.49(1H, t);7.19(1H, dd);5.08(1H, q);4.06(2H, d);3.85(3H, s);2.82(2H, q);2.08 - 1.92(4H, m);1.90 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
91 - 1.81(2H, m);1.69 - 1.61(2H, m);1.19(3H, t)。
APCI-MS m/z:353.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 11.4分
実施例26
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン(10mg、0.031mmol)、ヨウ化メチル(24mg、0.074mmol)およびNaH(油中50%、3.6mg、0.074)のTHF(0.5ml)溶液を、室温で3時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(12mg、48%)。
1H NMR(400 MHz cd3od)δ 8.22(2H, dd);7.63 - 7.55(3H, m);5.17(1H, q);4.37(2H, s);3.17(3H, s);2.93(2H, q);2.16 - 1.90(6H, m);1.78 - 1.68(2H, m);1.28(3H, t)。
APCI-MS m/z:337.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 12.3分
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン(10mg、0.031mmol)、ヨウ化メチル(24mg、0.074mmol)およびNaH(油中50%、3.6mg、0.074)のTHF(0.5ml)溶液を、室温で3時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(12mg、48%)。
1H NMR(400 MHz cd3od)δ 8.22(2H, dd);7.63 - 7.55(3H, m);5.17(1H, q);4.37(2H, s);3.17(3H, s);2.93(2H, q);2.16 - 1.90(6H, m);1.78 - 1.68(2H, m);1.28(3H, t)。
APCI-MS m/z:337.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 12.3分
実施例27
この実施例は、5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸の製造を説明する
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(7mg、0.018mmol)および水酸化リチウム(2mg、0.087mmol)のTHF/水4:1(2.5ml)溶液を60℃で一晩撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(1.7mg、25%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.40(1H, d);8.04(1H, dd);7.60(1H, t);6.72(1H, d);5.05(1H, q);4.00(2H, d);2.79(2H, q);2.06 - 1.82(6H, m);1.68 - 1.61(2H, m);1.18(3H, t)。
APCI-MS m/z:383.0 [MH+]。
LC(方法A)rt 9.8分
この実施例は、5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸の製造を説明する
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(7mg、0.018mmol)および水酸化リチウム(2mg、0.087mmol)のTHF/水4:1(2.5ml)溶液を60℃で一晩撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(1.7mg、25%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.40(1H, d);8.04(1H, dd);7.60(1H, t);6.72(1H, d);5.05(1H, q);4.00(2H, d);2.79(2H, q);2.06 - 1.82(6H, m);1.68 - 1.61(2H, m);1.18(3H, t)。
APCI-MS m/z:383.0 [MH+]。
LC(方法A)rt 9.8分
実施例28
この実施例は、3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸の製造を説明する
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸メチル(62mg、0.19mmol)および水酸化リチウム(4.5mg、0.19mmol)のメタノール/水9:1(3.3ml)溶液を、60℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水相をHCで中和し、EtOAcで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(36mg、60%)。
APCI-MS m/z:319.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 6.0分
この実施例は、3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸の製造を説明する
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸メチル(62mg、0.19mmol)および水酸化リチウム(4.5mg、0.19mmol)のメタノール/水9:1(3.3ml)溶液を、60℃で2時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水相をHCで中和し、EtOAcで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(36mg、60%)。
APCI-MS m/z:319.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 6.0分
実施例29
この実施例は、3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミドの製造を説明する
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸(30mg、0.094mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(16μl、0.141mmol)、HATU(53mg、0.14mmol)、HOAT(19mg、0.14mmol)およびDIEA(48μl、0.28mmol)のジクロロメタン溶液を1時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(10mg、27%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.35(1H, t);6.81(1H, s);4.49(1H, q);3.43(1H, dd);3.20(2H, t);3.08(1H, dd);2.73 - 2.58(2H, m);2.45 - 2.19(5H, m);2.18 - 2.06(7H, m);1.97 - 1.74(6H, m);1.63 - 1.51(2H, m);1.08(3H, t)。
APCI-MS m/z:389.2 [MH+]。
LC(方法A)rt 4.6分
この実施例は、3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミドの製造を説明する
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸(30mg、0.094mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(16μl、0.141mmol)、HATU(53mg、0.14mmol)、HOAT(19mg、0.14mmol)およびDIEA(48μl、0.28mmol)のジクロロメタン溶液を1時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(10mg、27%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.35(1H, t);6.81(1H, s);4.49(1H, q);3.43(1H, dd);3.20(2H, t);3.08(1H, dd);2.73 - 2.58(2H, m);2.45 - 2.19(5H, m);2.18 - 2.06(7H, m);1.97 - 1.74(6H, m);1.63 - 1.51(2H, m);1.08(3H, t)。
APCI-MS m/z:389.2 [MH+]。
LC(方法A)rt 4.6分
実施例30
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン(62mg、0.19mmol)およびNaCNBH3(ナトリウムシアノボロハイドライド;24mg、0.38mmol)をメタノール(2ml)および酢酸(2滴)の混合物中、一晩rtで撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(44mg、71%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.37 - 7.32(2H, m);7.28 - 7.24(3H, m);6.98 - 6.88(1H, m);4.68(1H, d);4.51(1H, t);3.53 - 3.45(1H, m);*(溶媒ピーク中1H);2.75 - 2.58(2H, m);1.99 - 1.73(6H, m);1.61 - 1.51(2H, m);1.07(3H, t)。
APCI-MS m/z:325.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 7.6分
この実施例は、1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン(62mg、0.19mmol)およびNaCNBH3(ナトリウムシアノボロハイドライド;24mg、0.38mmol)をメタノール(2ml)および酢酸(2滴)の混合物中、一晩rtで撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(44mg、71%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.37 - 7.32(2H, m);7.28 - 7.24(3H, m);6.98 - 6.88(1H, m);4.68(1H, d);4.51(1H, t);3.53 - 3.45(1H, m);*(溶媒ピーク中1H);2.75 - 2.58(2H, m);1.99 - 1.73(6H, m);1.61 - 1.51(2H, m);1.07(3H, t)。
APCI-MS m/z:325.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 7.6分
実施例31
この実施例は、3−(メチルチオ)−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(1g、4.6mmol)、フェニルヒドラジン(0.5g、4.6mmol)をイソプロパノール中で4時間還流した。イソプロパノールを蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。
APCI-MS m/z:278.0 [MH+]。
この実施例は、3−(メチルチオ)−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
a)5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3,3−ビス−メチルスルファニル−アクリル酸エチルエステル(1g、4.6mmol)、フェニルヒドラジン(0.5g、4.6mmol)をイソプロパノール中で4時間還流した。イソプロパノールを蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次工程に直接使用した。
APCI-MS m/z:278.0 [MH+]。
b)5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(700mg、2.5mmol)および水酸化リチウム(483mg、20.2mmol)を還流でメタノール/水10:1(35ml)中、一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(380mg、60%)。
APCI-MS m/z:250.0 [MH+]。
5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(700mg、2.5mmol)および水酸化リチウム(483mg、20.2mmol)を還流でメタノール/水10:1(35ml)中、一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、純粋標題化合物を得た(380mg、60%)。
APCI-MS m/z:250.0 [MH+]。
c)3−(メチルチオ)−1−フェニル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン
5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(151mg、0.61mmol)、HATU(346mg、0.91mmol)、HOAT(124mg、0.91mmol)およびDIEA(314μl、1.8mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を1時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、表題化合物を得た(217mg、96%)。
APCI-MS m/z:368.0 [MH+]。
5−アミノ−3−(メチルチオ)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(151mg、0.61mmol)、HATU(346mg、0.91mmol)、HOAT(124mg、0.91mmol)およびDIEA(314μl、1.8mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を1時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、表題化合物を得た(217mg、96%)。
APCI-MS m/z:368.0 [MH+]。
d)5−アミノ−3−(メチルチオ)−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
3−(メチルチオ)−1−フェニル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(94mg、0.26mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(70mg、0.41mmol)、およびEt3N(178μl、1.3mmol)のTHF(1ml)溶液を、120℃で40分、マイクロ波中で撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(31mg、33%)。
APCI-MS m/z:367.0 [MH+]。
3−(メチルチオ)−1−フェニル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(94mg、0.26mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(70mg、0.41mmol)、およびEt3N(178μl、1.3mmol)のTHF(1ml)溶液を、120℃で40分、マイクロ波中で撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(31mg、33%)。
APCI-MS m/z:367.0 [MH+]。
e)3−(メチルチオ)−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
5−アミノ−3−(メチルチオ)−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(31mg、0.08mmol)をキシレン(1ml)中、160℃で2時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(5mg、18%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.08(2H, m);7.74(2H, dd);7.60 - 7.50(5H, m);7.42(1H, t);4.33(2H, s);2.61(3H, s)。
APCI-MS m/z:349.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 11.0分
5−アミノ−3−(メチルチオ)−N−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(31mg、0.08mmol)をキシレン(1ml)中、160℃で2時間撹拌した。表題化合物を分取HPLC後に得た(5mg、18%)。
1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 8.08(2H, m);7.74(2H, dd);7.60 - 7.50(5H, m);7.42(1H, t);4.33(2H, s);2.61(3H, s)。
APCI-MS m/z:349.3 [MH+]。
LC(方法A)rt 11.0分
実施例32
この実施例は、1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(638mg、3.2mmol)、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−ヒドラジンヒドロクロライド(700mg、3.8mmol)およびトリエチルアミン(2.3ml、16.2mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で除去して、粗生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した(833mg、66%)。
APCI-MS m/z:302.1 [MH+]。
この実施例は、1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(638mg、3.2mmol)、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−3−イル)−ヒドラジンヒドロクロライド(700mg、3.8mmol)およびトリエチルアミン(2.3ml、16.2mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、16時間還流した。溶媒を真空下で除去し、その後残渣をジクロロメタンに再溶解し、水で洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒真空で除去して、粗生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した(833mg、66%)。
APCI-MS m/z:302.1 [MH+]。
b)5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(773mg、2.6mmol)および水酸化リチウム(490mg、20.5mmol)を還流で、メタノール/水10:1(35ml)中、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水性相を0.5M クエン酸で中和し、EtOAcで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、表題化合物を70%純度で得た(323mg、46%)。
APCI-MS m/z:274.0 [MH+]。
5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(773mg、2.6mmol)および水酸化リチウム(490mg、20.5mmol)を還流で、メタノール/水10:1(35ml)中、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水性相を0.5M クエン酸で中和し、EtOAcで抽出した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で除去し、表題化合物を70%純度で得た(323mg、46%)。
APCI-MS m/z:274.0 [MH+]。
c)1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン
5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(60mg、0.22)、HATU(125mg、0.33)、HOAT(45mg、0.33mmol)およびDIEA(113μl、0.66mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を1時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、粗生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した(53mg)。
APCI-MS m/z:392.0 [MH+]。
5−アミノ−1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(60mg、0.22)、HATU(125mg、0.33)、HOAT(45mg、0.33mmol)およびDIEA(113μl、0.66mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液を1時間撹拌した。さらにジクロロメタンを添加し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で除去して、粗生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用した(53mg)。
APCI-MS m/z:392.0 [MH+]。
d)1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(53mg、0.14mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(37mg、0.22mmol)およびEt3N(94μl、0.68mmol)のTHF(1ml)溶液を、120℃で20分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(6mg、12%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.17(2H, m);7.78(1H, t);7.65 - 7.55(3H, m);5.64(1H, q);4.12(2H, d);3.71(1H, dd);3.53 - 3.41(2H, m);*(溶媒ピーク中2H);2.85(2H, q);2.61 - 2.55(1H, m);1.22(3H, t)。
APCI-MS m/z:373.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 7.1分
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(53mg、0.14mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(37mg、0.22mmol)およびEt3N(94μl、0.68mmol)のTHF(1ml)溶液を、120℃で20分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(6mg、12%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.17(2H, m);7.78(1H, t);7.65 - 7.55(3H, m);5.64(1H, q);4.12(2H, d);3.71(1H, dd);3.53 - 3.41(2H, m);*(溶媒ピーク中2H);2.85(2H, q);2.61 - 2.55(1H, m);1.22(3H, t)。
APCI-MS m/z:373.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 7.1分
実施例33
この実施例は、3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ヒドラジントリフルオロアセテート
テトラヒドロ−チオピラン−4−オン(1.3g、0.011mmol)およびカルバジン酸tert‐ブチル(1.5g、0.011mmol)のメタノール溶液を、rtで1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残った固体を酢酸に溶解し、それにNaCNBH3を添加した(0.7g、0.011)。混合物を1時間撹拌し、1M NaOHで中和し、ジクロロメタンで中和した。有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。固体に、粗ジクロロメタンおよびTFA1:1(20ml)を添加し、混合物を撹拌した。表題化合物を2時間に得て、そのとき溶媒を最後に真空で除去した(2.3g、85%)。
APCI-MS m/z:133.1 [MH+]。
この実施例は、3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ヒドラジントリフルオロアセテート
テトラヒドロ−チオピラン−4−オン(1.3g、0.011mmol)およびカルバジン酸tert‐ブチル(1.5g、0.011mmol)のメタノール溶液を、rtで1.5時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残った固体を酢酸に溶解し、それにNaCNBH3を添加した(0.7g、0.011)。混合物を1時間撹拌し、1M NaOHで中和し、ジクロロメタンで中和した。有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。固体に、粗ジクロロメタンおよびTFA1:1(20ml)を添加し、混合物を撹拌した。表題化合物を2時間に得て、そのとき溶媒を最後に真空で除去した(2.3g、85%)。
APCI-MS m/z:133.1 [MH+]。
b)5−アミノ−3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(1.6g、8.0mmol)、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ヒドラジントリフルオロアセテート(2.3g、9.3mmol)およびEt3N(5.6ml、40mmol)を、メタノール(50ml)中、1時間還流した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを添加し、混合物を水で2回洗浄した。表題化合物を、真空で有機溶媒を除去した後に得た(2.5g、94%)。
APCI-MS m/z:284.1 [MH+]。
2−シアノ−3−エトキシペント−2−エン酸エチル(1.6g、8.0mmol)、テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ヒドラジントリフルオロアセテート(2.3g、9.3mmol)およびEt3N(5.6ml、40mmol)を、メタノール(50ml)中、1時間還流した。溶媒を蒸発させた。ジクロロメタンを添加し、混合物を水で2回洗浄した。表題化合物を、真空で有機溶媒を除去した後に得た(2.5g、94%)。
APCI-MS m/z:284.1 [MH+]。
c)5−アミノ−3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.2g、4.23mmol)および水酸化リチウム(0.5g、21.1mmol)のメタノール/水8:1(28ml)を一晩還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水性相をHCで中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を75%純度で得た(680mg、63%)。
APCI-MS m/z:256.1 [MH+]。
5−アミノ−3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.2g、4.23mmol)および水酸化リチウム(0.5g、21.1mmol)のメタノール/水8:1(28ml)を一晩還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水性相をHCで中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を75%純度で得た(680mg、63%)。
APCI-MS m/z:256.1 [MH+]。
d)3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン
5−アミノ−3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.68g、2.7mmol)、HATU(1.52g、4.0mmol)、HOAT(0.54g、4.0mmol)およびDIEA(1.4ml、8.0mmol)のジクロロメタン溶液を2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄した。粗生成物をシリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 1:1)で精製して、 表題化合物を得た(0.87g、88%)。
APCI-MS m/z:374.3 [MH+]。
5−アミノ−3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.68g、2.7mmol)、HATU(1.52g、4.0mmol)、HOAT(0.54g、4.0mmol)およびDIEA(1.4ml、8.0mmol)のジクロロメタン溶液を2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび水に分配し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄した。粗生成物をシリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 1:1)で精製して、 表題化合物を得た(0.87g、88%)。
APCI-MS m/z:374.3 [MH+]。
e)3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(200mg、0.54mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(148mg、0.86mmol)およびEt3N(374μl、2.68mmol)を、THF(2ml)中、120℃で25分、マイクロ波中撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(77mg、40%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.12(2H, m);7.71(1H, t);7.63 - 7.55(3H, m);4.60(1H, q);4.08(2H, d);2.94 - 2.79(4H, m);2.77 - 2.69(2H, m);2.19 - 2.13(4H, m);1.20(3H, t)。
APCI-MS m/z:355.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 9.9分
3−エチル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(200mg、0.54mmol)、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(148mg、0.86mmol)およびEt3N(374μl、2.68mmol)を、THF(2ml)中、120℃で25分、マイクロ波中撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(77mg、40%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.12(2H, m);7.71(1H, t);7.63 - 7.55(3H, m);4.60(1H, q);4.08(2H, d);2.94 - 2.79(4H, m);2.77 - 2.69(2H, m);2.19 - 2.13(4H, m);1.20(3H, t)。
APCI-MS m/z:355.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 9.9分
実施例34および35
この実施例は、3−エチル−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンおよび1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン(20mg、0.056mmol)をTHF(2ml)に溶解し、氷浴上で冷却した。THFに溶解したMCPBA(70%、22mg、0.089mmol)を滴下した。混合物を3時間撹拌した。スルホキシドおよびスルホンが3:7比で形成された。表題化合物が分取HPLCにより得られた(6mg、29%および9mg、42%)。
この実施例は、3−エチル−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンおよび1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する。
3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン(20mg、0.056mmol)をTHF(2ml)に溶解し、氷浴上で冷却した。THFに溶解したMCPBA(70%、22mg、0.089mmol)を滴下した。混合物を3時間撹拌した。スルホキシドおよびスルホンが3:7比で形成された。表題化合物が分取HPLCにより得られた(6mg、29%および9mg、42%)。
3−エチル−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンのデータ:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.15(2H, m);7.74(1H, t);7.64 - 7.55(3H, m);4.93(1H, q);4.09(2H, d);*(溶媒ピーク中2H);2.97(2H, t);2.82(2H, q);2.34 - 2.10(4H, m);1.20(3H, t~)。
APCI-MS m/z:371.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 5.0分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.15(2H, m);7.74(1H, t);7.64 - 7.55(3H, m);4.93(1H, q);4.09(2H, d);*(溶媒ピーク中2H);2.97(2H, t);2.82(2H, q);2.34 - 2.10(4H, m);1.20(3H, t~)。
APCI-MS m/z:371.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 5.0分
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンのデータ:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.17(2H, m);7.74(1H, t);7.65 - 7.54(3H, m);5.03(1H, t);4.10(2H, d);3.52(2H, t);3.21(2H, d);2.84(2H, q);2.61 - 2.53(2H, m);2.22(2H, d);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:387.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 6.6分
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 8.17(2H, m);7.74(1H, t);7.65 - 7.54(3H, m);5.03(1H, t);4.10(2H, d);3.52(2H, t);3.21(2H, d);2.84(2H, q);2.61 - 2.53(2H, m);2.22(2H, d);1.21(3H, t)。
APCI-MS m/z:387.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 6.6分
実施例36
この実施例は、1−シクロペンチル−3−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)(2E)−2−シアノ−3−エトキシブト−2−エン酸エチル
エチルシアノアセテート(15ml、0.14mol)およびトリエチルオルトアセテート(25ml、0.14mol)の無水酢酸(100ml)溶液を、90℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去し、残った液体を冷凍庫に入れた。形成した沈殿を濾取して、純粋標題化合物を得た(7.26g、28%)。
APCI-MS m/z:184.1 [MH+]。
この実施例は、1−シクロペンチル−3−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オンの製造を説明する
a)(2E)−2−シアノ−3−エトキシブト−2−エン酸エチル
エチルシアノアセテート(15ml、0.14mol)およびトリエチルオルトアセテート(25ml、0.14mol)の無水酢酸(100ml)溶液を、90℃で一晩加熱した。溶媒を真空で除去し、残った液体を冷凍庫に入れた。形成した沈殿を濾取して、純粋標題化合物を得た(7.26g、28%)。
APCI-MS m/z:184.1 [MH+]。
b)5−アミノ−1−シクロペンチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル
(2E)−2−シアノ−3−エトキシブト−2−エン酸エチル(2.24g、0.012mol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(1.94g、0.014mol)およびEt3N(8.2ml、0.061mol)のメタノール(100ml)溶液を、2時間加熱還流した。メタノールを真空で除去し、ジクロロメタンを添加した。混合物を水で2回および0.1%HCl溶液で1回洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ(ヘプタン/EtOAc)で精製して、表題化合物を得た(2.73g、94%)。
APCI-MS m/z:238.1 [MH+]。
(2E)−2−シアノ−3−エトキシブト−2−エン酸エチル(2.24g、0.012mol)、シクロペンチルヒドラジンヒドロクロライド(1.94g、0.014mol)およびEt3N(8.2ml、0.061mol)のメタノール(100ml)溶液を、2時間加熱還流した。メタノールを真空で除去し、ジクロロメタンを添加した。混合物を水で2回および0.1%HCl溶液で1回洗浄した。有機溶媒をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ(ヘプタン/EtOAc)で精製して、表題化合物を得た(2.73g、94%)。
APCI-MS m/z:238.1 [MH+]。
c)5−アミノ−1−シクロペンチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
5−アミノ−1−シクロペンチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.5g、6.3mmol)を、一晩、NaOHの3.5M溶液(6ml)およびエタノール(12ml)の混合物中で還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水性相をHCで中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を20%不純度で得た(0.9g、70%)。
APCI-MS m/z:210.1 [MH+]。
5−アミノ−1−シクロペンチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.5g、6.3mmol)を、一晩、NaOHの3.5M溶液(6ml)およびエタノール(12ml)の混合物中で還流した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。水性相をHCで中和し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物を20%不純度で得た(0.9g、70%)。
APCI-MS m/z:210.1 [MH+]。
d)1−シクロペンチル−3−メチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン
5−アミノ−1−シクロペンチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.9g、4.4mmol)、HATU(2.5g、6.7mmol)、HOAT(0.9g、6.7mmol)およびDIEA(2.3ml、13.3mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液を1時間撹拌した。表題化合物を、シリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 3:2)での精製により得た(1.2g、86%)。
APCI-MS m/z:328.1 [MH+]。
5−アミノ−1−シクロペンチル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(0.9g、4.4mmol)、HATU(2.5g、6.7mmol)、HOAT(0.9g、6.7mmol)およびDIEA(2.3ml、13.3mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液を1時間撹拌した。表題化合物を、シリカプラグ(ヘプタン/EtOAc 3:2)での精製により得た(1.2g、86%)。
APCI-MS m/z:328.1 [MH+]。
e)1−シクロペンチル−3−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン
1−シクロペンチル−3−メチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(207mg、0.63mmol))、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(174mg、1.01mmol)およびEt3N(440μl、3.16mmol)を、THF(2ml)中、120℃で30分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(100mg、51%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.13 - 8.09(2H, m);7.70(1H, t);7.64 - 7.53(3H, m);5.10(1H, q);4.09(2H, d);2.38(3H, s);2.09 - 1.59(8H, m)。
APCI-MS m/z:309.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 9.7分
1−シクロペンチル−3−メチル−4−[(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)カルボニル]−1H−ピラゾル−5−アミン(207mg、0.63mmol))、2−アミノ−1−フェニル−エタノンヒドロクロライド(174mg、1.01mmol)およびEt3N(440μl、3.16mmol)を、THF(2ml)中、120℃で30分、マイクロ波中で撹拌した。純粋標題化合物を分取HPLC後に得た(100mg、51%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.13 - 8.09(2H, m);7.70(1H, t);7.64 - 7.53(3H, m);5.10(1H, q);4.09(2H, d);2.38(3H, s);2.09 - 1.59(8H, m)。
APCI-MS m/z:309.1 [MH+]。
LC(方法A)rt 9.7分
実施例37
ヒトホスホジエステラーゼB2アルファスクリーニングアッセイ
本アッセイは、社内で製造し(PrAZL0133)、−20℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼB2(PDE4B2)を使用する。使用する基質はcAMPであり、アルファスクリーンcAMPキット(Perkin Elmer, Cat# 6760625M)の一部であり、4℃で貯蔵する。アルファスクリーンキットはまたビオチニル化cAMP、アクセプターおよびドナービーズも含む。
ヒトホスホジエステラーゼB2アルファスクリーニングアッセイ
本アッセイは、社内で製造し(PrAZL0133)、−20℃で貯蔵した組み換えヒトホスホジエステラーゼB2(PDE4B2)を使用する。使用する基質はcAMPであり、アルファスクリーンcAMPキット(Perkin Elmer, Cat# 6760625M)の一部であり、4℃で貯蔵する。アルファスクリーンキットはまたビオチニル化cAMP、アクセプターおよびドナービーズも含む。
アッセイ添加物は以下の通りである:100%DMSO中0.2μlの試験化合物およびコントロールを、白色384ウェル平底プレート(Greiner, Cat# 781075)に添加し、続いて、反応緩衝液中の10μl PDE4B2を添加した。反応緩衝液組成は:50mM Tris(pH7.5)、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTAおよび0.01%(w/v)Brij(登録商標)35であった。酵素および化合物を室温で15分インキュベートした。次いで、反応緩衝液中10μl cAMPを添加した。アッセイを室温で60分インキュベーション後、検出緩衝液中の10μl アクセプタービーズと40mM EDTAの添加により停止させた。検出緩衝液組成は:5mM Tris(pH7.5)、0.1%(w/v)BSAおよび0.1%(v/v)Tween 20であった。この添加の後に検出緩衝液中の10μlドナービーズとビオチニル化cAMPを添加した。次いで、プレートを、暗所で室温で、5時間インキュベートし、その後FusionTM−αアナライザーで測定した。IC50値(表1に示す)を、モデル205を使用したXlfit曲線適合により決定した。
Claims (16)
- 式(I):
R1は5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;R1がアリールまたはヘテロアリールであるとき、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により下記に記載の通り置換されていてよく;R1が非芳香族性炭素環または非芳香族性ヘテロシクリルであるとき、該環は、所望によりC1−6アルキルで置換されていてよく;
R2はC1−4アルキル、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルチオであり;
R3は水素またはC1−4アルキルであり;
R4はC1−6アルキル(所望によりCO2R26またはC(O)NR27R28で置換されていてよい)、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R25は水素または所望により置換されていてよいフェニルであり;
前記アリール、ヘテロアリールおよびフェニル環は、独立して:ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、S(O)qR5、OC(O)NR6R7、NR8R9、NR10C(O)R11、NR12C(O)NR13R14、S(O)2NR15R16、NR17S(O)2R18、C(O)NR19R20、C(O)R21、CO2R22、NR23CO2R24、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ(C1−6)アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、C1−6アルコキシ(C1−6)アルコキシ、C1−6アルキルチオ、O(CH2)nO、フェニル(C1−6)アルキル、フェノキシ(C1−6)アルキルまたはフェニル(C1−6)アルコキシで所望により置換されていてよく;該置換基の最後の3個のフェニル環は、所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよく;
nは1、2または3であり;
qは0、1または2であり;
R6およびR7、R13およびR14、R15およびR16、またはR19およびR20は、それらが結合している窒素と一緒になって5または6員環を形成でき;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24およびR26は、独立して、C1−6アルキル(所望によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1−6アルコキシで置換されていてよい)またはフェニル(それ自体所望によりハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、CF3またはOCF3で置換されていてよい);
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23およびR26はまた水素でもよく;
R27は水素またはC1−6アルキルであり;
R28は水素またはC1−6アルキル(所望によりNH2、NH(C1−6アルキル)またはN(C1−6アルキル)2で置換されていてよい)である。〕
の化合物またはそのN−オキシド;もしくはそれらの薬学的に許容される塩。 - R2がC1−4アルキルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3が水素である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
- R25が水素である、請求項1、2または3に記載の式(I)の化合物。
- R1がシクロペンチル、またはフェニル(所望により請求項1に記載の通り置換されていてよい)である、請求項1、2、3または4に記載の式(I)の化合物。
- R4が:ハロゲン、シアノ、ニトロ、S(O)qR5、NHC(O)R11、S(O)2NR15R16、CO2R22、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシまたはC1−6ハロアルコキシで所望により置換されていてよいフェニルであり;ここで、qは0、1または2であり;R5はC1−6アルキルであり;R11、R15、R16およびR22は、独立して、水素またはC1−6アルキルである、請求項1から5のいずれかに記載の式(I)の化合物。
- 1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(4−フルオロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(3−ニトロフェニル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン、
1−シクロペンチル−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−(4−ブロモフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(2−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル;
7−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−(4−クロロフェニル)−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−7−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−7−(3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−7−イル)−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(2−フリル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
7−tert−ブチル−1−シクロペンチル−3−エチル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(3−メトキシフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸メチル;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
4−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)ベンゾニトリル;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−メチル−6−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−エチル−5−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
5−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−ヒドロキシ安息香酸;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロパン酸;
3−(1−シクロペンチル−3−エチル−4−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−7−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]プロパンアミド;
1−シクロペンチル−3−エチル−7−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−(メチルチオ)−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−7−フェニル−1−テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
3−エチル−1−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−3−エチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
1−シクロペンチル−3−メチル−7−フェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;または
3−エチル−1,7−ジフェニル−5,6−ジヒドロピラゾロ[3,4−e][1,4]ジアゼピン−4(1H)−オン;
またはそれらの薬学的に許容される塩
である、式(I)の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- PDE4介在疾患状態に罹患しているまたはリスクのある哺乳動物における該疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および:
・β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・ムスカリン受容体アンタゴニスト;
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター;または
・p38キナーゼ機能の阻害剤
を含むリストから選択される1種以上の活性剤。 - 式(Ia)
R1は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、または所望により置換されていてよい5または6員、飽和または不飽和、炭素環式またはヘテロ環式環であり;
R2は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、所望により置換されていてよいC1−10アルコキシまたは所望により置換されていてよいC1−10アルキルチオであり;
R3は水素または所望により置換されていてよいC1−10アルキルであり;
R4は所望により置換されていてよいC1−10アルキル、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールであり;
R25は水素、所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいヘテロアリールである。〕
の化合物の製造方法であって、式(VII):
- 適当な塩基の存在下で行う、請求項14に記載の方法。
- マイクロ波の存在下で行う、請求項14または15に記載の方法。
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