JP2009507070A - Ｃｃｒ８介在疾患の処置のための新規ジアザスピロアルカン類およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式(Ｉ)：
【化１】

[式中、Ａ、Ｂ、ｐ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、本明細書中に定義した通りである。]
の化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用を提供する。

Description

本発明は、ジアザスピロ化合物、その製造方法、それらを含む医薬組成物、および治療におけるその使用に関する。

疾患の初期段階ならびに長期の組織再構築および筋肉の形成不全はすべて、白血球の炎症部位への動員による。白血球の動員は、血管から患部組織への白血球の移動およびその活性化を含み、後者は疾患の進行をもたらす。この動員の基礎となるメカニズムである走化性は、古くから定義されている免疫介在病理学的状態(すなわちアレルギー性および自己免疫疾患)ならびにその他の疾患(すなわちアテローム動脈硬化症およびパーキンソン病)の両方において類似している。従って、炎症標的組織への白血球の動員への介入は、魅力的な新規治療原理を構成する。

ケモカインは、白血球の輸送および活性化を制御する主な機能を有する、８kDaから１５kDaの分泌性ヘパリン結合性小型ポリペプチドの大ファミリー(＞５０メンバー)である。それらは、共通の構造的類似性によって、古典的な走化性物質(すなわち微生物由来Ｎ−ホルミルペプチド、補体成分、脂質分子、および血小板活性化因子)と異なっている。全てのケモカインは、３Ｄ構造にとって重要なジスルフィド結合を形成する４個の保存されたシステイン残基を有する。ケモカインは、さらに、最初の２個のシステインの位置によって下位分類される。２個の主なサブクラスは、ＣＣケモカイン(該システインが隣接している)、およびＣＸＣケモカイン(該システインは１個のアミノ酸によって隔てられている)である。他の２個のファミリーであるＣおよびＣＸ３Ｃケモカインは、かなり小さく、１個もしくは数個のメンバーしか含まない。

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、幾つかの好中球の強力な走化性物質およびアクチベーター、例えばインターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)を含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質、例えばヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)、エオタキシン、ならびにマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)を含む。

ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体を含むＧタンパク質結合受容体のサブファミリーによって媒介されていることが、研究により証明されている。

アレルギー性炎症部位での免疫細胞の集積は、アレルゲン負荷後６〜４８時間以内に起こり、アレルギー疾患の顕著な特徴である。抗原特異的ＣＤ４^＋Ｔ細胞が、アレルゲン曝露後の喘息患者の肺組織中で検出されることが、研究により示されている。浸潤するＴ細胞は、好酸球と比べてその数が比較的少ないが、有力な証拠により、ヒトの喘息において炎症プロセスを組織化するという、Ｔ細胞の本質的な役割が明らかになった。ヒトにおいて、Ｔ細胞によって生産されるＴＨ２サイトカインのレベル、ＩｇＥの血清レベルおよび喘息の罹患の間には密接な関係が存在する。

ヒトのＣＣＲ８受容体は、ヒトのケモカインＣＣＬ１(Ｉ−３０９)と相互作用することが示された。このケモカインは、強力な好酸球、Ｔ細胞、樹状細胞および内皮細胞の走化性物質である。該受容体は、同時刺激のシグナルの存在下、最適のＴＣＲ架橋結合後に分極化したＴＨ２細胞上で、一時的に上方制御されることが示されている(すなわちＣＤ２８)。抗原負荷後に活性化されたＴ細胞上のＣＣＲ８の対応した上方制御は、それが、ＣＣＬ１を発現する炎症組織内の炎症病巣に対する活性化されたＴ細胞の再分配に寄与することを示している。実際、ＣＣＲ８発現欠損マウスを用いたアレルギー性気道炎症の in vivo モデルでは、エフェクターＴ細胞の炎症肺組織への動員およびＴＨ２サイトカインの生産が著しく阻害されることが示された。さらに、アレルゲン負荷時にヒトの気道上皮下組織に浸潤するＴ細胞は、ＣＣＲ８に陽性であることが示された。重要なことは、アレルゲン負荷後に気道粘膜下層に移動したＣＣＲ８陽性細胞の数は、ＦＥＶ１の減少と相関することが示された。

ＴＨ２細胞走化性においてＣＣＲ８が果たす重要な役割およびアレルギー状態(例えば喘息)におけるＴＨ２細胞の重要性を考慮すれば、ＣＣＲ８は、呼吸器疾患(例えば喘息)の処置における薬物の開発のための良好な標的となる。

WO 2005/040167は、ジアザスピロ化合物および治療におけるその使用を記載している。
本発明は、ＣＣＲ８受容体アンタゴニストとして作用する新規の一連の化合物を見出した。

従って、本発明によって、一般式(Ｉ)：

[式中、
Ｂは、

の基を表し、
環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含み、かつ所望により該ベンゼン炭素原子以外の２個の環炭素原子の間に炭素−炭素二重結合を含む５員または６員の非芳香環であり、ここで、環Ｄは、所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはフェニル(該フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
さらに、環Ｄが１,３配置の２個の環酸素原子を含む５員の非芳香環であるとき、環Ｄは、所望により基Ｅで置換されており、ここで、基Ｅは、環Ｄ上の１個の炭素原子と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環を表し、その結果、Ｅは、環Ｄと共にスピロ構造を形成し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、１、２または３であり；
それぞれのＲは、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
ｎは、０、１または２であり；

Ａは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、−ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル(alkyenyl)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^７、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＨ_２、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、フェニル、ピリジル(該フェニルおよびピリジルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される１個以上の基でさらに置換されている)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(後二者、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル置換基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、または−ＣＮから独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
あるいは、Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式環系(所望によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)を表し；
ｐは、０、１または２であり；

Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヒダントイン基または４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されており；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を表し、該環は、所望によりハロゲン、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^８は、所望によりハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているピリジン−Ｎ−オキシドを表すか、あるいは
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、または、窒素および酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和ヘテロ環式環を表し、該環は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の化合物は、特に強力なＣＣＲ８アンタゴニストとして作用する。さらに、本発明の化合物はまた、薬学的化合物に特に望ましいとされる性質、例えば低毒性、良好な選択性および／または良好な代謝安定性を有し得る。

本明細書の内容において、アルキル置換基または置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。さらに、アルケニル置換基または置換基中のアルケニル部分も、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。

式(Ｉ)中の何れかの化学的部分または基が所望により置換されていると記載されているとき、それは、該部分または基が、非置換であっても１個以上の特記した置換基によって置換されていてもよいと認識されるであろう。存在する置換基が水素のみである部分または基は、非置換であると考えられる。

本明細書全体に亘って、本発明の化合物中の環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選択されると認識されるであろう。

Ｒ^１およびＲ^２(またはＲ^３およびＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６)が、一体となって飽和ヘテロ環を表すとき、存在しているヘテロ原子は、Ｒ^１およびＲ^２(またはＲ^３およびＲ^４、またはＲ^５およびＲ^６)が結合している窒素原子のみであると理解されるべきである。

Ａが９員または１０員の二環式環系を表すとき、二環式環中の２個の環は、縮合している。縮合しているとは、環系中の２個の隣接する原子が両方の環によって共有されることを意味する。好ましくは、二環式環系は、９員または１０員の二環式ヘテロ芳香環系である。二環式環中の１個のまたは両方の環が芳香族性であり得ることに留意すべきである。さらに、二環式環中の１個以上のヘテロ原子は、二環式環の芳香族性部分に存在してもよいし、あるいは、二環式環の非芳香族性部分に存在してもよい。

Ｒ^７の定義において、６員の飽和または不飽和のヘテロ環式環は、脂環性を有しても芳香族性を有してもよいことに留意すべきである。不飽和環は、部分的にまたは完全に不飽和であってもよい。

ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、１、２または３である。ｗ＋ｘおよびｙ＋ｚの組み合わせ例は、以下に挙げたものである。

ｗ＋ｘが４に等しいとき、ｗおよびｘの両方が２に等しくてもよい。あるいは、ｗおよびｘの一方が１であって、ｗおよびｘの他方が３に等しくてもよい。ｙ＋ｚが４に等しいとき、ｙおよびｚの両方が２に等しくてもよい。あるいは、ｙおよびｚの一方が１であって、ｙおよびｚの他方が３に等しくてもよい。ｗ＋ｘが３に等しいとき、ｗおよびｘの一方が１であって、ｗおよびｘの他方が２に等しくてもよい。ｙ＋ｚが３に等しいとき、ｙおよびｚの一方が１であって、ｙおよびｚの他方が２に等しくてもよい。

ｗ、ｘ、ｙおよびｚの組み合わせは、次に掲げるものを含む：ｗ、ｘ、ｙおよびｚはそれぞれ２と等しく；またはｗおよびｘはそれぞれ２と等しく、ｙおよびｚの一方が２と等しく、ｙおよびｚの他方が１と等しく；またはｙおよびｚはそれぞれ２と等しく、ｗおよびｘの一方が２と等しく、ｗおよびｘの他方が１と等しく；またはｗおよびｘは、それぞれ１と等しく、ｙおよびｚは、それぞれ２と等しい。

本発明の一つの態様において、ｗ＋ｘの和は、５を越えることがなく、ｙ＋ｚの和は、５を越えることがない。
本発明の一つの態様において、ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚの和は、５より大きい。

本発明の一つの態様において、ｗ＋ｘの和は、５を越えることがなく、ｙ＋ｚの和は、５を越えることがなく、ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚの和は、５より大きい。

本発明のさらなる態様において、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ２に等しい。
本発明のさらなる態様において、ｗおよびｘは、それぞれ１に等しく、ｙおよびｚは、それぞれ２に等しい。

本発明のさらなる態様において、ｗおよびｘは、それぞれ２に等しく、ｙおよびｚは、それぞれ１に等しい。
本発明のさらなる態様において、ｗ、ｘおよびｙは、それぞれ２に等しく、ｚは１に等しい。

本発明のさらなる態様において、ｗは１に等しく、ｘ、ｙおよびｚは、それぞれ２に等しい。
本発明のさらなる態様において、ｗおよびｙは、それぞれ１に等しく、ｘおよびｚは、それぞれ２に等しい。

Ａは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択される基を表し、それぞれの基は、所望により上で定義した通りに置換されている。該ヘテロ芳香環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を、典型的には１、２、または３個のヘテロ原子を、より典型的には１または２個のヘテロ原子を含んでもよい。

少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む該５員または６員のヘテロ芳香環の例は、ピリジル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチエニルである。

環Ａの定義(および式(Ｉ)中で記載される他のヘテロ環基)は、不安定な構造を含まないことを意図しており、またＯ−Ｏ、Ｏ−ＳまたはＳ−Ｓ結合を全く含まないことを意図していることが認識されるであろう。

Ａが、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択される基を表すとき、それぞれの基は、ヒドロキシル；−ＣＮ；ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)；オキソ(すなわち＝Ｏ)；Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アミノアルキル(例えばアミノメチルおよびアミノエチル)；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル(例えばＣＨ_３−ＮＨ−ＣＨ_２−)；Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはジ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)；Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)；−ＮＲ^１Ｒ^２；−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４；−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、好ましくは−Ｃ_１−Ｃ_４アルケニル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４；−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６(例えば−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６)；−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^７；−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８；−ＳＯ_２ＮＨ_２；カルボキシル；カルボキシル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはカルボキシル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル(例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、より典型的には−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ_２)_２−ＣＯＯＨ)；Ｃ_１−Ｃ_６、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル(例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル)；Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_２アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_２アルキル(例えばＣＨ_３−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ_２−)；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノまたはシクロヘキシルアミノ)；フェニルまたはピリジル{該フェニルおよびピリジルは、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)から独立して選択される１個以上の基でさらに置換されている}；Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)；Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル){後二者、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル置換基は、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、ヒドロキシル、または−ＣＮから独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されている}から独立して選択される、１個以上(例えば１、２または３個、好ましくは１または２個)の置換基で置換されていてもよい。

Ａが、オキソによって置換されている５員または６員のヘテロ芳香環であるとき、一例は、ピリドン(例えばピリジン−２(１Ｈ)−オン)である。

本発明の一つの態様において、Ａは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、またはピリジン−Ｎ−オキシドであり、そしてＡは、非置換であるか、または上で定義した１個の置換基で置換されているかの何れかである。

本発明の別の態様において、Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれは、所望により置換されている。

さらなる態様において、Ａは、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであって、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８から独立して選択される、０、１または２個の置換基で置換されている。

さらなる態様において、Ａは、ピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれはＮＨ_２で置換されている。

Ａが所望により置換されているピリジン−Ｎ−オキシドであるとき、該ピリジン−Ｎ−オキシドは、好ましくは、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されているかの何れかである。

Ａはまた、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上(例えば１、２または３個)の環ヘテロ原子を含む、所望により置換されている９員または１０員の二環式環系を表す。

該９員または１０員の二環式ヘテロ芳香環系の例は、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ナフチリジニル(例えば１,８−ナフチリジニル、２,７−ナフチリジニル)、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルである。

Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式環系であるとき、該二環式環系は、ヒドロキシル；−ＣＮ；ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；オキソ；Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ)；−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)から独立して選択される、１個以上(例えば１、２または３個)の置換基で置換されていてもよい。

本発明の一つの態様において、Ａが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式環系であるとき、Ａは、非置換であるか、または１個の置換基で置換されているかの何れかである。

Ａが１個以上の置換基で置換されているとき、該置換基は、何れかの適当な利用可能な位置に存在し得る。好ましくは、該置換基は、適当な環炭素原子に結合している。

Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル基(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表すか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヒダントイン基または４員から７員の飽和ヘテロ環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成し、該ヘテロ環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ(例えばメトキシ)、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメトキシメチル)で置換されている。該ヘテロ環は、典型的には、非置換であるかまたは１個以上(例えば１または２個)の該置換基で置換されている。

本発明の一つの態様において、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されている。

本発明のさらなる態様において、−ＮＲ^１Ｒ^２は、−ＮＨ_２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはピロリジニルであり、該ピロリジニルは、所望によりヒドロキシルまたはメトキシメチルによって置換されている。

Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表すか、あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されている。

Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)を表すか、あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環(例えばピロリジニルまたはピペリジニル)を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されている。

Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル(例えばメチル)、または６員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を表し、該環は、少なくとも１個の、典型的には１個または２個の窒素原子を含み(例えばピリジニル、ピリミジニルまたはピペリジニル)、該環は、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えばメトキシ)、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えばＣ_１−Ｃ_４アルキル基(例えばメチル))から独立して選択される、１個以上(例えば１または２個)の置換基で置換されている。

本発明の一つの態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または６員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を表し、該環は、少なくとも１個の窒素原子を含み、該環は、所望によりオキソまたはメチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。

Ｒ^８は、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えばメチル)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されているピリジン−Ｎ−オキシドを表すか、あるいは、Ｒ^８は、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシシクロプロピル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロペンチルまたはヒドロキシシクロヘキシル)、または窒素および酸素から選択される少なくとも１個(例えば１または２個)のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和ヘテロ環式環(例えばピロリジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニル)を表し、該環は、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ(例えばメトキシ)、オキソ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキル(例えばメチル)から独立して選択される１個以上(例えば１または２個)の置換基で置換されている。本発明の一つの態様において、該５員または６員の飽和ヘテロ環式環は、ハロゲン、オキソ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。

Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル基(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)を表す。本発明の一つの態様において、Ｒ^９およびＲ^１０は、共に水素である。

ｐは、０、１または２である。本発明の一つの態様において、ｐは０である。
それぞれのＲ基は、独立して、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素またはヨウ素)、典型的には塩素、またはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、典型的にはメチルを表す。

ｎは、０、１または２を表し、典型的には０または１を表す。本発明の一つの態様において、ｎは０である。

環Ｄは、１個または２個の環酸素原子を含む。環原子とは、環Ｄ(環Ｄ上の何れかの置換基中に存在するものを除く)中に存在する原子を意味する。環Ｄは、酸素および炭素以外の他の何れの環原子も含まない。環Ｄの定義は、不安定な構造を含まないこと、またＯ−Ｏ結合を全く含まないことを意図していると認識されるであろう。

環Ｄは、非置換(すなわち環Ｄ上の置換基が水素のみである)であっても、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチル、好ましくはメチル)、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはフェニル{該フェニルは、所望によりハロゲン(例えば塩素またはフッ素)、ヒドロキシルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている}から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。さらに、環Ｄが１,３配置(すなわち環Ｄ中の２個の環酸素原子が互いに１,３位の関係を有するとき)の２個の環酸素原子を含む５員の非芳香環であるとき、環Ｄはまた所望により基Ｅで置換され得る。

本発明のさらなる態様において、環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含み、かつ所望により、該ベンゼン炭素原子以外の２個の環炭素原子の間に炭素−炭素二重結合を含む５員または６員の非芳香環であり、環Ｄは、所望により１個以上(例えば１、２、３または４個)のＣ_１−Ｃ_４アルキル基、典型的には１個以上(例えば１、２、３または４個)のメチル基で置換されている。

本発明の一つの態様において、環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含み、かつ該ベンゼン炭素原子の間以外に二重結合を含まない５員の非芳香環であるか、あるいは、環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含み、かつ所望により該ベンゼン炭素原子以外の２個の環炭素原子の間に炭素−炭素二重結合を含む、６員の非芳香環であり、それぞれの環Ｄは、所望により本明細書中で定義された通りに置換されている。

本発明のさらなる態様において、環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含む５員または６員の非芳香環であり、それぞれの環Ｄは、該ベンゼン炭素原子の間以外に二重結合を含まず、それぞれの環Ｄは、所望により本明細書中で定義された通りに置換されている。

本発明の一つの態様において、環Ｄは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルによって置換されている。
本発明のさらなる態様において、環Ｄは、少なくとも２個のＣ_１−Ｃ_６アルキル基によって、好ましくは少なくとも２個のＣ_１−Ｃ_４アルキル基(例えばメチル)によって置換されている。

基Ｅは、環Ｄ上の一個の炭素原子と一体となって、４員から８員(例えば４、５、６、７または８員)のシクロアルキル環を表し、その結果、基Ｅは、環Ｄと共にスピロ構造を形成する。

本発明のさらなる態様において、環Ｄが、１,３配置の２個の環酸素原子を含む５員の非芳香環以外であるとき、環Ｄは、所望によりメチルで置換されており、環が１,３配置の２個の環酸素原子を含む５員の非芳香環であるとき、環Ｄは、所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、所望により置換されているフェニルまたは基Ｅで置換されている。

本発明の一つの態様において、基Ｂは、

{式中、
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４は、それぞれ、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、または所望により置換されているフェニルを表すか、あるいは、
Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合している炭素と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環を形成し；
ｎは、０、１または２であり、
それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表す。}
の基を表す。

この態様において、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^１１およびＲ^１２は共にメチルである。

Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^１３およびＲ^１４は、共に水素である。

Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^１５およびＲ^１６は、共に水素である。

Ｒ^１７およびＲ^１８は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^１７およびＲ^１８は、共にメチルである。

Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^２１およびＲ^２２は、共に水素であるか、あるいはＲ^２１およびＲ^２２は、共にメチルである。

Ｒ^２３およびＲ^２４は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^２３およびＲ^２４は、共に水素であるか、あるいはＲ^２３およびＲ^２４は、共にメチルである。

Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^３１、およびＲ^３２は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^３１、およびＲ^３２は、全てメチルである。

Ｒ^１９およびＲ^２０は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル)、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)またはフェニルを表すか、あるいは、Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合している炭素と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環(例えば４、５、６、７または８員のシクロアルキル環)を形成する。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^１９およびＲ^２０は、共にＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)であるか、あるいは、Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合している炭素と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環を形成する。

Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^２７およびＲ^２８は、共に水素である。

Ｒ^２９およびＲ^３０は、独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキル(例えばメチル)を表す。本態様の一つの具体的態様において、Ｒ^２９およびＲ^３０は、共に水素である。

Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４は、独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。好ましくは、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４は、独立して、水素またはメチルを表す。

この態様のさらなる具体的態様において、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４は、それぞれ、独立して、水素またはメチルを表す。

基Ｂの例は、

{式中、
それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
ｎは、０、１または２である。}
を含む。

本発明の一つの態様において、基Ｂは、

からなる群から選択される。

本発明のさらなる態様において、基Ｂは、

{式中、
それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
ｎは、０、１または２である。}
である。

また、本発明のさらなる態様において、基Ｂは、

{式中、
それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
ｎは、０、１または２である。}
である。

本発明のさらなる態様において、基Ｂは、以下の構造(Ｘ)：

を有する。

理論に束縛されることなく、式(Ｉ)の位置Ｂにおける酸素含有二環式環の使用は、例えば、特に強力なＣＣＲ８拮抗作用を可能とする点で有益であると考えられる。

例えば、構造(Ｘ)である基Ｂは、ＣＣＲ８力価を非常に良好にして、さらに、特に酸化に安定であり、それによって代謝安定性を増大する。この点に関して、in vitro におけるヒトのミクロソーム代謝に対する安定性は、in vivo における代謝安定性の指標である。

さらなる態様において、本発明は、一般式(Ｉ)：

[式中、
Ｂは、

の基を表し；
環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含み、かつ所望により該ベンゼン炭素原子以外の２個の環炭素原子の間に炭素−炭素二重結合を含む５員または６員の非芳香環であり、環Ｄは、所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはフェニルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
さらに、環Ｄが１,３配置の２個の環酸素原子を含む５員の非芳香環であるとき、環Ｄは、所望により基Ｅで置換されており、ここで、基Ｅは、環Ｄ上の１個の炭素原子と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環を表し、その結果、基Ｅは、環Ｄと共にスピロ構造を形成し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、１、２または３であり；
それぞれのＲは、独立して、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し；
ｎは、０、１または２であり；

Ａは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、−ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^７、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＨ_２、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、フェニル、ピリジル(該フェニルおよびピリジルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される１個以上の基でさらに置換されている)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(後二者、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル置換基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたは−ＣＮから独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
あるいは、Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式環系(所望によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)を表し；
ｐは、０、１または２であり；

Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されており；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されており；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を表し、該環は、所望によりオキソまたはメチルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^８は、所望によりハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているピリジン−Ｎ−オキシドを表すか、あるいは、
Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、または、窒素および酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和ヘテロ環式環を表し、該環は、所望によりハロゲン、オキソ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す。]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、
Ａが、ピリジルまたはピリミジニルを表し、それぞれは、ＮＨ_２で置換されており；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚが、独立して、１、２、または３であり；
ｐが０であり；そして
Ｂが、

の基を表す、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

さらなる態様において、本発明は、
Ａが、ＮＲ^１Ｒ^２または−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４から独立して選択される少なくとも１個(例えば１個)の基で置換されているピリジルであり；
Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素または−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立して、水素または−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
ｗ、ｘ、ｙおよびｚが、独立して、１、２、または３であり、
ただし、ｗ＋ｘが５を越えることはなく、またｙ＋ｚが５を越えることはなく、そしてｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚの和が５より大きく；
ｐが０であり、そして
Ｂが、

の基を表す、
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

立体異性体の形態で存在し得る式(Ｉ)の化合物およびその塩に関して、本発明は、式(Ｉ)の化合物／塩の全ての幾何学的および光学的異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むと理解されるであろう。互変異性体およびその混合物はまた、本発明の態様を形成する。

本発明の特定の化合物は、次に掲げる化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；

５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−オール；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−オール；
３−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル；
２'−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ビフェニル−２−カルボン酸；
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
１−{[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセチル}−Ｄ−プロリンアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
３−[２−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル)ベンゾイル]−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；

[５−クロロ−２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
３−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]プロパン酸；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(３−メチルイソオキサゾール−４−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(３−フロイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(イソオキサゾール−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
１−[５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]エタノン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；

[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
１−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３−オール；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]イソニコチノイル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−６−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホンアミド；
１−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ニコチンアミド １−オキシド；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−５−オキソプロリンアミド；
[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(３−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−アミン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(２−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
{[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−イル]メチル}アミン；

４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)キノリン−２−オール；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,８−ナフチリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,６−ナフチリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−６−メトキシピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−２−メチルキノリン−３−アミン；
７−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−アミン；
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルカルボニル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド；
[３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン；
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；

３−イソニコチノイル−９−[(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−[(２,３,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−[(２,２,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−イソニコチノイル−９−[(２,２,４−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(４−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
３−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
４−({９−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロブタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン；
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン；
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２−アミン；
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロヘプタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン；

３−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロブタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロオクタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２−メチル−２−フェニル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２−シクロプロピル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[３−(３−ピリジン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロパノイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；

４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２,６−ジオール；
３−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
５−クロロ−４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
６−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
６−アミノ−３−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；

８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
３−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]プロパンアミド；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボキサミド；
(２Ｅ)−３−[２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アクリルアミド；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４(１Ｈ)−オン；
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；

６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
４−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
６−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
２−[４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸；
[４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸；
[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸；

６−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
５−クロロ−４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
２−[３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンズアミド；
２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
５−クロロ−４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−４−アミン；
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−４−アミン；または
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル。

上で例示した化合物はそれぞれ、本発明の特定かつ独立の態様を表すことに留意すべきである。

さらなる態様において、本発明は、次に掲げる化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；または
２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド。

実施例１から１８１に例示した化合物はそれぞれ、本発明の独立の態様を表すことに留意すべきである。

本発明によって、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
(ａ) 式(II)：

[式中、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびＢは、式(Ｉ)で定義した通りである。]
の化合物を、式(III)：

[式中、ｐは式(Ｉ)で定義した通りであり；
Ａは式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり；そして
ＬＧは脱離基である。]
の化合物と反応させること；または

(ｂ) 式(IV)：

[式中、ｐ、ｗ、ｘ、ｙおよびＺは、式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ａは式(Ｉ)で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である。]
の化合物を、式(Ｖ)：

[式中、Ｄ、ｎおよびＲは、式(Ｉ)で定義した通りである。]
のアルデヒド化合物と反応させること；または

(ｃ) 上で定義した式(IV)の化合物を、式(VI)：

[式中、Ｄ、ｎおよびＲは式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
ＬＧは適当な脱離基である。]
の化合物と反応させること；および
所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、
● 式(Ｉ)の化合物を、別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
● 保護基を除去すること；および／または
● 薬学的に許容される塩を形成すること；
を含む方法を提供する。

式(II)の化合物は、工程(ｄ)によって、式(VII)：

[式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ｐは適当な保護基である。]
の化合物を、式(Ｖ)の化合物と反応させ、式(II)'：

[式中、Ｂ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ｐは適当な保護基である。]
の化合物を形成し、続いて保護基Ｐを除去することによって製造され得る。

式(II)の化合物はまた、工程(ｅ)によって、式(VII)の化合物を、式(VI)の化合物と反応させ、保護基Ｐを除去することによって製造され得る。

式(IV)の化合物は、工程(ｆ)によって、式(VIII)：

[式中、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ｐは適当な保護基である。]の化合物を、上で定義した式(III)の化合物と反応させ、式(IV)'：

[式中、Ａ、ｐ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、式(Ｉ)で定義した通りであり；そして
Ｐは適当な保護基である。]の化合物を形成し、続いて保護基Ｐを除去することによって製造され得る。

工程(ａ)は、当技術分野で周知の標準的なカップリング反応を用いて行われ得る。適当な脱離基ＬＧは、例えば、ＯＨまたは塩素である。該カップリング反応は、典型的には、活性化剤、例えばＮ−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、または(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰＹＢＯＰ)を用いて行われ得る。典型的には、該反応は、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)および有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、適当な温度(例えば室温)で行われる。

工程(ｂ)は、当技術分野で周知の標準的な還元的アミノ化法を用いて行われ得る。典型的には、該反応は、還元剤、典型的にはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム[ＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３]の存在下で行われる。典型的には、該反応は、適当な塩基(例えばトリエチルアミン)および有機溶媒(例えばジクロロメタン)の存在下、適当な温度(例えば室温)で行われる。

工程(ｃ)は、適当な有機溶媒(例えばＤＭＦ)中、適当な温度(例えば室温)で行われ得る。脱離基の使用は、このタイプの反応において、当技術分野で周知である。典型的な脱離基の例は、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシである。典型的には、脱離基は、ハロゲン、例えば塩素または臭素である。

工程(ｄ)のカップリング段階は、上記の工程(ｂ)に記載された条件に従って行われ得る。工程(ｅ)のカップリング段階は、上記の工程(ｃ)で記載された条件に従って行われ得る。工程(ｆ)のカップリング段階は、上記の工程(ａ)で記載された条件に従って行われ得る。工程(ｄ)、(ｅ)および(ｆ)に用いられる典型的な保護基Ｐの例は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(ｔ−ｂｏｃ)である。しかし、他の適当な保護基が、以下で記載した通りに用いられ得る。

式(III)、(Ｖ)、(VI)、(Ｖ)、(VII)および(VIII)の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、あるいは、既知の方法、例えば添付の実施例に示された方法を用いて容易に製造され得るかの何れかである。ジアザスピロ中間体の合成は、当技術分野で周知であり (例えば、WO 97/11940、US 5451578、WO2005/084667、WO2005/044978、WO2005/080376、WO9711940、J. Comb. Chem. 2006, 8, 132-140, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 12 (2203), 1103-1107に記載されている)、類似の方法は、適当なスピロ中間体／出発物質を合成するために用いられ得る。

本発明の方法において、出発物質または中間体化合物中の特定の官能基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基が、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者によって認識されるであろう。従って、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、１個以上の保護基の除去を含み得る。

官能基の保護および脱保護は、当技術分野で周知であり、例えば“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。

式(II)、(II)'、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、(VIII)および(IV)'の中間体化合物についての記載は、遊離塩基の形態およびその全ての適当な塩を含むことに留意すべきである。

式(II)および(II)'の中間体またはその塩は新規であると考えられ、本発明の独立の態様を構成する。

従って、本発明はまた、式(II)：

[式中、Ｂ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、式(Ｉ)に関して上で定義した通りである。]
の中間体またはその塩を提供する。

さらに、本発明はまた、式(II)'：

[式中、Ｂ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、式(Ｉ)に関して上で定義した通りであり；そして
Ｐは、適当なアミノ保護基、例えばｔ−ｂｏｃである。]
の中間体またはその塩を提供する。

式(II)および(II)'の化合物において、本発明の態様は、Ｂ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚがそれぞれ式(Ｉ)の化合物に関する本発明の態様で上で定義した通りである化合物を含む。

上記の式(Ｉ)の化合物は、薬学的に許容される塩またはその溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ベンザチン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エタノールアミン塩、エチルジアミン塩、メグルミン塩、トロメタミン塩またはプロカイン塩、あるいは酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和物の形態(例えば水和物)ならびに非溶媒和物の形態で存在し得る。本発明は、全てのこのような溶媒和物の形態を含む。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、双性イオンとして存在し得ることが認識されるであろう。この点において、式(Ｉ)の化合物の代表例および本発明の実施例は、双性イオンの形態および全ての割合のその混合物を含む。

式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ８)活性のモジュレーターとして活性を有し、また、ヒトおよび非ヒト動物における、ケモカインの過剰生産または生産調節不全によって増悪するまたは引き起こされる状態／疾患の処置(治療または予防)に使用され得る。

本発明の一つの態様において、本発明の化合物は、本明細書中で記載されたＣＣＬ１ ＳＰＡ結合アッセイで測定されたとき、５μＭ未満、または２μＭ未満、または１μＭ未満、または０.１μＭ未満、または０.０５μＭ未満のＩＣ_５０値を有する。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、次に掲げるものの処置に用いられ得る。
１. 呼吸器：
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患：喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびＮＳＡＩＤ誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む)；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む)；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧；鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む)；急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む)；通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む)；鼻腔ポリープ症；急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む)；

２. 骨および関節：
骨関節炎／骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常)；頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスティル病；血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む)；化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む)；急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病；炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む)；リウマチ性多発筋痛症；若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症；脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン；腰痛；家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病；薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患；

３. 疼痛および傷害(例えばスポーツ傷害)もしくは疾患による筋骨格障害の結合組織再構成：
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎)；

４. 皮膚：
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物性および光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む)；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む)；

５. 眼：
眼瞼炎；結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む)；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患；眼炎(交感神経性眼炎を含む)；サルコイドーシス；感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む)；

６. 消化器：
舌炎、歯肉炎、歯周病；食道炎(逆流性を含む)；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹)；

７. 腹部：
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む)；肝臓の線維症および肝硬変；胆嚢炎；膵炎(急性および慢性の両方を含む)；

８. 泌尿生殖器：
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む)；ネフローゼ症候群；膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男性および女性の両方を含む)；

９. 同種移植片拒絶反応：
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；

１０. ＣＮＳ：
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(ＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む)；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；脳動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連神経障害を含む)；神経サルコイドーシス；悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症；

１１. 次に掲げるものを含む他の自己免疫性およびアレルギー疾患：橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群；

１２. 炎症要因もしくは免疫学的要因を伴う他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および腫瘍随伴症候群を含む)；

１３. 循環器：
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症；心外膜炎；心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む)；虚血性再灌流傷害；心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む)；脈管炎；近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む)；

１４. 腫瘍：
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む)；

１５. 消化器：
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹)；および
１６. 他の疾患：敗血症。

従って、さらなる態様において、本発明は、治療に使用するための、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り、“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語も同様に解釈されるべきである。

予防は、対象の疾患もしくは状態の病歴があるか、またはその他それに罹患するリスクが増大していると考えられるヒトに特に適切であると期待される。特定の疾患または状態にかかるリスクがあるヒトは、一般的に、該疾患もしくは状態の家族病歴があるヒト、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって該疾患もしくは状態に特にかかりやすいと特定された人を含む。

さらなる態様において、本発明は、呼吸器疾患に罹患しているまたはそのリスクがある患者において呼吸器疾患を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、呼吸器疾患の処置に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、気道疾患に罹患しているまたはそのリスクがある患者において気道疾患を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、気道疾患の処置に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患または鼻炎に罹患しているまたはそのリスクがある患者において、喘息、慢性閉塞性肺疾患または鼻炎を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患または鼻炎の処置に使用する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

さらなる態様において、本発明は、ＣＣＲ８活性の調節が有益であるヒトの疾患または状態を処置する医薬の製造における、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化する。

式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物は、それ自身で用いられ得るが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わされている医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５から８０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から７０％ｗ、さらにより好ましくは０.１０から５０％ｗの活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。

本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上で定義した式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法を提供する。

本医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺におよび／または気道に)、あるいは、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または、溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって全身に、あるいは経皮で投与され得る。

本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾールは、経口もしくは経鼻吸入によって投与され得る。吸入のために、本化合物は、望ましくは微粉砕される。微粉砕した化合物は、好ましくは、１０μｍ未満の質量中位径を有し、分散剤、例えばＣ_８−Ｃ_２０脂肪酸もしくはその塩(例えばオレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル サッカライド、過フルオロ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤の助けで噴射剤混合物中に懸濁され得る。

本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器によって投与され得る。吸入器は、単回もしくは多回投与吸入器であってもよく、呼吸作動型乾燥粉末吸入器であってもよい。

微粉砕された本発明の化合物を、担体物質、例えばモノ−、ジ−、もしくはポリサッカライド、糖アルコール、もしくは他のポリオールと混合することもできる。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール；および澱粉である。あるいは、微粉砕された化合物は、別の物質によってコートされ得る。粉末混合物はまた、そのそれぞれに望ましい用量の活性化合物を含む硬ゼラチンカプセルに入れられ得る。

また、微粉砕された粉末を吸入手順の間に砕ける球に加工することもできる。球にした粉末は、患者によって吸入される望ましい用量を投与ユニットが測定する、例えば Turbuhaler(登録商標)として知られる多回吸入器の薬物リザーバーに充填されてもよい。この系では、活性成分は、担体物質と共に、または担体物質なしに、患者に投与される。

経口投与のために、本発明の化合物をアジュバントまたは担体、例えばラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えばじゃがいも澱粉、とうもろこし澱粉、またはアミロペクチン、セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合し、次に錠剤に打錠し得る。コートされた錠剤が必要ならば、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液で、上記の通り製造された核をコートし得る。あるいは、容易に揮発する有機溶媒に溶解した適切なポリマーで、錠剤をコートし得る。

軟ゼラチンカプセルの製造のために、本発明の化合物を、例えばベジタブルオイルもしくはポリエチレングリコールと混合し得る。硬ゼラチンカプセルは、錠剤のための上記の何れかの賦形剤を用いた本化合物の顆粒を含み得る。また、本発明の化合物の液体製剤もしくは半固体製剤を、硬ゼラチンカプセルに充填し得る。

経口適用のための液体製剤は、シロップまたは懸濁剤の形態、例えば、本発明の化合物ならびに残部が糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含む溶液であり得る。所望により、このような液体製剤は、着色料、風味剤、粘稠剤としてのサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロース、または当業者に既知の他の賦形剤を含み得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、上記の状態の１つ以上を処置する別の治療薬(複数を含む)と、同時にまたは連続して、あるいは組み合わせ製剤として投与される、組み合わせ治療に関する。

特に、炎症性疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患(これらに制限されない)を処置するために、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせ得る：
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ ＣＯＸ―１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される)；メトトレキサート；レフルノミド(leflunomide)；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養剤、例えばグルコサミン。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−、β−、およびγ−インターフェロンを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)；Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ １から１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキン アンタゴニストもしくは阻害剤、例えばアナキンラ(anakinra)；腫瘍壊死因子α(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびCDP-870)、および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)を含むＴＮＦ受容体アンタゴニスト、および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンとの組み合わせに関する。

さらに、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、Ｂ−リンパ球(例えば CD20 (リツキシマブ)、MRA-aILl6R およびＴリンパ球、CTLA4-Ig、HuMax Il-15)を標的としたモノクローナル抗体との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーにおいて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーにおいて)、およびＣＸ_３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ_３−Ｃファミリーにおいて)のアンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)、およびＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２の阻害剤(例えばドキシサイクリンなどの薬剤を含む)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えばジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド類；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン類；メトキシテトラヒドロピラン類、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換 ２−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドールもしくはキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、フェノチアジン−３−オン類、例えば L-651,392 からなる群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ) Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４における受容体アンタゴニスト；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾキサラミン類(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド類、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、テオフィリンおよびアミノフィリンを含むホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばメチルキサンタニン(methylxanthanine)；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄのアイソフォームの阻害剤、もしくはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥイソ酵素阻害剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチン(経口、局所、もしくは非経腸で適用される)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、α−１／α−２ アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、または塩酸エチルノルエピネフリンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作用薬、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、β−アドレナリン受容体アゴニスト(β−受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルなエナンチオマーとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、クロモン類、例えばクロモグリク酸ナトリウムもしくはネドクロミル ナトリウムとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、核ホルモン受容体調節剤、例えばＰＰＡＲとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体、例えば抗−ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の全身もしくは局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイドもしくはその誘導体、レチノイド、ジトラノール、またはカルシポトリオールとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、アミノサリチレート類およびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン類、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、抗菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン類、マクロライド類、β−ラクタム類、フルオロキノロン類、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビルおよびオセルタミビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、またはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンもしくはエファビレンツとの組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、β−アドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト；抗高脂血薬、例えばスタチン類もしくはフィブレート類；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ＣＮＳ薬、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサジリン)、ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマー(tasmar))、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、もしくは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤、または抗アルツハイマー薬(例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン)、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリホネート(metrifonate)との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、急性もしくは慢性疼痛の処置のための薬剤、例えば中枢作用性もしくは末梢作用性鎮痛剤(例えばオピオイドもしくはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチン(amitryptiline)、または他の抗うつ剤、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤との組み合わせに関する。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、非経腸もしくは局所適用(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインもしくはその誘導体との組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。

本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
(i) トリプターゼ阻害剤；
(ii) 血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(iii) インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(iv) ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(v) ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(vi) カテプシン；
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、もしくはＭＡＰ)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン／トレオニン キナーゼ阻害剤(ＭＡＰキナーゼ(例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテイン キナーゼ Ａ、ＢもしくはＣ、またはＩＫＫ)阻害剤)、または細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；
(viii) グルコース−６ ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ix) キニン−Ｂ_１−もしくは−Ｂ_２−受容体アンタゴニスト；
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン；
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質；
(xiv) トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；
(xv) 血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(xviii) カプサイシン クリーム；
(xix) タキキニン ＮＫ_１もしくはＮＫ.sub３.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418；
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892；
(xxi) ＴＮＦ−α変換酵素(ＴＡＣＥ)阻害剤；
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；
(xxiii) ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
(xxiv) Ｐ３８阻害剤；
(xxv) トール様受容体(ＴＬＲ)機能調節剤；
(xxvi) プリン受容体(例えばＰ２Ｘ７)の活性調節剤；または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、もしくはＳＴＡＴＳ；
との組み合わせに関する。

本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、癌の処置のための現存する治療薬との組み合わせに用いられ得る。例えば、適当な薬剤は次に掲げるものを含む：
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(５−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin))；有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖／抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ；

(ii) 細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、もしくはヨードキシフェン(iodoxyfene))、エストロゲン受容体下方制御因子(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、もしくは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト、またはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン、もしくはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)、もしくはエキセメスタンとして)、または５α−リダクターゼ阻害剤(例えばフィナステリド)；
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤)；

(iv) 成長因子機能の阻害剤、例えば成長因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、もしくは抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、チロシン・キナーゼ阻害剤、またはセリン／トレオニン・キナーゼ阻害剤、上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリー・チロシン・キナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ, AZD1839)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ, ＯＳＩ ７７４)、または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤；

(v) 抗血管新生剤(例えば血管内皮成長因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856もしくは WO 98/13354に開示された化合物)、または他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノマイド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤またはアンジオスタチン)；

(vi) 血管損傷剤(例えばコンブレタスタチン Ａ４、または WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 もしくは WO 02/08213 で開示された化合物)；
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の１つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗ｒａｓアンチセンス))；

(viii) 遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子(例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療))を置き換えるアプローチ(例えばシトシン・デアミナーゼ、チミジン・キナーゼ、もしくは微生物性ニトロ還元酵素を用いるアプローチ)、および化学療法もしくは放射線治療に対する患者耐容性を増大させるアプローチ(例えば多薬剤耐性遺伝子治療)に用いられる薬剤；または

(ix) 免疫治療アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo アプローチおよび in vivo アプローチ、例えばサイトカイン(例えばインターロイキン ２、インターロイキン ４、もしくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトさせた免疫細胞(例えばサイトカインをトランスフェクトさせた樹状細胞)を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトさせた腫瘍細胞株を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチに用いられる薬剤。

本発明は、さらに下記の実施例の記載によって説明される。
下記の略号を実施例中で用いる。
ＨＡＴＵ：Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＴＵ：Ｎ−[(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート；
ＡＩＢＮ：２,２'−(Ｅ)−ジアゼン−１,２−ジイルビス(２−メチルプロパンニトリル)；
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＢＵ：１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化 ジイソブチルアルミニウム；
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＲＰ−１８：逆相Ｃ１８；
ＳＣＸ：強カチオン交換。

ＨＰＬＣ 方法Ａ
ＨＰＬＣの方法Ａは、Agilent 1100シリーズの機械で、Kromasil(登録商標) C18 5μm 3.0×100mm カラムで行った。水相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であり、有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は１ml/分であり、濃度勾配を１０から１００％の有機相、２０分に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。

ＨＰＬＣ 方法Ｂ
ＨＰＬＣの方法Ｂは、Agilent 1100シリーズの機械で、XTerra(登録商標) RP₈ 5μm 3.0×100mm カラムで行った。水相は水中１５ｍＭのＮＨ_３であり、有機相はアセトニトリルであった。流速は１ml/分であり、濃度勾配を１０から１００％の有機相、２０分に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。

ＨＰＬＣ 方法Ｃ
ＨＰＬＣの方法Ｃは、Agilent 1100シリーズの機械で、BDS C-18 5μm 4.6×250mm カラムで行った。水相は水中２０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃであり、有機相はアセトニトリルであった。流速は０.７ml/分であり、濃度勾配を５０から１００％の有機相、１０分に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。

中間体Ａ
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩(５.００ｇ, １７.２mmol)、２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド(３.２６ｇ, １８.５mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(５.９７ｇ, ２８.２mmol)およびアセトニトリルの混合物を、室温で３時間撹拌した。該反応混合物をシリカにアプライし、始めにヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃで、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン(９０／５／５)で溶出した。粗生成物を含むフラクションを蒸発させ、この中間体９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに、１Ｍ メタノール性塩酸(５０ml)を加え、該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酸性イオン交換樹脂によって精製し、生成物を灰白色の固体として得た(４.７１ｇ, ７１％)。
¹H-NMR (399.989 MHz, D₂O) δ 7.12 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 1.68-1.42 (m, 8H), 1.39-1.30 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 315.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.23分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.07分

中間体Ｂ
３−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

本化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を黄色の油状固体として得た(０.９ｇ, ５１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 6.78-6.64 (m, 3H), 3.40-3.23 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 4H), 2.35-2.26 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.40 (t, 4H), 1.28 (t, 4H)
APCI-MS m/z: 317.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.58分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：2.00分

中間体Ｃ
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩

アセトニトリル中の、３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.５６ｇ, ２.０mmol)、中間体Ｗ(０.３５ｇ, ２.０mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.８４ｇ, ４.０mmol)の混合物を、４０℃で３時間撹拌した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、ジオキサン中４Ｍ 塩酸(５ml)を加え、該混合物を１時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、生成物を灰白色の固体として得た(０.４ｇ, ５２％)。
APCI-MS m/z: 315.3 [MH+]

中間体Ｄ
２−メチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド

表題化合物を、中間体Ｔに記載した手順によって、３−ブロモプロパ−１−エンおよびサリチルアルデヒドを用いて製造し、生成物を得た(３ｇ, ７５％)。
¹H-NMR (299.944 MHz, CDCl₃) δ 10.22 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 3H)

中間体Ｆ
５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド

表題化合物を、中間体Ｔに記載した手順によって、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エンおよび５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて製造した(０.８ｇ, ３７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.16 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)

中間体Ｇ
２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド

表題化合物を、中間体Ｔに記載された手順によって、サリチルアルデヒドおよび１−ブロモ−２,３−ジメチルブタ−２−エンを用いて製造した(３ｇ, ３４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.25 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.23 (s, 6H)

中間体Ｈ
２,２,４−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド

表題化合物を、中間体Ｔに記載された手順によって、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エンおよび２−ヒドロキシ−４−メチルベンズアルデヒドを用いて製造した(１.１ｇ, ４７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.16 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)

中間体Ｊ
２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒド

２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド(４.０ｇ, ２９mmol)、３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エン(２.８ml, ２９mmol)、炭酸カリウム(４.４ｇ, ３２mmol)およびＮＭＰ(１５ml)の混合物を、４０℃で１０時間加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次いで水性炭酸カリウムで洗浄し、有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製した。得られた中間体３−ヒドロキシ−２−[(２−メチルプロパ−２−エン−１−イル)オキシ]ベンズアルデヒド(１.８ｇ, ９.４mmol)を、蟻酸に溶解し、該混合物を２時間還流し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、シリカで精製し、生成物を収率３％で得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.41 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)

中間体Ｋ
３−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩

表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび中間体Ｏを用いて合成し、生成物を黄色の粘性固体として得た(４００mg, ５７％)。
APCI-MS m/z: 327.3 [MH+]

中間体Ｌ
４−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)ピリジン−２−アミン

表題化合物を、中間体Ｓの手順によって、出発物質として２−アミノイソニコチン酸および３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１.７ｇ, ２９％)。
APCI-MS m/z: 275.1 [MH+]

中間体Ｍ
４−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)ピリジン−３−アミン

本化合物を、実施例８のアミド・カップリング法および中間体ＡのＢｏｃ切断法によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および３−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を黄色の油状固体として得た(３.００ｇ, ６６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.57-1.24 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 275.2 [MH+]

中間体Ｎ
３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

本化合物を、実施例８のアミド・カップリング法および中間体ＡのＢｏｃ切断法によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩およびピリジン−２−カルボン酸 １−オキシドを用いて、生成物を黄色の油状固体として得た(１.９９ｇ, ７０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (d, 1H), 7.52-7.36 (m, 3H), 3.71-3.42 (m, 2H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 6H), 1.39-1.28 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 276.2 [MH+]

中間体Ｏ
２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド
ａ) ２−[(１,１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル)オキシ]ベンズアルデヒド

サリチルアルデヒド(０.８６ml, ８.１９mmol)を、乾燥ＣＨ_３ＣＮ(２０ml)に溶解した。ＣｕＣｌ(４mg, ０.０４mmol)およびＤＢＵ(１.３４ml, ９.０１mmol)を加えた。該混合物を、アルゴン下で、０℃に冷却した。３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン(０.９２ml, ８.１９mmol)を加え、該混合物を０℃から室温で４時間撹拌した。該混合物を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、１Ｍ 塩酸で、１Ｍ ＮａＯＨで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １０：１で溶出し、表題化合物を黄色の油状物として得た(１.１７ｇ, ７６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.45 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.14 (ddd, J = 13.7, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.74 (s, 9H)

ｂ) ２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド

２−[(１,１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル)オキシ]ベンズアルデヒド(１.１０ｇ, ５.８４mmol)を、ジエチルアニリン(１０ml)に溶解し、該混合物を１９０℃で１時間加熱した。冷却後、該混合物をヘプタンで希釈し、１Ｍ 塩酸で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカのカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １６：１で溶出し、表題化合物を橙色の油状物として得た(０.５４ｇ, ４９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.48 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)

中間体Ｐ
４−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)ピリミジン−２−アミン

本化合物を、実施例１１９のアミド・カップリング法および中間体ＡのＢｏｃ切断法によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を黄色の油状固体として得た(３.００ｇ, ４５％)。
¹H-NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 2H), 6.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33-3.19 (m, 4H), 2.67-2.59 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 276.2 [MH+]

中間体Ｑ
３−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩

表題化合物を、中間体Ｃの手順によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび中間体Ｇを用いて製造し、ゴム状物質として生成物を得た(８００mg, １００％)。
APCI-MS m/z: 343.1 [MH+]

中間体Ｓ
３−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

イソニコチン酸(２.１ｇ, １７mmol)、ＨＢＴＵ(７.２ｇ, １９mmol)、トリエチルアミン(１.９ｇ, １９mmol)およびジクロロメタン(９０ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。該混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製し、中間体９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この中間体をメタノールに溶解し、２Ｍ メタノール性塩酸溶液(１００ml)に加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、酸性イオン交換樹脂によって精製し、生成物を白色の固体として得た(２.８ｇ, ６２％)。
APCI-MS m/z: 260.4 [MH+]

中間体Ｔ
２,２,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドおよび２,３,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド(１：１混合物)

サリチルアルデヒド(５ｇ, ４１mmol)、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン(６.１ｇ, ４１mmol)、炭酸カリウム(５.７ｇ, ４１mmol)およびＮＭＰ(２５ml)の混合物を、４０℃で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製(ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ)した。該中間体(２−[(３−メチルブタ−２−エン−１−イル)オキシ]ベンズアルデヒド)をＮＭＰ(２５ml)に溶解し、８時間還流した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製(ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ)した。得られたもの(３−(１,１−ジメチルプロパ−２−エン−１−イル)−２−ヒドロキシベンズアルデヒド)を蟻酸(４０ml)に溶解し、８時間還流した。蟻酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製し、表題化合物を１：１異性体混合物として得た(１ｇ, １３％)。
¹H-NMR (499.879 MHz, CDCl₃) δ 10.24 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58-4.54 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H)

中間体Ｕ
４−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド

４−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル(５ｇ, ２７mmol)、塩化メタリル(２.４ｇ,２７mmol)、炭酸カリウム(４ｇ, ２９mmol)およびＮＭＰ(２５ml)の混合物を、４０℃で終夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製(ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ)した。得られたもの(４−クロロ−２−[(２−メチルプロパ−２−エン−１−イル)オキシ]安息香酸メチル(３.５ｇ, １５mmol))をＮＭＰ(２５ml)に溶解し、８時間還流し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製(ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ)した。得られた４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルプロパ−２−エン−１−イル)安息香酸メチル(３ｇ, １２mmol))を、蟻酸(２５ml)に溶解し、８時間還流した。蟻酸を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製(ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃ)した。得られた４−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル(０.２ｇ, ０.８mmol))を、ＴＨＦ(４ml)に溶解し、ＴＨＦ中１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ(２.２ml, ２mmol)を加えた。該混合物を４０℃で４時間加熱し、２Ｍ 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル(１０ml)に溶解し、二酸化マンガン(３６０mg, ４mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカで精製し、表題化合物を得た(７７mg, １３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.16 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 1.58 (s, 6H)

中間体Ｖ
２−[２−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)フェニル]アセトアミド

本化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸および３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて製造した。本中間体９−[２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)ベンゾイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、メタノール中７Ｍ アンモニアに溶解し、次いで４日間撹拌し、蒸発させた。中間体Ｓに関する方法と同様のＢｏｃ切断法および精製法を用いて、生成物を白色の固体として得た(０.４ｇ, ３７％)。
APCI-MS m/z: 316.2 [MH+]

中間体Ｗ
２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−カルボアルデヒド

方法１
表題化合物を、中間体Ｔに記載された手順によって、３−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エンを用いて製造し、生成物を得た(５０mg, ７％)。
¹H-NMR (499.879 MHz, CDCl₃) δ 10.05 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.51 (s, 6H)

方法２
ａ) ３−(２−メチルアリルオキシ)安息香酸メチルエステル

アセトン(６７０ml)中の３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(０.６６８mol)の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３(０.８３５mol, １.２当量)を、続いて３−クロロ−２−メチルプロペン(７５.５９ｇ, ８２.５ml, １.２当量)を加えた。該混合物を７０℃で１０日間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５００ml)と水(１０００ml)の層間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２５０ml)で洗浄し、合わせた有機物を水(２×５００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、１３６.４ｇ(９９％)の非常に薄い黄色の油状物を得た。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.63 (dd, 8.1 and 2.7 Hz, 1H), 7.58 (d, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, 8.1 and 2.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 3H) and 1.84 (s, 3H).

ｂ) ３−ヒドロキシ−２−(２−メチルアリル)安息香酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシ−４−(２−メチルアリル)安息香酸メチルエステル

ＮＭＰ(１０３ml)中の３−(２−メチルアリルオキシ)安息香酸メチルエステル(１０３.１２ｇ, ０.５mol)の溶液を、窒素下、１８５℃で２２時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(５００ml)と水(１０００ml)の層間に分配した。有機層を、水(２×５００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、１０６.２ｇの粗製の褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(２×５３ｇ, Biotage 75L, 精製ＤＣＭ)にかけ、６７ｇの粗製の黄色の油状物(大部分が２−位置異性体, Ａ, Ｒｆ＝０.４８)および２３.５ｇ(２３％)の桃色の固体を得た(４−位置異性体, Ｂ, Ｒｆ＝０.２３)。粗製の黄色の油状物を、再度クロマトグラフィーにかけ(２×３３.５ｇ, Biotage 75L, 精製ＤＣＭ)、４２.０ｇ(４１％)の淡黄色の油状物を得た。また、ＴＢＭＥ(ｔ−ブチルメチルエーテル)を抽出溶媒としてＥｔＯＡｃの代わりに用いてもよい。
２−位置異性体Ａ：¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.44 (dd, 7.6 and 0.8 Hz, 1H), 7.19 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, 7.6 and 0.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H) and 1.80 (s, 3H).
APCI-MS m/z = 205 [M(-H)]+.

ｃ) ２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル

９９％蟻酸(１２０ml)中の３−ヒドロキシ−２−(２−メチルアリル)安息香酸メチルエステル(４２.０ｇ, ０.２mol)の溶液を、１時間還流した。該混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(２５０ml)と水(１０００ml)の層間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で洗浄し、合わせた有機物を水(２×２００ml)で、そして塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、４０.４ｇ(９６％)の黄色の油状物／白色固体を得た。１ｇのこの混合物をシリカのパッド(６.５ｃｍ直径×４.５ｃｍ)に置き、精製ＤＣＭ(２５０ml)で溶出し、８５０mgの黄色の油状物を得た。シリカ・パッドをＥｔ_２Ｏ(１２５ml)でフラッシュし、１１０mgの桃色の固体を得た。また、ＴＢＭＥをＥｔＯＡｃの代わりに抽出溶媒として用いてもよい。
¹H-NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, 7.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 (s, 2H) and 1.49 (s, 6H).
APCI-MS m/z = 207 [M(+H)]+.

ｄ) (２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)メタノール

乾燥ＴＨＦ(３００ml)中の２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル(３９.４ｇ, ０.１９mol)の溶液に、０℃で、窒素下、水素化リチウムアルミニウム(ＴＨＦ中１Ｍ溶液, ２８７ml, ０.２８７mol, １.５当量)を、３０分かけて滴下した。該混合物を室温まで昇温し、さらに１８時間撹拌した(オーバーヘッド・メカニカル・スターラーを使用)。該混合物を０℃に冷却し、水(１１ml, 用いた１０.８７ｇのＬｉＡｌＨ_４と等量)を滴下し、続いて１５％ＮａＯＨ溶液(１１ml)を、続いて水(３３ml)を加えた。得られた沈殿物を、セライト(下部)／Ｎａ_２ＳＯ_４(上部)のパッドでの濾過によって除去した。パッドをＥｔＯＡｃ(５００ml)で洗浄し、濾液を真空で濃縮し、３２.６ｇ(９３％)の粗製の赤色／桃色の固体を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.12 (t, 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, 7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, 7.6 Hz, 1H), 4.61 (d, 4.5 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H) and 1.48 (s, 6H).

ｅ) (２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−カルボアルデヒド

乾燥ＤＣＭ(２５０ml)中の塩化オキサリル(２７.８７ｇ, １９.２ml, ０.２２mol, １.２当量)の溶液に、−７８℃で、窒素下、乾燥ＤＣＭ(３５ml)中のジメチルスルホキシド(３２.８８ｇ, ２９.９ml, ０.４２mol, ２.３当量)の溶液を滴下した。３０分後、乾燥ＤＣＭ(７５ml)中の(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル)メタノール(３２.６ｇ, ０.１８３mol)の溶液をさらに滴下した。−７８℃で１時間後、トリエチルアミン(９２.６ｇ, １２７.５ml, ０.９１５mol, ５当量)を滴下し、該反応混合物を室温まで終夜昇温した。黄色の懸濁液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液(２５０ml)で、そして塩水(２５０ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過し、真空で濃縮し、３０.５ｇ(９５％)の橙色の油状物を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ 10.04 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.35 (s, 2H) and 1.50 (s, 6H).

中間体Ｘ
２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−カルボアルデヒド

(ａ) ２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート
２−ジメチルクロマン−４,５−ジオール(１.０４ｇ, ５.３８mmol)、トリエチルアミン(２.２ml, １６mmol)、炭酸カリウム(２.２ｇ, １６mmol)およびジクロロメタン(３０ml)の混合物を、アルゴン下、０℃で撹拌し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(２.０ml, １１.８mmol)を加えた。３０分後、該混合物をシリカに通し、蒸発させ、シリカカラムで精製し(ヘプタン中０％から３０％ＥｔＯＡｃ)、副題化合物を得た(５９３mg, ３６％)。

(ｂ) ２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル
２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル トリフルオロメタンスルホネート(５２０mg, １.７０mmol)、シアン化亜鉛(１５０mg, １.２３mmol)、二塩化 １,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)・ジクロロメタン錯体(５１mg, ０.０６mmol)およびＮＭＰ(３ml)の混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分間加熱した。該反応混合物を水(５０ml)とヘプタン／ＴＢＭＥ(１／１, ５０ml)の層間で分配し、蒸発させた有機層をシリカのクロマトグラフィー(ヘプタン中０％から３０％ＥｔＯＡｃ)によって精製し、副題化合物を得た(１４８mg, ４７％)。

(ｃ) ２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−カルボアルデヒド
２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−カルボニトリル(１４０mg, ０.７６mmol)、ＤｉＢＡＬ(ＴＨＦ中１Ｍ溶液, ２ml, ２mmol)およびＴＨＦ(３ml)の混合物を、アルゴン下、４０℃で撹拌した。６時間後、１Ｍ 塩酸(１０ml)およびヘプタン／ＴＢＭＥ(１／１, ２０ml)を加え、有機層をシリカで濾過し、表題化合物を得た(４３mg, ３０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.14 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.83 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 1.48-1.39 (m, 6H)
EI-MS m/z: 188.0 [M+]

中間体Ｙ
２,２−ジメチルクロマン−８−カルボアルデヒド

中間体Ｏ(４０４mg, ２.１mmol)、１０％ パラジウム／活性炭(３２mg)およびエタノール(５ml)の混合物を、水素雰囲気下、５０psiで撹拌した。６０分後、該混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシ・フリーラジカル(５８mg, ０.３７mmol)、臭化ナトリウム(４７８mg, ４.６mmol)、水性重炭酸ナトリウム(５ml)、ＥｔＯＡｃ(３ml)、トルエン(３ml)および水(１ml)と共に速く撹拌した。この混合物に、水(１.５ml)中の１０％次亜塩素酸ナトリウム溶液を少しずつ加えた。１時間後、有機層を分離し、シリカで濾過し、表題化合物を得た(３６０mg, ８８％)。
EI-MS m/z: 190.0 [M+]

中間体Ｚ
３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒド

表題化合物を、中間体Ｊの手順によって、出発物質として２,３−ジヒドロキシ安息香酸メチルおよび３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エンを用いて、そして中間体Ｕから還元および酸化法を用いて製造し、生成物を得た(３００mg, ５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CDCl₃) δ 10.42 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.43 (s, 6H)

中間体ＡＡ
３−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、中間体Ｃの手順によって、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび中間体Ｚを用いて製造し、続いてＳＣＸのイオン交換クロマトグラフィーにかけ、ゴム状物質として生成物を得た(１.１０ｇ, ４８％)。
APCI-MS m/z: 331.2 [MH+]

中間体ＡＢ：
３−[２−エトキシ−１−(エトキシカルボニル)−２−オキソエチル]イソニコチン酸

３−ブロモイソニコチン酸(７３０mg, ３.６１mmol)および臭化銅(I)(３１mg, ０.２２mmol)を、過剰量のマロン酸ジエチル(３０ml)に懸濁した。水素化ナトリウム(６３１mg, ２６.３mmol, 油中５５％)を、アルゴン下で少しずつ加えた。添加後、該混合物を８０℃で２時間撹拌した。該混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＴＢＤＭＥ(３×３０ml)で洗浄した。水相を濃ＨＣｌを用いてｐＨ ４まで酸性にし、ＴＢＤＭＥ(３×３０ml)で抽出した。合わせた有機層(第２次抽出より)を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をＴＢＤＭＥおよびヘプタンから再結晶し、６６８mg(６６％)の表題化合物を緑色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 282.1 [MH+]

中間体ＡＣ：
２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン

表題化合物を、中間体Ｃの手順によって、出発物質として２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび中間体Ｗを用いて製造し、続いてＳＣＸのイオン交換クロマトグラフィーにかけ、ゴム状物質として生成物を得た(４１０mg, ４６％)。
APCI-MS m/z: 287.1 [MH+]

中間体ＡＤ：
７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン

表題化合物を、中間体Ｃの手順によって、出発物質として２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび中間体Ｗを用いて製造し、続いてＳＣＸのイオン交換クロマトグラフィーにかけ、ゴム状物質として生成物を得た(４１０mg, ４６％)。
APCI-MS m/z: 287.1 [MH+]

中間体ＡＥ：
２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン

表題化合物を、中間体Ｃの手順によって、出発物質として２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび中間体Ｗを用いて製造し、続いてＳＣＸのイオン交換クロマトグラフィーにかけ、無色の油状物として生成物を得た(１.２９ｇ, ９５％)。
APCI-MS m/z: 287.1 [MH+]

中間体ＡＦ
３−(２−アミノ−２−オキソエチル)安息香酸

ａ) ３−(シアノメチル)安息香酸メチル

エタノール(４０ml)中の、３−(ブロモメチル)安息香酸メチル(４.０ｇ, １７.５mmol)およびシアン化カリウム(１.２ｇ, １８.４mmol)のスラリーを、６０℃で終夜加熱し、濾過し、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２.１ｇ(６８％)の表題化合物を得た。
¹H-NMR (399.988 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)

ｂ) ３−(２−アミノ−２−オキソエチル)安息香酸メチル

３−(シアノメチル)安息香酸メチル(２.１ｇ, １２mmol)を、ＴＨＦ(５０ml)および濃ＨＣｌ(５０ml)に溶解し、終夜撹拌した。該溶液を１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで洗浄し、水相を濃ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、１.６ｇ(７０％)の表題化合物を得た。
APCI-MS m/z: 194.0 [MH+]

ｃ) ３−(２−アミノ−２−オキソエチル)安息香酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水 １：１：１(３０ml)中の、３−(２−アミノ−２−オキソエチル)安息香酸メチル(１.６ｇ, ８.３mmol)の溶液に、水酸化リチウム(２ｇ, ８３mmol)を加え、終夜撹拌した。該溶液を水で希釈し、ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８)によって精製し、０.６ｇ(４０％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H)
APCI-MS m/z: 180.1 [MH+]

中間体ＡＧ
４−(２−アミノ−２−オキソエチル)安息香酸

表題化合物を、中間体ＡＦの手順によって、出発物質として４−(ブロモメチル)安息香酸メチルを用いて、生成物を白色の固体として得た(１.０ｇ, ６７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H)
APCI-MS m/z: 180.1 [MH+]

中間体ＡＨ
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、中間体Ｃの手順によって、出発物質として中間体Ｊを用いて製造し、酸性イオン交換樹脂によって精製し、生成物を白色の固体として得た(０.４ｇ, ２３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.55 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.43 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.31 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 330.9 [MH+]

スピロ中間体
２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとも言う)の製造
スキーム１

下記の合成の概要において、該中間体化合物は、スキーム１中の番号によって言及されることに留意する。

化合物１の製造
無水エタノール(３０００ml)中のピペリジン−４−カルボン酸エチル(５００ｇ, ３.１８mol)の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ(７１５ｇ, ３.２８mol)を、１時間かけて、水浴下で(注：該反応は発熱反応であり、必要であれば反応を鎮めるために氷浴を加える)、滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗製の化合物１を得た(〜８２５ｇ)。これをさらに精製することなく次の段階に用いた。

化合物２の製造
ｎ−ＢｕＬｉ(２８０ml, ＴＨＦ中２.５Ｍ, ０.７０mol)を、乾燥ＴＨＦ(１００ml)中の新しく蒸留したジイソプロピルアミン(９８ml)の溶液に、−７８℃で、１〜２時間かけて、Ｎ_２下で滴下した。添加後、該混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ(１００ml)中のブロモ酢酸エチル(１４６ｇ, ０.８７mol)の溶液を、１〜２時間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。該反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ 水性ＨＣｌで洗浄してｐＨ＜７とし、次いでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た(２２０ｇ)。

化合物３の製造
上記の油状物(１００ｇ)を乾燥エタノール(１５００ml)に溶解し、ＮａＢＨ_４(９０ｇ, ２.４mol)を氷浴中で加えた。該混合物を同じ温度で４時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌し、続いて４時間還流した。該混合物を５００mlのＨ_２Ｏに溶かし、該混合物を６Ｎ 水性ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に調節した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、有機溶媒を除いた。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、クロマトグラフィー(石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ２：１, 次いでＥｔＯＡｃ)によって精製し、化合物３を得た(２５〜３０ｇ)。

化合物４の製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１１００ml)中の化合物３(１１０ｇ, ０.４３mol)およびＥｔ_３Ｎ(３００ｇ, ４１２ml, ３.０mol)の溶液に、ＭｓＣｌ(１７０ｇ, １１７ml, １.４９mol)を、氷浴中で滴下した。添加後、該混合物を同じ温度で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。該混合物を氷水(２００ml)に注ぎ、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ 水性ＨＣｌ(２００ml×３)で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、化合物４を褐色のシロップ状物質として得た(１７０ｇ, ９６％)。

化合物５の製造
無水エタノール(１７００ml)中の、化合物４(１７０ｇ, ０.４１mol)およびベンジルアミン(１７６ｇ, １８０ml, １.６４mol)の溶液を、２０時間還流し、次いで濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ(１５００ml)を加え、該混合物を濾過し、フィルター・ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５：１〜２：１)によって精製し、化合物５を得た(９０〜１０３ｇ)。

化合物６の製造
化合物５(８２ｇ)、２０％ Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(１５ｇ)およびメタノール(１Ｌ)の混合物を、８５PsiのＨ_２下で終夜撹拌した。該混合物を濾過し、触媒を除いた。さらに１６ｇの２０％ Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃを加え、反応が完了するまで該混合物を８５PsiのＨ_２下で撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、５９ｇの粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(ＣＨ_２Ｃｌ_２, 次いで５％ ＮＨ_３.Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ)によって精製し、化合物６を得た(３０〜４５ｇ)。
¹H-NMR (CD₄O, HCl塩) δ: 3.58 - 3.35 (m, 6 H), 3.13 (s, 2 H), 1.96 (t, 2 H), 1.59 (t, 4 H), 1.45 (9 H).

２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとも言う)の製造
スキーム２

下記の合成の概要において、該中間体化合物は、スキーム２中の番号によって言及されることに留意する。

化合物２の製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２(４００ml)中の化合物１(７０ｇ, ０.２７mol)および２００mlのＴＦＡの溶液を、室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ(４００ml)に溶かし、該混合物をＮａＯＨで塩基性にした。ＴＨＦ(４００ml)を加えた。該混合物を氷浴中で冷却し、Ｃｂｚ−Ｃｌ(０.３mol)を撹拌しながら滴下し、次いで５Ｎ ＮａＯＨを加えて該混合物を塩基性に保ち、反応が完了するまで、該混合物を同じ温度で撹拌した。該混合物を氷水に注ぎ、有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ml×３)で抽出した。合わせた有機層を、ｐＨ＜７になるまで、１Ｎ 水性ＨＣｌで洗浄し、次いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ_４)、濃縮し、化合物２を得た(３５ｇ)。

化合物３の製造
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５０ml)中の化合物２(３５ｇ, ０.１１９mol)およびＥｔ_３Ｎ(５０ml)の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ml)中のＭｓＣｌ(３５ml)の溶液を、氷浴中、Ｎ_２下で滴下した。添加後、該混合物を同じ温度で２時間撹拌し、次いで室温まで昇温し、ＴＬＣにより出発物質が完全に消費されたことが示されるまで撹拌した。該混合物を氷水(２００ml)に注ぎ、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２(５０ml×３)で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ 水性ＨＣｌで洗浄してｐＨ＜７とし、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、化合物３を黄色がかったシロップ状物質として得た(４５ｇ, ８４％)。

化合物５の製造
化合物３(８０ｇ, ０.１７８mol)、ＮＨ_３.Ｈ_２Ｏ(２５００ml)およびＭｅＯＨ(２５０ml)の混合物を、オートクレーブ中で密封し、４２℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、化合物４を得た。化合物４を無水ＭｅＯＨ(３００ml)に溶解し、Ｂｏｃ_２Ｏ(４５ｇ, ０.２０６mol)を加えた。該混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／石油エーテル １：５)にかけ、化合物５を得た(３０ｇ, ２段階の収率：４５％)。

化合物６の製造
ＭｅＯＨ(１００ml)中の化合物５(３０ｇ, ０.０８mol)を、２０％ Ｐｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(５ｇ)の存在下、７６cmHgのＨ_２下、室温で、反応が完了するまで水素化した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけ、化合物６を得た(１１ｇ, ５７％)。
¹H-NMR (DMSO, HCl塩) δ: 8.88 (br, 2 H), 3.28 - 3.23 (m, 2 H), 3.10 (d, 2 H), 2.99 (br, 2 H), 1.68 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 - 1.59 (m, 4 H), 1.36 (9 H).

２,７−ジアザ−スピロ[４.４]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとも言う)の製造
スキーム３

下記の合成の概要において、該中間体化合物は、スキーム３中の番号によって言及されることに留意する。

化合物２の製造
９００mlの乾燥ＴＨＦ中の３０ｇのＬｉＡｌＨ_４の懸濁液に、２７ｇの化合物１(J. Org. Chem. 1981, 2757)を、窒素雰囲気下で、ゆっくりと加えた。該混合物を４０時間還流した。次いで３０mlの水性ＫＯＨ(１０％)を、０℃で、ゆっくりと加えた。該混合物を濾過し、濾液を、ＴＨＦ(５００ml×３)で、そして５００mlのアセトンで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、１６ｇの化合物２を得た(収率：７７％)。

化合物３の製造
１５０mlの乾燥メタノール中の１６ｇの化合物２の溶液に、７５mlの乾燥メタノール中の２６ｇの(Ｂｏｃ)_２Ｏを、−３〜−２℃で、ゆっくりと加えた。該反応溶液を、撹拌しながら、室温まで０.５時間温めた。次いで、溶媒を除去し、残渣を１０％ 水性ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調節し、エチルエーテル(１００ml×２)で抽出し、不純物を除去した。水相をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ＝１０まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、１０ｇの化合物３を得た(収率：３５％)。
¹H-NMR (DMSO, HCl塩) δ: 9.52 - 9.22 (br, 2 H), 3.29 - 3.18 (m, 6 H), 3.10 - 2.98 (m, 2 H), 1.93 - 1.72 (m, 4 H), 1.37 (9 H).

２,７−ジアザ−スピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルとも言う)の製造
スキーム４

下記の合成の概要において、該中間体化合物は、スキーム４中の番号によって言及されることに留意する。

化合物１の製造
ＴＨＦ中のＬＤＡ(１２mmol)の、−７８℃まで冷却した溶液に、乾燥ＴＨＦ(３０ml)中の１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリル(４０ｇ, ２０mmol)(J. Med. Chem. 1983, 1433-1438)の溶液を滴下した。１時間後、ガス状ホルムアルデヒド(４０mmol)を、−６０℃で、この溶液に通気し、続いてさらに２時間撹拌した。次いで大部分の溶媒を真空で除去し、該混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えた。該混合物を塩化メチレンによって抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４によって乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムによって精製し、化合物１を得た(２ｇ)。

化合物２の製造
３０mlのＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物１(１.８ｇ, ８mmol)の溶液に、温度を２０℃未満に保ちながら、ＴｓＣｌ(２０ｇ, １０.５mmol)、次いでＮａＯＨ(５ｇ, ０.１２５mol)を、ゆっくりと加えた。添加後、該混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えて形成した固体を溶解させた。該混合物を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、大部分の溶媒を除去し、粗生成物である化合物２を得た。これを精製することなく、さらなる段階に用いた。

化合物３の製造
ＴＨＦ(２０ml)をＬｉＡｌＨ_４(４００mg)に０℃未満で滴下し、次いで、ＴＨＦ(１５ml)中の粗製の化合物２(３.１ｇ, １.８２mol)の溶液を、温度を１０℃未満に保ちながら滴下した。添加後、該混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ_２Ｏ(１ml)を１０℃未満で滴下して反応をクエンチした。該混合物を１時間撹拌した後、(Ｂｏｃ)_２Ｏ(２ｇ)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を濾過した。蒸発後、残渣をカラムによって精製し、化合物３を得た(１.４ｇ, ５７％)。

化合物４の製造
１５mlのＭｅＯＨ中の、化合物３(１.３ｇ, ４.１１mmol)およびＰｄ(ＯＨ)_２(２００mg)の混合物を、５５psiのＨ_２下、３５℃で終夜撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を無水エーテルに溶解し、次いで、ＨＣｌ(ｇ)／ＭｅＯＨをｐＨ＝６〜７になるまで滴下した。該混合物を濾過し、化合物４を得た(０.９５ｇ)。
¹H-NMR (CD₄O, HCl塩) δ: 3.72 (s, 4 H), 3.30 (t, 4 H), 1.99 (t 4 H), 1.43 (9 H).

２,７−ジアザ−スピロ[３.５]ノナン−７−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２,７−ジアザ−スピロ[３.５]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとも言う)の製造
スキーム５

下記の合成の概要において、該中間体化合物は、スキーム５中の番号によって言及されることに留意する。

化合物２の製造
化合物１(６ｇ, ２６mmol)の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ(６.３ｇ, ２７mmol)およびＰｄ(ＯＨ)_２／Ｃ(１.２ｇ, ５％)を、２００mlのオートクレーブ中、６０mlのＭｅＯＨを加えた。該混合物を、反応が完了するまで、０.３MpaのＨ_２下、２０℃で撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、化合物２を得た(６.３ｇ)。これを精製することなく次の段階に用いた。

化合物３の製造
６０mlのＤＣＭ中の化合物２(６.３ｇ)の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ(４ml)およびＤＭＡＰ(０.２ｇ)を加えた。該混合物を５℃〜１０℃に冷却し、４０mlのＤＣＭ中のＴｓＣｌ(５.５ｇ, ９mmol)の溶液を滴下した。添加後、水を加え、幾らかの可溶性物質を溶解させた。次いで、該混合物を水性ＨＣｌでｐＨ ５〜６に調節した。有機層を分離し、水で洗浄してｐＨ ７とし、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムによって精製し、化合物３を得た(７ｇ, ６８％)。

化合物４の製造
ＴＨＦ(４０Ｌ)を、ＬｉＡｌＨ_４(８１０mg, ２.１３mol)に、０℃で、Ｎ_２下で、加えた。次いで、３０ＬのＴＨＦ中の化合物３(５ｇ, １.３７mol)の溶液を室温で４時間かけて滴下した。添加後、該混合物を終夜撹拌した。該混合物に、１.６mlの１０％ 水性ＮａＯＨおよび０.８mlのＨ_２Ｏを滴下し、０.５時間撹拌し、濾過した。該ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。２mlのＭｅＯＨを加え、続いて５Ｌのエーテルを加えた。該混合物をＨＣｌ／ＭｅＯＨでｐＨ ６に調節した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、１.７０ｇの化合物４を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, HCl塩) δ: 9.71 (br, 2 H), 3.83 (t, 4 H), 3.34 - 3.31 (m, 4 H), 1.86 - 1.83 (m, 4 H), 1.43 (9 H).

３,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとも言う)の製造
米国特許第5451578号(Claremon et al.)は、該特許の実施例１に、３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成方法を記載している。

製造方法はまた、スキーム６に記載している。
スキーム６

化合物２の製造
ＭｅＯＨ(３０ml)中の、化合物１(２.４４ｇ)(US 6291469, 62頁, 123欄)、Ｂｏｃ_２Ｏ(２ｇ)の混合物を、終夜撹拌した。蒸発後、残渣をカラムによって精製し、化合物２を得た(３ｇ, ８７％)。

化合物３,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
１５mlのＭｅＯＨ中の化合物２(３ｇ)およびＰｄ(ＯＨ)_２(３００mg)の混合物を、５５psiのＨ_２下、３５℃で終夜撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を無水エーテルに溶解し、次いで、ＨＣｌ(ｇ)／ＭｅＯＨを加え、ｐＨ＝６〜７とした。該混合物を濾過し、化合物３,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(２.２ｇ)。
¹H-NMR (CDCl₃, HCl塩) δ: 9.49 (br, 2 H), 3.39 - 3.36 (m, 4 H), 3.16 (br, 4 H), 1.82 - 1.79 (m, 4 H), 1.51 - 1.48 (m, 4 H), 1.44 (9 H).

実施例１
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド(１０２mg, ０.５８mmol)、中間体Ｓ(１００mg, ０.３８mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２００mg, ０.９４mmol)およびアセトニトリル(４ml)の混合物を、室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ, １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(９４mg, ４６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.95-7.71 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.04-6.74 (m, 1H), 4.26 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 6H), 3.26-3.07 (m, 5H), 2.03 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 3H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 420.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.03分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.95分

実施例２
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

中間体Ａ(６３.３mg, ０.２０１mmol)、ＨＡＴＵ(７６.６mg, ０.２０１mmol)、ピリジン−２−カルボン酸 １−オキシド(３４mg, ０.２４mmol)、トリエチルアミン(４９μｌ, ０.３６mmol)およびジクロロメタン(４ml)の混合物を、室温で１.５時間撹拌した。該反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾固するまで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(６５mg, ７４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.36-8.29 (m, 1H), 7.70-7.53 (m, 3H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.86-3.46 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 3H), 3.39-3.08 (m, 5H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.93-1.56 (m, 6H), 1.56-1.47 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 435.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.29分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.58分

実施例３
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン

中間体Ａ(６８.８mg, ０.２２mmol)、ＨＡＴＵ(８３.３mg, ０.２２mmol)、２−ヒドロキシニコチン酸(３７mg, ０.２７mmol)、トリエチルアミン(５４μｌ, ０.３９mmol)およびジクロロメタン(４ml)の混合物を、室温で１.５時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾固するまで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４６mg, ４８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.64-7.59 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 3.84-3.60 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.87-2.62 (m, 4H), 1.79-1.25 (m, 16H)
APCI-MS m/z: 435.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.39分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.63分

実施例４
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸

[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル(９０mg, ０.１８mmol)、ＬｉＯＨ(４.８mg, ０.２mmol)、ＴＨＦ(１ml)、ＭｅＯＨ(１ml)および水(１ml)の混合物を、室温で３時間撹拌し、酢酸(１ml)を加え、該生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ ２０％から７０％)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１４.５mg, １６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.38-7.23 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.74 (t, J = 18.1 Hz, 1H), 3.68-3.40 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.58-1.17 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 477.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：3.83分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.09分

実施例５
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル

中間体Ａ(４５mg, ０.２３mmol)、ＨＡＴＵ(７３mg, ０.１９mmol)、２−(２−メトキシ−２−オキソエチル)安息香酸(４３mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(４７μｌ, ０.３４mmol)およびジクロロメタン(４ml)の混合物を、室温で１.５時間撹拌した。粗製のメチルエステルを蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(９３mg, ８１％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 7.42-7.26 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 4.26-4.11 (m, 2H), 3.70-3.49 (m, 3H), 3.30-2.95 (m, 10H), 1.95-1.19 (m, 16H)
APCI-MS m/z: 490.9 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：8.31分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.04分

実施例６
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン

ａ) Ｎ−メチル−２−ヒドロキシニコチン酸
２−ヒドロキシニコチン酸(７５mg, ０.５４mmol)を、ＭｅＯＨ(０.７５ml)およびＨ_２Ｏ(０.１１２ml)に溶解した。すりつぶしたＫＯＨ(６０mg,１.０７mmol)を加え、該反応混合物を１５分間還流した。ヨウ化メチル(０.３８９ml, ６.０３mmol)を加え、該反応混合物を２時間還流した。容積が半量になるまで蒸発させ、１０％ 塩酸(０.０７５ml)を添加した後、表題化合物の白色結晶を濾過によって得た(３８mg)。
¹H-NMR (399.99 MHz, D₂O): δ 8.35 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 6.64 (t, 1H), 3.59 (s, 3H)

ｂ) ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
Ｎ−メチル−２−ヒドロキシニコチン酸(４５mg, ０.２９mmol)、中間体Ａ(７６mg, ０.２４mmol)、ＨＡＴＵ(９１.９mg, ０.２４mmol)およびトリエチルアミン(４３mg, ０.４３mmol)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(４ml)中で混合し、１時間撹拌した。該反応混合物を飽和水性炭酸ナトリウム(２ml)で希釈し、該生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥した。純粋な表題化合物を分取ＨＰＬＣによって得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.81-7.71 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.48-6.36 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.26-3.06 (m, 4H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.84-1.37 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 450.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.63分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.07分

実施例７
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

中間体Ａ(１４mg, ０.４４mmol)、ＨＡＴＵ(１７mg, ０.４４mmol)、ピリミジン−４−カルボン酸(７mg, ０.５３mmol)、トリエチルアミン(１１μｌ, ０.７８mmol)およびジクロロメタン(１ml)の混合物を、室温で１.５時間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を単離し、乾固するまで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(６mg, ３２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 9.25-9.18 (m, 1H), 8.99-8.90 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 4H), 3.28-3.08 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.85-1.56 (m, 6H), 1.54-1.45 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 421.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.97分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.70分

実施例８
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール

中間体Ａ(５０mg, ０.１３mmol)、ＨＢＴＵ(５０mg, ０.１５mmol)、３−ヒドロキシイソニコチン酸(２１mg, ０.１５mmol)、トリエチルアミン(１００μｌ, ０.７mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌し、次いで、ＴＦＡで酸性にした。該混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１、そしてアセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(２mg, ３％)。
APCI-MS m/z: 436.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.34分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：3.87分

実施例９
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２mg, ３％)。
APCI-MS m/z: 436.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.58分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：2.00分

実施例１０
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび６−アミノニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４mg, ６％)。
APCI-MS m/z: 435.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.24分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.89分

実施例１１
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例８の合成法によって、出発物質として中間体Ａおよび２−アミノニコチン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４７mg, ５７％)。
¹H-NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 9.30-9.09 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.90 (t,1H), 6.81 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.25 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 3.13-3.00 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.70-1.31 (m, 12H).
脂肪族領域における２個のプロトンのシグナルは、溶媒のシグナルと重なっているため抜けている。
APCI-MS m/z: 435.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.31分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.09分

実施例１２
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−オール

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２mg, ３％)。
APCI-MS m/z: 436.1 [MH+]
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：3.01分

実施例１３
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−オール

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび４−ヒドロキシニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４mg, ６％)。
APCI-MS m/z: 436.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.38分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：4.71分

実施例１４
３−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３９mg, ４５％)。
¹H-NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 9.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.26 (dd, 2H), 6.90 (t, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.25 (d, 4H), 3.06 (s, 4H), 1.91 (d, 2H), 1.78-1.25 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 460.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.42分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：4.40分

実施例１５
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例８の合成法によって、出発物質として中間体Ａおよび６−シアノニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２２mg, ２６％)。
¹H-NMR (299.946 MHz, DMSO-D6) δ 9.29-9.03 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21-8.01 (m, 1H), 7.26 (dd, 2H), 6.90 (t, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.34-2.95 (m, 6H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.77-1.28 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 445.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.42分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.33分

実施例１６
２'−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ビフェニル−２−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例８の合成法によって、出発物質として中間体Ａおよびビフェニル−２,２'−ジカルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２２mg, ２２％)。
APCI-MS m/z: 539.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：8.52分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：4.01分

実施例１７
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

実施例４の該リチウム塩(５１mg, ０.１１mmol)を、アセトニトリル(１ml)および１−メチル−２−ピロリドン(０.５ml)中の重炭酸ナトリウム(１２１mg, １.４４mmol)と共に、１５分間撹拌した。ＨＢＴＵ(６０mg, ０.１８mmol)およびＮＨ_３の７Ｍメタノール性溶液(２００μＬ)を加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるＨＢＴＵ(４０mg, ０.１２mmol)および７Ｍ ＮＨ_３のメタノール性溶液(２００μＬ)を加え、反応混合物を、室温で、さらに１６時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(１９mg, ２９％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 7.39 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.74 (t, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.34 (d, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.40-2.26 (m, 4H), 1.52-1.23 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 476.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.48分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.10分

実施例１８
１−{[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセチル}−Ｄ−プロリンアミド

実施例４の塩酸塩(９２mg, ０.１８mmol)、ＨＡＴＵ(７１mg, ０.１９mmol)、Ｄ−プロリンアミド(３１mg, ０.２７mmol)、トリエチルアミン(１５０μｌ, １.０mmol)およびアセトニトリル(２ml)の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ＝１０／９０／０.１、およびアセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(１３mg, １３％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 7.42-6.85 (m, 7H), 4.20 (d, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.18-2.96 (m, 6H), 2.04-1.71 (m, 6H), 1.62-1.21 (m, 10H), 1.17 (q, 2H), 3.76-3.36 (m, 5H)
APCI-MS m/z: 573.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.56分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.88分

実施例１９
Ｎ−シクロプロピル−２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド

表題化合物を実施例１８の合成法によって、出発物質として実施例４の塩酸塩およびシクロプロピルアミンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１５mg, １６％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 8.06 (d, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (dd, 2H), 6.74 (t, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.34-1.27 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H)
APCI-MS m/z: [MH+] 516.5
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.35分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.16分

実施例２０
３−[２−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル)ベンゾイル]−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン酢酸塩

表題化合物を、実施例１８の合成法によって、出発物質として実施例４の塩酸塩およびアゼチジンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１３mg, １４％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 7.35-7.24 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.74 (t, 1H), 4.11 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.59 (t, 4H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.52-1.34 (m, 14H), 1.29 (s, 2H)
APCI-MS m/z: [MH+] 516.5
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.93分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.48分

実施例２１
[５−クロロ−２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸 トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例８のアミド・カップリング法で記載した条件によって、出発物質として中間体Ａ(５５mg, ０.１３mmol)および４−クロロ−２−[２−メトキシ−１−(メトキシカルボニル)−２−オキソエチル]安息香酸(３４mg, ０.１６mmol)を用いて製造した。アミドカップリングから得た粗生成物を、ＬｉＯＨ(８０mg, ３.３mmol)、ＴＨＦ(１ml)、ＭｅＯＨ(１ml)および水(１ml)で処理した。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、酢酸(１ml)を加え、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(３２mg, ４０％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 12.69-12.20 (m, 1H), 9.17 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.90 (td, 1H), 4.19 (dd, 2H), 3.74-3.50 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 6H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.72-1.31 (m, 12H)
APCI-MS m/z: [MH+] 511.1
HPLC (方法Ａ) 保持時間：9.34分

実施例２２
３−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]プロパン酸 トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例２１の合成法によって、出発物質として中間体Ａおよび２−(３−メトキシ−３−オキソプロピル)安息香酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２９mg, ３７％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 12.32-11.91 (m, 1H), 9.15 (d, 1H), 7.38-7.20 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 6.90 (td, 1H), 4.19 (dd, 2H), 3.91-3.43 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 4H), 2.86-2.65 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.61-1.12 (m, 12H)
APCI-MS m/z: [MH+] 491.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.60分

実施例２３
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび２−アミノピリジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５mg, ５％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D6) δ 7.92 (d,1H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.40-2.26 (m, 4H), 1.52-1.30 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 435.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.17分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.88分

実施例２４
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン 二トリフルオロ酢酸塩

中間体Ａ(６０mg, ０.１６mmol)、３−アミノイソニコチン酸(２６mg, ０.１９mmol)、ＨＢＴＵ(７２mg, ０.１９mmol)およびトリエチルアミン(８６μｌ, ０.６２mmol)を、ジクロロメタン(３ml)に溶解し、室温で１時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から７０／３０／０.１)によって精製し、表題化合物を透明なゴム状物質として得た(２０mg, ２０％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.46-3.34 (m, 18H), 3.26-3.13 (m, 9H), 3.11 (s, 3H), 2.03 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.83 (s, 1H), 1.73-1.59 (m, 4H), 1.50 (d, J = 9.8 Hz, 7H)
APCI-MS m/z: 435.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.01分

実施例２５
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例２４の手順によって、出発物質として中間体Ａ(６０mg, ０.１６mmol)および２−[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸(４１mg, ０.１９mmol)を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から８０／２０／０.１)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１７mg, １７％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.44-3.33 (m, 6H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.04 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.85-1.54 (m, 6H), 1.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 512.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.44分

実施例２６〜３７は全て、実施例２４に従って、適切な酸および中間体Ａを用いて合成し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から７０／３０／０.１)によって精製した。

実施例２６
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.70 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.03 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 28.1, 4.3 Hz, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.51 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 524.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.07分

実施例２７
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 9.34 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.9, 8.1 Hz, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.42 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 25.1, 12.6 Hz, 4H), 3.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 9.9 Hz, 6H)(回転異性体)
APCI-MS m/z: 427.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.81分

実施例２８
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(３−メチルイソオキサゾール−４−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

APCI-MS m/z: 424.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.28分

実施例２９
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (s, 2H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 4H), 3.41 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.24-3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.65 (dd, J = 28.1, 3.8 Hz, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 409.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.69分

実施例３０
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(３−フロイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

APCI-MS m/z: 409.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.98分

実施例３１
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(イソオキサゾール−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.27 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.41 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.06 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.51 (d, J = 4.6 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 410.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.90分

実施例３２
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (bs, 4H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.04 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 28.2, 4.0 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 7H)
APCI-MS m/z: 423.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.96分

実施例３３
１−[５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]エタノン トリフルオロ酢酸塩

APCI-MS m/z: 450.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.67分

実施例３４
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

APCI-MS m/z: 409.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.73分

実施例３５
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.75 (dd, J = 11.8, 8.2 Hz, 4H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.07 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 458.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.86分

実施例３６
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.41 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.08 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 4H), 1.51 (d, J = 7.7 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 459.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.50分

実施例３７
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 0.5, 6.8 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.94-3.77 (m, 4H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.07 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 458.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：8.36分

実施例３８
３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび２−クロロピリジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５３mg, ５５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.24 (s, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.31-2.97 (m, 8H), 1.89 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.76-1.25 (m, 12H)
APCI-MS m/z: [MH+] 454.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.55分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.73分

実施例３９
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン トリフルオロ酢酸塩

ＡＺ１２４２６９４１, ７９３／２１０２
表題化合物を、実施例８の合成法によって、出発物質として中間体Ａおよび２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸を用いて製造した。該反応混合物を、シリカからＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２ＮＨ(９５／５)で溶出し、蒸発させ、１Ｍ メタノール性塩酸(５０ml)で１６時間処理した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(７６mg, ６０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.36 (d, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.97-3.30 (m, 4H), 3.21 (d, 2H), 3.12-2.96 (m, 6H), 1.84 (d, 2H), 1.74-1.57 (m, 4H), 1.49-1.33 (m, 8H)
APCI-MS m/z: [MH+] 434.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.81分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.65分

実施例４０
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド

実施例３９の二塩酸塩(７０mg, ０.１４mmol)、塩化アセチル(１３μｌ, ０.１７mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１００μｌ, ０.５８mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでＴＦＡで酸性にした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(２８mg, ４１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.47 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.75 (q, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 6H), 1.40-1.35 (m, 6H), 1.35-1.26 (m, 2H)
APCI-MS m/z: [MH+] 476.2
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.86分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.55分

実施例４１
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−２−ヒドロキシアセトアミド

実施例３９の二塩酸塩(７０mg, ０.１４mmol)、２−クロロ−２−オキソエチル アセテート(１３μｌ, ０.１７mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１００μｌ, ０.５８mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。さらに２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル(１３μｌ, ０.１７mmol)を加え、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物に、水(１ml)および水酸化リチウム(８０mg, ３.３mmol)を加え、該反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(３４mg, ５０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.20 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.74 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 1.55-1.28 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 491.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.82分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.58分

実施例４２
１−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３−オール

３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(６８mg, ０.１５mmol)およびピロリジン−３−オール(１２４μｌ, １.５mmol)を、ＮＭＰ(１ml)に溶解し、ＣＥＭマイクロ波装置中で２００℃で１０分間加熱した。該混合物をＣＨ_３ＣＮおよびＨ_２Ｏで希釈し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から６０／４０／０.１)によって精製し、次いでＳＣＸイオン交換カラムから溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２８mg, ３７％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 4.5, 2.2 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.61-3.51 (m, 5H), 3.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 505.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.26分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.04分

実施例４３
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]イソニコチノイル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、実施例４２によって、３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(６８mg, ０.１５mmol)、および(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン(１７３mg, １.５mmol)を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２mg, １５％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.39-3.32 (m, 5H), 3.02 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.16-1.96 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 6H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 533.5 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.20分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.22分

実施例４４
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン

表題化合物を、実施例４２によって、３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(６８mg, ０.１５mmol)、およびメチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％)(１.４１ml, １５mmol)を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２mg, １８％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 3.9 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.36 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.59 (s, 4H), 1.68-1.58 (m, 6H), 1.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.44 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 449.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.32分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.52分

実施例４５
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−６−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホンアミド

表題化合物を、実施例４０の手順によって、出発物質として実施例３９の二塩酸塩および塩化 ６−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホニルを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６mg, ７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.48-7.36 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.86-6.73 (m, 1H), 3.67-3.38 (m, 4H), 3.24-3.06 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 1.62-1.31 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 622.2
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.33分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：4.67分

実施例４６
１−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン

実施例３９の二塩酸塩(７０mg, ０.１４mmol)、クロロアセチル イソシアネート(１４μｌ, ０.１７mmol)、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(１００μｌ, ０.５８mmol)およびテトラヒドロフラン(１ml)の混合物を、室温で１時間撹拌した。水素化ナトリウム(１５mg, ０.６３mmol)を加え、該反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(１７mg, ２４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.63-7.30 (m, 4H), 7.21-6.99 (m, 2H), 6.88-6.64 (m, 1H), 4.52-4.06 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.26-3.11 (m, 4H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.40-2.21 (m, 4H), 1.62-1.24 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 517.2
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.81分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.63分

実施例４７
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ニコチンアミド １−オキシド

表題化合物を実施例８の手順によって、出発物質として実施例３９の二塩酸塩およびニコチン酸 １−オキシドを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(８mg, ９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.60 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61-7.42 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.74 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.36-2.26 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 555.0
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.56分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.71分

実施例４８
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として実施例３９の二塩酸塩および１−メチル−Ｌ−プロリンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(９mg, １０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.85 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 3.73-3.47 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.42-2.11 (m, 7H), 1.75 (s, 2H), 1.51-1.19 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 545.5
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.31分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.61分

実施例４９
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド

表題化合物を、実施例８の手順によって、出発物質として実施例３９の二塩酸塩およびテトラヒドロフラン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１７mg, １９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.61 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.53-1.21 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 532.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.17分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.89分

実施例５０
Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−５−オキソプロリンアミド

表題化合物を実施例８の手順によって、実施例３９の二塩酸塩および５−オキソプロリンを用いて製造し、出発物質として、生成物を白色の固体として得た(３１mg, ３４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.62 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.32-7.17 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.41-2.24 (m, 5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.55-1.27 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 545.2
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.51分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.93分

実施例５１
[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例３９の手順によって、出発物質として中間体Ａの二塩酸塩および４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸を用いて、生成物を白色の固体として得た(８８mg, ８０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 3.15-2.98 (m, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.66-1.40 (m, 10H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.38-1.28 (m, 2H)
APCI-MS m/z: [MH+] 434.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.54分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.89分

実施例５２
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(３−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

中間体Ａ(７７mg, ０.２０mmol)、ＨＢＴＵ(８３mg, ０.２２mmol)、３−メチル−４−ピリジンカルボン酸(３０mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(１４０μｌ, １.０mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌し、次いで酢酸で酸性にした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(１３mg, １４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.81-8.68 (m, 2H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92 (q, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.28-3.07 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.17-1.95 (m, 2H), 1.89-1.37 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 434.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.30分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.34分

実施例５３
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の合成法によって、出発物質として中間体Ａおよび４−アミノ−２−ピリジンカルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(６mg, ６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 1.85-1.45 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 435.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.09分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.62分

実施例５４
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(２−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび２−メチル−４−ピリジンカルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２８mg, ３２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (t, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.96-6.86 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.47-3.32 (m, 4H), 3.27-3.04 (m, 4H), 2.79 (m, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.87-1.54 (m, 6H), 1.49 (d, 6H)
APCI-MS m/z: 434.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.82分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.38分

実施例５５
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

中間体Ａ(７７mg, ０.２０mmol)、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(４２mg, ０.２２mmol)、５−アミノピコリン酸(３０mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(１４０μｌ, １.０mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、室温で終夜撹拌し、酢酸で酸性にした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(９mg, １１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.93 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.54 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 435.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.34分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.75分

実施例５６
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび３−アミノ−４−ピリダジンカルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４０mg, ４６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.89-1.56 (m, 6H), 1.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 436.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.04分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.17分

実施例５７
{[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−イル]メチル}アミン トリフルオロ酢酸塩

中間体Ａ(７７mg, ０.２０mmol)、ＨＢＴＵ(８３mg, ０.２２mmol)、Ｎ−Ｂｏｃ−３−(アミノメチル)安息香酸(５６mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(１４０μｌ, １.０mmol)およびアセトニトリル(１ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、メタノールおよび塩化アセチルの溶液を加え、明黄色の油状物を得た。この混合物を終夜撹拌し、溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(９mg, １０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.66 (t, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92 (td, 1H), 4.30-4.22 (m, 4H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 3H), 3.27-3.13 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.04 (d, 2H), 1.84-1.55 (m, 6H), 1.50 (d, 6H)
APCI-MS m/z: 449.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.04分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.17分

実施例５８
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)キノリン−２−オール トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４７mg, ４８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.65-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.92 (q, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.93-3.77 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 3H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.93-1.54 (m, 6H), 1.54-1.30 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 486.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.78分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.58分

実施例５９
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,８−ナフチリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび１,８−ナフチリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４１mg, ４３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 9.81 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92 (q, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.09 (d, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 471.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.88分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.31分

実施例６０
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,６−ナフチリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび１,６−ナフチリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３３mg, ３５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 9.81 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.86 (t, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.92 (q, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 3H), 3.29-3.14 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.09 (d, 2H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.58-1.45 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 471.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.35分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.44分

実施例６１
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−６−メトキシピリジン−３−アミン

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび５−アミノ−２−メトキシ−４−ピリジンカルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(３９mg, ４２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 1.66-1.40 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 465.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.98分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.59分

実施例６２
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−２−メチルキノリン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび３−アミノ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１、そしてアセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(１２mg, １２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.00-7.93 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.32-7.14 (m, 2H), 6.92 (q, 1H), 4.25 (d, 2H), 4.08-3.81 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.10 (d, 3H), 2.82 (d, 3H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.90-1.57 (m, 6H), 1.55-1.26 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 499.7 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.89分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.11分

実施例６３
７−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび２,３−ジオキソインドリン−７−カルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１、そしてアセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を明黄色の固体として得た(１９mg, １３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.65 (d, 0.5 H), 7.54 (d, 0.5 H), 7.48 (d, 0.5 H) 7.32-7.25 (m, 1.5 H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.26-3.14 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.03 (d, 2H), 1.87-1.55 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
APCI-MS m/z: 488.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.11分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.24分および7.43分

実施例６４
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−アミン トリフルオロ酢酸塩

中間体Ａ(７７mg, ０.２０mmol)、ＰＹＢＯＰ(１１４mg, ０.２２mmol)、４−アミノニコチン酸(３７mg, ０.２２mmol)、トリエチルアミン(１４０μｌ, １.０mmol)およびジクロロメタン(１ml)の混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌し、次いでＴＦＡで酸性にした。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４１mg, ３１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.13-8.01 (m, 2H), 7.22 (dd, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.55-3.22 (m, 6H), 3.04 (s, 4H), 1.74-1.36 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 435.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.92分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.05分

実施例６５
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび５−アミノニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１４mg, １６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.78 (t, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.58 (s, 4H), 1.66-1.49 (m, 7H), 1.43 (m, 7H)
APCI-MS m/z: 435.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.17分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.52分

実施例６６
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび１Ｈ−インドール−７−カルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(６０mg, ５８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.18-7.05 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.93-3.38 (m, 4H), 3.11-3.00 (m, 6H), 1.94 (s, 2H), 1.82-1.41 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 458.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：8.81分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：11.00分

実施例６７
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよびインドール−５−カルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(６３mg, ６９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.80-3.39 (m, 6H), 3.02 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.68-1.39 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 458.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.66分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.26分

実施例６８
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよびインドール−６−カルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(５８mg, ５６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.61 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82-3.45 (m, 4H), 3.08 (s, 6H), 1.85-1.42 (m, 14H)
APCI-MS m/z: 458.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：8.35分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.51分

実施例６９
３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルカルボニル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび５−ベンゾイミダゾールカルボン酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４３mg, ４７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.27 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 1.68-1.39 (m, 14H).
APCI-MS m/z: 459.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.52分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.98分

実施例７０
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、出発物質として中間体Ｐおよび中間体Ｚを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６５mg, ３２％)。
APCI-MS m/z: 452.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.14分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.82分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.7 Hz, 6H)

実施例７１
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび３−シアノ安息香酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(５４mg, ６１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.84-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.55 (s, 4H), 1.67-1.52 (m, 6H), 1.44 (s, 8H)
APCI-MS m/z: 444.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.91分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.10分

実施例７２
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび４−シアノ安息香酸を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(５３mg, ６０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.82 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.78 (t, 1H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.65-1.53 (m, 6H), 1.44 (s, 8H)
APCI-MS m/z: 444.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.91分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.12分

実施例７３
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５２の手順によって、出発物質として中間体Ａおよび４−カルボキシベンゼンスルホンアミドを用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ １０：９０：０.１、そしてアセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(３１mg, ２１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.98 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45-3.34 (m, 4H), 3.27-3.07 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 1.84-1.40 (m, 12H).
APCI-MS m/z: 498.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.67分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.78分

実施例７４
[３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例５７の手順によって、出発物質として中間体ＡおよびＢｏｃ−３−アミノ安息香酸を用いて、生成物を白色の固体として得た(７８mg, ５９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.39 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.49-3.36 (m, 4H), 3.27-3.06 (m, 4H), 2.04 (d, 2H), 1.83-1.38 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 434.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.48分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.93分

実施例７５
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩

該化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ａおよび５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２５mg, ２３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 437.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.55分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：4.90分

実施例７６
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩

該化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ａおよび６−ヒドロキシニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６５mg, ６１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.74-7.58 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.01-6.84 (m, 1H), 6.61-6.41 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.74-3.52 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.27-3.06 (m, 6H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
APCI-MS m/z: 436.6 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.39分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.08分

実施例７７
３−イソニコチノイル−９−[(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

中間体Ｄ(６６mg, ０.４１mmol)、中間体Ｓ(１０６mg, ０.４１mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１７４mg, ０.８１mmol)およびアセトニトリル(２ml)の混合物を、４０℃で１８時間加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４０mg, １９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.88-8.74 (m, 2H), 7.81-7.64 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.46-3.33 (m, 6H), 3.27-3.08 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.04 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 3H)
APCI-MS m/z: 406.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.19分

実施例７８
３−イソニコチノイル−９−[(２,３,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン、および３−イソニコチノイル−９−[(２,２,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物混合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｔおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物の１：１異性体混合物を白色の固体として得た(１３０mg, ４５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 0.5H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.28-3.08 (m, 2.5H), 2.04 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.53-1.23 (m, 8.5H), 1.13 (d, J = 4.9 Hz, 1.5H)
APCI-MS m/z: 434.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.62/5.69分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.60/8.65分

実施例７９
３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３８mg, ２４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.88-8.74 (m, 2H), 7.84-7.65 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 4.65 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.03 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.75-1.54 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 392.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：3.93分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.96分

実施例８０
３−イソニコチノイル−９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｇおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２５mg, ８０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.27 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 4H), 3.26-3.07 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.36 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 448.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.11分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.81分

実施例８１
３−[(５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｆおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(９１mg, ５２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 4H), 3.28-3.09 (m, 5H), 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.86-1.79 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 11.0 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 454.3/456.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.11分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.41分

実施例８２
３−イソニコチノイル−９−[(２,２,４−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｈおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２４mg, ７３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 4.21 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 5H), 3.24-3.06 (m, 2H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 11.3 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 434.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.79分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.60分

実施例８３
３−[(４−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｕおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１００mg, ５７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.84 (s, 2H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 4.24 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 4H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.03 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.62-1.43 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 454.1/456.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：9.07分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.17分

実施例８４
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｗおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１５mg, １２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.81-8.73 (m, 2H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.29-3.11 (m, 5H), 2.05 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.48 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 420.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.87分

実施例８５
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

該化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ｃおよび３−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６０mg, ４１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 5H), 2.03 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.78-1.55 (m, 4H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 435.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.81分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.79分

実施例８６
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

該化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ｃおよび５−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３８mg, ２６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.04 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 435.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.03分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.68分

対応するベンゼンスルホン酸塩を、ｉ−ＰｒＯＨ中の２０ｍＭ溶液(３０７.１８ml)の６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミンを４０℃に加熱し、ｉ−ＰｒＯＨ中の８０ｍＭ溶液(７６.７９ml)のベンゼンスルホン酸を加えることによって製造した。合わせた溶液を４０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。次いで結晶を濾過し、真空下で乾燥した。収量２.７ｇ(７３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.27 - 3.07 (m, 6H), 1.90 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.54 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.39 - 1.31 (m, 2H)

実施例８７
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｗおよび中間体Ｖを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(９０mg, ４９％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.45-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.96 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 4.24 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.16 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.7 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 476.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.04分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.21分

実施例８８
３−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１の手順によって、１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒドおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６８mg, ３５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.86 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.98-7.74 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 6.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H)
APCI-MS m/z: 394.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：3.25分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.68分

実施例８９
３−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、中間体Ａの合成法によって、出発物質として中間体Ｓおよび２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒドを用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(２６mg, ３２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.32 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.93 (s, 3H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.33-2.97 (m, 6H), 1.90 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.78-1.23 (m, 12H)
APCI-MS m/z: [MH+] 422.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.51分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.44分

実施例９０
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン

実施例２４に従って、中間体Ｂ(７８mg, ０.２０mmol)および３−アミノイソニコチン酸(３３mg, ０.２４mmol)を用いて製造し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(５０mg, ５７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.62-1.42 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.79分

実施例９１
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン

表題化合物を、中間体Ａの合成法によって、出発物質として中間体Ｌおよび２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒドを用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(３０mg, １５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 7.93 (d, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.33 (s, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.51-1.27 (m, 8H)
APCI-MS m/z: [MH+] 437.1
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.81分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.63分

実施例９２
２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン

表題化合物を、実施例２４に従って、中間体Ｂ(７８mg, ０.２０mmol)および３−アミノピリジン−２−カルボン酸(３３mg, ０.２４mmol)を用いて製造し、ＳＣＸイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(４０mg, ４６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.82 (dd, J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.64 (s, 6H), 1.63-1.57 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.82分

実施例９３
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、中間体Ａの合成法によって、出発物質として中間体Ｖおよび２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒドを用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４３mg, ２８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.44 (s, 1H), 7.47-7.22 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.97-6.81 (m, 3H), 4.23 (dd, 2H), 4.11-2.94 (m, H2O, 12H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.74-1.14 (m, 12H)
APCI-MS m/z: [MH+] 478.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.96分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.30分

実施例９４
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

４−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)ピリダジン−３−アミンを、実施例８のアミド・カップリング法および中間体ＡのＢｏｃ切断法を用いて、出発物質として３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および３−アミノピリダジン−４−カルボン酸を用いて製造した。この中間体を、２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒドと、中間体Ａの合成方法を用いて反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(２６８mg, ７５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.83-7.49 (m, 3H), 7.06-6.78 (m, 3H), 4.93-3.66 (m, 4H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.35-2.96 (m, 6H), 1.95-1.27 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 438.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.41分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.24分

実施例９５
４−({９−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

(ａ) ２−エチル−２,４−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール
３−メチルベンゼン−１,２−ジオール(４.７３ｇ, ３８.３mmol)、五酸化リン(６.００ｇ, ４２.３mmol)、２−ブタノン(５ml, ５５.４mmol)およびトルエンの混合物を７５℃で１６時間撹拌し、シリカで濾過した。粗生成物を蒸留によって精製し、生成物を黄色の油状物として得た(６.１６ｇ, ９１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 6.70-6.57 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.90 (q, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.92 (t, 3H)
GC-MS m/z: [M+] 178.1

(ｂ) ４−(ブロモメチル)−２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール
２−エチル−２,４−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール(０.５９ｇ, ３.３３mmol)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(５８０mg, ３.２６mmol)、ＡＩＢＮ(３０mg, ０.１８mmol)およびテトラクロロメタン(１０ml)の混合物を、強ＵＶ照射下、６０℃で１時間加熱し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を次の段階に直接用いた。
GC-MS m/z: [M+] 255.9

(ｃ) ４−({９−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩
中間体Ｍ(８９mg, ０.３５mmol)、炭酸カリウム(９１mg, ０.６６mmol)およびＤＭＦの混合物を、室温で撹拌し、粗製の４−(ブロモメチル)−２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソールを、ＬＣ−ＭＳにより中間体Ｍが完全に消費されたことが示されるまで、少しずつ加えた。該混合物を酸性にし、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から９５／５／０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４８mg, ３４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 4.25 (s, 2H), 3.72-3.00 (m, 8H), 2.03-1.80 (m, 4H), 1.79-1.20 (m, 9H), 0.94 (s, 3H)
APCI-MS m/z: [MH+] 451.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.72分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.20分

実施例９６
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロブタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、シクロブタノンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２６mg, ３２％)。
APCI-MS m/z: [MH+] 449.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.21分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.58分

実施例９７
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン

表題化合物を、中間体Ａの合成法によって、中間体Ｍおよびスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−カルボアルデヒドを用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(３０mg, １５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.92 (d, H), 6.79-6.69 (m, 3H), 3.65-3.46 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.26-3.09 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 4H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 8H)
APCI-MS m/z: [MH+] 463.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.98分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.65分

実施例９８
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、中間体Ａの合成法によって、中間体Ｌおよびスピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−カルボアルデヒドを用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／水性ＮＨ_３ １０：９０：０.１から９５：５：０.１)によって精製し、生成物を白色の固体として得た(４５mg, ２２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.03-7.95 (m, 1H), 7.00-6.86 (m, 3H), 6.79-6.68 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.30-2.99 (m, 6H), 2.08 (d, 4H), 1.90 (d, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.68 (s, 1H), 1.62-1.47 (m, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H)
APCI-MS m/z: [MH+] 434.2
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.11分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.67分

実施例９９
４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロヘプタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、中間体Ｍおよびシクロヘプタノンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(７０mg, ３３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.96-6.84 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.99-3.35 (m, H₂O, 2H), 3.32-2.99 (m, 6H), 2.09 (s, 4H), 1.86 (d, 2H), 1.77-1.26 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 491.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.70分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.10分

実施例１００
３−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、中間体Ｎを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１８mg, １６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.40 (s, 1H), 8.26 (t, 1H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.96-6.84 (m, 3H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.72-2.96 (m, 8H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.89-1.19 (m, 9H), 0.94 (dd, 3H)
APCI-MS m/z: [MH+] 452.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.68分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.67分

実施例１０１
３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロブタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、中間体Ｎおよびシクロブタノンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２２mg, ２０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.39 (d, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.53-7.37 (m, 3H), 7.03-6.87 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 13.0, 4.4 Hz, 2H), 3.73-2.94 (m, 8H), 2.62 (q, 4H), 2.01-1.17 (m, 10H)
APCI-MS m/z: [MH+] 450.3
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.47分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.55分

実施例１０２
３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロオクタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、中間体Ｎおよびシクロオクタノンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(７３mg, ５８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.35 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 3H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.71-3.18 (m, 8H), 3.19-2.91 (m, 4H), 2.14-2.00 (m, 4H), 2.00-1.20 (m, 14H)
APCI-MS m/z: [MH+] 506.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.93分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.66分

実施例１０３
３−[(２−メチル−２−フェニル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、中間体Ｎおよびアセトフェノンを用いて製造し、酢酸塩に変換し、生成物を白色の固体として得た(６mg, ５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (d, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.51-7.34 (m, 6H), 6.77 (s, 3H), 3.69-3.44 (m, 2H), 3.15-2.91 (m, 4H), 2.44-2.25 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.54-1.20 (m, 8H)
APCI-MS m/z: [MH+] 500.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.90分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.68分

実施例１０４
３−[(２−シクロプロピル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例９５の合成法によって、中間体Ｎおよび１−シクロプロピルエタノンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(９mg, １０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.29 (s, 1H), 8.27 (t, 1H), 7.52-7.37 (m, 3H), 6.95-6.83 (m, 3H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.72-2.95 (m, 6H), 2.00-1.79 (m, 2H), 1.77-1.16 (m, 12H), 0.61-0.43 (m, 4H)
APCI-MS m/z: [MH+] 464.2
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.82分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.90分

実施例１０５
３−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

３−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(５２mg, ０.２０mmol)、２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド(４１mg, ０.２２mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(８５mg, ０.４０mmol)を、ジクロロメタン(５ml)に溶解し、酢酸(３００μｌ)を加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した後、それをジクロロメタンで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から７０／３０／０.１)によって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(１００mg, ６６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.43 (dd, J = 9.8, 3.7 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.47-3.33 (m, 4H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.04 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.56 (m, 5H), 1.48 (d, J = 11.8 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 432.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.91分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.96分

実施例１０６
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

本化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ｋおよび３−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(２７mg, ２３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 4H), 3.28-3.13 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.91-1.56 (m, 6H), 1.51 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 447.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.67分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.00分

実施例１０７
６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

本化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ｋおよび５−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１０mg, ８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.66 (bs, 4H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.05 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.78 (s, 1H), 1.71-1.61 (m, 3H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.50 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 447.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.96分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.57分

実施例１０８
２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド

２−[２−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)フェニル]アセトアミド(８０mg, ０.２５mmol)、２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒド(５３mg, ０.２８mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１０６mg, ０.５０mmol)を、ＣＨ_３ＣＮ(５ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から７０／３０／０.１)によって精製し、次いでＳＣＸイオン交換カラムから溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(４５mg, ３７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.65-1.54 (m, 6H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 488.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.97分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.38分

実施例１０９
３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１の手順によって、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒドおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(８５mg, ４２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.79 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.05-6.88 (m, 3H), 4.43-4.23 (m, 4H), 3.85-3.71 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 6H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 1.75-1.42 (m, 5H)
APCI-MS m/z: 408.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：3.74分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.79分

実施例１１０
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、中間体Ｊおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２０mg, ７０％)。
APCI-MS m/z: 436.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.71分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.78分

実施例１１１
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[３−(３−ピリジン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロパノイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン

表題化合物を、実施例２４に従って、３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩(６０mg, ０.１６mmol)および３−(３−ピリジン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロパン酸(４２mg, ０.１９mmol)を用いて製造した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から７０／３０／０.１)によって精製し、次いでＳＣＸイオン交換カラムから溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２５mg, ３１％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, CD₃OD) δ 8.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.5, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.01 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 1.76 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.54 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 1.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H)
APCI-MS m/z: 516.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.20分

実施例１１２
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン (トリフルオロ酢酸塩)

表題化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ｋおよび２−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４６mg, ３３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.97-7.89 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.84-5.74 (m, 1H), 4.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.74 (bs, 2H), 3.52-3.35 (m, 4H), 3.27-3.11 (m, 4H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.53 (m, 4H), 1.53 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 447.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.85分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.99分

実施例１１３
６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン

表題化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ｋおよび６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１５mg, １３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.67-7.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.82-3.35 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.11-1.92 (m, 4H), 1.84-1.59 (m, 4H), 1.55 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 448.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.29分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.92分

実施例１１４
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ａおよび２−シアノ安息香酸を用いて、生成物を白色の固体として得た(６３mg, ５８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.89-7.82 (m, 1H), 7.82-7.73 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 4.26 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.28-3.06 (m, 6H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 5H), 1.53 (s, 3H), 1.50 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 444.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：7.69分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.38分

実施例１１５
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２,６−ジオール トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、中間体Ｓのアミド・カップリング法によって、出発物質として中間体Ａおよび２,６−ジヒドロイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１０mg, １０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 3.26-3.05 (m, 4H), 2.13-1.97 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.71-1.43 (m, 5H), 1.51 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 453.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.36分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.05分

実施例１１６
３−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１の手順によって、６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−カルボアルデヒドおよび中間体Ｓを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５８mg, ２８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.88 (s, 2H), 7.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46-5.16 (m, 2H), 4.92-4.89 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.51-3.07 (m, 8H), 2.13-1.93 (m, 2H), 1.84 (s, 1H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.47 (s, 1H)
APCI-MS m/z: 426.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：3.47分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.09分

実施例１１７
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン

３−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩(７５mg, ０.１９mmol)、３−アミノピリダジン−４−カルボン酸(３２mg, ０.２３mmol)、ＰＹＢＯＰ(１２０mg, ０.２３mmol)およびトリエチルアミン(１０６μｌ, ０.７６mmol)をジクロロメタン(５ml)に溶解し、室温で１時間撹拌した。該混合物をジクロロメタン(１０ml)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６０／４０／０.１)によって精製し、次いでＳＣＸイオン交換カラムから溶出し、表題化合物を白色の固体として得た(２０mg, ２４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.59 (s, 4H), 1.67-1.54 (m, 6H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 448.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.48分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.55分

実施例１１８
５−クロロ−４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例６４の手順に従って、出発物質として中間体Ｂおよび２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１８mg, １４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.34 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.80-6.65 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.53-1.31 (m, 8H)
APCI-MS m/z: [MH+] 472.4
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.15分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.68分

実施例１１９
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例６４の手順で、出発物質として中間体Ａおよび２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を、溶媒としてＴＨＦ／ＮＭＰ(１０：１)を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３８mg, ２８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.17 (s, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.26 (dd, 2H), 6.97-6.79 (m, 2H), 6.57 (t, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.32-2.97 (m, 10H), 1.88 (d, 2H), 1.68-1.26 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 436.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.20分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.58分

実施例１２０
４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例１１９の手順で、出発物質として中間体Ｂおよび２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１０６mg, ２７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.29 (s, 1H), 8.34 (t, 1H), 6.98-6.80 (m, 3H), 6.60 (t, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.62-3.47 (m, 4H), 3.20-2.99 (m, 4H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.75-1.44 (m, 10H), 1.43-1.24 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 438.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.00分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.55分

実施例１２１
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例１１９の手順で、出発物質として中間体Ｋおよび２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１４mg, ８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.20-8.94 (m, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 1H), 6.57 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.64-3.51 (m, 4H), 3.31-2.95 (m, 4H), 1.89 (d, 2H), 1.78-1.11 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 448.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.06分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.70分

実施例１２２
８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカンおよびピリジン−４−イル酢酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５mg, ５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.77 (s, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.25 (dd, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.28 (d, 2H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.83-3.64 (m, 2H), 3.62-3.44 (m, 4H), 3.25-3.04 (m, 4H), 2.18-1.78 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 420.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.91分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.08分

実施例１２３
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体Ｃおよび３−アミノピリダジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３４mg, １３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.42 (d, 4H), 3.27-3.11 (m, 4H), 2.05 (d, 2H), 1.93-1.57 (m, 6H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 436.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.83分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.54分

実施例１２４
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体Ｃおよび２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４０mg, １５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.39 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.51-3.37 (m, 4H), 3.28-3.10 (m, 4H), 2.05 (d, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 10H)
APCI-MS m/z: 436.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.15分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.83分

実施例１２５
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、出発物質として中間体Ｍおよび中間体Ｚを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２０mg, ６０％)。
APCI-MS m/z: 451.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.71分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.13分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.48-3.33 (m, 4H), 3.28-3.09 (m, 2H), 2.02 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.89-1.56 (m, 5H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.39 (s, 6H)

実施例１２６
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、出発物質として中間体Ｌおよび中間体Ｚを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１０２mg, ５８％)。
APCI-MS m/z: 451.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.81分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.16分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.46-3.35 (m, 5H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 5H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)

実施例１２７
４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１１９の手順によって、出発物質として中間体Ｑおよび２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５０mg, ３６％)。
APCI-MS m/z: 464.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.43分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.89分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 4.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.26-3.10 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.81-1.48 (m, 6H), 1.36 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 1.23 (d, J = 4.2 Hz, 6H)

実施例１２８
６−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体Ｑおよび５−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６０mg, ４３％)。
APCI-MS m/z: 463.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.23分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.98分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.82-3.52 (m, 4H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.23 (s, 6H)

実施例１２９
４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体Ｑおよび２−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(９０mg, ６５％)。
APCI-MS m/z: 463.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.07分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.26分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.86 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.26-3.09 (m, 2H), 2.05 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 1.36 (d, J = 8.3 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 4.2 Hz, 6H)

実施例１３０
４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体Ｑおよび３−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５５mg, ４４％)。
APCI-MS m/z: 463.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.99分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.24分
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 4H), 3.27-3.08 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.74-1.56 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.36 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 1.23 (s, 6H)

実施例１３１
４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例１の手順によって、出発物質として中間体Ｘおよび中間体Ｐを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(８mg, ３％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.00 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.10-6.98 (m, 1H), 6.93-6.75 (m, 3H), 6.57 (dd, H), 5.93 (dd, 1H), 4.42-4.28 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 4H), 3.29-3.06 (m, 4H), 2.00-1.76 (m, 2H), 1.74-1.17 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 448.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.83分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.93分

実施例１３２
４−({９−[(２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

表題化合物を、実施例１の手順によって、出発物質として中間体Ｙおよび中間体Ｐを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(４９mg, ２１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.94 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.60-6.50 (m, 1H), 4.22 (dd, 2H), 3.62-3.49 (m, 4H), 3.31-2.99 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.89 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.67-1.46 (m, 4H), 1.43-1.22 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 450.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.11分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.85分

実施例１３３
６−アミノ−３−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン

表題化合物を、実施例１１９の手順によって、出発物質として中間体Ｂおよび６−アミノ−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３６mg, ２８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 11.36-10.24 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.29 (d, H), 7.01-6.83 (m, 3H), 6.62-6.10 (m, 2H), 5.44-5.29 (m, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.42-3.19 (m, 6H), 3.17-3.01 (m, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.61-1.45 (m, 4H), 1.31 (s, 2H)
APCI-MS m/z: 453.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.97分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.67分

実施例１３４
２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン

表題化合物を、実施例１１９の手順によって、出発物質として中間体Ｃおよび３−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３８mg, ３０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 9.18 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.40-2.98 (m, 8H), 1.89 (d, 2H), 1.78-1.24 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 435.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.55分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.33分

実施例１３５
８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

ａ) ８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(０.２ｇ, ４２％)。
LCMS (ESI): m/z 301 (M + 1).

ｂ) ８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)中の、８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.１ｇ, ０.３mmol)の溶液に、イソニコチン酸(０.０４ｇ, ０.３３mmol)、ＥＤＣＩ(０.０５７ｇ, ０.０３６mmol)、ＨＯＢＴ(０.００６ｇ, ０.０４mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０６１ｇ, ０.６mmol)を、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、続いて水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を淡黄色の液体として得た(０.０２ｇ, １５％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.27 (s, 6H), 1.46 (m, 3H), 1.82 (m, 3H), 2.64 (brs, 3H), 3.02 (m, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.37 (brs, 2H), 8.72 (brs, 2H).
LCMS (ESI): m/z 406 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：2.65分

実施例１３６
８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

ａ) ８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(０.０５ｇ, ３４％)。
LCMS (ESI): m/z 313 (M + 1).

ｂ) ８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)中の、８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.０５ｇ, ０.１４mmol)の溶液に、イソニコチン酸(０.０２ｇ, １５mmol)、ＥＤＣＩ(０.０３２ｇ, １６mmol)、ＨＯＢｔ(０.００３ｇ, ０.２mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２８ｇ, ２８mmol)を、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、続いて水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製の物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて精製し、生成物を淡黄色の液体として得た(０.０５ｇ, ８４％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.41 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.46 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.53 (s, 1H), 3.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 5.63 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 6.35 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.88 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 8.72 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 418 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：6.46分

実施例１３７
２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

ａ) ２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を黄色の液体として得た(０.２６ｇ, ５７％)。
LCMS (ESI): m/z 401 (M + 1).

ｂ) ２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)中の、２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.０５ｇ, ０.１４mmol)の溶液に、イソニコチン酸(０.０２ｇ, １５mmol)、ＥＤＣＩ(０.０３２ｇ, １６mmol)、ＨＯＢｔ(０.００３ｇ, ０.２mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０２８ｇ, ２８mmol)を、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、続いて水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製の物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて精製し、生成物を淡黄色の液体として得た(０.０５ｇ, ８４％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (s, 6H), 1.55 (brs, 2H),1.69 (m, 2H), 2.4 - 2.9 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.57 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.81 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.55 (brs, 2H).
LCMS (ESI): m/z 420 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：5.56分

実施例１３８
７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン

ａ) ７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(０.２ｇ, ５７％)。

ｂ) ７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)中の、７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン塩酸塩(０.１ｇ, ０.３mmol)の溶液に、イソニコチン酸(０.０４２ｇ, ０.３３mmol)、ＥＤＣＩ(０.０６９ｇ, ０.３６mmol)、ＨＯＢｔ(０.００６ｇ, ０.０４mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０６ｇ, ０.６mmol)を、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、続いて水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製の物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、生成物を淡黄色の液体として得た(４０mg)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (s, 6H), 1.87 (brs, 4H), 3.04 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.83 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.12 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 8.73 (d, 2H, J = 5.7 Hz).
LCMS (ESI): m/z 392 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：7.25分

実施例１３９
７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン

ａ) ７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(０.３ｇ, ５７％)。
LCMS (ESI): m/z 299 (M + 1).

ｂ) ７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)中の、７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン塩酸塩(０.１５ｇ, ０.４４mmol)の溶液に、イソニコチン酸(０.０６ｇ, ０.４８mmol)、ＥＤＣＩ(０.１ｇ, ０.５２mmol)、ＨＯＢｔ(０.００８ｇ, ０.０６mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０８９ｇ, ０.８８mmol)を、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、続いて水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製の物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて精製し、生成物を淡黄色の液体として得た(５０ｇ, ２８％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.44 (s, 6H), 2.44 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 5.62 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.83 (t, 1H, J = 7.52 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 8.55 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 390 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：7.44分

実施例１４０
２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

表題化合物を、実施例１３７の手順によって、２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.１ｇ, ０.２９mmol)および２−(４−ピリジル)酢酸(０.０５３ｇ, ０.３１mmol)を用いて製造し、生成物を黄色の液体として得た(０.０１ｇ, ８％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (s, 6H), 1.54 (br, 2H), 2.20 (br, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 3.27 (brs, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 6.80 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 5.6 Hz), 8.69 (d, 2H, J = 5.3 Hz).
LCMS (ESI): m/z 406 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：5.68分

実施例１４１
７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン

表題化合物を、実施例１３９の手順によって、７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン塩酸塩(０.１ｇ, ０.２９mmol)および２−(４−ピリジル)酢酸(０.０５３ｇ, ０.３１mmol)を用いて製造し、生成物を淡黄色の液体として得た(０.０５ｇ, ２８％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.43 (s, 6H), 2.53 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.63 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 7.52 Hz), 6.93 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.74 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 404 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：7.65分

実施例１４２
７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン

表題化合物を、実施例１３８の手順によって、７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン塩酸塩(０.１ｇ, ０.３mmol)および２−(４−ピリジル)酢酸(０.０５７ｇ, ０.３３mmol)を用いて製造し、生成物を淡黄色の液体として得た(４０ｇ, ３１％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (s, 6H), 1.77 (m, 4H), 2.42 (brs, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 6.81 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 8.56 (d, 2H, J = 5.9 Hz).
LCMS (ESI): m/z 406 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：7.51分

実施例１４３
２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド 二トリフルオロ酢酸塩

[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸(実施例１６２)(９０mg, ０.１８mmol)、ＨＢＴＵ(７６mg, ０.２０mmol)およびトリエチルアミン(５０μｌ, ０.３６mmol)を、ＮＭＰ(１０ml)に溶解した。該混合物を室温で１時間撹拌した後、それを氷浴で０℃に冷却した。アンモニアガスを該混合物に通気し、それをさらに１５分撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６０／４０／０.１)によって精製し、５５mg(４２％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (299.945 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 5.3, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 7.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.12 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.42 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 493.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.50分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.19分

実施例１４４
２−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

ａ) ２−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ａの手順によって、出発物質として２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩および２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−カルボアルデヒドを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(０.２ｇ, ５３％)。
LCMS (ESI): m/z 313 (M + 1).

ｂ) ２−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ml)中の２−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.１ｇ, ０.２８mmol)の溶液に、イソニコチン酸(０.０４ｇ, ０.３１mmol)、ＥＤＣＩ(０.０６ｇ, ０.３３mmol)、ＨＯＢｔ(０.００５ｇ, ０.０４mmol)およびＥｔ_３Ｎ(０.０５６ｇ, ０.５６mmol)を、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で、続いて水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗製の物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、溶出液としてメタノールおよびジクロロメタンを用いて精製し、生成物を黄色の液体として得た(０.０６ｇ, ５１％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.41 (s, 6H), 3.29 (brs, 2H), 3.75 (m, 4H), 5.62 (d, 1H, J = 9.78 Hz), 6.34 (d, 1H, J = 9.78 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.92 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.71 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 418 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：7.59分

実施例１４５
８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

表題化合物を、実施例１３６の手順によって、８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.１ｇ, ０.２８mmol)および２−(４−ピリジル)酢酸塩酸塩(０.０６ｇ, ０.３４mmol)を用いて製造し、生成物を淡黄色の液体として得た(０.０６ｇ, ５０％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.44 (s, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 3.26 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.64 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 6.34 (d, 1H, 9.8 Hz), 6.85 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 8.56 (m, 2H)
LCMS (ESI): m/z 432 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：7.56分

実施例１４６：
３−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩

ａ) ３−(３−ブロモイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン
３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(中間体Ｃ)(２００mg, ０.６４mmol)、３−ブロモイソニコチン酸(１５６mg, ０.７７mmol)、ＨＢＴＵ(２９２mg, ０.７７mmol)およびトリエチルアミン(１７８μｌ, １.２８mmol)を、ジクロロメタン(１０ml)に溶解した。該混合物を１時間撹拌した後、それをＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、４００mgの黄色の油状物を得た。これを次の段階に直接用いた。
APCI-MS m/z: 498.2, 500.2 [MH+]

ｂ) (２Ｅ)−３−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アクリルアミド
３−(３−ブロモイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(前段階の全ての物質, ０.６４mmol)、アクリルアミド(１３６mg, １.９２mmol)およびトリエチルアミン(２６７μｌ, １.９２mmol)を、乾燥ＣＨ_３ＣＮ(４ml)に溶解した。アルゴンを該混合物に通気し、酢酸パラジウム(II)(７mg, ０.０３mmol)およびトリ−ｏ−トリルホスフィン(１８mg, ０.０６mmol)を加えた。該混合物をマイクロ波オーブン(CEM Explorer)中、１００℃で１０分間加熱した。Silca-SH(Ｐｄスカベンジャー)を加え、該混合物を、室温で、さらに１０分間撹拌した。該混合物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ(２５ml)で希釈し、Ｈ_２Ｏで、そして塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、４００mgの黄色の油状物を得た。これを直接次の段階に用いた。
APCI-MS m/z: 489.4 [MH+]

ｃ) ３−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩
(２Ｅ)−３−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アクリルアミド(前段階より, ０.６４mmol)を、メタノール(１０ml)に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ(４０mg)を加えた。該混合物を、室温で、大気圧下で終夜水素化した。触媒をセライトを用いて濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６０／４０／０.１)によって精製し、２４０mg(６２％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 5.3, 3.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.9, 2.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.68 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 3.24 - 2.88 (m, 8H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17 - 1.56 (m, 8H), 1.47 (d, J = 7.8 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 491.4 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.46分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.49分

実施例１４７：
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩

３−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(中間体ＡＡ)(７５mg, ０.２３mmol)、２−シアノイソニコチン酸(３８mg, ０.２７mmol)、ＨＢＴＵ(１０２mg, ０.２７mmol)およびトリエチルアミン(６２μｌ, ０.４５mmol)を、ジクロロメタン(１０ml)およびＮＭＰ(２ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該溶液をさらにジクロロメタン(１０ml)で希釈し、ＮａＨＣＯ_３(飽和)で、そして塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６５／３５／０.１)によって２回精製し、５０mg(４１％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.44 (m, 7H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 461.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.74分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.47分

実施例１４８：
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩

４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩(実施例１４７)(１００mg, ０.２２mmol)を、ＤＭＳＯ(２ml)に溶解し、０℃まで冷却した。炭酸カリウム(３６mg, ０.２６mmol)を加え、続いて過酸化水素(Ｈ_２Ｏ中３５％)(２４μｌ, ０.２４mmol)を滴下した。氷浴を除き、該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３(１０％)で、そして塩水で洗浄した。有機層を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６５／３５／０.１)によって精製し、６０mg(４６％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 4.31 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 479.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.97分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.98分

実施例１４９：
(２Ｅ)−３−[２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩

ａ) ９−(２−ブロモベンゾイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩(１.０ｇ, ３.４４mmol)、２−ブロモ安息香酸(０.８３ｇ, ４.１３mmol)、ＨＢＴＵ(１.５７ｇ, ４.１３mmol)およびトリエチルアミン(１.４４ml, １０.３mmol)をジクロロメタン(２０ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣をＳｉＯ_２のカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １０：１から１：２で溶出し、１.３８ｇ(９２％)の表題化合物を無色の油状物として得た。
¹H-NMR (299.944 MHz, CDCl₃) δ 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.47 - 3.31 (m, 4H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 1.71 - 1.33 (m, 17H)

ｂ) ９−{２−[(１Ｅ)−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ベンゾイル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１４６ｂに従って、実施例１４９ａの生成物から合成し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １５／８５／０.１から９０／１０／０.１)によって精製し、１２０mg(６１％)の表題化合物を黄色の油状物として得た。
APCI-MS m/z: 428.2 [MH+]

ｃ) (２Ｅ)−３−[２−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)フェニル]アクリルアミド
９−{２−[(１Ｅ)−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル]ベンゾイル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１２０mg, ０.２８mmol)をメタノール(１０ml)に溶解し、濃ＨＣｌ(３ml)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発させた。残渣をＳＣＸイオン交換カラム上で中和し、３４mg(３７％)の表題化合物を無色の油状物として得た。
APCI-MS m/z: 328.1 [MH+]

ｄ) (２Ｅ)−３−[２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩
(２Ｅ)−３−[２−(３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イルカルボニル)フェニル]アクリルアミド(３４mg, ０.１０mmol)、３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−カルボアルデヒド(中間体Ｚ)(２１mg, ０.１１mmol)を乾燥ＣＨ_３ＣＮ(３ml)に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(４２mg, ０.２０mmol)を加えた。該混合物を室温で終夜撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から７５／２５／０.１)によって精製し、８mg(１３％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 15.7, 3.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.97 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.06 (m, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.53 (m, 4H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 504.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.71分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.75分

実施例１５０：
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩

３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(中間体Ｃ)(７２mg, ０.２３mmol)、６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸(４４mg, ０.２８mmol)、ＨＢＴＵ(１０６mg, ０.２８mmol)およびトリエチルアミン(６４μｌ, ０.４６mmol)を、ＴＨＦ(３ml)およびＮＭＰ(０.５ml)に溶解した。該混合物を室温で終夜撹拌した後、それをジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６５／３５／０.１)によって精製し、５５mg(４３％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.05 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 437.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.31分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.07分

実施例１５１
５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩

３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン 二塩酸塩(中間体Ｃ)(７７mg, ０.２０mmol)、５−ヒドロキシニコチン酸(３３mg, ０.２２mmol)、ＰｙＢＯＰ(１２５mg, ０.２４mmol)およびトリエチルアミン(１１１μｌ, ０.８０mmol)を、ＴＨＦ(３ml)およびＮＭＰ(０.５ml)に溶解した。該混合物を室温で終夜撹拌した後、それをジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から７５／２５／０.１)によって精製し、６５mg(５９％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.05 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.53 (m, 6H), 1.44 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 436.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.89分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.29分

実施例１５２
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４(１Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例１５１に従って、中間体Ｃ(７２mg, ０.２３mmol)および４−オキソ−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(３９mg, ０.２８mmol)を用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６５／３５／０.１)によって精製し、１７mg(１３％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.44 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 436.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.75分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.18分

実施例１５３
３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例１５０に従って、中間体Ｃ(６３mg, ０.２０mmol)および３−オキソ−３,４−ジヒドロピラジン−２−カルボン酸(３４mg, ０.２４mmol)を用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６５／３５／０.１)によって精製し、５５mg(５０％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.48 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 6H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 437.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.95分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：4.48分

実施例１５４
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

本質的に、実施例１５０に従って、中間体Ｃ(二塩酸塩)(７７mg, ０.２０mmol)および６−アミノピリジン−２−カルボン酸(３３mg, ０.２４mmol)を用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６０／４０／０.１)によって精製し、２４mg(２２％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 435.3 [MH+]
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.41分

実施例１５５
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール トリフルオロ酢酸塩

実施例１５１に従って、中間体Ｃ(二塩酸塩)(７７mg, ０.２０mmol)および５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸 一水和物(３８mg, ０.２４mmol)を用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６５／３５／０.１)によって精製し、４５mg(４１％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (299.945 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 6H), 1.48 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 436.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.61分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.25分

実施例１５６
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

本質的に、実施例１５１に従って、中間体ＡＡ(５０mg, ０.１５mmol)および６−アミノピリジン−２−カルボン酸(２５mg, ０.１８mmol)を用いて合成した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ５／９５／０.１から６０／４０／０.１)によって精製し、４２mg(４９％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.78 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.39 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 451.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.14分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.31分

実施例１５７
４−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン

実施例１５１に従って、中間体ＡＤ(２９mg, ０.１０mmol)および２−アミノピリミジン−４−カルボン酸(１６mg, ０.１２mmol)を用いて合成し、８mg(２０％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (499.88 MHz, CD₃OD) δ 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.42 (s, 4H), 1.83 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 1.44 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 408.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.97分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.43分

実施例１５８
６−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン

実施例１５１に従って、中間体ＡＤ(５８mg, ０.２０mmol)および５−アミノピリジン−２−カルボン酸(３３mg, ０.２４mmol)を用いて合成し、４５mg(５５％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.82 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.44 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 407.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.75分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.88分

実施例１５９
２−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド

実施例１４３に従って、[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸(実施例１６４)を用いて合成し、１５mg(１５％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 6H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 1.43 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 477.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.59分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：6.97分

実施例１６０
２−[４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド

実施例１４３に従って、[４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸(実施例１８３)を用いて合成し、２５mg(２５％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.32 (s, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 505.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.94分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.90分

実施例１６１
Ｎ−シクロプロピル−２−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド

[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸(実施例１６４)(７５mg, ０.１６mmol)、ＨＢＴＵ(６８mg, ０.１８mmol)、シクロプロピルアミン(１７μｌ, ０.２４mmol)およびトリエチルアミン(４５μｌ, ０.３２mmol)を、ＣＨ_３ＣＮ(４ml)およびＮＭＰ(２ml)に溶解した。該混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄した。有機層を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(XTerra, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＨ ２０／８０／０.２から５５／４５／０.２)によって精製し、２５mg(３０％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.66 (dquintet, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.49 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.71 (td, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H)
APCI-MS m/z: 517.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.24分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.56分

実施例１６２
[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸

３−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(中間体ＡＡ)(２００mg, ０.６０mmol)、３−[２−エトキシ−１−(エトキシカルボニル)−２−オキソエチル]イソニコチン酸(中間体ＡＢ)(１８５mg, ０.６６mmol)、ＨＢＴＵ(２５０mg, ０.６６mmol)およびトリエチルアミン(１６７μｌ, １.２０mmol)をジクロロメタン(１０ml)に溶解し、室温で終夜撹拌した。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性ＮａＨＣＯ_３(飽和)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノール(２０ml)およびＨ_２Ｏ(５ml)に溶解し、水酸化リチウム 一水和物(１２５mg, ３.００mmol)を加え、２時間還流した。冷却後、固体を濾過し、濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＮＨ_４ＯＡｃ(２ｇ／Ｌ) ５／９５から５５／４５)によって精製し、９０mg(３０％)の表題化合物を灰白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 494.3 [MH+]

実施例１６３
[４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸

実施例１６４に従って、３−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(中間体Ｑ)および３−[２−エトキシ−１−(エトキシカルボニル)−２−オキソエチル]イソニコチン酸(中間体ＡＢ)から合成し、１９０mg(４３％)の表題化合物を黄色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 4H), 1.47 - 1.38 (m, 6H), 1.31 (s, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.12 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 506.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.19分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：5.84分

実施例１６４
[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸

実施例１６４に従って、３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(中間体Ｃ)および３−[２−エトキシ−１−(エトキシカルボニル)−２−オキソエチル]イソニコチン酸(中間体ＡＢ)から合成し、２５０mg(４１％)の表題化合物を黄色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D6) δ 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 1.33 (s, 2H)
APCI-MS m/z: 478.3 [MH+]

実施例１６５
６−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン 二トリフルオロ酢酸塩

実施例１５１に従って、中間体ＡＣ(８０mg, ０.２８mmol)および５−アミノピリジン−２−カルボン酸(４７mg, ０.３４mmol)を用いて合成し、１１０mg(６２％)の表題化合物を白色の固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 17.5, 8.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 21.9 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 3.16 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.37 - 1.99 (m, 6H), 1.48 (d, J = 7.6 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 407.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.68分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.67分

実施例１６６
５−クロロ−４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン 二トリフルオロ酢酸塩

実施例１５１に従って、中間体Ｃ(１００mg, ０.３２mmol)および２−アミノ−５−クロロイソニコチン酸(６６mg, ０.３８mmol)を用いて合成し、１５０mg(６７％)の表題化合物を黄色がかった固体として得た。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.4, 3.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.25 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.11 (m, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.87 - 1.53 (m, 6H), 1.48 (d, J = 5.1 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 469.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.42分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：9.22分

実施例１６７
２−[３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１１９の手順によって、出発物質として中間体Ｃおよび中間体ＡＦを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６０mg, ４４％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 2.03 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.58 - 1.39 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 476.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.80分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.29分

実施例１６８
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１１９の手順によって、出発物質として中間体Ｃおよび４−(アミノカルボニル)安息香酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６０mg, ４５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.29 - 3.08 (m, 4H), 2.05 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 7H)
APCI-MS m/z: 462.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.59分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.13分

実施例１６９
２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例１１９の手順によって、出発物質として中間体ＡＡおよび中間体ＡＧを、溶媒としてＤＣＭ／ＮＭＰ(５：２)を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５０mg, ３１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.38 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.09 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 7H)
APCI-MS m/z: 492.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.73分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.03分

実施例１７０
５−クロロ−４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＡおよび２−アミノ−５−クロロピリミジン−４−カルボン酸を、溶媒としてＴＨＦを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３０mg, １７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 4.30 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.79 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 486.3 / 488.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：6.45分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：8.66分

実施例１７１
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＡおよび５−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(９７mg, ５７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.73 - 3.59 (m, 4H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 451.3 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.02分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.66分

実施例１７２
２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＡおよび３−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１１１mg, ６６％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 4H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 451.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.96分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.97分

実施例１７３
６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＨおよび５−アミノピリジン−２−カルボン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(７０mg, ４１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.37 - 1.32 (m, 6H)
APCI-MS m/z: 451.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.15分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.61分

実施例１７４
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＨおよび２−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(５０mg, ３０％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 7.91 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 4H), 6.85 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.45 (m, 2H), 1.34 (d, J = 2.6 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 451.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.09分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.77分

実施例１７５
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＨおよび３−アミノイソニコチン酸を用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(１２０mg, ７１％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.45 - 3.33 (m, 4H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 2.02 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 4H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 451.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.97分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.68分

実施例１７６
４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例６４の手順によって、出発物質として中間体ＡＨおよび２−アミノピリミジン−４−カルボン酸を、溶媒としてＴＨＦを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６０mg, ３５％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 4.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.03 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.35 (d, J = 3.1 Hz, 6H)
APCI-MS m/z: 452.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.37分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.40分

実施例１７７
４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン トリフルオロ酢酸塩

表題化合物を、実施例７７の手順によって、出発物質として中間体Ｐおよび中間体Ｚを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(６５mg, ３２％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, CD₃OD) δ 8.38 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.03 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
APCI-MS m/z: 452.2 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.15分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.82分

実施例１７８
８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン

表題化合物を、実施例１３５の手順によって、８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン塩酸塩(０.１ｇ, ０.３mmol)および２−(４−ピリジル)酢酸(０.０５７ｇ, ０.３３mmol)を用いて製造し、生成物を淡黄色の液体として得た(０.０５ｇ, ４１％)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.43 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.54 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 6.85 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.0 - 7.25 (m, 4H), 8.56 (m, 2H).
LCMS (ESI): m/z 420 (M + 1).
HPLC (方法Ｃ) 保持時間：6.23分

実施例１７９
６−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−４−アミン

３−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン(１００mg, ０.３２mmol)、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰＹＢＯＰ, １６５mg, ０.３２mmol)、６−アミノピリミジン−４−カルボン酸(５６mg, ０.３３mmol)、トリエチルアミン(２００μｌ, １.４mmol)、ＴＨＦ(３ml)およびＮＭＰ(０.５ml)の混合物を、環境温度で１時間撹拌し、蒸発させ、ＴＦＡで酸性にした。生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８, 濃度勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ １０／９０／０.１から６０／４０／０.１)で精製し、表題化合物を白色の固体として得た(２９mg, １７％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D₆) δ 9.30 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.99 - 6.83 (m, 3H), 6.49 (d, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.40 - 2.96 (m, 8H), 1.90 (d, 2H), 1.68 (d, 6H), 1.53 (dd, 4H), 1.36 (d, 2H)
APCI-MS m/z: 438.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：4.78分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.32分

実施例１８０
６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−４−アミン

表題化合物を、実施例１８１の手順で、出発物質として３−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカンを用いて製造し、生成物を白色の固体として得た(３８mg, ２８％)。
¹H-NMR (399.99 MHz, DMSO-D₆) δ 9.09 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.91 (t, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.24 (dd, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.39 - 2.96 (m, 8H), 1.89 (d, 2H), 1.72 - 1.46 (m, 4H), 1.44 - 1.28 (m, 8H)
APCI-MS m/z: 452.0 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：5.54分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：7.14分

実施例１８１
[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル

表題化合物を、実施例１９４の手順で製造し、生成物を白色の固体として得た(２４mg, ３５％)。
¹H-NMR (499.881 MHz, DMSO-D₆) δ 9.18 (s, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 6H), 6.90 (td, 1H), 4.19 (dd, 2H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 8H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.21 (m, 12H)
APCI-MS m/z: 491.1 [MH+]
HPLC (方法Ａ) 保持時間：8.13分
HPLC (方法Ｂ) 保持時間：10.04分

ＣＣＬ１ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトのリコンビナントのケモカインＣＣＲ８受容体(ES-136-M)を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜を、Euroscreen から購入した。膜調製物を、使用するまで、−７０℃で、７.５ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ(ｐＨ ７.５)、１２.５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０.３ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２５０ｍＭ ショ糖中で保存する。

該ＣＣＲ８膜(５０.６mg/ml)を、小麦胚芽凝集素ＳＰＡビーズ(４.０５mg/ml)と共に、アッセイ緩衝液(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、０.１％ ＢＳＡ)中、ｐＨ＝７.４で、２時間、氷上でプレインキュベートした。１０点投与量応答曲線(最終濃度５０μＭ、１６.７μＭ、５.６μＭ、１.９μＭ、０.６２μＭ、０.２１μＭ、０.０６９μＭ、０.０２３μＭ)を、ＤＭＳＯでの１：３連続希釈によって化合物を希釈することによって作成した。スクリーニング・プレート(ポリスチレンＮＢＳプレート, Costar Corning 3604)において、１μｌの化合物のＤＭＳＯ溶液を、それぞれのウェルに移した。１μｌのＤＭＳＯをブランク・コントロール・ウェルに加え、１μｌの非標識ＣＣＬ１(３００ｎＭ)をバックグラウンド・コントロール・ウェルに加えた。５０μｌの該ＳＰＡビーズ−膜混合物をそれぞれのウェルに加えた。最後に、５０μｌ(３０ｐＭ)の^１２５Ｉ−ＣＣＬ１(２０００Ci/mM)をそれぞれのウェルに加えた。次いでプレートを室温で振盪(７００rpm)しながら９０分間、続いて室温で振盪せずに３０分間インキュベートした。プレートを、Wallac MicroBeta counter で２分／ウェルで測定した。

実施例の化合物全て(ＩＣ５０値が測定できなかったために実施例１６２と１６４は除く)は、２μＭ未満のＩＣ_５０を有する。実施例の化合物の代表例で得られた結果を下記の表１に示す。

Claims (29)

1. 一般式(Ｉ)：
   

   

   [式中、
   Ｂは、
   

   

   の基を表し、
   環Ｄは、それが縮合している２個のベンゼン炭素原子と一体となって、１個または２個の環酸素原子を含み、かつ所望により該ベンゼン炭素原子以外の２個の環炭素原子の間に炭素−炭素二重結合を含む５員または６員の非芳香環であり、ここで、環Ｄは、所望によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはフェニル(該フェニルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
   さらに、環Ｄが１,３配置の２個の環酸素原子を含む５員の非芳香環であるとき、環Ｄは、所望により基Ｅで置換されており、ここで、基Ｅは、環Ｄ上の１個の炭素原子と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環を表し、その結果、Ｅは、環Ｄと共にスピロ構造を形成し；
   ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、独立して、１、２または３であり；
   それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；
   ｎは、０、１または２であり；
   Ａは、フェニル、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香環、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択される基を表し、それぞれの基は、所望によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、−ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_６アルケニル(alkyenyl)−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^７、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＨ_２、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、フェニル、ピリジル(該フェニルおよびピリジルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される１個以上の基でさらに置換されている)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(後二者、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル置換基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、または−ＣＮから独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
   あるいは、Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む９員または１０員の二環式環系(所望によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、カルボキシル、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)を表し；
   ｐは、０、１または２であり；
   Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ヒダントイン基または４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで置換されており；
   Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されており；
   Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ^５およびＲ^６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、４員から７員の飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は、所望によりアミノカルボニルで置換されており；
   Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、または、少なくとも１個の窒素原子を含む６員の飽和または不飽和のヘテロ環式環を表し、該環は、所望によりハロゲン、オキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
   Ｒ^８は、所望によりハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されているピリジン−Ｎ−オキシドを表すか、あるいは
   Ｒ^８は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、または、窒素および酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和ヘテロ環式環を表し、該環は、所望によりハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表す。]
   の化合物またはその薬学的に許容される塩。
2. 環Ｄが１個以上のＣ_１−Ｃ_４アルキル基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｂが、
   

   

   {式中、
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し；
   Ｒ^１９およびＲ^２０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、またはフェニルを表すか、あるいは
   Ｒ^１９およびＲ^２０は、それらが結合している炭素と一体となって、４員から８員のシクロアルキル環を形成し；
   ｎは、０、１または２であり；そして
   それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表す。}
   の基を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４が、それぞれ独立して、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、Ｒ^３５、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^３８、Ｒ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４が、それぞれ独立して、水素またはメチルを表す、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｂが、
   

   

   {式中、
   ｎは、０、１または２であり；
   それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、およびＲ^１４は、請求項３から５の何れか１項で定義した通りである。}
   の基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｂが、
   

   

   {式中、
   ｎは、０、１、または２であり；
   それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
   Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、およびＲ^１８は、請求項３から５の何れか１項に定義した通りである。}
   の基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｂが、
   

   

   {式中、
   ｎは、０、１または２であり；
   それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
   Ｒ^１９およびＲ^２０は、請求項３で定義した通りである。}
   の基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｂが、
   

   

   {式中、
   ｎは、０、１、または２であり；
   それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
   Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、およびＲ^２４は、請求項３から５の何れか１項で定義した通りである。}
   の基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｂが、
    

    

    {式中、
    ｎは、０、１、または２であり；
    それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表し；そして
    Ｒ^２５、Ｒ^２６、Ｒ^２７、およびＲ^２８は、請求項３から５の何れか１項で定義した通りである。}
    の基を表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. 基Ｂが、
    

    

    

    {式中、ｎは、０、１、または２であり；そして
    それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表す。}
    から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. 基Ｂが、
    

    

    {式中、ｎは、０、１、または２であり；そして
    それぞれのＲは、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される基を表す。}
    である、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. ｎが０である、請求項１から１２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
14. ｗ＋ｘが５以下であり、かつｙ＋ｚが５以下であり、かつｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚが５より大きい、請求項１から１３の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. ｗ、ｘ、ｙおよびｚのそれぞれが２に等しい、請求項１から１４の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. ｗおよびｘがそれぞれ１に等しく、かつｙおよびｚがそれぞれ２に等しい、請求項１から１４の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
17. ｐが０である、請求項１から１６の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. Ａが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、それぞれの基は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、オキソ(＝Ｏ)、Ｃ_１−Ｃ_６アミノアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルカルボニル、−ＮＲ^１Ｒ^２、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＮＨＳＯ_２−Ｒ^７、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＨ_２、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルアミノ、フェニル、ピリジル(該フェニルおよびピリジルは、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルから独立して選択される１個以上の基でさらに置換されている)、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル(後二者、すなわちＣ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル置換基は、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、または−ＣＮから独立して選択される１個以上の置換基でさらに置換されている)から独立して選択される、０、１または２個の置換基で置換されており、
    ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^８は、請求項１に定義した通りである、
    請求項１から１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. Ａが、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、
    それぞれは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^５Ｒ^６、または−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ^８から独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されており、
    ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^８は、請求項１で定義した通りである、
    請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. Ａがピリジルまたはピリミジニルであり、それぞれはＮＨ_２で置換されている、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. Ａが、ＮＲ^１Ｒ^２または−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ^３Ｒ^４から独立して選択される少なくとも１個の基で置換されているピリジルであり；
    Ｒ^１およびＲ^２が、それぞれ独立して、水素または−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表し；
    Ｒ^３およびＲ^４が、それぞれ独立して、水素または−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す、
    請求項１から１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
22. ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    [２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
    [２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１−メチルピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(ピリミジン−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
    ２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
    ５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−オール；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−オール；
    ３−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−５−イルカルボニル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル；
    ２'−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ビフェニル−２−カルボン酸；
    ２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    １−{[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセチル}−Ｄ−プロリンアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    ３−[２−(２−アゼチジン−１−イル−２−オキソエチル)ベンゾイル]−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    [５−クロロ−２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸；
    ３−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]プロパン酸；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]メタンスルホンアミド；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,２,３−チアジアゾール−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(３−メチルイソオキサゾール−４−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(３−フロイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(イソオキサゾール−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    １−[５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−３−イル]エタノン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インダゾール−３−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２−クロロイソニコチノイル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    [２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−２−ヒドロキシアセトアミド；
    １−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−イル]ピロリジン−３−オール；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−{２−[(２Ｓ)−２−(メトキシメチル)ピロリジン−１−イル]イソニコチノイル}−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−６−メチル−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン−５−スルホンアミド；
    １−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]イミダゾリジン−２,４−ジオン；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]ニコチンアミド １−オキシド；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−１−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]−５−オキソプロリンアミド；
    [４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(３−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−アミン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(２−メチルイソニコチノイル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
    {[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−イル]メチル}アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)キノリン−２−オール；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,８−ナフチリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１,６−ナフチリジン−２−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−６−メトキシピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−２−メチルキノリン−３−アミン；
    ７−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)−１Ｈ−インドール−２,３−ジオン；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４−アミン；
    ５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−７−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−５−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−(１Ｈ−インドール−６−イルカルボニル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イルカルボニル)−９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゼンスルホンアミド；
    [３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アミン；
    ５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
    ５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ３−イソニコチノイル−９−[(２−メチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−[(２,３,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−[(２,２,３−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−(２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−イソニコチノイル−９−[(２,２,４−トリメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(４−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    ３−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロブタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン；
    ４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン；
    ４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロペンタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−２−アミン；
    ４−{[９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロヘプタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル]カルボニル}ピリジン−３−アミン；
    ３−[(２−エチル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロブタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−９−(スピロ[１,３−ベンゾジオキソール−２,１'−シクロオクタン]−４−イルメチル)−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２−メチル−２−フェニル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２−シクロプロピル−２−メチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−９−[(１−オキシドピリジン−２−イル)カルボニル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ２−[２−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    ３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルメチル)−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ３−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−９−[３−(３−ピリジン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)プロパノイル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンゾニトリル；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２,６−ジオール；
    ３−[(６−フルオロ−４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−８−イル)メチル]−９−イソニコチノイル−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
    ５−クロロ−４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ６−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ６−アミノ−３−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２(１Ｈ)−オン；
    ２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−イソニコチノイル−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−８−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ７−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナン；
    ２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
    ２−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−８−イソニコチノイル−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ８−[(２,２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−８−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ３−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]プロパンアミド；
    ４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボニトリル；
    ４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−カルボキサミド；
    (２Ｅ)−３−[２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アクリルアミド；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン；
    ５−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−４(１Ｈ)−オン；
    ３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピラジン−２(１Ｈ)−オン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−オール；
    ６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ４−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ６−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[３.５]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ２−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
    ２−[４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
    Ｎ−シクロプロピル−２−[４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]アセトアミド；
    [４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸；
    [４−({９−[(２,２,３,３−テトラメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸；
    [４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−イル]酢酸；
    ６−({７−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−２,７−ジアザスピロ[４.４]ノナ−２−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ５−クロロ−４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ２−[３−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ベンズアミド；
    ２−[４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]アセトアミド；
    ５−クロロ−４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ２−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−２−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリジン−３−アミン；
    ４−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ４−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−２−アミン；
    ８−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−２−(ピリジン−４−イルアセチル)−２,８−ジアザスピロ[４.５]デカン；
    ６−({９−[(２,２−ジメチル−１,３−ベンゾジオキソール−４−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−４−アミン；
    ６−({９−[(３,３−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)ピリミジン−４−アミン；または
    [２−({９−[(２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−７−イル)メチル]−３,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカ−３−イル}カルボニル)フェニル]酢酸メチル；
    から選択される、請求項１で定義した化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
23. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた、請求項１から２２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
24. 請求項２３に記載の医薬組成物の製造方法であって、請求項１から２２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法。
25. 治療に使用するための、請求項１から２２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
26. 呼吸器疾患の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から２２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
27. 喘息、ＣＯＰＤまたは鼻炎の処置に使用する医薬の製造における、請求項１から２２の何れか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
28. 請求項１で定義した化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    (ａ) 式(II)：
    

    

    [式中、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびＢは、請求項１で定義した通りである。]
    の化合物を、式(III)：
    

    

    [式中、ｐは請求項１で定義した通りであり；
    Ａは請求項１で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体であり；そして
    ＬＧは脱離基である。]
    の化合物と反応させること；または
    (ｂ) 式(IV)：
    

    

    [式中、ｐ、ｗ、ｘ、ｙおよびＺは、請求項１で定義した通りであり；そして
    Ａは請求項１で定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である。]
    の化合物を、式(Ｖ)：
    

    

    [式中、Ｄ、ｎおよびＲは、請求項１で定義した通りである。]
    のアルデヒド化合物と反応させること；または
    (ｃ) 上で定義した式(IV)の化合物を、式(VI)：
    

    

    [式中、Ｄ、ｎおよびＲは請求項１で定義した通りであり；そして
    ＬＧは適当な脱離基である。]
    の化合物と反応させること；および
    所望により(ａ)、(ｂ)または(ｃ)の後、
    ● 式(Ｉ)の化合物を、別の式(Ｉ)の化合物に変換すること；
    ● 保護基を除去すること；および／または
    ● 薬学的に許容される塩を形成すること；
    を含む方法。
29. 式(II)：
    

    

    の化合物またはその塩、あるいは、式(II)'：
    

    

    [式中、Ｂ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは請求項１で定義した通りであり；そして
    Ｐは、アミン保護基である。]
    の化合物またはその塩。