CN101305005A - 新二氮杂螺烷以及它们用于治疗ccr8介导的疾病的用途 - Google Patents

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CN101305005A CNA2006800413949A CN200680041394A CN101305005A CN 101305005 A CN101305005 A CN 101305005A CN A2006800413949 A CNA2006800413949 A CN A2006800413949A CN 200680041394 A CN200680041394 A CN 200680041394A CN 101305005 A CN101305005 A CN 101305005A
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斯蒂芬·康诺利
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安娜·克里斯托弗森
特罗·林纳南
艾格·沙莫夫斯基
马科·斯克林贾
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Abstract

本发明披露了式(I)化合物，其中A、B、p、w、x、y和z如说明书中定义，以及所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途。

Description

新二氮杂螺烷以及它们用于治疗CCR8介导的疾病的用途
技术领域
本发明涉及二氮杂螺环化合物，制备它们的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗中的用途。
背景技术
疾病的初期阶段以及长期的组织再造和肌肉退化依赖于白细胞至炎性损害的募集。白细胞募集涉及白细胞由血管向病变组织中的迁移以及它们的活化，从而导致疾病的进展。这种募集的潜在机理(趋化性)与典型定义的免疫介导的病理性疾病(即过敏性和自身免疫性疾病)以及其它疾病(即动脉粥样硬化和帕金森病)是相似的。因此，白细胞至炎性靶组织募集的介入构成了吸引人的新治疗原理。
趋化因子是小的8-至15-kDa分泌性肝素结合多肽的大家族(＞50成员)，所述肝素结合多肽的基本功能是控制白细胞的运输和活化。根据所享有的结构相似性，它们不同于典型的化学引诱物(即，细菌衍生的N-甲酰基肽、补体成分、脂质分子和血小板活化因子)。所有趋化因子均具有形成二硫键的四个保守的半胱氨酸残基，它们对于3-D结构是至关重要的。根据前两个半胱氨酸的位置可对趋化因子进一步分成亚类。两个主要的亚类为CC-趋化因子(其中半胱氨酸相邻)和CXC-细胞因子(其中半胱氨酸被一个氨基酸隔开)。另外的两个家族，C和CX3C趋化因子，要小得多并且只包括一个或几个成员。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，如白介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的强效化学引诱物，例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1，MCP-2和MCP-3)，RANTES(调节活化、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)以及巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)和CCL1。
研究已经表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚族介导的，其中这些受体称为CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。
免疫细胞在过敏性炎症位置上的集聚发生在变应原刺激后的6-48小时内，这种聚集是变应性疾病的标志。研究显示，在暴露于变应原后的哮喘患者的肺组织中检测到抗原-特异性CD4+T细胞。尽管与嗜酸性细胞相比，浸润性T细胞在数量上相对很少，但令人信服的证据已证明T细胞在发展人哮喘的炎症性过程中起重要的作用。人类中由T细胞所产生的TH2细胞因子水平、IgE的血清水平和哮喘患病率之间存在密切的关系。
已显示人CCR8受体与人趋化因子CCL1(I-309)相互作用。该趋化因子是强效的嗜酸性细胞、T细胞、树突细胞(dentritic)和内皮细胞化学引诱物。在共刺激信号(即CD28)的存在下，最佳TCR交联后，该受体已经显示出在极化的TH2细胞上的瞬时正调节。CCR8在抗原刺激后于活化T细胞上的协同正调节，表明其有助于活化的T细胞至表达CCL1的炎症组织中的炎性病灶的重新分布。事实上，过敏性气道炎症的体内模型已经显示出效应T细胞至炎性肺组织的募集以及TH2细胞因子生成的深阻断，所述过敏性气道炎症的体内模型使用CCR8表达不足的小鼠。此外，在变应原刺激过程中浸润人气道上皮的T细胞已经显示为CCR8阳性。重要的是，变应原刺激之后迁移至气道粘膜下层的CCR8阳性细胞的数目已经显示出与FEV1的减少相关。
考虑到CCR8在TH2细胞趋化性中所起的重要作用，以及TH2细胞在过敏性病症如哮喘中的重要性，CCR8表示用于治疗呼吸系统疾病例如哮喘的药物开发的良好靶向。
WO2005/040167描述了二氮杂螺环化合物以及它们的治疗用途。
本发明人现在发现一组作为CCR8受体拮抗剂的新化合物。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐
Figure A20068004139400241
其中
B表示基团
Figure A20068004139400251
环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，环D任选地取代有一个或多个独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基(所述苯基任选取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或C1-C4烷氧基中的取代基)中的取代基；以及
另外，其中当环D是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D可以任选取代有基团E，其中基团E与环D上的单个碳原子一起表示4-至8-元环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构(spiro structure)；
w、x、y和z独立地是1、2或3；
每个R独立地选自卤素或C1-C4烷基的基团；
n是0、1或2；
A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，各基团任选取代有一个或多个独立选自下述的取代基：羟基、-CN、卤素、氧代(＝O)、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、-NR1R2、-C(O)-NR3R4、-C1-C6烯基-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6、-NHSO2-R7、-NHC(O)R8、-SO2NH2、羧基、羧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-C4烷基中的基团)、C1-C6烷基或C3-C6环烷基(所述后两个基团C1-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或-CN中的取代基)；
或者A表示含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系，以及所述9-或10-元二环环系任选取代有一个或多个独立选自羟基、-CN、卤素、氧代、C1-C6烷氧基、-NR9R10、羧基或C1-C6烷基中的取代基；
p是0、1或2；
R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成乙内酰脲基团(hydantoin group)或形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；
R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；
R7表示C1-C6烷基或含有至少一个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、氧代、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基中的取代基；
R8表示任选取代有一个或多个独立选自卤素或C1-C6烷基中的取代基的吡啶-N-氧化物(pyridine-N-oxide)，或者R8表示C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或含有至少一个独立选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷氧基、氧代或C1-C6烷基中的取代基；
R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基。
本发明化合物可作为特别有效的CCR8拮抗剂。此外，本发明化合物还具有使其特别适合药物化合物的特性，例如低毒性、良好的选择性和/或良好的代谢稳定性。
在本说明书上下文中，烷基取代基或取代基中的烷基部分(moiety)可以为直链或支化的。此外，烯基取代基或取代基中的烯基部分也可以为直链或支化的。
当式(I)中的任何化学部分或基团被描述成任选取代时，应该理解的是，该部分或基团可以是未取代的，或者也可以被一个或多个特定取代基取代。其中唯一存在的取代基是氢的部分或基团被认为是未取代的。
应该理解的是，在本说明书全文中，可以对本发明化合物中环上取代基的数目和性质进行选择，从而避免空间上不希望的组合。
当R1和R2(或者R3和R4或R5和R6)一起表示饱和杂环时，应该理解唯一存在的杂原子是与R1和R2(或者R3和R4或R5和R6)相连的氮原子。
当A表示9-或10-元二环环系时，该二环中的两个环是稠合在一起的。“稠合在一起”是指环系中的两个相邻原子被两个环共享。优选，该二环环系是9-或10-元二环杂芳族环系。需要注意的是，该二环中的一个或两个环可以具有芳香性。此外，该二环中的一个或多个杂原子可以存在于二环中的芳香部分，也可以存在于该二环的非芳香部分。
在R7的定义中，需要注意的是，该6-元饱和或不饱和杂环可以具有脂环族或芳香特性。不饱和环可以是部分或完全不饱和的。
w、x、y和z独立地是1、2或3。w+x和y+z的组合实例列表如下：
当w+x等于4时，w和x均可以等于2。或者，w和x之一可以是1，w或x中的另一个等于3。当y+z等于4时，y和z均可以等于2。或者，y和z之一可以是1，y或z中的另一个等于3。当w+x等于3时，w和x之一可以是1，w或x中的另一个等于2。当y+z等于3时，y和z之一可以是1，y或z中的另一个等于2。
w、x、y和z的组合包括：w、x、y和z均等于2；或w和x均等于2，y和z之一等于2，y和z中的另一个等于1；或者y和z均等于2，w和x之一等于2，w和x中的另一个等于1；或者w和x均等于1，y和z均等于2。
在本发明实施方案中，w+x的总和不大于5，y+z的总和不大于5。
在本发明实施方案中，w+x+y+z的总和大于5。
在本发明实施方案中，w+x的总和不大于5，y+z的总和不大于5，w+x+y+z的总和大于5。
在本发明的进一步实施方案中，w、x、y和z均等于2。
在本发明的进一步实施方案中，w和x均等于1，y和z均等于2。
在本发明的进一步实施方案中，w和x均等于2，y和z均等于1。
在本发明的进一步实施方案中，w、x和y均等于2，以及z等于1。
在本发明的进一步实施方案中，w等于1，以及x、y和z均等于2。
在本发明的进一步实施方案中，w和y均等于1，以及x和z均等于2。
A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，每个基团任选如前述定义进行取代。杂芳族环可以含有1、2、3或4杂原子，典型地是1、2或3个杂原子，更典型地是1或2个杂原子。
这类含有至少一个环杂原子的5-或6-元杂芳族环的实例是吡啶基、吡唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、噁二唑基、呋喃基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基或噻吩基。
应该理解环A的定义(以及式(I)中的其它杂环基团)并不意味着包括不稳定的结构，因此不意味着包括任意的O-O、O-S或S-S键。
当A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团时，每个基团可以被一个或多个(例如1、2或3，优选1或2个)独立选自下述的取代基取代：羟基；-CN；卤素(例如氟、氯、溴或碘)；氧代(即＝O)；C1-C6氨基烷基，优选C1-C4氨基烷基(例如氨甲基和氨乙基)；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基，优选C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基(例如CH3-NH-CH2-)；N，N-二(C1-C6)烷基氨基-C1-C6烷基，优选二(C1-C4)烷基氨基-C1-C4烷基；C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)；C1-C6烷基羰基，优选C1-C4烷基羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)；-NR1R2；-C(O)-NR3R4；-C1-C6烯基-C(O)-NR3R4，优选-C1-C4烯基-C(O)-NR3R4；-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6(例如-CH2-C(O)-NR5R6、-CH2-CH2-C(O)-NR5R6)；-NHSO2-R7；-NHC(O)R8；-SO2NH2；羧基；羧基-C1-C6烷基，优选羧基-C1-C4烷基(例如羧甲基、羧乙基、羧丙基、羧丁基，更典型地是-CH2-COOH、-(CH2)2-COOH)；C1-C6烷氧基羰基，优选C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧羰基或乙氧羰基)；C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基，优选C1-C2烷氧基羰基-C1-C2烷基(例如CH3-O-C(O)-CH2-)；C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)；苯基或吡啶基(所述苯基和吡啶基任选进一步被一个或多个独立选自卤素(例如氯或氟)、羟基、羧基或C1-C4烷基(例如甲基)中的基团取代)；C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)；C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；后两个C1-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步被一个或多个独立选自卤素(例如氯或氟)、羟基或-CN中的取代基取代。
当A是被氧代取代的5-或6-元杂芳族环时，其实例是吡啶酮(例如吡啶-2(1H)-酮)。
在本发明实施方案中，A是苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环或吡啶-N-氧化物，以及A未取代的或者取代有以上定义的单个取代基。
在本发明另一实施方案中，A是苯基、吡啶基或嘧啶基，其中每个可以任选被取代。
在进一步的实施方案中，A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基取代有0、1或2个独立选自羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、NH2，C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6或-NHC(O)R8中的取代基。
在进一步的实施方案中，A是吡啶基或嘧啶基，各自被NH2取代。
当A是任选取代的吡啶-N-氧化物时，该吡啶-N-氧化物优选未取代的或者取代有C1-C4烷基。
A还表示任选取代的含有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系。
这类9-或10-元二环杂芳族环系的实例是吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氮杂萘基(例如1，8-二氮杂萘基、2，7-二氮杂萘基)、苯并咪唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异喹啉基、肉啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
当A是含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的杂原子的9-或10-元二环环系时，该二环环系可以取代有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自下述的取代基：羟基；-CN；卤素(例如氯或氟)；氧代；C1-C6烷氧基，优选C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)；-NR9R10、羧基或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
在本发明实施方案中，当A是含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的杂原子的9-或10-元二环环系时，A未取代的或者取代有单个取代基。
当A取代有一个或多个取代基时，取代基可以位于任何适合的位置上。优选取代基连接在适合的环碳原子上。
R1和R2各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成乙内酰脲基团或者形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环任选取代有羟基、C1-C4烷氧基(例如甲氧基)或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基(例如甲氧基甲基)。杂环典型地可以是未取代的或者取代有一个或多个(例如1或2个)所述取代基。
在本发明实施方案中，R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基。
在本发明的进一步实施方案中，-NR1R2是-NH2、甲氨基、二甲氨基或吡咯烷基，该吡咯烷基任选取代有羟基或甲氧基甲基。
R3和R4各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环任选取代有氨基羰基。
R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基，优选C1-C4，烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或者R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环(例如吡咯烷基或哌啶基)，所述杂环任选取代有氨基羰基。
R7表示C1-C6烷基(例如甲基)或含有至少一个、典型地是一个或两个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环(例如吡啶基、嘧啶基或哌啶基)，该环任选取代有一个或多个(例如1或2个)独立选自卤素(例如氯或氟)、氧代、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)或C1-C6烷基例如C1-C4烷基(例如甲基)中的取代基。
在本发明实施方案中，R7表示C1-C6烷基或含有至少一个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自氧代或甲基中的取代基。
R8表示吡啶-N-氧化物，所述吡啶-N-氧化物任选取代有一个或多个独立选自卤素(例如氯或氟)或C1-C6烷基(例如甲基)中的取代基，或者R8表示C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6羟基烷基(例如羟基环丙基、羟基环丁基、羟基环戊基或羟基环己基)或含有至少一个(例如1或2个)选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环(例如吡咯烷基、四氢呋喃基或哌啶基)，所述环任选取代有一个或多个(例如1或2个)独立选自卤素(例如氯或氟)、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氧代或C1-C6烷基(例如甲基)中的取代基。在本发明实施方案中，该5-或6-元饱和杂环取代有一个或多个独立选自卤素、氧代或C1-C6烷基中的取代基。
R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。在本发明实施方案中，R9和R10均是氢。
p是0、1或2。本发明实施方案中，p是0。
每个R基团独立地表示卤素(例如氯、氟、溴或碘)、典型地是氯或者C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、典型地是甲基。
n表示0、1或2，典型地是0或1。在本发明实施方案中，n是0。
环D含有一个或两个环氧原子。环原子是指存在于环D中的原子(而不是存在于环D上的任意取代基上)。环D不含除了氧和碳以外的任何其它环原子。应该理解的是，环D的定义并不意味着包括不稳定的结构，因而并不意味着包括任何O-O键。
环D可以是未取代的(即环D上的唯一取代基是氢)或者任选取代有一个或多个选自下述的取代基：C1-C6烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，优选甲基)、C3-C6环烷基或苯基(所述苯基任选取代有一个或多个独立选自卤素(例如氯或氟)、羟基或C1-C4烷氧基中的取代基)。此外，当环D是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环(即当环D中的两个环氧原子相对于彼此而言具有1，3位置关系)时，环D还可以任选取代有基团E。
在本发明的进一步实施方案中，环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，环D任选取代有一个或多个(例如1、2、3或4个)C1-C4烷基、典型地是一个或多个(例如1、2、3或4个)甲基。
在本发明实施方案中，环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-元非芳族环，所述5-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及所述非芳族环除含有位于所述苯环碳原子之间的双键之外不含有任何双键，或者环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是6-元非芳族环，所述6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，每个环D任选如本文定义的那样被取代。
在本发明的进一步实施方案中，环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是含有一个或两个环氧原子的5-或6-元非芳族环，其中每个环D除含有位于所述苯碳原子之间的双键以外不含有任何双键，每个环D任选如本文定义的那样被取代。
在本发明实施方案中，环D被C1-C6烷基，优选C1-C4烷基取代。
在本发明的进一步实施方案中，环D被至少两个C1-C6烷基，优选至少两个C1-C4烷基(例如甲基)取代。
基团E一起与环D上的单个碳原子表示4-至8-元(例如4、5、6、7或8-元)环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构。
在本发明的进一步实施方案中，当环D不是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D任选取代有甲基，以及当该环是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D任选取代有C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任选取代的苯基或基团E。
在本发明一方面，基团B表示以下基团
Figure A20068004139400321
Figure A20068004139400331
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R19和R20各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基；或者R19和R20与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环；
n是0、1或2；以及各个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团。
在该方面，R11和R12独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R11和R12均是甲基。
R13和R14独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R13和R14均是氢。
R15和R16独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R15和R16均是氢。
R17和R18独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R17和R18均是甲基。
R21和R22独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R21和R22均是氢或者R21和R22均是甲基。
R23和R24独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R23和R24均是氢或者R23和R24均是甲基。
R25、R26、R31和R32独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基例如甲基。在该方面的实施方案中，R25、R26、R31和R32均是甲基。
R19和R20独立地表示氢原子或C1-C6烷基优选C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或苯基，或者R19和R20与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环(例如4、5、6、7或8-元环烷基环)。在该方面的实施方案中，R19和R20均是C1-C4烷基(例如甲基)或者R19和R20与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环。
R27和R28独立地表示氢或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基)。在该方面的实施方案中，R27和R28均是氢。
R29和R30独立地表示氢或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(例如甲基)。在该方面的实施方案中，R29和R30均是氢。
R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢原子或C1-C6烷基，优选C1-C4烷基。R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44优选独立地表示氢或甲基。
在该方面的进一步的实施方案中，每个R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢或甲基。
基团B的实例包括
Figure A20068004139400341
Figure A20068004139400351
其中每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及n是0、1或2。
在本发明一实施方案中，基团B选自
Figure A20068004139400352
Figure A20068004139400361
在本发明的进一步实施方案中，基团B是
Figure A20068004139400371
其中每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及n是0、1或2。
在本发明又一实施方案中，基团B是
Figure A20068004139400372
其中每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及n是0、1或2。
在本发明的进一步实施方案中，基团B具有以下结构(X)：
Figure A20068004139400373
不局限于任何理论，在式(I)的位置B使用含氧二环被认为是有利的，例如使得具有特别有效的CCR8拮抗作用。
例如，结构(X)作为基团B可以使得具有十分良好的CCR8功效，此外其对于氧化尤其稳定，从而提高了代谢稳定性。在这方面，对人微粒体代谢的体外稳定性成为体内代谢稳定性的标志。
在进一步方面，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐
Figure A20068004139400374
其中
B表示基团
Figure A20068004139400381
环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，环D任选取代有一个或多个独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基中的取代基；
此外，其中当环D是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D可以任选取代有基团E，其中基团E与环D上的单个碳原子一起表示4-至8-元环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构；
w、x、y和z独立地是1、2或3；
每个R独立地选自卤素或C1-C4烷基的基团；
n是0、1或2；
A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，各基团任选取代有一个或多个独立选自下述的取代基：羟基、-CN、卤素、氧代(＝O)、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、-NR1R2、-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6、-NHSO2-R7、-NHC(O)R8、-SO2NH2、羧基、羧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-C4烷基中的基团)、C1-C6烷基或C3-C6环烷基(所述后两者C1-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或-CN中的取代基)；
或者A表示含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系，以及所述9-或10-元二环环系任选取代有一个或多个独立选自羟基、-CN、卤素、氧代、C1-C6烷氧基、-NR9R10、羧基或C1-C6烷基中的取代基；
p是0、1或2；
R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；
R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；
R7表示C1-C6烷基或6-元饱和或不饱和杂环，所述环含有至少一个氮原子，所述环任选取代有一个或多个独立选自氧代或甲基中的取代基；
R8表示任选取代有一个或多个独立选自卤素或C1-C6烷基中的取代基的吡啶-N-氧化物，或者R8表示C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或含有至少一个独立选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、氧代或C1-C6烷基中的取代基；
R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基。
在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中A表示各自被NH2取代的吡啶基或嘧啶基；w、x、y和z独立地是1、2或3；p是0；以及B表示基团：
Figure A20068004139400391
在进一步方面，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中A是取代有至少一个(例如一个)独立选自NR1R2或-C1-C2-烷基-C(O)-NR3R4中的基团的吡啶基；R1和R2各自独立地表示氢或-C1-C4-烷基；R3和R4各自独立地表示氢或-C1-C4-烷基；w、x、y和z独立地是1、2或3；条件是w+x不大于5以及y+z不大于5，且w+x+y+z的总和大于5；p是0；以及B表示基团：
Figure A20068004139400401
对于能够以立体异构形式存在的式(I)化合物及其盐，应该理解本发明包括式(I)化合物/盐的所有几何异构体和光学异构体及其混合物，包括外消旋物。互变异构体及其混合物同样构成了本发明一方面。
具体的本发明化合物包括下述化合物或其可药用盐：
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇；
3-(1H-1，2，3-苯并三唑-5-基羰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈；
2′-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)联苯-2-羧酸；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
1-{[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰基}-D-脯氨酰胺；
N-环丙基-2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
3-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)苯甲酰基]-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[5-氯-2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；
3-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙酸；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]甲磺酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡唑-3-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吡唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-呋喃甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(异唑-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
1-[5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡咯-3-基]乙酮；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吡唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-2-羟基乙酰胺；
1-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]异烟酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-6-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；
1-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]烟酰胺1-氧化物；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-1-甲基-L-脯氨酰胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-5-氧代脯氨酰胺；
[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(2-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
{[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-基]甲基}胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)喹啉-2-醇；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，8-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，6-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-6-甲氧基吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-2-甲基喹啉-3-胺；
7-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吲哚-2，3-二酮；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-7-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-6-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(1H-苯并咪唑-6-基羰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯磺酰胺；
[3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1H)-酮；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
3-异烟酰基-9-[(2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，3，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，2，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，2，4-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
4-({9-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环庚烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；
3-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环辛烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2-甲基-2-苯基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2-环丙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2，6-二醇；
3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁英-8-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
5-氯-4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-氨基-3-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
2-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
3-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙酰胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(2E)-3-[2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4(1H)-酮；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1H)-酮；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
2-[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；
[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；
[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；
6-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；
5-氯-4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
2-[3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酰胺；
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
5-氯-4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
6-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；或
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯。
需要注意的是，前面每个示例性化合物均代表了本发明特定和独立的方面。
在进一步方面，本发明包括下述化合物或其可药用盐：
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；或
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺。
同样需要注意的是，实施例1-181中的每个示例性化合物均代表了本发明的独立方面。
根据本发明还提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物：
Figure A20068004139400531
其中w、x、y、z和B如式(I)所定义，
式(III)化合物：
Figure A20068004139400532
其中p如式(I)所定义，A如式(I)中定义或者为其受保护的衍生基团，以及LG是离去基团，或者
(b)将式(IV)化合物与式(V)的醛化合物反应，
式(IV)化合物：
Figure A20068004139400533
其中p、w、x、y和Z如式(I)所定义，A如式(I)中定义或者为其受保护的衍生基团，
式(V)的醛化合物：
Figure A20068004139400541
其中D、n和R如式(I)所定义，或
(c)将上述式(IV)化合物与式(VI)化合物反应，
式(VI)化合物：
Figure A20068004139400542
其中D、n和R如式(I)所定义，以及LG是适宜的离去基团，以及
在(a)、(b)或(c)之后任选地：
·将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物，
·除去任意的保护基团，和/或
·形成可药用盐。
式(II)化合物可由方法(d)制备：将式(VII)化合物与式(V)化合物反应形成式(II)’化合物，随后除去保护基团P
式(VII)化合物：
其中w、x、y和z如式(I)所定义，以及P是适宜的保护基团，
式(II)’化合物：
Figure A20068004139400544
其中B、w、x、y和z如式(I)所定义，以及P是适宜的保护基团。
式(II)化合物还可由方法(e)制备：将式(VII)化合物与式(VI)化合物反应，然后除去保护基团P。
式(IV)化合物可由方法(f)制备：将式(VIII)化合物与上述式(III)化合物反应形成式(IV)’化合物，然后除去保护基团P，
式(VIII)化合物：
Figure A20068004139400551
其中w、x、y和z如式(I)所定义，以及P是适宜的保护基团，
式(IV)’化合物：
Figure A20068004139400552
其中A、p、w、x、y和z如式(I)中定义，以及P是适宜的保护基团。
方法(a)可以使用本领域熟知的标准偶联反应进行。适宜的离去基团LG是例如OH或氯。偶联反应通常使用以下活化剂进行：例如N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HBTU)、N-[(二甲氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HATU)或(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PYBOP)。典型的是，该反应在适宜碱(例如三乙胺)和有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下、在适宜温度(例如室温)下进行。
方法(b)可以使用本领域熟知的标准还原胺化步骤进行。典型地是，该反应在还原剂，通常是三乙酰氧基硼氢化钠[NaBH(OAc)3]存在下进行。典型地是，该反应在适宜碱(例如三乙胺)和有机溶剂(例如二氯甲烷)存在下、在适宜温度(例如室温)下进行。
方法(c)可以在适宜的有机溶剂(例如DMF)中、在适宜的温度(例如室温)下进行。离去基团的使用对于这类型反应在本领域是熟知的。离去基团的典型实例是卤素、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。离去基团通常是卤素，例如氯或溴。
方法(d)的偶联步骤按照前面方法(b)所述的条件进行。方法(e)的偶联步骤按照前面方法(c)所述的条件进行。方法(f)的偶联步骤按照前面方法(a)所述的条件进行。用于方法(d)、(e)和(f)中的典型保护基团P的实例是叔丁氧羰基(t-boc)。当然，如后文所述，也可以使用其它适宜的保护基团。
式(III)、(V)、(VI)、(V)、(VII)和(VIII)化合物可以商购得到，或者是文献中熟知的，也可以方便地使用已知技术例如附录实施例中所示方法制备得到。二氮杂螺中间体的合成是本领域熟知的(描述在例如WO 97/11940、US 5451578、WO 2005/084667、WO 2005/044978、WO 2005/080376、WO9711940、J.Comb.Chem.2006，8，132-140、Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 12(2203)，1103-1107中)，可以使用类似方法合成适宜的螺中间体/起始试剂。
本领域熟练技术人员应该理解，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能基团例如羟基或氨基可能需要通过保护基团保护。因此，式(I)化合物的制备在适宜的阶段可能涉及除去一个或多个保护基团。
官能基团的保护和脱保护是本领域熟知的，描述在例如‘ProtectiveGroups in Organic Chemistry’，J.W.F.McOmie著，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第2版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
需要注意的是，式(II)、(II)’、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IV)’的中间体化合物包括游离碱形式及其任意适宜的盐形式。
式(II)和(II)’的中间体或其盐被认为是具有新颖性的，因而包括在本发明的独立方面中。
因此，本发明还提供了式(II)的中间体或其盐
Figure A20068004139400561
其中B、w、x、y和z同上文中相应于式(I)的定义。
此外，本发明还提供了式(II)’的中间体或其盐
Figure A20068004139400562
其中B、w、x、y和z同上文中相应于式(I)的定义，以及P是适宜的氨基保护基团例如t-boc。
对于式(II)和(II)’化合物，本发明实施方案包括其中B、w、x、y和z各自如本发明实施方案中前面对式(I)化合物中定义的化合物。
上述式(I)化合物可以转化成其可药用盐或溶剂化物，优选碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锂、镁、锌、苄星青霉素(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普鲁卡因，或酸加成盐例如盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物及其可药用盐可以以溶剂化物形式例如水合物以及非溶剂化物形式存在，因此本发明包括所有这些溶剂化物形式。
应该理解的是，式(I)化合物及其可药用盐可以两性离子形式存在。在该方面，式(I)以及本发明的实施例包括两性离子形式及其任意比例的混合物。
式(I)化合物具有药物作用，特别是可用作趋化因子受体(尤其是CCR8)活性的调节剂，因而可用于处理(治疗或预防)人或非人动物中由趋化因子产生过度或失调而加重或引起的病症/疾病。
在本发明实施方案中，当在本文所述的CCL1 SPA结合测定中进行测量时，本发明化合物具有小于5μM、或小于2μM、或小于1μM、或小于0.1μM或小于0.05μM的IC50值。
本发明的化合物或其可药用盐可用于治疗以下疾病：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；和
16.其它病症：脓毒症。
因此在进一步方面，本发明提供了定义同上的式(I)化合物或其可药用盐用于治疗。
在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地理解。
预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。
在进一步方面，本发明提供了治疗患有呼吸系统疾病或者面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。
在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于呼吸系统疾病的药物中的用途。
在进一步方面，本发明提供了治疗患有气道疾病或者面临所述疾病的患者中所述疾病的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。
在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于气道疾病的药物中的用途。
在进一步方面，本发明提供了治疗患有哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎或者面临所述疾病的患者中所述疾病的方法，所述方法包括向该患者给予治疗有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。
在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎的药物中的用途。
在进一步方面，本发明提供了上述式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对CCR8活性的调节是有益的人疾病或病症的药物中的用途。
对于上述治疗用途，剂量当然取决于所使用的化合物、给药模型、预期治疗和适应症。
式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可以单独使用，但是通常以式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体混合组合的药物组合物形式使用。
基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)，更优选为0.05至80％w，仍然更优选为0.10至70％w，甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。
本发明也提供包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。
药物组合物可以以溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气溶剂和干粉制剂形式局部给药(例如给药至肺和/或气道或皮肤)，或者以片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂形式系统给药例如口服给药，或者以溶液剂或混悬剂形式非肠道给药，或者以栓剂形式直肠给药，或者经皮给药。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，期望地将化合物微细粉碎。微细粉碎的化合物优选具有小于10μm的质量中值直径(mass median diameter)，并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为C8-C20脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。
本发明的化合物也可通过干粉吸入器来给予。吸入器可以是单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可行的方法是，混合微细粉碎的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，微细粉碎的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶囊都包含期望剂量的活性化合物。
另一种可行的方法是，将微细粉碎的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为
Figure A20068004139400621
的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。
对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。
为了制备软明胶胶囊，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶囊中。
用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合。
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure A20068004139400641
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，例如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
现在参照下面的示例性实施例对本发明进一步阐述。
实施例中使用了下述缩写。
HATU：N-[(二甲氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(N-[(dimethylamino)(3H-[1，2，3]triazolo[4，5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate)；
HBTU：N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(N-[(1H-1，2，3-benzotriazol-1-yloxy)(dimethylamino)methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate)；
HOBT：1-羟基苯并三唑；
PYBOP：(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐；
AIBN：2，2′-(E)-二氮烯-1，2-二基双(2-甲基丙腈)；
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮；
Boc：叔丁氧羰基；
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
THF：四氢呋喃；
DIBAL-H：氢化二异丁基铝；
TBME：叔丁基甲基醚；
EtOAc：乙酸乙酯；
RP-18：反相C18；
SCX：强阳离子交换。
HPLC方法A
HPLC方法A使用Agilent 1100系列机器在C18 5μm3.0×100mm柱上进行。水相为水/TFA(99.8/0.1)，有机相为乙腈/TFA(99.92/0.08)。流速为1ml/min，梯度设定为从10％有机相历时20min变成100％有机相。检测在220、254和280nm处进行。
HPLC方法B
HPLC方法B使用Agilent 1100系列机器在
Figure A20068004139400692
RP8 5μm3.0×100mm柱上进行。水相为15mM NH3的水溶液，有机相为乙腈。流速为1ml/min，梯度设定为从10％有机相历时20min变成100％有机相。检测在220、254和280nm处进行。
HPLC方法C
HPLC方法C使用Agilent 1100系列机器在BDS C-18 5μm 4.6×250mm柱上进行。水相为20mM NH4OAc的水溶液，有机相为乙腈。流速为0.7ml/min，梯度设定为从50％有机相历时10min变成100％有机相。检测在220、254和280nm处进行。
中间体A
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400701
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(5.00g，17.2mmol)、2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(3.26g，18.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.97g，28.2mmol)和乙腈的混合物在室温搅拌3h。反应混合物施加至硅胶，首先用20％EtOAc/庚烷洗脱，然后用EtOAc/MeOH/三乙胺(90/5/5)洗脱。对含有粗产物的级分进行蒸发，向上述中间体9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯加入1M甲醇盐酸(50ml)，混合物在室温搅拌1h后，对其进行蒸发。残余物经酸性离子交换树脂纯化得到产物，为白色固体(4.71g，71％)。
1H NMR(399.989MHz，D2O)δ7.12(d，1H)，7.01(d，1H)，6.80(t，1H)，3.63-3.56(m，2H)，3.08-2.99(m，4H)，2.95(s，2H)，2.66-2.50(m，4H)，1.68-1.42(m，8H)，1.39-1.30(m，6H)
APCI-MS m/z：315.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.23min
HPLC(方法B)保留时间：8.07min
中间体B
3-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
化合物通过中间体A的步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(0.9g，51％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ6.78-6.64(m，3H)，3.40-3.23(m，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.35-2.26(m，4H)，1.61(s，6H)，1.40(t，4H)，1.28(t，4H)
APCI-MS m/z：317.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.58min
HPLC(方法B)保留时间：2.00min
中间体C
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
Figure A20068004139400712
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.56g，2.0mmol)、中间体W(0.35g，2.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.84g，4.0mmol)在乙腈中的混合物在40℃搅拌3h。加入碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。对有机层进行蒸发，残余物溶于甲醇中，加入4M盐酸的二噁烷(5ml)溶液，混合物搅拌1h。蒸发反应混合物得到产物，为白色固体(0.4g，52％)。
APCI-MS m/z：315.3[MH+]
中间体D
2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛
Figure A20068004139400721
标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-溴丙-1-烯和水杨醛得到产物(3g，75％)。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.91(t，J＝7.6Hz，1H)，5.17-5.05(m，1H)，3.41-3.30(m，1H)，2.90-2.79(m，1H)，1.59-1.53(m，3H)
中间体F
5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛
Figure A20068004139400722
标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-氯-2-甲基丙-1-烯和5-氯-2-羟基苯甲醛(0.8g，37％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.57-7.56(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，3.03(s，2H)，1.55(s，6H)
中间体G
2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛
Figure A20068004139400723
标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用水杨醛和1-溴-2，3-二甲基丁-2-烯(3g，34％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，1.40(s，6H)，1.23(s，6H)
中间体H
2，2，4-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛
Figure A20068004139400731
标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-氯-2-甲基丙-1-烯和2-羟基-4-甲基苯甲醛(1.1g，47％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，2.94(s，2H)，2.26(s，3H)，1.55(s，6H)
中间体J
2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛
将2，3-二羟基苯甲醛(4.0g，29mmol)、3-氯-2-甲基丙-1-烯(2.8ml，29mmol)、碳酸钾(4.4g，32mmol)和NMP(15ml)的混合物在40℃加热10h。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和碳酸钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化。所得到的中间体3-羟基-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲醛(1.8g，9.4mmol)溶于甲酸中，将混合物回流加热2h，然后蒸发。残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠洗涤后在硅胶上纯化得到产物，3％收率。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.41(d，J＝0.5Hz，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.92(t，J＝7.9Hz，1H)，4.01(s，2H)，1.39(s，6H)
中间体K
3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
Figure A20068004139400733
标题化合物通过中间体A的步骤合成，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯和中间体O作为起始原料得到产物，为黄色粘性固体(400mg，57％)。
APCI-MS m/z：327.3[MH+]
中间体L
4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)吡啶-2-胺
Figure A20068004139400741
标题化合物通过中间体S的步骤制备，使用2-氨基异烟酸和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯作为起始原料得到产物，为白色固体(1.7g，29％)。
APCI-MS m/z：275.1[MH+]
中间体M
4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)吡啶-3-胺
Figure A20068004139400742
化合物通过实施例8的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(3.00g，66％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.06(s，1H)，7.76(d，1H)，6.92(d，1H)，5.28(d，1H)，3.71-3.49(m，2H)，3.25-3.09(m，2H)，2.63(s，4H)，1.57-1.24(m，8H)
APCI-MS m/z：275.2[MH+]
中间体N
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400743
化合物通过实施例8的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和吡啶-2-羧酸1-氧化物作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(1.99g，70％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.26(d，1H)，7.52-7.36(m，3H)，3.71-3.42(m，2H)，3.16-2.94(m，2H)，2.88-2.70(m，4H)，1.59-1.41(m，6H)，1.39-1.28(m，2H)
APCI-MS m/z：276.2[MH+]
中间体O
2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛
a)2-[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氧基]苯甲醛
Figure A20068004139400751
将水杨醛(0.86ml，8.19mmol)溶于无水CH3CN(20ml)中。加入CuCl(4mg，0.04mmol)和DBU(1.34ml，9.01mmol)。混合物在氩气下冷却至0℃。加入3-氯-3-甲基丁-1-炔(0.92ml，8.19mmol)，混合物在0℃至室温搅拌4h。混合物蒸发后，残余物溶于甲苯中，用1M盐酸、1M NaOH、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。粗产物使用硅胶柱色谱法纯化(用庚烷∶EtOAc 10∶1洗脱)得到标题化合物，为黄色油状物(1.17g，76％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.45(s，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.14(ddd，J＝13.7，2.3，0.8Hz，1H)，2.62(s，1H)，1.74(s，9H)
b)2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛
将2-[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氧基]苯甲醛(1.10g，5.84mmol)溶于二乙基苯胺(10ml)中，混合物在190℃加热1h。冷却后，混合物用庚烷稀释，1M盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。粗产物使用硅胶柱色谱法纯化(用庚烷∶EtOAc 16∶1洗脱)得到标题化合物，为橙色油状物(0.54g，49％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(d，J＝7.1Hz，1H)，6.89(t，J＝7.4Hz，1H)，6.35(d，J＝9.8Hz，1H)，5.71(d，J＝9.8Hz，1H)，1.51(s，9H)
中间体P
4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139400761
化合物通过实施例119的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为黄色油状固体(3.00g，45％)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，6.81(s，2H)，6.55(d，J＝5.0Hz，1H)，3.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.33-3.19(m，4H)，2.67-2.59(m，4H)，1.48-1.28(m，6H)
APCI-MS m/z：276.2[MH+]
中间体Q
3-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐
Figure A20068004139400762
标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯和中间体G作为起始原料得到产物，为胶状物(800mg，100％)。
APCI-MS m/z：343.1[MH+]
中间体S
3-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400763
将异烟酸(2.1g，17mmol)、HBTU(7.2g，19mmol)、三乙胺(1.9g，19mmol)和二氯甲烷(90ml)的混合物在室温搅拌过夜。混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化得到中间体9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。将上述中间体溶于甲醇中，加入至2M甲醇盐酸(100ml)溶液中，反应混合物在室温搅拌1h后蒸发。残余物经酸性离子交换树脂纯化得到产物，为白色固体(2.8g，62％)。
APCI-MS m/z：260.4[MH+]
中间体T
2，2，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛和2，3，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(1∶1混合物)
Figure A20068004139400771
将水杨醛(5g，41mmol)、1-溴-3-甲基丁-2-烯(6.1g，41mmol)、碳酸钾(5.7g，41mmol)和NMP(25ml)的混合物在40℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0％-100％EtOAc的庚烷溶液)。将中间体(2-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯甲醛)溶于NMP(25ml)中，回流加热8h。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0％-100％EtOAc的庚烷溶液)。所得到的(3-(1，1-二甲基丙-2-烯-1-基)-2-羟基苯甲醛)溶于甲酸(40ml)中，回流加热8h。蒸发除去甲酸，残余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化得到标题化合物，为1∶1异构混合物(1g，13％)。
1H NMR(499.879MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝3.7Hz，2H)，7.62-7.59(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，4.58-4.54(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，1.55(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36(s，6H)，1.26(d，J＝7.2Hz，3H)，1.15(s，3H)
中间体U
4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛
将4-氯-2-羟基苯甲酸甲酯(5g，27mmol)、甲代烯丙基氯(2.4g，27mmol)、碳酸钾(4g，29mmol)和NMP(25ml)的混合物在40℃搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0％-100％EtOAc的庚烷溶液)。将所得到的(4-氯-2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]苯甲酸甲酯(3.5g，15mmol))溶于NMP(25ml)中，回流加热8h，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0％-100％EtOAc的庚烷溶液)。将所得到的4-氯-2-羟基-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酸甲酯(3g，12mmol))溶于甲酸(25ml)中，回流加热8h。蒸发除去甲酸，残余物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化(0％-100％EtOAc的庚烷溶液)。将所得到的4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(0.2g，0.8mmol))溶于THF(4ml)中，加入1M DIBAL-H的THF(2.2ml，2mmol)溶液。混合物在40℃加热4h，用2M盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层分离后，残余物溶于乙醚(10ml)，加入二氧化锰(360mg，4mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。对有机层进行蒸发后，残余物在硅胶上纯化得到标题化合物(77mg，13％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，3.07(s，2H)，1.58(s，6H)
中间体V
2-[2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]乙酰胺
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯作为起始原料。将中间体9-[2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯溶于7M氨甲醇溶液中，搅拌4天后蒸发。使用与中间体S相同的Boc裂解步骤并纯化得到产物，为白色固体(0.4g，37％)。
APCI-MS m/z：316.2[MH+]
中间体W
2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛
Figure A20068004139400791
方法1
标题化合物通过中间体T描述的步骤制备，使用3-羟基苯甲醛和3-氯-2-甲基丙-1-烯得到产物(50mg，7％)。
1H NMR(499.879MHz，CDCl3)δ10.05(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.00-6.97(m，1H)，3.36(s，2H)，1.51(s，6H)
方法2
a)3-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004139400792
向3-羟基苯甲酸甲酯(0.668摩尔)的丙酮(670ml)溶液中先后加入K2CO3(0.835摩尔，1.2当量)和3-氯-2-甲基丙烯(75.59g，82.5ml，1.2当量)。混合物在70℃加热10天，冷却至室温后，在EtOAc(500ml)和水(1000ml)之间分配。水层用EtOAc洗涤(2×250ml)，合并的有机层用水(2×500ml)和盐水(100ml)洗涤；干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩得到136.4g(99％)极浅黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(dd，8.1和2.7Hz，1H)，7.58(d，2.7Hz，1H)，7.34(t，8.1Hz，1H)，7.12(dd，8.1和2.7Hz，1H)，5.11(s，1H)，5.00(s，1H)，4.48(s，2H)，3.91(s，3H)和1.84(s，3H)。
b)3-羟基-2-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯和3-羟基-4-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004139400793
将3-(2-甲基烯丙氧基)苯甲酸甲酯(103.12g，0.5摩尔)的NMP(103ml)溶液在氮气和185℃加热22小时。混合物冷却至室温，在EtOAc(500ml)和水(1000ml)之间分配。有机层用水(2×500ml)和(100ml)洗涤；干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩得到106.2g褐色粗油。快速色谱法处理(2×53g，Biotage 75L，洁净DCM)得到67g黄色粗油(主要是2-区域异构体，A，Rf＝0.48)和23.5g(23％)粉红色固体(4-区域异构体，B，Rf＝0.23)。黄色粗油再次色谱法处理(2×33.5g，Biotage 75L，洁净DCM)得到42.0g(41％)浅黄色油状物。还可以使用TBME(叔丁基甲基醚)替代EtOAc作为萃取溶剂。
2-区域异构体，A，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(dd，7.6和0.8Hz，1H)，7.19(t，7.6Hz，1H)，7.01(dd，7.6和0.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.89(s，1H)，4.69(s，1H)，3.87(s，3H)，3.77(s，2H)和1.80(s，3H)。
APCI-MS m/z＝205[M(-H)]+。
c)2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯
Figure A20068004139400801
将3-羟基-2-(2-甲基烯丙基)苯甲酸甲酯(42.0g，0.2摩尔)的99％甲酸(120ml)溶液回流加热1小时。混合物冷却至室温，在EtOAc(250ml)和水(1000ml)之间分层。水层用EtOAc洗涤(2×100ml)，合并的有机层用水(2×200ml)和盐水(100ml)洗涤；干燥(MgSO4)，过滤后真空浓缩得到40.4g(96％)黄色油状物/白色固体。将1g上述混合物置于二氧化硅垫(6.5cm直径×4.5cm)上，用洁净DCM(250ml)洗脱，得到850mg黄色油状物。二氧化硅垫使用Et2O(125ml)冲洗得到110mg粉红色固体。还可以使用TBME替代EtOAc作为萃取溶剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，7.8Hz，1H)，7.17(t，7.8Hz，1H)，6.90(d，7.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.35(s，2H)和1.49(s，6H)。
APCI-MS m/z＝207[M(+H)]+。
d)(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇
Figure A20068004139400802
历时30分钟，向2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-羧酸甲酯(39.4g，0.19摩尔)的无水THF(300ml)溶液在0℃和氮气下逐滴加入氢化铝锂(1M THF溶液，287ml，0.287摩尔，1.5当量)。混合物温热至室温，继续搅拌(使用置顶机械搅拌器)18小时。混合物冷却至0℃，逐滴加入水(11ml，相当于使用10.87g LiAlH4)，再先后加入15％NaOH溶液(11ml)和水(33ml)。所得到的沉淀通过Celite(底部)/Na2SO4(顶部)垫过滤除去。垫用EtOAc洗涤(500ml)，滤液真空浓缩得到32.6g(93％)红色/粉红色粗固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，7.6Hz，1H)，6.84(d，7.6Hz，1H)，6.69(d，7.6Hz，1H)，4.61(d，4.5Hz，2H)，3.04(s，2H)和1.48(s，6H)。
e)(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-甲醛
Figure A20068004139400811
向草酰氯(27.87g，19.2ml，0.22摩尔，1.2当量)的无水DCM(250ml)溶液中在-78℃和氮气下逐滴加入二甲亚砜(32.88g，29.9ml，0.42摩尔，2.3当量)的无水DCM(35ml)溶液。30min后，再逐滴加入(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)甲醇(32.6g，0.183摩尔)的无水DCM(75ml)溶液。在-78℃1小时后，逐滴加入三乙胺(92.6g，127.5ml，0.915摩尔，5当量)，反应混合物温热至室温过夜。黄色悬浮液用饱和NH4Cl溶液(250ml)和盐水(250ml)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤后真空浓缩得到30.5g(95％)橙色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，3.35(s，2H)和1.50(s，6H)。
中间体X
2，2-二甲基-2H-色烯-5-甲醛
Figure A20068004139400812
2-二甲基色满-4，5-二醇，
参考：Can.J.Chem 63，2589(1985)
(a)三氟甲磺酸(2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)酯
将2-二甲基色满-4，5-二醇(1.04g，5.38mmol)、三乙胺(2.2ml，16mmol)、碳酸钾(2.2g，16mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合物在氩气和0℃搅拌，加入三氟磺酸酐(2.0ml，11.8mmol)。30min后，混合物通过硅胶，蒸发后在硅胶柱上纯化(0％-30％EtOAc的庚烷溶液)得到副标题化合物(593mg，36％)。
(b)2，2-二甲基-2H-色烯-5-甲腈
将三氟甲磺酸(2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)酯(520mg，1.70mmol)、二氰化锌(150mg，1.23mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(51mg，0.06mmol)和NMP(3ml)的混合物在150℃微波反应器中加热20min。反应混合物在水(50ml)和庚烷/TBME(1/1，50ml)之间分配，蒸发后的有机层通过硅胶色谱法纯化(0％-30％EtOAc的庚烷溶液)得到副标题化合物(148mg，47％)。
(c)2，2-二甲基-2H-色烯-5-甲醛
将2，2-二甲基-2H-色烯-5-甲腈(140mg，0.76mmol)、DiBAL(1M THF溶液，2ml，2mmol)和THF(3ml)的混合物在氩气和40℃搅拌。6h后，加入1M盐酸(10ml)和庚烷/TBME(1/1，20ml)，有机层通过硅胶过滤得到标题化合物(43mg，30％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，7.41(d，J＝10.2Hz，1H)，7.35-7.22(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，5.83(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，1.48-1.39(m，6H)
EI-MS m/z：188.0[M+]
中间体Y
2，2-二甲基色满-8-甲醛
Figure A20068004139400821
将中间体O(404mg，2.1mmol)、10％钯/活性碳(32mg)和乙醇(5ml)的混合物在50psi氢气氛下搅拌。60min后，混合物过滤蒸发。将残余物迅速与2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基氧基游离基(58mg，0.37mmol)、溴化钠(478mg，4.6mmol)、碳酸氢钠水溶液(5ml)、EtOAc(3ml)、甲苯(3ml)和水(1ml)搅拌。向上述混合物中分批加入10％次氯酸钠的水(1.5ml)溶液。1h后，蒸发有机层，通过硅胶过滤得到标题化合物(360mg，88％)。
EI-MS m/z：190.0[M+]
中间体Z
3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛
Figure A20068004139400831
标题化合物通过中间体J的步骤制备，使用2，3-二羟基苯甲酸甲酯和3-氯-2-甲基丙-1-烯作为起始原料，同时使用中间体U的还原和氧化步骤得到产物(300mg，5％)。
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ10.42(d，J＝0.6Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.12-7.10(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，3.96(s，2H)，1.43(s，6H)
中间体AA
3-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400832
标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯和中间体Z作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为胶状物(1.10g，48％)。
APCI-MS m/z：331.2[MH+]
中间体AB：
3-[2-乙氧基-1-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸
Figure A20068004139400833
将3-溴异烟酸(730mg，3.61mmol)和溴化亚铜(31mg，0.22mmol)悬浮于过量丙二酸二乙酯(30ml)中。在氩气下分份加入氢化钠(631mg，26.3mmol，55％油溶液)。加料后，混合物在80℃搅拌2hrs。混合物用H2O稀释，TBDME洗涤(3×30ml)。水相使用浓HCl酸化至pH 4，用TBDME萃取(3×30ml)。合并的有机层(来自第二次萃取)用Na2SO4干燥后蒸发。粗产物由TBDME和庚烷重结晶得到668mg(66％)标题化合物，为绿色固体。
APCI-MS m/z：282.1[MH+]
中间体AC：
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷
Figure A20068004139400841
标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯和中间体W作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为胶状物(410mg，46％)。
APCI-MS m/z：287.1[MH+]
中间体AD：
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure A20068004139400842
标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯和中间体W作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为胶状物(410mg，46％)。
APCI-MS m/z：287.1[MH+]
中间体AE：
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure A20068004139400843
标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯和中间体W作为起始原料，随后经SCX离子交换色谱法处理得到产物，为无色油状物(1.29g，95％)。
APCI-MS m/z：287.1[MH+]
中间体AF
3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸
Figure A20068004139400844
a)3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯
将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.0g，17.5mmol)和氰化钾(1.2g，18.4mmol)的乙醇(40ml)溶液在60℃加热过夜，过滤后蒸发。残余物使用SiO2柱色谱法纯化得到2.1g(68％)标题化合物。
1H NMR(399.988MHz，CDCl3)δ8.06-7.98(m，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，3.94(s，3H)，3.82(s，2H)。
b)3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯
Figure A20068004139400852
将3-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(2.1g，12mmol)溶于THF(50ml)和浓HCl(50ml)中，搅拌过夜。溶液用1M NaOH碱化，EtOAc洗涤，水相用浓HCl酸化，EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发得到1.6g(70％)标题化合物。
APCI-MS m/z：194.0[MH+]
c)3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸
向3-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(1.6g，8.3mmol)的MeOH/THF/水1∶1∶1(30ml)溶液中加入氢氧化锂(2g，83mmol)，搅拌过夜。溶液用水稀释，HCl酸化，EtOAc萃取，硫酸钠干燥后蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到0.6g(40％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.86(s，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，3.44(s，2H)
APCI-MS m/z：180.1[MH+]
中间体AG
4-(2-氨基-2-氧代乙基)苯甲酸
Figure A20068004139400853
标题化合物通过中间体AF的步骤制备，使用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯作为起始原料得到产物，为白色固体(1.0g，67％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，3.46(s，2H)
APCI-MS m/z：180.1[MH+]
中间体AH
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400861
标题化合物通过中间体C的步骤制备，使用中间体J作为起始原料，经酸性离子交换树脂纯化得到产物，为白色固体(0.4g，23％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ6.84-6.76(m，3H)，6.74-6.70(m，1H)，3.91(s，2H)，3.58(s，2H)，2.74(t，J＝5.7Hz，4H)，2.51(t，J＝5.2Hz，4H)，1.55(t，J＝5.5Hz，4H)，1.43(t，J＝5.5Hz，4H)，1.31(s，6H)
APCI-MS m/z：330.9[MH+]
螺中间体
制备2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯
(也称作叔丁基2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯)
方案1
Figure A20068004139400862
需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案1中的编号引用。
制备化合物1
历时1小时，在水浴中向哌啶-4-羧酸乙酯(500g，3.18mol)的无水乙醇(3000mL)溶液中逐滴加入Boc2O(715g，3.28mol)(注意：反应放热，如果需要可以加入冰浴平静反应)。混合物在室温搅拌2h后，减压浓缩得到粗化合物1(约825g)，其直接用于接下来的步骤中而没有纯化。
制备化合物2
在-78℃和N2下，历时1～2小时将n-BuLi(280mL，2.5M THF溶液，0.70mol)逐滴加入至现蒸馏后的二异丙胺(98mL)的无水THF(100mL)溶液中。加料后，混合物在-78℃搅拌1h，然后历时1～2小时逐滴加入溴代乙酸乙酯(146g，0.87mol)的THF(100mL)溶液。所得到的混合物在-78℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离各层，水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤至pH＜7，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩得到油状物(220g)。
制备化合物3
将上述油状物(100g)溶于无水乙醇(1500mL)中，在冰浴中加入NaBH4(90g，2.4mol)。混合物在相同温度搅拌4h，然后在室温搅拌过夜，随后回流4h。混合物吸收至500mL H2O中，混合物用6N HCl水溶液调节至pH＝5～6。混合物过滤后浓缩除去有机溶剂。水层用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用MgSO4干燥后通过色谱法纯化(石油醚∶EtOAc 2∶1，随后EtOAc)得到化合物3(25-30g)。
制备化合物4
在冰浴中，向化合物3(110g，0.43mol)和Et3N(300g，412mL，3.0mol)的CH2Cl2(1100mL)溶液中逐滴加入MsCl(170g，117mL，1.49mol)。加料后，混合物在相同温度搅拌2h。TLC显示反应完全。混合物倾入冰水(200mL)，搅拌10min。有机层分离后，水层用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用1N HCl水溶液(200mL×3)和盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩得到化合物4(170g，96％)，为褐色浆状物。
制备化合物5
将化合物4(170g，0.41mol)和苄胺(176g，180mL，1.64mol)在无水乙醇(1700mL)中的溶液回流20h，然后浓缩至干。加入EtOAc(1500mL)，混合物过滤，滤饼用EtOAc洗涤。滤液浓缩后，残余物通过色谱法纯化(石油醚/EtOAc 5∶1～2∶1)得到化合物5(90-103g)。
制备化合物6
将化合物5(82g)、20％Pd(OH)2/C(15g)和甲醇(1L)的混合物在85PsiH2下氢化过夜。对混合物进行过滤，除去催化剂。加入额外的16g 20％Pd(OH)2/C，混合物在85Psi H2下搅拌直到反应完全。混合物过滤后浓缩得到59g粗产物，通过色谱法纯化(CH2Cl2，然后5％NH3·H2O/MeOH)得到化合物6(30-45g)。1H NMR(CD4O，HCl盐)δ：3.58-3.35(m，6H)，3.13(s，2H)，1.96(t，2H)，1.59(t，4H)，1.45(9H)。
制备2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯
(也称作叔丁基2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-羧酸酯)
方案2
Figure A20068004139400881
其中aq.表示水溶液
需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案2中的编号引用。
制备化合物2
将化合物1(70g，0.27mol)和200mL TFA的CH2Cl2(400mL)溶液在室温搅拌过夜后浓缩。残余物吸收至H2O(400mL)直径中，混合物用NaOH碱化。加入THF(400mL)。混合物在冰浴中冷却，逐滴加入Cbz-Cl(0.3mol)，同时搅拌，然后加入5N NaOH保持混合物呈碱性，混合物在相同温度搅拌，直到反应完全。混合物倾入冰水，有机层分离后，水层用CH2CL2萃取(50mL×3)。合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤直到pH＜7，然后用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)后浓缩得到化合物2(35g)。
制备化合物3
在冰浴和N2下，向化合物2(35g，0.119mol)和Et3N(50mL)的CH2Cl2(150mL)溶液中逐滴加入MsCl(35mL)的CH2Cl2(50mL)溶液。加料后，混合物在相同温度搅拌2h，然后温热至室温，搅拌至TLC显示起始原料消耗完全。混合物倾入冰水(200mL)，搅拌10min。有机层分离后，水层用CH2Cl2萃取(50mL×3)。合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤至pH＜7，然后用盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩得到化合物3(45g，84％)，为浅黄色浆状物。
制备化合物5
将化合物3(80g，0.178mol)、NH3·H2O(2500mL)和MeOH(250mL)的混合物密封在高压釜中，在42℃搅拌24h，然后浓缩得到化合物4。将化合物4溶于无水MeOH(300mL)中，加入Boc2O(45g，0.206mol)。混合物在室温搅拌6h。混合物经硅胶柱色谱法处理(EtOAc/石油醚1∶5)得到化合物5(30g，两步收率：45％)。
制备化合物6
将化合物5(30g，0.08mol)的MeOH(100mL)溶液在20％Pd(OH)2/C(5g)存在下、在76cmHg H2和室温氢化直到反应完全。混合物过滤后浓缩。残余物经色谱法处理得到化合物6(11g，57％)。1H NMR(DMSO，HCl盐)δ：8.88(br，2H)，3.28-3.23(m，2H)，3.10(d，2H)，2.99(br，2H)，1.68-1.61(m，2H)，1.63-1.59(m，4H)，1.36(9H)。
制备2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯
(也称作叔丁基2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸酯)
方案3
需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案3中的编号引用。
制备化合物2
在氮气氛下，向30g LiAlH4在900mL无水THF中的悬浮液中缓慢加入27g化合物1(J.Org.Chem.1981，2757)。混合物回流40小时。然后在0℃缓慢加入30mL KOH水溶液(10％)。混合物过滤后，滤液用THF(500mL×3)和500mL丙酮萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥后浓缩得到16g化合物2(收率：77％)。
制备化合物3
在-3至-2℃，向16g化合物2在150mL无水甲醇中的溶液中缓慢加入26g(Boc)2O在75mL无水甲醇中的溶液。反应溶液温热至室温，同时搅拌0.5小时。然后除去溶剂，残余物用10％HCl水溶液调节至pH＝3-4，用乙醚萃取(100mL×2)除去杂质。水相用K2CO3碱化至pH＝10，用DCM萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥后浓缩得到10g化合物3(收率：35％)。1H NMR(DMSO，HCl盐)δ：9.52-9.22(br，2H)，3.29-3.18(m，6H)，3.10-2.98(m，2H)，1.93-1.72(m，4H)，1.37(9H)。
制备2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
(也称作叔丁基2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯)
方案4
Figure A20068004139400901
需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案4中的编号引用。
制备化合物1
向冷却至-78℃的LDA(12mmol)的THF溶液中逐滴加入1-苄基-哌啶-4-甲腈(40g，20mmol)(J.Med.Chem.1983，1433-1438)的无水THF(30mL)溶液。1h后，在-60℃向溶液中通过气态甲醛(40mmol)，随后继续搅拌2h。真空除去大部分溶剂，向混合物中加入饱和NH4Cl。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用MgSO4干燥后蒸发。残余物通过柱纯化得到化合物1(2g)。
制备化合物2
向化合物1(1.8g，8mmol)在30mL CH2Cl2中的溶液中加入TsCl(20g，10.5mmol)，然后缓慢加入NaOH(5g，0.125mol)，同时保持温度低于20℃。加料后，混合物在室温搅拌过夜。加入水溶液所形成的固体。分离混合物。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥后除去大部分溶剂得到粗产物化合物2，其直接用于其它步骤而没有纯化。
制备化合物3
在0℃，将THF(20mL)逐滴加入至LiAlH4(400mg)中，然后逐滴加入粗化合物2(3.1g，1.82mol)的THF(15mL)溶液，同时保持温度低于10℃。加料后，混合物在室温搅拌过夜。在10℃，逐滴加入H2O(1mL)猝灭反应。混合物搅拌1h后加入(Boc)2O(2g)，所得到的混合物在室温搅拌过夜。混合物过滤。蒸发后，残余物通过柱纯化得到化合物3(1.4g，57％)。
制备化合物4
将化合物3(1.3g，4.11mmol)和Pd(OH)2(200mg)在15mL MeOH中的混合物在55psi H2和35℃搅拌过夜。混合物过滤后，蒸发滤液。残余物溶于DCM中，用无水Na2SO4干燥后浓缩。残余物溶于无水乙醚中，然后逐滴加入HCl(g)/MeOH直到pH＝6～7。混合物过滤得到化合物4(0.95g)。
1H NMR(CD4O，HCl盐)δ：3.72(s，4H)，3.30(t，4H)，1.99(t 4H)，1.43(9H)。
制备2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
(也称作叔丁基2，7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯)
方案5
Figure A20068004139400911
需要注意的是，在下面的合成概要中，中间体化合物以其在方案5中的编号引用。
制备化合物2
向化合物1(6g，26mmol)、Boc2O(6.3g，27mmol)和Pd(OH)2/C(1.2g，5％)在200mL高压釜中的混合物中加入60mL MeOH。混合物在0.3Mpa H2和20℃搅拌直到反应完全。混合物过滤后，蒸发滤液得到化合物2(6.3g)，其直接用于接下来的步骤中而没有纯化。
制备化合物3
向化合物2(6.3g)的60mL DCM溶液中加入Et3N(4mL)和DMAP(0.2g)。混合物冷却至5℃-10℃，逐滴加入TsCl(5.5g，9mmol)的40mL DCM溶液。加料后，加入水溶解一些不溶性物质。随后将混合物使用HCl水溶液调节至pH 5～6。有机层分离后，用水洗涤至pH 7，用Na2SO4干燥后浓缩。残余物通过柱纯化得到化合物3(7g，68％)。
制备化合物4
在0℃和N2下，将THF(40L)加入至LiAlH4(810mg，2.13mol)。然后在室温历时4小时逐滴加入化合物3(5g，1.37mol)的30L THF溶液。加料后，混合物搅拌过夜。向混合物中逐滴加入1.6mL 10％NaOH水溶液和0.8mL H2O，搅拌0.5h后过滤。滤饼用DCM洗涤。滤液浓缩后，残余物溶于DCM中，用Na2SO4干燥后浓缩。加入2mL MeOH，再加入5L乙醚。混合物用HCl/MeOH调节至pH 6。沉淀过滤后，用乙醚洗涤得到1.70g化合物4。
1H NMR(CDCl3，HCl盐)δ：9.71(br，2H)，3.83(t，4H)，3.34-3.31(m，4H)，1.86-1.83(m，4H)，1.43(9H)。
制备3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
(也称作叔丁基3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯)
美国专利US5451578(Claremon等人)在该专利实施例1下描述了合成3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的方法。
参照方案6，下面也描述了其制备方法。
方案6
Figure A20068004139400921
制备化合物2
将化合物1(2.44g)(US6291469，第62页，第123栏)、Boc2O(2g)在MeOH(30mL)中的混合物搅拌过夜。蒸发后，残余物通过柱纯化得到化合物2(3g，87％)。
制备化合物3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
将化合物2(3g)和Pd(OH)2(300mg)在15mL MeOH中的混合物在55psi H2和35℃搅拌过夜。混合物过滤后，蒸发滤液。残余物溶于无水乙醚中，然后加入HCl(g)/MeOH至pH＝6～7。混合物过滤得到化合物3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(2.2g)。
1H NMR(CDCl3，HCl盐)δ：9.49(br，2H)，3.39-3.36(m，4H)，3.16(br，4H)，1.82-1.79(m，4H)，1.51-1.48(m，4H)，1.44(9H)。
实施例1
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛(102mg，0.58mmol)、中间体S(100mg，0.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(200mg，0.94mmol)和乙腈(4ml)的混合物在室温搅拌18h，用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠水溶液洗涤，对有机层进行蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(94mg，46％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝3.9Hz，2H)，7.95-7.71(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.04-6.74(m，1H)，4.26(d，J＝11.3Hz，2H)，3.78(m，2H)，3.45-3.32(m，6H)，3.26-3.07(m，5H)，2.03(d，J＝14.8Hz，2H)，1.88-1.77(m，1H)，1.61-1.55(m，3H)，1.53-1.43(m，1H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)
APCI-MS m/z：420.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.03min
HPLC(方法B)保留时间：7.95min
实施例2
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400941
将中间体A(63.3mg，0.201mmol)、HATU(76.6mg，0.201mmol)、吡啶-2-羧酸1-氧化物(34mg，0.24mmol)、三乙胺(49μl，0.36mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，蒸发至干后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(65mg，74％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.36-8.29(m，1H)，7.70-7.53(m，3H)，7.34-7.27(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，4.30-4.23(m，2H)，3.86-3.46(m，2H)，3.46-3.38(m，3H)，3.39-3.08(m，5H)，2.10-1.97(m，2H)，1.93-1.56(m，6H)，1.56-1.47(m，6H)
APCI-MS m/z：435.9[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.29min
HPLC(方法B)保留时间：6.58min
实施例3
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮
Figure A20068004139400942
将中间体A(68.8mg，0.22mmol)，HATU(83.3mg，0.22mmol)、2-羟基烟酸(37mg，0.27mmol)、三乙胺(54μl，0.39mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，蒸发至干后残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(46mg，48％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.64-7.59(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.16-7.08(m，2H)，6.86-6.78(m，1H)，6.47-6.40(m，1H)，3.84-3.60(m，4H)，3.10-2.99(m，2H)，2.87-2.62(m，4H)，1.79-1.25(m，16H)
APCI-MS m/z：435.9[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.39min
HPLC(方法B)保留时间：6.63min
实施例4
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸
Figure A20068004139400951
将[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯(90mg，0.18mmol)、LiOH(4.8mg，0.2mmol)、THF(1ml)、MeOH(1ml)和水(1ml)的混合物在室温搅拌3h，加入乙酸(1ml)，产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc20％-70％)得到标题化合物，为白色固体(14.5mg，16％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.38-7.23(m，3H)，7.20-7.13(m，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.74(t，J＝18.1Hz，1H)，3.68-3.40(m，4H)，3.40-3.33(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.43-2.21(m，4H)，1.92-1.85(m，2H)，1.58-1.17(m，14H)
APCI-MS m/z：477.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：3.83min
HPLC(方法B)保留时间：7.09min
实施例5
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯
Figure A20068004139400961
将中间体A(45mg，0.23mmol)、HATU(73mg，0.19mmol)、2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯甲酸(43mg，0.22mmol)、三乙胺(47μl，0.34mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物在室温搅拌1.5h。对该粗甲酯进行蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(93mg，81％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ7.42-7.26(m，4H)，7.25-7.19(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，4.26-4.11(m，2H)，3.70-3.49(m，3H)，3.30-2.95(m，10H)，1.95-1.19(m，16H)
APCI-MS m/z：490.9[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：8.31min
HPLC(方法B)保留时间：10.04min
实施例6
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure A20068004139400962
a)N-甲基-2-羟基烟酸
将2-羟基烟酸(75mg，0.54mmol)溶于MeOH(0.75mL)和H2O(0.112mL)中。加入粉碎的KOH(60mg g，1.07mmol)，反应混合物回流15min。加入甲基碘(0.389mL，6.03mmol)，反应混合物加热回流2h。蒸发至一半体积后，加入10％盐酸(0.075mL)，过滤得到标题化合物的白色结晶(38mg)。
1H NMR(399.99MHz，D2O)：δ8.35(dd，1H)，7.93(dd，1H)，6.64(t，1H)，3.59(s，3H)。
b)3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
将N-甲基-2-羟基烟酸(45mg，0.29mmol)、中间体A(76mg，0.24mmol)、HATU(91.9mg，0.24mmol)和三乙胺(43mg，0.43mmol)在CH2Cl2(4mL)中混合，搅拌1h。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(2mL)稀释，产物用二氯甲烷萃取后干燥。通过制备型HPLC纯化得到纯净的标题化合物。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.81-7.71(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.97-6.88(m，1H)，6.48-6.36(m，1H)，4.32-4.19(m，2H)，3.79-3.67(m，2H)，3.62-3.55(m，3H)，3.45-3.35(m，2H)，3.26-3.06(m，4H)，2.08-1.96(m，2H)，1.84-1.37(m，14H)
APCI-MS m/z：450.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.63min
HPLC(方法B)保留时间：7.07min
实施例7
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139400971
将中间体A(14mg，0.44mmol)、HATU(17mg，0.44mmol)、嘧啶-4-羧酸(7mg，0.53mmol)、三乙胺(11μl，0.78mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物在室温搅拌1.5h。反应混合物用EtOAc稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，蒸发至干后残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18)得到产物，为白色固体(6mg，32％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ9.25-9.18(m，1H)，8.99-8.90(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.24-7.16(m，1H)，6.98-6.88(m，1H)，4.32-4.21(m，2H)，3.83-3.72(m，2H)，3.48-3.35(m，4H)，3.28-3.08(m，4H)，2.11-1.99(m，2H)，1.85-1.56(m，6H)，1.54-1.45(m，6H)
APCI-MS m/z：421.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.97min
HPLC(方法B)保留时间：7.70min
实施例8
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇
将中间体A(50mg，0.13mmol)、HBTU(50mg，0.15mmol)、3-羟基异烟酸(21mg，0.15mmol)、三乙胺(100μl，0.7mmol)和乙腈(1ml)的混合物在室温搅拌直到反应完全，然后用TFA酸化。混合物蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1以及乙腈/水/NH4OAc 10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(2mg，3％)。
APCI-MS m/z：436.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.34min
HPLC(方法B)保留时间：3.87min
实施例9
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇
Figure A20068004139400982
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和3-羟基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(2mg，3％)。
APCI-MS m/z：436.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.58min
HPLC(方法B)保留时间：2.00min
实施例10
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺
Figure A20068004139400991
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和6-氨基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(4mg，6％)。
APCI-MS m/z：435.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.24min
HPLC(方法B)保留时间：7.89min
实施例11
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139400992
标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和2-氨基烟酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(47mg，57％)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ9.30-9.09(m，1H)，8.03(dd，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.26(dd，1H)，6.90(t，1H)，6.81(s，1H)，4.21(s，2H)，3.25(d，J＝11.7Hz，4H)，3.13-3.00(m，4H)，1.92-1.79(m，2H)，1.70-1.31(m，12H)。脂肪族区域中的两个质子信号因为与溶剂重叠共振而消失。
APCI-MS m/z：435.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.31min
HPLC(方法B)保留时间：8.09min
实施例12
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇
Figure A20068004139400993
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和4-羟基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(2mg，3％)。
APCI-MS m/z：436.1[MH+]
HPLC(方法B)保留时间：3.01min
实施例13
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇
Figure A20068004139401001
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和4-羟基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(4mg，6％)。
APCI-MS m/z：436.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.38min
HPLC(方法B)保留时间：4.71min
实施例14
3-(1H-1，2，3-苯并三唑-5-基羰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401002
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和1H-1，2，3-苯并三唑-5-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(39mg，45％)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.44(d，1H)，7.26(dd，2H)，6.90(t，1H)，4.20(s，2H)，3.62(s，2H)，3.25(d，4H)，3.06(s，4H)，1.91(d，2H)，1.78-1.25(m，12H)
APCI-MS m/z：460.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.42min
HPLC(方法B)保留时间：4.40min
实施例15
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐
Figure A20068004139401011
标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和6-氰基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(22mg，26％)。
1H NMR(299.946MHz，DMSO-D6)δ9.29-9.03(m，1H)，8.77(s，1H)，8.21-8.01(m，1H)，7.26(dd，2H)，6.90(t，1H)，4.20(s，2H)，3.62(s，4H)，3.34-2.95(m，6H)，1.96-1.80(m，2H)，1.77-1.28(m，12H)
APCI-MS m/z：445.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.42min
HPLC(方法B)保留时间：9.33min
实施例16
2′-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)联苯-2-羧酸三氟乙酸盐
Figure A20068004139401012
标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和联苯-2，2′-二羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(22mg，22％)。
APCI-MS m/z：539.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：8.52min
HPLC(方法B)保留时间：4.01min
实施例17
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401021
将实施例4的锂盐(51mg，0.11mmol)与碳酸氢钠(121mg，1.44mmol)在乙腈(1ml)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.5ml)中搅拌15min。加入HBTU(60mg，0.18mmol)和7M NH3的甲醇溶液(200μL)，反应混合物在室温搅拌1h。加入另一批HBTU(40mg，0.12mmol)和7M NH3的甲醇溶液(200μL)，反应混合物在室温继续搅拌16h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(19mg，29％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ7.39(s，1H)，7.36-7.23(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，6.87(s，1H)，6.74(t，1H)，3.59(t，2H)，3.49-3.40(m，2H)，3.34(d，2H)，3.09(d，2H)，2.97(s，2H)，2.40-2.26(m，4H)，1.52-1.23(m，14H)
APCI-MS m/z：476.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.48min
HPLC(方法B)保留时间：8.10min
实施例18
1-{[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰基}-D-脯氨酰胺
Figure A20068004139401022
将实施例4盐酸盐(92mg，0.18mmol)、HATU(71mg，0.19mmol)、D-脯氨酰胺(31mg，0.27mmol)、三乙胺(150μl，1.0mmol)和乙腈(2ml)的混合物在室温搅拌1h后蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 10/90/0.1以及乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(13mg，13％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ7.42-6.85(m，7H)，4.20(d，2H)，3.29(s，2H)，3.26-3.18(m，2H)，3.18-2.96(m，6H)，2.04-1.71(m，6H)，1.62-1.21(m，10H)，1.17(q，2H)，3.76-3.36(m，5H)
APCI-MS m/z：573.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.56min
HPLC(方法B)保留时间：7.88min
实施例19
N-环丙基-2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺
Figure A20068004139401031
标题化合物通过实施例18的合成步骤制备，使用实施例4盐酸盐和环丙胺作为起始原料得到产物，为白色固体(15mg，16％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ8.06(d，1H)，7.35-7.23(m，3H)，7.14(d，1H)，7.03(dd，2H)，6.74(t，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.10-3.04(m，2H)，2.97(s，2H)，2.61-2.55(m，1H)，2.39-2.27(m，4H)，1.49-1.40(m，6H)，1.38(s，6H)，1.34-1.27(m，2H)，0.60-0.55(m，2H)，0.38-0.34(m，2H)，3.30-3.26(m，2H)
APCI-MS m/z：[MH+]516.5
HPLC(方法A)保留时间：7.35min
HPLC(方法B)保留时间：9.16min
实施例20
3-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)苯甲酰基]-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐
Figure A20068004139401041
标题化合物通过实施例18的合成步骤制备，使用实施例4盐酸盐和氮杂环丁烷作为起始原料得到产物，为白色固体(13mg，14％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ7.35-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.05-7.02(m，2H)，6.74(t，1H)，4.11(d，2H)，3.81(s，2H)，3.59(t，4H)，3.12-3.01(m，2H)，2.97(s，2H)，2.40-2.26(m，4H)，2.22-2.12(m，2H)，1.52-1.34(m，14H)，1.29(s，2H)
APCI-MS m/z：[MH+]516.5
HPLC(方法A)保留时间：6.93min
HPLC(方法B)保留时间：8.48min
实施例21
[5-氯-2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸三氟乙酸盐
Figure A20068004139401042
标题化合物通过实施例8的酰胺偶联步骤中描述的条件制备，使用中间体A(55mg，0.13mmol)和4-氯-2-[2-甲氧基-1-(甲氧羰基)-2-氧代乙基]苯甲酸(34mg，0.16mmol)作为起始原料。将由酰胺偶联得到的粗产物使用LiOH(80mg，3.3mmol)、THF(1ml)、MeOH(1ml)和水(1ml)处理。混合物在50℃搅拌2h，加入乙酸(1ml)，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(32mg，40％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ12.69-12.20(m，1H)，9.17(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.90(td，1H)，4.19(dd，2H)，3.74-3.50(m，4H)，3.29-3.19(m，2H)，3.18-2.97(m，6H)，1.96-1.74(m，2H)，1.72-1.31(m，12H)
APCI-MS m/z：[MH+]511.1
HPLC(方法A)保留时间：min 9.34
实施例22
3-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙酸三氟乙酸盐
Figure A20068004139401051
标题化合物通过实施例21的合成步骤制备，使用中间体A和2-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸作为起始原料得到产物，为白色固体(29mg，37％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ12.32-11.91(m，1H)，9.15(d，1H)，7.38-7.20(m，4H)，7.15(dd，1H)，6.90(td，1H)，4.19(dd，2H)，3.91-3.43(m，4H)，3.29-3.19(m，2H)，3.18-2.97(m，4H)，2.86-2.65(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.61-1.12(m，12H)
APCI-MS m/z：[MH+]491.4
HPLC(方法A)保留时间：7.60min
实施例23
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺
Figure A20068004139401052
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和2-氨基吡啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(5mg，5％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ7.92(d，1H)，7.03(d，2H)，6.74(t，1H)，6.38(dd，1H)，6.32(s，1H)，6.08(s，2H)，3.53(s，2H)，3.29(s，2H)，3.22(s，2H)，2.97(s，2H)，2.40-2.26(m，4H)，1.52-1.30(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]435.4
HPLC(方法A)保留时间：5.17min
HPLC(方法B)保留时间：7.88min
实施例24
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺二(三氟乙酸盐)
将中间体A(60mg，0.16mmol)、3-氨基异烟酸(26mg，0.19mmol)、HBTU(72mg，0.19mmol)和三乙胺(86μl，0.62mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，在室温搅拌1h。混合物用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至70/30/0.1)得到标题化合物，为透明胶状物(20mg，20％)。
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，8.00(d，J＝3.5Hz，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，4.26(d，J＝10.9Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.46-3.34(m，18H)，3.26-3.13(m，9H)，3.11(s，3H)，2.03(d，J＝14.3Hz，2H)，1.83(s，1H)，1.73-1.59(m，4H)，1.50(d，J＝9.8Hz，7H)
APCI-MS m/z：435.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.01min
实施例25
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401071
标题化合物通过实施例24的步骤制备，使用中间体A(60mg，0.16mmol)和2-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸(41mg，0.19mmol)作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 10/90/0.1至80/20/0.1)得到标题化合物，为白色固体(17mg，17％)。
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ7.48(d，J＝2.5Hz，2H)，7.36-7.27(m，3H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(t，J＝7.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.75(s，2H)，3.44-3.33(m，6H)，3.26-3.13(m，2H)，3.11(s，2H)，3.06(s，3H)，2.04(d，J＝14.5Hz，2H)，1.85-1.54(m，6H)，1.50(s，6H)
APCI-MS m/z：512.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.44min
实施例26-37均按照实施例24合成，使用适宜的酸和中间体A，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 10/90/0.1至70/30/0.1)。
实施例26
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡唑-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401072
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.70(q，J＝5.9Hz，4H)，3.41(d，J＝12.3Hz，2H)，3.23-3.15(m，2H)，3.11(s，2H)，2.03(d，J＝15.5Hz，2H)，1.73(t，J＝5.7Hz，2H)，1.65(dd，J＝28.1，4.3Hz，3H)，1.54-1.48(m，2H)，1.51(s，6H)
APCI-MS m/z：524.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.07min
实施例27
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ9.34(d，J＝4.2Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.93(td，J＝7.5，3.7Hz，1H)，4.27(d，J＝11.4Hz，2H)，3.84(dd，J＝11.9，8.1Hz，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.42(d，J＝12.5Hz，2H)，3.21(dt，J＝25.1，12.6Hz，4H)，3.11(d，J＝5.7Hz，2H)，2.07(d，J＝15.0Hz，2H)，1.84(t，J＝5.8Hz，1H)，1.79(t，J＝5.6Hz，1H)，1.73-1.63(m，2H)，1.61(t，J＝5.9Hz，1H)，1.56(t，J＝5.7Hz，1H)，1.50(d，J＝9.9Hz，6H)(旋转异构体)
APCI-MS m/z：427.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.81min
实施例28
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401082
APCI-MS m/z：424.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.28min
实施例29
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吡唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401091
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ7.89(s，2H)，7.30(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.72(dd，J＝11.6，7.2Hz，4H)，3.41(d，J＝13.1Hz，2H)，3.24-3.15(m，2H)，3.11(s，2H)，2.04(d，J＝14.4Hz，2H)，1.74(t，J＝5.3Hz，2H)，1.65(dd，J＝28.1，3.8Hz，3H)，1.54-1.48(m，2H)，1.50(s，6H)
APCI-MS m/z：409.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.69min
实施例30
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-呋喃甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401092
APCI-MS m/z：409.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.98min
实施例31
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(异噁唑-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝4.3Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.27(d，J＝6.1Hz，2H)，3.79-3.72(m，2H)，3.67-3.61(m，2H)，3.41(d，J＝13.3Hz，2H)，3.26-3.15(m，2H)，3.11(s，2H)，2.06(d，J＝14.9Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.51(d，J＝4.6Hz，6H)
APCI-MS m/z：410.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.90min
实施例32
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，7.90(s，1H)，7.30(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.92(s，3H)，3.77(bs，4H)，3.42(d，J＝13.2Hz，2H)，3.19(t，J＝12.6Hz，2H)，3.11(s，2H)，2.04(d，J＝14.0Hz，2H)，1.77(t，J＝5.7Hz，2H)，1.68(dd，J＝28.2，4.0Hz，2H)，1.55(t，J＝5.8Hz，2H)，1.50(s，7H)
APCI-MS m/z：423.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.96min
实施例33
1-[5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡咯-3-基]乙酮三氟乙酸盐
Figure A20068004139401102
APCI-MS m/z：450.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.67min
实施例34
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吡唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139401111
APCI-MS m/z：409.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.73min
实施例35
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401112
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.14(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.75(dd，J＝11.8，8.2Hz，4H)，3.40(d，J＝13.3Hz，2H)，3.23-3.15(m，4H)，3.11(s，2H)，2.07(d，J＝14.1Hz，2H)，1.77-1.72(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.55-1.50(m，2H)，1.50(s，6H)
APCI-MS m/z：458.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.86min
实施例36
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401121
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24(t，J＝7.5Hz，3H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，4.27(d，J＝10.7Hz，2H)，3.97(s，2H)，3.85(s，2H)，3.66(s，2H)，3.41(d，J＝13.2Hz，2H)，3.28-3.15(m，2H)，3.11(s，2H)，2.08(d，J＝15.0Hz，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.72-1.53(m，4H)，1.51(d，J＝7.7Hz，6H)
APCI-MS m/z：459.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.50min
实施例37
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401122
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝0.5，6.8Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.28(s，2H)，3.94-3.77(m，4H)，3.42(d，J＝13.2Hz，2H)，3.21(t，J＝12.1Hz，2H)，3.12(s，2H)，2.07(d，J＝13.9Hz，2H)，1.79(t，J＝5.7Hz，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.57(t，J＝5.7Hz，2H)，1.51(s，6H)
APCI-MS m/z：458.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：8.36min
实施例38
3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139401131
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用中间体A和2-氯吡啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(53mg，55％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.24(s，1H)，8.50(t，1H)，7.54(s，1H)，7.40(t，1H)，7.25(d，1H)，6.90(t，1H)，4.24-4.16(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.31-2.97(m，8H)，1.89(d，J＝14.0Hz，2H)，1.76-1.25(m，12H)
APCI-MS m/z：[MH+]454.3
HPLC(方法A)保留时间：7.55min
HPLC(方法B)保留时间：9.73min
实施例39
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401132
AZ12426941，793/2102
标题化合物通过实施例8的合成步骤制备，使用中间体A和2-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸作为起始原料。反应混合物通过硅胶和EtOAc/Et2NH(95/5)洗脱，蒸发后用1M甲醇盐酸(50ml)处理16h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(76mg，60％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.36(d，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.16(d，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.98-6.84(m，2H)，4.17(s，2H)，3.97-3.30(m，4H)，3.21(d，2H)，3.12-2.96(m，6H)，1.84(d，2H)，1.74-1.57(m，4H)，1.49-1.33(m，8H)
APCI-MS m/z：[MH+]434.4
HPLC(方法A)保留时间：6.81min
HPLC(方法B)保留时间：9.65min
实施例40
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺
Figure A20068004139401141
将实施例39二盐酸盐(70mg，0.14mmol)、乙酰氯(13μl，0.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(100μl，0.58mmol)和乙腈(1ml)的混合物在室温搅拌1h，然后用TFA酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(28mg，41％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.47(s，1H)，7.52(d，1H)，7.36(t，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.75(q，1H)，3.60-3.49(m，2H)，3.36(s，2H)，3.12(s，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.40-2.26(m，4H)，2.04-1.93(m，3H)，1.50-1.40(m，6H)，1.40-1.35(m，6H)，1.35-1.26(m，2H)
APCI-MS m/z：[MH+]476.2
HPLC(方法A)保留时间：6.86min
HPLC(方法B)保留时间：8.55min
实施例41
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-2-羟基乙酰胺
Figure A20068004139401142
将实施例39二盐酸盐(70mg，0.14mmol)、乙酸2-氯-2-氧代乙酯(13μl，0.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(100μl，0.58mmol)和乙腈(1ml)的混合物在室温搅拌1h。加入额外的乙酸2-氯-2-氧代乙酯(13μl，0.17mmol)，混合物加热至60℃持续2h。向冷却后的反应混合物中加入水(1ml)和氢氧化锂(80mg，3.3mmol)，反应混合物在室温搅拌2h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(34mg，50％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.20(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.16(t，1H)，7.07-7.00(m，2H)，6.74(t，1H)，3.94(s，2H)，3.60(s，2H)，3.36(s，2H)，3.24(s，2H)，2.97(s，2H)，2.33(s，4H)，1.55-1.28(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]491.4
HPLC(方法A)保留时间：6.82min
HPLC(方法B)保留时间：8.58min
实施例42
1-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-醇
将3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(68mg，0.15mmol)和吡咯烷-3-醇(124μl，1.5mmol)溶于NMP(1ml)中，在CEM微波装置中、200℃加热10min。将混合物用CH3CN和H2O稀释，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA10/90/0.1至60/40/0.1)，然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(28mg，37％)。
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H)，6.51(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.53(dt，J＝4.5，2.2Hz，1H)，3.69(t，J＝5.7Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.61-3.51(m，5H)，3.43(d，J＝10.9Hz，1H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，3.02(s，2H)，2.56(s，4H)，2.19-2.10(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.61(d，J＝5.4Hz，2H)，1.56(t，J＝5.7Hz，2H)，1.47-1.42(m，2H)，1.44(s，6H)
APCI-MS m/z：505.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.26min
HPLC(方法B)保留时间：8.04min
实施例43
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]异烟酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139401161
标题化合物通过实施例42的步骤制备，使用3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(68mg，0.15mmol)和(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(173mg，1.5mmol)得到产物，为白色固体(12mg，15％)。
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，2H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，6.51(d，J＝5.1Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，3.67(s，2H)，3.61-3.49(m，4H)，3.39-3.32(m，5H)，3.02(s，2H)，2.57(s，4H)，2.16-1.96(m，4H)，1.67-1.53(m，6H)，1.47-1.42(m，2H)，1.45(s，6H)
APCI-MS m/z：533.5[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.20min
HPLC(方法B)保留时间：10.22min
实施例44
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-胺
Figure A20068004139401171
标题化合物通过实施例42的步骤制备，使用3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(68mg，0.15mmol)和甲胺(33％EtOH溶液)(1.41ml，15mmol)得到产物，为白色固体(12mg，18％)。
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝5.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.2，3.9Hz，2H)，6.79(t，J＝7.5Hz，1H)，6.47(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.68(t，J＝5.9Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.60(s，2H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，3.03(s，2H)，2.87(s，3H)，2.59(s，4H)，1.68-1.58(m，6H)，1.55(t，J＝5.7Hz，2H)，1.47-1.42(m，2H)，1.44(s，6H)
APCI-MS m/z：449.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.32min
HPLC(方法B)保留时间：8.52min
实施例45
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-6-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-磺酰胺
Figure A20068004139401172
标题化合物通过实施例40的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和6-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-磺酰氯作为起始原料得到产物，为白色固体(6mg，7％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.48-7.36(m，2H)，7.27(d，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.14-7.05(m，2H)，6.86-6.73(m，1H)，3.67-3.38(m，4H)，3.24-3.06(m，4H)，3.00(s，3H)，2.33(s，4H)，1.62-1.31(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]622.2
HPLC(方法A)保留时间：7.33min
HPLC(方法B)保留时间：4.67min
实施例46
1-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮
Figure A20068004139401181
将实施例39二盐酸盐(70mg，0.14mmol)、氯代乙酰基异氰酸酯(14μl，0.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(100μl，0.58mmol)和四氢呋喃(1ml)的混合物在室温搅拌1h。加入氢化钠(15mg，0.63mmol)，反应混合物在60℃搅拌1h。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(17mg，24％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.63-7.30(m，4H)，7.21-6.99(m，2H)，6.88-6.64(m，1H)，4.52-4.06(m，2H)，3.60-3.47(m，2H)，3.26-3.11(m，4H)，3.06-2.91(m，2H)，2.40-2.21(m，4H)，1.62-1.24(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]517.2
HPLC(方法A)保留时间：6.81min
HPLC(方法B)保留时间：8.63min
实施例47
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]烟酰胺1-氧化物
Figure A20068004139401191
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和烟酸1-氧化物作为起始原料得到产物，为白色固体(8mg，9％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.60(s，1H)，8.40(d，1H)，7.74(d，1H)，7.61-7.42(m，3H)，7.37-7.28(m，2H)，7.03(d，2H)，6.74(d，1H)，3.50(s，2H)，3.35(s，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.97(s，2H)，2.36-2.26(m，4H)，1.44-1.31(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]555.0
HPLC(方法A)保留时间：6.56min
HPLC(方法B)保留时间：7.71min
实施例48
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-1-甲基-L-脯氨酰胺
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和1-甲基-L-脯氨酸作为起始原料得到产物，为白色固体(9mg，10％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.85(s，1H)，8.11(d，1H)，7.40(s，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，7.03(d，2H)，6.75(d，1H)，3.73-3.47(m，2H)，3.35(s，2H)，3.29(s，2H)，3.26-3.17(m，2H)，3.11-3.03(m，1H)，2.97(s，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.42-2.11(m，7H)，1.75(s，2H)，1.51-1.19(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]545.5
HPLC(方法A)保留时间：6.31min
HPLC(方法B)保留时间：10.61min
实施例49
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]四氢呋喃-2-甲酰胺
Figure A20068004139401201
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和四氢呋喃-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(17mg，19％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.61(s，1H)，7.45(d，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，7.04(d，2H)，6.74(t，1H)，3.86(t，1H)，3.77-3.64(m，3H)，3.54(s，2H)，3.29(s，2H)，3.15(t，J＝7.5Hz，3H)，2.97(s，2H)，2.33(s，4H)，2.06-1.96(m，2H)，1.53-1.21(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]532.4
HPLC(方法A)保留时间：7.17min
HPLC(方法B)保留时间：8.89min
实施例50
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-5-氧代脯氨酰胺
Figure A20068004139401202
标题化合物通过实施例8的步骤制备，使用实施例39二盐酸盐和5-氧代脯氨酸作为起始原料得到产物，为白色固体(31mg，34％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.32-7.17(m，2H)，7.10-7.00(m，2H)，6.79-6.69(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.38-3.33(m，2H)，3.26-3.10(m，2H)，2.97(s，2H)，2.41-2.24(m，5H)，2.17-2.06(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.55-1.27(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]545.2
HPLC(方法A)保留时间：6.51min
HPLC(方法B)保留时间：7.93min
实施例51
[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401211
标题化合物通过实施例39的步骤制备，使用中间体A二盐酸盐和4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯甲酸作为起始原料得到产物，为白色固体(88mg，80％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.90(t，1H)，6.68(d，2H)，4.20(s，2H)，3.44(s，2H)，3.24(d，2H)，3.15-2.98(m，4H)，1.89(d，2H)，1.66-1.40(m，10H)，1.38-1.28(m，2H)，1.38-1.28(m，2H)
APCI-MS m/z：[MH+]434.4
HPLC(方法A)保留时间：5.54min
HPLC(方法B)保留时间：8.89min
实施例52
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401221
将中间体A(77mg，0.20mmol)、HBTU(83mg，0.22mmol)、3-甲基-4-吡啶羧酸(30mg，0.22mmol)、三乙胺(140μl，1.0mmol)和乙腈(1ml)的混合物在室温搅拌直到反应完全，然后用乙酸酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(13mg，14％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.81-8.68(m，2H)，7.92-7.81(m，1H)，7.29(t，1H)，7.20(t，1H)，6.92(q，1H)，4.26(d，2H)，3.81(d，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.28-3.07(m，6H)，2.46(s，3H)，2.17-1.95(m，2H)，1.89-1.37(m，12H)
APCI-MS m/z：434.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.30min
HPLC(方法B)保留时间：8.34min
实施例53
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401222
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和4-氨基-2-吡啶羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(6mg，6％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.07(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，6.93(t，1H)，6.90-6.84(m，2H)，4.27(s，2H)，3.75(s，2H)，3.53-3.37(m，4H)，3.27-3.07(m，4H)，2.04(d，2H)，1.85-1.45(m，12H)
APCI-MS m/z：435.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.09min
HPLC(方法B)保留时间：7.62min
实施例54
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(2-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和2-甲基-4-吡啶羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(28mg，32％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.75(t，1H)，7.85(s，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.29(t，1H)，7.20(t，1H)，6.96-6.86(m，1H)，4.26(d，2H)，3.84-3.70(m，2H)，3.47-3.32(m，4H)，3.27-3.04(m，4H)，2.79(m，3H)，2.03(d，2H)，1.87-1.54(m，6H)，1.49(d，6H)
APCI-MS m/z：434.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.82min
HPLC(方法B)保留时间：8.38min
实施例55
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401232
将中间体A(77mg，0.20mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(42mg，0.22mmol)、5-氨基吡啶甲酸(30mg，0.22mmol)、三乙胺(140μl，1.0mmol)和乙腈(1ml)的混合物在室温搅拌过夜，用乙酸酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(9mg，11％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.96(d，1H)，7.44(d，1H)，7.29(d，1H)，7.22-7.17(m，2H)，6.93(t，1H)，4.28(s，2H)，3.75-3.52(m，2H)，3.44-3.35(m，3H)，3.25-3.13(m，2H)，3.11(m，3H)，2.04(d，2H)，1.78-1.58(m，6H)，1.54(s，6H)
APCI-MS m/z：435.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.34min
HPLC(方法B)保留时间：7.75min
实施例56
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺三氟乙酸盐
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和3-氨基-4-哒嗪羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(40mg，46％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.53(d，1H)，7.68(d，1H)，7.29(d，1H)，7.20(d，1H)，6.92(t，1H)，4.27(s，2H)，3.76(s，2H)，3.47-3.36(m，3H)，3.27-3.14(m，2H)，3.11(m，3H)，2.03(d，2H)，1.89-1.56(m，6H)，1.50(s，6H)
APCI-MS m/z：436.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.04min
HPLC(方法B)保留时间：7.17min
实施例57
{[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-基]甲基}胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401242
将中间体A(77mg，0.20mmol)、HBTU(83mg，0.22mmol)、N-Boc-3-(氨甲基)苯甲酸(56mg，0.22mmol)、三乙胺(140μl，1.0mmol)和乙腈(1ml)的混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂后，向浅黄色油状物中加入甲醇和乙酰氯溶液。上述混合物搅拌过夜，除去溶剂后粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(9mg，10％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.66(t，1H)，7.64(s，1H)，7.55(t，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20(t，1H)，6.92(td，1H)，4.30-4.22(m，4H)，3.83-3.74(m，2H)，3.49-3.35(m，3H)，3.27-3.13(m，2H)，3.11(m，3H)，2.04(d，2H)，1.84-1.55(m，6H)，1.50(d，6H)
APCI-MS m/z：449.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.04min
HPLC(方法B)保留时间：7.17min
实施例58
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)喹啉-2-醇三氟乙酸盐(盐)
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和2-羟基喹啉-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(47mg，48％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.65-7.59(m，1H)，7.52(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.19(t，1H)，6.92(q，1H)，6.56(d，1H)，4.25(d，2H)，3.93-3.77(m，2H)，3.44-3.34(m，3H)，3.28-3.15(m，2H)，3.11(m，3H)，2.13-2.00(m，2H)，1.93-1.54(m，6H)，1.54-1.30(m，6H)
APCI-MS m/z：486.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.78min
HPLC(方法B)保留时间：8.58min
实施例59
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，8-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401261
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和1，8-二氮杂萘-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(41mg，43％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ9.81(d，1H)，8.96(dd，1H)，8.86(t，1H)，8.43(dd，1H)，8.05(dd，1H)，7.29(t，1H)，7.20(t，1H)，6.92(q，1H)，4.27(d，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.52-3.37(m，3H)，3.29-3.14(m，2H)，3.11(m，3H)，2.09(d，2H)，1.90-1.60(m，6H)，1.58-1.45(m，6H)
APCI-MS m/z：471.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.88min
HPLC(方法B)保留时间：8.31min
实施例60
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，6-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401262
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和1，6-二氮杂萘-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(33mg，35％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ9.81(d，1H)，8.96(dd，1H)，8.86(t，1H)，8.43(dd，1H)，8.05(dd，1H)，7.29(t，1H)，7.20(t，1H)，6.92(q，1H)，4.27(d，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.53-3.37(m，3H)，3.29-3.14(m，2H)，3.11(m，3H)，2.09(d，2H)，1.90-1.59(m，6H)，1.58-1.45(m，6H)
APCI-MS m/z：471.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.35min
HPLC(方法B)保留时间：8.44min
实施例61
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
Figure A20068004139401271
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和5-氨基-2-甲氧基-4-吡啶羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(39mg，42％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.08(d，2H)，6.78(t，1H)，6.54(s，1H)，3.82(s，3H)，3.71(s，2H)，3.57(s，2H)，3.37-3.33(m，2H)，3.02(s，2H)，2.56(s，4H)，1.66-1.40(m，14H)
APCI-MS m/z：465.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.98min
HPLC(方法B)保留时间：8.59min
实施例62
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-2-甲基喹啉-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401272
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和3-氨基-2-甲基喹啉-4-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1以及乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(12mg，12％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.00-7.93(m，1H)，7.74-7.66(m，3H)，7.32-7.14(m，2H)，6.92(q，1H)，4.25(d，2H)，4.08-3.81(m，2H)，3.46-3.34(m，3H)，3.28-3.17(m，2H)，3.10(d，3H)，2.82(d，3H)，2.12-1.95(m，2H)，1.90-1.57(m，6H)，1.55-1.26(m，6H)
APCI-MS m/z：499.7[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.89min
HPLC(方法B)保留时间：9.11min
实施例63
7-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吲哚-2，3-二酮三氟乙酸盐
Figure A20068004139401281
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和2，3-二氧代二氢吲哚-7-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1以及乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为浅黄色固体(19mg，13％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.65(d，0.5H)，7.54(d，0.5H)，7.48(d，0.5H)7.32-7.25(m，1.5H)，7.23-7.11(m，2H)，6.92(t，1H)，4.26(s，2H)，3.76(s，2H)，3.51-3.36(m，3H)，3.26-3.14(m，2H)，3.11(s，3H)，2.03(d，2H)，1.87-1.55(m，6H)，1.50(s，6H)。
APCI-MS m/z：488.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.11min
HPLC(方法B)保留时间：5.24min和7.43min
实施例64
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401291
将中间体A(77mg，0.20mmol)、PYBOP(114mg，0.22mmol)、4-氨基烟酸(37mg，0.22mmol)、三乙胺(140μl，1.0mmol)和二氯甲烷(1ml)的混合物在室温搅拌直到反应完全，然后用TFA酸化。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(41mg，31％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.13-8.01(m，2H)，7.22(dd，2H)，6.87(t，1H)，6.78(s，1H)，4.08(s，2H)，3.55-3.22(m，6H)，3.04(s，4H)，1.74-1.36(m，14H)
APCI-MS m/z：435.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.92min
HPLC(方法B)保留时间：8.05min
实施例65
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺
Figure A20068004139401292
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和5-氨基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(14mg，16％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.76(s，1H)，7.07(d，2H)，7.02(t，1H)，6.78(t，1H)，3.69(s，2H)，3.53(s，2H)，3.38(s，2H)，3.01(s，2H)，2.58(s，4H)，1.66-1.49(m，7H)，1.43(m，7H)
APCI-MS m/z：435.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.17min
HPLC(方法B)保留时间：7.52min
实施例66
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-7-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐
Figure A20068004139401301
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和1H-吲哚-7-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(60mg，58％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.66(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.22(d，1H)，7.18-7.05(m，3H)，6.87(t，1H)，6.52(d，1H)，4.04(s，2H)，3.93-3.38(m，4H)，3.11-3.00(m，6H)，1.94(s，2H)，1.82-1.41(m，12H)
APCI-MS m/z：458.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：8.81min
HPLC(方法B)保留时间：11.00min
实施例67
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139401302
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和吲哚-5-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(63mg，69％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.43(d，1H)，7.31(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.08(d，2H)，6.78(t，1H)，6.51(d，1H)，3.80-3.39(m，6H)，3.02(s，2H)，2.57(s，4H)，1.68-1.39(m，14H)
APCI-MS m/z：458.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.66min
HPLC(方法B)保留时间：10.26min
实施例68
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-6-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐
Figure A20068004139401311
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和吲哚-6-羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(58mg，56％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.61(d，1H)，7.47(s，1H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，7.17(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.88(t，1H)，6.50(d，1H)，4.05(s，2H)，3.82-3.45(m，4H)，3.08(s，6H)，1.85-1.42(m，14H)
APCI-MS m/z：458.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：8.35min
HPLC(方法B)保留时间：10.51min
实施例69
3-(1H-苯并咪唑-6-基羰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和5-苯并咪唑羧酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(43mg，47％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.68(s，2H)，7.32(d，1H)，7.08(d，2H)，6.78(t，1H)，3.74(s，2H)，3.57(s，2H)，3.45(s，2H)，3.02(s，2H)，2.56(s，4H)，1.68-1.39(m，14H)。
APCI-MS m/z：459.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.52min
HPLC(方法B)保留时间：7.98min
实施例70
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401321
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体P和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(65mg，32％)。
APCI-MS m/z：452.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.14min
HPLC(方法B)保留时间：7.82min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.38(t，J＝4.8Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.95-6.90(m，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，4.31(d，J＝7.7Hz，2H)，3.97(d，J＝4.4Hz，2H)，3.75-3.69(m，2H)，3.48-3.37(m，4H)，3.27-3.12(m，2H)，2.06-1.99(m，2H)，1.81-1.76(m，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.39(d，J＝7.7Hz，6H)
实施例71
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和3-氰基苯甲酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(54mg，61％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.84-7.81(m，1H)，7.79(s，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.07(d，2H)，6.78(t，1H)，3.76(s，2H)，3.56(s，2H)，3.38-3.33(m，2H)，3.02(s，2H)，2.55(s，4H)，1.67-1.52(m，6H)，1.44(s，8H)
APCI-MS m/z：444.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.91min
HPLC(方法B)保留时间：10.10min
实施例72
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈
Figure A20068004139401332
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和4-氰基苯甲酸作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(53mg，60％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.82(d，2H)，7.56(d，2H)，7.07(d，2H)，6.78(t，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.56(s，2H)，3.35-3.33(m，2H)，3.02(s，2H)，2.54(s，4H)，1.65-1.53(m，6H)，1.44(s，8H)
APCI-MS m/z：444.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.91min
HPLC(方法B)保留时间：10.12min
实施例73
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯磺酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401341
标题化合物通过实施例52的合成步骤制备，使用中间体A和4-羧基苯磺酰胺作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc 10∶90∶0.1以及乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(31mg，21％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.98(d，2H)，7.57(d，2H)，7.29(d，1H)，7.20(d，1H)，6.92(t，1H)，4.26(d，2H)，3.76(s，2H)，3.45-3.34(m，4H)，3.27-3.07(m，4H)，2.04(d，2H)，1.84-1.40(m，12H)。
APCI-MS m/z：498.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.67min
HPLC(方法B)保留时间：7.78min
实施例74
[3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401342
标题化合物通过实施例57的步骤制备，使用中间体A和Boc-3-氨基苯甲酸作为起始原料得到产物，为白色固体(78mg，59％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.39(t，1H)，7.29(d，1H)，7.20(d，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.09-7.03(m，2H)，6.92(t，1H)，4.26(s，2H)，3.74(s，2H)，3.49-3.36(m，4H)，3.27-3.06(m，4H)，2.04(d，2H)，1.83-1.38(m，12H)
APCI-MS m/z：434.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.48min
HPLC(方法B)保留时间：8.93min
实施例75
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1H)-酮三氟乙酸盐
Figure A20068004139401351
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和5-羟基吡嗪-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(25mg，23％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.81(s，1H)，7.30(d，J＝6.3Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(t，J＝7.6Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.77-3.67(m，4H)，3.45-3.36(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，3.11(s，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)，1.50(s，6H)
APCI-MS m/z：437.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.55min
HPLC(方法B)保留时间：4.90min
实施例76
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐
Figure A20068004139401352
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和6-羟基烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(65mg，61％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.74-7.58(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，7.01-6.84(m，1H)，6.61-6.41(m，1H)，4.27(s，2H)，3.74-3.52(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，3.27-3.06(m，6H)，2.10-1.99(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.50(s，9H)
APCI-MS m/z：436.6[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.39min
HPLC(方法B)保留时间：7.08min
实施例77
3-异烟酰基-9-[(2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401361
将中间体D(66mg，0.41mmol)、中间体S(106mg，0.41mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(174mg，0.81mmol)和乙腈(2ml)的混合物在40℃加热18h。混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，对有机层进行蒸发后，残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(40mg，19％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.88-8.74(m，2H)，7.81-7.64(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，6.97-6.87(m，1H)，5.10-4.96(m，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.78(d，J＝4.6Hz，2H)，3.46-3.33(m，6H)，3.27-3.08(m，2H)，2.94-2.83(m，1H)，2.04(d，J＝13.4Hz，2H)，1.82(d，J＝5.4Hz，1H)，1.75-1.55(m，4H)，1.51-1.43(m，3H)
APCI-MS m/z：406.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.19min
实施例78
3-异烟酰基-9-[(2，3，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷和3-异烟酰基-9-[(2，2，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139401371
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体T和中间体S得到1∶1异构体产物混合物，为白色固体(130mg，45％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝4.8Hz，2H)，7.72(d，J＝5.9Hz，2H)，7.31-7.24(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，7.02-6.92(m，1H)，4.54-4.44(m，0.5H)，4.32-4.23(m，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.46-3.33(m，4H)，3.28-3.08(m，2.5H)，2.04(d，J＝13.9Hz，2H)，1.86-1.77(m，1H)，1.74-1.54(m，4H)，1.53-1.23(m，8.5H)，1.13(d，J＝4.9Hz，1.5H)
APCI-MS m/z：434.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.62/5.69min
HPLC(方法B)保留时间：8.60/8.65min
实施例79
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401372
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛和中间体S得到产物，为白色固体(38mg，24％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.88-8.74(m，2H)，7.84-7.65(m，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，6.99-6.89(m，1H)，4.65(q，J＝8.7Hz，2H)，4.28(d，J＝11.4Hz，2H)，3.78(d，J＝4.2Hz，2H)，3.46-3.33(m，4H)，3.30-3.09(m，4H)，2.03(d，J＝14.8Hz，2H)，1.82(t，J＝5.3Hz，1H)，1.75-1.54(m，4H)，1.50-1.43(m，1H)
APCI-MS m/z：392.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：3.93min
HPLC(方法B)保留时间：6.96min
实施例80
3-异烟酰基-9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401381
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体G和中间体S得到产物，为白色固体(125mg，80％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.79(d，J＝2.6Hz，2H)，7.75-7.68(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，4.27(d，J＝11.5Hz，2H)，3.77(d，J＝4.3Hz，2H)，3.44-3.33(m，4H)，3.26-3.07(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.84-1.78(m，1H)，1.74-1.54(m，4H)，1.50-1.43(m，1H)，1.36(d，J＝11.4Hz，6H)，1.22(d，J＝6.0Hz，6H)
APCI-MS m/z：448.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.11min
HPLC(方法B)保留时间：8.81min
实施例81
3-[(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401382
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体F和中间体S得到产物，为白色固体(91mg，52％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.82(d，J＝5.2Hz，2H)，7.79(d，J＝6.3Hz，2H)，7.28(d，J＝11.2Hz，2H)，4.24(d，J＝11.0Hz，2H)，3.82-3.73(m，2H)，3.45-3.32(m，4H)，3.28-3.09(m，5H)，2.04(d，J＝14.9Hz，2H)，1.86-1.79(m，1H)，1.75-1.55(m，4H)，1.50(d，J＝11.0Hz，6H)
APCI-MS m/z：454.3/456.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.11min
HPLC(方法B)保留时间：9.41min
实施例82
3-异烟酰基-9-[(2，2，4-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401391
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体H和中间体S得到产物，为白色固体(124mg，73％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝5.0Hz，2H)，7.74(d，J＝4.7Hz，2H)，7.14-7.06(m，1H)，6.79-6.71(m，1H)，4.21(d，J＝11.5Hz，2H)，3.81-3.73(m，2H)，3.43-3.32(m，5H)，3.24-3.06(m，2H)，3.03(d，J＝6.4Hz，2H)，2.24(d，J＝4.1Hz，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.83-1.77(m，1H)，1.74-1.55(m，4H)，1.50(d，J＝11.3Hz，6H)
APCI-MS m/z：434.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.79min
HPLC(方法B)保留时间：8.60min
实施例83
3-[(4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401401
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体U和中间体S得到产物，为白色固体(100mg，57％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.84(s，2H)，7.88-7.77(m，2H)，7.27-7.20(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，4.24(d，J＝10.9Hz，2H)，3.78(d，J＝4.5Hz，2H)，3.45-3.32(m，4H)，3.25-3.07(m，4H)，2.03(d，J＝14.7Hz，2H)，1.84-1.78(m，1H)，1.76-1.61(m，3H)，1.62-1.43(m，8H)
APCI-MS m/z：454.1/456.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：9.07min
HPLC(方法B)保留时间：9.17min
实施例84
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401402
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体W和中间体S得到产物，为白色固体(15mg，12％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.81-8.73(m，2H)，7.73-7.62(m，2H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(d，J＝11.1Hz，2H)，3.85-3.73(m，2H)，3.46-3.33(m，4H)，3.29-3.11(m，5H)，2.05(d，J＝14.8Hz，2H)，1.89-1.82(m，1H)，1.75-1.55(m，4H)，1.48(d，J＝6.1Hz，6H)
APCI-MS m/z：420.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.87min
实施例85
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401411
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体C和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg，41％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.7Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.85-3.72(m，2H)，3.48-3.34(m，4H)，3.26-3.12(m，5H)，2.03(d，J＝14.3Hz，2H)，1.91-1.83(m，1H)，1.78-1.55(m，4H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：435.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.81min
HPLC(方法B)保留时间：7.79min
实施例86
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401412
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体C和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(38mg，26％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.74-3.57(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，3.28-3.13(m，4H)，2.04(d，J＝14.6Hz，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：435.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.03min
HPLC(方法B)保留时间：7.68min
相应的苯磺酸酯盐通过将20mM 6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺的异丙醇溶液(307.18ml)加热至40℃，然后加入80mM苯磺酸的异丙醇溶液(76.79ml)制备。合并的溶液在40℃加热1h，然后在室温过夜。结晶滤出后，真空干燥。收率2.7g(73％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.03(s，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.36-7.28(m，4H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98-6.92(m，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.22(s，2H)，3.63-3.51(m，4H)，3.27-3.07(m，6H)，1.90(d，J＝14.3Hz，2H)，1.65(s，2H)，1.54(t，J＝12.0Hz，2H)，1.43(s，6H)，1.39-1.31(m，2H)
实施例87
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401421
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体W和中间体V得到产物，为白色固体(90mg，49％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.45-7.38(m，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.28-7.19(m，2H)，6.96(t，J＝6.7Hz，1H)，6.81-6.75(m，1H)，4.24(d，J＝14.0Hz，2H)，3.83-3.72(m，2H)，3.70-3.62(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.28-3.20(m，2H)，3.16(d，J＝13.1Hz，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.87-1.79(m，1H)，1.75-1.60(m，4H)，1.56(t，J＝5.5Hz，1H)，1.48(d，J＝7.7Hz，6H)
APCI-MS m/z：476.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.04min
HPLC(方法B)保留时间：8.21min
实施例88
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401431
标题化合物通过实施例1的步骤制备，使用1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛和中间体S得到产物，为白色固体(68mg，35％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.86(d，J＝5.1Hz，2H)，7.98-7.74(m，2H)，6.95(d，J＝3.0Hz，3H)，6.05(d，J＝8.9Hz，2H)，4.31(d，J＝10.4Hz，2H)，3.78(d，J＝4.6Hz，2H)，3.51-3.39(m，2H)，3.38-3.32(m，2H)，3.29-3.10(m，2H)，2.11-1.96(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.77-1.61(m，3H)，1.61-1.54(m，1H)，1.50-1.42(m，1H)
APCI-MS m/z：394.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：3.25min
HPLC(方法B)保留时间：6.68min
实施例89
3-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体S和2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(26mg，32％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.32(s，1H)，8.69(s，2H)，7.41(s，2H)，6.93(s，3H)，4.29-4.19(m，2H)，3.61(s，2H)，3.33-2.97(m，6H)，1.90(d，J＝14.0Hz，2H)，1.78-1.23(m，12H)
APCI-MS m/z：[MH+]422.3
HPLC(方法A)保留时间：4.51min
HPLC(方法B)保留时间：7.44min
实施例90
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺
Figure A20068004139401441
按照实施例24制备，使用中间体B(78mg，0.20mmol)和3-氨基异烟酸(3-aminoisoicotinic acid)(33mg，0.24mmol)并经SCX离子交换色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(50mg，57％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.07(s，1H)，7.82(d，J＝5.0Hz，1H)，7.05(d，J＝4.9Hz，1H)，6.81-6.72(m，2H)，6.65(dd，J＝7.0，1.9Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.66(s，2H)，3.52(s，2H)，3.35(s，2H)，2.52(s，4H)，1.64(s，6H)，1.62-1.42(m，8H)
APCI-MS m/z：437.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.79min
实施例91
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺
Figure A20068004139401442
标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体L和2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(30mg，15％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ7.93(d，1H)，6.80-6.65(m，2H)，6.37(d，1H)，6.32(s，1H)，6.07(d，1H)，3.53(s，2H)，3.38(s，2H)，3.22(s，2H)，2.33(s，4H)，1.61(s，6H)，1.51-1.27(m，8H)
APCI-MS m/z：[MH+]437.1
HPLC(方法A)保留时间：4.81min
HPLC(方法B)保留时间：7.63min
实施例92
2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺
Figure A20068004139401451
标题化合物按照实施例24制备，使用中间体B(78mg，0.20mmol)和3-氨基吡啶-2-羧酸(33mg，0.24mmol)并经SCX离子交换色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体(40mg，46％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.82(dd，J＝3.9，1.9Hz，1H)，7.23-7.16(m，2H)，6.81-6.73(m，2H)，6.69-6.64(m，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.66(s，2H)，3.57(s，2H)，3.38-3.32(m，2H)，2.57(s，4H)，1.64(s，6H)，1.63-1.57(m，6H)，1.51-1.43(m，2H)
APCI-MS m/z：437.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.82min
实施例93
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401461
标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体V和2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛作为起始原料。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(43mg，28％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.44(s，1H)，7.47-7.22(m，3H)，7.16(t，J＝7.1Hz，1H)，6.97-6.81(m，3H)，4.23(dd，2H)，4.11-2.94(m，H2O，12H)，1.97-1.75(m，2H)，1.74-1.14(m，12H)
APCI-MS m/z：[MH+]478.3
HPLC(方法A)保留时间：5.96min
HPLC(方法B)保留时间：8.30min
实施例94
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401462
4-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)哒嗪-3-胺使用实施例8的酰胺偶联步骤和中间体A的Boc裂解步骤制备，使用3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐和3-氨基哒嗪-4-羧酸作为起始原料。将上述中间体与2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛按照中间体A的合成步骤进行反应。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(268mg，75％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.55(s，1H)，8.57(s，1H)，7.83-7.49(m，3H)，7.06-6.78(m，3H)，4.93-3.66(m，4H)，3.64-3.50(m，2H)，3.35-2.96(m，6H)，1.95-1.27(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]438.3
HPLC(方法A)保留时间：4.41min
HPLC(方法B)保留时间：7.24min
实施例95
4-({9-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401471
(a)2-乙基-2，4-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯
将3-甲基苯-1，2-二酚(4.73g，38.3mmol)、五氧化二磷(6.00g，42.3mmol)、2-丁酮(5ml，55.4mmol)和甲苯的混合物在75℃搅拌16h，通过硅胶过滤。粗产物通过蒸馏蒸发得到产物，为黄色油状物(6.16g，91％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ6.70-6.57(m，3H)，2.13(s，3H)，1.90(q，2H)，1.56(s，3H)，0.92(t，3H)
GC-MS m/z：[M+]178.1
(b)4-(溴甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯
将2-乙基-2，4-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯(0.59g，3.33mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(580mg，3.26mmol)、AIBN(30mg，0.18mmol)和四氯甲烷(10ml)的混合物在60℃的强UV辐射下加热1h，过滤后蒸发。粗产物直接用于接下来的步骤中。
GC-MS m/z：[M+]255.9
(c)4-({9-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
将中间体M(89mg，0.35mmol)、碳酸钾(91mg，0.66mmol)和DMF的混合物在室温搅拌，逐滴加入粗4-(溴甲基)-2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯直到LC-MS显示中间体M完全消耗。混合物酸化后，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA，由10/90/0.1至95/5/0.1)得到产物，为白色固体(48mg，34％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.12(s，1H)，7.97(d，1H)，7.38(d，1H)，6.98-6.84(m，3H)，4.25(s，2H)，3.72-3.00(m，8H)，2.03-1.80(m，4H)，1.79-1.20(m，9H)，0.94(s，3H)
APCI-MS m/z：[MH+]451.4
HPLC(方法A)保留时间：5.72min
HPLC(方法B)保留时间：8.20min
实施例96
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401481
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用环丁酮得到产物，为白色固体(26mg，32％)。
APCI-MS m/z：[MH+]449.3
HPLC(方法A)保留时间：5.21min
HPLC(方法B)保留时间：8.58min
实施例97
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺
Figure A20068004139401482
标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体M和螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-甲醛。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(30mg，15％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.05(s，1H)，7.76(d，1H)，6.92(d，H)，6.79-6.69(m，3H)，3.65-3.46(m，2H)，3.40(s，2H)，3.26-3.09(m，2H)，2.42-2.27(m，4H)，2.09-1.94(m，4H)，1.81-1.70(m，4H)，1.53-1.26(m，8H)
APCI-MS m/z：[MH+]463.4
HPLC(方法A)保留时间：5.98min
HPLC(方法B)保留时间：8.65min
实施例98
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2-胺三氟乙酸盐
标题化合物通过中间体A的合成步骤制备，使用中间体L和螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-甲醛。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH3水溶液，由10∶90∶0.1至95∶5∶0.1)得到产物，为白色固体(45mg，22％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.03-7.95(m，1H)，7.00-6.86(m，3H)，6.79-6.68(m，2H)，4.26(d，2H)，3.57(s，2H)，3.30-2.99(m，6H)，2.08(d，4H)，1.90(d，2H)，1.84-1.75(m，4H)，1.68(s，1H)，1.62-1.47(m，3H)，1.41(s，1H)，1.34-1.27(m，1H)
APCI-MS m/z：[MH+]434.2
HPLC(方法A)保留时间：6.11min
HPLC(方法B)保留时间：8.67min
实施例99
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环庚烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401501
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体M和环庚酮得到产物，为白色固体(70mg，33％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.53(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，1H)，7.43(d，1H)，6.96-6.84(m，3H)，4.24(s，2H)，3.99-3.35(m，H2O，2H)，3.32-2.99(m，6H)，2.09(s，4H)，1.86(d，2H)，1.77-1.26(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]491.4
HPLC(方法A)保留时间：6.70min
HPLC(方法B)保留时间：10.10min
实施例100
3-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401502
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N得到产物，为白色固体(18mg，16％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.40(s，1H)，8.26(t，1H)，7.51-7.35(m，3H)，6.96-6.84(m，3H)，4.29-4.19(m，2H)，3.72-2.96(m，8H)，2.02-1.89(m，4H)，1.89-1.19(m，9H)，0.94(dd，3H)
APCI-MS m/z：[MH+]452.3
HPLC(方法A)保留时间：5.68min
HPLC(方法B)保留时间：7.67min
实施例101
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401511
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和环丁酮得到产物，为白色固体(22mg，20％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.39(d，1H)，8.27(t，1H)，7.53-7.37(m，3H)，7.03-6.87(m，3H)，4.27(dd，J＝13.0，4.4Hz，2H)，3.73-2.94(m，8H)，2.62(q，4H)，2.01-1.17(m，10H)
APCI-MS m/z：[MH+]450.3
HPLC(方法A)保留时间：5.47min
HPLC(方法B)保留时间：7.55min
实施例102
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环辛烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401512
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和环辛酮得到产物，为白色固体(73mg，58％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.35(s，1H)，8.30-8.23(m，1H)，7.51-7.36(m，3H)，6.95-6.85(m，3H)，4.27-4.18(m，2H)，3.71-3.18(m，8H)，3.19-2.91(m，4H)，2.14-2.00(m，4H)，2.00-1.20(m，14H)
APCI-MS m/z：[MH+]506.4
HPLC(方法A)保留时间：7.93min
HPLC(方法B)保留时间：9.66min
实施例103
3-[(2-甲基-2-苯基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷乙酸盐
Figure A20068004139401521
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和乙酰苯并转化为乙酸盐，得到产物，为白色固体(6mg，5％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.26(d，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.51-7.34(m，6H)，6.77(s，3H)，3.69-3.44(m，2H)，3.15-2.91(m，4H)，2.44-2.25(m，4H)，1.98(s，3H)，1.91(s，3H)，1.54-1.20(m，8H)
APCI-MS m/z：[MH+]500.4
HPLC(方法A)保留时间：6.90min
HPLC(方法B)保留时间：8.68min
实施例104
3-[(2-环丙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401522
标题化合物通过实施例95的合成步骤制备，使用中间体N和1-环丙基乙酮，得到产物，为白色固体(9mg，10％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.29(s，1H)，8.27(t，1H)，7.52-7.37(m，3H)，6.95-6.83(m，3H)，4.29-4.20(m，2H)，3.72-2.95(m，6H)，2.00-1.79(m，2H)，1.77-1.16(m，12H)，0.61-0.43(m，4H)
APCI-MS m/z：[MH+]464.2
HPLC(方法A)保留时间：7.82min
HPLC(方法B)保留时间：5.90min
实施例105
3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
将3-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(52mg，0.20mmol)、2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛(41mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.40mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入乙酸(300μl)。反应在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 10/90/0.1至70/30/0.1)得到标题化合物，为白色固体(100mg，66％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝5.1Hz，2H)，7.68(d，J＝6.3Hz，2H)，7.27(t，J＝6.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.43(dd，J＝9.8，3.7Hz，1H)，5.79(dd，J＝9.8，5.8Hz，1H)，4.31(d，J＝11.3Hz，2H)，3.78(t，J＝9.8Hz，2H)，3.47-3.33(m，4H)，3.26-3.11(m，2H)，2.04(d，J＝15.1Hz，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.75-1.56(m，5H)，1.48(d，J＝11.8Hz，6H)
APCI-MS m/z：432.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.91min
HPLC(方法B)保留时间：8.96min
实施例106
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401532
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(27mg，23％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.98(d，J＝4.9Hz，1H)，7.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27(d，J＝7.0Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.43(d，J＝9.9Hz，1H)，5.79(d，J＝9.5Hz，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.88-3.68(m，2H)，3.50-3.33(m，4H)，3.28-3.13(m，4H)，2.12-1.97(m，2H)，1.91-1.56(m，6H)，1.51(s，6H)
APCI-MS m/z：447.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.67min
HPLC(方法B)保留时间：9.00min
实施例107
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401541
化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(10mg，8％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.43(d，J＝9.9Hz，1H)，5.80(d，J＝9.9Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.66(bs，4H)，3.43(d，J＝13.4Hz，2H)，3.28-3.17(m，2H)，2.05(d，J＝14.7Hz，2H)，1.78(s，1H)，1.71-1.61(m，3H)，1.58-1.51(m，1H)，1.50(s，6H)
APCI-MS m/z：447.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.96min
HPLC(方法B)保留时间：8.57min
实施例108
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺
Figure A20068004139401551
将2-[2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]乙酰胺(80mg，0.25mmol)、2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛(53mg，0.28mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)溶于CH3CN(5ml)中，在室温搅拌过夜。混合物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 10/90/0.1至70/30/0.1)，然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(45mg，37％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.41-7.37(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝6.9Hz，1H)，6.81(t，J＝7.5Hz，1H)，6.36(d，J＝9.8Hz，1H)，5.68(d，J＝9.7Hz，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.66(s，2H)，3.61(s，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.57(s，4H)，1.65-1.54(m，6H)，1.46-1.39(m，2H)，1.40(s，6H)
APCI-MS m/z：488.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.97min
HPLC(方法B)保留时间：9.38min
实施例109
3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401552
标题化合物通过实施例1的步骤制备，使用2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛和中间体S得到产物，为白色固体(85mg，42％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD.)δ8.79(d，J＝4.7Hz，2H)，7.71(d，J＝6.1Hz，2H)，7.05-6.88(m，3H)，4.43-4.23(m，4H)，3.85-3.71(m，2H)，3.46-3.33(m，6H)，3.28-3.10(m，4H)，2.09-1.97(m，2H)，1.88-1.79(m，1H)，1.75-1.42(m，5H)
APCI-MS m/z：408.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：3.74min
HPLC(方法B)保留时间：6.79min
实施例110
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401561
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体J和中间体S得到产物，为白色固体(120mg，70％)。
APCI-MS m/z：436.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.71min
HPLC(方法B)保留时间：7.78min
实施例111
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure A20068004139401562
标题化合物按照实施例24制备，使用3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(60mg，0.16mmol)和3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸(42mg，0.19mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 10/90/0.1至70/30/0.1)，然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(25mg，31％)。
1H NMR(499.881MHz，CD3OD)δ8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，8.15(d，J＝7.7Hz，1H)，8.02(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(t，J＝6.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.2，3.8Hz，1H)，6.93(td，J＝7.5，3.5Hz，1H)，4.27(d，J＝6.6Hz，2H)，3.62-3.52(m，4H)，3.44-3.36(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，3.13-3.05(m，4H)，2.01(d，J＝15.7Hz，2H)，1.76(t，J＝5.7Hz，1H)，1.67-1.58(m，3H)，1.54(t，J＝5.7Hz，1H)，1.50(d，J＝5.3Hz，6H)，1.42(t，J＝5.7Hz，1H)
APCI-MS m/z：516.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.20min
实施例112
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺(三氟乙酸盐)
Figure A20068004139401571
标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和2-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(46mg，33％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.97-7.89(m，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.85(t，J＝5.2Hz，1H)，6.43(d，J＝10.0Hz，1H)，5.84-5.74(m，1H)，4.32(d，J＝7.8Hz，2H)，3.74(bs，2H)，3.52-3.35(m，4H)，3.27-3.11(m，4H)，2.10-1.97(m，2H)，1.90-1.76(m，2H)，1.76-1.53(m，4H)，1.53(s，6H)
APCI-MS m/z：447.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.85min
HPLC(方法B)保留时间：8.99min
实施例113
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮
Figure A20068004139401581
标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体K和6-羟基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(15mg，13％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.67-7.57(m，1H)，7.54(s，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，6.61(d，J＝9.2Hz，1H)，6.50(d，J＝6.9Hz，1H)，6.43(d，J＝9.8Hz，1H)，5.80(d，J＝9.9Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.82-3.35(m，2H)，3.27-3.15(m，4H)，2.11-1.92(m，4H)，1.84-1.59(m，4H)，1.55(s，6H)
APCI-MS m/z：448.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.29min
HPLC(方法B)保留时间：7.92min
实施例114
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈三氟乙酸盐
Figure A20068004139401582
标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和2-氰基苯甲酸作为起始原料得到产物，为白色固体(63mg，58％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.89-7.82(m，1H)，7.82-7.73(m，1H)，7.69-7.60(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，6.97-6.88(m，1H)，4.26(d，J＝14.4Hz，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.28-3.06(m，6H)，2.12-1.98(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.74-1.56(m，5H)，1.53(s，3H)，1.50(s，3H)
APCI-MS m/z：444.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：7.69min
HPLC(方法B)保留时间：10.38min
实施例115
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2，6-二醇三氟乙酸盐
Figure A20068004139401591
标题化合物通过中间体S的酰胺偶联步骤制备，使用中间体A和2，6-二氢异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(10mg，10％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)
Figure A20068004139401592
7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，5.74(d，J＝4.0Hz，1H)，4.26(d，J＝8.5Hz，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.51-3.35(m，4H)，3.26-3.05(m，4H)，2.13-1.97(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.71-1.43(m，5H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H)
APCI-MS m/z：453.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.36min
HPLC(方法B)保留时间：5.05min
实施例116
3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁英-8-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸盐
Figure A20068004139401593
标题化合物通过实施例1的步骤制备，使用6-氟-4H-1，3-苯并二噁英-8-甲醛和中间体S得到产物，为白色固体(58mg，28％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.88(s，2H)，7.90(d，J＝6.4Hz，2H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46-5.16(m，2H)，4.92-4.89(m，2H)，4.32(m，2H)，3.78(bs，2H)，3.51-3.07(m，8H)，2.13-1.93(m，2H)，1.84(s，1H)，1.79-1.65(m，3H)，1.59(s，1H)，1.47(s，1H)
APCI-MS m/z：426.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：3.47min
HPLC(方法B)保留时间：7.09min
实施例117
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺
将3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(75mg，0.19mmol)、3-氨基哒嗪-4-羧酸(32mg，0.23mmol)、PYBOP(120mg，0.23mmol)和三乙胺(106μl，0.76mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，在室温搅拌1h。混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至60/40/0.1)，然后经SCX离子交换柱洗脱，得到标题化合物，为白色固体(20mg，24％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16(d，J＝6.4Hz，1H)，6.94(d，J＝6.4Hz，1H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，6.36(d，J＝9.9Hz，1H)，5.68(d，J＝9.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.62(s，2H)，2.59(s，4H)，1.67-1.54(m，6H)，1.49(s，2H)，1.41(s，6H)
APCI-MS m/z：448.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.48min
HPLC(方法B)保留时间：7.55min
实施例118
5-氯-4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401611
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体B和2-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(18mg，14％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.34(s，1H)，7.10(s，2H)，6.80-6.65(m，3H)，3.56(s，2H)，3.14(s，2H)，3.42-3.37(m，2H)，2.40-2.25(m，4H)，1.61(s，6H)，1.53-1.31(m，8H)
APCI-MS m/z：[MH+]472.4
HPLC(方法A)保留时间：6.15min
HPLC(方法B)保留时间：8.68min
实施例119
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401612
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体A和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料以及THF/NMP(10∶1)作为溶剂得到产物，为白色固体(38mg，28％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.17(s，1H)，8.33(t，1H)，7.26(dd，2H)，6.97-6.79(m，2H)，6.57(t，1H)，4.20(d，2H)，3.32-2.97(m，10H)，1.88(d，2H)，1.68-1.26(m，12H)
APCI-MS m/z：436.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.20min
HPLC(方法B)保留时间：7.58min
实施例120
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401621
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体B和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(106mg，27％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.29(s，1H)，8.34(t，1H)，6.98-6.80(m，3H)，6.60(t，1H)，4.25(d，2H)，3.62-3.47(m，4H)，3.20-2.99(m，4H)，1.96-1.80(m，2H)，1.75-1.44(m，10H)，1.43-1.24(m，2H)
APCI-MS m/z：438.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.00min
HPLC(方法B)保留时间：7.55min
实施例121
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401622
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体K和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(14mg，8％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.20-8.94(m，1H)，8.33(t，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.89-6.78(m，1H)，6.57(t，1H)，6.45(dd，1H)，5.82(dd，1H)，4.24(d，2H)，3.64-3.51(m，4H)，3.31-2.95(m，4H)，1.89(d，2H)，1.78-1.11(m，12H)
APCI-MS m/z：448.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.06min
HPLC(方法B)保留时间：8.70min
实施例122
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401631
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷和吡啶-4-基乙酸作为起始原料得到产物，为白色固体(5mg，5％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.77(s，2H)，7.97(d，2H)，7.25(dd，2H)，6.96-6.89(m，1H)，4.28(d，2H)，4.17-4.05(m，2H)，3.83-3.64(m，2H)，3.62-3.44(m，4H)，3.25-3.04(m，4H)，2.18-1.78(m，4H)，1.56-1.44(m，6H)
APCI-MS m/z：420.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.91min
HPLC(方法B)保留时间：8.08min
实施例123
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体C和3-氨基哒嗪-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(34mg，13％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.80(s，1H)，7.23(t，1H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，4.25(d，2H)，3.78(s，2H)，3.42(d，4H)，3.27-3.11(m，4H)，2.05(d，2H)，1.93-1.57(m，6H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：436.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.83min
HPLC(方法B)保留时间：7.54min
实施例124
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401641
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体C和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(40mg，15％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.39(t，1H)，7.23(t，1H)，6.95(dd，1H)，6.89(t，1H)，6.78(d，1H)，4.25(d，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.51-3.37(m，4H)，3.28-3.10(m，4H)，2.05(d，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.73-1.41(m，10H)
APCI-MS m/z：436.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.15min
HPLC(方法B)保留时间：7.83min
实施例125
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401642
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体M和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(120mg，60％)。
APCI-MS m/z：451.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.71min
HPLC(方法B)保留时间：8.13min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.17(s，1H)，8.00(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.97(s，2H)，3.78(s，2H)，3.48-3.33(m，4H)，3.28-3.09(m，2H)，2.02(d，J＝14.5Hz，2H)，1.89-1.56(m，5H)，1.52-1.44(m，3H)，1.39(s，6H)
实施例126
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401651
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体L和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(102mg，58％)。
APCI-MS m/z：451.0[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.81min
HPLC(方法B)保留时间：8.16min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.92(t，J＝5.4Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87-6.82(m，1H)，4.31(d，J＝6.8Hz，2H)，3.96(d，J＝3.6Hz，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.46-3.35(m，5H)，3.27-3.10(m，2H)，2.08-1.97(m，2H)，1.82-1.64(m，5H)，1.60-1.53(m，1H)，1.51-1.44(m，1H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)
实施例127
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401661
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体Q和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(50mg，36％)。
APCI-MS m/z：464.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.43min
HPLC(方法B)保留时间：8.89min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.39(t，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.02-6.95(m，1H)，6.89-6.82(m，1H)，4.28(d，J＝8.2Hz，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.49-3.35(m，4H)，3.26-3.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.81-1.48(m，6H)，1.36(d，J＝7.4Hz，6H)，1.23(d，J＝4.2Hz，6H)
实施例128
6-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401662
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体Q和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg，43％)。
APCI-MS m/z：463.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.23min
HPLC(方法B)保留时间：8.98min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，7.64-7.56(m，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.82-3.52(m，4H)，3.44-3.34(m，2H)，3.25-3.10(m，2H)，2.04(d，J＝14.4Hz，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.36(s，6H)，1.23(s，6H)
实施例129
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401671
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体Q和2-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(90mg，65％)。
APCI-MS m/z：463.4[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.07min
HPLC(方法B)保留时间：9.26min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.90(t，J＝5.4Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.01-6.93(m，2H)，6.86(t，J＝5.1Hz，1H)，4.27(d，J＝9.2Hz，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.44-3.34(m，4H)，3.26-3.09(m，2H)，2.05(d，J＝14.9Hz，2H)，1.82-1.75(m，1H)，1.74-1.59(m，3H)，1.59-1.52(m，1H)，1.51-1.44(m，1H)，1.36(d，J＝8.3Hz，6H)，1.22(d，J＝4.2Hz，6H)
实施例130
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401672
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体Q和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(55mg，44％)。
APCI-MS m/z：463.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.99min
HPLC(方法B)保留时间：9.24min
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.98(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.45-3.33(m，4H)，3.27-3.08(m，2H)，2.04(d，J＝14.4Hz，2H)，1.87-1.78(m，1H)，1.74-1.56(m，4H)，1.53-1.45(m，1H)，1.36(d，J＝5.0Hz，6H)，1.23(s，6H)
实施例131
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401681
标题化合物按照实施例1的步骤制备，使用中间体X和中间体P作为起始原料得到产物，为白色固体(8mg，3％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.00(s，1H)，8.33(dd，1H)，7.25-7.13(m，1H)，7.10-6.98(m，1H)，6.93-6.75(m，3H)，6.57(dd，H)，5.93(dd，1H)，4.42-4.28(m，2H)，3.63-3.50(m，4H)，3.29-3.06(m，4H)，2.00-1.76(m，2H)，1.74-1.17(m，12H)
APCI-MS m/z：448.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.83min
HPLC(方法B)保留时间：8.93min
实施例132
4-({9-[(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401691
标题化合物按照实施例1的步骤制备，使用中间体Y和中间体P作为起始原料得到产物，为白色固体(49mg，21％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.94(d，1H)，8.33(t，1H)，7.27(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(d，1H)，6.92-6.78(m，3H)，6.60-6.50(m，1H)，4.22(dd，2H)，3.62-3.49(m，4H)，3.31-2.99(m，4H)，2.83-2.72(m，2H)，1.89(d，J＝14.5Hz，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.67-1.46(m，4H)，1.43-1.22(m，8H)
APCI-MS m/z：450.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.11min
HPLC(方法B)保留时间：8.85min
实施例133
6-氨基-3-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮
Figure A20068004139401692
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体B和6-氨基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(36mg，28％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ11.36-10.24(m，1H)，9.31(s，1H)，7.29(d，H)，7.01-6.83(m，3H)，6.62-6.10(m，2H)，5.44-5.29(m，1H)，4.24(d，2H)，3.42-3.19(m，6H)，3.17-3.01(m，2H)，1.87(d，2H)，1.68(s，6H)，1.61-1.45(m，4H)，1.31(s，2H)
APCI-MS m/z：453.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.97min
HPLC(方法B)保留时间：6.67min
实施例134
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺
Figure A20068004139401701
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体C和3-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(38mg，30％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.18(s，1H)，7.79(s，1H)，7.24-7.14(m，3H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，4.22(s，2H)，3.40-2.98(m，8H)，1.89(d，2H)，1.78-1.24(m，12H)
APCI-MS m/z：435.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.55min
HPLC(方法B)保留时间：8.33min
实施例135
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401702
a)8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
标题化合物按照中间体A的步骤制备，使用2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛作为起始原料得到产物(0.2g，42％)，为白色固体。
LCMS(ESI)：m/z 301(M+1)。
b)8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
在N2下，向8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g，0.3mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入异烟酸(0.04g，0.33mmol)、EDCI(0.057g，0.036mmol)、HOBT(0.006g，0.04mmol)和Et3N(0.061g，0.6mmol)。反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3溶液和水、盐水洗涤，Na2SO4干燥。滤液浓缩后，粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物(0.02g，15％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401711
1.27(s，6H)，1.46(m，3H)，1.82(m，3H)，2.64(brs，3H)，3.02(m，3H)，3.21(s，2H)，3.45(m，2H)，3.71(s，2H)，3.84(s，1H)，6.82(m，1H)，7.10(m，2H)，7.37(brs，2H)，8.72(brs，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 406(M+1)。
HPLC(方法C)RT：2.65min
实施例136
8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401712
a)8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
标题化合物按照中间体A的步骤制备，使用2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛作为起始原料得到产物(0.05g，34％)，为白色固体。
LCMS(ESI)：m/z 313(M+1)。
b)8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
在N2下，向8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.05g，0.14mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入异烟酸(0.02g，15mmol)、EDCI(0.032g，16mmol)、HOBt(0.003g，0.2mmol)和Et3N(0.028g，28mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3溶液和水、盐水洗涤，Na2SO4干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱液得到产物(0.05g，84％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401721
1.41(s，3H)，1.47(s，3H)，1.79(m，3H)，3.21(s，1H)，3.46(t，2H，J＝7.0Hz)，3.53(s，1H)，3.71(t，2H，J＝7.3Hz)，5.63(t，1H，J＝9.3Hz)，6.35(t，1H，J＝7.8Hz)，6.88(m，2H)，7.37(m，2H)，8.72(m，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 418(M+1)。
HPLC(方法C)RT：6.46min
实施例137
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401722
a)2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
标题化合物按照中间体A的步骤制备，使用2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛作为起始原料得到产物(0.26g，57％)，为黄色液体。
LCMS(ESI)：m/z 401(M+1)。
b)2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
在N2下，向2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.05g，0.14mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入异烟酸(0.02g，15mmol)、EDCI(0.032g，16mmol)、HOBt(0.003g，0.2mmol)和Et3N(0.028g，28mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3溶液和水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱液得到产物(0.05g，84％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401731
1.47(s，6H)，1.55(brs，2H)，1.69(m，2H)，2.4-2.9(m，4H)，3.02(s，2H)，3.36(t，2H，J＝5.5Hz)，3.57(m，2H)，3.67(s，2H)，3.71(s，2H)，6.81(t，1H，J＝7.5Hz)，7.06(d，1H，J＝7.2Hz)，7.13(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20(d，1H，J＝5.6Hz)，8.55(brs，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 420(M+1)。
HPLC(方法C)RT：5.56min
实施例138
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure A20068004139401732
a)7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
标题化合物通过中间体A的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲醛作为起始原料得到产物(0.2g，57％)，为白色固体。
b)7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
在N2下，向7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.1g，0.3mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入异烟酸(0.042g，0.33mmol)、EDCI(0.069g，0.36mmol)、HOBt(0.006g，0.04mmol)和Et3N(0.06g，0.6mmol)。反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3溶液和水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤液浓缩后，粗产物通过制备型HPLC纯化得到产物，(40mg)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401733
1.47(s，6H)，1.87(brs，4H)，3.04(s，2H)，3.74(s，2H)，3.90(s，2H)，3.97(s，2H)，6.83(t，1H，J＝7.4Hz)，7.12(t，2H，J＝6.4Hz)，7.50(d，2H，J＝5.2Hz)，8.73(d，2H，J＝5.7Hz)。
LCMS(ESI)：m/z 392(M+1)。
HPLC(方法C)RT：7.25min
实施例139
7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure A20068004139401741
a)7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
标题化合物通过中间体A的步骤制备，使用2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛作为起始原料得到产物(0.3g，57％)，为白色固体。
LCMS(ESI)：m/z 299(M+1)。
b)7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
在N2下，向7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.15g，0.44mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入异烟酸(0.06g，0.48mmol)、EDCI(0.1g，0.52mmol)、HOBt(0.008g，0.06mmol)和Et3N(0.089g，0.88mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3溶液和水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱液得到产物(50g，28％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401742
1.44(s，6H)，2.44(m，4H)，3.47(s，2H)，3.54(s，2H)，3.72(s，2H)，3.81(s，2H)，5.62(d，1H，J＝9.8Hz)，6.34(d，1H，J＝9.8Hz)，6.83(t，1H，J＝7.52Hz)，6.92(m，1H)，7.22(m，3H)，8.55(m，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 390(M+1)。
HPLC(方法C)RT：7.44min
实施例140
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401751
标题化合物通过实施例137的步骤制备，使用2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g，0.29mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.053g，0.31mmol)得到产物(0.01g，8％)，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401752
1.47(s，6H)，1.54(br，2H)，2.20(br，4H)，2.50(m，2H)，2.69(m，2H)，3.02(s，2H)，3.27(brs，2H)，3.62(s，2H)，3.70(m，2H)，6.80(t，1H，J＝7.5Hz)，7.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.13(d，1H，J＝7.2Hz)，7.27(d，2H，J＝5.6Hz)，8.69(d，2H，J＝5.3Hz)。
LCMS(ESI)：m/z 406(M+1)。
HPLC(方法C)RT：5.68min
实施例141
7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure A20068004139401753
标题化合物通过实施例139的步骤制备，使用7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.1g，0.29mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.053g，0.31mmol)得到产物(0.05g，28％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(s，6H)，2.53(m，4H)，3.52(s，6H)，3.64(s，2H)，3.92(s，2H)，3.97(s，2H)，5.63(d，1H，J＝9.8Hz)，6.34(d，1H，J＝9.8Hz)，6.84(t，1H，J＝7.52Hz)，6.93(m，1H)，7.18(m，1H)，7.70(m，2H)，8.74(m，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 404(M+1)。
HPLC(方法C)RT：7.65min
实施例142
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷
Figure A20068004139401761
标题化合物通过实施例138的步骤制备，使用7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(0.1g，0.3mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.057g，0.33mmol)得到产物(40g，31％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401762
1.47(s，6H)，1.77(m，4H)，2.42(brs，3H)，3.02(s，2H)，3.46(s，2H)，3.52(s，2H)，3.71(s，2H)，3.79(s，2H)，6.81(t，1H，J＝7.4Hz)，7.06(d，1H，J＝7.2Hz)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.23(d，2H，J＝5.7Hz)，8.56(d，2H，J＝5.9Hz)。
LCMS(ESI)：m/z 406(M+1)。
HPLC(方法C)RT：7.51min
实施例143
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺二(三氟乙酸盐)
Figure A20068004139401763
将[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例162)(90mg，0.18mmol)、HBTU(76mg，0.20mmol)和三乙胺(50μl，0.36mmol)溶于NMP(10ml)中。混合物在室温搅拌1hr，然后在冰浴上冷却至0℃。向混合物中鼓泡通过氨气，继续搅拌15min。混合物用EtOAc稀释，H2O洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至60/40/0.1)得到55mg(42％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，8.64(dd，J＝5.3，2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，7.01(d，J＝3.7Hz，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.31(d，J＝9.0Hz，2H)，3.97(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84-3.69(m，4H)，3.47-3.36(m，4H)，3.26-3.10(m，2H)，2.12-1.95(m，2H)，1.86-1.42(m，6H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)
APCI-MS m/z：493.4[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.50min
HPLC(方法B)RT：7.19min
实施例144
2-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401771
a)2-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
标题化合物通过中间体A的步骤制备，使用2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯盐酸盐和2，2-二甲基-2H-色烯-8-甲醛作为起始原料得到产物(0.2g，53％)，为白色固体。
LCMS(ESI)：m/z 313(M+1)。
b)2-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
在N2下，向2-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸(0.1g，0.28mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入异烟酸(0.04g，0.31mmol)、EDCI(0.06g，0.33mmol)、HOBt(0.005g，0.04mmol)和Et3N(0.056g，0.56mmol)。反应混合物在室温搅拌10h。反应混合物用CH2Cl2稀释，先后用饱和NaHCO3溶液和水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。滤液浓缩后，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用甲醇和二氯甲烷作为洗脱液得到产物(0.06g，51％)，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.41(s，6H)，3.29(brs，2H)，3.75(m，4H)，5.62(d，1H，J＝9.78Hz)，6.34(d，1H，J＝9.78Hz)，6.84(t，1H，J＝7.4Hz)，6.92(m，1H)，7.27(m，2H)，8.71(m，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 418(M+1)。
HPLC(方法C)RT：7.59min
实施例145
8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139401782
标题化合物通过实施例136的步骤制备，使用8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g，0.28mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸盐酸盐(0.06g，0.34mmol)得到产物(0.06g，50％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139401783
1.44(s，6H)，1.55(m，2H)，1.84(m，2H)，3.26(s，1H)，3.37(s，2H)，3.51(m，3H)，3.64(s，1H)，5.64(d，1H，J＝9.8Hz)，6.34(d，1H，9.8Hz)，6.85(m，1H)，6.93(m，1H)，7.23(s，2H)，8.56(m，2H)
LCMS(ESI)：m/z 432(M+1)。
HPLC(方法C)RT：7.56min
实施例146：
3-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙酰胺三氟乙酸盐
a)3-(3-溴异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
将3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体C)(200mg，0.64mmol)、3-溴异烟酸(156mg，0.77mmol)、HBTU(292mg，0.77mmol)和三乙胺(178μl，1.28mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中。混合物搅拌1hr，然后用NaHCO3(饱和)洗涤，有机层用Na2SO4干燥后蒸发，得到400mg黄色油状物，其直接用于接下来的步骤中。
APCI-MS m/z：498.2，500.2[MH+]
b)(2E)-3-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙烯酰胺
将3-(3-溴异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(所有原料来自前面的步骤，0.64mmol)、丙烯酰胺(136mg，1.92mmol)和三乙胺(267μl，1.92mmol)溶于无水CH3CN(4ml)中。向混合物中鼓泡通过氩气，加入醋酸钯(II)(7mg，0.03mmol)和三邻甲苯基膦(18mg，0.06mmol)。混合物在100℃微波烤箱(CEM Explorer)中加入10分钟。加入Silca-SH(Pd清除剂)，混合物在室温继续搅拌10分钟。混合物通过硅藻土过滤，滤液用EtOAc(25ml)稀释，H2O和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥后蒸发，得到400mg黄色油状物，其直接用于接下来的步骤中。
APCI-MS m/z：489.4[MH+]
c)3-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙酰胺三氟乙酸盐
将(2E)-3-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙烯酰胺(来自前面的步骤，0.64mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10％Pd/C(40mg)。混合物室温和大气压下氢化过夜。使用硅藻土滤出催化剂，蒸发滤液。残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至60/40/0.1)得到240mg(62％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.69(dd，J＝5.3，3.5Hz，1H)，7.75(d，J＝5.5Hz，1H)，7.22(td，J＝7.9，2.3Hz，1H)，6.95(t，J＝7.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，4.25(d，J＝12.2Hz，2H)，3.97-3.68(m，2H)，3.48-3.36(m，4H)，3.24-2.88(m，8H)，2.64(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17-1.56(m，8H)，1.47(d，J＝7.8Hz，6H)
APCI-MS m/z：491.4[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.46min
HPLC(方法B)RT：7.49min
实施例147：
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐
Figure A20068004139401801
将3-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体AA)(75mg，0.23mmol)、2-氰基异烟酸(38mg，0.27mmol)、HBTU(102mg，0.27mmol)和三乙胺(62μl，0.45mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和NMP(2ml)中，在室温搅拌过夜。溶液继续用二氯甲烷(10ml)稀释，NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸发后通过制备型HPLC(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1-65/35/0.1)纯化两次得到50mg(41％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝4.4Hz，1H)，7.93(d，J＝3.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，4.31(d，J＝10.1Hz，2H)，3.97(d，J＝5.0Hz，2H)，3.81-3.72(m，2H)，3.47-3.33(m，2H)，3.28-3.09(m，2H)，2.10-1.97(m，3H)，1.88-1.44(m，7H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)
APCI-MS m/z：461.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：6.74min
HPLC(方法B)RT：9.47min
实施例148：
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐
将4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈三氟乙酸盐(实施例147)(100mg，0.22mmol)溶于DMSO(2ml)中，冷却至0℃。加入碳酸钾(36mg，0.26mmol)，再逐滴加入过氧化氢(35％H2O溶液)(24μl，0.24mmol)。除去冷却浴，混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，Na2S2O3水溶液(10％)和盐水洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到60mg(46％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.75(s，1H)，8.07(s，1H)，7.56(s，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.96-6.90(m，1H)，4.31(d，J＝12.9Hz，2H)，3.97(d，J＝6.4Hz，2H)，3.83-3.73(m，2H)，3.46-3.35(m，4H)，3.28-3.11(m，2H)，2.11-2.01(m，2H)，1.85-1.78(m，1H)，1.74-1.55(m，4H)，1.51-1.43(m，1H)，1.41(s，3H)，1.38(s，3H)
APCI-MS m/z：479.3[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.97min
HPLC(方法B)RT：7.98min
实施例149：
(2E)-3-[2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401821
a)9-(2-溴苯甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
将3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯盐酸盐(1.0g，3.44mmol)、2-溴苯甲酸(0.83g，4.13mmol)、HBTU(1.57g，4.13mmol)和三乙胺(1.44ml，10.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，NaHCO3(饱和)水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥后蒸发。残余物使用SiO2柱色谱法纯化，庚烷∶EtOAc 10∶1至1∶2洗脱，得到1.38g(92％)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ7.61-7.55(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，3.86-3.72(m，2H)，3.47-3.31(m，4H)，3.31-3.10(m，2H)，1.71-1.33(m，17H)
b)9-{2-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
按照实施例146b合成，由实施例149a的产物出发，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 15/85/0.1至90/10/0.1)得到120mg(61％)标题化合物，为黄色油状物。
APCI-MS m/z：428.2[MH+]
c)(2E)-3-[2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]丙烯酰胺
将9-{2-[(1E)-3-氨基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(120mg，0.28mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入浓HCl(3ml)。混合物在室温搅拌过夜后蒸发。残余物在SCX-离子交换柱上中和，得到34mg(37％)标题化合物，为无色油状物。
APCI-MS m/z：328.1[MH+]
d)(2E)-3-[2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺三氟乙酸盐
将(2E)-3-[2-(3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基羰基)苯基]丙烯酰胺(34mg，0.10mmol)、3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-甲醛(中间体Z)(21mg，0.11mmol)溶于无水CH3CN(3ml)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(42mg，0.20mmol)。混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，NaHCO3(饱和)水溶液洗涤，蒸发后通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至75/25/0.1)得到8mg(13％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.82-7.77(m，1H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.96-6.90(m，1H)，6.70(dd，J＝15.7，3.1Hz，1H)，4.29(d，J＝20.0Hz，2H)，4.04-3.90(m，1H)，3.97(d，J＝9.7Hz，2H)，3.75-3.63(m，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.26-3.06(m，4H)，2.14-1.96(m，2H)，1.88-1.80(m，1H)，1.73-1.53(m，4H)，1.41(s，3H)，1.37(s，3H)
APCI-MS m/z：504.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：6.71min
HPLC(方法B)RT：8.75min
实施例150：
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3(2H)-酮三氟乙酸盐
将3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体C)(72mg，0.23mmol)、6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(44mg，0.28mmol)、HBTU(106mg，0.28mmol)和三乙胺(64μl，0.46mmol)溶于THF(3ml)和NMP(0.5ml)中。混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，NaHCO3(饱和)水溶液洗涤，蒸发后通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至65/35/0.1)得到55mg(43％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.7，3.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(d，J＝3.9Hz，2H)，3.81-3.63(m，4H)，3.42(d，J＝13.4Hz，2H)，3.29-3.13(m，2H)，3.16(s，2H)，2.05(d，J＝15.4Hz，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：437.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.31min
HPLC(方法B)RT：7.07min
实施例151
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇三氟乙酸盐
Figure A20068004139401841
将3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐(中间体C)(77mg，0.20mmol)、5-羟基烟酸(33mg，0.22mmol)、PyBOP(125mg，0.24mmol)和三乙胺(111μl，0.80mmol)溶于THF(3ml)和NMP(0.5ml)中。混合物在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，NaHCO3(饱和)水溶液洗涤，蒸发后通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA5/95/0.1至75/25/0.1)得到65mg(59％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，8.12(s，1H)，7.36(s，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.77(s，2H)，3.50-3.38(m，4H)，3.28-3.13(m，2H)，3.15(s，2H)，2.05(d，J＝15.4Hz，2H)，1.91-1.53(m，6H)，1.44(s，6H)
APCI-MS m/z：436.3[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.89min
HPLC(方法B)RT：5.29min
实施例152
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4(1H)-酮三氟乙酸盐
Figure A20068004139401851
按照实施例151合成，使用中间体C(72mg，0.23mmol)和4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(39mg，0.28mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至65/35/0.1)得到17mg(13％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.98(d，J＝1.1Hz，1H)，7.89(d，J＝7.1Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝7.3Hz，1H)，4.25(d，J＝4.4Hz，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.46-3.34(m，4H)，3.28-3.13(m，2H)，3.10(s，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：436.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.75min
HPLC(方法B)RT：6.18min
实施例153
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1H)-酮三氟乙酸盐
Figure A20068004139401852
按照实施例150合成，使用中间体C(63mg，0.20mmol)和3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-羧酸(34mg，0.24mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至65/35/0.1)得到55mg(50％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.48(s，2H)，7.23(t，J＝7.7Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，4.25(d，J＝9.1Hz，2H)，3.80-3.71(m，2H)，3.45-3.33(m，4H)，3.28-3.19(m，2H)，3.15(d，J＝9.0Hz，2H)，2.05(d，J＝12.7Hz，2H)，1.88-1.53(m，6H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：437.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.95min
HPLC(方法B)RT：4.48min
实施例154
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401861
基本上按照实施例150合成，使用中间体C(二盐酸盐)(77mg，0.20mmol)和6-氨基吡啶-2-羧酸(33mg，0.24mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至60/40/0.1)得到24mg(22％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.78(dd，J＝8.7，7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.80-3.63(m，2H)，3.59-3.48(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，3.16(s，2H)，2.09-2.00(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.73-1.61(m，2H)，1.58-1.50(m，2H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：435.3[MH+]
HPLC(方法B)RT：8.41min
实施例155
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇三氟乙酸盐
Figure A20068004139401871
按照实施例151合成，使用中间体C(二盐酸盐)(77mg，0.20mmol)和5-羟基吡啶-2-羧酸单水合物(38mg，0.24mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至65/35/0.1)得到45mg(41％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.75(s，2H)，3.54(s，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.27-3.13(m，2H)，3.16(s，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.88-1.53(m，6H)，1.48(s，6H)
APCI-MS m/z：436.3[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.61min
HPLC(方法B)RT：5.25min
实施例156
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401872
基本上按照实施例151合成，使用中间体AA(50mg，0.15mmol)和6-氨基吡啶-2-羧酸(25mg，0.18mmol)。粗产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA 5/95/0.1至60/40/0.1)得到42mg(49％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.78(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，2H)，6.96-6.84(m，3H)，4.31(s，2H)，3.97(s，2H)，3.80-3.66(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.84-1.61(m，5H)，1.60-1.47(m，3H)，1.39(s，6H)
APCI-MS m/z：451.3[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.14min
HPLC(方法B)RT：8.31min
实施例157
4-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)嘧啶-2-胺
Figure A20068004139401881
按照实施例151合成，使用中间体AD(29mg，0.10mmol)和2-氨基嘧啶-4-羧酸(16mg，0.12mmol)得到8mg(20％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(499.88MHz，CD3OD)δ8.39(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.1Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.84(s，2H)，3.41(s，2H)，3.05(s，2H)，2.42(s，4H)，1.83(t，J＝5.4Hz，4H)，1.44(s，6H)
APCI-MS m/z：408.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.97min
HPLC(方法B)RT：7.43min
实施例158
6-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺
Figure A20068004139401882
按照实施例151合成，使用中间体AD(58mg，0.20mmol)和5-氨基吡啶-2-羧酸(33mg，0.24mmol)得到45mg(55％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07-6.98(m，2H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，3.83(s，2H)，3.41(s，2H)，3.05(s，2H)，2.43(s，4H)，1.82(t，J＝5.3Hz，4H)，1.44(s，6H)
APCI-MS m/z：407.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.75min
HPLC(方法B)RT：7.88min
实施例159
2-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺
Figure A20068004139401891
按照实施例143合成，使用[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例164)得到15mg(15％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，2H)，7.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，3.77-3.57(m，4H)，3.44(s，2H)，3.28-3.21(m，2H)，3.04(s，2H)，2.55-2.39(m，4H)，1.66-1.55(m，6H)，1.51-1.46(m，2H)，1.43(s，6H)
APCI-MS m/z：477.3[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.59min
HPLC(方法B)RT：6.97min
实施例160
2-[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺
Figure A20068004139401901
按照实施例143合成，使用[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例183)得到25mg(25％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.49(s，1H)，8.46(d，J＝4.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，3.57(s，2H)，3.43(s，2H)，3.36(s，2H)，3.06(s，2H)，2.38-2.26(m，2H)，1.44(s，6H)，1.32(s，2H)，1.23(s，6H)，1.12(s，6H)
APCI-MS m/z：505.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.94min
HPLC(方法B)RT：7.90min
实施例161
N-环丙基-2-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺
Figure A20068004139401902
将[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸(实施例164)(75mg，0.16mmol)、HBTU(68mg，0.18mmol)、环丙胺(17μl，0.24mmol)和三乙胺(45μl，0.32mmol)溶于CH3CN(4ml)和NMP(2ml)中。混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，NaHCO3(饱和)水溶液洗涤。对有机层进行蒸发后，通过制备型HPLC纯化(XTerra，梯度乙腈/水/NH4OH 20/80/0.2至55/45/0.2)得到25mg(30％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.50(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.4Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，3.80-3.50(m，4H)，3.44(s，2H)，3.25(s，2H)，3.04(s，2H)，2.66(d五重峰，J＝7.2，3.7Hz，1H)，2.54-2.40(m，4H)，1.60(s，6H)，1.49(t，J＝5.3Hz，2H)，1.43(s，6H)，0.71(td，J＝6.9，5.3Hz，2H)，0.51-0.46(m，2H)
APCI-MS m/z：517.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.24min
HPLC(方法B)RT：5.56min
实施例162
[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸
Figure A20068004139401911
将3-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体AA)(200mg，0.60mmol)、3-[2-乙氧基-1-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸(中间体AB)(185mg，0.66mmol)、HBTU(250mg，0.66mmol)和三乙胺(167μl，1.20mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在室温搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，NaHCO3(饱和)水溶液洗涤，Na2SO4干燥后蒸发。残余物溶于甲醇(20ml)在，加入H2O(5ml)和氢氧化锂单水合物(125mg，3.00mmol)，回流2hrs。冷却后，滤出固体，蒸发滤液，通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/NH4OAc(2g/L)5/95至55/45)得到90mg(30％)标题化合物，为白色固体。
APCI-MS m/z：494.3[MH+]
实施例163
[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸
Figure A20068004139401921
按照实施例164合成，由3-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体Q)和3-[2-乙氧基-1-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸(中间体AB)得到190mg(43％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.49(s，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，3.55(s，2H)，3.44(s，2H)，3.36(s，2H)，3.07(s，2H)，2.37-2.25(m，4H)，1.47-1.38(m，6H)，1.31(s，2H)，1.23(s，6H)，1.12(s，6H)
APCI-MS m/z：506.3[MH+]
HPLC(方法A)RT：6.19min
HPLC(方法B)RT：5.84min
实施例164
[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸
Figure A20068004139401922
按照实施例164合成，由3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(中间体C)和3-[2-乙氧基-1-(乙氧羰基)-2-氧代乙基]异烟酸(中间体AB)得到250mg(41％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ8.50(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.19(d，J＝4.8Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.4Hz，1H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，3.56(s，2H)，3.48(s，2H)，3.34(s，2H)，3.09(s，2H)，2.97(s，2H)，2.34-2.26(m，4H)，1.44(s，6H)，1.38(s，6H)，1.33(s，2H)
APCI-MS m/z：478.3[MH+]
实施例165
6-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺二(三氟乙酸盐)
Figure A20068004139401931
按照实施例151合成，使用中间体AC(80mg，0.28mmol)和5-氨基吡啶-2-羧酸(47mg，0.34mmol)得到110mg(62％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.17(m，2H)，6.95(dd，J＝17.5，8.0Hz，1H)，6.77(t，J＝7.9Hz，1H)，4.36(d，J＝21.9Hz，2H)，3.98-3.85(m，2H)，3.78-3.58(m，4H)，3.16(d，J＝15.9Hz，2H)，2.37-1.99(m，6H)，1.48(d，J＝7.6Hz，6H)
APCI-MS m/z：407.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.68min
HPLC(方法B)RT：7.67min
实施例166
5-氯-4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺二(三氟乙酸盐)
Figure A20068004139401932
按照实施例151合成，使用中间体C(100mg，0.32mmol)和2-氨基-5-氯异烟酸(66mg，0.38mmol)得到150mg(67％)标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝3.9Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.4，3.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，4.25(d，J＝9.9Hz，2H)，3.85-3.66(m，2H)，3.46-3.37(m，2H)，3.25-3.11(m，6H)，2.10-1.98(m，2H)，1.87-1.53(m，6H)，1.48(d，J＝5.1Hz，6H)
APCI-MS m/z：469.2[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.42min
HPLC(方法B)RT：9.22min
实施例167
2-[3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401941
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体C和中间体AF作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg，44％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.42(d，J＝4.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.75(s，2H)，3.57(s，2H)，3.50-3.36(m，4H)，3.28-3.11(m，4H)，2.03(d，J＝14.6Hz，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.75-1.59(m，3H)，1.58-1.39(m，8H)
APCI-MS m/z：476.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.80min
HPLC(方法B)保留时间：8.29min
实施例168
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401942
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体C和4-(氨基羰基)苯甲酸作为起始原料得到产物，为白色固体(60mg，45％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝7.7Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.3Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，4.24(d，J＝7.9Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.49-3.34(m，4H)，3.29-3.08(m，4H)，2.05(d，J＝14.2Hz，2H)，1.90-1.77(m，1H)，1.77-1.53(m，4H)，1.52-1.38(m，7H)
APCI-MS m/z：462.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.59min
HPLC(方法B)保留时间：8.13min
实施例169
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401951
标题化合物按照实施例119的步骤制备，使用中间体AA和中间体AG作为起始原料以及DCM/NMP(5∶2)作为得到产物，为白色固体(50mg，31％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.38(q，J＝8.2Hz，4H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.97(s，2H)，3.75(s，2H)，3.57(s，2H)，3.52-3.35(m，4H)，3.29-3.09(m，2H)，2.03(d，J＝14.3Hz，2H)，1.83-1.74(m，1H)，1.74-1.59(m，3H)，1.59-1.51(m，1H)，1.48-1.34(m，7H)
APCI-MS m/z：492.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.73min
HPLC(方法B)保留时间：8.03min
实施例170
5-氯-4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401961
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AA和2-氨基-5-氯嘧啶-4-羧酸作为起始原料以及THF作为溶剂得到产物，为白色固体(30mg，17％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝5.7Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.97-6.89(m，1H)，4.30(d，J＝9.7Hz，2H)，3.97(d，J＝4.9Hz，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.28-3.11(m，2H)，2.09-1.98(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.79(t，J＝5.7Hz，1H)，1.76-1.62(m，3H)，1.59-1.49(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)
APCI-MS m/z：486.3/488.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：6.45min
HPLC(方法B)保留时间：8.66min
实施例171
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401962
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AA和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(97mg，57％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.96-6.89(m，1H)，4.31(s，2H)，3.97(s，2H)，3.73-3.59(m，4H)，3.46-3.37(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.04(d，J＝14.9Hz，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.58-1.52(m，2H)，1.39(s，6H)
APCI-MS m/z：451.3[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.02min
HPLC(方法B)保留时间：7.66min
实施例172
2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AA和3-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(111mg，66％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.97-7.95(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.04-6.99(m，2H)，6.93(d，J＝7.4Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.97(s，2H)，3.73-3.49(m，4H)，3.45-3.37(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.03(d，J＝14.9Hz，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.39(s，6H)
APCI-MS m/z：451.1[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.96min
HPLC(方法B)保留时间：7.97min
实施例173
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401972
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和5-氨基吡啶-2-羧酸作为起始原料得到产物，为白色固体(70mg，41％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.01-6.92(m，3H)，4.35(s，2H)，4.04(s，2H)，3.75-3.55(m，4H)，3.46-3.36(m，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，1.37-1.32(m，6H)
APCI-MS m/z：451.0[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.15min
HPLC(方法B)保留时间：7.61min
实施例174
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和2-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(50mg，30％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.91(t，J＝5.9Hz，1H)，7.01-6.90(m，4H)，6.85(t，J＝5.1Hz，1H)，4.34(d，J＝8.3Hz，2H)，4.03(d，J＝5.3Hz，2H)，3.78-3.69(m，2H)，3.46-3.35(m，4H)，3.28-3.12(m，2H)，2.03(d，J＝14.7Hz，2H)，1.85-1.62(m，4H)，1.61-1.45(m，2H)，1.34(d，J＝2.6Hz，6H)
APCI-MS m/z：451.0[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.09min
HPLC(方法B)保留时间：7.77min
实施例175
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401982
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和3-氨基异烟酸作为起始原料得到产物，为白色固体(120mg，71％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，7.99(d，J＝3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.02-6.90(m，3H)，4.34(d，J＝9.2Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.78(s，2H)，3.45-3.33(m，4H)，3.29-3.10(m，2H)，2.02(d，J＝14.8Hz，2H)，1.89-1.63(m，4H)，1.63-1.44(m，2H)，1.34(s，6H)
APCI-MS m/z：451.0[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：4.97min
HPLC(方法B)保留时间：7.68min
实施例176
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139401991
标题化合物按照实施例64的步骤制备，使用中间体AH和2-氨基嘧啶-4-羧酸作为起始原料以及THF作为溶剂得到产物，为白色固体(60mg，35％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.39(t，J＝5.3Hz，1H)，7.02-6.91(m，3H)，6.86-6.79(m，1H)，4.34(d，J＝7.9Hz，2H)，4.03(d，J＝5.4Hz，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.47-3.36(m，4H)，3.28-3.12(m，2H)，2.03(d，J＝15.0Hz，2H)，1.83-1.61(m，4H)，1.59-1.47(m，2H)，1.35(d，J＝3.1Hz，6H)
APCI-MS m/z：452.0[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.37min
HPLC(方法B)保留时间：7.40min
实施例177
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺三氟乙酸盐
Figure A20068004139402001
标题化合物通过实施例77的步骤制备，使用中间体P和中间体Z作为起始原料得到产物，为白色固体(65mg，32％)。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.38(t，J＝4.8Hz，1H)，7.05-6.99(m，2H)，6.96-6.89(m，1H)，6.78(d，J＝5.2Hz，1H)，4.31(d，J＝7.7Hz，2H)，3.97(d，J＝4.4Hz，2H)，3.76-3.68(m，2H)，3.48-3.37(m，4H)，3.27-3.11(m，2H)，2.03(d，J＝14.9Hz，2H)，1.81-1.61(m，4H)，1.59-1.47(m，2H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)
APCI-MS m/z：452.2[MH+]
HPLC(方法A)保留时间：5.15min
HPLC(方法B)保留时间：7.82min
实施例178
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷
Figure A20068004139402002
标题化合物按照实施例135制备，使用8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(0.1g，0.3mmol)和2-(4-吡啶基)乙酸(0.057g，0.33mmol)得到产物(0.05g，41％)，为浅黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：
Figure A20068004139402003
1.43(s，6H)，1.88(m，2H)，3.04(s，3H)，3.37(s，1H)，3.54(m，3H)，3.65(s，2H)，6.85(t，1H，J＝7.5Hz)，7.0-7.25(m，4H)，8.56(m，2H)。
LCMS(ESI)：m/z 420(M+1)。
HPLC(方法C)RT：6.23min
实施例179
6-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺
Figure A20068004139402011
将3-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(100mg，0.32mmol)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PYBOP，165mg，0.32mmol)、6-氨基嘧啶-4-羧酸(56mg，0.33mmol)、三乙胺(200μl，1.4mmol)、THF(3ml)和NMP(0.5ml)的混合物在环境温度搅拌1小时，蒸发后用TFA酸化。产物通过制备型HPLC纯化(RP-18，梯度乙腈/水/TFA，由10/90/0.1至60/40/0.1)得到标题化合物，为白色固体(29mg，17％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.30(s，1H)，8.41(d，1H)，7.45(s，2H)，6.99-6.83(m，3H)，6.49(d，1H)，4.32-4.18(m，2H)，3.40-2.96(m，8H)，1.90(d，2H)，1.68(d，6H)，1.53(dd，4H)，1.36(d，2H)
APCI-MS m/z：438.0[MH+]
HPLC(方法A)RT：4.78min
HPLC(方法B)RT：7.32min
实施例180
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺
Figure A20068004139402012
标题化合物通过实施例181的步骤制备，使用3-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷作为起始原料得到产物，为白色固体(38mg，28％)。
1H NMR(399.99MHz，DMSO-D6)δ9.09(d，1H)，8.43(d，1H)，7.54(s，1H)，7.03(s，2H)，6.91(t，1H)，6.50(d，1H)，6.50(d，1H)，4.24(dd，2H)，3.97(d，2H)，3.39-2.96(m，8H)，1.89(d，2H)，1.72-1.46(m，4H)，1.44-1.28(m，8H)
APCI-MS m/z：452.0[MH+]
HPLC(方法A)RT：5.54min
HPLC(方法B)RT：7.14min
实施例181
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯
Figure A20068004139402021
标题化合物按照实施例194的步骤制备得到产物，为白色固体(24mg，35％)。
1H NMR(499.881MHz，DMSO-D6)δ9.18(s，1H)，7.41-7.18(m，6H)，6.90(td，1H)，4.19(dd，2H)，3.82-3.54(m，2H)，3.59(s，3H)，3.23(d，2H)，3.18-2.98(m，8H)，1.92-1.82(m，2H)，1.68-1.21(m，12H)
APCI-MS m/z：491.1[MH+]
HPLC(方法A)RT：8.13min
HPLC(方法B)RT：10.04min
CCL1 SPA结合测定
来自人重组趋化因子CCR8受体转染的CHO-K1细胞的膜(ES-136-M)购自Euroscreen。将该膜制剂在-70℃，于7.5mM Tris-Cl pH 7.5，12.5mMMgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖中贮存直至使用。
将CCR8膜(50.6mg/ml)在pH为＝7.4的测定缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2×2H2O，5mM MgCl2×6H2O，75mM NaCl，0.1％BSA)中，在冰上用麦胚凝集素SPA珠(4.05mg/ml)预培育2小时。在DMSO中以1∶3连续稀释化合物，制备10-点剂量-响应曲线(最终浓度50μM，16.7μM，5.6μM，1.9μM，0.62μM，0.21μM，0.069μM，0.023μM)。在筛选板(聚苯乙烯NBS板，Costar Corning 3604)中，将1μl化合物的DMSO溶液转移到每个孔中。将1μl的DMSO加入到空白对照孔中，并将1μl未标记的CCL1(300nM)加入到背景对照孔中。将50μl的SPA珠-膜混合物加入到每个孔中。最后，将50μl(30pM)125I CCL1(2000Ci/mM)加入到每个孔中。然后将该板一边振荡(700rpm)一边在室温培育90分钟，随后在室温而没有振荡的情况下培育30分钟。在Wallac MicroBeta计数器中以2分钟/孔对将该板读数。
所有实施例化合物(除实施例162和164的IC50值未测以外)具有小于2μM的IC50。实施例化合物的代表性选择所获得的结果列于下表1中。
表1
  实施例编号   IC50(nM)
  1   12
  5   9
  18   57
  31   10
  49   38
  63   143
  68   8
  86   8
  92   23
  110   53
  111   104
  124   12
  133   84
  139   70
  143   32
  157   50
  159   87
  173   21
  181   72

Claims (29)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure A20068004139400021
其中
B表示基团
Figure A20068004139400022
环D与和其稠合的两个苯环碳原子一起是5-或6-元非芳族环，所述5-或6-元非芳族环含有一个或两个环氧原子以及任选地含有位于不同于所述两个苯环碳原子的两个环碳原子之间的碳-碳双键，环D任选地取代有一个或多个独立选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基(所述苯基任选取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或C1-C4烷氧基中的取代基)中的取代基；以及
另外，其中当环D是含有位于1，3的两个环氧原子的5-元非芳族环时，环D任选取代有基团E，其中基团E与环D上的单个碳原子一起表示4-至8-元环烷基环，使得基团E与环D形成螺环结构；
w、x、y和z独立地是1、2或3；
每个R独立地选自卤素或C1-C4烷基的基团；
n是0、1或2；
A表示选自苯基、含有至少一个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的5-或6-元杂芳族环，或吡啶-N-氧化物中的基团，各基团任选取代有一个或多个独立选自下述的取代基：羟基、-CN、卤素、氧代(＝O)、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、N，N-二(C1-C6)烷基氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、-NR1R2、-C(O)-NR3R4、-C1-C6烯基-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6、-NHSO2-R7、-NHC(O)R8、-SO2NH2、羧基、羧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-C4烷基中的基团)、C1-C6烷基或C3-C6环烷基(所述后两个基团C1-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或-CN中的取代基)；
或者A表示含有一个或多个独立选自氮、氧或硫中的环杂原子的9-或10-元二环环系，以及所述9-或10-元二环环系任选取代有一个或多个独立选自羟基、-CN、卤素、氧代、C1-C6烷氧基、-NR9R10、羧基或C1-C6烷基中的取代基；
p是0、1或2；
R1和R2各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，或者R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成乙内酰脲基团或形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；
R3和R4各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；
R5和R6各自独立地表示氢原子、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或者R5和R6与和它们相连的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选取代有氨基羰基；
R7表示C1-C6烷基或含有至少一个氮原子的6-元饱和或不饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、氧代、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基中的取代基；
R8表示任选取代有一个或多个独立选自卤素或C1-C6烷基中的取代基的吡啶-N-氧化物，或者R8表示C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基或含有至少一个独立选自氮和氧中的杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述环任选取代有一个或多个独立选自卤素、C1-C6烷氧基、氧代或C1-C6烷基中的取代基；
R9和R10各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中环D取代有一个或多个C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中B表示基团
Figure A20068004139400041
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44各自独立地表示氢原子或C1-C6烷基；
R19和R20各自独立地表示氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基；或者R19和R20与和它们相连的碳一起形成4-至8-元环烷基环；
n是0、1或2；以及
各个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中每个R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢或C1-C4烷基。
5.权利要求4的化合物或其可药用盐，其中每个R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地表示氢或甲基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及R11、R12、R13和R14如权利要求3-5中任一项所定义。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团
Figure A20068004139400052
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及R15、R16、R17和R18如权利要求3-5中任一项所定义。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团
Figure A20068004139400053
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及R19和R20如权利要求3所定义。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团
Figure A20068004139400054
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及R21、R22、R23和R24如权利要求3-5中任一项所定义。
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中B表示基团
Figure A20068004139400061
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团，以及R25、R26、R27和R28如权利要求3-5中任一项所定义。
11.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中基团B选自：
Figure A20068004139400062
Figure A20068004139400071
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中基团B是：
Figure A20068004139400072
其中n是0、1或2，以及每个R表示独立选自卤素或C1-C4烷基中的基团。
13.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中n是0。
14.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中w+x不大于5，以及y+z不大于5，且w+x+y+z大于5。
15.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中每个w、x、y和z等于2。
16.权利要求1-14中任一项的化合物或其可药用盐，其中w和x均等于1，以及y和z均等于2。
17.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中p是0。
18.前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐，其中A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基各自取代有0、1或2个独立选自下述的取代基：羟基、-CN、卤素、氧代(＝O)、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、-NR1R2、-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6、-NHSO2-R7、-NHC(O)R8、-SO2NH2、羧基、羧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、C3-C6环烷基氨基、苯基、吡啶基(所述苯基和吡啶基任选地进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-C4烷基中的基团)、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；所述后两个基团C1-C6烷基和C3-C6环烷基取代基任选进一步取代有一个或多个独立选自卤素、羟基或-CN中的取代基，以及其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如权利要求1中所定义。
19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述苯基、吡啶基或嘧啶基各自取代有一个或两个独立选自下述的取代基：羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、NH2、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C4烷基、-C(O)-NR3R4、-C1-C4烷基-C(O)-NR5R6或-NHC(O)R8，以及其中R3、R4、R5、R6和R8如权利要求1中所定义。
20.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中A是吡啶基或嘧啶基，所述吡啶基或嘧啶基各自取代有NH2。
21.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中A是吡啶基，所述吡啶基取代有至少一个独立选自NR1R2或-C1-C2-烷基-C(O)-NR3R4中的基团；R1和R2各自独立地表示氢或-C1-C4-烷基；R3和R4各自独立地表示氢或-C1-C4-烷基。
22.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-醇；
3-(1H-1，2，3-苯并三唑-5-基羰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈；
2′-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)联苯-2-羧酸；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
1-{[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰基}-D-脯氨酰胺；
N-环丙基-2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
3-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代乙基)苯甲酰基]-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[5-氯-2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸；
3-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙酸；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]甲磺酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡唑-3-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吡唑-4-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-呋喃甲酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(异噁唑-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
1-[5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吡咯-3-基]乙酮；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吡唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲唑-3-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(2-氯异烟酰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-2-羟基乙酰胺；
1-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-醇；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]异烟酰基}-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-N-甲基吡啶-2-胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-6-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-磺酰胺；
1-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]咪唑烷-2，4-二酮；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]烟酰胺1-氧化物；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-1-甲基-L-脯氨酰胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]四氢呋喃-2-甲酰胺；
N-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-5-氧代脯氨酰胺；
[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(3-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(2-甲基异烟酰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
{[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-基]甲基}胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)喹啉-2-醇；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，8-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1，6-二氮杂萘-2-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-6-甲氧基吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-2-甲基喹啉-3-胺；
7-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)-1H-吲哚-2，3-二酮；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4-胺；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-7-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-5-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-(1H-吲哚-6-基羰基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(1H-苯并咪唑-6-基羰基)-9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯磺酰胺；
[3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]胺；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1H)-酮；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
3-异烟酰基-9-[(2-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，3，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，2，3-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-异烟酰基-9-[(2，2，4-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(4-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
4-({9-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2-胺；
4-{[9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环庚烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-3-胺；
3-[(2-乙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环丁烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-9-(螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，1′-环辛烷]-4-基甲基)-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2-甲基-2-苯基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2-环丙基-2-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-9-[(1-氧化吡啶-2-基)羰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[2-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
3-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基甲基)-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
3-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-9-[3-(3-吡啶-2-基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酰基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲腈；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2，6-二醇；
3-[(6-氟-4H-1，3-苯并二噁英-8-基)甲基]-9-异烟酰基-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
5-氯-4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2H-色烯-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-色烯-8-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-氨基-3-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2(1H)-酮；
2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-异烟酰基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-8-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
7-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷；
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
2-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-8-异烟酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
8-[(2，2-二甲基-2H-色烯-8-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
3-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]丙酰胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲腈；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-甲酰胺；
(2E)-3-[2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]丙烯酰胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)哒嗪-3(2H)-酮；
5-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-4(1H)-酮；
3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡嗪-2(1H)-酮；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-醇；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
2-[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酰胺；
[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；
[4-({9-[(2，2，3，3-四甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；
[4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-基]乙酸；
6-({7-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}羰基)吡啶-3-胺；
5-氯-4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
2-[3-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯甲酰胺；
2-[4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酰胺；
5-氯-4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
2-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
6-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-2-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)吡啶-3-胺；
4-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
4-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-2-胺；
8-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷；
6-({9-[(2，2-二甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；
6-({9-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)嘧啶-4-胺；或
[2-({9-[(2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酸甲酯。
23.药物组合物，其中含有权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐和可药用辅料、稀释剂或载体。
24.制备权利要求23所述的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体混合。
25.权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
26.权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
27.权利要求1-22中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗哮喘、COPD或鼻炎的药物中的用途。
28.制备权利要求1所述的化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物反应，
式(II)化合物：
Figure A20068004139400211
其中w、x、y、z和B如权利要求1中所定义，
式(III)化合物：
Figure A20068004139400212
其中p如权利要求1中所定义，A如权利要求1中所定义或者为其受保护的衍生基团，以及LG是离去基团，或者
(b)将式(IV)化合物与式(V)的醛化合物反应，
式(IV)化合物：
Figure A20068004139400213
其中p、w、x、y和Z如权利要求1中所定义，A如权利要求1中所定义或者为其受保护的衍生基团，
式(V)的醛化合物：
Figure A20068004139400214
其中D、n和R如权利要求1中所定义，或
(c)将上述式(IV)化合物与式(VI)化合物反应，
式(VI)化合物：
Figure A20068004139400215
其中D、n和R如权利要求1中所定义，以及LG是适宜的离去基团，
以及在(a)、(b)或(c)之后任选地：
·将式(I)化合物转化为其它式(I)化合物，
·除去任意的保护基团，和/或
·形成可药用盐。
29.式(II)化合物或其盐
或者式(II)’化合物或其盐
Figure A20068004139400222
其中B、w、x、y和z如权利要求1中所定义，以及P是胺保护基团。
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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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