JP6509321B2 - 置換アザスピロ(4.5)デカン誘導体 - Google Patents
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- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4、およびY4’は、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−S(=O)1〜2−NHR0、−S(=O)1〜2−N(R0)2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0および−NHC(=O)N(R0)2からなる群から選択され、好ましくは、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−CN、−C1〜8−脂肪族、−C1〜8−脂肪族−NHC1〜8−脂肪族、−C1〜8−脂肪族−N(C1〜8−脂肪族)2、−S−C1〜8−脂肪族、−S−アリール、−アリール、−C1〜8−脂肪族−アリールからなる群から選択され、またはY1およびY1’、もしくはY2およびY2’、もしくはY3およびY3’、もしくはY4およびY4’は、一緒になって=Oを表し;
X1、X1’、X2、X2’、X3、およびX3’は、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR5、−SR5、−SO2R5、−S(=O)2OR5、−CN、−COOR5、−CONR5、−NR6R7、もしくは−R0を表し、またはX1およびX1’、もしくはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’は、一緒になって=Oを表し;
またはX1およびX2、もしくはX2よびX3は、一緒になって−(CH2)2〜6−を表し、ここで個別の水素原子を、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR5、−CNもしくは−C1〜6−脂肪族に置き換えることもでき、またはX1およびX1’、もしくはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’は、それぞれの場合に一緒になって、C3〜6−シクロ脂肪族を表し、ここで個別の水素原子を、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR5、−CNもしくは−C1〜6−脂肪族に置き換えることもでき;
R0は、それぞれの場合に独立して、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、または−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R1およびR2は、互いに独立して、−Hもしくは−R0を表し、またはR1およびR2は、一緒になって、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR8CH2CH2−、もしくは−(CH2)3〜6−を表し;
R3は、−R0を表し、
R4は、−R11、−C(=O)R11、−C(=O)OR12、−C(=O)N(R12)2、−C(=O)−O−C(C=O)−R12 S(=O)R11、または−S(=O)2R11を表し;
R5は、それぞれの場合に独立して、−Hまたは−R0を表し;
R6およびR7は、互いに独立して、−Hもしくは−R0を表し、またはR6およびR7は、一緒になって、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR10CH2CH2−、もしくは−(CH2)3〜6−を表し;
R8は、−H、−R0、または−C(=O)R0を表し;
R9は、−H、−R0もしくは−OR5、または−NR6R7を表し;
R10は、−Hまたは−C1〜6−脂肪族を表し;
R11は、
a)−C1〜6−アルキル、−C3〜6−シクロアルキル、もしくは−C1〜3−アルキル−C3〜6−シクロアルキルを表し、ここで、−C3〜6−シクロアルキル基では、環炭素原子を酸素原子に置き換えることもでき、−C1〜6−アルキル、−C3〜6−シクロアルキル、もしくはC1〜3−アルキル−C3〜6−シクロアルキルは、−NO2、−CHO、=O、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−S(=O)1〜2−NHR0、−S(=O)1〜2−N(R0)2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3および−PO(OR0)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、または
b)非置換もしくは一もしくは多置換の−C7〜12−アルキル、−C7〜12−シクロアルキルまたはO、NおよびSの群から選択される3個までのヘテロ原子を環に有するC3〜12−シクロヘテロアルキルを表し(ただし、ヘテロ原子として酸素原子を1個のみ有する複素環は除く)、または
c)−アリール、−ヘテロアリール、−C4〜8−シクロアルキル−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、もしくは−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R12は、H、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、または−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
ここで、
「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐もしくは非分岐、飽和、または一価もしくは多価不飽和、非置換、または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基であり;
「シクロ脂肪族」は、それぞれの場合に、飽和、または一価もしくは多価不飽和、非置換、または一もしくは多置換、脂環式、単もしくは多環式の炭化水素基であり、その環炭素原子の数は、好ましくは、記述された範囲であり(すなわち、「C3〜8−」シクロ脂肪族は、好ましくは、3、4、5、6、7、または8個の環炭素原子を有する);
ここで、「脂肪族」および「シクロ脂肪族」の−C7〜12−アルキル、−C7〜12−シクロアルキルまたはC3〜12−シクロヘテロアルキルに関して、「一または多置換されている」は、1個以上の水素原子の1回または数回の置換を意味する、例えば、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2からなる群から互いに独立して選択される置換基による1回、2回、3回の置換、または完全な置換を意味することが理解され;
「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも1つの芳香族環を有するが、この環にヘテロ原子を有さない炭素環式環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和、(部分的)不飽和、または芳香族環系と縮合することができ、各アリール基は、非置換、または一もしくは多置換であることができ、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ;
「ヘテロアリール」は、1、2、3、4、または5個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素、または硫黄であり、複素環は、非置換、または一もしくは多置換であることができ、複素環における置換の場合では、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置であることができ、複素環は、二または多環式系の一部であることもでき;
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1〜2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2からなる群から選択される置換基による環系の1個以上の水素原子の1回または数回の置換を意味することが理解され、ここで、任意選択的に存在するN環原子は、それぞれの場合に酸化されうる(N−オキシドでありうる)]
の化合物に関する。
R0が、それぞれの場合に独立して、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、または−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し、これらが、非置換であり、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5、および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されているものである。
R3が、−C1〜8−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜3−脂肪族−アリール、−C1〜3−脂肪族−ヘテロアリール、または−C1〜3−脂肪族−C5〜6−シクロ脂肪族を表し、これらが、非置換であり、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、−OH、−OCH3、−OC2H5、および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R4が、−R11または−C(=O)R11を表し;
X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’が、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR5、−SR5、−SO2R5、−S(=O)2OR5、−CN、−COOR5、−CONR5、−NR6R7、もしくは−R0を表し、またはX1およびX1’、もしくはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’が、一緒になって=Oを表す
ものである。
X2、X2’、X3およびX3’が、Hを表し、またはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’が、一緒になって=Oを表し;
R0が、それぞれの場合に独立して、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、または−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し、これらが、非置換であり、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5、および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R1が、CH3を表し、
R2が、−Hもしくは−CH3を表し、または
R1およびR2が、一緒になって環を形成し、−(CH2)3〜4−を表し;
R3が、−C1〜8−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜3−脂肪族−アリール、−C1〜3−脂肪族−ヘテロアリール、または−C1〜3−脂肪族−C5〜6−シクロ脂肪族を表し、これらが、非置換であり、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、−OH、−OCH3、−OC2H5、および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R4が、−R11または−C(=O)R11を表し;
R5が、それぞれの場合に独立して、−HまたはR0を表し;
R6およびR7が、互いに独立して、−HもしくはR0を表し、またはR6およびR7が、一緒になって、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR10CH2CH2−、もしくは−(CH2)3〜6−を表し;
R9が、−R0、−OR5、または−NR6R7を表し;
R10が、−HまたはC1〜6−脂肪族を表し;
R11が、O、NおよびSの群から選択される3個までのヘテロ原子を環に有するC3〜12−シクロヘテロアルキル(ただし、ヘテロ原子として酸素原子を1個のみ有する複素環を除く)、−アリール、−ヘテロアリール、−C4〜8−シクロアルキル−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、または−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R12が、H、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、または−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリールを表す
ものである。
X1は、−H、ベンジル、またはC1〜3−アルコキシ置換−C1〜4−アルキルから選択され;
X2およびX2’は、両方とも−Hであるか、または一緒になって=Oを表し、好ましくは、X2およびX2’は一緒になって=Oを表し;
R1はメチルであり、R2は−Hまたは−メチルであり、好ましくは、R1およびR2は、メチルであり;
R3は、−C1〜8−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜3−脂肪族−アリール、−C1〜3−脂肪族−ヘテロアリール、または−C1〜3−脂肪族−C5〜6−シクロ脂肪族を表し、ここでこれらは、非置換であり、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5、および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、好ましくはR3は、それぞれの場合に非置換である、または−F、−Cl、−CH3により一置換されている−フェニルもしくは−チエニル、ピリジニル、もしくはピラジニル;非置換である、または−OCH3、−OHもしくは−OC2H5により、特に−OCH3もしくは−OC2H5により一もしくは多置換されている−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−ビニル、もしくは−アリルを表し;
R4は、一般式(6)の基であり、
n=1、2、3または4であり、
R40、R40’、およびR41は、互いに独立して、Hであるか、または置換もしくは非置換C1〜3アルキルである。
ここでR11は、好ましくは、
a)−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、および−N+(R0)3、−N+(R0)2O−からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、−C1〜6−アルキル、または
c)−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−アリール、もしくは−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール
を表す。
a)−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−S(=O)1〜2−NHR0、−S(=O)1〜2−N(R0)2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、および−N+(R0)3、−N+(R0)2O−からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、−C1〜3−アルキルを表し、ここでR0は、互いに独立して、それぞれの場合に非置換である、または−F、−Cl、−Br、−CN、−OH、−O−C1〜3−アルキル、特に−O−CH3、−NH2、−NHC1〜3−アルキル、−N(C1〜3−アルキル)2からなる群から選択される置換基により一もしくは多置換されている、C1〜3−アルキル、C3〜6−シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは
c)C1〜4−脂肪族−アリール、またはC1〜4−脂肪族−ヘテロアリールを表す。
シクロペンチルおよびシクロヘキシルが、特に好ましいC3〜8−シクロ脂肪族である。
好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、以下の一般合成式に従う。
以下の例は、本発明をより詳細に説明するために役立つが、限定するものとして解釈されるべきではない。
クロマトグラフィーの溶媒または溶出剤の混合比は、v/vで特定される。
全ての中間生成物および例示化合物を、1H−NMR分光法により分析的に特徴決定した。加えて、質量分析試験(MS、「M+H」+のm/z)を、全ての例示化合物および選択された中間生成物において実施した。
aq. 水性
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
CC カラムクロマトグラフィー
DMC ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Et エチル
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc、EA 酢酸エチル
EtOH エタノール
H2O 水
HATU O−(7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート
Me メチル
m/z 質量電荷比
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
min 分間
MS 質量分析
NIS N−ヨード−スクシンイミド
NEt3 トリエチルアミン
PE 石油エーテル(60〜80℃)
RM 反応混合物
RT 室温
sat. 飽和
sol. 溶液
THF テトラヒドロフラン
v/v 容積/容積
ビルディングブロック
8−(ジメチルアミノ)−8−(フェニル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンの合成
MeOH(500mL)中の化合物1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(50g、320mmol)の撹拌溶液に、N,N’−ジメチルアミン塩酸塩(155g、1920mmol)、KCN(52g、801mmol)を0℃で加え、次にRTで24h撹拌した。RMを氷水(200mL)で停止させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、石油エーテル中の20%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)により精製して、化合物8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(60g、約89%)をオフホワイトの固体として得た。
THF(600mL)中の化合物8−ジメチルアミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(60g、285mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、0℃でPhMgCl(514mL、1028mmol)を加え、次にRTで16h撹拌した。RMをsat.NH4Cl(50mL)で停止させ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、粗物質を得て、DCM中の3%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)により精製して、化合物ジメチル−(8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(36g、粗物質)を濃密な液体として得た。
5%H2SO4(500mL)中の化合物ジメチル−(8−フェニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(36g、261mmol)の撹拌した溶液に、RTで、次にRTで16h撹拌した。RMを2N NaOHにより塩基性(pH約9)にし、DCM(2×50mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、化合物4−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキサン−1−オン(20g、2ステップで約32%)をオフホワイトの固体として得た。化合物を次にステップに使用した。
DMF(150mL)中のtBuOK(23g、207mmol)の撹拌した溶液に、不活性条件下、RTで化合物エチル2−(ジエトキシホスホリル)アセテート(41.1mL、207mmol)を滴加し、30min撹拌し、次にDMF(150mL)中の化合物4−ジメチルアミノ−4−フェニル−シクロヘキサン−1−オン(30g、217mmol)を滴加し、60℃で16h撹拌した。RMをRTに冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、PE中の20%EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)により精製して、化合物エチル2−(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキシリデン)アセテート(25g、約63%)を濃密な液体として得た。
THF(200mL)中の化合物エチル2−(4−(ジメチルアミノ)−4−フェニルシクロヘキシリデン)アセテート(22g、76.65mmol)の撹拌溶液に、窒素条件下、RTでニトロメタン(6.1mL、114mmol)、Bu4N+F−.3H2O(36g、114mmol)を加え、次に反応混合物を60℃に温め、16h撹拌した。混合物をRTに冷却し、氷水(70mL)で停止させ、酢酸エチル(2×70mL)で抽出し、合わせた有機層を水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、DCM中の5%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)により精製して、化合物エチル2−(4−(ジメチルアミノ)−1−(ニトロメチル)−4−フェニルシクロヘキシル)アセテート(20g、約77%)を濃密な液体として得た。
EtOH/H2O(2:1、200mL)中の化合物エチル2−(4−(ジメチルアミノ)−1−(ニトロメチル)−4−フェニルシクロヘキシル)アセテート(20g、57.47mmol)の撹拌した脱ガス溶液に、RTで、Fe粉末(16g、287mmol)、NH4Cl(50g、574mmol)を加え、次に80℃で16h撹拌した。RMをRTに冷却し、セライトパッドで濾過し、濾液をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、残留物をペンタンで洗浄して、化合物8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(12.5g、約80%)をオフホワイトの固体として得た。
ACN(100mL)中の化合物8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(12g、45.95mmol)の撹拌した溶液に、窒素条件下、RTでDMAP(588mg、4.59mmol)を加え、30min撹拌し、次に(Boc)2O(20mL、91.90mmol)を加え、次に16h撹拌した。RMを蒸発させ、残留物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留物を、DCM中の1%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)により精製して、化合物cis−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(8.0g、約47%)およびtrans−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(6.0g、約35%)を、オフホワイトの固体として得た。
cis−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(12g、32mmol)をDCMに溶解し、トリフルオロ酢酸(35mL、451mmol)を0℃で加え、RTで2h撹拌する。揮発物を真空下で除去した後、粗反応生成物をDCM(200mL)に溶解し、Na2CO3(150mL)で抽出する。続いて有機層をNaHCO3(4×150mL)で洗浄し、後で使用するために保持する。合わせた水層をDCMで抽出し、全ての有機層を合わせた。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をDCM(30mL)に溶解し、ジイソプロピルエーテル(120mL)を加えた。白色の沈殿物が形成され、濾過により収集して、cis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(8.5g)を白色の固体として生じた。
cis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンに類似して調製した。
以下の化合物は、本明細書に記載されている中間体から出発して、8−(ジメチルアミノ)−8−(フェニル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンに類似して調製した。
cis−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピラジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン、
cis−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン、
trans−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピラジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン、
trans−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン。
MeOH(97mL)中のメチル−4−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(10g、59.81mmol)の溶液に、オルトギ酸トリメチル(7.85mL、71.8mmol)およびカンファースルホン酸(0.69g、2.99mmol)をRTで加えた。30分間撹拌した後、トリエチルアミン(0.41mL、2.99mmol)を加え、溶媒を真空下で留去した。粗反応混合物をジエチルエーテル(200mL)に溶解し、水(3×100mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、エチル−4,4−ジメトキシ−シクロヘキサン−カルボキシレート(11g、54,44mmol、91%)を黄色の油状物として生じた。
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン(10.5mL、75mmol)をTHF(75mL)に溶解し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中15%、44mL、70mmol)を−30℃でゆっくりと加えた。15分間撹拌した後、反応混合物を0℃に温め、THF(80mL)中のエチル−4,4−ジメトキシ−シクロヘキサン−カルボキシレート(10g、46mmol)の懸濁液を滴加した。反応を90分間撹拌し、次に−78℃に冷却し、THF(40mL)中のブロモアセトニトリル(3.02mL、75mmol)、DMPU(2.7mL、22.5mmol)の溶液を、滴下漏斗により加えた。反応混合物をRTにゆっくりと温め、24h撹拌する。次に水(100mL)を加え、有機層を分離する。水層をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をsat.NaHCO3(2×50mL)、ブライン(4×50mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮する。エチル−1−(シアノメチル)−4,4−ジメトキシシクロヘキサン−カルボキシレート(6.5g、25mmol)を、カラムクロマトグラフィーにより精製した後に単離することができる。
エチル−1−(シアノメチル)−4,4−ジメトキシシクロヘキサン−カルボキシレート(40g、157mmol)およびCoCl2(10.2g、78.3mmol)を、THF(451mL)および水(254mL)の混合物に溶解する。水素化ホウ素ナトリウム(30g、783mmol)を0℃で少量ずつ加える。反応を24h撹拌し、次にaq.アンモニア(25%、28mL)で処理する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、次にDCM(3×300mL)で抽出する。合わせた有機層を、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮する。粘性残留物の混練により、8,8−ジメトキシ−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1−オン(20g、93mmol、60%)を無色の固体として生じる。
8,8−ジメトキシ−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1−オン(8.2g、38mmol)を、THF(31mL)およびaq.HCl(32%、0.38mL)に懸濁し、水(0.76mL)を加える。2h撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、粗反応生成物をジイソプロピルエーテル(100mL)で混練して、2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1,8−ジオン(5.9g、35mmol、92%)を無色の固体として得る。
ジメチルアミンの水溶液(40%、32mL、178mmol)に、メタノール(103mL)、4M塩酸(16mL、64mmol)を0℃で加える。次に、固体シアン化カリウム(6.8g、104mmol)、およびメタノール(98mL)中の2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1,8−ジオン(8.5g、51mmol)の混濁液を加える。反応混合物をRTで24h撹拌し、次に水(250mL)を0℃で加え、水層をDCM(3×200mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮する。THF(150mL)から再結晶させて、8−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−8−カルボニトリル(7.3g、33mmol)を無色の固体として生じる。
THF(217mL)中の8−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(7.0g、32mmol)の懸濁液を、THF(40mL)中のPhMgBr(THF中2M溶液、57mL、114mmol)にゆっくりと加え、RTで18h撹拌する。sat.NH4Cl(272mL)を加え、水層をDCM(3×300mL)で抽出する。有機層を1M NaOH(200mL)で抽出し、次にNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮する。残留物をDCM(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエーテル(150mL)で処理して、cis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1−オン(5.5g、20mmol)を無色の固体として生じる。
THF(100mL)中のcis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1−オン(5.5g、20mmol)の溶液を、THF(163mL)中のLiAlH4(3.8g、101mmol)の懸濁液に0℃で加える。完全に添加した後、反応混合物を60℃で4h加熱し、次にRTに冷却し、sat.aq.Na2SO4溶液(20mL)を、微細沈殿物の形成を伴ってゆっくりと加える。母液を濾取し、沈殿物をジエチルエーテル(3×250mL)で抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮して、cis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−1−オン(4.5g、17mmol)を、無色の油状物として生じる。
2−クロロピラジン(400.0g、3.4925mol)を、THF(10L)中のt−ブチルシアノアセテート(1kg、6.9850mol)、KOBu−t(980g、8.7313mol)の溶液にアルゴン雰囲気下、RTで加えた。溶液を還流温度に加熱し、反応塊を、TLCでモニターしながら、アルゴン雰囲気下で16h還流撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水(8L)で希釈し、酢酸によりpHを3〜4に調整し、DCM(10L×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮し、n−ペンタンで洗浄して、400gのtert−ブチル2−シアノ−2−(ピラジン−2−イル)アセテート(52%)を褐色の無定形固体としてもたらした。
臭化リチウム(79.2g、0.9122mol)を、4%DMSO水溶液(800mL)中のtert−ブチル2−シアノ−2−(ピラジン−2−イル)アセテート(400g、1.8244mol)に加えた。溶液を130℃に加熱し、反応塊を4h還流撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。混合物をRTに冷却し、氷冷水(1L)で停止させ、10%MeOH:DCM(1L×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてヘキサン中0〜100%のEtOAcを使用する)により精製して、134gの2−(ピラジン−2−イル)アセトニトリル(61%)を赤みを帯びた褐色の液体としてもたらした。
固体カリウム第三級ブトキシド(189.3g、16.3873mol)を、THF(2.6L)中のアクリル酸エチル(239.6mL、2.2498mol)および2−(ピラジン−2−イル)アセトニトリル(134g、1.1249mol)の溶液に10℃で加え、RTにし、反応塊をアルゴン雰囲気下、RTで2h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。反応塊を直接次のステップに移した。
水(9.1L)を、エチル5−シアノ−2−ヒドロキシ−5−(ピラジン−2−イル)シクロヘキサ−1−エンカルボキシレートの反応塊に加え、反応塊を85℃に加熱し、反応塊を還流温度で16h撹拌した.反応の完了をTLCでモニターした。反応塊をRTに冷却し、10%MeOH:DCM(10L×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、96.1gの4−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(42%)をオフホワイトの固体としてもたらした。
p−トルエンスルホン酸(9.0g、0.0477mol)およびエチレングリコール(26.6g、0.4770mol)を、トルエン(2.8L)中の4−オキソ−1−(ピラジン−2−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(96g、0.4770mol)に加えた。内容物を120℃で16h撹拌した。生成物の形成をTLCでモニターした。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3(2L)で洗浄し、層を分離し、水層を酢酸エチル(2L)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、96gの8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(82%)をオフホワイトの固体としてもたらした。
30%H2O2溶液(133mL、1.1741mol)を、DMSO(800mL)中のK2CO3(81.0g、0.5870mol)および8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(96.0g、0.3913mol)に10℃で加え、反応塊をRTにした。反応塊をRTで16h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。反応塊を氷冷水(2L)で停止させ、10%MeOH:DCM(2L×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、63gの8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(61%)をオフホワイトの固体としてもたらした。
9〜12%のNaOCl溶液(495mL、0.5985mol)を、1,4−ジオキサン(630mL)中の8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(63.0g、0.2394mol)の溶液にRTでゆっくりと加えた。反応塊をRTで16h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。反応塊を真空下で濃縮し、10%MeOH:DCM(1L×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮して、26gの8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(46%)を黄色の半固体としてもたらした。
37%HCHO溶液(89.6mL、1.1050mol)を、CAN(260mL)中の8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(26.0g、0.1105mol)の溶液に加え、反応塊を窒素雰囲気下で2h撹拌した。次に反応塊を10℃に冷却し、NaCNBH3(27.7g、0.4420mol)を加え、RTにし、反応塊をアルゴン雰囲気下、RTで8h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。反応塊を真空下で濃縮し、10%MeOH:DCM(1L×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてDCM中0〜10%のMeOHを使用する)により精製して、12gのN,N−ジメチル−8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(41%)を黄色の半固体としてもたらした。
5N HCl溶液(60mL)を、THF(35mL)中のN,N−ジメチル−8−(ピラジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(12g、0.0455mol)の溶液に10℃で加え、RTにした。反応塊をRTで16h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。反応塊のpHを固体NaHCO3により8.0に調整し、10%MeOH:DCM(250×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてDCM中0〜3%のMeOHを使用する)により精製して、8.0gの4−(ジメチルアミノ)−4−(ピラジン−2−イル)シクロヘキサノン(80%)を白色の固体としてもたらした。
KOBut(57.0g、508.4mmol)を、THF(500mL)中の2−ピリジンアセトニトリル(50.0g、423.72mmol)およびアクリル酸エチル(89.0g、889.8mmol)の溶液に0℃で加え、RTで16h撹拌した。反応混合物をsat.NH4Cl溶液で停止させ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、68.0g(60%、粗物質)のエチル5−シアノ−2−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキシレートを褐色の液体としてもたらした。
エチル5−シアノ−2−オキソ−5−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボキシレート(68.0g、250.0mmol)の溶液を、conc.HClおよび氷酢酸(170mL:510mL)の混合物に0℃で加えた。反応混合物を100℃で16h加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をsat.NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、44.0g(88%)の4−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボニトリルを褐色の固体としてもたらした。
トルエン(450mL)中の4−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサンカルボニトリル(44.0g、220.00mmol)、エチレングリコール(27.0g、440.00mmol)およびPTSA(4.2g、22.00mmol)の溶液を、Dean Stark装置の使用により120℃で16h加熱した。揮発物を蒸発させ、残留物をsat.NaHCO3溶液で希釈し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、45.0g(85%)の8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルを明褐色の固体としてもたらした。
炭酸カリウム(50.0g、368.84mmol)および30%aq.H2O2(210.0mL、1844.2mmol)を、DMSO(450mL)中の8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(45.0g、184.42mmol)の溶液に0℃で加え、RTで14h撹拌した。過剰量の水(1.5L)で希釈し、1h撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水、石油エーテルで洗浄し、乾燥して、32.0g(66%)の8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミドを白色の固体として得た。
メタノール(500mL)中の8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキサミド(25.0g、95.41mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(5%、700mL、477.09mmol)およびKF−Al2O3(125.0g)の混合物を、80℃で16h加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。揮発物を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、18.0g(66%)のメチル8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルカルバメートを明褐色の固体としてもたらした。
10%水酸化ナトリウム(200mL)中のメチル8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イルカルバメート(18.0g、61.64mmol)の混合物を、100℃で24h加熱した。反応混合物をセライトで濾取し、水で洗浄し、濾液を酢酸エチル(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、12.5g(88%)の8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミンを明褐色の半固体としてもたらした。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(13.7g、0.213mmol)を、アセトニトリル(130mL)中の8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(12.5g、53.418mmol)および35%ホルムアルデヒド(45mL、0.534mol)の溶液に0℃でロット毎に加えた。反応混合物を室温に温め、16h撹拌した。反応混合物をsat.NH4Cl溶液で停止させ、揮発物を蒸発させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、10.5g(72%)のN,N−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミンを明褐色の固体としてもたらした。
5%硫酸(300mL)中のN,N−ジメチル−8−(ピリジン−2−イル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−アミン(10.5g、40.076mmol)の溶液を、RTで24h撹拌した。反応混合物を固体NaHCO3により塩基性にし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ)により精製し、生成物をDCM中の2〜6%のMeOHで溶出して、7.0g(80%)の4−(ジメチルアミノ)−4−(ピリジン−2−イル)シクロヘキサノンを明黄色の半固体として生じた。
トリエチルホスホノアセテート(61mL、0.30mol)を、DMF(200mL)中のKOBu−t(33g、0.30mol)の懸濁液に0℃で加え、RTで1h撹拌した。DMF(200mL)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(40g、0.25mol)の溶液を0℃で加え、次に全体をRTで16h撹拌した。反応混合物をsat.NH4Cl溶液で停止させ、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、60〜120メッシュ)により精製し、生成物をヘキサン中の10〜15%の酢酸エチルで溶出して、50.0g(86%)のエチル−2−(1,4−ジオキサスピロ−[4.5]−デカン−8−イリデン)−アセテートを液体として生じた。
THF(500mL)中のエチルエチル−2−(1,4−ジオキサスピロ−[4.5]−デカン−8−イリデン)−アセテート(50.0g、0.26mol)、ニトロメタン(16.6g、0.26mol)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(83g、0.26mol)の溶液を、80℃で16h撹拌した。揮発物を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、50g(73%)のエチル2−(8−(ニトロメチル)−1,4−ジオキサスピロ−[4.5]−デカン−8−イル−アセテートを液体としてもたらした。
60%NaH(8.52g、0.213mol)を、THF(250mL)中の1,4−ジオキサ−10−アザ−ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−11−オン(30g、0.142mol)の懸濁液に0℃で加え、RTで30min撹拌した。THF(50mL)中の臭化ベンジル(17.85mL、0.142mol)の溶液を、1hにわたって0℃で加えた。得られた混合物を80℃で16h撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で停止させ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、溶出剤としてヘキサン中の50〜60%の酢酸エチルを使用するシリカゲル(60〜120)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、30g(70%)の10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザ−ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−11−オンを固体として得た。
エチル2−(8−(ニトロメチル)−1,4−ジオキサスピロ−[4.5]−デカン−8−イル−アセテート(50g、0.17mol)の溶液を、メタノール(800mL)中のラネ−Ni(10g)により60psiおよび60℃で16h水素化した。反応混合物をセライト層で濾過し、メタノールで洗浄した。揮発物を減圧下で蒸発させて、35.0g(95%)の1,4−ジオキサ−10−アザ−ジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−11−オンを固体として得た。
5%硫酸(300mL)中の3−ベンジル−9,12−ジオキサ−3−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−2−オン(30g、99.66mmol)の溶液を、TRで24h撹拌した。反応混合物を固体NaHCO3により塩基性にし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、22g(85%)の2−ベンジル−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−3,8−ジオンを明黄色の半固体としてもたらした。
メタノール(200mL)中の2−ベンジル−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−3,8−ジオン(20.0g、77.80mmol)、シアン化カリウム(12.64g、0.19mol)およびジメチルアミン塩酸塩(15.75g、0.19mol)の混合物を、RTで24h撹拌した。反応混合物を水で停止させ、DCM中10%MeOH(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、20.0g(82%)の2−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−8−カルボニトリルを半固体としてもたらした。
THF(100mL)中の新たに調製したグリニャール試薬[1−ブロモ−3−メトキシプロパン(16mL、0.12mol)および活性化マグネシウム(3.08g、0.12mol)を使用]を、THF(100mL)中の2−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−8−カルボニトリル(10g、32.15mmol)の溶液に0℃で加え、室温に温め、2h撹拌した。反応混合物をsat.NH4Cl溶液で停止させ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、溶出剤としてヘキサン中の50〜60%の酢酸エチルを使用するシリカゲル(60〜120)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、0007C4混合物(4g)を得た。これを分取HPLCにより更に精製して、750mg(6.5%)のcis−2−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−8−(3−メトキシプロピル)−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−3−オンおよび1.10g(9.5%)のtrans−2−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−8−(3−メトキシプロピル)−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−3−オンを半固体としてもたらした。
ナトリウム金属(481mg、20.94mmol)を液体アンモニア(約20mL)に−78℃で加えた。得られた混合物を−78℃で10min撹拌した。THF(10mL)中のcis−2−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−8−(3−メトキシプロピル)−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−3−オン(750mg、2.09mmol)の溶液を反応混合物に−78℃で加え、15min撹拌した。反応混合物をsat.NH4Cl溶液で停止させ、室温に温め、1h撹拌した。DCM中10%メタノール(50mL×3)により抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で蒸発させて、350mg(62%)のcis−8−(ジメチルアミノ)−8−(3−メトキシプロピル)−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−3−オンをオフホワイトの固体としてもたらした。
ビルディングブロックNo.1:
ジメチル−[8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−アミン
(ビルディングブロックNo.1、極性ジアステレオマー)
無水テトラヒドロフラン(100ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン(極性ジアステレオマー)(1.40g、4.8mmol)の溶液を、十分に加熱された装置における無水テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化リチウムアルミニウム(456mg、12mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(857μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(2.1ml)、再び水(2.1ml)を、氷で冷却しながら反応混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌した。混合物を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。160mgの粗生成物(1.18g)を、酢酸エチル/メタノール(4:1)→メタノール+1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)によって、遊離の目的で精製し、その結果、80mgの標的化合物を得て、それは依然として最小量の不純物を含有していた。
ビルディングブロックNo.1(極性ジアステレオ異性体)
収量:1.18g(粗生成物)、黄色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.37〜1.41(m,2H);1.47(t,J=7.1Hz,2H);1.57〜1.65(m,2H);1.85〜1.91(m,2H);2.00〜2.16(m,2H,重複);2.11(s,6H);2.47(s,3H);2.75(s,2H);2.91(t,J=7.1Hz,2H);6.62(d,J=3.5Hz,1H);6.67〜6.68(m,1H)。NHプロトンを同定することができなかった。
13C−NMR(CDCl3):15.3;32.9;33.6;38.2;42.4;46.1;57.9;59.9;64.2;124.3;124.9;137.6;140.8。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=234.2、Rt=0.7分。
ジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(ビルディングブロックNo.2、極性ジアステレオマー)
テトラヒドロフラン(20ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン(極性ジアステレオマー)(714mg、2.56mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(4ml)中の水素化リチウムアルミニウム(490mg、12.9mmol)の懸濁液に室温で加え、混合物を60℃で18h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5ml)、1N水酸化ナトリウム溶液(1ml)、再び水(1ml)を加え、次に混合物を室温で1h撹拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル(20ml)を濾液に加え、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物(570mg)を、塩化メチレン/メタノール(4:1)および1%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(30g、19×2.5cm)により精製した。
ビルディングブロックNo.2(極性ジアステレオマー)
収量:280mg(41%)白色の油状固体。
融点:80〜84℃。
1H−NMR(CDCl3):1.38(ddd,2H,J=3.6,13.3Hz);1.43〜1.50(m,1H);1.58〜1.70(m,2H);1.86〜2.01(m,2H);2.09(m,9H);2.75(s,2H);2.90(t,2H,J=7.1Hz);6.84(dd,1H,J=1.1および3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6および5.1Hz);7.23(dd,1H,J=1.1および5.1Hz)。NHプロトンを確定することができなかった。
13C−NMR(CDCl3):32.8(2C);33.7(2C);38.1;39.0;42.3;57.8;59.8;123.2;124.9;126.1;143.2。
LC−MS:m/z:[M+H]+=265.2、Rt=0.5分。
ジメチル−(8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)アミン
無水テトラヒドロフラン(50ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−オンの非極性ジアステレオ異性体(345mg、1.28mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(245mg、6.4mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(200μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(500μl)、再び水(500μl)を、氷で冷却しながら混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌した。懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:329mg(99%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.23〜1.32(m,2H);1.53〜1.62(m,2H)、1.65(t,2H,J=7.0Hz);1.77(br s,2H);1.87〜1.96(m,2H);2.04(s,6H);2.23〜2.35(m,1H);2.52(s,2H);2.94(t,2H,J=7.0Hz);7.27〜7.33(m,3H);7.34〜7.40(m,2H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=259.2、Rt 0.6
8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンの極性ジアステレオ異性体の反応は、上記に記載されたビルディングブロック3の合成に類似して実施した。
収量:374mg(96%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.23〜1.35(m,2H);1.39(t,2H,J=7.1Hz);1.56〜1.67(m,2H);1.78〜1.95(m,4H);2.03(s,6H);2.17〜2.33(m,1H);2.79(s,2H);2.88(t,2H,J=7.1Hz);7.24〜7.33(m,3H);7.34〜7.40(m,2H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=259.2
ステップ1:8−(シクロヘキシルメチル)−8−ジメチルアミノ−3−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン
テトラヒドロフラン(63.2ml、31.6mmol)中のシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの0.5M溶液を、無水テトラヒドロフラン(75ml)中の8−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(2g、9.03mmol)の溶液に0℃で滴加し、混合物を室温で18h撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液(90ml)を、氷で冷却しながら混合物に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(2.4g)を、塩化メチレン/メタノール(98:2)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。
ステップ1:(ジアステレオ異性体)
収量:1.20g(46%)、白色の固体。
融点:190〜193℃。
1H−NMR(CDCl3):0.88〜1.00(2H,m);1.06〜1.27(8H,m);1.32(2H,dt,J=14.1および3.4Hz);1.54〜1.74(7H,m);2.03(2H,t,J=7.0Hz);2.08(2H,dt,J=13.2および3.2Hz);2.16(6H,s);3.26〜3.31(2H,m);6.04(1H,br s)。
13C−NMR(CDCl3):26.2;26.7;27.0;28.9;32.0;32.9;33.5;36.0;36.9;37.7;38.1;38.8;43.8;56.4;183.5。
1つのジアステレオ異性体のみが単離された。
LC−MS:m/z:[M+H]+=293.2、低いUV活性。
無水テトラヒドロフラン(40ml)中の8−(シクロヘキシルメチル)−8−ジメチルアミノ−3−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン(例no.158、ジアステレオ異性体)(1.05g、3.59mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化リチウムアルミニウム(683mg、18mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴加した。混合物を50℃で18h撹拌し、水(700μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(1.4ml)、再び水(1.4ml)を、氷で冷却しながら滴加した。懸濁液を室温で1h撹拌し、その後、硫酸ナトリウムで濾過した。フィルター上の残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量:884mg(99%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):0.89〜1.01(2H,m);1.06〜1.45(9H,m);1.50〜1.74(10H,m);1.80〜1.90(2H,m);2.17(6H,s);2.64(2H,s);2.94(2H,t,J=7.1Hz)。NHプロトンを確定することができなかった。
8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン(ビルディングブロックNo.5、ジアステレオマー)
テトラヒドロフラン(15ml)中のジメチルアミノ−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(800mg、3.6mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(11.5ml、11.5mmol)中の2−チエニルマグネシウムブロミドの1M溶液に0℃及びアルゴン下で滴加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。次に20%濃度の塩化アンモニウム溶液(35ml)を反応溶液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物(950mg)を、塩化メチレン/メタノール[9:1+2%アンモニア(H2O中33%)]を用いるフラッシュクロマトグラフィー(80g、17×3.7cm)により精製した。
ビルディングブロックNo.5(ジアステレオマー)
収量:840mg(84%)、黄色を帯びた固体。
融点:168〜174℃。
1H−NMR(CDCl3):1.26〜1.36(m,2H);1.69(dt,2H,J=3.2および13.8Hz);1.99(t,2H,J=6.9Hz);2.10(s,6H);2.20(dt,2H,J=3.2および13.1Hz);2.45(br d,2H,J=13.6Hz);3.25〜3.34(m,2H);6.76(br s,1H);6.85(dd,1H,J=1.1および3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6および5.1Hz);7.21(dd,1H,J=1.1および5.1Hz)。
13C−NMR(CDCl3):27.9(2C);31.9(2C);32.5;38.0(2C);38.9;43.4;58.4;122.8;123.6;126.0;145.4;183.0。
LC−MS:m/z:[M+H]+=279.2、Rt=1.3分。
ステップ1:8−シアノメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル
n−ヘキサン(22ml、55mmol)中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液を、無水テトラヒドロフラン(80ml)中のジイソプロピルアミン(5.56g、55mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃で滴加し、次に混合物を0℃で15min撹拌した。テトラヒドロフラン(15ml)中のエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(10.7g、50mmol)の溶液を、このレモンイエローの溶液に20minかけて−78℃で滴加した。暗黄色の混合物を−78℃で1.5h撹拌し、次にテトラヒドロフラン(15ml)中のブロモアセトニトリル(7.16g、3.98ml、60mmol)および1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2−(1H)ピリミドン(DMPU、3.20g、3.0ml、25mmol)の溶液を滴加した。その後、橙色の溶液をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。0.5N塩酸(38ml)を、赤褐色になった溶液に加え、相を分離した。水相をジエチルエーテル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(4×100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(12.1g)を、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:2)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
収量:6.50g(51%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.29(t,3H,J=7.1Hz);1.62〜1.76(m,6H);2.17〜2.29(m,2H);2.57(s,2H);3.93(t,4H,J=2.2Hz);4.23(q,2H,J=7.1Hz)。
水素化ホウ素ナトリウム(4.84g、128mmol)を、テトラヒドロフラン(100ml)および水(50ml)中の8−シアノメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸エチルエステル(6.50g、25.6mmol)および無水塩化コバルト(II)(1.66g、12.8mmol)のラズベリー色の混合物に、アルゴン下、0℃で少量ずつ加え、次に混合物を室温で一晩撹拌した。この操作の際に、溶液は黒色になった。反応が依然として完了しなかったので、塩化コバルト(II)(830mg、6.4mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(2.42g、64mmol)を再び加え、混合物を更に24h撹拌した。25%濃度のアンモニア水溶液(5ml)を反応混合物に加え、混合物を濾過した。フィルター上の残留物をテトラヒドロフラン/水(2:1)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、水溶液を塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:4.64g(86%)、白色の固体。これは依然としておよそ30%の抽出物を含有していた。
p−トルエンスルホン酸(5.00g、26.3mmol)を、メタノール(75ml)および水(25ml)中の1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−9−オン(4.64g、21.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で24h、50℃で24h撹拌した。次に反応混合物を5N水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、濃縮した。残留物を水(50ml)で希釈し、混合物を塩化メチレン(6×30ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(2.09g)を、酢酸エチル/塩化メチレン(4:1)および酢酸エチル/塩化メチレン/メタノール(3:1:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。混合画分(850mg)を、tert−ブチルメチルエーテル/メタノール(14:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)により再び精製した。
収量:1.20g(33%)、白色の固体。
融点:128〜130℃。
1H−NMR(CDCl3):1.73〜1.89(m,2H);2.08〜2.21(m,4H);2.33(ddd,2H,J=5.8,10.2および15.0Hz);2.70(td,2H,J=6.3および14.8Hz);3.41(dt,2H,J=0.8および7.1Hz);3.72(s,1H)。
メタノール(16ml)中の4N塩酸(2.15ml、8.56mmol)および2−アザスピロ[4.5]デカン−1,8−ジオン(1.20g、7.17mmol)を、メタノール(1.6ml)中の、0℃に冷却した40%濃度のジメチルアミン水溶液(3.6ml、28.7mmol)に加えた。シアン化カリウム(931mg、14.3mmol)をこの混合物に加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。水(30ml)を加えた後、溶液を、ジエチルエーテルおよび塩化メチレン(それぞれ3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.40g(88%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.35〜1.67(m,3H);1.76〜2.09(m,5H);2.18〜2.31(m,2H);2.33および2.35(2s,6H);3.28〜3.35(m,2H);6.50および6.60(2s,1H)。これは、比がおよそ2:1のジアステレオ異性体混合物である。
無水テトラヒドロフラン(60ml)中のジメチルアミノ−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(1.40g、6.3mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(9.5ml、19mmol)中のベンジルマグネシウムクロリドの2M溶液にアルゴン下、0℃で滴加し、その後、混合物を室温で一晩撹拌した。次に20%濃度の塩化アンモニウム溶液(25ml)を反応溶液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(2.00g)を、塩化メチレン/メタノール(48:1)および0.25%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)により精製した。混合画分(560mg)を、塩化メチレン/イソプロパノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)により再び精製した。
ビルディングブロックNo.6(極性ジアステレオ異性体)
収量:511mg(28%)、無色の油状物。これは、およそ20%の非極性ジアステレオ異性体も含有する。
1H−NMR(CDCl3):1.53〜1.63(m,4H);1.67〜1.75(m,2H);1.85〜1.92(m,2H);1.95(t,2H,J=6.8Hz);2.28(s,6H);2.77(s,2H);3.21〜3.26(m,2H);5.71(br s,1H);7.13〜7.26(m,5H)。
13C−NMR(CDCl3):28.2;29.0;35.3;36.7;37.4;38.6;41.5;57.6;125.7;127.7;130.8;139.2;182.6。
LC−MS:m/z:[M+H]+=287.3、Rt=1.0分。
ビルディングブロックNo.7(非極性ジアステレオ異性体)
収量:970mg(54%)、白色の固体。
融点:202〜204℃。
1H−NMR(CDCl3):1.05〜1.19(m,4H);1.67〜1.80(m,4H);2.00〜2.14(m,2H);2.30(s,6H);2.62(s,2H);3.15(t,2H,J=7.2Hz);5.90(br s,1H);7.00〜7.13(m,2H);7.15〜7.28(m,3H)。
13C−NMR(CDCl3):26.9;28.6;31.6;37.0;38.8;43.6;57.1;125.6;127.7;130.6;139.3;183.3。
LC−MS:m/z:[M+H]+=287.3、Rt=2.3分。
ステップ1:(4−ジメチルアミノ−4−チオフェン−2−イルシクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステル
カリウムtert−ブチレート(3.01g、26.9mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中のトリエチルホスホノアセテート(6.02g、5.33ml、26.9mmol)の溶液にアルゴン下で加えた。混合物を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)中の4−(ジメチルアミノ)−4−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサノン(4.0g、17.9mmol)の溶液を加える前に、室温で10min撹拌し、次に混合物を室温で1h撹拌した。次に反応混合物を氷水(75g)に注ぎ、水性懸濁液をジエチルエーテル(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:5.20g(99%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.26(t,3H,J=7.1Hz);2.03〜2.12(m,2H);2.13(s,6H);2.15〜2.27(m,2H);2.90〜3.09(m,4H);4.13(q,2H,J=7.1Hz);5.61(s,1H);6.87(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.23(dd,1H,J=1.1,5.1Hz)。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=249.2(90%)、Rt=2.8分。
テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(5.10g、19.5mmol)およびニトロメタン(5.40g、4.79ml、88.5mmol)を、テトラヒドロフラン(120ml)中の(4−ジメチルアミノ−4−チオフェン−2−イルシクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステルの粗生成物(5.20g、17.7mmol)の溶液に加え、混合物を70℃で3h、次に45℃で18h撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチル(1:9)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×4.0cm)により精製した。
収量:4.9g(78%)、橙色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.20〜1.28(m,3H);1.44〜1.53(m,4H);1.77〜1.88(m,4H);2.09(s,6H);2.46および2.61(2s,2H);4.04〜4.22(m,2H);4.62および4.77(s,2H);6.82〜6.85(m,1H);7.02〜7.06(m,1H);7.22〜7.25(m,1H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=355.2、Rt=2.5分。
これは、比がおよそ1:1のジアステレオ異性体であり、依然としておよそ15%の抽出物により汚染されている。
エタノール(138ml)中の(4−ジメチルアミノ−1−ニトロメチル−4−チオフェン−2−イルシクロヘキル)−酢酸エチルエステルのジアステレオ異性体混合物(4.90g、13.8mmol)の溶液を、水(14ml)中の鉄粉末(3.85g、69mmol)および塩化アンモニウム(18.5g、345mmol)の混合物に加え、混合物を還流下で5h加熱した。次に反応混合物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(4ml)を濾液に加え、混合物を真空下で濃縮した。残留物を、塩化メチレン/メタノール(10:1)および1%アンモニア(水中32%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により分離した。
収量:2.33g(61%)、比がおよそ1:1のジアステレオ異性体混合物。
ジアステレオ異性体混合物を、使用されるカラム材料が球状シリカゲル(PharmPrep 60CC(40〜63μm))であり、使用される溶出剤が塩化メチレン/メタノールの95:5および1%アンモニア(H2O中32%)である、反復中圧クロマトグラフィー(230g、3.6×46cm)またはフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)により分離した。試料とシリカゲル重量の比は、それぞれの場合におよそ1:200であった。
ビルディングブロックNo.8(極性ジアステレオマー)
融点:215℃、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.47〜1.55(m,2H);1.78〜1.86(m,2H);1.97〜2.09(m,4H);2.10(s,6H);2.12(s,2H);3.23(s,2H);5.69(br s,1H);6.85(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.05(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.25(dd,1H,J=1.2,5.1Hz)。
13C−NMR(CDCl3):32.6;32.7,38.1;38.8;43.1;53.0;59.3;123.4;124.9;126.3;142.6;177.5。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=234.2(100%)および[M+H]+=279.2(16%)、Rt=1.3分。
ビルディングブロックNo.9(非極性ジアステレオ異性体)
融点:213〜222℃、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.46〜1.54(m,2H);1.76〜1.84(m,2H);1.93〜2.12(m,4H);2.09(s,6H);2.26(s,2H);3.08(s,2H);5.78(br s,1H);6.85(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.24(dd,1H,J=1.1,5.1Hz)。
13C−NMR(CDCl3):32.7;32.8;38.1;38.9;42.5;53.6;59.5;123.4;124.8;124.9;126.3;142.7;177.5。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=234.2(100%)および[M+H]+=279.2(22%)、Rt=1.4分。
ステップ1:シクロペンタ−1−エンマグネシウムブロミド
マグネシウム(1.70g、70mmol)およびヨウ素結晶を、ヨウ素ガスが形成されるように密閉装置中で加熱した。混合物を室温に冷却し、次に無水テトラヒドロフラン(17ml)および更なるヨウ素結晶を加えた。次に無水テトラヒドロフラン(23ml)中の1−ブロモシクロペンテン(10.3g、70mmol)の溶液を、反応混合物が沸騰し始めるように滴加した。混合物を還流下で更に1h撹拌し、次に室温に冷却した。このようにして得られた溶液を次のステップに用いた。
無水テトラヒドロフラン(40ml)中の8−(ジメチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(6.05g、28.7mmol)の溶液を、ステップ1の溶液(最大70mmol)に滴加した。混合物を室温で一晩、次に60℃で2h撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)および水(50ml)を、氷で冷却しながら加えた。混合物のpHを、4N水酸化ナトリウム溶液で9に調整した。相を分離し、水相を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
収量:2.54g(35%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.50〜1.60(2H,m);1.70〜1.94(8H,m);2.20(6H,s);2.24〜2.30(2H,m);2.31〜2.39(2H,m);3.88〜3.96(4H,m);5.53(1H,m)。
13C−NMR(CDCl3):23.6;29.0;31.4;32.2;33.1;38.5;58.4;64.1;109.0;128.2;143.8。
LC−MS:[M+H]+:m/z=252.3、Rt=1.9分。
活性酸化アルミニウム(2.05g、1mmol)上の5%ロジウムを、無水メタノール(220ml)中の(8−シクロペンタ−1−エニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ジメチルアミン(2.53g、10mmol)の溶液に加えた。懸濁液を50℃および4バールの水素圧下で18h撹拌し、次に、予めメタノールで洗浄したセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。
収量:2.51g(100%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.20〜1.34(2H,m);1.38〜1.64(10H,m);1.68〜1.78(2H,m);1.82〜1.94(2H,m);2.07(1H,m);2.27(6H,s);3.91〜3.94(4H,m)。
13C−NMR(CDCl3):25.0;28.0;28.5;30.0;37.8;43.8;57.5;64.1;109.6。
1M硫酸水溶液(150ml)中の(8−シクロペンチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ジメチルアミン(5.21g、20.5mmol)の溶液を、室温で48h撹拌した。混合物を塩化メチレン(2×70ml)で洗浄した。水相を4N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:3.52g(82%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.18〜1.34(2H,m);1.40〜1.80(8H,m);1.96〜2.08(2H,m);2.10〜2.22(3H,m);2.34(6H,s);2.51〜2.63(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):24.9;28.6;30.1;36.6;37.2;38.0;43.4;57.5。
カルボニル炭素が、gHMBCスペクトルにより212ppmで検出された。
LC−MS:[M+H]+:m/z=210.3、保持時間=0.8分。
カリウムtert−ブタノレート(2.99g、26.7mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中のホスホノ酢酸トリエチルエステル(6.74g、5.98ml、30.1mmol)の溶液に加え、混合物を50℃で1h撹拌した。溶液を室温に冷却し、次に無水N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中の4−シクロペンチル−4−ジメチルアミノシクロヘキサノン(3.96g、18.9mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で20h撹拌し、次に氷水(75g)に注いだ。懸濁液をジエチルエーテル(4×40ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。最初にトルエンを残留物に繰り返し加え、混合物をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮し、その後、手順をシクロヘキサンにより繰り返した。この残留物(5.49g)を酢酸エチル(30ml)に取り、溶液を10%濃度のギ酸(5×30ml)で抽出した。合わせた酸性水相を4N水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン(5×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:4.36g(77%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.14〜1.70(13H,m);1.78〜2.40(5H,m);2.32(6H,s);2.57(1H,br t,J=13.9Hz);3.55(1H,br d,J=12.6Hz);4.13(2H,q,J=7.0Hz);5.58(1H,s)。
ニトロメタン(1.22ml、1.07ml、20mmol)を、無水テトラヒドロフラン(37ml)中の(4−シクロペンチル−4−ジメチルアミノシクロヘキシリデン)−酢酸エチルエステル(4.35g、15.6mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(5.36g、17mmol)の混合物に加えた。溶液を70℃で7.5h、次に45℃で18h撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物(9.9g)を、シクロヘキサン/酢酸エチル(1:4)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
収量:3.04g(57%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.26(0.3H,t,J=7.0Hz);1.27(2.7H,t,J=7.1Hz);1.30〜1.75(16H,m);2.06(1H,m);2.24(6H,s);2.46(0.2H,s);2.59(1.8H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);4.58(1.8H,s);4.81(0.2H,s)
13C−NMR(CDCl3):14.2;25.05;24.14;25.4;28.1;28.45;28.50;35.0;36.8;37.7;43.6;44.0;44.1;57.4;60.1;60.2;84.3;171.3。
これは、ジアステレオ異性体混合物である。
50%濃度の水性ラネ−ニッケル懸濁液(1.15ml)を、メタノ−ル(50ml)中の(4−シクロペンチル−4−ジメチルアミノ−1−ニトロメチルシクロヘキシル)−酢酸エチルエステル(3.04g)の溶液に加えた。懸濁液を60℃および5バールの水素圧下で5h撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルター上の残留物をメタノール(2×10ml)で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量:2.36g(100%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.16〜1.80(16H,m);2.05(1H,m);2.12(0.3H,s);2.20(1.7H,s);2.26(6H,s);3.09(1.7H,s);3.18(0.3H,s);6.04(1H,br s)。
これは、比がおよそ7:1のジアステレオ異性体混合物である。
無水アセトニトリル(20ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(2.14g、9.83mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(69mg、0.87mmol)の溶液を、無水アセトニトリル(60ml)中の8−シクロペンチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(2.36g、8.92mmol)の溶液に加え、次に混合物を50℃で一晩撹拌した。変換(1H−NMR)が完了しなかったので、更なるジ−tert−ブチルジカーボネート(2.14g、9.83mmol)を加え、混合物を50℃で更に18h撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(100ml)に取った。濾液を水(3×80ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(2×50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(3.54g)を、塩化メチレン/メタノール(98:2〜95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量:1.74g(53%)、黄色を帯びた固体。
1H−NMR(CDCl3):1.16〜1.36(6H,m);1.38〜1.63(6H,m);1.51(9H,s);1.64〜1.80(4H,m);2.05(1H,m);2.26(6H,s);2.40(2H,s);3.44(2H,s)。
極性ジアステレオ異性体
収量:408mg(12%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.10〜1.85(25H,m);2.06(1H,m);2.25(6H,s);2.32(2H,s);3.54(2H,s)。
トリフルオロ酢酸(10ml)を、無水塩化メチレン(75ml)中の8−シクロペンチル−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−非極性ジアステレオ異性体(1.74g、4.77mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(150ml)に取り、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×50ml)で洗浄した。水相を塩化メチレン/イソプロパノール混合物(4:1、3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
ビルディングブロックNo.10:
収量:1.08g(86%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.16〜1.82(16H,m);2.06(1H,m);2.21(2H,s);2.26(6H,s);3.10(2H,s);5.86(1H,br s)。
(8−ブチル−2−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ジメチルアミン
無水テトラヒドロフラン(50ml)中の例no.19(5.00g、19.8mmol)の溶液を、十分に加熱した装置における無水テトラヒドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウム(3.01g、79.2mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、混合物を50℃で18h、次に室温で72h撹拌した。水(3ml)、15%濃度の水酸化ナトリウム溶液(3ml)、再び水(9ml)を、氷で冷却しながら反応混合物に滴加し、混合物を室温で2h撹拌した。次に懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン(3×25ml)に数回取り、溶液をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮した。
ビルディングブロックNo.11:収量:4.71g(100%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):0.87(3H,t,J=7.1Hz);1.14〜1.33(10H,m);1.44〜1.57(8H,m);2.13(6H,s);2.80(2H,t,J=7.1Hz);3.65(1H,br s)。
ステップ1:8−シクロペンチルメチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン
無水テトラヒドロフラン(40ml)中の8−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(1.96g、8.8mmol)の溶液を、シクロペンチルメチルマグネシウムヨージド(およそ32mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で滴加した。反応混合物を室温で18h撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液(80ml)を、氷で冷却しながら加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(1.88g)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)により精製した。
収量:519mg(21%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):0.98〜1.10(2H,m);1.10〜1.17(2H,m);1.30〜1.40(4H,m);1.42〜1.84(9H,m);2.01(2H,t,J=6.9Hz);2.17(6H,s);3.28(2H,dd,J=13.9および0.8Hz);6.51(1H,s)。
13C−NMR(CDCl3):25.2;27.2;29.1;32.2;35.3;36.1;36.9;38.9;43.8;56.2;183.3。
無水テトラヒドロフラン(20ml)中の8−シクロペンチルメチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン(539mg、1.93mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(368mg、9.7mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴加した。混合物を50℃で18h撹拌し、その後、水(377μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(754μl)、再び水(754μl)を、氷で冷却しながら滴加した。懸濁液を室温で1h撹拌し、次に硫酸ナトリウムで濾過し、フィルター上の残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量:463mg(90%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.00〜1.12(2H,m);1.17〜1.27(2H,m);1.31〜1.95(17H,m);2.18(6H,s);2.64(2H,s);2.93(2H,t,J=7.0Hz)。NHシグナルを確定することができなかった。
13C−NMR(CDCl3):25.0;29.8;31.8;35.1;36.0;36.7;37.2;37.4;42.6;46.6;56.9;60.7。
8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(ビルディングブロックNo.13、極性ジアステレオマー)
トリフルオロ酢酸(5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(例252、極性ジアステレオ異性体)(900mg、2.3mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン(30ml)を残留物に加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(622mg)を、塩化メチレン/メタノール(14:1)および0.5%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)により精製した。
ビルディングブロックNo.13(極性ジアステレオ異性体)
収量:502mg(75%)、白色の固体。
融点:198〜201℃。
1H−NMR(CDCl3):1.46〜1.54(2H,m);1.72〜1.80(2H,m);1.85〜2.10(4H,m);2.11(6H,s);2.25(2H,s);2.45(3H,d,J=1.0Hz);3.07(2H,s);5.72(1H,br s);6.61(1H,d,J=3.5Hz);6.66〜6.69(1H,m)。
13C−NMR(CDCl3):15.2;32.6;32.8;38.2;38.9;42.3;53.7;59.7;124.5;125.0;137.9;177.4。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=248.3(100%)および[M+H]+=293.3(10%)、Rt=2.2分。
8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(ビルディングブロックNo.14、非極性ジアステレオマー)
トリフルオロ酢酸(5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−2−オキソ−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(例251、非極性ジアステレオ異性体)(820mg、2.09mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン(30ml)を残留物に加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(530mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)により精製した。
ビルディングブロックNo.14(非極性ジアステレオ異性体)
収量:425mg(70%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.46〜1.56(2H,m);1.74〜1.84(2H,m);1.86〜2.09(4H,m);2.11(6H,s);2.115(2H,s);2.47(3H,d,J=1.1Hz);3.22(2H,s);5.78(1H,br s);6.61(1H,d,J=3.5Hz);6.67〜6.69(1H,m)。
13C−NMR(CDCl3):15.2;32.6;38.1;38.8;43.2;52.7;59.4;124.5;124.9;137.9;140.0;177.4。
LC−MS:m/z:[M+H]+=293.3、Rt=2.2分。
ステップ1:8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン
無水テトラヒドロフラン(30ml)中の8−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(536mg、2.4mmol)の懸濁液を、テトラヒドロフラン(3ml、6mmol)中のフェニルマグネシウムクロリドの0℃に冷却した2M溶液にアルゴン下で滴加し、次に混合物を室温で18h撹拌した。飽和塩化アンモニウ溶液(15ml)を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:601mg(92%)、白色の固体(粗生成物)。
ジアステレオ異性体混合物:極性:非極性の比=1:2。
ジアステレオ異性体比は、1H−NMRスペクトルの3.27ppm(極性ジアステレオ異性体)および3.02ppm(非極性ジアステレオ異性体)におけるHN−CH2基の一重項の助けを借りて決定した。
無水テトラヒドロフラン(30ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(4.05g、18.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(206mg、1.68mmol)の溶液を、無水アセトニトリル(300ml)および無水テトラヒドロフラン(100ml)中の8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(4.60g、16.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3d撹拌した。反応が完了しなかったので、無水アセトニトリル(10ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(2.00g、9mmol)の溶液を再び加え、混合物を50℃で3h、室温で18h撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、溶液を水(3×50ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(7.00g)を、酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量:1.40g(22%)、白色の固体。
融点:174〜176℃。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.42(2H,m);1.53(9H,s);1.72〜1.82(2H,m);1.96〜2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.10〜2.24(2H,m);2.25(2H,s);3.61(2H,s);7.26〜7.31(3H,m);7.36〜7.41(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):28.1;30.0;32.2;34.3;38.0;45.8;56.6;60.1;82.8;126.8;127.4;127.8;150.1;173.4。
LC−MS:m/z:[M+H]+=373.4、Rt=2.6分。
極性ジアステレオ異性体
収量:1.26g(20%)、白色の固体。
融点:176〜181℃。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.44(2H,m);1.48(9H,s);1.68〜1.77(2H,m);1.90〜2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.15〜2.30(2H,m);2.48(2H,s);3.36(2H,s);7.28〜7.32(3H,m);7.36〜7.42(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):28.0;29.8;32.3;34.5;38.0;44.9;57.6;60.3;60.5;82.7;126.8;127.5;127.8;136.2;150.1;173.4。
LC−MS:m/z:[M+H]+=373.4、Rt=3.0分。
トリフルオロ酢酸(5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(非極性ジアステレオ異性体)(1.46g、3.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.03g(96%)、白色の固体。
融点:>260℃。
1H−NMR(CDCl3):1.37〜1.46(2H,m);1.76〜1.84(2H,m);1.90〜2.02(2H,br s);2.04(6H,s);2.06(2H,s);2.15〜2.27(2H,br s);3.27(2H,s);5.60(1H,s);7.26〜7.32(3H,m);7.36〜7.42(2H,m)。
3−クロロ−2,2−ジメチルプロパンニトリル
ピリジン(96.87mL、1.20mol)を、p−トルエンスルホニルクロリド(45.76g、240.05mmol)に室温で滴加した。反応混合物に、2−ブロモエタノール(30g、240.05mmol)を室温で加え、2h撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、5N HClで停止させた。有機生成物をジエチルエーテル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。溶出剤として石油エーテル中7〜9%の酢酸エチルを使用するシリカゲル(60〜120)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、38g(56%)の2−ブロモエチル−4−メチル−ベンゼンスルホネートを液体として得た。
イソブチロニトリル(20g、289.39mmol)を、新たに調製したLDA溶液(115.75mLの2.5M nBuLiを1LのTHF中の45.28mLのジイソプロピルアミンで処理した)に−78℃で加えた。反応混合物を−78℃で30min撹拌した。次に2−ブロモエチル−4−メチル−ベンゼンスルホネート(38g、136.69mmol)の溶液を−78℃で加え、1h撹拌した。反応混合物を−10℃に温め、飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。有機生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸留して、粗化合物を得た。溶出剤として石油エーテル中10%の酢酸エチルを使用するシリカゲル(100〜200)のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.2g(11%)の3−シアノ−3−メチルブチル−4−メチルベンゼンスルホネートを液体として得た。
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水(4:2:1)(168ml)の混合物中のテトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸エチルエステル(4.15g、23.8mmol)の撹拌溶液に、LiOH,H2O(3.0g、71.44mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で16h撹拌した。全ての溶媒を蒸発させ、残留物を水(100ml)に溶解し、エーテル(2×50ml)で洗浄した。次に水層を2(N)HCl溶液で酸性にし、次に酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸(50%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.3)(3.3g、94.8%)を白色の固体としてもたらした。
ジクロロメタン(75ml)中の化合物テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸(3.85g、26.333mmol)の撹拌溶液に、t−BuOH(75ml)中の中間体−1(52.66g、263.33mmol)の溶液を加えた。次に反応混合物を室温で24h撹拌した。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を酢酸エチル(250ml)で希釈した。有機層を、水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.5)により精製して、化合物テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.8g、90.1%)を明黄色の液体としてもたらした。
テトラヒドロフラン(100ml)中のジイソプロピルアミン(4.52ml、33.217mmol)の撹拌溶液に、n−Buli(14.7ml、30.83mmol)をアルゴン雰囲気下、−78℃で滴加した。次に反応混合物を0℃で30min撹拌した。テトラヒドロフラン(66ml)中の化合物テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.8g、23.72mmol)の溶液を、反応混合物に−78℃で滴加し、次に同じ温度で1h撹拌した。次に(2−ブロモ−エトキシメチル)−ベンゼン(4.86ml、29.65mmol)を反応混合物に−78℃で滴加し、次に室温で1h撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)の添加により停止させた。有機層を分離し、次に水性部分を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.4)により精製して、化合物4−(2−ベンジルオキシ−エチル)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.9g、79.21%)を無色の液体としてもたらした。
テトラヒドロフランおよび水(3:1)(180ml)の混合物中の化合物4−(2−ベンジルオキシ−エチル)−テトラヒドロ−チオピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.9g、18.789mmol)の撹拌溶液に、オキソン(46.14g、75.15mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で2h撹拌した。全ての溶媒を減圧下で蒸発させ、次に残留物を水(200ml)に溶解した。次に水性部分を酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得て、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.4)により精製して、tert−ブチル4−(2−(ベンジルオキシ)エチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキシレート1,1−ジオキシド(5.8g、89.2%)をオフホワイトの固体として得た。
エタノール(290ml)中の化合物tert−ブチル4−(2−(ベンジルオキシ)エチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキシレート1,1−ジオキシド(5.8g、16.76mmol)の溶液を、アルゴンガスで十分に脱酸素化した。次にPd/C(10%)(1.1g)を反応混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物をアルゴンで再び脱酸素化し、最後に反応混合物を水素雰囲気下、室温で2h撹拌した。次に反応混合物をセライト層で濾過し、エタノール(100ml)で洗浄した。次に濾液を減圧下で濃縮して、化合物tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキシレート1,1−ジオキシド(60%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.4)(4.4g、94.43%)をオフホワイトの固体として得た。
ジクロロメタン(110ml)中の化合物tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキシレート1,1−ジオキシド(4.4g、15.82mmol)の撹拌液に、トリエチルアミン(4.3ml、31.46mmol)を加えた。次に塩化メタンスルホニル(1.48ml、18.99mmol)を反応混合物に0℃で滴加した。次に反応混合物を0℃で2h撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.5)により精製して、化合物tert−ブチル4−(2−((メチルスルホニル)オキシ)エチル)テトラヒドロ−2H−チオピラン−4−カルボキシレート1,1−ジオキシド(4.5g、79.9%)を白色の固体としてもたらした。
テトラヒドロフラン、メタノールおよび水(4:2:1)(70ml)の混合物中のテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸メチルエステル(2g、13.87mmol)の撹拌溶液に、LiOH,H2O(1.74g、41.61mmol)を加えた。次に反応混合物を室温で16h撹拌した。全ての溶媒を蒸発させ、残留物を水(50ml)に溶解し、エーテル(2×30ml)で洗浄した。次に水層を2(N)HCl溶液で酸性にし、次に酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(50%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.3)(4.5g、49.9%)を白色の固体としてもたらした。
ジクロロメタン(10ml)中の化合物テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸(0.46g、4.36mmol)の撹拌溶液に、t−BuOH(10ml)中の中間体−1(7.07g、35.38mmol)の溶液を加えた。次に反応混合物を室温で24h撹拌した。反応混合物を濾紙で濾過し、濾液を酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を、水(2×30ml)およびブライン(30ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.5)により精製して、化合物テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.47g、71.32%)を明黄色の液体としてもたらした。
テトラヒドロフラン(45ml)中のジイソプロピルアミン(2.2ml、16.107mmol)の撹拌溶液に、nーBuli(7.36ml、15.456mmol)をアルゴン雰囲気下、−78℃で滴加した。次に反応混合物を0℃で30min撹拌した。テトラヒドロフラン(25ml)中の化合物テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.4g、12.88mmol)の溶液を、反応混合物に−78℃で滴加し、次に同じ温度で1h撹拌した。テトラヒドロフラン(25ml)中の臭化アリル(2.18g、18.032mmol)の溶液を、反応混合物に−78℃で滴加し、次に室温で1h撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)の添加により停止させた。有機層を分離し、次に水性部分を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲル、10%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.5)により精製して、化合物4−アリル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.6g、89.3%)を明黄色の液体としてもたらした。
アセトン(75ml)および水(75ml)中の化合物4−アリル−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g、13.274mmol)の撹拌溶液に、オスミウム酸カリウム脱水物(0.166g、0.4513mmol)を加えた。次に反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ素酸ナトリウム(11.35g、53.096mmol)を、15minの間隔で4回加えた。これを2h撹拌した。アセトンを減圧下で留去し、水層をジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、化合物4−(2−オキソ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(10%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.4)(2.9g、95.8%)を明黄色の液体として得た。
メタノール(20ml)中の化合物4−(2−オキソ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.6g、11.4mmol)の冷撹拌溶液に、NaHB4(0.433mmol、11.4mmol)を少量ずつ加えた。次に反応混合物を0℃で1h撹拌した。反応混合物を氷(10g)の添加により停止させた。次に反応混合物をrotavapourで濃縮し、残留物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.4)により精製して、化合物4−(2−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.3g、49.5%)を白色の固体としてもたらした。
ジクロロメタン(55ml)中の化合物4−(2−ヒドロキシ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.4g、10.42mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(2.84ml、20.48mmol)を加えた。次に塩化メタンスルホニル(1.43g、12.5mmol)を反応混合物に0℃で滴加した。次に反応混合物を0℃で2h撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100ml)で希釈し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機相層をNa2SO4で乾燥して、粗材料を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュのシリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン、Rf値0.5)により精製して、化合物4−(2−メタンスルホニルオキシ−エチル)−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.4g、74.78%)を白色の固体としてもたらした。
(E)−1−[8−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−3−フェニルプロパ−2−エン−1−オン
塩化シンナミル(170mg、1.02mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中の(8−ベンジル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(極性ジアステレオマー)(233mg、0.85mmol)およびトリエチルアミン(128mg、176μl、1.3mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(407mg)を、塩化メチレン/メタノール(50:1)を用いるPharmPrepのフラッシュクロマトグラフィー(40〜63μm、18g、20×2.0cm)により精製した。
例no.1(極性ジアステレオ異性体)
収量:255mg(74%)、白色の固体。
融点:145〜150℃。
1H−NMR(CDCl3):1.10〜1.29(m,3H);1.57〜1.80(m,7H);2.30および2.31(2s,6H);2.62および2.65(2s,2H);3.14および3.19(2s,2H);3.57(t,1H,J=7.3Hz);3.62(t,1H,J=7.2Hz);6.50および6.68(2d,1H,J=15.5Hz);7.05〜7.55(m,10H);7.61および7.65(2d,1H,J=9.0Hz)。
13C−NMR(CDCl3):29.6;29.7;29.8;29.9;36.9;37.0;37.1;37.7;39.7;40.0;42.2;44.2;44.9;54.4;54.8;57.7;118.6;118.8;125.7;126.0;127.8;127.9;128.0;128.69;128.72;129.5;130.5;130.7;135.4;138.8;139.2;141.4;141.6;164.8;164.9。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=403.4、保持時間=3.1分。
(E)−1−[8−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−3−フェニルプロパ−2−エン−1−オン
塩化シンナミル(120mg、0.72mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中の(8−ベンジル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー)(165mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(92mg、125μl、0.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(253mg)を、塩化メチレン/メタノール(30:1)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.2(非極性ジアステレオ異性体)
収量:208mg(86%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.15〜1.28(m,4H);1.47および1.56(2t,2H,J=7.2Hz);1.65〜1.90(m,4H);2.30(s,6H);2.64(s,2H);3.30および3.35(2s,2H);3.53および3.56(2t,2H,J=7.1Hz);6.65および6.69(2d,1H,J=6.2Hz);7.10〜7.15(m,2H);7.17〜7.38(m,6H);7.48〜7.52(m,2H);7.64および7.68(2d,1H,J=7.0Hz)。
13C−NMR(CDCl3):29.0;29.1;29.5;29.6;32.0;33.6;36.5;36.6;37.0;39.9;42.0;44.8;45.3;57.6;58.8;59.9;118.5;118.9;125.6;125.7;127.7;127.75;127.8;128.7;129.4;130.6;130.65;135.4;139.0;139.3;141.3;141.5;164.6;164.7。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=403.4、保持時間=3.2分。
(3,8−ジベンジル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(例no.3、非極性ジアステレオマー)
ベンズアルデヒド(117mg、111μl、1.1mmol)および氷酢酸(500μl)を、メタノール(5ml)中の(8−ベンジル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー)(178mg、0.65mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(173mg、2.7mmol)を加えた後、混合物を室温で24時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン(20ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(25ml)を加え、相を分離した。水相を塩化メチレン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(231mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.3(非極性ジアステレオ異性体)
収量:163mg(69%)、白色の固体。
融点:決定不能である。
1H−NMR(CDCl3):1.14〜1.28(m,4H);1.33(t,2H,J=6.9Hz);1.58〜1.70(m,4H);2.27(s,8H);2.47(t,2H,J=6.9Hz);2.61(s,2H);3.51(s,2H);7.10〜7.29(m,10H)。
13C−NMR(CDCl3):29.5;32.8;35.2;36.8;37.1;40.9;54.1;57.6;60.7;68.6;125.5;126.6;127.7;128.0;128.6;130.7;139.5。
LC−MS:m/z:[M+H]+=363.4、Rt=2.1分。
(E)−1−(8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−3−フェニルプロパ−2−エン−1−オン(例no.4、極性ジアステレオマー)
塩化シンナミル(90mg、0.54mmol)を、塩化メチレン(5ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(極性ジアステレオマー)(120mg、0.45mmol)およびトリエチルアミン(68mg、93μl、0.68mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1.5h撹拌した。次に1M炭酸カリウム溶液(5ml)を反応混合物に加え、混合物を15min撹拌した。相を分離し、続いて水相を塩化メチレン(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(246mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(35g、24×2cm)により精製した。
例no.4(極性ジアステレオマー)
収量:143mg(80%)、黄色の固体。
融点:127〜129℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.28〜1.38(m,2H);1.59〜1.78(m,4H);2.01(s,10H);3.29(s,1H);3.44(t,1H,J=7.2Hz);3.55(s,1H);3.69(t,1H,J=7.01Hz);6.92〜7.00(m,2H);7.03〜7.12(m,2H);7.34〜7.51(m,4H);7.65〜7.76(m,2H)。
13C−NMR(CDCl3):31.2;32.9;33.5;35.6;38.1;40.1;42.1;44.4;45.0;56.3;59.9;118.4;118.6;123.4;123.7;124.9;125.2;126.2;126.4;127.8;127.9;128.8;129.5;129.6;135.3;135.4;141.8;164.8;165.0。いくつかのCシグナルは、アミド構造に起因して二重である。
LC−MS:[MH−HNMe2]+:m/z=350.2(100%)および[M+H]+:m/z=395.3(10%)、保持時間=3.1分。
(E)−1−(8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル)−3−フェニルプロパ−2−エン−1−オン(例no.5、非極性ジアステレオマー)
塩化シンナミル(98mg、0.59mmol)を、塩化メチレン(5ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(非極性ジアステレオマー)(130mg、0.49mmol)およびトリエチルアミン(75mg、103μl、0.74mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1h撹拌した。次に炭酸カリウム溶液(5ml)を混合物に加え、混合物を15min撹拌した。次に相を分離し、続いて水相を塩化メチレン(3×5ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)により精製した。得られた生成物(125mg)が依然として不純物を含有していたので、残留物を酢酸エチル(20ml)に取り、混合物をギ酸により酸性化し、水(3×10ml)で抽出した。酸性水相を1M炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。アルカリ性抽出物の合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
例no.5(非極性ジアステレオ異性体)
収量:109mg(57%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.42〜1.51(m,2H);1.68〜1.79(m,2H);1.82(t,1H,J=7.2Hz);1.91(t,1H,J=7.2Hz);2.05〜2.11(m,4H);2.12(s,6H);3.336および3.375(2s,2H);3.65(t,1H,J=7.3Hz);3.70(t,1H,J=7.3Hz);6.63(d,0.5H,J=15.5Hz);6.72(d,0.5H,J=15.5Hz);6.85(dd,0.5H,J=1.1,3.6Hz);6.87(dd,0.5H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dt,1H,J=3.6,5.2Hz);7.24(ddd,1H,J=1.1,5.1,6.1Hz);7.30〜7.39(m,3H);7.46〜7.54(m,2H);7.66(d,0.5H,J=15.5Hz);7.68(d,0.5H,J=15.5Hz)。
13C−NMR(CDCl3):30.9;31.0;33.1;38.1;38.1;40.1;42.3;44.6;45.2;53.4;56.4;57.5;59.8;118.5;123.5;124.9;126.3;127.8;128.7;129.5;130.9;135.3;141.7;164.9。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=350.2(100%)および[M+H]+=395.3(25%)、保持時間=3.04分。
8−ジメチルアミノ−N−エチル−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸アミド(例no.6、極性ジアステレオマー)
イソシアン酸エチル(55mg、61μl、0.77mmol)を、テトラヒドロフラン(5ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(極性ジアステレオマー)(130mg、0.49mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。次に1M炭酸カリウム溶液(1ml)を反応混合物に加え、混合物を30min撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと炭酸カリウム溶液に分配し、水相を酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.6(極性ジアステレオマー)
収量:150mg(91%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.12(t,3H,J=7.3Hz);1.38(ddd,2H,J=3.5,10.3,13.6Hz);1.62(t,2H,J=7.1Hz);1.64〜1.72(m,2H);1.86〜1.96(m,2H);2.08(s,6H);2.11〜2.19(m,2H);3.18(br s,2H);3.23(dd,1H,J=5.6,7.0Hz);3.27(dd,1H,J=5.5,7.2Hz);3.35(t,2H,J=7.1Hz);4.11(t,1H,J=5.0Hz);6.84(d,1H,J=3.6Hz);7.02(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.22(d,1H,J=5.1Hz)。
13C−NMR(CDCl3):15.7;31.3;33.2;35.3;36.7;38.1;41.6;43.9;55.1;59.9;123.4;125.0;126.2;142.7;156.9。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=291.2(100%)および[M+H]+=336.3(50%)、Rt=2.5分。
(3−ベンジル−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(例no.7、極性ジアステレオマー)
ベンズアルデヒド(79mg、75μl、0.74mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(161mg、2.57mmol)を、メタノール(5ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(極性ジアステレオマー)(150mg、0.57mmol)の曇った溶液に加え、混合物を室温で30min撹拌した。酢酸(0.57ml)を加えた後、混合物を室温で更に2h撹拌した。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(25ml)で希釈し、塩化メチレン/2−プロパノール(4:1、3×20ml)の混合物で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(209mg)を、メタノールおよび0.1%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(20g、20×2.0cm)により精製した。
例no.7(極性ジアステレオマー)
収量:153mg(76%)、白色の固体。
融点:59〜60℃。
1H−NMR(CDCl3):1.39(ddd,2H,J=3.2;10.1および13.1Hz);1.52(t,2H,J=6.8Hz);1.65〜1.75(m,2H);1.78〜1.94(m,2H);2.08(s,6H);2.08〜2.16(m,2H);2.40(s,2H);2.55(t,2H,J=6.9Hz);3.57(s,2H);6.84(dd,1H,J=1.0および3.5Hz);7.03(dd,1H,J=3.6および5.1Hz);7.20〜7.32(m,6H)。
13C−NMR(CDCl3):33.8;34.4;38.1;41.1;53.7;59.7;60.8;65.4(br.);123.1;124.9;126.1;126.7;128.2;128.7;139.5。チエニルCシグナル(およそ143ppm)を確定することができなかった。
LC−MS:[MH−HNMe2]+:m/z=310.3(100%)および[M+H]+:m/z=355.3(8%)、保持時間=1.0分。
ジメチル−[3−(ピリジン−4−イル−メチル)−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−アミン(例no.8、極性ジアステレオマー)
ピリジン−4−カルボアルデヒド(133mg、117μl、1.24mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(270mg、4.3mmol)を、メタノール(9ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(極性ジアステレオマー)(250mg、0.95mmol)の曇った溶液に加え、混合物を室温で30min撹拌した。酢酸(0.95ml)を加えた後、混合物を室温で更に3h撹拌した。ピリジン−4−カルボアルデヒド(66mg、58μl、0.61mmol)を反応溶液に再び加え、混合物を室温で1h撹拌した。次に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液(30ml)で希釈し、塩化メチレン/2−プロパノール(4:1、3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(480mg)を、メタノールおよび0.2%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(45g、10×3.5cm)により精製した。
例no.8(極性ジアステレオマー)
収量:155mg(46%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.40(ddd,2H,J=3.4;10.0および13.3Hz);1.53(t,2H,J=6.9Hz);1.67〜1.75(m,2H);1.79〜1.96(m,2H);2.07(s,6H);2.06〜2.11(m,2H);2.40(s,2H);2.55(t,2H,J=6.9Hz);3.56(s,2H);6.84(dd,1H,J=1.1および3.6Hz);7.03(dd,1H,J=3.5および5.1Hz);7.22(dd,1H,J=1.0および5.1Hz);7.24〜7.26(m,2H);8.52(dd,2H,J=1.6および4.4Hz)。
13C−NMR(CDCl3):33.7;34.2;38.1(2C);41.2;53.7;59.4;59.6;65.5;123.2;123.5(2C);124.9;126.1;148.7;149.7。チエニルCシグナル(およそ143ppm)を確定することができなかった。
LC−MS:[MH−HNMe2]+:m/z=276.3(100%)および[M+H]+:m/z=321.3(16%)、保持時間=0.3分。
8−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−N−エチル−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸アミド(例no.9、非極性ジアステレオマー)
イソシアン酸エチル(67mg、75μl、0.95mmol)を、無水テトラヒドロフラン(5ml)中の(8−ベンジル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー)(166mg、0.61mmol)の溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×15ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.9(非極性ジアステレオ異性体)
収量:167mg(80%)、白色の固体。
融点:45〜47℃。
1H−NMR(CDCl3):1.11(t,3H,J=7.1Hz);1.15〜1.26(m,4H);1.44(t,2H,J=7.1Hz);1.62〜1.80(m,4H);2.28(s,6H);2.62(s,2H);3.02(s,2H);3.19〜3.29(m,4H);4.01(br s,1H);6.99〜7.28(m,5H)。
13C−NMR(CDCl3):15.8;29.1;29.7;33.2;35.3;36.6;37.0;41.5;44.3;57.6;58.6;125.7;127.8;130.6;139.2;156.9。
LC−MS:m/z:[M+H]+=344.4、Rt=2.6分。
(8−ベンジル−3−(ピリジン−4−イルメチル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(例no.10、非極性ジアステレオマー)
4−ピリジンカルボアルデヒド(117mg、104μl、1.1mmol)および氷酢酸(500μl)を、メタノール(5ml)中の(8−ベンジル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−ジメチルアミン(非極性ジアステレオマー)(174mg、0.64mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(173mg、2.7mmol)を加えた後、混合物を室温で20時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液(25ml)を加えた後、混合物を塩化メチレン(3×20ml)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(197mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.10(非極性ジアステレオ異性体)
収量:75mg(30%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.01〜1.28(m,4H);1.34(t,2H,J=6.9Hz);1.59〜1.72(m,4H);2.72(s,2H);2.78(s,6H);2.47(t,2H,J=6.9Hz);2.61(s,2H);3.50(s,2H);7.10〜7.13(m,2H);7.15〜7.25(m,5H);8.48〜8.50(m,2H)。
13C−NMR(CDCl3):29.4;32.7;35.1;36.8;37.1;41.1;54.1;57.6;59.4;68.7;123.5;125.6;127.7;130.7;139.5;148.8;149.6。
LC−MS:m/z:[M+H]+=364.4、Rt=0.4分。
ステップ1:N,N−ジメチル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン
無水テトラヒドロフラン(50ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(非極性ジアステレオマー)(345mg、1.28mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(245mg、6.4mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(200μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(500μl)、再び水(500μl)を、氷で冷却しながら混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌した。懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:329mg(99%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.23〜1.32(m,2H);1.53〜1.62(m,2H)、1.65(t,2H,J=7.0Hz);1.77(br s,2H);1.87〜1.96(m,2H);2.04(s,6H);2.23〜2.35(m,1H);2.52(s,2H);2.94(t,2H,J=7.0Hz);7.27〜7.33(m,3H);7.34〜7.40(m,2H)。
トリエチルアミン(94mg、129μl、0.93mmol)および塩化シンナミル(123mg、0.74mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中のN,N−ジメチル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン(非極性ジアステレオマー)(160mg、0.62mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(247mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.11(非極性ジアステレオ異性体)
収量:146mg(60%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.44(m,2H);1.64〜1.76(m,2H);1.86および1.95(2t,2H,J=7.2Hz);2.05(s,6H);2.06〜2.28(m,4H);3.30および3.31(2s,2H);3.66および3.72(2t,2H,J=7.2Hz);6.60および6.72(2d,1H,J=15.5Hz);7.24〜7.41(m,8H);7.46〜7.54(m,2H);7.64および7.68(2d,1H,J=9.9Hz)。
13C−NMR(CDCl3):30.4;30.5;31.1;31.2;34.2;38.1;40.3;42.5;44.6;45.2;56.7;57.9;60.6;118.4;118.7;126.6;127.4;127.5;127.6;127.7;127.8;128.68;128.74;129.4;129.5;135.3;135.4;136.7;141.6;141.7;164.8。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=389.4、保持時間=3.1分。
ステップ1:N,N−ジメチル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン
無水テトラヒドロフラン(70ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(非極性ジアステレオマー)(413mg、1.5mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(285mg、7.5mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら加え、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(200μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(500μl)、再び水(500μl)を、氷で冷却しながら混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌した。懸濁液を海砂で濾過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:374mg(96%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.23〜1.35(m,2H);1.39(t,2H,J=7.1Hz);1.56〜1.67(m,2H);1.78〜1.95(m,4H);2.03(s,6H);2.17〜2.33(m,1H);2.79(s,2H);2.88(t,2H,J=7.1Hz);7.24〜7.33(m,3H);7.34〜7.40(m,2H)。
トリエチルアミン(97mg、133μl、0.96mmol)および塩化シンナミル(128mg、0.77mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中のN,N−ジメチル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−アミン(極性ジアステレオマー)(165mg、0.64mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(290mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.12(極性ジアステレオ異性体)
収量:169mg(68%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.28〜1.39(m,2H);1.57〜1.74(m,4H);1.82〜2.01(m,2H);2.04および2.05(2s,6H);2.20〜2.46(m,2H);3.54〜3.67(m,4H);6.71および6.77(2d,1H,J=15.4Hz);7.27〜7.43(m,8H);7.50〜7.57(m,2H);7.68および7.72(2d,1H,J=5.6Hz)。
13C−NMR(CDCl3):30.1;31.0;31.3;31.4;36.0;38.0;38.1;40.3;42.4;44.4;45.0;55.5;56.2;60.8;118.5;118.7;126.5;126.7;127.6;127.7;127.8;127.81;127.9;128.7;128.8;129.5;129.54;135.3;135.4;137.4;141.7;164.87;164.92。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=389.4、保持時間=3.1分。
(E)−1−[8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−3−フェニルプロパ−2−エン−1−オン(例no.13、極性ジアステレオマー)
塩化シンナミル(143mg、0.86mmol)を、無水塩化メチレン(10ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン(極性ジアステレオマー)(200mg、0.72mmol)およびトリエチルアミン(110mg、152μl、1.1mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。次に反応混合物を1M炭酸カリウム溶液でpH9〜10に調整し、15min撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(296mg)を、酢酸エチル/メタノール(4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製し、その結果として210mgを得た。わずかに非極性の不純物が依然として存在していたので、生成物を、酢酸エチル/メタノール(97:3)→酢酸エチル/メタノール(4:1)を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PharmPrep 60CC、40〜63μm、10g、20×1.5cm)により再び精製した。
例no.13(極性ジアステレオ異性体)
収量:185mg(63%)、無色の粘性油状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.29〜1.38(m,2H);1.58〜1.68(m,3H);1.73(t,J=6.9Hz,1H);1.88〜1.98(m,4H);2.01(s,6H);2.41(s,3H);3.27(s,1H);3.43(t,J=7.2Hz,1H);3.54(s,1H);3.69(t,J=7.0Hz,1H);6.69〜6.73(m,2H);7.35〜7.49(m,5H);7.66〜7.74(m,2H)。
13C−NMR(DMSO−d6):15.3;31.0;32.8;38.2;38.3;42.0;44.5;45.0;120.1;120.5;125.1;125.2;125.3;128.4;128.5;128.6;129.1,129.2;129.3,129.9;130.0;135.5,135.6,137.2,140.6,140.7,164.2。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=364.2、保持時間=3.2分。
3−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
(例no.14、極性ジアステレオマー)
N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−チオフェン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(極性ジアステレオ異性体)(200mg、0.72mmol)およびカリウムtert−ブチレート(98mg、0.87mmol)の混合物を、臭化ベンジル(149mg、104μl、0.87mmol)を加える前に、室温で40min撹拌し、撹拌を室温で更に3h実施した。次に反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(3×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)+1%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)により精製した。得られた生成物(155mg)が依然として不純物を含有していたので、塩化メチレン/メタノール(95:5)+1%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により再び精製した。
例no.14(極性ジアステレオ異性体)
収量:120mg(45%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.43(ddd,2H,J=3.7,9.1,13.1Hz);1.64〜1.73(m,2H);1.83〜1.95(m,2H);1.97〜2.05(m,2H);2.05(s,6H);2.24(s,2H);3.07(s,2H);4.43(s,2H);6.83(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.04(dd,1H,J=3.6,5.1Hz);7.21〜7.25(m,3H);7.27〜7.36(m,3H)。
13C−NMR(CDCl3):32.6;32.7;35.4;38.0;44.3;46.5;57.2;59.3;123.5;124.9;126.3;127.6;128.2;128.7;136.5;173.6。
LC−MS:m/z:[M+H]+=369.3、Rt=2.5分。
3−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
(例no.15、非極性ジアステレオマー)
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−チオフェン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(非極性ジアステレオ異性体)(135mg、0.49mmol)およびカリウムtert−ブチレート(66mg、0.59mmol)の混合物を、臭化ベンジル(101mg、70μl、0.59mmol)を加える前に、室温で40min撹拌し、撹拌を室温で更に3h実施した。次に反応混合物を酢酸エチル(50ml)で希釈し、水(3×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)+1%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.15(非極性ジアステレオ異性体)
収量:113mg(62%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.35〜1.43(m,2H);1.67〜1.76(m,2H);1.92〜2.06(m,4H);2.09(s,6H);2.39(s,2H);2.92(s,2H);4.40(s,2H);6.80(dd,1H,J=1.1,3.6Hz);7.00(dd,1H,J=3.5,5.1Hz);7.16〜7.22(m,3H);7.24〜7.32(m,3H)。
13C−NMR(CDCl3):32.6;32.7;35.5;38.1;43.5;46.5;57.9;59.6;123.5;125.0;126.2;127.5;128.1;128.6;136.4;142.6;173.7。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=324.2(100%)および[M+H]+=369.3(65%)、Rt=2.9分。
[3−ベンジル−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−ジメチルアミン
(例no.16、極性ジアステレオマー)
ベンズアルデヒド(99mg、95μl、0.9mmol)、酢酸(720μl)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(204mg、3.2mmol)を、無水メタノール(5ml)中のジメチル−[8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−アミン(極性ジアステレオマー)(200mg、0.72mmol)の溶液に連続して加え、混合物を室温で4h撹拌した。次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)を反応混合物に加え、混合物を塩化メチレン/2−プロパノール(4:1)(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(248mg)を、1%アンモニア(H2O中25%)を含有したメタノールを用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PharmPrep 60CC、40〜63mm、10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.16(極性ジアステレオ異性体)
収量:139mg(52%)、無色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.39(ddd,J=13.5,10.4,3.4Hz,2H);1.52(t,J=6.9Hz,2H);1.64〜1.70(m,4H);1.73〜1.85(m,2H);2.08(s,6H);2.39(s,2H);2.46(d,J=1.0Hz,3H);2.54(t,J=6.9Hz,2H);3.57(s,2H);6.60(d,J=3.5Hz,1H);6.67(td,J=3.1,1.0Hz,1H);7.20〜7.24(m,1H);7.27〜7.33(m,4H)。
13C−NMR(CDCl3):15.3;33.6;35.0;38.2;41.0;53.7;59.8;60.8;76.8;77.5;124.3;124.9;126.7;128.1;128.7;137.5;139.4。
LC−MS:m/z:[M+H]+=369.2、Rt=1.8分。
[8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−フェニルメタノン
(例no.17、極性ジアステレオマー)
塩化ベンゾイル(121mg、99μl、0.86mmol)を、無水塩化メチレン(10ml)中のジメチル−[8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−アミン(極性ジアステレオマー)(200mg、0.72mmol)およびトリエチルアミン(110mg、152μl、1.1mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。次に反応混合物を1M炭酸カリウム溶液でpH9〜10に調整し、15min撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(289mg)を、酢酸エチル/メタノール(4:1)を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PharmPrep 60CC、40〜63mm、10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.17(極性ジアステレオ異性体)
収量:197mg(72%)、黄色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.35〜1.49(m,2H);1.57〜1.62(m,2H);1.65(t,J=7.4Hz,1.4H);1.70(t,J=7.1Hz,2.6H);1.87〜2.03(m,2H);2.05(s,4H);2.14(s,2H);2.47(s,3H);3.31(s,1.3H);3.45(t,J=7.0Hz,0.7H);3.55(s,0.7H);3.66(t,J=7.4Hz,1.3H);6.60(d,J=3.4Hz,0.7H);6.63(d,J=3.5Hz,0.3H);6.67(d,J=1.0Hz,0.7H);6.68(d,J=1.0Hz,0.3H);7.37〜7.41(m,3H);7.47〜7.50(m,2H)。いくつかのHシグナルは、アミド構造に起因して二重である(回転異性体)。
13C−NMR(CDCl3):15.3;30.8;31.5;32.7;33.1;35.9,38.0;38.1;40.3;42.1;44.4;47.8;58.9;60.4;124.4;124.5;125.0;125.2;127.0;127.1,127.9;128.2;128.4;129.7;129.9;137.0;137.8;138.0;169.9;170.0。いくつかのCシグナルは、アミド構造に起因して二重である(回転異性体)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=383.2、保持時間=3.1分。
[8−(ジメチルアミノ)−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−イル]−(1H−イミダゾール−1−イル)−メタノン(例no.33、極性ジアステレオマー)
カルボニルジイミダゾール(487mg、3mmol)を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中のシクロプロピル酢酸(250mg、242μl、2.5mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30min撹拌した。テトラヒドロフラン(10ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(例no.21)(397mg、1.5mmol)の溶液をこれに加え、混合物を室温で2h撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、1M炭酸カリウム溶液(20ml)を残留物に加え、混合物を塩化メチレン(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/メタノール(1:1)+1%酢酸を用いるフラッシュクロマトグラフィー(38g、20×2.5cm)により精製した。
例no.33(極性ジアステレオ異性体)
収量:250mg(47%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.38〜1.49(2H,m);1.66〜1.75(2H,m);2.03(6H,s);2.09〜2.18(2H,m);2.24(6H,s);2.27〜2.34(2H,m);2.35(2H,s);3.58(2H,s);3.67(2H,t,J=7.2Hz);6.97(1H,dd,J=3.6および1.1Hz);7.08〜7.11(2H,m);7.12〜7.19(2H,m);7.22〜7.27(2H,m);7.36(1H,dd,J=5.1および1.0Hz);7.40(1H,s);8.11(1H,s);10.45(2H,br s)。
13C−NMR(CDCl3):21.3;31.1;31.2;37.4;46.7;56.1;65.1;117.9;127.4;127.6;128.4;129.0;136.5;137.1;149.4;176.6。
物質は、1モル当量のイミダゾールを含有する。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=314.3(100%)、保持時間=2.1分。
ステップ1:10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−9−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の物質D(式1)(1.4g、6.6mmol)およびカリウムtert−ブタノレート(892mg、7.95mmol)の溶液を室温で30min撹拌し、次に臭化ベンジル(1.36g、950μl、7.95mmol)を加えた。室温で4h後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3×40ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.94g(97%)、褐色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.44〜1.65(4H,m);1.83〜1.95(4H,m);2.00〜2.09(2H,m);3.14(2H,dd,J=6.6および7.3Hz);3.92〜3.97(4H,m);4.45(2H,s);7.17〜7.23(2H,m);7.26〜7.35(3H,m)。
テトラヒドロフラン(40ml)中の10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−9−オン(1.94g、6.43mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(8ml)中の水素化リチウムアルミニウム(962mg、25.7mmol)の懸濁液に室温で加え、混合物を60℃で18h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(1ml)、1N水酸化ナトリウム溶液(1ml)、再び水(3ml)を加え、混合物を室温で1h撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムで濾過し、残留物をテトラヒドロフラン(20ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥した。
収量:1.80g(97%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.54〜1.65(10H,m);2.36(2H,s);2.56(2H,t,J=6.9Hz);3.56(2H,s);3.91(4H,m);7.18〜7.36(5H,m)。
LC−MS:[M+H]+:m/z=288.3、Rt=2.1分。
1M硫酸(60ml)中の10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン(1.80g、6.2mmol)の溶液を、室温で20h撹拌した。次に反応溶液をジエチルエーテル(2×25ml)で洗浄し、4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH約9)にし、塩化メチレン(3×25ml)で抽出した。合わせた有機塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.10g(73%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.78(2H,t,J=6.9Hz);1.87(4H,t,J=6.9Hz);2.25〜2.40(4H,m);2.49(2H,s);2.67(2H,t,J=6.9Hz);3.62(2H,s);7.22〜7.35(5H,m)。
4N塩酸(1.35ml、5.4mmol)、次にメタノール(10ml)中の2−ベンジル−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−オン(1.10g、4.5mmol)およびテトラヒドロフラン(4ml)の溶液を、0℃に冷却した40%濃度のジメチルアミン水溶液(2.3ml、18.1mmol)に加えた。シアン化カリウム(586mg、9mmol)をこの混合物に加え、混合物を室温で20h撹拌した。水(30ml)を加えた後、混合物を塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量:1.27g(95%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.53〜1.79(8H,m);2.00〜2.09(2H,m);2.31(1H,m);2.32(3H,s);2.35(3H,s);2.36〜2.37(1H,m);2.55〜2.61(2H,m);3.56(2H,s);7.20〜7.26(1H,m);7.28〜7.32(4H,m)。
(例no.46、非極性ジアステレオマー)
テトラヒドロフラン(15ml、15mmol)中の2−チエニルリチウムの1M溶液を、無水テトラヒドロフラン(15ml)中の2−ベンジル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(1.50g、5mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で滴加した。反応溶液を室温で20h撹拌し、その後、還流下で2h加熱した。次に20%濃度の塩化アンモニウム溶液(20ml)を反応溶液に室温で加えた。相を分離し、水相を塩化メチレン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(5ml)に取り、2M塩酸(20ml)を加え、混合物を室温で20h撹拌した。次に反応溶液をジエチルエーテル(20ml)で洗浄し、4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH約9〜10)にし、塩化メチレン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(1.25g)を、塩化メチレン/メタノール/アンモニア(H2O中25%)(100:5:0.2)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(80g、20×4cm)により精製した。不純な非極性ジアステレオ異性体(360mg)を、メタノールおよび0.5%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(30g、21×2.5cm)により再び精製した。
既知の極性ジアステレオ異性体の単離は、実施しなかった。
例no.46(非極性ジアステレオ異性体)
収量:225mg(12%)、褐色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.35〜1.45(2H,m);1.61〜1.72(4H,m);1.85〜2.00(2H,m);2.01〜2.13(2H,m);2.10(6H,s);2.23(2H,s);2.59(2H,t,J=6.9Hz);3.53(2H,s);6.82(1H,dd,J=3.5および1.0Hz);7.01(1H,dd,J=5.1および3.5Hz);7.17〜7.30(6H,m)。
13C−NMR(CDCl3):33.5;34.3;38.2;41.0;54.1;59.8;60.7;66.9;123.2;125.0;126.1;126.7;128.1;128.6;139.5。
LC−MS:[M+H]+:m/z=355.4、Rt=2.0分。
ステップ1:8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン
無水テトラヒドロフラン(75ml)中の8−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(1.76g、7.9mmol)の懸濁液を、テトラヒドロフラン中の5−クロロ−2−チエニルマグネシウムブロミド(5.29g、48ml、23.9mmol)の0.5M懸濁液にアルゴン下でゆっくり滴加し、明澄な溶液が形成された。次に溶液を50℃で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)を加えた後、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた水溶液を塩化メチレン(3×50ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(2.45g)を、酢酸エチル/メタノール(97:3)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(100g、20×4.0cm)により精製した。
収量:1.47g(59%)、黄色の固体。
融点:198〜201℃。
1H−NMR(CDCl3):1.28〜1.34(2H,m);1.61〜1.68(2H,m);2.01(2H,t,J=6.9Hz);2.12(6H,s);2.17(2H,dt,J=13.1および3.1Hz)、2.32〜2.40(2H,m);3.28〜3.32(2H,m);5.90(1H,br s);6.60(1H,d,J=3.8Hz);6.83(1H,d,J=3.8Hz)。
13C−NMR(CDCl3):27.9;31.5;32.7;37.9;38.7;43.1;58.9;123.1;125.2,127.4;144.4;182.4。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=268.2、Rt=2.6分。
テトラヒドロフラン(6.42ml、12.8mmol)中のボラン−ジメチルスルフィド錯体の2M溶液を、無水テトラヒドロフラン(150ml)中の8−(5−クロロチオフェン−2−イル)−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−4−オン(1.34g、4.3mmol)の溶液に加え、混合物を還流下で4時間、50℃で一晩撹拌した。反応が完了しなかったので、同じ量の2Mボランージメチルスルフィド錯体を再び加え、混合物を、還流下で6h、室温で週末にわたって、更に撹拌した。水(100ml)を反応溶液に加え、混合物を真空下で濃縮した。トルエン、メタノール、および塩化メチレン(それぞれ、3×30ml)を残留物に連続して加え、混合物を再び真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく反応させた。
収量:1.95g(151%)、粘性の黄色油状物。
1H−NMRスペクトルは、全て予測されたシグナルを示す。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=254.3、保持時間=2.7分。
生成物の含有量は最大で66%である。
塩化シンナミル(268mg、1.6mmol)を、無水塩化メチレン(30ml)中の[8−(5−クロロ−2−チオフェン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(400mgの粗生成物、最大0.9mmol)およびトリエチルアミン(203mg、279μl、2.0mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。反応が完了しなかったので、同じ量のトリエチルアミンおよび塩化シンナミルを再び加え、混合物を室温で更に24h撹拌した。次に反応混合物を1M炭酸カリウム溶液でpH9〜10に調整し、15min撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(800mg)を、1%アンモニア(水中25%)を含有した酢酸エチル/メタノール(97:3)を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PharmPrep 60CC、40〜63μm、38g、20×2.5cm)により精製した。
例no.58(ジアステレオ異性体)
収量:220mg(58%)、黄色の泡状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.38〜1.49(2H,m);1.66〜1.73(3H,m);1.78(1H,t,J=7.2Hz);1.85〜2.02(4H,m);2.11(4H,s);2.13(2H,s);3.50(2H,d,J=7.1Hz);3.62(1.3H,d,J=7.2Hz);3.67(0.7H,d,J=7.2Hz);6.59〜6.63(1H,m);6.69〜6.74(1H,m);6.82〜6.87(1H,m);7.35〜7.39(3H,m);7.51〜7.55(2H,m);7.67〜7.72(1H,m)。
13C−NMR(DMSO−d6):27.9;31.1;31.5;32.5;32.7;33.1;35.6;37.2;37.9;38.1;38.6;40.0;42.1;44.4;45.0;118.4;118.6;125.4;125.6;127.8;128.8;129.5;129.6;135.3;135.4;141.9;164.9。いくつかのCシグナルは、アミド構造に起因して二重である(回転異性体)。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=384.3、保持時間=3.3分。
ステップ1:8−ジメチルアミノ−8−(5−フルオロチオフェン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
ヘキサン(2.2ml、5.5mmol)中のn−ブチルリチウムの2.5M溶液を、十分に加熱した装置における無水テトラヒドロフラン(100ml)中の8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(例no.79)(1.55g、4.3mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃で滴加し、混合物をこの温度で30min撹拌した。溶液は黄色になった。無水テトラヒドロフラン(50ml)中のN−ベンゼンスルホニル−N−フルオロベンゼンスルホンアミド(1.74g、5.5mmol)の溶液をこれに滴加し、次に混合物を室温にゆっくりと温め、この温度で更に18h撹拌した。溶液は赤色になった。飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)を加えた後、テトラヒドロフランを真空下で除去した。得られた水溶液を塩化メチレン(3×30ml)で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(2.50g)を、酢酸エチル/イソプロパノール(99:1)を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PharmPrep 60CC、40〜63μm、100g、20×4.0cm)により精製した。
収量:異なる純度の様々な混合画分が得られたので、決定不能である。橙色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.42(2H,m);1.46(9H,s);1.57〜1.66(4H,m);1.78〜1.97(4H,m);2.11(2H,s);2.13(4H,s);3.18(0.7H,s);3.22(1.3H,s);3.32(0.7H,t,J=7.1Hz);3.37(1.3H,t,J=7.1Hz);6.35〜6.40(1H,m);6.42(1H,t,J=3.5Hz)。
13C−NMR(DMSO−d6):28.6;31.3;32.1;32.9;36.6;37.0;38.1;40.7;41.5,44.0;44.4;55.6,60.2;79.1;106.3;121.3;154.8;162.5;165.4。
いくつかのCシグナルは、アミド構造に起因して二重である(回転異性体)。このため、C−Fカップリング定数も決定されなかった。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=383.4、保持時間=3.3分。
トリフルオロ酢酸(15ml)を、無水塩化メチレン(60ml)中の8−ジメチルアミノ−8−(5−フルオロチオフェン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.35g、最大3.5mmol、わずかに汚染されている)の溶液に加え、混合物を室温で1h撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮し、塩化メチレン(50ml)を残留物に加えた。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×30ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく反応させた。
収量:738mg(粗生成物)、橙色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.43(2H,ddd,J=13.1,8.1および4.9Hz);1.61(2H,t,J=7.3Hz);1.68〜1.74(2H,m);1.86〜1.99(4H,m);2.10(6H,s);2.88(2H,s);3.09(2H,t,J=7.3Hz);5.02(1H,br. s);6.38(1H,dd,J=4.0および1.7Hz);6.42(1H,dd,J=4.0および3.1Hz)。
塩化シンナミル(170mg、1.0mmol)を、無水塩化メチレン(20ml)中の[8−(5−フルオロチオフェン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル]−ジメチルアミン(240mg、0.8mmol、粗生成物)およびトリエチルアミン(129mg、177μl、1.3mmol)の溶液に加え、混合物を室温で18h撹拌した。次に反応混合物を1M炭酸カリウム溶液でpH9〜10に調整し、15min撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(354mg)を、酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いる球状シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(PharmPrep 60CC、40〜63μm、18g、20×2.0cm)により精製した。
例no.61(極性ジアステレオ異性体)
収量:190mg(54%)、淡色の固形泡状物
融点:61〜63℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.38〜1.49(2H,m);1.67〜1.71(3H,m);1.78(1H,t,J=7.2Hz);1.84〜2.02(4H,m);2.12(3H,s);2.13(3H,s);3.50(1H,s);3.51(1H,s);3.63(1H,t,J=7.1Hz);3.68(1H,t,J=7.1Hz);6.39(1H,ddd,J=12.9,4.0および1.7Hz);6.43〜6.45(1H,m);6.72(1H,dd,J=15.5および4.2Hz);7.33〜7.41(3H,m);7.51〜7.55(2H,m);7.70(1H,dd,J=15.5および5.4Hz)。
13C−NMR(DMSO−d6):31.09;31.15;32.2;32.5;32.9;35.6;37.2;37.90;37.94;38.06;38.08;40.1;42.1;42.2;44.4;45.0;55.6;56.3;60.1;60.2;106.1;106.2;106.4;106.5,118.4;118.6;121.1;121.4;127.32;127.34;127.8;127.9;128.8;129.2;129.5;129.6;131.9;133.2;135.3;135.4;141.8;141.9;162.5;164.88;164.92;165.4。
いくつかのCシグナルは、アミド構造に起因して二重である(回転異性体)。このため、C−Fカップリング定数も決定されなかった。
LC−MS:m/z:[MH−HNMe2]+=368.3、保持時間=3.2分。
ステップ1:8−シクロペンタ−1−エニル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン
シクロペンテニルマグネシウムブロミド(最大17mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の8−(ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(958mg、4.32mmol)の溶液に滴加し、混合物を室温で1h撹拌した。混合物を60℃に加熱し、この温度で1h撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(25ml)および水(20ml)を、氷で冷却しながら懸濁液に加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物(900mg)を、塩化メチレン/メタノール(9:1)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(85g、4.0×20cm)により精製した。
収量:527mg(46%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.18〜1.26(2H,m);1.31〜1.41(2H,m);1.75〜1.85(2H,m);1.97(2H,t,J=6.9Hz);2.01〜2.10(2H,m);2.11〜2.20(2H,m);2.18(6H,s);2.22〜2.36(4H,m);3.25〜3.30(2H,m);5.44(1H,m);6.38(1H,br s)。
13C−NMR(CDCl3):23.6;28.2;29.1;31.9;32.9;34.0;38.3;38.6;38.8;43.2;56.9;125.8;146.0;183.2。
LC−MS:[M+H]+:m/z=263.4、Rt=2.3分。
酸化アルミニウム(960mg、0.47mmol)上の5%ロジウムを、無水メタノール(20mL)中の8−シクロペンタ−1−エニル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン(2.5g、9.5mmol)の溶液に加え、混合物を2バールの水素圧下で3h撹拌した。メタノール(20ml)を混合物に再び加え、混合物を2バールの水素圧下で更に2h撹拌した。抽出物が反応しなかったので、反応混合物をメタノール(110ml)で希釈し、酸化アルミニウム(1.92g、0.95mmol)上の5%ロジウムを再び加え、水素化を4バールの水素圧下で20h実施した。懸濁液をセライトで濾過し、残留物をメタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと10%濃度のクエン酸溶液(それぞれ、40ml)に分配した。有機相を10%濃度のクエン酸溶液(3×80ml)で洗浄した。合わせた酸性水相を4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン(4×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(85g、20×4.0cm)により精製した。
収量:757mg(30%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.14(2H,dd,J=11.8および1.2Hz);1.20〜1.34(4H,m);1.40〜1.63(6H,m);1.73(2H,dd,J=14.9および2.8Hz);1.98〜2.14(5H,m);2.28(6H,s);3.29〜3.30(2H,m);6.20(1H,s)。
13C−NMR(CDCl3):25.0;26.5;27.3;28.3;31.9;37.9;38.9;44.2;44.4;57.4;183.4。
LC−MS:[M+H]+:m/z=265.4.4、Rt=2.2分。
無水テトラヒドロフラン(30ml)中の8−シクロペンチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン(758mg、2.8mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(542mg、14.3mmol)の懸濁液に、氷で冷却しながら滴加した。懸濁液を50℃で4h撹拌した。水(560μl)、1M水酸化ナトリウム溶液(1.1ml)、再び水(1.1ml)を、氷で冷却しながら混合物に加えた。懸濁液を室温で1h撹拌し、次に硫酸ナトリウムで濾過した。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。
収量:689mg(96%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.11〜1.20(2H,m);1.22〜1.36(4H,m);1.40〜1.70(12H,m);1.98(1H,br s);2.05(1H,m);2.26(6H,s);2.61(2H,s);2.93(2H,t,J=7.0Hz)。
LC−MS:[M+H]+:m/z=251.4、Rt=0.3分。
塩化ベンゾイル(231mg、189μl、1.64mmol)を、無水塩化メチレン(12ml)中の8−シクロペンチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−1−オン(345mg、1.37mmol)およびトリエチルアミン(207mg、284μl、2.05mmol)の溶液に加え、混合物を室温で5h撹拌した。次に25%濃度の炭酸カリウム溶液(13ml)を反応混合物に加え、混合物を15min撹拌した。相を分離し、水相を塩化メチレン(2×15ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(20ml)に取り、溶液を10%濃度のギ酸溶液(3×40ml)で抽出した。合わせた酸性水相を4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン(4×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
例no.67(ジアステレオ異性体)
収量:460mg(94%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.11〜1.39(6H,m);1.40〜1.86(12H,m);2.05(1H,m);2.20(4H,s);2.28(2H,s);3.17(1.3H,s);3.41(0.7H,s);3.47(0.6H,t,J=7.0Hz);3.71(1.4H,t,J=7.3Hz);7.35〜7.41(3H,m);7.45〜7.52(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):25.1;26.9;27.0;28.4;29.2;30.0;32.0;33.9;37.7;37.9;40.9;42.7;44.0;44.3;44.9;48.2;57.8;57.9;59.5;62.9;127.0;128.2;129.5;137.3;169.8。
LC−MS:[M+H]+:m/z=355.4、Rt=2.9分。
ステップ1:10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−9−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(15ml)中の物質D(式1)(1.4g、6.6mmol)およびカリウムtert−ブタノレート(892mg、7.95mmol)の溶液を室温で30min撹拌し、次に臭化ベンジル(1.36g、950μl、7.95mmol)を加えた。室温で4h後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(3×40ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.94g(97%)、褐色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.44〜1.65(4H,m);1.83〜1.95(4H,m);2.00〜2.09(2H,m);3.14(2H,dd,J=6.6および7.3Hz);3.92〜3.97(4H,m);4.45(2H,s);7.17〜7.23(2H,m);7.26〜7.35(3H,m)。
テトラヒドロフラン(40ml)中の10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−9−オン(1.94g、6.43mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(8ml)中の水素化リチウムアルミニウム(962mg、25.7mmol)の懸濁液に室温で加え、混合物を60℃で18h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(1ml)、1N水酸化ナトリウム溶液(1ml)、再び水(3ml)を加え、混合物を室温で1h撹拌した。懸濁液を硫酸ナトリウムで濾過し、残留物をテトラヒドロフラン(20ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥した。
収量:1.80g(97%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.54〜1.65(10H,m);2.36(2H,s);2.56(2H,t,J=6.9Hz);3.56(2H,s);3.91(4H,m);7.18〜7.36(5H,m)。
LC−MS:[M+H]+:m/z=288.3、Rt=2.1分。
1M硫酸(60ml)中の10−ベンジル−1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン(1.80g、6.2mmol)の溶液を、室温で20h撹拌した。次に反応溶液をジエチルエーテル(2×25ml)で洗浄し、4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH約9)にし、塩化メチレン(3×25ml)で抽出した。合わせた有機塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.10g(73%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.78(2H,t,J=6.9Hz);1.87(4H,t,J=6.9Hz);2.25〜2.40(4H,m);2.49(2H,s);2.67(2H,t,J=6.9Hz);3.62(2H,s);7.22〜7.35(5H,m)。
4N塩酸(1.35ml、5.4mmol)、次にメタノール(10ml)中の2−ベンジル−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−オン(1.10g、4.5mmol)およびテトラヒドロフラン(4ml)の溶液を、0℃に冷却した40%濃度のジメチルアミン水溶液(2.3ml、18.1mmol)に加えた。シアン化カリウム(586mg、9mmol)をこの混合物に加え、混合物を室温で20h撹拌した。水(30ml)を加えた後、混合物を塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
収量:1.27g(95%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.53〜1.79(8H,m);2.00〜2.09(2H,m);2.31(1H,m);2.32(3H,s);2.35(3H,s);2.36〜2.37(1H,m);2.55〜2.61(2H,m);3.56(2H,s);7.20〜7.26(1H,m);7.28〜7.32(4H,m)。
ジ−n−ブチルエーテル(2.1ml、3.78mmol)中のフェニルリチウムの1.8M溶液を、無水テトラヒドロフラン(8ml)中の2−ベンジル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(927mg、3.1mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、次に20h撹拌した。その後、2M塩酸(5.5ml)を0℃で加え、混合物を室温で5h撹拌し、水(5ml)を加え、混合物を4M水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性(pH約9〜10)にした。相を分離し、水相を塩化メチレン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:4)および0.5%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(60g、シリカゲルPharmPrep 60CC、13×4cm)により精製した。
例no.69(非極性ジアステレオ異性体)
収量:40mg(3%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.24〜1.31(2H,m);1.45(2H,t,J=6.9Hz);1.47〜1.56(4H,m);1.97〜2.04(2H,m);2.23(6H,s);2.37(2H,s);2.45(2H,t,J=6.9Hz);3.54(2H,s);7.14〜7.34(7H,m);7.37〜7.43(1H,m);8.14〜8.16(1H,m);8.16〜8.18(1H,m)。
13C−NMR(CDCl3):25.5;35.0;38.4;39.7;41.4;52.9;60.5;63.5;69.0;126.9;127.8;128.2;128.6;129.5;131.5;138.1;203.9。
LC−MS:[M+H]+:m/z=377.4、Rt=2.0分。
例no.70(極性ジアステレオ異性体)
収量:40mg(3%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.25〜1.35(2H,m);1.47〜1.55(2H,m);1.62〜1.72(4H,m);2.02〜2.10(2H,m);2.22(2H,s);2.32(6h,s);2.58(2H,t,J=6.8Hz);3.53(2H,s);7.18〜7.38(7H,m);7.43〜7.48(1H,m);8.19〜8.24(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):42.7;34.5;34.7;38.4;41.2;54.2;60.5;68.7;69.2;126.9;127.8;128.2;128.7;129.5;131.5;138.0;203.9。
LC−MS:[M+H]+:m/z=377.4、Rt=2.3分。
[3−ベンジル−8−(ジメチルアミノ)−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル]−チオフェン−2−イルメタノン(例no.71、非極性ジアステレオマー、および例no.72、極性ジアステレオマー)
テトラヒドロフラン(9.7ml、9.68mmol)中の2−チエニルリチウムの1M溶液を、無水テトラヒドロフラン(24ml)中の2−ベンジル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(例no.178、ステップ4)(2.4g、8.1mmol)の溶液に、アルゴン下、0℃で滴加した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、20h撹拌した。次に2M塩酸(20ml)を0℃で加え、混合物を室温で5h撹拌し、その後、混合物を4M水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性(pH約9〜10)にし、塩化メチレン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。イミンの加水分解が完了しなかったので、2M塩酸を残留物(2.8g)に加え、混合物を室温で48h撹拌した。次に反応混合物をジエチルエーテル(10ml)で洗浄し、4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性(pH約9〜10)にし、塩化メチレン(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(2g)を、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:2)および0.5%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、26×5cm)により精製した。不純な極性ジアステレオ異性体(170mg)を、酢酸エチル/シクロヘキサン(1:2)および0.5%アンモニア(H2O中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(16g、20×2cm)により再び精製した。
例no.71(非極性ジアステレオ異性体)
収量:170mg(6%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.52〜1.65(8H,m);1.94〜2.02(2H,m);2.20〜2.31(6H,m);2.44(2H,s);2.53(2H,t,J=7.0Hz);3.61(2H,s);7.04(1H,t,J=4.3Hz);7.27〜7.38(5H,m);7.45(1H,d,J=5.0Hz);7.93(1H,d,J=3.2Hz)。
13C−NMR(CDCl3):26.0;34.9;38.5;39.7;41.3;53.0;60.5;63.4;68.1;126.5;126.9;128.2,128.6,133.5;133.8;138.4;197.9。
LC−MS:[M+H]+:m/z=383.3、Rt=2.3分。
例no.72(極性ジアステレオ異性体)
収量:140mg(4%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.50〜1.72(8H,m);1.93〜2.00(2H,m);2.27(2H,m);2.29(6H,s);2.59(2H,t,J=6.8Hz);3.54(2H,s);7.03(1H,dd,J=5.0Hz);7.18〜7.33(5H,m);7.45(1H,br dd,J=5.0および1.0Hz);7.91(1H,br dd,J=3.8および1.1Hz)。
LC−MS:[M+H]+:m/z=377.4、Rt=2.3分。
ステップ1:2−[4−(アゼチジン−1−イル)−4−(2−チエニル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル
カリウムtert−ブチレート(2.82g、25.1mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中のホスホノ酢酸トリエチルエステル(5.60g、4.8ml、25.1mmol)の溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で10min撹拌した。次に無水N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)中の4−(アゼチジン−1−イル)−4−(チオフェン−2−イル)シクロヘキサノン(3.96g、16.8mmol)の溶液を混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌し、次に氷水(80g)に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル(4×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:4.79g(93%)、褐色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.26(t,3H,J=7.1Hz);1.76〜1.85(m,2H);1.87〜2.02(m,4H);2.12〜2.20(m,1H);2.44〜2.57(m,1H);2.89〜3.05(m,2H);3.11(t,4H,J=6.9Hz);4.13(q,2H,J=7.1Hz);5.61(br s,1H);6.89(d,1H,J=3.5Hz);7.08(dd,1H,J=5.1,1.5Hz);7.25〜7.28(m,1H,CDCl3シグナルで重複)。
ニトロメタン(1.24g、1.09ml、20.3mmol)を、テトラヒドロフラン(150ml)中の2−[4−(アゼチジン−1−イル)−4−(2−チエニル)シクロヘキシリデン]−酢酸エチルエステル(4.79g、15.7mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(5.43g、17.2mmol)の混合物に加え、混合物を70℃で6h、45℃で18h撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物(12.0g)を、酢酸エチル/シクロヘキサン(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。
収量:4.18g(74%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.10〜1.24(m,3H);1.37〜1.47(m,2H);1.63〜1.86(m,8H);2.42および2.46(2s,2H);2.92〜2.99(m,4H);3.98〜4.05(m,2H);4.68および4.69(2s,2H);6.96(dt,1H,J=3.5,1.1Hz);7.09〜7.12(m,1H);7.47(dd,1H,J=5.1,1.0Hz)。
これは、比がおよそ2:3のジアステレオ異性体混合物である。
エタノール(100ml)中の2−[4−(アゼチジン−1−イル)−1−(ニトロメチル)−4−(2−チエニル)シクロヘキシル]−酢酸エチルエステル(3.90g、10.7mmol)の溶液を、鉄粉末(2.84g、53mmol)、塩化アンモニウム(14.2g、265mmol)および水(10ml)の混合物に加え、次に混合物を80℃で4h撹拌した。混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。濾液を5%濃度の重炭酸ナトリウム溶液(8ml)の添加によりアルカリ性にし、次に真空下で濃縮した。粗生成物(6.30g)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。単離された非極性および極性ジアステレオ異性体の混合物(1.60g)を、塩化メチレン/イソプロパノール(9:1)および1%アンモニア(水中25%)を用いるPuriFlashカートリッジ(PF−15SIHP、40g、15μm)および2PurinFlashカートリッジ(PF−15SIHP、120g、15μm)の8〜10パールの中圧クロマトグラフィーにより精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量:504mg(16%)、白色の固体。
融点:180〜183℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.31〜1.40(m,2H);1.63〜1.77(m,8H);2.02(s,2H);2.93(s,2H);2.96(t,4H,J=6.9Hz);6.95(d,1H,J=3.5Hz);7.10(dd,1H,J=8.6,3.5Hz);7.41(br s,1H);7.46(d,1H,J=5.1Hz)。
極性ジアステレオ異性体
収量:772mg(25%)、白色の固体。
融点:170〜172℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.30〜1.40(m,2H);1.62〜1.82(m,8H);1.93(s,2H);2.96(t,4H,J=6.9Hz);3.03(s,2H);6.95(dd,1H,J=3.5Hz,1.1Hz);7.10(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.45(br s,1H);7.46(dd,2H,J=5.1Hz,1.0Hz)。
無水テトラヒドロフラン(50ml)中の8−(アゼチジン−1−イル)−8−(2−チエニル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(極性ジアステレオ異性体)(765mg、2.63mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化リチウムアルミニウム(500mg、13.1mmol)の懸濁液に、アルゴン下、0℃で滴加し、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(500μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(1.3ml)、再び水(1.3ml)を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、海砂で濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:696mg(96%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.35(ddd,2H,J=13.1,9.4,3.7Hz);1.40〜1.46(m,3H)、1.60〜1.90(m,8H);2.75(s,2H);2.89(t,2H,J=7.1Hz);3.07(t,4H,J=7.0Hz);6.88(dd,1H,J=3.5,1.1Hz);7.09(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.27(dd,1H,J=5.1,1.1Hz)。
トリエチルアミン(94mg、129μl、0.93mmol)および塩化シンナミル(122mg、0.73mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中の8−(アゼチジン−1−イル)−8−(2−チエニル)−3−アザスピロ[4.5]デカン(極性ジアステレオマー)(170mg、0.61mmol)の溶液に加え、混合物を室温で5h撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×10ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(271mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.73(極性ジアステレオ異性体)
収量:130mg(52%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.35〜1.46(m,2H);1.64(t,1H,J=7.2Hz);1.67〜2.03(m,9H);3.07(dd,4H,J=14.7,7.6Hz);3.50および3.52(2s,2H);3.60および3.65(2t,2H,J=7.2Hz);6.71および6.73(2d,1H,J=15.5Hz);6.87〜6.89(m,1H);7.08および7.11(2dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.26〜7.31(m,1H);7.32〜7.42(m,3H);7.49〜7.57(m,2H);7.69および7.70(2d,1H,J=15.5Hz)。
13C−NMR(CDCl3):16.0;16.1;30.9;31.0;31.7;35.4;36.7;40.2;42.3;44.4;45.0;46.7;46.8;56.0;56.6;58.8;59.0;118.5;118.6;123.5;123.7;124.7;125.1;126.4;126.6;127.8;127.9;128.73;128.75;129.48;129.53;135.3;135.4;141.7;164.8;164.9。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=407.4、保持時間=3.1分。
ステップ1:8−(アゼチジン−1−イル)−8−(2−チエニル)−3−アザスピロ[4.5]デカン(非極性ジアステレオマー)
無水テトラヒドロフラン(50ml)中の8−(アゼチジン−1−イル)−8−(2−チエニル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(非極性ジアステレオ異性体)(504mg、1.73mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化リチウムアルミニウム(330mg、8.65mmol)の懸濁液に、アルゴン下、0℃で滴加し、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(300μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(800μl)、再び水(800μl)を加えた後、混合物を室温で1h撹拌し、その後、海砂で濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:414mg(87%)、油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.35(ddd,2H,J=13.4,9.9,3.7Hz);1.56〜1.64(m,3H);1.70〜1.93(m,8H);2.55(s,2H);2.94(t,2H,J=7.1Hz);3.08(t,4H,J=7.1Hz);6.87(dd,1H,J=3.5,1.1Hz);7.08(dd,1H,J=5.1,3.5Hz);7.27(dd,1H,J=5.1,1.1Hz)。
トリエチルアミン(111mg、152μl、1.1mmol)および塩化シンナミル(143mg、0.86mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中の8−(アゼチジン−1−イル)−8−(2−チエニル)−3−アザスピロ[4.5]デカン(非極性ジアステレオマー)(200mg、0.72mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(330mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.74(非極性ジアステレオ異性体)
収量:226mg(77%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.38〜1.48(m,2H);1.62(s,1H);1.68〜1.88(m,8H);1.92(t,1H,J=7.2Hz);3.09(t,4H,J=6.9Hz);3.35(d,2H,J=2.7Hz);3.65(t,1H,J=7.3Hz);3.70(t,1H,J=7.1Hz);6.63(d,0.5H,J=15.5Hz);6.71(d,0.5H,J=15.5Hz);6.87(dd,1H,J=8.9,3.5Hz);7.06〜7.11(m,1H);7.26〜7.39(m,4H);7.47〜7.54(m,2H);7.66(dd,1H,J=15.5,7.4Hz)。
13C−NMR(CDCl3):15.9;30.8;30.85;31.3;40.2;42.4;44.6;45.1;46.7;118.4;118.7;123.6;126.5;127.81;127.83;128.69;128.75;129.47;129.5;135.3;135.4;141.69;141.74;164.8。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=407.3、保持時間=3.0分。
ステップ1:(4−アゼチジン−1−イル−4−フェニルシクロヘキシリデン)酢酸エチルエステル
カリウムtert−ブチレート(3.52g、31.4mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中のホスホノ酢酸トリエチルエステル(7.03g、6.2ml、31.4mmol)の溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で10min撹拌した。次に無水N,N−ジメチルホルムアミド(60ml)中の4−(アゼチジン−1−イル)−4−フェニルシクロヘキサノンン(4.81g、21mmol)の溶液を混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌し、次に氷水(80g)に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル(4×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:6.30g(100%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.18(t,3H,J=7.1Hz);1.65(五重線,2H,J=7.0Hz);1.75〜1.90(m,2H);1.96〜2.10(m,3H);2.73〜2.82(m,2H);2.88〜2.96(m,1H);2.90(t,4H,J=6.9Hz);4.05(q,2H,J=7.1Hz);5.62(s,1H);7.23〜7.45(m,5H)。
ニトロメタン(1.65g、1.45ml、27.1mmol)を、テトラヒドロフラン(150ml)中の(4−(アゼチジン−1−イル−4−フェニルシクロヘキシリデン)酢酸エチルエステル(6.30g、21mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(7.26g、23mmol)の混合物に加え、混合物を70℃で6h、45℃で18h撹拌した。反応が完了しなかったので、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(2.42g、7.6mmol)およびニトロメタン(550mg、483μl、9mmol)を再び加え、混合物を70℃で5h、45℃で18時間、更に撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物(17.0g)を、酢酸エチル/メタノール(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。
収量:4.92g(65%)、褐色の油状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.10および1.18(2t,3H,J=7.1Hz);1.30〜1.42(m,2H);1.62(t,2H,J=6.8Hz);1.70〜1.80(m,4H);1.85〜1.95(m,2H);2.36(s,1H);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.95〜4.08(m,2H);4.63および4.73(m,2H);7.26〜7.45(m,5H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=361.4、Rt=2.6および2.7分。
比4:3のジアステレオ異性体混合物が存在する。
エタノール(130ml)中の(4−アゼチジン−1−イル−1−ニトロメチル−4−フェニルシクロヘキシル)酢酸エチルエステル(4.92g、13.5mmol)の溶液を、鉄粉末(3.58g、67mmol)、塩化アンモニウム(17.9g、334mmol)および水(13ml)の混合物に加え、次に混合物を80℃で4h、65℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上の残留物をエタノールで洗浄した。濾液を5%濃度の重炭酸ナトリウム溶液(8ml)の添加によりアルカリ性にし、次に真空下で濃縮した。残留物(10.0g)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。単離された非極性および極性ジアステレオ異性体の混合物(1.80g)を、PharmPrep(40〜63μm、200g、20g×5.7cm)を有する2本のカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、それにより得られた混合画分(670mg)を、PuriFlashカートリッジ(PF−15SIHP、200g、15μm)により精製し、それぞれの場合に塩化メチレン/エタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いた。
非極性ジアステレオ異性体
収量:719mg(19%)、白色の固体。
融点:180〜187℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.21〜1.31(m,2H);1.56〜1.84(m,8H);2.06(s,2H);2.85(t,4H,J=6.8Hz);2.88(s,2H);7.22〜7.46(m,6H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=285.4、Rt=1.9分。
極性ジアステレオ異性体
収量:907mg(24%)、白色の固体。
融点:150〜155℃。
1H−NMR(DMSO−d6):1.20〜1.33(m,2H);1.58〜1.87(m,8H);1.88(s,2H);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.07(s,2H);7.25〜7.49(m,6H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=285.4、Rt=1.8分。
無水テトラヒドロフラン(80ml)中の8−アゼチジン−1−イル−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(極性ジアステレオ異性体)(892mg、3.14mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化リチウムアルミニウム(599mg、15.7mmol)の懸濁液に、アルゴン下、0℃で滴加し、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(500μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(1.3ml)、再び水(1.3ml)を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、海砂で濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:830mg(98%)、無色の油状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.12〜1.22(m,2H);1.23〜1.30(m,2H);1.52〜1.66(m,4H);1.70〜1.81(m,3H);2.53(s,2H);2.70(t,2H,J=7.1Hz);2.82(t,4H,J=6.8Hz);3.34〜3.42(m,2H);7.24〜7.34(m,3H);7.37〜7.43(m,2H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=271.4、Rt=0.4分。
トリエチルアミン(93mg、127μl、0.92mmol)および塩化シンナミル(119mg、0.72mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中の8−アゼチジン−1−イル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン(極性ジアステレオマー)(162mg、0.6mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(241mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.78(極性ジアステレオ異性体)
収量:139mg(58%)、白色の固体。
融点:65〜69℃。
1H−NMR(CDCl3):1.20〜1.40(m,2H);1.51(t,1H,J=7.2Hz);1.60〜1.90(m,7H);1.90〜2.20(m,2H);3.00(t,4H,J=6.8Hz);3.50〜3.67(m,4H);6.70(t,1H,J=15.8Hz);7.25〜7.50(m,8H);7.50〜7.64(m,2H);7.70(dd,1H,J=15.5,5.4Hz)。
13C−NMR(CDCl3):16.5;16.8;28.5;29.5;31.0;31.1;40.4;42.6;44.3;44.9,46.6;46.7;55.7;56.4;59.3;59.6;118.5;118.7;126.6;126.8;127.5;127.7;127.8;127.85;127.9;128.0;128.72;128.75;129.47;129.51;135.3;135.4;138.1;141.7;164.8;164.9。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=401.4、保持時間=3.2分。
ステップ1:8−アゼチジン−1−イル−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン(非極性ジアステレオマー)
無水テトラヒドロフラン(100ml)中の8−アゼチジン−1−イル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(非極性ジアステレオ異性体)(701mg、2.46mmol)の溶液を、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化リチウムアルミニウム(470mg、12.3mmol)の懸濁液に、アルゴン下、0℃で滴加し、次に混合物を60℃で一晩撹拌した。水(500μl)、1N水酸化ナトリウム溶液(1.3ml)、再び水(1.3ml)を加えた後、混合物を室温で1時間撹拌し、その後、海砂で濾過し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:663mg(95%)、無色の油状物。
1H−NMR(DMSO−d6):1.10〜1.20(m,2H);1.48(t,2H,J=7.0Hz);1.50〜1.66(m,4H);1.70〜1.80(m,3H);2.34(s,2H);2.74(t,2H,J=7.0Hz);2.84(t,4H,J=6.8Hz);3.20〜3.40(m,2H);7.23〜7.34(m,3H);7.36〜7.42(m,2H)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=271.4、Rt=0.2分。
トリエチルアミン(98mg、134μl、0.96mmol)および塩化シンナミル(125mg、0.75mmol)を、無水塩化メチレン(5ml)中の8−アゼチジン−1−イル−8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン(非極性ジアステレオ異性体)(170mg、0.63mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。塩化メチレン(20ml)を加えた後、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(2×20ml)で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(240mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるPharmPrepのフラッシュクロマトグラフィー(40〜63μm、10g、20×1.5cm)により精製した。
例no.79(非極性ジアステレオ異性体)
収量:160mg(63%)、白色の固体。
融点:53〜56℃。
1H−NMR(CDCl3):1.30〜1.40(m,2H);1.60〜2.01(m,10H);2.98(t,4H,J=6.9Hz);3.28(s,2H);3.65(t,1H,J=7.2Hz);3.71(t,1H,J=7.2Hz);6.65(2d,1H,J=15.5Hz);7.27〜7.52(m,10H);7.65(dd,1H,J=15.5,9.4Hz)。
13C−NMR(CDCl3):16.5;16.6;28.8;28.9;29.0;30.9;31.0;40.4;42.6;44.6;45.2;46.7;56.5;57.6;59.2;118.5;118.7;126.67;126.7;127.5;127.6;127.8;127.85;127.9;128.67;128.7;129.4;129.5;135.3;135.4;137.7;141.6;141.7;164.79;164.8。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=401.4、保持時間=3.1分。
ステップ1:ブロモ−(5−メチル−2−チエニル)マグネシウム
マグネシウム粉末(0.06〜0.3mm、875mg、36mmol)を、滴下漏斗、還流冷却器、およびアルゴン流入口を備えた三首フラスコ中でヨウ素結晶と共に、ヨウ素ガスが発生するまで加熱した。10min後、無水ジエチルエーテル(10ml)および更なるヨウ素結晶を加えた。無水ジエチルエーテル(2ml)中の2−ブロモ−5−メチルチオフェン(6.37g、4.06ml、36mmol)の溶液を、加熱することなく混合物が沸騰するように、沸騰懸濁液に滴加した。次に混合物を還流下で更に50min加熱し、その後、溶液を室温に冷却した。
収量:ジエチルエーテル中のブロモ−(5−メチル−2−チエニル)マグネシウムの3M溶液の12ml。
カリウムtert−ブチレート(10.7g、95.6mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(90ml)中のホスホノ酢酸トリエチルエステル(21.4g、19ml、95.6mmol)の溶液にアルゴン下で加え、混合物を室温で10min撹拌した。次に無水N,N−ジメチルホルムアミド(160ml)中の1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−オン(10.0g、64mmol)の溶液を混合物に加え、混合物を室温で1h撹拌し、次に氷水(240g)に注いだ。水性懸濁液をジエチルエーテル(4×100ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:14.4g(100%)、黄色を帯びた油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.27(3H,t,J=7.1Hz);1.73〜1.80(4H,m);2.35〜2.40(2H,m);2.92〜3.02(2H,m);3.97(4H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);5.66(1H,s)。
ニトロメタン(5.00g、4.4ml、82mmol)を、テトラヒドロフラン(150ml)中の(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−イリデン)酢酸エチルエステル(14.4g、63.6mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物(21.9g、69.6mmol)の混合物に加え、混合物を70℃で6h、45℃で18h撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物(40.0g)を、メチルtert−ブチルエーテル/シクロヘキサン(1:3)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
収量:14.8g(81%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.27(3H,t,J=7.1Hz);1.64〜1.75(8H,m);2.55(2H,s);3.94(4H,s);4.15(2H,q,J=7.1Hz);4.71(2H,s)。
エタノール(170ml)中の8−(2−ニトロメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−酢酸エチルエステル(5.00g、17.4mmol)の溶液を、鉄粉末(4.85g、87mmol)、塩化アンモニウム(23.0g、430mmol)および水(17ml)の混合物に加え、次に混合物を80℃で6h撹拌した。混合物を濾過し、フィルター上の残留物をエタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた白色の固体(10g)を水(80ml)に取り、混合物を塩化メチレン(4×50ml)で抽出した。
収量:3.04g(83%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.62〜1.68(4H,m);1.70〜1.75(4H,m);2.22(2H,s);3.19(2H,s);3.94(4H,s);5.80(1H,br s)。
5%濃度の硫酸(70ml)中の1,4−ジオキサ−10−アザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン−11−オン(3.01g、14.2mmol)の溶液を、室温で20h撹拌した。次に溶液を、氷で冷却しながら2N水酸化ナトリウム溶液によりpH9に調整し、次に塩化メチレン(10×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.80g(76%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.90〜2.04(4H,m);2.36〜2.42(6H,m);3.33(2H,s);6.34(1H,br s)。
13C−NMR(CDCl3):36.1;37.9;38.8;41.6;52.5;176.8;209.6。
40%濃度のジメチルアミン水溶液(4.81ml、34.1mmol)、次にメタノール(10ml)中の2−アザスピロ[4.5]デカン−3,8−ジオン(1.19g、7.12mmol)の溶液、その後にシアン化カリウム(1.11g、17.1mmol)を、メタノール(2.3ml)および4N塩酸(1.78ml)の溶液に、氷で冷却しながら加えた。混合物を室温で72h撹拌し、次に水(20ml)で希釈し、ジエチルエーテル(3×10ml)および塩化メチレン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.30g(83%)、白色の固体。
1H−NMR(CDCl3):1.58〜1.74(4H,m);1.78〜1.88(2H,m);2.00〜2.17(2H,m);2.19および2.23(2H,2s);2.35および2.36(6H,2s);3.17および3.20(2H,2s);5.90(1H,br s)。
これは、ジアステレオ異性体混合物である。
無水テトラヒドロフラン(50ml)中の8−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(852mg、3.85mmol)の懸濁液を、無水ジエチルエーテル中のブロモ−(5−メチル−2−チエニル)マグネシウム(3.2ml、9.6mmol)の3M溶液にアルゴン下で滴加し、次に混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウ溶液(15ml)を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:870mg(78%)、わずかに橙色の固体。
ジアステレオ異性体は、1:2の比で存在する。
ジアステレオ異性体比は、1H−NMRスペクトルの3.22ppm(極性ジアステレオ異性体)および3.07ppm(非極性ジアステレオ異性体)におけるHN−CH2基の一重項の助けを借りて決定した。
LC−MS:m/z:[M+H]+=293.3、保持時間=2.2分。
無水アセトニトリル(30ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(2.14g、9.8mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(110mg、0.89mmol)の溶液を、無水アセトニトリル(140ml)および無水テトラヒドロフラン(60ml)中の8−(ジメチルアミノ)−8−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン(ジアステレオマー混合物)(2.60g、8.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で24h撹拌した。反応が完了しなかったので、無水アセトニトリル(10ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(700mg、2.9mmol)の溶液を再び加え、混合物を室温で週末にわたって撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、溶液を水(3×50ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(4.14g)を、酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
例no.96(非極性ジアステレオ異性体)
収量:926mg(26%)、黄土色の固体。
融点:138〜140℃。
1H−NMR(CDCl3):1.40〜1.51(2H,m);1.52(9H,s);1.70〜1.81(2H,m);1.90〜2.08(4H,m);2.11(6H,s);2.30(2H,s);2.46(3H,s);3.57(2H,s);6.61(1H,d,J=3.4Hz);6.68(1H,dd,J=3.3および0.8Hz)。
13C−NMR(CDCl3):15.2;28.1;32.2;32.4;34.1;38.1;45.8;56.5;59.5;82.8;124.5;14.9;138.0;150.1;173.5。
LC−MS:m/z:[M+H]+=393.4、Rt=2.8分。
例no.97(極性ジアステレオ異性体)
収量:1.05g(30%)、砂色の固体。
融点:165〜167℃。
1H−NMR(CDCl3):1.44〜1.54(2H,m);1.49(9H,s);1.68〜1.77(2H,m);1.86〜2.10(4H,m);2.11(6H,s);2.43(2H,s);2.47(3H,d,J=1.0Hz);3.42(2H,s);6.62(1H,d,J=3.5Hz);6.68(1H,dd,J=3.4および1.1Hz)。
13C−NMR(CDCl3):15.2;28.0;32.2;32.3;34.2;38.1;45.0;57.3;59.6;82.7;124.5;125.0;138.1;150.1;173.3。
LC−MS:m/z:[M+H]+=393.4、Rt=3.1分。
ステップ1:8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(極性ジアステレオマー)
トリフルオロ酢酸(5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(極性ジアステレオ異性体)(1.28g、3.43mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:875mg(94%)、白色の固体。
融点:220〜222℃。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.44(2H,m);1.72〜1.81(2H,m);1.86〜2.02(2H,br s);2.04(6H,s);2.16〜2.29(2H,m);2.30(2H,s);3.01(2H,s);5.60(1H,s);7.26〜7.32(3H,m);7.36〜7.41(2H,m)。
カリウムtert−ブチレート(74mg、0.66mmol)を、無水N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(極性ジアステレオマー)(150mg、0.55mmol)の懸濁液に加え、混合物を室温で40min撹拌した。次に臭化ベンジル(113mg、79μl、0.66mmol)を加え、混合物を室温で18h撹拌した。酢酸エチル(50ml)を加えた後、混合物を水(3×20ml)で洗浄した。次に有機相を5%濃度のギ酸(3×20ml)で抽出した。合わせた酸性水相を5N水酸化ナトリウム溶液でpH10に調整し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(136mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および0.5%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(5g、15×0.9cm)により精製した。
例no.102(極性ジアステレオ異性体)
収量:102mg(51%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.22〜1.32(2H,m);1.63〜1.72(2H,m);1.74〜1.98(2H,m);2.00(6H,s);2.04〜2.26(2H,m);2.42(2H,m);2.85(2H,s);4.38(2H,s);7.14〜7.18(2H,m);7.20〜7.26(4H,m);7.27〜7.38(4H,m)。
13C−NMR(CDCl3):30.0;30.1;32.9;35.8;38.0;43.5;46.4;58.2;60.4;126.6;127.48;127.5;127.67;127.73;128.1;128.6;128.7;136.5;173.7。
LC−MS:m/z:[M+H]+=363.4、Rt=3.0分。
3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−3−イル)−2,2−ジメチルプロピオンアミド
ステップ1:8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン
無水テトラヒドロフラン(30ml)中の8−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(536mg、2.4mmol)の懸濁液を、テトラヒドロフラン(3ml、6mmol)中のフェニルマグネシウムクロリドの0℃に冷却した2M溶液にアルゴン下で滴加し、次に混合物を室温で18h撹拌した。飽和塩化アンモニウ溶液(15ml)を加えた後、相を分離し、水相を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:601mg(92%)、白色の固体(粗生成物)。
ジアステレオ異性体混合物:極性:非極性の比=1:2。
ジアステレオ異性体比は、1H−NMRスペクトルの3.27ppm(極性ジアステレオ異性体)および3.02ppm(非極性ジアステレオ異性体)におけるHN−CH2基の一重項の助けを借りて決定した。
無水テトラヒドロフラン(30ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(4.05g、18.6mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(206mg、1.68mmol)の溶液を、無水アセトニトリル(300ml)および無水テトラヒドロフラン(100ml)中の8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(4.60g、16.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3d撹拌した。反応が完了しなかったので、無水アセトニトリル(10ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(2.00g、9mmol)の溶液を再び加え、混合物を50℃で3h、室温で18h撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン(100ml)に溶解し、溶液を水(3×50ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(7.00g)を、酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(400g、20×7.5cm)により精製した。
非極性ジアステレオ異性体
収量:1.40g(22%)、白色の固体。
融点:174〜176℃。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.42(2H,m);1.53(9H,s);1.72〜1.82(2H,m);1.96〜2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.10〜2.24(2H,m);2.25(2H,s);3.61(2H,s);7.26〜7.31(3H,m);7.36〜7.41(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):28.1;30.0;32.2;34.3;38.0;45.8;56.6;60.1;82.8;126.8;127.4;127.8;150.1;173.4。
LC−MS:m/z:[M+H]+=373.4、Rt=2.6分。
極性ジアステレオ異性体
収量:1.26g(20%)、白色の固体。
融点:176〜181℃。
1H−NMR(CDCl3):1.34〜1.44(2H,m);1.48(9H,s);1.68〜1.77(2H,m);1.90〜2.03(2H,m);2.04(6H,s);2.15〜2.30(2H,m);2.48(2H,s);3.36(2H,s);7.28〜7.32(3H,m);7.36〜7.42(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):28.0;29.8;32.3;34.5;38.0;44.9;57.6;60.3;60.5;82.7;126.8;127.5;127.8;136.2;150.1;173.4。
LC−MS:m/z:[M+H]+=373.4、Rt=3.0分。
トリフルオロ酢酸(5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(非極性ジアステレオ異性体)(1.46g、3.9mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(50ml)に溶解し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.03g(96%)、白色の固体。
融点:>260℃。
1H−NMR(CDCl3):1.37〜1.46(2H,m);1.76〜1.84(2H,m);1.90〜2.02(2H,br s);2.04(6H,s);2.06(2H,s);2.15〜2.27(2H,br s);3.27(2H,s);5.60(1H,s);7.26〜7.32(3H,m);7.36〜7.42(2H,m)。
無水ジメチルスルホキシド(10ml)中の水酸化ナトリウム(112mg、2.8mmol)の懸濁液を、室温で20min撹拌した。次に8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(非極性ジアステレオマー)(190mg、0.7mmol)および無水ジメチルスルホキシド(2ml)中の3−クロロ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(98mg、0.84mmol)の溶液を、懸濁液に加えた。反応混合物を、130℃で18h撹拌し、その後、更に3回にわたって無水ジメチルスルホキシド(1ml)中の3−クロロ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(96mg、0.84mmol、毎回)の溶液を加え、混合物を130℃で、合計30h更に撹拌した。次に水酸化ナトリウム(112mg、2.8mmol)および無水ジメチルスルホキシド(1ml)中の3−クロロ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(98mg、0.84mmol)の溶液を、反応混合物に再び加え、混合物を、無水ジメチルスルホキシド(1ml)中の3−クロロ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(98mg、0.84mmol)の溶液が再び添加される前に、130℃で18h更に撹拌し、混合物を130℃で18h再び撹拌した。次に水(100ml)を混合物に加え、混合物を酢酸エチル(4×25ml)で抽出した。合わせた有機相を10%濃度のギ酸水溶液(4×25ml)で抽出し、合わせた酸性水相を4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン(4×25ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。生成物を、分取薄層クロマトグラフィー[層厚1mm、20×20cm、濃縮域、2−プロパノール/シクロヘキサン(9:1)および1%NH3(水中25%)]により粗生成物から単離した。
例119:
収量:31mg(12%)、黄色の油状物。依然として汚染されている。
1H−NMR(CDCl3):1.16〜1.28(6H,m);1.30〜1.48(2H,m);1.64〜1.84(2H,m);1.92〜2.20(12H,m);3.34(2H,s);3.43(2H,s);5.44(1H,br s);6.53(1H,br s);7.24〜7.32(3H,m);7.34〜7.42(2H,m)。
13C−NMR(CDCl3):24.2;24.3;24.8;29.5;29.8;30.1;32.4;32.6;35.9;36.1;37.8;43.5;43.9;51.5;60.2;126.8;127.4;127.6;175.3;175.5;179.0;179.7。
ステップ1:8−ブチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン
無水テトラヒドロフラン(140ml)中の8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリル(2.21g、10mmol)の懸濁液を、無水テトラヒドロフラン(20ml、40mmol)中のn−ブチルマグネシウムクロリドの2M溶液に、アルゴン下、0℃で滴加し、混合物を室温で20h撹拌した。次に飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)を溶液に加えた。相を分離し、水相を塩化メチレン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(3.97g)を塩化メチレンに取り、懸濁液を炭酸カリウム溶液で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
収量:1.88g(75%)、無色の油状物。時間とともに結晶化した。
1H−NMR(CDCl3):0.90および0.91(3H,2t,J=7.2Hz);1.14〜1.47(10H,m);1.51〜1.61(2H,m);1.67〜1.82(2H,m);2.18および2.19(2H,2s);2.21(s,6H);3.15および3.18(2H,2s);5.90および5.93(1H,br s)。
これは、比がおよそ1:1のジアステレオ異性体混合物である。
LC−MS:m/z:[M+H]+=253.3、保持時間=1.3分。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.71g、12.4mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(90mg、0.75mmol)を、無水アセトニトリル(60ml)および無水テトラヒドロフラン(20ml)中の8−ブチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(1.84g、7.3mmol)の溶液に加えた。反応混合物を50℃で72h撹拌した。次にこれを真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン(100ml)に取り、溶液を水(3×80ml)および飽和塩化ナトリウム溶液(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(2.37g)を、塩化メチレン/メタノール(95:5〜9:1〜4:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(200g、20×5.7cm)により精製した。
非極性ジアステレオ異性体:
収量:819mg(32%)、橙色の固体。
1H−NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.1Hz);1.17〜1.40(10H,m);1.51(9H,s);1.54〜1.76(4H,m);2.21(6H,s);2.39(2H,s);3.49(2H,s)。
極性ジアステレオ異性体:
収量:647mg(25%)、黄色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.1Hz);1.22〜1.48(10H,m);1.53(9H,s);1.58〜1.76(4H,m);2.25(6H,s);2.39(2H,s);3.52(2H,s)。
混合画分:
収量:310mg(12%)、黄色の油状物。
トリフルオロ酢酸(12.5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−ブチル−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−極性ジアステレオ異性体(603mg、1.71mmol)の溶液に加え、混合物を室温で4h撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(50ml)に取り、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
極性ジアステレオ異性体:
収量:365mg(85%)、黄色を帯びた固体。
1H−NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.2Hz);1.11〜1.48(10H,m);1.53〜1.64(2H,m);1.69〜1.79(2H,m);2.17(2H,s);2.21(6H,s);3.17(2H,s);6.10(br s,1H)。
13C−NMR(CDCl3):14.1;23.7;26.5;28.3;30.7(2C);31.9(2C);37.3(2C);39.0;44.0;52.6;56.2;177.9。
トリフルオロ酢酸(12.5ml)を、無水塩化メチレン(50ml)中の8−ブチル−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル−非極性ジアステレオ異性体(740mg、2.09mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン(50ml)に取り、溶液を25%濃度の炭酸カリウム溶液(3×20ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。
非極性ジアステレオ異性体:
収量:416mg(79%)、黄色の固体。
1H−NMR(CDCl3):0.90(3H,t,J=7.2Hz);1.16〜1.43(10H,m);1.58〜1.78(4H,m);2.19(2H,s);2.22(6H,s);3.14(2H,s);5.97(br s,1H)。
13C−NMR(CDCl3):14.1;23.8;26.6;28.6;30.6(2C);31.8(2C);37.3(2C);39.1;42.1;54.6;177.7。
無水ジメチルスルホキシド(5ml)中の水酸化ナトリウム(96mg、2.39mmol)の懸濁液を、室温で40min撹拌した。次に8−ブチル−8−ジメチルアミノ−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(極性ジアステレオ異性体、151mg、0.6mmol)および臭化ベンジル(102mg、71μl、0.6mmol)を懸濁液に加え、混合物を室温で5h撹拌した。更に2回にわたって臭化ベンジル(71μl、0.6mmol、毎回)を懸濁液に加え、混合物を50℃で合計36時間撹拌した。次に水(100ml)を反応混合物に加え、溶液を酢酸エチル(4×25ml)で抽出した。合わせた有機相を10%濃度のギ酸水溶液(4×25ml)で抽出した。合わせた酸性水相を4M水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレン(4×25ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(18g、20×2.0cm)により精製した。
例124(極性ジアステレオ異性体)
収量:76mg(37%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):0.88(3H,t,J=7.2Hz);1.07〜1.80(12H,m);2.15〜2.25(2H,m);2.19(6H,s);2.31(2H,s);3.03(2H,s);4.44(2H,s);7.18〜7.40(5H,m)。
13C−NMR(CDCl3):14.1;26.4;28.3;30.6;32.0;35.6;37.2;46.5;55.8;57.3;127.5;128.0;128.4;136.5;174.0。
LC−MS:[M+H]+:m/z=343.4、Rt=3.0分。
ステップ1:4−[2−(8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)−2−オキソエチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N,N’−カルボニルジイミダゾール(211mg、1.3mmol)を無水テトラヒドロフラン(10ml)中の1−Boc−4−ピペリジン−酢酸(317mg、1.3mmol)の溶液に加え、混合物を還流下で2h撹拌した(CO2の発生)。次にテトラヒドロフラン(10ml)中のジメチル−(8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(例no.119、260mg、1.0mmol)の溶液を室温で溶液に加え、混合物を還流下で更に2h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、溶液を水(2×10ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(570mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(40g、18×2.6cm)により精製した。
収量:256mg(53%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.05〜1.19(2H,m);1.25〜1.34(2H,m);1.44(4H,s);1.45(5H,s);1.51〜1.77(6H,m);1.81〜1.99(3H,m);2.03(3H,s);2.05(3H,s);2.12〜2.20(2H,m);2.20〜2.28(1H,m);2.32〜2.44(1H,m);2.63〜2.80(2H,m);3.30〜3.30(4H,m);3.98〜4.17(2H,m);7.23〜7.33(3H,m);7.33〜7.43(2H,m)。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=484.4、保持時間=3.2分。
1,4−ジオキサン(2ml)中の塩化水素の4M溶液を、無水1,4−ジオキサン(2ml)中の4−[2−(8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)−2−オキソエチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.23mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2h撹拌した。次に揮発構成要素を真空下で除去し、残留物(130ml)をメタノール(15ml)に溶解し、1M炭酸カリウム溶液(0.5ml、0.5mmol)を溶液に加えた。次に溶媒を真空下で再び除去し、残留物を真空下で乾燥した。
収量:200mg(粗生成物)
LC−MS:m/z:[M+H]+=384.4、保持時間=2.0分。
37%濃度のホルマリン水溶液(430μl、5.75mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(58mg、0.96mmol)を、メタノール(5ml)中の粗生成物1−(8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)−2−ピペリジン−4−イルエタノン(240mg、最大0.22mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30min撹拌した。酢酸(0.3ml)を加えた後、混合物を室温で更に2h再び撹拌した。次に飽和炭酸カリウム溶液(10ml)を反応溶液に加え、混合物を塩化メチレン(20mlおよび3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。この粗生成物(84mg)およびOG1567の粗生成物(70mg)を合わせ、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)、続いてメタノールおよび0.5%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(12g、18×1.6cm)により精製した。
例no.125(ジアステレオ異性体1)
収量:96mg(54%)、無色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.23〜1.37(4H,m);1.52〜1.57(1H,m);1.58〜1.68(3H,m);1.72〜1.80(2H,m);1.80〜1.91(3H,m);1.91〜2.01(3H,m);2.025(2.7H,s);2.034(3.3H,s);2.14〜2.19(2H,m);2.25(1.3H,s);2.26(1.7H,s);2.28〜2.37(1H,m);2.77〜2.87(2H,m);3.33(1H,s);3.38〜3.49(3H,m);7.26〜7.33(3H,m);7.41〜7.34〜7.41(2H,m)。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
13C−NMR(CDCl3):30.1;30.9;31.2;31,4;32.2,32.3;32.5;35.9;38.0;38.1;403.;41.0;41.4;42.3;43.9;45.2;46.4;55.2;55.8;56.6;60.7;126.5;126.7;127.56;127.61,127.68;127.75;170.8。
LC−MS:m/z:[M+H]+=398.4(100%)および[MH−NHMe2]+=353.3(28%)、Rt=2.2分。
ステップ1:4−[2−(8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)−2−オキソエチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N,N’−カルボニルジイミダゾール(422mg、2.6mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)中の1−Boc−4−ピペリジン−酢酸(640mg、2.6mmol)の溶液に加え、混合物を還流下で2h撹拌した(CO2の発生)。次にテトラヒドロフラン(20ml)中のジメチル−(8−チオフェン−2−イル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(例no.21、529mg、2.0mmol)の溶液を室温で溶液に加え、混合物を還流下で更に3h撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(80ml)に溶解し、溶液を水(3×15ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(1.3g)を、塩化メチレン/メタノール(95:5→9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(80g、18×4cm)により精製した。
収量:540mg(55%)、白色の固形泡状物。
1H−NMR(CDCl3):1.05〜1.18(2H,m);1.33〜1.42(2H,m);1.44(4H,s);1.45(5H,s);1.58〜1.63(1H,m);1.63〜1.76(6H,m);1.84〜1.96(1H,m);1.97〜2.07(2H,m);2.08(3H,s);2.11(3H,s);2.13〜2.24(3H,m);2.80〜2.65(2H,m);3.29(1.2H,s);3.36(0.8H,s);3.43(0.8H,t,J=7.1Hz);3.47(1.2H,t,J=7.3Hz);3.99〜4.15(2H,m);6.83〜6.87(1H,m);7.00〜7.07(1H,m);7.20〜7.26(1H,m)。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=490.4、保持時間=3.2分。
1,4−ジオキサン(3ml)中の塩化水素の4M溶液を、無水1,4−ジオキサン(3ml)中の4−[2−(8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)−2−オキソエチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(525mg、1.07mmol)の溶液に加え、混合物を室温で1.5h撹拌した。次に揮発構成要素を真空下で除去した。1,4−ジオキサン(×2)を残留物に繰り返し加え、混合物をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮した。組成生物(870ml)をメタノール(5ml)に溶解し、1M炭酸カリウム溶液(2.2ml、2.2mmol)を溶液に加えた。次に溶媒を真空下で再び除去し、残留物を真空下で乾燥した。
収量:550mg(粗生成物)
LC−MS:m/z:[M+H]+=390.3、保持時間=2.0分。
37%濃度のホルマリン水溶液(2ml、26.8mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(282mg、4.5mmol)を、メタノール(20ml)中の粗生成物1−(8−ジメチルアミノ−8−チオフェン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イル)−2−ピペリジン−4−イルエタノン(540mg、最大1.07mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30min撹拌した。酢酸(1.0ml)を加えた後、混合物を室温で更に2h再び撹拌した。次に飽和炭酸カリウム溶液(30ml)を反応溶液に加え、混合物を塩化メチレン(40mlおよび3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(621mg)を、塩化メチレン/メタノール(95:5)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(55g、24×2.8cm)により精製した。
例no.126(ジアステレオ異性体1)
収量:287mg(66%)、無色の粘性油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.28〜1.45(4H,m);1.57〜1.81(6H,m);1.82〜2.07(6H,m);2.09(2.5H,s);2.11(3.5H,s);2.13〜2.20(3H,m);2.29(3H,s);2.82〜2.90(2H,m);3.30(1.2H,s);3.36(0.8H,s);3.41〜3.50(2H,m);6.83〜6.86(1H,m);7.01〜7.06(1H,m);7.21〜7.26(1H,m)。
13C−NMR(CDCl3):31.1;31.2;32.1;32.2;32.2;32.9;33.4;35.5;37.0;38.1;40.1;40.9;41.3;42.0;43.9;45.2;46.2;46.3;55.4;55.7;56.7;59.9;123.3;123.5;124.9;125.0;126.2;126.3;170.7。
NMRスペクトルは、時々、二重シグナルセット(回転異性体)を示す。
LC−MS:m/z:[M+H]+=404.3(100%)および[MH−NHMe2]+=359.3(18%)、保持時間=0.4分。
ステップ1:3−(8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−ホルミルアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(270mg、1.46mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(385mg、6.13mmol)を、メタノール(15ml)中のジメチル−(8−フェニル−3−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−アミン(例no.119、377mg、1.46mmol)の溶液に加え、混合物を室温で30min撹拌した。酢酸(1.5ml)を加えた後、混合物を室温で更に4h再び撹拌した。次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)を反応溶液に加え、混合物を塩化メチレン(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物(630mg)を、塩化メチレン/メタノール(9:1)および1.2%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(60g、12×4cm)により精製した。
収量:420mg(67%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.21〜1.32(2H,m);1.44(11H,m);1.60〜1.70(2H,m);1.78〜1.96(2H,m);2.04(6H,s);2.25(2H,br s);2.42(2H,s);2.46(2H,t,J=6.8Hz);2.59〜2.64(2H,m);2.65〜2 73(1H,m);3.60(2H,dd,J=8.4および5.3Hz);4.00(2H,t,J=8.1Hz);7.23〜7.34(3H,m);7.34〜7.42(2H,m)。
LC−MS:m/z:[M+H]+=428.6、Rt=2.2分。
1,4−ジオキサン(4ml)中の塩化水素の4M溶液を、無水1,4−ジオキサン(4ml)中の3−(8−ジメチルアミノ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(412mg、0.96mmol)の溶液に加え、混合物を室温で2.5h撹拌した。次に揮発構成要素を真空下で除去した。1,4−ジオキサン(×2)を残留物に繰り返し加え、混合物をそれぞれの場合に改めて真空下で濃縮した。組成生物(480ml)をメタノール(8ml)に溶解し、4M水酸化ナトリウム溶液(750μl、3.0mmol)を溶液に加えた。次に溶媒を真空下で再び除去し、残留物を真空下で乾燥した。
収量:390mg(粗生成物)
LC−MS:m/z:[M+H]+=328.3、保持時間=0.2分。
無水酢酸(196mg、180μl、1.92mmol)を、塩化メチレン(15ml)中の粗生成物(2−アゼチジン−3−イルメチル−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−ジメチルアミン(390mg、最大0.96mmol)およびトリエチルアミン(194ml、266μl、1.92mmol)の溶液に加え、次に混合物を室温で20h撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)を加え、相を分離し、水相を塩化メチレン(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗生成物(400mg)を、塩化メチレン/メタノール(9:1)および1%アンモニア(水中25%)を用いるフラッシュクロマトグラフィー(30g、23×2.5cm)により精製した。
例no.127(ジアステレオ異性体1)
収量:160mg(45%)、無色の油状物。
1H−NMR(CDCl3):1.22〜1.32(2H,m);1.43(2H,t,J=6.9Hz);1.61〜1.70(2H,m);1.85(3H,s);1.95〜2.10(2H,m);2.03(6H,s);2.26(2H br s);2.36〜2.54(4H,m);2.55〜2.67(2H,m);2.66〜2.78(1H,m);3.65(1H,dd,J=9.8および5.4Hz);3.80(1H,dd,J=8.4および5.3Hz);4.03〜4.09(1H,m);4.18(1H,t,J=8.1Hz);7.27〜7.42(5H,m)。
13C−NMR(CDCl3):18.6;27.7;31.0;34.4;38.0;41.3;50.8,51.9;53.7;54.8;60.1,65.7,126.5,127.6;127.7;170.7。
LC−MS:m/z:[M+H]+=370.4、Rt=0.3分。
cis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩(例SC−1045)の合成
KOtBu(3.95g、35.28mmol)を、DMSO(20mL)中のcis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(3.2g、11.76mmol)の懸濁液にRTで加えた。3−クロロ−2,2−ジメチルプロパンニトリル(7.5g、47.04mmol)を反応混合物に加え、130℃で16h撹拌した。反応混合物を冷水(5mL)で停止させ、有機生成物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗物質をもたらし、これを、DCM中の6%MeOHで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、1.75g(42%)のcis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオニトリルを淡褐色の固体として生じた。
12N塩酸(15mL)を、cis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオニトリル(1.75g、4.95mmol)に加え、得られた溶液を16h還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをトルエンと同時蒸留した。次に残留物をアセトン(2×8mL)、ジエチルエーテル(20mL)、ヘキサン(20mL)で洗浄して、1.8g(97%)のcis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩を固体として得て、これを、アセトンおよびジエチルエーテルによる混練により更に精製して、純粋な化合物のcis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩を固体として得た。
以下の化合物を、cis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩に類似して調製した。
例SC−1043:cis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸塩酸塩、
例SC−1077:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−酪酸、
例SC−1044:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−酪酸塩酸塩。
以下の化合物を、cis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオニトリルに類似して調製した。
例SC−1050:cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸メチルエステル。
60%NaH(87mg、3.66mmol)を、THF(15mL)中のcis−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(500mg、1.83mmol)の混濁液に0℃で加え、50℃で30min撹拌した。THF(5ml)中の1−ブロモ−3−クロロプロパン(0.9mL、9.15mmol)の溶液を50℃で加え、次に全体を80℃で18h撹拌した。反応混合物を冷水で停止させ、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてDCM中0〜5%のMeOHを使用する)により精製して0.5g(79%)のcis−2−(3−クロロプロピル)−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンを淡黄色の液体としてもたらした。
NaCN(105mg、2.14mmol)およびNaI(214mg、1.43mmol)を、DMSO(1mL)中のcis−2−(3−クロロプロピル)−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(500mg、1.43mmol)の懸濁液にRTで加えた。得られた混合物を90℃で16h撹拌した。反応混合物を水(5mL)で停止させ、酢酸エチル(5×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてDCM中0〜5%のMeOHを使用する)により精製して、300mg(62%)の4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタンニトリルを淡黄色の濃密液体としてもたらした。
conc.HCl(3mL)を、4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタントリル(300mg、0.882mmol)に加え、100℃で6h撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これを、アセトン(2×5mL)、エーテル(5mL)、およびペンタン(10LmL)で連続して洗浄して、310mg(定量)の4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタン酸塩酸塩を淡黄色の吸湿性粗固体(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.10)(相当量のNH4Clで汚染されている)としてもたらし、これをメタノール(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.41g、3.45mmol)を加え、次に全体を80℃で3h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。揮発物を蒸発させた。残留物をsat.NaHCO3溶液(5mL)に溶解し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュのシリカゲルおよび溶出剤としてDCM中0〜5%のMeOHを使用する)により精製して、0.2gのメチル4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタノエート(62%)を淡褐色の液体としてもたらした。
メチル4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタノエート(80mg、0.214mmol)を6N HCl(3.0mL)に加え、次に全体を100℃で16h撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをアセトン(5mL)で洗浄し、16hかけて凍結乾燥して、50mg(65%)の4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタン酸塩酸塩を固体としてもたらした。
以下の化合物を、cis−2−(3−クロロプロピル)−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンに類似して調製した。
例SC−1080:cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸tert−ブチルエステル。
以下の化合物を、メチル4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)ブタノエートに類似して調製した。
例SC−1089:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酪酸メチルエステル。
60%NaH(1.9g、47.7941mmol)を、THF(200mL)中のcis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(10g、36.7647mmol)の懸濁液に0℃で加え、反応塊を50℃に加熱し、50℃で30min撹拌した。THF(10mL)中のt−ブチルブロモアセテート(8.14mL、55.1470mmol)の溶液を反応塊に50℃で加えた。反応混合物を70℃で6h撹拌した。反応の完了をTLCでモニターした。飽和NH4Cl溶液で停止させ、有機生成物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(無水Na2SO4)、真空下で濃縮して、12g(粗物質)のcis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸tert−ブチルエステルを褐色の固体としてもたらした。
ジオキサン(72mL)中の4M HClを、DCM(72mL)中のcis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸tert−ブチルエステル(12g、31.0462mmol)に0℃で加え、反応混合物をRTで16h撹拌した。反応の完了をLCMSでモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをDCMと同時蒸留した。次に残留物をDCM(30mL)、ジエチルエーテル(30mL)、アセトン(30mL)で洗浄して、7.6g(67%)のcis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸塩酸塩を褐色の固体として得た。
以下の化合物を、cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸塩酸塩に類似して調製した。
tert−ブチル−2−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)アセテート、
例SC−1201:2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸。
以下の化合物例を、cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸塩酸塩に類似して調製した。
以下の化合物を、trans−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド2,2,2−トリフルオロアセテートに類似して調製した。
以下の化合物を、cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−アセトアミドに類似して調製した。
以下の化合物を、cis−4−[2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−エチル]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸2,2,2−トリフルオロアセテートに類似して調製した。
例SC−1195:cis−4−[2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−エチル]−1,1−ジオキソ−チアン−4−カルボン酸2,2,2−トリフルオロアセテート。
NaH(鉱油中60%、58mg、1.46mmol)を、THF(20mL)中の(5s、8s)−8−(ジメチルアミノ)−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(400mg、1.46mmol)の懸濁液に0℃で加え、RTで30min撹拌した。THF(2mL)中のt−ブチルアクリレート(0.21mL、1.46mmol)の溶液を、1hにわたって0℃で加えた。得られた混合物をRTで4h撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液で停止させ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これを分取HPLCにより精製して、350mg(60%)のtert−ブチル3−((5s,8s)−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ−[4.5]−デカン−2−イル)−プロパノエートを固体として得た。
ジオキサン(3.0mL)中の4M HClを、tert−ブチル−3−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−プロパノエート(100mg、0.24mmol)に0℃で加え、次に全体をRTで16h撹拌した。揮発物を減圧下で蒸留して、粗物質をもたらし、これをアセトン(2mL)、エーテル(5mL)、およびペンタン(10mL)で連続して洗浄して、55mg(57%)のcis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−プロピオン酸塩酸塩を固体として生じた。
以下の化合物を、cis−3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−プロピオン酸塩酸塩に類似して調製した。
例SC−1046:cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸塩酸塩、
例SC−1048:cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸塩酸塩、
例SC−1201:cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸。
以下の化合物を、tert−ブチル−3−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−(ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロパノエートに類似して調製した。
例SC−1078:2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酢酸メチルエステル、
例SC−1079:3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−プロピオン酸メチルエステル、
例SC−1081:3−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−ピリジン−2−イル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−プロピオン酸tert−ブチルエステル。
以下の化合物を例SC−1115に類似して調製した。
以下の化合物を例SC−1070に類似して調製した。
以下の化合物を例SC−1030に類似して調製した。
以下の化合物を例SC−1087に類似して調製した。
THF(15mL)中の化合物cis−tert−ブチル8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(1.4g、3.76mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下、−78℃でLHMDS(THF中1M)(5.5mL、5.64mmol)を加え、15min撹拌し、次にブロモメチルメチルエーテル(0.37mL、4.5mmol)を加え、−78℃で更に1.5h撹拌した。RMをsat.NH4Clで停止させ、DCM(2×20mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、粗化合物のcis−tert−ブチル8−(ジメチルアミノ)−4−(メトキシメチル)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(1.40g、粗物質)をオフホワイトの固体として得た。
DCM(15mL)中の化合物cis−tert−ブチル8−(ジメチルアミノ)−4−(メトキシメチル)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(1.4g、3.36mmol)の撹拌溶液に、TFA(1.4mL)をRTで加え、1h撹拌した。RMを蒸発させ、DCM(20mL)で希釈し、sat.NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗化合物を、DCM中2%MeOHを使用するカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)により精製して、化合物cis−8−ジメチルアミノ−4−(メトキシメチル)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(1.0g、約94%)を白色の固体として得た。
cis−rac 8−ジメチルアミノ−4−(メトキシメチル)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンを、分取キラルSFC(Chiralcel−OX−Hカラム、共溶媒iPrOH+0.5%イソプロピルアミン)に付して、シス鏡像異性体1(BB−16)およびシス鏡像異性体2(BB−17)を得た。
シス鏡像異性体1(BB−16)−分析SFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、4g/min、RT、40%iPrOH(+0.5%イソプロピルアミン)、保持時間1.38、ee>95%、
シス鏡像異性体2(BB−17)−分析SFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、4g/min、RT、40%iPrOH(+0.5%イソプロピルアミン)、保持時間3.13、ee>95%。
以下の化合物を、cis−tert−ブチル8−(ジメチルアミノ)−4−(メトキシメチル)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレートに類似して調製した。
例SC−1104:cis−4−ベンジル−8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。
tert−ブチル(3−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)プロピル)カルバメート(1g、0.43mmol)を、DCM(15mL)に溶解し、TFA(2.5mL、32mmol)を0℃で滴加する。2h撹拌した後、DCM(50mL)および1M NaOHを、pHが9に達するまで加える。次に、有機層を分離し、1M NaHCO3(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、cis−8−ジメチルアミノ−4−(メトキシメチル)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(0.6g)を無色の油状物として生じる。
cis−8−ジメチルアミノ−4−(メトキシメチル)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(50mg、0.15mmol)をTHF(1mL)に溶解し、N−エチル−ジイソプロピル−アミン(0.05mL、0.3mmol)および2−ピリジル−スルホニルクロリドを続けて加える。反応混合物をRTで24h撹拌し、次に水で希釈する。有機層を分離し、乾燥し、真空下で濃縮して、粗反応生成物を得る。粗反応生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、cis−8−ジメチルアミノ−4−(メトキシメチル)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(0.04g)を無色の油状物として生じる。
1,4−ジオキサン(10mL)中の4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチルブタンアミド(400mg、1.03mmol)、4,6−ジクロロピリミジン(154mg、1.03mmol)、炭酸セシウム(508mg、1.55mmol)、キサントホス(30mg、0.051mmol)の懸濁液を、アルゴンで10minパージした。次にPd(PPh3)4(60mg、0.051mmol)を加え、アルゴンで10min再びパージした。反応塊を120℃に加熱し、10h撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗化合物を得て、これを水(20mL)とDCM中5%MeOH(40mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これを、移動相としてDCM中5%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、120mg(23%)のN−(6−クロロピリミジン−4−イル)−4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4,5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチルブタンアミドを固体として得た。
10%Pd−C(50mg)を、メタノール中のN−(6−クロロピリミジン−4−イル)−4−(cis−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4,5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチルブタンアミド(120mg、0.24mmol)の溶液にRTで加え、反応混合物をバルーン圧下、RTで1h水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗化合物を得た。移動相としてDCM中5%メタノールを使用する分取TLCにより精製して、64mg(57%)のcis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−ピリミジン−4−イル−ブチルアミドを固体としてもたらした。
以下の化合物を、cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−ピリミジン−4−イル−ブチルアミドに類似して調製した。
SC−1102:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−[2−(トリフルオロメチル)−ピリミジン−5−イル]−ブチルアミド、
SC−1103:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−(2−メチル−ピリミジン−4−イル]−ブチルアミド。
以下の化合物を、cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−N−ピリジン−2−イル−アセトアミドに類似して調製した。
例SC−1002:cis−2−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−N−ピリジン−3−イル−アセトアミド。
以下の化合物を、cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−N−ピリミジン−5−イル−ブチルアミドに類似して調製した。
例SC−1003:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−N−[(1,1−ジオキソ−チアン−4−イル)−メチル]−ブチルアミド。
以下の化合物を、cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−2,2−ジメチル−酪酸に類似して調製した。
例SC−1076:cis−4−(8−ジメチルアミノ−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−酪酸。
cis−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(200mg、0.74mmol)を、無水DMSO(5mL)中の粉末水酸化ナトリウム(120mg、3mmol)の懸濁液に加えた。10min撹拌した後、2−ブロモ−ベンジルブロミド(220mg、0.88mmol)を加え、反応混合物をRTで更に3d撹拌し、次に臭化ベンジル(220mg、0.88mmol)を再び加え、更に2d撹拌した。次に水(50mL)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、cis−2−(2−ブロモベンジル)−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(166mg)を無色の油状物として生じた。
水(1.5mL)中のcis−2−(2−ブロモベンジル)−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オン(74mg、0.16mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(11mg、0.04mmol)、Na2CO3(26mg、0.24mmol)、およびtrans−ビス(アセタト)−ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(4mg、0.0036mmol)の混合物を、マイクロ波により170℃で10min加熱した。反応混合物を濾取し、濾液を0.1M HClによりpH=5に酸性化し、次にDCM(3×3mL)、DCM/iPrOH(9/1、3×3mL)、およびDCM/iPrOH(4:1、3×3mL)により続けて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、組成生物(10mg)を生じた
以下の化合物を、cis−2−(2−ブロモベンジル)−8−(ジメチルアミノ)−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−3−オンに類似して調製した。
メチル2−((trans−8−(ジメチルアミノ)−3−オキソ−8−フェニル−2−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル)メチル)ベンゾエート(例SC−1202)。
ORL1結合の測定
化合物を、組み換えCHO−ORL1細胞の膜において3H−ノシセプチン/オルファニンFQを用いる受容体結合アッセイにより調査した。この試験系は、Ardatiら(Mol. Pharmacol.、51、1997年、816〜824頁)に記載された方法に従って実施した。これらの実験における3H−ノシセプチン/オルファニンFQの濃度は、0.5nMであった。結合アッセイは、それぞれの場合に、50mMのHEPES、pH7.4、10mMのMgCl2および1mMのEDTA中のバッチ200μlあたり20μgの膜タンパク質を用いて実施した。ORL1受容体への結合は、それぞれの場合に1mgのWGA−SPAビース(Amersham−Pharmacia,Freiburg)を使用し、バッチをRTで1時間インキュベートすること、続いてTriluxシンチレーション計数器(Wallace,Finland)により測定することによって決定した。親和性は、c=1μMでのナノモルKi値として、または%阻害として表1に記述されている。
ヒトμアヘン剤受容体への受容体親和性は、マイクロタイタープレートの均一設定によって決定した。このため、それぞれの場合に試験化合物の希釈系列を、1nmol/lの放射性リガンド[3H]−ナロキソン(NET719、NEN,Zaventem,Belgium)および1mgのWGA−SPA−Beads(Amersham/Pharmacia,Freiburg,Germanyのコムギ麦芽凝集素SPAビーズ)の存在下でヒトμアヘン剤受容体を発現するCHO−K1細胞の受容体膜調製物(NEN,Zaventem,BelgiumのRB−HOM受容体膜調製物)の総体積250μlと共に(インキュベーションバッチ250μlあたり15〜40μgのタンパク質)、室温で90分間インキュベーした。0.05wt%のアジ化ナトリウムおよび0.06wt%のウシ血清アルブミンを補充した50mmol/lのTris−HClを、インキュベーション緩衝液として使用した。25μmolのナロキソンを追加的に添加して、非特異的結合を決定した。90分間のインキュベーション時間の終了後に、マイクロタイタープレートを、1,000gで20分間遠心分離し、放射能を、β計数器(Microbeta−Trilux,PerkinElmer Wallac,Freiburg,Germany)により測定した。ヒトμアヘン剤受容体への結合からの放射性リガンドの置換率を、試験物質濃度の1μmol/lの濃度で決定し、特異的結合の阻害率(%阻害)として記述した。試験される一般式Iの物質の様々な濃度による置換率から出発して、放射性リガンドの50パーセントの置換を引き起こすIC50阻害濃度をいくつかの場合に計算した。Cheng−Prusoff関係式により変換して、試験物質のKi値を得た。いくつかの場合には、Ki値の決定は省かれ、試験濃度の1μMでの阻害のみが決定された。
試験化合物の鎮痛活性を、D’AmourおよびSmith(J. Pharm. Exp. Ther. 72、74 79 (1941))の方法に従って、ラットの焦点光線(focal ray)(テールフリック)試験によって調査した。130〜190gの重量の雌Sprague Dawleyラットをこれに使用した。動物を個別に特別な試験ケージに入れ、尾の基部を、ランプ(Tail−flick型50/08/1.bc、Labtec,Dr Hess)の集束熱線に曝露した。ランプの強度を、未処理動物の場合には、ランプの点灯と尾の突然の引き離しとの間の時間(疼痛潜時)が2.5〜5秒間になるように調整した。試験化合物を投与する前に、動物を30分にわたって2回予備試験し、これらの測定の平均を予備試験の平均として計算した。疼痛を、静脈内投与の20、40、および60分後に測定した。鎮痛作用は、以下の式:[(T1−T0)/(T2−T0)]×100に従って、疼痛潜時(%MPE)の増加として決定した。ここで、T0は、物質の投与前の潜伏期間であり、T1は、投与後の潜伏期間であり、T2は、最大曝露時間(12秒)である。用量依存性を決定するため、特定の試験化合物を、3〜5対数増加用量で投与し、これにはそれぞれの場合の閾値および最大活性用量が含まれ、ED50値を、回帰分析の助けを借りて決定した。ED50の計算は、物質の静脈内投与の20分後の最大作用時で実施した。
動物:商業目的の繁殖者(commercial breeder)(Janvier,Genest St. Isle,France)からの雄Sprague Dawleyラット(140〜160g)を、12:12h明暗周期で保持した。動物には食餌および水道水が適宜維持された。1週間の中断が、動物へ送達と手術との間に維持された。手術後、動物を、4〜5週間にわたって数回試験し、少なくとも1週間の休薬期間を設けた。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の形態の一般式(1):
Y 1 、Y 1 ’、Y 2 、Y 2 ’、Y 3 、Y 3 ’、Y 4 およびY 4 ’は、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO 2 、−CHO、−R 0 、−C(=O)R 0 、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR 0 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NHR 0 、−C(=O)N(R 0 ) 2 、−OH、−OR 0 、−OC(=O)H、−OC(=O)R 0 、−OC(=O)OR 0 、−OC(=O)NHR 0 、−OC(=O)N(R 0 ) 2 、−SH、−SR 0 、−SO 3 H、−S(=O) 1〜2 −R 0 、−S(=O) 1〜2 NH 2 、−S(=O) 1〜2 −NHR 0 、−S(=O) 1〜2 −N(R 0 ) 2 、−NH 2 、−NHR 0 、−N(R 0 ) 2 、−N + (R 0 ) 3 、−N + (R 0 ) 2 O − 、−NHC(=O)R 0 、−NHC(=O)OR 0 、−NHC(=O)NH 2 、−NHC(=O)NHR 0 および−NHC(=O)N(R 0 ) 2 からなる群から選択されるか;またはY 1 およびY 1 ’、もしくはY 2 およびY 2 ’、もしくはY 3 およびY 3 ’、もしくはY 4 およびY 4 ’は、一緒になって=Oを表し;
X 1 、X 1 ’、X 2 、X 2 ’、X 3 およびX 3 ’は、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO 2 、−CF 3 、−OR 5 、−SR 5 、−SO 2 R 5 、−S(=O) 2 OR 5 、−CN、−COOR 5 、−CONR 5 、−NR 6 R 7 もしくは−R 0 を表すか;またはX 1 およびX 1 ’、もしくはX 2 およびX 2 ’、もしくはX 3 およびX 3 ’は、一緒になって=Oを表し;
またはX 1 およびX 2 、もしくはX 2 およびX 3 は、一緒になって−(CH 2 ) 2〜6 −を表し、ここで個別の水素原子は、−F、−Cl、−Br、−I、−NO 2 、−CF 3 、−OR 5 、−CNもしくは−C 1〜6 −脂肪族により置き換えられていてもよく;
またはX 1 およびX 1 ’、もしくはX 2 およびX 2 ’、もしくはX 3 およびX 3 ’は、それぞれの場合に一緒になってC 3〜6 −シクロ脂肪族を表し、ここで個別の水素原子は、−F、−Cl、−Br、−I、−NO 2 、−CF 3 、−OR 5 、−CNもしくは−C 1〜6 −脂肪族により置き換えられていてもよく;
R 0 は、それぞれの場合に独立して、−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜8 −脂肪族−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−C 1〜8 −脂肪族−アリール、−C 1〜8 −脂肪族−ヘテロアリール、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−アリールまたは−C 3〜8 −シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R 1 およびR 2 は、互いに独立して、−Hもしくは−R 0 を表すか;またはR 1 およびR 2 は、一緒になって、−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 NR 8 CH 2 CH 2 −もしくは−(CH 2 ) 3〜6 −を表し;
R 3 は、−R 0 を表し、
R 4 は、−R 11 、−C(=O)R 11 、−C(=O)OR 12 、−C(=O)N(R 12 ) 2 、−C(=O)−O−C(C=O)−R 12 −S(=O)R 11 または−S(=O) 2 R 11 を表し;
R 5 は、それぞれの場合に独立して、−Hまたは−R 0 を表し;
R 6 およびR 7 は、互いに独立して、−Hもしくは−R 0 を表すか;またはR 6 およびR 7 は、一緒になって、−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 NR 10 CH 2 CH 2 −もしくは−(CH 2 ) 3〜6 −を表し;
R 8 は、−H、−R 0 または−C(=O)R 0 を表し;
R 9 は、−H、−R 0 もしくは−OR 5 、または−NR 6 R 7 を表し;
R 10 は、−Hまたは−C 1〜6 −脂肪族を表し;
R 11 は、
a)−C 1〜6 −アルキル、−C 3〜6 −シクロアルキルもしくは−C 1〜3 −アルキル−C 3〜6 −シクロアルキルを表し、ここで、−C 3〜6 −シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよく、−C 1〜6 −アルキル、−C 3〜6 −シクロアルキルもしくはC 1〜3 −アルキル−C 3〜6 −シクロアルキルは、−NO 2 、−CHO、=O、−C(=O)R 0 、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR 0 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NHR 0 、−C(=O)N(R 0 ) 2 、−OH、−OR 0 、−OC(=O)H、−OC(=O)R 0 、−OC(=O)OR 0 、−OC(=O)NHR 0 、−OC(=O)N(R 0 ) 2 、−SH、−SR 0 、−SO 3 H、−S(=O) 1〜2 −R 0 、−S(=O) 1〜2 NH 2 、−S(=O) 1〜2 −NHR 0 、−S(=O) 1〜2 −N(R 0 ) 2 、−NH 2 、−NHR 0 、−N(R 0 ) 2 、−N + (R 0 ) 3 、−N + (R 0 ) 2 O − 、−NHC(=O)R 0 、−NHC(=O)OR 0 、−NHC(=O)NH 2 、−NHC(=O)NHR 0 、−NH−C(=O)N(R 0 ) 2 、−Si(R 0 ) 3 および−PO(OR 0 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、
または
b)非置換または一もしくは多置換の−C 7〜8 −アルキル、−C 7〜12 −シクロアルキルまたはO、NおよびSの群から選択される3個までのヘテロ原子を環に有するC 3〜12 −シクロヘテロアルキルを表し(ただしヘテロ原子として酸素原子を1個のみ有する複素環は除く)、
または
c)−アリール、−ヘテロアリール、−C 4〜8 −シクロアルキル−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−C 1〜8 −脂肪族−アリール、−C 1〜8 −脂肪族−ヘテロアリール、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−アリールまたは−C 3〜8 −シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R 12 は、H、−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜8 −脂肪族−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−C 1〜8 −脂肪族−アリール、−C 1〜8 −脂肪族−ヘテロアリール、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−アリールもしくは−C 3〜8 −シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
ここで
「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐もしくは非分岐の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基であり;
「シクロ脂肪族」は、それぞれの場合に、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂環式、単環式または多環式の炭化水素基であり;
−C 4〜8 −アルキル、−C 7〜12 −アルキルを含む「脂肪族」、ならびに−C 7〜12 −シクロアルキルおよび−C 3〜12 −シクロヘテロアルキルを含む「シクロ脂肪族」に関して、「一または多置換の」は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO 2 、−CHO、=O、−R 0 、−C(=O)R 0 、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR 0 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NHR 0 、−C(=O)N(R 0 ) 2 、−OH、−OR 0 、−OC(=O)H、−OC(=O)R 0 、−OC(=O)OR 0 、−OC(=O)NHR 0 、−OC(=O)N(R 0 ) 2 、−SH、−SR 0 、−SO 3 H、−S(=O) 1〜2 −R 0 、−S(=O) 1〜2 NH 2 、−NH 2 、−NHR 0 、−N(R 0 ) 2 、−N + (R 0 ) 3 、−N + (R 0 ) 2 O − 、−NHC(=O)R 0 、−NHC(=O)OR 0 、−NHC(=O)NH 2 、−NHC(=O)NHR 0 、−NH−C(=O)N(R 0 ) 2 、−Si(R 0 ) 3 、−PO(OR 0 ) 2 による1個または複数の水素原子の置換を意味することが理解され;
「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも1つの芳香族環を有するがこの環にヘテロ原子を有さない炭素環式環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和の、(部分的)不飽和のまたは芳香族の環系と縮合されていてよく、かつ各アリール基は、非置換であってもまたは一もしくは多置換であってもよく、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ;
「ヘテロアリール」は、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素または硫黄であり、複素環は、非置換であってもまたは一もしくは多置換されていてもよく;複素環における置換の場合には、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ;複素環は、二または多環式系の一部であることもでき;
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO 2 、−CHO、=O、−R 0 、−C(=O)R 0 、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR 0 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NHR 0 、−C(=O)−N(R 0 ) 2 、−OH、−O(CH 2 ) 1〜2 O−、−OR 0 、−OC(=O)H、−OC(=O)R 0 、−OC(=O)OR 0 、−OC(=O)NHR 0 、−OC(=O)N(R 0 ) 2 、−SH、−SR 0 、−SO 3 H、−S(=O) 1〜2 −R 0 、−S(=O) 1〜2 NH 2 、−NH 2 、−NHR 0 、−N(R 0 ) 2 、−N + (R 0 ) 3 、−N + (R 0 ) 2 O − 、−NHC(=O)R 0 、−NHC(=O)OR 0 、−NH−C(=O)NH 2 、−NHC(=O)NHR 0 、−NHC(=O)N(R 0 ) 2 、−Si(R 0 ) 3 、−PO(OR 0 ) 2 からなる群から選択される置換基による環系の1個または複数の水素原子の1回または数回の置換を意味することが理解され、ここで、任意選択的に存在するN環原子は、それぞれの場合に酸化されていてよい(N−オキシド)]
の化合物。
2.Y 1 ’、Y 2 ’、Y 3 ’およびY 4 ’が、それぞれ−Hを表す、上記1に記載の化合物。
3.R 0 が、それぞれの場合に独立して、−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜8 −脂肪族−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−C 1〜8 −脂肪族−アリール、−C 1〜8 −脂肪族−ヘテロアリール、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−アリールまたは−C 3〜8 −シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH 3 、−C 2 H 5 、−NH 2 、−NO 2 、−SH、−CF 3 、OH、−OCH 3 、−OC 2 H 5 および−N(CH 3 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、
上記1または2に記載の化合物。
4.R 3 が、−C 1〜8 −脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜3 −脂肪族−アリール、−C 1〜3 −脂肪族−ヘテロアリールまたは−C 1〜3 −脂肪族−C 5〜6 −シクロ脂肪族を表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH 3 、−C 2 H 5 、−NH 2 、−NO 2 、−SH、−CF 3 、OH、−OCH 3 、−OC 2 H 5 および−N(CH 3 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R 4 が、−R 11 または−C(=O)R 11 を表し;
X 1 、X 1 ’、X 2 、X 2 ’、X 3 、X 3 ’が、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO 2 、−CF 3 、−OR 5 、−SR 5 、−SO 2 R 5 、−S(=O) 2 OR 5 、−CN、−COOR 5 、−CONR 5 、−NR 6 R 7 もしくは−R 0 を表すか、またはX 1 およびX 1 ’、もしくはX 2 およびX 2 ’、もしくはX 3 およびX 3 ’が、一緒になって=Oを表す、
上記1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
5.Y 1 、Y 1 ’、Y 2 、Y 2 ’、Y 3 、Y 3 ’、Y 4 およびY 4 ’が、それぞれ−Hを表す、上記1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
6.一般式(3.1)を有する、上記1〜5のいずれか一つに記載の化合物。
R 0 が、それぞれの場合に独立して、−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜8 −脂肪族−C 3〜12 −シクロ脂肪族、−C 1〜8 −脂肪族−アリール、−C 1〜8 −脂肪族−ヘテロアリール、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−C 1〜8 −脂肪族、−C 3〜8 −シクロ脂肪族−アリール、または−C 3〜8 −シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH 3 、−C 2 H 5 、−NH 2 、−NO 2 、−SH、−CF 3 、OH、−OCH 3 、−OC 2 H 5 および−N(CH 3 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R 1 が、CH 3 を表し、
R 2 が、−Hもしくは−CH 3 を表し、または
R 1 およびR 2 が、一緒になって環を形成し、−(CH 2 ) 3〜4 −を表し;
R 3 が、−C 1〜8 −脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜3 −脂肪族−アリール、−C 1〜3 −脂肪族−ヘテロアリール、または−C 1〜3 −脂肪族−C 5〜6 −シクロ脂肪族を表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH 3 、−C 2 H 5 、−NH 2 、−NO 2 、−SH、−CF 3 、OH、−OCH 3 、−OC 2 H 5 および−N(CH 3 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R 4 が、−R 11 または−C(=O)R 11 を表し;
R 5 が、それぞれの場合に独立して、−HまたはR 0 を表し;
R 6 およびR 7 が、互いに独立して、−HもしくはR 0 を表すか;またはR 6 およびR 7 が、一緒になって、−CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 −、−CH 2 CH 2 NR 10 CH 2 CH 2 −もしくは−(CH 2 ) 3〜6 −を表し;
R 9 が、−R 0 、−OR 5 または−NR 6 R 7 を表し;
R 10 が、−HまたはC 1〜6 −脂肪族を表し;
R 11 が、O、NおよびSの群から選択される3個までのヘテロ原子を環に有するC 3〜12 −シクロヘテロアルキル(ただし、ヘテロ原子として酸素原子を1個のみ有する複素環は除く)、−アリール、−ヘテロアリール、−C 4〜8 −シクロアルキル−C 3〜12 −シクロ脂肪族を表す、
上記1〜6のいずれか一つに記載の化合物。
8.R 1 およびR 2 が、それぞれ−CH 3 を表す、上記1〜7のいずれか一つに記載の化合物。
9.R 3 が、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルおよび2−チエニルからなる群から選択され、ここでこの基は、非置換であってもまたは−F、−Cl、−Br、−CN、−CH 3 、−C 2 H 5 、−NH 2 、−NO 2 、−SH、−CF 3 、OH、−OCH 3 、−OC 2 H 5 および−N(CH 3 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一置換もしくは多置換されていてもよく、あるいはR3が、非置換であるかまたは−OCH 3 、−OHもしくは−OC 2 H 5 、特に−OCH 3 もしくは−OC 2 H 5 により一もしくは多置換されている−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−ビニルもしくは−アリルからなる群から選択される、上記1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
10.一般式(5)を有する、上記1〜9のいずれか一つに記載の化合物
X 1 は、−H、ベンジルまたはC 1〜3 −アルコキシ置換−C 1〜4 −アルキルから選択され;
X 2 およびX 2 ’は、両方とも−Hであるか、または一緒になって=Oを表し;
R 1 は、メチルであり、R 2 は、−Hまたは−メチルであり;
R 3 は、−C 1〜8 −脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C 1〜3 −脂肪族−アリール、−C 1〜3 −脂肪族−ヘテロアリールまたは−C 1〜3 −脂肪族−C 5〜6 −シクロ脂肪族を表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH 3 、−C 2 H 5 、−NH 2 、−NO 2 、−SH、−CF 3 、OH、−OCH 3 、−OC 2 H 5 および−N(CH 3 ) 2 からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R 4 は、一般式(6)の基であり、
n=1、2、3または4であり、
R 40 、R 40 ’およびR 41 は、互いに独立して、Hであるか、または置換もしくは非置換C 1〜3 アルキルである]。
11.R 4 が、
12.
13.個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の形態の上記1〜13のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物と、任意選択的に適切な添加剤および/または補助物質および/または任意選択的に更なる活性化合物とを含有する、医薬。
14.疼痛の治療に使用するための、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の形態の上記1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
15.不安状態、ストレスおよびストレスに関連する症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害(向知性薬として)、離脱症状、アルコールおよび/もしくは薬物および/もしくは医薬の乱用および/もしくは依存性、性機能障害、心血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴症、そう痒症、片頭痛、聴覚障害、腸の運動性の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療における、または筋肉弛緩薬、抗痙攣薬もしくは麻酔薬としての使用のための、あるいはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による治療における同時投与のための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿(antinatriuresis)、不安緩解のための、運動活動性の調節のための、神経伝達物質分泌の調節およびそれに関連する神経変性疾患の治療のための、離脱症状の治療のための、ならびに/またはオピオイドの耽溺潜在性の低減のための、個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の形態の上記1〜13のいずれか一つに記載の化合物。
Claims (15)
- 個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の形態の一般式(1):
Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4およびY4’は、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−S(=O)1〜2−NHR0、−S(=O)1〜2−N(R0)2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0および−NHC(=O)N(R0)2からなる群から選択されるか;またはY1およびY1’、もしくはY2およびY2’、もしくはY3およびY3’、もしくはY4およびY4’は、一緒になって=Oを表し;
X1、X1’、X2、X2’、X3およびX3’は、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR5、−SR5、−SO2R5、−S(=O)2OR5、−CN、−COOR5、−CONR5、−NR6R7もしくは−R0を表すか;またはX1およびX1’、もしくはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’は、一緒になって=Oを表し;
R0は、それぞれの場合に独立して、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリールまたは−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R1およびR2は、互いに独立して、−Hもしくは−R0を表すか;またはR1およびR2は、一緒になって、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR8CH2CH2−もしくは−(CH2)3〜6−を表し;
R3は、−R0を表し、
R4は、−R11、−C(=O)R11、−C(=O)OR12、−C(=O)N(R12)2 、−S(=O)R11または−S(=O)2R11を表し;
R5は、それぞれの場合に独立して、−Hまたは−R0を表し;
R6およびR7は、互いに独立して、−Hもしくは−R0を表すか;またはR6およびR7は、一緒になって、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR10CH2CH2−もしくは−(CH2)3〜6−を表し;
R8は、−H、−R0または−C(=O)R0を表し;
R10は、−Hまたは−C1〜6−脂肪族を表し;
R11は、
a)−C1〜6−アルキル、−C3〜6−シクロアルキルもしくは−C1〜3−アルキル−C3〜6−シクロアルキルを表し、ここで、−C3〜6−シクロアルキル基において、環炭素原子は酸素原子により置き換えられていてもよく、−C1〜6−アルキル、−C3〜6−シクロアルキルもしくは−C1〜3−アルキル−C3〜6−シクロアルキルは、−NO2、−CHO、=O、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2 、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2 、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−S(=O)1〜2−NHR0、−S(=O)1〜2−N(R0)2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3および−PO(OR0)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており、
または
b)非置換または一もしくは多置換の−C7〜8−アルキル、−C7〜12−シクロアルキルまたはO、NおよびSの群から選択される3個までのヘテロ原子を環に有するC3〜12−シクロヘテロアルキルを表し(ただしヘテロ原子として酸素原子を1個のみ有する複素環は除く)、
または
c)−アリール、−ヘテロアリール、−C4〜8−シクロアルキル−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリールまたは−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
R12は、H、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリールもしくは−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;
ここで
「脂肪族」は、それぞれの場合に、分岐もしくは非分岐の、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の脂肪族炭化水素基であり;
「シクロ脂肪族」は、それぞれの場合に、飽和または一価もしくは多価不飽和の、非置換または一もしくは多置換の、脂環式、単環式または多環式の炭化水素基であり;
−C4〜8−アルキル、−C7〜12−アルキルを含む「脂肪族」、ならびに−C7〜12−シクロアルキルおよび−C3〜12−シクロヘテロアルキルを含む「シクロ脂肪族」に関して、「一または多置換の」は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)−OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)N(R0)2、−OH、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NHC(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NH−C(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2による1個または複数の水素原子の置換を意味することが理解され;
「アリール」は、それぞれの場合に独立して、少なくとも1つの芳香族環を有するがこの環にヘテロ原子を有さない炭素環式環系を表し、ここで、アリール基は、任意選択的に更なる飽和の、(部分的)不飽和のまたは芳香族の環系と縮合されていてよく、かつ各アリール基は、非置換であってもまたは一もしくは多置換であってもよく、アリール上の置換基は、同一または異なっていることができ、アリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ;
「ヘテロアリール」は、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含有する5員、6員または7員環芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一または異なっており、窒素、酸素または硫黄であり、複素環は、非置換であってもまたは一もしくは多置換されていてもよく;複素環における置換の場合には、置換基は、同一または異なっていることができ、ヘテロアリールの任意の望ましい可能な位置にあることができ;複素環は、二または多環式系の一部であることもでき;
「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、「一または多置換されている」は、−F、−Cl、−Br、−I、−CN、−NO2、−CHO、=O、−R0、−C(=O)R0、−C(=O)H、−C(=O)OH、−C(=O)OR0、−C(=O)NH2、−C(=O)NHR0、−C(=O)−N(R0)2、−OH、−O(CH2)1〜2O−、−OR0、−OC(=O)H、−OC(=O)R0、−OC(=O)OR0、−OC(=O)NHR0、−OC(=O)N(R0)2、−SH、−SR0、−SO3H、−S(=O)1〜2−R0、−S(=O)1〜2NH2、−NH2、−NHR0、−N(R0)2、−N+(R0)3、−N+(R0)2O−、−NHC(=O)R0、−NHC(=O)OR0、−NH−C(=O)NH2、−NHC(=O)NHR0、−NHC(=O)N(R0)2、−Si(R0)3、−PO(OR0)2からなる群から選択される置換基による環系の1個または複数の水素原子の1回または数回の置換を意味することが理解され、ここで、任意選択的に存在するN環原子は、それぞれの場合に酸化されていてよい(N−オキシド)]
の化合物。 - Y1’、Y2’、Y3’およびY4’が、それぞれ−Hを表す、請求項1に記載の化合物。
- R0が、それぞれの場合に独立して、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリールまたは−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されている、
請求項1または2に記載の化合物。 - R3が、−C1〜8−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜3−脂肪族−アリール、−C1〜3−脂肪族−ヘテロアリールまたは−C1〜3−脂肪族−C5〜6−シクロ脂肪族を表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R4が、−R11または−C(=O)R11を表し;
X1、X1’、X2、X2’、X3、X3’が、それぞれの場合に互いに独立して、−H、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CF3、−OR5、−SR5、−SO2R5、−S(=O)2OR5、−CN、−COOR5、−CONR5、−NR6R7もしくは−R0を表すか、またはX1およびX1’、もしくはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’が、一緒になって=Oを表す、
請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。 - Y1、Y1’、Y2、Y2’、Y3、Y3’、Y4およびY4’が、それぞれ−Hを表す、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物。
- X1、X1’、X2、X2’、X3およびX3’が、Hを表すか;またはX2およびX2’、もしくはX3およびX3’が、一緒になって=Oを表し;
R0が、それぞれの場合に独立して、−C1〜8−脂肪族、−C3〜12−シクロ脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜8−脂肪族−C3〜12−シクロ脂肪族、−C1〜8−脂肪族−アリール、−C1〜8−脂肪族−ヘテロアリール、−C3〜8−シクロ脂肪族−C1〜8−脂肪族、−C3〜8−シクロ脂肪族−アリール、または−C3〜8−シクロ脂肪族−ヘテロアリールを表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R1が、CH3を表し、
R2が、−Hもしくは−CH3を表し、または
R1およびR2が、一緒になって環を形成し、−(CH2)3〜4−を表し;
R3が、−C1〜8−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜3−脂肪族−アリール、−C1〜3−脂肪族−ヘテロアリール、または−C1〜3−脂肪族−C5〜6−シクロ脂肪族を表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R4が、−R11または−C(=O)R11を表し;
R5が、それぞれの場合に独立して、−HまたはR0を表し;
R6およびR7が、互いに独立して、−HもしくはR0を表すか;またはR6およびR7が、一緒になって、−CH2CH2OCH2CH2−、−CH2CH2NR10CH2CH2−もしくは−(CH2)3〜6−を表し;
R10が、−HまたはC1〜6−脂肪族を表し;
R11が、O、NおよびSの群から選択される3個までのヘテロ原子を環に有するC3〜12−シクロヘテロアルキル(ただし、ヘテロ原子として酸素原子を1個のみ有する複素環は除く)、−アリール、−ヘテロアリール、−C4〜8−シクロアルキル−C3〜12−シクロ脂肪族を表す、
請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物。 - R1およびR2が、それぞれ−CH3を表す、請求項1〜7のいずれか一つに記載の化合物。
- R3が、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニルおよび2−チエニルからなる群から選択され、ここでこの基は、非置換であってもまたは−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一置換もしくは多置換されていてもよく、あるいはR3が、非置換であるかまたは−OCH3、−OHもしくは−OC2H5、特に−OCH3もしくは−OC2H5により一もしくは多置換されている−エチル、−n−プロピル、−n−ブチル、−ビニルもしくは−アリルからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
- 一般式(5)を有する、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物
X1は、−H、ベンジルまたはC1〜3−アルコキシ置換−C1〜4−アルキルから選択され;
X2およびX2’は、両方とも−Hであるか、または一緒になって=Oを表し;
R1は、メチルであり、R2は、−Hまたは−メチルであり;
R3は、−C1〜8−脂肪族、−アリール、−ヘテロアリール、−C1〜3−脂肪族−アリール、−C1〜3−脂肪族−ヘテロアリールまたは−C1〜3−脂肪族−C5〜6−シクロ脂肪族を表し;ここで、これらは非置換であるか、または−F、−Cl、−Br、−CN、−CH3、−C2H5、−NH2、−NO2、−SH、−CF3、OH、−OCH3、−OC2H5および−N(CH3)2からなる群から互いに独立して選択される置換基により一もしくは多置換されており;
R4は、一般式(6)の基であり、
n=1、2、3または4であり、
R40、R40’およびR41は、互いに独立して、Hであるか、または置換もしくは非置換C1〜3アルキルである]。 - 個別の立体異性体もしくはその混合物、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは溶媒和物の形態の請求項1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物と、任意選択的に適切な添加剤および/または補助物質および/または任意選択的に更なる活性化合物とを含有する、医薬。
- 疼痛の治療に使用するための、請求項13に記載の医薬。
- 不安状態、ストレスおよびストレスに関連する症候群、抑うつ、てんかん、アルツハイマー病、老年性認知症、全般性認知機能障害、学習および記憶障害(向知性薬として)、離脱症状、アルコールおよび/もしくは薬物および/もしくは医薬の乱用および/もしくは依存性、性機能障害、心血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴症、そう痒症、片頭痛、聴覚障害、腸の運動性の欠如、食物摂取障害、食欲不振症、肥満症、運動障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療における、または筋肉弛緩薬、抗痙攣薬もしくは麻酔薬としての使用のための、あるいはオピオイド鎮痛薬もしくは麻酔薬による治療における同時投与のための、利尿もしくは抗ナトリウム利尿(antinatriuresis)、不安緩解のための、運動活動性の調節のための、神経伝達物質分泌の調節およびそれに関連する神経変性疾患の治療のための、離脱症状の治療のための、ならびに/またはオピオイドの耽溺潜在性の低減のための、請求項13に記載の医薬。
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