PT2078022E

PT2078022E - Espiro benzazepinas utilizadas como antagonistas de vasopressina

Info

Publication number: PT2078022E
Application number: PT07842799T
Authority: PT
Inventors: Min A Xiang; Keith T Demarest; Philip Rybczynski; Mona Patel; Joseph Gunnet; Richard Look; Bruce Maryanoff; Michael J Costanzo; Stephen C Yabut
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-09-22
Filing date: 2007-09-19
Publication date: 2012-01-11
Also published as: EP2078022A1; US20080076753A1; PL2078022T3; CY1112270T1; AU2007299818A1; CA2665849A1; WO2008036755A1; US7825110B2; AU2007299818B2; ES2374582T3; JP2010504351A; EP2078022B1; CN101541806A; SI2078022T1; DK2078022T3; ATE532786T1

Description

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DESCRIÇÃO

"ESPIRO BENZAZEPINAS UTILIZADAS COMO ANTAGONISTAS DE VASOPRESSINA"

Campo da invenção [0001] Esta invenção refere-se a novas espiroheterobenzazepinas substituídas com não péptidos úteis como, por exemplo, antagonistas de receptor de vasopressina.

Antecedentes da invenção [0002] A vasopressina é um hormona nonapeptídica que é secretada primariamente da glândula pituitária posterior. A hormona efectua suas acções através dos subtipos de receptor V-l e renal V-2 vascular. As funções de vasopressina incluem contracção do músculo uterino, bexiga, e liso; estimulação de quebra de glicogénio no fígado; indução de agregação de plaquetas; libertação de corticotropina da pituitária anterior e estimulação de reabsorção renal de água. Como um neurotransmissor dentro do sistema nervoso central (CNS), a vasopressina pode afectar comportamento agressivo, comportamento sexual, a resposta ao stress, comportamento social e memória. O receptor V-l a media efeitos no sistema nervoso central, contracção de músculo liso e efeitos glicogenolíticos hepáticos de vasopressina, enquanto o receptor V-l b media efeitos na pituitária anterior de vasopressina. O receptor V-2, presumivelmente encontrado somente no rim, efectua as acções antidiurética de vasopressina via estimulação de adenilato ciclase (Liebsch, G et al Neurosci. 1996, 217, 101) .

[0003] Níveis de vasopressina plasmáticos elevados parecem desempenhar um papel na patogénese de insuficiência cardíaca congestiva (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Como progresso para o 2 tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, anatagonistas de receptor V-2 de vasopressina não péptido induziram aquarese em baixa osmolalidade e diminuíram resistência periférica em cães conscientes com insuficiência cardíaca congestiva (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). Em certos estados patológicos, níveis de vasopressina plasmáticos podem ser inapropriadamente elevados para uma dada osmolalidade, deste modo resultando em retenção renal de água e hiponatremia. A hiponatremia, associada a condições edematosas (cirrose, insuficiência cardíaca congestiva, falência renal), podem ser acompanhadas pela síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética (SIADH). 0 tratamento de ratos comprometidos com SIADH com um antagonista V-2 de vasopressina corrigiu sua hiponatremia existente (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Devido em parte às acções contrácteis de vasopressina em seu receptor V-l na vasculatura, antagonistas V-l de vasopressina reduziram a pressão sanguínea também como um tratamento potencial para hipertensão. Antagonistas de receptor de vasopressina conhecidos têm incluído YM-087 (Yamanouchi) ; VPA-985, WAY-140288, e CL-385004 (American Home Produtos); SR-121463 (Sanofi-Synthelabo); e OPC 31260, OPC 41061, e OPC 21268 (Otsuka).

[0004] Assim, antagonistas de receptor de vasopressina são úteis como agentes terapêuticos nas condições de distúrbios do ouvido interno, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, hiponatremia, vasoespasmo coronário, isquemia cardíaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, insuficiência renal, falência renal, nefropatia diabética, edema cerebral e isquemia, acidente vascular cerebral, trombose, e retenção de água. Condições adicionais podem incluir síndrome nefrótica, lesões do sistema nervoso central, dismenorreia, agressão, ansiedade e distúrbios obsessivos-compulsivos. 3 [0005] Xiang, Μ. Ά. et al. " Synthesis and evaluation of spirobenzazepines as potent vasopressin receptor antagonists" Bioorganic & Medicianl Chemistry Letters, vol. 14, não. 11, 7 de Junho de 2004, páginas 2987-2989 Descrevem uma série de espirobenzazepinas avaliadas para actividade antagonista de receptor Via e V2. Espirobenzazepinas como antagonistas de receptor de vasopressina Via selectiva bem como Via/V2 dual foram descritas.

[0006] O documento WO 02/02531 refere-se a benzodiazepinas substituídas com não péptidos que são úteis como antagonistas de receptor de vasopressina para tratar condições associadas a actividade de receptor de vasopressina tais como aqueles que envolvem resistência vascular aumentada e insuficiência cardíaca.

[0007] O documento WO 2005/000819 descreve espirobenzoazepina compostos, processos for a preparação de nonpéptido substituídos espirobenzoazepina dervatives, e processos for a preparação de intermédia na preparação de tal derivatives.

[0008] 0 documento WO 2005/037795 refere-se a benzazepinas substituídas com não péptidos que são úteis como antagonistas de receptor de vasopressina para tratar condições associadas a actividade de receptor de vasopressina tais como aqueles que envolvem resistência vascular aumentada e insuficiência cardíaca, que incluem insuficiência cardíaca congestiva, hiponatremia, e hipertensão; entre outros revelados.

Sumário da invenção [0009] Em suas muitas formas de realização, a presente invenção proporciona uma nova classe de compostos úteis como, por exemplo, antagonistas de receptor de vasopressina, métodos de preparação de tais compostos, composições farmacêuticas que compreendem um ou mais tais compostos, métodos de preparação de composições 4 farmacêuticas que compreendem um ou mais tais compostos, e utilização de tais compostos ou composições em métodos de tratamento, prevenção, inibição ou melhora de uma ou mais doenças associada aos receptores de vasopressina utilizando tais compostos ou composições farmacêuticas.

[0010] Num aspecto, o presente aplicação revela um composto que tem a estrutura geral na Fórmula I:

Fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, amidas, misturas racémicas, diastereómeros e enantiómeros do mesmo em que: um de X e Y é CH2 e o outro é NRi; Z é CH ou N; V é H, alquilo Cl-3, alcoxi Cl-3 ou halogéneo; η = 1 ou 2, W é H, alcoxi Cl-3, ou hidroxi;

Ri é H, alquilo Cl-5, arilalquilo, cicloalquilo C3-5, -CH2-C(0)0R5, -C(0)R4, -C(0) (CH2)m-N(R6) (R6) , ou -C(0)-CH2-C (O)- 5 0R.5, onde R4 é alquilo Cl-3, R5 é H ou alquilo Cl-3 e m é de 1 a 3; R2 é H, halogéneo, alquilo Cl-5, alcoxi Cl-3 ou arilo; R3 é H, halogéneo, alquilo Cl-5, alcoxi Cl-3 ou arilo; com a condição de que pelo menos um de Ri, R2 e R3 não seja H; e os radicais R6 podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo independentemente seleccionado do grupo que consiste em H, alquilo Cl-6, ou cicloalquilo C3-5; ou alternativamente dois radicais R6 podem ser ligados juntamente com o N ao qual estão unidos para formar um heterociclilo de 5 a 6 membros.

[0011] Os compostos da presente invenção são antagonistas de receptor de vasopressina que são úteis, em geral, em estados patológicos de distúrbios do ouvido interno, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, hiponatremia, vasoespasmo coronário, isquemia cardíaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, insuficiência renal, falência renal, nefropatia diabética, edema cerebral e isquemia, acidente vascular cerebral, trombose, retenção de água, agressão, distúrbios obsessivos-compulsivos, dismenorreia, síndrome nefrótica, ansiedade e lesões do sistema nervoso central.

[0012] A invenção também caracteriza uma composição farmacêutica que compreende um transportador farmaceuticamente aceitável e qualquer dos compostos de Fórmula I descritos anteriormente, e uma composição farmacêutica preparada pela mistura de um ou mais dos compostos de Fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0013] A invenção também caracteriza um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer dos compostos descritos anteriormente e um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0014] A invenção proporciona ainda a utilização de um composto ou composição da invenção. Por exemplo, uma forma 6 de realização da invenção é utilizar num método para tratar uma condição associada a actividade de receptor de vasopressina, tal como uma condição mediada por antagonismo de vasopressina, num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos revelados ou as composições farmacêuticas reveladas.

[0015] Outra forma de realização da invenção é a utilização de um composto ou composição da invenção num método de inibição do surgimento ou progressão de uma condição associada a actividade de receptor de vasopressina no indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo um dose profilaticamente eficaz da composição farmacêutica de um composto de Fórmula I.

[0016] Outras formas de realização e características da invenção são reveladas na seguinte descrição detalhada, exemplos, e as reivindicações anexas.

Descrição detalhada da invenção [0017] A presente invenção proporciona compostos de espiroheterobenzazepina substituída com não péptidos que são úteis como antagonistas de receptores de vasopressina. Particularmente, estes compostos de espiroheterobenzazepina substituída inibem a ligação de vasopressina a receptores V-l a, e/ou V-2, e preferivelmente receptores V-la e V-2. Os compostos desta invenção também mostram actividade funcional pela sua capacidade para inibir mobilização de cálcio intracelular e acumulação de cAMP induzido por arginina vasopressina (AVP) em células HEK-293 transfectadas que expressam receptores V-la e V-2 humanos respectivamente.

[0018] Os compostos d espiroheterobenzazepina substituída com não péptidos da presente invenção são antagonistas de receptor de vasopressina. Numa forma de realização preferida, os compostos são activos oralmente. Em outra forma de realização preferida, os compostos têm a 7 capacidade bloquear ligação de vasopressina a V-l a e V-2. Como foi demonstrado pelos resultados dos estudos farmacológicos descritos a seguir no presente documento, os compostos mostram a capacidade de bloquear ligação de vasopressina a V-l a, e/ou V-2 recombinante, e portanto são úteis como agentes terapêuticos em ou profilácticos contra condições tais como agressão, distúrbios obsessivos-compulsivos, hipertensão, dismenorreia, hiponatremia, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronário, isquemia cardíaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, falência renal, edema, isquemia, acidente vascular cerebral, trombose, retenção de água, síndrome nefrótica, ansiedade e lesões do sistema nervoso central.

Termos [0019] Os seguintes termos são definidos a seguir e pela sua utilização por todo o relatório descritivo.

[0020] "Alquil" inclui um hidrocarboneto alifático que pode ser de cadeia linear ou ramificada e que compreende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo preferidos contêm de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquilo mais preferidos contêm de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquilo de cadeia curta tais como metilo, etilo ou propilo, são unidos a um cadeia de alquilo linear, "alquilo de cadeia curta" significa um grupo que têm de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono na cadeia que pode ser linear ou ramificada. Exemplos não limitativos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, nonilo, decilo, octilo, fluorometilo, e trifluorometilo. Por exemplo, alquilo C4 inclui, mas não é limitado a n-butilo, 8 isobutilo, e t-butilo. Em algumas formas de realização, o alquilo é independentemente substituído com de um a cinco, preferivelmente de um a três grupos que incluem, mas não limitada a, oxo, amino, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, nitro, hidroxilo, e halo (F, Cl, Br, ou I) .

[0021] "Alcoxi" inclui grupo alquilo cadeia linear, ramificado, ou cíclico com um oxigénio terminal que liga o grupo alquilo ao resto da molécula. Alcoxi inclui metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi e assim por diante. "Aminoalquil", "tioalquil", e "sulfonilalquil" são análogos a alcoxi, substituindo o átomo de oxigénio terminal de alcoxi com, respectivamente, NH (ou NR), S, SO e S02. Em algumas formas de realização, o alcoxi, aminoalquilo, tioalquilo, e sulfonilalquilo são independentemente substituídos com de um a cinco, preferivelmente de um a três grupos que incluem, mas não limitados a, oxo, amino, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, nitro, hidroxilo, e halo (F, Cl, Br, ou I).

[0022] "Aril" ou "Ar" como é utilizado no presente documento, seja utilizado em separado ou como parte de um grupo substituinte, inclui grupos aromáticos tais como fenilo e naftilo. Quando o grupo Ar ou arilo é substituído, pode ter de um a três substituintes que são independentemente seleccionados de alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, aralcoxi, alquilo C1-C8 substituído (por exemplo, trifluorometil), alcoxi C1-C8 fluorado (por exemplo, trifluorometoxi), halogéneo, ciano, hidroxi, nitro, amino opcionalmente substituído, carboxilo, alquilcarboxilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, Ci-C4 alquilamino (isto é, -NH-C1-C4 alquil), dialquilamino C1-C4 (isto é, -N-[Ci-C4 alquil] 2 em que os grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes), -O(CO)O-alquilo, -0-heterociclilo opcionalmente substituídos com alquilo ou alquilcarbonilo (isto é, heteroarilo (isto é, 9 -jV\ > ) opcionalmente substituído com um grupo seleccionado de alquilo, alquilo substituído, aldeído, alquilcarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, e alcoxicarbonilo, e n fenilo ão substituído, mono-, di- ou tri-substituído em que os substituintes no fenilo são independentemente seleccionados de arilo, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilo C1-C8 substituído, alcoxi C1-C8 fluorado, halogéneo, ciano, hidroxi, amino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, alquilamino, dialquilamino e heteroarilo. "Ph" ou "PH" denota fenilo.

[0023] "Cicloalquil" inclui um sistema de anel não aromático mono- ou multicíclico que compreende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferivelmente aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Os anéis cicloalquilo preferidos contêm aproximadamente de 5 a aproximadamente 7 átomos de anel. Exemplos não limitativos de cicloalquilos monocíclicos adequados incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohetpilo e similares. Exemplos não limitativos de cicloalquilos multicíclicos adequados incluem 1-decalino, norbornilo, adamantilo e similares.

[0024] "Halo" ou "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo, e preferivelmente flúor ou cloro. Como um substituinte num grupo alquilo, com um ou mais átomos de halo, halo podem proporcionar grupos mono-, di-, e tri-substituídos tais como trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, difluorometoxi, ou fluorometiltio.

[0025] "Heteroaril" representa um sistema de anel aromático monocíclico ou multicíclico estável que compreende aproximadamente de 5 a aproximadamente 14 átomos de anel, preferivelmente aproximadamente de 5 a aproximadamente 10 átomos de anel, em que um ou mais dos átomos de anel é um elemento diferente de carbono, por exemplo, azoto, oxigénio ou enxofre em separado ou em 10 combinação. Preferivelmente os heteroarilos contêm desde um até três heteroátomos seleccionados de N, O e S. Os heteroarilos preferidos contêm aproximadamente de 5 a aproximadamente 6 átomos de anel. O grupo heteroarilo pode ser unido em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que tem como resultado a criação de uma estrutura estável. Os exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não são limitados a piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo ou quinolinilo. Grupos heteroarilo preferidos incluem piridinilo, tiofenilo, furanilo e quinolinilo. Quando o grupo heteroarilo é substituído, o grupo heteroarilo pode ter de um a três substituintes que são independentemente seleccionados de alquilo C1-C8, alquilo C1-C8 substituído, halogéneo, aldeido, alquilcarbonilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, arilamino, nitro, carboxilo, alquilcarboxilo, e hidroxi.

[0026] "Heterociclil" ou "heterociclo" é um sistema de anel individual ou fundido de 3 a 8 membros saturado ou parcialmente saturado que consiste em átomos de carbono e desde um até três heteroátomos seleccionados de N, O e S. o grupo heterociclilo pode ser unido em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que tem como resultado a criação de uma estrutura estável. Os exemplos de grupos heterociclilo incluem, mas não são limitados a piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolina, furan, indol, benzofuran, pirazol; pirrolidina, piperidina, e benzimidazol. "Heterociclil" ou "heterociclo" podem ser substituídos com um ou mais grupos independentes que incluem, mas não limitada a, H, halogéneo, oxo, OH, 11 alquilo, alquilo substituído, amino, heteroarilo, aldeído, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alquilcarboxilo, e alcoxi.

[0027] "Arilalquil" ou "aralquil" inclui um grupo aril-alquilo em que o arilo e alquilo são como anteriormente descritos. Preferidos aralquilos compreendem um grupo alquilo Cl-6. Exemplos não limitativos de grupos aralquilo adequados incluem benzilo, 2- fenetilo e naftalenilmetilo.

[0028] "Aralcoxi" inclui um grupo alcoxi substituído com um arilo grupo (por exemplo, benziloxi).

[0029] "Acil" como é utilizado no presente documento, seja utilizado em separado ou como parte de um grupo substituinte, significa um radical orgânico que têm de 1 a 6 átomos de carbono (cadeia ramificada ou linear) derivado de um ácido orgânico pela retirada do grupo hidroxilo.

[0030] "Ac" como é utilizado no presente documento, seja utilizado em separado ou como parte de um grupo substituinte, significa acetilo.

[0031] Os termos "amino substituído" denota substituição do dito grupo com pelo menos um membro seleccionado de alquilo, alquilo substituído, arilo.

[0032] Toda vez que o termo "alquil", "acil", ou "aril" ou de suas raízes de prefixo aparecem num nome de um substituinte (por exemplo, aralquilo, dialquilamino) , deve ser interpretado como que inclui aquelas limitações dadas anteriormente para "alquil", "acil", e "aril." Números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-C6) devem referir independentemente ao número de átomos de carbono numa fracção alquilo ou cicloalquilo ou à porção alquilo de um substituinte maior em que alquilo aparece como seu raiz de prefixo.

[0033] "Sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, e amidas" incluem sais carboxilato, sais de adição de aminoácido, ésteres, e amidas que estão dentro de um razão risco/benefício razoável, farmacologicamente eficaz e 12 adequada para entrar em contacto com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação, ou resposta alérgica. Estes sais, ésteres, e amidas podem ser, por exemplo, alquilo Cl-8, cicloalquilo C3_8, arilo, heteroarilo C2-10, ou sais de heterociclico C2-10 não aromático, ésteres, e amidas. ésteres farmaceuticamente aceitável representativos da invenção incluem ésteres de alquilo Ci-7, cicloalquilo C5_7 fenilo e fenil (Ci_6) alquilo. Os ésteres preferidos incluem ésteres metilico e etílico. Outros exemplos incluem ésteres de alquilo Cl-6, alquilo Cl-5, alquilo Ci—4, ou alquilo Cl-3.

Sais representativos incluem bromídrico, clorídrico, iodídrico, perclorato, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, boronato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, metanosulfonato, palmoato, salicilato, sacarínico e laurilsulfonato. Estes podem incluir catiões de metal alcalino e alcalino terroso tais como sódio, potássio, cálcio, e magnésio, zinco, bem como amónio não tóxico, amónio quaternário, e catiões amina tais como tetrametilo amónio, metilamina, trimetilamina, e etilamina. Veja-se exemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sei., 1977, 66: 1-19; "Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use" P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth -Eds. Wiley-VCH Publishers, Zurich, Suiça que são incorporados no presente documento por referência.

[0034] As amidas farmaceuticamente aceitáveis representativas da invenção incluem aqueles derivados de amónia, aminas de alquilo Cl-6 primárias e aminas di (C alquill-6) secúndária. Dialquilamidas têm dois grupos alquilo que podem ser independentemente seleccionados (por exemplo, metilpropilamida). Aminas secundárias incluem 13 radicais de anel de 5 ou 6 membros heterociclico ou heteroaromáticos tais como morfolinilo que contém pelo menos um átomo de azoto e opcionalmente entre 1 e 2 heteroátomos adicionais. As amidas preferidas são derivadas de amónia, aminas de alquilo Cl-3 primárias, e di(Ci_2 alquil)aminas.

[0035] "Paciente" ou "indivíduo" inclui mamíferos tais como seres humanos e animais (cães, gatos, cavalos, ratos, coelhos, ratinhos, primatas não humanos) em necessidade de observação, experiências, tratamento ou prevenção com respeito à doença ou condição relevante. Preferivelmente, o paciente ou indivíduo é um ser humano.

[0036] "Composição" inclui um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas bem como qualquer produto que resulta de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0037] "Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" (ou "quantidade profilaticamente eficaz") significa aquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num sistema de tecido, animal ou ser humano que está a ser buscada por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico, que inclui o alívio (ou prevenção, ou atraso ou inibição de surgimento) dos sintomas das condição ou distúrbio a ser tratado.

[0038] O termo "purificado" ou "em forma purificada" para um composto refere-se ao estado físico do dito composto após ser obtido a partir de um processo de ou processos purificação descritos no presente documento ou bem conhecido ao perito na especialidade, em pureza suficiente para ser caracterizável por meio de técnicas analíticas padrão descritas no presente documento ou bem conhecidas ao perito na especialidade.

[0039] "Quantidade profilaticamente eficaz" significa aquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico 14 que provoca a resposta biológica ou médica num sistema de tecido, animal ou ser humano que está a ser buscada por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clinico, que inclui prevenção, ou atraso ou inibição de surgimento, dos sintomas da condição ou distúrbio a ser tratado.

[0040] Com referência ao número de radicais (exemplo(s) não limitativos(s) incluem, substituintes, grupos ou anéis) num composto, a menos que de outra maneira definido, as frases "um ou mais" e "pelo menos um" significam que, podem existir tantos radicais como quimicamente permitido, e a determinação do número máximo de tais radicais está bem dentro do conhecimento de aqueles peritos na especialidade. Preferivelmente, existem de um a três substituintes, ou mais preferivelmente, de um a dois substituintes, com pelo menos um na posição para.

[0041] Como é utilizado no presente documento, o termo "composição" tem a intenção de abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, directamente ou indirectamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[0042] A linha recta _ como um ligação geralmente indica uma mistura de, ou de, os possíveis isómeros, exemplo(s) não limitativos(s) incluem, estereoquímica que contém (R)- e (S)-. Por exemplo,

significa que contêm tanto H como [0043] Um linha tracejada (--------) representa uma ligação opcional.

[0044] as linhas desenhadas nos sistemas de anel, tais como, por exemplo,: 15

indicam que a linha inidcada (ligação) pode ser unida a qualquer dos átomos de anel substituíveis, exemplos não limitativos incluem átomos de anel de carbono, azoto e enxofre.

[0045] Como é bem conhecido na técnica, uma ligação desenhada desde um particular átomo em que nenhuma fracção é representada na extremidade terminal da ligação indica um grupo metilo ligado através dessa ligação ao átomo, a menos que indicado de outra maneira. Por exemplo: Deve ser notado que qualquer carbono ou heteroátomo com valências não satisfeitas no texto, esquemas, exemplos, fórmulas estruturais, e qualquer quadros no presente documento é assumido que têm o átomo ou átomos de hidrogénio para satisfazer as valências.

[0046] Onde os compostos de acordo com esta invenção têm pelo menos um centro estereogénico, podem consequentemente existir como enantiómeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centro estereogénicos, podem adicionalmente existir como diastereómeros. É para ser entendido que todos tais isómeros e misturas dos mesmos são abrangidas dentro do âmbito da presente invenção.

[0047] Numa forma de realização, a presente invenção revela compostos que são representados pela Fórmula estrutural I, ou sais farmaceuticamente aceitável, amidas, ésteres, hidratos, solvatos, misturas racémicas, diastereómeros e enantiómeros do mesmo, em que os vários radicais são como descritos a seguir.

[0048] Numa forma de realização de Fórmula I, Ri é metilo, etilo, benzilo, ciclopentilo, - CH2-cicloalquilo, -CH2-C(0)0R5, -C (0)R4, -C(0)CH2-N(CH3)2, -C(0) (CH2)m-heterociclilo ou -C(0)-CH2-C(0)OR5 . 16 [0049] Numa ciclopropilo. forma de realização < de Fórmula I, Ri é -CH2- [0050] 2 . [0051] Numa forma de realização de Fórmula I, m é 1 ou Numa forma de realização de Fórmula I, Ri é - C(0) (CH2) m-heterociclilo e é representado pelos seguintes exemplos:

[0052] Numa forma de realizaçao de Fórmula I, R2 é H, fenilo, -ch3, - -OCH3, F ou Cl. [0053] Numa forma de realização de Fórmula I, r2 é fenilo. [0054] Numa forma de realização de Fórmula I, r2 é fenilo e R3 é H.

[0055] Numa forma de realização de Fórmula I, n é 1. 17 [0056] Numa forma de realização de Fórmula I, R2 é fenilo, n é 1, e R3 é H.

[0057] Numa forma de realização de Fórmula I, R3 é F.

[0058] Numa forma de realização de Fórmula I, Z é CH.

[0059] Numa forma de realização de Fórmula I, Z é N.

[0060] Numa forma de realização de Fórmula I, V é H, - CH3, -OCH3, F ou Cl.

[0061] Numa forma de realização de Fórmula I, V é H.

[0062] Numa forma de realização de Fórmula I, X é -CH2.

[0063] Numa forma de realização de Fórmula I, os radicais R6 podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo independentemente seleccionado do grupo que consiste em H, alquilo Cl-6, ou cicloalquilo C3-5.

[0064] Numa forma de realização de Fórmula I, os radicais R6 podem ser iguais ou diferentes, cada uma sendo independentemente seleccionado do grupo que consiste em H ou -CH3.

[0065] Numa forma de realização de Fórmula I, R6 é -CH3.

[0066] Numa forma de realização de Fórmula I, um composto é seleccionado do grupo que consiste em:

Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5- fluoro; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-etil- espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro { 4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-benzil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-!(5H)-il)carbonil]fenil}-; 18 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ciclopropilo - espirof4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro]4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- isopropil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ciclopropilmetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 ( 5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-, éster metilico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidiny}(5H)-il) carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ácido pirúvico-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ácido pirúvico -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)- il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-(N,N-dimetilaminoetanona-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; 19

Benzamida, 2-cloro-N-[4-[(2,3-dihidro-espiro[4H-1- benzazepina-4,2'-piperidin]-1(5H)-il)carbonil]fenil]-5-fluoro-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- (fenilmetil)espiro [4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1(5H) il)carbonil]fenil] [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidroespiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)-il)carbonil]fenil]-;

Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-benzil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil}piridil]-5-fluoro; e

Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil].

[0067] Em outra forma de realização de Fórmula I, um composto selectivo Via é Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metilespiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)- il)carbonil}fenil].

[0068] Em ainda outra forma de realização de Fórmula I, um composto é seleccionado do grupo que consiste em: Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)il)carbonil}fenil]-5-fluoro;

Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5-fluoro;

Benzamida, 2-metoxi-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]-5- fluoro;

Benzamida, 2-metil-W-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1 (5H)-il)carbonil}fenil]; e

Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}feni1].

[0069] Em ainda outra forma de realização de Fórmula I, um composto é seleccionado de: 20

Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5-fluoro; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W—[4—[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}—1(5H)— il)carbonil]fenil}e

Benzamida, N-[4-((2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil].

[0070] Em outro aspecto da invenção, o composto de acordo com Fórmula I podem ser em forma purificada.

[0071] Numa forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de Fórmula I em combinação com pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0072] Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto seleccionada de:

Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5-fluoro; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W—[4 —[(2,3-dihidro-l'-etil- espiro]4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W—[4—[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro { 4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-benzi1-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l'- ciclopropil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; 21 [Ι,Ι'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l '-metilo -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l'- isopropil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l'- ciclopropilmetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidinilo (5H)-il)carbonil]fenil}-; [Ι,Ι'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-, éster metilico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin]1(5H)-il) carbonil]fenil}-, éster etilico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, W-[4-[(2,3-dihidro-l '- ácido pirúvico -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}1(5H)-il) carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1 '-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ácido pirúvico -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)- il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l' -(W,W-dimetilaminoetanona-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidroespiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)-il)carbonil]fenil]-; Benzamida, 2-cloro-N-[4-[(2,3-dihidro-espiro[4H-1- benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)-il)carbonil]fenil]-5- fluoro-; 22 [ 1r 1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l' - (fenilmetil)espiro [4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)-il)carbonil]fenil]

Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]; Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5-fluoro;

Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]-5- fluoro;

Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]; e Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil].

[0073] Em outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende pelo menos um composto de Fórmula I para utilização num método para tratar uma doença ou uma condição mediada por vasopressina.

[0074] Em ainda outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende um antagonista de vasopressina para utilização num método para tratar uma doença mediada por vasopressina através do receptor de vasopressina.

[0075] A ainda outra forma de realização, a invenção proporciona uma composição que compreende um antagonista de vasopressina la (Via) , ou um antagonista de vasopressina 2 (V2), ou um antagonista de tanto Via como V2 para utilização num método para tratar uma doença mediada por vasopressina através do receptor de vasopressina.

[0076] Numa forma de realização, a invenção proporciona pelo menos um composto de acordo com Fórmula I para 23 utilização num método de inibição do surgimento ou progressão de uma doença ou condição associada a actividade de receptor de vasopressina. Numa forma de realização, a invenção proporciona pelo menos um composto de acordo com Fórmula I em que o dito composto é um antagonista de vasopressina para utilização num método de inibição do surgimento ou progressão de uma doença ou condição associada a actividade de receptor de vasopressina. Em outra forma de realização da invenção, o antagonista de vasopressina compreende um um antagonista de vasopressina la (Via) , ou um antagonista de vasopressina 2 (V2) , ou um antagonista de tanto Vla como V2.

[0077] Numa forma de realização, a invenção proporciona qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritos anteriormente para utilização num método de tratamento de uma condição seleccionada de distúrbios do ouvido interno, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronário, isquemia cardíaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, insuficiência renal, falência renal, nefropatia diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, trombose, retenção de água, agressão, distúrbios obsessivos-compulsivos, dismenorreia, síndrome nefrótica, ansiedade e lesões do sistema nervoso central num indivíduo em necessidade do mesmo. Preferivelmente, o estado patológico é seleccionado de hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, e hiponatremia. Preferivelmente, a quantidade terapeuticamente eficaz do composto administrado para tratar quaisquer destas condições é de aproximadamente 0,05 a 1 g por dia.

[0078] Em outra forma de realização a doença ou condição é insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca.

[0079] Em ainda outra forma de realização a doença ou condição é hiponatremia.

[0080] Em ainda outra forma de realização a doença ou condição é hipertensão.

[0081] Numa forma de realização adicional a doença ou condição é acidente vascular cerebral.

[0082] Em outra forma de realização a doença ou condição é falência renal.

[0083] Em outra forma de realização a doença ou condição é insuficiência renal.

[0084] Numa forma de realização a invenção proporciona um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer dos compostos de acordo com a Fórmula I e um transportador farmaceuticamente aceitável. Compostos relacionados [0085] A invenção proporciona os compostos revelados e intimamente relacionados, formas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos revelados, tais como sais, ésteres, amidas, ácidos, hidratos ou formas solvatadas do mesmo; formas mascaradas ou protegidas; e misturas racémicas, ou formas enantiomericamente ou opticamente puras. Os compostos relacionados também incluem compostos da invenção quem foram modificados para ser detectáveis, por exemplo, isotopicamente marcado com 18F para utilização como uma sonda em tomografia de emissão de positrão (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fotão único (SPECT) .

[0086] A invenção também inclui compostos revelados que têm um ou mais grupos funcionais (por exemplo, hidroxilo, amino, ou carboxilo) mascarados por um grupo protector. Veja-se, por exemplo, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Alguns destes compostos mascarados ou protegidos são farmaceuticamente aceitáveis; outros serão úteis como intermediários. Os intermediários sintéticos e processos 25 revelados no presente documento, e modificações menores dos mesmos, estão também dentro do âmbito da invenção.

GRUPOS AMINO PROTECTORES

[0087] Protecção para o grupo amino inclui, mas não é limitada a, carbamatos, amidas, e grupos protectores de -NH especiais.

[0088] Exemplos de carbamatos incluem, mas não são limitados a, carbamatos de metilo e etilo, carbamatos de etilo substituídos, carbamatos de clivagem assistida, carbamatos de clivagem fotolítica, derivados de tipo ureia, e carbamatos variados.

Carbamatos [0089] Exemplos de carbamatos de metilo e etilo incluem, mas não são limitados a, metilo e etilo, 9-fluorenilmetilo, e 4-metoxifenacilo.

Etil Substituído [0090] Exemplos de carbamatos de etilo substituídos incluem, mas não são limitados a, 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo, t- butilo, vinilo, allilo, 1-isopropilallilo , benzilo, p-metoxibenzilo, p-nitrobenzilo, p-bromobenzilo, p-clorobenzilo, 2,4-diclorobenzilo e difenilmetilo.

Clivagem fotolítica [0091] Exemplos de clivagem fotolítica incluem, mas não são limitados a, m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobenzilo, e fenil(o- nitrofenil)metilo.

Amidas [0092] Exemplos de amidas incluem, mas não são limitados a, N-formilo, N-acetilo, N-tricloroacetilo, N- trifluoroacetilo, N- fenilacetilo, Ν-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, Ν-3-piridilcarboxamida, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo, e ftaloilo. C. Métodos sintéticos [0093] A invenção proporciona métodos de preparação dos compostos revelados de acordo com métodos sintéticos 26 orgânicos tradicionais bem como métodos sintéticos em matriz ou combinatorial. Os esquemas 1-4 descrevem vias sintéticas sugeridas. Utilizando estes Esquemas, as directrizes a seguir, e os exemplos, uma pessoa perita na especialidade pode desenvolver métodos análogos ou similares para um dado composto que está dentro da invenção. Uma directriz geral com relação à sintese é proporcionada na seguinte secção; exemplos específicos com protocolos experimentais detalhados são proporcionados na Secção E de Exemplos. Informação antecedente pode também ser encontrada no documento WO 02/02531 Al, publicado em 10 de Janeiro de 2002, e incorporado no presente documento por referência.

[0094] Um perito na especialidade reconhecerá que a síntese dos compostos da presente invenção pode ser facilitada adquirindo um intermediário ou compostos intermediários protegidos descritos em qualquer dos esquemas revelados no presente documento. Um perito na especialidade reconhecerá ainda que durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos na presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer da moléculas envolvidas. Isto pode ser alcançado por meio de grupos protectores convencionais, tais como aqueles descritos em "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999. Estes grupos protectores podem ser retirados num estágio conveniente utilizando métodos conhecidos no estado da técnica. P1 e P2 são grupos protectores exemplificados anteriormente. Os exemplos das vias sintéticas descritas incluem Esquemas 1 a 4 e Synthetic Exemplos 1 a 44. Por todos os Esquemas e Exemplos os substituintes R1, R2, R3, e V são como descritos e definidos anteriormente. Compostos análogos aos compostos alvo destes exemplos podem ser, e em muitos casos, foram,preparados de acordo com vias similares. Os compostos revelados são úteis 27 em investigação básica e como agentes farmacêuticos como descritos na seguinte secção. A preparação do composto I (CAS 54620-98-3) foi descrita por G. R. Proctor et al em Journal of the Chemical Society (C) , 1970, 1126-1128; J.

Chem. Soc. Perkin Trans 1 1972, 14, 1803-1808.

Esquema 1

H

[0095] Os compostos desta invenção podem ser preparados por meio da química mostrada no Esquema 1. Um composto de fórmula geral I pode ser sintetizado por meio de métodos descritas na literatura, então ser alquilado para proporcionar compostos de fórmula geral II, por meio de tratamento com um agente alquilante protegido apropriadamente tal como N-(3-bromopropil)ftalimida e uma base tal como carbonato de potássio ou carbonato de sódio num solvente tal como dimetilformamida a uma temperatura entre ambiente e refluxo. O grupo carbonilo num composto da fórmula geral II pode ser reduzido sob condições apropriadas ao composto alquilo correspondente da fórmula geral III, por meio de tratamento com trietilsilano e ácido trifluoroacético e um ácido de Lewis tal como borontrifluoreto eterato a uma temperatura que varia desde 0 °C até ambiente. Um composto da fórmula geral III sob aqueciemnto com hidrazina num solvente alcoólico tal como metanol ou etanol sofreu cljiclização intramolecular para proporcionar os compostos de fórmula geral IV.

Esquema 2 28

[0096] Um composto da fórmula geral V pode ser convertido a um composto da fórmula geral X por meio de métodos descritos no Esquema 2. O grupo amida num composto da fórmula geral V pode ser reduzido à amina correspondente de fórmula geral VI por meio de tratamento com, por exemplo, um agente redutor tal como hidreto de litio e alumínio num solvente tal como tetrahidrofurano ou dietil éter a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. Um composto da fórmula geral VI pode ser alquilado para proporcionar um composto da fórmula geral VII por meio de tratamento com um agente alquilante tal como iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de isopropilo ou iodeto de ciclopentilo e uma base orgânica tal como trietilamina ou 29 diisopropiletilamina num solvente tal como dimetilformamida, a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. Um composto da fórmula geral VII pode ser desprotegido para proporcionar um composto da fórmula geral VIII por meio de tratamento com, por exemplo, fitas de magnésio num solvente alcoólico tal como metanol ou etanol a uma temperatura que varia desde a ambiente até 70 °C. Um composto da fórmula geral VIII pode ser acilado sob tratamento com um haleto de benzoilo apropriadamente substituído tal como cloreto de 4-nitrobenzoilo e uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como diclorometano ou dicloroetano a uma temperatura que varia desde 0 °C até ambiente. O grupo nitro pode ser reduzido sob condições apropriadas à amina correspondente da fórmula geral IX, sob condições tais como hidrogenação catalítica num solvente tal como acetato de etilo, metanol ou etanol, um catalisador tal como paládio sobre carvão e gás hidrogénio at tais como de 1 a 20 atmosferas a temperaturas que variam desde a ambiente até 60 °C. Uma amina da fórmula geral IX pode ser convertida à amida correspondente da fórmula geral X por meio de tratamento com um haleto de benzoilo apropriadamente substituído tal como cloreto de 2-cloro-5-fluorobenzoilo e uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como diclorometano ou dicloroetano a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente.

Esquema 3 30

[0097] Um composto da fórmula geral XI pode ser convertido a um composto de fórmula geral XVII por meio de métodos descritos no Esquema 3. Um composto de fórmula geral XI podem ser protegido a um composto de fórmula geral XII por meio de tratamento com, por exemplo, brometo de benzilo e uma base tal como hidreto de sódio ou hidreto de potássio 31 num solvente tal como DMF a temperaturas que variam desde a ambiente até 70 °C. Um composto de fórmula geral XII pode ser convertido a um composto de fórmula geral XIII em que tanto a retirada de um grupo protector bem como a redução de um grupo carbonilo podem ser conseguidas por meio de tratamento com hidreto de lítio e aluminio num solvente tal como dietil éter ou tetrahidrofurano a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. Uma amina da fórmula geral XIII é convertida à amida correspondente da fórmula geral XIV por meio de tratamento com um haleto de benzoilo apropriadamente substituído tal como cloreto de 4-[(bifenil-2- carbonil)-amino]-benzoilo e uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como diclorometano ou dicloroetano a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. Um composto da fórmula geral XIV pode ser desprotegido a um composto da fórmula geral XV sob condições tais como hidrogenação catalítica num solvente tal como acetato de etilo, metanol ou etanol, um catalisador tal como paládio sobre carvão e hidrogénio gás a pressão tal como de 1 a 20 atmosferas a temperaturas que variam desde a ambiente até 6 0 °C. Um composto de fórmula geral XV podem ser convertido a um composto de fórmula geral XVI por meio de tratamento com, por exemplo, um agente alquilante tal como iodeto de metilo, iodeto de etilo, iodeto de isopropilo, iodeto de ciclopropilmetilo ou iodeto de ciclopentilo e uma base orgânica tal como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente tal como diclorometano ou dicloroetano a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente.

Esquema 4 32

[0098] Um composto da fórmula geral I podem ser convertido a um composto de fórmula geral XXVI por meio de métodos descritos no Esquema 4. Um composto de fórmula geral I pode ser convertido a um composto de fórmula geral XVII por meio de tratamento com um agente alquilante protegido apropriadamente tal 4-bromobutirato de etilo e uma base tal 33 como carbonato de potássio ou carbonato de sódio num solvente tal como dimetilformamida a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. Um composto de fórmula geral XVII pode ser convertido a um composto de fórmula geral XVIII por meio de tratamento com ácido de Lewis tal como trifluoreto eterato de boro e trietilsilano num solvente halogenado tal como diclorometano ou dicloretano a temperaturas que variam desde 5 °C até ambiente. Um composto de fórmula geral XVIII pode ser convertido a um composto de fórmula geral XIX por meio de tratamento com uma base tal como terc-butóxido de potássio num solvente não polar tal como tolueno ou xileno a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. Um composto de fórmula geral XIX pode ser convertido a um composto de fórmula geral XX por meio de tratamento com ácido acético glacial e ácido clorídrico 6 N em solvente alcoólico tal como etanol ou isopropanol a temperaturas que variam desde a ambiente até refluxo. Um composto de fórmula geral XX pode ser convertido a um composto de fórmula geral XXI por meio de tratamento com hidroxilamina clorídrico num solvente alcoólico tal como etanol a temperaturas que variam desde a ambiente até refluxo. Um composto de fórmula geral XXI pode ser convertido a um composto de fórmula geral XXII por meio de tratamento com dimetilaminopiridina e cloreto de p-toluenosulfonilo num solvente tal como piridina a temperaturas que variam desde a ambiente até 65 °C. Um composto de fórmula geral XXII pode ser convertido a um composto de fórmula geral XXIII por meio de tratamento com um agente redutor tal como borano-metilsulfeto num solvente tal como tetrahidrofurano a temperaturas que variam desde a ambiente até refluxo. Um composto de fórmula geral XXIII pode ser convertido a um composto de fórmula geral XXIV por meio de tratamento com formaldeído, ácido fórmico num solvente alcoólico tal como metanol ou etanol a temperaturas que variam desde a ambiente até refluxo. Um 34 composto de fórmula geral XXIV pode ser convertido a um composto de fórmula geral XXV por meio de tratamento com fitas de magnésio num solvente alcoólico tal como metanol, etanol a temperaturas que variam desde a ambiente até refluxo. Um composto de fórmula geral XXV pode ser convertido a um composto de fórmula geral XVI por meio de tratamento com um haleto de benzoilo apropriadamente substituído tal como cloreto de 4-[ (bifenil-2-carbonil) -amino]-benzoilo na presença de base tal como trietilamina num solvente polar tal como dimetilformamida a temperaturas que variam desde 0 °C até ambiente. D. Utilização e Formulações [0099] Os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de condições tais como distúrbios do ouvido interno, hipertensão, insuficiência cardiaca congestiva, insuficiência cardiaca, hiponatremia, vasoespasmo coronário, isquemia cardiaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, insuficiência renal, falência renal, nefropatia diabética, edema cerebral e isquemia, acidente vascular cerebral, trombose, retenção de água, agressão, distúrbios obsessivos-compulsivos, dismenorreia, sindrome nefrótica, ansiedade e lesões do sistema nervoso central. Utilidade podem ser investigada de acordo com os procedimentos conhecidos na técnica, tais como aqueles descritos no presente documento como Exemplos biológicos 1-5 a seguir. A presente invenção, portanto, proporciona um método de tratamento de qualquer das condições relacionadas anteriormente num indivíduo em necessidade do mesmo, cujo método compreende administrar um composto de Fórmula I numa quantidade farmaceuticamente eficaz. O composto pode ser administrado a um paciente por meio de qualquer via convencional de administração que inclui, mas não é limitada a, intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica e parentérica. 35 [0100] A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos, tais como dois, três ou quatro, desta invenção em associação com um transportador farmaceuticamente aceitável.

[0101] Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos de Fórmula I ou, por exemplo, um sal do mesmo, como um(ns) ingrediente(s) activo(s), é intimamente misturado com um transportador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais. A forma do transportador depende do tipo de administração, por exemplo, oral, ou parentérica tal como intramuscular. Na preparação das composições em forma farmacêutica oral, qualquer dos usual meios farmacêuticos podem ser utilizados. Assim, para preparações orais liquidas tais como suspensões, elixires e soluções, transportadores e aditivos adequados incluem água, glicois, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes e similares; for preparações orais sólidas tais como, por exemplo, pós, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gelatina e comprimidos, adequados transportadores e aditivos incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam a forma farmacêutica unitária oral mais vantajosa, em cujo caso transportadores farmacêuticos sólidos são geralmente utilizados. Se for desejado, comprimidos podem ser recobertos com açúcar ou recobertos entéricos por padrão técnicas. Para formas parentéricas, o transportador usualmente compreenderá água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tais como ajudante de solubilidade ou para conservação, podem ser incluídos. Suspensões injectáveis podem também ser preparadas, em cujo caso transportadores 36 líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares podem ser utilizados. As composições farmacêuticas no presente documento conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injecção, medida cheia de colher de chá e similares, uma quantidade do ingrediente activo necessário para distribuir um dose eficaz como foi descrito anteriormente. As composições farmacêuticas no presente documento conterão, por unidade de dosagem unitária, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, medida cheia de colher de chá e similares, de desde aproximadamente 0,1 mg até 1 g de agente (s) activo(s). Exemplos não limitativos incluem dosagens de 0,2 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,2 mg, 1,5 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, e 500 mg. As dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo de o requerimento dos pacientes, a gravidade da condição a ser tratada e o composto a ser utilizado. A utilização de administração diária ou dosagem pós-periódica pode ser utilizada.

[0102] Preferivelmente estas composições são em forma farmacêutica unitária tal como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções parentéricas estéreis ou suspensões, aerossol doseador ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para administração por meio de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada num forma adequadas para administração uma vez por semana ou uma vez por mês;, por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal decanoato, pode ser adaptado para proporcionar um preparação depot para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um transportador farmacêutico, por exemplo, ingredientes para formação de comprimido 37 convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de preformulação sólida que contém uma mistura homogénea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando se refere a estas composições preformulação de como homogéneas, significa que o ingrediente activo é disperso uniformemente por toda a a composição de modo que a composição pode ser prontamente subdividida em formas farmacêuticas igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de preformulação sólida é então subdividida em formas farmacêuticas unitárias do tipo descrito anteriormente que contém desde 0,1 até aproximadamente 1000 mg ou mais do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pilulas das composições reveladas podem ser recobertos ou de outra maneira compostos para proporcionar ums forma farmacêutica quye proporciona a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por um camada entérica, que serve para resistir a desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha libertação retardada. Uma variedade de materiais podem ser utilizados para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais que incluem um número de ácidos poliméricos com tais materiais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose. suspensões [0103] As formas líquidas em que as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injecção incluem, soluções aquosas, xaropes aromatizados de maneira adequada, 38 aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Adequados agentes de dispersão ou suspensão para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, arábica, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina.

[0104] Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção ocasionar a mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados em forma racémica, ou os enantiómeros individuais podem ser preparados por meio de síntese enantioespecífica ou enantioselectiva, ou por meio de resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus componentes enantiómeros por meio de técnicas padrão, tais como a formação de pares diastereoméricos por meio de formação de sal. Os compostos podem também ser resolvidos por meio de formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguido por separação cromatográfica e retirada do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando um coluna de HPLC quiral.

[0105] Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados num dose diária individual, ou a dosagem diária total pode ser administrado em doses dividas de duas, três ou quatro vezes por dia, uma vez por semana, duas vezes por semana, ou uma vez por mês. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados, ou via pensos transdérmicos bem conhecido por aqueles de perícia comum na especialidade. Para ser administrado na forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração de dosagem, 39 obviamente, será contínua ao invés de intermitente por todo o regime de dosagem.

[0106] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco activo podem ser combinado com um transportador inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e similares. Além disso, quando for desejado ou necessário, aglutinantes; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes colorantes adequados podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas sintéticas e naturais tais como arábica, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilo celulose, agar, bentonita, goma xantana e similares.

[0107] As formas líquidas podem ser em agentes de suspensão ou dispersão aromatizados de maneira adequada tais como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, arábica, metil-celulose e similares. Para a administração parentérica, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes adequados são utilizados quando a administração intravenosa é desejada.

[0108] O composto da presente invenção pode também ser administrado na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[0109] Os compostos da presente invenção podem também ser distribuídos pela utilização de anticorpos monoclonais 40 como transportadores individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos da presente invenção pode também ser acoplados com polímeros solúveis como transportadores de fármacos dirigíveis como alvo. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidafenol, ou polietilo eneóxidopolilisina substituídos com resíduo de palmitoilo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em conseguir libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butiérico, poliortoésteres, poliacetais, polidihidropiranos, policianoacrilatos e ou copolímeros de bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.

[0110] Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer das composições precedentes e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica toda vez que o tratamento de distúrbios de resistência vascular é requerido.

[0111] Dosagens óptimas a ser administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles peritos na especialidade, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração, e o avanço do estado patológico. Além disso, factores associados ao paciente particular a ser tratado, que incluem idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens.

[0112] Os seguintes exemplos têm a intenção de ilustrar a invenção. E. EXEMPLOS EXEMPLO 1 41 41 d: Éster etílico do ácido 4-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-5-oxo-l-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina- 4-carboxílico [0113]

[0114] A uma carboxílico, 2,3,4,5-tetrahidro-l-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-oxo-, éster etílico (6,5 g, 16,8 mmol) em DMF (100 ml) a 0 °C adicionou-se N-(3-bromopropil)ftalimida (5,4 g, 20 mmol) seguido por carbonato de potássio (4,64 g, 33,6 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação com aquecimento até a temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reacção foi deitada em IN HC1 e extraída com éter (2x100 ml). Os extractos de etil éter combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo. Recristalização a partir de etanol proporcionou 4,5 g de 1 como um sólido branco (9,64 g teórico, 47% de rendimento). ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,8 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,5 (m, 2H) , 7,35 (m, 4H), 7,2 (m, 2H), 4,l(q, J = 3 Hz, 2H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,65(t, J = 4 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,95-1,9 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,65 (m, 1H) , 1,55-1, 45 (m, 2H), 1,05(t, J = 4 Hz, 3H). MS (ES) m/z 597 (MNa)+ EXEMPLO 2 Éster etílico do ácido 4-[3-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-propil]-5-oxo-l-(tolueno-4-sulfonil) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina- 4-carboxílico (2) [0115] 42

[0116] A uma solução de ftalimida 1 (3,5 g, 6,1 mmol) em diclorometano (200 ml) a 0 °C adicionou-se trietilsilano (2,79 g, 24 mmol) seguido por ácido trifluorometilacético (1,39 g, 12,2 mmol). Depois disso, adicionou-se também BF3.Et20 (1,28 g, 9 mmol) e MeSCbH (0,88 g) e a mistura de reacção foi deixada sob agitação a 0 °C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi deixada sob agitação durante uma hora adicional com aquecimento até a temperatura ambiente. A mistura de reacção foi deitada em água e extraída com diclorometano (2X100 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com NaHC03 saturado e foram secos em sulfato de sódio anidro para proporcionar 3 g de 2 como um óleo amarelo (3,42 g teórico, 88% de rendimento). 1H RMN (CDC13) δ 7,9 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,35 (m, 2H) , 7, 15-7,0 (m, . 4H) , 4,05-4,95 (m, 2H), 3, 6 (m, 2H), 2,6 (m, 1H) , 2,4 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H), 2,3-2 ,2 (m, 1H), 2,7-4 (m, 5H) (m, 3H) . MS (ES) m/z 561 (MH) + EXEMPLO 3

Espiro [ 4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin]-2'-ona, 1,2,3,5-tetrahidro-l-(4-metilfenilsulfonil)-(3 ) [0117] 43

[0118] A uma solução de 2 (1,5 g, 2,7 mmol) em metanol (120 ml) adicionou-se hidrazina (200 ml) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação a 75 °C durante 3 h. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo. A cromatografia (S1O2 EtOAc eluente) proporcionou 400 mg de 3 (1,04 g teór ico, 39% de rendimento). 1H RMN (CDC1 3) δ 7,6 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7, 45 (m, 1H), 7,35-7,15 (m, 4H) r 7, 0 (m, 1H) , 6,15 (s 1 , 1H) , 4, 35 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3, 2 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 2,4 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,2 (m, 1H) r 2, 05 ( s, 2H) , 1, 75 -1,6 (m, 2H) , 1,5- 1,35 (m, 2H) , 1, 3- -1, 2 (m, 1 H) . MS (ES) m/ z 385 (MH) + EXEMPLO 4

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin], 1,2,3,5- tetrahidro-1-(4-metilfenilsulfonil)- (4) [0119]

[0120] A uma solução de composto 3 (1,0 g, 2,6 mmol) em etil éter (50 ml) a temperatura ambiente adicionou-se LAH (198 mg, 5,2 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação a temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reacção foi extinta com carbonato de potássio saturado e extraída com etil éter (2X50 ml) . Os extractos de etil éter combinados foram secos em sulfato de sódio 44 anidro e concentrados a vácuo para proporcionar 800 mg de 4 como um óleo (962 mg teórico, 89% de rendimento) . XH RMN (CDC13) δ 7,65 (d, J = = 7 Hz, 2H), 7 ,35-7,15 (m, 5H), 7,05- 7,0 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H), 3,65-3,6 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,1 (m, 1H) , 2,85 -2,5 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 2H), 2,2 (m, 1H) , 1,7 (m, 1H), 1,55-1,1 (m, 2H), 0,85 (m, 2H) . MS (ES) m/z 371 (MH) + EXEMPLO 5

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin] , 1,2,3,5- tetrahidro-1'-metil-1-(4-metilfenilsulfonil)- (5) [0121]

[0122] A uma solução de 4 (110 mg, 0,30 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C adicionou-se TEA (150 mg, 1,5 mmol) seguido por iodeto de metilo (0,2 ml) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação com aquecimento até a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi deitada em água e extraida com acetato de etilo (3X50 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo para proporcionar 100 mg de 5 como um óleo (107 mg teórico, 94% de rendiment 0) . ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,6 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,3 -7, 15 (m, 5H) , 7,1 (m, 1H) , 3 , 8 (m , 1H) , 3,6 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 2, 35-2,3 (m, 2H) f 2,2-2, , 1 (m, 2H) , 2,1 (s, 3H) , 1,9 (m, 1H) , 1,8 (m, 1H) , 1, 7 (m, 1H) , 1,45- -1,35 (m, 3H) , 1,1 (m, 1H) , 0,95 (m, 1H) . MS (ES) m/z 3i 35 (MH)+ EXEMPLO 6

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin] , 1,2,3,5- tetrahidro-l-metil- (6) [0123] 45

[0124] A uma solução de 5 (50 mg, 0,14 mmol) em metanol (15 ml) a temperatura ambiente adicionou-se fitas de magnésio (18 mg) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação a 70 °C durante 18 h. A mistura de reacção foi extinta com cloreto de amónio saturado e extraída com acetato de etilo (3X15 ml) . Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e secos a vácuo para proporcionar 23 mg de 6 como um óleo (10 7 mg teórico, 21% de rendimento] ) . XH RMN (CDC13) δ 7,0 (m, 2H) , 6,8 (t, J = 7 Hz, 1H), 6 , 65 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3, 75 (m, 1H) , 3,1 (m, 2H) , 2,95-2,8 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,4- 2, 15 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (m, 1H) , 1,8 (m, 1H) , 1,7- 1,5 (m, 3H), 1,35 -1,25 (m, 1H) , 1, 2-1,1 (m, 1H) . MS (ES) m/ z 231 (MH) + EXEMPLO 7 1,2,3,5-

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin] , tetrahidro-1'-meti1-1-(4-aminobenzoil)- (7' [0125]

Me

[0126] A uma solução de 6 (150 mg, 0,65 mmol) em diclorometano (50 ml) a 0 °C adicionou-se TEA (150 mg) seguido por cloreto de 4-nitrobenzoilo (180 mg, 0,98 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação com aquecimento até a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi deitada em 1 N NaOH e extraída com 46 diclorometano (2X50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e secos a vácuo para proporcionar a amina bruta. A uma solução do composto nitro bruto em metanol (25 ml) adicionou-se 10% Pd/C (15 mg) e a mistura de reacção resultante foi submetida a hidrogenação num aparelho Agitador de Parr durante 4 h a 20 psi. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado a vácuo para proporcionar 100 mg de 7 como um óleo amarelo (105 mg teórico, 95% de rendimento). 1H RMN (CDC13) δ 7,85 (m, 1H), 7,2 (m, 1H) , 7,05 (m, - 1H), 7,0-6,9 (m, 2H) , 6,6-6,5 (m, 2H) , 6,3 (d, J = 7 Hz , 1H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,2 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H) , 2,5 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 2H) , 1,7 (m, 2H), 2,5 (m, 2H). MS (ES) m/z 350 (MH) + EXEMPLO 8

Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]- 5-fluoro (8)

[0128] A uma solução de 7 (20 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (10 ml) a 0 °C adicionou-se TEA (0,25 ml) seguido por cloreto de 2-cloro-5-fluorobenzoilo (22 mg, 0,11 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação com aquecimento até a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi deitada em IN NaOH e extraída com diclorometano (2X50 ml) . Os extractos de diclorometano combinados foram secos em sulfato de sódio 47 anidro e secos a vácuo. A cromatograf ia (S1O2, 10% MeOH-

EtOAc eluente) proporcionou 15 mg de 8 como um sólido branco (29 mg teórico, 52% de rendimento) . 1H RMN (CDCI3) δ 8,1 (s 1, 1H), 7,45-7,3 (m, 2H), 7,2-7,1 (m, 3H), 7,1-7 (m, 3H), 7,0-6,9 (m, 1H) . 6,6-6,5 (m, 1H) , 4,8-4,5 (m, 1H) , 3,2-3,0 (m, 2H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 1H), 2,2 (s 1, 3H), 2,1 (s 1, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,6-1,3 (m, 2H), 1,0-0,9 (m, 1H). MS (ES) m/z 506 (M)+ EXEMPLO 9 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-etil- espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1 (5H)-il)carbonil] fenil}- (9)

[0130] O composto do titulo foi preparado a partir do composto 4, iodeto de etilo, e cloreto de bifenil-2-

carbonilo como foi descrito nos Exemplos 5-8. 1H RMN (CDC13) δ 7, 9 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7 ,55-7, 45 (m, 1H) , 7,4 -7,3 (m, 8H) , 7, 2 (m, 1H), 7, 1- -7,0 (m, Γ 2H) , 6,9-6 , 85 (m, 3H) , 7,5 (m, 1H) r 4,75-4,5 (m, 1H) , 3, 2-2,9 (m, 2H), 2 , 85- 2,75 (m, 1H) , 2, 65 -2,45 (m, 1H) , 2, 4-2 , 3 (m, 2H) ; 2,25 -2,1 (m, 1H) , 2, 1-2, 0 (m, 1H), 2, 85 -1,4 (m , 6H) , 1,05 (m, 1H) , 0,9 (m, 1H). MS (ES) m/z 544 (MH)+ EXEMPLO 10 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il)carbonil] fenil}- (10) [0131] 48

Me

[0132] O composto do título foi preparado a partir do composto 4, iodeto de metilo, e cloreto de bifenil-2-carbonilo como foi descrito nos Exemplos 5-8. RMN (CDC1 3) δ ' 7,9 (d, J = 7 Hz , 1H) , 7, 55-7 , 45 (m, 1H), 7, 45- 7, 25 (m, 8H) , 7, 15 (m, 1H) , 7,1- -7,0 (m, 1H), 6, 95-6,85 (m, 1H) , 7,6 (m, 1H) , 5, 85 (m, 1H) , 4, 95 > (m, 1H), 3 ,35-3,25 (s 1, 2H), 2,95 -2, 8 (m, 1H) , 2,8- 2,7 (m, 1H) , 2 ,6-2,45 (m, 1H) , 1,8- -1,7 (m, 3H), 1,6 (s 1, 3H) , 1, 5-1,35 (m, 1H) . MS (ES) m/ z 530 (MH) + EXEMPLO 11 Éster etílico do ácido 4-[ 2-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-5-oxo-l-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina- 4-carboxílico (11) [0133]

[0134] O composto do título foi preparado a partir do éster etílico do ácido 5-oxo-l-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina- 4-carboxílico e N-(2-bromoetil)ftalimida como foi descrito no Exemplo 1, 1H RMN (CDC13) δ 7,85 (m, 4H) , 7,75 (m, 4H) , 7, 55-7, 45 (m, 2H), 7,4-7,35 (m, 1H), 7,25-7,2 (m, 1H), 4,2-4,0 (m, 6H) , 3,9-3,85 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,4 (s 1, 1H) , 2,4 (s, 49 3Η), 2,4-2,35 (m, 1H), 1,35-1,15 (m, 3H). MS (ES) m/z 583 (MNa)+ EXEMPLO 12 Éster etílico do ácido 4-[ 2-(1,3-Dioxo-l,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina-4-carboxílico (12) [0135]

[0136] O composto do título foi preparado a partir do composto 11 como foi descrito no Exemplo 2, 1H RMN (CDCI3) δ 7,9-7,85 (m, 2H) , 7,85-7,8 (m, 2H) , 7, 75-7,65 (m, 3H) , 7,6 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 7,15-7,0 (m, 2H) , 4,1 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,0-3,85 (m, 1H), 3,6 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,65-2,5 (m, 2H), 2,4 (s, 2H) , 2,35-2,2 (m, 1 H) , 2,0-1,9 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,15 (m, J = 7 Hz, 2H). MS (ES) m/z 569 (MNa)+ EXEMPLO 13

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin] -2 ' -ona, 1,2,3,5- tetrahidro-1-(4-metilfenilsulfonil)- (12) [0137]

H

[0138] O composto do título foi preparado a partir do composto 12 como foi descrito no Exemplo 3, 1H RMN (CDCI3) 50 δ 7,6 (m, 2Η), 7,35 (m, 2H), 7,25-7,2 (m, 3H), 7,15-7,1 (m, 1H), 4,4-4,3 (m, 1H), 3,3-3,15 (m, 3H) , 2,65 (m, 2H), 2,4 (s, 3H) , 2,3-2,15 (m, 4H) , 1,75-1,6 (m, 2H) , 1,6-1,5 (m, 1H). MS (ES) m/z 371 (MH)+ EXEMPLO 14

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin]-2'-ona, 1,2,3,5- tetrahidro-1'-benzi1-1-(4-metilfenilsulfonil)- (14) [0139]

[0140] A uma solução de amida protegida 13 (1,8 g, 4,9 mmol) em DMF a temperatura ambiente adicionou-se hidreto de sódio (175 mg, 7,3 mmol) seguido por brometo de benzilo (1,25 g, 7,3 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação a temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi deitada em água e extraída com acetato de etilo (3x100 ml) . Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo. A cromatografia (SÍO2, EtOAc eluente) proporcionou 1,9 g de 14 como um óleo castanho (2,25 g teórico, 84% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,6 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7, 35- -7, 25 (m, 5H) , 7,2- -7,1 (m, 4H) , 7, 0 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4, 45- -4,3 (m, 3H) , 3,25· -3,15 (m, 1H) , 3, 15-3,0 (m, 2H) ( , 2,55 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H) , 2,3-2,15 (m, 2H) , 1,65-1,55 (m, 1H), 1,55-1,4 (m, 2H). MS (ES) m/z 461 (MH)+ EXEMPLO 15 1,2,3,5-

Espiro[4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin] , tetrahidro-1'-benzil- (15) [0141] 51

[0142] A uma solução de amida protegida 14 (250 mg, 0,56 mmol) em dietil éter a 0 °C adicionou-se hidreto de alumínio e litio (85 mg, 2,24 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação com aquecimento até a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi deitada em carbonato de potássio saturado e frio e extraída com acetato de etilo (3x100 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo para proporcionar 200 mg de 15 como um sólido branco (242 mg teór ico, 82% ) · RMN (CDC13) δ 7, 35-7,25 (m, 4H) , 7, 2- 7, 15 (m, 1H) , 7,1 -7, 05 (m, 1H) , 7,05-6, 95 (m, 1H) , 6,85 -6, 75 (m, 1H) , 6,7- 6,6 (m, 1H) , 3,6 (d, J = 6 Hz, 2H) , 3,05 -2, 95 (m, 2H) , 2,85 -2, 75 (m , 2H) , 2, 75-2,65 (m, 1H) , 2,6 -2,5 (ir 1, 1H) , 2, 45 -2,4 (m, 1H) . 2,3- -2,3 (m, 1H) , 1,85- 1,75 (m, 2H) t 1,7- 1,6 (m, 1H), 1, 6 - 1,45 (m, 1H). MS (ES) m/ z 293 (MH) +

Exemplo 16 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-benzi1-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil] fenil}- (16) [0143] 52

[0144] A uma solução de amina 15 (180 g, 62 mmol) em diclorometano a temperatura ambiente adicionou-se trietilamina (250 mg, 2,48 mmol) seguido por cloreto de 4-[ (bifenil-2-carbonil)-amino]-benzoilo (310 mg, 0,93 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo. A cromatografia (SiCç, 50% EtOAc-Hexanos eluente) proporcionou 120 mg de 16 como um sólido amarelo (366 g teórico, 33% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,6 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,4 (m, 1H) , 7,35-7,25 (m, 5H) , 7,2-7,1 (m, 4H), 7,0 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,45-4,3 (m, 3H) , 3,25-3,15 (m, 1H), 3,15-3,0 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,3-2,15 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,55-1,4 (m, 2H) . MS (ES) m/z 461 (MH)+ EXEMPLO 17 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-espiro{ 4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-(17) [0145]

H

53 [0146] A uma solução de 16 (45 mg, 0,1 mmol) em metanol (20 ml) a temperatura ambiente adicionou-se HC1 concentrado (0,25 ml) seguido por 25% de paládio sobre carbono (5 mg) e a mistura de reacção resultante foi submetida a hidrogenação em Agitador de Parr a 14 psi a temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. 0 resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio saturado e seco em sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo para proporcionar 40 mg de 17 como um sólido ocre (50 mg, 80% de rendimento) . 1H RMN (CDC13) δ 87, 95 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,55-7,4 (m, 2H) , 7,4- 7,3 (m, 5H) , 7, 25 -7,2 (m, 1H), 7,15-7,0 (m, 3H), 6,95-6, (m, 2H) , β, 6 -6,5 (m, 1H), 4,9-4,7 (m, 1H), 3,25-3,0 (m 2H) , 3,0-2,8 (m, 2H0, 2,75-2,5 (m, 1H), 2,5-2,1 (m, 1H) 2,1- 1,95 (m, 1H) , 1,95 -1,5 (m, 2H). MS (ES) m/z 502 (MH)+ EXEMPLO 18 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ciclopropil-espiro{4H-V-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}- (18) [0147]

[0148] A uma solução de 17 (35 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente adicionou-se trietilamina (28 mg, 0,28 mmol) e ciclopentano de bromo (21 mg, 0,14 mmol) e a mistura de reacção resultante foi deixada sob agitação a temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reacção foi deitada em IN NaOH e extraída com 54 diclorometano (2x50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo. A cromatografia (S1O2, 5% de MeOH-

EtOAc eluente) proporcionou 18 como um sólido branco (39 mg teórico, 66% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,85 (d, J = 7 Hz f 1H) , 7 , 5 (m, 1H) , 7,4 (m, 1H) , 7,4-7,25 (m, 5H) , 7, 15- -7, 05 (m, 2H), 7, 0-6, 95 (m, 2H) , 6,9 -6,8 (m, 4H) , 6,6- 6,5 (m, 1H) , 5, 0-4,5 (m, 1H) , 3,7- -3,6 (m, 1H) , 3,55- -3,45 (m, 1H) r 3,3- -3,0 (m, 3H) , 2,7 -2,35 (m, 3H), 2, 0-1,9 (m, 1H) , 1, 85- 1,6 (m, 5H) , 1, 55-1,4 (m, 3H) , OO 0 1 LO 03 O (m, 1H) . MS (ES) m/z 570 (MH)+ EXEMPLO 19 [0149] [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro- l'-metilo -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)-il)carbonil]fenil}- (19)

[0150] O composto do título foi preparado a partir do composto 17 e iodeto de metilo como foi descrito no Exemplo 18, RMN (CDCI3) δ 7,9 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55 -7,2 (m, 9H) , 7, 1-7, 05 (m, 1H) , 7, 1 LO 0 , 0 (m, 2H) , 6,95 (m, 6,8 (m, 3H) , 6, 6-6, 5 (m, 1H) , 4, 95-4, 7 (m, 1H) , 3,2-3,1 (m, 1H) , 3, 0- -2,8 (m, 3H) , 2 :, 65· -2,5 (m, 3H) , 1 ,95 (s, 3H), 1 ,95- 1,75 (m, 2H) , 1, 45- 1,3 (m, 1H) . MS (ES) m/ z 516 (MH)+ EXEMPLO 20 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l' - isopropilo -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H)-il)carbonil]fenil}-(20) [0151] 55 Υ

[0152] Ο composto do título foi preparado a partir do composto 17 e iodeto de isopropilo como foi descrito no

Exemplo 18, XH RMN (CDC13) δ 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,6- 7,5 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,05-6,95 (m, 2H) , 6,9-6,8 (m, 2H) , 6,65-6,55 (m, 1H) , 5, 04, 75 (m, 1H), 3,75-3,6 (m, 1H), 3,6-3,45 (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H),

2,7-2,55 (m, 1H) , 1,8-1,6 (m, 3H) , 0,95-0,8 (m, 1H) . MS (ES) m/z 544 (MH)+ EXEMPLO 21 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ciclopropilmetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)-il)carbonil]fenil}- (21) [0153]

[0154] 0 composto do título foi preparado a partir do composto 17 e brometo de ciclopropilmetilo como foi descrito no Exemplo 18. 1H RMN (CDCI3) δ 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,1-7,0 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 3H), 6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,85-4,6 (m, 1H) , 3,2-3,1 (m, 1H), 2,95-1,6 (m, 3H) , 2,55- 56 2,15 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 3H), 0,5-0,4 (m, 2H), 0,15-0,05 (m, 2H). MS (ES) m/z 556 (MH)+ EXEMPLO 22 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, ácido N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H)-il)carbonil]fenil}-, éster metilico (22) [0155] θ'"

Λ [0156] O composto do título foi preparado a partir do composto 17 e bromoacetato de metilo como foi descrito no Exemplo 18, ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,55- 7,4 (m, 2H) , 7,4-7,3 (m, 5H) , 7,25-7,2 (m, 1H) , 7,1-7,05 (m, 1H) , 7, 05-6,95 (m, 2H) , 6,95-6,85 (m, 4H) , 6,55-6,45 (m, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,4-3,25 (m, 2H), 3,2-3,2 (m, 1H), 3,0-2,7 (m, 4H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,9- 1,75 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H). MS (ES) m/z 574 (MH)+ EXEMPLO 23 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, ácido N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H)-il)carbonil]fenil}-, éster etilico (23) [0157] 57

[0158] O composto do título foi preparado a partir do composto 17 e bromoacetato de etilo como foi descrito no Exemplo 18. ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,55-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H) , 7,25-7,2 (m, 1H) , 7,1-7,05 (m, 1H) , 7, 05-6,95 (m, 2H) , 6,95-6,85 (m, 4H) , 6,55-6,45 (m, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,4-3,25 (m, 2H), 3,2-3,2 (m, 1H), 3,0-2,7 (m, 4H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,9-1,75 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H), 1,3-1,2 (m, 3H). MS (ES) m/z 588 (MH)+ EXEMPLO 24 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, ácido N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}- (24) [0159]

OH

Λ0 [0160] O composto do título foi preparado a partir do composto 23 por hidrólise de base com IN NaOH. MS (ES) m/z 560 (MH)+ EXEMPLO 25 58 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, ácido N-[4-[(2,3-dihidro-l'-pirúvico -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}-, éster etílico (25) [0161]

°γ-0 V r

[0162] 0 composto do título foi preparado a partir do composto 17 e bromopiruvato de etilo como foi descrito no Exemplo 18, XH RMN (CDC13) δ 7,85 (d, J = 7z, 1H) , 7,55-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,05-6,85 (m, 5H), 6,65 (m, J = 7 Hz, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 4,2(q, J = 7 Hz, 2H), 3,7-3,5 (m, 2H), 3,45-3,3 (m, 2H), 3,25-3,1 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H), 2,75-2,6 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 2H) , 1,3 (t, J = 7 Hz, 3H). MS (ES) m/z 616 (MH) + EXEMPLO 26 [ 1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, ácido N-[4-[(2,3-dihidro-l' -pirúvico -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil]fenil}- (26) [0163]

59 59 [0164] O composto do título foi preparado a partir do composto 26 por hidrólise de base com IN NaOH. ΧΗ RMN (CDCI3) δ 7,85 (d, J = 7z, 1H), 7,55-7,4 (m, 2H) , 7,4· -7,3 (m, 5H), 7,15-7,05 (m, 3H), 7,05-6,85 (m, 5H) , 6,65 (m, J = 7 Hz, 1 H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,7-3,5 (m, 2H) , 3, 45· -3,3 (m, 2H), 3,25-3,1 (m, 2H), 2,95-2,75 (m, 1H) , 2,75 -2,6 (m, 1H) . 1,8-1,6 (m, 2H) . MS (ES) m/z 588 (MH) + EXEMPLO 27 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil] fenil}- (27) [0165]

V

[0166] O composto do título foi preparado a partir do composto 17 e acetilo cloreto como foi descrito no Exemplo 18, ΧΗ RMN (CDC13) δ 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55-7,4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H) , 7,15-7,0(m; 3H), 6,95-6,85 (m, 5H) , 6,65-6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,7-3,5 (m, 2H), 3,25-3,1(m. 1H), 2,95-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H) , 1,95-1,85 (m, 2H) , 1,8-1,6 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 2H). MS (ES) m/z 544 (MH)+ EXEMPLO 28 [ 1,1 '-Bifenil]-2-carboxamida, N-[ 4-[(2,3-dihidro-l'-(N, N-dimetilaminoetanona-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)-il)carbonil]fenil}- (28) [0167] 60

[0168] O composto do título foi preparado a partir do composto 17 e Ν,Ν-dimetil glicina como foi descrito no Exemplo 18, 1H RMN (CDC13) δ 7,85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7,55- 7.4 (m, 2H), 7,4-7,3 (m, 5H), 7,2-7,0 (m, 4H), 7,0-6,85 (m, 4H), 6,65-6,55 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,7- 3.5 (m, 2H), 3,4-3,25 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,75-

1.6 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 1H) , 1,4 (t, J = 7 Hz, 2H) . MS (ES) m/z 587 (MH)+ EXEMPLO 29 Éster etilico do ácido 4-(3-Etoxicarbonil-propil)-5-oxo-l-(4-metilfenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina-4-carboxílico (29) [0169]

[0170] A uma solução de 4,67 g (12,1 mmol) de 1 em DMF (24 ml) adicionou-se K2C03 (25, 0 g, 18,1 mmol. A suspensão resultante foi tratada com 4-bromobutirato de etilo (1,90 ml, 13,3 mmol) enquanto se agitava mecanicamente sob uma atmosfera de azoto a temperatura ambiente. Após 18 horas, a 61 mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e extinta pela adição de 1 N HC1 aquoso (30 ml). As camadas resultantes foram separadas e a camada orgânica foi extraída sequencialmente com NaHC03 saturado aquoso, água, e salmoura. O extracto orgânico foi subsequentemente seco em MgS04 anidro e concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexanos (3:7) para dar (4,76 g, 79%) de composto 51 como um óleo. EXEMPLO 30 Éster etílico do ácido 4-(3-Etoxicarbonil-propil)-1-(4-metilfenilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[b]azepina-4-carboxílico (30)

[0172] 0 composto 29 (4,76 g, 9,48 mmol) foi dissolvido em 45 ml de 1,2-dicloroetano seco, arrefecido até 5 °C, e tratado com ácido trifluoroacético (1,3 ml), BF3*Et20 (1,4 ml), ácido metanosulfónico anidro (3,2 ml) e trietilsilano (5,7 ml) . A reacção foi deixada que aquecesse lentamente até temperatura ambiente ao longo de 18 horas. A reacção foi arrefecida até 5 °C e extinta cuidadosamente com NaHC03 saturado aquoso (100 ml). A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (100 ml) e o extracto de acetato de etilo foi extraído com NaHC03 saturado aquoso, água, salmoura (2x), seco em Na2SC>4, e concentrado a vácuo para dar um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo 62 (17:3) para dar 2,43 g (53%) de composto 30 como um óleo incolor. EXEMPLO 31 [0173] Ácido espiro[4H-l-benzazepina-4,1'-ciclopentanol-3'-carboxílico, l,2,3,5-tetrahidro-l-[(4- metilfenil)sulfonil]-2'-oxo-, éster etílico (31)

[0174] 0 composto 30 (2,43 g, 4,98 mmol) foi dissolvido em tolueno (25 ml) e tratado com terc-butóxido de potássio (0,843 g, 7,52 mmol) a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reacção foi extinta com 0,5 N HC1 aquoso (30 ml) e extraída com acetato de etilo (30 ml) . 0 extracto de acetato de etilo foi lavado duas vezes com água, NaHCCh saturado aquoso, água, salmoura, seco em Na2S04 anidro e concentrado a vácuo. 0 resíduo foi purificado via cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo (4:1) para dar 1,71 g (78%) de 31 como um sólido. EXEMPLO 32

Espiro[4H-l-benzazepina-4,1'-ciclopentan]-2'-ona, 1,2,3,5-tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- (32) [0175] 63

[0176] O composto 31 (6,70 g, 15,2 mmol) foi combinado com etanol (23 ml), ácido acético (23 ml), e 6 N HC1 aquoso (23 ml) e aquecido a refluxo enquanto se agitava durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente e concentrada a vácuo para dar 5,36 g (95%) de composto 32. EXEMPLO 33

Espiro[4H-l-benzazepina-4,1'-ciclopentan]-2' -ona, 1,2,3,5-tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-, oxima (33) [0177]

[0178] 0 composto 32 (0,50 g, 1,35 mmol) foi combinado com etanol (21 ml), piridina (4 ml), e cloridrato de hidroxilamina (376 mg, 5,4 mmol) e aquecido a refluxo enquanto se agitava durante 5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, concentrada a vácuo e o resíduo absorvido em diclorometano. A camada orgânica foi extraída com água, seca em MgS04 anidro, e concentrada a vácuo para fornecer 515 mg (99%) de composto 3 como um filme claro. EXEMPLO 34 64

Espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-6'-ona, 1,2,3,5- tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- (34) [0179]

[0180] O composto 33 (515 mg, 1,34 mmol) foi combinado com piridina (10 ml), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08 mmol), cloreto de p-toluenossulfonilo (639 mg, 3,35 mmol) e aquecido a 65 °C enquanto se agitava durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano e a camada orgânica foi extraída sequencialmente com 2N HC1 aquoso duas vezes, NaHCCq saturado aquoso, seca em MgS04 anidro, concentrada a vácuo e purificada via cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 0-10% metanol em diclorometano ao longo de 60 minutos para dar 361 mg (70%) de composto 34 como um filme claro. EXEMPLO 35

Espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidina] , 1,2,3,5- tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- (35) [0181]

65 [0182] Uma solução de composto 35 (361 mg, 0,94 mmol) em tetrahidrofurano (7 ml) foi tratada com complexo de sulfeto de borano-metilo a 2,0 M em tetrahidrofurano (1 ml, 2,0 mmol) e aquecida a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 1 hora. O material de reacção foi extinto com água e a camada orgânica extraida com água, salmoura, seca em MgS04 anidro, concentrada a vácuo e purificada via cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 5-10% metanol em diclorometano ao longo de 60 minutos para dar 202 mg (58%) de composto 35 como um sólido branco espumoso. EXEMPLO 36

Espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidina] , 1,2,3,5- tetrahidro-1'-meti1-1-[(4-metilfenil)sulfonil]- (36) [0183]

[0184] 0 composto 35 (194 mg, 0,52 mmol) foi combinado com 37% solução de formaldeído aquoso (2,5 ml), ácido fórmico (0,125 ml), metanol (2,5 ml) e aquecido a 65 °C enquanto se agitava durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10 ml) e extinta com hidróxido de sódio aquoso a 0,1 N (10 ml) . A camada orgânica foi separada, seca em MgS04 anidro, concentrada a vácuo para dar 221 mg (quant) de composto 36 como um xarope incolor. EXEMPLO 37 1,2,3,5-

Espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidina] , tetrahidro-1'-metil- (37) [0185] 66

[0186] O composto 36 (191 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (25 ml) e combinado com fitas de magnésio (0,241 g, 9,90 mmol) e aquecido a refluxo enquanto se agitava magneticamente sob uma atmosfera de árgon ao longo de 18 horas. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, filtrada através de agente de filtração, e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado 3 vezes com acetato de etilo e as triturações de acetato de etilo combinadas foram filtradas através de agente de filtração. 0 filtrado foi extraído com duas vezes com salmoura, seco em Na2S04 anidro, e concentrado a vácuo para dar 0,095 g (82%) de 37. EXEMPLO 38

Benzamida, 2-cloro-N-[4-[(2,3-dihidro-espiro [ 4H-1- benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)-il)carbonil]fenil]-5- fluoro- (38) [0187]

[0188] Uma pasta de composto ácido 4-(2-cloro-5-fluoro-benzoilamino) benzóico (126 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com cloreto de tionilo (1 ml) e aquecida a refluxo sob uma atmosfera de árgon ao longo de 18 horas. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e dissolvida em 50 ml de diclorometano. A solução de cloreto de ácido resultante adicionou-se gota a gota a 5 °C a uma solução de 67 composto 37 (0,095 g, 0,41 mmol), trietilamina (1 ml), e N,N-dimetilformamida (0,05 ml) em diclorometano (5 ml) enquanto se agitava sob uma atmosfera de árgon. Após 18 horas, a mistura de reacção foi extraída com NaHCC>3 saturado aquoso. A camada orgânica foi seca em MgSC>4 anidro, concentrada a vácuo e purificada via cromatografia de fase reversa numa coluna Cis Kromasil eluindo com um gradiente de 10-90% acetonitrilo em água (0,2% de ácido trifluoroacético) ao longo de 30 minutos para dar 53,6 mg (19%) de composto 38 como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 1, 46-1,92 (m de sobreposição, 7H) , 2,31-2,41 (m, 1H) , 2, 77-3,29 (m de sobreposição, 5H) , 3,32-3,92 (m de sobreposição, 3H) , 5,08 (m largo, 1H) , 6,77 (m, 1H), 7,1- 7,53 (m de sobreposição, 10H); MS (ES) m/z 506 (MH)+. EXEMPLO 39

Espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidina], 1,2,3,5-tetrahidro-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-l'-(fenilmetil)- (39) [0189]

[0190] O composto 35 (0,203 g, 0,530 mmol) foi combinado com brometo de benzilo (94 mg, 0,55 mmol), carbonato de potássio (146 mg, 1,06 mmol), N, N-dimet ilf ormamida (5 ml) e aquecido a 70 °C enquanto se agitava durante 18 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e a camada orgânica extraída com água, salmoura, seca em Na2SC>4 anidro, concentrada a vácuo e purificada via cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 0-25% metanol em diclorometano ao longo de 60 minutos para dar 134 mg (55%) de composto 39 como um óleo incolor. EXEMPLO 40 68

Espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidina] , 1,2,3,5- tetrahidro-1(fenilmetil) -(40 ) [0191]

[0192] 0 composto 39 (134 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em metanol anidro (10 ml) e combinado com fitas de magnésio (0,141 g, 5,80 mmol) e aquecido a refluxo enquanto se agitava magneticamente sob uma atmosfera de árgon ao longo de 15 horas. A reacção foi arrefecida até temperatura ambiente, filtrada através de agente de filtração, e concentrada a vácuo. O resíduo foi triturado 3 vezes com acetato de etilo e as triturações de acetato de etilo combinadas foram filtradas através de agente de filtração. 0 filtrado foi extraído duas vezes com salmoura, seco em Na2S04 anidro, concentrado a vácuo para dar 0, 033 g (37%) de 40 como um óleo claro. EXEMPLO 41 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l' - (fenilmetil)espiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)- il) carbonil]fenil]- (41) [0193]

[0194] A uma pasta de 0,033 g (0,12 mmol) de ácido 4-[ ( [1,1'-bifenil]-2-ilcarbonil)amino]benzóico em diclorometano (5 ml) adicionou-se N,N-dimetilformamida (0,02 ml), cloreto de tionilo (1 ml) enquanto se agitava a 69 temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon. Após 18 horas, a solução resultante foi concentrada a vácuo, dissolvida em seco tolueno, concentrada a vácuo, e dissolvida em 2 ml de diclorometano. A solução de cloreto de ácido resultante adicionou-se gota a gota a uma solução de composto 40 (0,033 g, 0,11 mmol), trietilamina (1 ml), e 0,02 ml de N, N-dimetilf ormamida em 5 ml de diclorometano enquanto se agitava a temperatura ambiente. Após 72 horas, a mistura de reacção foi extinta com NaHCCb saturado aquoso e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi extraída com NaHCCh saturado aquoso, salmoura, seca em Na2SC>4 anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado via cromatografia de camada fina em sílica gel eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para fornecer 41. EXEMPLO 42 [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidroespiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1(5H)-il)carbonil]fenil]-(42) [0195]

[0196] 0 composto 41 foi dissolvido em metanol anidro (5 ml), combinado com paládio sobre carbono (4 mg) e agitado sob uma atmosfera de hidrogénio de 55 psi ao longo de 7 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de agente de filtração, concentrada a vácuo e purificada via cromatografia de fase reversa numa coluna Cis Kromasil eluindo com um gradiente de 30-90% acetonitrilo em água (0,2% de ácido trifluoroacético) ao longo de 30 minutos para dar 26,9 mg (32%) de composto 42 como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, CDC13) Ô 1,31-2,19 (m de sobreposição, 10H), 70 3,12-4,40 (m de sobreposição, 4H) , 6,77-7, 60 (m de sobreposição, 17H); MS (ES) m/z 516 (MH)+. EXEMPLO 43

Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-benzil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil}piridil]-5-fluoro (43) [0197]

[0198] 0 composto do titulo foi preparado a partir do composto 15 e cloreto de 6-(5-fluoro-2-metil-benzoilamino)-nicotinoilo (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1737-1740) como foi descrito no Exemplo 41. 1H RMN (CDC13) δ 8, 35 (s 1, 1H), 8 , i (m, 1 H), 8,05 (s 1, 1H ), 7,55-7,45 (m, 1H) , 7,35-6,95 (m, 10H) , 4, 85-4,6 (m, 1H ) , 3,7-3,55 (m, 2H) , 3,15-3,1 (m, 1H) , 2,8-2,75 (m, 3H), 2,65-2,6 (m, D , 2,4 (m, 3H), 1,85-1,8 (m, 2H), 1,4-1,25 (m, 2H) . MS (ES ) m/z 549 (MH)+ EXEMPLO 44

Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro [ 4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil] (44) [0199] 71

Me

[0200] O composto do título foi preparado a partir do composto 7 e cloreto de benzoilo. 1H RMN (CDCI3) 8 7,95 (s 1, 1H), 7,85 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,5-7,4 (m, 4H) , 7,2-7,1 (m, 3H), 7,1-7,0(m,1H), 6,95-6,9 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 1H) , 5,8-5,5(br m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,9-2,8 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 4H) , 2,1 (s 1, 1H) , 1,9-1,8 (m, 2H), 1,75-1,6 (m, 2H) , 1,4-1,2 (m, 2H) , 0,95 (m, 1H) . MS (ES) m/z 486 (MH)+

Exemplo Biológico 1 (a) Ensaio de Ligação In Vitro [0201] O tampão de ensaio é 50 mM Tris-Cl, 5 mM MgCl2, 0,1% de BSA (pH 7,5) que contém 5 pg/ml de aprotinina, leupeptina, pepstatina, 50 pg/ml bacitracina, e 1 mM de Pefabloc fluoreto de (4-(2-Aminoetil)-benzenesulfonilo, clorídrico fabricado por Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, EM e distribuído por Boehringer Mannheim). A vasopressina H3 é 3H-arginina-8-vasopressina (NEN Life Sciences, Boston, MA; 68,5 Ci/mmol, concentração final em ensaio é 0,65-0,75 nM). Em poços de placas de polipropileno de fundo redondo de 96 poços são adicionados tampão, composto de teste, membrana (que contém receptor Via ou V2 humano), e vasopressina H3. As placas de reacção são permitidas que se assentassem a temperatura ambiente durante uma hora. As amostras são filtradas através de placas Unifilter GF/C (PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA) pré-embebido em 0,3 polietilenoimina. As placas são lavadas 5 vezes com solução salina fisiológica fria que 72 contém 0,05% Tween 20. Após secar, o fundo das placas de filtro resposta de pico depois do fármaco % de inibição = 100 — 100 x :-; :-;—- resposta de pico antes ao farmaco é vedado e 0,025 ml de Microscint-20 (Packard Instrument Co, Meriden, CT) são adicionados a cada filtro. A parte superior da placa é vedada, e a placa é contada. Nenhuma ligação especifica é determinada pela adição de 1,25 μΜ arginina-8- vasopressina naqueles poços.% de Inib. é calculada como se segue: (B) Actividade Funcional de Receptor de Vasopressina Via [0202] O receptor Via é um receptor acoplado a proteína G, que após a activação desencadeia um aumento na mobilização de cálcio intracelular. Para avaliar os compostos para a sua actividade funcional de receptor Via, células HEK-293 foram transfectadas com o receptor Via humano (Vla-células HEK) . As células HEK-293 foram crescidas em DMEM (Meios de Eagle modificados por Dulbecco) suplementado com 10% de FBS e glutamina. As células HEK foram passadas bissemanalmente por tripsinização e semeadas em placas de 96 poços a 33.000 células por poço. As células HEK-293 foram transfectadas com ADN de receptor Via humano utilizando reagente de DMRIE-C de Life Technologies (Carlsbad, CA). Linhas estáveis foram geradas pela selecção de células crescidas em meios de cultura que contêm geneticina. Após crescer em placas de 96 poços Packard Clear-View black durante 4-6 dias, Vla-células HEK foram carregadas com o corante de fluorescência sensível a cálcio, FLUO-3 AM. As mudanças na mobilização de cálcio intracelular foram medidas pela quantificação de fluorescência intracelular utilizando FLIPR (Leitor de Placas de Formação de Imagem Fluorimétrica; Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Os compostos de teste foram primeiro adicionados às células e as mudanças resultantes na fluorescência medidas para detectar actividade 73 agonística de receptor. Cinco minutos após as células terem sido desafiadas com vasopressina aos compostos de teste para a sua actividade antagonística. Os antagonistas de receptor inibem a capacidade de vasopressina de estimular os aumentos na fluorescência intracelular. CI5o foram calculados.

Exemplo Biológico 2

Actividade Funcional de Receptor de Vasopressina V2 [0203] 0 receptor V2 é também um receptor acoplado a proteina G que quando activado induz um aumento na renovação de AMPc. O antagonismo contra o receptor V2 é determinado pela medição da acumulação de AMPc em células HEK-293 transfectadas que expressam o receptor V-2 humano (V2-células HEK) . Os compostos são testados para a sua capacidade de bloquear os efeitos de estimulação de vasopressina sobre a acumulação de AMPc. O conteúdo celular de AMPc é medido por radioimunoensaio utilizando placas flash NEN.

Exemplo Biológico 3

Reversão de Hipertensão Induzida por Vasopressina em Ratos [0204] A actividade anti-hipertensiva de um composto é avaliada utilizando um modelo anestesiado de hipertensão induzida por vasopressina. Ratos normotensos machos Long Evans de entre 350 e 450 g de peso corporal são anestesiados com pentobarbital (35 mg/kg, ip) e mantidos durante todo o procedimento com uma infusão ip de 10 mg/kg/hr. Arginina vasopressina (AVP) é infundida a 30 ng/kg/min, iv, para induzir um estado hipertensivo estável (cerca de 50 mm Hg de aumento em pressão média de sangue arterial). Os compostos de interesse são administrados de uma maneira de dose crescente e a diminuição máxima em pressão média de sangue arterial é registada. Um ED5o é determinado a partir da porção linear da relação dose-resposta para cada animal.

Exemplo Biológico 4 74 [0205] Acredita-se que diversos modelos animais mimetizem vários componentes de nefropatia diabética em seres humanos, em particular, o modelo induzido por estreptozotocina de diabetes tipo 1 em ratos, o modelo em ratinho genético db/db de diabetes tipo 2 e o modelo de nefrectomia 5/6 de falência renal em ratos. Os compostos são avaliados no modelo diabético de estreptozotocina pela administração do composto a 1, 3 ou 10 mg/kg/dia durante 12 semanas e monitorizado em diversos critérios de avaliação durante o estudo que são indicativos de doença de rim diabético, que incluem níveis de albumina em urina reduzidos, creatinina em soro e níveis de vários citocinas em urina. No final do estudo, as mudanças morfológicas no rim são avaliados histologicamente para comparação com rins normais. Estudos similares são realizados em outros dois modelos para confirmar a actividade.

Exemplo Biológico 5 [0206] Os níveis de Arginina-vasopressina (AVP) são dramaticamente elevados em seguida ao acidente vascular cerebral isquémico e lesão cerebral e contribuem à resposta inflamatória em tecido. Os antagonistas de receptor AVP demonstraram bloquear o desenvolvimento de edema cerebral em seguida ao traumatismo craniocerebral e acidente vascular cerebral isquémico por meio da regulação do transporte de água e electrólitos através do endotélio cerebrovascular (via a inibição do receptor Via endotelial) e pela promoção da diurese (via receptores V2 renais). Acções neuroprotectoras adicionais de antagonistas de receptor AVP podem ser mediadas por inibição de receptores Via neuronais. Assim, os compostos desta invenção podem ser úteis em acidente vascular cerebral isquémico e traumatismo craniocerebral. Os antagonistas Vla/V2 podem reduzir a resposta inflamatória pós-isquemia e reduzir o volume de enfarte de tecido cerebral em seguida ao acidente vascular cerebral isquémico. Como muitas das acções neuroprotectoras 75 e de anti-edema de antagonistas de receptor AVP são mediadas ao nivel do endotélio cerebrovascular ou rim, não é essencial que os compostos cruzem a barreira hematoencefálica. No entanto, como foi indicado anteriormente, a penetração do CNS pode adicionar benefícios pela limitação das acções de AVP nos receptores Via neuronais.

[0207] As propriedades farmacocinéticas de um composto podem ser determinadas com a finalidade de optimizar semivida em plasma e regime de dosagem óptimo. Isto inclui a capacidade destes compostos de cruzar a barreira hematoencefálica, e medição directa de concentrações de fármaco e semivida no tecido cerebral. As propriedades neuroprotectoras e anti-edema destes compostos podem ser determinadas com um modelo em roedor de acidente vascular cerebral embólico. Neste modelo, uma alíquota do sangue do animal é removida e arrefecida durante a noite para permitir que se forme um coágulo rico em trombina. Este coágulo é então colocado cirurgicamente na origem da artéria cerebral média e deixada no lugar durante 2-4 h para produzir isquemia cerebral prolongada. Neste momento o coágulo pode ser deixado no lugar permanentemente ou o coágulo pode ser lisado utilizando administração intravenosa de activador plasminogénio de tecido recombinante (rt-PA) para permitir a reperfusão. Os antagonistas de receptor de vasopressina desta invenção podem ser administrados intravenosamente em vários momentos em seguida à colocação do coágulo e podem ser dados como uma dose bolus, uma dose bolus seguida por infusão intravenosa contínua ou infusão intravenosa contínua em separado. 0 composto pode ser dado em tempos que variam desde duas horas a uma semana em seguida ao surgimento de isquemia para definir a janela de tratamento óptima. A dosagem intravenosa aguda pode também ser seguida por 76 administração oral do composto para determinar a duraçao de tratamento óptima.

[0208] Os antagonistas de receptor de vasopressina desta invenção podem ser perfilados num modelo de traumatismo craniocerebral em roedor. Este modelo requer a abertura de uma janela craniana para expor a dura-máter. Um peso controlado e medido é então derrubado na dura para induzir uma lesão. Este modelo é bem caracterizado e produz um padrão definido de perda de célula neuronal e inflamação.

[0209] Edema, inflamação e neuroprotecção podem ser determinados utilizando uma ou mais das seguintes abordagens: Animais podem ser sacrificados em vários pontos de tempo em seguida a isquemia, desde 24 h até quatro semanas, e o volume de enfarte e edema cerebral pode ser medido utilizando métodos histológicos e histoquímicos padrão. Os animais podem também ser submetidos a formação de imagem MRI de modo que a evolução de enfarte e edema pode ser medida dentro do mesmo animal. Finalmente, medições histológicas e histoquímicas de integridade de barreira hematoencefálica e infiltração de células inflamatórias (por exemplo, monócitos, macrófagos, células microgliais) pode ser realizadas e utilizadas para análises quantitativas.

[0210] Finalmente, todos os animais podem ser avaliados numa série abrangente de ensaios comportamentais para avaliar os efeitos de antagonistas de receptor de vasopressina na função neurológica e comportamento. Estas avaliações comportamentais podem incluir uma avaliação neurológica global, avaliação de assimetria motora e avaliação de integração sensoriomotora utilizando ensaios tais como os testes falta de pé, Rotarod e balança de braços.

[0211] O Quadro I representa os dados de ligação do receptor de vasopressina e actividade funcional de receptor 77 de vasopressina Via / V2 de alguns compostos da presente invenção.

Quadro I

Composto n2 Via (ligação) μΜ Via (funcional) μΜ (IC50) V2 (ligação) μΜ V2 (funcional) μΜ (IC50) 8 0, 012 0,01 52%* 0,46 10 0, 015 0,08 0,029 0, 064 18 66%* — 70%* - 22 66%* 0,40 0,11 0, 049 23 75%* 0,78 58%* 0, 673 25 35%* — 77%* 0,306 26 23%* - 83%* 0,272 27 61%* 0,21 78%* 0, 182 28 0,26 - 0 - * percentagem de inibição a 0,2 μΜ [0212] Embora o relatório descritivo anterio ensine os princípios da presente invenção, com exemplos proporcionados para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais conforme esteja dentro do âmbito das seguintes reivindicações e seus equivalentes. 78

Documentos de patente referidos na descrição • WO 0202531 A [0006] • WO 2005000819 A [0007] • WO 2005037795 A [0008] • WO 0202531 AI [0093]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Liebsch, G et al. Neurosci., 1996, vol. 217, 101 [0002] • P. A. Van Zwieten. Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol., 1990, vol. 7, 49 [0003] • H. Ogawa. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 3547 [0003] • G. Fujisawa. Kidney Int., 1993, vol. 44 (1), 19 [0003] • Xiang, Μ. A. et al. Synthesis and evaluation of spirobenzazepines as potent vasopressin receptor antagonists. Bioorganic & Medicianl Chemistry Letters, 07 June 2004, vol. 14 (11), 2987-2989 [0005] • S.M. Berge et al. Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0033] • Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use. Wiley-VCH Publishers [0033] • Greene ; Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0086] • Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 [0094] • G. R. Proctor et al. Journal of the Chemical Society (C), 1970, 1126-1128 [0094] • J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1972, vol. 14, 1803-1808 [0094] • Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1999, vol. 9, 1737-1740 [0198]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que tem a estrutura geral mostrada na Fórmula I:

Fórmula I ou sais, amidas, ésteres, hidratos, solvatos, misturas racémicas, diastereómeros e enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em que: um de X e Y é CH2 e o outro é NRi; Z é CH ou N; V é H, alquilo Cl-3, alcoxi Cl-3 ou halogéneo; η = 1 ou 2, W é H, alcoxi Cl-3; ou hidroxilo; Ri é H, alquilo Cl-5, arilalquilo, cicloalquilo C3-5, -CH2- C(0)0R5, -C(0)R4, -C(0) (CH2)m-N(R6) (Rg) , ou -C(0)-CH2-C (OJORs, onde R4 é alquilo Cl-3, R5 é H ou alquilo Cl-3 e 2 m é de 1 a 3; R2 é H, halogéneo, alquilo Cl-5, alcoxi Cl-3 ou arilo; R.3 é H, halogéneo, alquilo Cl-5, alcoxi Cl-3 ou arilo; com a condição de que pelo menos um de Ri, R2 e R3 não seja H; e os radicais R6 podem ser iguais ou diferentes, cada um sendo independentemente seleccionado do grupo que consiste em H, alquilo Cl-6, ou cicloalquilo C3-5; ou alternativamente dois radicais R6 podem ser ligados juntamente com o N ao qual estão unidos para formar um heterociclilo de 5 a 6 membros.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é metilo, etilo, benzilo, ciclopentilo, - CH2-C(0)0R5, C(0)R4, -C(0)CH2-N (CH3)2, -C(0) (CH2) m-heterociclilo ou -C (0) -CH2-C (0) 0R5 .

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H, fenilo, CH3, -OCH3, F ou Cl.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é fenilo.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é fenilo e R3 é H.

6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1.

7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é fenilo; n é 1; e R3 é H.

8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é F. 3

9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é CH.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é N.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que V é H, CH3, -OCH3, F ou Cl.

12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que V é H.

13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2.

14. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]-5- fluoro; [1,1' -Bifenil]-2-carboxamida, N- [ 4 - [ (2,3-dihidro-l'-etil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1' -Bifenil]-2-carboxamida, N- [ 4 - [ (2,3-dihidro-l'-metil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N- [ 4 - [ (2,3-dihidro-l'-benzi1-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1' -Bifenil]-2-carboxamida, N- [ 4 - [ (2,3-dihidro-espiro{ 4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H)-il)carbonil] fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l ' -ciclopropil - espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 ( 5H)-il)carbonil]fenil}-; 4 [1,1' -Bifenil]-2-carboxamida, N- [4-[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-isopropil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)- il)carbonil]fenil}-; [1,1 '-Bifenil]-2-carboxamida, N- [ 4-[(2,3-dihidro-l' -ciclopropilmetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)- il)carbonil]fenil}-, éster metílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)- il)carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-ácido acético-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)- il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ácido pirúvico -espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)- il)carbonil]fenil}-, éster etílico; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'- ácido pirúvico -espiro]4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-1 (5H)- il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-acetil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-pirrolidin}-l(5H) -il) carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l '-(N, N-dimetilaminoetanona-espiro{4H-l-benzazepina- 4,3'- pirrolidin}-l(5H)-il)carbonil]fenil}-; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidroespiro[4H-l-benzazepina-4,2'-piperidin]-1 (5H)-il)carbonil] fenil]-; Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-benzil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-pirrolidin}-1(5H)-il)carbonil} piridil]-5-fluoro; e 5 Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil].

15. Um composto selectivo Via de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é Benzamida, N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil].

16. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]-5- fluoro; Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]-5- fluoro; Benzamida, 2-metoxi-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]-5- fluoro; Benzamida, 2-metil-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]; e Benzamida, 2-fluoro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-l-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil].

17. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado do grupo que consiste em: Benzamida, 2-cloro-N-[4-{(2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1-benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil} fenil]-5- fluoro; [1,1'-Bifenil]-2-carboxamida, N-[4-[(2,3-dihidro-l'-metil-espiro{4H-l-benzazepina-4,3'-piperidin}-1(5H)-il) carbonil]fenil}-; e Benzamida, N—[4 —{ (2,3-dihidro-l'-metil-espiro[4H-1- benzazepina-4,3-piperidin}-1(5H)-il)carbonil}fenil]. 6

18. Uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, em combinação com pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

19. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, que compreende pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 14.

20. Uma composição que compreende pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 para tratar uma doença ou condição seleccionada de distúrbios do ouvido interno, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronário, isquemia cardíaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, falência renal, nefropatia diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, trombose, retenção de água, agressão, distúrbios obsessivos-compulsivos, dismenorreia, síndrome nefrótica, ansiedade e lesões do sistema nervoso central.

21. Um composto de acordo com a reivindicação 1 para utilização na inibição do surgimento ou progressão de uma doença ou condição seleccionada de distúrbios do ouvido interno, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca, vasoespasmo coronário, isquemia cardíaca, cirrose hepática, vasoespasmo renal, falência renal, nefropatia diabética, hiponatremia, edema cerebral, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, trombose, retenção de água, agressão, distúrbios obsessivos-compulsivos, dismenorreia, síndrome nefrótica, ansiedade e lesões do sistema nervoso central.

22. A composição de acordo com a reivindicação 20 ou o composto de acordo com a reivindicação 21, em que o dito 7 composto é um inibidor de vasopressina la (Via) , ou um inibidor de vasopressina 2 (V2) , ou um inibidor de tanto Via como V2.

23. A composição de acordo com a reivindicação 20 em que a dita condição é insuficiência cardíaca congestiva, ou insuficiência cardíaca.

24. A composição de acordo com a reivindicação 20, em que a dita condição é hiponatremia.

25. A composição de acordo com a reivindicação 20 em que a dita condição é hipertensão.

26. A composição de acordo com a reivindicação 20 em que o dito composto é seleccionado da reivindicação 14.

27. Um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar qualquer dos compostos de acordo com a reivindicação 1 e um transportador farmaceuticamente aceitável.