ES2223536T3 - Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas. - Google Patents
Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ia) **(Fórmula)** o formas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: b es un enlace simple; x es -S- u 0-O;R1 se selecciona de -(CH2)3C(=O) (4-fluor-fenilo), -(CH2)3C(=O) (4-bromo-fenilo), -(CH2)3C(=O) (4-metil-fenilo), -(CH2)3C(=O) (4-metoxi-fenilo), -(CH2)3C(=O) (4-(3, 4-dicloro-fenil)fenilo), -(CH2)3C(=O) (3-metil-4-fluor-fenilo), -(CH2)3C(=O) (2, 3-dimetoxi-fenilo), -(CH2)3C(=O) (fenilo), -(CH2)3C(=O) (4-clorofenilo), -(CH2)3C(=O) (3-metilfenilo), -(CH2)3C(=O) (4-t-butil-fenilo), -(CH2)3C(=O) (3, 4-difluor-fenilo), -(CH2)3C(=O) (2-metoxi-5-fluor-fenilo), -(CH2)3C(=O) (4-fluor-1-naftilo), -(CH2)3C(=O) (bencilo), -(CH2)3C(=O) (4-piridilo), -(CH2)3C(=O) (3-piridilo), -(CH2)3CH(OH) (4-fluor-fenilo), -(CH2)3CH(OH) (4-piridilo), -(CH2)3CH(OH) (2, 3-dimetoxi-fenilo), -(CH2)3S (3-fluor-fenilo), -(CH2)3S (4-fluor-fenilo).
Description
\gamma-carbolinas condensadas
con heterociclos sustituidas.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos novedosos representados por la fórmula estructural
(I-a).
o formas de sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en donde R^{1}, R^{5}, R^{6a},
R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, x, b, k, m, y n, y la línea de
guiones son como se describe en la presente. La invención se refiere
también a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos
compuestos novedosos como ingredientes activos y al uso de los
compuestos novedosos y sus formulaciones en el tratamiento de
ciertos trastornos. Los compuestos de esta invención son agonistas y
antagonistas de serotonina y son útiles en el control o prevención
de trastornos del sistema nervioso central incluyendo obesidad,
ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos de sueño,
trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor
cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales
como disfunción de la motilidad del tracto
gastrointestinal.
Existe una correlación substancial para la
relación entre la modulación de receptor 5-HT2 y
una variedad de enfermedades y terapias. A la fecha, se han
identificado tres subtipos de la clase de receptor
5-HT2: 5-HT2A,
5-HT2B, y 5-HT2C. Con anterioridad
al principio de los `90 se hacía referencia a los receptores de
5-HT2C y 5-HT2A como
5-HT1C y 5-HT2, respectivamente.
El agonismo o antagonismo de receptores de
5-HT2, ya sea de modo selectivo o bien no selectivo,
ha sido asociado con el tratamiento de varios trastornos del
sistema nervioso central (SNC). Se ha demostrado que ligandos que
poseen afinidad por los receptores de 5-TH2 tienen
numerosos efectos fisiológicos y de comportamiento (Trends in
Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). En el pasado reciente ha
sido bien documentada la contribución de la actividad serotonérgica
al modo de acción de drogas antidepresivas. Han sido desarrollados
con éxito compuestos que incrementan el tono basal general de la
serotonina en el SNC como antidepresivos. Los inhibidores de
reabsorción selectiva de serotonina (SSRI) funcionan incrementando
la cantidad de serotonina presente en la sinapsis nerviosa. Estos
tratamientos significativos, sin embargo, no están exentos de
efectos secundarios y adolecen de retardo en el comienzo de acción
(Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (supl.), 3, 1993). Debido al
mecanismo de acción de los SSRIs, los mismos afectan la actividad
de una cantidad de subtipos de receptor serotonina. Esta modulación
no específica de la familia de receptores de serotonina juega del
modo más probable un rol significativo en el perfil de efectos
secundarios. Además, estos compuestos poseen a menudo una elevada
afinidad por un cantidad de receptores de serotonina así como
también una multitud de otros neurotransmisores de monoamina y
receptores de molestia. La eliminación de algo de la reactividad
cruzada de receptor permitiría el examen y posible desarrollo de
potentes ligandos terapéuticos con un perfil de efectos secundarios
mejorado.
Existe amplia evidencia que respalda el rol de
los ligandos de receptor 5-HT2 selectivos en una
cantidad de terapias de enfermedad. La modulación de receptores de
5-HT2 ha sido asociada con el tratamiento de
esquizofrenia y psicosis (Ugedo, L, y otro(s),
Psychopharmacology, 98, 45, 1989). El humor, la conducta y la
halucinogénesis pueden ser afectadas por receptores de
5-HT2 en el sistema límbico y la corteza cerebral.
La modulación de receptor 5-HT2 en el hipotálamo
puede influenciar el apetito, la termorregulación, el sueño, el
comportamiento sexual, la actividad motora, y la función endocrina
(Hartig, P. y otro(s), Annals New York Academy of Science,
149, 159). Existe también evidencia que indica que los receptores
de 5-HT2 median hipoactividad, tienen efectos sobre
la alimentación en ratas, y median erecciones peniles
(Psychopharmacology, 101, 57, 1990).
Los compuestos que exhiben selectividad para el
receptor 5-HT2B son útiles en el tratamiento de
afecciones tales como taquigastria, hipermotilidad asociada con
trastorno de intestino irritable, constipación, dispepsia, y otras
afecciones mediadas periféricamente.
Se ha demostrado que los antagonistas de
5-HT2A son efectivos en el tratamiento de
esquizofrenia, ansiedad, depresión, y migrañas (Koek, W.,
Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Aparte de los
efectos antipsicóticos beneficiosos, los neurolépticos clásicos son
responsables frecuentemente por la provocación de efectos
secundarios extrapiramidales agudos y disturbios endocrinos. Estos
compuestos poseen generalmente significativa afinidad por el
receptor D2 de dopamina (así como también otra afinidad por el
receptor de molestia) que a menudo se asocia con síntomas
extrapiramidales y disquinesia tardiva, desmereciendo su eficacia
como tratamientos de primera línea en esquizofrenia y trastornos
relacionados. Compuestos que posean un perfil de selectividad más
favorable representarían una mejora posible para el tratamiento de
trastornos del SNC.
Las patentes estadounidenses Nos. 3.914.421;
4.013.652; 4.115.577; 4.183.936; y 4.238.607 dan a conocer
piridopirrolobenzoheterociclos de la fórmula:
en la cual X es O, S, S(=O), o
SO_{2}; n es 0 ó 1; R^{1} representa diversos substituyentes
carbonados; y Z es un monosubstituyente de H, metilo o
cloro.
La patente estadounidense No. 4.219.550 da a
conocer piridopirrolobenzoheterociclos de la fórmula:
en la cual X es O o S; R^{1} es
alquilo C_{1-4} o ciclopropilo; R^{2} es H,
CH_{3}, OCH_{3}, Cl, Br, F, o CF_{3}; y (A) es
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-, o
-CH_{2}CH_{2}-.
La US 3.299.078 describe piridopirroloindoles y
quinolinas que tienen actividad analgésica, antipirética,
antiinflamatoria, antiserotonínica y estimulante del sistema
nervioso central.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar compuestos novedosos que sean útiles como agonistas o
antagonistas de receptores de 5-HT2, más
específicamente receptores de 5-HT2A y
5-HT2C, o sales farmacéuticamente aceptables o
prodrogas de los mismos.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro objetivo de la presente invención
proporcionar compuestos para uso en terapia. Más específicamente, la
presente invención proporciona compuestos para uso en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo
obesidad, esquizofrenia, y depresión.
Estos y otros objetivos, que se irán haciendo
manifiestos en el curso de la siguiente descripción detallada, han
sido realizados por medio del descubrimiento de los inventores de
que compuestos de la fórmula (I-a):
o formas de sales o prodroga
farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R^{1},
R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, x, b, k, m, y n son como se
definen más adelante, son agonistas o antagonistas efectivos de
receptores de
5-HT2.
Así, en una primera realización, la presente
invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula
(I-a):
o formas de sal farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en
donde
b es un enlace
simple;
x es -S- u
-O-;
R^{1} se selecciona
de
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metil-4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-clorofenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metilfenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2-metoxi-5-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-1-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O (fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N (metil)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) N(metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}
(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}
(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) N (metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{4} CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(4-fluor-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluor-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}
(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Cl-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me)
CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-Cl-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en
cada caso, se seleccionan independientemente
de
- \quad
- hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluormetilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, trifluormetoxilo, fenilo, bencilo, HC(=O)-, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC (=O)-, isopropilC(=O)-, n-butilC(=O)-, iso-butilC(=O)-, sec-butilC(=O)-, ter-butilC(=O)-, fenilC(=O)-, metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-, n-butilC(=O)NH-, iso-butilC(=O)NH-, sec-butilC(=O)NH-, ter-butilC(=O)NH-, fenilC(=O)NH-, metílamino-, etilamino-, propilamino-, isopropilamino-, n-butilamino-, isobutil-amino-, sec-butilamino-, ter-butilamino-, fenilamino-,
con la condición de que dos de los
substituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9} sean independientemente
seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro,
trifluormetilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y
trifluormetoxilo;
k es 1 ó
2,
m es 1 ó 2,
y
n es 1 ó
2.
En una realización preferida de la presente
invención, el compuesto de la fórmula (I-a) se
selecciona de la fórmula (II-a) o de la fórmula
(III-a):
en las
cuales:
b es un enlace simple, en el cual
los hidrógenos de puente están en una posición
cis;
R^{1} se selecciona
de
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metil-4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2-metoxi-5-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-1-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O (fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N (metil)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) N(metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}
(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}
(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) N (metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{4} CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{4} (ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(4-fluor-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluor-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}
(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Cl-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me)
CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-Cl-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
fenilo,
- \quad
- R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada caso, se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluormetilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, trifluormetoxilo, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-, metílamino-, etilamino-, propilamino- e isopropilamino,
con la condición de que dos de los
substituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9} sean independientemente
seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluormetilo,
metoxilo y
trifluormetoxilo.
En una realización más preferida de la presente
invención, los compuestos de la fórmula (I-a) se
seleccionan de la Tabla 1.
En una realización más preferida de la presente
invención, los compuestos de la fórmula (I-a) se
seleccionan de la Tabla 2.
En una realización aún más preferida de la
presente invención, los compuestos de la fórmula
(I-a) se seleccionan de la Tabla 3.
En una realización aún más preferida de la
presente invención, los compuestos de la fórmula
(I-a) se seleccionan de la Tabla 4.
En una segunda realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula (I-a) o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En una tercera realización, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula (I-a) o una
forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en
terapia.
En una realización preferida el compuesto es un
antagonista de 5HT2a.
En otra realización preferida el compuesto es un
agonista de 5HT2c.
En una realización más preferida la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula
(I-a) o una forma de sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para uso en el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central que incluyen obesidad, ansiedad, depresión,
psicosis, esquizofrenia, trastornos de sueño, trastornos sexuales,
migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales,
y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la
motilidad del tracto gastrointestinal.
En otra realización preferida el trastorno del
sistema nerviosos central comprende obesidad.
En otra realización preferida el trastorno del
sistema nerviosos central comprende esquizofrenia.
En otra realización preferida el trastorno del
sistema nerviosos central comprende depresión.
En otra realización preferida el trastorno del
sistema nerviosos central comprende ansiedad.
En una quinta realización la presente invención
proporciona el uso de compuestos novedosos de la fórmula
(I-a) o formas de sal farmacéuticamente aceptable de
los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central que incluyen obesidad,
ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos de sueño,
trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor
cefálico, fobias sociales, y trastornos gastrointestinales, en
particular para el tratamiento de obesidad, esquizofrenia o
depresión.
Los compuestos que se describen en la presente
pueden tener centros de asimetría. Los compuestos de la presente
invención que contienen un átomo asimétricamente substituido pueden
ser aislados en formas ópticamente activa o racémica. Es bien
conocida en la especialidad la preparación de formas ópticamente
activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante
síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, y
similares, pueden también estar presentes en los compuestos
descritos en la presente, y todos estos isómeros estables están
contemplados en la presente invención. Se describen isómeros
geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y
pueden ser aislados como un mezcla de isómeros o como formas
isoméricas separadas. Se pretende incluir todas las formas
quirales, diasteroméricas y racémicas y todas las formas isoméricas
geométricas de una estructura, a menos que se indiquen
específicamente la estereoquímica o la forma isomérica
concretas.
La numeración del sistema anular tetracíclico
presente en los compuestos de la fórmula (I-a), tal
como se define por la nomenclatura conocida por todos aquéllos con
experiencia en la especialidad, se muestra en el caso de dos
ejemplos en la fórmula (I'), cuando k es 1, m es 1, y n es 1; y en
la fórmula (I'') cuando k es 1, m es 1, y n es 2:
El sistema anular tetracíclico presente en los
compuestos de la fórmula (I) aparece como isómeros "cis" o
"trans" cuando el enlace carbono-carbono b en
la fórmula (I) es un enlace simple. Como tales, los términos
"cis" y "trans", en conjunción con la estructura anular
tetracíclica, se refiere a la configuración de los átomos de
hidrógeno en los átomos de carbono 7a y 11a en la fórmula (I') o,
por ejemplo, en los átomos de carbono 8a y 12a en la fórmula (I'')
anteriores. Cuando ambos hidrógenos se encuentran del mismo lado
respecto del plano medio determinado por la porción
octahidro-tetracíclica entonces la configuración es
designada "cis", si no, la configuración es designada
"trans". Se entiende que el ejemplo anterior es solamente para
fines demostrativos y no está concebido para limitar los alcances
del sistema anular tetracíclico presente en los compuestos de la
fórmula (I). Del mismo modo, se sobreentiende que alguien con
experiencia en la especialidad de la química orgánica puede aplicar
el sistema de numeración anterior a otros valores de k, m, y n en el
marco de los compuestos de la fórmula (I) para determinar la
numeración apropiada. Se proporcionan ejemplos adicionales de la
numeración del sistema anular tetracíclico más adelante en los
Ejemplos de síntesis. Por último, se entiende que el uso de
"cis" o "trans" en la identificación del sistema anular
tetracíclico no pretende explicar la configuración de cualquier
otro isómero geométrico cis o trans en la molécula, por ejemplo, cis
o trans buteno.
El término "substituido", tal como se emplea
aquí, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo
designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, con
la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo
designado, y que la substitución de cómo resultado un compuesto
estable. Cuando un substituyentes es ceto (es decir, =O), entonces
son reemplazados dos hidrógenos en el átomo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R^{2})
aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula en el
caso de un compuesto, su definición en cada aparición es
independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así,
por ejemplo, si se muestra que un grupo está substituido con
0-2 R^{2}, entonces dicho grupo puede estar
substituido opcionalmente con hasta dos grupos R^{2} y R^{2} en
cada aparición es seleccionado independientemente de la definición
de R^{2}. También, son permisibles combinaciones de substituyentes
y / o variables solamente si tales combinaciones dan como resultado
compuestos estables.
Cuando se muestra que una unión a un
substituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un arillo,
entonces dicho substituyente puede estar unido a cualquier átomo en
el anillo. Cuando un substituyente es enumerado sin indicar el
átomo a través del cual tal substituyente está unido al resto del
compuesto de una fórmula dada, entonces tal substituyente puede
estar unido a través de cualquier átomo en tal substituyente. Las
combinaciones de substituyentes y / o variables son permisibles
solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos
estables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se
emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales,
composiciones, y / o formas de dosificación que son, dentro de los
alcances de un correcto criterio médico, adecuados para empleo en
contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad,
irritación, respuesta alérgica excesivas, u otros problemas o
complicaciones, en conjunción con una relación beneficio / riesgo
razonable.
Tal como se lo utiliza en la presente, "sales
farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los
compuestos descritos en los cuales el compuesto de origen es
modificado mediante la preparación de sales ácidas o básicas del
mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero
sin limitarse a, sales minerales u orgánicas de residuos básicos
tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos
tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no
tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen
formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no
tóxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no tóxicas
incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos tales como
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico,
y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos
tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico,
láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico,
sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico,
toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico,
isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto de
origen que contiene una porción básica o ácida mediante métodos
químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden ser
preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o de base libres
de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el
ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla
de los dos; prefieréndose en general medios no acuosos tales como
éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se
encuentran listas de sales adecuadas en Remington's
Pharmaceutical Sciencies, 17ª edición, Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985, página 1418, cuya descripción se incorpora a la
presente a título referencial.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" pretenden significar un compuesto que es suficientemente
robusto como para sobrevivir al aislamiento con un grado útil de
pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un
agente terapéutico eficaz.
En todos los detalles de la invención, se emplean
las siguientes abreviaturas con los siguientes significados:
| Reactivos | |
| MCPBA | ácido m-cloroperoxibenzoico |
| DIBAL | hidruro de diisobutil aluminio |
| Et_{3}N | trietilamina |
| TFA | ácido trifluoracético |
| LAH | hidruro de litio aluminio |
| NBS | N-bromosuccinimida |
| Red-Al | hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio |
| PD_{2}dba_{3} | tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) |
| ACE-Cl | cloroformiato de 2-cloroetilo |
| Solventes | |
| THF | tetrahidrofurano |
| MeOH | metanol |
| EtOH | etanol |
| EtOAc | acetato de etilo |
| HOAC | ácido acético |
| DMF | dimetil formamida |
| DMSO | dimetil sulfóxido |
| DME | dimetoxietano |
| Et_{2}O | éter dietílico |
| iPrOH | isopropanol |
| MEK | metil etil cetona |
| Otros | |
| Ar | arilo |
| Ph | fenilo |
| Me | metilo |
| Et | etilo |
| RMN | resonancia magnética nuclear |
| MHz | megahertz |
| BOC | ter-butoxicarbonilo |
| CBZ | benciloxicarbonilo |
| Bn | bencilo |
| Bu | butilo |
| Pr | propilo |
| cat. | catalítico(a) |
| mL | mililitro |
| nM | nanometro |
| ppm | parte por millón |
| mmol | milimol |
| mg | miligramo |
| g | gramo |
| kg | kilogramo |
| TLC | cromatografía de capa fina |
| HPLC | cromatografía en fase líquida de alta presión |
| r.p.m. | revoluciones por minuto |
| ta | temperatura ambiente |
| ac. | acuoso(a) |
| sat. | saturado(a) |
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados de una variedad de maneras bien conocidas por
aquéllos con experiencia en la técnica de la síntesis orgánica. Los
compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados
utilizando los métodos descritos más adelante, conjuntamente con
métodos de síntesis conocidos en la especialidad de la química
orgánica de síntesis, o variaciones en éstos como es apreciado por
aquéllos con conocimientos en la materia. Métodos preferidos
incluyen, pero sin limitarse a, aquéllos descritos más
adelante.
Todas las referencias citadas aquí se incorporan
a la presente en su totalidad a título referencial.
Los compuestos novedosos de esta invención pueden
ser preparados utilizando las reacciones y técnicas descriptas en
esta sección. Las reacciones se llevan a cabo en solventes
apropiados respecto de los reactivos y materiales empleados y son
adecuados para las transformaciones a ser realizadas. Asimismo, en
la descripción de los métodos de síntesis descritos más adelante,
se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas,
incluyendo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la
temperatura de reacción, la duración del experimento y los procesos
de elaboración, se eligen de modo que sean las condiciones standard
para dicha reacción, lo que será reconocido fácilmente por alguien
con experiencia en la especialidad. Se entiende que alguien con
experiencia en la técnica de la síntesis orgánica que la
funcionalidad presente en varias porciones de la molécula debe ser
compatible con los reactivos y las reacciones propuestas. Tales
restricciones respecto de que los substituyentes sean compatibles
con las condiciones de reacción serán fácilmente comprendidas por
alguien con conocimientos en la materia y deberán utilizarse
entonces métodos alternativos.
La preparación de compuestos de la fórmula (I) de
la presente invención puede ser llevada a cabo en una forma de
síntesis convergente o secuencial. Preparaciones de síntesis
detalladas de los compuestos de la fórmula (I) se muestran en los
siguientes esquemas de reacción. La pericia requerida en la
preparación y purificación de los compuestos de la fórmula (I) y los
intermediarios que conducen a estos compuestos es conocida por
aquéllos con experiencia de la técnica. Los procedimientos de
purificación incluyen, pero sin limitarse a, cromatografía de fase
normal o inversa, cristalización, y destilación.
En los esquemas y ejemplos mostrados más adelante
se ilustran diversos métodos para la preparación de los compuestos
de la presente invención. Las substituciones son como se
describieron y definieron anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) de esta
invención pueden ser preparados como se muestra en el esquema 1. De
este modo, la preparación de una aril hidrazina (III) se consigue,
por ejemplo, por medio del tratamiento de una anilina
correspondientemente substituida (II) con NaNO_{2} seguido de
reducción del intermediario N-nitroso con un agente
reductor tal como LAH o zinc y un ácido orgánico, tal como ácido
acético o ácido trifluoracético a baja temperatura. El ensamblado
del indol intermediario tetracíclico nuclear (V) se logra mediante
ciclación indólica de Fischer de la aril hidrazina y una cetona
adecuadamente substituida (es decir, (IV)) mediante métodos
descritos por, pero sin limitarse a, R. J. Sundberg, "Indoles,
Best Synthetic Methods" ["Indoles, mejores métodos de
síntesis"], 1996, Academic Press, San Diego, CA. Por
ejemplo, el tratamiento de la aril hidrazina (III) como la base
libre o la sal de ácido mineral correspondiente con la cetona (IV)
(R^{1} = H, Bn, CBZ, CO_{2}Et, etc.) en un solvente alcohólico
en presencia de ácido mineral proporciona los indoles (V) como las
bases libres (después de tratamiento con NaOH ac.) La reducción de
los indoles a los correspondientes a los correspondientes cis o
trans dihidroindoles substituidos se logra, por ejemplo, mediante
tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como
óxido de platino o paladio sobre carbón, o con un metal tal como
zinc y un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o con sodio y
amoníaco líquido, o con complejo de borano-amina
tal como borano-trietilamina en tetrahidrofurano, o
preferentemente mediante tratamiento con NaCNBH_{3} en un ácido
tal como ácido acético o trifluoracético.
Los enantiómeros correspondientes pueden ser
aislados mediante separación de la mezcla racémica de (I) en una
columna de fase estacionaria quiral utilizando técnicas de HPLC de
fase normal o inversa, los detalles de las cuales se describen en
los ejemplos. Alternativamente, puede prepararse una mezcla
diasteromérica de (I) mediante tratamiento de (I, R^{1} = H) con
un ácido quiral apropiado (o derivado adecuadamente substituido),
por ejemplo, tartrato de dibenzoílo o similares (véase, por
ejemplo, Kinbara, K. y otro(s) J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 2, 1996, 2615; y Tomori, H. y
otro(s), Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581).
Los diasterómeros podrían ser entonces separados mediante técnicas
tradicionales (es decir, cromatografía en sílice, cristalización,
HPLC, etc.) seguidas de la eliminación del auxiliar quiral para
suministrar (I) enatioméricamente puro. En los casos en los que el
nitrógeno de la carbolina haya sido protegido (VI) (es decir,
R^{1} = Boc, Bn, CBZ, CO_{2}R), puede ser eliminado bajo una
variedad de condiciones según se describe en Greene, T. W.; Wuts,
P. G. W.; "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd
Edition" ["Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, 2da.
Edición"], John Wiley and Sons, Inc., Nueva York, páginas
309-405, 1991. La amina secundaria libre
podría ser entonces alquilada, por ejemplo, mediante tratamiento
con una haluro de alquilo adecuadamente substituido (R^{1}Cl, o
R^{1}l) y una base para proporcionar compuestos adicionales del
tipo (I), según es descrito, por ejemplo, por Glennon, R. A. y
otro(s), Med. Chem. Res., 1996, 197.
Esquema
1
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(I) pueden prepararse según se describe en el Esquema 2. El
tratamiento de un compuesto de orto halonitrobenceno (VII) con un
haluro de alquilo nucleófilo (X = OH, SH, NHR, (VIII)) (según es
descrito por Kharasch, N.; Langford, R. B.; J. Org. Chem.,
1963, 1903) y una base adecuada seguido por reducción
subsecuente del derivado de nitroarilo correspondiente produce la
anilina (IX). La reducción puede llevarse a cabo con una variedad
de agentes reductores, por ejemplo, LAH, SnCl_{2}, NaBH_{4},
N_{2}H_{4}, etc. o con hidrógeno en presencia de un catalizador
adecuado, tal como paladio sobre carbón, u óxido de platino, etc.,
(véase Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry"
["Reducciones en Química Orgánica"], Ellis Horwood, Ltd.,
Chichester, Reino Unido, 1984). La formación de la aril
hidrazina (X) puede lograrse según se ha descrito previamente en el
Esquema 1 o de modo más directo por tratamiento de la anilina (IX)
con ácido clorhídrico ac., cloruro estannoso y NaNO_{2} a
temperatura ambiente (véase, Buck, J. S.; Ide, W. S.; Org. Syn.
Coll. Vol. 2, 1943, 130). Esta aril
hidrazina (X) primaria puede ser ciclada bajo condiciones de
ciclación de indol de Fischer según se detalló anteriormente para
el compuesto (V), para suministrar el indol (XI) como la sal
correspondiente. Después de tratamiento del indol (XI) con una base
tal como hidróxido de potasio o t-butóxido de
potasio en un solvente tal como DME o THF proporciona los
intermediarios de indol tetracíclicos (V). Estos indoles pueden
también ser reducidos a las cis o trans indolinas correspondientes
(I) según se describió previamente en el Esquema 1.
Esquema
2
Otra vía relacionada que conduce a compuestos de
la fórmula (I) se muestra en el Esquema 3. Iniciando la síntesis con
un derivado de nitrobenceno tal como (XII), este planteo da lugar a
una variedad de formación de derivados. Pueden obtenerse
nitrobencenos con mayor substitución mediante manipulación de
síntesis tradicional (es decir, substitución aromática) y es
conocida por aquéllos expertos en la técnica (véase Larock, R. C.;
Comprehensive Organic Transformations ["Reseña Completa de
Transformaciones Orgánicas"], VCH Publishers, Nueva York,
1989). El tratamiento del derivado de nitrobenceno con un
agente reductor tal como LAH, etc., según se ha descrito
anteriormente (véase Hudlicky y otro(s)), suministra el
intermediario de anilina correspondiente. La formación subsecuente
de la hidrazina seguida de ciclación de indol de Fischer con una
cetona adecuadamente funcionalizada como se ha descrito previamente
(es decir, Esquema 3, (III) a (V)) proporciona el
g-carbolin indol (XIII). En este punto el anillo
condensado puede ser anexado por condensación de un ácido
haloalquil carboxílico o un ácido carboxílico activado relacionado
(es decir, cloruro de ácido, anhídrido mixto, etc.), tal como (XIV).
La reducción del carbonilo heterocíclico resultante puede ser
realizada con varios agentes reductores, por ejemplo, borohidruro
de sodio, hidruro de diisobutil aluminio, y similares (véase,
Larock, R. C.; Comprehensive Organic Transformations
["Reseña Completa de Transformaciones Orgánicas"], VCH
Publishers, Nueva York, 1989 y / o Hudlicky, M.;
"Reductions in Organic Chemistry" ["Reducciones en Química
Orgánica"], Ellis Horwood, Ltd., Chichester, Reino Unido,
1984).para proporcionar los indoles tetracíclicos (V). Otra
reducción del indol (V) para dar las indolinas (I) es la que se
describió previamente en el Esquema 1.
\newpage
Esquema
3
La preparación de los precursores de anilina (II)
para las ciclaciones de indol de Fischer se muestra en el Esquema
4.
El tratamiento de una anilina adecuadamente
orto-funcionalizada (XVI) con un ácido o éster
carboxílico de cloroalquilo (o substrato equivalente, es decir,
ácido acrílico, cloruro de acriloílo, etc.) y condensación
concomitante, seguida de reducción del carbonilo heterocíclico
resultante con un agente reductor tal como LAH, DIBAL, o
Red-Al suministra los derivados de benceno
heterocíclicos condensados (II). Puede obtenerse una mayor
diversidad de intermediarios de (II) mediante la formación de la
anilina orto substituida a partir de los nitrobencenos orto
substituidos correspondientes y reducción concomitante de la
porción de nitro como se ha descrito anteriormente. Además, la
substitución aromática de la funcionalidad de flúor (u otro
nitrobenceno halo derivado) de (XV) por una porción de oxígeno, o de
azufre se logra, por ejemplo, mediante tratamiento de (XV) con un
nucleófilo, tal como sulfuro de sodio o un alcohol, seguido de la
formación de los necesarios tiofenol o fenol, respectivamente,
utilizando técnicas standard conocidas por aquéllos expertos en la
técnica (véase, Larock, R. C.; Comprehensive Organic
Transformations ["Reseña Completa de Transformaciones
Orgánicas"], VCH Publishers, Nueva York, 1989, página
481). La reducción del nitro como se indicó anteriormente
proporciona las anilinas substituidas (XVI).
Esquema
4
Un planteo alternativo respecto de las anilinas
condensadas (II) se muestra en el Esquema 5. El tratamiento del
fenol (X = OH), tiofenol (X = SH), u otro derivado aromático
nucleófilamente substituido (XVII) con, por ejemplo, un ácido
haloalquil carboxílico (o ácido haloalquilcarboxílico activado
equivalente, (es decir, haluro de ácido, anhídrido mixto, ácido
acrílico, cloruro de acriloílo, etc.)), suministra el derivado
(XVIII), que cuando es tratado bajo condiciones de acilación de
Friedel-Crafts (véase Olah, G. A.; (Ed.);
"Friedel-Crafts and Related Reactions"
["Friedel-Crafts y Reacciones Relacionadas"],
J. Wiley and Sons, Nueva York, 1964, vol. 3, puntos 1 y 2 o
Chem. Rev., 1955, 229, u Olah, G. A.,
"Friedel-Crafts Chemistry" ["La Química de
Friedel-Crafts"], Wiley Interscience, Nueva
York, 1973, para informarse acerca de distintas condiciones
y protocolos), es decir, ácidos de Lewis fuertes (AlCl_{3},
FeCl_{3}, etc.), proporciona los alquilfenoles cíclicos (XIX). La
incorporación de la funcionalidad de nitrógeno puede ser lograda de
diversas maneras. Por ejemplo, se lleva a cabo el reordenamiento de
Schmidt (según se describe en Smith, P. A. S.; J. Am. Chem.
Soc., 1948, 320) mediante tratamiento del derivado de
carbonilo (XIX) con NaN_{3} y ácido metanosulfónico para
proporcionar la lactama bicíclica (XX). Alternativamente, esta
transformación puede ser realizada utilizando el protocolo de
reordenamiento de Hoffmann (véase, por ejemplo, Dike, S. Y. y
otro(s); Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383),
mediante la formación inicial del derivado de oxima de (XXI) por
tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina. El reordenamiento
subsiguiente para dar la lactama se logra eficientemente mediante
calentamiento en ácido polifosfórico proporcionando la lactama (XX).
La reducción de la lactama (XX) se puede realizar con una variedad
de agentes reductores, por ejemplo, DIBAL, Red-Al y
similares para suministrar la anilina
(II).
(II).
Esquema
5
La preparación de compuestos de la fórmula (I)
con diversidad de funcionalización adicional del anillo aromático A
del tetraciclo es mostrada en el Esquema 6 y el Esquema 7 y se
describen aquí. Debido a la naturaleza de la vía de síntesis del
Esquema 1 para dar derivados de la fórmula (I), los compuestos con
substituyentes de halógeno en el anillo A son de difícil
preparación. Sin embargo, la bromación de las indolinas (I, R^{8}
= H) cuando la amina está protegida, por ejemplo, con los grupos
protectores Boc o CBZ, con, por ejemplo, NBS en DMF suministra los
derivados de R^{8} bromados (XXII). Estos derivados de arilo
activados (XXII) actúan como contrapartes excelentes para una
cantidad de transformaciones de síntesis importantes.
Por ejemplo, el acoplamiento de biarilo se logra
utilizando el protocolo de acoplamiento de Suzuki. Para una reseña y
referencias de guía de reacciones de acoplamiento cruzado
catalizadas con paladio, véase Miyaura, N.; Suzuki, A.; Chem.
Rev., 1995, 2457. Uno de tales procedimientos implica el
tratamiento del bromuro de arilo (XXII) con un ácido aril borónico
funcionalizado (XXIII) en presencia de una especie de Pd(0)
catalítica, tal como Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2},
Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y un
ligando adecuado tal como PPh_{3}, AsPh_{3}, etc., u otro de
tales catalizadores de Pd(0), y una base tal como
Na_{2}CO_{3} o Et_{3}N en un solvente adecuado tal como DMF,
tolueno, THF, DME o similares, para proporcionar las indolinas
(XXIV). Alternativamente, la formación del ácido indol borónico a
partir del derivado de bromo (XXII) (es decir, (I, R^{8} =
B(OH)_{3})) daría lugar a una mayor diversidad en el
acoplamiento subsecuente de este ácido indol borónico con derivados
haloaromáticos comercialmente disponibles en una estrategia de
acoplamiento de Suzuki similar según se describió anteriormente
para obtener las indolinas
(XXIV).
(XXIV).
\newpage
Esquema
6
De una manera similar el acoplamiento de los
derivados de bromo (XXV), obtenibles fácilmente mediante la
secuencia de síntesis ejemplificada en el Esquema 2, (partiendo con
los bromo nitrobencenos (II) adecuadamente funcioanlizados), se
muestra en el Esquema 7. Este planteo da lugar a la preparación de
biaril indoles así como también de los derivados de indolina
correspondientes. La protección de la funcionalidad de amina debe
ser llevada a cabo si R^{1} = H (véase Greene y otro(s)
para protecciones de aminas). Esto se logra fácilmente, por
ejemplo, mediante tratamiento de derivados de bromo (XXV) con
(Boc)_{2}O en hidróxido de sodio acuoso y dioxano. El
acoplamiento de Suzuki subsecuente con una variedad de ácidos aril
borónicos se lleva a cabo como se describió anteriormente en el
Esquema 6, para proporcionar los aductos de biarilo (XXVI). Este
protocolo es aplicable a derivados de bromuro, yoduro, triflatos, y
/ o diazo de R^{7}, R^{8}, y R^{9} (véase Miyaura, N.;
Suzuki, A.; Chem. Rev., 1995, 2457, para una reseña de
acoplamientos de arilo).
Esquema
7
Además y como una extensión de este planteo para
una preparación rápida de una larga serie de derivados de biaril
indol e indolina, estos derivados de bromuro (XXV) pueden estar
unidos a un soporte sólido y los acoplamientos de Suzuki pueden
efectuarse sobre un soporte sólido (ver XXVIII) según se ilustra en
el Esquema 8. Hacia el final el tratamiento de la indolina (XXV) con
TFA en CH_{2}Cl_{2} para eliminar el grupo protector Boc,
seguido de extracción a partir de base acuosa, permite obtener la
amina libre (XXXVII). La amina libre puede ser cargada en un
soporte sólido adecuado tal como (XXVIII) utilizando condiciones
bien conocidas por aquéllos con experiencia en la especialidad. Así,
la resina de Wang de cloroformiato de p-nitrofenilo
(XXVIII) que puede ser obtenida comercialmente de proveedores tales
como Novabiochem, Inc. es hinchada en un solvente apropiado tal como
N-metil pirrolidinona y tratada con 1,5 equiv. de
amina para suministrar la resina funcionalizada (XXIX). Los
acoplamientos de Suzuki se llevan a cabo entonces en un formato en
serie mediante tratamiento de resinas (XXIX) con una fuente de
paladio adecuada tal como Pd(PPh_{3})_{4} o
Pd(dppf)Cl_{2} y una base adecuada tal como
K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} acuosos 2 M o trietilamina con
un exceso (típicamente 5 equivalentes) de un ácido aril borónico
(son bien conocidos por aquéllos con experiencia en la especialidad
procedimientos para acoplamientos de Suzuki en fase sólida y otros
acoplamientos de paladio, véase, por ejemplo, L. A. Thompson y J. A.
Ellman, Chem. Rev., 1996, 96, (1),
555-600). El acoplamiento puede ser repetido para
asegurar la conversión completa en el producto acoplado deseado. La
escisión del soporte sólido mediante tratamiento con TFA proporciona
los indoles e indolinas correspondientes (XXX) como sus sales de
TFA.
Esquema
8
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Además, existe una amplia variedad de
procedimientos y protocolos para funcionalizar compuestos
haloaromáticos, de arildiazonio y de triflato de arilo. Estos
procedimientos son bien conocidos por aquéllos expertos en la
técnica y son descritos, por ejemplo, por Stanforth, S. P.;
Tetrahedron, 1998, 253; Buchwald, S. L. y
otro(s); J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille,
J. K. y otro(s); J. Am. Chem. Soc., 1984,
7500. Entre estos procedimientos se encuentran acoplamientos,
alquilaciones, acilaciones, aminaciones, y amidaciones de biarilo.
El poder de la funcionalización catalizada con paladio de núcleos
aromáticos ha sido explorado en profundidad en la última década. Un
excelente trabajo en este campo se puede encontrar en J. Tsuji,
"Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic
Síntesis" ["Reactivos y Catálisis de Paladio, Innovaciones en
Síntesis Orgánica"], J. Wiley and Sons, Nueva York,
1995.
1995.
Uno de tales métodos para preparar compuestos de
la fórmula (I) con cadenas laterales de R^{1} substituidas de una
manera más directa se muestra en el Esquema 9. La alquilación de
los derivados de indol o de indolina (I, R^{1} = H) con un éster
de haloalquilo, tal como
ClCH_{2}(CH_{2})_{p}CO_{2}Me, en presencia de
NaI o KI y una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o
similares, en dioxano o THF u otro solvente semejante mientras se
calienta (véase Glennon, R. A. y otro(s); Med. Chem.
Res., 1996, 197) suministra los ésteres de R^{1}
alquilados. La formación subsiguiente de las amidas activadas
(XXXI) se logra mediante tratamiento del éster con hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina y un ácido de Lewis tal
como trimetilaluminio o trietilaluminio en tolueno (véase, por
ejemplo, Golec, J. M. C. y otro(s); Tetrahedron,
1994, 809) a 0ºC. El tratamiento de la amida (XXXI) con una
variedad de agentes organometálicos, tales como reactivos de
Grignard R^{1a}MgBr, reactivos de alquil o aril litio, etc. (véase
Sibi, M. P. y otro(s); Tetrahedron Lett.,
1992, 1941; y de modo más general House, H. O.; Modern
Synthetic Reactions [Reacciones de Síntesis Modernas], W.
A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, 1972), en un solvente
adecuado tal como THF, éter, etc. a bajas temperaturas proporciona
las cetonas substituidas (XXXII).
\newpage
Esquema
9
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La preparación de compuestos de la fórmula (I) en
la que m = 0, k = 1 es resumida en el esquema 10 y se describe
aquí. La ciclación de indol de Fischer de la hidrazina previamente
descripta (III) con una 2,3-dioxopirrolidina
protegida conocida (Carlson, E. H. y otro(s); J.
Org. Chem., 1956, 1087) bajo una variedad de condiciones
de ciclación típicas suministra el indol tetracíclico (XXXIII). La
reducción se puede llevar a cabo con una variedad de agentes
reductores, por ejemplo, LAH. DIBAL, etc., para suministrar el indol
condensado con pirrol (XXXIV). Este derivado puede ser entonces
desprotegido y alquilado subsecuentemente como se ha descreipto
previamente (véase Greene, T. W.; Wuts, P. G. W.; "Protective
Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition" ["Grupos Protectores
en Síntesis Orgánica, 2da. Edición"], John Wiley and Sons, Inc.,
Nueva York, 1991, y Esquema 1), para dar los análogos de
indol alquilados en R^{1} (XXXV). Alternativamente, la reducción
del indol a la indolina, según se ha descrito previamente (ver
Esquema 1), seguida de desprotección del grupo bencilo para dar
(XXXVI) y alquilación permite acceder a los derivados de indol
alquilados en R^{1} correspondientes (XXXVII). Todos los métodos
descritos anteriormente para funcionalizar el anillo aromático, y
para proporcionar derivados de diferentes cadenas laterales de
R^{1} son aplicables a estos núcleos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
10
Las abreviaturas químicas utilizadas en los
ejemplos se han definido anteriormente. Los procesos detallados para
la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se ilustran por
medio de los siguientes Ejemplos. Se sobreentiende, no obstante,
que esta invención no está limitada a los detalles específicos de
estos ejemplos. Los Ejemplos según se exponen pretenden demostrar
los alcances de la invención, pero no están concebidos para limitar
los alcances de la invención. Los espectros de resonancia magnética
nuclear de protones (RMN de ^{1}H) se midieron en
cloroformo-d (CDCl_{3}) a menos que se indique lo
contrario y los picos son presentados en partes por millón (ppm)
campo abajo de tetrametilsilano (TMS). Los patrones de acoplamiento
son presentados de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete;
dd, doblete de dobletes; t, triplete; q, cuarteto; m. multiplete;
bs, singlete ancho; bm, multiplete ancho.
Se suspendieron en dioxano (0,6 mL)
cis-(8a,12a)-3-cloro-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(90 mg; 0,32 mmol),
4-cloro-4'-fluor-butirobenzofenona
(161 mg; 0,8 mmol), KI (10 mg) y K_{2}CO_{3} (132 mg; 0,96
mmol). La mezcla resultante se calentó en reflujo durante 24 horas.
Después de que se enfrió a 23ºC la mezcla de reacción se repartió
entre H_{2}O-CHCl_{3} (1 : 1; 40 mL). Las capas
se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con CHCl_{3}
(2 x 30 mL). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron al vacío. La purificación de este residuo mediante
cromatografía de columna de gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}
(100%), luego con CHCl_{3}-MeOH 50 : 1 proporcionó
el compuesto del título como un semi-sólido (90 mg;
25%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
8,99 (dd, 2 H, J = 8,8; 5,5 Hz); 7,12 (t, 2 H, J = 8,4 Hz); 6,72
(s, 2 H); 4,03-3,91 (m, 1 H);
3,77-3,62 (m, 1 H); 3,27-3,00 (m, 1
H); 3,09-2,81 (m, 7 H); 2,78-2,69
(m, 3 H); 2,42-2,32 (m, 2 H);
2,30-2,19 (m, 1 H); 2,16-1,75 (m, 4
H) ppm.
Se combinó
cis-(8a,12a)-3-metil-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(0,033 g; 0,09 mmol) con
4-cloro-4'-fluorbutirofenona
(0,0176 g; 0,09 mmol), KI (0,0179 g; 0,108 mmol), K_{2}CO_{3}
(0,062 g; 0,45 mmol) y 1,2-dioxano (0,7 mL). Esta
mezcla se calentó en reflujo durante 4 días. Se agregó agua y la
capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x
15 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite
amarillo se purificó mediante TLC de gel de sílice preparatoria
(70% de EtOAc / hexanos) suministrando el compuesto del título
(0,017 g; 45%) como un aceite incoloro transparente.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
8,02 (q, 2 H, J = 5,5; 3,7 Hz); 7,16 (t, 2 H, J = 2,9 Hz); 6,73 (d,
1 H, J = 7,7 Hz); 6,53 (d, 1 H, J = 8 Hz);
3,94-4,05 (m, 1 H); 4,6-4,78 (m, 1
H); 3,18-3,24 (m, 1 H); 3,05-3,16
(m, 3 H); 2,97 (t, 2 H, J = 7,3 Hz); 2,65-2,81 (m,
2 H); 2,28-2,48 (m, 2 H); 2,15 (s, 3 H);
2,0-2,18 (m, 1 H); 1,82-2,0 (m, 5 H)
ppm.
A una solución de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]
tiazepino[2,3,4-hi]indol (100
mg; 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se le agregó
3-cloro-1-(3-fluorfeniltio)propano
(65,4 mg; 0,32 mmol), yoduro de potasio (64 mg; 0,38 mmol), y
carbonato de potasio (133 mg; 0,96 mmol). Esta mezcla se calentó en
reflujo con agitación durante 60 horas. En este punto se añadió 1
equivalente (32,4 mg; 0,32 mmol) de TEA y luego se calentó en
reflujo durante otros 3 días, a lo que le siguió cromatografía de
capa fina (CH_{2}Cl_{2} : MeOH 9 : 1). Después de 132 horas se
agregó agua y se extrajo la capa orgánica con EtOAc (3 x 50 mL), y
los extractos se combinaron y concentraron para producir 170 mg de
aceite crudo. Se utilizó cromatografía de columna (gradiente: 1% y
10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para purificar el
cis-(8a,12a)-11-{3-[(4-fluorfenil)sulfanil]-propil}-6,7,8a,9,10,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(20 mg; 16%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,26-7,21 (m, 2 H); 7,08-7,00 (m, 1
H); 6,94 (dd 1 H, J = 7,7 Hz, J = 7,7 Hz); 6,87-6,81
(m, 2 H); 6,5 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 3,86-3,76 (m, 1
H); 3,59-3,49 (m, 1 H); 3,27-3,25
(m, 1 H); 3,17-2,91 (m, 4 H);
2,75-2,72 (m, 1 H); 2,61-2,58 (m, 1
H); 2,45-2,39 (m, 2 H); 2,31-2,22
(m, 1 H); 2,18-2,02 (m, 3 H);
1,99-1,82 (m, 3 H); 1,50 (s ancho, 1 H); 1,25 (s, 2
H) ppm.
Espectroscopía de masas (ESI, electrospray
ionization, ionización por electronebulización): 415 (base M+H).
A
4-(cis-(8a,12a)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(25 mg; 0,06 mmol) se le agregó metanol (1 mL). El matraz se enfrió
a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió cianoborohidruro de sodio (38
mg; 0,35 mmol) lentamente en porciones. Se dejó que la mezcla de
reacción se calentara a la temperatura ambiente en el transcurso de
1 hora. Se agregó ácido acético (5 gotas), luego se concentró a
presión reducida para dar un residuo. El residuo se extrajo con
diclorometano (1 x 50 mL), se lavó con bicarbonato de sodio (1 x 25
mL) y salmuera (1 x 25 mL), luego se secó (sulfato de sodio), y se
concentró hasta que quedara un aceite a presión reducida. La sal de
hidrocloruro se formó recogiendo el aceite en una cantidad mínima
de cloroformo, agregando luego cloruro de hidrógeno en éter (1 M)
hasta precipitación. El sólido se separó por filtración para dar el
compuesto del título (21,1 mg; 81%).
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
7,40-7,37 (m, 2 H); 7,06 (t, 2 H, J = 8,7 Hz); 6,95
(d, 2 H, J = 8,1 Hz); 6,66 (t, 1 H, J = 7,4 Hz);
4,8-4,7 (m, 1 H); 3,83 (m, 1 H);
3,1-3,53 (m, 3 H); 3,45-3,30 (m, 2
H); 3,22-3,18 (m, 3 H); 3,18 (m, 1 H); 2,91 (m, 1
H); 2,59 (m, 1 H); 2,37 (m, 1 H); 2,00-2,2 (m, 5 H)
ppm.
Espectroscopía de masas (ESI): 389 (base
M+H).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-4'-fluorbutiro-fenona
a
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]
indol siguiendo el procedimiento general A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,94-8,00 (m, 2 H); 7,08-7,11 (m, 2
H); 6,58-6,70 (m, 3 H); 4,39-4,43
(m, 2 H); 3,17-3,23 (m, 4 H);
2,97-3,09 (m, 4 H); 2,66-2,80 (m, 2
H); 2,37-2,52 (m, 2 H); 1,90-2,10
(m, 4 H).
EM (ESI): 381 (M+H).
Se disolvió
1-(4-fluorfenil)-4-(6-(trifluormetil)-1,2,9,10-tetrahidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol-8(7H)-il)-1-butanona
(34,5 mg; 0,07 mmol) en ácido trifluoracético (0,5 mL) y se enfrió
a 0ºC en un baño de hielo. Se agregó cianoborohidruro de sodio (14
mg; 0,22 mmol) lentamente, y luego se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Se adicionó HCl acuoso 1 N (0,5 mL) y la reacción se calentó en
reflujo durante 0,5 horas, Se añadió hidróxido de sodio al 50% hasta
pH > 11 y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL), se secó
(sulfato de sodio) y se concentró para dar el compuesto del
título.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
7,18-7,15 (m, 2 H); 7,12-6,91 (m, 3
H); 6,81 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 3,69-3,65 (m, 1 H);
3,56-3,28 (m, 4 H); 3,12-3,10 (m, 1
H); 2,93-2,87 (m, 1 H); 2,71-2,56
(m, 2 H); 2,35-2,22 (m, 1 H);
2,21-2,01 (m, 1 H); 1,95-1,78 (m, 1
H); 1,75-1,47 (m, 4 H); 1,37-1,13
(m, 2 H); 0,87-0,71 (m, 1 H) ppm.
Se combinaron en 1,4-dioxano (4
mL)
4-cis-(8a,12a)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(70 mg; 0,282 mmol), yoduro de potasio (28,2 mg; 0,17 mmol),
carbonato de potasio (84,5 mg; 0,61 mmol), y
4-cloro-4'-fluorbutirofenona
(57 mg; 0,28 mmol) y se calentó en reflujo durante 48 horas. La
reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con éter dietílico
(3 x 25 mL), y se concentró hasta que quedó un residuo. El residuo
se purificó en una columna Chiralcel OD (8% de
2-propanol en hexanos) para dar (1 mg; 0,5%) de
cada enantiómero del compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
8,07 (t, 2 H, J = 7,4 Hz); 7,19 (t, 2 H, J = 7,5 Hz);
6,84(dd, 2 H, J = 8 Hz, J = 7,7 Hz); 6,64 (t, 1 H, J = 7,7
Hz); 3,70-3,61 (m, 1 H); 3,52-3,45
(m, 2 H); 3,18-3,01 (m, 3 H);
2,90-2,82 (m, 1 H); 2,63-2,58 (m, 3
H); 2,21-1,96 (m, 7H); 1,73-1,63 (m,
1 H); 0,91-0,80 (m, 1 H) ppm.
Se disolvió en 1,2 mL de MEK
cis-(8a,12a)-2-metoxi-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octa-hidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(43 mg; 0,16 mmol). Se adicionaron KI (27 mg; 0,16 mmol),
K_{2}CO_{3} (66 mg; 0,48 mmol), y 2a (112 mg; 0,56 mmol). La
suspensión se sometió a reflujo durante 48 horas y luego se enfrió a
ta. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La solución se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía de columna (10% de
MeOH-CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el
compuesto del título (67 mg; 95%) como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,95-8,02 (m, 2 H); 7,08-7,12 (m, 2
H); 6,42 (dd, 2 H, 2,2 Hz; 8,8 Hz); 3,60-3,80 (m, 5
H); 3,40-3,58 (m, 2 H); 3,15-3,25
(m, 1 H); 2,90-3,10 (m,4 H);
2,70-2,88 (m, 2 H); 2,50-2,68 (m, 1
H); 2,39 (dt, 2 H, 3,7 Hz; 7,4 Hz); 2,24 (dt, 1 H, 4,1 Hz; 11,0 Hz);
1,70-2,10 (m, 5H) ppm.
EM (ESI): 441,1 (M+H).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 187 a partir de
cis-(6b,10a)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(99 mg; 0,43 mmol),
4-cloro-4'-fluorbutirofenona
(112 mg; 0,56 mmol), KI (71 mg; 0,43 mmol), y K_{2}CO_{3} (177
mg; 1,28 mmol) después de purificación cromatográfica como un
sólido amorfo blanco. Los enantiómeros del compuesto del título se
separaron en una columna Chiralcel OD utilizando 6% de IPA / hexano
isocrático como el eluyente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,26-8,01 (m, 2 H); 7,12 (t, 2 H, 8,4 Hz); 6,81 (t,
2 H, 7,7 Hz); 6,19 (t, 1 H, 7,6 Hz); 3,38-3,62 (m, 2
H); 3,25-3,37 (m, 1 H); 2,85-3,20
(m, 5 H); 2,70-2,85 (m, 1 H);
2,50-2,70 (m, 1 H); 2,45-2,68 (m, 2
H); 2,20 (dt, 1 H, 3,0 Hz; 11,4 Hz); 1,70-2,10 (m,
5H) ppm.
EM (ESI): 397,2 (base, M+H).
El compuesto del título (932 mg; 81%) se preparó
mediante el método del Ejemplo 187 partiendo de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]
tiazepino[2,3,4-hi]indol
(594,00 mg; 2,44 mmoles),
4-cloro-4'-fluorbutirofenona
(831,00 mg; 3,18 mmoles), KI (406,00 mg; 2,44 mmoles, y
K_{2}CO_{3} (638,00 mg; 7,33 mmoles) después de purificación
cromatográfica como un sólido amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,87-7,92 (m, 2 H); 7,64-7,68 (m, 2
H); 6,94-6,99 (m, 2 H); 6,67 (t, 1 H, 7,4 Hz);
3,70-3,90 (m, 2 H); 3,41-3,68 (m, 4
H); 2,30-3,40 (m, 1 H); 3,00-3,29
(m, 5 H); 2,80-2,98 (m, 1 H);
2,61-2,68 (t, 1 H, 11,7 Hz);
1,90-2,50 (m, 6 H) ppm.
EM (CI, chemical ionization, ionización química,
NH_{3}): 473 (base, M+H).
El compuesto del título (188,00 mg; 86%) se
preparó mediante el método del Ejemplo 187 a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(139,00 mg; 0,49 mmol), cloruro de
3-(3-fluorfenilsulfonil)propilo (116,0 mg;
0,49 mmol), KI (48,00 mg; 0,29 mmol), y K_{2}CO_{3} (135,00 mg;
0,98 mmol) después de purificación cromatográfica como un sólido
amorfo blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,71 (bd, 1 H, 6,6 Hz); 7,54-7,65 (m, 2 H);
7,36-7,40 (m, 1 H); 6,93 (dd 1 H, 1,1 Hz, 7,7 Hz);
6,62 (m, 1 H); 3,73-3,76 (m, 1 H);
3,45-3,52 (m, 1 H); 3,18-3,30 (m, 3
H); 2,90-3,18 (m, 3 H); 2,57-2,62
(m, 1 H); 2,41-2,55 (m, 1 H);
2,17-2,41 (m, 3 H); 1,95-2,17 (m, 2
H); 1,65-1,94 (m, 5 H) ppm.
EM (ESI): 447,2 (base M+H).
Se disolvió
4-(cis-(8a,12a)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(4-bromofenil)-1-butanona
(123,9 mg; 0,26 mmol) en DME (4 mL). Se agregó carbonato de sodio
acuoso 2 M (0,75 mL). Se adicionó ácido
3,4-dicloro-fenilborónico (100,4 mg;
0,53 mmol), seguido de Pd_{2}(dba)_{3} (13,5 mg;
0,013 mmol). Se añadió PPh_{3} (13,8 mg; 0,053 mmol). El matraz
de reacción se desgasificó y se mantuvo bajo una atmósfera de
nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 18 horas y se
enfrió a ta. La reacción se concentró al vacío, después de lo cual
se añadieron agua (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y
la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 mL), se
secaron y se concentraron para proporcionar un sólido amorfo marrón
crudo (187 mg). El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (20-40% de EtOAc / hesano) suministrando el
compuesto del título (140,0 mg, 100%) como un sólido amorfo
blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
8,03-8,06 (m, 1 H); 7,43-7,71 (m, 6
H); 6,93 (dd, 1 H, 1,1 Hz); 6,84 (bd, 1 H, 6,6 Hz);
6,58-6,63 (m, 1 H); 3,70-3,90 (m, 1
H); 3,50-3,60 (m, 1 H); 3,15-3,30
(m, 1 H); 2,90-3,18 (m, 4 H);
2,50-2,80 (m, 2 H); 2,20-2,50 (m, 3
H); 1,50-2,20 (m, 8 H) ppm.
EM (ESI): 537,2 (base M+H).
Procedimiento general
A
A una suspensión de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(0,5 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó la
clorobutirofenona correspondiente (0,5-1,0 mmol),
yoduro de potasio (100 mg) y carbonato de potasio (300 mg). La
mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 2 días. El solvente
se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua (50 mL)
y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). El extracto de éter se
lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró hasta que quedó un residuo. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash de columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH, 9 : 1). El producto se disolvió en
éter (2 mL) y se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se adicionó HCl 1
N en éter (0,5 mL) a 0ºC. El sólido cristalino blanco se recogió
mediante filtración para dar el compuesto del título con un
rendimiento de 50-90%.
Procedimiento general
B
A una suspensión de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(0,5 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se le agregó el
haluro de alquilo correspondiente (0,5-1,0 mmol),
yoduro de potasio (100 mg) y trietilamina (1,5 mmoles). La mezcla
de reacción se calentó en reflujo durante 2 días. El solvente se
eliminó a presión reducida. El residuo se trató con agua (50 mL) y
se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL). El extracto de éter se
lavó con salmuera (150 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró hasta que quedó un residuo. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash de columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH, 9 : 1). El producto se disolvió en
éter (2 mL) y se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se adicionó HCl 1
N en éter (0,5 mL) a 0ºC. El sólido cristalino blanco se recogió
mediante filtración para dar el compuesto del título con un
rendimiento de 50-90%.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-cloro-4'-metil-butirofenona
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General A anterior.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,94 (d, J =
7,7 Hz, 1 H); 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3
Hz, 1 H); 3,72-3,86 (m, 2 H);
3,44-3,59 (m, 2 H); 3,22-3,27 (m, 1
H); 2,98-3,14 (m, 7 H); 2,41 (s, 3 H);
2,68-2,84 (m, 2 H); 1,89-2,16 (m, 6
H) ppm.
EM (ESI): 407 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-cloro-4'-fluorbutiro-fenona
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,97-8,02 (m, 2 H); 7,10-7,16 (m,
2 H); 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,62
(dd, J = 7,2 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,76-3,86 (m, 1 H);
3,44-3,59 (m, 2 H); 3,24-3,30 (m, 1
H); 2,90-3,14 (m, 4 H); 2,68-2,84
(m, 4 H); 2,24-2,58 (m, 4 H);
1,99-2,11 (m, 4 H) ppm.
EM (ESI): 411 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-cloro-4'-metoxi-butirofenona
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol siguiendo el
Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,93-7,99 (m, 2 H); 6,88-6,98 (m,
3 H); 6,84 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 8,0 Hz, 7,3 Hz, 1 H);
3,87 (s, 3 H); 3,70-3,90 (m, 2 H);
3,48-3,58 (m, 1 H); 3,22-3,27 (m, 1
H); 2,90-2,99 (m, 4 H); 2,62-2,80
(m, 4 H); 2,27-2,42 (m, 4 H);
1,90-2,13 (m, 4 H) ppm.
EM (ESI): 423 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-4'-fluorpropio-fenona
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol siguiendo el
Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,98-8,03 (m, 2 H); 7,12-7,18 (m,
2 H); 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 6,87 (d, J = 6,2 Hz, 1 H); 6,65
(dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,79-3,88 (m, 1 H);
3,7 (s, 2 H); 3,50-3,60 (m, 1 H);
3,25-3,38 (m, 3 H); 2,89-3,01 (m, 7
H); 1,90-2,15 (m, 4 H) ppm.
EM (ESI): 397 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-1-[(4-fluorfenil)-sulfonil]propano
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol siguiendo el
Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,90-7,96 (m, 2 H); 7,22-7,28 (m, 2
H); 9,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,82 (d, J = 6,6 Hz, 1 H); 6,61 (dd,
J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,72-3,81 (m, 1 H);
3,45-3,55 (m, 1 H); 3,15-3,29 (m, 4
H); 3,02-3,12 (m, 2 H); 2,92-2,99
(m, 1 H); 2,57-2,62 (m, 1 H);
2,46-2,55 (m, 1 H); 2,30-2,37 (m, 2
H); 2,18-2,27 (m, 1 H); 1,94-2,09
(m, 2 H); 1,78-1,92 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): 446(base
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-1-[(4-fluorfenil)-sulfinil]propano
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol siguiendo el
Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,65-7,80 (m, 2 H); 7,27-7,31 (m, 2
H); 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2 H); 6,63 (dd, J = 8,1 Hz, 7,7 Hz, 1 H);
3,63-3,93 (m, 1 H); 3,38-3,62 (m, 4
H); 3,10-3,25 (m, 4 H); 3,26-3,36
(m, 2 H); 2,92-3,09 (m, 3 H);
2,50-2,62 (m, 1 H);
2,30-2,42(m, 1 H); 1,94-2,28
(m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 430 (base,
287).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-1-(4-fluor-fenoxi)propano
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol siguiendo el
Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,91-7,00 (m, 3 H); 6,79-6,87 (m, 3
H); 6,62 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2 H);
3,70-3,87 (m, 1 H); 3,50-3,60 (m,
1 H); 3,18-3,31 (m, 2 H); 2,90-3,12
(m, 2 H); 2,70-2,80 (m, 2 H);
2,40-2,62 (m, 2 H); 2,22-2,38 (m, 1
H); 1,90-2,11 (m, 7 H) ppm.
EM (ESI): 399 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-1-fenoxi-propano
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General B del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,25-7,30 (m, 2 H); 6,85-6,97 (m, 5
H); 6,62 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 4,02 (t, J = 6,2 Hz, 2 H);
3,78-3,88 (m, 1 H); 3,50-3,60 (m,
1 H); 3,17-3,31 (m, 2 H); 2,90-3,10
(m, 2 H); 2,72-2,86 (m, 2 H);
2,51-2,58 (m, 2 H);
2,30-2,37(m, 1 H); 1,92-2,15
(m, 7 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}) m / e 380 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloro-1-(4-fluorfeniltio)-propano
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General B del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,31-7,36 (m, 2 H); 6,93-7,02 (m, 4
H); 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,2 (dd, J = 7,3 Hz, 7,3 Hz, 1 H);
3,76-3,84 (m, 1 H); 3,48-3,59 (m, 1
H); 3,24-3,28 (m, 2 H); 2,88-3,17
(m, 6 H); 2,60-2,74 (m, 2 H);
2,25-2,45 (m, 2 H); 2,00-2,11 (m, 2
H); 1,77-1,93 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 414 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloropropil-4-fluorfenil-amina
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General B del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,93-7,02 (m, 3 H); 6,64
(dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 6,47-6,52 (m, 2 H);
3,75-3,85 (m, 1 H); 3,46-3,56 (m, 1
H); 3,25-3,35 (m, 2 H); 2,91-3,20
(m, 6 H); 2,60-2,74 (m, 2 H);
1,91-2,17 (m, 8 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 397 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-cloropropil-4-fluorfenil-metilamina
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General B del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,84-6,99 (m, 4 H); 6,59-6,67 (m, 3
H); 3,77-3,90 (m, 1 H); 3,47-3,59
(m, 1 H); 3,19-3,33 (m, 4 H);
2,67-3,09 (m, 4 H); 2,87 (s, 3 H);
2,33-2,37 (m, 3 H); 1,76-2,17 (m, 7
H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 411 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-cloro-1-(4-piridil)-butan-1-ona
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,79 (dd, J = 5,9 Hz, 1,5 Hz, 2 H); 7,73 (dd, J = 6,2 Hz, 1,8 Hz, 2
H); 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,82 (d, J = 7,4 Hz, 1 H); 6,59 (dd,
J = 7,7 Hz, 7,4 Hz, 1 H); 3,64-3,82 (m, 4 H);
3,46-3,56 (m, 2 H); 3,19-3,24 (m, 2
H); 2,88-3,06 (m, 4 H); 2,60-2,75
(m, 2 H); 2,28-2,42 (m, 2 H);
1,87-2,09 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 393 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-cloro-1-(3-piridil)-butan-1-ona
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
9,18 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,76 (dd, J = 4,7 Hz, 1,8 Hz, 1 H);
8,23 (dt, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1 H); 7,40 (dd, J = 8,1 Hz, 4,8 Hz, 1
H); 6,91-6,95 (m, 1 H); 6,82-6,87
(m, 1 H); 6,57-6,63 (m, 1 H);
3,49-3,83 (m, 4 H); 3,06-3,25 (m, 2
H); 3,01 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 2,52-2,94 (m, 4 H);
2,26-2,39 (m, 2 H); 1,83-2,10 (m, 6
H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 393 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-cloro-4'-fluorbutiro-fenona
a
cis-4-((6b,10a)-5-metil-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,90-8,03 (m,2 H); 6,81-7,16 (m, 4
H); 3,75-3,80 (m, 1 H); 3,39-3,52
(m, 2 H); 3,18-3,24 (m, 2 H);
3,06-3,13 (m, 2 H); 2,84-2,94 (m, 1
H); 1,92-2,52 (m, 10 H); 2,24 (s, 3 H) ppm
EM (ESI): 411 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-(3-cloropropil)-6-fluorbenzo[d]isoxazol
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol benzotiazepina
siguiendo el Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,66 (dd, J = 8,4 Hz, 5,1 Hz, 1 H); 7,23 (dd, J = 8,5 Hz, 1,8 Hz,
1 H); 7,06 (ddd, J = 8,7 Hz, 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1 H); 6,93 (dd, J =
7,7 Hz, 0,9 Hz, 1 H); 6,84 (d, J = 6,6 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 7,7
Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,70-3,83 (m, 1 H);
3,48-3,56 (m, 1 H); 3,23-3,27 (m, 1
H); 2,91-3,12 (m, 5 H); 2,71-2,77
(m, 1 H); 2,61-2,65 (m, 1 H);
2,39-2,46 (m, 2 H); 2,24-2,28 (m, 1
H); 1,90-2,11 (m, 4 H); 1,84-1,88
(m, 3 H) ppm.
EM (ESI): 424 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
3-(3-cloropropil)-benzo[d]isoxazol
a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol siguiendo el
Procedimiento General A del Ejemplo 197.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,67 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1 Hz, 1 H); 7,53-7,55 (m,
2 H); 7,27-7,33 (m, 1 H); 6,94 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1
Hz, 1 H); 6,84 (d, J = 6,6 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J = 7,6 Hz, 7,4 Hz,
1 H); 3,76-3,84 (m, 1 H); 3,48-3,58
(m, 1 H); 3,23-3,27 (m, 1 H);
2,91-3,17 (m, 5 H); 2,67-2,82 (m, 2
H); 2,45-2,51 (m, 2 H); 2,24-2,38
(m, 1 H); 1,89-2,14 (m, 7 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 405 (base,
M+H^{+}).
\newpage
Procedimiento
general
A una suspensión de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol (3 mmoles) en
1,4-dioxano (18 mL) se le adicionó el haluro de
alquilo correspondiente (3,3 mmoles), yoduro de potasio (100 mg) y
carbonato de potasio (900 mg), y la mezcla de reacción se calentó en
reflujo durante 2 días. El solvente se eliminó a presión reducida.
El residuo se trató con agua (50 mL) y se extrajo con éter
dietílico (3 x 50 mL). El extracto de éter se lavó con salmuera
(150 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta
que quedó un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía
flash de columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH, 9 :
1) para dar el compuesto del título con rendimientos de
47-64%.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de 4-clorobutanoato de etilo a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General anterior.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,94 (bd, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,86 (bd, J = 6,9 Hz, 1 H); 6,62 (dd, J
= 7,4 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 4,08-4,15 (m, 2 H);
3,77-3,86 (m, 1 H); 3,47-3,59 (m, 2
H); 3,10-3,29 (m, 2 H); 2,89-3,08
(m, 2 H); 2,64-2,82 (m, 2 H);
2,31-2,44 (m, 4 H); 1,83-2,12 (m, 7
H); 1,23-1,27 (m, 3 H) ppm.
EM (ESI): 361 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de 5-cloropentanoato de etilo a
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 219.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,95 (bd, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,86 (bd, J = 7,4 Hz, 1 H); 6,62 (dd, J
= 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 4,08-4,15 (m, 2 H);
3,77-3,87 (m, 1 H); 3,47-3,59 (m, 1
H); 3,21-3,28 (m, 2 H); 2,89-3,08
(m, 2 H); 2,64-2,84 (m, 2 H);
2,29-2,34 (m, 5 H); 1,90-2,16 (m, 5
H); 1,55-1,64 (m, 4 H); 1,22-1,27
(m, 3 H) ppm.
EM (ESI): 375 [MH]^{+}.
Procedimiento
general
Una solución de trimetilaluminiio 2 M en tolueno
(6,0 mmoles) se adicionó a una mezcla agitada de hidrocloruro de
N,O-dimetil hidroxiamina (2,0 mmoles) en tolueno
seco (20 mL) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora y se agregó a una solución de
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]
tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)butanoato
de etlio o
5-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)pentanoato
de etilo del Ejemplo 219 y del Ejemplo 220 en tolueno (1 mL) a 0ºC.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas, luego a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se añadió lentamente ácido tartárico 1 M
(27 mL) a la reacción a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 mL). La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró hasta que quedó un residuo. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash de columna (gel de sílice,
CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH, 9 : 1) para obtener el compuesto del
título con rendimientos de 70-90%.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-butanoato
de etilo correspondiente siguiendo el Procedimiento General
anterior.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,94 (bd, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,85 (bd, J = 6,6 Hz, 1 H); 6,61 (dd, J
= 7,6 Hz, 7,4 Hz, 1 H); 3,77-3,86 (m, 1 H); 3,67
(m, 3 H); 3,48-3,59 (m, 1 H);
3,21-3,28 (m, 2 H); 3,17 (s, 3 H);
2,89-3,08 (m, 2 H); 2,71-2,84 (m, 2
H); 2,29-2,52 (m, 5 H); 1,84-2,16
(m, 7 H) ppm.
EM (ESI): 376 [MH]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir del
éster
5-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-pentanoato
de etilo correspondiente siguiendo el Procedimiento General del
Ejemplo 221.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,95 (bd, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,86 (bd, J = 7,4 Hz, 1 H); 6,62 (dd, J
= 7,7 Hz, 7,4 Hz, 1 H); 3,77-3,87 (m, 1 H); 3,67
(s, 3 H); 3,47-3,59 (m, 1 H);
3,23-3,29 (m, 2 H); 3,16 (s, 3 H);
2,77-3,06 (m, 4 H); 2,33-2,44 (m, 5
H); 1,91-2,13 (m, 5 H); 1,61-1,65
(m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 389 (base,
M+H^{+}).
Procedimiento
general
A una solución de
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
o
5-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metil-pentanamida
del Ejemplo 221 y del Ejemplo 222 (0,1 mmol) en THF (2 mL) o éter
dietílico (2 mL) a temperatura ambiente, se le adicionó gota a gota
el correspondiente bromuro de aril magnesio (0,5 mmol) en THF (o
éter dietílico). La mezcla resultante se agitó a temperatutra
ambiente durante de 2 a 5 horas. Se añadieron varias gotas de HCl
conc., se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La capa orgánica se
lavó con NaHCO_{3} sat. (15 mL), salmuera (15 mL), se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta que quedó un
residuo. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa
(gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH 9 : 1) para
suministrar el compuesto del título con rendimientos de
70-90%.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General anterior.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,84-7,94 (m, 2 H); 7,08-7,16 (m, 1
H); 6,92-6,99 (m, 2 H); 6,64-6,72
(m, 1 H); 3,79-3,93 (m, 1 H);
3,48-3,70 (m, 3 H); 3,36-3,47 (m, 1
H); 2,98-3,14 (m, 7 H); 2,84-2,94
(m, 1 H); 2,58-2,68 (m, 1 H); 2,31 (bs, 3 H);
1,89-2,21 (m, 6 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 424 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de fenil magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2 H); 7,55-7,97 (m, 1 H);
7,44-7,49 (m, 2 H); 7,18-7,33 (m, 3
H); 4,72-4,82 (m, 1 H); 4,25-4,50
(m, 2 H); 3,90-4,06 (m, 3 H);
3,60-3,76 (m, 3 H); 2,99-3,24 (m, 7
H); 2,54-2,60 (m, 1 H); 2,28-2,40
(m, 2 H); 2,11-2,26 (m, 1 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 392 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de 4-clorofenil magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,97-8,02 (m, 2 H); 7,50-7,56 (m, 2
H); 6,95-7,02 (m, 2 H); 6,62-6,72
(m, 1 H); 3,80-3,90 (m, 1 H);
3,40-3,59 (m, 8 H); 2,99-3,24 (m, 6
H); 2,85-2,95 (m, 1 H); 1,96-2,21
(m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 426 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de m-tolil magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,79-7,84 (m, 2 H); 7,38-7,44 (m, 2
H); 6,95-7,05 (m, 2 H); 6,62-6,72
(m, 1 H); 3,80-3,90 (m, 1 H);
3,40-3,59 (m, 8 H); 2,99-3,24 (m, 6
H); 2,85-2,95 (m, 1 H); 2,38 (s, 3 H);
1,96-2,21 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 406 (base,
M+H^{+}).
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(4-ter-butilfenil)-1-butanona
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de
4-ter-butil-fenil
magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,79-8,02 (m, 2 H); 7,50-7,56 (m, 2
H); 6,92-7,00 (m, 2 H); 6,65-6,75
(m, 1 H); 3,80-3,90 (m, 1 H);
3,40-3,59 (m, 4 H); 3,26-3,38 (m, 4
H); 2,99-3,24 (m, 6 H); 2,85-2,95
(m, 1 H); 1,96-2,21 (m, 4 H); 1,32 (s, 9 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 448 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de
3,4-difluor-fenil magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,88-7,94 (m, 2 H); 7,38-7,44 (m, 1
H); 6,92-7,00 (m, 2 H); 6,65-6,75
(m, 1 H); 3,80-3,90 (m, 1 H);
3,40-3,59 (m, 4 H); 3,26-3,38 (m, 4
H); 2,99-3,24 (m, 6 H); 2,85-2,95
(m, 1 H); 1,96-2,21 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 428 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de
3-fluor-6-metoxifenil
magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]
tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,40-7,48 (m, 1 H); 7,24-7,34 (m, 1
H); 7,10-7,18 (m, 1 H); 6,92-7,00
(m, 2 H); 6,65-6,75 (m, 1 H);
3,74-3,92 (m, 2 H); 3,90 (s, 3 H);
3,36-3,59 (m, 4 H); 3,26-3,34 (m, 4
H); 3,05-3,20 (m, 6 H); 2,85-2,95
(m, 1 H); 1,96-2,21 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 440 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de fenil magnesio a
5-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilpentanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 223.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,84-7,94 (m, 2 H); 7,50-7,58 (m, 1
H); 7,44-7,50 (m, 2 H); 6,92-7,00
(m, 2 H); 6,70-6,79 (m, 1 H);
3,76-3,82 (m, 1 H); 3,58-3,68 (m, 2
H); 3,45-3,56 (m, 1 H); 3,18-3,21
(m, 2 H); 2,64-2,98 (m, 7 H);
2,30-2,35 (m, 1 H); 1,80-1,92 (m,
4 H); 1,60-1,72 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 406 (base,
M+H^{+}).
Procedimiento
general
A una solución de
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
del Ejemplo 26 (0,1 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente se
le adicionó gota a gota el bromuro de aril magnesio correspondiente
(0,5 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18-20 horas, luego se calentó a
72ºC durante 1 hora. La reacción se concentró hasta que quedó un
residuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH 9 : 1) para suministrar los
compuestos del título con rendimientos de
36-40%.
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de
4-fluor-1-naftil
magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General anterior.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,72-8,80 (m, 1 H); 8,10-8,18 (m, 2
H); 7,62-7,68 (m, 2 H); 7,24-7,30
(m, 1 H); 6,92-7,00 (m, 2 H);
6,64-6,70 (m, 1 H); 3,82-3,92 (m, 1
H); 3,52-3,64 (m, 2 H); 3,24-3,44
(m, 7 H); 2,90-3,14 (m, 2 H);
2,68-2,84 (m, 2 H); 2,30-2,44 (m,
2 H); 1,99-2,11 (m, 4 H) ppm.
EM (ESI): 461 (MH]^{+}.
5-((8aS,12Ra)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-fenil-2-pentanona
El compuesto del título se preparó a partir de la
adición de bromuro de bencil magnesio a
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 231.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,22-7,28 (m, 5 H); 6,92-6,98 (m,
2 H); 6,62-6,68 (m, 1 H); 4,88 (s, 2 H);
3,82-3,92 (m, 1 H); 3,52-3,64 (m, 2
H); 3,24-3,44 (m, 7 H); 2,82-3,18
(m, 4 H); 2,32-2,44 (m, 2 H);
1,92-2,30 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 406 (base,
M+H^{+}).
Procedimiento
general
A
3-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilpropanamida
o
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
(0,06-0,1 mmol) en ácido metanosulfónico (0,5 mL)
se le agregó NaN_{3} (1,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, luego se adicionó agua (5 mL).
Se añadió solución de hidróxido de amonio para ajustar el pH a 11.
Se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (20 mL). La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta que quedó un
residuo. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de
sílice, CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH 9 : 1). El producto se
disolvió en éter (1 mL) y se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se
adicionó HCl 1 N en éter (0,5 mL) a 0ºC. El sólido blanco
cristalino se recogió por filtración para suministrar el compuesto
del título con rendimientos de 50-52%.
El compuesto del título se preparó a partir de
3-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexa-hidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilpropanamida
siguiendo el Procedimiento General anterior.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,30-7,35 (m, 2 H); 6,90-7,15 (m,
3 H); 6,87 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,59 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H);
3,62-3,72 (m, 1 H); 3,22-3,48 (m, 5
H); 3,04-3,12 (m, 1 H); 2,55-2,86
(m, 7 H); 2,07-2,15 (m, 2 H);
1,97-2,00 (m, 2 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 411 (base,
M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir de
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4] tiazepino
[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N-metilbutanamida
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 233.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,33-7,37 (m, 2 H); 6,88-6,97 (m,
3 H); 6,78 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,54 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H);
3,64-3,74 (m, 1 H); 3,37-3,48 (m, 1
H); 3,21-3,26 (m, 1 H); 3,00-3,17
(m, 2 H); 2,86-2,94 (m, 1 H);
2,70-2,76 (m, 1 H); 2,58-2,62 (m, 1
H); 2,33-2,45 (m, 4 H); 1,94-2,09
(m, 4 H); 1,83-1,90 (m, 4 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 425 (base,
M+H^{+}).
A
4-((8aS,12aR)1-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
o
1-(4-piridil)-4-(2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-3-metil-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-butanona
(0,06 mmol) en metanol (1 mL) se le adicionó borohidruro de sodio
(0,36 mmol) en tres porciones a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, a lo que le siguió la
adición de dos gotas de HCl concentrado para destruir el exceso de
NaBH_{4}. Se agregó el NH_{4}OH (1 mL) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró hasta que quedó un residuo. El residuo se
disolvió en éter (1 mL), se adicionó HCl en éter. Se concentró
hasta que quedó un residuo para suministrar el compuesto del título
con rendimientos de 60-65%.
El compuesto del título se preparó a partir de
4-((8aS,12aR)1-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
siguiendo el Procedimiento General anterior:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,34-7,40 (m, 2 H); 6,98-7,10 (m,
2 H); 6,90-6,95 (m, 2 H); 6,62-6,70
(m, 1 H); 4,70 (m, 1 H); 3,76-3,86 (m, 1 H);
3,44-3,59 (m, 4 H); 33,24-3,3 (m, 1
H); 2,90-3,14 (m, 4 H); 2,05-2,45
(m, 4 H); 1,80-2,02 (m, 4 H) ppm.
EM (ESI): 413
(MH)^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-piridil)-4-(2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahidro-3-metil-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-butanona
siguiendo el Procedimiento General del Ejemplo 235.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,53-8,57 (m, 2 H); 7,32-7,36 (m, 2
H); 6,90-6,98 (m, 1 H); 6,84-6,87
(m, 1 H); 6,60-6,66 (m, 1 H);
4,66-4,72 (m, 1 H); 3,80-3,92 (m, 1
H); 3,55-3,71 (m, 3 H); 3,22-3,30
(m, 2 H); 2,64-3,02 (m, 4 H);
2,31-2,54 (m, 3 H); 1,69-2,03 (m, 8
H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 395 (base,
M+H^{+}).
Etapa
A
Se disolvió cloruro de oxalilo (55 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (25 mL), se enfrió a -60ºC, y se
agregó gota a gota solución de DMSO (120 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a
-60ºC durante 10 minutos. Se añadió lentamente
1-clorobutan-4-ol
(50 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) en 10 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Se
adicionó Et_{3}N en aproximadamente 5 minutos a
-60ºC. Se retiró el baño de refrigeración y se agregó agua a ta,
continuando la agitación durante 10 minutos. Se separó la capa
orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50
mL). Se combinó la capa orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se concentró hasta que quedó un residuo para suministrar
1-clorobutan-4-al
con un rendimiento del 64%. El producto se destiló a presión
reducida para suministrar el aldehído con un rendimiento del 60% (5
mm de Hg, 88-90ºC).
Etapa
B
A una solución de TMEDA (6,6 mmoles) en THF seco
(15 mL), se le adicionó sec-BuLi (6,6
mmoles) lentamente a -78ºC. La mezcla de reacción se
agitó a -78ºC durante 10 minutos, y se agregó
lentamente veratrole (6,0 mmoles) en THF (3 mL). La reacción se
agitó a -78ºC durante 30 minutos, se adicionó
1-clorobutan-4-al
(6,6 mmoles) y se agitó a -78ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente, se agregó
salmuera (1 mL), y se filtró. El filtrado se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró hasta que quedó un residuo. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash de columna (gel de sílice;
acetato de etilo / hexano: 3 / 7) para proporcionar
1-(2,3-dimetoxifenil-4-clorobutan-1-ol
con un rendimiento del 20%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,05 (dd, J = 8,0 Hz, 7,7 Hz, 1 H); 6,94 (bd, J = 7,7 Hz, 1 H);
6,85 (bd, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,91-4,97 (m, 1 H); 3,88
(s, 3 H); 3,84 (s, 3 H); 3,56-3,60 (m, 2 H);
2,44-2,45 (m, 1 H); 1,81-2,00 (m, 4
H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 244 (base,
M+H^{+}).
Etapa
C
A una suspensión de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]
indol (1,17 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) se le
adicionó el alcohol de la Etapa B
1-(2,3-dimetoxifenil-4-clorobutan-1-ol
(0,78 mmol), yoduro de potasio (100 mg) y carbonato de potasio
(300 mg). La mezcla de reacción se calentó en reflujo durante 2
días. El solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se
trató con agua (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50
mL). El extracto de CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera (150 mL),
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta que quedó
un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de
columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH, 9 : 1). El
producto se disolvió en éter (2 mL) y se agitó a 0ºC durante 10
minutos, se agregó HCl 1 N en éter (0,5 mL) a 0ºC. El sólido
cristalino blanco se recogió mediante filtración para dar el
compuesto del título con un rendimiento del 62%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H); 6,99 (dd, J = 7,7 Hz, 8,1 Hz, 1 H);
6,89 (dd, J = 1,5 Hz, 8,0 Hz, 1 H); 6,83 (dd, J = 1,1 Hz, 7,4 Hz, 1
H); 6,75 (dd, J = 1,5 Hz, 7,7 Hz, 1 H); 6,57 (dd, J = 7,3 Hz, 7,7
Hz, 1 H); 4,92 (m, 1 H); 3,79 (s, 6 H); 3,46-3,56
(m, 1 H); 3,16-3,20 (m, 2 H);
2,67-2,95 (m, 4 H); 2,31-2,34 (m, 3
H); 1,80-2,05 (m, 5 H); 1,64-1,76
(m, 6 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): m / e 455 (base,
M+H^{+}).
A una solución del alcohol
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(2,3-dimetoxifenil)-1-butanol
(0,11 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (0,17
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) con tamices moleculares en polvo
de 4 \ring{A} a t.a. se le adicionó perrutenato de tetrapropil
amonio (0,006 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó
a t.a. durante 4 horas, se filtró y se concentró hasta que quedó un
residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía flash de
columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2} : CH_{3}OH, 9 : 1) para
suministrar el compuesto del título con un rendimiento del 94%.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,05 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); 7,02 (d, J = 7,4 Hz, 1 H); 6,97 (dd, J
= 6,9 Hz, 7,7 Hz, 1 H); 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,77 (d, J = 6,6
Hz, 1 H); 6,53 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1 H); 3,82 (s, 3 H); 3,80
(s, 3 H); 3,70-3,80 (m, 1 H);
3,43-3,56 (m, 1 H); 3,17-3,22 (m, 1
H); 2,82-3,05 (m, 5 H); 2,56--2,76 (m, 2 H);
2,10-2,30 (m, 3 H); 1,80-2,05 (m, 7
H) ppm.
Etapa
A
A una solución de
4-cloro-1,1-difenil-1-buteno
(200 mg; 0,82 mmol) en EtOAc (8,0 mL) se le agregó Pd/C (al 10%, 50
mg). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de H_{2}
durante 15 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se filtró a través de
celite y el filtrado se concentró para dar el
4-cloro-1,1-difenil-1-butano
(201 mg; 99%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,70-1,81 (m, 2 H); 2,16-2,25 (m, 2
H); 3,54 (t, 2 H, J = 6,5 Hz); 3,91 (t, 1 H, J = 7,8 Hz);
7,15-7,31 (m, 10 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (48 mg; 88%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
4-cloro-1,1-difenil-1-butano
(44 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,42-1,53 (m, 2 H); 1,78 (t, 1 H, J = 12,0 Hz);
1,82-1,92 (m, 2 H); 1,95-2,20 (m, 5
H); 2,25-2,37 (m, 2 H); 2,56-2,63
(m, 1 H); 2,65-2,73 (m, 1 H);
2,88-2,97 (m, 1 H); 3,00-3,17 (m, 2
H); 3,22-3,28 (m, 1 H); 3,50-3,63
(m, 1 H); 3,76-3,85 (m, 1 H); 3,89 (t, 1 H, J = 7,9
Hz); 6,60 (t, 1 H, J = 7,7 Hz,); 6,82 (d, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,93
(d, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,13-7,35 (m, 10 H) ppm.
Etapa
A
Se disolvió ciclopropildifenilmetanol (500 mg;
2,23 mmoles) en HCl 1 M en i-PrOH (4,0 mL).
La mezcla de reacción se calentó entonces a 60ºC durante 1 hora. La
reacción se enfrió a 20ºC y se diluyó con Et_{2}O (100 mL). La
solución orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O, solución
saturada acuosa de NaHCO_{3} y salmuera. Luego se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró al vacío y se cromatografió en
una columna de gel de sílice mediante elusión con hexanos para dar
4-cloro-1,1-difenil-1-buteno
(506 mg; 93%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,59 (q, 2 H, J = 6,9 Hz); 3,58 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 6,12 (t, 1 H,
J = 7,3 Hz); 7,16-7,42 (m, 10 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (33 mg; 61%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]
indol (30 mg; 0,12 mmol) y
4-cloro-1,1-difenil-1-buteno
(44 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,79-1,92 (m, 3 H); 1,94-2,17 (m, 2
H); 2,20-2,37 (m, 3 H); 2,40-2,49
(m, 2 H); 2,55-2,63 (m, 1 H);
2,65-2,73 (m, 1 H); 2,88-2,97 (m, 1
H); 3,00-3,17 (m, 2 H); 3,23-3,29
(m, 1 H); 3,50-3,62 (m, 1 H);
3,76-3,87 (m, 1 H); 6,06 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,61
(t, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,82 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,94 (dd, 1 H, J =
1,1, 7,7 Hz); 7,17-7,41 (m, 10 H) ppm.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (89 mg; 51%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]
indol (68 mg; 0,27 mmol) y
1,1-bis(4'-fluorfenil)-4-clorobutano
(90 mg; 0,32 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,38-1,48 (m, 2 H); 1,79 (t, 1 H, J = 11,2 Hz);
1,83-1,91 (m, 2 H); 1,95-2,21 (m, 5
H); 2,23-2,35 (m, 2 H); 2,53-2,62
(m, 1 H); 2,63-2,75 (m, 1 H);
2,89-2,99 (m, 1 H); 3,01-3,16 (m, 2
H); 3,22-3,27 (m, 1 H); 3,52-3,62
(m, 1 H); 3,76-3,85 (m, 1 H); 3,86 (m, 1 H, J = 8,1
Hz); 6,61 (t, 1 H, J = 7,3 Hz,); 6,82 (d, 1 H, J = 6,6 Hz);
6,90-6,99 (m, 5 H); 7,13-7,22 (m, 4
H) ppm.
Etapa
A
A una solución de
ciclopropil-(4-fluorfenil)cetona (520 mg,
3,17 mmoles) en THF (10 mL) se le adicionó gota a gota bromuro de
4-fluorfenil magnesio a 0ºC bajo atmósfera de
N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0ºC, se
apagó mediante adición de salmuera y se extrajo con Et_{2}O. La
capa orgánica se lavó entonces con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y salmuera. Se secó luego sobre MgSO_{4}, se filtró,
se concentró al vacío para dar
bis(4-fluorfenil)-ciclopropilmetanol
crudo. Se utilizó para la reacción de apertura del anillo siguiendo
el procedimiento para formación de
4-cloro-1,1-difenil-1-buteno
sin purificación ulterior. Se obtuvo
1,1-bis(4-fluorfenil)-4-cloro-1-buteno
(780 mg; 88%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,57 (q, 2 H, J = 6,9 Hz); 3,58 (t, 2 H, J = 6,9 Hz); 6,04 (t, 1 H,
J = 7,3 Hz); 6,92-7,91 (m, 8 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (40 mg; 68%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]
indol (30 mg; 0,12 mmol) y
1,1-bis(4'-fluorfenil)-4-cloro-1-buteno
(51 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,79-1,93 (m, 3 H); 1,98-2,18 (m, 2
H); 2,19-2,37 (m, 3 H); 2,38-2,48
(m, 2 H); 2,55-2,63 (m, 1 H);
2,63-2,73 (m, 1 H); 2,90-2,99 (m, 1
H); 3,01-3,18 (m, 2 H); 3,22-3,28
(m, 1 H); 3,48-3,60 (m, 1 H);
3,75-3,86 (m, 1 H); 5,98 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,61
(t, 1 H, J = 7,3 Hz,); 6,83 (d, 1 H, J = 7,3 Hz);
6,88-7,01 (m, 3 H); 7,01-7,20 (m, 6
H) ppm.
Etapa
A
A una solución de etanolamina (1,09 g; 17,8
mmoles) en THF se le agregó gota a gota cloruro de benzoílo (520
mg; 3,60 mmoles) a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos y luego se apagó con HCl 1 M.
La mezcla se diluyó luego con EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat.
ac. y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó para dar
N-(2-hidroxietil)benzamida (593 mg; 97%)
como un sólido cristalino.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
3,41 (s, 1 H); 3,49-3,59 (m, 2 H); 3,75 (t, 2 H,
J = 5,2 Hz); 7,10 (s, 1 H); 7,32-7,38 (m, 2
H); 7,42-7,48 (m, 1 H); 7,72-7,76
(m, 2 H) ppm.
Se preparó metanosulfonato de
2-benzamidoetilo siguiendo el Procedimiento General
del Ejemplo 43 por mesilación como un aceite incoloro (291 mg; 84%)
a partir de N-(2-hidroxietil)benzamida (245
mg; 1,30 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (223 mg; 1,94
mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,85 (s, 3 H); 4,48 (t, 2 H, J = 9,5 Hz); 5,10 (t, 2 H,
J = 10,2 Hz); 7,58-7,63 (m, 2 H);
7,74-7,80 (m, 1 H); 8,20-8,23 (m, 2
H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (38 mg; 79%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
2-benzamidoetilo (119 mg; 0,49 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,87-1,92 (m, 2 H); 2,05-2,12 (m, 2
H); 2,16-2,23 (m, 1 H); 2,40-2,50
(m, 1 H); 2,55-2,60 (m, 2 H);
2,77-2,84 (m, 2 H); 2,92-3,05 (m, 1
H); 3,15-3,24 (m, 1 H); 3,31-3,34
(m, 1 H); 3,44-3,57 (m, 2 H);
3,69-3,78 (m, 2 H); 4,45-4,51 (m, 1
H); 6,59 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 6,83-6,86 (m, 1 H);
6,91-6,97 (m, 1 H); 7,15-7,23 (m, 1
H); 7,35-7,5 (m, 2 H); 7,61 (dd, 1 H, J = 1,1; 8,4
Hz) ppm.
Etapa
A
Se acoplaron etanolamina (1,00 mg; 15,8 mmoles) y
cloruro de 2-fluorbenzoílo (504 mg; 3,15 mmoles)
para dar
N-(2-hidroxietil)-2'-fluorbenzamida
(460 mg; 79%) siguiendo el procedimiento para la preparación de
N-(2-hidroxietil)benzamida.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
3,49 (t, 2 H, J = 5,9 Hz); 3,68 (t, 2 H, J = 2,9 Hz);
7,15-7,28 (m, 2 H); 7,47-7,55 (m, 1
H); 7,72-7,78 (m, 1 H) ppm.
Se preparó
N-(2-cloroetil)-2'-fluorbenzamida
siguiendo el procedimiento de cloración en la síntesis de
2-(2-cloroetil)isoindolinona como un aceite
incoloro (130 mg; 70%) a partir de
N-(2-hidroxietil)-2'-fluorbenzamida
(130 mg; 0,71 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (122 mg; 1,06
mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
3,72-3,76 (m, 2 H); 3,82-3,87 (m, 2
H); 7,11-7,18 (m, 2 H); 7,25-7,28
(m, 1 H); 7,46-7,53 (m, 1 H);
8,08-8,13 (m, 1 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (56 mg; 90%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
N-(2-cloroetil)-2'-fluorbenzamida
(74 mg; 0,37 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,92-2,15 (m, 6 H); 2,37-2,39 (m, 1
H); 2,55-2,58 (m, 1 H); 2,61-2,65
(m, 1 H); 2,75-2,80 (m, 1 H);
2,91-2,99 (m, 1 H); 3,11-3,18 (m, 1
H); 3,27-3,31 (m, 1 H); 3,49-3,60
(m, 4 H); 3,78-3,82 (m, 1 H); 6,59 (t, 1 H,
J = 7,3 Hz); 6,85 (d, 1 H, J = 7,0 Hz); 6,94 (dd, 1 H,
J = 1,5; 8,1 Hz); 7,08; 7,15 (m, 1 H);
7,24-7,29 (m, 1 H); 7,43-7,51 (m, 1
H); 8,08-8,14 (dt, 1 H, J = 1,8; 8,1 Hz)
ppm.
Etapa
A
Se acoplaron etanolamina (0,96 mg; 15,8 mmoles) y
cloruro de 4-fluorbenzoílo para dar
N-(2-hidroxietil)-4'-fluorbenzamida
(482 mg; 81%) siguiendo el procedimiento para la preparación de
N-(2-hidroxietil)benzamida.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
3,47 (t, 2 H, J = 5,9 Hz); 3,68 (t, 2 H, J = 5,7 Hz);
7,13-7,20 (m, 2 H); 7,82-7,92 (m, 2
H) ppm.
Se preparó metanosulfonato de
2-(4'-fluorbenzamido)etilo siguiendo el
procedimiento general del Ejemplo 43 para mesilación como un cristal
blanco (130 mg; 70%) a partir de
N-(2-hidroxietil)-4'-fluorbenzamida
(130 mg; 0,71 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (122 mg; 1,06
mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,85 (s, 3 H); 4,48 (t, 2 H, J = 9,5 Hz); 5,10 (t, 2 H,
J = 10,2 Hz); 7,08-7,18 (m, 2 H);
7,70-7,82 (m, 3 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (45 mg; 91%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
N-[2-(metilsulfonil)etil]-4-fluorbenzamida
(63 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,85-1,93 (m, 2 H); 2,05-2,15 (m, 2
H); 2,24 (dd, 1 H, J = 8,7; 11,3 Hz); 2,39-2,47 (m,
1 H); 2,52-2,61 (m, 3 H); 2,71-2,80
(m, 1 H); 2,98-3,07 (m, 1 H);
3,10-3,20 (m, 1 H); 3,20-3,30 (m, 1
H); 3,31-3,39 (m, 1 H); 3,40-3,50
(m, 1 H); 3,54 (q, 2 H, J = 6,2 Hz); 3,65-3,76 (m, 1
H); 6,58 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 6,82-6,92 (m, 2 H);
6,95 (dd, 1 H, J = 1,1; 8,1 Hz); 7,05-7,17 (m, 2 H);
7,70-7,80 (m, 2 H) ppm.
Etapa
A
Se preparó metanosulfonato de
3-(3-indolil)-1-propilo
siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 43 para mesilación
como un aceite incoloro (170 mg; 81%) a partir de
3-(3-indolil)-1-propanol
(145 mg; 0,83 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (142 mg; 1,24
mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,17 (qu, 2 H, J = 7,3 Hz); 2,92 (t, 2 H, J = 7,0 Hz); 2,99 (s, 3
H); 4,27 (t, 2 H, J = 6,4 Hz); 7,04 (d, 1 H, J = 2,2 Hz); 7,12 (dt,
1 H, J = 1,1; 7,0 Hz); 7,21 (dt, 1 H, J = 1,1; 7,0 Hz); 7,38 (d, 1
H, J = 8,1 Hz); 7,59 (d, 1 H, J = 7,3 Hz); 8,00 (br, 1 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (20 mg; 59%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(21 mg; 0,084 mmol) y metilsulfonato de
3-(3-indolil]propilo (32 mg; 0,13 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,93-2,22 (m, 7 H); 2,40-2,53 (m, 1
H); 2,55-2,65 (m, 2 H); 2,77-2,95
(m, 5 H); 2,97-3,07 (m, 1 H);
3,26-3,40 (m, 2 H); 3,48-3,60 (m, 1
H); 3,77-3,88 (m, 1 H); 6,63 (t, 1 H, J = 7,7 Hz);
6,85 (d, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,96 (dd, 1 H, J = 1,1; 8,1 Hz); 7,01
(d, 1 H, J = 1,8 Hz); 7,10 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 7,19 (t, 1 H, J =
7,4 Hz); 7,36 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,58 (d, 1 H, J = 7,7 Hz); 8,00
(s, 1 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de KOH (2,24 mg; 40,0 mmoles) en
DMSO seco (10 mL) se le agtregó ácido
3-indolpropiónico (946 mg; 5,0 mmoles) seguido
inmediatamente de MeI (3,0 g; 4,0 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó durante 1,5 horas a 20ºC, se apagó vertiéndola en agua y se
extrajo con CHCl_{3} (3 x 20 mL). La capa orgánica se lavó
entoncescon salmuera, se secó sobre MgS_{4}, se filtró, se
concentró al vacío y se cromatografió en una columna de gel de
sílice mediante elusión con EtOAc/hexanos para dar
3-(1-metil-3-indolil)propionato
de metilo (1,00 g; 92%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,71 (t, 2 H, J = 8,1 Hz); 3,09 (t, 2 H, J = 7,0 Hz); 3,68 (s, 3
H); 3,74 (s, 3 H);); 6,87 (s, 1 H); 7,11 (dt, 1 H, J = 1,1; 6,8
Hz); 7,22 (dt, 1 H, J = 1,1; 8,0 Hz); 7,29 (d, 1 H, J = 8,1 Hz);
7,59 (d, 1 H, J = 7,7 Hz) ppm.
A una solución de
3-(1-metil-3-indolil)propionato
de metilo (300 mg; 1,38 mmoles) en Et_{2}O (3,0 mL) se le agregó
LiAlH_{4} a 0ºC bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos a 0ºC y se apagó mediante adición
cuidadosa de H_{2}O. Se adicionó EtOAc a la mezcla de reacción
apagada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó
sobre MgSO_{4}. Luego se concentró al vacío y se cromatografió en
una columna de gel de sílice mediante elusión con EtOAc/hexanos
para dar
3-(1-metil-3-indolil)-1-propanol
(250 mg; 96%) como un aceite incoloro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,28 (t, 1 H, J = 6,2 Hz); 1,98 (qu, 2 H, J = 7,7 Hz); 2,85 (t, 2
H, J = 7,3 Hz); 3,70-3,78 (m, 4 H); 6,86 (s, 1 H);
7,10 (dt, 1 H, J = 1,1; 7,0 Hz); 7,22 (dt, 1 H, J = 1,1; 7,5 Hz);
7,29 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,60 (d, 1 H, J = 7,7 Hz) ppm.
Se preparó metanosulfonato de
3-(1-metil-3-indolil)-1-propilo
siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 43 para mesilación
como un aceite incoloro (291 mg; 84%) a partir de
3-(1-metil-3-indolil)-1-propanol
(245 mg; 1,30 mmoles) y cloruro de metano-sulfonilo
(223 mg; 1,94 mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,15 (qu, 2 H, J = 7,0 Hz); 2,90 (t, 2 H, J = 7,0 Hz); 2,99 (s, 3
H); 3,76 (s, 3 H); 4,27 (t, 2 H, J = 6,2 Hz); 6,88 (s, 1 H); 7,11
(dt, 1 H, J = 1,1; 6,9 Hz); 7,23 (dt, 1 H, J = 1,1; 7,0 Hz); 7,29
(d, 1 H, J = 8,5 Hz); 7,57 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (36 mg; 86%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(25 mg; 0,10 mmol) y metilsulfonato de
3-(1-metil-3-indolil]propilo
(32 mg; 0,12 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,92-2,18 (m, 7 H); 2,35-2,46 (m, 1
H); 2,48-2,60 (m, 2 H); 2,74-2,95
(m, 5 H); 2,96-3,07 (m, 1 H);
3,25-3,35 (m, 2 H); 3,46-3,58 (m, 1
H); 3,74 (s, 3 H); 3,77-3,87 (m, 1 H); 6,63 (t, 1 H,
J = 7,3 Hz); 6,82-6,88 (m, 2 H); 6,96 (d, 1 H, J =
7,7 Hz); 7,09 (t, 1 H, J = 7,0 Hz); 7,20-7,32 (m, 2
H); 7,57 (d, 1 H, J = 7,7 Hz) ppm.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (33 mg; 71%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y 3-(2-bromoetil)indol
(54 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,93-2,20 (m, 5 H); 2,35-2,43 (m, 1
H); 2,64-2,77 (m, 2 H); 2,78-2,87
(m, 1 H); 2,89-3,15 (m, 5 H);
3,20-3,35 (m, 2 H); 3,49-3,61 (m, 1
H); 3,77-3,87 (m, 1 H); 6,64 (t, 1 H, J = 7,7 Hz);
6,90 (d, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,97 (dd, 1 H, J = 1,1; 8,1 Hz); 7,02
(d, 1 H, J = 2,2 Hz); 7,08-7,21 (m, 2 H); 7,35 (d,
1 H, J = 8,0 Hz); 7,61 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,98 (s, 1 H) ppm.
\newpage
Etapa
A
A una solución de
1-bromo-3-cloropropano
(2,00 g; 12,7 mmoles) en DMF (7,0 mL) se le añadió indol (500 mg;
4,24 mmoles) seguido de KOH en polvo (262 mg; 4,66 mmoles) a 20ºC.
La mezcla de reacción se agitó entonces durante 15 horas a 20ºC.
La reacción se apagó mediante la adición de H_{2}O y el producto
se extrajo con Et_{2}O. La solución orgánica se lavó con H_{2}O
y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. Se aisló
1-(3-cloro-1-propil)indol
(580 mg; 71%) mediante cromatografía flash en una columna de gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexanos como un aceite amarillo
pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,28 (qu, 2 H, J = 6,3 Hz); 3,46 (t, 2 H, J = 6,2 Hz); 4,36 (t, 2
H, J = 6,6 Hz); 6,51 (d, 1 H, J = 3,3 Hz); 7,09-7,18
(m, 2 H); 7,20-7,25 (m, 1 H); 7,38 (d, 1 H, J = 8,5
Hz); 7,64 (d, 1 H, J = 7,7 Hz) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (46 mg; 95%) a partir de
cis-(8a,12a)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y 1-(3-cloropropil)indol
(46 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,90-2,15 (m, 7 H); 2,18-2,33 (m, 3
H); 2,52-2,60 (m, 1 H); 2,66-2,75
(m, 1 H); 2,89-2,98 (m, 1 H);
3,02-3,18 (m, 2 H); 3,26-3,33 (m, 1
H); 3,48-3,59 (m, 1 H); 3,77-3,87
(m, 1 H); 4,21 (t, 2 H, J = 7,0 Hz); 6,62 (t, 1 H, J = 7,3 Hz);
6,85 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,95 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz);
7,05-7,16 (m, 2 H); 7,20 (dt, 1 H, J = 1,1; 7,0
Hz); 7,38 (d, 1 H, J = 8,4 Hz); 7,63 (d, 1 H, J = 8,1 Hz) ppm.
Etapa
A
A una solución de
1-bromo-3-cloropropano
(1,98 g; 12,6 mmoles) e indolina (500 mg; 4,20 mmoles) en
1,4-dioxano (6,0 mL) se le agregó Et_{3}N (2,12 g;
21,0 mmoles) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó entonces
durante 15 horas a 70ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y
se apagó mediante adición de H_{2}O. El producto se extrajo con
Et_{2}O. La solución orgánica se lavó luego con H_{2}O y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. Se aisló
1-(3-cloro-1-propil)indolina
(373 mg; 45%) mediante cromatografía flash en una columna de gel de
sílice por elusión con EtOAc/hexanos como un aceite amarillo
pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,07 (qu, 2 H, J = 6,2 Hz); 2,97 (t, 2 H, J = 8,2 Hz); 3,24 (t, 2
H, J = 6,6 Hz); 3,35 (t, 2 H, J = 8,3 Hz); 3,68 (t, 2 H, J = 6,2
Hz); 6,50-6,56 (m, 1 H); 6,66 (t, 1 H, J = 6,6 Hz);
7,04-7,10 (m, 2 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (36 mg; 74%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-ef][1,5]benzotiazepina
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(3-cloropropil)indolina (47 mg; 0,24
mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,80-2,18 (m, 7 H); 2,23-2,35 (m, 2
H); 2,43-2,55 (m, 1 H); 2,70-2,85
(m, 2 H); 2,89-2,98 (m, 3 H);
3,02-3,19 (m, 4 H); 3,28-3,38 (m, 3
H); 3,48-3,61 (m, 1 H); 3,78-3,90
(m, 1 H); 6,45-6,52 (m, 1 H);
6,59-6,70 (m, 2 H); 6,82-6,90 (m,
1 H; 6,92-6,98 (m, 1 H); 7,02-7,13
(m, 2 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de bencimidazol (355 mg; 3,00
mmoles) en DMF seca (10 mL) se le adicionó NaH (83 mg; 3,3 mmoles)
a 20ºC bajo atmósfera de N_{2}. Ls mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos, y luego se adicionó
1,3-dibromopropano (1,82 g; 9,00 mmoles) y se agitó
durante 15 horas más a 20ºC. La reacción se apagó mediante adición
de H_{2}O, y el producto se extrajo con EtOAc. La solución
orgánica se lavó entonces con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se aisló
1-(3-bromo-1-propil)bencimidazol
(530 mg; 74%) mediante cromatografía flash en una columna de gel de
sílice por elusión con EtOAc/hexanos como un aceite amarillo
pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
2,40 (qu, 2 H, J = 6,6 Hz); 3,33 (t, 2 H, J = 6,2 Hz); 4, 42 (t, 2
H, J = 6,6 Hz); 7,12-7,20 (m, 1 H);
7,27-7,48 (m, 2 H); 7,43-7,49 (m, 1
H); 7,78-7,76 (m, 1 H) ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (21 mg; 43%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-ef][1,5]benzotiazepina
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(3-cloropropil)bencimidazol (58 mg; 0,24
mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,83-1,95 (m, 3 H); 2,00-2,17 (m, 4
H); 2,20-2,33 (m, 3 H); 2,50-2,60
(m, 1 H); 2,64-2,72 (m, 1 H);
2,90-2,99 (m, 1 H); 3,05-3,18 (m, 2
H); 3,29-3,35 (m, 1 H); 3,50-3,59
(m, 1 H); 3,77-3,87 (m, 1 H); 4,28 (dt, 2 H, J =
2,2; 6,2 Hz); 6,63 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 6,85 (d, 1 H, J = 6,6 Hz);
6,95 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz); 7,27-7,35 (m, 2
H); 7,40-7,47 (m, 1 H); 7,78-7,86
(m, 1 H); 7,92 (s, 1 H) ppm.
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (40 mg; 79%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-ef][1,5]benzotiazepina
(30 mg; 0,12 mmol) y
N-(2-bromoetil)ftalimida (61 mg; 0,24
mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,80-2,20 (m, 5 H); 2,25-2,39 (m, 1
H); 2,58 (t, 2 H, J = 6,6 Hz); 2,69-2,77 (m, 1 H);
2,79-2,89 (m, 1 H); 2,90-2,98 (m, 1
H); 3,02-3,13 (m, 2 H); 3,17-3,27
(m, 1 H); 3,50-3,61 (m, 1 H);
3,77-3,87 (m, 3 H); 6,57 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 6,84
(d, 1 H, J = 7,0 Hz); 6,92 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz);
7,68-7,78 (m, 2 H); 7,82-7,89 (m, 2
H) ppm.
Etapa
A
Se colocaron etanolamina (4,78 g; 78,3 mmoles) y
ftalida (10,0 g; 74,6 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado
con trampa de Dean-Stark. La mezcla de reacción se
calentó a 150ºC durante 4 horas, luego 18 horas a 205ºC. El
producto se solidificó después del enfriamiento. Se aisló
2-(2-hidroxietil)isoindolinona pura (10,8 g;
82%) mediante recristalización en CHCl_{3} / hexanos como un
cristal blanco.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
3,02-3,15 (br, 1 H); 3,78 (t, 2 H, J = 5,0 Hz); 3,
93 (t, 2 H, J = 4,4 Hz); 4,52 (s, 2 H); 7,42-7,58
(m, 3 H); 7,84 (d, 1 H, J = 7,4 Hz) ppm.
A una solución de
2-(2-hidroxietil)isoindolinona (1,0 g; 5,64
mmoles) en tolueno (3,5 mL) se le agregó cloruro de tionilo (1,34
g; 11,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 3
horas, luego 4 horas a 60ºC. La mezcla de reacción se concentró al
vacío para eliminar el exceso de cloruro de tionilo y tolueno. Se
obtuvo 2-(2-cloroetil)isoindolinona (1,01 g;
92%) mediante cromatografía flash en una columna de gel de sílice
por elusión con EtOAc/hexanos como un aceite amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
3,81 (t, 2 H, J = 5,5 Hz); 3, 97 (t, 2 H, J = 5,9 Hz); 4,59 (s, 2
H); 7,44-7,58 (m, 3 H); 7,86 (d, 1 H, J = 6,9 Hz)
ppm.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento de acoplamiento general del Ejemplo 43 como un aceite
amarillo pálido (42 mg; 86%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-ef][1,5]benzotiazepina
(30 mg; 0,12 mmol) y
2-(2-cloroetil)isoindolinona (47 mg; 0,24
mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,80-1,95 (m, 3 H); 2,00-2,18 (m, 3
H); 2,37 (dt, 1 H, J = 3,6; 11 Hz); 2,60 (t, 2 H, J = 6,6 Hz);
2,63-2,72 (m, 1 H); 2,75-2,82 (m, 1
H); 2,89-2,98 (m, 1 H); 3,05-3,18
(m, 2 H); 3,26-3,33 (m, 1 H);
3,48-3,59 (m, 1 H); 3,73-3,84 (m, 3
H); 4,49 (s, 2 H); 6,58 (t, 1 H, J = 7,3 Hz); 6,83 (d, 1 H, J = 6,6
Hz); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz); 7,42-7,55
(m, 3 H); 7,85 (d, 1 H, J = 7,3 Hz) ppm.
El tratamiento de
cis-(6b,10a)-6-metil-1,2,6b,7,8.9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino
[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 261 suministró el
compuesto del título con un buen rendimiento como un líquido marrón
claro viscoso. Rendimiento 53%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,82-2,10 (m, 5 H); 2,18 (s, 3 H);
2,20-2,35 (m, 1 H); 2,43 (t, J = 6,9 Hz, 2 H);
2,60-2,80 (m, 2H); 2,88-3,05 (m, 1
H); 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 3,07-3,20 (m, 2 H);
3,25 (d, J = 11 Hz, 1 H); 4,35-4,45 (m, 2 H); 6,44
(d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,13 (t, J = 8,4
Hz, 2 H); 7,99-8,04 (m, 2 H)
ppm.
ppm.
EM (CI): 395 (M+H)^{+}.
El tratamiento de
cis-(8a,12a)-2-fluor-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 261 suministró el
compuesto del título con un buen rendimiento como un aceite
viscoso. Punto de fusión: 226-227ºC. Rendimiento
27%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,50-2,20 (m, 8 H); 2,20-2,32 (m, 1
H); 2,32-2,50 (m, 1 H); 2,50-2,63
(m, 1H); 2,63-2,78 (m, 1 H);
2,78-3,30 (m, 6 H); 3,45-3,60 (m, 1
H); 3,60-3,77 (m, 1 H); 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1 H);
6,67 (t, J = 6,2 Hz, 1 H); 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 2 H);
7,97-8,02 (m, 2 H) ppm.
EM (CI): 429 (M+H^{+}).
El tratamiento de
cis-(6b,10a)-1,2,6b,7,8.9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 203 suministró el
compuesto del título con un buen rendimiento como un líquido
viscoso. Rendimiento 32%.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,91-2,02 (m, 3 H); 2,06 (t, J = 11,4 Hz, 1 H);
2,26-2,40 (m, 2 H); 2,40-2,60 (m, 2
H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,80-2,95
(m, 1 H); 3,05-3,22 (m, 1 H);
3,22-3,32 (m, 2 H); 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2 H);
4,40-4,50 (m, 2 H); 6,60-6,65 (m, 2
H); 6,65-6,75 (m, 1 H); 6,75-6,85
(m, 2 H); 6,85-7,0 (m, 2 H) ppm.
EM (CI): 369 (M+H^{+}).
El tratamiento de benzo[b]morfolina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4, Etapa E, seguido del
procedimiento del Ejemplo 128, Etapas A-C,
suministró el compuesto del título como cristales incoloros. Punto
de fusión; 100-101ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,77-1.95 (m, 2 H); 2,15 (s, 1 H);
2,61-2,85 (m, 2H); 2,85-3,00 (m, 2
H); 3,03-3,21 (m, 2 H); 3,28-3,41
(m, 2 H); 4,40-4,51 (m, 2 H);
6,60-6,68 (m, 2 H); 6,68-6,73 (m, 1
H) ppm.
EM (CI): 217 (M+H)^{+}.
Etapa
A
A una solución de etanolamina (1,10 g; 15,8
mmoles) en THF a 0ºC bajo N_{2} se le adicionó cloruro de
2,4-difluorbenzoílo (500 mg; 2,83 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas, luego se diluyó con
acetato de etilo (100 mL) y se lavó con HCl 1 N (50 mL),
NaHCO_{3} saturado (50 mL), y NaCl saturado (50 mL). La solución
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para dar
2,4-difluor-N-(2-hidroxi-etil)benzamida
como un sólido blanco (495 mg; 87%).
Etapa
B
A una solución de
2,4-difluor-N-(2-hidroxietil)benzamida
(299 mg; 1,49 mmoles) y trietilamina (302 mg; 2,98 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} bajo nitrógeno a 0ºC se le adicionó cloruro de
metanosulfonilo (335 mg; 2,98 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC. Se agregó HCl 1 N (5 mL) para apagar la
reacción y la solución se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se
lavó con NaHCO_{3} saturado (100 mL), y NaCl saturado (100 mL), se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La
purificación mediante cromatografía de columna (hexanos : EtOAc, 4 :
1) produjo metanosulfonato de
2-[(2,4-difluorbenzoil)amino]etilo
(300 mg; 72%) como un líquido transparente.
Etapa
C
A una solución de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
2-[(2,4-difluor-benzoil)amino]etilo
(102 mg; 0,36 mmol) en 1,4 dioxano (0,6 mL) se le adicionó
K_{2}CO_{3} (24 mg; 0,17 mmol) y KI (cantidad catalítica) y la
mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 48 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con CHCl_{3} (50 mL) y se filtró. El compuesto
del título se aisló como un aceite amaerillo claro (43 g; 77%).
después de purificación por medio de columna (CHCl_{3} : MeOH, 99
: 1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,65 (br s,
1 H); 1,86-2,13 (m, 5 H); 2,39 (td, 1 H, J =
3,3; 11,0 Hz); 2,52-2,66 (m, 3 H);
2,72-2,78 (m, 1 H); 2,93-3,00 (m, 1
H); 3,08-3,18 (m, 2 H); 3,28-3,33
(m, 1 H); 3,49-3,59 (m, 3 H);
3,77-3,85 (m, 1 H); 6,59 (t, 1 H, J = 7,4
Hz); 6,82-7,03 (m, 4 H); 8,10-8,18
(m, 1 H) ppm.
Se preparó metanosulfonato de 2-[benzoil (metil)
amino]etilo (987 mg; 49%) a partir de cloruro de benzoílo
(545 mg; 3,6 mmoles) y 2-(metilamino) etanol (1,35 g; 18 mmoles) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 286, Etapas A y B. El
compuesto del título se aisló como un aceite amarillo de acuerdo con
el método del Ejemplo 286, Etapa C (35 mg; 33%) a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de 2-[benzoil (metil)
amino]etilo (48 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,69-1,95 (m, 3 H); 2,01-2,19 (m, 2
H); 2,34-2,51 (m, 2 H); 2,57-2,81
(m, 2 H); 2,93-3,10 (m, 6 H);
3,25-3,58 (m, 2 H); 2,61-2,85 (m, 3
H); 6,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,94 (d, 1 H, J = 7,7
Hz); 7, 26-7,50 (m, 4 H) ppm.
EM (ESI): 408 (base, M+H).
Se preparó metanosulfonato de
2-[(2-fluorbenzoil) (metil) amino]etilo (531
mg; 85%) a partir de cloruro de 2-fluorbenzoílo
(1,12 g; 6,4 mmoles) y 2-(metilamino)etanol (2,70 g; 32
mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 286, Etapas A y
B. El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo de
acuerdo con el método del Ejemplo 286, Etapa C (35 mg; 66%) a
partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
2-[(2-fluorbenzoil) (metil) amino]etilo (48
mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,65-1,93 (m, 1 H); 2,01-2,17 (m, 3
H); 2,25-2,44 (m, 3 H); 2,54-2,91
(m, 3 H); 2,95-3,05 (m, 3 H);
3,10-3,22 (m, 3 H); 3,27-3,40 (m, 1
H); 3,45-3,90 (m, 4 H); 6,58-6,64
(m, 1 H); 6,81 (dd, 1 H, J = 6,6; 38,9 Hz);
6,92-6,96 (m, 1 H); 7,06-7,19 (m, 1
H); 7,19 (t, 1 H, J = 6,9 Hz); 7, 32-7,40
(m, 2 H) ppm.
EM (ESI): 426 (base, M+H).
Se preparó metanosulfonato de
2-[(2,4-difluorbenzoil) (metil) amino]etilo
(482 mg; 86%) a partir de cloruro de
2,4-difluorbenzoílo (1,04 g; 5,9 mmoles) y
2-(metilamino)etanol (2,13 g; 28 mmoles) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 286, Etapas A y B. El compuesto del
título se aisló como un aceite amarillo de acuerdo con el método
del Ejemplo 286, Etapa C (17 mg; 31%) a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
2-[(2,4-difluorbenzoil) (metil) amino]etilo
(57 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,89-2,01 (m, 2 H); 2,05-2,14 (m, 2
H); 2,38-2,52 (m, 3 H); 3,55-3,78
(m, 2 H); 2,81-2,91 (m, 1 H);
2,94-3,07 (m, 3 H); 3,10-3,19 (m, 2
H); 3,24-3,36 (m, 2 H); 3,45-3,60
(m, 1 H); 3,61-3,85 (m, 3 H); 6,61 (t, 1 H,
J = 7,5 Hz); 66,74-6,96 (m, 4 H); 7,
33-7,38 (m, 1 H) ppm.
Se preparó metanosulfonato de
2-[(4-fluorbenzoil) (metil) amino]etilo (482
mg; 86%) a partir de cloruro de 4-fluorbenzoílo
(1,12 g; 3,2 mmoles) y 2-(metilamino)etanol (2,70 g; 16
mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 286, Etapas A y
B. El compuesto del título se aisló como un aceite amarillo de
acuerdo con el método del Ejemplo 286, Etapa C (37 mg; 69%) a
partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
2-[(4-fluorbenzoil) (metil) amino]etilo (53
mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3},) \delta
1,73-1,95 (m, 3 H); 1,98-2,21 (m, 3
H); 2,35-2,55 (m, 3 H); 3,60-3,78
(m, 1 H); 2,86-2,97 (m, 1 H);
2,98-3,21 (m, 5 H); 3,27-3,45 (m, 1
H); 3,52-3,59 (m, 2 H); 3,72-3,86
(m, 2 H); 6,62 (t, 1 H, J = 7,5 Hz);
6,71-6,83 (m, 1 H); 6,95 (dd, 1 H, J = 1,1;
7,8 Hz); 7,08 (t, 2 H, J = 8,6 Hz); 7,
30-7,50 (m, 2 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de benzotriazol (303 mg; 2,54
mmoles) y NaOH en polvo (101 mg; 2,52 mmoles) en DMSO se le adicionó
1-bromo-3-cloro
propano (437 mg; 2,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se diluyó luego con
EtOAc (100 mL) y se lavó con H_{2}O (100 mL) y NaCl saturado (100
mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La
purificación por medio de columna (hexanos : EtOAc, 4 : 1) produjo
1-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(167 mg; 34%). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el
Ejemplo 286, Etapa C como un aceite amarillo (21 mg; 42%) a partir
de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido
[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(48 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,88-1,98 (m, 3 H); 1,99-2,18 (m, 2
H); 2,20-2,41 (m, 5 H); 2,51-2,60
(m, 1 H); 2,64-2,71 (m, 1 H);
2,89-3,00 (m, 1 H); 3,03-3,13 (m, 2
H); 3,21-3,27 (m, 1 H); 3,47-3,60
(m, 1 H); 3,76-3,88 (m, 1 H); 4,73 (t, 2 H,
J = 6,6 Hz); 6,61 (t, 1 H, J = 7,4 Hz); 6,84 (d, 1 H,
J = 6,6 Hz); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 8,1 Hz); 7,37
(td, 1 H, J = 1,1; 7,4 Hz); 7,49 (td, 1 H, J = 1,1;
7,8 Hz); 7,57 (d, 1 H, J = 8,0 Hz); 8,07 (d, 1 H, J
= 8,4 Hz) ppm.
Se utilizaron benzotriazol (303 mg; 2,54 mmoles)
y 1-bromo-3-cloro
propano (437 mg; 2,77 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo
291, Etapa A, para obtener
2-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(182 mg; 37%). El compuesto del título se preparó de acuerdo con el
Ejemplo 286, Etapa C como un aceite amarillo (20 mg; 40%) a partir
de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
2-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(48 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,84-1,94 (m, 3 H); 1,99-2,20 (m, 2
H); 2,25-2,52 (m, 5 H); 2,64-2,72
(m, 1 H); 2,74-2,82 (m, 1 H);
2,88-3,00 (m, 1 H); 3,02-3,18 (m, 2
H); 3,22-3,28 (m, 1 H); 3,51-3,61
(m, 1 H); 3,74-3,85 (m, 1 H); 4,80 (t, 2 H,
J = 6,7 Hz); 6,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,92 (dd, 2 H,
J = 6,6; 24,9 Hz); 7,35-7,41 (m, 2 H);
7,83-7,85 (m, 2 H) ppm.
Se preparó metanosulfonato de
[(2S)-1-benzoilpirrolidinil]metilo
(94 mg; 50%) a partir de
(S)-2-pirrolidin-metanol
(150 mg; 1,48 mmoles) y cloruro de benzoílo (208 mg; 1,48 mmoles)
como en el Ejemplo 286, Etapas A-B. El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (52 mg; 100%) de
acuerdo con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
[(2S)-1-benzoilpirrolidinil]metilo
(55 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,26 (s, 1
H); 1,58-2,30 (m, 8 H); 2,35-2,86
(m, 3 H); 2,90-3,30 (m, 4 H);
3,37-3,61 (m, 4 H); 3,75-3,86 (m, 2
H); 4,38-4,50 (m, 1 H); 6,55-6,96
(m, 2 H); 7,31-7,96 (m, 6 H) ppm.
EM (ESI): 434 (base, M + H).
Se preparó metanosulfonato de
[(2R)-1-benzoilpirrolidinil]metilo
(98 mg; 52%) a partir de
(R)-2-pirrolidino-metanol
(150 mg; 1,48 mmoles) y cloruro de benzoílo (208 mg; 1,48 mmoles)
como en el Ejemplo 286, Etapas A-B. El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (36 mg; 68%) de acuerdo
con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
[(2R)-1-benzoilpirrolidinil]metilo
(55 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,58-2,27 (m, 12 H); 2,64-3,30 (m, 4
H); 3,49-3,61 (m, 3 H); 3,72-3,84
(m, 2 H); 6,60 (td, 1 H, J = 1,9; 7,5 Hz); 6,93 (d, 1 H,
J = 7,5 Hz); 7,31-7,55 (m, 6 H) ppm.
EM (ESI): 434 (base, M + H).
Se preparó metanosulfonato de
[(2S)-1-(4-fluorbenzoil)pirrolidinil]metilo
(152 mg; 68%) a partir de
(S)-2-pirrolidino-metanol
(155 mg; 1,53 mmoles) y cloruro de
4-fluor-benzoílo (235 mg; 1,48
mmoles) como en el Ejemplo 286, Etapas A-B. El
compuesto del título se aisló como un aceite amarillo (24 mg; 44%)
de acuerdo con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
[(2S)-1-(4-fluorbenzoil)pirrolidinil]metilo
(59 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,63 (s, 2
H); 1,70-2,20 (m, 10 H); 2,67-3,31
(m, 5 H); 3,37-3,55 (m, 4 H);
3,71-3,82 (m, 2 H); 6,61 (td, 1 H, J = 2,0;
7,5 Hz); 6,93 (d, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,03-7,18
(m, 3 H); 7,45-7,56 (m, 2 H) ppm.
EM (ESI): 452 (base, M + H).
Se preparó metanosulfonato de
[(2R)-1-(4-fluorbenzoil)pirrolidinil]metilo
(147 mg; 80%) a partir de
(R)-2-pirrolidino-metanol
(155 mg; 1,53 mmoles) y cloruro de
4-fluor-benzoílo (235 mg; 1,48
mmoles) como en el Ejemplo 286, Etapas A-B. El
compuesto del título se aisló como un aceite amarillo (27 mg; 49%)
de acuerdo con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
[(2R)-1-(4-fluorbenzoil)pirrolidinil]metilo
(59 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,59-2,21 (m, 11 H); 2,94-3,35 (m, 4
H); 3,47-3,60 (m, 4 H); 3,73-3,84
(m, 2 H); 4,39-4,47 (m, 1 H);
4,77-4,02 (m, 1 H); 6,61 (td, 1 H, J = 1,8;
7,4 Hz); 6,83 (d, 1 H, J = 9,5 Hz);
7,01-7,14 (m, 3 H); 7,47-7,64 (m, 2
H) ppm.
Se preparó
1-(2-cloroetil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(164 mg; 36%) a partir de benzotriazol (300 mg; 2,52 mmoles) y
1-bromo-2-cloro
etano (397 mg; 2,77 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 291. El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (48 mg; 98%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-cloroetil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(44 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,69-2,20 (m, 4 H); 2,39-2,45 (m, 1
H); 2,61-2,68 (m, 1 H); 2,72-2,81
(m, 1 H); 2,84-3,01 (m, 2 H);
3,03-3,12 (m, 2 H); 3,20-3,27 (m, 1
H); 3,49-3,60 (m, 1 H); 3,74-3,84
(m, 1 H); 4,06 (t, 1 H, J = 6,7 Hz); 4,76 (t, 1 H, J
= 6,6 Hz); 4,96 (t, 1 H, J = 6,2 Hz); 6,61 (t, 1 H, J
= 7,5 Hz); 6,82 (d, 1 H, J = 7 Hz); 6,95 (dd, 1 H, J
= 1,1; 7,7 Hz); 7,34-7,62 (m, 3 H); 8,08 (t, 1 H,
J = 7, 6 Hz) ppm.
Se preparó
2-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(200 mg; 44%) a partir de benzotriazol (300 mg; 2,52 mmoles) y
1-bromo-3-cloro
propano (397 mg; 2,77 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 291. El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (26 mg; 54%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
2-(3-cloropropil)-1H-1,2,3-benzotriazol
(44 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,81-1,93 (m, 2 H); 1,96-2,14 (m, 3
H); 2,41 (td, 1 H, J = 3,7; 11,7 Hz);
2,64-2,72 (m, 1 H); 2,80-2,90 (m, 1
H); 2,92-3,00 (m, 1 H); 3,02-3,16
(m, 4 H); 3,21-3,26 (m, 1 H);
3,51-3,62 (m, 1 H); 3,78-3,86 (m, 1
H); 4,85 (t, 2 H, J = 7,0 Hz); 6,61 (t, 1 H, J = 7,5
Hz); 6,83 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,94 (dd, 2 H, J =
1,2; 8,1 Hz); 7,36-7,41 (m, 2 H);
7,84-7,88 (m, 2 H) ppm.
A una solución de
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (505 mg; 3,79 mmoles) y
1-bromo-3-cloro
propano (1,77 g; 11 mmoles) en 1,4-dioxano (6 mL) se
le adicionó Et_{3}N (1,90 g; 19 mmoles). La mezcla de reacción se
agitó a 70ºC durante 17 horas, y se apagó mediante adición de
H_{2}O (2 mL). La reacción se diluyó con Et_{2}O (100 mL) y se
lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna
(hexanos : EtOAc, 49 : 1) permitió obtener
1-(3-cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(187 mg; 24%) como un aceite incoloro. El compuesto del título se
aisló como un aceite amarillo (22 mg; 43%) de acuerdo con el método
del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(3-cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
(51 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,77-2,19 (m, 10 H); 2,24-2,41 (m, 2
H); 2,61-2,69 (m, 1 H); 2,75-2,84
(m, 3 H); 2,91-3,02 (m, 1 H);
3,10-3,21 (m, 2 H); 3,26-3,34 (m, 5
H); 3,52-3,61 (m, 1 H); 3,77-3,96
(m, 1 H); 6,49-6,65 (m, 3 H); 6,85 (d, 1 H,
J = 7,3 Hz); 6,92-6,96 (m, 2 H);
6,99-7,05 (m, 1 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de
ciclopropil-4-fluorfenil cetona (523
mg; 3,19 mmoles) en THF (10 mL) a 0ºC bajo N_{2} se le agregó
bromuro de metil magnesio 3 M (1,7 mL; 5,1 mmoles) en Et_{2}O.
Después de 90 minutos a 0ºC, la reacción se apagó mediante adición
de salmuera (10 mL) y se diluyó con Et_{2}O (100 mL). La solución
orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 mL) y salmuera (100
mL). La purificación por medio de columna (hexanos : EtOAc, 9 : 1)
permitó la obtención de
1-ciclopropil-1-(4-fluorfenil)
etanol (512 mg; 89%) como un aceite incoloro.
Etapa
B
Se calentó
1-ciclopropil-1-(4-fluorfenil)
etanol (307 mg; 1,70 mmoles) en una solución de HCl 1 N en alcohol
isopropílico (3,6 mL) a 60ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción
se concentró entonces al vacío, y la purificacion por medio de
cromatografía de columna permitió obtener
1-[(1E)-4-cloro-1-metil-1-butenil]-4-fluorbenceno
(282 mg; 84%) como un aceite incoloro. El compuesto del título se
aisló como un aceite amarillo (36 mg; 70%) de acuerdo con el método
del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-[(1E)-4-cloro-1-metil-1-butenil]-4-fluorbenceno
(48 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,62 (br s,
1 H); 1,90-2,20 (m, 9 H); 2,31-2,44
(m, 5 H); 2,71-2,80 (m, 1 H);
2,81-2,89 (m, 1 H); 2,92-3,00 (m, 1
H); 3,04-3,13 (m, 1 H); 3,17-3,24
(m, 2 H); 3,27-3,31 (m, 1 H);
3,51-3,63 (m, 1 H); 3,80-3,91 (m, 1
H); 5,64-5,73 (m, 1 H); 6,62 (t, 1 H, J = 7,5
Hz); 6,87 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,91-7,00
(m, 3 H); 7,29-7,34 (m, 2 H) ppm.
Etapa
A
A una suspensión de NaH (400 mg; 17 mmoles) en
DME (25 mL) a 20ºC bajo N_{2} se le adicionó fosfonoacetato de
trietilo (3,39 g; 15 mmoles). La mezcla de reacción se agitó
durante 45 minutos. A esa solución blanca se le agregó una solución
de 2-indanona (2,00 g; 15 mmoles) en DME (5 mL),
manteniendo le temperatura a menos de 25ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos y luego se apagó con H_{2}O (5 mL).
La mezcla de reacción se extrajo utilizando Et_{2}O (3 x 100 mL).
La solución orgánica se lavó entonces con H_{2}O (200 mL),
NaHCO_{3} saturado y se concentró al vacío. Se aisló
1,3-dihidro-2H-inden-2-ilidenacetato
de etilo (2,04 g; 67%) como un aceite amarillo.
Etapa
B
A una solución de
1,3-dihidro-2H-inden-2-ilidenacetato
de etilo (302 mg; 1,49 mmoles) en EtOAc (10 mL) se le adicionó Pd/C
al 5% (76 mg) y se hizo burbujear H_{2} a través de la suspensión
durante 20 horas. La suspensión se filtró entonces a través de
celite y la solución orgánica se concentró al vacío. Se aisló
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilacetato
de etilo (285 mg; 94%) como un aceite incoloro sin
purificación.
Etapa
C
A una solución de
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilacetato
de etilo (285 mg; 1,39 mmoles) en Et_{2}O (5 mL) a 0ºC bajo
N_{2} se le agregó LAH (53 mg; 1,39 mmoles). Después de agitar
durante 40 minutos a 0ºC, se añadió 0,4 mL de H_{2}O para apagar
la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se
agregó MgSO_{4} con agitación. La mezcla de reacción se filtró
entonces y se concentró al vacío hasta que quedó un aceite
transparente. Se aisló
2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanol
sin otra purificación.
Se aisló metanosulfonato de
2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo
(128 mg; 98%) como un aceite transparente mediante el método del
Ejemplo 286, Etapa B a partir de
2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanol
(88 mg; 0,54 mmol). El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (28 mg; 61%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etilo
(59 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,65-1,79 (m, 3 H); 1,82-1,94 (m, 3
H); 2,00-2,21 (m, 2 H); 2,24-2,35
(m, 1 H); 2,36-2,51 (m, 2 H);
2,57-2,78 (m, 3 H); 2,77-2,85 (m, 1
H); 2,89-2,99 (m, 1 H); 3,02-3,14
(m, 3 H); 3,17-3,22 (m, 1 H);
3,28-3,32 (m, 1 H); 3,57-3,63 (m, 1
H); 3,80-3,92 (m, 1 H); 6,62 (t, 1 H, J =
7,5 Hz); 6,86 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,95 (dd, 1 H, J =
1,1; 7,7 Hz); 7,10-7,19 (m, 4 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de
BCl_{3}-Me_{2}S (2,12 g; 12 mmoles) en benceno
(10 mL) bajo N_{2} y enfriando con hielo se le adicionó una
solución de anlina (1,00 g; 11 mmoles) en benceno (10 mL). La misma
se agitó durante 30 minutos y se agregó
4-clorobutironitrilo (1,33 g; 12,8 mmoles), seguido
inmediatamente de la adición de AlCl_{3} (1,57 g; 12 mmoles) en
una porción. La mezcla de reacción se sometió entonces a reflujo
durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se agregó
gota a gota HCl 2 N (16 mL), y se calentó luego a 80ºC y se agitó
durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con CHCl_{3} (3 x
100 mL), se lavó con H_{2}O (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La purificación por medio
de cromatografía de columna suministró
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
como un sólido amarillo (394 mg; 19%).
Etapa
B
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (19 mg; 37%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(48 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,85-2,21 (m, 7 H); 2,23-2,37 (n, 1
H); 2,37-2,44 (m, 2 H); 2,63-2,70
(m, 1 H); 2,71-2,82 (m, 1 H);
2,94-3,16 (m, 5 H); 3,24-3,29 (m, 1
H); 3,53-3,62 (m, 1 H); 3,78-3,86
(m, 1 H); 6,26 (br s, 2 H); 6,59-6,67 (m, 3 H);
6,85 (d, 1 H, J = 7,4 Hz); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1;
8,1 Hz); 7,23-7,29 (m, 1 H); 7,77 (dd, 1 H, J
= 1,5; 8,4 Hz) ppm.
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (45 mg; 18%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C a partir de
(8aR,12aS)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(150 mg; 0,61 mmol) y
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(241 mg; 1,2 mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,85-2,21 (m, 7 H); 2,23-2,37 (n, 1
H); 2,37-2,44 (m, 2 H); 2,63-2,70
(m, 1 H); 2,71-2,82 (m, 1 H);
2,94-3,16 (m, 5 H); 3,24-3,29 (m, 1
H); 3,53-3,62 (m, 1 H); 3,78-3,86
(m, 1 H); 6,26 (br s, 2 H); 6,59-6,67 (m, 3 H);
6,85 (d, 1 H, J = 7,4 Hz); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 8,1
Hz); 7,23-7,29 (m, 1 H); 7,77 (dd, 1 H, J =
1,5; 8,4 Hz) ppm.
Se obtuvo
1-(2-amino-5-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(462 mg; 24%) como un sólido amarillo de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 302, Etapa A, a partir de
4-fluoranilina (1,00 g; 9,0 mmoles). El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (13 mg; 25%) de acuerdo
con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-amino-5-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(53 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,83-2,20 (m, 7 H); 2,24-2,42 (m, 3
H); 2,62-2,72 (m, 1 H); 2,74-2,83
(m, 1 H); 2,87-3,00 (m, 3 H);
3,02-3,18 (m, 2 H); 3,24-3,30 (m, 1
H); 3,51-3,63 (m, 1 H); 3,78-3,87
(m, 1 H); 6,12 (br s, 2 H); 6,57-6,63 (m, 2 H);
6,85 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7
Hz); 7,01-7,08 (m, 1 H); 7,47 (dd, 1 H, J =
2,7; 10,1 Hz) ppm.
Se obtuvo
1-(2-amino-3-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(238 mg; 12%) como un sólido amarillo de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 302, Etapa A, a partir de
2-fluoranilina (1,00 g; 9,0 mmoles). El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (12 mg; 23%) de acuerdo
con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-amino-3-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(53 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,87-2,19 (m, 7 H); 2,24-2,45 (m, 3
H); 2,63-2,69 (m, 1 H); 2,72-2,81
(m, 1 H); 2,93-3,15 (m, 5 H);
3,24-3,30 (m, 1 H); 3,50-3,61 (m, 1
H); 3,78-3,86 (m, 1 H); 6,32 (br s, 2 H);
6,55-6,64 (m, 2 H); 6,84 (d, 1 H, J = 7,4
Hz); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz);
7,07-7,14 (m, 1 H); 7,56 (d, 1 H, J = 8,4
Hz) ppm.
Se obtuvo
1-(2-amino-4-clorofenil)-4-cloro-1-butanona
(586 mg; 32%) como un sólido amarillo de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 302, Etapa A, a partir de
3-cloroanilina (1,00 g; 7,9 mmoles). El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (10 mg; 19%) de acuerdo
con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-amino-4-clorofenil)-4-cloro-1-butanona
(53 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,83-2,17 (m, 7 H); 2,19-2,41 (m, 3
H); 2,57-2,61 (m, 1 H); 2,68-2,77
(m, 1 H); 2,83-2,92 (m, 3 H);
2,96-3,13 (m, 2 H); 3,20-3,26 (m, 1
H); 3,45-3,58 (m, 1 H); 3,71-3,82
(m, 1 H); 6,28 (br s, 2 H); 6,51-6,58 (m, 3 H);
6,78 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,87 (dd, 1 H, J = 1,2;
7,9 Hz); 7,62 (d, 1 H, J = 8,8 Hz) ppm.
Se obtuvo
1-(2-amino-4-hidroxifenil)-4-cloro-1-butanona
(100 mg; 5%) como un sólido amarillo de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 302, Etapa A, a partir de
meta-anisidina (1,00 g; 8,2 mmoles). El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (5 mg; 9%) de acuerdo
con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-amino-4-hidroxifenil)-4-cloro-1-butanona
(56 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,90-2,19 (m, 6 H); 2,31-2,48 (m, 3
H); 2,68-2,77 (m, 1 H); 2,78-2,84
(m, 1 H); 2,89-3,00 (m, 5 H);
3,02-3,18 (m, 1 H); 3,24-3,31 (m, 1
H); 3,54-3,61 (m, 1 H); 3,78-3,87
(m, 1 H); 4,21 (br s, 2 H); 6,11-6.16 (m, 2 H);
6,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,85 (d, 1 H, J = 6,6 Hz);
6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz); 7,56 (d, 1 H, J =
8,4 Hz); 12,93 (br s; 1 H) ppm.
Se obtuvo
1-(2-amino-4-bromofenil)-4-cloro-1-butanona
(558 mg; 17%) como un sólido amarillo de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 302, Etapa A, a partir de
3-bromoanilina (2,00 g; 11,7 mmoles). El compuesto
del título se aisló como un aceite amarillo (21 mg; 35%) de acuerdo
con el método del Ejemplo 286, Etapa C a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-amino-4-bromofenil)-4-cloro-1-butanona
(68 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,89-2,22 (m, 8 H); 2,24-2,45 (m, 3
H); 2,61-2,70 (m, 1 H); 2,73-2,81
(m, 1 H); 2,91-3,01 (m, 2 H);
3,04-3,17 (m, 2 H); 3,24-3,29 (m, 1
H); 3,51-3,62 (m, 1 H); 3,78-3,87
(m, 1 H); 6,33 (br s, 2 H); 6,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,75
(dd, 1 H, J = 2,0; 8,6 Hz); 6,81-6,87 (m, 2
H); 6,94 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz); 7,60 (d, 1 H, J
= 8,4 Hz) ppm.
A una suspensión de
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(508 mg; 2,6 mmoles) en HCl concentrado (3,5 mL) a -5ºC
se le adicionó una solución de NaNO_{2} (193 mg; 2,8 mmoles) en
H_{2}O (0,75 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora. Se añadió una solución de SnCl_{2}-2H_{2}O
(1,37 g; 6,07 mmoles) en HCl concentrado (1,9 mL) a
-5ºC a la solución, y se agitó la misma durante 1 hora refrigerando
con hielo. La reacción se apagó con H_{2}O y se extrajo con
Et_{2}O (100 mL). La solución orgánica se lavó con H_{2}O (50
mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al
vacío. La purificación por medio de cromatografía de columna
suministró
3-(3-cloropropil)-1H-indazol
(126 mg; 25%) como un sólido amarillo. El compuesto del título se
aisló como un aceite amarillo (38 mg; 77%) de acuerdo con el método
del Ejemplo 286, Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
3-(3-cloropropil)-1H-indazol
(44 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,83-2,19 (m, 7 H); 2,23-2,35 (m, 1
H); 2,43-2,54 (m, 2 H); 2,72-2,79
(m, 1 H); 2,81-2,88 (m, 1 H);
2,92-3,11 (m, 4 H); 3,12-3,21 (m, 1
H); 3,24-3,29 (m, 1 H); 3,51-3,62
(m, 1 H); 3,80-3,92 (m, 1 H); 6,61 (t, 1 H,
J = 7,5 Hz); 6,84 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,94 (dd, 1 H,
J = 1,1; 7,7 Hz); 7,11-7,16 (m, 2 H);
7,34-7,48 (m, 2 H); 7,70 (d, 1 H, J = 8,0
Hz) ppm.
Se obtuvo
3-(3-cloropropil)-6-fluor-1H-indazol
(91 mg; 46%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309 a
partir de
1-(2-amino-5-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(200 mg; 0,93 mmoles). El compuesto del título se aisló como un
aceite amarillo (35 mg; 66%) de acuerdo con el método del Ejemplo
286, Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
3-(3-cloropropil)-6-fluor-1H-indazol
(52 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,92-2,15 (m, 7 H); 2,34-2,42 (m, 1
H); 2,42-2,55 (m, 2 H); 2,72-3,10
(m, 6 H); 3,20-3,34 (m, 2 H);
3,50-3,61 (m, 1 H); 3,77-3,86 (m, 1
H); 6,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,84 (d, 1 H, J = 7,4
Hz); 6,95 (dd, 1 H, J = 1,1; 7,7 Hz); 7,13 (td, 1 H,
J = 2,3; 8,8 Hz); 7,29-7,39 (m, 2 H) ppm.
Se obtuvo
3-(3-cloropropil)-7-fluor-1H-indazol
(14 mg; 10%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309 a
partir de
1-(2-amino-3-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(136 mg; 0,63 mmoles). El compuesto del título se aisló como un
aceite amarillo (10 mg; 66%) de acuerdo con el método del Ejemplo
286, Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(17 mg; 0,07 mmol) y
3-(3-cloropropil)-7-fluor-1H-indazol
(14 mg; 0,07 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,81-2,11 (m, 7 H); 2,24-3,33 (m, 1
H); 2,42-2,54 (m, 2 H); 2,67-3,04
(m, 6 H); 3,18-3,26 (m, 2 H);
3,42-3,57 (m, 1 H); 3,71-3,85 (m, 1
H); 6,54 (d, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,77 (dd, 1 H, J = 1,1;
7,0 Hz); 6,88 (dd, 1 H, J = 1,3; 7,9 Hz);
6,94-7,01 (m, 2 H); 7,37-7,41 (m, 1
H) ppm.
Se obtuvo
3-(3-cloropropil)-6-cloro-1H-indazol
(107 mg; 54%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309 a
partir de
1-(2-amino-4-clorofenil)-4-cloro-1-butanona
(202 mg; 0,87 mmoles). El compuesto del título se aisló como un
aceite amarillo (37 mg; 69%) de acuerdo con el método del Ejemplo
286, Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
3-(3-cloropropil)-6-cloro-1H-indazol
(56 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,93-2,20 (m, 8 H); 2,37-3,38 (m, 1
H); 2,41-2,48 (m, 2 H); 2,69-2,77
(m, 1 H); 2,79-2,86 (m, 1 H);
2,91-3,10 (m, 4 H); 3,16-3,23 (m, 1
H); 3,26-3,31 (m, 1 H); 3,50-3,61
(m, 1 H); 3,77-3,85 (m, 1 H); 6,61 (t, 1 H,
J = 7,5 Hz); 6,89 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 6,94 (dd, 1 H,
J = 1,1; 7,7 Hz); 7,09 (dd, 1 H, J = 1,7; 7,8 Hz);
7,42 (d, 1 H, J = 1,1 Hz); 7,61 (d, 1 H, J = 8,4 Hz)
ppm.
Se obtuvo
3-(3-cloropropil)-6-bromo-1H-indazol
(228 mg; 74%) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 309 a
partir de
1-(2-amino-4-bromofenil)-4-cloro-1-butanona
(311 mg; 1,1 mmoles). El compuesto del título se aisló como un
aceite amarillo (40 mg; 69%) de acuerdo con el método del Ejemplo
286, Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,07 mmol) y
3-(3-cloropropil)-6-bromo-1H-indazol
(67 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,94-2,17 (m, 7 H); 2,34-2,41 (m, 1
H); 2,45-2,56 (m, 2 H); 2,73-2,81
(m, 1 H); 2,83-2,90 (m, 1 H);
2,90-3,11 (m, 4 H); 3,24-3,35 (m, 2
H); 3,49-3,61 (m, 1 H); 3,77-3,89
(m, 1 H); 6,61 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,84 (d, 1 H, J
= 7,4 Hz); 6,95 (d, 1 H, J = 7,7 Hz);
7,20-7,26 (m, 1 H); 7,53-7,60 (m, 1
H) ppm.
Se obtuvo
1-(2-metilaminofenil)-4-cloro-1-butanona
(886 mg; 22%) como un sólido amarillo de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 302, Etapa A, a partir de
N-metilanilina (2,00 g; 18 mmoles). El
compuesto del título se aisló como un aceite amarillo (21 mg; 45%)
de acuerdo con el método del Ejemplo 286, Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-metilaminofenil)-4-cloro-1-butanona
(52 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,91-2,23 (m, 6 H); 2,24-3,36 (m, 1
H); 2,37-2,44 (m, 2 H); 2,63-2,71
(m, 1 H); 2,75-2,82 (m, 1 H);
2,89-3,17 (m, 9 H); 3,24-3,30 (m, 1
H); 3,47-3,62 (m, 1 H); 3,79-3,87
(m, 1 H); 6,56-6,63 (m, 2 H); 6,69 (d, 1 H,
J = 8,4 Hz); 6,84 (d, 1 H, J = 7,0 Hz); 6,94 (dd, 1 H,
J = 1,1; 7,7 Hz); 7,35-7,41 (m, 1 H); 7,80
(dd, 1 H, J = 8,6 Hz); 8,81 (br s, 1 H) ppm.
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (49 mg; 52%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C, a partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(55 mg; 0,23 mmol) y metanosulfonato de
3-(1-benzotien-3-il)propilo
(122 mg; 0,45 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,97-2,20 (m, 7 H); 2,31-2,41 (m, 1
H); 2,44-2,56 (m, 2 H); 2,71-2,79
(m, 1 H); 2,81-2,99 (m, 4 H);
3,04-3,11 (m, 1 H); 3,19-3,35 (m, 2
H); 3,50-3,62 (m, 1 H); 3,79-3,88
(m, 1 H); 6,62 (t, 1 H, J = 7,5 Hz); 6,85 (d, 1 H, J
= 7,3 Hz); 6,95 (dd, 1 H, J = 1,3; 7,9 Hz); 7,11 (s, 1 H);
7,34-7,41 (m, 2 H); 7,74-7,78 (m, 1
H); 7,85 (dd, 1 H, J = 1,5; 6,2 Hz) ppm.
Etapa
A
A una solución de
[1,2,4]triazolo[4,3,-a]piridin-3(2H)-ona
(200 mg; 1,47 mmoles) en DMF (7,0 mL) se le adicionó NaH (43 mg;
1,76 mmoles) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos a 0ºC, y luego se agregó gota a gota
1-bromo-2-cloroetano
(424 mg; 2,96 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15
horas a 20ºC y luego se apagó mediante adición de H_{2}O y se
extrajo con CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se lavó
sucesivamente con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, CHCl_{3} :
MeOH, 99 : 1) para dar 2-(2-cloroetil)
[1,2,4]triazolo[4,3,-a]piridin-3(2H)-ona
como un sólido blanco (260 mg; 90%).
Etapa
B
A una solución de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (0,72 mL) se le
adicionó 2-(2-cloroetil)
[1,2,4]triazolo[4,3,-a]piridin-3(2H)-ona
(36 mg; 0,18 mmol), KI (cantidad catalítica) y K_{2}CO_{3} (25
mg; 0,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 48
horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC para ser luego
diluida con CHCl_{3}. La solución se filtró para eliminar el
exceso de K_{2}CO_{3} y el filtrado se concentró al vacío y se
cromatografió (gel de sílice, CHCl_{3} : MeOH, 98 : 2) para dar el
compuesto del título (32 mg; 65%) como un aceite amarillo
pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,65-1,77 (br s, 1 H); 1,82-1,95
(m, 2 H); 1,97-2,20 (m, 3 H); 2,39 (dt, J =
11,0; 4,1 Hz, 1 H); 2,70-2,90 (m, 3 H);
2,92-2,99 (m, 1 H); 3,02-3,18 (m, 2
H); 3,20-3,24 (m, 1 H); 3,49-3,60
(m, 1 H); 3,77-3,85 (m, 1 H); 4,13 (t, J =
16,5 Hz, 2 H); 6,48 (qu, J = 3,5 Hz, 1 H); 6,60 (t, J
= 7,7 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 6,93 (d, J
= 7,7 Hz, 1 H); 7,05-7,09 (m, 2 H); 7,75 (d,
J = 7,0 Hz, 1 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de
1-bromo-3-cloropropano
(700 mg; 4,44 mmoles) en DMF (2,4 mL) se le agregó
6-fluorindol (200 mg; 1,48 mmoles) y KOH en polvo
(92 mg; 1,63 mmoles) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
15 horas a 20ºC y se apagó entonces mediante adición de H_{2}O y
se extrajo con Et_{2}O. La solución orgánica combinada se lavó
sucesivamente con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró al vacío. El residuo se cromatografió para dar
1-(3-cloropropil)-6-fluorindol
(190 mg; 66%) como un aceite incoloro.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (50 mg;
99%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(3-cloropropil)-6-fluorindol
(36 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,85-2,30 (m, 10 H); 2,57-2,60 (m,
1 H); 2,62-2,70 (m, 1 H); 2,92-2,98
(m, 1 H); 3,03-3,20 (m, 2 H);
3,27-3,32 (m, 1 H); 3,49-3,60 (m, 1
H); 3,78-3,85 (m, 1 H); 4,16 (t, J = 16,6 Hz,
2 H); 6,46 (d, J = 2,9 Hz, 1 H); 6,62 (t, J = 7,3 Hz,
1 H); 6,82-6,90 (m, 2 H); 6,95 (dd, J = 8,1;
0,8 Hz, 1 H); 7,07-7,13 (m, 2 H); 7,51 (dd,
J = 8,8; 5,5 Hz, 1 H) ppm.
Etapa
A
Se preparó
1-(3-cloropropil)-5-fluorindol
(190 mg; 66%) mediante el método del Ejemplo 355, Etapa A, como un
aceite incoloro a partir de 5-fluorindol (200 mg;
1,48 mmoles).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (48 mg;
95%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(3-cloropropil)-5-fluorindol
(36 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,86-2,30 (m, 10 H); 2,55-2,59 (m,
1 H); 2,65-2,72 (m, 1 H); 2,92-3,00
(m, 1 H); 3,05-3,21 (m, 2 H);
3,27-3,33 (m, 1 H); 3,47-3,59 (m, 1
H); 3,75-3,86 (m, 1 H); 4,20 (t, J = 16,6 Hz,
2 H); 6,44 (d, J = 3,3 Hz, 1 H); 6,62 (t, J = 7,3 Hz,
1 H); 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 H); 6.90-6,98
(m, 2 H); 7,14 (d, J = 2,9 Hz, 1 H);
7,23-7,31 (m, 2 H) ppm.
A una solución de
(\pm)-cis-11-[3-(6-fluor-1H-indol-1-il)propil]-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(25 mg; 0,054 mmol) en ácido acético (0,8 mL) se le adicionó
lentamente a 10ºC NaCNBH_{3} (10,2 mg; 0,16 mmol). La mezcla de
reacción se calentó lentamente a 20ºC y se agitó durante 2 horas.
La reacción se apagó mediante adición de hielo seguido de NaOH 1 N.
El producto se extrajo con CHCl_{3} y la solución orgánica
combinada se secó sobre MgSO_{4}. El compuesto del título se
obtuvo por medio de cromatografía flash de columna como un aceite
incoloro (19 mg; 83%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,77 (qu, J = 7,0 Hz, 2 H); 1,80-2,20 (m, 5 H);
2,22-2,45 (m, 3 H); 2,62-2,72 (m, 1
H); 2,73-2,82 (m, 1 H); 2,87-2,98
(m, 3 H); 3,03-3,22 (m, 4 H);
3,25-3,32 (m, 1 H); 3,40 (t, J = 8,5 Hz, 2
H); 3,50-3,61 (m, 1 H); 3,78-3,88
(m, 1 H); 6,16 (dd, J = 10,6; 2,2 Hz, 1 H); 6,26 (dt, J=
8,0; 2,5 Hz, 1 H); 6,62 (t, J= 7,3 Hz, 1 H);
6,84-6,97 (m, 3 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): 424,3 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 358 como un aceite incoloro (19 mg; 69%) a
partir de
(8aS,12aR)-11-[3-(6-fluor-1H-indol-1-il)propil]-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,065 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,74-1,84 (m, 2 H); 1,86-2,20 (m, 5
H); 2,22-2,45 (m, 3 H); 2,64-2,82
(m, 2 H); 2,87-3,22 (m, 7 H);
3,25-3,38 (m, 3 H); 3,50-3,62 (m, 1
H); 3,78-3,85 (m, 1 H); 6,35 (dd, J = 8,8; 4,4 Hz,
1 H); 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,70-6,90 (m, 3 H);
6,95 (dd, J = 8,0; 1,0 Hz, 1 H) ppm.
Etapa
A
Se calentó a 90ºC durante 15 horas la solución de
6-fluorindol (300 mg; 2,22 mmoles), ácido acrílico
(352 mg; 4,88 mmoles) y anhídrido acético (453 mg; 4,44 mmoles) en
ácido acético (1,1 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y
luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NaOH 3 N. La
solución se filtró para eliminar material insoluble y el filtrado
se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con CHCl_{3}. La
solución orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y concentró
al vacío para dar ácido
3-(6-fluorindolil)propiónico (240 mg; 52%)
como un sólido amarillo.
Etapa
B
A una solución de ácido
3-(6-fluorindolil)propiónico (235 mg; 1,13
mmoles) en THF (5,3 mL) se le agregó lentamente a 0ºC bajo N_{2}
LiAlH_{4} (86 mg; 2,26 mmoles). La mezcla de reacción se entibió
a 20ºC y se agitó durante 15 hotras. La reacción se apagó mediante
adición de H_{2}O (0,5 mL) y se diluyó con EtOAc. La solución
resultante se secó sobre MgSO_{4}, se filtró a través de celite y
se concentró al vacío. El residuo se cromatografió para dar
6-fluor-3-(3-hidroxipropil)indol
(142 mg; 65%) como un aceite incoloro.
Etapa
C
A una solución de
6-fluor-3-(3-hidroxipropil)indol
(140 mg; 0,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4,5 mL) y Et_{3}N (147
mg; 1,45 mmoles) se le adicionó cloruro de metano sulfonilo (125
mg; 1,09 mmoles) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a 0ºC. La reacción se apagó mediante adición de HCl
1 N y se diluyó con Et_{2}O. La capa se separó y la capa orgánica
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se cromatografió para dar metano sulfonato de
(3-(6-fluorindolil)-propilo (140 mg;
71%) como un aceite incoloro.
\newpage
Etapa
D
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (35 mg;
69%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octa-hidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metano sulfonato de
(3-(6-fluorindolil)-propilo (49 mg;
0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,86-2,20 (m, 7 H); 2,25-2,36 (m, 1
H); 2,39-2,46 (m, 2 H); 2,67-2,85
(m, 4 H); 2,85-2,96 (m, 1 H);
3,02-3,15 (m, 1 H); 3,17-3,25 (m, 1
H); 3,28 (qu, J = 3,3 Hz, 1 H); 3,50-3,62 (m, 1 H);
3,77-3,87 (m, 1 H); 6,62 (t, J = 7,4 Hz, 1 H);
6,83-6,91 (m, 2 H); 6,93-6,97 (m, 2
H); 7,01 (dd, J = 9,9; 2,2 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J =
8,5; 5,2 Hz, 1 H); 7,93-7,99 (br s, 1 H) ppm.
A una solución de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]
tiazepino[2,3,4-hi]indol, sal
de HCl, (20 mg; 0,063 mmol) en 1,4-dioxano (0,4
mL) y N,N-diisopropiletilamina (82 mg;
0,63 mmol) se le agregó metano sulfonato de
(3-(6-fluor-indolil)-propilo
(26 mg; 0,89 mmol) y KI (cantidad catalítica). La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 15 minutos. La mezcla de
reacción se enfrió a 20ºC y luego se concentró al vacío y se
cromatografió (gel de sílice, CHCl_{3} : MeOH, 98 : 2) para dar
el compuesto del título deseado (24 mg; 91%) como un aceite
amarillo. El compuesto del título es espectroscópicamente idéntico
al del Ejemplo 360.
Etapa
A
Se preparó ácido
3-(5-fluorindolil)propiónico (272 mg; 60%)
mediante el método del Ejemplo 360, Etapa A, como un sólido
amarillo a partir de 5-fluorindol (300 mg; 2,22
mmoles).
Etapa
B
Se preparó
5-fluor-3-(3-hidroxipropil)indol
(185 mg; 74%) mediante el método del Ejemplo 360, Etapa B, como un
sólido incoloro a partir de ácido
3-(5-fluorindolil) propiónico (270 mg; 1,30
mmoles).
Etapa
C
Se preparó metano sulfonato de
(3-(5-fluorindolil)-propilo (185 mg;
74%). mediante el método del Ejemplo 360, Etapa C, como un sólido
incoloro a partir de
5-fluor-3-(3-hidroxipropil)indol
(167 mg; 0,86 mmoles).
Etapa
D
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (35 mg;
69%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octa-hidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metano sulfonato de
(3-(5-fluorindolil)-propilo (49 mg;
0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,88-2,19 (m, 7 H); 2,24-2,35 (m, 1
H); 2,37-2,47 (m, 2 H); 2,68-2,85
(m, 4 H); 2,88-2,97 (m, 1 H);
3,02-3,12 (m, 1 H); 3,15-3,30 (m, 2
H); 3,48-3,60 (m, 1 H); 3,77-3,87
(m, 1 H); 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,85 (t, J = 6,6 Hz, 1 H);
6,89-6,97 (m, 2 H); 7,03 (s, 1 H);
7,21-7,30 (m, 2 H); 7,93-8,01 (br s,
1 H) ppm.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 361 como un aceite amarillo (19 mg; 72%) a
partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol,
sal de HCl, (20 mg; 0,063 mmol) y metano sulfonato de
(3-(5-fluorindolil)-propilo (26 mg;
0,094 mmol). El compuesto del título es espectroscópicamente
idéntico al del Ejemplo 362.
\newpage
Etapa
A
A una solución de purina (360 mg; 3,00 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(1,42 g; 9,0 mmoles) en DMF (10 mL) se le adicionó K_{2}CO_{3}
(622 mg; 4,5 mmoles) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó durante
24 horas a 20ºC y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el
residuo se cromatografió para dar
9-(3-cloropropil)purina (400 mg; 68%) y
7-(3-cloropropil)purina (136 mg; 23%) como
aceites incoloros
Etapa
B
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (40 mg;
82%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y 9-(3-cloropropil) purina (36
mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,78-2,20 (m, 7 H); 2,22-2,33 (m, 3
H); 2,47-2,55 (m, 1 H); 2,60-2,68
(m, 1 H); 2,94 (dt, J = 14,3; 4,5 Hz, 1 H);
3,03-3,15 (m, 2 H); 3,28 (qu, J = 3,0 Hz, 1 H);
3,47-3,55 (m, 1 H); 3,72-3,82 (m, 1
H); 4,38 (dt, J = 6,6; 1,1 Hz, 2 H); 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1 H);
6,85 (d, J = 6,6 Hz, 1 H); 6,94 (dd, J = 7,7; 0,9 Hz, 1 H); 8,12 (s,
1 H); 8,98 (s, 1 H); 9,14 (s, 1 H) ppm.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (34 mg;
70%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y 7-(3-cloropropil) purina (36
mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,80-2,30 (m, 10 H); 2,45-2,53 (m,
1 H); 2,58-2,65 (m, 1 H); 2,94 (dt, J = 13,9; 4,6
Hz, 1 H); 3,05-3,17 (m, 2 H); 3,30 (qu, J = 3,6 Hz,
1 H); 3,45-3,55 (m, 1 H); 3,75-3,83
(m, 1 H); 4,36-4,45 (m, 2 H); 6,63 (t, J = 7,6 Hz,
1 H); 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 H); 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 8,25
(s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 9,16 (s, 1 H) ppm.
Etapa
A
Se preparó metanosulfonato de
[3-(4-cianofenil)-4,5-dihidro-5-isoxazolil]metilo
(69 mg; 99%) mediante el método del Ejemplo 360, Etapa C, como un
sólido amarillo a partir de
4-[5-hidroximetil]-4,5-dihidro-3-isoxazolil]benzonitrilo
(51 mg; 0,25 mmol).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (50 mg;
96%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y metanosulfonato de
[3-(4-cianofenil)-4,5-dihidro-5-isoxazolil]metilo
(50 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,89 (qu, J = 4,4 Hz, 2 H); 2,02-2,20 (m, 3 H);
2,40-2,80 (m, 4 H); 2,88-2,99 (m, 1
H); 3,05-3,35 (m, 5 H); 3,43-3,55
(m, 2 H); 3,75-3,83 (m, 1 H);
4,92-5,01 (m, 1 H); 6,58 (td, J = 13,9; 7,2 Hz, 1
H); 6,84 (dd, J = 7,0; 3,0 Hz, 1 H); 6,92-6,97 (m, 1
H); 7,67-7,60 (m, 4 H) ppm.
Etapa
A
A una solución de BCl_{3}\cdotMe_{2}S (1,78
g; 9,9 mmoles) en benceno anhidro (9 mL) se le agregó gota a gota
una solución de 3-fluoranilina (1,00 g; 9,0 mmoles)
en benceno (9 mL) bajo N_{2} enfriando con hielo. A esta mezcla
de reacción se le adicionó
4-clorobutiro-nitrilo (1,12 g; 10,8
mmoles) y AlCl_{3}, sucesivamente. La mezcla de reacción se
sometió a reflujo durante 20 horas, y luego se enfrió a 20ºC. Se
añadió HCl 2 N helado a la mezcla de reacción, con lo que se formó
un líquido amarillo. La mezcla resultante se recalentó a 80ºC
durante 1 hora. La solución se enfrió a 20ºC y se extrajo con
CHCl_{3}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El
residuo se cromatografió para dar
1-(2-amino-4-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(1,07 g; 55%) como un sólido blanco.
Etapa
B
A una suspensión de
1-(2-amino-4-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(500 mg; 2,3 mmoles) en HCl concentrado (3,2 mL) se le agregó una
solución de NaNO_{2} en H_{2}O (0,7 mL) y se agitó durante 1
hora a -6-0ºC. Se adicionó una solución
de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,25 g; 5,51 mmoles) en HCl
concentrado (1,7 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1
hora más a 0ºC. La reacción se apagó mediante adición de agua
helada y se extrajo con Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con
H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para dar un sólido blanco. Se recristalizó para
dar
3-(3-cloropropil)-6-fluorindazol
puro (420 mg; 86%).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B como un aceite amarillo (34 mg;
67%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
3-(3-cloropropil)-6-fluor-indazol
(39 mg; 0,18 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,86-2,20 (m, 7 H); 2,22-2,33 (m, 1
H); 2,39-2,47 (m, 2 H); 2,65-2,73
(m, 1 H); 2,75-3,83 (m, 1 H);
2,88-3,08 (m, 4 H); 3,12-3,20 (m, 1
H); 3,27 (qu, J = 3,3 Hz, 1 H); 3,50-3,60 (m, 1 H);
3,77-3,87 (m, 1 H); 6,61 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,83
(d, J = 7,9 Hz, 1 H); 6,86-6,95 (m, 2 H); 7,06 (dd,
J = 9,1; 2,2 Hz, 1 H); 7,62 (dd, J = 8,8; 5,1 Hz, 1 H);
9,85-10,15 (br s, 1 H) ppm.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 361 como un aceite amarillo (21 mg; 50%) a
partir de
(8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol,
sal de HCl, (32 mg; 0,10 mmol) y
3-(3-cloropropil)-6-fluorindazol
(32 mg; 0,15 mmol). El compuesto del título es espectroscópicamente
idéntico al del Ejemplo 367.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 361 como un aceite amarillo (31 mg; 73%) a
partir de
(8aR,12aS)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol,
sal de HCl, (32 mg; 0,10 mmol) y
3-(3-cloro-propil)-6-fluorindazol
(32 mg; 0,15 mmol). El compuesto del título es espectroscópicamente
idéntico al del Ejemplo 367.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite rojo (330 mg; 64%)
a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(300 mg; 0,121 mmol) y
1-(2-amino-4-fluor-fenil)-4-cloro-1-butanona
(400 mg; 1,85 mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,83-2,18 (m, 7 H); 2,22-2,40 (m, 3
H); 2,60-2,69 (m, 1 H); 2,75-2,80
(m, 1 H); 2,89-2,99 (m, 3 H);
3,03-3,17 (m, 2 H); 3,25 (qu, J = 2,9 Hz, 1 H);
3,49-3,59 (m, 1 H); 3,78-3,87 (m, 1
H); 6,28-6,38 (m, 2 H); 6,40-6,48
(br s, 2 H); 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1 H); 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1 H);
6,94 (dd, J = 8,1; 1,1 Hz, 1 H); 7,77 (dd, J = 8,8; 6,4 Hz, 1 H)
ppm.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite rojo (130 mg; 24%)
a partir de
(8aS,12aR-)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octa-hidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(320 mg; 1,3 mmoles) y
1-(2-amino-4-fluor-fenil)-4-cloro-1-butanona
(564 mg; 2,6 mmoles). El compuesto del título es
espectroscópicamente idéntico al del Ejemplo 370.
A una solución de
4-((\pm)-cis-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(30 mg; 0,070 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) se le agregó
Et_{3}N (15 mg; 0,14 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo
(12 mg; 0,11 mmol) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se
agitó durante 4 horas a 0ºC y se apagó luego mediante adición de
HCl (1,0 N; 1,0 mL). La solución resultante se extrajo con
CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se secó sobre
MgSO_{4}. El compuesto del título se obtuvo por medio de
cromatografía flash en columna (gel de sílice, CHCl_{3} : MeOH, 99
: 1) como un sólido amorfo blanco (35 mg; 99%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,85-2,18 (m, 7 H); 2,24-2,42 (m, 3
H); 2,58-2,66 (m, 1 H); 2,69-2,77
(m, 1 H); 2,89-3,17 (m, 5 H);
3,23-3,30 (m, 1 H); 3,49-3,59 (m, 4
H); 3,74-3,85 (m, 1 H); 6,60 (t, J = 7,7 Hz, 1 H);
6,80-6,88 (m, 2 H); 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,13
(dd, J = 8,5; 2,2 Hz, 1 H); 7,20-7,25 (m, 1 H);
7,77 (dd, J = 8,8; 5,9 Hz, 1 H) ppm.
A una solución de
4-((\pm)-cis-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(28 mg; 0,066 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) se le agregó
piridina (16 mg; 0,20 mmol) seguida de anhídrido acético (13 mg;
0,13 mmol) a 20ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó
durante 15 horas a 20ºC y luego se apagó mediante adición de
H_{2}O. La solución resultante se extrajo con CHCl_{3}. La
solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}. El compuesto
del título se obtuvo por medio de cromatografía flash en columna
(gel de sílice, CHCl_{3} : MeOH, 99 : 1) como un sólido amorfo
blanco (28 mg; 91%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,90-2,18 (m, 10 H); 2,49-2,69 (m,
3 H); 2,88-3,07 (m, 6 H); 3,27-3,38
(m, 2 H); 3,49-3,59 (m, 1 H);
3,79-3,90 (m, 1 H); 6,25-6,38 (m, 2
H); 6,41-6,50 (br s, 1 H); 6,64 (t, J = 7,3 Hz, 1
H); 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,97 (dd, J = 7,7; 1,1 Hz, 1 H);
7,73 (dd, J = 9,2; 6,6 Hz, 1 H) ppm.
El compuesto del título (37 mg; 80%) se preparó
mediante el método del Ejemplo 373 a partir de
4-((8aS,12aR-)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(43 mg; 0,10 mmol) como un sólido blanco amorfo (28 mg; 91%). El
compuesto del título es espectroscópicamente idéntico al del
Ejemplo 373.
A una solución de
4-((\pm)-cis-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(35 mg; 0,082 mmol) en piridina (0,2 mL) se le agregó cloroformiato
de etilo (16 mg; 0,10 mmol) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de
reacción se agitó duraante 40 minutos a 0ºC y luego se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, CHCl_{3} :
MeOH, 99 : 1) para dar el compuesto del título como un aceite
amarillo (6,0 mg; 51%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); 1,83-2,18 (m, 7 H);
2,25-2,50 (m, 3 H); 2,70-2,87 (br s,
2 H); 2,89-3,17 (m, 5 H); 3,25-3,32
(m, 1 H); 3,50-3,61 (m, 1 H);
3,77-3,87 (m, 1 H); 4,23 (q, J = 7,3 Hz, 2 H); 6,61
(t, J = 7,4 Hz, 1 H); 6,72-6,80 (m, 1 H); 6,85 (d, J
= 7,4 Hz, 1 H); 6,94 (dd, J = 7,7; 1,1 Hz, 1 H); 7,94 (dd, J = 9,1;
6,3 Hz, 1 H); 8,28 (dd, J = 12,1; 2,5 Hz, 1 H);
11,39-11,43 (br s, 1 H) ppm.
Se disolvió
4-((\pm)-cis-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(32 mg; 0,075 mmol) en isocianato de etilo (50 \mul), y la
solución se agitó durante 20 horas a 20ºC bajo N_{2}. La mezcla
de reacción se concentró al vacío y luego se cromatografió (gel de
sílice, CHCl_{3} : MeOH, 99 : 1) para dar el compuesto del título
como un aceite amarillo pálido (30 mg; 81%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); 1,90-2,18 (m, 7 H);
2,25-2,50 (m, 3 H); 2,65-2,87 (br s,
2 H); 2,90-3,17 (m, 4 H); 3,19-3,35
(m, 4 H); 3,50-3,59 (m, 1 H);
3,78-3,87 (m, 1 H); 4,73-4,79 (br
s, 1 H); 6,65-6,77 (m, 2 H); 6,84 (d, J = 6,2 Hz, 1
H); 6,95 (dd, J = 7,7; 1,1 Hz, 1 H); 7,91 (dd, J = 8,7; 6,2 Hz, 1
H); 8,41 (dd, J = 12,4; 2,6 Hz, 1 H); 11,39-11,43
(br s, 1 H) ppm.
EM (CI, NH_{3}): 497,2 (base, M+H).
Se disolvió
4-((\pm)-cis-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(38 mg; 0,090 mmol) en anhídrido acético fórmico (0,2 mL). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 60ºC bajo N_{2}. La
mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo y se
cromatografió (gel de sílice, CHCl_{3} : MeOH, 99 : 1) para dar
el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (31 mg;
76%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,89-2,18 (m, 7 H); 2,37-2,57 (m, 3
H); 2,75-2,97 (m, 3 H); 2,99-3,12
(m, 3 H); 3,15-3,30 (m, 2 H);
3,48-3,58 (m, 1 H); 3,77-3,87 (m, 1
H); 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 6,82-6,90 (m, 2 H);
6,95 (dd, J = 7,7; 1,1 Hz, 1 H); 7,99 (dd, J = 9,1; 6,2 Hz, 1 H);
8,50 (d, J = 1,1 Hz, 1 H); 8,55 (dd, J = 11,8; 2,5 Hz, 1 H);
11,83-11,87 (br s, 1 H) ppm.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (36 mg;
21%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(100 mg; 0,41 mmol) y
4-cloro-1-(4-fluor-2-hidroxifenil)-1-butanona
(176 mg; 0,81 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,80-2,18 (m, 7 H); 2,22-2,45 (m, 3
H); 2,57-2,77 (m, 2 H); 2,55-3,15
(m, 5 H); 3,22-3,27 (m, 1 H);
3,47-3,59 (m, 1 H); 3,77-3,85 (m, 1
H); 6,57-6,70 (m, 3 H); 6,83 (d, J = 6,7 Hz, 1 H);
6,94 (dd, J = 7,7; 1,1 Hz, 1 H); 7,80 (dd, J = 8,7; 6,4 Hz, 1 H)
ppm.
Etapa
A
A una solución de 3-fluortiofenol
(4,73 g; 37,0 mmoles) en carbonato de dietilo (11 mL; 129 mmoles)
se le adicionó K_{2}CO_{3} (7,67 g; 55,5 mmoles) y éter de
18-corona-6 (100 mg; 0,37 mmol). La
mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100ºC durante 12 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y luego se apagó mediante
adición de H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. La solución
orgánica combinada se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, para dar
1-fluor-3-(metilsulfanil)benceno
(5,10 g; 97%) como un aceite incoloro.
Etapa
B
A una solución de
1-fluor-3-(metilsulfanil)benceno
(1,98 g; 14,0 mmoles) y cloruro de 4-clorobutirilo
en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) se le agregó AlCl_{3} (2,06 g; 15,4
mmoles) a 20ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante
15 horas a 20ºC durante 12 horas, y se apagó luego mediante adición
de H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O. La solución orgánica
combinada se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró al vacío. El sólido blanco resultante se
recristalizó para dar
4-cloro-1-[4-fluor-2-(metilsulfanil)fenil]-1-butanona
(2,80 g; 81%) como un cristal blanco en forma de aguja.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (45 mg;
45%) a partir de
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(100 mg; 0,41 mmol) y
4-cloro-1-[4-fluor-2-(metilsulfanil)fenil]-1-butanona
(50 mg; 0,20 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,82-2,18 (m, 7 H); 2,24-2,49 (m, 3
H); 2,51 (s, 3 H); 2,60-2,82 (m, 2 H);
2,85-3,15 (m, 5 H); 3,21-3,27 (m, 1
H); 3,48-3,60 (m, 1 H); 3,76-3,87
(m, 1 H); 6,61 (t, J = 7,3 Hz, 1 H); 6,83-6,97 (m, 3
H); 7,03 (dd, J = 8,5; 1,9 Hz, 1 H); 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1 H)
ppm.
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (95 mg; 37%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C, a partir de
(6bR,10aS-)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(150 mg; 0,65 mmol) y
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(255 mg; 1,29 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,94-2,03 (m, 5 H); 2,21-2,33 (m, 1
H); 2,37-2,44 (m, 2 H); 2,63-2,71
(m, 1 H); 2,82-2,89 (m, 1 H);
2,90-3,21 (m, 5 H); 3,33-3,40 (m, 1
H); 3,45-3,64 (m, 2 H); 6,60-6,67
(m, 3 H); 6,80-6,85 (m, 2 H);
7,22-7,28 (m, 1 H); 7,76 (dd, J = 1,5; 8,5 Hz, 1 H)
ppm.
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (98 mg; 38%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C, a partir de
(6bS,10aR-)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(150 mg; 0,65 mmol) y
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(255 mg; 1,29 mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,94-2,03 (m, 5 H); 2,21-2,33 (m, 1
H); 2,37-2,44 (m, 2 H); 2,63-2,71
(m, 1 H); 2,82-2,89 (m, 1 H);
2,90-3,21 (m, 5 H); 3,33-3,40 (m, 1
H); 3,45-3,64 (m, 2 H); 6,60-6,67
(m, 3 H); 6,80-6,85 (m, 2 H);
7,22-7,28 (m, 1 H); 7,76 (dd, J = 1,5; 8,5
Hz, 1 H) ppm.
El compuesto del título se preparó mediantte el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (103 mg;
59%) a partir de
(6bR,10aS-)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(100 mg; 0,43 mmol) y
1-(2-amino-4-fluor-fenil)-4-cloro-1-butanona
(186 mg; 0,85 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,90-2,05 (m, 5 H); 2,23-2,33 (m, 1
H); 2,39-2,47 (m, 2 H); 2,63-2,75
(m, 1 H); 2,82-2,98 (m, 4 H);
3,02-3,10 (m, 1 H); 3,12-3,20 (m, 1
H); 3,35-3,40 (m, 1 H); 3,43-3,60
(m, 2 H); 6,27-6,39 (m, 2 H);
6,40-6,50 (br s, 2 H); 6,64 (t, J = 7,3 Hz, 1 H);
6,80-6,89 (m, 2 H); 7,76 (dd, J = 9,1; 6,6 Hz, 1 H)
ppm.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (101 mg;
58%) a partir de
(6bS,10aR-)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(100 mg; 0,43 mmol) y
1-(2-amino-4-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(186 mg; 0,85 mmol). El compuesto del título es
espectroscópicamente idéntico al del Ejemplo 440.
A una solución de
4-((\pm)-cis-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol-11-(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorfenil)-1-butanona
(30 mg; 0,070 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) se le agregó
Et_{3}N (15 mg; 0,14 mmol) seguida de cloruro de metanosulfonilo
(12 mg; 0,11 mmol) a 0ºC bajo N_{2}. La mezcla de reacción se
agitó durante 4 horas a 0ºC y luego se apagó mediante adición de HCl
(1,0 N; 1,0 mL). La solución resultante se extrajo con CHCl_{3}.
La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}. El
compuesto del título se obtuvo por medio de cromatografía flash en
columna (gel de sílice, CHCl_{3} : MeOH, 99 : 1) como un sólido
amorfo blanco (35 mg; 99%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,85-2,18 (m, 7 H); 2,24-2,42 (m, 3
H); 2,58-2,66 (m, 1 H); 2,58-2,66
(m, 1 H); 2,69-2,77 (m, 1 H);
2,89-3,17 (m, 5 H); 3,23-3,30 (m, 1
H); 3,49-3,59 (m, 4 H); 3,74-3,85
(m, 1 H); 6,60 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 6,80-6,88 (m,
2 H); 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 7,13 (dd, J = 8,5; 22,2 Hz, 1 H);
7,20-7,25 (m, 1 H); 7,77 (dd, J = 8,8; 5,9 Hz, 1 H)
ppm.
Etapa
A
Una mezcla de hidrocloruro de indolina
(aproximadamente 200 mg) en dioxano (4 mL) se trató con base de
Hunig (10 equivalentes) y se calentó en reflujo durante 15 minutos.
A la mezcla de reacción enfriada se le adicionó
4-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(5 equivalentes), KI (0,9 equivalentes), luego se sometió a reflujo
toda la mezcla durante 48 horas. La reacción se diluyó entonces con
cloroformo (20 mL) y se extrajo una vez con solución saturada de
cloruro de amonio (10 mL) y dos veces con agua helada (100 mL). La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta
sequedad a presión reducidal. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash eluyendo con un gradiente de hexano / acetato de
etilo (por ejemplo 96 : 4 a 50 : 50), a lo que le siguió un
gradiente de metanol / diclorometano (por ejemplo, 1 : 99 a 3 : 97)
para dar el producto deseado.
La
4-((6bS,10aR-)-1,2,6b,9,10,10a-hexahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-8(7H)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(478 mg; 52%) se obtuvo a partir de hidrocloruro de
(6bS,10aR-)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(750 mg; 2,79 mmoles) y
4-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(3,0 mL; 15,24 mmoles) utilizando el procedimiento descrito
anteriormente.
Etapa
B
El compuesto del título (483 mg; 81%) se preparó
a partir de
4-((6bS,10aR-)-1,2,6b,9,10,10a-hexahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-8(7H)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(578 mg) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 448,
Etapa B.
RMN de ^{1}H (DMSO, 300 MHz) \delta
1,92-2,13 (m, 2 H); 2,28 (br s, 2 H); 2,80 (t, 1 H,
J = 9,9 Hz); 2,93-3,63 (m, 12 H);
3,63-3,75 (m, 1 H); 6,67 (t, 1 H, J = 7,9 Hz); 6,87
(d, 1 H, J = 8,9 Hz); 6,96 (d, 1 H, J = 6,9 Hz);
7,30-7,48 (m, 2 H); 7,48-8,12 (m, 2
H); 10,43 (br s, 1 H) ppm.
m / z = 397 [C_{23}H_{25}FN_{2}OS +
H]^{+}.
Etapa
A
La
4-((6bR,10aS-)-1,2,6b,9,10,10a-hexahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-8(7H)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(349 mg; 25%) se preparó a partir de hidrocloruro de
(6bR,10aS-)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol
(750 mg; 2,79 mmoles) con
4-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(3,0 mL; 15,24 mmoles) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 456, Etapa A.
Etapa
B
El compuesto del título (72 mg; 25%) se preparó a
partir de
4-((6bR,10aS-)-1,2,6b,9,10,10a-hexahidropirido[4,3-b][1,4]tiazino[2,3,4-hi]indol-8(7H)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(340 mg) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 448,
Etapa B.
RMN de ^{1}H (DMSO, 300 MHz) \delta
1,92-2,13 (m, 2 H); 2,28 (br s, 2 H); 2,80 (t, 1 H,
J = 9,9 Hz); 2,93-3,63 (m, 12 H);
3,63-3,75 (m, 1 H); 6,67 (t, 1 H, J = 7,9 Hz); 6,87
(d, 1 H, J = 8,9 Hz); 6,96 (t, 1 H, J = 6,9 Hz);
7,30-7,48 (m, 2 H); 7,48-8,12 (m, 2
H); 10,43 (br s, 1 H) ppm.
m / z = 397 [C_{23}H_{25}FN_{2}OS +
H]^{+}.
Se suspendieron
6,7,9,10,11,12,13,13a-octahidro-5H,8aH-azepino[4,5-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(200 mg; 0,78 mmol),
4-cloro-4'-fluorbutirofenona
(213 mg; 1,6 mmoles), KI (129 mg; 0,78 mmol), K_{2}CO_{3} (322
mg; 2,3 mmoles), y 2 gotas de TEA en MEK (4 mL). La mezcla se
calentó durante 60 horas. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (5, 7, 10% de MeOH / CH_{2}Cl_{2})
para suministrar el compuesto del título (234 mg; 0,55 mmol; 71%)
como un aceite viscoso marrón pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
6,95 (2 H, ddd, 2,9 Hz, 5,1 Hz, 12,1 Hz); 7,06 (2 H, m); 6,91 (1
H, 7,7 Hz); 6,74 (1 H, d, 7,3 Hz); 6,55 (1 H, t, 7,7 Hz);
3,65-3,75 (1 H, m); 3,45-3,61 (2 H,
m); 3,29-3,38 (1 H, m); 2,85-3,0 (4
H, m); 2,2-2,8 (6 H, m); 1,7-2,2 (8
H, m).
EM (ESI): 425,3 (base, M+H).
Se suspendieron
6,7,9,10,11,12,13,13a-octahidro-5H,8aH-azepino[4,5-b]
[1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(43,3 mg; 0,17 mmol),
1-(3-cloropropoxi)-4-fluorbenceno
(40,8 mg; 0,22 mmol), KI (27,6 mg; 0,17 mmol), y K_{2}CO_{3}
(69 mg; 0,50 mmol) en 4 mL de MEK. La suspensión se calentó a 80ºC
durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna
(5, 7, 10% de MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el
compuesto del título racémico (24,5 mg; 0,06 mmol; 35%) como un
aceite viscoso marrón pálido. Los enantiómeros se separaron en una
columna Chiralcel OD utilizando hexano / IPA / TFA (75 / 25 / 0,1)
como el eluyente para dar el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
6,85-6,95 (2 H, m); 7,06 (2 H, m);
6,68-6,80 (2 H, m); 6,53 (1 H, t, 7,6 Hz); 3,90 (2
H, 7, 6,2 Hz); 3,70-3,80 (1 H, m);
3,32-3,59 (3 H, m); 2,71-2,94 (3 H,
m); 2,46-2,58 (5 H, m); 1,7-2,1 (8
H, m).
EM (ESI): 413,3 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó mediante el
mismo método general del ejemplo 473 a partir de
6,7,9,10,11,12,13,13a-octahidro-5H,8aH-azepino[4,5-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(45 mg; 0,17 mmol),
3-(3-cloropropil)-1,2-bencisoxazol
(61,3 mg; 0,35 mmol) para suministrar el producto deseado (46,1 mg;
11 mmoles; 62%) después de purificación cromatográfica.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,71 (1 H, dd, 5,1 Hz, 8,8 Hz); 7,23 (1 H, dd, 1,8 Hz, 8,4 Hz);
7,06 (1 H, dt, 2,2 Hz, 8,4 Hz); 6,94 (1 H, br d, 7,6 Hz); 6,80 (1
H, 7,4 Hz); 6,59 (1 H, t, 7,3 Hz); 3,81 (1 H, ddd, 5,1 Hz, 9,9 Hz,
13,6 Hz); 3,38-3,65 (3 H, m);
2,92-3,00 (3 H, m); 2,68-2,88 (2 H,
m); 2,44-2,61 (5 H, m); 1,87-2,12 (8
H, m).
EM (ESI): 438,2 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó mediante el
mismo método general del ejemplo 473 a partir de
6,7,9,10,11,12,13,13a-octahidro-5H,8aH-azepino[4,5-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(275 mg; 1,1 mmol) y
4-cloro-1-(4-piridinil)-1-butanona
(387 mg; 2,1 mmoles) para suministrar el producto deseado (60,2 mg;
0,15 mmol; 14%) después de purificación cromatográfica.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
8,81 (2 H, dd, 1,4 Hz, 4,4 Hz); 7,73 (2 H, dd, 1,4 Hz, 4,4 Hz);
6,99 (1 H, d, 7,7 Hz); 6,81 (1 H, d, 7,3 Hz);
6,61-6,60 (1 H, m); 3,5-3,8 (3 H,
m); 3,3-3,5 (1 H, m); 2,5-3,1 (9 H,
m); 1,8-2,4 (10 H, m).
EM (ESI): 408,4 (base, M+H).
Se adicionaron
2-bromo-6,7,9,10,11,12,13,13a-octahidro-5H,8aH-azepino[4,5-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(121 mg; 0,36 mmol),
4-cloro-4'-fluorbutirofenona
(107 mg; 0,53 mmol), KI (59,2 mg; 0,36 mmol), y K_{2}CO_{3}
(148 mg; 1,1 mmoles) a 4 mL de MEK. La reacción se sometió a
reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió entonces a
temperatura ambiente y se concentró. El residuo resultante se
purificó inmediatamente mediante cromatografía de columna (2, 5, 7%
de MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el compuesto del
título (115,6 mg; 64%) como un aceite marrón claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,96-8,02 (2 H, m); 7,10-7,16 (2 H,
m); 7,05-7,06 (1 H, m); 6,86-6,87 (1
H, m); 3,73-3,83 (1 H, m); 3,59 (1 H, dt, 4 Hz,
10,3 Hz); 3,36-3,51 (2 H, m);
2,91-3,00 (3 H, m); 2,76-2,84 (2 H,
m); 2,59-2,65 (1 H, m); 2,42-2,53 (4
H, m); 1,18-2,10 (9 H, m).
EM (ESI): 505,3 (base, M+H).
El éter 4-fluorenil
3-[2-bromo-6,7,8a,9,10,12,13,13a-octahidro-5H,11H-azepino[4,5-b][1,4]
tiazepino[2,3,4-hi]indol-11-il)-propílico
se preparó mediante el mismo método general que el del Ejemplo 483 a
partir de
2-bromo-6,7,9,10,12,13,13a-octahidro-5H,8aH-azepino[4,5-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol
(141 mg; 0,42 mmol) y
1-(3-cloropropoxi)-4-fluor-benceno
(118 mg; 0,62 mmol) para suministrar el compuesto del título (158
mg; 77%) después de purificación cromatográfica.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,08 (1 H, 1,8 Hz); 6,93-6,99 (2 H, m);
6,88-6,89 (1 H, m); 6,78-6,85 (2 H,
m); 3,97(2 H, t, 6,2 Hz); 3,72-3,82 (1 H,
m); 3,64 (1 H, dt, 3,6 Hz, 10,2 Hz); 3,36-3,56 (2 H,
m); 2,78-2,99 (3 H, m); 2,59-2,76
(5 H, m); 1,89-2,11 (8 H, m).
EM (ESI): 491,2 (base, M+H).
Etapa
A
Se disolvió
3-metildihidro-2(3H)-furanona
(2,13 g; 21,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL). Se agregó
BBr_{3} gota a gota como una solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
agregó MeOH (2 mL) a temperatura ambiente. Se añadieron
Na_{2}CO_{3} saturado acuoso (20 mL) y CH_{2}Cl_{2} (10
mL). Las capas se separaron, y la acuosa se
re-extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 mL). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se
concentraron para suministrar 3,77 g de un líquido marrón. Este
producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna para
proporcionar
4-bromo-2-metilbutanoato
de metilo (3,39 g; 82%) como un líquido transparente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
3,69 (3 H, s); 3,42 (2 H, t, 6,6 Hz); 2,68-2,75 (1
H, m); 2,20-2,32 (1 H, m); 1,86-1,97
(1 H, m), 1,19 (3 H, d, 7,0 Hz).
Etapa
B
Se suspendieron
6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino
[2,3,4-hi]indol (302 mg; 1,24 mmoles),
4-bromo-2-metilbutanoato
de metilo (315 mg; 1,62 mmoles), KI (206 mg; 1,24 mmoles), y
K_{2}CO_{3} (514 mg; 3,72 mmoles) en MEK. La mezcla se sometió
a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró.
El residuo se purificó inmediatamente mediante cromatografía de
columna (3, 5, 7% de MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el
compuesto del título (477 mg; 99%) como un sólido amorfo
transparente.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
6,93 (1 H, d, 7,7 Hz); 6,84 (1 H, d, 7,3 Hz); 6,61 (1 H, m);
3,71-3,86 (1 H, m); 3,67 (3 H, d, 5,1 Hz);
2,5-3,3 (10 H, m); 1,4-2,4 (10 H,
m); 1,12 (3 H, d, 6,9 Hz).
EM CI (NH_{3}): 390 (base, M+H).
Se disolvió
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-2-metil-butanoato
de metilo (110,5 mg; 0,28 mmol) en THF (0,5 mL). Se agregó bromuro
de 4-fluorfenilmagnesio (1,4 mL; 1,4 mmoles) como
una solución 1 M en THF. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas. La reacción se apagó con HCl 1 M (5 mL). La
reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se
concentraron para proporcionar 125 mg de un aceite viscoso. Este
material crudo se purifcó mediante cromatogtrafía de columna para
suministrar el compuesto del título (72, 9 mg; 50%) como un aceite
amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,61-7,68 (2 H, m); 7,46-7,51 (2 H,
m); 6,8-7,1 (6 H, m); 6,5-6,7 (2 H,
m); 3,7-4,0 (1 H, m); 3,4-3,7 (1
H, m); 3,1-3,4 (2 H, m); 2,5-3,1 (5
H, m); 2,3-2,45 (1 H, m); 1,7-2,2
(8 H, m); 1,2-1,4 (1 H, m); 0,88 (3 H, d, 7,0
Hz).
EM CI (NH_{3}): 521 (base, M+H).
Se preparó
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1,1-bis(4-clorofenil)-2-metil-1-butanol
mediante el mismo método general que el del Ejemplo 486 a partir de
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-2-metil-butanoato
de metilo (108 mg; 0,36 mmol) y bromuro de
4-clorofenilmagnesio (1,8 mL; 1,8 mmoles) para
suministrar el compuesto del título (106, 9 mg; 54%) como un sólido
amorfo amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,5-7,7 (2 H, m); 7,2-7,5 (4 H, m);
7,15-7,25 (2 H, m); 6,8-7,0 (2 H,
m); 6,5-6,7 (2 H, m); 3,7-3,9 (1
H, m); 3,4-3,65 (1 H, m); 3,2-3,4 (2
H, m); 2,5-3,1 (5 H, m); 2,3-2,5 (1
H, m); 1,7-2,2 (7 H, m); 1,2-1,5 (2
H, m); 0,88 (3 H, d, 7,0 Hz).
EM ESI: 553,2 (base, M+H).
Etapa
A
Se disolvió hidrocloruro de
N-O-dimetilhidroxilamina
(1,11 g; 11,4 mmoles) en tolueno (30 mL). Esta solución se enfrió a
0ºC, y se añadió una solución 2 M de AlMe_{3} (8,5 mL; 17 mmoles)
en tolueno. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. Lareacción se volvió a enfriar entonces a
0ºC, y se agregó entonces
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-2-metil-butanoato
de metilo (2,05 g; 5,71 mmoles) como una solución en tolueno (20
mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y
luego durante 18 horas a 4ºC. La reacción se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. Se agregaron más hidrocloruro
de
N-O-dimetilhidroxilamina
(277 mg; 2,83 mmoles) y AlMe_{3} (1,4 mL; 2,8 mmoles). La
reacción se agitó 2 horas más a temperatura ambiente. Se enfrió
nuevamente a 0ºC y se apagó con ácido tartárico acuoso 1 M (25 mL).
Las capas se separaron, y la acuosa se extrajo con CHCl_{3} (3 x
15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron y concentraron para suministrar 3,0 g de un sólido amorfo.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (5,
7% de MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el compuesto del
título
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N,2-dimetilbutanamida
(1,81 g; 81%) como un sólido amorfo amarillo claro.
Etapa
B
Se disolvió
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N,2-dimetilbutanamida
(109,9 mg; 0,28 mmol) en THF (0,5 mL). Se adicionó bromuro de
4-fluorfenilmagnesio (1,41 mL; 1,41 mmoles) como
una solución 1 M en THF. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se agregaron más THF (1 mL) y bromuro de
4-fluorfenilmagnesio (1,41 mL; 1,41 mmoles). La
reacción se agitó durante 2 horas más y luego se apagó con HCl 1 M
(3 mL). Las capas se separaron y entonces se alcalinizó la fase
acuosa con NaOH 1 M (acuoso) hasta alcanzar pH = 14. La fase acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se
lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron para
proporcionar 167,7 mg de un aceite marrón. Este material se
purificó mediante cromatografía de columna (5, 7, 10% de MeOH /
CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el compuesto del título (36,4
mg; 31%) como un sólido amorfo amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,9-8,1 (2 H, m); 7,0-7,2 (2 H, m);
6,93 (1 H, d, 7,7 Hz); 6,7-6,9 (1 H, m);
6,5-6,6 (1 H, m); 3,6-3,9 (1 H,
m); 3,4-3,6 (2 H, m); 2,7-3,2 (4 H,
m); 2,3-2,7 (2 H, m); 1,7-2,3 (7 H,
m); 1,18 (3 H, d, 7,0 Hz).
EM ESI: 425,3 (base, M+H).
Se disolvió
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N,2-dimetilbutanamida
(48 mg; 0,12 mmol) en THF (0,5 mL). Se adicionó bromuro de
4-fluor-2-metoxifenilmagnesio
(0,62 mL; 0,62 mmol) como una solución 1 M en THF. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y entonces se agregó
más bromuro de
4-fluor-2-metoxifenilmagnesio
(0,62 mL; 0,62 mmoles). La reacción se agitó durante 18 horas y
luego se apagó con HCl 1 M (3 mL). Las capas se separaron y se
alcalinizó la fase acuosa con NaOH 1 M hasta alcanzar pH = 14. La
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se
concentraron para proporcionar 65 mg de un material marrón. Este
producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (5, 7,
10% de MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el compuesto del
título (45 mg; 82%) como un sólido amorfo amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,27-7,32 (1 H, m); 7,09-7,15 (1 H,
m); 6,80-6,95 (3 H, m); 6,57-6,62
(1 H, m); 3,7-2,9 (4 H, m); 3,3-3,6
(3 H, m); 3,1-3,3 (1 H, m); 2,8-3,1
(3 H, m); 2,5-2,7 (2 H, m); 1,7-2,4
(10 H, m); 1,4-1,7 (1 H, m); 1,13 (3 H, d, 6,9
Hz).
EM CI (NH_{3}): 455 (base, M+H).
Se peparó
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluor-3-metilfenil)-2-metil-1-butanona
mediante el mismo método general que el del Ejemplo 489, Etapa B, a
partir de
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N,2-dimetilbutanamida
(108,2 mg; 0,28 mmol) y bromuro de
4-fluor-3-metilfenilmagnesio
(1,39 mL; 1,39 mmoles) para proporcionar el compuesto del título
(45,6 mg; 37%) después de purificación cromatográfica.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,82-7,84 (2 H, m); 7,05-7,080 (1
H, m); 6,91-6,94 (1 H, m);
6,82-6,85 (1 H, m); 6,59-6,60 (1 H,
m); 3,4-3,9 (4 H, m); 2,8-3,2 (4
H, m); 2,4-2,7 (2 H, m); 1,7-2,4 (13
H, m); 1,17 (3 H, d, 7,0 Hz).
EM ESI: 439,3 (M+H).
Se disolvió
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N,2-dimetilbutanamida
(92,2 mg; 0,31 mmol) en THF (0,5 mL). Se adicionó bromuro de
2-metilfenilmagnesio (0,77 mL; 0,77 mmol) como una
solución 1 M en THF. La reacción se agitó durante 18 horas y
entonces se agregó más bromuro de
2-metilfenilmagnesio (0,39 mL; 0,39 mmol). La
reacción se agitó durante otras 24 horas, y luego se apagó con HCl 1
M (3 mL). Las capas se separaron y se alcalinizó la fase acuosa con
NaOH 1 M hasta alcanzar pH = 14. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron para
proporcionar 105 mg de un material marrón. Este producto crudo se
purificó mediante cromatografía de columna (5, 7, 10% de MeOH /
CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el compuesto del título (73,2
mg; 56%) como un sólido amorfo amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,59-7,64 (1 H, m); 7,32-7,38 (1 H,
m); 7,20-7,26 (1 H, m); 7,20-7,22 (1
H, m); 6,9-7,0 (1 H, m); 6,8-6,9
(1 H, m); 6,5-6,7 (1 H, m); 3,3-3,9
(3 H, m); 3,1-3,3 (1 H, m); 2,8-3,1
(3 H, m); 1,4-2,8 (15 H, m); 1,14 (3 H, d, 7,0
Hz).
EM CI (NH_{3}): 421,3 (base, M+H).
Se disolvió
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-il)-N-metoxi-N,2-dimetilbutanamida
(52,5 mg; 0,13 mmol) en THF (0,5 mL). Se adicionó bromuro de
fenilmagnesio (0,22 mL; 0,66 mmol) como una solución 1 M en THF. La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y
entonces se apagó con HCl 1 M (3 mL). Las capas se separaron, y se
alcalinizó la capa acuosa con NaOH 1 M hasta alcanzar pH = 14. La
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 mL). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, y se
concentraron para proporcionar 75 mg de un material marrón. Este
producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna (5, 7,
10% de MeOH / CH_{2}Cl_{2}) para suministrar el compuesto del
título (14,1 mg; 27%) como un sólido amorfo amarillo claro.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,95-7,99 (2 H, m); 7,42-7,55 (3 H,
m); 6,92 (1 H, d, 8,1 Mz); 6,84 (1 H, d, 6,6 Hz); 6,77 (1 H, d, 6,6
Hz); 6,56-6,63 (1 H, m); 3,4-3,7 (3
H, m); 2,4-3,2 (5 H, m); 1,5-2,4 (11
H, m); 1,19 (3 H, d, 7,0 Hz).
EM ESI: 421,3 (base, M+H).
EM CI (NH_{3}): 407 (base, M+H).
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (105 mg; 41%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C a partir de
(6bR,10aS)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(150 mg; 0,68 mmol) y
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(274 mg; 1,38 mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,90-2,00 (m, 3 H); 2,03-2,11 (m, 1
H); 2,29-2,38 (m, 1 H); 2,39-2,47
(m, 2 H); 2,67-2,80 (m, 2 H);
2,91-3,04 (m, 4 H); 3,12-3,21 (m, 1
H); 3,24-3,35 (m, 2 H); 4,40-4,46
(m, 2 H); 6,26 (br s; 2 H); 6,61-6,73 (m, 4 H);
7,23-7,29 (m, 2 H); 7,77 (dd, 1 H, J = 1,3;
8,3 Hz) ppm.
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (115 mg; 44%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C, a partir de
(6bS,10aR)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(150 mg; 0,68 mmol) y
1-(2-aminofenil)-4-cloro-1-butanona
(274 mg; 1,38 mmoles).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,90-2,00 (m, 3 H); 2,03-2,11 (m, 1
H); 2,29-2,38 (m, 1 H); 2,39-2,47
(m, 2 H); 2,67-2,80 (m, 2 H);
2,91-3,04 (m, 4 H); 3,12-3,21 (m, 1
H); 3,24-3,35 (m, 2 H); 4,40-4,46
(m, 2 H); 6,26 (br s; 2 H); 6,61-6,73 (m, 4 H);
7,23-7,29 (m, 2 H); 7,77 (dd, 1 H, J = 1,3;
8,3 Hz) ppm.
El compuesto del título se aisló como un aceite
amarillo (54 mg; 100%) de acuerdo con el método del Ejemplo 286,
Etapa C, a partir de
(6bR,10aS)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(31 mg; 0,14 mmol) y
3-(3-cloropropil)-1H-indazol
(56 mg; 0,28 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,92-2,17 (m, 5 H); 2,29-2,40 (m, 1
H); 2,47-2,59 (m, 2 H); 2,73-2,81
(m, 2 H); 2,91-3,07 (m, 3 H);
3,21-3,34 (m, 3 H); 4,42-4,47 (m, 2
H); 6,59-6,69 (m, 3H); 7,13 (t, 1 H, J = 7,0
Hz); 7,33-7,45 (m, 2 H); 7,70 (d, 1 H, J =
8,1 Hz) ppm.
El compuesto del título se peparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (60 mg;
63%) a partir de
(6bR,10aS)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(63 mg; 0,29 mmol) y
3-(3-cloropropil)-6-fluorindazol
(93 mg; 0,43 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 Mz) \delta
1,89-2,15 (m, 5 H); 2,27-2,38 (m, 1
H); 2,43-2,55 (m, 2 H); 2,71-2,80
(m, 2 H); 2,88-3,02 (m, 3 H);
3,18-3,32 (m, 3 H); 4,43 (dd, J = 6,2; 1,8 Hz, 2
H); 6,60-6,72 (m, 3H); 6,90 (dt, J = 9,1; 2,2 Hz, 1
H); 7,07 (dd, J = 9,2; 1,9 Hz, 1 H); 7,63 (dd, J = 8,8; 5,1 Hz, 1
H); 9,85-10,15 (br s, 1 H) ppm.
El compuesto del título se peparó mediante el
método del Ejemplo 361 como un aceite rojo (11 mg; 24%) a partir de
(\pm)-cis-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino
[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
1-(2-amino-4-fluorfenil)-4-cloro-1-butanona
(51 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,87-2,15 (m, 5 H); 2,25-2,45 (m, 3
H); 2,65-2,79 (m, 2 H); 2,86-2,95
(m, 3 H); 3,15-3,30 (m, 3 H); 4,44 (dd, J = 6,9;
2,2 Hz, 2 H); 6,26-6,38 (m, 2 H);
6,41-6,50 (br s; 2 H); 6,60-6,72
(m, 3 H); 7,78 (dd, J = 9,1; 6,6 Hz, 1 H) ppm.
El compuesto del título se peparó mediante el
método del Ejemplo 355, Etapa B, como un aceite amarillo (172 mg;
57%) a partir de
(6bR,10aS)-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino
[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(165 mg; 0,76 mmol) y
1-(2-amino-4-fluor-fenil)-4-cloro-1-butanona
(329 mg; 1,5 mmoles). El compuesto del título era
espectroscópicamente idéntico al del Ejemplo 529.
El compuesto del título se preparó mediante el
método del Ejemplo 361 como un aceite amarillo (8 mg; 17%) a partir
de
(\pm)-cis-1,2,6b,7,8,9,10,10a-octahidro[1,4]oxazino
[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(30 mg; 0,12 mmol) y
4-cloro-1-(4-fluor-2-hidroxifenil)-1-butanona
(52 mg; 0,24 mmol).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
1,85-2,13 (m, 5 H); 2,25-2,47 (m, 3
H); 2,63-2,95 (m, 3 H); 2,63-2,95
(m, 3 H); 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2 H); 3,17-3,35 (m,
3 H); 4,43 (dd, J = 6,9; 2,2 Hz, 2 H); 6,59-6,75 (m,
5 H); 7,81 (dd, J = 8,7; 6,6 Hz, 1 H) ppm.
Una mezcla de hidrocloruro de indolina
(aproximadamente 200 mg) en dioxano (4 mL) se trató con base de
Hunig (10 equivalentes) y se calentó en reflujo durante 15 minutos.
A la mezcla de reacción enfriada se le adicionó la cadena lateral
apropiada (5 equivalentes), KI (0,9 equivalentes), luego se sometió
a reflujo toda la mezcla durante 48 horas. La reacción se diluyó
entonces con cloroformo (20 mL) y se extrajo una vez con solución
saturada de cloruro de amonio (10 mL) y dos veces con agua helada
(100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró hasta sequedad a presión reducidal. El residuo se purificó
mediante cromatografía flash eluyendo con un gradiente de hexano /
acetato de etilo (por ejemplo 96 : 4 a 50 : 50), a lo que le siguió
un gradiente de metanol / diclorometano (por ejemplo, 1 : 99 a 3 :
97) para dar el producto deseado.
El éter 4-fluorenil
3-(1,2,6b,7,8,10,11,11a-octahidro-9H-azepino[4,5-b][1,4]oxazino
[2,3,4-hi]indol-9-il)-propílico
(400 mg; 62%) se obtuvo a partir de la alquilación de
1,2,7,8,9,10,11,11a-octahidro-6bH-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol
(560 mg; 1,69 mmoles) con
1-(3-cloropropoxi)-4-fluorbenceno
(1,32 mL; 8,47 mmoles) utilizando los procedimientos descritos
anteriormente.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,79-1,99 (m, 1 H); 2,10 (d, 1 H, J = 12,2 Hz);
2,39-2,57 (m, 1 H); 2,72-3,01 (m, 3
H); 3,01-3,22 (m, 2 H); 3,22-3,51
(m, 3 H); 3,61-3,72 (m, 1 H);
6,69-6,89 (m, 1 H); 7,17 (d, 1 H, J = 7,0 Hz); 7,42
(d, 1 H, J = 9,6 Hz) ppm.
EM CI m / z = 249 [MH]^{+}.
El compuesto del título (380 mg; 89%) se obtuvo
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 535, Etapa B.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
2,19-2,60 (m, 5 H); 2,59-2,96 (m, 1
H); 3,01-3,19 (m, 1 H); 3,25-3,91
(m, 9 H); 3,92-4,21 (m, 2 H);
4,32-4,61 (m, 2 H); 6,53-6,89 (m, 2
H); 6,88-7,22 (m, 5 H) ppm.
EM CI m / z = 383 [MH]^{+}.
Se obtuvo
9-[3-(6-fluor-1,2-bencisoxazol-3-il)propil]-1,2,7,8,9,10,11,11a-octahidro-6bH-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol
(351 mg; 48%) a partir de la alquilación de
1,2,7,8,9,10,11,11a-octahidro-6bH-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol
(595 mg, 1,80 mmoles) con
3-(3-cloropropil)-6-fluor-1,2-bencisoxazol
(1,54 g; 7,20 mmoles) utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 539.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
2,10-2,51 (m, 4 H); 2,53-2,80 (m, 2
H); 2,80-3,00 (m, 1 H); 3,10-3,25
(m, 3 H); 3,23-3,65 (m, 4 H);
3,70-3,90 (m, 3 H); 4,12 (q, 1 H, J = 9,0 Hz);
4,40-4,60 (m, 2 H); 6,58-6,80 (m, 1
H); 6,92 (d, 1 H, J = 8,1 Hz); 7,06 (t, 1 H, J = 8,1 Hz);
7,12-7,25 (m, 1 H); 7,35-7,45 (m, 1
H); 7,80-7,90 (m, 1 H) ppm.
EM CI (metano) m / z = 408 [MH]^{+}.
Se obtuvo
4-(6,7,9,10,12,12a-hexahidroo-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(100 mg; 55%) a partir de la alquilación de
6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-[1,4]oxazepino[2,3,4-hi]pirido[4,3-b]indol
(188 mg; 0,7 mmol) con
4-cloro-4'-fluor-butirofenona
(608 mg; 3,5 mmoles) utilizando el procedimiento del Ejemplo 539.
El compuesto del título se obtuvo usando el procedimiento descrito
en el Ejemplo 534, Etapa C.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
2,01-2,29 (m, 4 H); 2,43-2,61 (m, 2
H); 3,11-3,80 (m, 13 H); 4,39-4,59
(m, 1 H); 6,71-6,83 (m, 2 H);
6,82-6,91 (m, 1 H); 7,18-7,20 (m, 2
H); 8,03-8,13 (m, 2 H) ppm.
EM CI (metano) m / z = 395 [MH]^{+}.
Se suspendieron
1,2,7,8,9,10,11,11a-octahidro-6bH-azepino[4,5-b][1,4]oxazino[2,3,4-hi]indol
(97,8 mg; 0,42 mmol),
4-cloro-1-(4-fluorfenil)-1-butanona
(172 mg; 0,86 mmol), KI (71,2 mg; 0,43 mmol), y DIEA (550 mg; 4,3
mmoles) en dioxano (2 mL). La mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la solución se concentró. El residuo se purificó
inmediatamente mediante cromatografía de columna para suministrar el
compuesto del título.
EM ESI: 395 [MH]^{+}.
Se agitó
(8aS,12aR)-3-cloro-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidro-5H-pirido[4,3-b][1,4]tiazepino[2,3,4-hi]
indol (0,090 g; 0,38 mmol) con
1-(2-amino-4-fluorfenil)-5,1-pentanona
(0,164 g; 0,76 mmol), carbonato de potasio (0,210 g; 1,52 mmoles) y
yoduro de potasio (0,020 g; 0,120 mmol) en
1,4-dioxano (2 mL) y se sometió a reflujo durante 72
horas. Se adicionó H_{2}O (5 mL) y la capa acuosa se extrajo con
CHCl_{3} (3 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera (10 mL) y se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en
gel de sílice (2,5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) suministrando el
compuesto del título con un rendimiento del 27% (0,046 g).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,78-7,81 (m, 2 H); 3,73 (s, 1 H);
6,24-6,42 (m, 4 H); 3,98-4,07 (m, 1
H); 3,63-3,78 (m, 2 H); 3,23-3,31
(m, 2 H); 2,81-3,07 (m, 4 H);
2,61-2,80 (m, 3 H); 2,11-2,31 (m, 2
H); 1,82-2,01 (m, 6 H) ppm.
Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad terapéutica para enfermedades o trastornos que implican al
neurotransmisor serotonina (5-hidroxi triptamina o
5-HT) y tanto agonismo como antagonismo de
receptores de 5-HT2, según se demuestra mediante
los ensayos descritos más adelante. La utilidad terpáutica en el
caso de estas enfermedades o trastornos podrían involucrar
numerosos procesos biológicos afectados por la serotonina
incluyendo, pero sin limitarse a, apetito, estado de ánimo, sueño,
actividad sexual, y constricción arterial. Estos procesos
biológicos pueden también ser importante para numerosos trastornos
del sistema nervioso central (SNC) incluyendo aquéllos relacionados
con los trastornos afectivos de depresión, ansiedad, psicosis, y
esquizofrenia, así como también, trastornos de la ingestión de
alimentos tales como anorexia, bulimia y obesidad. Los compuestos de
la presente invención tienen potencialmente utilidad terapéutica en
otras afecciones en las cuales ha estado implicada la serotonina,
tales como migraña, trastorno de déficit de atención o trastorno de
hiperactividad de déficit de atención, comportamiento adictivo, y
trastorno compulsivo-obsesivo, así como también,
afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, y
trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad
del tracto gastrointestinal. Por últrimo, los compuestos de la
presente invención tienen potencialmente efecto terapéutico en
enfermedades neurodegenerativas y afecciones traumáticas
representadas por los ejemplos de la enfermedad de Alzheimer y
trauma del cordón cerebral/espinal.
Los análisis farmacológicos de cada compuesto
tanto para determinar el antagonismo como el agonismo a nivel de
receptores 5-HT2A y 5-HT2C consistió
en estudios in vitro e in vivo. Los análisis in
vitro incluyeron las determinaciones de K_{i} a nivel de
receptores de 5-HT2A y 5-HT2C y una
evaluación de actividad funcional (es decir, agonismo o antagonismo)
a nivel de cada clase de receptotr mediante ensayos de hidrólisis
de IP3. Ensayos de receptor adicionales se llevaron a cabo para
evaluar especificidad de receptor de receptores
5-HT2A y 5-HT2C sobre receptores de
monoamina y de molestia (por ejemplo, histamina, dopamina, y
muscarínicos). Un compuesto es considerado activo como un
antagonista de 5-HT2A o un agonista de
5-HT2C si tiene un valor de CI_{50} o un valor de
K_{i} de menos de aproximadamente 0,1 micromolar; de modo más
preferido de menos de aproximadamente 0,01 micromolar. Se ha puesto
de manifiesto que los compuestos de la invención tienen un valor de
CI_{50} de menos de aproximadamente 1 micromolar en el caso de
antagonismo de 5-HT2A o un agonismo de
5-HT2C.
Los ensayos in vivo determinaron la
actividad de compuesto en una variedad de paradigmas de
comportamiento incluyendo crispamiento espasmódico de cabeza de
quipazina, modelos de alimentación agudos y crónicos, modelos de
ansiedad y depresión (impotencia adquirida, confusión sobre
elevada, Geller-Siefter, aversión de gusto
condicionada, reactividad de gusto, secuencia de saciedad). En
conjunto, estos modelos reflejan la actividad como un antagonista de
5-HT2A (crispamiento espasmódico de cabeza de
quipazina, modelos de depresión) o agonista de
5-HT2C (modelos de alimentación, modelos de
ansiedad, modelos de depresión) y proporcionan alguna indicación en
lo que respecta a la biodisponibilidad, metabolismo y
farmacoquinesia.
Los experimentos de unión de radioligandos se
llevaron a cabo sobre receptores de 5-HT2A y
5-HT2C recombinantes humanos expresados en células
HEK293E. Las afinidades de los compuestos de la presente invención
para unirse a estos receptores se determina mediante su capacidad
para competir por
[^{125}I]-1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-amino-propano
(DOI) que se une a los 5-HT2A o
5-HT2C. Referencias generales para ensayos de unión
incluyen 1) Lucaites, V. L.; Nelson, D. L.; Wainscott, D. B.; Baez,
M.; (1996): Receptor subtype and density determine the coupling
repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily [El
subtipo y la densidad del receptor determinan el repertorio de
acoplamiento de la subfamilia del receptor 5-HT2],
Life Sci., 59 (13) : 1081-95, J. Med. Chem. 1988,
Enero; 31 (1) : 5-7; 2) Glennon, R. A.; Seggel, M.
R.; Soine, W. H.; Herrick-Davis, K.; Lyon, R. A.;
Titeler, M.; (1988):
[^{125}I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane:
an iodinated radioligand that specifically labels the agonist
high-affinity state of 5-HT2
serotonin receptors
[[^{125}I]-1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-amino-propano:
Un radioligando yodado que marca específicamente el estado de alta
afinidad de agonista de receptores de serotonina
5-HT2], J. Med. Chem. 31
\hbox{(1) :}
5-7; y 3) Leonhardt, S.; Gorospe, E.; Hoffman, B.
J.; Teitler, M; (1992): Molecular pharmacological differences in
the interaction of serotonin with
5-hydroxytryptamine1C and
5-hydroxytryptamine2 receptors [Diferencias
farmacológicas moleculares en la interacción de serotonina con
receptores de 5-hidroxitriptamina1C y
5-hidroxitriptamina2], Mol. Pharmacol.,
42(2) : 328-35.
Las propiedades funcionales de los compuestos
(eficacia y potencia) se determinaron en células enteras que
expresaban receptores de 5-HT2A o
5-HT2C mediante evaluación de su capacidad para
estimular o inhibir la hidrólisis de fosfoinositol mediada por el
receptor. Los procedimientos utilizados se describen más
adelante.
Se generaron líneas celulares estables mediante
la transfección de células 293EBNA con plásmidos que contenían ADNc
de 5-HT2A, 5-HT2B o
5-HT2C (isoforma editada de VNV) utilizando fosfato
de calcio. Estos plásmidos contenían también el promotor temprano
inmediato de citomegalovirus (CMV) para impulsar la expresión de
receptor y EBV oriP para su mantenimiento como un elemento
extracromosomal, y el gen hph de E. Coli para producir
resistencia a la higromicina B (Horlick y otro(s), 1997).
Las células transfectadas se mantuvieron en medio de Eagle
modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero bovino
fetal dializado a 37ºC en un entorno húmedo (5% de CO_{2})
durante 10 días. Las células de 5-HT2A se adaptaron
a cultivo "spinner" para procesamiento a granel mientras que
fue necesario mantener las otras líneas como cultivos adherentes.
En el día de la recolección, las células se lavaron en solución de
cloruro de sodio tamponada con fosfato (PBS), se contaron, y se
almacenaron a -80ºC.
En el día del ensayo, se disolvieron pellets de
células enteras (que contenían aproximadamente 1 x 10^{8}
células) que expresaban el receptor 5-HT2A o
5-HT2C en hielo y se homogeneizaron en Tris HCl 50
mM (pH 7,7) que contenía EDTA 1,0 mM utilizando un Brinkman
Polytron (PT-10, posición 6 durante 10 segundos).
El producto homogeneizado se centrífugó a 48.000 x g durante 10
minutos y el pellet resultante se lavó dos veces mediante las etapas
de homogeneización y centrifugación repetidas. El pellet final se
resuspendió en tampón de tejido y se efectuaron determinaciones de
proteína mediante el ensayo de ácido biquiconínico (BCA) (Pierce
Co., IL) utilizando albúmina de suero bovino como el patrón.
Los estudios de unión de radioligando se llevaron
a cabo para determinar las afinidades de unión (valor K_{i}) de
compuestos en el caso de receptores de 5-HT2A,
5-HT2B, y 5-HT2C recombinantes
humanos (Fitzgerald y otro(s), 1999). Los ensayos se
realizaron en placas de 96 receptáculos de polipropileno
descartables (Costar Corp., Cambridge, MA) y se iniciaron mediante
la adición de material homogeneizado de membrana de
5-HT2A, 5-HT2B, y
5-HT2C en tampón de tejido (10/30 (g/receptáculo) a
tampón de ensayo (Tris HCl 50 mM; EDTA 0,5 mM; pargilina 10 mM;
MgSO_{4} 10 mM; 0,05% de ácido ascórbico, pH 7,5) que contenía
[^{125}I]DOI para los receptores de 5-HT2A
y 5-HT2C (0,3-0,5 nM, final) o
[^{3}H]LSD (2-2,5 nM, final) para el
receptor 5-HT2B, con o sin droga competidora (es
decir, entidad química recientemente sintetizada). Para un
experimento de competencia típica, se hace competir una
concentración fijada de radioligando con concentraciones duplicadas
de ligando (12 concentraciones que oscilaban entre 10 picomolar a 10
micromolar). Las mezclas de reacción se incubaron para lograr
equilibrio durante 45 minutos a 37ºC y se terminaron mediante
filtración rápida (recolector de células, Inotech Biosystems Inc.,
Lansing, MI) a través de filtros de fibra de vidrio GFF que habían
sido pre-remojados con polietilenimina al 0,3%. Los
filtros se lavaron con tampón de Tris HCl 50 mM helado (pH 7,5) y
luego se contaron en un contador gamma para los ensayos de
5-HT2A y 5-HT2C, o mediante
espectroscopia de centelleo en fase líquida para el ensayo de
5-HT2B.
La capacidad de los compuestos recientemente
sintetizados para estimular la hidrólisis de fosfoinositida (PI) se
monitoreó en células enteras utlizando una variante (Egan y
otro(s), 1998) de un protocolo descrito previamente
(Berridge y otro(s), 1982). Se colectaron células HEK293E,
que expresaban el receptor 5-HT2A,
5-HT2B, o 5-HT2C, con EDTA 0,5 mM y
se aplicaron con una densidad de 100.000 / receptáculo sobre placas
de 24 receptáculos recubiertas con
poli-D-lisina (Biocoat, Becton
Dickinson, Bedford, MA) en suero Eagle modificado de Dulbecco (DMEM,
Gibco BRL) que contenía elevada glucosa, glutamina 2 mM, 10% de
suero de ternero fetal dializado, 250 g/mL de higromicina B, y 250
g/mL de G418. Luego de un período de 24-48 horas, se
retiraron los medios de cultivo y se reemplazaron con DMEM sin
suero de ternero fetal e inositol (Gibco BRL). Las células se
incubaron entonces con DMEM (sin suero ni inositol) que contenía
una concentración final de 0,5 uCi/receptáculo de
mio-[^{3}H]inositol durante 16-18 horas.
Después de esta incubación, las células se lavaron con DMEM (sin
suero ni inositol) que contenía LiCl 10 mM y pargilina 10 mM y
luego se incubaron durante 30 minutos con los miemos medios pero
conteniendo ahora uno de los diversos compuestos de ensayo. Las
reacciones se terminaron mediante la aspiración de los medios y el
lisado de las células mediante
congelación-descongelación. Se extrajeron las
[^{3}H]fosfoinositidas con cloroformo / metanol (1 : 2 v /
v), se separaron mediante cromatografía de intercambio aniónico
(resina Bio-Rad AGI-X8), y se
contaron mediante espectroscopia de centelleo en fase líquida como
se ha descrito previamente (Egan y otro(s), 1998).
Se calcularon las constantes de disociación
aparentes de equilibrio (K_{i}'s) a partir de los experimentos de
competición utilizando un programa de ajuste de curva de regresión
no lineal iterativa (GraphPad Prism, San Diego, CA). Para los
experimentos de hidrólisis de PI, se calcularon los CE_{50}'s
utilizando un modelo de "pseudo" Hill de un sitio:
y =
((R_{max}-R_{min} / (1 + R / CE_{50})nH)) +
R_{max}
en donde R = respuesta (DeltaGraph,
Monterrey, CA). E_{max} (respuesta máxima) se deriva del máximo
de la curva ajustada (estimulación de PI neta) para cada compuesto.
La actividad intrínseca (AI) se determina expresando el E_{max} de
un compuesto como un porcentaje del E_{max} de
5-HT (AI =
1,0).
Eficacia preclínica, potencia, y riesgo de efecto
secundario.
La quipazina, un antagonista a nivel de
receptores de 5-HT, produce una respuesta de
crispamiento espasmódico característico en ratas. Los antagonistas
de receptor 5-HT antagonizan efectivamente este
efecto de comportamiento inducido por agonista de
5-HT (Lucki y otro(s), 1984). En
condecuencia, el modelo de crispamiento espasmódico de cabeza
inducido por quipazina en rata pueden funcionar como un correlato
de comportamiento in vivo respecto de la unión a receptor
5-HT. Los compuestos son administrados 30 minutos
antes del ensayo de comportamiento (y 25 mminutos antes de la
quipazina), y se determina un antagonismo relacionado con la dosis
de la respuesta a la quipazina.
Las ratas son entrenadas para evitar
consistentemente (mediante la subida a una pértiga suspendida del
techo de la cámara de ensayo) un shock de pié eléctrico (0,75 mA)
suministrado al suelo de rejilla de la cámara de ensayo. Todas las
drogas antipsicóticas inhiben efectivamente esta respuesta de
abstinencia condicionada (Arnt, 1982). Se emplea la capacidad de un
compuesto para inhibir esta respuesta para determinar la eficacia
antipsicótica de los candidatos de droga potenciales.
Las drogas antipsicóticas típicas producen
efectos secundarios extrapiramidales (EPS,
extrapyramidal side effects). El indicador
preclínico más ampliamente aceptado de riesgo de EPS en humanos es
un síndrome de catalepsia inducida por droga en rata (Costall y
Naylor, 1975), una condición en la cual el animal permanecerá
inmóvil en una postura impuesta externamente (análoga al estupor
catatónico en humanos). Las ratas son sometidas a pruebas para
determinar la inducción de catalepsia en un ensayo de
dosis-respuesta después de la administración oral de
compuestos.
Para determinar el nivel de ocupación de receptor
in vivo, se utiliza un protocolo de unión a receptor in
vivo. Este procedimiento emplea un radioligando apropiado para
marcar el receptor de interés. Por ejemplo, para medir tanto
receptores de dopamina D2 como de 5-HT2A in
vivo, se puede utilizar
^{3}H-N-metil espiperona
(^{3}H-NMSP) (Prost y otro(s), 1987). Este
procedimiento emplea ratas (o ratones) que se hicieron ayunar toda
la noche. Para medir los efectos de compuestos sobre estos
receptores de interés, los compuestos son dosificados, usualmente
por vía oral, por ejemplo a razón de 2 microlitros/gramo de peso
corporal en suspensión de methocel al 0,25%. El compuesto
radiomarcado (en este ejemplo, ^{3}H-NMSP) es
administrado por inyección intravenosa en la vena de la cola (10
microcuries de marca / 200 gramos de rata). Se emplean experimentos
de transcurso de tiempo para determinar el tiempo óptimo de unión
tanto para el compuesto radiomarcado como para el sin marcar. Estos
marcos de tiempo óptimos son utilizados para todos los experimentos
de respuesta a dosis subsiguientes. Después del marco de tiempo
aprpiado de exposición a compuesto / radioligando, los animales son
sacrificados y las regiones cerebrales relevantes disecadas
(corteza frontal para receptores de 5-HT2A y
striatum para receptores de D2) y examinadas para la determinación
de su contenido de radioactividad. El nivel de unión no específica
es determinada mediante el examen de una región cerebral que se sabe
no contiene el receptor de interés (en este caso el cerebelo) o
mediante la administración de un exceso de compuesto que se sabe
interactúa farmacológicamente con el receptor.
Arnt, J. Acta Pharmacol. et
Toxicol., 1982: 51, 321-329
Berridge, M. J.; Downes, P. C.;
Hanley, M. R.; (1982), Lithium amplifies
agonist-dependent phosphotidyinositol response in
brain and salivary glands, [El litio amplifica la respuesta de
fosfotidiinositol en glándulas cerebrales y salivales], Biochem.
J., 206, 587-595.
Costall, B. y Nailor, R. J.,
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5-HT2C receptors, [Actividad de agonista de LSD y
lisuride a nivel de receptores de 5-HT2A y
5-HT2C clonados], Psychopharmacology, 135,
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Largent, B. L.; Hartig, P. R.; (1999): High
affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic
activity) at the human serotonin 5-HT2A and
5-HT2C receptors: evidende favoring the tenary
complex and two-state models of agonist action,
[Agonista de alta afinidad une correlatos con eficacia (actividad
intrínseca) a nivel de los receptores de serotonina
5-HT2A y 5-HT2C humanos: la
evidencia favorece el complejo ternario y los modelos de dos estados
de acción agonista], J. Neurochem., 72,
2127-2134.
Frost, J. J.; Smith, A. C.;
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receptores de dopamina y serotonina], Life Sciences, 40 :
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Breth, L. A.; Reid, C. C.; Shen, E. S.;
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corticotro-phin-releasing hormone
receptor for drug discovery, [Generación rápida de líneas celulares
estables que expresan receptor de hormona de liberación de
corticotrofina para descubrimiento de drogas], Protein Expr.
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Lucki, I.; Nobler, M. S.;
Frazer, A.; (1984): Differential actions of serotonin
antagonists on two behavioral models of serotonin receptor
activation in the rat, [Acciones diferenciales de antagonistas de
serotonina sobre dos modelos de comportamiento de activación de
receptor de serotonina en la rata], J. Pharmacol. Exp.
Ther., 228 (1) : 133-139.
Los compuestos agonistas de serotonina y
antagonistas de serotonina de esta invención pueden ser
administrados como tratamiento para el control o prevención de
trastornos del sistema nervioso central que incluyen obesidad,
ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos de sueño y
sexuales, migraña y otras afecciones asociadas con dolor cefálico,
fobias sociales, y trastornos gastrointestinales tales como
disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal por cualquier
medio que produzca contacto del agente activo con el sitio de
acción del agente, es decir, receptores de 5-HT2,
en el cuerpo de un mamífero. Se puede administrar por cualquier
medio convencional disponible para empleo en conjunción con
productos farmacéuticos, ya sea como un agente terapéutico
individual o en una combinación de agentes terapéuticos. Se puede
administrar solo, pero preferentemente es administrado con un
vehículo farmnacéutico seleccionado en base a la vía de de
administración elegida y la práctica farmacéutica corriente.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados en formas de dosificación orales tales como
tabletas, cápsulas (cada una de ellas incluyendo formulaciones de
liberación sostenida o de liberación retardada), píldoras, polvos,
gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes, y emulsiones.
Del mismo modo pueden también ser administrados en forma
intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea, o
intramuscular, todas empleando formas de dosificación bien
conocidas para aquéllos con conocimientos corrientes en la
especialidad
farmacéutica.
farmacéutica.
La dosis administrada variará, por supuesto, en
función de factores conocidos, tales como las características
farmacodinámicas del agente en particular y su modo y vía de
administración; la edad, salud y peso del recipiente; la naturaleza
y extensión de los síntomas; el tipo del tratamiento concurrente;
la frecuencia del tratamiento; y el efecto deseado. A modo de guía
general, se puede esperar que una dosis diaria de ingrediente
activo sea de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000
miligramos por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida
de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, y siendo la
dosis más preferida de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30
mg/kg. Ventajosamnte, los compuestos de la presente invención
pueden ser administrados en una dosis diaria única, o la dosis
diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos,
tres, o cuatro veces por día.
Las formas de dosificación de composiciones
adecuadas para administración contienen de desde aproximadamente 1
mg a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En
estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará
presente comúnmente en una cantidad de aproximadamente
0,5-99% en peso respecto del peso total de la
composición. El ingrediente activo puede ser administrado oralmente
en formas de dosificación sólida, tales como cápsulas, tabletas y
polvos, o en formas de dosificación líquida, tales com elixires,
jarabes y suspensiones. También puede ser administrado por vía
parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles.
Las cápsulas de gelatina dura contienen al
ingrediente activo y vehículos en polvo, tales como lactosa,
almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido
esteárico, y similares. Se pueden utilizar diluyentes similares
para fabricar tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las
cápsulas pueden ser fabricadas como productos de liberación
sostenida para proporcionar liberación continua de la medicación a
lo largo de un período de horas. Las tabletas comprimidas pueden
ser recubiertas con azúcar o recubiertas con una película para
enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger la tableta de la
atmósfera, o puede ser recubierta entéricamente para la
desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas
de dosificación líquidas para administración oral contienen agentes
colorantes y saborizantes para incrementar la aceptación de parte
del paciente.
En general, son vehículos adecuados para
solucions parenterales agua, un aceite apropiado, solución de
cloruro de sodio, dextrosa (glucosa) acuosa, y soluciones de azúcar
relacionadas y glicoles tales como propilen glicol o polietilen
glicoles. Las soluciones para administración parenteral contienen
preferentemente una sal soluble en agua del ingrediente activo,
agentes establizadores adecuados, y, en caso necesario, substancias
tamponantes. Agentes oxidantes adecuados tales como bisulfito de
sodio, sulfito de sodio, o ácido ascórbico, tanto solos como en
combinación, son agentes estabilizadores apropiados. También se
emplean ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las
soluciones parenterales pueden contener preservadores, tales como
cloruro de benzalconio, metil-o
propil-parabeno y clorobutanol. Vehículos
farmacéuticos adecuados se describen en Remington´s
Pharmaceutical Sciences, supra, un texto de referencia
standard en este campo.
Pueden ilustrarse como se indica a continuación
formas de dosificación farmacéuticas útiles para administración de
los compuestos de esta invención.
Puede prepararse una amplia variedad de cápsulas
unitarias por llenado de cápsulas de gelatina dura de dos piezas
cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de
lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.
Puede prepararse una mezcla de ingrediente activo
en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla
de algodón o aceite de oliva e inyectarse por medio de una bomba de
desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de
gelatina blanda que contenga 100 mg del ingrediente activo. Las
cápsulas deberán ser entonces lavadas y secadas.
Se pueden preparar una amplia variedad de
tabletas mediante procedimientos convencionales de modo que la
unidad de dosificación contenga 100 mg de ingrediente activo, 0,2
mg de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de
magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y
98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropiados para
incrementar la aceptabilidad o la absorción retardada.
Se puede preparar una suspensión acuosa para
admoinistración oral de modo qure cada 5 mL contengan 25 mg de
ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil
celulosa sódica, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 mg de solución de
sorbitol U.S.P., y 0,025 mg de vainillina.
Se puede preparar una composición parenteral
adecuada para administración mediante inyección agitando 1,5% en
peso de ingrediente activo en 10% en vvolume de propilen glicol y
agua. La solución es esterilizada mediante técnicas de uso
común.
Las tablas siguientes proporcionan Ejemplos
representativos, la síntesis de los cuales se ha descrito
anteriormente, de los compuestos de la fórmula (I) de la presente
invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (Ia)
o formas de sal farmacéuticamente
aceptables del mismo, en
donde:
b es un enlace
simple;
x es -S- u
-O-;
R^{1} se selecciona
de
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metil-4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-clorofenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metilfenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2-metoxi-5-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-1-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O (fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N (metil)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) N(metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}
(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}
(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) N (metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{4} CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(4-fluor-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluor-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}
(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Cl-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me)
CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-Cl-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
fenilo,
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en
cada caso, se seleccionan independientemente
de
- \quad
- hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluormetilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, trifluormetoxilo, fenilo, bencilo, HC(=O)-, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC (=O)-, isopropilC(=O)-, n-butilC(=O)-, iso-butilC(=O)-, sec-butilC(=O)-, ter-butilC(=O)-, fenilC(=O)-, metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-, n-butilC(=O)-, iso-butilC(=O)NH-, sec-butilC(=O)NH-, ter-butilC(=O)-, fenilC(=O)NH-, metílamino-, etilamino-, propilamino-, isopropilamino-, n-butilamino-, iso-butilamino-, sec-butilamino-, ter-butilamino-, fenilamino-,
con la condición de que dos de los
substituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9} sean independientemente
seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro,
trifluormetilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y
trifluormetoxilo;
k es 1 ó
2,
m es 1 ó
2,
n es 1 ó
2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula (II-a) o de la fórmula
(III-a)
en
donde
b es un enlace simple, en el cual
los hidrógenos de puente están en una posición
cis;
R^{1} se selecciona
de
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metil-4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(2-metoxi-5-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-fluor-1-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O) (bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)
(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)
(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(3-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O (fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N (metil)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) N(metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{3}C (=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC (=O)
(2,4-difluor-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}
(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O)
(4-fluor-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(=O) NH
(4-fluor-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}
(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}
(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) N (metil)
(metoxilo),
-(CH_{2})_{4} CO_{2} (etilo),
-(CH_{2})_{4} C(=O) (fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} CH
(4-fluor-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluor-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}
(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Cl-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}
(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}
(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3} C(=O)
(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me)
CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) CH (OH)
(4-Cl-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2} C(Me) C (=O)
fenilo,
y
- \quad
- R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada caso, se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluormetilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, trifluormetoxilo, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-, metílamino-, etilamino-, propilamino- e isopropilamino,
con la condición de que dos de los
substituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9} sean independientemente
seleccionados de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluormetilo,
metoxilo y
trifluormetoxilo.
3. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 2
de la fórmula (III-a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 2
de la fórmula (II-a)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la
fórmula
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la
fórmula
9. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, para uso en terapia.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de obesidad,
esquizofrenia o depresión.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de obesidad, esquizofrenia o
depresión.
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