ES2223537T3 - Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas. - Google Patents
Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o estereoisómeros o sales del mismo aceptables para uso farmacéutico, donde: b es un enlace simple; X es ¿CHR10¿ o ¿C(=O)¿; R1 se selecciona de H, C(=O)R2, C(=O)OR2, alquilo C1¿8, alquenilo C2¿8, alquinilo C2¿8, cicloalquilo C3¿7, alquilo C1¿6 sustituido con Z, alquenilo C2¿6 sustituido con Z, alquinilo C2¿6 sustituido con Z, cicloalquilo C3¿6 sustituido con Z, arilo sustituido con Z, sistema de anillo heterocíclico de 5¿6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z.
Description
Gamma-carbonilas condensadas con
heterociclos sustituidas.
La presente invención está dirigida a ciertos
nuevos compuestos representados por la fórmula estructural (I)
o sus sales aceptables para uso
farmacéutico, donde R^{1}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, X, b, k, m, y n, y las líneas punteadas se
describen en la presente. La invención también se refiere a
formulaciones farmacéuticas que comprenden estos nuevos compuestos
como ingredientes activos y estos nuevos compuestos para su uso en
el tratamiento de ciertos trastornos. Los compuestos de la presente
invención son agonistas y antagonistas de la serotonina, y tienen
utilidad en el control o la prevención de trastornos del sistema
nervioso central, por ejemplo obesidad, ansiedad, depresión,
psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales,
migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y
trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad
del tracto
gastrointestinal.
Existe una correlación sustancial para la
relación entre la modulación del receptor 5-HT2 y
diversas enfermedades y terapias. Hasta la fecha se han
identificado tres subtipos de la clase de receptores
5-HT2: 5-HT2A,
5-HT2B y 5-HT2C. Antes de principios
de la década de 1990, los receptores 5-HT2C y
5-HT2A se denominaban 5-HT1C y
5-HT2, respectivamente.
El agonismo o antagonismo de los receptores
5-HT2, ya sea selectivo o no selectivo, se ha
asociado con el tratamiento de diversos trastornos del sistema
nervioso central (SNC). Se ha demostrado que los ligandos con
afinidad por los receptores 5-HT2 tienen numerosos
efectos fisiológicos y de comportamiento (Trends in Pharmacological
Sciences, 11, 181, 1990). En los últimos años se ha documentado
bien la contribución de la actividad serotoninérgica al modo de
acción de los fármacos antidepresivos. Se han desarrollado con éxito
compuestos que incrementan el tono global basal de serotonina en el
SNC, como antidepresivos. Los inhibidores de la recaptación
selectiva de serotonina (SSRI) tienen por función aumentar la
cantidad de serotonina presente en la sinapsis nerviosa. Sin
embargo, estos tratamientos significativos no carecen de efectos
secundarios y tienen inicio de acción retrasado (Leonard, J. Clin.
Psychiatry, 54(suplem.), 3, 1993). Debido al mecanismo de
acción de los SSRI, ejercen su actividad sobre diversos subtipos de
receptores de serotonina. Es muy probable que esta modulación no
específica de la familia de los receptores de la serotonina juegue
un papel significativo sobre el perfil de los efectos secundarios.
Además, a menudo estos compuestos tienen gran afinidad por diversos
receptores de serotonina y numerosos receptores de neurotransmisores
monoaminados y de alteraciones. La eliminación de parte de la
reactividad cruzada de los receptores permitiría el examen y el
posible desarrollo de poderosos ligandos terapéuticos con un perfil
de efectos secundarios mejorado.
Hay amplia evidencia a favor del papel de
ligandos selectivos del receptor 5-HT2 en diversos
tratamientos patológicos. Se ha asociado la modulación de los
receptores 5-HT2 con el tratamiento de la
esquizofrenia y la psicosis (Ugedo, L., et. al.,
Psychopharmacology, 98, 45, 1989). El estado de ánimo, el
comportamiento y la alucinogénesis pueden estar afectados por los
receptores 5-HT2 en el sistema límbico y la corteza
cerebral. La modulación de los receptores 5-HT2 en
el hipotálamo puede influir sobre el apetito, la termorregulación,
el sueño, el comportamiento sexual, la actividad motora y la
función neuroendocrina (Hartig, P., et. al., Annals New York
Academy of Science, 149, 159). También hay evidencias que indican
que los receptores 5-HT2 median la hipoactividad,
efectos sobre la alimentación en ratas y las erecciones penianas
(Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).
Los compuestos que exhiben selectividad por el
receptor 5-HT2B son útiles para el tratamiento de
condiciones patológicas tales como taquigastria, hipermotilidad
asociada a trastorno de intestino irritable, constipación,
dispepsia y otras condiciones patológicas mediadas
periféricamente.
Se ha demostrado que los antagonistas de
5-HT2A son efectivos en el tratamiento de la
esquizofrenia, ansiedad, depresión y migrañas (Koek, W.,
Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Además de los
efectos antipsicóticos beneficiosos, los neurolépticos clásicos a
menudo son responsables de inducir efectos secundarios
extrapiramidales agudos y alteraciones neuroendocrinas. En
general, estos compuestos poseen significativa afinidad por los
receptores D2 de dopamina (además de afinidad por otros receptores
de alteraciones) que a menudo se asocian con síntomas
extrapiramidales y disquinesia tardía, por lo que disminuye su
eficacia como tratamientos de primera línea de la esquizofrenia y
trastornos relacionados. Los compuestos que poseen un perfil de
selectividad más favorable representarían un posible mejoramiento
para el tratamiento de trastornos del SNC.
Las patentes de los Estados Unidos Nos.
3.914.421, 4.013.652, 4.115.577, 4.183.936 y 4.238.607 describen
piridopirrolobenzoheterociclos de fórmula:
donde X es 0, S, S(=O), o SO_{2};
n es 0 ó 1; R^{1} es uno de diversos sustituyentes carbonados, y
Z es un monosustituyente de H, metilo, o
cloro.
La patente de los Estados Unidos Nº 4.219.550
describe piridopirrolobenzoheterociclos de fórmula:
donde X es 0 o S; R^{1} es
alquilo C_{1-4} o ciclopropilo; R^{2} es H,
CH_{3}, OCH_{3}, Cl, Br, F o CF0; y (A) es
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-
o-CH_{2}CH_{2}-.
Un objetivo de presente invención es proporcionar
nuevos compuestos de utilidad como agonistas o antagonistas de los
receptores 5-HT2, más específicamente de los
receptores 5-HT2A y 5-HT2C, o las
correspondientes sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un
vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una
cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los
compuestos de la presente invención y una correspondiente forma
salina aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar compuestos o las correspondientes formas salinas
aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como
obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos
del sueño y sexuales, migraña y otras condiciones patológicas
asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos
gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto
gastrointestinal.
Más específicamente, la presente invención provee
compuestos para ser usados en el tratamiento de la obesidad,
ansiedad, depresión o esquizofrenia.
Estos y otros objetivos, que serán evidentes
durante la siguiente descripción detallada, se han logrado mediante
el descubrimiento por los inventores de los compuestos de fórmula
(I):
o las correspondientes formas
salinas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde
R^{1}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X,
b, k, m y n, como se define más adelante, son eficaces agonistas o
antagonistas de los receptores
5-HT2.
En consecuencia, en una primera realización, la
presente invención provee un nuevo compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
o estereoisómeros o sales del mismo
aceptables para uso farmacéutico,
donde:
b es un enlace simple;
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona
entre
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con
Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido
con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido
con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-3} sustituido con
Y,
alquenilo C_{2-3} sustituido
con Y,
alquinilo C_{2-3} sustituido
con Y,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R2,
arilo sustituido con 0-2 R^{2}
y
sistema de anillo heterocíclico
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O y S, dicho sistema de anillo
heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Y se selecciona
entre
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O y S, dicho sistema de anillo
heterocíclico sustituido con Z;
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con -(alquilo C_{1-3}) Z,
arilo sustituido con -(alquilo
C_{1-3}) -Z, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con -(alquilo
C_{1-3})-Z;
Z se selecciona de
H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)^{2}R^{2},
-S(O)^{2}NR^{2}R^{3} y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente de
halo,
haloalquilo C_{1-3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5
R^{42};
C_{3-10} residuo carbocíclico
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado
por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y
alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para
formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con
-O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{5} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{6a} y R^{6b}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6}, y
arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR_{46}R_{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R_{33},
arilo sustituido con 0-5
R_{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{22},
CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15}
R^{10} se selecciona entre
H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33};
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{12},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}
R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
alternativamente, R^{12} y R^{13}, cuando se
unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O y S, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es
no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo
heterocíclico bicíclico está sustituido con 0-3
R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi
C_{1-3}-, y alquiloxi
C_{1-3}-;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4},
haloalquiloxi C_{1-4}, alquiloxi
C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}C(=O)NH-, alquilo
C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-,
cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi
C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}SO_{2}R^{45}
NR^{46}COR^{45}, NR^{46}R^{47}, NO^{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, ó 2;
n es 0, 1, 2, ó 3;
siempre que cuando m sea 0 ó 1 entonces k sea 1 ó
2;
siempre que cuando m sea 2 entonces k sea 1;
siempre que cuando R^{6} o R^{6a} sea
NH_{2}, entonces X no sea-CH(R^{10});
y
siempre que cuando n = 0, entonces R^{6} o
R^{6a} no sean NH_{2} o -OH.
En una realización preferida de la presente
invención,
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2},
y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N; O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
F, Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} se selecciona entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
y
arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR14S(O)R12,
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10}B,
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10}B,
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10}B, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
C_{3-10} residuo carbocíclico
sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OH,
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y NR^{12}C(O)
NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R14)-;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13}
están unidos a N se pueden combinar para formar un sistema de
anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene
entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo
formado por N, O, y S, donde cada sistema de anillo heterocíclico
bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho
sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con
0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-3},
y alquiloxi C_{1-3};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4},
haloalquiloxi C_{1-4}, alquiloxi
C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}C(=O)NH-, alquilo
C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-,
cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi
C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1, 2, o 3.
(4) En una realización de mayor preferencia de la
presente invención,
X es -CHR^{10}-;
R^{1} se selecciona entre
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo o
butilo;
R^{6a} se selecciona independientemente
entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo
C_{1-3}, y alcoxi C_{1-3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocílico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{l3},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, arilo sustituido con
0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
-S-(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S
(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con
0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos
seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{4Q};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})
NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R13,
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12}, y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
C_{1-4} alquilo sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo
heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre
1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por
N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se
unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S, donde dicho anillo heterocíclico bicíclico es no
saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo
heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3
R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C (=O) H, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi
C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}-C (=O)NH-,
alquilo
C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo
C_{1-4}-C (=O) O-, cicloalquilo
C_{3-6}-oxi-, cicloalquilo
C_{3-6}-metiloxi;
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, N,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{43} es C_{3-6}
cicloalquilo o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0 ó 1; y
n es 0, 1 ó 2.
(5) En una realización de mayor preferencia aún
de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con
0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o
-CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})
oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33};
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31}.
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se
unen con N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por
un N, dos N, tres N, un N un 0, y un N un S; donde dicho sistema de
anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente
saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es
sustituido con 0-2 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo y
propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquil
C_{1-4}-oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquil
C_{1-4}-OC(=O)-,
alquil
C_{1-4}-C(=O)O-,
cicloalquil C_{3-6}-oxi-,
cicloalquil C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR_{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, y alquilo
C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
-OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
k es 1
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
(6) En una realización de aún mayor preferencia
de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con
0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-3 R^{41},
y sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o
-CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, y-NO_{2},
R^{8} se selecciona entre
H, F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, (haloalquil
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos
seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquil
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo
heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre
1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado
por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14});
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se
unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por
N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se
selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo,
benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y
dioxobenzotiazolilo; donde dicho sistema de anillo heterocíclico
bicíclico es sustituido con 0-1 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo, y
propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-4}, haloalquil
C_{1-4} oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquil
C_{1-4}-C(=O)-, alquil
C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquil
C_{1-4}-OC(=O)-,
alquil
C_{1-4}-C(=O)O-,
cicloalquil C_{3-6}-oxi-,
cicloalquil C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
y alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, y alquilo
C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
-OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;
k es 1;
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
(7) En otra realización de mayor preferencia aún
de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre H,
alquilo C_{1-5} sustituido con
0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido
con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2};
R^{2} es cicloalquilo
C_{3-6};
R^{5} es H, metilo, etilo, o propilo;
R^{6a} es H, metilo, o etilo;
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, F, C1, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, y -NO_{2},
R^{8} se selecciona entre
metilo sustituido con R^{11};
etenilo sustituido con R^{11};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona entre
fenilo- sustituido con
0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H3CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CHO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
R^{12} se selecciona entre
fenilo- sustituido con
0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)2CHCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
R^{13} es H, metilo, o etilo;
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre
pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, piperizinilo,
metilpiperizinilo y morfolinilo;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se
unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se
selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo,
benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzotriazolilo,
benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y
dioxobenzotiazolilo; donde dicho sistema de anillo heterocíclico
bicíclico está sustituido con 0-1 R^{16};
R^{15} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};
k es 1
m es 1; y
n es 1 ó 2.
(8) En una realización de aún mayor preferencia
de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona
de la Fórmula (I-a):
donde:
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-bexilo,
2-propilo, 2-butilo,
2-pentilo, 2-hexilo,
2-metilpropilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 2-etilbutilo,
3-metilpentilo, 3-metilbutilo,
4-metilpentilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
trans-2-butenilo,
3-metil-butenilo,
3-butenilo,
trans-2-pentenilo,
cis-2-pentenilo,
4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
3,3-dicloro-2-propenilo,
trans-3-fenil-2-propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo,
bencilo, 2-metilbencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2,5-dimetilbencilo,
2,4-dimetilbencilo,
3,5-dimetilbencilo,
2,4,6-trimetil-bencilo,
3-metoxi-bencilo,
3,5-dimetoxi-bencilo,
pentafluoro-bencilo, 2-feniletilo,
1-fenil-2propilo,
4-fenilbutilo, 4-fenilbencilo,
2-fenilobencilo,
(2,3-dimetoxi-fenil)C(=O)-,
(2,5-dimetoxifenil)C(=O)-,
(3,4-dimetoxi-fenil)C(=O),
(3,5-dimetoxi-fenil)C(=O)-,
ciclopropil-C(=O)-,
isopropil-C(=O)-, etil-CO_{2}-,
propil-CO_{2},
t-butil-CO_{2}-,
2,6-dimetoxi-bencilo,
2,4-dimetoxi-bencilo,
2,4,6-trimetoxi-bencilo,
2,3-dimetoxi-bencilo,
2,4,5-trimetoxi-bencilo,
2,3,4-trimetoxi-bencilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
3,4,5-trimetoxi-bencilo,
(4-fluoro-fenil) etilo,
-CH=CH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3} y
-CH_{2}-C\equivCH;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición,
se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-,
isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-,
isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-,
dietilamino-S(=O)-,
dipropilamino-S(=O)-,
di-isopropilamino-S(=O)-,
dibutilamino-S(=O)-,
difenilamino-S(=O)-,
dimetilamino-SO_{2}-,
dietilamino-SO_{2}-,
dipropilamino-SO_{2},
di-isopropilamino-SO_{2}-,
dibutilamino-SO_{2}-,
difenilamino-SO_{2}-,
dimetilamino-C(=O)-,
dietilamino-C(=O)-,
dipropilamino-C(=O)-,
di-isopropilamino-C(=O)-,
dibutilamino-C(=O)-,
difenilamino-C(=O)-,
2-clorofenilo,
2-fluorofenilo, 2-bromofenilo,
2-cianofenilo,
2-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
3-clorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-bromofenilo,
3-cianofenilo,
3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
3-propilfenilo,
3-isopropilfenilo,
3-butilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-metoxifenilo,
3-isopropoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-tiometoxifenilo,
4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cianofenilo,
4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propilfenilo,
4-isopropilfenilo,
4-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-tiometoxifenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,3-ditrifluorometilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,3-ditrifluorometoxifenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,4-ditrifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,5-ditrifluorometilfenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,5-ditrifluorometoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-ditrifluorometilfenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-ditrifluorometoxifenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo, 3,4dimetilfenilo,
3,4-ditrifluorometilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2,4,6-tritrifluorometilfenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-fluoro-3-cloro-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-cloro-4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-isopropil-fenilo,
2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo,
2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo,
2-metil-4-metoxi-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo,
2,4,5-trimetil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
metil-C(=O)NH-,
etil-C(=O)NH-,
propil-C(=O)NH-,
isopropil-C(=O)NH-,
butil-C(=O)NH-,
fenilo-C(=O)NH-,
4-acetilfenilo,
3-acetamidofenilo, 4-piridilo,
2-furanilo, 2-tiofenilo,
2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo,
2-F-5-Me-fenilo,
2-MeO-5-F-fenilo,
2-Me-3-C1-fenilo,
3-NO_{2}-fenilo,
2-NO_{2}-fenilo,
2-C1-3-Me-fenilo,
2-Me-4-EtO-fenilo,
2-Me-4-F-fenilo,
2-C1-6-F-fenilo,
2-C1-4-(CHF_{2})O-fenilo,
2,4-diMeO-6-F-fenilo,
2-CF_{3}-6-F-fenilo,
2-MeS-fenilo,
2,6-diCl-4-MeO-fenilo,
2,3,4-triF-fenilo,
2,6-diF-4-C1-fenilo,
2,3,4,6-tetraF-fenilo,
2,3,4,5,6-pentaF-fenilo,
2-CF_{3}-4-EtO-fenilo,
2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo,
2-CF_{3}-4-C1-fenilo,
2-CF_{3}-4-F-fenilo,
2-C1-4-EtO-fenilo,
2-C1-4-iPrO-fenilo,
2-Et-4-MeO-fenilo,
2-CHO-4-MeO-fenilo,
2-CH(OH)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo,
2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)
Et-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo,
2-F-4-MeO-fenilo,
2-C1-4-F-fenilo,
(2-Cl-fenil)-CH=CH-,
(3-C1-fenil)-CH=CH-,
(2,6-diF-fenil)-CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH_{2},
fenil-CH=CH-,
(2-Me-4-MeO-fenil)-CH=CH-,
ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et,
-(CH_{2})_{3}CO_{2}Et,
-(CH_{2})_{4}CO_{2}Et,
bencilo,
2-F-bencilo,
3-F-bencilo,
4-F-bencilo,
3-MeO-bencilo,
3-OH-bencilo,
2-MeO-bencilo,
2-OH-bencilo,
2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo,
2-Me-4-CN-fenilo,
2-Me-3-CN-fenilo,2-CF_{3}-4-CN-fenilo,
3-CHO-fenilo,
-3-CH_{2}(OH)-fenilo,
3-CH_{2}-(OMe)fenilo,
3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo,
3-CN-4-F-fenilo,
3-CONH_{2}-4-F-fenilo,
2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenilo-,
fenilo-NH-,
(4-F-fenilo)-NH-,
(2,4-diCl-fenilo)-NH-,
fenilo-C(=O)NH-, bencil-NH-,
(2-Me-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-F-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-Me-4-F-fenil)-NH-,
fenil-S-, -NMe_{2},
1-pirrolidinilo, y
-N(tosilato)_{2}, y
siempre que dos de R^{7}, R^{8} y R^{9}, se
seleccionen independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro,
bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi,
isopropoxi y trifluorometoxi;
m sea 1; y
n sea 0, 1 ó 2.
(9) En otra realización de mayor preferencia aún
de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona
de la Fórmula (V)
donde:
b es un enlace simple, donde el puente hidrógeno
está en posición cis;
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
2-propilo, 2-butilo,
2-pentilo, 2-hexilo,
2-metilpropilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 2-etilbutilo,
3-metilpentilo, 3-metilbutilo,
4-metilpentilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
trans-2-butenilo,
3-metil-butenilo,
3-butenilo,
trans-2-pentenilo,
cis-2-pentenilo,
4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
3,3-dicloro-2-propenilo,
trans-3-fenil-2-propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, -CH=CH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}, y
-CH_{2}-C\equivCH;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo, y
metoxi;
R^{8} se selecciona entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-,
isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-,
isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-,
dietilamino-S(=O)-,
dipropilamino-S(=O)-,
di-isopropilamino-S(=O)-,
dibutilamino-S
(=O)-, difenilamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-,
(=O)-, difenilamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-,
dimetilamino-C(=O)-,
dietilamino-C(=O)-,
dipropilamino-C(=O)-,
di-isopropilamino-C(=O)-,
dibutilamino-C(=O)-,
difenilamino-C(=O)-,
2-clorofenilo,
2-fluorofenilo, 2-bromofenilo,
2-cianofenilo,
2-metilfenilo,
2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo,
2-trifluorometoxifenilo,
3-clorofenilo,
3-fluorofenilo, 3-bromofenilo,
3-cianofenilo,
3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
3-propilfenilo,
3-isopropilfenilo,
3-butilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-metoxifenilo,
3-isopropoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-tiometoxifenilo,
4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cianofenilo,
4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propilfenilo,
4-isopropilfenilo,
4-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-tiometoxifenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,3-ditrifluorometilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,3-ditrifluorometoxifenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,4-ditrifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,5-ditrifluorometilfenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,5-ditrifluorometoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-ditrifluorometilfenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-ditrifluorometoxifenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,4-ditrifluorometilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo-,
3,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2,4,6-tritrifluorometilfenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-fluoro-3-cloro-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-cloro-4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-isopropil-fenilo,
2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo,
2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo,
2-metil-4-metoxi-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo,
2,4,5-trimetil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
metil-C(=O)NH-,
etil-C(=O)NH-,
propil-C(=O)NH-,
isopropil-C(=O)NH-,
butil-C(=O)NH-,
fenil-C(=O)NH-,
4-acetilfenilo,
3-acetamidofenilo, 4-piridilo,
2-furanilo, 2-tiofenilo,
2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo,
2-F-5-Me-fenilo,
2-MeO-5-F-fenilo,
2-Me-3-Cl-fenilo,
3-NO_{2}-fenilo,
2-NO_{2}-fenilo,
2-C1-3-Me-fenilo,
2-Me-4-EtO-fenilo,
2-Me-4-F-fenilo,
2-C1-6-F-fenilo,
2-C1-4-(CHF_{2})0-fenilo,
2,4-diMeO-6-F-fenilo,
2-CF_{3}-6-F-fenilo,
2-MeS-fenilo,
2,6-diCl-4-MeO-fenilo,
2,3,4-triF-fenilo,
2,6-diF-4-C1-fenilo,
2,3,4,6-tetraF-fenilo,
2,3,4,5,6-pentaF-fenilo,
2-CF_{3}-4-EtO-fenilo,
2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo,
2-CF_{3}-4-C1-fenilo,
2-CF_{3}-4-F-fenilo,
2-C1-4-EtO-fenilo,
2-C1-4-iPrO-fenilo,
2-Et-4-MeO-fenilo,
2-CHO-4-MeO-fenilo,
2-CE(OH)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo,
2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)Et-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo,
2-F-4-MeO-fenilo,
2-C1-4-F-fenilo,
(2-C1-fenilo)-CH=CH-,
(3-Cl-fenilo)-CH=CH-,
(2,6-diF-fenilo)-CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH_{2},
fenilo-CH=CH-,
(2-Me-4-MeO-fenilo)-CH=CH-,
ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et,
-(CH_{2})_{3}CO_{2}Et,
-(CH_{2})_{4}CO_{2}Et,
bencilo,
2-F-bencilo,
3-F-bencilo,
4-F-bencilo,
3-MeO-bencilo,
3-OH-bencilo,
2-MeO-bencilo,
2-OH-bencilo,
2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo,
2-Me-4-CN-fenilo,
2-Me-3-CN-fenilo,
2-CF_{3}-4-CN-fenilo,
3-CHO-fenilo,
3-CH_{2}(OH)-fenilo,
3-CH_{2}(OMe)-fenilo,
3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo,
3-CN-4-F-fenilo,
3-CONH_{2}-4-F-fenilo,
2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenil-,
fenil-NH-,
(4-F-fenil)-NH-,
(2,4-diCl-fenil)-NH-,
fenil-C(=O)NH=,
bencil-NH(2-Me-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-F-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-Me-4-F-fenil)-NH-,
fenil-S-, -NMe_{2},
1-pirrolidinilo, y
-N(tosilato)_{2}; y
n es 0, 1 ó 2.
(10) En otra realización preferida de la presente
invención,
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
alquilo C_{1-6} sustituido con
Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido
con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido
con-Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2},
y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona entre H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y
alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para
formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con
-O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} se selecciona entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
y
arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})
oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12},
C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12},
OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con
0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}, OR^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12} y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, metilo, etilo, y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
cicloalquilo C_{3-5}, haloalquilo
C_{1-3}, haloalquilo
C_{1-3}-oxi-, alquiloxi
C_{1-3}, alquiltio C_{1-3},
alquil-C(=O)NH-; alquil
C_{1-3}-C(=O)- y
alquil
C_{1-3}-C(=O)NH-,
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, C0_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, C0_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, y alcoxi
C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo
C_{1-4}), -C(=O)(alquilo
C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, o 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(11) En otra realización de mayor preferencia aún
de la presente invención,
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
alquilo C_{2-5} sustituido con
Z,
alquenilo C_{2-5} sustituido
con Z,
alquinilo C_{2-5} sustituido
con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-5} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido
con 0-2 R^{2}, y
alquinilo C_{2-5} sustituido
con 0-2 R^{2};
Z se selecciona entre H,
-CH(OH)R^{2},
-C (etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y
alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para
formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con
-O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, o etilo;
R^{6a} se selecciona entre
H, -OH, -NR^{00}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, y cicloalquilo
C_{3-6};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12},
C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
R^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, y
alquilo C_{1-2} sustituido con 0-1
R^{10B};
R^{10B} es cicloalquilo
C_{3-6} o
fenilo sustituido con 0-3
R^{33};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, 0, S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13} y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
alternativamente, R^{22} y R^{13} se unen
para formar un anillo
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con
-O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, y etilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
metilo, y etilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquenilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-4}
sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H y alquilo C_{1-3};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo
C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(12) En una realización de mayor preferencia de
la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre alquilo
C_{2-4} sustituido con Z, alquenilo
C_{2-4} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-4} sustituido
con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{2-4} sustituido con
0-2 R^{2}, y
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{2};
Z se selecciona entre H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y
alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para
formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con
-O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona entre H, -OH, -CF_{3},
metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición,
son independientemente
seleccionados entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(haloalquilo C_{1-3})oxi, y
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y
(haloalquilo C_{1-3}) oxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, OH, halo, CF_{3}, y metilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo,
etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo,
i-butilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo), -SO_{2}(metilo)-,
-SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo),-C(=O)O(etilo),
-C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo), -C(=O)O(metilo),
C(=O)O(etilo), C(=O)H; -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(13) En otra realización de mayor preferencia de
la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre
etilo sustituido con Z,
propilo sustituido con Z,
butilo sustituido con Z,
propenilo sustituido con Z,
butenilo sustituido con Z,
etilo sustituido con R^{2},
propilo sustituido con R^{2},
butilo sustituido con R^{2},
propenilo sustituido con R^{2}, y
butenilo sustituido con R^{2};
Z se selecciona entre
H,
-CH(OH)R^{2},
-R^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre fenilo sustituido con 0-3
R^{42};
naftilo sustituido con 0-3
R^{42};
ciclopropilo sustituido con 0-3
R^{41};
ciclobutilo sustituido con 0-3
R^{41};
ciclopentilo sustituido con 0-3
R^{41};
ciclohexilo sustituido con 0-3
R^{41};
piridilo sustituido con 0-3
R^{41};
indolilo sustituido con 0-3
R^{41};
indolinilo sustituido con 0-3
R^{41};
benzoimidazolilo sustituido con
0-3 R^{41};
benzotriazolilo sustituido con
0-3 R^{41};
benzotienilo sustituido con 0-3
R^{41};
benzofuranilo sustituido con 0-3
R^{41};
ftalimid-1-ilo
sustituido con 0-3 R^{41};
inden-2-ilo
sustituido con 0-3 R^{41};
2,3-dihidro-lH-inden-2-ilo
sustituido con 0-3 R^{41}; indazolilo sustituido
con 0-3 R^{41}; tetrahidroquinolinilo sustituido
con 0-3 R^{41}; y
tetrahidro-isoquinolinilo sustituido con
0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo y etilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona entre H, -OH, metilo, y
metoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición,
son independientemente
seleccionados entre H, F, Cl, metilo, etilo,
metoxi, -CF_{3}, y -OCF_{3};
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN,
=O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi y
etoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
-C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo),
-SO_{2}(metilo),
-SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo),
-C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo), -C(=O)O(metilo),
C(=O)O(etilo),
-C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo) y -C(=O)H;
-C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo) y -C(=O)H;
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(14) En una realización de aún mayor preferencia
de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona
de la Fórmula (I-a):
donde:
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, CH(OH)-, o
-C(=O)
R^{1} se selecciona entre
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-C1-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzoimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}(lH-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-lH-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)-2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenilo)2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me0-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
fenilo, bencilo,
HC(=O)-, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-,
isopropilC(=O)-, n-butilC(=O)-, isobutilC(=O)-,
secbutilC
(=O)-, tertbutilC(=O)-, fenilC(=O)-,
(=O)-, tertbutilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-,
propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-,
n-butilC(=O)NH-, isobutilC(=O)NH-,
secbutilC(=O)NH-, tertbutilC(=O)NH-,
fenilC(=O)NH-,
metilamino-, etilamino-, propilamino-,
isopropilamino-, n-butilamino-, isobutilamino-,
secbutilamino-, tert-
butilamino-, feniloamino-,
butilamino-, feniloamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7},
R^{8} y R^{9}, se seleccionen independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo, nitro,
trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi;
k es 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(15) En otra realización de mayor preferencia aún
de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona
de la Fórmula (V-a):
donde:
b es un enlace simple, donde los hidrógenos
puente están en posición cis;
R^{1} se selecciona entre
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etil),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzoimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-lH-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-C1-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C (Me)C(=O)
fenilo,
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-,
propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH, metilamino-,
etilamino-, propilamino-, e isopropilamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7},
R^{8}, y R^{9}, se seleccionen independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, y
trifluorometoxi;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
En una realización de mayor preferencia de la
presente invención, se encuentran compuestos de Fórmula (I)
seleccionados de la Tabla 1.
En una realización de mayor preferencia aún de la
presente invención, se encuentran compuestos de Fórmula (I)
seleccionados de la Tabla 2.
En una realización de mayor preferencia aún de la
presente invención, se encuentran compuestos de Fórmula (I)
seleccionados de la Tabla 3.
En una segunda realización, la presente invención
provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
Fórmula (I) o una sal aceptable desde el punto de vista
farmacéutico del mismo y un vehículo aceptable desde el punto de
vista farmacéutico.
En una tercera realización, la presente invención
provee nuevos compuestos de Fórmula (I) o formas salinas de los
mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para uso
terapéutico.
En una cuarta realización, la presente invención
provee el uso de nuevos compuestos de Fórmula (I) o formas salinas
de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central tales como obesidad, ansiedad,
depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos
sexuales, migraña, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias
sociales y trastornos gastrointestinales.
En una realización preferida el compuesto es un
antagonista de 5HT2A.
En otra realización preferida, el compuesto es un
agonista de 5HT2c.
En una realización de mayor referencia, el
trastorno del sistema nervioso central comprende obesidad.
En otra realización de aún mayor preferencia, el
trastorno del sistema nervioso central comprende esquizofrenia.
En aún otra realización preferida, el trastorno
del sistema nervioso central comprende depresión.
Los compuestos descritos en la presente pueden
tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención
que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar
en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica es bien
conocida la forma de preparar formas ópticamente activas, por
ejemplo por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir
de materiales de partida ópticamente activos. En los compuestos
descritos en la presente invención también puede haber muchos
isómeros geométricos de olefinas, C=N con dobles enlaces, y
similares, y todos los isómeros estables se contemplan en la
presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de
los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una
mezcla de isómeros, o como formas isoméricas diferentes. Se
incluyen todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas, y
todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos
que se indique una estereoquímica o forma isomérica
específicas.
La numeración del sistema anular tetracíclico
presente en los compuestos de Fórmula (I), según lo define la
nomenclatura conocida por los expertos en la técnica, se muestra
para dos ejemplos en la Fórmula (I'), cuando k es 1, m es 1, y n es
1; y en la Fórmula (I''), cuando k es 1, m es 1, y n es 2.
El sistema anular tetracíclico presente en los
compuestos de Fórmula (I) se encuentra como isómeros "cis" o
"trans", cuando el enlace carbono-carbono b en
la Fórmula (I) es un enlace simple. Como tales, los términos
"cis" y "trans", en conjunción con la estructura de
anillo tetracíclico, se refieren a la configuración de los átomos
de hidrógeno en los átomos de carbono 7a y 11a en la Fórmula (I')
o, por ejemplo, en los átomos de carbono 8a y 12a en la Fórmula
(I'') anterior: Cuando ambos hidrógenos están en el mismo lado del
plano medio determinado por la porción octahidro tetracíclica,
entonces la configuración se denomina "cis", en caso
contrario, la configuración se denomina "trans". Se entiende
que el ejemplo anterior es sólo a los fines ilustrativos, y no se
debe entender como limitación al alcance del sistema anular
tetracíclico presente en los compuestos de Fórmula (I). Por lo
tanto, se entiende que el experto en la técnica de la química
orgánica puede aplicar el sistema de numeración anterior a otros
valores de k, m, y n en el alcance de los compuestos de Fórmula
(I), a fin de determinar la numeración adecuada. Se proveen Ejemplos
adicionales de numeración del sistema anular tetracíclico más
adelante, en los Ejemplos de síntesis. Por último, se entiende que
el uso de "cis" o "trans" en la identificación del
sistema anular tetracíclico no pretende interpretar la
configuración de cualquier otro isómero geométrico cis o trans en la
molécula, por ejemplo cis o trans buteno.
Tal como se usa en la presente, el término
"sustituido" significa que cualquiera de uno o más hidrógenos
en el átomo designado es reemplazado por una selección del grupo
indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo
designado, y que la sustitución dé por resultado un compuesto
estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se
reemplazan 2 hidrógenos del átomo.
Cuando cualquier variable (p.ej., R^{2})
aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un
compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su
definición en cualquier otra aparición. En consecuencia, por
ejemplo, si se demuestra que un grupo está sustituido por
0-2 R^{2}, entonces dicho grupo puede
opcionalmente estar sustituido con hasta dos grupos R^{2}, y el
R^{2} en cada aparición se selecciona independientemente de la
definición de R^{2}. Además, las combinaciones de sustituyentes
y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan por
resultado compuestos estables.
Cuando se demuestra que un enlace a un
sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo,
dicho sustituyente puede estar ligado a cualquier átomo del anillo.
Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del
cual dicho sustituyente está ligado al resto del compuesto de
determinada fórmula, entonces dicho sustituyente puede estar unido
a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si
dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables.
Tal como se usan en la presente, "alquilo" o
"alquileno" tienen por finalidad incluir grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal
con cantidad específica de átomos de carbono; por ejemplo,
"alquilo C_{1}-C_{6}" denota alquilo con 1
a 6 átomos de carbono. Entre los Ejemplos de alquilo se incluyen,
sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 2-etilbutilo,
3-metilpentilo y 4-metilpentilo.
"Alquenilo" o "alquenileno" incluye
cadenas hidrocarbonadas de una configuración lineal o ramificada con
la cantidad específica de átomos de carbono y uno o más enlaces
carbono-carbono no saturados que pueden aparecer en
cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Entre los Ejemplos
de alquenilo se incluyen, sin limitaciones, etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3,5-pentenilo,
4-pentenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
5-hexenilo,
2-metil-2-propenilo,
4-metil-3-pentenilo,
y similares.
"Alquinilo" o "alquinileno" incluye
cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada y uno
o más triples enlaces carbono-carbono que pueden
aparecer en cualquier punto estable de la cadena, por ejemplo
etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
"Cicloalquilo" incluye grupos de anillos
saturados con la cantidad específica de átomos de carbono. Por
ejemplo, "cicloalquilo C_{3-6}" denota
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un
grupo alquilo según se definió antes, con la cantidad de átomos de
carbono adosada a través de un puente oxígeno. Entre los Ejemplos
de alcoxi se incluyen, sin limitaciones, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, s-butoxi,
t-butoxi, n-pentoxi, y
s-pentoxi. De modo similar, "alquiltio"
representa un grupo alquilo según se definió antes, con la cantidad
indicada de átomos de carbono adosados a través de un puente
sulfuro.
Tal como se usa en la presente, "halo" o
"halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y
"contraión" se usa para representar una pequeña especie con
carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato,
sulfato, y similares.
"Haloalquilo" incluye grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada con la cantidad
específica de átomos de carbono, sustituidos con uno o más
halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y
w = 1 a (2v+1)). Entre los Ejemplos de haloalquilos se incluyen,
sin limitaciones, trifluorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, pentacloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y
heptacloropropilo.
Tal como se usa en la presente, se entiende por
"carbociclo" cualquier anillo estable monocíclico o bicíclico
de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 10 miembros,
cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente no
saturado, o aromático. Entre los Ejemplos de dichos carbociclos se
incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo,
[3.3.0]biciclooctano, (4.3.0]biciclononano,
[4.4.0]biciclodecano (decalina),
(2.2.2]biciclo-octano, fluorenilo, fenilo,
naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina).
Tal como se usa en la presente, el término
"heterociclo" o "anillo heterocíclico" significa un
anillo estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o un
anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros, saturado,
parcialmente no saturado o no saturado (aromático), y que consiste
de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente
seleccionado del grupo formado por N, O y S y que incluye cualquier
grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos
antes definidos se fusiona a un anillo bencénico. Los heteroátomos
nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo
heterocíclico puede estar adosado al grupo pendiente en cualquier
heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura
estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se
pueden sustituir en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno
si el compuesto resultante es estable. Como se notará
específicamente, opcionalmente un nitrógeno del heterociclo puede
ser cuaternario. De preferencia, cuando la cantidad total de átomos
S y 0 del heterociclo es superior a 1, entonces estos heteroátomos
no son adyacentes entre sí. De preferencia, la cantidad total de
átomos de S y O en el heterociclo no es superior a 1.
Entre los Ejemplos de heterociclos se incluyen,
sin limitaciones, 1H-indazol,
2-pirrolidonilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
2H-pirrolilo, 3H-indolilo,
4-piperidonilo, 4aH-carbazol,
4H-quinolizinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo,
azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo,
benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo, carbazolilo,
4aH-carbazolilo, b-carbolinilo,
cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
imidazolopridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo,
indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo,
isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo,
isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo,
imoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxazolopiridinilo, oxazolidiniloperimidinilo, oxindolilo,
fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo,
fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo,
piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo,
4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo,
pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo,
pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol,
piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo,
tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo,
tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo
y xantenilo. De preferencia, los heterociclos incluyen, sin
limitaciones, piradinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo,
pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo, indolilo, benzoimidazolilo,
1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo,
benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo,
benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoxazolopiridinilo,
isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo,
imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. De preferencia, los
heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, sin limitaciones,
piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo,
piperazinilo, imidazolilo, y oxazolidinilo. También se incluyen
anillos fusionados y compuestos en espira que contienen, por
ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se usa en la presente, el término
"sistema heterocíclico bicíclico" significa un anillo
heterocíclico bicíclico estable de 9 a 10 miembros formado a partir
del sustituyente NR^{12}R^{13}, que es parcialmente no saturado,
o no saturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono, un
átomo de nitrógeno, y 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente del grupo formado por N, O y S. Los heteroátomos
adicionales de nitrógeno o azufre pueden opcionalmente estar
oxidados. El anillo heterocíclico está adosado a su grupo pendiente
por el átomo de nitrógeno del grupo NR^{12}R^{13} por lo que da
como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos
descritos en la presente pueden estar sustituidos en los átomos de
carbono o de nitrógeno, si el compuesto obtenido como resultado es
estable. Si se determina específicamente, un nitrógeno del
heterociclo puede opcionalmente ser cuaternario. De preferencia,
cuando la cantidad total de átomos de S y O del heterociclo es
superior a 1, estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. De
preferencia, la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo
no es superior a 1. Por el término "sistema de anillos
heterocíclico bicíclico" se entiende un subtipo del término
"sistema de anillo heterocíclico". De preferencia, los
ejemplos de un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 a 10
miembros son benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzoxazolinilo,
dihidrobenzotiazolilo, dihidrodioxobenzotiazolilo,
benzoisoxazolinilo, 1H-indazolilo, indolilo,
indolinilo, isoindolinilo,
tetrahidro-isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y
benzotriazolilo.
Además, una subclase de heterociclos de
preferencia son los heterociclos que funcionan como isósteros de un
sustituyente cíclico, pero no heterocíclico, tal como
-CH_{2}-C(=O)-fenilo.
Entre los ejemplos de preferencia de dichos heterociclos se
incluyen sin limitaciones, benzoimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo,
furanilo, imidazolinilo, 1H-indazolilo, indolinilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazinilo,
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo, tiofenilo y
1,2,3-triazolilo.
Tal como se usa en la presente, el término
"arilo", o residuo aromático, significa una porción aromática
que contiene la cantidad específica de átomos de carbono, tal como
fenilo, piridinilo y naftilo.
La frase "aceptable desde el punto de vista
farmacéutico" se utiliza en la presente para referirse a los
compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación
que de acuerdo con el alcance del sano criterio médico, son
adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y
animales, sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica
excesiva, u otro problema o complicación, medidos con una relación
riesgo/beneficio razonable.
Tal como se usa en la presente, "sales
aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a
derivados de los compuestos descritos, donde el compuesto original
es modificado al elaborar sus sales de ácidos o bases. Entre los
Ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se
incluyen, sin limitaciones, las sales de residuos básicos tales
como aminas de ácidos minerales u orgánicos; las sales alcalinas u
orgánicas de los residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y
similares. Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico incluyen las sales convencionales no tóxicas o las
sales cuaternarias del compuesto original formado, por ejemplo, a
partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo,
dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de
ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico,
metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y
similares.
Las sales aceptables desde el punto de vista
farmacéutico de la presente invención se pueden sintetizar a partir
del compuesto original, que contiene una porción básica o ácida,
mediante métodos químicos convencionales. Por lo general, dichas
sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas ácidas o
básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica
de la base o el ácido adecuados en agua o en un solvente orgánico,
o en una mezcla de ambos; por lo general, se prefiere un medio no
acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o
acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en
Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma. ed., Mack Publishing
Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuyas descripciones
correspondientes se incorporan a la presente como referencia.
Por "compuesto estable" y "estructura
estable" se entiende un compuesto lo suficientemente robusto para
sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza de utilidad a
partir de una mezcla de reacción, y la formulación como agente
terapéutico eficaz.
En todos los detalles de la invención se utilizan
las siguientes abreviaturas, con los siguientes significados:
| Reactivos: | |
| MCPBA | ácido m-cloroperoxibenzoico |
| DIBAL | hidruro de diisobutilaluminio |
| Et_{3}N | trietilamina |
| TFA | ácido trifluoroacético |
| LAH | hidruro de aluminio y litio |
| NBS | N-bromo succinimida |
| Red-Al | hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio |
| Pd_{2}dba_{3} | Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O) |
| ACE-Cl | 2-cloroetilcloroformiato |
| Solventes: | |
| THF | tetrahidrofurano |
| MeOH | metanol |
| EtOH | etanol |
| EtOAc | acetato de etilo |
| HOAc | ácido acético |
| DMF | dimetilformamida |
| DMSO | dimetilsulfóxido |
| DME | dimetoxietano |
| Et_{2}O | dietiléter |
| iPrOH | isopropanol |
| MEK | metiletilcetona |
| Otros: | |
| Ar | arilo |
| Ph | fenilo |
| Me | metilo |
| Et | etilo |
| NMR | resonancia magnética nuclear |
| MHz | megahertz |
| BOC | ter-butoxicarbonilo |
| CBZ | benciloxicarbonilo |
| Bn | bencilo |
| Bu | butilo |
| Pr | propilo |
| cat. | catalítico |
| ml | mililitro |
| nM | nanometro |
| ppm | partes por millón |
| mmol | milimol |
| mg | miligramo |
| g | gramo |
| kg | kilogramo |
| TLC | cromatografía en capa fina |
| HPLC | cromatografía líquida de alta presión |
| RPM | revoluciones por minuto |
| ta | temperatura ambiente |
| ac. | acuoso |
| sat. | saturado/a |
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar de varias maneras, bien conocidas por los expertos en la
técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención se pueden sintetizar mediante los métodos descritos a
continuación, junto con método de síntesis conocidos en la técnica
de la síntesis de química orgánica, o las correspondientes
variaciones, como lo apreciarán los expertos en la técnica. Los
métodos de preferencia incluyen, sin limitaciones, los descritos a
continuación. Todas las referencias citadas en la presente se
incluyen así en su totalidad como referencia.
Los compuestos nuevos de la presente invención se
pueden preparar mediante las reacciones y técnicas descritas en esta
sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para
los reactivos y materiales utilizados, y son adecuados para las
transformaciones que se efectúan. Además, en la descripción de los
métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que
todas las condiciones de reacción propuestas, por ejemplo la
elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de
reacción, la duración del experimento y los procedimientos de
trabajo, se eligen como condiciones estándar de esa reacción, que
deben ser reconocidos con facilidad por los expertos en la técnica.
Un experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la
funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula deben
ser compatibles con los reactivos y las reacciones propuestas.
Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con
las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para los
expertos en la técnica, y entonces se deberán usar métodos
alternativos.
alternativos.
La preparación de los compuestos de Fórmula (I)
de la presente invención se pueden realizar en forma convergente o
secuencial. En los siguientes esquemas de reacción se muestran
detalladas preparaciones de síntesis de los compuestos de Fórmula
(I). Las destrezas requeridas para la preparación y purificación de
los compuestos de Fórmula (I) y los intermediarios que conducen a
estos compuestos son conocidos por los expertos en la técnica.
Entre los procedimientos de purificación se incluyen, sin
limitaciones, cromatografía de fase normal o reversa,
cristalización y destilación.
En los esquemas y los ejemplos que se muestran a
continuación se ilustran varios métodos para la preparación de los
compuestos de la presente invención. Las sustituciones son como se
describió y se definió antes.
Los compuestos de Fórmula (I) de la presente
invención se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 1. En
consecuencia, la preparación de una arilhidrazina (III) se logra,
por ejemplo, por tratamiento de una anilina (II) sustituida con
NaNO_{2} seguido de reducción del N-nitroso
intermediario con un agente reductor, tal como LAH o cinc y un
ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido trifluoroacético a
baja temperatura. Se logra el ensamble del indol (V) intermediario
tetracíclico nuclear por ciclación indólica de Fisher de la
arilhidrazina y una cetona adecuadamente sustituida (es decir (IV))
por los métodos descritos, sin limitaciones, por R.J. Sundberg,
"Indoles, Best Synthetic Methods" 1996, Academic Press, San
Diego, CA. Por ejemplo, el tratamiento de la arilhidrazina (III)
como la base libre o la correspondiente sal de ácido mineral con la
cetona (IV) (R^{1}= H, Bn, CBZ, CO_{2}Et, etc.) en un solvente
alcohólico en presencia de un ácido mineral produce los indoles (V)
como bases libres (tras tratamiento con NaOH acuoso). La reducción
de los indoles a los correspondientes dihidroindoles cis o trans
sustituidos se logra, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como óxido de platino o paladio en
carbono, o con un metal tal como cinc y un ácido mineral tal como
ácido clorhídrico, o con sodio y amoníaco líquido, o con el complejo
borano-amina tal como
borano-trietilamina en tetrahidrofurano, o de
preferencia por tratamiento con NaCNBH_{3} en un ácido tal como
ácido acético o
trifluoroacético.
trifluoroacético.
Los correspondientes enantiómeros se pueden
aislar por separación de la mezcla racémica de (I) una columna de
fase estacionaria quiral que utiliza técnicas de HPLC de fase
normal o reversa, cuyos detalles se describen en los ejemplos.
Alternativamente, se puede preparar una mezcla diastereomérica de
(I) por tratamiento de (I, R^{1}= H) con un ácido quiral adecuado
(o un derivado activado adecuado), por ejemplo tartrato de
dibenzoílo o similares (véase, por ejemplo, Kinbara, K., et.
al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; y Tomori, H.,
et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581). Entonces se
separan los diastereómeros mediante técnicas tradicionales (es
decir, cromatografía en sílica, cristalización, HPLC, etc.) seguido
de extracción del auxiliar quiral, a fin de obtener (I)
enantioméricamente puro
En los casos que el nitrógeno del ciclo esté
protegido (VI) (es decir R^{1}= Boc, Bn, CBZ, CO_{2}R), se lo
puede eliminar mediante diversas condiciones, según se describe en
Greene, T.W., Wuts, P.G.W., "Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Edition", John Wiley y Sons, Inc., New York,
páginas 309-405, 1991. Entonces se puede alquilar
la amina secundaria libre, por ejemplo, por tratamiento con un
haluro de alquilo adecuadamente sustituido (R^{1}C1, o R^{1}I)
y una base, a fin de obtener compuestos adicionales de tipo (I),
según se describe, por ejemplo, en Glennon, R.A., et. al.,
Med. Chem. Res., 1996, 197.
Esquema
1
Alternativamente, se pueden preparar los
compuestos de Fórmula (I) como se describe en el Esquema 2, por
tratamiento de un compuesto ortohalonitrobenceno (VII) con un
haluro de alquilo nucleofílico (X = OH, SH, NHR, (VIII)) (como se
describe en Kharasch, N., Langford, R.B., J. Org. Chem.,
1963, 1903) y una base adecuada, seguido de la posterior
reducción del correspondiente nitroaril derivado a anilina (IX). La
reducción se puede lograr mediante diversos agentes reductores, por
ejemplo, LAH, SnC1_{2}, NaBH_{4}, N_{2}H_{4}, etc. o con
hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio
en carbono, u óxido de platino, etc., (véase Hudlicky, M.,
"Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd.,
Chichester, UK, 1984). Se puede lograr la formación de la
arilhidrazina (X) como ya se describió en el Esquema 1 o más
directamente por tratamiento de la anilina (IX) con ácido
clorhídrico acuoso, cloruro estannoso y NaNO_{2} a temperatura
ambiente (véase, Buck, J.S., Ide, W.S., Org. Syn., Coll. Vol., 2,
1943, 130). Esta arilhidrazina primaria (X) luego se puede
ciclar de acuerdo con las condiciones de ciclación de indoles de
Fischer, según se detalló arriba para el compuesto (V), a fin de
obtener el indol (XI) como la sal correspondiente. Tras el
tratamiento del indol (XI) con una base tal como hidróxido de
potasio o t-butóxido de potasio en un solvente tal
como DME o THF se obtienen los intermediarios de indol tetracíclicos
(V). Estos indoles también se pueden reducir a las correspondientes
indolinas cis o trans (I) según se describió previamente en
el
Esquema 1.
Esquema 1.
\newpage
Esquema
2
Otra vía relacionada para los compuestos de
Fórmula (I) se muestra en el Esquema 3. Este enfoque comienza la
síntesis con un derivado de nitrobenceno tal como (XII), y permite
una variedad de derivatizaciones. Se pueden obtener nitrobencenos
más sustituidos mediante manipulación sintética tradicional (es
decir, sustitución aromática) y son conocidos por los expertos en la
técnica (véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations,
VCH Publishers, New York, 1989). El tratamiento del derivado
de nitrobenceno con un agente reductor tal como LAH, etc., como ya
se describió (véase Hudlicky, et. al.), produce la
correspondiente anilina intermediaria. La posterior formación de la
hidrazina, seguida de ciclación indólica de Fisher con una cetona
funcional adecuada, como ya se describió (es decir, Esquema 1,
(III) a (V) produce el g-carbolinindol (XIII). En
este punto, se puede agregar el anillo fusionado por condensación
de un ácido haloalquilcarboxílico o un ácido carboxílico activado
relacionado (es decir, cloruro de ácido, anhídrido mixto, etc.) tal
como (XIV). La reducción del carbonilo heterocíclico resultante se
puede realizar con diversos agentes reductores, por ejemplo,
borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio y similares
(véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers, New York, 1989 y/o Hudlicky, M., "Reductions
in organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK,
1984) para obtener los indoles tetracíclicos (V). La
posterior reducción del indol (V) a las indolinas (I) es como se
describió previamente en el Esquema 1.
Esquema
3
La preparación de los precursores de anilina (II)
de las ciclaciones indólicas de Fischer es como se muestra en el
Esquema 4. Por tratamiento de una anilina ortofuncional adecuada
(XVI) con un ácido cloroalquilcarboxílico o éster (o sustrato
equivalente, es decir, ácido acrílico, cloruro de acriloílo, etc.) y
la concomitante condensación, seguidos por reducción del carbonilo
heterocíclico resultante con un agente reductor tal como LAH,
DIBAL, o Red-Al se obtienen los derivados
benzo- fusionados heterocíclicos (II). Se pueden obtener
más intermediarios diversos de (II) por formación de la anilina
ortosustituida a partir de los correspondientes nitrobencenos
ortosustituidos y la concomitante reducción de la porción nitro,
como ya se describió. Además, se logra la sustitución aromática de
la funcionalidad del flúor (u otro nitrobenceno haloderivado) de
(XV) por un resto oxigenado o azufrado, por ejemplo, por
tratamiento de (XV) con un nucleófilo tal como sulfuro de sodio o un
alcohol, seguido de la formación del tiofenol o fenol requeridos,
respectivamente, mediante técnicas estándar conocidas por los
expertos en la técnica (véase Larock, R.C., Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, página
481). Por reducción del nitro como antes se obtienen las anilinas
sustituidas (XVI).
Esquema
4
En el esquema 5 se muestra un enfoque alternativo
para las anilinas fusionadas sustituidas (1I). El tratamiento del
fenol (X = OH), tiofenol (X = SH), u otro derivado aromático
nucleofílicamente sustituido (XVII) con, por ejemplo, un ácido
haloalquilcarboxílico (o ácido haloalquilcarboxílico activado
equivalente), (es decir, haluro de ácido, anhídrido mixto, ácido
acrílico, cloruro de acriloilo, etc.) produce el derivado (XVIII)
que luego se trata en condiciones de acilación de
Friedel-Crafts (véase G.A. Olah,
"Friedel-Crafts y Related Reactions", J. Wiley
y Sons, New York, 1964, Vol 3, Pts 1 y 2 o Chem. Rev., 1955,
229, u Olah, G.A., "Friedel-Crafts Chemistry",
Wiley Interscience, New York, 1973, para condiciones y
protocolos variables), es decir fuertes ácidos de Lewis
(AlCl_{3}, FeCl_{3}, etc.), se obtienen las alquilfenonas
cíclicas (XIX). Se puede lograr la incorporación de la función
nitrógeno de muchas maneras. Por ejemplo, el reordenamiento de
Schmidt (como se describe en Smith, P.A.S., J. Am. Chem. Soc.,
1948, 320) se efectúa por tratamiento del derivado
carbonílico (XIX) con NaN_{3} y ácido metansulfónico para obtener
la lactama bicíclica (XX). Alternativamente, esta transformación se
puede llevar a cabo de acuerdo con el protocolo de reordenamiento de
Hoffmann (véase, por ejemplo, Dike, S.Y., et. al., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1991, 383), por formación inicial de la
oxima derivada (XXI) por tratamiento con hidrocloruro de
hidroxilamina. El posterior reordenamiento de la lactama se logra
eficientemente por calentamiento en ácido polifosfórico, que produce
la lactama (XX). Se puede lograr la reducción de la lactama (XX)
con diversos agentes reductores, por ejemplo, DIBAL,
Red-Al y similares, para dar la anilina (II).
Esquema
5
La preparación de los compuestos de Fórmula (I)
con diversidad adicional de funcionalización del anillo aromático A
del tetraciclo se muestra en los Esquemas 6 y 7 y se describe aquí.
Debido a la naturaleza de la vía de síntesis del Esquema de los
derivados de Fórmula (I), los compuestos con sustituyentes
halogenados en el anillo A son difíciles de preparar. No obstante,
la bromación de las indolinas (I, R^{8} = H) cuando se protege la
amina, por ejemplo, con los grupos protectores Boc o CBZ, por
ejemplo, con NBS en DMF, produce los derivados bromados
R^{8}(XXII). Estos aril derivados activados (XXII) actúan
como excelentes contrapartidas de varias importantes
transformaciones
sintéticas.
sintéticas.
Por ejemplo, el acoplamiento de biarilos se logra
de acuerdo con el protocolo de acoplamiento de Suzuki. Para la
revisión y como referencia de guía de las reacciones cruzadas
catalizadas por paladio, véase Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev.,
1995, 2457. Uno de dichos procedimientos implica el
tratamiento del bromuro de arilo (XXII) con un ácido arilborónico
funcionalizado (XXIII) en presencia de una especie catalizadora de
Pd(O), tal como Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y un ligando adecuado tal como PPh_{3}, AsPh_{3}, etc., u otro catalizador de Pd(O) semejante, y una base tal como Na_{2}CO_{3} o Et_{3}N en un solvente adecuado tal como DMF, tolueno, THF, DME o similares, para obtener las indolinas (XXIV). Alternativamente, la formación del ácido indolborónico a partir del derivado bromado (XXII) (es decir (I, R^{8} = B(OH)_{2})) permitiría mayor diversidad en el posterior acoplamiento de este ácido indolborónico con derivados haloaromáticos disponibles en el comercio con una estrategia de acoplamiento de Suzuki similar a la antes descrita, para obtener las indolinas (XXIV).
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y un ligando adecuado tal como PPh_{3}, AsPh_{3}, etc., u otro catalizador de Pd(O) semejante, y una base tal como Na_{2}CO_{3} o Et_{3}N en un solvente adecuado tal como DMF, tolueno, THF, DME o similares, para obtener las indolinas (XXIV). Alternativamente, la formación del ácido indolborónico a partir del derivado bromado (XXII) (es decir (I, R^{8} = B(OH)_{2})) permitiría mayor diversidad en el posterior acoplamiento de este ácido indolborónico con derivados haloaromáticos disponibles en el comercio con una estrategia de acoplamiento de Suzuki similar a la antes descrita, para obtener las indolinas (XXIV).
Esquema
6
De modo similar, el acoplamiento de biarilos de
los derivados bromados (XXV), obtenidos con facilidad mediante la
secuencia de síntesis ejemplificada en el Esquema 2, (que comienza
con los bromonitrobencenos funcionalizados adecuados (II)), se
muestra en el Esquema 7. Este enfoque permite la preparación de
biarilindoles, además de los correspondientes indolinderivados. Se
debe efectuar la protección de la función amino si R^{1}= H
(véase Greene et. al. para protecciones de aminas). Esto se
logra fácilmente, por ejemplo, mediante el tratamiento de los
bromoderivados (XXV) con (Boc) en hidróxido de sodio acuoso y
dioxano. El posterior acoplamiento de Suzuki con diversos ácidos
arilborónicos se realiza como se describió antes en el Esquema 6, a
fin de obtener los aductos de biarilo (XXVI). Este protocolo se
puede aplicar a R^{7}, R^{8} y R^{9} como derivados bromuro,
yoduro, triflatos y/o diazo (véase Miyaura, N., Suzuki, A., Chem.
Rev., 1995, 2457, para una revisión de acoplamientos de
arilo).
Esquema
7
Además, y como extensión de este enfoque para una
rápida preparación de un amplio espectro de derivados
biarilindólicos e indolínicos, estos derivados bromados (XXV)
pueden unirse a un soporte sólido, y los acoplamientos de Suzuki se
pueden realizar sobre un soporte sólido (véase XXVIII) como se
ilustra en el Esquema 8. con este fin, el tratamiento de la
indolina (XXV) con TFA en CH_{2}C1_{2}, a fin de eliminar el
grupo protector Boc, seguido de extracción con una base acuosa,
provee la amina libre (XXXVII). La amina libre se puede cargar en
un soporte sólido adecuado, por ejemplo (XXVIII) utilizando
condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. En
consecuencia, la resina de
p-nitrofenilcloroformiato de Wang (XXVIII) que se
puede obtener en el comercio a partir de fuentes tales como
Novabiochem, Inc., se hincha en un solvente adecuado, por ejemplo
N-metilpirrolidinona y se trata con 1,5 equiv. de
amina para obtener la resina funcionalizada (XXIX). Luego se
realizan acoplamientos de Suzuki en un formato de espectro,
mediante el tratamiento de las resinas (XXIX) con una fuente de
paladio adecuada, tal como Pd(PPh_{3})_{4}
o Pd(dppf)Cl_{2} y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} 2 M acuoso o trietilamina con exceso (en general 5 equivalentes) de un ácido arilborónico (procedimientos para fase sólida de Suzuki y otros acoplamientos con paladio son bien conocidos por los expertos en la técnica, véase por ejemplo L.A. Thompson y J.A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96, (1), 555-600). Se pueden repetir los acoplamientos para asegurar la conversión completa al producto acoplado buscado. Por escisión del soporte sólido por tratamiento con TFA se obtienen los correspondientes indoles e indolinas (XXX) como sus sales del TFA.
o Pd(dppf)Cl_{2} y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} 2 M acuoso o trietilamina con exceso (en general 5 equivalentes) de un ácido arilborónico (procedimientos para fase sólida de Suzuki y otros acoplamientos con paladio son bien conocidos por los expertos en la técnica, véase por ejemplo L.A. Thompson y J.A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96, (1), 555-600). Se pueden repetir los acoplamientos para asegurar la conversión completa al producto acoplado buscado. Por escisión del soporte sólido por tratamiento con TFA se obtienen los correspondientes indoles e indolinas (XXX) como sus sales del TFA.
Esquema
8
Además, existe un amplio rango de procedimientos
y protocolos para funcionalizar compuestos haloaromáticos, de
arildiazonio y ariltriflato. Estos procedimientos son bien
conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por
ejemplo, en Stanforth, S.P., Tetrahedron, 1998, 263;
Buchwald, S.L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998,
9722; Stille, J.K., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1984,
7500. Entre estos procedimientos hay acoplamientos de biarilo,
alquilaciones, acilaciones, aminaciones y amidaciones. El poder de
la funcionalización catalizada por paladio de los núcleos aromáticos
ha sido explorado en profundidad en la última década. Se puede
hallar una excelente revisión en este campo en J. Tsuji,
"Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic
Synthesis", J. Wiley y Sons, New York, 1995.
Uno de tales métodos para preparar los compuestos
de Fórmula (I) con cadenas laterales R^{1} sustituidas en forma
más directa se muestra en el Esquema 9. La alquilación de los
derivados indólicos o indolínicos (I, R^{1}= H) con un haloalquil
éster, tal como C1CH_{2}(CH_{2})_{p}CO_{2}Me,
en presencia de NaI o Kl y una base tal como K_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3} o similares, en dioxano o THF u otro solvente
mientras se calienta (véase Glennon, R.A., et. al., Med.
Chem. Res., 1996, 197) se obtienen los ésteres R^{1}
alquilados. Se logra la posterior formación de las amidas activadas
(XXXI) por tratamiento del éster con hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina y un ácido de Lewis tal
como trimetilaluminio o trietilaluminio en tolueno (véase, por
ejemplo, Golec, J.M.C., et. al., Tetrahedron, 1994,
809) a 0ºC. El tratamiento de la amida (XXXI) con diversos agentes
organometálicos, tales como los reactivos de Grignard R^{Ia}MgBr,
reactivos alquil y aril litio, etc. (véase Sibi, M.P., et.
al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; y más generalmente
House, H.O., Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Menlo
Park, CA., 1972), en un solvente adecuado tal como THF, éter,
etc., a bajas temperaturas, produce las cetonas sustituidas
(XXXII).
Esquema
9
La preparación de los compuestos de Fórmula (I)
donde m = 0, k = 1 se esboza en el Esquema 10 y se describe aquí. La
ciclación indólica de Fischer de la hidrazina ya descrita (III) con
una 2,3-dioxopirrolidina conocida protegida
(Carlson, E. H., et. al., J. Org. Chem., 1956, 1087)
en diversas condiciones de ciclación características produce el
indol tetracíclico (XXXIII). Se puede lograr la reducción con
diversos agentes reductores, por ejemplo, LAH, DIBAL, etc., para
obtener el indol fusionado al pirrol (XXXIV). Este derivado luego
se puede desproteger y luego alquilar, como ya se describió (véase
Greene, T.W., Wuts, P.G.W., "Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Edition", John Wiley y Sons, Inc., New York,
1991, y Esquema 1), para dar los análogos de indol R^{1}
alquilados (XXXV). Alternativamente, la reducción del indol a
indolina, como ya se describió (véase Esquema 1), seguido de
desprotección del grupo bencilo para dar (XXXVI) y alquilación
permite acceder a los correspondientes derivados indolínicos
alquilados con R^{1} (XXXVII). Todos los métodos antes descritos
para funcionalizar el anillo aromático y producir derivados de
cadenas laterales R^{1} variables, son aplicables a estos
núcleos.
Esquema
10
Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos se
definieron anteriormente. Los procesos detallados para la
preparación de los compuestos de Fórmula (I) se ilustran en los
siguientes Ejemplos. No obstante, se entiende que esta invención no
se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los Ejemplos
presentados más adelante tienen por finalidad demostrar el alcance
de la invención pero no pretenden limitar el alcance de la
invención. A menos que se especifique de otro modo, se midieron los
espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN)
en cloroformo-d (CDCl_{3}) y los picos se
informaron en partes por millón (ppm) a campos más bajos del
tetrametilsilano (TMS). Los patrones de acoplamiento se informan
como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t,
triplete; q, cuartete; m, multiplete; bs, singulete ancho; bm,
multiplete ancho.
(No de la
invención)
Una mezcla de
1-amino-2,3-dihidroindol
(1,0 g, 5,9 mmol), hidrocloruro de piperidona monohidrato (0,91 g,
5,9 mmol) y isopropanol (29 ml) se sometió a reflujo durante 4
horas. El sólido pardo obtenido se filtró y se lavó con éter
dietílico frío (20 ml) y se secó al vacío, obteniéndose el
compuesto del título (1,01 g, 74%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 M
Hz) \delta 7,15 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,85-6,96
(m, 2H), 4,39-4,50 (m, 4H), 3,75 (t, 2H, J = 7,3
Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 6,2 Hz) ppm.
Se agitó el
4,5,7,8,9,10-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
del Ejemplo 1 (0,50 g, 2,14 mmol) bajo N_{2} en TFA (15,5 ml) a
0ºC durante 10 minutos. Se agregó lentamente NaBH_{4} (0,44 g,
6,4 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 2ºC. Se dejó
entibiar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante
la noche. Luego se agregaron trocitos de hielo y se alcalinizó la
reacción hasta pH 12 con NaOH acuoso al 50%. Luego se extrajo la
capa acuosa con CHCl_{3}(3 x 20 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, H_{2}O y se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y evaporaron, obteniéndose el compuesto del
título (0,42 g, 100%). 1H NM (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 6,94
(d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,63 (t, 7,3, 1H, J
=7,3 Hz), 3,64 (dt, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 3,29-3,5
(m, 2H), 3,05-3,29 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 11,7,
3,6 Hz), 2,72-3,02 (m, 2H),
1,66-1,90 (m, 2H) ppm.
Se disolvió
5,6,8,9,10,11-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(2,84 g, 11,4 mmol) en TFA (35 ml). La reacción se enfrió hasta
0ºC. Se agregó NaCNBH_{3} (2,15 g, 34,27 mmol) en pequeñas
porciones durante 30 min, manteniendo la temperatura por debajo de
5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se agregó hielo al
matraz de reacción, y se alcalinizó la reacción con NaOH 50% hasta
pH=14. Se agregó agua (20 ml) para disolver el precipitado. Se
extrajo la reacción con CHCl_{3}(3 x 20 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se
concentraron para obtener el compuesto del título (1,67 g, 68%)
como sólido amorfo de color pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 6,80-7,00 (m, 2H),
6,55-6,70 (m, 1H), 3,20-3,40 (m,
2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,75-2,95
(m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H),
2,00-2,20 (m, 2H), 1,85-2,00 (m,
1H), 1,70-1,85 (m, 1H) ppm.
El
(\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
del Ejemplo 3 (0,050 g, 0,25 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}(5 ml) con Et_{3}N (0,75 ml) y se enfrió
a 0ºC. Luego se agregó gota a gota el cloruro de
ciclopropancarbonilo (0,026 g, 0,26 mmol). Se agitó la solución a
0ºC durante 1 h y luego se entibió a temperatura ambiente y se
agitó durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y
CHCl_{3}(3 x 15 ml) y se separaron las capas. La capa
acuosa se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, H_{2}0 y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
evaporaron para producir un líquido amarillo claro que luego se
purificó con TLC preparativa en gel de sílice (MeOH
5%/CH_{2}Cl_{2}). Se aisló el compuesto del título como líquido
incoloro transparente (0,042 g, 65%). ^{1}H RMN (CD_{3}0D, 300
M Hz) \delta 7,22-7,58 (m, 3H),
4,62-4,75 (m, 1H), 3,85-4,30 (m, 10
5H), 3,55-3,62 (m, 2H), 1,9-2,18
(m, 3H), 0,75-0,9 (m, 4H) ppm.
El compuesto del título se preparó sustituyendo
cloruro de ciclopropancarbonilo por cloruro de isobutil del
procedimiento del Ejemplo 37 con un rendimiento del 53%. ^{1}H
RMN (CD_{3}0D, 300 20 M Hz) \delta 6,85-6,95 (m,
2H), 6,6 (t, 1H, J = 7,3), 4,48 (dd, 0,5 H, J = 8,4, 4,0 Hz), 4,21
(br d, 0,5 H, J = 13,2 Hz), 4,05 (dd, 0,5 H, J = 11,7, 4 Hz), 3,85
(br d, 0,5 H, J = 13,9 Hz), 3,47-3,7 (m, 2H),
3,18-3,45 (m, 4H), 2,85-3,18 (m,
3H), 2,72-2,85 (m, 1H), 1,75-2,05
(m, 2H), 1,15 (t, 3H, 25 J = 6,5 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 6,9 Hz)
ppm.
Paso
A
Se disolvió
(\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(387 mg, 1,93 mmol) en CHCl_{3}(8 ml). Se agregó BOC (464
mg, 2,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
h. Se agregó NaOH 1M acuoso (10 ml). Se agitó la mezcla bifásica
durante 10 min, y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa
con CH_{2}Cl_{2}(3 x 10 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron
para obtener un sólido blanco amorfo (820 mg). El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna (0-10% de
McOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener
(\pm)-cis-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (596 mg, 100%) como sólido blanco
amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300M Hz) \delta 6,97 (d, 1H, J =
7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,60-6,75 (m,
1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,50-3,72
(m, 1H), 3,05-3,48 (m, 5H),
2,70-2,90 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H)
ppm. MS (Cl, NH3): 301 (base, M+H)
\newpage
Paso
B
A una solución de
(\pm)-cis-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,576 g, 1,92 mmol) en DMF (4 ml) a
0ºC, se le agregó NBS recién recristalizado (0,375 g, 2,1 mmol)
como solución en DMF (4 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 20
min, y luego se entibió a temperatura ambiente. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se agregaron agua (10
ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase
acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (2 x 20 ml) y se secaron. Por concentración
se obtuvo un aceite bruto pardo. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se aisló
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (550 mg, 75%) como sólido amorfo
pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) S 7,06 (s, 1H), 7,02 (s,
1H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,50-3,70
(m, 1H), 3,00-3,45 (m, 6H),
2,70-2,90 (m, 2H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Paso
C
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (87,5 mg, 0,23 mmol) se disolvió en
benceno (4 ml). Se agregó carbonato de sodio 2M (0,4 ml). Se
agregó ácido 2-clorofenilborónico (71,9 mg, 0,46
mmol) seguido de
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}(8,1 mg, 0,0115
mmol). Se evacuó la reacción y se mantuvo bajo atmósfera de
nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 18 h y luego
se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al
vacío, y luego se agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se
separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10
ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se
secaron y se concentraron para obtener un sólido amorfo pardo en
bruto (110,9 mg). El residuo se purificó por cromatografía en
columna (20-40% de EtOAc/Hexano) para obtener el
compuesto del título (62 mg, 66%) como sólido amorfo blanco (Cl,
NH3): 411 (base, M+H).
El compuesto del título (55,9 mg, 50%) se preparó
por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (94 mg, 0,25 mmol) y ácido
2,4-diclorofenilborónico (95 mg, 0,5 mmol) como
sólido amorfo blanco. MS (Cl, NH3): 445 (base, M+H).
Se disolvió
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (135 mg, 0,30 mmol) en DME (4 ml).
Se agregó carbonato de sodio 2M (0,75 ml). Se agregó ácido
3,4-diclorofenilborónico (114 mg, 0,60 mmol),
seguido de Pd_{2}(dba)_{3}(15 mg, 0,015
mmol). Se agregó PPh_{3}(16 mg, 0,06 mmol). Se eliminó el
gas del matraz de reacción y se guardó bajo atmósfera de nitrógeno.
La suspensión se sometió a reflujo durante 18 h y se enfrió a
temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y luego se
agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y
se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se
secaron y se concentraron para obtener un sólido bruto amorfo pardo
(214 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna
(20-40% de EtOAc/Hexano) para obtener el compuesto
del título (120 mg, 90%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,41 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,26 (s, 1H),
7,13 (s, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H),
3,60-3,70 (m, 1H), 3,10-3,50 (m,
7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90
(m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 445 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 90, a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (124 mg, 0,27 mmol) y el
correspondiente ácido 2,3-diclorofenilborónico (104
mg, 0,54 mmol), para obtener el compuesto del título tras
purificación cromatográfica (157 5 mg, 99%) como sólido amorfo
blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,30-7,40 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J =
3,6 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,80-3,90 (m,
1H), 3,60-3,80 (m, 1H), 3,10-3,50
(m, 7H), 2,80-3,00 (m, 1H),
1,70-1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3):
445 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 90 a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (136 mg, 0,30 mmol) y el
correspondiente ácido
2-cloro-4-trifluorometilfenilborónico
(128 mg, 0,60 mmol), para obtener tras la purificación
cromatográfica el compuesto del título (160 mg, 99%) como sólido
amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,70 (br,
1H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,1 Hz, 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz),
7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H),
3,60-3,80 (m, 1H), 3,10-3,50 (m,
7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90
(m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 479 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 90 a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (121 mg, 0,27 mmol) y el
correspondiente ácido
2-cloro-4-metoxifenilborónico
(100 mg, 0,54 mmol), para obtener tras la purificación
cromatográfica el compuesto del título (141 mg, 68%) como sólido
amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,21 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 6,94-6,99 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H, J
= 2,9 Hz, 8,8 Hz), 3,75-4,00 (m, 7H),
3,60-3,70 (m, 1H), 3,10-3,50 (m,
7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90
(m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 441 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 90 a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (127 mg, 0,28 mmol) y el
correspondiente ácido
4-isopropil-2-metoxifenilborónico
(109 mg, 0,56 mmol), para obtener tras la purificación
cromatográfica el compuesto del título (58,4 mg, 46%) como sólido
amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,00-7,20 (m, 4H), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
3,85-4,0 (m, 1H), 3,79 (s, 3H),
3,60-3,75 (m, 1H), 3,10-3,50 (m,
6H), 2,70-3,00 (m, 2H), 1,70-1,90
(m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (d, 6 H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (Cl, NH3)
449 (base, M+H).
El compuesto del título se prepara por el método
del Ejemplo 90 a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (125 mg, 0,28 mmol) y el
correspondiente ácido 3-fluorofenilborónico (77 mg,
0,56 mmol), para obtener tras la purificación cromatográfica el
compuesto del título (48 mg, 44%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,20-7,40 (m,
2H), 7,10-7,20 (m, 3H), 6,80-7,00
(m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H),
3,60-3,80 (m, 1H), 3,10-3,50 (m,
7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90
(m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 395 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 90 a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (143 mg, 0,32 mmol) y el
correspondiente ácido 2,4-dimetoxifenilborónico
(115 mg, 0,63 mmol), para obtener tras la purificación
cromatográfica el compuesto del título (92 mg, 66%) como sólido
amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,15-7,18 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 1H),
6,40-6,60 (m, 2H), 3,75-4,00 (m,
7H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,00-3,50
(m, 7H), 2,70-2,90 (m, 1H),
1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3):
437 (base, M+H).
Se disolvió
(\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9
(6aH)-carboxilato de ter-butilo
(45,1 mg, 0,11 mmol) en 20% de TFA en cloruro de metileno (4 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de la
reacción se enfrió a 0ºC y se alcalinizó con NaOH 1 M hasta
pH>14. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con
cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con
salmuera y se secaron. Por concentración se obtuvo el compuesto del
título (29,3 mg, 86%) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,42 (dd, 1H, J = 1,4, 7,3 Hz),
7,16-7,33 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69
(dt, 1H, J = 1,4, 8,1 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,06
(dt, 1H, J = 3,2, 12,3 Hz), 2,82-2,97 (m, 3H),
1,78-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 311 (base,
M+H).
El compuesto del título se prepara por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (44,3 mg, 0,99 mmol), para obtener el
compuesto del título (35 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo
claro. Los enantiómeros de
(\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
se separan por HPLC preparativa en una columna OD Chiracel con IPA
isocrático 6%/hexano como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 7,44 (s, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 6,97
(s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz),
3,15-3,50 (m, 5H), 3,06 (dt, 1H, J = 3,3, 11,3 Hz),
2,77-2,96 (m, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H)
ppm. MS (Cl, NH3): 345 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (110 mg, 0,25 mmol) para obtener el
compuesto del título (71 mg, 82%) como sólido amorfo amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,57 (d, 1H, J =
2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz),
7,13 (s, 1H), 7,07 (s, ,1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz),
3,15-3,50 (m, 5H), 3,04 (dt, 1H, J = 3,6, 12,4 Hz),
2,83-2,95 (m, 3H), 1,76-1,92 (m, 2H)
ppm. MS (Cl, NH3): 345 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
de Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenilo)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (128 mg, 0,29 mmol) para obtener el
compuesto (99 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo. Se separaron
los enantiómeros mediante HPLC preparativa en una columna OD de
Chiracel con IPA isocrático 6%/hexano como eluyente. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,38 (dd, 1H, J = 2,6, 7,3 Hz),
7,14-7,23 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,92
(s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 3,15-3,50
(m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,2 Hz), 2,85-2,95
(m, 3H), 1,73-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 345
(base, M+H).
El compuesto del título se preparó a partir del
(\pm)-cis-2-[2,-cloro-4(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)
carboxilato de terbutilo del método del Ejemplo 98 (80 mg, 0,17
mmol) para obtener el compuesto del título (65,3 mg, 100%) como
sólido amorfo amarillo claro. Los enantiómeros se separaron por
HPLC preparativa en una columna OD de Chiracel con IPA 3%/hexano
isocrático como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz)
\delta 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, 15 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J
= 8,0 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,68-3,73 (m,
1H), 3,16-3,50 (m, 5H), 2,85-3,09
(m, 4H), 1,75-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 379
(base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (60 mg, 0,14 mmol) para obtener el
compuesto del título (50,4 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,22 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (s,
1H), 6,81 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,69 (dt, 1H, J
= 1,4, 7,7 Hz), 3,13-3,50 (m, 5H),
3,00-3,10 (dt, 1H, J = 3,3, 11,7 Hz),
2,84-2,94 (m, 3H), 1,74-1,92 (m, 2H)
ppm. MS (Cl, NH3): 341 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (52 mg, 0,12 mmol) para obtener el
compuesto del título (42 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo
claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,07-7,14 (m, 4H), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,79
(s, 3H), 3,68 (dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 3,14-3,50
(m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,79-2,94
(m, 3H), 1,60-1,93 (m, 3H), 1,25 (d, 6H; J = 6,9
Hz) ppm. MS (Cl, NH3): 349 (base, M+H).
El compuesto del título se prepara por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(3-fluorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (39,5 mg, 0,10 mmol) para obtener el
compuesto del título (35,4 mg, 90%) como sólido amorfo amarillo
claro. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa en
una columna OD de Chiracel con IPA 5%/hexano isocrático como
eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,19 7,35 (m,
3H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,89-6,96 (m, 1H),
3,69 (dt, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H),
3,04 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,83-2,95 (m, 3H),
1,76-1,92 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 295 (base,
M+H).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(2,4-dimetoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (85,0 mg, 0,19 mmol) para obtener el
compuesto del título (55,0 mg, 86%) como sólido amorfo amarillo
claro. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa en
una columna OD de Chiracel con IPA 8%/hexano isocrático como
eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,17 (dd, 1H,
J = 1,4, 6,9 Hz), 7,06 (s, IH), 7,01 (s, 1H),
6,50-6,60 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67
(dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 3,12-3,49 (m, 5H), 3,05
(dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,78-2,98 (m, 3H),
1,73-1,91 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 337 (base,
M+H).
(\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolina,
del Ejemplo 17 (1,67 g, 7,79 mmol) se disolvió en dioxano (16 ml)
y NaOH 1M (8 ml). La reacción se enfrió a 0ºC. Se agregó BOC (1,87
g, 8,57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente 18 h. Se
agregó EtOAc (10 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante 10 min.
Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron y se concentraron para obtener un sólido amorfo blanco
(2,30 g). El producto bruto se purificó por cromatografía de columna
(20-40%-EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del
título (2,17 g, 69%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300M Hz) \delta 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (d,
1H, J = 7,3 Hz), 6,61-6,66 (m, 1H),
3,65-3,80 (m, 1H), 3,30-3,50 (m,
1H), 3,10-3,31 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, J = 6,6 Hz),
2,50-2,65 (m, 1H), 2,00-2,20 (m,
2H), 1,75-1,90 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 315 (base,
M+H)
El compuesto del título (0,81 g, 35%) se preparó
por el método del Ejemplo 89 Paso B a partir de
(\pm)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (1,85 g) como sólido blanco amorfo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,01 (s, 1H), 6,98 (s,
1H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,30-3,50
(m, 1H), 3,00-3,30 (m, 5H),
2,50-2,70 (m, 3H), 2,00-2,30 (m,
2H), 1,70-1,90 20 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Se disolvió
(\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (110 mg, 0,28 mmol) en DME (4 30
ml). Se agregó carbonato de sodio 2M (0,75 ml). Se agregó ácido
2,3-diclorofenilborónico (107 mg, 0,56 mmol) seguido
de Pd_{2}(dba)_{3}(14,5 mg, 0,014 mmol).
P(Ph)_{3}(14,7 mg, 0,056 mmol). Se
desgasificó el matraz de reacción y se mantuvo bajo atmósfera de
nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 18 h y se
enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y
luego se agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las
capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se
secaron y se concentraron para obtener un sólido bruto amorfo pardo
(162 mg). El residuo se purificó por cromatografía de columna
(20-0% hexano/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el
compuesto del título (96,8 mg, 75%) como sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,61-7,94 (m, 1H), 7,20 (s, 1 H), 7,18 (d, 1H, 3,3
Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H),
3,45-60 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H),
2,65-2,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m,
2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
El compuesto del título se preparó por el método
de Ejemplo 109 a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de per-butilo (101,7 mg, 0,26 mmol) y ácido
3,4-diclorofenilborónico (97 mg, 0,52 mmol), tras
purificación cromatográfica (91,6 mg, 77%) como sólido amorfo
blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,57 (d, 1H, J =
1,8 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,2, 8,4 Hz),
7,12 (bs, 1H), 7,07 (bs, 1H), 3,62-3,75 (m, 1H),
3,48-60 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H),
2,65-2,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m,
2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 109 a partir de
(\pm)cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (63 mg, 0,16 mmol) y ácido
2-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico
(69 mg, 0,32 mmol), tras purificación cromatográfica (35,9 mg, 46%)
como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz)
\delta 7,69 (s, 1H), 7,51 (bd, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,97 (s, IH), 3,60-3,75 (m,
1H), 3,48-60 (m, 1H), 3,15-3,35 (m,
4H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,10-2,20
(m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm. MS
(Cl, NH3): 493 (base, M+H).
Se disolvió
(\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenil)5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (55 mg, 0,12 mmol) en 20% de TFA en
cloruro de metileno (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La solución de reacción se enfrió a 0ºC y se alcalinizó
con NaOH 1M hasta pH>14. Se separaron las capas. Se extrajo la
fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las capas
orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron. Por concentración
se obtuvo el compuesto del título (43 mg, 100%) como sólido amorfo
amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,37
(dd, 1H, J = 2,6, 7,3 Hz), 7,15-7,23 (m, 2 H), 6,97
(s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,43-3,46 (m, 1H), 3,31 (dt,
1H, J = 4,4, 10,2), 3,03-3,11 (m, 2H),
2,81-2,94 (m, 2H), 2,60-2,80 (m,
4H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,89-1,98
(m, 1H), 1,74-1,85 (m, 1H) ppm. MS (Cl, NH3); 359
(base, M+H).
El compuesto del título (72,6 mg, 100%) se
preparó por el método del Ejemplo 112 a partir de
(\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (90 mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo
amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,58
(d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J =
2,2, 8,4 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,34-3,46
(m, 1H), 3,31 (dt, 1H, J = 4,4, 10,7 Hz), 3,03-3,13
(m, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H),
2,61-2,78 (m, 4H), 2,10-2,19 (m,
2H), 1,74-1,91 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 359 (base,
M+H).
El compuesto del título (21 mg, 90%) se preparó
por el método del Ejemplo 112 a partir de
(\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (28,5 mg, 0,06 mmol) como sólido
amorfo amarillo claro. Se separaron los enantiómeros del compuesto
del título mediante HPLC preparativa con columna OD Chiracel con
IPA 6%/hexano isocrático como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 7,46 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,0
Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H),
3,45-3,50 (m, 1H), 3,32 (dt, 1H, J = 4,4, 10,3 Hz),
3,01-3,12 (m, 2H), 2,84-2,89 (m,
2H), 2,64-2,81 (m, 4H), 2,11-2,23
(m, 2H), 1,90-1,98 (m, 1H), 175-1,86
(m, 1H) ppm. MS (Cl, NH3): 393 (base, M+H).
A
(\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
(26,4 mg, 0,085 mmol) en 0,7 ml de MEK se agregaron Kl (14 mg,
0,085 mmol) y K_{2}CO_{3}(22 mg, 0,26 mmol), y
4-cloro-4'-fluorobutirofenona
(22,2 mg, 0,11 mmol). La suspensión se sometió a reflujo durante 48
h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró
y el residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}(5 ml). La solución
se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (10% MeOH-CH_{2}Cl_{2})
para dar el compuesto del título (18,8 mg, 47%) como sólido blanco
amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
8,00-8,04 (m, 2 H), 7,41 (dd, 1H, j = 1,5, 7,3 Hz),
7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,10-7,20 (m, 4H),
7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,68 (bt, 1H, J = 6,6 Hz),
3,30-3,50 (m, 2H), 3,10-3,30 (m,
2H), 2,92-3,08 (m, 3H), 2,60-2,92
(m, 2H), 2,38-2,58 (m, 3H), 2,27 (t, 1H, J = 11,3
Hz), 1,70-2,05 (m, 4H) ppm. MS (Cl, NH3): 475
(base, M+H).
El compuesto del título (36 mg, 37%) se preparó
por el método del Ejemplo 189 a partir de
(\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
(65,8 mg, 0,19 mmol),
4-cloro-4'-fluorobutirofenona
(50,0 mg, 0,25 mmol), Kl (31,5 mg, 0,19 mmol), y
K_{2}CO_{3}(50,0 mg, 0,57 mmol) tras la purificación
cromatográfica como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 7,90-7,95 (m, 2 H), 7,37 (s,
1H), 7,16 (s, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s,
1H), 3,49 (bt, 1H, J = 8,0 Hz), 3,25-3,45 (m, 2H),
3,02-3,22 (m, 2H), 2,90-3,02 (m,
3H), 2,50-2,88 (m, 2H), 2,10-2,45
(m, 4H), 1,70-2,00 (m, 4H) ppm. MS (Cl, NH3): 509
(base, M+H).
El compuesto del título (19,1 mg, 56%) se preparó
por el método del Ejemplo 189 a partir de
(\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30,0 mg, 0,0,09 mmol),
4-cloro-4'-fluorobutirofenona
(23,0 mg, 0,12 mmol), Kl (15,0 mg, 0,09 mmol), y
K_{2}CO_{3}(37,0 mg, 0,27 mmol) tras purificación
cromatográfica como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 7,91-7,96 (m, 2 H),
7,01-7,19 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,80
(d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,98-3,25 (m, 3H), 2,94 (t,
2H, J = 6,9 Hz), 2,80-2,85 (m, 1H),
2,55-2,75 (m, 3H), 2,20-2,55 (m,
4H), 1,80-2,18 (m, 7H) ppm. MS (ESI): 379 (base,
M+H).
Una mezcla de
(\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]
indol (2,8 g, 14 mmol),
4-cloro-4'-fluorobutirofenona
(4,21 g, 21 mmol), trietilamina (3 ml), Kl (3,48 g, 21 mmol),
dioxano (25 ml), y tolueno (25 ml) se agitó y se sometió a
reflujo durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se
evaporó bajo presión reducida para eliminar los elementos
volátiles. Se trituró el residuo con un pequeño volumen de
diclorometano y se decantó el material insoluble. El proceso se
repitió otras dos veces y se agregó la solución de diclorometano
combinada a una solución de cloruro de hidrógeno 0,5 M en éter (200
ml). Se eliminó por filtración la sal separada, se lavó con éter,
se disolvió de inmediato en una cantidad mínima de agua y se
extrajo la solución con éter. El extracto etéreo se descartó y se
alcalinizó la capa acuosa con hidróxido de sodio al 10% acuoso. La
mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (2X) y el extracto se
secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a presión
reducida, para obtener el compuesto del título (3,3 g, 65%) como
líquido muy viscoso pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz)
\delta 1,70-1,80 (m, 2H),
1,80-2,02 (m, 2H), 2,19 (t, J = 10,9 Hz, 1H),
2,30-2,52 (m, 3H), 2,62-2,72 (m,
1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
3,02-3,20 25 (m, 2H), 3,25-3,42 (m,
2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1HO,
7,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,98-8,03 (m, 2H) ppm. MS
(Cl): 365
(M+H^{+}).
(M+H^{+}).
Paso
A
Se preparó
(6aS,10aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (116 mg, 55%) por el método del
Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
2-fluoro-4-metoxifenilborónico
(158 mg, 1,0 mmol).
Paso
B
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(82 mg, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,24-7,30 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H),
6,65-6,73 '(m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,66-3,71 (m, 1H), 3,32-3,49 (m,
3H), 3,01-3,30 (m, 4H), 2,82-2,97
(m, 2H), 2,25 (bs, 1H), 1,79-1,93 (m, 2H) ppm. MS
- ESI: 325 (MH]+.
Se disolvió
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)
carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) en DME
(7,8 ml). Se agrega Ba(OH)_{2}8 H_{2}O (236,6 mg,
0,75 mmol) en H_{2}O (2,6 ml). Se agrega ácido
4-etoxi-2-trifluorometilfenilborónico
(140 mg, 0:6 mmol), seguido de
Pd(PPh_{3})_{4}(12 mg, 0,01 mmol). Se
elimina el gas del frasco de reacción y se somete a reflujo bajo
atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente se concentra la reacción al vacío. Se agregan
agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separan las capas y se extrae la
fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se
lava son salmuera (2 x 10 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra al vacío y tras la purificación cromatográfica (30%
EtOAc/Hexano) se obtiene el compuesto del título (140 mg, 57%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,20 (d, 2H, J = 5,9
Hz), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 6,2, 2,2 Hz), 6,85 (s, 1H),
6,81 (s, 1H), 4,05-4,10 (m, 3H),
3,82-3,94 (m, 1H), 3,64-3,68 (m,
1H), 3,22-3,44 (m, 4H), 2,84-3,10
(m, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H),
1,42-1,47 (m, 12H) ppm. MS -
ApCI: 489 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-[4-etoxi-2(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido-[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(97 mg, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,17 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,4,
2,6 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,61
(t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,93-3,41 (m, 6H),
2,75-2,86 (m, 3H), 1,62-1,97 (m,
3H), 1,37 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm. MS - ApCI:
389 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el
correspondiente ácido
4-cloro-2-fluorofenilborónico
(175 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica
el compuesto del título (128 mg, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
M Hz) \delta 7,28-7,29 (m,1H),
7,05-7,15 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 3H),
2,80-3,50 (m, 7H), 1,80-1,90 (m,
2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 429
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(66 mg, 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,29-7,35 (m, 1H), 6,99-7,15 (m,
4H), 3,60-3,80 (m, 1H), 2,80-3,50
(m, 9H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H) ppm. MS
20 - ApCI: 329 [M+H^{+}].
(6aS,10aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)carboxilato
de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
4-isopropoxi-2-(trifluorometil)-fenilborónico
(248 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica
el compuesto del título (186 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
M Hz) \delta 7,11-7,18 (m,2H),
6,90-6,94 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,74 s, 1H),
4,50-4,54 (m, 1H), 3,75-3,85 (m,
1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 2,79-3,40
(m, 8H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,21 (d,
6H, J = 5,9 Hz) ppm. MS - ApCI: 503
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-[4-isopropoxi-2(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(96 mg, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,14 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,6,
8,4 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,46-4,54 (m,
1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 2,91-3,39
(m, 6H), 2,73-2,83 (m, 3H),
1,64-1,82 (m, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 5,8 Hz) ppm. MS
- ApCI: 403 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(248 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica
el compuesto del título (196 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
M Hz) \delta 7,21-7,26 (m,2H),
7,01-7,05 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H),
3,90-4,30 (m, 3H), 3,86 (s 3H),
3,64-3,75 (m,-1H) 3,25-3,50 (m, 4H),
3,05-3,12 (m, iH), 2,85-2,95 (m,
1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS
- ApCI: 475 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(94 mg, 61%). ^{1}H RMN (CDCl3, 300 M Hz) \delta
7,20-7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz),
6,85 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,64-3,74
(m, 1H), 3,26-3,48 (m, 3H),
3,02-3,24 (m, 3H), 2,82-2,98 (m,
3H), 1,74-1,96 (m, 3H) ppm. MS
- ApCI: 375 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
fenilborónico (122 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación
cromatográfica el compuesto del título (74 mg, 20%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,49 (d, 2H, J = 7,7 Hz),
7,34-7,40 (m, 2H), 7,25-7,30 (m,
1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H),
3,68-3,70 (m, 1H), 3,24-3,52 (m,
4H), 2,84-3,22 (m, 4H), 1,82-1,94
(m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 377
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-fenil-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(35 mg, 64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,49 (d,
2H, J = 7,7 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H),
7,22-7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (s, 1H),
3,68-3,73 (m, 1H), 2,98-3,56
(m,-6H), 2,82-2,96 (m, 3H),
1,70-1,96 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm. MS
- ApCI: 277 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6a3,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)
carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
2-metilfenilborónico (136 mg, 1,0 mmol) para obtener
tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (90 mg,
46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,11-7,18 (m,4H), 6,82 (s, 1H), 6,-77 (s, 1H),
3,86-4,30 (m, 2H), 3,58-3,64 (m,
1H), 2,76-3,42 (m, 7H), 2,20 (s, 3H),
1,70-1,85 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) ppm. MS
- ApCI: 391 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(52 mg, 78%). \delta 7,09-7,18 (m, 4H), 6,80 (s,
1H), 6,74 (s, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H),
2,93-3,42 (m, 6H), 2,74-2,87 (m,
3H), 2,20 (s, 3H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H)
ppm. MS - ApCI: 291 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
2-(trifluorometil)fenilborónico (190 mg, 1,0 mmol) para
obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título
(175 mg, 79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,69 (d,
1H, J = 7,7 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, j =
7,7, 7,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H),
3,82-4,30 (m, 2H), 3,66-3,71 (m,
1H), 2,88 3,50 (m, 7H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,47 (s,
9H) ppm. MS - ApCI: 445 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-[2-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(92 mg, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,71 (d,
1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 6,9, 7,4 Hz),
7,33-7,42 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (s, 1H),
3,68-3,73 (m, 1H), 3,03-3,48 (m,
7H), 2,83-2,99 (m, 3H), 1,74-1,94
(m, 2H), 1,59 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 345
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el
correspondiente ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (182
mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el
compuesto del título (92 mg, 42%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01-7,04
(m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,02-4,10 (m,
1H), 3,92 (d, 6H, j = 8,1 Hz), 3,64-3,78 (m, 1H),
2,82-3,52 (m, 8H), 1,82-1,90 (m,
2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 437
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-;b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(52 mg, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,16 35
(s, 1H), 7,10 (s, iH), 7,03-7,06 (m, 2H),
6,91(d, 1H, J = -158-8,8 Hz),
3,93 (d, 6H, J = 8,1 Hz), 3,69-3,75 (m, 1H),
2,83-3,52 (m, 9H), 1,74-1,94 (m,
3H) ppm. MS - ApCI: 337 (M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)
carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0.5 mmol) y ácido
2,5-diclorofenilborónico (191 mg, 1,0 mmol) para
obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título
(105 mg, 47%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,30-7,36 (m, 2H), 7,15-7,19 (m,
1H), 7,01 (s, 1H), 3,82-4,22 (m, 2H), 3,823,96 (m,
1H), 2,82-3,52 (m, 7H), 1,82-1,90
(m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 445
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(60 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,18-7,28 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz),
6,92 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H),
3,06-3,41 (m, 6H), 2,74-3,01 (m,
3H), 1,64-1,83 (m, 2H), 1,48 (bs, 1H) ppm. MS
- ApCI: 345 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
3,5-diclorofenilborónico (191 mg, 1,0 mmol) para
obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (85
mg, 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,35 (s, 2H),
7,21 7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H),
3,82-4,22 (m, 2H), 3,65-3,75 (m,
1H), 2,84-3,52 (m, 7H), 1,80-1,90
(m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 445
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(60 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,27 (d,
2H, J = 1,9 Hz), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,05 (s, 1H),
6,99 (s, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H),
3,00-3,41 (m, 5H), 2,91-2,99 (m,
1H), 2,74-2,89 (m, 3H), 1,65-1,83
(m, 2H), 1,49 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 345
(M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el
correspondiente ácido
2-isopropil-4-metoxifenilborónico
(178 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el
compuesto del título (152 mg, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz),
6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,4, 2,9 Hz),
3,80-4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,74-3,78 (m, 1H), 3,05-3,50 (m,
7H), 2,84-2,98 (m, 1H), 1,82-1,94
(m, 2H), 1,48 (s, 9HY, 1,12-1,17 (m, 6H) ppm. MS
- ApCI: 449 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(2-isopropil-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(88 mg, 75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,10 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,81 (s, 1H),
6,70-6,75 (m, 2H), 3,84 (s, 3H),
3,67-3,73 (m, 1H), 3,01-3,50 (m,
7H), 2,82-2,94 (m, 3H), 1,73-1,93
(m, 2H), 1,67 (bs, 1H), 1,14 (m, 6H) ppm. MS -
ApCI: 349 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el
correspondiente ácido
5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenilborónico
(184 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el
compuesto del título (130 mg, 60%). ^{1}H RMN(CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 6,94 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,84 (s, 1H),
6,79-6,82 (m, 2H), 4,02-4,22 (m,
1H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H),
3,64-3,74 (m, 1H), 3,24-3,54 (m,
4H), 2,86-3,22 (m, 3H), 2,22 (s, 3H),
1,82-1,94 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS
- ApCI: 439 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(85 mg, 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 6,93 (d,
1H, J = 13,1 Hz), 6,77-6,82 (m, 3H), 3,90 (s, 3H),
3,66-3,72 (m, 1H), 3,01-3,49 (m,
6H), 2,81-2,94 (m, 3H), 2,23(s, 3H),
1,69-1,93 (m, 3H) ppm. MS -
ApCI: 339 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
4-metoxi-2-metilfenilborónico
(166 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el
compuesto del título (105 mg, 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65-6,79
(m, 4H), 3,75-4,22 (m, 2H), 3,74 (s, 3H),
3,58-3,68 (m, 1H), 3,18-3,42 (m,
4H), 2,76-3,16 (in, 3H), 2,17 (s, 3H),
1,70-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) ppm. MS
- ApCI: 421 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(50 mg, 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,14 (d,
1H, J = 8,5 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H),
3,82, (s, 3H), 3,67-3,69 (m, 1H),
3,02-3,50 (m, 6H), 2,82-2,94 (m,
3H), 2,26 (s, 3H), 1,73-1,93 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H)
ppm. MS - ApCI: 321 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9-(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
2-cloro-4-metoxifenilborónico
(187 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el
compuesto del título (133 mg, 60%). 1H MM (CDCl_{3}, 300 M Hz)
\delta 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,84
(dd, 1H, J 8,5, 2,6 Hz), 3,84-4,24 (m, 2H), 3,84
(s, 3H), 3,68-3,74 (m, 1H),
3,24-3,54 (m, 4H), 2,86-3,26 (m,
3H), 1,84-1,8 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS
- ApCI: 441 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(66 mg, 64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,24 (d,
1H, J = 8,4 Hz), 7,00-7,01 (m, 2H), 6,94 (s, 1H),
6,83 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 3,84 (s, 3H),
3,68-3,74 (m, 1H), 3,02-3,51 (m,
6H), 2,85-2,95 (m, 3H), 1,76-1,93
(m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 341
[M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso C a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido
3-cloro-2-metilfenilborónico
(140 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el
compuesto del título (99 mg, 47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 7,28-7,31 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 4,4
Hz), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 35 1H), 3,82-4,24 (m,
2H), 3,64-3,74 (m, 1H) 3,24-3,54 (m,
-164- I 4H), 2,86-3,26 (m,
3H), 1,86 (s, 3H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,48 (s, 9H)
ppm. MS - ApCI: 425 [M+H^{+}].
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(6aS,10aR)-2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo para obtener el compuesto del título
(48 mg, 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,27-7,30 (m, 1H), 7,07-7,13 (m,
2H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s,1H), 3,67-3,73 (m, 1H),
3,01-3,50 (m, 6H), 2,83-2,94 (m,
3H), 2,29 (s, 3H), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H)
ppm. MS - ApCI: 325 [M+H^{+}].
Paso
A
A una solución de (6aS,
10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,600 g, 1,59 mmol) en DME (35 ml)
se le agregaron ácido
2-formil-4-metoxibencenborónico
(0,344 g, 1,91 mmol),
tetra-bis(trifenilfosfina)paladio(O)
(0,110 g), hidróxido de bario octahidratado (0,753 g, 2,39 mmol), y
H_{2}O (10 ml). La mezcla combinada se sometió a reflujo durante
20 h. Una vez a temperatura ambiente se tomó la mezcla en agua (300
ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados
se secaron con MgSO_{4} y se eliminó el solvente a presión
reducida. Por purificación con HPLC de fase normal con 25% de EtOAc
en hexanos se obtuvo 0,280 g (41%) de
(6aS,10aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo.
Paso
B
Una solución de
(6aS,10aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,066 g, 0,15 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h en un vial cerrado. La solución se
alcalinizó con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, y se eliminó el solvente a presión reducida hasta
obtener 0,042 g (82%) de
2-[(6aS,10aR)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]-2-il]-5-metoxibenzaldehído
como espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,45 (d,
1H), 7,35 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,88
(s, 1H), 3,74 (td, 1H), 3,51-3,24 (m, 3H),
3,23-3,00 (m, 2H), 2,98-2,83 (ai,
1H), 2,00-1,92 (m, 2H). MS (CI): 337
(M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó según el
Ejemplo 305, paso A, a partir de (6aS,
10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo y el correspondiente ácido
2,6-diclorobencenborónico seguido de hidrólisis del
aducto de amina protegida con BOC obtenido mediante el
procedimiento del Ejemplo 305, paso B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
M Hz) \delta 7,38 (dd, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d,
1H), 3,69 (td, 1H), 3,57-3,30(m, 3H),
3,28-3,00 (m, 3H), 3,00-2,83 (m,
3H), 2,20 (bs, 2H), 2,00-1,81 (m, 2H, MS (CI): 346
(M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó según el
Ejemplo 305, Paso A, a partir de (6aS,
10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo y el correspondiente ácido
2-(trifluorometil)bencenborónico, seguido de hidrólisis del
aducto de amina protegida con BOC obtenido mediante el
procedimiento del Ejemplo 305, paso B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300
M Hz) \delta 7,09 (d, 1H), 6,76 (dd, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,63
(dd, 2H), 3,80 (bs, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,41-2,96 (m,
5H), 2,95-2,73 (m, 4H), 2,10 (bs, 2H),
1,98-1,75 (m, 2H). MS (CI): 374 (M+H^{+}).
El compuesto del título se preparó según el
Ejemplo 305, Paso A, a partir de
(6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato
de ter-butilo y el correspondiente ácido
2-(trifluorometil)-bencenborónico seguido de
hidrólisis del aducto de amina protegida con BOC obtenido mediante
el procedimiento del Ejemplo 305, paso B. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1H),
6,79-6,70 (m, 3H), 3,78 (bs, 1H), 3,60 (t, 1H),
3,41-3,18 (m, 2H), 3,17-2,79 (m,
5H), 2,27 (bs, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H). MS (CI): 360
(M+H^{+}).
A una solución de
2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]-2-il]-5metoxibenzaldehpido
(0,156 g, 0,47 mmol) del Ejemplo 305 en THF recién destilado (8 ml)
a -78ºC se le agregó bromuro de metilmagnesio 3,0 M en
éter dietílico (0,88 ml, 2,65 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La
mezcla de reacción se atemperó con cloruro de amonio acuoso (20
ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados
se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad a
presión reducida, para obtener una mezcla de 60% de producto y 40%
de material de partida. Por purificación mediante HPLC de fase
reversa con un gradiente de 0-100% de agua,
acetonitrilo con 0,1% de TFA se obtuvo 0,024 g (15%) de
1-(2-[(6aS,10aR)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-2-il]-5-metoxifenil)etanol
tras la generación de la base libre. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 7,18 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,77 (d,,
1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (dt,
1H), 3,51-3,39 (m, 1H), 3,36-3,28
(m, 2H), 3,21-3,00 (m, 3H),
2,98-2,80 (m, 3H), 2,00-1,78 25 (m,
2H), 1,19 (q, 3H). MS (CI): 351 (M+H^{+}).
Paso
A
Se agregó azida sódica (1,95 g, 30 mmol) en
pequeñas porciones a una solución de
3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
(2,92 g, 20 mmol) en CH_{3}SO_{3}H (50 ml) a 0ºC. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 15 min. Tras 1 h a temperatura ambiente se volcó
sobre hielo (400 ml), se alcalinizó a pH>8 con NaOH 1N a 0ºC y
se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas
se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, y por
cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:1) se obtuvo
1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzoazepin-2-ona
(2,71 g, 85%) como sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 2,18-2,32 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,1
Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13
(td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,10 (br, 1H)
ppm.
Paso
B
Una solución de
1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzoazepin-2-ona
(2,71 g, 16,7 mmol) en THF (40 ml) se agregó gota a gota a una
suspensión de LAH (1,27 g, 33,4 mmol) en éter (150 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 16 h.
Se agregó solución de sal de Rochelle saturada (15 ml) a la mezcla
enfriada con un baño de agua helada. La mezcla se agitó durante 2 h
y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con éter (2
x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), y
se concentró al vacío, y por cromatografía flash en columna
(EtOAc:hexano/3:7) se obtuvo
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina
(2,40 g, 98%) como líquido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 1,58-1,70 (m, 2H),
1,72-1,86 (m, 2H), 2,72-2,82 (m,
2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,78 (br, 1H), 6,74 (dd, J =
1,1, 7,7 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (td, J=7,5,
1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ppm.
Paso
C
Una solución de nitrito de sodio (1,35 g, 19,6
mmol) en agua (4,0 ml) se agregó gota a gota a una solución de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzoazepina
(2,40 g, 16,3 mmol) en AcOH (10 ml) a 0-10ºC. La
mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min, a temperatura ambiente durante
1 h y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y por
cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:9) se obtuvo
1-nitroso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina
(2,-60 g, 91%) como líquido pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M
Hz) \delta 1,70-1,85 (m,
4H),2,70-2,82 (m, 2H), 3,92 (br, 2H),
7,25-7,32 (m, 1H), 7,32-7,40 (m,
2H), 7,40-7,48 (m, 1H) ppm.
Paso
D
Una solución de
1-nitroso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina
(2,60 g, 14,7 mmol) en THF (40 ml) se agregó gota a gota bajo
N_{2} a una suspensión de LAH (0,56 g, 14,7 mmol) en THF (10 ml)
se enfrió con un baño de hielo, para que la temperatura no
aumentara por encima de 15ºC. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, se atemperó con solución de sal de Rochelle
saturada (15 ml) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y por
cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:4) se obtuvo
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-amina
(1,63 g, 68%) como sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 1,50-1,72 (m, 2H),
1,78-1,92 (m, 2H), 2,70-2,82 (m,
2H), 3,180-3,22 (m, 2H), 3,78 (br, 2H), 6,91 (td, J
= 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J =
8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H) ppm.
Paso
E
Una mezcla de hidrocloruro de
4-piperidona monohidratada (1,54 g, 10 mmol) y
2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepin-amina
(1,62 g, 10 mmol) en IPA (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 h y
se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó HCl concentrado (0,82
ml, 10 mmol) y la mezcla obtenida se sometió a reflujo durante 3 h
antes de enfriar a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se
enjuagó con IPA frío (2 x 20 ml) y se concentró al vacío. Se obtuvo
hidrocloruro de
4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
(1,88 g, 71%) como sólido rosado. El hidrocloruro de
4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
(20 mg, 0,076 mmol) en agua (1,0 ml) se alcalinizó con NaOH 1N
hasta pH>14 y se extrajo con CHCl_{3}(3 x 10 ml). La
capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvo
4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[C,3-b]indol
(16 mg, 95%) como espuma rosada. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz)
\delta 1,83 (br, 1H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,72 (t,
J = 5,7 Hz, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,25 (t, J = 5,6
Hz, 2H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,05 (t, j = 1,6 Hz,
2H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (dd,
J = 1,0, 7,4 Hz, 1H) ppm.
\newpage
Paso
F
Se agregó NaCNBH_{3}(0,94 g, 15 mmol) en
pequeñas porciones a una solución de hidrocloruro de
4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1hi]pirido[4,3-b]indol
(1,32 g, 5,0 mmol) en TFA (15 ml) a 0ºC. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se trató cuidadosamente
con HCl 6 N (10 ml) y se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla
se alcalinizó con NaOH 50% y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}(3 x 20 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto del
título (1,0 g, 89%) como aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3},
300 M Hz) \delta 1,48-1,68 (m, 1H),
1,68-2,10 (m, 7H), 2,42-2,72 (m,
3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz,
1H), 3,12-3,55 (m, 2H), 6,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H),
6,92 (dd, J = 2,5, 7,4 Hz, 2H) ppm.
(\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo NaOH (10 ml) se agregó a una solución
de (\pm)-cis
4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
(1,00 g, 4.37 mmol) y dicarbonato de
di-ter-butilo (1,05 g, 4,8 mmol) en
1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h
a temperatura ambiente. El solvente se concentró al vacío y se
agregó EtOAc (30 ml). La solución se lavó con salmuera (30 ml),
se secó (MgSo_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía
flash en columna (EtOAc:hexano/1:4) se obtuvo el compuesto del
título (1,2 g, 83%) como sólido blanco.
Paso
A
Se obtuvo
(8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo a partir de
(\pm)-cis-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo mediante HPLC preparativa en una
columna OD de Chiracel (2% IPA en hexano).
Paso
B
Se agitó
(8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,24 g, 0,73 mmol) en TFA 20% en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h antes
de alcalinizar la solución con NH_{4}OH saturado hasta pH>10.
Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó
con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío.
El compuesto del título (0,16 g, 94%) se obtuvo como espuma blanca.
El espectro ^{1}H RMN fue idéntico al del
(\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
del Ejemplo 310.
Paso
A
Se obtuvo
(8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo a partir de
(\pm)-cis-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo mediante HPLC preparativa en una
columna OD Chiracel (2% IPA en hexano).
Paso
B
El compuesto del título (0,063 g, 98%) se preparó
mediante el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo
(0,092 g, 0,28 mmol) como espuma blanca. El espectro ^{1}H RMN fue idéntico al del (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol del Ejemplo 310.
(0,092 g, 0,28 mmol) como espuma blanca. El espectro ^{1}H RMN fue idéntico al del (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol del Ejemplo 310.
Una solución de NBS (0,29 g, 1,6 mmol) en DMF
(2,0 ml) se agregó gota a gota a una solución de
(8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,52 g, 1,6 mmol) en DMF (3,0 ml) a
0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura
ambiente durante 0,5 h antes de volcar sobre agua (10 ml). La
mezcla lechosa se extrajo con EtOAC (3 x 10 ml) y se extracto se
secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía flash
en columna (EtOAc/hexano/1:4) se obtuvo el compuesto del
título
(0,58 g, 89%) como sólido blanco.
(0,58 g, 89%) como sólido blanco.
Paso
A
Se desgasificó una mezcla de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol),
Ba(OH)_{2}.8H_{2}O (0,32 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (7,5 g, 0,0075 mmol) y PPh_{3}
(5,24 g, 0,02 mmol) en DME (10 ml) y agua (2,5 ml) y se sometió a
reflujo durante 8 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se
concentró al vacío y se agregó EtOAc (20 ml). La solución se lavó
con Na_{2}Co_{3} saturado (2 x 10 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) se concentró al vacío y con cromatografía flash
en columna (EtOAc:hexano/1:9) se obtuvo
(8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butol (0,16 g, 66%) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título se preparó por el método
general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butol (0,14 g, 0,30 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,79-1,90 (m,
2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,48-2,80
(m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 6,3, 12,4
Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H),
3,25-3,42 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,00 (s, 1H),
7,20-7,30 (m, 2H), 7,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H)
ppm.
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,14 g, 59%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C, a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,3-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd
(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,250 mmol),
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,10 g, 92%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,14 g, 0,30 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,79-1,92 (m,2H),
1,92-2,08 (m, 3H), 2,15-2,80 (m,
4H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz,
1H), 3,10-3,34 (m, 2H), 3,34-3,42
(m, 1H), 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
7,12-7,25 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H)
ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Paso
A
Se prepara
(8aS,12aR)-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,070 g, 30%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C, a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
3,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd
(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,250 mmol),
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,040 g, 72%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(8aS,12aR)-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,70 g, 0,15 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,92 (m,2H),
1,92-2,10 (m, 3H), 2,23 (br, 1H),
2,48-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m,
3H), 3,06 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,14-3,25 (m,
1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,35 (d, J =
2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz,
1H) ppm.
Paso
A
Se prepara
(8aS,12aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,13 g, 55%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C, a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
3,5-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd
(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,250 mmol),
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 473 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,10 g, 92%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(8aS,12aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,14 g, 0,30 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,90-2,15 (m, 5H), 2,48-65 (m,
2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,82-2,90
(m, 2H), 3,07 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12-3,26
(m, 1H), 3,26-3,40 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (t,
J = 1,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 373 (base,
M+H).
Paso
A
Se desgasificó una mezcla de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
2,5-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol) e
Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) en DME (15
ml) a 40-50ºC antes de agregar
Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol). Se volvió a
eliminar el gas como se describió antes y se sometió a reflujo
durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y se agregó EtOAc (20
ml). La solución se lavó con Na_{2}CO_{3} (2 x 10 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía
flash en columna EtOAc:hexano/1:9) se obtuvo
(8aS,12aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,098 g, 83%) como espuma blanca. MS
(ESI): 473 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,077 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,098 g, 0,21 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 2H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,48-2,80
(m, 3H), 2,85-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4
Hz, 1H), 3,15-3,35 (m, 2H),
3,35-3,44 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18
(dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J =
8,6 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Paso
A
Se eliminó el gas de una mezcla de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
2,6-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol)
Pd(dppf)_{2}Cl_{2}(10 mg, 0,012 mmol) y TEA
(1,0 g, 0,50 mmol) en DME (15 ml) a 40-50ºC y se
sometió a reflujo durante 32 h. La mezcla se concentró al vacío y se
agregó EtOAc (20 ml). La solución se lavó con Na_{2}CO_{3} (2 x
10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío.
Mediante HPLC de fase normal (EtOAc al 5% en hexano) se obtuvo
(8aS,12aR)-2-(2,6-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,030 g, 26%) como espuma blanca. MS
(ESI): 473 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,025 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,6-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,030 g, 0,060 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,88 (m,
2H), 1,88-2,10 (m, 3H), 2,48-2,80
(m, 4H), 2,82-3,00 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 6,3, 12,4
Hz, 1H), 3,15-3,38 (m, 2H),
3,38-3,44 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,14 (t, J = 8,0
1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 67%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol),
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 439 (base, M+S).
Paso
B
El compuesto del título (0,087 g, 77%) se preparó
a partir del método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,33 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,48-2,78 (m, 3H), 2,88-3,02
(m, 3H), 3,10 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,35
(m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,63 (br, 1H), 7,01 (s,
1H), 7,05 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H),
7,43 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(3-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 55%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo
(0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
(0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
Paso
B
El compuesto del título (0,045 g, 100%) se
preparó a partir del método general del Ejemplo 312, paso B a
partir de
(8aS,12aR)-2-(3-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,33 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,43 (br, 1H)
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,40-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00
(m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,42
(m, 3H), 7,14 (s, 2H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 339
(base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,11 g, 50%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo
(0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
(0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
Paso
B
El compuesto del título (0,084 g, 99%) se preparó
a partir del método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,33 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,80-3,05
(m, 4H), 3,12 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,42
(m, 3H), 7,14 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4
Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
\newpage
Paso
A
Se preparó
(\pm)-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,045 g, 21%) según el método general
del Ejemplo 320, paso A a partir de
(\pm)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,6-difluorofenilborónico (0,32 g, 2,0 mmol),
Pd(dppf)_{2}Cl_{2} (24 mg, 0,030 mmol), TEA (1,6
ml, 11 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,017 g, 49%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,6-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,045 g, 0,10 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,50-2,80 (m, 3H), 2,80-3,05
(m, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H),
3,20-3,35 (m, 2H), 3,35-3,42 (m,
1H), 6,94 ( (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H),
7,15-7,22 (m, 1H). ppm
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,040 g, 18%) según el método
general del Ejemplo 320, paso A a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,6-difluorofenilborónico (0,32 g, 2,0 mmol),
Pd(dppf)_{2}Cl_{2} (24 mg, 0,030 mmol), TEA (1,6
M, 11 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (9,0 g, 29%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,6-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,40 g, 0,091 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN era idéntico al de
(\pm)-cis-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2,3-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,069 g, 63%) según el método
general del Ejemplo 319, paso A a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
2,3-difluorofenilborónico (0,080 g, 0,5 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2} (12 mg, 0,010 mmol) e
Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma
blanca. MS (ESI): 441 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,053 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2,3-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,069 g, 0,16 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), -1,70-2,10 (m,
5H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,85-3,02
(m, 3H), 3,12 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,60
(m, 4H), 7,00, 7,22 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 341 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(3,4-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,078 g, 71%) según el método
general del Ejemplo 319, paso A a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
3,4-difluorofenilborónico (0,080 g, 0,50 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2} (12 mg, 0,010 mmol) e
Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma
blanca. MS (ESI): 441 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,055 g, 92%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(3,4-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,078 g, 0,18 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,50-2,80 (m, 3H), 2,92-3,05
(m, 3H), 3,14 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,22-3,42
(m, 4H), 3,49 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 5H) ppm. MS
(ESI): 341 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(3-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,13 g, 62%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
3-fluorofenilborónico (0,14 g, 1,0 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 423 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,025 g, 93%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(3-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,035 g, 0,083 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,17 (m,
6H), 2,48-2,82 (m, 3H), 2,82-3,05
(m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15-3,40
(m, 3H), 6,88-6,96 (m, 1H), 7,15 (s, 2H),
7,18-7,26 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H)
ppm. MS (ESI): 323 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,21 g, 82%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico
(0,22 g, 1,0 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,15 g, 87%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,21 g, 0,41 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,90-2,20 (m, 4H), 2,48-2,80
(m, 3H), 2,80-2,00 (m, 3H) 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4
Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H),
3,25-3,36 (m, 1H), 3,36-3,45 (m,
1H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,70
(s, 1H) ppm.
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 64%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-cloro-4-metoxifenilborónico
(0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17
mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,12 g, 97%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,32 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,85 (m,
2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,10-2,30
(m, 2H), 2,48-2,72 (m, 3H) 2,88-3,00
(m,1H), 3,08-3,40 (m, 4H),
3,48-3,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 2,4,
8,4 Hz, 1H), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,4
Hz, 1H) ppm.
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[2-fluoro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,16 g, 69%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-fluoro-4-metoxifenilborónico
(0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17
mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca. MS (ESI): 453 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,11 g, 94%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[2-fluoro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,34 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,50-2,80
(m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H) 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4
Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H),
3,25-3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
6,64-6,76 (M, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31
(t, J = 8,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 353 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-metilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,095 g, 42%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
4-metoxi-2-metilfenilborónico
(0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17
mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,071 g, 96%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-metilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,095 g, 0,21 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,92 (m,
2H), 1,92-2,10 (m, 3H), 2,28 (s, 3H),
2,45-2,60 (m, 3H) 2,62-2,78 (m,1H),
2,85-2,98 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H),
3,12-3,40 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,
70-6,80 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,14
(d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 349 (base, M+H)
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 64%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,22 g, 1,0 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 503 (base, M+H).
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 503 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,13 g, 84%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,39 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,85 (m,
2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,45-2,62
(m, 2H), 2,62-2,75 (m, 1H) 2,80-2,95
(m,3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,8-3,20
(m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (s,
1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H),
7,18-7,25 (m, 2H), ppm. MS (ESI): 403 (base,
M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 61%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-(trifluorometil)fenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 473 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,11 g, 96%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,31 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,92 (m,
2H), 1,92-2,25 (m, 3H), 2,45-2,65
(m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H) 2,80-3,00
(m,4H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12-3,25
(m, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s,
1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H). ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,17 g, 63%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17
mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca. MS (ESI): 531 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,14 g, 100%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,17 g, 0,32 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H),
1,70-2,10 (m, 5H), 2,45-2,78 (m,
3H), 2,85-3,00 (m, 3H), 3,00-3,10
(m,1H), 3,12-3,32 (m, 4H), 4,62 (p, J = 6,0 Hz, 1H),
6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H),
7,18-7,26 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 431 (base,
M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[2,4-bis-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (047 g, 17%) según el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(8aR,12aS)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico
(0,26 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12
mg, 0,010 mmol) e Ba(OH)_{2}(2,0 M, 1,0 ml,
2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 541 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,038 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,47 g, 0,087 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,40-1,80 (m, 3H), 1,80-2,30 (m,
5H), 2,30-2,72 (m, 3H), 2,72-3,00
(m, 1H), 3,00-3,50 (m, 5H) 6,83 (s, 1H), 6,84 (s,
1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,87 (s,
1H) ppm. MS (ESI): 441 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 84%) según el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
4-fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,10 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12
mg, 0,010 mmol) y Ba (OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51
mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 491 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,042 g, 52%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,21 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,48-2,65 (m, 2H), 2,65-2,80
(m, 1H), 2,85-3,20 (m, 4H) 3,20-3,42
(m,4H), 7,10 (s, 2H), 7,20 (t, J = 9,3, 1H),
6,60-7,70 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H)
ppm. MS (ESI): 391 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 84%) según el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
4-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,15 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12
mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml,
0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 588 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,079 g, 98%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 0,21 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 2H), 1,70-1,95 (m,
2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,28-2,76
(m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4
Hz, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,84 (br, 2H),
6,77-6,90 (m, 3H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12
(d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 388 (perdió dos grupos BOC)
(base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)-fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 81%) según el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
4-4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,16 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12
mg, 0,010 mmol) e Ba (OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51
mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 602 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,081 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 0,20 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,48-2,78 (m, 3H), 2,80-3,00
(m, 4H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,40
(m, 3H), 3,91 (br, 2H), 6,74 (d, J = 2,6, 8,2 Hz 1H), 7,15 (d, J =
8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 402 (perdió dos grupos BOC) (base,
M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2-formilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,081 g, 38%) según el método
general del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-formilfenilborónico (0,15 g, 1,0 mmol),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
Na_{2}CO_{3}(2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
MS (ESI): 433 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,021 g, 91%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2-formilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,030 g, 0,070 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,88 (m, 3H), 1,90-2,12 (m,
4H), 2,52-2,80 (m, 3H), 2,87-3,04
(m, 3H), 3,08-3,20 (m, 1H) 3,24-3,38
(m, 2H), 3,38-3,44 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (s,
1H), 7,38-7,46 (m, 2H) 7,66 (td, J = 7,5, 1,4 Hz,
1H), 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H) ppm. MS (ESI):
333 (base, M+H).
Paso
A
Se agregó NaBH_{4} (0,050 g, 1,3 mmol) en una
porción a una solución de
(8aS,12aR)-2-(2-formilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,051 g, 0,12 mmol) en MeoH (12 ml)
a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 h, se atemperó con acetona (5,0 ml), y se concentró al
vacío. Se agregó agua al residuo y se extrajo con EtOAc (3 x 10
ml). La capa orgánica combinada se secó, se concentró al vacío y
por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:4 se obtuvo
(8aS,12aR)-2-[2-(hidroximetil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,043 g, 84%) como sólido blanco. MS
(ESI): 435 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,033 g, 100%) se
preparó por el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-[2-(hidroximetil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,043 g, 0,10 mmol como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,95 (m, 3H), 1,95-2,10 (m,
3H), 2,44-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00
(m, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H),
3,10-3,40 (m, 3H), 4,65 (br, 2H), 6,92 (s, 1H),
6,95 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 3H)
7,50-7,57 (m, 1H) ppm. MS (ESI): 335 (base,
M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,094 g, 41%) según el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-formil-4-metoxifenilborónico
(0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17
mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3}(2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol)
como espuma blanca. MS (ESI): 463 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,060 g, 81%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,094 g, 0,20 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m,
2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,50-2,76
(m, 3H), 2,85-3,08 (m, 3H),
3,08-3,20 (m, 1H) 3,25-3,42 (m,
3H), 3,47 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,16
(dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J =
2,6 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 363 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,54 g) como subproducto del Ejemplo
342 como espuma blanca. MS (ESI): 465 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,42 g, 100%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,054 g, 0,12 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,68 (m, 1H), 1,68-2,10 (m,
5H), 2,40-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00
(m, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H) 3,10-3,40
(m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,62 (br, 2H), 6,78-6,92 (m,
3H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS
(ESI): 365 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(8aS,12aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,095 g, 86%) según el método
general del Ejemplo 319, paso C a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
4-ciano-2-metilfenilborónico
(0,080 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12
mg, 0,010 mmol), y Ba (OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol)
como espuma blanca. MS (ESI): 444 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,074 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,095 g, 0,21 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m,
5H), 2,32 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J =
6,3, 12,4 Hz, H1), 3,20-3,50 (m, 4H), 6,85 (s, 2H),
7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H)
ppm. MS (ESI): 344 (base, M+H).
Se agregó CH_{3}MgBr (1M, 2,3 ml, 2,3 mmol) a
una solución de
2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-5-metoxi-benzaldehído
(0,080 g, 0,23 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h y se atemperó con agua (5,0 ml).
La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y la capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, por
HPLC de fase reversa (H_{2}O-CH_{3}CN.TFA
(0,05%)) se obtuvo el compuesto del título (2,0 mg, 4%). MS (ESI):
379 (base, M+H).
El compuesto del título (7,73 g, 97%) se preparó
según el método del Ejemplo 314 a partir de
(7aS,11aR)-5,6,7a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (6,40 g, 20 mmol) y NBS (3,63 g, 20
mmol) como sólido blanco.
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(2,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 63%) se preparó por el método
del Ejemplo 315 a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol),
Ba(OH)_{2}.8H_{2}O (0,32 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3}
(7,5 mg, 0,0075 mmol) y PPh_{3} (5,24 mg, 0,02 mmol) como espuma blanca.
(7,5 mg, 0,0075 mmol) y PPh_{3} (5,24 mg, 0,02 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,087 g, 77%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,32 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,75-2,00 (m, 2H), 2,08-2,30 (m,
3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-2,92
(m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H),
3,28-3,35 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J =
1,3 Hz, 1H) ppm.
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,085 g, 37%) se preparó por el
método del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
3,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 459 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,066 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,085 g, 0,19 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,82-2,98
(m, 2H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,20-3,38 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), (s, 1H), 3,64(br, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,34
(dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J =
1,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(3,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,045 g, 40%) se preparó por el
método del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,098 g, 0,25 mmol), ácido
3,5-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (8,8 mg, 0,013
mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 0,5 ml, 1,0 mmol) como espuma
blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,035 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(3,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,045 g, 0,10 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96
(m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,21 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 7,37 (d,
J = 1,9 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(2,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,080 g, 55%) se preparó por el
método del Ejemplo 319, paso A a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,13 g, 0,32 mmol), ácido
2,5-diclorofenilborónico (0,12 g, 0,64 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (14 mg, 0,012 mmol) y
Ba(OH)_{2} (0,17M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma
blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,063 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,080 g, 0,17 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96
(m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 8,4 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz) ppm. MS (ESI): 359
(base, M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(2,6-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,023 g, 19%) se preparó por el
método del Ejemplo 320, paso A a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido
2,6-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,52 mmol),
Pd_{2}(dppf)_{2}Cl_{2} (10 mg, 0,012 mmol) y
TEA (1,0 ml, 7,2 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,018 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2,6-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,023 g, 0,50 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96
(m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d,
J = 8,0 Hz) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(2-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,054 g, 51%) se preparó por el
método del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,098 g, 0,25 mmol), ácido
2-clorofenilborónico (0,078 g, 0,5 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (8,8 mg, 0,013 mmol)
y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 0,5 ml, 1,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 425 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,040 g, 99%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,054 g, 0,13 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96
(m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,12-7,35 (m, 3H),
7,35-7,46 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 325 (base,
M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(3-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,060 g, 57%) se preparó por el
método del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,098 g, 0,25 mmol), ácido
3-clorofenilborónico (0,078 g, 0,5 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (8,8 mg, 0,013 mmol)
y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 0,5 ml, 1,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 425 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,046 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(3-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,060 g, 0,14 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96
(m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M,
1H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H),
7,48 (t, J = 1,7, 1H) ppm. MS (ESI): 325 (base, M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-(4-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,045 g, 21%) se preparó por el
método del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
4-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 425 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,033 g, 99%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,045 g, 0,11 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,58-2,82 (m, 4H), 2,82-3,06
(m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,40 (m, 1H), 3,40-3,48 (M,
1H), 7,11 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d,
J = 8,4 Hz) ppm. MS (ESI): 325 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,064 g, 15%) por el método general
del Ejemplo 320, paso A a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,39 g, 1,0 mmol), ácido
2,6-difluorofenilborónico (0,63 g, 4,0 mmol),
Pd_{2}(dppf)_{2}Cl_{2} (48 mg, 0,06 mmol) TEA
(3,0 ml, 22 mmol) como espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,029 g, 59%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,064 g, 0,15 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,25 (m,
2H), 2,58-2,83 (m, 4H), 2,83-3,08
(m, 2H), 3,08-3,60 (m, 5H),
6,85-7,08 (m, 4H), 7,08-7,22 (m,
1H) ppm.
Una mezcla de
(7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,050 g, 0,15 mmol), HCHO (0,20 ml,
2,9 mmol) y ácido fórmico (1,0 ml, 2,9 mmol) se calentó a 80ºC
durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (5,0
ml) y la solución se alcalinizó con Na_{2}CO_{3} saturado
hasta pH > 8. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) 7 por cromatografía flash en
columna (1-5% MeOH en CHCl_{3}) se obtuvo el
compuesto del título (0,032 g, 62% como espuma blanca. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,00-2,20 (m, 5H),
2,20-2,50 (m, 4H), 2,55-2,68 (m,
1H), 2,68-2,82 (m, 3H), 2,86-2,98
(m, 1H), 3,28-3,42 (m, 3H),
6,90-7,08 (m, 4H), 7,14-7,25 (m, 1H)
ppm.
MS (ESI): 341 (base, M+H)
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2,3-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 70%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,3-difluorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 427 (base, M+H)
\newpage
Paso
B
El compuesto del título (0,10 g, 88%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2,3-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,35 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,75-2,00 (m, 2H), 2,05-2,30 (m,
3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-2,90
(m, 2H), 3,02-3,16 (m, 2H),
3,24-3,38 (m, 1H), 3,38-3,48 (m,
1H), 6,94-7,20 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 327 (base
(M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(3,4-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,77 g, 72%) por el método general
del Ejemplo 319, paso A, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
3,4-difluorofenilborónico (0,080 g, 0,50 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol),
Ba(OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como
espuma blanca. MS (ESI): 427 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,54 g, 90%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(3,4-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,77 g, 0,18 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,70-2,00 (m, 4H), 2,10-2,50 (m,
3H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,79-2,85
(m, 2H), 3,10-3,60 (m, 5H),
7,06-7,35 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 327 (base
(M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(3-fluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,55 g, 52%) por el método general
del Ejemplo 319, paso A, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
3-fluorofenilborónico (0,70 g, 0,50 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol)
Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma
blanca. MS (ESI): 409 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,42 g, 100%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(3-fluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,55 g, 0,13 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,05-2,22 (m, 4H), 2,55-2,68 (m,
1H), 2,68-2,80 (m, 3H), 3,00-3,20
(m, 2H), 3,20-3,48 (m, 4H),
5,00-5,50 (br, 1H), 6,85-7,00 (m,
1H), 7,08-7,40 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 309 (base
(M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,053 g, 23%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-cloro-4-metoxifenilborónico
(0,19 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca.
Paso
B
El compuesto del título (0,035 g, 85%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,53 g, 0,12 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,68-2,80
(m, 2H), 2,85-3,05 (m, 3H),
3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m,
1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H)
7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d,
J = 8,4 Hz 1H) ppm.
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 68%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-fluoro-4-metoxifenilborónico
(0,17 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca. MS (ESI): 339 (base, M+H)
Paso
B
El compuesto del título (0,11 g, 94%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 0,34 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,70-1,88 (m, 1H), 1,88-2,0o (m,
1H), 2,00-2,20 (m, 3H), 2,55-2,80
(m, 1H), 2,80-2,96 (m, 2H),
3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,37 (m,
1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H),
6,64-6,75 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,29
(t, J = 8,8 Hz, 1H), ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,15 g, 68%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
4-metoxi-2-metilfenilborónico
(0,17 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como
espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,095 g, 97%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,13 g, 0,29 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,74-1,88 (m, 1H), 1,88-2,00 (m,
1H), 2,05-2,28 (m, 3H), 2,28 (s, 1H),
2,55-2,80 (m, 4H), 2,80-2,92 (m,
2H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,28-3,36
(m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,82(s, 1H)
6,70-6,82 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4
Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 349 (base M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (3,02 g, 61%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (3,93 g, 10 mmol), ácido
4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(4,40 g, 20 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2}
(0,35 g, 0,50 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 20 ml, 40 mmol) como
sólido blanco. MS (ESI): 489 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (2,38 g, 99%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)ifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (3,02 g, 6,1 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,05 (m, 2H), 2,08-2,10 (m,
3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-2,96
(m, 2H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,32 (td, J = 4,0, 10,0
Hz, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,81 (s,
1H), 6,85 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H),
7,20-7,28 (m, 2H) ppm. (ESI): 389 (base, M+H).
Se agregó BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,91 M,
0,66 ml, 0,60 mmol) gota a gota a una solución de
(7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,049 g, 0,10 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La
mezcla se agitó durante 18 h antes de atemperar con agua (5,0 ml).
La mezcla se alcalinizó con NaHCO_{3} saturado hasta pH \sim 8
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica
combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Por
HPLC de fase inversa
(H_{2}O-CH_{3}CN-TFA (0,05%)) se
obtuvo el compuesto del título (0,012 g, 32%) como sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,00-2,22 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96
(m, 2H), 3,07-3,20 (m, 2H),
3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (m,
1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H),
7,30 (d, J = 8,4 Hz) ppm. (ESI): 375 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,
2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,041 g, 18%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H).
2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,041 g, 18%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,030 g, 94%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,041 g, 0,090 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,08 (m, 2H), 2,08-2,28 (m,
2H), 2,43 (br, 1H), 2,60-2,80 (m, 4H),
2,85-2,98 (m, 2H), 3,07-3,20 (m,
2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,40-3,48
(m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz,
1H) ppm. (ESI): 359 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',
4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,16 g, 61%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,18 g, 0,73 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 489 (base, M+H).
4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,16 g, 61%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,18 g, 0,73 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 489 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,13 g, 100%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,16 g, 0,31 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,38 (d, J =
6,0 Hz, 6H), 1,70-188 (m, 1H),
1,88-2,00 (m, 1H), 2,02-2,18 (m,
3H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,80-2,98
(m, 2H), 3,00-3,13 (m, 2H),
3,25-3,37 (m, 1H), 3,38-3,55 (m,
1H), 4,61 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m,
2H) ppm. (ESI): 417 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,029 g, 11%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico
(0,26 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 527 (base, M+H).
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 527 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,023 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,029 g, 0,055 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,10-2,30 (m, 4H), 2,50-2,70 (m,
3H), 2,70-2,86 (m, 2H), 3,10-3,55
(m, 5H), 6,90 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,97 (s 1H) ppm. (ESI): 427 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,093 g, 75%) por el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido
4-fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,11 g, 0,51 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12
mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51
mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 477 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,071 g, 97%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,093 g, 0,19 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,08-2,12 (m, 4H), 2,58-2,85 (m,
4H), 3,02-3,24 (m, 2H), 3,28-3,50
(m, 5H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H),
7,58-7,68 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H)
ppm. (ESI): 377 (base, M+H).
Paso
A
(7aS,11aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,13 g, 93%) se preparó por el método
general del Ejemplo 319, paso A, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,15 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12
mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51
mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 574 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,079 g, 72%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)ifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,13 g, 0,23 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,78-2,0 (m, 1H), 2,05-2,22 (m, 2H),
2,58-2,80 (m, 4H), 2,80-2,98 (m,
2H), 3,04-3,16 (m, 2H), 3,28-3,38
(m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3, 82 (br, 3H),
6,72-6,88 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11
(d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm. (ESI): 374 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 82%) por el método general
del Ejemplo 319, paso A, a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido
4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico
(0,16 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12
mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51
mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 588 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,071 g, 71%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)ifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,12 g, 0,20 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,78-2,0 (m, 2H), 2,05-2,25 (m, 2H),
2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-3,00 (m,
5H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,28-3,40
(m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,91 (br, 2H),
6,73-(dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ppm. (ESI): 388 (base,
M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,073 g, 65%) por el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido
4-ciano-2-metilfenilborónico
(0,88 g, 0,52 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12
mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51
mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 430 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,050 g, 89%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de
(7aS,11aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,073 g, 0,17 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,10-2,20 (m, 4H), 2,30 (s,1H),
2,55-2,70 (m, 1H), 2,70-2,80 (m,
3H), 3,07-3,26 (m, 2H), 3,26-3,48
(m, 5H), 6,84 (s, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7
Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) ppm. (ESI): 330 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2-formilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,091 g, 44%) por el método general
del Ejemplo 319, paso A a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido
2-formilfenilborónico (0,15 g, 1,0 mmol),
Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol)
y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS
(ESI): 419 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,021 g, 91%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-formilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,030 g, 0,070 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,94-2,24 (m, 4H), 2,59-2,82 (m 5H),
3,00-3,24 (m, 2H) 3,28-3,42 (m,
3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,97 (s, 1H),
7,38-7,46 (m, 2H), 7,66 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H),
7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H) ppm. (ESI): 319
(base,
M+H).
M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-[2-(hidroximetil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,42 g, 69%) por el método del
Ejemplo 341 a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-formilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,061 g, 0,15 mmol) y NaBH_{4}
(0,060 g, 1,6 mmol) como sólido blanco. MS (ESI): 421 (base,
M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,032 g, 100%) se
preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de
(7aS,11aR)-2-[2-hidroximetil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,042 g, 0,10 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,04 (m, 2H), 2,08-2,20 (m,
2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 2,82-2,97
(m, 2H), 3,04-3,20 (m, 2H),
3,20-3,38 (m, 1H), 3,38-3,42 (m,
1H), 4,65 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (s, 1H),
7,22-7,38 (m, 3H), 7,50-7,57 (m,
1H) ppm. (ESI): 321 (base, M+H).
Paso
A
Se preparó
(7aS,11aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,084 g, 38%) por el método general
del Ejemplo 89, paso C a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido
2-formil-4-metoxifenilborónico
(0,18 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H).
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,056 g, 86%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,084 g, 0,19 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,00-2,10 (m, 2H), 2,10-2,25 (m,
2H), 2,59-2,82 (m, 4H), 2,98-3,20
(m, 2H), 3,20-3,40 (m, 3H),
3,42-3,52 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,92
(s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 349 (base,
M+H).
Paso
A:
Se obtuvo
(7aS,11aR)-2-[2-(hidroximentil)-4-metoxifenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,016) como subproducto del Ejemplo
375. MS (ESI): 451 (base, M+H).
Paso
B
El compuesto del título (0,010 g, 83%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-[2-hidroximetil)4-metoxifenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (0,016 g, 0,036 mmol) como espuma
blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,70-2,02 (m, 2H), 2,08-2,20 (m,
2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 2,80-2,95
(m, 2H), 3,00-3,14 (m, 2H),
3,28-3,38 (m, 1H), 3,38-3,46 (m,
1H), 3,87 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H),
7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI):
351 (base, M+H).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
amarillo (81 mg, 79%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319,
paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (100 mg, 0,25 mmol) y ácido
4-etoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(83 mg, 0,5 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,37
(t,3H, J = 7,0 Hz), 1,44-1,58 (m, 1H),
1,66-1,84 (m, 2H), 1,89-2,00 (m,
3H), 2,42-2,73 (m, 3H), 2,80-3,04
(m, 5H), 3,10-3,36 (m, 3H), 4,01 (q, 2H, J = 7,00
Hz), 6,77 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz),
7,13-7,19 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 417 (base,
M+H).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
amarillo (56 mg, 56%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319,
paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,8,9,10,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (100 mg, 0,25 mmol) y ácido
4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(76 mg, 0,5 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,46
(t,3H, J = 7,0 Hz), 1,86-2,03 (m, 2H),
2,10-2,21 (m, 2H), 2,62-2,80 (m,
5H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,09-3,19
(m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H),
3,42-3,47 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J = 7,00 Hz), 6,83
(d, 2H J = 11,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz),
7,16-7,28 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 403 (base,
M+H).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
amarillo (49 mg, 53%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319,
paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de
(8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (100 mg, 0,24 mmol) y ácido
3-cloro-2-metilfenilborónico
(84 mg, 0,48 mmol). (ESI): 353 (base, M+H).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
amarillo (55 mg, 65%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319,
paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,8,9,10,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (100 mg, 0,24 mmol) y ácido
3-cloro-2-metilfenilborónico
(80 mg, 0,48 mmol). MS (ESI): 339 (base, M+H).
Se obtuvo el compuesto del título como aceite
amarillo (29 mg, 91%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319,
paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de
(7aS,11aR)-2-bromo-5,6,8,9,10,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato
de ter-butilo (100 mg, 0,25 mmol) y ácido
5-fluoro-2-metilfenilborónico
(39 mg, 0,25 mmol). MS (ESI): 323 (base, M+H).
A una solución de
(\pm)-cis-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) en 1-4-dioxano
(0,5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (108 mg, 0,83
mmol) se agregaron 1-bromopropano (21 mg, 0,17 mmol)
y Kl (cantidad catalítica. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC
durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y luego se
concentró al vacío y se cromatografió en columna de gel de sílice
por elución con CHCl_{3}/MeOH (99/1), para obtener el compuesto
del título (27 mg, 82%) como aceite amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,58-1,75 (br, 2H), 2,03-2,23 (m,
5H), 2,42-2,55 (br, 2H), 2,58-2,67
(m, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz 2H), 2,85-2,95 (br,
1H), 2,98-3,12 (br, 1H), 3,31 (dt, J = 10,3, 3.6 Hz,
1H), 3,37-3,45 (br, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,94 (s,
1H), 6,97 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H),
7,36-7,42 (m, 1H) ppm.
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 66%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol). El compuesto del título era
espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 382. MS (Cl, NH_{3}):
401.1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (28 mg, 82%) a partir de
(\pm)-cis-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y 1-bromobutano (23 mg, 0,17
mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,92 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,32 (se, J = 7,3 Hz, 2H), 1,53-1,65 (br,
2H), 2,02-2,25 (m, 5H), 2,38-2,53
(br, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz
2H), 2,80-2,92 (br, 1H), 2,95-3,07
(br, 1H), 3,31 (dt, J = 10,3, 3.6 Hz, 1H),
3,37-3,45 (br, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
7,15-7,21 (m, 2H), 7,35-7,40 (m,
1H) ppm.
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 62%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol). El compuesto del título era
espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 384. MS (Cl, NH_{3}):
415.1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 62%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y
5-bromo-1-penteno
(25 mg, 0,17 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,62-1,75 (br, 2H), 2,01-2,22 (m,
7H), 2,35-2,53 (br, 2H), 2,58-2,65
(m, 1H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz 2H), 2,75-2,85 (br,
1H), 2,88-3,05 (br, 1H), 3,28-3,41
(m, 3H), 4,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 17,6, 1,5 Hz,
1H), 5,73-5,83 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H),
7,15-7,21 (m, 2H), 7,36-7,40 (m,
1H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (27 mg, 76%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y
4.bromo-2-metil-2-buteno
(25 mg, 0,17 mmol. MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (21 mg, 65%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y 1-bromopropano (30 mg, 0,24
mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,92 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,61-1,75 (m, 2H),
2,02-2,35 (m, 6H), 2,45-2,63 (m,
3H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz 2H), 2,87-2,98 (br, 1H),
3,00-3,08 (br, 1H), 3,30 (dt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H),
3,35-3,48 (m, 2H), 6,94 (s, 1H),
7,21-7,25 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz 1H) ppm. MS
(Cl, NH_{3}): 401,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (21 mg, 61%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y 1-bromobutano (23 mg, 0,17
mmol). MS (Cl, NH_{3}): 415,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 67%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y
5-bromo-1-penteno
(25 mg, 0,16 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (26 mg, 76%) a partir de
(7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,083 mmol) y
4-bromo-2-metil-2-buteno
(25 mg, 0,16 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,68 (s, 1H), 1,81 (s, 1H), 2,12-2,23 (m, 3H),
2,26-2,42 (m, 1H), 2,55-2,70 (m,
2H), 2,78 (t, J = 6,6 Hz 2H), 3,10-3,45 (m, 6H),
3,63-3,77 (m, 2H), 5,42-5,55 (br,
1H), 6,99 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,217,29 (m,
2H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H)ppm. MS (Cl, NH_{3}): 427,1
(base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 58%) a partir
de
(7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(32 mg, 0,089 mmol) y (bromometil)ciclobutano (27 mg, 0,18
mmol). MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
La solución de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',
4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) en formaldehído (solución acuosa 37% en peso, 97 mg, 1,16 mmol) y ácido fórmico (54 mg, 1,16 mmol) se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se alcalinizó con NaOH 1N hasta pH 12 y se extrajo con CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}: MeOH 99:1-95:5) para dar el compuesto del título como aceite amarillo claro (19 mg, 61%). MS (Cl, NH_{3}): 403,1 (base, M+H).
4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) en formaldehído (solución acuosa 37% en peso, 97 mg, 1,16 mmol) y ácido fórmico (54 mg, 1,16 mmol) se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se alcalinizó con NaOH 1N hasta pH 12 y se extrajo con CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}: MeOH 99:1-95:5) para dar el compuesto del título como aceite amarillo claro (19 mg, 61%). MS (Cl, NH_{3}): 403,1 (base, M+H).
A una solución de
(7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) en ácido acético (0,28 ml) se le agregó
NaBH_{4} (30 mg, 0,80 mmol) en 2 porciones con intervalos de 10
minutos a 55ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 55ºC
y luego se atemperó mediante el agregado de agua. La solución
acuosa se alcalinizó con NaOH al 50%, y luego se extrajo con
CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4},
y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (gel
de sílice; CHCl_{3}: MeOH 99:1-98:2) para dar el
compuesto del título como aceite amarillo (26 mg, 81%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,21-1,35 (m, 3H),
2,05-2,30 (m, 5H), 2,53-2,78 (m,
6H), 2,98-3,07 (br, 1H), 3,08-3,18
(br.1H), 3,27-3,42 (m, 2H),
3,43-3,57 (br, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86
(s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,20-7,26
(m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 417,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 69%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromopropano (20 mg, 0,15
mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,98 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,78-1,92 (br, 2H),
2,11-2,25 (m, 5H), 2,28-2,42 (m,
1H), 2,53-2,80 (m, 5H), 3,05-3,25
(br, 2H), 3,31 (dt, J = 10,2 3,6 Hz 1H), 3,37-3,45
(br, 1H), 3,60-3,72 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,85
(s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7, 2.6 Hz, 1H),
7,21-7,27 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 431,2
(base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 67%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromobutano (21 mg, 0,15
mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,93 (t, J = 7,3
Hz, 3H), 1,34 (se, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65-1,77 (br,
2H), 2,05-2,23 (m, 5H), 2,25-2,38
(br 1H), 2,55-2,77 (m, 3H),
2,95-3,15 (br, 2H), 3,30 (dt, J = 10,2 3,7 Hz 1H),
3,32-3,40 (br, 1H), 3,42-3,55 (br,
1H), 3,86 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8,
2,6 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H) ppm. MS (Cl,
NH_{3}): 445,2 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 63%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y
5-bromo-1-penteno
(23 mg, 0,15 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,68-1,79 (m, 2H), 2,01-2,26 (m,
7H), 2,43-2,62 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,83-2,92 (br, 1H), 2,95-3,07 (br,
1H), 3,27-3,44 (m, 3H), 3,86 (s, 1H),
4,93-5,05 (m, 1H), 5,70-5,85 (m,
1H), 6,80 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H),
7,18-7,24 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 457,2
(base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (25 mg, 71%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y
4-bromo-2-metil-2-buteno
(23 mg, 0,15 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,65 (s, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,12-2,22 (m, 3H),
2,24-2,40 (m, 1H), 2,57 (se, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74-2,84 (br, 1H),
3,05-3,45 (m, 6H), 3,59-3,77 (m,
1H), 3,86 (s, 1H), 5,42-5,55 (br, 1H), 6,83 (s, 1H),
6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17-7,25
(m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 457,2 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (32 mg, 96%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y
1-bromo-2-fluoroetano
(30 mg, 0,23 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 435,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (27 mg, 77%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y
1-bromo1,1-difluoroetano (35 mg,
0,23 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 453,1 (base, M+H).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (32 mg, 96%) a partir de
(7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(30 mg, 0,077 mmol) y
1-bromo-2-fluoroetano
(30 mg, 0,23 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,70-1,82 (m, 4H), 1,85-1,98 (m,
1H), 2,02-2,30 (m, 7H), 2,53-2,63
(m, 1H), 2,68-2,88 (m, 5H),
2,92-3,15 (br, 2H), 3,25-3,38 (m,
2H), 3,52-3,62 (br, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,82 (s, 1H),
6,84 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H),
7,20-7,25 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 457,2
(base, M+H).
A una solución de
(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,21 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (7,0 ml se agregaron 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (0,40 g, 2,0 mmol), Kl (cantidad catalítica y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se entibió a 20ºC y luego se diluyó con CHCl_{3}. La solución se filtró para eliminar el exceso de K_{2}CO_{3} y el filtrado se concentró al vacío y se sometió a cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}: MeOH 98:2) para obtener el compuesto del título (0,22 g, 58%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,75-2,20 (m, 7H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,60-2,78 (m, 3H), 2,78-2,90 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,90-8,08 (m, 2H) ppm.
(0,21 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (7,0 ml se agregaron 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (0,40 g, 2,0 mmol), Kl (cantidad catalítica y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se entibió a 20ºC y luego se diluyó con CHCl_{3}. La solución se filtró para eliminar el exceso de K_{2}CO_{3} y el filtrado se concentró al vacío y se sometió a cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}: MeOH 98:2) para obtener el compuesto del título (0,22 g, 58%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,75-2,20 (m, 7H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,60-2,78 (m, 3H), 2,78-2,90 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,90-8,08 (m, 2H) ppm.
El compuesto del título (0,16 g, 42%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,21 g, 1,0 mmol), 4
cloro-4'-fluorobutirofenona (0,40 g,
2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol)
tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. El
^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 402,
4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0,031 g, 16%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,11 g, 0,50 mmol), 4
cloro-2'-aminobutirofenona (0,20 g,
1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0 mmol)
tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,20 (m,
7H), 2,20-2,60 (m, 3H), 2,82-2,95
(m, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05-3,20 (m,
2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 1H),
3,68-3,80 (m, 1H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,26
(br, 1H), 6,58-6,68 (m, 2H),
6,80-6,92 (m, 2H), 7,10-7,30 (m,
2H), 7,52-7,72 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,3, 8,4 Hz,
1H), 8,09 (td, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H) ppm.
El compuesto del título (0,080 g, 42%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,11 g, 0,50 mmol), 4
cloro-2'-aminobutirofenona (0,20 g,
1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0 mmol)
tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. El
^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 404,
4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-aminofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0,14 g, 32%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,25 g, 1,2 mmol),
1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno
(0,37 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0
mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,78-2,08 (m, 7H), 2,10-2,30 (m,
1H), 2,32-2,50 (m, 3H), 2,51-2,72
(m, 3H), 2,75-2,82 (m, 1H) 3,00-3,12
(m, 1H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,3 Hz,
2H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70-6,92 (m, 6H)
ppm.
El compuesto del título (0,080 g, 18%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,25 g, 1,2 mmol),
4-cloro-1-(4-piridinil)-1-butanona
(0,36 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0
mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,68-2,18 (m, 7H), 2,20-2,65 (m,
5H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H),
2,92-3,08 (m, 3H), 3,15-3,28 (m,
2H), 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J
= 7,4 Hz, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H),
8,75-8,82 (m, 2H) ppm.
El compuesto del título (0,15 g, 32%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,25 g, 1,2 mmol),
3-(3-cloropropil)-6-fluoro-1,2-benzisoxazol
(0,43 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0
mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,80-2,18 (m, 7H), 2,25 (td, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H),
2,35-2,68 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,75-2,88 (m, 1H) 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H),
3,05-3,15 (m, 1H), 3,20-3,30 (m,
2H), 6,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H),
7,20-7,26 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz, 1H)
ppm.
El compuesto del título (0,31 g, 75%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,11 g, 0,50 mmol),
3-(3-cloropropil)-6-fluoro-1,2-benzisoxazol
(0,43 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0
mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco.
El ^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 408
(\pm)-cis-10-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)propil]-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título (0, 17 g, 74%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol
(0,14 g, 0,59 mmol),
4-cloro-4'-fluorobutirofenona
(0,20 g, 1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0
mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,42-1,62 (m, 1H), 1,62-1,80 (m,
1H), 1,88-2,22 (m, 7H), 2,40-2,70
(m, 5H), 2,80-3,12 (m, 5H),
3,12-3,30 (m, 2H), 3,32-3,50 (m,
1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80-7,00 (m, 2H),
7,05-7,20 (m, 2H), 7,90-8,03 (m, 2H)
ppm.
El compuesto del título se preparó mediante
separación por HPLC preparativa de
(\pm)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
en una columna CHIRALPAK AD (CH_{3}CN/Etanol/DEA =
85/15/0,05).
El compuesto del título se preparó mediante
separación por HPLC preparativa de
(\pm)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
en una columna CHIRALPAK AD (CH_{3}CN/Etanol/DEA =
85/15/0,05).
El compuesto del título (0, 16 g, 67%) se preparó
según el método general del Ejemplo 402 a partir de
(\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
(0,14 g, 0,59 mmol),
4-cloro-2'-amino-4'-fluorobutirofenona
(0,22 g, 1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0
mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,45-1,62 (m, 2H), 1,62-2,10 (m,
8H), 2,20-2,52 (m, 4H), 2,52-2,72
(m, 2H), 2,72-2,84 (m, 1H),
2,84-3,00 (m, 2H), 3,12-3,30 (m,
3H),6,20-6,60 (m, 4H), 6,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
6,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,4, 9,0 Hz, 1H) ppm.
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 402 como aceite rojo (99 mg, 54%) a partir de
(\pm)-cis-5,6,7,8a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(100 mg, 0,47 mmol) y
1-(2-amino-4-fluorofenil)-4-cloro-1-butanona
(152 mg, 0,70 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,95-2,15 (m, 7H), 2,37-2,57 (m,
5H), 2,67-2,85 (m, 3H), 2,90-3,05
(m, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H),
6,27-6,39 (m, 2H), 6,41-6,50 (br,
2H), 6,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85-6,94 (m, 2H),
7,77 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H) ppm.
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 402 como aceite amarillo (35 mg, 20%) a partir de
(7aS,11aR)-5,6,7,8a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]
quinolina (100 mg, 0,47 mmol) y
1-(2-amino-4-fluorofenil)-4-cloro-1-butanona
(202 mg, 0,93 mmol). El compuesto del título era
espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 415.
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 402 como aceite amarillo (95 mg, 34%) a partir de
(7aR,11aS)-5,6,7,8a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]
quinolina (150 mg, 0,70 mmol) y
1-(2-amino-4-fluorofenil)-4-cloro-1-butanona
(303 mg, 1,40 mmol). El compuesto del título era
espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 415.
Paso
A
A una solución de
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolina (150 mg, 0,65 mmol) en TFA (7,5 ml) se agregó
NaCNBH_{3} (123 mg, 1,95 mmol) en pequeñas porciones a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se
le agregó HCl concentrado (5 ml) y se calentó la reacción por
reflujo durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío
y se alcalinizó a pH 14 con NaOH al 50%. Luego se agregó
1,4-dioxano (14 ml) y a esta solución se le agregó
dicarbonato de di-ter-butilo (700
mg, 3,2 mmol). La solución se agitó a 20ºC durante 16 h. Por
purificación con cromatografía en columna (hexanos:EtOAc
19:1)se obtuvo
(\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10-carboxilato
de ter-butilo como aceite incoloro.
Paso
B
A una solución de
(\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[4',5',4,5]-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-10-carboxilato
de ter-butilo en CH_{2}Cl_{2} (2,4 ml) se le
agregó TFA (0,6 ml). Esto se agitó a 20ºC durante 3 h. La mezcla
de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con
NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como
aceite amarillo (87 mg, 59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz)
\delta 1,77-2,13 (m, 7H),
2,56-2,79 (m, 5H), 2,83-2,93 (m,
1H), 3,00-3,16 (m, 2H), 3,33-3,41
(td, 1H, J = 3,7, 9,2 Hz), 3,60 (td, 1H, J = 4,4, 9,1 Hz), 6,50 (t,
1H, J = 7,3 Hz), 6,76 (t, 2H, J = 8,0 Hz) ppm.
El compuesto del título se aisló como aceite
amarillo (55 mg, 37%) de acuerdo con el método del Ejemplo 402 a
partir de
(\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-il]
quinolina (87 mg, 0,38 mmol) y
4-cloro-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
(153 mg, 0,76 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
2,04-2,36 (m, 6H), 2,65-2,89 (m,
6H), 2,93-3,39 (m, 8H), 3,50-3,59
(m, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 6,65 (t, 1H, J = 7,3
Hz), 6,87 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,09-7,17 (m, 2H),
7,94-8,01 (m, 2H) ppm.
El compuesto del título se aisló como aceite
amarillo (23 mg, 12%) de acuerdo con el método del Ejemplo 402 a
partir de
(\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina
(111 mg, 0,49 mmol) y
4-cloro-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
(210 mg, 0,97 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,98-2,11 (m, 5H), 2,38-2,57 (m,
2H), 2,60-2,69 (m, 3H), 2,71-3,13
(m, 10H), 3,39-3,47 (m, 1H),
3,63-3,70 (m, 1H), 6,20-6,41 (m,
4H), 6,56 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 7,7 Hz),
7,63-7,69 (m, 1H) ppm.
El compuesto del título se aisló como aceite
amarillo (38 mg, 25%) de acuerdo con el método del Ejemplo 419
pasos A y B a partir de
4,5,6,9,10,11,12,13-octahidro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol
(152 mg, 0,63 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,37-1,55 (m, 1H), 1,64-1,80 (m,
1H), 1,85-2,09 (m, 4H), 2,11-2,23
(m, 2H), 2,56-2,97 (m, 6H),
3,12-3,23 (m, 2H), 3,57-3,71 (m,
2H), 6,68 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,87-6,91 (m, 2H)
ppm.
El compuesto del título se aisló como aceite
amarillo (38 mg, 25%) de acuerdo con el método del Ejemplo 419
pasos A y B a partir de
(\pm)-4,5,6,9,10,11,12,13-octahidro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol
(152 mg, 0,63 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,37-1,55 (m, 1H), 1,64-1,80 (m,
1H), 1,85-2,09 (m, 4H), 2,11-2,23
(m, 2H), 2,56-2,97 (m, 6H),
3,12-3,23 (m, 2H), 3,57-3,71 (m,
2H), 6,68 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,87-6,91 (m, 2H)
ppm.
El compuesto del título se aisló como aceite
amarillo (23 mg, 66%) de acuerdo con el método del Ejemplo 402 a
partir de
(\pm)-4,5,6,9,10,11,12,13-octahidro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol
(20 mg, 0,08 mmol) y
4-cloro-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
(53 mg, 0,25 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
1,30-1,43 (m, 1H), 1,53-1,64 (m,
1H), 1,88-2,01 (m, 6H), 2,10-2,22
(m, 2H), 2,50-2,70 (m, 6H),
2,70-3,09 (m, 1H), 3,26-3,44 (m,
2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,36 (br, 2H), 6,62 (t, 1H,
J = 7,4 Hz), 6,79-6,85 (m, 2H),
7,65-7,70 (m, 1H) ppm.
Paso
A
A una solución agitada de BCl_{3} 1M en tolueno
(8,8 ml, 8,8 mmol) se agregó
(\pm)-cis-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato
de etilo (984 mg, 4,0 mmol) en benceno (32 ml) a 0ºC. A la
solución anterior se le agregó 4-clorobutanonitrilo
(0,39 ml, 4,4 mmol) y AlCl_{3} (587 mg, 4,4 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. luego se
calentó en un tubo sellado durante 18 h. Después de enfriar hasta
temperatura ambiente, se agregó HCl 5 N (32 ml) y se calentó a
80ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH
al 50% a 0ºC, se ajustó el pH = 14, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(200 ml), la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
al vacío para obtener tras la purificación cromatográfica
(\pm)-cis-6-(4-clorobutanoil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato
de etilo (413 mg, 30%).
Paso
B
Al
(\pm)-cis-6-(4-clorobutanoil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato
de etilo (100 mg, 0,29 mmol) en butanol (3 ml) se agregó KOH (50 mg)
y se calentó a 109ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente se agregaron KOH (50 mG) y Kl (20 mg). La mezcla de
reacción se calentó a 109ºC en un tubo sellado durante 18 h. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} para obtener
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona
(69 mg, 99%)
Paso
C
A la
(\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona
(61 mg, 0,25 mmol) en dioxano (1 ml) y NaOH 1 N (1 ml) se le agregó
BOC_{2}O (60 mg, 0,27 mmol), se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h. Tras extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró al vacío para dar
(\pm)-cis-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (40 mg, 47%).
Paso
D
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 98, a partir de
(\pm)-cis-4
oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo, para dar el compuesto del título (25
mg, 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta
7,86-7,89 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, 6.9 Hz),
6,73-6,78 (m, 1H), 4,02-4,04 (m,
1H), 3,37-3,39 (m, 2H), 3,20-3, 27
(m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H),
2,74-2,80 (m, 1H), 2,10-2,14 (m,
2H), 0,94-1,07 (m, 5H) ppm. MS
- ESI: 243 [MH]^{+}
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 89 paso B, a partir de
(\pm)-cis-4-oxo-4,5,6,
7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (88 mg, 0,26 mmol), para obtener el compuesto del título (110 mg, 100%).
7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (88 mg, 0,26 mmol), para obtener el compuesto del título (110 mg, 100%).
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 89, paso C a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido-[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo (110 mg, 0,26 mmol) y el
correspondiente ácido 2,4-diclorofenilborónico (60
mg, 031 mmol), para dar el compuesto del título tras la
purificación cromatográfica (70 mg, 55%)
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 98 a partir de
(\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato
de ter-butilo, para obtener el compuesto del título
(50 mg, 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,78 (d,
1H, 1,4 Hz), 7,48 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,28-7,32 (m,
2H), 7,01 (s, 1H), 4,06-4,12 (m, 1H),
2,59-3,22 (m, 6H), 1,71-2,04 (m,
3H), 0,95-1,28 (m, 4H) ppm. MS
- ApCI: 387 [M+H^{+}]
La resolución de la
2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona
se llevó a cabo mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución
con una columna quiral, para obtener el compuesto del título.
La resolución de la
2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona
se llevó a cabo mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución
con una columna quiral, para obtener el compuesto del título.
A la
(8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona
(12 mg, 0,03 mmol) en CH_{3}OH (1 ml) a temperatura ambiente se le
agregó NaBH_{4} (5,4 mg, 0,15 mmol) en tres porciones. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se
agregaron 2 gotas de HCl 1 N a la mezcla de reacción, se concentró
al vacío. Se agregaron NH_{4}OH (1 ml) y agua (2 ml), se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml). La capa orgánica
combinada se secó sobre MgSO_{4}, se concentró para obtener el
compuesto del título (8 mg, 69%). MS-ESI: 389
[MH]^{+}
El compuesto del título se preparó según el
método del Ejemplo 432 a partir de
(8aR,12aS)-2-(2,4-diclorofenil)-,
6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido-[4,3-b]indol-4(5H)-ona (14 mg, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (12 mg, 86%). MS-ESI: 389 [MH]^{+}
6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido-[4,3-b]indol-4(5H)-ona (14 mg, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (12 mg, 86%). MS-ESI: 389 [MH]^{+}
Paso
A
Se mezclaron hidrocloruro de
3,4-dihidro-1(2H)-quinolinamina
(5,0 g, 27 mmol) y 1,3-ciclohexanodiona (3,1 g, 27
mmol) en AcOH (4,3 ml) y H_{2}O (4,3 ml). La mezcla se calentó
a 40ºC durante 10 min hasta disolución completa. Luego se concentró
la mezcla hasta sequedad. El residuo se lavó con acetonitrilo, y
luego se filtró hasta obtener hidrocloruro de
3-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilimino)-1-ciclohexen-1-ol
(5,2 g, 69%) como sólido amarillo.
Paso
B
Se mezcló hidrocloruro de
3-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilimino)-1-ciclohexen-1-ol
(4,78 g, 17 mmol) con AcOH (37 ml) y HCl conc. (6,1 ml). La mezcla
de reacción se concentró en vacío y luego se disolvió el residuo en
CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O y
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al
vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
(hex:EtOAC 1:1) para obtener
5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona
(1,25 g, 33%) como sólido amarillo claro.
Paso
C
A una solución de
5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona
(820 mg, 3,6 mmol) en etanol (7,5 ml) y H_{2}O (3,6 ml) se le
agregó hidrocloruro de hidroxilamina (380 mg, 5,5 mmol) y acetato
de sodio (452 mg, 5,5 mmol). La mezcla de reacción se sometió a
reflujo durante 15 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El
sólido precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O. El sólido se
secó al vacío para obtener oxima de
5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona
(824 mg, 95%) como polvo gris.
Paso
D
A ácido polifosfórico precalentado (25 g) se le
agregó oxima de
5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona
(810 mg, 3,3 mmol) en una porción a 110ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 30 min a la misma temperatura y luego se volcó sobre
agua helada (100 ml) y se trituró hasta completar la disolución del
ácido polifosfórico. Después de agitar 1 h a 20ºC se formó un
sólido gomoso, y se lavó con H_{2}O y NH_{4}OH. El sólido se
cristalizó en EtOAc para obtener
5,6,8,9,10,11-hexahidro-4H,12H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-12-ona
(320 mg, 40%) como sólido amarillo.
Paso
E
A una suspensión de LiAlH_{4} en
1,4-dioxano (26 ml) se agregó
5,6,8,9,10,11-hexahidro-4H,12H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-12-ona
(300 mg, 1,25 mmol) bajo N_{2} a 20ºC. La mezcla de reacción se
enfrió en un baño de hielo y se agregó sucesivamente H_{2}O (0,3
ml), NaOH al 15% (0,3 ml) y H_{2}O (0,8 ml). La mezcla se agitó
durante 1 h a 20ºC y luego se filtró. El filtrado se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en AcOH diluido y se lavó con
Et_{2}O. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 1 N, Se
precipitó un sólido blanco y se filtró para obtener
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina
(270 mg, 95%).
Paso
F
A una solución de
5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina
(240 mg, 1,06 mmol) en TFA (4,0 ml) se agregaron Et_{3}SiH (2,0
ml). La mezcla se agitó durante 3 días y luego se concentró al
vacío. El residuo se disolvió en AcOH diluido y se lavó con
Et_{2}O. La solución acuosa se alcalinizó con NaOh 1 N. Se
precipitó un sólido blanco y se filtró para obtener el compuesto
del título como aceite viscoso amarillo claro (200 mg, 83%). MS
(Cl, NH_{3}: 229,4 (base, M+H)
El compuesto del título (114 mg, 99%) se preparó
según el método del Ejemplo 311 a partir de
(\pm)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-il]quinolina
(80 mg, 0,35 mmol) como aceite incoloro viscoso. MS (ESI): 329,4
(base, M+H).
\newpage
Paso
A
Se preparó
(\pm)-cis-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11-carboxilato
de ter-butilo (56 mg, 91%) según el método general
del Ejemplo 319, paso A, a partir de
(\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11-carboxilato
de ter-butilo (50 mg, 0.12 mmol) y ácido
4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico
(54 mg, 0,25 mmol) como espuma blanco. MS (ESI): 503,6 (base,
M+H).
Paso
B
El compuesto del título (44 mg, 99%) se preparó
según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de
(\pm)-cis-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11-carboxilato
de ter-butilo (54 mg, 0,11 mmol) como espuma
blanca. MS (CI):403,4 (base, M+H.
Los compuestos de la presente invención son de
utilidad terapéutica para patologías o trastornos en los que
interviene el neurotransmisor serotonina
(5-hidroxitriptamina o 5HT) y el agonismo o
antagonismo de los receptores 5-HT2, como se
demuestra en los ensayos descritos más adelante. La utilidad
terapéutica para estas patologías podría incluir numerosos procesos
biológicos afectados por la serotonina, tales como, por ejemplo y
sin limitaciones, el apetito, el estado de ánimo, el sueño, la
actividad sexual y la constricción arterial. Estos procesos
biológicos también pueden ser importantes en numerosos trastornos
del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo los relacionados
con los trastornos afectivos de depresión, ansiedad, psicosis y
esquizofrenia, además de trastornos de la ingesta de alimentos
tales como anorexia, bulimia y obesidad. Los compuestos de la
presente invención pueden tener utilidad terapéutica en otras
condiciones patológicas en las cuales interviene la serotonina,
tales como migraña, trastorno por déficit de atención o trastorno
de hiperactividad con déficit de atención, comportamiento adictivo
y trastorno obsesivo-compulsivo, además de
condiciones patológicas asociadas con dolor cefálico, fobias
sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de
la motilidad del tracto gastrointestinal. Por último, los
compuestos de la presente invención tienen potencialmente utilidad
terapéutica en trastornos neurodegenerativos y afecciones
traumáticas representados por los ejemplos de enfermedad de
Alzheimer y traumatismos encefálicos o de la médula espinal.
El análisis farmacológico de cada compuesto
respecto de su agonismo o antagonismo para los receptores
5-HT2A y 5HT2C comprendió estudios in vivo e
in vitro. Los análisis in vitro incluyeron
determinaciones de K_{i} en receptores 5-HT2A y
5-HT2C y una evaluación de la actividad funcional
(es decir, agonismo o antagonismo) de cada clase de receptor, por
análisis de la hidrólisis de IP3. Se condujeron otros ensayos
adicionales a fin de evaluar la especificidad de receptor de los
receptores 5-HT2A y 5-HT2C respecto
de los receptores de monoamina y de molestias (p.ej., histamina,
dopamina y muscarínicos). Se considera que un compuesto tiene
actividad como antagonista de 5-HT2A o agonista de
5-HT2C si posee un valor de IC_{50} o un valor de
K_{i} inferior a aproximadamente 1 micromolar, de preferencia
inferior a aproximadamente 0,1 micromolar, con mayor preferencia
inferior a aproximadamente 0,01 micromolar. Se demostró que los
compuestos de la invención tienen un valor de IC_{50} inferior a
aproximadamente 1 micromolar como antagonista de
5-HT2A o agonista de 5-HT2C.
Los ensayos in vivo evaluaron la actividad
de los compuestos en distintos paradigmas de comportamiento, por
ejemplo la rotación de cabeza por quipacina, modelos de
alimentación agudos y crónicos, modelos de ansiedad y depresión
(incapacidad adquirida, confusión adicional elevada,
Geller-Siefter, aversión de sabor condicionada,
reactividad al sabor, secuencia de saciedad). Además, estos modelos
reflejan la actividad como antagonista de 5-HT2A
(torsión de cabeza por quipacina, modelos de depresión) o agonista
de 5-HT2C (modelos de alimentación, modelos de
ansiedad, modelos de depresión) y proveen algunas indicaciones sobre
biodisponibilidad, metabolismo y farmacocinética.
Los experimentos de fijación de radioligandos se
realizaron con receptores recombinantes humanos de
5-HT2A y 5-HT2C expresados en
células HEK293E. Las afinidades de los compuestos de la presente
invención para unirse a estos receptores se determinan por su
capacidad para competir por la unión con
[^{125}I]-1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-amino-propano
(DOI) en 5-HT2A o 5-HT2C. Las
referencias generales de los ensayos de fijación incluyen 1)
Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype
and density determine the coupling repertoire of the
5-HT2 receptor subfamily. Life Sci.,
59(13):1081-95. J Med Chem 1988 Jan;
31(1):5-7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine
WH, Eric-Davies K, Lyon RA, Titeler M (1988)
[125I]-1-(2,5-dimethoxi-4-iodophenyl)-2-amino-propane:
an iodinated radioligand that specifically labels the agonist
high-affinity state of 5-HT2
serotonin receptors. JMed. Chem. 31(1):5-7 y
3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular
pharmacological differences in the interaction of serotonin with
5-hydroxytryptamine1C and
5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol.,
42(2):328-35.
Las propiedades funcionales de los compuestos
(eficacia y potencia) se determinaron en células enteras que
expresan receptores 5-HT2A y 5-HT2C
a través de la evaluación de su capacidad para estimular o inhibir
la hidrólisis de recetores mediada por fosfoinositol. Los
procedimientos utilizados se describen más adelante.
Se generaron líneas celulares estables por
transfección de células 293EBNA con plásmidos que contenían ADNc de
5-HT2A, 5-HT2B o
5-HT2C humanos (isoforma editada VNV) utilizando
fosfato de calcio. Estos plásmidos también contenían el promotor
temprano inmediato de citomegalovirus (CMV) para dirigir la
expresión del receptor, y EBV oriP para su mantenimiento como
elemento extracromosómico, y el gen hph de E. coli. para
producir resistencia a la higromicina B (Horlick et al.,
1997). Las células transfectadas se mantuvieron en medio de Eagle
modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía suero bovino fetal al 10%
dializado a 37ºC en un ambiente húmedo (5% de CO_{2}) durante 10
días. Las células 5-HT2A se adaptaron a cultivo con
cebo giratorio para procesamiento en masa, mientras que fue
necesario mantener las demás líneas como cultivos adheridos. El día
de la cosecha se lavaron las células en solución fisiológica con
buffer fosfato (PBS), se contaron y se guardaron a
-80ºC.
El día del ensayo se descongelaron los pellets de
células enteras (que contenían aproximadamente 1 x 10^{8} células)
que expresaban el receptor 5-HT2A o
5-HT2C y se homogenizaron en Tris HCl 50 mM (pH 7,7)
que contenía EDTA 1,0 mM, con un Brinkman Polytron
(PT-10, punto 6 durante 10 s). Se centrifugó el
homogenato a 40.000 x g durante 10 min y el pellet obtenido se lavó
dos veces mediante pasos repetidos de homogenización y
centrifugación. El pellet final se resuspendió en buffer de tejido
y se realizaron determinaciones de proteína mediante el ensayo del
ácido bichichonínico (BCA) (Pierce Co., IL) con patrón de albúmina
sérica bovina.
Los estudios de fijación de radioligandos se
realizaron a fin de determinar las afinidades de unión (valores de
Kl) de los compuestos para los receptores recombinantes
5-HT2A, 5-HT2B y
5-HT2C humanos (Fitzgerald et al., 1999). Los
ensayos se realizaron en placas descartables de polipropileno de 96
cavidades (Costar Corp., Cambridge, MA) y se iniciaron con el
agregado de homogenato de membrana 5-HT2A,
5-HT2B o 5-HT2C en buffer de tejido
(10-30 (g/cavidad) a buffer de ensayo (Tris HCl 50
mM, EDTA 0,5 mM, pargilina 10 mM, MgSO_{4} 10 mM, ácido ascórbico
al 0,05%, pH 7,5) que contenía [^{125}I]DOI para los
receptores 5-HT2A y 5-HT2C
(0,3-0,5 nM final) o [^{3}H]LSD
(2-2,5 nM final) para el receptor
5-HT2B, con o sin fármaco competidor (es decir, una
especie química recién sintetizada). En un típico experimento de
competencia se hace competir una concentración fija de radioligando
con concentraciones duplicadas de ligando (12 concentraciones entre
10 picomolar hasta 10 micromolar). Las mezclas de reacción se
incubaron hasta el equilibrio durante 45 min a 37ºC y se terminaron
por filtración rápida (cosechador celular: Inotech Biosystems Inc.,
Lansing, MI) sobre filtros GFF de fibra de vidrio embebidos
previamente en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron en
buffer Tris HCl 50 mM helado (pH 7,5) y luego se contaron en un
contador gamma para los ensayos de 5-HT2A y
5-HT2C, o mediante espectroscopía de centelleo para
el ensayo de 5-HT2B.
La capacidad de los compuestos recién
sintetizados para estimular la hidrólisis de fosfoinositósidos (PI)
se monitoreó en células enteras con una variante (Egan et
al., 1998) de un protocolo descrito previamente (Berridge et
al., 1982). Las células HEK293E que expresan el receptor
5-HT2A, 5-HT2B y
5-HT2C humanos se recuperaron con EDTA 0,5 mM y se
sembraron con una densidad de 100.000/cavidad en placas de 24
cavidades recubiertas con
poli-D-lisina (Biocoat; Becton
Dickinson, Bedford, MA) en suero de Eagle modificado de Dulbecco
(DMEM; Gibco BRL) con alto contenido de glucosa, glutamina 2 mM,
suero bovino fetal al 10% dializado, 250 mg/ml de higromicina B y
250 mg/ml de G418. Después de un periodo de 24-48 h
se extrajo el medio de cultivo y se reemplazó por DMEM sin suero
bovino fetal e inositol (Gibco BRL). Luego se incubaron las células
con DMEM (sin suero ni inositol) que contenía una concentración
final de 0,5 uCi/cavidad de mio-[^{3}]inositol durante
16.18 h. Tras esta incubación se lavaron las células con DMEM (sin
suero ni inositol) que contenía LiCl 10 mM y pargilina 10 mM, y
luego se incubaron durante 30 min con el mismo medio, pero ahora
con uno de varios compuestos de prueba. Las reacciones se terminaron
al aspirar el medio y lisar las células por congelación y
descongelación. Se extrajeron los [^{3}H]fosfoinositósidos
con cloroformo/metanol (1:2 v/v), se separaron por cromatografía de
intercambio aniónico (resina Bio-Rad
AGI-X8) y se contaron mediante espectroscopia
líquida de centelleo como ya se describió (Egan et al.,
1998).
Se calcularon las constantes de equilibrio de
disociación aparente (Ki's) a partir de los experimentos de
competencia mediante un programa iterativo no lineal de ajuste de
curvas de regresión (GraphPad Prism; San Diego, CA). Para los
experimentos de hidrólisis de PI se calcularon los EC50 mediante un
pseudomodelo de Hill de un sitio: y =
((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH) + Rmax, donde R =
respuesta (DeltaGraph, Monterey, Ca). Se derivó Emax (respuesta
máxima) de los máximos de las curvas ajustadas (estimulación neta
de IP) para cada compuesto. Se determinó la actividad intrínseca
(IA) expresando Emax de un compuesto como porcentaje del Emax de
5-HT (IA=1,0).
Antagonismo de torsión de cabeza inducida por
quipacina en rata. El agonista de receptores 5-HT
quipacina produce una respuesta característica de torsión de cabeza
en ratas. Los antagonistas del receptor 5-HT
antagonizan eficazmente este efecto de comportamiento inducido por
el agonista de 5-HT (Lucki et al., 1984). En
consecuencia, el modelo de torsión de cabeza inducido por quipacina
en rata puede actuar como correlato de comportamiento in
vivo de la fijación al receptor 5-HT. Se
administran los compuestos 30 minutos antes de la prueba de
comportamiento (y 25 minutos antes de quipacina) y se determina el
antagonismo relacionado con la dosis de la respuesta a la
quipacina.
Inhibición de la respuesta de evitación
condicionada (CAR) en ratas. Las ratas son entrenadas para evitar
siempre (al escalar un palo suspendido del techo de la cámara de
prueba) un choque eléctrico en la pata (0,75 mA) aplicado a la
grilla del piso de la cámara de prueba. Todos los fármacos
antipsicóticos inhiben eficazmente esta respuesta de evitación
condicionada (Arnt, 1982). La capacidad de un compuesto para
inhibir esta respuesta se utiliza para determinar la eficacia
antipsicótica de los potenciales fármacos candidatos.
Inducción de catalepsia en ratas. Los fármacos
antipsicóticos típicos producen efectos colaterales extrapramidales
(EPS) con dosis clínicamente efectivas. El indicador preclínico de
más amplia aceptación de responsabilidad EPS en humanos es un
síndrome de catalepsia inducida por fármacos en ratas (Costall y
Naylor, 1975), una afección por la cual el animal permanece inmóvil
en una postura inducida desde el exterior (análoga al estupor
catatónico en humanos). Se estudia en ratas la inducción de
catalepsia en una prueba de respuesta a la dosis después de la
administración oral de los compuestos.
Fijación in vivo. Para determinar el nivel
de ocupación de los receptores in vivo se usó un protocolo
de fijación a receptores in vivo. Este procedimiento utiliza
un radioligando adecuado para marcar el receptor de interés. Por
ejemplo, para medir los receptores de dopamina D2 y
5-HT2A in vivo se puede usar
^{3}H-N-metilspiperona
(^{3}H-NMSP), (Frost et al., 1987). El
procedimiento utiliza ratas (o ratones) con ayuno de toda la noche.
A fin de medir los efectos de los compuestos sobre los receptores
de interés se administran los compuestos, por lo general p.o., por
ejemplo en una suspensión de 2 microlitros/gramo de peso corporal
en Methocel al 0,25%. El compuesto con marca radiactiva (en este
ejemplo, ^{3}H-NMSP) se administra por inyección
por vía i.v. en la vena de la cola (marca de 10 microcuries/200
gramos de rata). Se utilizan experimentos de curso temporal para
determinar el tiempo óptimo de fijación para los compuestos
marcados y sin marcar. Estos marcos temporales óptimos se utilizan
para todos los posteriores experimentos de respuesta a la dosis.
Una vez transcurrido el adecuado marco temporal de exposición al
compuesto/radioligando se sacrifica el animal y se extraen las
regiones encefálicas de importancia (corteza frontal para
5-HT2A y núcleo estriado para los receptores D2) y
se analiza su contenido de radiactividad. El nivel de fijación no
específica se determina a través del análisis de la región
encefálica en la que se sabe que no contiene el receptor de interés
(en este caso el cerebelo) o administrando un exceso de un
compuesto del que se conoce la interacción farmacológica con
el
receptor.
receptor.
Arnt, J. Acta Pharmacol. Et
Toxicol. 1982: 51, 321-329
Berridge M.J., Downes P.C.,
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228(1):133-139
Los compuestos agonistas y antagonistas de
serotonina de esta invención se pueden administrar como tratamiento
para el control o la prevención de trastornos del sistema nervioso
central, por ejemplo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis,
esquizofrenia, trastornos del sueño y sexuales, migraña y otras
condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y
trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad
del tracto gastrointestinal por cualquier medio que produczca
contacto del agente activo con el sitio de acción del agente, es
decir, los receptores 5-HT2, en el cuerpo de un
mamífero. Se puede administrar por cualquier medio convencional
disponible para uso junto con compuestos farmacéuticos, ya sea como
agente terapéutico individual o en una combinación de agentes
terapéuticos. Se puede administrar solo, pero de preferencia se
administra con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la
vía de administración elegida y a la práctica farmacéutica
estándar.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos,
cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de
liberación sostenida o temporal), píldoras, polvos, gránulos,
elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. De modo
similar, también se pueden administrar en forma intravenosa (por
bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular,
todas utilizando formas de dosificación bien conocidas por los
expertos en la técnica farmacéutica.
Obviamente, la dosificación administrada variará
de acuerdo con factores conocidos tales como las características
farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de
administración; la edad, la salud y el peso del receptor; la
naturaleza y la extensión de los síntomas; la clase de tratamiento
concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto buscado.
Como pauta general, se puede esperar que una dosis diaria de
ingrediente activo sea de aproximadamente 0,001 hasta
aproximadamente 1.000 miligramos por kilogramo de peso corporal, con
dosis de preferencia entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente
100 mg/kg; con dosis de mayor preferencia entre aproximadamente 0,1
y aproximadamente 30 mg/kg. Con ventaja, los compuestos de la
presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria,
o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de
dos, tres o cuatro veces diarias.
Las formas de dosificación de las composiciones
adecuadas para la administración contienen desde aproximadamente 1
mg hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En
estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo de
ordinario estará presente en una cantidad desde aproximadamente
0,5-95% en peso, en base al peso total de la
composición. El ingrediente activo se puede administrar por vía
oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas,
comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales
como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar
por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas
estériles.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente
activo y los vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón,
derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y
similares. Se pueden usar diluyentes similares para elaborar
comprimidos. Los comprimidos y las cápsulas se pueden fabricar como
productos de liberación sostenida, a fin de proporcionar la
liberación continua de la medicación durante un periodo de horas.
Los comprimidos se pueden recubrir de azúcar o de película, para
enmascarar el sabor desagradable y proteger el comprimido de la
atmósfera, o de cubierta entérica para la desintegración selectiva
en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida de
administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para
mejorar la aceptación del paciente.
En general, los vehículos adecuados de las
soluciones parenterales son agua, un aceite adecuado, solución
fisiológica, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones azucaradas
relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o
polietilenglicoles. De preferencia, las soluciones para la
administración parenteral contienen una sal soluble en agua del
ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y de ser
necesario, sustancias buffer. Los agentes antioxidantes tales como
bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, solos o
combinados, son adecuados agentes estabilizadores. También se
utilizan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las
soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como
cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol. Los
portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, supra, un texto estándar de referencia
en este campo.
Las formas de dosificación farmacéutica estándar
para la administración de los compuestos de esta invención se pueden
ilustrar como sigue:
Se puede preparar gran cantidad de cápsulas
unitarias por llenado de cápsulas estándar de dos piezas de gelatina
dura, con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa,
50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite
digestible tal como aceite de poroto de soja, aceite de semilla de
algodón o aceite de oliva se puede preparar e inyectar mediante una
bomba de desplazamiento positivo en gelatina, para formar cápsulas
de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo.
Luego se deben lavar y secar las cápsulas.
Se puede preparar gran cantidad de comprimidos
mediante procedimientos convencionales, de manera tal que la unidad
de dosificación sea de 100 mg del ingrediente activo, 0,2 mg de
dióxido de silicio coloidal, 4 miligramos de estearato de magnesio,
275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de
lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos adecuados para aumentar la
aceptación o retardar la absorción.
Se puede preparar una suspensión adecuada para la
administración oral de modo tal que cada 5 ml contengan 25 mg de
ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de
carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de
solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 mg de vainillina.
Se puede preparar una composición parenteral
adecuada para la administración por inyección mediante la agitación
de 1,5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de
propilenglicol y agua. La solución se esteriliza mediante las
técnicas de uso común.
Las siguientes tablas proporcionan Ejemplos
representativos, cuyas síntesis se describieron antes, de los
compuestos de Fórmula (I) de la presente invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
\newpage
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
o estereoisómeros o sales del mismo
aceptables para uso farmacéutico,
donde:
b es un enlace simple;
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con
Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido
con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido
con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-3} sustituido con
Y,
alquenilo C_{2-3} sustituido
con Y,
alquinilo C_{2-3} sustituido
con Y,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R2,
arilo sustituido con 0-2 R^{2}
y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, 0 y S, dicho sistema de anillo
heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Y se selecciona de
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, 0 y S, dicho sistema de anillo
heterocíclico sustituido con Z;
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con -(alquil
C_{1-3})-Z,
arilo sustituido con -(alquil
C_{1-3})-Z, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con -(alquil
C_{1-3})-Z;
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)^{2}R^{2},
-S(O)^{2}NR^{2}R^{3} y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
halo,
haloalquilo C_{1-3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre
1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y
alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{5} es H o alquilo
C_{1-4};
R^{6a} y R^{6b}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6}, y
arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR_{46}R_{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R_{33},
arilo sustituido con 0-5
R_{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{22},
CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de
H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33};
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{12},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}
R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente de
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
de modo alternativo, R^{12} y R^{13}, cuando
se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, 0 y S, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es
no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo
heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3
R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi
C_{1-3}-, y alquiloxi
C_{1-3}-;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi
C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}C(=O)NH-,
alquilo C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-,
cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi
C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}SO_{2}R^{45}
NR^{46}COR^{45}, NR^{46}R^{47}, NO^{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1, 2, o 3;
siempre que m es 0 ó 1 entonces k es 1 ó 2;
siempre que m es 2 entonces k es 1;
siempre que R^{6} o R^{6a} es NH_{2},
entonces X no es -CH(R^{10}); y
siempre que cuando n = 0, entonces R^{6} o
R^{6a} no son NH_{2} u -OH.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde:
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2},
y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N; 0, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
F, Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} se selecciona de
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
y
arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR14S(O)R12,
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH,
\newpage
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OH,
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y NR^{12}C(O)
NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R14)-;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13}
están unidos a N se pueden combinar para formar un sistema de
anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene
entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo
formado por N, O, y S, donde cada sistema de anillo heterocíclico
bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho
sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con
0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-4}, alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-3},
y alquiloxi C_{1-3};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4},
haloalquiloxi C_{1-4}, alquiloxi
C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}C(=O)NH-, alquilo
C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-,
cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi
C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1, 2, o 3.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde
X es -CHR^{10}-;
R^{1} se selecciona de
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo o
butilo;
R^{6a} es seleccionado independientemente
entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo
C_{1-3}, y alcoxi C_{1-3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocílico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{l3},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, arilo sustituido con
0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
-S-(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S
(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con
0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{4Q};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})
NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R13,
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12}, y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
C_{1-4} alquilo sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo
heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre
1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por
N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13}
se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S, donde dicho anillo heterocíclico bicíclico es no
saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo
heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3
R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C (=O) H, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi
C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}-C (=O)NH-,
alquilo
C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo
C_{1-4}-C (=O) O-, cicloalquilo
C_{3-6}-oxi-, cicloalquilo
C_{3-6}-metiloxi;
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, N,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{43} es C_{3-6}
cicloalquilo o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0 ó 1; y
n es 0, 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con
0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o
-CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})
oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33};
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31}.
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13}
se unen con N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por
un N, dos N, tres N, un N un 0, y un N y un S; donde dicho sistema
de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente
saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico
está sustituido con 0-2 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo y
propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}-oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquilo
C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo
C_{1-4}-C(=O)O-,
cicloalquilo C_{3-6}-oxi-,
cicloalquilo C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR_{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, y alquilo
C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo,
etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
k es 1
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con
0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6}
sustituido con 0-3 R^{41},
y sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o
-CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, y -NO_{2},
R^{8} se selecciona de
H, F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos
seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10}
sustituido con 0-2 R^{33},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido
con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo
heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre
1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo
formado por N, O, y S sustituido con 0-3
R^{31};
\newpage
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14});
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13}
se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por
N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se
selecciona de indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo,
benzoimidazolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo,
benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y dioxobenzotiazolilo; donde dicho
sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con
0-1 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo, y
propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4} oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}-C(=O)-, alquilo
C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquilo
C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo
C_{1-4}-C(=O)O-,
cicloalquilo C_{3-6}-oxi-,
cicloalquilo C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con
OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
y alquenilo C_{2-6} sustituido
con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, y alquilo
C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo
C_{2-4}, alcoxi C_{1-3},
haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo
C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo,
etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
k es 1;
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de H,
alquilo C_{1-5} sustituido con
0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido
con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido
con 0-1 R^{2};
R^{2} es cicloalquilo
C_{3-6};
R^{5} es H, metilo, etilo, o propilo;
R^{6a} es H, metilo, o etilo;
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, F, C1, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, y -NO_{2},
R_{8} se selecciona de
metilo sustituido con R11;
etenilo sustituido con R^{11};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona de
fenilo- sustituido con
0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH0)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
R^{12} se selecciona de
fenilo- sustituido con
0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)2CHCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo-
sustituido con R^{33};
R^{13} es H, metilo, o etilo;
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre
pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, piperizinilo,
metilpiperizinilo, y morfolinilo;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13}
se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo
heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre
1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se
selecciona de indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo,
benzoimidazolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo,
benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y dioxobenzotiazolilo; donde dicho
sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con
0-1 R^{16};
R^{15} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo,
metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};
k es 1
m es 1; y
n es 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, de fórmula (I-a)
donde
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo,
s-butilo, t-butilo,
n-pentilo, n-bexilo,
2-propilo, 2-butilo,
2-pentilo, 2-hexilo,
2-metilpropilo, 2-metilbutilo,
2-metilpentilo, 2-etilbutilo,
3-metilpentilo, 3-metilbutilo,
4-metilpentilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
trans-2-butenilo,
3-metil-butenilo,
3-butenilo,
trans-2-pentenilo,
cis-2-pentenilo,
4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
3,3-dicloro-2-propenilo,
trans-3-fenil-2-propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
bencilo, 2-metilbencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2,5-dimetilbencilo,
2,4-dimetilbencilo,
3,5-dimetilbencilo,
2,4,6-trimetil-bencilo,
3-metoxi-bencilo,
3,5-dimetoxi-bencilo,
pentafluorobencilo, 2-feniletilo,
1-fenil-2propilo,
4-fenilbutilo, 4-fenilbencilo,
2-fenilobencilo,
(2,3-dimetoxi-fenilo)C(=O)-,
(2,5-dimetoxifenilo)C(=O)-,
(3,4-dimetoxi-fenilo)C(=O)-,
(3,5-dimetoxi-fenilo)C(=O)-,
ciclopropil-C(=O)-,
isopropil-C(=O)-, etil-CO_{2}-,
propil-CO_{2}-,
t-butil-CO_{2}-,
2,6-dimetoxi-bencilo,
2,4-dimetoxi-bencilo,
2,4,6-trimetoxi-bencilo,
2,3-dimetoxi-bencilo,
2,4,5-trimetoxi-bencilo,
2,3,4-trimetoxi-bencilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
3,4,5-trimetoxi-bencilo,
(4-fluoro-fenil)etilo,
-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}, y
-CH_{2}-C\equivCH;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición,
se seleccionan, de modo independiente, de
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-,
isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-,
isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-,
dietilamino-S(=O)-,
dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-S(=O)-, difeniloamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-, dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo,
dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-S(=O)-, difeniloamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-, dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo,
3-isopropoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-tiometoxifenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cianofenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo, 4-propilfenilo,
4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-tiometoxifenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,3-ditrifluorometilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,3-ditrifluorometoxifenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,4-ditrifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,5-ditrifluorometilfenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,5-ditrifluorometoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-ditrifluorometilfenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-ditrifluorometoxifenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,4-ditrifluorometilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
3,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2,4,6-tritrifluorometilfenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,
2-cloro-4-CF3-fenilo,
2-fluoro-3-cloro-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-cloro-4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-isopropil-fenilo,
2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo,
2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo,
2-metil-4-metoxi-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo,
2,4,5-trimetil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
metil-C(=O)NH-,
etil-C(=O)NH-,
propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, butil-C(=O)NH-, fenilo-C(=O)NH-, 4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;
propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, butil-C(=O)NH-, fenilo-C(=O)NH-, 4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo,
2-F-5-Me-fenilo,
2-MeO-5-F-fenilo,
2-Me-3-C1-fenilo,
3-NO_{2}-fenilo,
2-NO_{2}-fenilo,
2-C1-3-Me-fenilo,
2-Me-4-EtO-fenilo,
2-Me-4-F-fenilo,
2-C1-6-F-fenilo,
2-C1-4-(CHF_{2})O-fenilo,
2,4-diMeO-6-F-fenilo,
2-CF_{3}-6-F-fenilo,
2-MeS-fenilo,
2,6-diCl-4-MeO-fenilo,
2,3,4-triF-fenilo,
2,6-diF-4-C1-fenilo,
2,3,4,6-tetraF-fenilo,
2,3,4,5,6-pentaF-fenilo,
2-CF_{3}-4-EtO-fenilo,
2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo,
2-CF_{3}-4-C1-fenilo,
2-CF_{3}-4-F-fenilo,
2-C1-4-EtO-fenilo,
2-C1-4-iPrO-fenilo,
2-Et-4-MeO-fenilo,
2-CHO-4-MeO-fenilo,
2-CH(OH)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo,
2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)
Et-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo,
2-F-4-MeO-fenilo,
2-C1-4-F-fenilo,
(2-Cl-fenil)-CH=CH-,
(3-C1-fenil)-CH=CH-,
(2,6-diF-fenil)-CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH2, fenil-CH=CH-,
(2-Me-4-MeO-fenil)-CH=CH-,
ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{3}CO_{2}Et,
-(CH_{2})_{4}CO_{2}Et, bencilo,
2-F-bencilo,
3-F-bencilo,
4-F-bencilo,
3-MeO-bencilo,
3-OH-bencilo,
2-MeO-bencilo,
2-OH-bencilo,
2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo,
2-Me-4-CN-fenilo,
2-Me-3-CN-fenilo,
2-CF_{3}-4-CN-fenilo,
3-CHO-fenilo,
-3-CH_{2}(OH)-fenilo,
3-CH_{2}-(OMe)fenilo,
3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo,
3-CN-4-F-fenilo,
3-CONH_{2}-4-F-fenilo,
2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenilo-,
fenilo-NH-,
(4-F-fenilo)-NH-,
(2,4-diCl-fenilo)-NH-,
fenilo-C(=O)NH-, bencil-NH-,
(2-Me-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-F-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-Me-4-F-fenil)-NH-,
fenil-S-, -NMe_{2},
1-pirrolidinilo, y
-N(tosilato)_{2}, y
\newpage
siempre que dos de R^{7}, R^{8} y R^{9},
son independientemente seleccionado entre hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi,
isopropoxi, y trifluorometoxi;
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 de fórmula (V)
donde
b es un enlace simple, donde los hidrógenos del
puente están en posición cis;
R^{1} se selecciona de
hidrógeno, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, -butilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, 2-propilo,
2-butilo, 2-pentilo,
2-hexilo, 2-metilpropilo,
2-metilbutilo, 2-metilpentilo,
2-etilbutilo, 3-metilpentilo,
3-metilbutilo, 4-metilpentilo,
2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo,
2-metil-2-propenilo,
trans-2-butenilo,
3-metil-butenilo,
3-butenilo,
trans-2-pentenilo,
cis-2-pentenilo,
4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
3,3-dicloro-2-propenilo,
trans-3-fenilo-2-propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopropimetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, -CH=CH_{2},
-CH_{2}-CH=CH_{2},
-CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3},
y-CH_{2}-C\equivCH;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, y
metoxi;
R^{8} se selecciona de
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-,
isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-,
isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-,
dietilamino-S(=O)-,
dipropilamino-S(=O)-,
di-isopropilamino-S(=O)-,
dibutilamino-S
(=O)-,difenilamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-, dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
(=O)-,difenilamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-, dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
3-propilfenilo,
3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo,
3-trifluorometilfenilo,
3-metoxifenilo, 3-isopropoxifenilo,
3-trifluorometoxifenilo,
3-tiometoxifenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cianofenilo, 4-metilfenilo,
4-etilfenilo,
4-propilfenilo,
4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo,
4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
4-tiometoxifenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,3-difluorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,3-ditrifluorometilfenilo,
2,3-dimetoxifenilo,
2,3-ditrifluorometoxifenilo,
2,4-diclorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,4-ditrifluorometilfenilo,
2,4-dimetoxifenilo,
2-,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,5-diclorofenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,5-dimetilfenilo,
2,5-ditrifluorometilfenilo,
2,5-dimetoxifenilo,
2,5-ditrifluorometoxifenilo,
2,6-diclorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,6-dimetilfenilo,
2,6-ditrifluorometilfenilo,
2,6-dimetoxifenilo,
2,6-ditrifluorometoxifenilo,
3,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo,
3,4-ditrifluorometilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo-,
3,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,4,6-triclorofenilo,
2,4,6-trifluorofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo,
2,4,6-tritrifluorometilfenilo,
2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-fluoro-3-cloro-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo,
2-cloro-4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-isopropil-fenilo,
2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo,
2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo,
2-metil-4-metoxi-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo,
2,4,5-trimetil-fenilo,
2-metil-4-cloro-fenilo,
metil-C(=O)NH-,
etil-C(=O)NH-,
propil-C(=O)NH-,
isopropil-C(=O)NH-,
butil-C(=O)NH-,
fenil-C(=O)NH-,
4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo,
4-piridilo, 2-furanilo,
2-tiofenilo, 2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo,
2-F-5-Me-fenilo,
2-MeO-5-F-fenilo,
2-Me-3-Cl-fenilo,
3-NO_{2}-fenilo,
2-NO_{2}-fenilo,
2-C1-3-Me-fenilo,
2-Me-4-EtO-fenilo,
2-Me-4-F-fenilo,
2-C1-6-F-fenilo,
2-C1-4-(CHF_{2})O-fenilo,
2,4-diMeO-6-F-fenilo,
2-CF_{3}-6-F-fenilo,
2-MeS-fenilo,
2,6-diCl-4-MeO-fenilo,
2,3,4-triF-fenilo,
2,6-diF-4-C1-fenilo,
2,3,4,6-tetraF-fenilo,
2,3,4,5,6-pentaF-fenilo,
2-CF_{3}-4-EtO-fenilo,
2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo,
2-CF_{3}-4-C1-fenilo,
2-CF_{3}-4-F-fenilo,
2-C1-4-EtO-fenilo,
2-C1-4-iPrO-fenilo,
2-Et-4-MeO-fenilo,
2-CHO-4-MeO-fenilo,
2-CE(OH)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo,
2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo,
2-C(=O)Et-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo,
2-F-4-MeO-fenilo,
2-C1-4-F-fenilo,
(2-C1-fenilo)-CH=CH-,
(3-Cl-fenilo)-CH=CH-,
(2,6-diF-fenilo)-CH=CH-,
-CH_{2}CH=CH_{2}, fenilo-CH=CH-,
(2-Me-4-MeO-fenilo)-CH=CH-,
ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{3}CO_{2}Et,
-(CH_{2})_{4}CO_{2}Et, bencilo,
2-F-bencilo,
3-F-bencilo,
4-F-bencilo,
3-MeO-bencilo,
3-OH-bencilo,
2-MeO-bencilo,
2-OH-bencilo,
2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo,
2-Me-4-CN-fenilo,
2-Me-3-CN-fenilo,
2-CF_{3}-4-CN-fenilo,
3-CHO-fenilo,
3-CH_{2}(OH)-fenilo,
3-CH_{2}(OMe)-fenilo,
3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo,
3-CN-4-F-fenilo,
3-CONH_{2}-4-F-fenilo,
2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenil-,
fenil-NH-,
(4-F-fenil)-NH-,
(2,4-diCl-fenil)-NH-,
fenil-C(=O)NH=,
bencil-NH(2-Me-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-F-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-Me-4-F-fenil)-NH-,
fenil-S-, -NMe2, 1-pirrolidinilo, y
-N (tosilato)_{2}; y
n es 0, 1 ó 2.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
alquilo C_{1-6} sustituido con
Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido
con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido
con-Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2},
y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y
alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o
butilo;
R^{6a} se selecciona de
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
y
arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN,
-NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{1-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})
oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12},
C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12},
OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
NR^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con
0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido
con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con
0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con
0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-8}, cicloalquilo
C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}, OR^{12},
S(O)NR^{12}R^{13},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)R^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12} y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45},
NR^{46}R^{47}, metilo, etilo, y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-3}, alquenilo
C_{2-3}, alquinilo C_{2-3},
cicloalquilo C_{3-5}, haloalquilo
C_{1-3}, haloalquilo
C_{1-3}-oxi-, alquiloxi
C_{1-3}, alquiltio C_{1-3},
alquil-C(=O)NH-; alquilo
C_{1-3}-C(=O)-, y alquilo
C_{1-3}-C(=O)NH-,
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo
C_{2-8}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, y alcoxi
C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo
C_{1-4}), -C(=O)(alquilo
C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)H;
\newpage
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, o 2; y
n es 0, 1 ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, donde
X es -CHR^{10}- o
-C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
alquilo C_{2-5} sustituido con
Z,
alquenilo C_{2-5} sustituido
con Z,
alquinilo C_{2-5} sustituido
con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-5} sustituido con
0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido
con 0-2 R^{2}, y
alquinilo C_{2-5} sustituido
con 0-2 R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C (etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y
alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, o etilo;
R^{6a} se selecciona de
H, -OH, -NR^{00}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, y cicloalquilo
C_{3-6};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición,
se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12},
C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12},
NR^{12}C(O)R^{15},
R^{12}C(O)OR^{15},
NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, y
alquilo C_{1-2} sustituido con
0-1 R^{10B};
R^{10B} es cicloalquilo
C_{3-6} o
fenilo sustituido con 0-3
R^{33};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
haloalquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-6}, (haloalquilo
C_{1-4})oxi,
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5
R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, S
sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13},
C(O)H, C(O)R^{12},
C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12},
OC(O)R^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12},
S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, y
NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5
R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona
independientemente de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, y alquinilo
C_{2-4};
de modo alternativo, R^{22} y R^{13} se unen
para formar un anillo
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con
-O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, y etilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3},
metilo, y etilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquenilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
\newpage
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo
C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3
R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo
C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo
C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H y alquilo C_{1-3};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo
C_{1-4}), -C
(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, alquilo C_{1-4},
-C(=O)NH(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y
-C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, 2; y
n es 0, 1 ó 2.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de alquilo
C_{2-4} sustituido con Z, alquenilo
C_{2-4} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-4} sustituido
con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido
con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de
5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de
anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{2-4} sustituido con
0-2 R^{2}, y
alquenilo C_{2-4} sustituido
con 0-2 R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre fenilo sustituido con 0-5
R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10}
sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y
alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen
para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de
modo independiente, de
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona de H, -OH, -CF_{3},
metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se
seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
(haloalquilo C_{1-3})oxi, y
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-2 R^{11};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3},
-CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y
(haloalquilo C_{1-3})oxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, OH, halo, CF_{3}, y metilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alcoxi C_{1-4}, haloalquilo
C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alcoxi C_{1-4},
haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con
0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3
R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de
5-10 miembros que contiene entre 1-4
heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S
sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido
con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H,
SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo,
etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo,
i-butilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo), -SO_{2}(metilo)-,
-SO_{2}(etilo),
-SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo),
-C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo),
-C(=O)O(metilo),
C(=O)O(etilo), C(=O)H; -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de
etilo sustituido con Z,
propilo sustituido con Z,
butilo sustituido con Z,
propenilo sustituido con Z,
butenilo sustituido con Z,
etilo sustituido con R^{2},
propilo sustituido con R^{2},
butilo sustituido con R^{2},
propenilo sustituido con R^{2}, y
butenilo sustituido con R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-R^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona
independientemente entre
fenilo sustituido con 0-3
R^{42};
naftilo sustituido con 0-3
R^{42};
ciclopropilo sustituido con 0-3
R^{41};
ciclobutilo sustituido con 0-3
R^{41};
ciclopentilo sustituido con 0-3
R^{41};
ciclohexilo sustituido con 0-3
R^{41};
piridilo sustituido con 0-3
R^{41};
indolilo sustituido con 0-3
R^{41};
indolinilo sustituido con 0-3
R^{41};
bencimidazolilo sustituido con
0-3 R^{41};
benzotriazolilo sustituido con
0-3 R^{41};
benzotienilo sustituido con 0-3
R^{41};
benzofuranilo sustituido con 0-3
R^{41};
ftalimid-1-ilo
sustituido con 0-3 R^{41};
inden-2-ilo
sustituido con 0-3 R^{41};
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo
sustituido con 0-3 R^{41}; indazolilo sustituido
con 0-3 R^{41}; tetrahidroquinolinilo sustituido
con 0-3 R^{41}; y tetrahidroisoquinolinilo
sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo y etilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona de H, -OH, metilo, y
metoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R8, y R9, en cada aparición, son
independientemente
seleccionados entre H, F, Cl, metilo, etilo,
metoxi, -CF_{3}, y -OCF_{3};
R^{41}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN,
=O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{42}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3},
SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48},
NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi y
etoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre H, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
-C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo),
-SO_{2}(metilo),
-SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo),
-C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona
independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo), -C(=O)O(metilo),
C(=O)O(etilo), -C(=O)( (metilo), -C(=O)(etilo), y
-C (=O)
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
9 de fórmula (I-a)
donde
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, CH(OH)-, o
-C(=O)
R^{1} se selecciona
de
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-C1-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-l-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)-2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenilo)2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)fenilo,
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición,
se seleccionan independientemente de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
fenilo, bencilo,
HC(=O)-, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-,
isopropilC(=O)-, n-butilC(=O)-, isobutilC(=O)-,
secbutilC
(=O)-, tertbutilC(=O)-, fenilC(=O)-,
(=O)-, tertbutilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-,
propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-,
n-butilC(=O)NH-, isobutilC(=O)NH-,
secbutilC(=O)NH-, tertbutilC(=O)NH-,
fenilC(=O)NH-,
metilamino-, etilamino-, propilamino-,
isopropilamino-, n-butilamino-, isobutilamino-,
secbutilamino-, tert-
butilamino-, feniloamino-,
butilamino-, feniloamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7},
R^{8} y R^{9}, se seleccionen, de modo independiente, de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, t-butilo, nitro,
trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi;
k es 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
13 de fórmula (V-a)
donde
b es un enlace simple, donde los hidrógenos del
puente están en posición cis;
R^{1} se selecciona
de
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}0(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}0(fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F=fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-C1-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C (Me)C(=O)
fenilo,
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición,
se seleccionan independientemente de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo,
nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(-=O)NH-,
propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH, metilamino-,
etilamino-, propilamino-, e isopropilamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7},
R^{8} y R^{9}, se seleccionen independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, y
trifluorometoxi;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo formado por compuestos de fórmula
donde n, R^{7}, R^{8}, R^{9},
b y R^{1} se definen como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado del grupo formado por los compuestos de fórmula
donde n, k, R^{7}, R^{8},
R^{9}, b y R^{1} se definen de la siguiente
manera:
17 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo formado por compuestos de fórmula
donde x, R^{7}, R^{8}, R^{9},
b y R^{1} se definen de la siguiente
manera:
18. Una composición farmacéuticamente que
comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico y una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1-17, o una sal
aceptable para uso farmacéutico del mismo.
19. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, o una sal aceptable para uso farmacéutico
del mismo, para uso terapéutico.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1-17 o una sal aceptable para
uso farmacéutico del mismo, en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento de la obesidad.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1-17 o una sal aceptable para
uso farmacéutico del mismo, en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento de la esquizofrenia.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una de
las reivindicaciones 1-17 o una sal aceptable para
uso farmacéutico del mismo, en la fabricación de un medicamento
para usar en el tratamiento de la depresión.
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