ES2223537T3 - Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas. - Google Patents

Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas.

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ES2223537T3 ES00942808T ES00942808T ES2223537T3 ES 2223537 T3 ES2223537 T3 ES 2223537T3 ES 00942808 T ES00942808 T ES 00942808T ES 00942808 T ES00942808 T ES 00942808T ES 2223537 T3 ES2223537 T3 ES 2223537T3
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Taekyu Lee
Wei Deng
Ian S. Mitchell
Wenting Chen
Christopher D. Mcclung
Emilie J. B. Calvello
David M. Zawrotny
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Bristol Myers Squibb Pharma Co
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o estereoisómeros o sales del mismo aceptables para uso farmacéutico, donde: b es un enlace simple; X es ¿CHR10¿ o ¿C(=O)¿; R1 se selecciona de H, C(=O)R2, C(=O)OR2, alquilo C1¿8, alquenilo C2¿8, alquinilo C2¿8, cicloalquilo C3¿7, alquilo C1¿6 sustituido con Z, alquenilo C2¿6 sustituido con Z, alquinilo C2¿6 sustituido con Z, cicloalquilo C3¿6 sustituido con Z, arilo sustituido con Z, sistema de anillo heterocíclico de 5¿6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z.

Description

Gamma-carbonilas condensadas con heterociclos sustituidas.
Campo de la invención
La presente invención está dirigida a ciertos nuevos compuestos representados por la fórmula estructural (I)
1
o sus sales aceptables para uso farmacéutico, donde R^{1}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, b, k, m, y n, y las líneas punteadas se describen en la presente. La invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden estos nuevos compuestos como ingredientes activos y estos nuevos compuestos para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos. Los compuestos de la presente invención son agonistas y antagonistas de la serotonina, y tienen utilidad en el control o la prevención de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, afecciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.
Antecedentes de la invención
Existe una correlación sustancial para la relación entre la modulación del receptor 5-HT2 y diversas enfermedades y terapias. Hasta la fecha se han identificado tres subtipos de la clase de receptores 5-HT2: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. Antes de principios de la década de 1990, los receptores 5-HT2C y 5-HT2A se denominaban 5-HT1C y 5-HT2, respectivamente.
El agonismo o antagonismo de los receptores 5-HT2, ya sea selectivo o no selectivo, se ha asociado con el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central (SNC). Se ha demostrado que los ligandos con afinidad por los receptores 5-HT2 tienen numerosos efectos fisiológicos y de comportamiento (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). En los últimos años se ha documentado bien la contribución de la actividad serotoninérgica al modo de acción de los fármacos antidepresivos. Se han desarrollado con éxito compuestos que incrementan el tono global basal de serotonina en el SNC, como antidepresivos. Los inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (SSRI) tienen por función aumentar la cantidad de serotonina presente en la sinapsis nerviosa. Sin embargo, estos tratamientos significativos no carecen de efectos secundarios y tienen inicio de acción retrasado (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54(suplem.), 3, 1993). Debido al mecanismo de acción de los SSRI, ejercen su actividad sobre diversos subtipos de receptores de serotonina. Es muy probable que esta modulación no específica de la familia de los receptores de la serotonina juegue un papel significativo sobre el perfil de los efectos secundarios. Además, a menudo estos compuestos tienen gran afinidad por diversos receptores de serotonina y numerosos receptores de neurotransmisores monoaminados y de alteraciones. La eliminación de parte de la reactividad cruzada de los receptores permitiría el examen y el posible desarrollo de poderosos ligandos terapéuticos con un perfil de efectos secundarios mejorado.
Hay amplia evidencia a favor del papel de ligandos selectivos del receptor 5-HT2 en diversos tratamientos patológicos. Se ha asociado la modulación de los receptores 5-HT2 con el tratamiento de la esquizofrenia y la psicosis (Ugedo, L., et. al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989). El estado de ánimo, el comportamiento y la alucinogénesis pueden estar afectados por los receptores 5-HT2 en el sistema límbico y la corteza cerebral. La modulación de los receptores 5-HT2 en el hipotálamo puede influir sobre el apetito, la termorregulación, el sueño, el comportamiento sexual, la actividad motora y la función neuroendocrina (Hartig, P., et. al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). También hay evidencias que indican que los receptores 5-HT2 median la hipoactividad, efectos sobre la alimentación en ratas y las erecciones penianas (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).
Los compuestos que exhiben selectividad por el receptor 5-HT2B son útiles para el tratamiento de condiciones patológicas tales como taquigastria, hipermotilidad asociada a trastorno de intestino irritable, constipación, dispepsia y otras condiciones patológicas mediadas periféricamente.
Se ha demostrado que los antagonistas de 5-HT2A son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia, ansiedad, depresión y migrañas (Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Además de los efectos antipsicóticos beneficiosos, los neurolépticos clásicos a menudo son responsables de inducir efectos secundarios extrapiramidales agudos y alteraciones neuroendocrinas. En general, estos compuestos poseen significativa afinidad por los receptores D2 de dopamina (además de afinidad por otros receptores de alteraciones) que a menudo se asocian con síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía, por lo que disminuye su eficacia como tratamientos de primera línea de la esquizofrenia y trastornos relacionados. Los compuestos que poseen un perfil de selectividad más favorable representarían un posible mejoramiento para el tratamiento de trastornos del SNC.
Las patentes de los Estados Unidos Nos. 3.914.421, 4.013.652, 4.115.577, 4.183.936 y 4.238.607 describen piridopirrolobenzoheterociclos de fórmula:
2
donde X es 0, S, S(=O), o SO_{2}; n es 0 ó 1; R^{1} es uno de diversos sustituyentes carbonados, y Z es un monosustituyente de H, metilo, o cloro.
La patente de los Estados Unidos Nº 4.219.550 describe piridopirrolobenzoheterociclos de fórmula:
3
donde X es 0 o S; R^{1} es alquilo C_{1-4} o ciclopropilo; R^{2} es H, CH_{3}, OCH_{3}, Cl, Br, F o CF0; y (A) es -CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o-CH_{2}CH_{2}-.
Síntesis de la invención
Un objetivo de presente invención es proporcionar nuevos compuestos de utilidad como agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2, más específicamente de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C, o las correspondientes sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención y una correspondiente forma salina aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos o las correspondientes formas salinas aceptables desde el punto de vista farmacéutico para usar en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y sexuales, migraña y otras condiciones patológicas asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal.
Más específicamente, la presente invención provee compuestos para ser usados en el tratamiento de la obesidad, ansiedad, depresión o esquizofrenia.
Estos y otros objetivos, que serán evidentes durante la siguiente descripción detallada, se han logrado mediante el descubrimiento por los inventores de los compuestos de fórmula (I):
4
o las correspondientes formas salinas aceptables desde el punto de vista farmacéutico, donde R^{1}, R^{5}, R^{6a}, R^{6b}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, X, b, k, m y n, como se define más adelante, son eficaces agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT2.
Descripción detallada de las realizaciones
En consecuencia, en una primera realización, la presente invención provee un nuevo compuesto de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
5
o estereoisómeros o sales del mismo aceptables para uso farmacéutico, donde:
b es un enlace simple;
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-3} sustituido con Y,
alquenilo C_{2-3} sustituido con Y,
alquinilo C_{2-3} sustituido con Y,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R2,
arilo sustituido con 0-2 R^{2} y
sistema de anillo heterocíclico 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Y se selecciona entre
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con -(alquilo C_{1-3}) Z,
arilo sustituido con -(alquilo C_{1-3}) -Z, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con -(alquilo C_{1-3})-Z;
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)^{2}R^{2},
-S(O)^{2}NR^{2}R^{3} y -NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente de
halo,
haloalquilo C_{1-3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5 R^{42};
C_{3-10} residuo carbocíclico sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{5} es H o alquilo C_{1-4};
R^{6a} y R^{6b}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, y
arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR_{46}R_{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R_{33},
arilo sustituido con 0-5 R_{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{22}, CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15}
R^{10} se selecciona entre
H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33};
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{12}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}
R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
alternativamente, R^{12} y R^{13}, cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-3}-, y alquiloxi C_{1-3}-;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}C(=O)NH-, alquilo C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}SO_{2}R^{45} NR^{46}COR^{45}, NR^{46}R^{47}, NO^{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, ó 2;
n es 0, 1, 2, ó 3;
siempre que cuando m sea 0 ó 1 entonces k sea 1 ó 2;
siempre que cuando m sea 2 entonces k sea 1;
siempre que cuando R^{6} o R^{6a} sea NH_{2}, entonces X no sea-CH(R^{10}); y
siempre que cuando n = 0, entonces R^{6} o R^{6a} no sean NH_{2} o -OH.
En una realización preferida de la presente invención,
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N; O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
F, Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} se selecciona entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, y
arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR14S(O)R12, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10}B,
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10}B,
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10}B, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
C_{3-10} residuo carbocíclico sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OH, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y NR^{12}C(O) NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R14)-;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} están unidos a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S, donde cada sistema de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-3}, y alquiloxi C_{1-3};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}C(=O)NH-, alquilo C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1, 2, o 3.
(4) En una realización de mayor preferencia de la presente invención,
X es -CHR^{10}-;
R^{1} se selecciona entre
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{6a} se selecciona independientemente entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo C_{1-3}, y alcoxi C_{1-3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocílico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{l3}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, -S-(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S (O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4Q};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R13, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
C_{1-4} alquilo sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S, donde dicho anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C (=O) H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}-C (=O)NH-,
alquilo C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}-C (=O) O-, cicloalquilo C_{3-6}-oxi-, cicloalquilo C_{3-6}-metiloxi;
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, N, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es C_{3-6} cicloalquilo o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0 ó 1; y
n es 0, 1 ó 2.
(5) En una realización de mayor preferencia aún de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con 0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o -CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{8} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4}) oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33};
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31}.
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se unen con N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por un N, dos N, tres N, un N un 0, y un N un S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-2 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4}-oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquil C_{1-4}-OC(=O)-,
alquil C_{1-4}-C(=O)O-, cicloalquil C_{3-6}-oxi-, cicloalquil C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR_{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, y alquilo C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
k es 1
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
(6) En una realización de aún mayor preferencia de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con 0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{41},
y sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o -CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y-NO_{2},
R^{8} se selecciona entre
H, F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquil C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquil C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14});
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y dioxobenzotiazolilo; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-1 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo, y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquil C_{1-4} oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquil C_{1-4}-C(=O)-, alquil C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquil C_{1-4}-OC(=O)-,
alquil C_{1-4}-C(=O)O-, cicloalquil C_{3-6}-oxi-, cicloalquil C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
y alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, y alquilo C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo y butilo;
k es 1;
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
(7) En otra realización de mayor preferencia aún de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre H,
alquilo C_{1-5} sustituido con 0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2};
R^{2} es cicloalquilo C_{3-6};
R^{5} es H, metilo, etilo, o propilo;
R^{6a} es H, metilo, o etilo;
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, F, C1, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2},
R^{8} se selecciona entre
metilo sustituido con R^{11};
etenilo sustituido con R^{11};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona entre
fenilo- sustituido con 0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H3CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CHO)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
R^{12} se selecciona entre
fenilo- sustituido con 0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)2CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
R^{13} es H, metilo, o etilo;
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, piperizinilo, metilpiperizinilo y morfolinilo;
alternativamente, cuando R^{12} y R^{13} se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona entre indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y dioxobenzotiazolilo; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0-1 R^{16};
R^{15} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};
k es 1
m es 1; y
n es 1 ó 2.
(8) En una realización de aún mayor preferencia de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de la Fórmula (I-a):
6
donde:
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-bexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metil-butenilo, 3-butenilo, trans-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trans-3-fenil-2-propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2,4,6-trimetil-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 3,5-dimetoxi-bencilo, pentafluoro-bencilo, 2-feniletilo, 1-fenil-2propilo, 4-fenilbutilo, 4-fenilbencilo, 2-fenilobencilo,
(2,3-dimetoxi-fenil)C(=O)-, (2,5-dimetoxifenil)C(=O)-, (3,4-dimetoxi-fenil)C(=O), (3,5-dimetoxi-fenil)C(=O)-, ciclopropil-C(=O)-, isopropil-C(=O)-, etil-CO_{2}-, propil-CO_{2}, t-butil-CO_{2}-, 2,6-dimetoxi-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetoxi-bencilo, 2,3-dimetoxi-bencilo, 2,4,5-trimetoxi-bencilo, 2,3,4-trimetoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, 3,4,5-trimetoxi-bencilo, (4-fluoro-fenil) etilo,
-CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH, -C\equivC-CH_{3} y -CH_{2}-C\equivCH;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-, isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-, dietilamino-S(=O)-,
dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-S(=O)-, difenilamino-S(=O)-,
dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-,
dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-,
2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo,
2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo,
3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo,
3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo,
3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo,
3-isopropoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo,
3-tiometoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo,
4-tiometoxifenilo,
2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,3-ditrifluorometilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,3-ditrifluorometoxifenilo,
2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo,
2,4-ditrifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo,
2,5-ditrifluorometilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-ditrifluorometoxifenilo,
2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo,
2,6-ditrifluorometilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-ditrifluorometoxifenilo,
3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4dimetilfenilo,
3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-tritrifluorometilfenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-fluoro-3-cloro-fenilo, 2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-cloro-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-isopropil-fenilo, 2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo, 2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo, 2-metil-4-metoxi-fenilo, 2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo, 2,4,5-trimetil-fenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo,
metil-C(=O)NH-, etil-C(=O)NH-, propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, butil-C(=O)NH-, fenilo-C(=O)NH-,
4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo, 2-F-5-Me-fenilo, 2-MeO-5-F-fenilo, 2-Me-3-C1-fenilo, 3-NO_{2}-fenilo, 2-NO_{2}-fenilo, 2-C1-3-Me-fenilo, 2-Me-4-EtO-fenilo, 2-Me-4-F-fenilo, 2-C1-6-F-fenilo, 2-C1-4-(CHF_{2})O-fenilo, 2,4-diMeO-6-F-fenilo, 2-CF_{3}-6-F-fenilo, 2-MeS-fenilo, 2,6-diCl-4-MeO-fenilo, 2,3,4-triF-fenilo, 2,6-diF-4-C1-fenilo, 2,3,4,6-tetraF-fenilo, 2,3,4,5,6-pentaF-fenilo, 2-CF_{3}-4-EtO-fenilo, 2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo, 2-CF_{3}-4-C1-fenilo, 2-CF_{3}-4-F-fenilo, 2-C1-4-EtO-fenilo, 2-C1-4-iPrO-fenilo, 2-Et-4-MeO-fenilo, 2-CHO-4-MeO-fenilo, 2-CH(OH)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo, 2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo, 2-C(=O) Et-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo,
2-F-4-MeO-fenilo, 2-C1-4-F-fenilo,
(2-Cl-fenil)-CH=CH-, (3-C1-fenil)-CH=CH-,
(2,6-diF-fenil)-CH=CH-, -CH_{2}CH=CH_{2},
fenil-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenil)-CH=CH-,
ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{3}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{4}CO_{2}Et,
bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo,
3-MeO-bencilo, 3-OH-bencilo, 2-MeO-bencilo,
2-OH-bencilo, 2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo,
2-Me-4-CN-fenilo, 2-Me-3-CN-fenilo,2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 3-CHO-fenilo, -3-CH_{2}(OH)-fenilo, 3-CH_{2}-(OMe)fenilo,
3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo,
3-CONH_{2}-4-F-fenilo, 2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenilo-,
fenilo-NH-, (4-F-fenilo)-NH-, (2,4-diCl-fenilo)-NH-, fenilo-C(=O)NH-, bencil-NH-, (2-Me-4-MeO-fenil)-NH-, (2-F-4-MeO-fenil)-NH-, (2-Me-4-F-fenil)-NH-,
fenil-S-, -NMe_{2}, 1-pirrolidinilo, y
-N(tosilato)_{2}, y
siempre que dos de R^{7}, R^{8} y R^{9}, se seleccionen independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi;
m sea 1; y
n sea 0, 1 ó 2.
(9) En otra realización de mayor preferencia aún de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de la Fórmula (V)
7
donde:
b es un enlace simple, donde el puente hidrógeno está en posición cis;
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metil-butenilo, 3-butenilo, trans-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trans-3-fenil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}, y -CH_{2}-C\equivCH;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, metilo, trifluorometilo, y metoxi;
R^{8} se selecciona entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-, isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-, dietilamino-S(=O)-, dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-S
(=O)-, difenilamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-,
dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-,
2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo,
2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo,
2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo,
3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo,
3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo,
3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo,
3-isopropoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo,
3-tiometoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo,
4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo,
4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo,
4-tiometoxifenilo,
2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo,
2,3-dimetilfenilo,
2,3-ditrifluorometilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo,
2,3-ditrifluorometoxifenilo,
2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo,
2,4-dimetilfenilo,
2,4-ditrifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo,
2,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo,
2,5-ditrifluorometilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo,
2,5-ditrifluorometoxifenilo,
2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo,
2,6-ditrifluorometilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo,
2,6-ditrifluorometoxifenilo,
3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo,
3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo-, 3,4-ditrifluorometoxifenilo,
2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo,
2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-tritrifluorometilfenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo,
2,4,6-tritrifluorometoxifenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-fluoro-3-cloro-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-cloro-4-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-isopropil-fenilo, 2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo,
2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo, 2-metil-4-metoxi-fenilo,
2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo, 2,4,5-trimetil-fenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo,
metil-C(=O)NH-, etil-C(=O)NH-, propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, butil-C(=O)NH-, fenil-C(=O)NH-,
4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo, 2-F-5-Me-fenilo, 2-MeO-5-F-fenilo, 2-Me-3-Cl-fenilo, 3-NO_{2}-fenilo, 2-NO_{2}-fenilo, 2-C1-3-Me-fenilo, 2-Me-4-EtO-fenilo, 2-Me-4-F-fenilo, 2-C1-6-F-fenilo, 2-C1-4-(CHF_{2})0-fenilo, 2,4-diMeO-6-F-fenilo, 2-CF_{3}-6-F-fenilo, 2-MeS-fenilo, 2,6-diCl-4-MeO-fenilo, 2,3,4-triF-fenilo, 2,6-diF-4-C1-fenilo, 2,3,4,6-tetraF-fenilo, 2,3,4,5,6-pentaF-fenilo, 2-CF_{3}-4-EtO-fenilo, 2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo, 2-CF_{3}-4-C1-fenilo, 2-CF_{3}-4-F-fenilo, 2-C1-4-EtO-fenilo, 2-C1-4-iPrO-fenilo,
2-Et-4-MeO-fenilo, 2-CHO-4-MeO-fenilo, 2-CE(OH)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo, 2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo, 2-C(=O)Et-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo,
(E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo,
2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo,
2-F-4-MeO-fenilo, 2-C1-4-F-fenilo,
(2-C1-fenilo)-CH=CH-, (3-Cl-fenilo)-CH=CH-,
(2,6-diF-fenilo)-CH=CH-, -CH_{2}CH=CH_{2},
fenilo-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenilo)-CH=CH-, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo,
-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{3}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{4}CO_{2}Et,
bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo,
3-MeO-bencilo, 3-OH-bencilo, 2-MeO-bencilo,
2-OH-bencilo, 2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo, 2-Me-4-CN-fenilo, 2-Me-3-CN-fenilo,
2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 3-CHO-fenilo,
3-CH_{2}(OH)-fenilo, 3-CH_{2}(OMe)-fenilo,
3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo,
3-CONH_{2}-4-F-fenilo, 2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenil-,
fenil-NH-, (4-F-fenil)-NH-, (2,4-diCl-fenil)-NH-, fenil-C(=O)NH=,
bencil-NH(2-Me-4-MeO-fenil)-NH-,
(2-F-4-MeO-fenil)-NH-, (2-Me-4-F-fenil)-NH-,
fenil-S-, -NMe_{2}, 1-pirrolidinilo, y
-N(tosilato)_{2}; y
n es 0, 1 ó 2.
(10) En otra realización preferida de la presente invención,
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
alquilo C_{1-6} sustituido con Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido con-Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona entre H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y -NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} se selecciona entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, y
arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4}) oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona entre
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, OR^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12} y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, metilo, etilo, y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, cicloalquilo C_{3-5}, haloalquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}-oxi-, alquiloxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, alquil-C(=O)NH-; alquil C_{1-3}-C(=O)- y alquil C_{1-3}-C(=O)NH-,
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, C0_{2}H, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, C0_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, o 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(11) En otra realización de mayor preferencia aún de la presente invención,
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona entre
alquilo C_{2-5} sustituido con Z,
alquenilo C_{2-5} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-5} sustituido con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-5} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido con 0-2 R^{2}, y
alquinilo C_{2-5} sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona entre H,
-CH(OH)R^{2},
-C (etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y -NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, o etilo;
R^{6a} se selecciona entre
H, -OH, -NR^{00}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, y cicloalquilo C_{3-6};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15},
R^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona entre H, -OH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, y alquilo C_{1-2} sustituido con 0-1 R^{10B};
R^{10B} es cicloalquilo C_{3-6} o
fenilo sustituido con 0-3 R^{33};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, 0, S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13} y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
alternativamente, R^{22} y R^{13} se unen para formar un anillo
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, y etilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, metilo, y etilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H y alquilo C_{1-3};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}),
-C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(12) En una realización de mayor preferencia de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre alquilo C_{2-4} sustituido con Z, alquenilo C_{2-4} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-4} sustituido con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2}, y
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona entre H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};
alternativamente, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona entre H, -OH, -CF_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición, son independientemente
seleccionados entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-3})oxi, y
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11};
R^{11} se selecciona entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y (haloalquilo C_{1-3}) oxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, OH, halo, CF_{3}, y metilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo), -SO_{2}(metilo)-, -SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo),-C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo), -C(=O)O(metilo), C(=O)O(etilo), C(=O)H; -C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo), y
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(13) En otra realización de mayor preferencia de la presente invención,
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona entre
etilo sustituido con Z,
propilo sustituido con Z,
butilo sustituido con Z,
propenilo sustituido con Z,
butenilo sustituido con Z,
etilo sustituido con R^{2},
propilo sustituido con R^{2},
butilo sustituido con R^{2},
propenilo sustituido con R^{2}, y
butenilo sustituido con R^{2};
Z se selecciona entre
H,
-CH(OH)R^{2},
-R^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre fenilo sustituido con 0-3 R^{42};
naftilo sustituido con 0-3 R^{42};
ciclopropilo sustituido con 0-3 R^{41};
ciclobutilo sustituido con 0-3 R^{41};
ciclopentilo sustituido con 0-3 R^{41};
ciclohexilo sustituido con 0-3 R^{41};
piridilo sustituido con 0-3 R^{41};
indolilo sustituido con 0-3 R^{41};
indolinilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzoimidazolilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzotriazolilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzotienilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzofuranilo sustituido con 0-3 R^{41};
ftalimid-1-ilo sustituido con 0-3 R^{41};
inden-2-ilo sustituido con 0-3 R^{41};
2,3-dihidro-lH-inden-2-ilo sustituido con 0-3 R^{41}; indazolilo sustituido con 0-3 R^{41}; tetrahidroquinolinilo sustituido con 0-3 R^{41}; y tetrahidro-isoquinolinilo sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo y etilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona entre H, -OH, metilo, y metoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, son independientemente
seleccionados entre H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, -CF_{3}, y -OCF_{3};
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi y etoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo),
-SO_{2}(metilo), -SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo), -C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo), -C(=O)O(metilo), C(=O)O(etilo),
-C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo) y -C(=O)H;
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(14) En una realización de aún mayor preferencia de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de la Fórmula (I-a):
8
donde:
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, CH(OH)-, o -C(=O)
R^{1} se selecciona entre
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-C1-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzoimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}(lH-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-lH-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)-2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenilo)2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me0-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)fenilo,
\vskip1.000000\baselineskip
9
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo, bencilo,
HC(=O)-, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, n-butilC(=O)-, isobutilC(=O)-, secbutilC
(=O)-, tertbutilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-, n-butilC(=O)NH-, isobutilC(=O)NH-, secbutilC(=O)NH-, tertbutilC(=O)NH-, fenilC(=O)NH-,
metilamino-, etilamino-, propilamino-, isopropilamino-, n-butilamino-, isobutilamino-, secbutilamino-, tert-
butilamino-, feniloamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7}, R^{8} y R^{9}, se seleccionen independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi y trifluorometoxi;
k es 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
(15) En otra realización de mayor preferencia aún de la presente invención, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona de la Fórmula (V-a):
10
donde:
b es un enlace simple, donde los hidrógenos puente están en posición cis;
R^{1} se selecciona entre
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etil),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzoimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-lH-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-lH-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-C1-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C (Me)C(=O) fenilo,
11
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH, metilamino-, etilamino-, propilamino-, e isopropilamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7}, R^{8}, y R^{9}, se seleccionen independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, y trifluorometoxi;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
En una realización de mayor preferencia de la presente invención, se encuentran compuestos de Fórmula (I) seleccionados de la Tabla 1.
En una realización de mayor preferencia aún de la presente invención, se encuentran compuestos de Fórmula (I) seleccionados de la Tabla 2.
En una realización de mayor preferencia aún de la presente invención, se encuentran compuestos de Fórmula (I) seleccionados de la Tabla 3.
En una segunda realización, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
En una tercera realización, la presente invención provee nuevos compuestos de Fórmula (I) o formas salinas de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para uso terapéutico.
En una cuarta realización, la presente invención provee el uso de nuevos compuestos de Fórmula (I) o formas salinas de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central tales como obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales.
En una realización preferida el compuesto es un antagonista de 5HT2A.
En otra realización preferida, el compuesto es un agonista de 5HT2c.
En una realización de mayor referencia, el trastorno del sistema nervioso central comprende obesidad.
En otra realización de aún mayor preferencia, el trastorno del sistema nervioso central comprende esquizofrenia.
En aún otra realización preferida, el trastorno del sistema nervioso central comprende depresión.
Definiciones
Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. En la técnica es bien conocida la forma de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. En los compuestos descritos en la presente invención también puede haber muchos isómeros geométricos de olefinas, C=N con dobles enlaces, y similares, y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar como una mezcla de isómeros, o como formas isoméricas diferentes. Se incluyen todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique una estereoquímica o forma isomérica específicas.
La numeración del sistema anular tetracíclico presente en los compuestos de Fórmula (I), según lo define la nomenclatura conocida por los expertos en la técnica, se muestra para dos ejemplos en la Fórmula (I'), cuando k es 1, m es 1, y n es 1; y en la Fórmula (I''), cuando k es 1, m es 1, y n es 2.
12
El sistema anular tetracíclico presente en los compuestos de Fórmula (I) se encuentra como isómeros "cis" o "trans", cuando el enlace carbono-carbono b en la Fórmula (I) es un enlace simple. Como tales, los términos "cis" y "trans", en conjunción con la estructura de anillo tetracíclico, se refieren a la configuración de los átomos de hidrógeno en los átomos de carbono 7a y 11a en la Fórmula (I') o, por ejemplo, en los átomos de carbono 8a y 12a en la Fórmula (I'') anterior: Cuando ambos hidrógenos están en el mismo lado del plano medio determinado por la porción octahidro tetracíclica, entonces la configuración se denomina "cis", en caso contrario, la configuración se denomina "trans". Se entiende que el ejemplo anterior es sólo a los fines ilustrativos, y no se debe entender como limitación al alcance del sistema anular tetracíclico presente en los compuestos de Fórmula (I). Por lo tanto, se entiende que el experto en la técnica de la química orgánica puede aplicar el sistema de numeración anterior a otros valores de k, m, y n en el alcance de los compuestos de Fórmula (I), a fin de determinar la numeración adecuada. Se proveen Ejemplos adicionales de numeración del sistema anular tetracíclico más adelante, en los Ejemplos de síntesis. Por último, se entiende que el uso de "cis" o "trans" en la identificación del sistema anular tetracíclico no pretende interpretar la configuración de cualquier otro isómero geométrico cis o trans en la molécula, por ejemplo cis o trans buteno.
Tal como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos del átomo.
Cuando cualquier variable (p.ej., R^{2}) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. En consecuencia, por ejemplo, si se demuestra que un grupo está sustituido por 0-2 R^{2}, entonces dicho grupo puede opcionalmente estar sustituido con hasta dos grupos R^{2}, y el R^{2} en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R^{2}. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables.
Cuando se demuestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos de un anillo, dicho sustituyente puede estar ligado a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está ligado al resto del compuesto de determinada fórmula, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables.
Tal como se usan en la presente, "alquilo" o "alquileno" tienen por finalidad incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal con cantidad específica de átomos de carbono; por ejemplo, "alquilo C_{1}-C_{6}" denota alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Entre los Ejemplos de alquilo se incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo.
"Alquenilo" o "alquenileno" incluye cadenas hidrocarbonadas de una configuración lineal o ramificada con la cantidad específica de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono no saturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Entre los Ejemplos de alquenilo se incluyen, sin limitaciones, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3,5-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo, y similares.
"Alquinilo" o "alquinileno" incluye cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada y uno o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable de la cadena, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
"Cicloalquilo" incluye grupos de anillos saturados con la cantidad específica de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C_{3-6}" denota ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo según se definió antes, con la cantidad de átomos de carbono adosada a través de un puente oxígeno. Entre los Ejemplos de alcoxi se incluyen, sin limitaciones, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. De modo similar, "alquiltio" representa un grupo alquilo según se definió antes, con la cantidad indicada de átomos de carbono adosados a través de un puente sulfuro.
Tal como se usa en la presente, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo; y "contraión" se usa para representar una pequeña especie con carga negativa, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato, y similares.
"Haloalquilo" incluye grupos hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal o ramificada con la cantidad específica de átomos de carbono, sustituidos con uno o más halógenos (por ejemplo -C_{v}F_{w} donde v = 1 a 3 y w = 1 a (2v+1)). Entre los Ejemplos de haloalquilos se incluyen, sin limitaciones, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo.
Tal como se usa en la presente, se entiende por "carbociclo" cualquier anillo estable monocíclico o bicíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7 a 10 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente no saturado, o aromático. Entre los Ejemplos de dichos carbociclos se incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, (4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), (2.2.2]biciclo-octano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina).
Tal como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "anillo heterocíclico" significa un anillo estable monocíclico o bicíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros, saturado, parcialmente no saturado o no saturado (aromático), y que consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente seleccionado del grupo formado por N, O y S y que incluye cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos antes definidos se fusiona a un anillo bencénico. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo heterocíclico puede estar adosado al grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de cómo resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente se pueden sustituir en un átomo de carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Como se notará específicamente, opcionalmente un nitrógeno del heterociclo puede ser cuaternario. De preferencia, cuando la cantidad total de átomos S y 0 del heterociclo es superior a 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. De preferencia, la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo no es superior a 1.
Entre los Ejemplos de heterociclos se incluyen, sin limitaciones, 1H-indazol, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, imoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidiniloperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. De preferencia, los heterociclos incluyen, sin limitaciones, piradinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoxazolopiridinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, y pirazolopiridinilo. De preferencia, los heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, sin limitaciones, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, imidazolilo, y oxazolidinilo. También se incluyen anillos fusionados y compuestos en espira que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Tal como se usa en la presente, el término "sistema heterocíclico bicíclico" significa un anillo heterocíclico bicíclico estable de 9 a 10 miembros formado a partir del sustituyente NR^{12}R^{13}, que es parcialmente no saturado, o no saturado (aromático), y que consiste en átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, y 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo formado por N, O y S. Los heteroátomos adicionales de nitrógeno o azufre pueden opcionalmente estar oxidados. El anillo heterocíclico está adosado a su grupo pendiente por el átomo de nitrógeno del grupo NR^{12}R^{13} por lo que da como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden estar sustituidos en los átomos de carbono o de nitrógeno, si el compuesto obtenido como resultado es estable. Si se determina específicamente, un nitrógeno del heterociclo puede opcionalmente ser cuaternario. De preferencia, cuando la cantidad total de átomos de S y O del heterociclo es superior a 1, estos heteroátomos no están adyacentes entre sí. De preferencia, la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo no es superior a 1. Por el término "sistema de anillos heterocíclico bicíclico" se entiende un subtipo del término "sistema de anillo heterocíclico". De preferencia, los ejemplos de un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros son benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzoxazolinilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrodioxobenzotiazolilo, benzoisoxazolinilo, 1H-indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y benzotriazolilo.
Además, una subclase de heterociclos de preferencia son los heterociclos que funcionan como isósteros de un sustituyente cíclico, pero no heterocíclico, tal como -CH_{2}-C(=O)-fenilo. Entre los ejemplos de preferencia de dichos heterociclos se incluyen sin limitaciones, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, furanilo, imidazolinilo, 1H-indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, piperidinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, tiazolilo, tiofenilo y 1,2,3-triazolilo.
Tal como se usa en la presente, el término "arilo", o residuo aromático, significa una porción aromática que contiene la cantidad específica de átomos de carbono, tal como fenilo, piridinilo y naftilo.
La frase "aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se utiliza en la presente para referirse a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que de acuerdo con el alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales, sin producir toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva, u otro problema o complicación, medidos con una relación riesgo/beneficio razonable.
Tal como se usa en la presente, "sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a derivados de los compuestos descritos, donde el compuesto original es modificado al elaborar sus sales de ácidos o bases. Entre los Ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico se incluyen, sin limitaciones, las sales de residuos básicos tales como aminas de ácidos minerales u orgánicos; las sales alcalinas u orgánicas de los residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales cuaternarias del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original, que contiene una porción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. Por lo general, dichas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido adecuados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos; por lo general, se prefiere un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ma. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, cuyas descripciones correspondientes se incorporan a la presente como referencia.
Por "compuesto estable" y "estructura estable" se entiende un compuesto lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza de utilidad a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como agente terapéutico eficaz.
Síntesis
En todos los detalles de la invención se utilizan las siguientes abreviaturas, con los siguientes significados:
Reactivos:
MCPBA ácido m-cloroperoxibenzoico
DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
Et_{3}N trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
LAH hidruro de aluminio y litio
NBS N-bromo succinimida
Red-Al hidruro de sodio y bis(2-metoxietoxi)aluminio
Pd_{2}dba_{3} Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O)
ACE-Cl 2-cloroetilcloroformiato
Solventes:
THF tetrahidrofurano
MeOH metanol
EtOH etanol
EtOAc acetato de etilo
HOAc ácido acético
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DME dimetoxietano
Et_{2}O dietiléter
iPrOH isopropanol
MEK metiletilcetona
Otros:
Ar arilo
Ph fenilo
Me metilo
Et etilo
NMR resonancia magnética nuclear
MHz megahertz
BOC ter-butoxicarbonilo
CBZ benciloxicarbonilo
Bn bencilo
Bu butilo
Pr propilo
cat. catalítico
ml mililitro
nM nanometro
ppm partes por millón
mmol milimol
mg miligramo
g gramo
kg kilogramo
TLC cromatografía en capa fina
HPLC cromatografía líquida de alta presión
RPM revoluciones por minuto
ta temperatura ambiente
ac. acuoso
sat. saturado/a
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias maneras, bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar mediante los métodos descritos a continuación, junto con método de síntesis conocidos en la técnica de la síntesis de química orgánica, o las correspondientes variaciones, como lo apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos de preferencia incluyen, sin limitaciones, los descritos a continuación. Todas las referencias citadas en la presente se incluyen así en su totalidad como referencia.
Los compuestos nuevos de la presente invención se pueden preparar mediante las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en solventes apropiados para los reactivos y materiales utilizados, y son adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, por ejemplo la elección del solvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de trabajo, se eligen como condiciones estándar de esa reacción, que deben ser reconocidos con facilidad por los expertos en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica comprenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula deben ser compatibles con los reactivos y las reacciones propuestas. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica, y entonces se deberán usar métodos
alternativos.
La preparación de los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención se pueden realizar en forma convergente o secuencial. En los siguientes esquemas de reacción se muestran detalladas preparaciones de síntesis de los compuestos de Fórmula (I). Las destrezas requeridas para la preparación y purificación de los compuestos de Fórmula (I) y los intermediarios que conducen a estos compuestos son conocidos por los expertos en la técnica. Entre los procedimientos de purificación se incluyen, sin limitaciones, cromatografía de fase normal o reversa, cristalización y destilación.
En los esquemas y los ejemplos que se muestran a continuación se ilustran varios métodos para la preparación de los compuestos de la presente invención. Las sustituciones son como se describió y se definió antes.
Los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 1. En consecuencia, la preparación de una arilhidrazina (III) se logra, por ejemplo, por tratamiento de una anilina (II) sustituida con NaNO_{2} seguido de reducción del N-nitroso intermediario con un agente reductor, tal como LAH o cinc y un ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido trifluoroacético a baja temperatura. Se logra el ensamble del indol (V) intermediario tetracíclico nuclear por ciclación indólica de Fisher de la arilhidrazina y una cetona adecuadamente sustituida (es decir (IV)) por los métodos descritos, sin limitaciones, por R.J. Sundberg, "Indoles, Best Synthetic Methods" 1996, Academic Press, San Diego, CA. Por ejemplo, el tratamiento de la arilhidrazina (III) como la base libre o la correspondiente sal de ácido mineral con la cetona (IV) (R^{1}= H, Bn, CBZ, CO_{2}Et, etc.) en un solvente alcohólico en presencia de un ácido mineral produce los indoles (V) como bases libres (tras tratamiento con NaOH acuoso). La reducción de los indoles a los correspondientes dihidroindoles cis o trans sustituidos se logra, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como óxido de platino o paladio en carbono, o con un metal tal como cinc y un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, o con sodio y amoníaco líquido, o con el complejo borano-amina tal como borano-trietilamina en tetrahidrofurano, o de preferencia por tratamiento con NaCNBH_{3} en un ácido tal como ácido acético o
trifluoroacético.
Los correspondientes enantiómeros se pueden aislar por separación de la mezcla racémica de (I) una columna de fase estacionaria quiral que utiliza técnicas de HPLC de fase normal o reversa, cuyos detalles se describen en los ejemplos. Alternativamente, se puede preparar una mezcla diastereomérica de (I) por tratamiento de (I, R^{1}= H) con un ácido quiral adecuado (o un derivado activado adecuado), por ejemplo tartrato de dibenzoílo o similares (véase, por ejemplo, Kinbara, K., et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; y Tomori, H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581). Entonces se separan los diastereómeros mediante técnicas tradicionales (es decir, cromatografía en sílica, cristalización, HPLC, etc.) seguido de extracción del auxiliar quiral, a fin de obtener (I) enantioméricamente puro
En los casos que el nitrógeno del ciclo esté protegido (VI) (es decir R^{1}= Boc, Bn, CBZ, CO_{2}R), se lo puede eliminar mediante diversas condiciones, según se describe en Greene, T.W., Wuts, P.G.W., "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley y Sons, Inc., New York, páginas 309-405, 1991. Entonces se puede alquilar la amina secundaria libre, por ejemplo, por tratamiento con un haluro de alquilo adecuadamente sustituido (R^{1}C1, o R^{1}I) y una base, a fin de obtener compuestos adicionales de tipo (I), según se describe, por ejemplo, en Glennon, R.A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197.
Esquema 1
54
Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de Fórmula (I) como se describe en el Esquema 2, por tratamiento de un compuesto ortohalonitrobenceno (VII) con un haluro de alquilo nucleofílico (X = OH, SH, NHR, (VIII)) (como se describe en Kharasch, N., Langford, R.B., J. Org. Chem., 1963, 1903) y una base adecuada, seguido de la posterior reducción del correspondiente nitroaril derivado a anilina (IX). La reducción se puede lograr mediante diversos agentes reductores, por ejemplo, LAH, SnC1_{2}, NaBH_{4}, N_{2}H_{4}, etc. o con hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio en carbono, u óxido de platino, etc., (véase Hudlicky, M., "Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). Se puede lograr la formación de la arilhidrazina (X) como ya se describió en el Esquema 1 o más directamente por tratamiento de la anilina (IX) con ácido clorhídrico acuoso, cloruro estannoso y NaNO_{2} a temperatura ambiente (véase, Buck, J.S., Ide, W.S., Org. Syn., Coll. Vol., 2, 1943, 130). Esta arilhidrazina primaria (X) luego se puede ciclar de acuerdo con las condiciones de ciclación de indoles de Fischer, según se detalló arriba para el compuesto (V), a fin de obtener el indol (XI) como la sal correspondiente. Tras el tratamiento del indol (XI) con una base tal como hidróxido de potasio o t-butóxido de potasio en un solvente tal como DME o THF se obtienen los intermediarios de indol tetracíclicos (V). Estos indoles también se pueden reducir a las correspondientes indolinas cis o trans (I) según se describió previamente en el
Esquema 1.
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Esquema 2
13
Otra vía relacionada para los compuestos de Fórmula (I) se muestra en el Esquema 3. Este enfoque comienza la síntesis con un derivado de nitrobenceno tal como (XII), y permite una variedad de derivatizaciones. Se pueden obtener nitrobencenos más sustituidos mediante manipulación sintética tradicional (es decir, sustitución aromática) y son conocidos por los expertos en la técnica (véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989). El tratamiento del derivado de nitrobenceno con un agente reductor tal como LAH, etc., como ya se describió (véase Hudlicky, et. al.), produce la correspondiente anilina intermediaria. La posterior formación de la hidrazina, seguida de ciclación indólica de Fisher con una cetona funcional adecuada, como ya se describió (es decir, Esquema 1, (III) a (V) produce el g-carbolinindol (XIII). En este punto, se puede agregar el anillo fusionado por condensación de un ácido haloalquilcarboxílico o un ácido carboxílico activado relacionado (es decir, cloruro de ácido, anhídrido mixto, etc.) tal como (XIV). La reducción del carbonilo heterocíclico resultante se puede realizar con diversos agentes reductores, por ejemplo, borohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio y similares (véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 y/o Hudlicky, M., "Reductions in organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984) para obtener los indoles tetracíclicos (V). La posterior reducción del indol (V) a las indolinas (I) es como se describió previamente en el Esquema 1.
Esquema 3
14
La preparación de los precursores de anilina (II) de las ciclaciones indólicas de Fischer es como se muestra en el Esquema 4. Por tratamiento de una anilina ortofuncional adecuada (XVI) con un ácido cloroalquilcarboxílico o éster (o sustrato equivalente, es decir, ácido acrílico, cloruro de acriloílo, etc.) y la concomitante condensación, seguidos por reducción del carbonilo heterocíclico resultante con un agente reductor tal como LAH, DIBAL, o Red-Al se obtienen los derivados benzo- fusionados heterocíclicos (II). Se pueden obtener más intermediarios diversos de (II) por formación de la anilina ortosustituida a partir de los correspondientes nitrobencenos ortosustituidos y la concomitante reducción de la porción nitro, como ya se describió. Además, se logra la sustitución aromática de la funcionalidad del flúor (u otro nitrobenceno haloderivado) de (XV) por un resto oxigenado o azufrado, por ejemplo, por tratamiento de (XV) con un nucleófilo tal como sulfuro de sodio o un alcohol, seguido de la formación del tiofenol o fenol requeridos, respectivamente, mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica (véase Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, página 481). Por reducción del nitro como antes se obtienen las anilinas sustituidas (XVI).
Esquema 4
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En el esquema 5 se muestra un enfoque alternativo para las anilinas fusionadas sustituidas (1I). El tratamiento del fenol (X = OH), tiofenol (X = SH), u otro derivado aromático nucleofílicamente sustituido (XVII) con, por ejemplo, un ácido haloalquilcarboxílico (o ácido haloalquilcarboxílico activado equivalente), (es decir, haluro de ácido, anhídrido mixto, ácido acrílico, cloruro de acriloilo, etc.) produce el derivado (XVIII) que luego se trata en condiciones de acilación de Friedel-Crafts (véase G.A. Olah, "Friedel-Crafts y Related Reactions", J. Wiley y Sons, New York, 1964, Vol 3, Pts 1 y 2 o Chem. Rev., 1955, 229, u Olah, G.A., "Friedel-Crafts Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973, para condiciones y protocolos variables), es decir fuertes ácidos de Lewis (AlCl_{3}, FeCl_{3}, etc.), se obtienen las alquilfenonas cíclicas (XIX). Se puede lograr la incorporación de la función nitrógeno de muchas maneras. Por ejemplo, el reordenamiento de Schmidt (como se describe en Smith, P.A.S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) se efectúa por tratamiento del derivado carbonílico (XIX) con NaN_{3} y ácido metansulfónico para obtener la lactama bicíclica (XX). Alternativamente, esta transformación se puede llevar a cabo de acuerdo con el protocolo de reordenamiento de Hoffmann (véase, por ejemplo, Dike, S.Y., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383), por formación inicial de la oxima derivada (XXI) por tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina. El posterior reordenamiento de la lactama se logra eficientemente por calentamiento en ácido polifosfórico, que produce la lactama (XX). Se puede lograr la reducción de la lactama (XX) con diversos agentes reductores, por ejemplo, DIBAL, Red-Al y similares, para dar la anilina (II).
Esquema 5
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La preparación de los compuestos de Fórmula (I) con diversidad adicional de funcionalización del anillo aromático A del tetraciclo se muestra en los Esquemas 6 y 7 y se describe aquí. Debido a la naturaleza de la vía de síntesis del Esquema de los derivados de Fórmula (I), los compuestos con sustituyentes halogenados en el anillo A son difíciles de preparar. No obstante, la bromación de las indolinas (I, R^{8} = H) cuando se protege la amina, por ejemplo, con los grupos protectores Boc o CBZ, por ejemplo, con NBS en DMF, produce los derivados bromados R^{8}(XXII). Estos aril derivados activados (XXII) actúan como excelentes contrapartidas de varias importantes transformaciones
sintéticas.
Por ejemplo, el acoplamiento de biarilos se logra de acuerdo con el protocolo de acoplamiento de Suzuki. Para la revisión y como referencia de guía de las reacciones cruzadas catalizadas por paladio, véase Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Uno de dichos procedimientos implica el tratamiento del bromuro de arilo (XXII) con un ácido arilborónico funcionalizado (XXIII) en presencia de una especie catalizadora de Pd(O), tal como Pd(PPh_{3})_{4},
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y un ligando adecuado tal como PPh_{3}, AsPh_{3}, etc., u otro catalizador de Pd(O) semejante, y una base tal como Na_{2}CO_{3} o Et_{3}N en un solvente adecuado tal como DMF, tolueno, THF, DME o similares, para obtener las indolinas (XXIV). Alternativamente, la formación del ácido indolborónico a partir del derivado bromado (XXII) (es decir (I, R^{8} = B(OH)_{2})) permitiría mayor diversidad en el posterior acoplamiento de este ácido indolborónico con derivados haloaromáticos disponibles en el comercio con una estrategia de acoplamiento de Suzuki similar a la antes descrita, para obtener las indolinas (XXIV).
Esquema 6
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De modo similar, el acoplamiento de biarilos de los derivados bromados (XXV), obtenidos con facilidad mediante la secuencia de síntesis ejemplificada en el Esquema 2, (que comienza con los bromonitrobencenos funcionalizados adecuados (II)), se muestra en el Esquema 7. Este enfoque permite la preparación de biarilindoles, además de los correspondientes indolinderivados. Se debe efectuar la protección de la función amino si R^{1}= H (véase Greene et. al. para protecciones de aminas). Esto se logra fácilmente, por ejemplo, mediante el tratamiento de los bromoderivados (XXV) con (Boc) en hidróxido de sodio acuoso y dioxano. El posterior acoplamiento de Suzuki con diversos ácidos arilborónicos se realiza como se describió antes en el Esquema 6, a fin de obtener los aductos de biarilo (XXVI). Este protocolo se puede aplicar a R^{7}, R^{8} y R^{9} como derivados bromuro, yoduro, triflatos y/o diazo (véase Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457, para una revisión de acoplamientos de arilo).
Esquema 7
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Además, y como extensión de este enfoque para una rápida preparación de un amplio espectro de derivados biarilindólicos e indolínicos, estos derivados bromados (XXV) pueden unirse a un soporte sólido, y los acoplamientos de Suzuki se pueden realizar sobre un soporte sólido (véase XXVIII) como se ilustra en el Esquema 8. con este fin, el tratamiento de la indolina (XXV) con TFA en CH_{2}C1_{2}, a fin de eliminar el grupo protector Boc, seguido de extracción con una base acuosa, provee la amina libre (XXXVII). La amina libre se puede cargar en un soporte sólido adecuado, por ejemplo (XXVIII) utilizando condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica. En consecuencia, la resina de p-nitrofenilcloroformiato de Wang (XXVIII) que se puede obtener en el comercio a partir de fuentes tales como Novabiochem, Inc., se hincha en un solvente adecuado, por ejemplo N-metilpirrolidinona y se trata con 1,5 equiv. de amina para obtener la resina funcionalizada (XXIX). Luego se realizan acoplamientos de Suzuki en un formato de espectro, mediante el tratamiento de las resinas (XXIX) con una fuente de paladio adecuada, tal como Pd(PPh_{3})_{4}
o Pd(dppf)Cl_{2} y una base adecuada tal como K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3} 2 M acuoso o trietilamina con exceso (en general 5 equivalentes) de un ácido arilborónico (procedimientos para fase sólida de Suzuki y otros acoplamientos con paladio son bien conocidos por los expertos en la técnica, véase por ejemplo L.A. Thompson y J.A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96, (1), 555-600). Se pueden repetir los acoplamientos para asegurar la conversión completa al producto acoplado buscado. Por escisión del soporte sólido por tratamiento con TFA se obtienen los correspondientes indoles e indolinas (XXX) como sus sales del TFA.
Esquema 8
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Además, existe un amplio rango de procedimientos y protocolos para funcionalizar compuestos haloaromáticos, de arildiazonio y ariltriflato. Estos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Stanforth, S.P., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S.L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J.K., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500. Entre estos procedimientos hay acoplamientos de biarilo, alquilaciones, acilaciones, aminaciones y amidaciones. El poder de la funcionalización catalizada por paladio de los núcleos aromáticos ha sido explorado en profundidad en la última década. Se puede hallar una excelente revisión en este campo en J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley y Sons, New York, 1995.
Uno de tales métodos para preparar los compuestos de Fórmula (I) con cadenas laterales R^{1} sustituidas en forma más directa se muestra en el Esquema 9. La alquilación de los derivados indólicos o indolínicos (I, R^{1}= H) con un haloalquil éster, tal como C1CH_{2}(CH_{2})_{p}CO_{2}Me, en presencia de NaI o Kl y una base tal como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3} o similares, en dioxano o THF u otro solvente mientras se calienta (véase Glennon, R.A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197) se obtienen los ésteres R^{1} alquilados. Se logra la posterior formación de las amidas activadas (XXXI) por tratamiento del éster con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y un ácido de Lewis tal como trimetilaluminio o trietilaluminio en tolueno (véase, por ejemplo, Golec, J.M.C., et. al., Tetrahedron, 1994, 809) a 0ºC. El tratamiento de la amida (XXXI) con diversos agentes organometálicos, tales como los reactivos de Grignard R^{Ia}MgBr, reactivos alquil y aril litio, etc. (véase Sibi, M.P., et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; y más generalmente House, H.O., Modern Synthetic Reactions, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA., 1972), en un solvente adecuado tal como THF, éter, etc., a bajas temperaturas, produce las cetonas sustituidas (XXXII).
Esquema 9
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La preparación de los compuestos de Fórmula (I) donde m = 0, k = 1 se esboza en el Esquema 10 y se describe aquí. La ciclación indólica de Fischer de la hidrazina ya descrita (III) con una 2,3-dioxopirrolidina conocida protegida (Carlson, E. H., et. al., J. Org. Chem., 1956, 1087) en diversas condiciones de ciclación características produce el indol tetracíclico (XXXIII). Se puede lograr la reducción con diversos agentes reductores, por ejemplo, LAH, DIBAL, etc., para obtener el indol fusionado al pirrol (XXXIV). Este derivado luego se puede desproteger y luego alquilar, como ya se describió (véase Greene, T.W., Wuts, P.G.W., "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley y Sons, Inc., New York, 1991, y Esquema 1), para dar los análogos de indol R^{1} alquilados (XXXV). Alternativamente, la reducción del indol a indolina, como ya se describió (véase Esquema 1), seguido de desprotección del grupo bencilo para dar (XXXVI) y alquilación permite acceder a los correspondientes derivados indolínicos alquilados con R^{1} (XXXVII). Todos los métodos antes descritos para funcionalizar el anillo aromático y producir derivados de cadenas laterales R^{1} variables, son aplicables a estos núcleos.
Esquema 10
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Ejemplos
Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos se definieron anteriormente. Los procesos detallados para la preparación de los compuestos de Fórmula (I) se ilustran en los siguientes Ejemplos. No obstante, se entiende que esta invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los Ejemplos presentados más adelante tienen por finalidad demostrar el alcance de la invención pero no pretenden limitar el alcance de la invención. A menos que se especifique de otro modo, se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) en cloroformo-d (CDCl_{3}) y los picos se informaron en partes por millón (ppm) a campos más bajos del tetrametilsilano (TMS). Los patrones de acoplamiento se informan como sigue: s, singulete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; bs, singulete ancho; bm, multiplete ancho.
Ejemplo 1
(No de la invención)
Hidrocloruro de 4,5,7,8,9,10-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
Una mezcla de 1-amino-2,3-dihidroindol (1,0 g, 5,9 mmol), hidrocloruro de piperidona monohidrato (0,91 g, 5,9 mmol) y isopropanol (29 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. El sólido pardo obtenido se filtró y se lavó con éter dietílico frío (20 ml) y se secó al vacío, obteniéndose el compuesto del título (1,01 g, 74%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 M Hz) \delta 7,15 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,85-6,96 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 4H), 3,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,57 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 6,2 Hz) ppm.
Ejemplo 3 (\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
Se agitó el 4,5,7,8,9,10-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol del Ejemplo 1 (0,50 g, 2,14 mmol) bajo N_{2} en TFA (15,5 ml) a 0ºC durante 10 minutos. Se agregó lentamente NaBH_{4} (0,44 g, 6,4 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 2ºC. Se dejó entibiar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se agregaron trocitos de hielo y se alcalinizó la reacción hasta pH 12 con NaOH acuoso al 50%. Luego se extrajo la capa acuosa con CHCl_{3}(3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, H_{2}O y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron, obteniéndose el compuesto del título (0,42 g, 100%). 1H NM (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 6,94 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 6,63 (t, 7,3, 1H, J =7,3 Hz), 3,64 (dt, 1H, J = 8,0, 1,5 Hz), 3,29-3,5 (m, 2H), 3,05-3,29 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 11,7, 3,6 Hz), 2,72-3,02 (m, 2H), 1,66-1,90 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 17 (\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina
Se disolvió 5,6,8,9,10,11-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (2,84 g, 11,4 mmol) en TFA (35 ml). La reacción se enfrió hasta 0ºC. Se agregó NaCNBH_{3} (2,15 g, 34,27 mmol) en pequeñas porciones durante 30 min, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 2 h. Se agregó hielo al matraz de reacción, y se alcalinizó la reacción con NaOH 50% hasta pH=14. Se agregó agua (20 ml) para disolver el precipitado. Se extrajo la reacción con CHCl_{3}(3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener el compuesto del título (1,67 g, 68%) como sólido amorfo de color pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 6,80-7,00 (m, 2H), 6,55-6,70 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,50-2,75 (m, 4H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 37 (\pm)-cis-9-(ciclopropilcarbonilo)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo(3,2,1-hi]indol
El (\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol del Ejemplo 3 (0,050 g, 0,25 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}(5 ml) con Et_{3}N (0,75 ml) y se enfrió a 0ºC. Luego se agregó gota a gota el cloruro de ciclopropancarbonilo (0,026 g, 0,26 mmol). Se agitó la solución a 0ºC durante 1 h y luego se entibió a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y CHCl_{3}(3 x 15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, H_{2}0 y se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron para producir un líquido amarillo claro que luego se purificó con TLC preparativa en gel de sílice (MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2}). Se aisló el compuesto del título como líquido incoloro transparente (0,042 g, 65%). ^{1}H RMN (CD_{3}0D, 300 M Hz) \delta 7,22-7,58 (m, 3H), 4,62-4,75 (m, 1H), 3,85-4,30 (m, 10 5H), 3,55-3,62 (m, 2H), 1,9-2,18 (m, 3H), 0,75-0,9 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 38 (\pm)-cis-9-isobutiril-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de ciclopropancarbonilo por cloruro de isobutil del procedimiento del Ejemplo 37 con un rendimiento del 53%. ^{1}H RMN (CD_{3}0D, 300 20 M Hz) \delta 6,85-6,95 (m, 2H), 6,6 (t, 1H, J = 7,3), 4,48 (dd, 0,5 H, J = 8,4, 4,0 Hz), 4,21 (br d, 0,5 H, J = 13,2 Hz), 4,05 (dd, 0,5 H, J = 11,7, 4 Hz), 3,85 (br d, 0,5 H, J = 13,9 Hz), 3,47-3,7 (m, 2H), 3,18-3,45 (m, 4H), 2,85-3,18 (m, 3H), 2,72-2,85 (m, 1H), 1,75-2,05 (m, 2H), 1,15 (t, 3H, 25 J = 6,5 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm.
Ejemplo 89 (\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hilindol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
Paso A
Se disolvió (\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol (387 mg, 1,93 mmol) en CHCl_{3}(8 ml). Se agregó BOC (464 mg, 2,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante h. Se agregó NaOH 1M acuoso (10 ml). Se agitó la mezcla bifásica durante 10 min, y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2}(3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener un sólido blanco amorfo (820 mg). El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (0-10% de McOH/CH_{2}Cl_{2}) para obtener (\pm)-cis-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (596 mg, 100%) como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300M Hz) \delta 6,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,60-6,75 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,50-3,72 (m, 1H), 3,05-3,48 (m, 5H), 2,70-2,90 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 301 (base, M+H)
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Paso B
A una solución de (\pm)-cis-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (0,576 g, 1,92 mmol) en DMF (4 ml) a 0ºC, se le agregó NBS recién recristalizado (0,375 g, 2,1 mmol) como solución en DMF (4 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 20 min, y luego se entibió a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Se agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml) y se secaron. Por concentración se obtuvo un aceite bruto pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se aisló (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (550 mg, 75%) como sólido amorfo pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) S 7,06 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,70-3,90 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,00-3,45 (m, 6H), 2,70-2,90 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Paso C
(\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (87,5 mg, 0,23 mmol) se disolvió en benceno (4 ml). Se agregó carbonato de sodio 2M (0,4 ml). Se agregó ácido 2-clorofenilborónico (71,9 mg, 0,46 mmol) seguido de Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}(8,1 mg, 0,0115 mmol). Se evacuó la reacción y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 18 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y luego se agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron y se concentraron para obtener un sólido amorfo pardo en bruto (110,9 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna (20-40% de EtOAc/Hexano) para obtener el compuesto del título (62 mg, 66%) como sólido amorfo blanco (Cl, NH3): 411 (base, M+H).
Ejemplo 90 (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título (55,9 mg, 50%) se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (94 mg, 0,25 mmol) y ácido 2,4-diclorofenilborónico (95 mg, 0,5 mmol) como sólido amorfo blanco. MS (Cl, NH3): 445 (base, M+H).
Ejemplo 91 (\pm)-cis,-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
Se disolvió (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (135 mg, 0,30 mmol) en DME (4 ml). Se agregó carbonato de sodio 2M (0,75 ml). Se agregó ácido 3,4-diclorofenilborónico (114 mg, 0,60 mmol), seguido de Pd_{2}(dba)_{3}(15 mg, 0,015 mmol). Se agregó PPh_{3}(16 mg, 0,06 mmol). Se eliminó el gas del matraz de reacción y se guardó bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y luego se agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron y se concentraron para obtener un sólido bruto amorfo pardo (214 mg). El residuo se purificó por cromatografía en columna (20-40% de EtOAc/Hexano) para obtener el compuesto del título (120 mg, 90%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,75-3,90 (m, 1H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 445 (base, M+H).
Ejemplo 92 (\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 90, a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (124 mg, 0,27 mmol) y el correspondiente ácido 2,3-diclorofenilborónico (104 mg, 0,54 mmol), para obtener el compuesto del título tras purificación cromatográfica (157 5 mg, 99%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,30-7,40 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,99 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 445 (base, M+H).
Ejemplo 93 (\pm)-cis-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 90 a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (136 mg, 0,30 mmol) y el correspondiente ácido 2-cloro-4-trifluorometilfenilborónico (128 mg, 0,60 mmol), para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (160 mg, 99%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,70 (br, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,1 Hz, 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 479 (base, M+H).
Ejemplo 94 (\pm)cis-2-(2-cloro-4-metoxifenilo)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 90 a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (121 mg, 0,27 mmol) y el correspondiente ácido 2-cloro-4-metoxifenilborónico (100 mg, 0,54 mmol), para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (141 mg, 68%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,21 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94-6,99 (m, 3H), 6,82 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz), 3,75-4,00 (m, 7H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 441 (base, M+H).
Ejemplo 95 (\pm)-cis-2-(5-isopropil-2-metoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 90 a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (127 mg, 0,28 mmol) y el correspondiente ácido 4-isopropil-2-metoxifenilborónico (109 mg, 0,56 mmol), para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (58,4 mg, 46%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,00-7,20 (m, 4H), 6,87 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,85-4,0 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 6H), 2,70-3,00 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (d, 6 H, J = 7,0 Hz) ppm. MS (Cl, NH3) 449 (base, M+H).
Ejemplo 96 (\pm)-cis-2-(3-fluorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]-indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se prepara por el método del Ejemplo 90 a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (125 mg, 0,28 mmol) y el correspondiente ácido 3-fluorofenilborónico (77 mg, 0,56 mmol), para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (48 mg, 44%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,20-7,40 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 7H), 2,80-3,00 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 395 (base, M+H).
Ejemplo 97 (\pm)-cis-2-(2,4-dimetoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 90 a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (143 mg, 0,32 mmol) y el correspondiente ácido 2,4-dimetoxifenilborónico (115 mg, 0,63 mmol), para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (92 mg, 66%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,15-7,18 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,40-6,60 (m, 2H), 3,75-4,00 (m, 7H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,00-3,50 (m, 7H), 2,70-2,90 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 437 (base, M+H).
Ejemplo 98 (\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
Se disolvió (\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9 (6aH)-carboxilato de ter-butilo (45,1 mg, 0,11 mmol) en 20% de TFA en cloruro de metileno (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de la reacción se enfrió a 0ºC y se alcalinizó con NaOH 1 M hasta pH>14. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron. Por concentración se obtuvo el compuesto del título (29,3 mg, 86%) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,42 (dd, 1H, J = 1,4, 7,3 Hz), 7,16-7,33 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,69 (dt, 1H, J = 1,4, 8,1 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,06 (dt, 1H, J = 3,2, 12,3 Hz), 2,82-2,97 (m, 3H), 1,78-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 311 (base, M+H).
Ejemplo 99 (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se prepara por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (44,3 mg, 0,99 mmol), para obtener el compuesto del título (35 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo claro. Los enantiómeros de (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol se separan por HPLC preparativa en una columna OD Chiracel con IPA isocrático 6%/hexano como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,44 (s, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,06 (dt, 1H, J = 3,3, 11,3 Hz), 2,77-2,96 (m, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 345 (base, M+H).
Ejemplo 100 (\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (110 mg, 0,25 mmol) para obtener el compuesto del título (71 mg, 82%) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,57 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,07 (s, ,1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,04 (dt, 1H, J = 3,6, 12,4 Hz), 2,83-2,95 (m, 3H), 1,76-1,92 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 345 (base, M+H).
Ejemplo 101 (\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método de Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenilo)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (128 mg, 0,29 mmol) para obtener el compuesto (99 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo. Se separaron los enantiómeros mediante HPLC preparativa en una columna OD de Chiracel con IPA isocrático 6%/hexano como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,38 (dd, 1H, J = 2,6, 7,3 Hz), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,70 (dt, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,2 Hz), 2,85-2,95 (m, 3H), 1,73-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 345 (base, M+H).
Ejemplo 102 (\pm)-cis-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol
El compuesto del título se preparó a partir del (\pm)-cis-2-[2,-cloro-4(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH) carboxilato de terbutilo del método del Ejemplo 98 (80 mg, 0,17 mmol) para obtener el compuesto del título (65,3 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo claro. Los enantiómeros se separaron por HPLC preparativa en una columna OD de Chiracel con IPA 3%/hexano isocrático como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, 15 1H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,16-3,50 (m, 5H), 2,85-3,09 (m, 4H), 1,75-1,93 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 379 (base, M+H).
Ejemplo 103 (\pm)-cis-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (60 mg, 0,14 mmol) para obtener el compuesto del título (50,4 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,95-7,00 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H, J = 2,7, 8,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,69 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 3,13-3,50 (m, 5H), 3,00-3,10 (dt, 1H, J = 3,3, 11,7 Hz), 2,84-2,94 (m, 3H), 1,74-1,92 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 341 (base, M+H).
Ejemplo 104 (\pm)-cis-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(4-isopropil-2-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (52 mg, 0,12 mmol) para obtener el compuesto del título (42 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,07-7,14 (m, 4H), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,68 (dt, 1H, J = 1,4, 8,0 Hz), 3,14-3,50 (m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,79-2,94 (m, 3H), 1,60-1,93 (m, 3H), 1,25 (d, 6H; J = 6,9 Hz) ppm. MS (Cl, NH3): 349 (base, M+H).
Ejemplo 105 (\pm)-cis-2-(3-fluorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se prepara por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(3-fluorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (39,5 mg, 0,10 mmol) para obtener el compuesto del título (35,4 mg, 90%) como sólido amorfo amarillo claro. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa en una columna OD de Chiracel con IPA 5%/hexano isocrático como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,19 7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,89-6,96 (m, 1H), 3,69 (dt, 1H, J = 1,8, 8,0 Hz), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,04 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,83-2,95 (m, 3H), 1,76-1,92 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 295 (base, M+H).
Ejemplo 106 (\pm)-cis-2-(2,4-dimetoxifenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b)pirrolo-(3,2,1-hi)indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(2,4-dimetoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (85,0 mg, 0,19 mmol) para obtener el compuesto del título (55,0 mg, 86%) como sólido amorfo amarillo claro. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC preparativa en una columna OD de Chiracel con IPA 8%/hexano isocrático como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,17 (dd, 1H, J = 1,4, 6,9 Hz), 7,06 (s, IH), 7,01 (s, 1H), 6,50-6,60 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (dt, 1H, J = 1,5, 7,7 Hz), 3,12-3,49 (m, 5H), 3,05 (dt, 1H, J = 3,3, 12,1 Hz), 2,78-2,98 (m, 3H), 1,73-1,91 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 337 (base, M+H).
Ejemplo 107 (\pm)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10-(7aH)-carboxilato de ter-butilo
(\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolina, del Ejemplo 17 (1,67 g, 7,79 mmol) se disolvió en dioxano (16 ml) y NaOH 1M (8 ml). La reacción se enfrió a 0ºC. Se agregó BOC (1,87 g, 8,57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente 18 h. Se agregó EtOAc (10 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante 10 min. Se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para obtener un sólido amorfo blanco (2,30 g). El producto bruto se purificó por cromatografía de columna (20-40%-EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (2,17 g, 69%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300M Hz) \delta 6,93 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,61-6,66 (m, 1H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 1H), 3,10-3,31 (m, 3H), 2,70 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 315 (base, M+H)
Ejemplo 108 (\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-10-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título (0,81 g, 35%) se preparó por el método del Ejemplo 89 Paso B a partir de (\pm)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (1,85 g) como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,01 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,50-3,70 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 1H), 3,00-3,30 (m, 5H), 2,50-2,70 (m, 3H), 2,00-2,30 (m, 2H), 1,70-1,90 20 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 109 (\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenil)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo
Se disolvió (\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo-[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (110 mg, 0,28 mmol) en DME (4 30 ml). Se agregó carbonato de sodio 2M (0,75 ml). Se agregó ácido 2,3-diclorofenilborónico (107 mg, 0,56 mmol) seguido de Pd_{2}(dba)_{3}(14,5 mg, 0,014 mmol). P(Ph)_{3}(14,7 mg, 0,056 mmol). Se desgasificó el matraz de reacción y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se sometió a reflujo durante 18 h y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, y luego se agregaron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron y se concentraron para obtener un sólido bruto amorfo pardo (162 mg). El residuo se purificó por cromatografía de columna (20-0% hexano/CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del título (96,8 mg, 75%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,61-7,94 (m, 1H), 7,20 (s, 1 H), 7,18 (d, 1H, 3,3 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,45-60 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 110 (\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido(3',4',4,5)-pirrolo(3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método de Ejemplo 109 a partir de (\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de per-butilo (101,7 mg, 0,26 mmol) y ácido 3,4-diclorofenilborónico (97 mg, 0,52 mmol), tras purificación cromatográfica (91,6 mg, 77%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,57 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,12 (bs, 1H), 7,07 (bs, 1H), 3,62-3,75 (m, 1H), 3,48-60 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 111 (\pm)-cis-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 109 a partir de (\pm)cis-2-bromo-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (63 mg, 0,16 mmol) y ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico (69 mg, 0,32 mmol), tras purificación cromatográfica (35,9 mg, 46%) como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,69 (s, 1H), 7,51 (bd, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,97 (s, IH), 3,60-3,75 (m, 1H), 3,48-60 (m, 1H), 3,15-3,35 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm. MS (Cl, NH3): 493 (base, M+H).
Ejemplo 112 (\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Se disolvió (\pm)-cis-2-(2,3-diclorofenil)5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (55 mg, 0,12 mmol) en 20% de TFA en cloruro de metileno (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se enfrió a 0ºC y se alcalinizó con NaOH 1M hasta pH>14. Se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron. Por concentración se obtuvo el compuesto del título (43 mg, 100%) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,37 (dd, 1H, J = 2,6, 7,3 Hz), 7,15-7,23 (m, 2 H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,43-3,46 (m, 1H), 3,31 (dt, 1H, J = 4,4, 10,2), 3,03-3,11 (m, 2H), 2,81-2,94 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,11-2,20 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 1,74-1,85 (m, 1H) ppm. MS (Cl, NH3); 359 (base, M+H).
Ejemplo 113 (\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título (72,6 mg, 100%) se preparó por el método del Ejemplo 112 a partir de (\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (90 mg, 0,20 mmol) como sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,58 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,41 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,2, 8,4 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,34-3,46 (m, 1H), 3,31 (dt, 1H, J = 4,4, 10,7 Hz), 3,03-3,13 (m, 2H), 2,83-2,92 (m, 2H), 2,61-2,78 (m, 4H), 2,10-2,19 (m, 2H), 1,74-1,91 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH3): 359 (base, M+H).
Ejemplo 114 (\pm)-cis-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido(3',4',4,5]pirrolo(3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título (21 mg, 90%) se preparó por el método del Ejemplo 112 a partir de (\pm)-cis-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (28,5 mg, 0,06 mmol) como sólido amorfo amarillo claro. Se separaron los enantiómeros del compuesto del título mediante HPLC preparativa con columna OD Chiracel con IPA 6%/hexano isocrático como eluyente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,46 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,08 Hz), 7,02 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,45-3,50 (m, 1H), 3,32 (dt, 1H, J = 4,4, 10,3 Hz), 3,01-3,12 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 2H), 2,64-2,81 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 1H), 175-1,86 (m, 1H) ppm. MS (Cl, NH3): 393 (base, M+H).
Ejemplo 189 4-((\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
A (\pm)-cis-2-(2-clorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol (26,4 mg, 0,085 mmol) en 0,7 ml de MEK se agregaron Kl (14 mg, 0,085 mmol) y K_{2}CO_{3}(22 mg, 0,26 mmol), y 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (22,2 mg, 0,11 mmol). La suspensión se sometió a reflujo durante 48 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el residuo se lavó con CH_{2}Cl_{2}(5 ml). La solución se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10% MeOH-CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (18,8 mg, 47%) como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 8,00-8,04 (m, 2 H), 7,41 (dd, 1H, j = 1,5, 7,3 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,68 (bt, 1H, J = 6,6 Hz), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,92-3,08 (m, 3H), 2,60-2,92 (m, 2H), 2,38-2,58 (m, 3H), 2,27 (t, 1H, J = 11,3 Hz), 1,70-2,05 (m, 4H) ppm. MS (Cl, NH3): 475 (base, M+H).
Ejemplo 190 4-((\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo-(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título (36 mg, 37%) se preparó por el método del Ejemplo 189 a partir de (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol (65,8 mg, 0,19 mmol), 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (50,0 mg, 0,25 mmol), Kl (31,5 mg, 0,19 mmol), y K_{2}CO_{3}(50,0 mg, 0,57 mmol) tras la purificación cromatográfica como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,90-7,95 (m, 2 H), 7,37 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,03 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,49 (bt, 1H, J = 8,0 Hz), 3,25-3,45 (m, 2H), 3,02-3,22 (m, 2H), 2,90-3,02 (m, 3H), 2,50-2,88 (m, 2H), 2,10-2,45 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 4H) ppm. MS (Cl, NH3): 509 (base, M+H).
Ejemplo 191 4-((\pm)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título (19,1 mg, 56%) se preparó por el método del Ejemplo 189 a partir de (\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30,0 mg, 0,0,09 mmol), 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (23,0 mg, 0,12 mmol), Kl (15,0 mg, 0,09 mmol), y K_{2}CO_{3}(37,0 mg, 0,27 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido blanco amorfo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,91-7,96 (m, 2 H), 7,01-7,19 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,98-3,25 (m, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,80-2,85 (m, 1H), 2,55-2,75 (m, 3H), 2,20-2,55 (m, 4H), 1,80-2,18 (m, 7H) ppm. MS (ESI): 379 (base, M+H).
Ejemplo 265 4-((\pm)-cis-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
Una mezcla de (\pm)-cis-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi] indol (2,8 g, 14 mmol), 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (4,21 g, 21 mmol), trietilamina (3 ml), Kl (3,48 g, 21 mmol), dioxano (25 ml), y tolueno (25 ml) se agitó y se sometió a reflujo durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se evaporó bajo presión reducida para eliminar los elementos volátiles. Se trituró el residuo con un pequeño volumen de diclorometano y se decantó el material insoluble. El proceso se repitió otras dos veces y se agregó la solución de diclorometano combinada a una solución de cloruro de hidrógeno 0,5 M en éter (200 ml). Se eliminó por filtración la sal separada, se lavó con éter, se disolvió de inmediato en una cantidad mínima de agua y se extrajo la solución con éter. El extracto etéreo se descartó y se alcalinizó la capa acuosa con hidróxido de sodio al 10% acuoso. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (2X) y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener el compuesto del título (3,3 g, 65%) como líquido muy viscoso pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,70-1,80 (m, 2H), 1,80-2,02 (m, 2H), 2,19 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,30-2,52 (m, 3H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02-3,20 25 (m, 2H), 3,25-3,42 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1HO, 7,01 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 7,98-8,03 (m, 2H) ppm. MS (Cl): 365
(M+H^{+}).
Ejemplo 274 (6aS,10aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido(4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
Paso A
Se preparó (6aS,10aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (116 mg, 55%) por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico (158 mg, 1,0 mmol).
Paso B
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (82 mg, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,24-7,30 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,65-6,73 '(m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,32-3,49 (m, 3H), 3,01-3,30 (m, 4H), 2,82-2,97 (m, 2H), 2,25 (bs, 1H), 1,79-1,93 (m, 2H) ppm. MS - ESI: 325 (MH]+.
Ejemplo 275 (6aS,10aR)-2-[4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
Se disolvió (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH) carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) en DME (7,8 ml). Se agrega Ba(OH)_{2}8 H_{2}O (236,6 mg, 0,75 mmol) en H_{2}O (2,6 ml). Se agrega ácido 4-etoxi-2-trifluorometilfenilborónico (140 mg, 0:6 mmol), seguido de Pd(PPh_{3})_{4}(12 mg, 0,01 mmol). Se elimina el gas del frasco de reacción y se somete a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentra la reacción al vacío. Se agregan agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separan las capas y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lava son salmuera (2 x 10 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se concentra al vacío y tras la purificación cromatográfica (30% EtOAc/Hexano) se obtiene el compuesto del título (140 mg, 57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,20 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J = 6,2, 2,2 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,05-4,10 (m, 3H), 3,82-3,94 (m, 1H), 3,64-3,68 (m, 1H), 3,22-3,44 (m, 4H), 2,84-3,10 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,42-1,47 (m, 12H) ppm. MS - ApCI: 489 [M+H^{+}].
Ejemplo 276 (6aS,10aR)-2-[4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil]4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido-[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-[4-etoxi-2(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido-[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (97 mg, 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,17 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 8,4, 2,6 Hz), 6,77 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,00 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,61 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 2,93-3,41 (m, 6H), 2,75-2,86 (m, 3H), 1,62-1,97 (m, 3H), 1,37 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm. MS - ApCI: 389 [M+H^{+}].
Ejemplo 277 (6aS,10aR)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el correspondiente ácido 4-cloro-2-fluorofenilborónico (175 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (128 mg, 60%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,28-7,29 (m,1H), 7,05-7,15 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 3H), 2,80-3,50 (m, 7H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 429 [M+H^{+}].
Ejemplo 278 (6aS,10aR)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (66 mg, 67%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,29-7,35 (m, 1H), 6,99-7,15 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 1H), 2,80-3,50 (m, 9H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H) ppm. MS 20 - ApCI: 329 [M+H^{+}].
Ejemplo 279
(6aS,10aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 4-isopropoxi-2-(trifluorometil)-fenilborónico (248 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (186 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,11-7,18 (m,2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,74 s, 1H), 4,50-4,54 (m, 1H), 3,75-3,85 (m, 1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 2,79-3,40 (m, 8H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,21 (d, 6H, J = 5,9 Hz) ppm. MS - ApCI: 503 [M+H^{+}].
Ejemplo 280 (6aS,10aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido(4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-[4-isopropoxi-2(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (96 mg, 65%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,46-4,54 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 2,91-3,39 (m, 6H), 2,73-2,83 (m, 3H), 1,64-1,82 (m, 3H), 1,46 (d, 6H, J = 5,8 Hz) ppm. MS - ApCI: 403 [M+H^{+}].
Ejemplo 281 (6aS,10aR)-2-(4-metoxi-2(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido-[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (248 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (196 mg, 83%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,21-7,26 (m,2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,90-4,30 (m, 3H), 3,86 (s 3H), 3,64-3,75 (m,-1H) 3,25-3,50 (m, 4H), 3,05-3,12 (m, iH), 2,85-2,95 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 475 [M+H^{+}].
Ejemplo 282 (6aS,10aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (94 mg, 61%). ^{1}H RMN (CDCl3, 300 M Hz) \delta 7,20-7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, 1H, J = 8,6, 2,5 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,77 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,26-3,48 (m, 3H), 3,02-3,24 (m, 3H), 2,82-2,98 (m, 3H), 1,74-1,96 (m, 3H) ppm. MS - ApCI: 375 [M+H^{+}].
Ejemplo 283 (6aS,10aR)-2-fenil-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido fenilborónico (122 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (74 mg, 20%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,49 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,68-3,70 (m, 1H), 3,24-3,52 (m, 4H), 2,84-3,22 (m, 4H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 377 [M+H^{+}].
Ejemplo 284 (6aS,10aR)-2-fenil-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido(4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]-indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-fenil-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (35 mg, 64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,49 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 2,98-3,56 (m,-6H), 2,82-2,96 (m, 3H), 1,70-1,96 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 277 [M+H^{+}].
Ejemplo 285 (6aS,10aR)-2-(2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6a3,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH) carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-metilfenilborónico (136 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (90 mg, 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,11-7,18 (m,4H), 6,82 (s, 1H), 6,-77 (s, 1H), 3,86-4,30 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 2,76-3,42 (m, 7H), 2,20 (s, 3H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 391 [M+H^{+}].
Ejemplo 286 (6aS,10aR)-2-(2-metilfenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido-[4,3-b]-pirrolo(3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (52 mg, 78%). \delta 7,09-7,18 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 2,93-3,42 (m, 6H), 2,74-2,87 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,66-1,85 (m, 2H), 1,51 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 291 [M+H^{+}].
Ejemplo 287 (6aS,10aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (190 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (175 mg, 79%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,69 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,3, 7,7 Hz), 7,40 (dd, 1H, j = 7,7, 7,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,82-4,30 (m, 2H), 3,66-3,71 (m, 1H), 2,88 3,50 (m, 7H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,47 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 445 [M+H^{+}].
Ejemplo 288 (6aS,10aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido(4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-[2-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (92 mg, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 6,9, 7,4 Hz), 7,33-7,42 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,03-3,48 (m, 7H), 2,83-2,99 (m, 3H), 1,74-1,94 (m, 2H), 1,59 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 345 [M+H^{+}].
Ejemplo 289 (6aS,10aR)-2-(3,4-dimetoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido(4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el correspondiente ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (182 mg, 1,0 mmol) para obtener tras la purificación cromatográfica el compuesto del título (92 mg, 42%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,01-7,04 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,02-4,10 (m, 1H), 3,92 (d, 6H, j = 8,1 Hz), 3,64-3,78 (m, 1H), 2,82-3,52 (m, 8H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 437 [M+H^{+}].
Ejemplo 290 (6aS,10aR)-2-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(3,4-dimetoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-;b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (52 mg, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,16 35 (s, 1H), 7,10 (s, iH), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,91(d, 1H, J = -158-8,8 Hz), 3,93 (d, 6H, J = 8,1 Hz), 3,69-3,75 (m, 1H), 2,83-3,52 (m, 9H), 1,74-1,94 (m, 3H) ppm. MS - ApCI: 337 (M+H^{+}].
Ejemplo 291 (6aS,10aR)-2-(2,5-diclorofenilo)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH) carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0.5 mmol) y ácido 2,5-diclorofenilborónico (191 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (105 mg, 47%), ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,30-7,36 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,82-4,22 (m, 2H), 3,823,96 (m, 1H), 2,82-3,52 (m, 7H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 445 [M+H^{+}].
Ejemplo 292 (6aS,10aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido(4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (60 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,18-7,28 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H, J = 2,6, 8,4 Hz), 6,92 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,06-3,41 (m, 6H), 2,74-3,01 (m, 3H), 1,64-1,83 (m, 2H), 1,48 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 345 [M+H^{+}].
Ejemplo 293 (6aS,10aR)-2-(3,5-diclorofenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 3,5-diclorofenilborónico (191 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (85 mg, 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,35 (s, 2H), 7,21 7,23 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,82-4,22 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 1H), 2,84-3,52 (m, 7H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 445 [M+H^{+}].
Ejemplo 294 (6aS,10aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (60 mg, 74%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,27 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 3,00-3,41 (m, 5H), 2,91-2,99 (m, 1H), 2,74-2,89 (m, 3H), 1,65-1,83 (m, 2H), 1,49 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 345 (M+H^{+}].
Ejemplo 295 (6aS,10aR)-2-(2-isopropil-4-metoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el correspondiente ácido 2-isopropil-4-metoxifenilborónico (178 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (152 mg, 68%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,4, 2,9 Hz), 3,80-4,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,05-3,50 (m, 7H), 2,84-2,98 (m, 1H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,48 (s, 9HY, 1,12-1,17 (m, 6H) ppm. MS - ApCI: 449 [M+H^{+}].
Ejemplo 296 (6aS,10aR)-2-(2-isopropil-4-metoxifenil)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido-[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(2-isopropil-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (88 mg, 75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,10 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,70-6,75 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,01-3,50 (m, 7H), 2,82-2,94 (m, 3H), 1,73-1,93 (m, 2H), 1,67 (bs, 1H), 1,14 (m, 6H) ppm. MS - ApCI: 349 [M+H^{+}].
Ejemplo 297 (6aS,10aR)-2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido-[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y el correspondiente ácido 5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenilborónico (184 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (130 mg, 60%). ^{1}H RMN(CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 6,94 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 4,02-4,22 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,24-3,54 (m, 4H), 2,86-3,22 (m, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,82-1,94 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 439 [M+H^{+}].
Ejemplo 298 (6aS,10aR)-2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(5-fluoro-4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (85 mg, 85%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 6,93 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 6,77-6,82 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,72 (m, 1H), 3,01-3,49 (m, 6H), 2,81-2,94 (m, 3H), 2,23(s, 3H), 1,69-1,93 (m, 3H) ppm. MS - ApCI: 339 [M+H^{+}].
Ejemplo 299 (6aS,10aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (166 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (105 mg, 50%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,04 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,65-6,79 (m, 4H), 3,75-4,22 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,18-3,42 (m, 4H), 2,76-3,16 (in, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 421 [M+H^{+}].
Ejemplo 300 (6aS,10aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (50 mg, 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H), 3,82, (s, 3H), 3,67-3,69 (m, 1H), 3,02-3,50 (m, 6H), 2,82-2,94 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,73-1,93 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 321 [M+H^{+}].
Ejemplo 301 (6aS,10aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9-(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-cloro-4-metoxifenilborónico (187 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (133 mg, 60%). 1H MM (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,01 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H, J 8,5, 2,6 Hz), 3,84-4,24 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,24-3,54 (m, 4H), 2,86-3,26 (m, 3H), 1,84-1,8 (m, 2H), 1,49 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 441 [M+H^{+}].
Ejemplo 302 (6aS,10aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (66 mg, 64%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,24 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,00-7,01 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H, J = 8,7, 2,6 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,02-3,51 (m, 6H), 2,85-2,95 (m, 3H), 1,76-1,93 (m, 2H), 1,63 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 341 [M+H^{+}].
Ejemplo 303 (6aS,10aR)-2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso C a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (189 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (140 mg, 1,0 mmol) para obtener tras purificación cromatográfica el compuesto del título (99 mg, 47%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,28-7,31 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,81 (s, 35 1H), 3,82-4,24 (m, 2H), 3,64-3,74 (m, 1H) 3,24-3,54 (m, -164- I 4H), 2,86-3,26 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,84-1,89 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) ppm. MS - ApCI: 425 [M+H^{+}].
Ejemplo 304 (6aS,10aR)-2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10-octahidropirido-[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (6aS,10aR)-2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo para obtener el compuesto del título (48 mg, 63%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,27-7,30 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,78 (s,1H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,01-3,50 (m, 6H), 2,83-2,94 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H) ppm. MS - ApCI: 325 [M+H^{+}].
Ejemplo 305 2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]-2-il]-5-metoxibenzaldehído
Paso A
A una solución de (6aS, 10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (0,600 g, 1,59 mmol) en DME (35 ml) se le agregaron ácido 2-formil-4-metoxibencenborónico (0,344 g, 1,91 mmol), tetra-bis(trifenilfosfina)paladio(O) (0,110 g), hidróxido de bario octahidratado (0,753 g, 2,39 mmol), y H_{2}O (10 ml). La mezcla combinada se sometió a reflujo durante 20 h. Una vez a temperatura ambiente se tomó la mezcla en agua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron con MgSO_{4} y se eliminó el solvente a presión reducida. Por purificación con HPLC de fase normal con 25% de EtOAc en hexanos se obtuvo 0,280 g (41%) de (6aS,10aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo.
Paso B
Una solución de (6aS,10aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo (0,066 g, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en un vial cerrado. La solución se alcalinizó con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se eliminó el solvente a presión reducida hasta obtener 0,042 g (82%) de 2-[(6aS,10aR)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]-2-il]-5-metoxibenzaldehído como espuma. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,74 (td, 1H), 3,51-3,24 (m, 3H), 3,23-3,00 (m, 2H), 2,98-2,83 (ai, 1H), 2,00-1,92 (m, 2H). MS (CI): 337 (M+H^{+}).
Ejemplo 306 (6aS,10aR)-2-(2,6-diclorofenil)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo-[3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 305, paso A, a partir de (6aS, 10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo(3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo y el correspondiente ácido 2,6-diclorobencenborónico seguido de hidrólisis del aducto de amina protegida con BOC obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 305, paso B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,38 (dd, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,69 (td, 1H), 3,57-3,30(m, 3H), 3,28-3,00 (m, 3H), 3,00-2,83 (m, 3H), 2,20 (bs, 2H), 2,00-1,81 (m, 2H, MS (CI): 346 (M+H^{+}).
Ejemplo 307 N-[4-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-2-il]-3-(trifluorometil)fenil]N-metilamina
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 305, Paso A, a partir de (6aS, 10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo y el correspondiente ácido 2-(trifluorometil)bencenborónico, seguido de hidrólisis del aducto de amina protegida con BOC obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 305, paso B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,09 (d, 1H), 6,76 (dd, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,63 (dd, 2H), 3,80 (bs, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,41-2,96 (m, 5H), 2,95-2,73 (m, 4H), 2,10 (bs, 2H), 1,98-1,75 (m, 2H). MS (CI): 374 (M+H^{+}).
Ejemplo 308 4-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-2-il]-3(trifluorometil)fenilamina
El compuesto del título se preparó según el Ejemplo 305, Paso A, a partir de (6aS,10aR)-2-bromo-4,5,7,8,10,10a-hexahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-9(6aH)-carboxilato de ter-butilo y el correspondiente ácido 2-(trifluorometil)-bencenborónico seguido de hidrólisis del aducto de amina protegida con BOC obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 305, paso B. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,79-6,70 (m, 3H), 3,78 (bs, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,41-3,18 (m, 2H), 3,17-2,79 (m, 5H), 2,27 (bs, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H). MS (CI): 360 (M+H^{+}).
Ejemplo 309 1-(2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi)indol-2-il]-5-metoxifenil)etanol
A una solución de 2-[(6aS,10aR)-4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]-pirrolo[3,2,1-hi]-2-il]-5metoxibenzaldehpido (0,156 g, 0,47 mmol) del Ejemplo 305 en THF recién destilado (8 ml) a -78ºC se le agregó bromuro de metilmagnesio 3,0 M en éter dietílico (0,88 ml, 2,65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se atemperó con cloruro de amonio acuoso (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida, para obtener una mezcla de 60% de producto y 40% de material de partida. Por purificación mediante HPLC de fase reversa con un gradiente de 0-100% de agua, acetonitrilo con 0,1% de TFA se obtuvo 0,024 g (15%) de 1-(2-[(6aS,10aR)4,5,6a,7,8,9,10,10a-octahidropirido[4,3-b]pirrolo[3,2,1-hi]indol-2-il]-5-metoxifenil)etanol tras la generación de la base libre. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,18 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,80 (dd, 2H), 6,77 (d,, 1H), 5,03-4,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,68 (dt, 1H), 3,51-3,39 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 2H), 3,21-3,00 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 3H), 2,00-1,78 25 (m, 2H), 1,19 (q, 3H). MS (CI): 351 (M+H^{+}).
Ejemplo 310 (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se agregó azida sódica (1,95 g, 30 mmol) en pequeñas porciones a una solución de 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (2,92 g, 20 mmol) en CH_{3}SO_{3}H (50 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 min. Tras 1 h a temperatura ambiente se volcó sobre hielo (400 ml), se alcalinizó a pH>8 con NaOH 1N a 0ºC y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío, y por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:1) se obtuvo 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzoazepin-2-ona (2,71 g, 85%) como sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,18-2,32 (m, 2H), 2,36 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,10 (br, 1H) ppm.
Paso B
Una solución de 1,3,4,5-tetrahidro-2H-1-benzoazepin-2-ona (2,71 g, 16,7 mmol) en THF (40 ml) se agregó gota a gota a una suspensión de LAH (1,27 g, 33,4 mmol) en éter (150 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 16 h. Se agregó solución de sal de Rochelle saturada (15 ml) a la mezcla enfriada con un baño de agua helada. La mezcla se agitó durante 2 h y se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo con éter (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró al vacío, y por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/3:7) se obtuvo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina (2,40 g, 98%) como líquido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,58-1,70 (m, 2H), 1,72-1,86 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,78 (br, 1H), 6,74 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (td, J=7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ppm.
Paso C
Una solución de nitrito de sodio (1,35 g, 19,6 mmol) en agua (4,0 ml) se agregó gota a gota a una solución de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-l-benzoazepina (2,40 g, 16,3 mmol) en AcOH (10 ml) a 0-10ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min, a temperatura ambiente durante 1 h y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:9) se obtuvo 1-nitroso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina (2,-60 g, 91%) como líquido pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,70-1,85 (m, 4H),2,70-2,82 (m, 2H), 3,92 (br, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H) ppm.
Paso D
Una solución de 1-nitroso-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepina (2,60 g, 14,7 mmol) en THF (40 ml) se agregó gota a gota bajo N_{2} a una suspensión de LAH (0,56 g, 14,7 mmol) en THF (10 ml) se enfrió con un baño de hielo, para que la temperatura no aumentara por encima de 15ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se atemperó con solución de sal de Rochelle saturada (15 ml) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:4) se obtuvo 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-amina (1,63 g, 68%) como sólido amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,72 (m, 2H), 1,78-1,92 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,180-3,22 (m, 2H), 3,78 (br, 2H), 6,91 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,1, 7,4 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H) ppm.
Paso E
Una mezcla de hidrocloruro de 4-piperidona monohidratada (1,54 g, 10 mmol) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzoazepin-amina (1,62 g, 10 mmol) en IPA (50 ml) se sometió a reflujo durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó HCl concentrado (0,82 ml, 10 mmol) y la mezcla obtenida se sometió a reflujo durante 3 h antes de enfriar a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se enjuagó con IPA frío (2 x 20 ml) y se concentró al vacío. Se obtuvo hidrocloruro de 4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol (1,88 g, 71%) como sólido rosado. El hidrocloruro de 4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol (20 mg, 0,076 mmol) en agua (1,0 ml) se alcalinizó con NaOH 1N hasta pH>14 y se extrajo con CHCl_{3}(3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvo 4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[C,3-b]indol (16 mg, 95%) como espuma rosada. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,83 (br, 1H), 2,00-2,20 (m, 4H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,92-4,02 (m, 2H), 4,05 (t, j = 1,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,0, 7,4 Hz, 1H) ppm.
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Paso F
Se agregó NaCNBH_{3}(0,94 g, 15 mmol) en pequeñas porciones a una solución de hidrocloruro de 4,5,6,7,9,10,11,12-octahidroazepin[3,2,1hi]pirido[4,3-b]indol (1,32 g, 5,0 mmol) en TFA (15 ml) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se trató cuidadosamente con HCl 6 N (10 ml) y se sometió a reflujo durante 1 h. La mezcla se alcalinizó con NaOH 50% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}(3 x 20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Se obtuvo el compuesto del título (1,0 g, 89%) como aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,48-1,68 (m, 1H), 1,68-2,10 (m, 7H), 2,42-2,72 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12-3,55 (m, 2H), 6,69 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,5, 7,4 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 311
(\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo NaOH (10 ml) se agregó a una solución de (\pm)-cis 4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol (1,00 g, 4.37 mmol) y dicarbonato de di-ter-butilo (1,05 g, 4,8 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se concentró al vacío y se agregó EtOAc (30 ml). La solución se lavó con salmuera (30 ml), se secó (MgSo_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:4) se obtuvo el compuesto del título (1,2 g, 83%) como sólido blanco.
Ejemplo 312 (8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol
Paso A
Se obtuvo (8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo a partir de (\pm)-cis-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo mediante HPLC preparativa en una columna OD de Chiracel (2% IPA en hexano).
Paso B
Se agitó (8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,24 g, 0,73 mmol) en TFA 20% en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 h antes de alcalinizar la solución con NH_{4}OH saturado hasta pH>10. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El compuesto del título (0,16 g, 94%) se obtuvo como espuma blanca. El espectro ^{1}H RMN fue idéntico al del (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol del Ejemplo 310.
Ejemplo 313 (8aR,12aS)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se obtuvo (8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo a partir de (\pm)-cis-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo mediante HPLC preparativa en una columna OD Chiracel (2% IPA en hexano).
Paso B
El compuesto del título (0,063 g, 98%) se preparó mediante el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo
(0,092 g, 0,28 mmol) como espuma blanca. El espectro ^{1}H RMN fue idéntico al del (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol del Ejemplo 310.
Ejemplo 314 (8aS,12aR)-2.bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido-[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo
Una solución de NBS (0,29 g, 1,6 mmol) en DMF (2,0 ml) se agregó gota a gota a una solución de (8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,52 g, 1,6 mmol) en DMF (3,0 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 0,5 h antes de volcar sobre agua (10 ml). La mezcla lechosa se extrajo con EtOAC (3 x 10 ml) y se extracto se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía flash en columna (EtOAc/hexano/1:4) se obtuvo el compuesto del título
(0,58 g, 89%) como sólido blanco.
Ejemplo 315 (8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se desgasificó una mezcla de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Ba(OH)_{2}.8H_{2}O (0,32 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (7,5 g, 0,0075 mmol) y PPh_{3} (5,24 g, 0,02 mmol) en DME (10 ml) y agua (2,5 ml) y se sometió a reflujo durante 8 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y se agregó EtOAc (20 ml). La solución se lavó con Na_{2}Co_{3} saturado (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) se concentró al vacío y con cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:9) se obtuvo (8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butol (0,16 g, 66%) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título se preparó por el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butol (0,14 g, 0,30 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,04 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,44 (d, J = 1,1 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 316 (8aS,12aR)-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,14 g, 59%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,3-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd (PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,250 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,10 g, 92%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (8aS,12aR)-2-(2,3-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,14 g, 0,30 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,79-1,92 (m,2H), 1,92-2,08 (m, 3H), 2,15-2,80 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,34 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 1H), 6,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12-7,25 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Ejemplo 317 (8aS,12aR)-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se prepara (8aS,12aR)-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,070 g, 30%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd (PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,250 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,040 g, 72%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (8aS,12aR)-2-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,70 g, 0,15 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,92 (m,2H), 1,92-2,10 (m, 3H), 2,23 (br, 1H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,14-3,25 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 7,11 (s, 2H), 7,35 (d, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 318 (8aS,12aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se prepara (8aS,12aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,13 g, 55%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3,5-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd (PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,250 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 473 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,10 g, 92%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (8aS,12aR)-2-(3,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,14 g, 0,30 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,15 (m, 5H), 2,48-65 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,26-3,40 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Ejemplo 319 (8aS,12aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se desgasificó una mezcla de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol) e Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) en DME (15 ml) a 40-50ºC antes de agregar Pd(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol). Se volvió a eliminar el gas como se describió antes y se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y se agregó EtOAc (20 ml). La solución se lavó con Na_{2}CO_{3} (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró al vacío y por cromatografía flash en columna EtOAc:hexano/1:9) se obtuvo (8aS,12aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,098 g, 83%) como espuma blanca. MS (ESI): 473 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,077 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (8aS,12aR)-2-(2,5-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,098 g, 0,21 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,35-3,44 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Ejemplo 320 (8aS,12aR)-2-(2,6-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se eliminó el gas de una mezcla de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 2,6-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol) Pd(dppf)_{2}Cl_{2}(10 mg, 0,012 mmol) y TEA (1,0 g, 0,50 mmol) en DME (15 ml) a 40-50ºC y se sometió a reflujo durante 32 h. La mezcla se concentró al vacío y se agregó EtOAc (20 ml). La solución se lavó con Na_{2}CO_{3} (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Mediante HPLC de fase normal (EtOAc al 5% en hexano) se obtuvo (8aS,12aR)-2-(2,6-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,030 g, 26%) como espuma blanca. MS (ESI): 473 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,025 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (8aS,12aR)-2-(2,6-diclorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,030 g, 0,060 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,88 (m, 2H), 1,88-2,10 (m, 3H), 2,48-2,80 (m, 4H), 2,82-3,00 (m, 3H), 3,06 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15-3,38 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,14 (t, J = 8,0 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Ejemplo 321 (8aS,12aR)-2-(2-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 67%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
Paso B
El compuesto del título (0,087 g, 77%) se preparó a partir del método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,33 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,48-2,78 (m, 3H), 2,88-3,02 (m, 3H), 3,10 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 3,63 (br, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
Ejemplo 322 (8aS,12aR)-2-(3-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(3-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 55%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo
(0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
Paso B
El compuesto del título (0,045 g, 100%) se preparó a partir del método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(3-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,33 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,43 (br, 1H) 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,40-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,42 (m, 3H), 7,14 (s, 2H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
Ejemplo 323 (8aS,12aR)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,11 g, 50%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo
(0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 439 (base, M+S).
Paso B
El compuesto del título (0,084 g, 99%) se preparó a partir del método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,33 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,80-3,05 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,42 (m, 3H), 7,14 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
\newpage
Ejemplo 324 (\pm)-cis-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (\pm)-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,045 g, 21%) según el método general del Ejemplo 320, paso A a partir de (\pm)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborónico (0,32 g, 2,0 mmol), Pd(dppf)_{2}Cl_{2} (24 mg, 0,030 mmol), TEA (1,6 ml, 11 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,017 g, 49%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2,6-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,045 g, 0,10 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,50-2,80 (m, 3H), 2,80-3,05 (m, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 1H), 6,94 ( (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 7,15-7,22 (m, 1H). ppm
Ejemplo 325 (8aS,12aR)-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,040 g, 18%) según el método general del Ejemplo 320, paso A a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborónico (0,32 g, 2,0 mmol), Pd(dppf)_{2}Cl_{2} (24 mg, 0,030 mmol), TEA (1,6 M, 11 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (9,0 g, 29%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2,6-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,40 g, 0,091 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN era idéntico al de (\pm)-cis-2-(2,6-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Ejemplo 326 (8aS,12aR)-2-(2,3-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2,3-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,069 g, 63%) según el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborónico (0,080 g, 0,5 mmol), Pd(PPh_{3})_{2} (12 mg, 0,010 mmol) e Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 441 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,053 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2,3-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,069 g, 0,16 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), -1,70-2,10 (m, 5H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,85-3,02 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,20-3,60 (m, 4H), 7,00, 7,22 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 341 (base, M+H).
Ejemplo 327 (8aS,12aR)-2-(3,4-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(3,4-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,078 g, 71%) según el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 3,4-difluorofenilborónico (0,080 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2} (12 mg, 0,010 mmol) e Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 441 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,055 g, 92%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(3,4-difluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,078 g, 0,18 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,50-2,80 (m, 3H), 2,92-3,05 (m, 3H), 3,14 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,22-3,42 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 7,05-7,40 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 341 (base, M+H).
Ejemplo 328 (8aS,12aR)-2-(3-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(3-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,13 g, 62%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (0,14 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 423 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,025 g, 93%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(3-fluorofenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,035 g, 0,083 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,17 (m, 6H), 2,48-2,82 (m, 3H), 2,82-3,05 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,15-3,40 (m, 3H), 6,88-6,96 (m, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 323 (base, M+H).
Ejemplo 329 (8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,21 g, 82%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilborónico (0,22 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,15 g, 87%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,21 g, 0,41 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 4H), 2,48-2,80 (m, 3H), 2,80-2,00 (m, 3H) 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,25-3,36 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,1, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 330 (8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 64%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-cloro-4-metoxifenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,12 g, 97%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[2-cloro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,32 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,48-2,72 (m, 3H) 2,88-3,00 (m,1H), 3,08-3,40 (m, 4H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,82 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,92-7,05 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 331 (8aS,12aR)-2-[2-fluoro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[2-fluoro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,16 g, 69%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico (0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 453 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,11 g, 94%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[2-fluoro-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,34 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 3H), 2,50-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H) 3,05 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,64-6,76 (M, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,31 (t, J = 8,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 353 (base, M+H).
Ejemplo 332 (8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-metilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-metilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,095 g, 42%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (0,17 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,071 g, 96%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-metilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,095 g, 0,21 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 3H) 2,62-2,78 (m,1H), 2,85-2,98 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12-3,40 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 6, 70-6,80 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 349 (base, M+H)
Ejemplo 333 (8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 64%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,22 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 503 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,13 g, 84%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,39 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,45-2,62 (m, 2H), 2,62-2,75 (m, 1H) 2,80-2,95 (m,3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,8-3,20 (m, 1H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,83 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 2H), ppm. MS (ESI): 403 (base, M+H).
Ejemplo 334 (8aS,12aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 61%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 473 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,11 g, 96%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,31 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,92 (m, 2H), 1,92-2,25 (m, 3H), 2,45-2,65 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H) 2,80-3,00 (m,4H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,12-3,25 (m, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H). ppm. MS (ESI): 373 (base, M+H).
Ejemplo 335 (8aS,12aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,17 g, 63%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 531 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,14 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,17 g, 0,32 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,45-2,78 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 3H), 3,00-3,10 (m,1H), 3,12-3,32 (m, 4H), 4,62 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 431 (base, M+H).
Ejemplo 336 (8aS,12aR)-2-[2,4-bis-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[2,4-bis-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (047 g, 17%) según el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (8aR,12aS)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico (0,26 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12 mg, 0,010 mmol) e Ba(OH)_{2}(2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 541 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,038 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,47 g, 0,087 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,40-1,80 (m, 3H), 1,80-2,30 (m, 5H), 2,30-2,72 (m, 3H), 2,72-3,00 (m, 1H), 3,00-3,50 (m, 5H) 6,83 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H) 7,87 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 441 (base, M+H).
Ejemplo 337 (8aS,12aR)-2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 84%) según el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12 mg, 0,010 mmol) y Ba (OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 491 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,042 g, 52%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,21 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,48-2,65 (m, 2H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,85-3,20 (m, 4H) 3,20-3,42 (m,4H), 7,10 (s, 2H), 7,20 (t, J = 9,3, 1H), 6,60-7,70 (m, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H) ppm. MS (ESI): 391 (base, M+H).
Ejemplo 338 4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-3-(trifluorometil)anilina
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 84%) según el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 4-4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,15 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12 mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 588 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,079 g, 98%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 0,21 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,28-2,76 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,84 (br, 2H), 6,77-6,90 (m, 3H), 7,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 388 (perdió dos grupos BOC) (base, M+H).
Ejemplo 339 4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol-2-il]-N-metil-3-(trifluo-rometil)anilina
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)-fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 81%) según el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 4-4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,16 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12 mg, 0,010 mmol) e Ba (OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 602 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,081 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 0,20 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,48-2,78 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 3,91 (br, 2H), 6,74 (d, J = 2,6, 8,2 Hz 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 402 (perdió dos grupos BOC) (base, M+H).
Ejemplo 340 4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-benzaldehído
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2-formilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,081 g, 38%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (0,15 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3}(2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 433 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,021 g, 91%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2-formilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,030 g, 0,070 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,88 (m, 3H), 1,90-2,12 (m, 4H), 2,52-2,80 (m, 3H), 2,87-3,04 (m, 3H), 3,08-3,20 (m, 1H) 3,24-3,38 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H) 7,66 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 10,02 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 333 (base, M+H).
Ejemplo 341 (2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]fenil)metanol
Paso A
Se agregó NaBH_{4} (0,050 g, 1,3 mmol) en una porción a una solución de (8aS,12aR)-2-(2-formilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,051 g, 0,12 mmol) en MeoH (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se atemperó con acetona (5,0 ml), y se concentró al vacío. Se agregó agua al residuo y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó, se concentró al vacío y por cromatografía flash en columna (EtOAc:hexano/1:4 se obtuvo (8aS,12aR)-2-[2-(hidroximetil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,043 g, 84%) como sólido blanco. MS (ESI): 435 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,033 g, 100%) se preparó por el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-[2-(hidroximetil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,043 g, 0,10 mmol como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,95 (m, 3H), 1,95-2,10 (m, 3H), 2,44-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 3H), 4,65 (br, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 3H) 7,50-7,57 (m, 1H) ppm. MS (ESI): 335 (base, M+H).
Ejemplo 342 2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-5-metoxibenzaldehído
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,094 g, 41%) según el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-formil-4-metoxifenilborónico (0,18 g, 1,0 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3}(2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 463 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,060 g, 81%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,094 g, 0,20 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,50-2,76 (m, 3H), 2,85-3,08 (m, 3H), 3,08-3,20 (m, 1H) 3,25-3,42 (m, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 363 (base, M+H).
Ejemplo 343 (2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]-indol-2-il]-5-metoxifenil)metanol
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,54 g) como subproducto del Ejemplo 342 como espuma blanca. MS (ESI): 465 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,42 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(2-(hidroximetil)-4-metoxifenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,054 g, 0,12 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,68 (m, 1H), 1,68-2,10 (m, 5H), 2,40-2,80 (m, 3H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H) 3,10-3,40 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,62 (br, 2H), 6,78-6,92 (m, 3H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 365 (base, M+H).
Ejemplo 344 4-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-3-metilbenzonitrilo
Paso A
Se preparó (8aS,12aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,095 g, 86%) según el método general del Ejemplo 319, paso C a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 4-ciano-2-metilfenilborónico (0,080 g, 0,50 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (12 mg, 0,010 mmol), y Ba (OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 444 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,074 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B a partir de (8aS,12aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,095 g, 0,21 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,50-1,70 (m, 1H), 1,70-2,10 (m, 5H), 2,32 (s, 3H), 2,85-3,00 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 6,3, 12,4 Hz, H1), 3,20-3,50 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 344 (base, M+H).
Ejemplo 345 1-(2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-5-metoxifenil)etanol
Se agregó CH_{3}MgBr (1M, 2,3 ml, 2,3 mmol) a una solución de 2-[(8aS,12aR)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-2-il]-5-metoxi-benzaldehído (0,080 g, 0,23 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se atemperó con agua (5,0 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml) y la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío, por HPLC de fase reversa (H_{2}O-CH_{3}CN.TFA (0,05%)) se obtuvo el compuesto del título (2,0 mg, 4%). MS (ESI): 379 (base, M+H).
Ejemplo 346 (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título (7,73 g, 97%) se preparó según el método del Ejemplo 314 a partir de (7aS,11aR)-5,6,7a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (6,40 g, 20 mmol) y NBS (3,63 g, 20 mmol) como sólido blanco.
Ejemplo 347 (7aS,11aR)-2-(2,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo
Paso A
(7aS,11aR)-2-(2,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 63%) se preparó por el método del Ejemplo 315 a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Ba(OH)_{2}.8H_{2}O (0,32 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(dba)_{3}
(7,5 mg, 0,0075 mmol) y PPh_{3} (5,24 mg, 0,02 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,087 g, 77%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,32 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,75-2,00 (m, 2H), 2,08-2,30 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 1,3 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 348 (7aS,11aR)-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',5',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,085 g, 37%) se preparó por el método del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 3,4-diclorofenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,066 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(3,4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,085 g, 0,19 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,82-2,98 (m, 2H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), (s, 1H), 3,64(br, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 1,8 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Ejemplo 349 (7aS,11aR)-2-(3,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(3,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,045 g, 40%) se preparó por el método del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,098 g, 0,25 mmol), ácido 3,5-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (8,8 mg, 0,013 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 0,5 ml, 1,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,035 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(3,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,045 g, 0,10 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,21 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 2H) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Ejemplo 350 (7aS,11aR)-2-(2,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(2,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,080 g, 55%) se preparó por el método del Ejemplo 319, paso A a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,13 g, 0,32 mmol), ácido 2,5-diclorofenilborónico (0,12 g, 0,64 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (14 mg, 0,012 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,063 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2,5-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,080 g, 0,17 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Ejemplo 351 (7aS,11aR)-2-(2,6-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(2,6-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,023 g, 19%) se preparó por el método del Ejemplo 320, paso A a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido 2,6-diclorofenilborónico (0,10 g, 0,52 mmol), Pd_{2}(dppf)_{2}Cl_{2} (10 mg, 0,012 mmol) y TEA (1,0 ml, 7,2 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,018 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2,6-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,023 g, 0,50 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz) ppm. MS (ESI): 359 (base, M+H).
Ejemplo 352 (7aS,11aR)-2-(2-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(2-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,054 g, 51%) se preparó por el método del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,098 g, 0,25 mmol), ácido 2-clorofenilborónico (0,078 g, 0,5 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (8,8 mg, 0,013 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 0,5 ml, 1,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 425 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,040 g, 99%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,054 g, 0,13 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,12-7,35 (m, 3H), 7,35-7,46 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 325 (base, M+H).
Ejemplo 353 (7aS,11aR)-2-(3-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(3-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,060 g, 57%) se preparó por el método del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,098 g, 0,25 mmol), ácido 3-clorofenilborónico (0,078 g, 0,5 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (8,8 mg, 0,013 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 0,5 ml, 1,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 425 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,046 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(3-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,060 g, 0,14 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (M, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,48 (t, J = 1,7, 1H) ppm. MS (ESI): 325 (base, M+H).
Ejemplo 354 (7aS,11aR)-2-(4-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
(7aS,11aR)-2-(4-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,045 g, 21%) se preparó por el método del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 425 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,033 g, 99%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(4-clorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,045 g, 0,11 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,58-2,82 (m, 4H), 2,82-3,06 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,40 (m, 1H), 3,40-3,48 (M, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz) ppm. MS (ESI): 325 (base, M+H).
Ejemplo 355 (7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,064 g, 15%) por el método general del Ejemplo 320, paso A a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,39 g, 1,0 mmol), ácido 2,6-difluorofenilborónico (0,63 g, 4,0 mmol), Pd_{2}(dppf)_{2}Cl_{2} (48 mg, 0,06 mmol) TEA (3,0 ml, 22 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,029 g, 59%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,064 g, 0,15 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,58-2,83 (m, 4H), 2,83-3,08 (m, 2H), 3,08-3,60 (m, 5H), 6,85-7,08 (m, 4H), 7,08-7,22 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 356 (7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Una mezcla de (7aS,11aR)-2-(2,6-difluorofenil)-10-metil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,050 g, 0,15 mmol), HCHO (0,20 ml, 2,9 mmol) y ácido fórmico (1,0 ml, 2,9 mmol) se calentó a 80ºC durante 4 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (5,0 ml) y la solución se alcalinizó con Na_{2}CO_{3} saturado hasta pH > 8. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) 7 por cromatografía flash en columna (1-5% MeOH en CHCl_{3}) se obtuvo el compuesto del título (0,032 g, 62% como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,00-2,20 (m, 5H), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 1H), 3,28-3,42 (m, 3H), 6,90-7,08 (m, 4H), 7,14-7,25 (m, 1H) ppm.
MS (ESI): 341 (base, M+H)
Ejemplo 357 (7aS,11aR)-2-(2,3-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2,3-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 70%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,3-difluorofenilborónico (0,16 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 427 (base, M+H)
\newpage
Paso B
El compuesto del título (0,10 g, 88%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2,3-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,35 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,75-2,00 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,02-3,16 (m, 2H), 3,24-3,38 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,94-7,20 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 327 (base (M+H).
Ejemplo 358 (7aS,11aR)-2-(3,4-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(3,4-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,77 g, 72%) por el método general del Ejemplo 319, paso A, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 3,4-difluorofenilborónico (0,080 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol), Ba(OH)_{2}(0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 427 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,54 g, 90%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(3,4-difluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,77 g, 0,18 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,70-2,00 (m, 4H), 2,10-2,50 (m, 3H), 2,50-2,70 (m, 1H), 2,79-2,85 (m, 2H), 3,10-3,60 (m, 5H), 7,06-7,35 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 327 (base (M+H).
Ejemplo 359 (7aS,11aR)-2-(3-fluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(3-fluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,55 g, 52%) por el método general del Ejemplo 319, paso A, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (0,70 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol) Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 409 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,42 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(3-fluorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,55 g, 0,13 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,05-2,22 (m, 4H), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 3H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,48 (m, 4H), 5,00-5,50 (br, 1H), 6,85-7,00 (m, 1H), 7,08-7,40 (m, 5H) ppm. MS (ESI): 309 (base (M+H).
Ejemplo 360 (7aS,11aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,053 g, 23%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-cloro-4-metoxifenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca.
Paso B
El compuesto del título (0,035 g, 85%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de (7aS,11aR)-2-(2-cloro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,53 g, 0,12 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 2H), 2,85-3,05 (m, 3H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H) 7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz 1H) ppm.
Ejemplo 361 (7aS,11aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 68%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-fluoro-4-metoxifenilborónico (0,17 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 339 (base, M+H)
Paso B
El compuesto del título (0,11 g, 94%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de (7aS,11aR)-2-(2-fluoro-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 0,34 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,70-1,88 (m, 1H), 1,88-2,0o (m, 1H), 2,00-2,20 (m, 3H), 2,55-2,80 (m, 1H), 2,80-2,96 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,64-6,75 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 1H), ppm. MS (ESI): 339 (base, M+H).
Ejemplo 362 (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,15 g, 68%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico (0,17 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,095 g, 97%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,13 g, 0,29 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,74-1,88 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,05-2,28 (m, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,80-2,92 (m, 2H), 3,00-3,12 (m, 2H), 3,28-3,36 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 1H), 3,82(s, 1H) 6,70-6,82 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 349 (base M+H).
Ejemplo 363 (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (3,02 g, 61%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (3,93 g, 10 mmol), ácido 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (4,40 g, 20 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,35 g, 0,50 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 20 ml, 40 mmol) como sólido blanco. MS (ESI): 489 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (2,38 g, 99%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)ifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (3,02 g, 6,1 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,05 (m, 2H), 2,08-2,10 (m, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-2,96 (m, 2H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,32 (td, J = 4,0, 10,0 Hz, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H) ppm. (ESI): 389 (base, M+H).
Ejemplo 365 4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-3-(trifluorometil)fenol
Se agregó BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,91 M, 0,66 ml, 0,60 mmol) gota a gota a una solución de (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,049 g, 0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,0 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 18 h antes de atemperar con agua (5,0 ml). La mezcla se alcalinizó con NaHCO_{3} saturado hasta pH \sim 8 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Por HPLC de fase inversa (H_{2}O-CH_{3}CN-TFA (0,05%)) se obtuvo el compuesto del título (0,012 g, 32%) como sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,00-2,22 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,88-2,96 (m, 2H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,23-3,36 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz) ppm. (ESI): 375 (base, M+H).
Ejemplo 366 (7aS,11aR)-2-(-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,
2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,041 g, 18%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-(trifluorometil)fenilborónico (0,19 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 459 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,030 g, 94%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,041 g, 0,090 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,08 (m, 2H), 2,08-2,28 (m, 2H), 2,43 (br, 1H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,85-2,98 (m, 2H), 3,07-3,20 (m, 2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm. (ESI): 359 (base, M+H).
Ejemplo 367 (7aS,11aR)-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',
4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,16 g, 61%) por el método general del Ejemplo 89, paso C, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,18 g, 0,73 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 489 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,13 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,16 g, 0,31 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,70-188 (m, 1H), 1,88-2,00 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 3H), 2,55-2,80 (m, 4H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,00-3,13 (m, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H), 3,38-3,55 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H) ppm. (ESI): 417 (base, M+H).
Ejemplo 368 (7aS,11aR)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,029 g, 11%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2,4-bis(trifluorometil)fenilborónico (0,26 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 527 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,023 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,029 g, 0,055 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,10-2,30 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 3H), 2,70-2,86 (m, 2H), 3,10-3,55 (m, 5H), 6,90 (s, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,97 (s 1H) ppm. (ESI): 427 (base, M+H).
Ejemplo 369 (7aS,11aR)-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,093 g, 75%) por el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,11 g, 0,51 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 477 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,071 g, 97%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,093 g, 0,19 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,08-2,12 (m, 4H), 2,58-2,85 (m, 4H), 3,02-3,24 (m, 2H), 3,28-3,50 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,21 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H) ppm. (ESI): 377 (base, M+H).
Ejemplo 370 4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-3-(trifluorometil)anilina
Paso A
(7aS,11aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,13 g, 93%) se preparó por el método general del Ejemplo 319, paso A, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,15 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 574 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,079 g, 72%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(4-[(ter-butoxicarbonil)amino]-2-(trifluorometil)ifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,13 g, 0,23 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,78-2,0 (m, 1H), 2,05-2,22 (m, 2H), 2,58-2,80 (m, 4H), 2,80-2,98 (m, 2H), 3,04-3,16 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3, 82 (br, 3H), 6,72-6,88 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ppm. (ESI): 374 (base, M+H).
Ejemplo 371 4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-N-metil-3-(trifluorometil)anilina
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-[4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 82%) por el método general del Ejemplo 319, paso A, a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,25 mmol), ácido 4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)fenilborónico (0,16 g, 0,50 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 588 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,071 g, 71%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(4-[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-(trifluorometil)ifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,12 g, 0,20 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,78-2,0 (m, 2H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 5H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,28-3,40 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,91 (br, 2H), 6,73-(dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ppm. (ESI): 388 (base, M+H).
Ejemplo 372 4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-3-metilbenzonitrilo
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,073 g, 65%) por el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido 4-ciano-2-metilfenilborónico (0,88 g, 0,52 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{4} (12 mg, 0,010 mmol) y Ba(OH)_{2} (0,17 M, 3,0 ml, 0,51 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 430 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,050 g, 89%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de (7aS,11aR)-2-(4-ciano-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,073 g, 0,17 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,10-2,20 (m, 4H), 2,30 (s,1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 3H), 3,07-3,26 (m, 2H), 3,26-3,48 (m, 5H), 6,84 (s, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H) ppm. (ESI): 330 (base, M+H).
Ejemplo 373 4-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-benzaldehído
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2-formilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,091 g, 44%) por el método general del Ejemplo 319, paso A a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,20 g, 0,50 mmol), ácido 2-formilfenilborónico (0,15 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 419 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,021 g, 91%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2-formilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,030 g, 0,070 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,94-2,24 (m, 4H), 2,59-2,82 (m 5H), 3,00-3,24 (m, 2H) 3,28-3,42 (m, 3H), 3,44-3,52 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,38-7,46 (m, 2H), 7,66 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H), 10,01 (s, 1H) ppm. (ESI): 319 (base,
M+H).
Ejemplo 374 (2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]fenil)metanol
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-[2-(hidroximetil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,42 g, 69%) por el método del Ejemplo 341 a partir de (7aS,11aR)-2-(2-formilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,061 g, 0,15 mmol) y NaBH_{4} (0,060 g, 1,6 mmol) como sólido blanco. MS (ESI): 421 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,032 g, 100%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B, a partir de (7aS,11aR)-2-[2-hidroximetil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,042 g, 0,10 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,04 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 2,82-2,97 (m, 2H), 3,04-3,20 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 1H), 3,38-3,42 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,50-7,57 (m, 1H) ppm. (ESI): 321 (base, M+H).
Ejemplo 375 2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-5-metoxibenzaldehído
Paso A
Se preparó (7aS,11aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,084 g, 38%) por el método general del Ejemplo 89, paso C a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,10 g, 0,26 mmol), ácido 2-formil-4-metoxifenilborónico (0,18 g, 1,0 mmol), Pd_{2}(PPh_{3})_{2}
Cl_{2} (17 mg, 0,025 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,0 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) como espuma blanca. MS (ESI): 449 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,056 g, 86%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-(2-formil-4-metoxifenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,084 g, 0,19 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,00-2,10 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,59-2,82 (m, 4H), 2,98-3,20 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 3H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H) ppm. MS (ESI): 349 (base, M+H).
Ejemplo 376 (2-[(7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-2-il]-5-metoxifenil)metanol
Paso A:
Se obtuvo (7aS,11aR)-2-[2-(hidroximentil)-4-metoxifenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,016) como subproducto del Ejemplo 375. MS (ESI): 451 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (0,010 g, 83%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-[2-hidroximetil)4-metoxifenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (0,016 g, 0,036 mmol) como espuma blanca. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,70-2,02 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 2H), 2,50-2,80 (m, 4H), 2,80-2,95 (m, 2H), 3,00-3,14 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,80-6,90 (m, 3H), 7,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ppm. MS (ESI): 351 (base, M+H).
Ejemplo 377 (8aS,12aR)-2-[4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo (81 mg, 79%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319, paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0,25 mmol) y ácido 4-etoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (83 mg, 0,5 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,37 (t,3H, J = 7,0 Hz), 1,44-1,58 (m, 1H), 1,66-1,84 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 3H), 2,42-2,73 (m, 3H), 2,80-3,04 (m, 5H), 3,10-3,36 (m, 3H), 4,01 (q, 2H, J = 7,00 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,13-7,19 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 417 (base, M+H).
Ejemplo 378 (7aS,11aR)-2-(4-etoxi-2-(trifluorometil)fenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo (56 mg, 56%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319, paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,8,9,10,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0,25 mmol) y ácido 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (76 mg, 0,5 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,46 (t,3H, J = 7,0 Hz), 1,86-2,03 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,62-2,80 (m, 5H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,42-3,47 (m, 1H), 4,10 (q, 2H, J = 7,00 Hz), 6,83 (d, 2H J = 11,0 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 2,7, 8,3 Hz), 7,16-7,28 (m, 2H) ppm. MS (ESI): 403 (base, M+H).
Ejemplo 379 (8aS,12aR)-2-[3-cloro-2-metilfenil]-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol
Se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo (49 mg, 53%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319, paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de (8aS,12aR)-2-bromo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0,24 mmol) y ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (84 mg, 0,48 mmol). (ESI): 353 (base, M+H).
Ejemplo 380 (7aS,11aR)-2-[3-cloro-2-metilfenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo (55 mg, 65%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319, paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,8,9,10,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0,24 mmol) y ácido 3-cloro-2-metilfenilborónico (80 mg, 0,48 mmol). MS (ESI): 339 (base, M+H).
Ejemplo 381 (7aS,11aR)-2-[5-fluoro-2-metilfenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Se obtuvo el compuesto del título como aceite amarillo (29 mg, 91%), de acuerdo con el método del Ejemplo 319, paso A, seguido por el Ejemplo 312, Paso B a partir de (7aS,11aR)-2-bromo-5,6,8,9,10,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-carboxilato de ter-butilo (100 mg, 0,25 mmol) y ácido 5-fluoro-2-metilfenilborónico (39 mg, 0,25 mmol). MS (ESI): 323 (base, M+H).
Ejemplo 382 (\pm)-cis-2-(2-3-diclorofenil)-10-propil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
A una solución de (\pm)-cis-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) en 1-4-dioxano (0,5 ml) y N,N-diisopropiletilamina (108 mg, 0,83 mmol) se agregaron 1-bromopropano (21 mg, 0,17 mmol) y Kl (cantidad catalítica. La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y luego se concentró al vacío y se cromatografió en columna de gel de sílice por elución con CHCl_{3}/MeOH (99/1), para obtener el compuesto del título (27 mg, 82%) como aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,58-1,75 (br, 2H), 2,03-2,23 (m, 5H), 2,42-2,55 (br, 2H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,75 (t, J = 7,4 Hz 2H), 2,85-2,95 (br, 1H), 2,98-3,12 (br, 1H), 3,31 (dt, J = 10,3, 3.6 Hz, 1H), 3,37-3,45 (br, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 383 (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-10-propil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 66%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol). El compuesto del título era espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 382. MS (Cl, NH_{3}): 401.1 (base, M+H).
Ejemplo 384 (\pm)-cis-10-butil-2-(2-3-diclorofenil)-10-propil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (28 mg, 82%) a partir de (\pm)-cis-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 1-bromobutano (23 mg, 0,17 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (se, J = 7,3 Hz, 2H), 1,53-1,65 (br, 2H), 2,02-2,25 (m, 5H), 2,38-2,53 (br, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz 2H), 2,80-2,92 (br, 1H), 2,95-3,07 (br, 1H), 3,31 (dt, J = 10,3, 3.6 Hz, 1H), 3,37-3,45 (br, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 385 (7aS,11aR)-10-butil-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 62%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol). El compuesto del título era espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 384. MS (Cl, NH_{3}): 415.1 (base, M+H).
Ejemplo 386 (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-10-(4-pentenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 62%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 5-bromo-1-penteno (25 mg, 0,17 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,62-1,75 (br, 2H), 2,01-2,22 (m, 7H), 2,35-2,53 (br, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz 2H), 2,75-2,85 (br, 1H), 2,88-3,05 (br, 1H), 3,28-3,41 (m, 3H), 4,97 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 17,6, 1,5 Hz, 1H), 5,73-5,83 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
Ejemplo 387 (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-10-(3-metil-2-butenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (27 mg, 76%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 4.bromo-2-metil-2-buteno (25 mg, 0,17 mmol. MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
Ejemplo 388 (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-10-propil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (21 mg, 65%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 1-bromopropano (30 mg, 0,24 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,61-1,75 (m, 2H), 2,02-2,35 (m, 6H), 2,45-2,63 (m, 3H), 2,75 (t, J = 6,5 Hz 2H), 2,87-2,98 (br, 1H), 3,00-3,08 (br, 1H), 3,30 (dt, J = 10,6, 4,0 Hz, 1H), 3,35-3,48 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz 1H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 401,1 (base, M+H).
Ejemplo 389 (7aS,11aR)-10-butil-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (21 mg, 61%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 1-bromobutano (23 mg, 0,17 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 415,1 (base, M+H).
Ejemplo 390 (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-10-(4-pentenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 67%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 5-bromo-1-penteno (25 mg, 0,16 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
Ejemplo 391 (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-10-(3-metil-2-butenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (26 mg, 76%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,083 mmol) y 4-bromo-2-metil-2-buteno (25 mg, 0,16 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,68 (s, 1H), 1,81 (s, 1H), 2,12-2,23 (m, 3H), 2,26-2,42 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,6 Hz 2H), 3,10-3,45 (m, 6H), 3,63-3,77 (m, 2H), 5,42-5,55 (br, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,217,29 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H)ppm. MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
Ejemplo 392 (7aS,11aR)-10-(ciclobutilmetil)-2-(2-3-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 58%) a partir de (7aS,11aR)-2-(2-4-diclorofenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (32 mg, 0,089 mmol) y (bromometil)ciclobutano (27 mg, 0,18 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 427,1 (base, M+H).
Ejemplo 393 (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-10-metil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
La solución de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',
4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) en formaldehído (solución acuosa 37% en peso, 97 mg, 1,16 mmol) y ácido fórmico (54 mg, 1,16 mmol) se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se alcalinizó con NaOH 1N hasta pH 12 y se extrajo con CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}: MeOH 99:1-95:5) para dar el compuesto del título como aceite amarillo claro (19 mg, 61%). MS (Cl, NH_{3}): 403,1 (base, M+H).
Ejemplo 394 (7aS,11aR)-10-etil-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
A una solución de (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) en ácido acético (0,28 ml) se le agregó NaBH_{4} (30 mg, 0,80 mmol) en 2 porciones con intervalos de 10 minutos a 55ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 55ºC y luego se atemperó mediante el agregado de agua. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH al 50%, y luego se extrajo con CHCl_{3}. La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice; CHCl_{3}: MeOH 99:1-98:2) para dar el compuesto del título como aceite amarillo (26 mg, 81%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,21-1,35 (m, 3H), 2,05-2,30 (m, 5H), 2,53-2,78 (m, 6H), 2,98-3,07 (br, 1H), 3,08-3,18 (br.1H), 3,27-3,42 (m, 2H), 3,43-3,57 (br, 1H), 3,88 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 417,1 (base, M+H).
Ejemplo 395 (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-10-propil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 69%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromopropano (20 mg, 0,15 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,78-1,92 (br, 2H), 2,11-2,25 (m, 5H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,53-2,80 (m, 5H), 3,05-3,25 (br, 2H), 3,31 (dt, J = 10,2 3,6 Hz 1H), 3,37-3,45 (br, 1H), 3,60-3,72 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,7, 2.6 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 431,2 (base, M+H).
Ejemplo 396 (7aS,11aR)-10-butil-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-10-metil-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (23 mg, 67%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromobutano (21 mg, 0,15 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,34 (se, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65-1,77 (br, 2H), 2,05-2,23 (m, 5H), 2,25-2,38 (br 1H), 2,55-2,77 (m, 3H), 2,95-3,15 (br, 2H), 3,30 (dt, J = 10,2 3,7 Hz 1H), 3,32-3,40 (br, 1H), 3,42-3,55 (br, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 445,2 (base, M+H).
Ejemplo 397 (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-10-(4-pentenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (22 mg, 63%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 5-bromo-1-penteno (23 mg, 0,15 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,68-1,79 (m, 2H), 2,01-2,26 (m, 7H), 2,43-2,62 (m, 4H), 2,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,83-2,92 (br, 1H), 2,95-3,07 (br, 1H), 3,27-3,44 (m, 3H), 3,86 (s, 1H), 4,93-5,05 (m, 1H), 5,70-5,85 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 457,2 (base, M+H).
Ejemplo 398 (7aS,11aR)-2-(4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-10-(3-metil-2-butenil)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (25 mg, 71%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 4-bromo-2-metil-2-buteno (23 mg, 0,15 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,65 (s, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,12-2,22 (m, 3H), 2,24-2,40 (m, 1H), 2,57 (se, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74-2,84 (br, 1H), 3,05-3,45 (m, 6H), 3,59-3,77 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 5,42-5,55 (br, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 457,2 (base, M+H).
Ejemplo 399 (7aS,11aR)-10-(2-fluoroetil)-2-[4-metoxi-2-trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (32 mg, 96%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (30 mg, 0,23 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 435,1 (base, M+H).
Ejemplo 400 (7aS,11aR)-10-(2,2-difluoroetil)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (27 mg, 77%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromo1,1-difluoroetano (35 mg, 0,23 mmol). MS (Cl, NH_{3}): 453,1 (base, M+H).
Ejemplo 401 (7aS,11aR)-10-(ciclobutilmetil)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 382 como aceite amarillo (32 mg, 96%) a partir de (7aS,11aR)-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (30 mg, 0,077 mmol) y 1-bromo-2-fluoroetano (30 mg, 0,23 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,70-1,82 (m, 4H), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,02-2,30 (m, 7H), 2,53-2,63 (m, 1H), 2,68-2,88 (m, 5H), 2,92-3,15 (br, 2H), 3,25-3,38 (m, 2H), 3,52-3,62 (br, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H) ppm. MS (Cl, NH_{3}): 457,2 (base, M+H).
Ejemplo 402 4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
A una solución de (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
(0,21 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (7,0 ml se agregaron 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (0,40 g, 2,0 mmol), Kl (cantidad catalítica y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se entibió a 20ºC y luego se diluyó con CHCl_{3}. La solución se filtró para eliminar el exceso de K_{2}CO_{3} y el filtrado se concentró al vacío y se sometió a cromatografía (gel de sílice, CHCl_{3}: MeOH 98:2) para obtener el compuesto del título (0,22 g, 58%) como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,75-2,20 (m, 7H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,60-2,78 (m, 3H), 2,78-2,90 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,18-3,32 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,90-8,08 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 403 4-((7aR,11aS)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0,16 g, 42%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,21 g, 1,0 mmol), 4 cloro-4'-fluorobutirofenona (0,40 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. El ^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 402, 4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
Ejemplo 404 4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-aminofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0,031 g, 16%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,11 g, 0,50 mmol), 4 cloro-2'-aminobutirofenona (0,20 g, 1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,20 (m, 7H), 2,20-2,60 (m, 3H), 2,82-2,95 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,20-3,38 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,68-3,80 (m, 1H), 3,81 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,26 (br, 1H), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,80-6,92 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,52-7,72 (m, 1H), 7,77 (d, J = 1,3, 8,4 Hz, 1H), 8,09 (td, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 405 4-((7aR,11aS)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-aminofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0,080 g, 42%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (7aR,11aS)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,11 g, 0,50 mmol), 4 cloro-2'-aminobutirofenona (0,20 g, 1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. El ^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 404, 4-((7aS,11aR)-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-aminofenil)-1-butanona
Ejemplo 406 Éter (\pm)-cis-3-(5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-il)propil-4-fluorofenílico
El compuesto del título (0,14 g, 32%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,25 g, 1,2 mmol), 1-(3-cloropropoxi)-4-fluorobenceno (0,37 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,78-2,08 (m, 7H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,32-2,50 (m, 3H), 2,51-2,72 (m, 3H), 2,75-2,82 (m, 1H) 3,00-3,12 (m, 1H), 3,12-3,25 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70-6,92 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 407 4-((\pm)-cis-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-(4-piridinil)-1-butanona
El compuesto del título (0,080 g, 18%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,25 g, 1,2 mmol), 4-cloro-1-(4-piridinil)-1-butanona (0,36 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,68-2,18 (m, 7H), 2,20-2,65 (m, 5H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,92-3,08 (m, 3H), 3,15-3,28 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 8,75-8,82 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 408 (\pm)-cis-10-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)propil]-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título (0,15 g, 32%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-cis-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,25 g, 1,2 mmol), 3-(3-cloropropil)-6-fluoro-1,2-benzisoxazol (0,43 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,80-2,18 (m, 7H), 2,25 (td, J = 11,5, 3,0 Hz, 1H), 2,35-2,68 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75-2,88 (m, 1H) 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 6,62 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 4,8, 8,7 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 409 (7aS,11aR)-10-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)propil]-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
El compuesto del título (0,31 g, 75%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (7aS,11aR)-5,6,7a,8,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido-[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (0,11 g, 0,50 mmol), 3-(3-cloropropil)-6-fluoro-1,2-benzisoxazol (0,43 g, 2,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. El ^{1}H RMN fue idéntico al del Ejemplo 408 (\pm)-cis-10-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)propil]-5,6,8,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
Ejemplo 411 (\pm)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0, 17 g, 74%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]-pirido[4,3-b]indol (0,14 g, 0,59 mmol), 4-cloro-4'-fluorobutirofenona (0,20 g, 1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,42-1,62 (m, 1H), 1,62-1,80 (m, 1H), 1,88-2,22 (m, 7H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,80-3,12 (m, 5H), 3,12-3,30 (m, 2H), 3,32-3,50 (m, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80-7,00 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,90-8,03 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 412 4-((8aS,12aR)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se preparó mediante separación por HPLC preparativa de (\pm)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona en una columna CHIRALPAK AD (CH_{3}CN/Etanol/DEA = 85/15/0,05).
Ejemplo 413 4-((8aR,12aS)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-il)-1-(4-fluorofenil-1-butanona
El compuesto del título se preparó mediante separación por HPLC preparativa de (\pm)-cis-4-(4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona en una columna CHIRALPAK AD (CH_{3}CN/Etanol/DEA = 85/15/0,05).
Ejemplo 414 4-((\pm)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título (0, 16 g, 67%) se preparó según el método general del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-cis-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol (0,14 g, 0,59 mmol), 4-cloro-2'-amino-4'-fluorobutirofenona (0,22 g, 1,0 mmol), Kl (catalítico) y K_{2}CO_{3} (0,14 g, 1,0 mmol) tras purificación cromatográfica como sólido amorfo blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,45-1,62 (m, 2H), 1,62-2,10 (m, 8H), 2,20-2,52 (m, 4H), 2,52-2,72 (m, 2H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,84-3,00 (m, 2H), 3,12-3,30 (m, 3H),6,20-6,60 (m, 4H), 6,67 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,4, 9,0 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 415 4-((\pm)-5,6,7,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 402 como aceite rojo (99 mg, 54%) a partir de (\pm)-cis-5,6,7,8a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolina (100 mg, 0,47 mmol) y 1-(2-amino-4-fluorofenil)-4-cloro-1-butanona (152 mg, 0,70 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,95-2,15 (m, 7H), 2,37-2,57 (m, 5H), 2,67-2,85 (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 3H), 3,24-3,33 (m, 2H), 6,27-6,39 (m, 2H), 6,41-6,50 (br, 2H), 6,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85-6,94 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H) ppm.
Ejemplo 416 4-((7aS,11aR)-5,6,7,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 402 como aceite amarillo (35 mg, 20%) a partir de (7aS,11aR)-5,6,7,8a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij] quinolina (100 mg, 0,47 mmol) y 1-(2-amino-4-fluorofenil)-4-cloro-1-butanona (202 mg, 0,93 mmol). El compuesto del título era espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 415.
Ejemplo 417 4-((7aR,11aS)-5,6,7,9,11,11a-hexahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-10(7aH)-il)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 402 como aceite amarillo (95 mg, 34%) a partir de (7aR,11aS)-5,6,7,8a,9,10,11,11a-octahidro-4H-pirido[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-ij] quinolina (150 mg, 0,70 mmol) y 1-(2-amino-4-fluorofenil)-4-cloro-1-butanona (303 mg, 1,40 mmol). El compuesto del título era espectroscópicamente idéntico al Ejemplo 415.
Ejemplo 419 (\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-ij] quinolina
Paso A
A una solución de 5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepino[4',5',4,5]-pirrolo[3,2,1-ij] quinolina (150 mg, 0,65 mmol) en TFA (7,5 ml) se agregó NaCNBH_{3} (123 mg, 1,95 mmol) en pequeñas porciones a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le agregó HCl concentrado (5 ml) y se calentó la reacción por reflujo durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se alcalinizó a pH 14 con NaOH al 50%. Luego se agregó 1,4-dioxano (14 ml) y a esta solución se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (700 mg, 3,2 mmol). La solución se agitó a 20ºC durante 16 h. Por purificación con cromatografía en columna (hexanos:EtOAc 19:1)se obtuvo (\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-10-carboxilato de ter-butilo como aceite incoloro.
Paso B
A una solución de (\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[4',5',4,5]-pirrolo[3,2,1-il]quinolin-10-carboxilato de ter-butilo en CH_{2}Cl_{2} (2,4 ml) se le agregó TFA (0,6 ml). Esto se agitó a 20ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para obtener el compuesto del título como aceite amarillo (87 mg, 59%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,77-2,13 (m, 7H), 2,56-2,79 (m, 5H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,00-3,16 (m, 2H), 3,33-3,41 (td, 1H, J = 3,7, 9,2 Hz), 3,60 (td, 1H, J = 4,4, 9,1 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,76 (t, 2H, J = 8,0 Hz) ppm.
Ejemplo 420 4-[(\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-il] quinolin-10-il]-1-(4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se aisló como aceite amarillo (55 mg, 37%) de acuerdo con el método del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-il] quinolina (87 mg, 0,38 mmol) y 4-cloro-1-(4-fluorofenil)-1-butanona (153 mg, 0,76 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 2,04-2,36 (m, 6H), 2,65-2,89 (m, 6H), 2,93-3,39 (m, 8H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,71-3,80 (m, 1H), 6,65 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,94-8,01 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 421 4-[(\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-il] quinolin-10-il]-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se aisló como aceite amarillo (23 mg, 12%) de acuerdo con el método del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H-7aH-azepino[4',5',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina (111 mg, 0,49 mmol) y 4-cloro-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona (210 mg, 0,97 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,98-2,11 (m, 5H), 2,38-2,57 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 3H), 2,71-3,13 (m, 10H), 3,39-3,47 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 6,20-6,41 (m, 4H), 6,56 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,79 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,63-7,69 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 423 (\pm)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-decahidro-8aH-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se aisló como aceite amarillo (38 mg, 25%) de acuerdo con el método del Ejemplo 419 pasos A y B a partir de 4,5,6,9,10,11,12,13-octahidro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol (152 mg, 0,63 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,37-1,55 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 1H), 1,85-2,09 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,56-2,97 (m, 6H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,57-3,71 (m, 2H), 6,68 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,87-6,91 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 424 (\pm)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-decahidro-8aH-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol
El compuesto del título se aisló como aceite amarillo (38 mg, 25%) de acuerdo con el método del Ejemplo 419 pasos A y B a partir de (\pm)-4,5,6,9,10,11,12,13-octahidro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol (152 mg, 0,63 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,37-1,55 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 1H), 1,85-2,09 (m, 4H), 2,11-2,23 (m, 2H), 2,56-2,97 (m, 6H), 3,12-3,23 (m, 2H), 3,57-3,71 (m, 2H), 6,68 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,87-6,91 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 425 4-[(\pm)-4,5,6,7,9,10,11,12,13,13a-decahidro-8aH-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol-11-il]-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona
El compuesto del título se aisló como aceite amarillo (23 mg, 66%) de acuerdo con el método del Ejemplo 402 a partir de (\pm)-4,5,6,9,10,11,12,13-octahidro-9H-diazepino[4,5-b:3,2,1-hi]indol (20 mg, 0,08 mmol) y 4-cloro-1-(2-amino-4-fluorofenil)-1-butanona (53 mg, 0,25 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 1,30-1,43 (m, 1H), 1,53-1,64 (m, 1H), 1,88-2,01 (m, 6H), 2,10-2,22 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 6H), 2,70-3,09 (m, 1H), 3,26-3,44 (m, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,36 (br, 2H), 6,62 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,79-6,85 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 426 (\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona
Paso A
A una solución agitada de BCl_{3} 1M en tolueno (8,8 ml, 8,8 mmol) se agregó (\pm)-cis-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de etilo (984 mg, 4,0 mmol) en benceno (32 ml) a 0ºC. A la solución anterior se le agregó 4-clorobutanonitrilo (0,39 ml, 4,4 mmol) y AlCl_{3} (587 mg, 4,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. luego se calentó en un tubo sellado durante 18 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó HCl 5 N (32 ml) y se calentó a 80ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH al 50% a 0ºC, se ajustó el pH = 14, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para obtener tras la purificación cromatográfica (\pm)-cis-6-(4-clorobutanoil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de etilo (413 mg, 30%).
Paso B
Al (\pm)-cis-6-(4-clorobutanoil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de etilo (100 mg, 0,29 mmol) en butanol (3 ml) se agregó KOH (50 mg) y se calentó a 109ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se agregaron KOH (50 mG) y Kl (20 mg). La mezcla de reacción se calentó a 109ºC en un tubo sellado durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4} para obtener (\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona (69 mg, 99%)
Paso C
A la (\pm)-cis-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepino[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona (61 mg, 0,25 mmol) en dioxano (1 ml) y NaOH 1 N (1 ml) se le agregó BOC_{2}O (60 mg, 0,27 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Tras extraer con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró al vacío para dar (\pm)-cis-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (40 mg, 47%).
Paso D
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 98, a partir de (\pm)-cis-4 oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo, para dar el compuesto del título (25 mg, 88%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,86-7,89 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, 6.9 Hz), 6,73-6,78 (m, 1H), 4,02-4,04 (m, 1H), 3,37-3,39 (m, 2H), 3,20-3, 27 (m, 2H), 2,82-2,92 (m, 1H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,10-2,14 (m, 2H), 0,94-1,07 (m, 5H) ppm. MS - ESI: 243 [MH]^{+}
Ejemplo 427 (\pm)-cis-2-bromo-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 89 paso B, a partir de (\pm)-cis-4-oxo-4,5,6,
7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (88 mg, 0,26 mmol), para obtener el compuesto del título (110 mg, 100%).
Ejemplo 428 (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 89, paso C a partir de (\pm)-cis-2-bromo-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido-[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo (110 mg, 0,26 mmol) y el correspondiente ácido 2,4-diclorofenilborónico (60 mg, 031 mmol), para dar el compuesto del título tras la purificación cromatográfica (70 mg, 55%)
Ejemplo 429 (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 98 a partir de (\pm)-cis-2-(2,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxilato de ter-butilo, para obtener el compuesto del título (50 mg, 90%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 M Hz) \delta 7,78 (d, 1H, 1,4 Hz), 7,48 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,06-4,12 (m, 1H), 2,59-3,22 (m, 6H), 1,71-2,04 (m, 3H), 0,95-1,28 (m, 4H) ppm. MS - ApCI: 387 [M+H^{+}]
Ejemplo 430 (8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona
La resolución de la 2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona se llevó a cabo mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución con una columna quiral, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 431 (8aR,12aS)-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona
La resolución de la 2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5aH)-ona se llevó a cabo mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución con una columna quiral, para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 432 (8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4-ol
A la (8aS,12aR)-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin-[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4(5H)-ona (12 mg, 0,03 mmol) en CH_{3}OH (1 ml) a temperatura ambiente se le agregó NaBH_{4} (5,4 mg, 0,15 mmol) en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se agregaron 2 gotas de HCl 1 N a la mezcla de reacción, se concentró al vacío. Se agregaron NH_{4}OH (1 ml) y agua (2 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se concentró para obtener el compuesto del título (8 mg, 69%). MS-ESI: 389 [MH]^{+}
Ejemplo 433 (8aR,12aS)-2-(2,4-diclorofenil)-,6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido[4,3-b]indol-4-ol
El compuesto del título se preparó según el método del Ejemplo 432 a partir de (8aR,12aS)-2-(2,4-diclorofenil)-,
6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahidroazepin[3,2,1-hi]pirido-[4,3-b]indol-4(5H)-ona (14 mg, 0,04 mmol) para obtener el compuesto del título (12 mg, 86%). MS-ESI: 389 [MH]^{+}
Ejemplo 434 (\pm)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina
Paso A
Se mezclaron hidrocloruro de 3,4-dihidro-1(2H)-quinolinamina (5,0 g, 27 mmol) y 1,3-ciclohexanodiona (3,1 g, 27 mmol) en AcOH (4,3 ml) y H_{2}O (4,3 ml). La mezcla se calentó a 40ºC durante 10 min hasta disolución completa. Luego se concentró la mezcla hasta sequedad. El residuo se lavó con acetonitrilo, y luego se filtró hasta obtener hidrocloruro de 3-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilimino)-1-ciclohexen-1-ol (5,2 g, 69%) como sólido amarillo.
Paso B
Se mezcló hidrocloruro de 3-(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilimino)-1-ciclohexen-1-ol (4,78 g, 17 mmol) con AcOH (37 ml) y HCl conc. (6,1 ml). La mezcla de reacción se concentró en vacío y luego se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (hex:EtOAC 1:1) para obtener 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (1,25 g, 33%) como sólido amarillo claro.
Paso C
A una solución de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (820 mg, 3,6 mmol) en etanol (7,5 ml) y H_{2}O (3,6 ml) se le agregó hidrocloruro de hidroxilamina (380 mg, 5,5 mmol) y acetato de sodio (452 mg, 5,5 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 15 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró y se lavó con H_{2}O. El sólido se secó al vacío para obtener oxima de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (824 mg, 95%) como polvo gris.
Paso D
A ácido polifosfórico precalentado (25 g) se le agregó oxima de 5,6,9,10-tetrahidro-4H-pirido[3,2,1-jk]carbazol-11(8H)-ona (810 mg, 3,3 mmol) en una porción a 110ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura y luego se volcó sobre agua helada (100 ml) y se trituró hasta completar la disolución del ácido polifosfórico. Después de agitar 1 h a 20ºC se formó un sólido gomoso, y se lavó con H_{2}O y NH_{4}OH. El sólido se cristalizó en EtOAc para obtener 5,6,8,9,10,11-hexahidro-4H,12H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-12-ona (320 mg, 40%) como sólido amarillo.
Paso E
A una suspensión de LiAlH_{4} en 1,4-dioxano (26 ml) se agregó 5,6,8,9,10,11-hexahidro-4H,12H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-12-ona (300 mg, 1,25 mmol) bajo N_{2} a 20ºC. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se agregó sucesivamente H_{2}O (0,3 ml), NaOH al 15% (0,3 ml) y H_{2}O (0,8 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a 20ºC y luego se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH diluido y se lavó con Et_{2}O. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 1 N, Se precipitó un sólido blanco y se filtró para obtener 5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina (270 mg, 95%).
Paso F
A una solución de 5,6,9,10,11,12-hexahidro-4H,8H-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina (240 mg, 1,06 mmol) en TFA (4,0 ml) se agregaron Et_{3}SiH (2,0 ml). La mezcla se agitó durante 3 días y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH diluido y se lavó con Et_{2}O. La solución acuosa se alcalinizó con NaOh 1 N. Se precipitó un sólido blanco y se filtró para obtener el compuesto del título como aceite viscoso amarillo claro (200 mg, 83%). MS (Cl, NH_{3}: 229,4 (base, M+H)
Ejemplo 435 (\pm)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11 carboxilato de ter-butilo
El compuesto del título (114 mg, 99%) se preparó según el método del Ejemplo 311 a partir de (\pm)-cis-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]-pirrolo[3,2,1-il]quinolina (80 mg, 0,35 mmol) como aceite incoloro viscoso. MS (ESI): 329,4 (base, M+H).
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Ejemplo 437 (\pm)-cis-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolina
Paso A
Se preparó (\pm)-cis-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11-carboxilato de ter-butilo (56 mg, 91%) según el método general del Ejemplo 319, paso A, a partir de (\pm)-cis-2-bromo-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11-carboxilato de ter-butilo (50 mg, 0.12 mmol) y ácido 4-metoxi-2-(trifluorometil)fenilborónico (54 mg, 0,25 mmol) como espuma blanco. MS (ESI): 503,6 (base, M+H).
Paso B
El compuesto del título (44 mg, 99%) se preparó según el método general del Ejemplo 312, paso B, a partir de (\pm)-cis-2-[4-metoxi-2-(trifluorometil)fenil]-5,6,8,9,10,11,12,12a-octahidro-4H,7aH-azepin[3',4',4,5]pirrolo[3,2,1-il]quinolin-11-carboxilato de ter-butilo (54 mg, 0,11 mmol) como espuma blanca. MS (CI):403,4 (base, M+H.
Utilidad
Los compuestos de la presente invención son de utilidad terapéutica para patologías o trastornos en los que interviene el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina o 5HT) y el agonismo o antagonismo de los receptores 5-HT2, como se demuestra en los ensayos descritos más adelante. La utilidad terapéutica para estas patologías podría incluir numerosos procesos biológicos afectados por la serotonina, tales como, por ejemplo y sin limitaciones, el apetito, el estado de ánimo, el sueño, la actividad sexual y la constricción arterial. Estos procesos biológicos también pueden ser importantes en numerosos trastornos del sistema nervioso central (SNC), por ejemplo los relacionados con los trastornos afectivos de depresión, ansiedad, psicosis y esquizofrenia, además de trastornos de la ingesta de alimentos tales como anorexia, bulimia y obesidad. Los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en otras condiciones patológicas en las cuales interviene la serotonina, tales como migraña, trastorno por déficit de atención o trastorno de hiperactividad con déficit de atención, comportamiento adictivo y trastorno obsesivo-compulsivo, además de condiciones patológicas asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal. Por último, los compuestos de la presente invención tienen potencialmente utilidad terapéutica en trastornos neurodegenerativos y afecciones traumáticas representados por los ejemplos de enfermedad de Alzheimer y traumatismos encefálicos o de la médula espinal.
El análisis farmacológico de cada compuesto respecto de su agonismo o antagonismo para los receptores 5-HT2A y 5HT2C comprendió estudios in vivo e in vitro. Los análisis in vitro incluyeron determinaciones de K_{i} en receptores 5-HT2A y 5-HT2C y una evaluación de la actividad funcional (es decir, agonismo o antagonismo) de cada clase de receptor, por análisis de la hidrólisis de IP3. Se condujeron otros ensayos adicionales a fin de evaluar la especificidad de receptor de los receptores 5-HT2A y 5-HT2C respecto de los receptores de monoamina y de molestias (p.ej., histamina, dopamina y muscarínicos). Se considera que un compuesto tiene actividad como antagonista de 5-HT2A o agonista de 5-HT2C si posee un valor de IC_{50} o un valor de K_{i} inferior a aproximadamente 1 micromolar, de preferencia inferior a aproximadamente 0,1 micromolar, con mayor preferencia inferior a aproximadamente 0,01 micromolar. Se demostró que los compuestos de la invención tienen un valor de IC_{50} inferior a aproximadamente 1 micromolar como antagonista de 5-HT2A o agonista de 5-HT2C.
Los ensayos in vivo evaluaron la actividad de los compuestos en distintos paradigmas de comportamiento, por ejemplo la rotación de cabeza por quipacina, modelos de alimentación agudos y crónicos, modelos de ansiedad y depresión (incapacidad adquirida, confusión adicional elevada, Geller-Siefter, aversión de sabor condicionada, reactividad al sabor, secuencia de saciedad). Además, estos modelos reflejan la actividad como antagonista de 5-HT2A (torsión de cabeza por quipacina, modelos de depresión) o agonista de 5-HT2C (modelos de alimentación, modelos de ansiedad, modelos de depresión) y proveen algunas indicaciones sobre biodisponibilidad, metabolismo y farmacocinética.
Los experimentos de fijación de radioligandos se realizaron con receptores recombinantes humanos de 5-HT2A y 5-HT2C expresados en células HEK293E. Las afinidades de los compuestos de la presente invención para unirse a estos receptores se determinan por su capacidad para competir por la unión con [^{125}I]-1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-amino-propano (DOI) en 5-HT2A o 5-HT2C. Las referencias generales de los ensayos de fijación incluyen 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13):1081-95. J Med Chem 1988 Jan; 31(1):5-7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Eric-Davies K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxi-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. JMed. Chem. 31(1):5-7 y 3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2):328-35.
Las propiedades funcionales de los compuestos (eficacia y potencia) se determinaron en células enteras que expresan receptores 5-HT2A y 5-HT2C a través de la evaluación de su capacidad para estimular o inhibir la hidrólisis de recetores mediada por fosfoinositol. Los procedimientos utilizados se describen más adelante.
Ensayos de fijación in vitro Expresión estable de receptores 5-HT2A y 5-HT2C en células HEK293E
Se generaron líneas celulares estables por transfección de células 293EBNA con plásmidos que contenían ADNc de 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C humanos (isoforma editada VNV) utilizando fosfato de calcio. Estos plásmidos también contenían el promotor temprano inmediato de citomegalovirus (CMV) para dirigir la expresión del receptor, y EBV oriP para su mantenimiento como elemento extracromosómico, y el gen hph de E. coli. para producir resistencia a la higromicina B (Horlick et al., 1997). Las células transfectadas se mantuvieron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) que contenía suero bovino fetal al 10% dializado a 37ºC en un ambiente húmedo (5% de CO_{2}) durante 10 días. Las células 5-HT2A se adaptaron a cultivo con cebo giratorio para procesamiento en masa, mientras que fue necesario mantener las demás líneas como cultivos adheridos. El día de la cosecha se lavaron las células en solución fisiológica con buffer fosfato (PBS), se contaron y se guardaron a -80ºC.
Preparación de membranas
El día del ensayo se descongelaron los pellets de células enteras (que contenían aproximadamente 1 x 10^{8} células) que expresaban el receptor 5-HT2A o 5-HT2C y se homogenizaron en Tris HCl 50 mM (pH 7,7) que contenía EDTA 1,0 mM, con un Brinkman Polytron (PT-10, punto 6 durante 10 s). Se centrifugó el homogenato a 40.000 x g durante 10 min y el pellet obtenido se lavó dos veces mediante pasos repetidos de homogenización y centrifugación. El pellet final se resuspendió en buffer de tejido y se realizaron determinaciones de proteína mediante el ensayo del ácido bichichonínico (BCA) (Pierce Co., IL) con patrón de albúmina sérica bovina.
Ensayos de fijación de radioligando para los receptores 5-HT2A y 5-HT2C
Los estudios de fijación de radioligandos se realizaron a fin de determinar las afinidades de unión (valores de Kl) de los compuestos para los receptores recombinantes 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C humanos (Fitzgerald et al., 1999). Los ensayos se realizaron en placas descartables de polipropileno de 96 cavidades (Costar Corp., Cambridge, MA) y se iniciaron con el agregado de homogenato de membrana 5-HT2A, 5-HT2B o 5-HT2C en buffer de tejido (10-30 (g/cavidad) a buffer de ensayo (Tris HCl 50 mM, EDTA 0,5 mM, pargilina 10 mM, MgSO_{4} 10 mM, ácido ascórbico al 0,05%, pH 7,5) que contenía [^{125}I]DOI para los receptores 5-HT2A y 5-HT2C (0,3-0,5 nM final) o [^{3}H]LSD (2-2,5 nM final) para el receptor 5-HT2B, con o sin fármaco competidor (es decir, una especie química recién sintetizada). En un típico experimento de competencia se hace competir una concentración fija de radioligando con concentraciones duplicadas de ligando (12 concentraciones entre 10 picomolar hasta 10 micromolar). Las mezclas de reacción se incubaron hasta el equilibrio durante 45 min a 37ºC y se terminaron por filtración rápida (cosechador celular: Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI) sobre filtros GFF de fibra de vidrio embebidos previamente en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron en buffer Tris HCl 50 mM helado (pH 7,5) y luego se contaron en un contador gamma para los ensayos de 5-HT2A y 5-HT2C, o mediante espectroscopía de centelleo para el ensayo de 5-HT2B.
Estudios de hidrólisis de fosfoinositósidos
La capacidad de los compuestos recién sintetizados para estimular la hidrólisis de fosfoinositósidos (PI) se monitoreó en células enteras con una variante (Egan et al., 1998) de un protocolo descrito previamente (Berridge et al., 1982). Las células HEK293E que expresan el receptor 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C humanos se recuperaron con EDTA 0,5 mM y se sembraron con una densidad de 100.000/cavidad en placas de 24 cavidades recubiertas con poli-D-lisina (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) en suero de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Gibco BRL) con alto contenido de glucosa, glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10% dializado, 250 mg/ml de higromicina B y 250 mg/ml de G418. Después de un periodo de 24-48 h se extrajo el medio de cultivo y se reemplazó por DMEM sin suero bovino fetal e inositol (Gibco BRL). Luego se incubaron las células con DMEM (sin suero ni inositol) que contenía una concentración final de 0,5 uCi/cavidad de mio-[^{3}]inositol durante 16.18 h. Tras esta incubación se lavaron las células con DMEM (sin suero ni inositol) que contenía LiCl 10 mM y pargilina 10 mM, y luego se incubaron durante 30 min con el mismo medio, pero ahora con uno de varios compuestos de prueba. Las reacciones se terminaron al aspirar el medio y lisar las células por congelación y descongelación. Se extrajeron los [^{3}H]fosfoinositósidos con cloroformo/metanol (1:2 v/v), se separaron por cromatografía de intercambio aniónico (resina Bio-Rad AGI-X8) y se contaron mediante espectroscopia líquida de centelleo como ya se describió (Egan et al., 1998).
Análisis de datos
Se calcularon las constantes de equilibrio de disociación aparente (Ki's) a partir de los experimentos de competencia mediante un programa iterativo no lineal de ajuste de curvas de regresión (GraphPad Prism; San Diego, CA). Para los experimentos de hidrólisis de PI se calcularon los EC50 mediante un pseudomodelo de Hill de un sitio: y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH) + Rmax, donde R = respuesta (DeltaGraph, Monterey, Ca). Se derivó Emax (respuesta máxima) de los máximos de las curvas ajustadas (estimulación neta de IP) para cada compuesto. Se determinó la actividad intrínseca (IA) expresando Emax de un compuesto como porcentaje del Emax de 5-HT (IA=1,0).
Experimentos in vivo para ligandos serotoninérgicos Eficacia preclínica, potencia y responsabilidad por efectos colaterales a) Eficacia antiserotonina
Antagonismo de torsión de cabeza inducida por quipacina en rata. El agonista de receptores 5-HT quipacina produce una respuesta característica de torsión de cabeza en ratas. Los antagonistas del receptor 5-HT antagonizan eficazmente este efecto de comportamiento inducido por el agonista de 5-HT (Lucki et al., 1984). En consecuencia, el modelo de torsión de cabeza inducido por quipacina en rata puede actuar como correlato de comportamiento in vivo de la fijación al receptor 5-HT. Se administran los compuestos 30 minutos antes de la prueba de comportamiento (y 25 minutos antes de quipacina) y se determina el antagonismo relacionado con la dosis de la respuesta a la quipacina.
b) Eficacia antipsicótica
Inhibición de la respuesta de evitación condicionada (CAR) en ratas. Las ratas son entrenadas para evitar siempre (al escalar un palo suspendido del techo de la cámara de prueba) un choque eléctrico en la pata (0,75 mA) aplicado a la grilla del piso de la cámara de prueba. Todos los fármacos antipsicóticos inhiben eficazmente esta respuesta de evitación condicionada (Arnt, 1982). La capacidad de un compuesto para inhibir esta respuesta se utiliza para determinar la eficacia antipsicótica de los potenciales fármacos candidatos.
c) Responsabilidad de efectos colaterales extrapiramidales
Inducción de catalepsia en ratas. Los fármacos antipsicóticos típicos producen efectos colaterales extrapramidales (EPS) con dosis clínicamente efectivas. El indicador preclínico de más amplia aceptación de responsabilidad EPS en humanos es un síndrome de catalepsia inducida por fármacos en ratas (Costall y Naylor, 1975), una afección por la cual el animal permanece inmóvil en una postura inducida desde el exterior (análoga al estupor catatónico en humanos). Se estudia en ratas la inducción de catalepsia en una prueba de respuesta a la dosis después de la administración oral de los compuestos.
d) Penetración en el SNC: ocupación de receptores encefálicos in vivo
Fijación in vivo. Para determinar el nivel de ocupación de los receptores in vivo se usó un protocolo de fijación a receptores in vivo. Este procedimiento utiliza un radioligando adecuado para marcar el receptor de interés. Por ejemplo, para medir los receptores de dopamina D2 y 5-HT2A in vivo se puede usar ^{3}H-N-metilspiperona (^{3}H-NMSP), (Frost et al., 1987). El procedimiento utiliza ratas (o ratones) con ayuno de toda la noche. A fin de medir los efectos de los compuestos sobre los receptores de interés se administran los compuestos, por lo general p.o., por ejemplo en una suspensión de 2 microlitros/gramo de peso corporal en Methocel al 0,25%. El compuesto con marca radiactiva (en este ejemplo, ^{3}H-NMSP) se administra por inyección por vía i.v. en la vena de la cola (marca de 10 microcuries/200 gramos de rata). Se utilizan experimentos de curso temporal para determinar el tiempo óptimo de fijación para los compuestos marcados y sin marcar. Estos marcos temporales óptimos se utilizan para todos los posteriores experimentos de respuesta a la dosis. Una vez transcurrido el adecuado marco temporal de exposición al compuesto/radioligando se sacrifica el animal y se extraen las regiones encefálicas de importancia (corteza frontal para 5-HT2A y núcleo estriado para los receptores D2) y se analiza su contenido de radiactividad. El nivel de fijación no específica se determina a través del análisis de la región encefálica en la que se sabe que no contiene el receptor de interés (en este caso el cerebelo) o administrando un exceso de un compuesto del que se conoce la interacción farmacológica con el
receptor.
Referencias
Arnt, J. Acta Pharmacol. Et Toxicol. 1982: 51, 321-329
Berridge M.J., Downes P.C., Hanley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem J., 206, 587-595.
Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.
Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2A receptors. Psicopharmacology, 136, 409-414.
Fitzgerald LW, Conkin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.
Frost, J.J., Smith, A.C., Kuhar, M.J., Dannals, R.F., Wagner, H.N., 1987, In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987-995.
Horlick, R.A., Sperle, K., Breth, L.A., Reid, C.C., Shen, E.S., Robbins, A.K., Cooke, G.M., Largent, B.L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.
Lucki, I., Nobler, M.S., Frazer, A., 1984 Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228(1):133-139
Dosificación y formulación
Los compuestos agonistas y antagonistas de serotonina de esta invención se pueden administrar como tratamiento para el control o la prevención de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño y sexuales, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal por cualquier medio que produczca contacto del agente activo con el sitio de acción del agente, es decir, los receptores 5-HT2, en el cuerpo de un mamífero. Se puede administrar por cualquier medio convencional disponible para uso junto con compuestos farmacéuticos, ya sea como agente terapéutico individual o en una combinación de agentes terapéuticos. Se puede administrar solo, pero de preferencia se administra con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración elegida y a la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas de dosificación oral tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o temporal), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. De modo similar, también se pueden administrar en forma intravenosa (por bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas utilizando formas de dosificación bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
Obviamente, la dosificación administrada variará de acuerdo con factores conocidos tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, la salud y el peso del receptor; la naturaleza y la extensión de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; y el efecto buscado. Como pauta general, se puede esperar que una dosis diaria de ingrediente activo sea de aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 1.000 miligramos por kilogramo de peso corporal, con dosis de preferencia entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg; con dosis de mayor preferencia entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 mg/kg. Con ventaja, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diarias.
Las formas de dosificación de las composiciones adecuadas para la administración contienen desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo de ordinario estará presente en una cantidad desde aproximadamente 0,5-95% en peso, en base al peso total de la composición. El ingrediente activo se puede administrar por vía oral en formas de dosificación sólidas, tales como cápsulas, comprimidos y polvos, o en formas de dosificación líquidas, tales como elixires, jarabes y suspensiones. También se puede administrar por vía parenteral, en formas de dosificación líquidas estériles.
Las cápsulas de gelatina contienen el ingrediente activo y los vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para elaborar comprimidos. Los comprimidos y las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida, a fin de proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos se pueden recubrir de azúcar o de película, para enmascarar el sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera, o de cubierta entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquida de administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para mejorar la aceptación del paciente.
En general, los vehículos adecuados de las soluciones parenterales son agua, un aceite adecuado, solución fisiológica, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones azucaradas relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. De preferencia, las soluciones para la administración parenteral contienen una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizantes adecuados, y de ser necesario, sustancias buffer. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, solos o combinados, son adecuados agentes estabilizadores. También se utilizan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, un texto estándar de referencia en este campo.
Las formas de dosificación farmacéutica estándar para la administración de los compuestos de esta invención se pueden ilustrar como sigue:
Cápsulas
Se puede preparar gran cantidad de cápsulas unitarias por llenado de cápsulas estándar de dos piezas de gelatina dura, con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blanda
Una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible tal como aceite de poroto de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva se puede preparar e inyectar mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina, para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Luego se deben lavar y secar las cápsulas.
Comprimidos
Se puede preparar gran cantidad de comprimidos mediante procedimientos convencionales, de manera tal que la unidad de dosificación sea de 100 mg del ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 4 miligramos de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos adecuados para aumentar la aceptación o retardar la absorción.
Suspensión
Se puede preparar una suspensión adecuada para la administración oral de modo tal que cada 5 ml contengan 25 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato de sodio, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 mg de vainillina.
Inyectable
Se puede preparar una composición parenteral adecuada para la administración por inyección mediante la agitación de 1,5% en peso del ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución se esteriliza mediante las técnicas de uso común.
Las siguientes tablas proporcionan Ejemplos representativos, cuyas síntesis se describieron antes, de los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
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TABLA 2
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31 
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TABLA 3
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33

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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34
o estereoisómeros o sales del mismo aceptables para uso farmacéutico, donde:
b es un enlace simple;
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-3} sustituido con Y,
alquenilo C_{2-3} sustituido con Y,
alquinilo C_{2-3} sustituido con Y,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R2,
arilo sustituido con 0-2 R^{2} y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, 0 y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Y se selecciona de
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, 0 y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con -(alquil C_{1-3})-Z,
arilo sustituido con -(alquil C_{1-3})-Z, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con -(alquil C_{1-3})-Z;
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)^{2}R^{2},
-S(O)^{2}NR^{2}R^{3} y -NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
halo,
haloalquilo C_{1-3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} y alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{5} es H o alquilo C_{1-4};
R^{6a} y R^{6b}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, y
arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR_{46}R_{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R_{33},
arilo sustituido con 0-5 R_{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{22}, CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de
H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33};
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{12}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}
R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente de
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33} y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
de modo alternativo, R^{12} y R^{13}, cuando se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, 0 y S, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo
C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-3}-, y alquiloxi C_{1-3}-;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}C(=O)NH-,
alquilo C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SOR^{45}, SR^{45}, NR^{46}SO_{2}R^{45} NR^{46}COR^{45}, NR^{46}R^{47}, NO^{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, o 2;
n es 0, 1, 2, o 3;
siempre que m es 0 ó 1 entonces k es 1 ó 2;
siempre que m es 2 entonces k es 1;
siempre que R^{6} o R^{6a} es NH_{2}, entonces X no es -CH(R^{10}); y
siempre que cuando n = 0, entonces R^{6} o R^{6a} no son NH_{2} u -OH.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde:
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-8},
alquenilo C_{2-8},
alquinilo C_{2-8},
cicloalquilo C_{3-7},
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N; 0, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
F, Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} se selecciona de
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, y
arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR14S(O)R12, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH,
\newpage
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OH, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15} y NR^{12}C(O) NHR^{15};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R14)-;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13} están unidos a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S, donde cada sistema de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-3}, y alquiloxi C_{1-3};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}C(=O)NH-, alquilo C_{1-4}OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}C(=O)O-, cicloalquiloxi C_{3-6}, cicloalquilmetiloxi C_{3-6};
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF^{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN;
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico con 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1, 2, o 3.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
X es -CHR^{10}-;
R^{1} se selecciona de
H,
C(=O)R^{2},
C(=O)OR^{2},
alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo o butilo;
R^{6a} es seleccionado independientemente entre
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3}, alquilo C_{1-3}, y alcoxi C_{1-3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocílico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{l3}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, -S-(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S (O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{4Q};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14}) NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R13, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
C_{1-4} alquilo sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13} se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S, donde dicho anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-3 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C (=O) H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, y alquilo C_{1-4};
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquiloxi C_{1-4},
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}-C (=O)NH-,
alquilo C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}-C (=O) O-, cicloalquilo C_{3-6}-oxi-, cicloalquilo C_{3-6}-metiloxi;
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, N, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es C_{3-6} cicloalquilo o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
k es 1 ó 2;
m es 0 ó 1; y
n es 0, 1 ó 2.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con 0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o -CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{8} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4}) oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33};
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31}.
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo compuesto por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13} se unen con N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por un N, dos N, tres N, un N un 0, y un N y un S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es no saturado o parcialmente saturado, donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico está sustituido con 0-2 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H,
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}-oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquilo C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}-C(=O)O-, cicloalquilo C_{3-6}-oxi-, cicloalquilo C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi; y
alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR_{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, y alquilo C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
k es 1
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de
H,
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-4},
alquilo C_{1-3} sustituido con 0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{41},
y sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} es H, metilo, etilo, metoxi, -OH, o -CF_{3};
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2},
R^{8} se selecciona de
H, F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{11},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
cicloalquilo C_{3-10} sustituido con 0-2 R^{33},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
alquinilo C_{2-4} sustituido con 0-1 R^{12a},
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con 0-3 R^{33},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
\newpage
R^{12a}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14});
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13} se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona de indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y dioxobenzotiazolilo; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-1 R^{16};
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{15}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CF_{3}, metilo, etilo, y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, -C(=O)H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} oxi-,
alquiloxi C_{1-4},
alquiltio C_{1-4}, alquilo C_{1-4}-C(=O)-, alquilo C_{1-4}-C(=O)NH-,
alquilo C_{1-4}-OC(=O)-,
alquilo C_{1-4}-C(=O)O-, cicloalquilo C_{3-6}-oxi-, cicloalquilo C_{3-6} metiloxi-;
alquilo C_{1-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
y alquenilo C_{2-6} sustituido con OH, metoxi, etoxi, propoxi, o butoxi;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN,
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, y alquilo C_{1-3};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}, cicloalquilo C_{3-6}, y alquilo C_{1-3};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
k es 1;
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de H,
alquilo C_{1-5} sustituido con 0-1 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido con 0-1 R^{2}, y
alquinilo C_{2-3} sustituido con 0-1 R^{2};
R^{2} es cicloalquilo C_{3-6};
R^{5} es H, metilo, etilo, o propilo;
R^{6a} es H, metilo, o etilo;
R^{6b} es H;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, F, C1, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2},
R_{8} se selecciona de
metilo sustituido con R11;
etenilo sustituido con R^{11};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{11} se selecciona de
fenilo- sustituido con 0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH0)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
R^{12} se selecciona de
fenilo- sustituido con 0-5 fluoro;
2-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COCH_{2}CH_{2})-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CCH(OMe))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}COC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(HOCH_{2}CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-((MeOC=O)CH=CH)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(metil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(etil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(i-propil)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(F_{3}C)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
2-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
3-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(NC)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(fluoro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(cloro)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CS)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CO)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(etoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-propoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(i-butoxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)_{2}CHC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}C(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CC(=O))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-((H_{3}C)2CHCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH_{2}CH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(H_{3}CCH(OH))-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclopropiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
4-(ciclobutiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33}; y
4-(ciclopentiloxi)-fenilo- sustituido con R^{33};
R^{13} es H, metilo, o etilo;
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros seleccionado entre pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piperidinilo, piperizinilo, metilpiperizinilo, y morfolinilo;
de modo alternativo, cuando R^{12} y R^{13} se unen a N se pueden combinar para formar un sistema de anillo heterocíclico bicíclico de 9 ó 10 miembros que contiene entre 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico se selecciona de indolilo, indolinilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolinilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, y dioxobenzotiazolilo; donde dicho sistema de anillo heterocíclico bicíclico es sustituido con 0-1 R^{16};
R^{15} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{16}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, OH, F, Cl, CN, NO_{2}, metilo, etilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, F, Cl, -CH_{3}, -OCH_{3}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, y -NO_{2};
k es 1
m es 1; y
n es 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de fórmula (I-a)
35
donde
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, -CH(OH)-, o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-bexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metil-butenilo, 3-butenilo, trans-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trans-3-fenil-2-propenilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo,
bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo,
2,4,6-trimetil-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 3,5-dimetoxi-bencilo, pentafluorobencilo, 2-feniletilo, 1-fenil-2propilo, 4-fenilbutilo, 4-fenilbencilo, 2-fenilobencilo, (2,3-dimetoxi-fenilo)C(=O)-, (2,5-dimetoxifenilo)C(=O)-, (3,4-dimetoxi-fenilo)C(=O)-, (3,5-dimetoxi-fenilo)C(=O)-, ciclopropil-C(=O)-, isopropil-C(=O)-, etil-CO_{2}-, propil-CO_{2}-, t-butil-CO_{2}-, 2,6-dimetoxi-bencilo, 2,4-dimetoxi-bencilo, 2,4,6-trimetoxi-bencilo, 2,3-dimetoxi-bencilo, 2,4,5-trimetoxi-bencilo, 2,3,4-trimetoxi-bencilo, 3,4-dimetoxi-bencilo, 3,4,5-trimetoxi-bencilo, (4-fluoro-fenil)etilo, -CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}, y -CH_{2}-C\equivCH;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-, isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-, dimetilamino-S(=O)-, dietilamino-S(=O)-,
dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-S(=O)-, difeniloamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-, dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo, 3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo,
3-isopropoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-tiometoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-tiometoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,3-ditrifluorometilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,3-ditrifluorometoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,4-ditrifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2,4-ditrifluorometoxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,5-ditrifluorometilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-ditrifluorometoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-ditrifluorometilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-ditrifluorometoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-ditrifluorometoxifenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-tritrifluorometilfenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-tritrifluorometoxifenilo, 2-cloro-4-CF3-fenilo, 2-fluoro-3-cloro-fenilo, 2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-cloro-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-isopropil-fenilo, 2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo, 2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo, 2-metil-4-metoxi-fenilo, 2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo, 2,4,5-trimetil-fenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo, metil-C(=O)NH-, etil-C(=O)NH-,
propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, butil-C(=O)NH-, fenilo-C(=O)NH-, 4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo, 2-F-5-Me-fenilo, 2-MeO-5-F-fenilo, 2-Me-3-C1-fenilo, 3-NO_{2}-fenilo, 2-NO_{2}-fenilo, 2-C1-3-Me-fenilo, 2-Me-4-EtO-fenilo, 2-Me-4-F-fenilo, 2-C1-6-F-fenilo, 2-C1-4-(CHF_{2})O-fenilo, 2,4-diMeO-6-F-fenilo, 2-CF_{3}-6-F-fenilo, 2-MeS-fenilo, 2,6-diCl-4-MeO-fenilo, 2,3,4-triF-fenilo, 2,6-diF-4-C1-fenilo, 2,3,4,6-tetraF-fenilo, 2,3,4,5,6-pentaF-fenilo, 2-CF_{3}-4-EtO-fenilo, 2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo, 2-CF_{3}-4-C1-fenilo, 2-CF_{3}-4-F-fenilo, 2-C1-4-EtO-fenilo, 2-C1-4-iPrO-fenilo, 2-Et-4-MeO-fenilo, 2-CHO-4-MeO-fenilo, 2-CH(OH)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo, 2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo, 2-C(=O) Et-4-MeO-fenilo, (Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo, (Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, (E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo, (E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo, 2-F-4-MeO-fenilo, 2-C1-4-F-fenilo, (2-Cl-fenil)-CH=CH-, (3-C1-fenil)-CH=CH-, (2,6-diF-fenil)-CH=CH-, -CH_{2}CH=CH2, fenil-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenil)-CH=CH-, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{3}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{4}CO_{2}Et, bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 3-MeO-bencilo, 3-OH-bencilo, 2-MeO-bencilo, 2-OH-bencilo, 2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo, 2-Me-4-CN-fenilo, 2-Me-3-CN-fenilo, 2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 3-CHO-fenilo, -3-CH_{2}(OH)-fenilo, 3-CH_{2}-(OMe)fenilo, 3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-CONH_{2}-4-F-fenilo, 2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenilo-, fenilo-NH-, (4-F-fenilo)-NH-, (2,4-diCl-fenilo)-NH-, fenilo-C(=O)NH-, bencil-NH-, (2-Me-4-MeO-fenil)-NH-, (2-F-4-MeO-fenil)-NH-, (2-Me-4-F-fenil)-NH-, fenil-S-, -NMe_{2}, 1-pirrolidinilo, y -N(tosilato)_{2}, y
\newpage
siempre que dos de R^{7}, R^{8} y R^{9}, son independientemente seleccionado entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi;
m es 1; y
n es 0, 1 ó 2.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de fórmula (V)
36
donde
b es un enlace simple, donde los hidrógenos del puente están en posición cis;
R^{1} se selecciona de
hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, -butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-propilo, 2-butilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, trans-2-butenilo, 3-metil-butenilo, 3-butenilo, trans-2-pentenilo, cis-2-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 3,3-dicloro-2-propenilo, trans-3-fenilo-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropimetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, -CH=CH_{2}, -CH_{2}-CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3}, -C\equivCH, -C\equivC-CH_{3}, y-CH_{2}-C\equivCH;
R^{7} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo, y metoxi;
R^{8} se selecciona de
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo,
metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, butilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilCO_{2}-, etilCO_{2}-, propilCO_{2}-, isopropilCO_{2}-, butilCO_{2}-, fenilCO_{2}-,
dimetilamino-S(=O)-, dietilamino-S(=O)-, dipropilamino-S(=O)-, di-isopropilamino-S(=O)-, dibutilamino-S
(=O)-,difenilamino-S(=O)-, dimetilamino-SO_{2}-, dietilamino-SO_{2}-, dipropilamino-SO_{2}-, di-isopropilamino-SO_{2}-, dibutilamino-SO_{2}-, difenilamino-SO_{2}-, dimetilamino-C(=O)-, dietilamino-C(=O)-, dipropilamino-C(=O)-, di-isopropilamino-C(=O)-, dibutilamino-C(=O)-, difenilamino-C(=O)-, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-cianofenilo, 3-metilfenilo, 3-etilfenilo,
3-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 3-butilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-tiometoxifenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo,
4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-metoxifenilo,
4-isopropoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-tiometoxifenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,3-ditrifluorometilfenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 2,3-ditrifluorometoxifenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,4-ditrifluorometilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-,4-ditrifluorometoxifenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,5-ditrifluorometilfenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2,5-ditrifluorometoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,6-ditrifluorometilfenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,6-ditrifluorometoxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,4-ditrifluorometilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo-, 3,4-ditrifluorometoxifenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2,4,6-tritrifluorometilfenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 2,4,6-tritrifluorometoxifenilo, 2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-fluoro-3-cloro-fenilo, 2-cloro-4-CF_{3}-fenilo, 2-cloro-4-metoxi-fenilo, 2-metoxi-4-isopropil-fenilo, 2-CF_{3}-4-metoxi-fenilo, 2-metil-4-metoxi-5-fluoro-fenilo, 2-metil-4-metoxi-fenilo, 2-cloro-4-CF_{3}O-fenilo, 2,4,5-trimetil-fenilo, 2-metil-4-cloro-fenilo, metil-C(=O)NH-, etil-C(=O)NH-, propil-C(=O)NH-, isopropil-C(=O)NH-, butil-C(=O)NH-, fenil-C(=O)NH-, 4-acetilfenilo, 3-acetamidofenilo, 4-piridilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, 2-naftilo;
2-Me-5-F-fenilo, 2-F-5-Me-fenilo, 2-MeO-5-F-fenilo, 2-Me-3-Cl-fenilo, 3-NO_{2}-fenilo, 2-NO_{2}-fenilo, 2-C1-3-Me-fenilo, 2-Me-4-EtO-fenilo, 2-Me-4-F-fenilo, 2-C1-6-F-fenilo, 2-C1-4-(CHF_{2})O-fenilo, 2,4-diMeO-6-F-fenilo, 2-CF_{3}-6-F-fenilo, 2-MeS-fenilo, 2,6-diCl-4-MeO-fenilo, 2,3,4-triF-fenilo, 2,6-diF-4-C1-fenilo, 2,3,4,6-tetraF-fenilo, 2,3,4,5,6-pentaF-fenilo, 2-CF_{3}-4-EtO-fenilo, 2-CF_{3}-4-iPrO-fenilo, 2-CF_{3}-4-C1-fenilo, 2-CF_{3}-4-F-fenilo, 2-C1-4-EtO-fenilo, 2-C1-4-iPrO-fenilo, 2-Et-4-MeO-fenilo, 2-CHO-4-MeO-fenilo, 2-CE(OH)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-fenilo, 2-C(=O)Me-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}(OMe)-4-MeO-fenilo, 2-CH(OH)Et-4-MeO-fenilo, 2-C(=O)Et-4-MeO-fenilo, (Z)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}CH_{2}CO_{2}Me-4-MeO-fenilo, (Z)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, (E)-2-CH=CHCO_{2}Me-4-MeO-fenilo, (E)-2-CH=CHCH_{2}(OH)-4-MeO-fenilo, 2-CH_{2}CH_{2}OMe-4-MeO-fenilo, 2-F-4-MeO-fenilo, 2-C1-4-F-fenilo, (2-C1-fenilo)-CH=CH-, (3-Cl-fenilo)-CH=CH-, (2,6-diF-fenilo)-CH=CH-, -CH_{2}CH=CH_{2}, fenilo-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenilo)-CH=CH-, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclohexilmetilo, -CH_{2}CH_{2}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{3}CO_{2}Et, -(CH_{2})_{4}CO_{2}Et, bencilo, 2-F-bencilo, 3-F-bencilo, 4-F-bencilo, 3-MeO-bencilo, 3-OH-bencilo, 2-MeO-bencilo, 2-OH-bencilo, 2-CO_{2}Me-3-MeO-fenilo, 2-Me-4-CN-fenilo, 2-Me-3-CN-fenilo, 2-CF_{3}-4-CN-fenilo, 3-CHO-fenilo, 3-CH_{2}(OH)-fenilo, 3-CH_{2}(OMe)-fenilo, 3-CH_{2}(NMe_{2})-fenilo, 3-CN-4-F-fenilo, 3-CONH_{2}-4-F-fenilo, 2-CH_{2}(NH_{2})-4-MeO-fenil-, fenil-NH-, (4-F-fenil)-NH-, (2,4-diCl-fenil)-NH-, fenil-C(=O)NH=, bencil-NH(2-Me-4-MeO-fenil)-NH-, (2-F-4-MeO-fenil)-NH-, (2-Me-4-F-fenil)-NH-, fenil-S-, -NMe2, 1-pirrolidinilo, y -N (tosilato)_{2}; y
n es 0, 1 ó 2.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
alquilo C_{1-6} sustituido con Z,
alquenilo C_{2-6} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-6} sustituido con-Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-2 R^{2},
arilo sustituido con 0-2 R^{2}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y -NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{6a} se selecciona de
H, -OH, -NR^{46}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, y
arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{1-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, (haloalquilo C_{1-4}) oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12},
CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12},
S(O)_{2}R^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15}, NR^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y
NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH,
alquilo C_{1-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquenilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B},
alquinilo C_{2-6} sustituido con 0-1 R^{10B}, y
alcoxi C_{1-6};
R^{10B} se selecciona de
alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-6},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, fenilo sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-2 R^{44};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-10},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, OR^{12}, S(O)NR^{12}R^{13}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, NR^{14}S(O)R^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, OC(O)OR^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12} y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{12} y R^{13} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, metilo, etilo, y propilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, alquinilo C_{2-3}, cicloalquilo C_{3-5}, haloalquilo C_{1-3}, haloalquilo C_{1-3}-oxi-, alquiloxi C_{1-3}, alquiltio C_{1-3}, alquil-C(=O)NH-; alquilo C_{1-3}-C(=O)-, y alquilo C_{1-3}-C(=O)NH-,
R^{41}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O,
alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionado entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H y alquilo C_{1-4};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
\newpage
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, o 2; y
n es 0, 1 ó 2.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde
X es -CHR^{10}- o -C(=O)-;
R^{1} se selecciona de
alquilo C_{2-5} sustituido con Z,
alquenilo C_{2-5} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-5} sustituido con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{1-5} sustituido con 0-2 R^{2},
alquenilo C_{2-5} sustituido con 0-2 R^{2}, y
alquinilo C_{2-5} sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C (etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-OC(O)R^{2},
-CH(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-NHC(=NR^{4})NR^{2}R^{3},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y -NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquenilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
arilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H, metilo, o etilo;
R^{6a} se selecciona de
H, -OH, -NR^{00}R^{47}, -CF_{3},
alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, y cicloalquilo C_{3-6};
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan, de modo independiente, de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47}
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11},
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13},
NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13},
NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13},
NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{14}S(O)R^{12}, NR^{14}S(O)_{2}R^{12}, NR^{12}C(O)R^{15},
R^{12}C(O)OR^{15}, NR^{12}S(O)_{2}R^{15}, y NR^{12}C(O)NHR^{15};
R^{10} se selecciona de H, -OH, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, y alquilo C_{1-2} sustituido con 0-1 R^{10B};
R^{10B} es cicloalquilo C_{3-6} o
fenilo sustituido con 0-3 R^{33};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2}, -NR^{46}R^{47},
alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-6}, (haloalquilo C_{1-4})oxi,
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33},
arilo sustituido con 0-5 R^{33},
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, S sustituido con 0-3 R^{31};
OR^{12}, SR^{12}, NR^{12}R^{13}, C(O)H, C(O)R^{12}, C(O)NR^{12}R^{13}, NR^{14}C(O)R^{12}, C(O)OR^{12}, OC(O)R^{12}, CH(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, NHC(=NR^{14})NR^{12}R^{13}, S(O)R^{12}, S(O)_{2}R^{12}, S(O)_{2}NR^{12}R^{13}, y NR^{14}S(O)_{2}R^{12};
R^{12}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
alquilo C_{1-4},
alquenilo C_{2-4},
alquinilo C_{2-4},
cicloalquilo C_{3-6},
fenilo sustituido con 0-5 R^{33};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{33}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{31};
R^{13}, en cada aparición, se selecciona independientemente de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, y alquinilo C_{2-4};
de modo alternativo, R^{22} y R^{13} se unen para formar un anillo
de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{14})-;
R^{14}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H y alquilo C_{1-4};
R^{31}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, OH, halo, CF_{3}, metilo, y etilo;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, OH, halo, CN, NO_{2}, CF_{3}, metilo, y etilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
\newpage
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es cicloalquilo C_{3-6} o arilo sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo C_{1-4}, y alcoxi C_{1-4};
R^{45} es alquilo C_{1-4};
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H y alquilo C_{1-3};
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}(fenilo), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C
(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, alquilo C_{1-4}, -C(=O)NH(alquilo C_{1-4}), -C(=O)O(alquilo C_{1-4}), -C(=O)(alquilo C_{1-4}), y -C(=O)H;
k es 1 ó 2;
m es 0, 1, 2; y
n es 0, 1 ó 2.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de alquilo C_{2-4} sustituido con Z, alquenilo C_{2-4} sustituido con Z,
alquinilo C_{2-4} sustituido con Z,
cicloalquilo C_{3-6} sustituido con Z,
arilo sustituido con Z,
sistema de anillo heterocíclico de 5-6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo formado por N, O, y S, dicho sistema de anillo heterocíclico sustituido con Z;
alquilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2}, y
alquenilo C_{2-4} sustituido con 0-2 R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-C(etilendioxi)R^{2},
-OR^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre fenilo sustituido con 0-5 R^{42};
residuo carbocíclico C_{3-10} sustituido con 0-3 R^{41}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, y alcoxi C_{1-4};
de modo alternativo, R^{2} y R^{3} se unen para formar un anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con -O- o -N(R^{4})-;
R^{4}, en cada aparición, se selecciona, de modo independiente, de
H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona de H, -OH, -CF_{3}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R^{8} y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, (haloalquilo C_{1-3})oxi, y
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-2 R^{11};
R^{11} se selecciona de
H, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -OCH_{3}, -CN, -NO_{2},
alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, y (haloalquilo C_{1-3})oxi;
R^{33}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, OH, halo, CF_{3}, y metilo;
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, NR^{46}R^{47}, NO_{2}, CN, =O, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{42}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, CF_{3}, halo, OH, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, CH(=NH)NH_{2}, NHC(=NH)NH_{2},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{1-4} sustituido con 0-1 R^{43},
arilo sustituido con 0-3 R^{44}, y
sistema de anillo heterocíclico de 5-10 miembros que contiene entre 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo formado por N, O, y S sustituido con 0-3 R^{44};
R^{43} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o piridilo, cada uno sustituido con 0-3 R^{44};
R^{44}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, halo, -OH, NR^{46}R^{47}, CO_{2}H, SO_{2}R^{45}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo), -SO_{2}(metilo)-, -SO_{2}(etilo),
-SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo), -C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo),
-C(=O)O(metilo), C(=O)O(etilo), C(=O)H; -C(=O)(metilo), -C(=O)(etilo), y
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde
X es -CH_{2}-;
R^{1} se selecciona de
etilo sustituido con Z,
propilo sustituido con Z,
butilo sustituido con Z,
propenilo sustituido con Z,
butenilo sustituido con Z,
etilo sustituido con R^{2},
propilo sustituido con R^{2},
butilo sustituido con R^{2},
propenilo sustituido con R^{2}, y
butenilo sustituido con R^{2};
Z se selecciona de H,
-CH(OH)R^{2},
-R^{2},
-SR^{2},
-NR^{2}R^{3},
-C(O)R^{2},
-C(O)NR^{2}R^{3},
-NR^{3}C(O)R^{2},
-C(O)OR^{2},
-S(O)R^{2},
-S(O)_{2}R^{2},
-S(O)_{2}NR^{2}R^{3}, y
-NR^{3}S(O)_{2}R^{2};
R^{2}, en cada aparición, se selecciona independientemente entre
fenilo sustituido con 0-3 R^{42};
naftilo sustituido con 0-3 R^{42};
ciclopropilo sustituido con 0-3 R^{41};
ciclobutilo sustituido con 0-3 R^{41};
ciclopentilo sustituido con 0-3 R^{41};
ciclohexilo sustituido con 0-3 R^{41};
piridilo sustituido con 0-3 R^{41};
indolilo sustituido con 0-3 R^{41};
indolinilo sustituido con 0-3 R^{41};
bencimidazolilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzotriazolilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzotienilo sustituido con 0-3 R^{41};
benzofuranilo sustituido con 0-3 R^{41};
ftalimid-1-ilo sustituido con 0-3 R^{41};
inden-2-ilo sustituido con 0-3 R^{41};
2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo sustituido con 0-3 R^{41}; indazolilo sustituido con 0-3 R^{41}; tetrahidroquinolinilo sustituido con 0-3 R^{41}; y tetrahidroisoquinolinilo sustituido con 0-3 R^{41};
R^{3}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo y etilo;
R^{5} es H;
R^{6a} se selecciona de H, -OH, metilo, y metoxi;
R^{6b} es H;
R^{7}, R8, y R9, en cada aparición, son independientemente
seleccionados entre H, F, Cl, metilo, etilo, metoxi, -CF_{3}, y -OCF_{3};
R^{41}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, y etoxi;
R^{42}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, F, Cl, Br, OH, CF_{3}, SO_{2}R^{45}, SR^{45}, NR^{46}R^{47}, OR^{48}, NO_{2}, CN, =O, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi y etoxi;
R^{45} es metilo, etilo, propilo, o butilo;
R^{46}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, propilo, y butilo;
R^{47}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, -C(=O)NH(metilo),
-C(=O)NH(etilo),
-SO_{2}(metilo), -SO_{2}(etilo), -SO_{2}(fenilo),
-C(=O)O(metilo), -C(=O)O(etilo), -C(=O)(metilo),
-C(=O)(etilo), y -C(=O)H;
R^{48}, en cada aparición, se selecciona independientemente
entre
H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, -C(=O)NH(metilo), -C(=O)NH(etilo), -C(=O)O(metilo), C(=O)O(etilo), -C(=O)( (metilo), -C(=O)(etilo), y -C (=O)
k es 1;
m es 0, 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 de fórmula (I-a)
37
donde
b es un enlace simple;
X es -CH_{2}-, CH(OH)-, o -C(=O)
R^{1} se selecciona de
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-C1-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}O(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4-dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-l-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)-2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-Cl-fenilo)2,
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)fenilo,
38
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, fenilo, bencilo,
HC(=O)-, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-, n-butilC(=O)-, isobutilC(=O)-, secbutilC
(=O)-, tertbutilC(=O)-, fenilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH-, n-butilC(=O)NH-, isobutilC(=O)NH-, secbutilC(=O)NH-, tertbutilC(=O)NH-, fenilC(=O)NH-,
metilamino-, etilamino-, propilamino-, isopropilamino-, n-butilamino-, isobutilamino-, secbutilamino-, tert-
butilamino-, feniloamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7}, R^{8} y R^{9}, se seleccionen, de modo independiente, de hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, y trifluorometoxi;
k es 1 ó 2;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 de fórmula (V-a)
39
donde
b es un enlace simple, donde los hidrógenos del puente están en posición cis;
R^{1} se selecciona de
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-bromo-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-metoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-(3,4-dicloro-fenil)fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-cloro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-metil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-t-butil-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-metoxi-5-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-fluoro-l-naftilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(bencilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(3-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(4-piridilo),
-(CH_{2})_{3}CH(OH)(2,3-dimetoxi-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}S(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(3-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}SO_{2}(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}0(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}0(fenilo),
-(CH_{2})_{3}NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}N(metil)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{3}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NHC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}NMeC(=O)(2,4-difluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-metil-3-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolilo),
-(CH_{2})_{3}(1-indolinilo),
-(CH_{2})_{3}(1-bencimidazolilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-l-ilo),
-(CH_{2})_{2}(1H-1,2,3-benzotriazol-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}(3,4dihidro-1(2H)-quinolinilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)(4-fluoro-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(=O)NH(4-fluoro-fenilo),
-CH_{2}CH_{2}(3-indolilo),
-CH_{2}CH_{2}(1-ftalimidilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)N(metil)(metoxi),
-(CH_{2})_{4}CO_{2}(etilo),
-(CH_{2})_{4}C(=O)(fenilo),
-(CH_{2})_{4}(ciclohexilo),
-(CH_{2})_{3}CH(fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=CMe(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}CH(4-fluoro-fenilo)_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH=C(4-fluoro-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-5-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-3-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Cl-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-OH-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NH_{2}-4-Br-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-C1-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-Br-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHMe-fenilo),
-(CH_{2})_{3}(1-benzotien-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-2,3-dihidro-1H-indol-1-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(5-F-1H-indol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}(9H-purin-9-ilo),
-(CH_{2})_{3}(7H-purin-7-ilo),
-(CH_{2})_{3}(6-F-1H-indazol-3-ilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCO_{2}Et-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F=fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-OH-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-MeS-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{3}C(=O)(2-NHSO_{2}Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)CO_{2}Me,
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-F-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)CH(OH)(4-C1-fenilo)_{2},
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C(Me)C(=O)(2-Me-fenilo),
-(CH_{2})_{2}C (Me)C(=O) fenilo,
40
R^{7}, R^{8}, y R^{9}, en cada aparición, se seleccionan independientemente de
hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, nitro, trifluorometilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, trifluorometoxi, metilC(=O)-, etilC(=O)-, propilC(=O)-, isopropilC(=O)-,
metilC(=O)NH-, etilC(-=O)NH-, propilC(=O)NH-, isopropilC(=O)NH, metilamino-, etilamino-, propilamino-, e isopropilamino-,
siempre que dos de los sustituyentes R^{7}, R^{8} y R^{9}, se seleccionen independientemente entre hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, y trifluorometoxi;
m es 1 ó 2; y
n es 0, 1 ó 2.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo formado por compuestos de fórmula
41
donde n, R^{7}, R^{8}, R^{9}, b y R^{1} se definen como sigue:
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49
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo formado por los compuestos de fórmula
50
donde n, k, R^{7}, R^{8}, R^{9}, b y R^{1} se definen de la siguiente manera:
51
17 Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por compuestos de fórmula
52
donde x, R^{7}, R^{8}, R^{9}, b y R^{1} se definen de la siguiente manera:
53
18. Una composición farmacéuticamente que comprende un vehículo aceptable para uso farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-17, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
19. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, para uso terapéutico.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-17 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la obesidad.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-17 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la esquizofrenia.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-17 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de la depresión.
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